特許 6892859 新規ガラクトシドによるガレクチン阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6892859

(24)【登録日】2021年6月1日

(45)【発行日】2021年6月23日

(54)【発明の名称】新規ガラクトシドによるガレクチン阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/056 20060101AFI20210614BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/7056 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20210614BHJP

【ＦＩ】

   C07H19/056CSP

   A61P43/00 111

   A61P29/00

   A61P11/00

   A61P9/00

   A61P13/12

   A61P27/02

   A61P31/04

   A61P35/00

   A61P37/02

   A61P9/04

   A61K31/7056

   A61K31/706

   A61P1/16

   A61P3/00

【請求項の数】11

【全頁数】48

(21)【出願番号】特願2018-523432(P2018-523432)

(86)(22)【出願日】2016年11月8日

(65)【公表番号】特表2018-534301(P2018-534301A)

(43)【公表日】2018年11月22日

(86)【国際出願番号】EP2016076918

(87)【国際公開番号】WO2017080973

(87)【国際公開日】20170518

【審査請求日】2019年11月8日

(31)【優先権主張番号】15193657.2

(32)【優先日】2015年11月9日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】16172358.0

(32)【優先日】2016年6月1日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】514162852

【氏名又は名称】ガレクト・バイオテック・エイビイ

(74)【代理人】

【識別番号】100098394

【弁理士】

【氏名又は名称】山川 茂樹

(74)【代理人】

【識別番号】100064621

【弁理士】

【氏名又は名称】山川 政樹

(72)【発明者】

【氏名】ゼッテルバリ，フレデリク

(72)【発明者】

【氏名】ニルソン，ウルフ

(72)【発明者】

【氏名】レフェレル，ハーコン

(72)【発明者】

【氏名】ピーダスン，アナス

(72)【発明者】

【氏名】シャンビュー，ハンス

(72)【発明者】

【氏名】ブリメルト，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ヨンソン，リカルド

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／１３９７１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０６７９８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第６７０７５４８（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特許第６７３５６８０（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 BADER A.SALAMEH，1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL THIODIGALACTOSIDE DERIVATIVES AS HIGH AFFINITY GALECTIN-3 INHIBITORS，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY，英国，２０１０年 ５月２０日，VOL:18，PAGE(S):5367-5378，ＵＲＬ，https://doi.org/10.1016/j.bmc.2010.05.040

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｈ １９／０５６

Ａ６１Ｋ ３１／７０５６

Ａ６１Ｋ ３１／７０６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）

【化1】

（式中、Ａは、式（２）

【化2】

（式中、＊は、トリアゾ-ル環の式（１）の糖部分への結合部位を表す。Ｒ₁〜Ｒ₅は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；フッ素（Ｆ）で任意に置換されてもよいメチル；Ｒ₇Ｏ−、ここでＲ₇は、Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-3アルキルから選択される；ＮＨ₂；ＯＨ；ＣＮ；およびＮＨ₂−ＣＯＲ₈、ここでＲ₈はＦで任意に置換されてもよいＣ_1-3アルキルから選択される；から独立に選択される。）の基から選択され；および
Ｂは、式（３）

【化3】

（式中、＊は、トリアゾ-ル環の式（１）の糖部分への結合部位を表す。Ｒ₆は、イソプロピルなどの分岐Ｃ_3-6アルキル；１〜２個のヘテロ原子および４〜５個の炭素原子を有する、Ｃ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい飽和６員ヘテロ環基；または、メチルなどのＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され、
そしてＲ₉は、
Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＮＲ₁₀Ｒ₁₁；ＯＲ₁₂；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₁₃；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₁₆；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₁₇；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ₂₁；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ₂₂Ｒ₂₃；ＳＲ₁₈；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ₁₉；ＳＯ₂Ｒ₂₀；
Ｆ；オキソ；ＮＲ₁₄Ｒ₁₅；ＯＲ₂₄；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₂₅；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₂₆；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₂₇；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ₂₈；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ₂₉Ｒ₃₀；ＳＲ₃₁；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ₃₂；およびＳＯ₂Ｒ₃₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；
Ｆ；オキソ；ＮＲ₃₄Ｒ₃₅；ＯＲ₃₆；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃₇；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₃₈；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₃₉；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ₄₀；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ₄₁Ｒ₄₂；ＳＲ₄₃；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ₄₄；ＳＯ₂Ｒ₄₅；およびＦで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルから選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；
Ｆ；オキソ；ＮＲ₄₆Ｒ₄₇；ＯＲ₄₈；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₄₉；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅₀；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅₁；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ₅₂；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ₅₃Ｒ₅₄；ＳＲ₅₅；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ₅₆；ＳＯ₂Ｒ₅₇；およびＦで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルから選択される基で任意に置換されてもよい分岐Ｃ_3-10アルキル；
ならびにＦで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキル；オキソ；ＮＲ₅₈Ｒ₅₉；ＯＲ₆₀；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₆₁；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₆₂；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₆₃；ＳＲ₆₄；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ₆₅；およびＳＯ₂Ｒ₆₆で任意に置換されてもよい、１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の４〜７員ヘテロ環基、から選択され、
Ｒ₁₀〜Ｒ₆₆は、
Ｈ；Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよい分岐Ｃ_3-10アルキル；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル−Ｏ−；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル−Ｏ−；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基−Ｏ−；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル−ＮＨ−；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル−ＮＨ−；または
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基−ＮＨ−から独立に選択される。）
の基から選択される。）の１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ₁は、ＨまたはＦ、例えば、Ｈである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ₂は、ＨまたはＦ、例えば、Ｆである、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ₃は、ＨまたはＦ、例えば、Ｆである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ₄は、ＨまたはＦ、例えば、Ｆである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ₅は、ＨまたはＦ、例えば、Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ₉は、Ｈから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

３，３’−ジデオキシ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

医薬品として使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、および、担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。

【請求項11】

ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−１およびガレクチン−３などのガレクチンのリガンドに対する結合に関係する障害を処置する方法における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、前記障害は、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症および心臓の線維症などの線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、または眼球血管新生に付随する疾患もしくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；増殖性硝子体網膜症；ならびに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される、化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規化合物、前記化合物の薬物としての使用および炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症および心臓線維症などの線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、または眼球血管新生に付随する疾患もしくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；ならびに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患を患っている哺乳動物の処置用薬物の製造のための使用に関する。本発明は、前記新規化合物を含む医薬組成物にも関する。

【背景技術】

【0002】

ガレクチンは、特徴的な糖鎖認識部位（ＣＲＤ）を有するタンパク質である（Ｌｅｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）。これは、約１３０個のアミノ酸（約１５ｋＤａ）からなる密に折り畳まれたβ−サンドイッチであり、２つの典型的な特徴、すなわち、１）β−ガラクトース結合部位を備え、および２）約７個のアミノ酸の配列モチーフが十分な類似性を有し、その内のほとんど（約６個の残基）がβ−ガラクトース結合部位を構成する。しかしながら、β−ガラクトース部位に隣接する部位は、天然糖類の堅固な結合が必要であり、これらの選択が異なると、天然糖類に対するガレクチンの特異性が微妙に異なる。

【0003】

ヒト、マウスおよびラットゲノム配列解析が最近完結したことによって、１つの哺乳動物のゲノムに約１５種のガレクチンおよびガレクチン様タンパク質が存在し、種間の多様性はわずかであることが明らかになった（Ｌｅｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

【0004】

ガレクチンサブユニットは、単一のペプチド鎖内に１個または２個のＣＲＤを含むことができる。第１のカテゴリのモノＣＲＤガレクチンは、脊椎動物において単量体または二量体（２つのタイプ）として存在し得る。最も研究されているガレクチンは、二量体ガレクチン−１、および溶液中では単量体であるが、リガンドに遭遇すると凝集して多量体になり得るガレクチン−３である（Ｌｅｐｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。これらは、最初に発見されたガレクチンであり、多くの組織に豊富に存在する。

【0005】

現在、ＰｕｂＭｅｄではガレクチンに関する５７００件を超える報告があり、大部分は、上述したように、ガレクチン−１（１４００件超）およびガレクチン−３（２８００件超）に関するものである。有力な証拠により、例えば、炎症および癌ならびに発生におけるガレクチンの役割が示唆されている（Ｂｌｉｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｅｂｒａｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

【0006】

ガレクチンは、遊離リボソーム上でシグナルペプチドなしに、細胞質タンパク質として合成される。それらのＮ末端は、細胞質タンパク質の典型的な修飾であるアセチル化を受け、それらはサイトゾル中に長時間存在する（分泌タンパク質の特徴を示さない）。そのため、それらは、特定のサイトゾル部位である核を標的にすることができ、またはまだ未解明ではあるが、恐らくは例えばＩＬ−１の搬出に類似した非古典的（非ＥＲ−ゴルジ）経路によって分泌される（誘導される、または恒常的に）（Ｌｅｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ａｒｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。それらは、これらの区画すべてにおいて機能することもでき、ガレクチン−３の場合、評価の高い雑誌に発表された確実な証拠から、核におけるＲＮＡスプライシング、サイトゾルにおけるアポトーシスの阻害、破壊されたベシクル周辺の蓄積、繊毛の微小管形成中心との連携、ならびに細胞シグナル伝達および接着に対する種々の細胞外効果における役割が裏づけられている（Ｅｌｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｆｕｎａｓａｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ａｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｃｌａｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。その他のガレクチンも、特定の細胞においてアポトーシスを高め、細胞周期および分化を調節することによってサイトゾル中で作用し得る。大部分のガレクチンは、糖タンパク質（例えば、ラミニン、インテグリンおよびＩｇＥ受容体）を架橋し、場合によっては超分子秩序配列を形成することによって細胞外でも作用し（Ｅｌｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、それによって細胞接着を調節し、細胞内シグナルを誘導し得る。これに関連して、近年、膜内の微小ドメイン（格子）の形成を含むこれらのガレクチン機能の分子機構が明らかになり（Ｅｌｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、またこれは、糖タンパク質受容体の細胞内輸送および細胞表面提示に影響を及ぼす。これは、ヌル変異マウスおよびガレクチンまたはガレクチン阻害剤で処置した動物での細胞培養において実証された。

【0007】

ガレクチン−３阻害剤の治療上の使用可能性
ガレクチン−３は、多様な現象に関係し、したがって、阻害剤は複数の用途があり得る（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。これは特異性の欠如または科学的視点の欠如と認識されやすい。したがって、アスピリンとシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−ＩおよびＩＩ）との類似性は有用である。ＣＯＸは、多種多様なプロスタグランジンの前駆体を生成し、したがって、多様な一連の生物学的機序に関与する。それらの阻害剤であるアスピリンおよび他のＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）も広範で多様な効果を有する。これにもかかわらず、これらの阻害剤は、医学的に極めて有用であり、幾つかの異なる特異的有用性を有する。

【0008】

したがって、ガレクチンが、ＣＯＸのように、（まだ不明ではあるが）何らかの基本的生物学的調節機構の一部である場合、それらは、異なる状況において異なる目的で「本来の性質として使用される」可能性がある。ガレクチン阻害剤は、ＮＳＡＩＤのように、系全体を一掃するとは予想されないが、バランスを少し偏らせると予想される。

【0009】

炎症の阻害
ガレクチン−３の炎症促進性の役割は、炎症部位の細胞におけるその誘導、免疫細胞に対する種々の効果（例えば、好中球における酸化バースト、および単球における化学走性）、およびヌル変異マウスにおける、主に好中球およびマクロファージにおける炎症反応の減少によって示される（Ｂｌｉｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ａｒｔｈｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。重要なことは、最近の研究では、ガレクチン−３が、マクロファージＭ２分化、および線維症の発生に影響を及ぼす筋線維芽細胞活性化における重要な律速因子であることが特定されたことである（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

【0010】

炎症は、侵入微生物および組織傷害に対する体の防御反応である。しかしながら、バランスが崩れると、それは、破壊的にもなり、多数の疾患における症状の一部として起こることが多い。このため、炎症の薬理学的調節には大きな医学的関心がある。ガレクチン−３阻害剤は、このために利用可能な宝庫に重要な追加物を提供すると予想される。

【0011】

線維症関連状態の処置
線維症におけるガレクチン−３の可能な役割の考えは、マクロファージ分化の細胞および生体外研究（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）、ならびにマクロファージ分化および筋線維芽細胞活性化の生体内研究（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）に由来する。簡単に説明すると、仮説は以下の通りである。すなわち、ガレクチン−３は、細胞表面での滞在を延長し、したがってＴＧＦ−β受容体（ＭａｃＫｉｎｎｏｎ，２０１２）などの特定の受容体の応答性を高めることが示され（Ｅｌｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、それはさらに、Ｍ２マクロファージへの選択的マクロファージ分化、および筋線維芽細胞活性化を調節する。

【0012】

したがって、ガレクチン−３は、ＴＧＦ−βシグナル伝達および選択的マクロファージ分化および筋線維芽細胞活性化の内在エンハンサーの良好な候補であるので、ガレクチン−３阻害剤は、線維症および有害な組織リモデリングの処置に極めて有用であり得る。

【0013】

癌の処置
多数の免疫組織化学的研究により、癌における特定のガレクチンの発現の変化が示されており（Ｔｈｉｊｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ，２０１５；Ｅｂｒａｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、例えば、ガレクチン−３は、今では、甲状腺癌の確立された組織化学的マーカーである。癌におけるガレクチン−３の役割の直接的証拠は、主にマウスモデルに由来する。（ガレクチン−３の発現が減少または増加した）ペア腫瘍細胞株では、ガレクチン−３の誘導は、腫瘍および転移を増加させ、ガレクチン−３の抑制は、腫瘍および転移を減少させる。ガレクチン−３は、抗アポトーシス性であることによって腫瘍増殖を高め、血管新生を促進し、または細胞接着に作用することによって転移を促進することが提唱されている。さらに、最近の証拠により、ガレクチン−３は、腫瘍微小環境中で重要な役割を果たすことが示された（Ｒｕｖｏｌｏ，２０１５）。ガレクチン−３はまた、腫瘍細胞と、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）などの免疫細胞との間の相互作用を調節すると考えられており、ガレクチン−３の阻害は、Ｔ細胞活性を回復することが示された（Ｄｅｍｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｋｏｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｍｅｎｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。上記から、ガレクチン−３の阻害剤は有用な抗癌作用を有し得ることが明らかである。実際、ガレクチン−３を阻害すると主張されてはいるが証明されていない糖類が、抗癌作用を有することが報告された。本発明者ら自身の研究では、ＣＲＤを含むガレクチン−３の断片は、マウスモデルにおいてドミナントネガティブ阻害剤として作用することによって乳癌を阻害した（Ｊｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。さらに最近では、小分子を用いたガレクチン−３の阻害は、細胞アッセイおよびエクスビボでにおいて、放射線および標準アポトーシス促進薬に対する腫瘍細胞の感受性を実際に大きく高めることが示された（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

【0014】

また、その他のガレクチンは、低分化癌細胞中で過剰発現している、または特定の細胞型中で誘導されていることが多い（Ｔｈｉｊｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｅｂｒａｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ガレクチン−１は、活性化Ｔ細胞のアポトーシスを誘導し、インビボ自己免疫疾患に対して著しい免疫抑制効果を有する（Ｂｌｉｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。したがって、癌におけるこれらのガレクチンの過剰発現は、宿主により生じたＴ細胞応答に対して腫瘍が自己防御する助けになり得る。

【0015】

ガレクチン−１、−３、−７および−９に対するヌル変異マウスは確立されており、動物舎条件で健康であり、見かけ上は正常に繁殖する。しかし、さらなる研究により、異なる種類の刺激下で、主に免疫細胞の機能におけるわずかな表現型が現れた（Ｂｌｉｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）が、他の細胞型でも同様であった（Ｖｉｇｕｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。発現部位、特異性および他の性質の相違から、異なるガレクチンが機能的に互換であるとは考えにくい。ヌル変異マウスの観察によれば、ガレクチンは、通常の動物舎条件において観察されるように基本的な生命維持機能に不可欠ではないことを示しているのであろう。その代わり、それらは、正常機能を最適化するものかもしれず、および／または動物舎条件には見られないストレス条件中では不可欠かもしれない。ヌル変異マウスにおいて強力な作用が無いことにより、ガレクチン阻害剤が薬物としてより好都合なものになり得る。ガレクチン活性が、上で示唆されたように病的状況の一因になるが、正常な状態にはさほど寄与しないとすれば、それらの阻害は、望ましくない副作用が少ないはずである。

【0016】

血管新生の処置
ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）受容体−２（ＶＥＧＦＲ−２）を介したＶＥＧＦシグナル伝達は、主要な血管新生経路によるものである。ガレクチン−１（Ｇａｌ−１）とガレクチン−３（Ｇａｌ−３）の両方がＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ−２シグナル伝達経路の重要な調節物質であることを示す研究が報告された（Ｃｒｏｃｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ガレクチン阻害剤ＴＤＸが病的血管新生に対して効果的であると予想されることも報告された（Ｃｈｅｎ ２０１２）。

【0017】

既知の阻害剤
天然リガンド
固相結合アッセイおよび阻害アッセイによって、ガレクチンに結合する能力を有するいくつかの糖類および複合糖質が確認された（Ｌｅｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｅｌｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。すべてのガレクチンは、ラクトースに０．５〜１ｍＭのＫ_dで結合する。Ｄ−ガラクトースの親和性は、１／５０〜１／１００である。Ｎ−アセチルラクトサミンおよび関連する二糖は、ラクトースとほぼ同様に結合するが、特定のガレクチンに対しては、結合がより劣る場合も、最高１０倍良好である場合もある。ガレクチン−３に最適な小分子糖リガンドは、ラクトースまたはＬａｃＮＡｃ残基に結合した血液型Ａ決定因子を有するものであり、ラクトースよりも最高約５０倍良好に結合することが判明した。ガレクチン−１は、これらの糖類に対する選択性がない。

【0018】

ポリラクトサミンタイプのより大きい糖類がガレクチンの好ましいリガンドとして提案された。溶液中で、ポリラクトサミンを有する糖ペプチドを用いて、ガレクチン−３ではこれの証拠が存在したが、ガレクチン−１では存在しなかった。明確化が不完全な混合物として単離された混合物である、改変植物ペクチン多糖類またはガラクトマンナンは、ガレクチンに結合する（Ｇｌｉｎｓｋｙ ａｎｄ Ｒａｚ，２００９）が、機序および親和性は、未確定のままである。

【0019】

ガレクチン−３リガンドとして同定された上記天然糖類は、胃で酸加水分解を受けやすく、また酵素分解を受けやすいので、医薬組成物の活性成分として使用するには不適切である。さらに、天然糖類は、本質的に親水性であり、経口投与後に消化管から容易に吸収されない。

【0020】

ガレクチン特異性
上記小分子天然糖類による阻害を使用したガレクチン特異性の研究によれば、すべてのガレクチンがラクトース、ＬａｃＮＡｃおよび関連する二糖に結合したが、ガレクチン−３は、特定の種のより長鎖の糖類にはるかに良好に結合した（Ｌｅｆｆｌｅｒ，２００４，Ｅｌｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。これらのより長鎖の糖類は、延長型結合溝に結合した（例えば、ラクトースまたはＬａｃＮＡｃの）ガラクトースのＣ３位に付加した追加の糖残基を有することが特徴であった。この溝の形状は、ガレクチン間で異なり、異なるガレクチンが同じ延長部分に同等には結合しないことを示唆している。

【0021】

合成阻害剤
抗癌活性を有するアミノ酸に結合した糖類は、最初に血清中の天然化合物として同定されたが、その後、合成類似体が作製された（Ｇｌｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。とりわけ、ラクトースまたはガラクトースがアミノ酸に結合したものは、ガレクチンを阻害するが、対応する誘導体化されていない糖とほぼ同じ効力しか持たない。ガレクチン−３を阻害する柑橘ペクチンの改変型（Ｇｌｉｎｓｋｙ ａｎｄ Ｒａｚ，２００９）は、インビボで抗腫瘍活性を示す。

【0022】

複数のラクトース部分を有するクラスター分子は、ガレクチンに結合するときには強力な多価効果を示したが、他の場合には、そうではなかった（Ｗｏｌｆｅｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ガレクチン−３リガンドとして同定された上述の合成化合物は、本質的に親水性であり、経口投与後に消化管から容易に吸収されないので、医薬組成物の活性成分として使用するには不適切である。

【0023】

天然オリゴ糖、糖鎖クラスター、糖鎖デンドリマーおよび上記糖鎖高分子は、極性が高すぎ、大き過ぎて、吸収されず、場合によっては患者の免疫応答を生じるのに十分な大きさである。さらに、それらは、胃で酸加水分解を受け易く、酵素加水分解され易い。したがって、小さい合成分子が必要である。

【0024】

チオジガラクトシドは、Ｎ−アセチルラクトサミンとほぼ同じ効率であり、加水分解に安定であるが、まだ極性がある合成阻害剤であることが知られている。Ｃ−３’に芳香族アミドまたは置換ベンジルエーテルを有するＮ−アセチルラクトサミン誘導体は、ガレクチン−３の高効率阻害剤であることが示され、４．８μＭという従来にない低いＩＣ₅₀値を有し、天然Ｎ−アセチルラクトサミン二糖に比べて２０倍改善されている（Ｓｏｒｍｅ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｓｏｒｍｅ ｅｔ ａｌ．，２００３ｂ）。これらの誘導体は、芳香族アミド部分が存在するために、極性が全体的に低下し、したがって、インビボでのガレクチンの阻害剤としてより適切である。さらに、Ｃ３−トリアゾリルガラクトシドは、一部のガレクチンの対応するＣ３−アミドと同程度の強力な阻害剤であることが示された。したがって、適切な構造を有するガラクトースＣ３置換基は、向上したガレクチン親和性を与え得る。

【0025】

しかし、Ｃ３−アミドおよびＣ３−トリアゾリル誘導体化化合物は、ガラクトースおよびＮ−アセチルラクトサミン糖部分にグリコシド結合が存在するため、まだインビボで加水分解しやすく、ガレクチン−３の強力な小分子阻害剤ではあるが、さらに改善された親和性および安定性が望ましい。したがって、Ｏ−グリコシドの加水分解的および酵素的に不安定な結合のない、チオジガラクトシドの３，３’−ジアミドまたは３，３’−ジトリアゾリル誘導体化に基づく阻害剤が開発された（Ｃｕｍｐｓｔｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００５ｂ；Ｃｕｍｐｓｔｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｓａｌａｍｅｈ ｅｔ ａｌ．，２０１０；ＷＯ／２００５／１１３５６９およびＵＳ２００７１８５０４１；ＷＯ／２００５／１１３５６８、ＵＳ７，６３８，６２３Ｂ２；Ｔ．Ｄｅｌａｉｎｅ ｅｔ．ａｌ．，２０１６；ＷＯ２０１６００５３１１；ＷＯ２０１６１１３３３５）。これらの阻害剤は、幾つかのガレクチンに対して優れた親和性も示す（低ｎＭ範囲のＫｄまで）。しかしながら、３，３’誘導体化チオジガラクトシドは、ガレクチンに対して高親和性を示すが、依然として、３−Ｎ誘導体化ガラクトース構成単位に至る２段階転化反応（ｄｏｕｂｌｅ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を含むその多段階合成における欠点を含む。さらに、チオジガラクトシド中の１個のガラクトース環のシクロヘキサン置換は、ガラクトース環を模倣し、したがってジアミド−およびジトリアゾリル−チオジガラクトシド誘導体に近い効率をガレクチン−１および−３阻害剤に付与することが証明された（ＷＯ／２０１０／１２６４３５）。Ｄ−ガラクトピラノース単位を置換シクロヘキサンで置換すると、極性が低下し、代謝感受性も低下する可能性が高く、したがって薬物的な性質が改善する。

【0026】

いくつかのより早期に報告された化合物は、ＷＯ／２００５／１１３５６８に記載のように、

【0027】

【化1】

【0028】

およびＷＯ／２００５／１１３５６９に記載のように、

【0029】

【化2】

【0030】

（式中、Ｒ^Iは、Ｄ−ガラクトースであり得る。）およびＷＯ／２０１０／１２６４３５に記載のように、

【0031】

【化3】

【0032】

の一般式を有する。

【0033】

したがって、先行技術の化合物の複雑な保護されたＤ−ガラクトピラノース誘導体における２段階転化反応を含むガラクトース３−Ｎ誘導体化（ＺおよびＹは、好ましくは、窒素原子である。）に対する最適ではない製造プロセスのために、ガレクチン、特にガレクチン−１およびガレクチン−３に対する阻害剤の技術分野でまだかなりの必要性が存在する。

【0034】

最近公示されたＵＳ２０１４００９９３１９、ＷＯ２０１４０６７９８６およびＴ．Ｄｅｌａｉｎｅ ｅｔ．ａｌ．，２０１６は、トリアゾール環における両方のフェニル環のメタ位置にフッ素を有する、式

【0035】

【化4】

【0036】

の化合物を開示している。この化合物は、肺線維症の有望な薬物候補であることが示され、特にガレクチン−３に対して高親和性で極めて選択的である。

【0037】

近年、一般式

【0038】

【化5】

【0039】

の新しい種類の高親和性α−Ｄ−ガラクトピラノースがＷＯ２０１６１２０４０３で開示された。これら化合物のいくつかは、高い経口バイオアベイラビリティに変換される、良好なインビトロＰＫ特性を有する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0040】

【特許文献1】国際公開第２００５／１１３５６９号

【特許文献2】米国特許出願公開第２００７／１８５０４１号明細書

【特許文献3】国際公開第２００５／１１３５６８号

【特許文献4】米国特許第７，６３８，６２３Ｂ２号

【特許文献5】国際公開第２０１６／００５３１１号

【特許文献6】国際公開第２０１６／１１３３３５号

【特許文献7】国際公開第２０１０／１２６４３５号

【特許文献8】米国特許出願公開第２０１４／００９９３１９号明細書

【特許文献9】国際公開第２０１４／０６７９８６号

【特許文献10】国際公開第２０１６／１２０４０３号

【発明の概要】

【0041】

本発明の化合物は、Ｇａｌ−３に対して極めて高い親和性を有し、また、Ｇａ−１よりＧａｌ−３に対し高い選択性を有し、強力な薬物候補と見なされる。これらの化合物は、医薬製剤、特に肺および眼用製剤の製造に重要である高い溶解度も有する。

【0042】

広範な態様において、本発明は、式（１）

【0043】

【化6】

【0044】

（式中、Ａは、式２

【0045】

【化7】

【0046】

（式中、Ｒ₁〜Ｒ₅は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；フッ素（Ｆ）で任意に置換されてもよいメチル；Ｒ₇Ｏ−；およびＦで任意に置換されてもよいＯＣＨ₃から独立に選択され；Ｒ₇は、Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-3アルキル；ＮＨ₂；ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ₂−ＣＯＲ₈から選択され、Ｒ⁸はＦで任意に置換されてもよいＣ_1-3アルキルから選択される。）の基から選択され；および
Ｂは、式３

【0047】

【化8】

【0048】

（式中、Ｒ₆およびＲ₉は、
Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＮＲ₁₀Ｒ₁₁；ＯＲ₁₂；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₁₃；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₁₆；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₁₇；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ₂₁；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ₂₂Ｒ₂₃；ＳＲ₁₈；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ₁₉；ＳＯ₂Ｒ₂₀；
Ｆ；オキソ；ＮＲ₁₄Ｒ₁₅；ＯＲ₂₄；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₂₅；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₂₆；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₂₇；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ₂₈；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ₂₉Ｒ₃₀；ＳＲ₃₁；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ₃₂；ＳＯ₂Ｒ₃₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；
Ｆ；オキソ；ＮＲ₃₄Ｒ₃₅；ＯＲ₃₆；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃₇；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₃₈；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₃₉；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ₄₀；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ₄₁Ｒ₄₂；ＳＲ₄₃；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ₄₄；ＳＯ₂Ｒ₄₅；およびＦで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルから選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；
Ｆ；オキソ；ＮＲ₄₆Ｒ₄₇；ＯＲ₄₈；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₄₉；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅₀；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₅₁；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ₅₂；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ₅₃Ｒ₅₄；ＳＲ₅₅；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ₅₆；ＳＯ₂Ｒ₅₇；およびＦで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルから選択される基で任意に置換されてもよい分岐Ｃ_3-10アルキル；
Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキル；オキソ；ＮＲ₅₈Ｒ₅₉；ＯＲ₆₀；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₆₁；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₆₂；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₆₃；ＳＲ₆₄；Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ₆₅；およびＳＯ₂Ｒ₆₆で任意に置換されてもよい、１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の４〜７員ヘテロ環基、から独立に選択され、
Ｒ₁₀〜Ｒ₆₆は、
Ｈ；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよい分岐Ｃ_3-10アルキル；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＯＣ_1-10アルキル；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＯＣ_3-7シクロアルキル；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員Ｏ−ヘテロ環基；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＮＨＣ_1-10アルキル；
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＮＨＣ_3-7シクロアルキル；または
Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、Ｆで任意に置換されてもよいＯＣＨ₂ＣＨ₃、ならびにＦ、ＳＣＨ₃、ＳＣＦ₃、ＯＣＨ₃、およびＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＳＣＨ₂ＣＨ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ＮＨ−ヘテロ環基；
から独立に選択される。）の基から選択される。）の１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

【0049】

別の態様では、本発明は、式（１）

【0050】

【化9】

【0051】

（式中、Ａは、式２

【0052】

【化10】

【0053】

（式中、Ｒ₁〜Ｒ₅は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；フッ素（Ｆ）で任意に置換されてもよいメチル；Ｒ₇Ｏ−；およびＦで任意に置換されてもよいＯＣＨ₃から独立に選択され；Ｒ₇は、Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-3アルキル；ＮＨ₂；ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ₂−ＣＯＲ₈から選択され、Ｒ₈はＦで任意に置換されてもよいＣ_1-3アルキルから選択される。）の基から選択され；および
Ｂは、式３

【0054】

【化11】

【0055】

（式中、Ｒ₆およびＲ₉は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＮＲ₁₀Ｒ₁₁；ＯＲ₁₂；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₁₃；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₁₆；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₁₇；ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＮＲ₁₄Ｒ₁₅、ＣＮ、およびＦから選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい分岐Ｃ_3-10アルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい、１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基；オキソ；およびＦで任意に置換されてもよいＯ−Ｃ_1-3アルキルから独立に選択され；
Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、およびＲ₁₅は、Ｈ；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；またはＦ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基から独立に選択され；
Ｒ₁₃は、Ｈ；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＯＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＯＣ_3-7シクロアルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員Ｏ−ヘテロ環基；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＮＨＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＮＨＣ_3-7シクロアルキル；またはＦ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ＮＨ−ヘテロ環基から選択され；
Ｒ₁₆は、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；またはＦ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ₁₇は、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；またはＦ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基から選択される。）
の基から選択される。）の１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

【0056】

別の一態様では、本発明は、薬物として使用するための式（１）の化合物に関する。

【0057】

さらなる態様では、本発明は、式（１）の化合物および必要に応じ、担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。

【0058】

またさらなる態様では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−１およびガレクチン−３などのガレクチンのリガンドに対する結合に関係する障害を処置する方法における使用のための式（１）の化合物に関する。

【0059】

さらなる態様では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−１およびガレクチン−３などのガレクチンのリガンドに対する結合に関係する障害の処置方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式（１）の化合物を前記処置を必要としている哺乳動物に投与する方法に関する。

【0060】

またさらなる態様では、本発明は、本明細書に以下に記載のステップａ１〜ａ１０を含む、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスに関する。

【0061】

さらなる態様では、本発明はまた、眼疾患、障害または状態の処置のためのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）および薬物を含む組成物に関する。

【0062】

またさらなる態様では、本発明はまた、増殖性硝子体網膜症の処置などの、眼球血管新生または眼線維症の処置のためのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびガレクチン阻害剤を含む組成物に関する。

【0063】

またさらなる態様では、本発明はまた、ＨＥＣおよびガレクチン阻害剤を含む水性組成物に関する。このような水性組成物は、哺乳動物の目への局所または注射投与に好適し得る。

【0064】

さらなる本発明の態様を以下に記載する。

【発明を実施するための形態】

【0065】

一態様では、本発明は、式（１）

【0066】

【化12】

【0067】

（式中、Ａは、式２

【0068】

【化13】

【0069】

（式中、Ｒ₁〜Ｒ₅は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；フッ素（Ｆ）で任意に置換されてもよいメチル；Ｒ₇Ｏ−；およびＦで任意に置換されてもよいＯＣＨ₃から独立に選択され；Ｒ₇は、Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-3アルキル；ＮＨ₂；ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ₂−ＣＯＲ₈から選択され、Ｒ₈はＦで任意に置換されてもよいＣ_1-3アルキルから選択される。）の基から選択され；および
Ｂは、式３

【0070】

【化14】

【0071】

（式中、Ｒ₆およびＲ₉は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＮＲ₁₀Ｒ₁₁；ＯＲ₁₂；Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₁₃；ＣＮ；Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₁₆；ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ₁₇；ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＮＲ₁₄Ｒ₁₅、ＣＮ、およびＦから選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい分岐Ｃ_3-10アルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい、１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基；オキソ；およびＦで任意に置換されてもよいＯ−Ｃ_1-3アルキルから独立に選択され；
Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₄、およびＲ₁₅は、Ｈ；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；またはＦ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基から独立に選択され；
Ｒ₁₃は、Ｈ；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＯＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＯＣ_3-7シクロアルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員Ｏ−ヘテロ環基；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＮＨＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＮＨＣ_3-7シクロアルキル；またはＦ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ＮＨ−ヘテロ環基から選択され；
Ｒ₁₆は、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；またはＦ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基から選択され；
Ｒ₁₇は、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_1-10アルキル；Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；またはＦ、ＣＮ、ＯＣＨ₃、もしくはＯＣＦ₃から選択される基で任意に置換されてもよい１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基から選択される。）の基から選択される。）の１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

【0072】

ある実施形態では、Ｒ₁は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＣＦ₃；ＯＣＨ₃；ＯＣＦ₃；ＮＨ₂；ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ₂−ＣＯＣＨ₃；ＮＨ₂−ＣＯＣＦ₃から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ₁は、ＨまたはＦ、例えば、Ｈから選択される。

【0073】

さらなる実施形態では、Ｒ₂は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＣＦ₃；ＯＣＨ₃；ＯＣＦ₃；ＮＨ₂；ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ₂−ＣＯＣＨ₃；ＮＨ₂−ＣＯＣＦ₃から選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ₂は、ＨまたはＦ、例えば、Ｆから選択される。

【0074】

さらなる実施形態では、Ｒ₃は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＣＦ₃；ＯＣＨ₃；ＯＣＦ₃；ＮＨ₂；ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ₂−ＣＯＣＨ₃；ＮＨ₂−ＣＯＣＦ₃から選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ₃は、ＨまたはＦ、例えば、Ｆから選択される。

【0075】

さらなる実施形態では、Ｒ₄は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＣＦ₃；ＯＣＨ₃；ＯＣＦ₃；ＮＨ₂；ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ₂−ＣＯＣＨ₃；ＮＨ₂−ＣＯＣＦ₃から選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ₄は、ＨまたはＦ、例えば、Ｆから選択される。

【0076】

さらなる実施形態では、Ｒ₅は、Ｈ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＣＦ₃；ＯＣＨ₃；ＯＣＦ₃；ＮＨ₂；ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ₂−ＣＯＣＨ₃；ＮＨ₂−ＣＯＣＦ₃から選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ₅は、ＨまたはＦ、例えば、Ｈから選択される。

【0077】

さらなる実施形態では、Ｒ₆は、ＮＨ₂；ＯＨ、ＣＮ；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-6アルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい分岐Ｃ_3-10アルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい、１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基；オキソ；Ｆで任意に置換されてもよいＯ−Ｃ_1-3アルキルから選択される。

【0078】

またさらなる実施形態では、Ｒ₆は、Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-6アルキル；Ｆで任意に置換されてもよいメチルで任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；Ｆで任意に置換されてもよいメチルで任意に置換されてもよい分岐Ｃ_3-6アルキル；Ｆで任意に置換されてもよいメチルで任意に置換されてもよい、１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基；オキソ；およびＦで任意に置換されてもよいＯＣＨ₃から選択される。

【0079】

さらなる実施形態では、Ｒ₆は、イソプロピルなどの分岐Ｃ_3-6から選択される。

【0080】

またさらなる実施形態では、Ｒ₆は、１〜２個のヘテロ原子および３〜５個の炭素原子を有する、Ｃ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい飽和６員ヘテロ環基から選択される。

【0081】

さらなる実施形態では、Ｒ₆は、メチルなどのＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される。

【0082】

またさらなる実施形態では、Ｒ₉は、Ｈ；ＮＨ₂；ＯＨ、ＣＮ；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-6アルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよいＣ_3-7シクロアルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい分岐Ｃ_3-10アルキル；Ｆで任意に置換されてもよいＣ_1-4アルキルで任意に置換されてもよい、１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基；オキソ；Ｆで任意に置換されてもよいＯ−Ｃ_1-3アルキルから選択される。好ましい実施形態では、Ｒ₉はＨである。

【0083】

またさらなる実施形態では、式（１）の化合物は下記から選択される。
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド。

【0084】

さらなる態様では、本発明は、薬物として使用するための本発明の式１の化合物に関する。

【0085】

またさらなる態様では、本発明は、本発明の式１の化合物および必要に応じて、担体、賦形剤などの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。

【0086】

さらなる態様では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−１およびガレクチン−３などのガレクチンのリガンドに対する結合に関連する障害を処置する方法に使用するための本発明の式１の化合物に関する。

【0087】

ある実施形態では、障害は、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症および心臓の線維症などの線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、または眼球血管新生に付随する疾患もしくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；ならびに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される。別の実施形態では、疾患は、増殖性硝子体網膜症から選択される。

【0088】

またさらなる態様では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−１およびガレクチン−３などのガレクチンのリガンドに対する結合に関連する障害を処置するための方法に関し、治療有効量の少なくとも１種類の本発明の式１の化合物が前記処置を必要とする哺乳動物に投与される。

【0089】

ある実施形態では、障害は、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症および心臓の線維症などの線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、または眼球血管新生に付随する疾患もしくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；ならびに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される。式（１）の化合物の投与により治療、管理および／または予防され得る癌の例として挙げられる癌の非限定群には、結腸癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ血管肉腫、リンパ血管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ビルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠芽腫、ニューロノーマ、頭蓋咽頭腫、神経鞘腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病およびリンパ腫、急性リンパ性白血病および急性骨髄球性真性赤血球増加症、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、および重鎖病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、直腸癌、泌尿器癌、子宮癌、口腔癌、皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、食道癌、乳腺腫瘍、小児ｎｕｌｌ急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、胸腺ＡＬＬ、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病、骨髄単球様白血病、急性巨核球様白血病、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、およびＴ細胞白血病、小および大非小細胞肺癌、急性顆粒球性白血病、生殖細胞腫瘍、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部の癌、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病および甲状腺癌が含まれる。これらの障害のそれぞれは単一の実施形態と考えられ、このような疾患または障害が具体的にクレームの対象となり得る。

【0090】

本発明の別の態様は、本発明の式（１）の化合物を、式（１）の化合物とは異なる治療的に活性な化合物（「異なる治療的に活性な化合物」と同義）と一緒に投与することを含む併用療法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるガレクチン−３のリガンドに対する結合に関連する障害を処置するための、式（１）の化合物と異なる治療的に活性な化合物との組み合わせに関する。このような障害は以降で記載される。

【0091】

本発明のある実施形態では、少なくとも１種の、本発明の式（１）の化合物の治療有効量が、異なる治療的に活性な化合物と組み合わせて、それを必要としている哺乳動物に投与される。さらなる実施形態では、異なる治療的に活性な化合物と組み合わせた、式（１）の化合物の前記組み合わせが、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科線維症ならびに皮膚および心臓の線維症などの線維症；瘢痕化；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血性ショック；癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫などの癌；転移癌；乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生または眼球血管新生に関連する疾患もしくは病態などの病的血管新生、例えば、癌に関連する新生血管形成；ならびに加齢黄斑変性および角膜新生血管形成などの眼疾患；アテローム性動脈硬化症；糖尿病などの代謝疾患；喘息、およびハーマンスキー・パドラック症候群を含むその他の間質性肺疾患、中皮腫；非アルコール性脂肪性肝炎などの肝障害からなる群より選択される障害を患っている哺乳動物に投与される。

【0092】

異なる治療的に活性な化合物と組み合わせた式（１）の化合物の投与により治療、管理および／または予防され得る癌の例として挙げられる癌の非限定群には、結腸癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ血管肉腫、リンパ血管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ビルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠芽腫、ニューロノーマ、頭蓋咽頭腫、神経鞘腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病およびリンパ腫、急性リンパ性白血病および急性骨髄球性真性赤血球増加症、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、および重鎖病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、直腸癌、泌尿器癌、子宮癌、口腔癌、皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、食道癌、乳腺腫瘍、小児ｎｕｌｌ急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、胸腺ＡＬＬ、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病、骨髄単球様白血病、急性巨核球様白血病、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、およびＴ細胞白血病、小および大非小細胞肺癌、急性顆粒球性白血病、生殖細胞腫瘍、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部の癌、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病および甲状腺癌から選択される。

【0093】

本発明のいくつかの態様では、本発明の少なくとも１種の式（１）の化合物および少なくとも１種の追加の治療薬の投与は、治療相乗効果を示す。本発明の方法のいくつかの態様では、本発明の少なくとも１種の式（１）の化合物および追加の治療薬の両方の投与後に観察される治療に対する反応の測定は、本発明の少なくとも１種の式（１）の化合物または追加の治療薬のそれぞれ単独の投与後に観察される同じ測定に比較して改善されている。

【0094】

本発明のさらなる態様は、本発明の式（１）の化合物を、式（１）の化合物とは異なる抗線維化化合物と一緒に、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む併用療法に関する。さらなる実施形態では、このような抗線維化化合物は、次の抗線維化化合物の非限定群から選択し得る：ピルフェニドン、ニンテダニブ、シムツズマブ（ＧＳ−６６２４、ＡＢ００２４）、ＢＧ０００１１（ＳＴＸ１００）、ＰＲＭ−１５１、ＰＲＭ−１６７、ＰＥＧ−ＦＧＦ２１、ＢＭＳ−９８６０２０、ＦＧ−３０１９、ＭＮ−００１、ＩＷ００１、ＳＡＲ１５６５９７、ＧＳＫ２１２６４５８、およびＰＢＩ−４０５０。

【0095】

本発明のまたさらなる態様は、本発明の式（１）の化合物を、さらなる化学療法剤または放射線療法などの従来の癌療法、または免疫賦活性物質を用いた処置、遺伝子治療、抗体を用いた処置および樹状細胞を使った処置と組み合わせて、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む併用療法に関する。

【0096】

ある実施形態では、式（１）の化合物は、抗悪性腫瘍化学療法剤から選択される少なくとも１種の追加の治療薬と一緒に投与される。さらなる実施形態では、抗悪性腫瘍化学療法剤は、オールトランスレチノイン酸、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イリノテカン、レナリドマイド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される。一実施形態では、本薬剤の組合せで使用するための化学療法剤はそれ自体、異なる化学療法剤の組合せであってよい。好適な組合せには、ＦＯＬＦＯＸとＩＦＬが含まれる。ＦＯＬＦＯＸは、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、およびオキサリプラチンを含む組合せである。ＩＦＬ治療薬は、イリノテカン、５−ＦＵ、およびロイコボリンを含む。

【0097】

本発明のさらなる実施形態では、さらなる従来の癌治療には放射線療法が含まれる。いくつかの実施形態では、放射線療法には、腫瘍に送達される局所放射線療法が含まれる。いくつかの実施形態では、放射線療法には、全身照射が含まれる。

【0098】

本発明の他の実施形態では、さらなる癌治療薬は、例えば、サイトカインおよび抗体などの免疫賦活物質群から選択される。例えば、サイトカインは、限定されるものではないが、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｉ型ＩＦＮ、インターロイキン２１、インターロイキン２、インターロイキン１２およびインターロイキン１５からなる群から選択され得る。抗体は好ましくは、抗ＣＤ４０または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫賦活抗体である。免疫賦活物質はまた、免疫抑制細胞（例えば、制御性Ｔ細胞）または因子の枯渇能を有する物質であってもよく、前記物質は例えばＥ３ユビキチンリガーゼであってよい。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＨＥＣＴ、ＲＩＮＧおよびＵボックスタンパク質）は、免疫細胞機能の重要な分子制御因子として浮上したものであり、それぞれタンパク質分解性の破壊に関する特異的阻害分子を標的化することにより、感染時の免疫応答の調節に関与し得る。数種のＨＥＣＴおよびＲＩＮＧ Ｅ３タンパク質は、現在、免疫自己寛容の誘導および維持にも関連付けられており、ｃ−Ｃｂｌ、Ｃｂｌ−ｂ、ＧＲＡＩＬ、ＩｔｃｈおよびＮｅｄｄ４はそれぞれＴ細胞増殖因子の産生および増殖の負の調節を行う。

【0099】

本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、チェックポイント阻害剤から選択される少なくとも１種類の追加の治療薬とともに投与される。本発明のいくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、以下の非限定標的群のうち１つまたは複数に作用する：ＣＥＡＣＡＭ１、ガレクチン−９、ＴＩＭ３、ＣＤ８０、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−２、ＣＤ１５５、ＣＤ２２６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６、ＬＡＧ３、ＧＩＴＦ、ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、ＩＤＯ、およびＴＤＯ。これらは既知の標的であり、これらの標的のいくつかは、Ｍｅｌｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ（２０１５）に記載されている。

【0100】

本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤から選択される少なくとも１種類の追加の治療薬とともに投与される。

【0101】

本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、ＣＴＬＡ４経路の１種または複数の阻害剤から選択される少なくとも１種類の追加の治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４経路の阻害剤は、ＣＴＬＡ４に対する１種または複数の抗体から選択される。

【0102】

本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ経路の１種または複数の阻害剤から選択される少なくとも１種類の追加の治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ経路の１種または複数の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２に対する１種または複数の抗体から選択される。

【0103】

さらなる態様では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンのリガンドに対する結合に関係する障害の処置方法に関し、該方法は、治療有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物による前記処置を必要とする哺乳動物に投与する方法である。ある実施形態では、障害は、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症および心臓の線維症などの線維症；敗血症ショック；癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼球血管新生などの病的血管新生、または眼球血管新生に付随する疾患もしくは症状、例えば、癌に関連した血管新生；ならびに加齢黄斑変性症および角膜血管新生などの眼疾患からなる群から選択される。さらなる実施形態では、疾患は、増殖性硝子体網膜症から選択される。

【0104】

またさらなる態様では、本発明は、下記ステップａ１を含む、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスに関する。

【0105】

【化15】

【0106】

ａ１）式１の化合物（ＷＯ２００９１３９７１９に記載のようにして得られる）と式ＩＩの化合物を、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いた、ＤＭＦなどの不活性溶媒中でＣｕＩ触媒作用により反応させるステップ。Ｗ₁は、式１で定義されたＲ₁〜Ｒ₅で任意に置換されてもよいフェニルである。次に、このような反応の生成物を、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いて、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、ＣｕＩの触媒作用下でＩＩＩとさらに反応させて、式ＩＶの化合物を得る。Ｗ₂は、式１においてＲ₆として定義されている。代替手法は、式Ｉの化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、続けて、上記と類似の条件を用いて、式（ＩＩ）の化合物と反応させることであろう。

【0107】

またさらなる態様では、本発明は、下記ステップａ２を含む、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスに関する。

【0108】

【化16】

【0109】

ａ２）式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物を反応させるステップ。ＶＩの硫黄は非置換型であってもまたはチオ尿素、トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）などのシリル保護基、またはその他の保護基として保護されてもよい。チオ尿素として保護される場合、カップリングはトリエチルアミンなどの弱有機塩基を用いて行い得る。テトラブチルアンモニウムフルオリドなどの試薬の存在下でシリル保護基を用いて保護する場合、その後、生成物をナトリウムメトキシドなどの塩基でさらに処理して、アセテート保護基を除去し、式１の化合物を得る。

【0110】

またさらなる態様では、本発明は、下記ステップａ３を含む、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するプロセスに関する。

【0111】

【化17】

【0112】

ａ３）式ＶＩＩの化合物を、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いて、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、ＣｕＩによる触媒作用下で、式ＩＩＩの化合物と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得るステップ。

【0113】

なおさらなる態様では、本発明は、下記ステップａ４〜ａ６：を含む、式ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物の調製プロセスに関する。

【0114】

【化18】

【0115】

ａ４）式ＩＸの化合物を、ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いて、ＣｕＩの触媒作用下で、式Ｘの化合物と反応させて、式ＸＩの化合物を得るステップ。Ｚは、Ｗ₁またはＷ₂のいずれかとして定義される。

【0116】

ａ５）式ＸＩの化合物をＴｉＢｒ₄と反応させて、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、式ＸＩＩの化合物を得るステップ。Ｌは、Ｂｒなどの脱離基である。

【0117】

ａ６）式ＸＩＩの化合物を、アセトンなどの不活性溶媒中で、トリイソプロピルシランチオールと反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得るステップ。式ＸＩＩＩの硫黄はトリイソプロピルシランで保護されている。必要に応じ、式ＸＩＩの化合物を、必要に応じ高温下で、アセトニトリルなどの不活性の溶媒中でチオ尿素と反応させて式ＸＩＩＩの化合物を得ることも可能である。

【0118】

またさらなる態様では、本発明は、下記ステップａ７〜ａ８を含む、式ＸＩＶおよびＸＶの化合物を調製するプロセスに関する。

【0119】

【化19】

【0120】

ａ７）式ＩＸの化合物をＴｉＢｒ₄と反応させて、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、式ＸＩＶの化合物を得るステップ。Ｌは、Ｂｒなどの脱離基である。

【0121】

ａ８）式ＸＩＶの化合物と式ＸＩＩＩの化合物とを反応させるステップ。ＸＩＩＩの硫黄は非置換型であってもまたはチオ尿素、トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）などのシリル保護基、またはその他の保護基として保護されてもよい。チオ尿素として保護される場合、カップリングはトリエチルアミンなどの有機塩基を用いて行い得る。式ＸＶの化合物を得るために、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどの試薬の存在下でシリル保護基を用いて保護する場合。

【0122】

またさらなる態様では、本発明は、下記ステップａ９を含む、式Ｘの化合物を調製するプロセスに関する。

【0123】

【化20】

【0124】

ａ９）式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｚは、Ｗ₁として定義され、Ｌは、臭素などの脱離基として定義される）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（ＩＩ）−クロリドなどのパラジウム触媒およびジイソプロピルアミンなどの塩基を使って、ＴＨＦなどの不活性溶媒中でトリメチルシラン−アセチレンと反応させて、式Ｘの化合物を得るステップ。

【0125】

またさらなる態様では、本発明は、下記ステップａ１０を含む、式Ｘの化合物を調製するプロセスに関する。

【0126】

【化21】

【0127】

ａ１０）式ＸＶＩＩＩの化合物を、ＴＨＦなどの不活性溶媒中でＢｕＬｉなどの塩基と反応させ、続いて、トリクロロエチレンなどの試薬と反応させるステップ。この反応の生成物を、ＢｕＬｉなどの塩基、続けてトリメチルシリルクロリドとさらに反応させて、式ＸＩＶの化合物を得るステップ。

【0128】

当業者ならば、プロセスのステップａ１〜ａ１０の順序を調整または変更することが必要な場合があり、このような順序の変更も反応スキームおよび付随するプロセスステップの説明における上記のようなプロセスの態様に包含されることを理解するであろう。

【0129】

さらに、当業者ならば、上記および下記のプロセスにおいて、中間化合物の官能基を保護基で保護することが必要となる場合があることを理解するであろう。

【0130】

保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシの好適な保護基には、場合により置換および／または不飽和であるアルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ＡｃＯ（アセトキシ）、ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＰＭＢ（ｐ−メトキシベンジル）、およびテトラヒドロピラニルが挙げられる。カルボン酸の好適な保護基には、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルまたはベンジルエステルが挙げられる。アミノの好適な保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）−エトキシ−メチルまたは２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）が挙げられる。Ｓの好適な保護基には、Ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ₂、ＴＩＰＳが挙げられる。

【0131】

官能基の保護および脱保護は、上述のプロセスにおけるいずれの反応の前または後に行ってもよい。

【0132】

さらに、当業者は、本発明の化合物を別の方法で、時にはより好都合な方法で得るために、上記個々のプロセスステップを異なる順序で行うことができ、および／または個々の反応を経路全体における異なる段階で行うことができる（すなわち、特定の反応に関連して上記とは異なる中間体に置換基を付加することができ、および／または化学変換を行うことができる）ことを理解するであろう。これは保護基を不要にすることもあり、または必要とすることもある。

【0133】

またさらなる実施形態では、式１の化合物は遊離型である。一実施形態では、遊離型は無水物である。別の実施形態では、遊離型は水和物などの溶媒和物である。

【0134】

さらなる実施形態では、化合物は結晶形態である。当業者は多形を見つけるために試験を行い得、このような多形体は、本明細書で使用される「結晶形態」という用語に包含されることが意図されている。

【0135】

本明細書で開示される化合物および医薬組成物が上記の処置に使用される場合、治療有効量の少なくとも１種の化合物が前記処置を必要とする哺乳動物に投与される。

【0136】

代替製剤
２種の小分子ガレクチン−３阻害剤、３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＧＢ１Ａ）および３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＧＢ１Ｂ）を、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）のウサギモデルで、抗線維化潜在能力の有効性研究に関し、ＨＥＣ含有液体組成物を用いて試験した。
この結果、ＨＥＣの使用は、ＰＢＳおよび／またはＤＭＳＯに比べて、角膜血管新生および線維症を顕著に低減させることが示された。２種のガレクチン−３阻害剤は、網膜下グリア性瘢痕の大きさおよび数ならびに分裂細胞の数の低減に極めて効果的であり、ヒトなどの哺乳動物における病的血管新生および線維症、特にＰＶＲに関連する眼障害の処置のための新規治療戦略の可能性をもたらした。

【0137】

さらなる態様では、本発明はまた、眼疾患、障害または状態の処置のためのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）および薬物を含む組成物に関する。またさらなる態様では、組成物は、増殖性硝子体網膜症の処置などの、眼球血管新生または眼線維症の処置の方法で使用するためのものである。さらなる実施形態では、薬物は、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤である。さらなる実施形態では、薬物は、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、Ｃ３−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル−置換 α−Ｄ−ガラクトピラノース、Ｃ３−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル−置換 β−Ｄ−ガラクトピラノース、チオ−ジガレクトシド、またはＣ３−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル−置換 チオ−ジガレクトシドを含む構造から選択される。さらなる実施形態では、薬物は、治療有効量で存在する。さらなる実施形態では、薬物は、ＵＳ１０／４６６，９３３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。

【0138】

さらなる実施形態では、薬物は、ＵＳ１１／５６１，１２４で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、薬物は、ＵＳ１１／５６１，４６５で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、薬物は、ＵＳ１２／９９２，３２８で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、薬物は、ＵＳ１３／２６６，９６０で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、薬物は、ＵＳ１４／３６４，１６９で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、薬物は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６５３１３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、薬物は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５０６３３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、薬物は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５１８３６で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、薬物は、本明細書の請求項１〜１５に開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。

【0139】

またさらなる態様では、本発明はまた、増殖性硝子体網膜症の処置などの、眼球血管新生または眼線維症の処置方法で使用するためのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびガレクチン阻害剤を含む組成物に関する。ある実施形態では、組成物は、増殖性硝子体網膜症の処置方法で使用するためのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびガレクチン阻害剤を含む。さらなる実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−３阻害剤から選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、治療有効量で存在する。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１０／４６６，９３３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１１／５６１，１２４で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１１／５６１，４６５で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１２／９９２，３２８で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１３／２６６，９６０で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１４／３６４，１６９で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６５３１３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５０６３３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５１８３６で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、本明細書の請求項１〜１５に開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。

【0140】

またさらなる態様では、本発明はまた、増殖性硝子体網膜症の処置方法で使用するためのガレクチン阻害剤に関する。さらなる実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−３阻害剤から選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、治療有効量で存在する。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１０／４６６，９３３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１１／５６１，１２４で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１１／５６１，４６５で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１２／９９２，３２８で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１３／２６６，９６０で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１４／３６４，１６９で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６５３１３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５０６３３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５１８３６で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、本明細書の請求項１〜１５に開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。

【0141】

またさらなる態様では、本発明はまた、ＨＥＣおよびガレクチン阻害剤を含む水性組成物に関する。ある実施形態では、水性組成物は、増殖性硝子体網膜症の処置のためなどの、眼内血管新生または眼線維症の処置方法で使用するためのものである。さらなる実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−３阻害剤から選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、治療有効量で存在する。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１０／４６６，９３３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１１／５６１，１２４で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１１／５６１，４６５で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１２／９９２，３２８で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１３／２６６，９６０で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１４／３６４，１６９で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６５３１３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５０６３３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５１８３６で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、本明細書の請求項１〜１５に開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。このような水性組成物は、哺乳動物の眼への局所または注射投与に好適し得る。したがって、さらなる実施形態では、水性組成物は、哺乳動物の眼に局所投与するための点眼懸濁液または溶液から選択される。別の実施形態では、水性組成物は、哺乳動物の眼に注射投与するための懸濁液または溶液から選択される。点眼懸濁液または溶液は、さらなる実施形態では、ゲル剤であってもよい。

【0142】

またさらなる態様では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物における増殖性硝子体網膜症の処置などの、眼球血管新生または眼線維症の処置方法に関し、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）および治療有効量の、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤を含む組成物は、前記処置を必要としている哺乳動物に投与される。ある実施形態では、組成物は、溶液または懸濁液などの水性組成物である。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１０／４６６，９３３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１１／５６１，１２４で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１１／５６１，４６５で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１２／９９２，３２８で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１３／２６６，９６０で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＵＳ１４／３６４，１６９で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６５３１３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５０６３３で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５１８３６で開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。さらなる実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、本明細書の請求項１〜１５に開示される構造および実施形態のいずれか１つから選択される。

【0143】

ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤が上記態様および実施形態で使用される場合、それは、治療する眼に対し最適な条件を与える治療有効量で適宜存在する。したがって、ある実施形態では、ガレクチン−３阻害剤などのガレクチン阻害剤は、０．０１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．０５ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、通常は０．５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの量で存在する。

【0144】

ＨＥＣが上記態様および実施形態で使用される場合、それは、治療する眼に対し最適な条件を与える量で適宜存在する。したがって、ある実施形態では、ＨＥＣは、０．１重量％〜５重量％、より好ましくは０．２５重量％〜４重量％、さらにより好ましくは０．５重量％〜３重量％、通常は０．５重量％〜２重量％の量で存在する。

【0145】

定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ_1-10アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基、例えば、Ｃ_1-5またはＣ_1-6などの、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを意味する。

【0146】

本明細書で使用される場合、「分岐Ｃ_3-10アルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を含有する分岐アルキル基、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルなどの３〜６炭素原子を含むものなどを意味する。

【0147】

本明細書で使用される場合、用語の「１〜３個のヘテロ原子および３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和４〜７員ヘテロ環基」は、１〜３個のＮ、Ｓ、またはＯ原子を有し、場合により環内に１、２または３個の二重結合を含む環状基、例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピリダジニル、アゼパニル、オキセパニル、ジオキセパニル、ジアゼパニル、またはオキサゼパニルを意味する。

【0148】

本明細書で使用される場合、用語の「Ｃ_3-7シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および１−メチルシクロプロピルを意味する。

【0149】

用語「オキソ」は、本明細書で使用される場合、二重結合を有する酸素原子を意味し、＝Ｏとしても示される。

【0150】

本明細書で使用される場合、用語の「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患または障害などの状態を抑えることを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状もしくは合併症を緩和するための、疾患、障害もしくは状態の進行を遅らせるため、症状および合併症を緩和もしくは軽減するため、および／または疾患、障害もしくは状態を治癒させるもしくは除去するため、ならびに病態を予防するための有効成分の投与など、患者が患っている所与の状態に対する全域の処置を含むものとし、ここで、予防は、疾患または障害などの状態を抑えることを目的とした患者の管理およびケアと理解されるべきであり、症状または合併症の発症防ぐための活性化合物の投与を含む。処置は即時的方法または長期的方法のいずれかで実施され得る。処置される患者は好ましくは哺乳動物、特に人間であるが、イヌ、ネコ、雌ウシ、ヒツジおよびブタなどの動物も含み得る。

【0151】

本明細書で使用される場合、本発明の式（１）の化合物の「治療有効量」という用語は、所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒させる、緩和するまたは部分的に阻止するために十分な量を意味する。これを達成するための適切な量が「治療有効量」と定義される。各目的の有効量は疾患または傷害の重篤度ならびに対象の体重および健康状態によって異なる。適切な用量の決定は、値のマトリックスを構成し、そのマトリックス内の種々の点を試験することにより、通常の実験を行って達成することができ、これは全て訓練を受けた医師または獣医師の通常の技量の範囲内にあると理解される。

【0152】

なおさらなる態様では、本発明は、式（１）の化合物および必要に応じて担体または賦形剤などの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。

【0153】

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される添加剤」は、当業者が本発明の化合物を処方する際に医薬組成物を作製するために使用を考える、限定されるものではないが、担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、着色剤、芳香剤、保存剤などを含むことが意図されている。

【0154】

本発明の組成物中に使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体は、式（１）の化合物およびその医薬組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で薬学的に許容されなければならない。本組成物はアレルギー反応などの有害な反応を引き起こし得るどのような材料も含有しないことが好ましい。本発明の医薬組成物に使用し得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および担体は、当業者によく知られている。

【0155】

前述のように、本明細書で開示されるような組成物、特に医薬組成物は、本明細書で開示される化合物に加えて、少なくとも１種類の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１〜９９重量％の上記少なくとも１種類の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体と１〜９９重量％の本明細書で開示の化合物を含む。有効成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体を合わせた量は、組成物、特に医薬組成物の１００重量％を越えることはあり得ない。

【0156】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示の１種類のみの化合物が上述の目的で使用される。

【0157】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示の２種またはそれを超える化合物が上記目的のために組み合わせて使用される。

【0158】

本明細書に示される化合物を含む組成物、特に医薬組成物は、経口、静脈内、局所的、腹腔内、鼻腔、口内、舌下、もしくは皮下投与に、または例えばエアゾールもしくは空中浮遊微粉の形態での気道を経た投与に適合させ得る。従って、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、ナノ粒子、結晶、非晶質物質、溶液、懸濁液、凍結乾燥粉末、ゲル、クリーム剤、ローション、軟膏、ペースト、経皮貼付剤または坐剤の形態であってよい。

【0159】

プロセスのさらなる実施形態は、本明細書の実験の項に記載し、それぞれ個別のプロセスならびに各出発材料は実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。

【0160】

上記の実施形態は、本明細書に記載の態様（例えば、「処置方法」、「医薬組成物」、「薬物として使用するための化合物」、または「方法で使用するための化合物」）のいずれか１つならびに、ある実施形態が本発明の特定の態様（単一または複数）に関連することが明示されなければ、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つを指すと見なすべきである。

【0161】

刊行物、特許出願および特許を含め、本明細書に引用される全ての参考文献は、各参考文献が個々に、具体的にその全体が参照により組み込まれることが示され、また、その全体が本明細書に記載されているのと同じ程度に、参照により組み込まれる。

【0162】

見出しおよび小見出しは全て本明細書では単に便宜上使用され、本発明を何ら限定すると解釈されるべきでない。

【0163】

別段の指示がない限り、別の理由で文脈上明らかに矛盾するということがない限り、全ての可能性な変形例における上記要素のいずれの組み合わせも本発明に包含される。

【0164】

用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、本発明の説明に関連して使用する場合、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾するということがない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。

【0165】

本明細書において値の範囲の列挙は、単に、本明細書で別段の指示がない限り、その範囲内に入る個別の各値を個々に表すことの簡略法として用いることを意図したものであり、個別の各値は、それが本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。別に定める場合を除き、本明細書で提供される全ての正確な値は、対応する近似値を代表するものである（例えば、特定の因子または測定値に関して提供される全ての正確な例示的値は、適切な場合には、「約」で修飾される対応する近似の測定値も与えること考えることができる）。

【0166】

本明細書で記載の全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈上明らかに矛盾することがない限り、任意の好適な順序で実施することができる。

【0167】

本明細書に示される任意のおよび全ての例または例示的表現（例えば「などの」）の使用は、本発明をより明らかにすることを単に意図したものであり、別段の指示がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の文言は、明示的に示されない限り、任意の要素が本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈すべきではない。

【0168】

本明細書での特許文献の引用および組み込みは単に便宜上行われるものであり、このような特許文献の妥当性、特許性および／または実施可能性のいずれをも反映するものではない。

【0169】

１つまたは複数の要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いての、本発明の態様または実施形態の本明細書における記載は、本明細書にそうではないことが述べられない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、その特定の１つまたは複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」本発明の類似の態様または実施形態に支持を与えることを意図する（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、そうではないことが述べられない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物もまた記載すると理解されるべきである）。

【0170】

本発明は、本明細書に示される態様または特許請求の範囲に列挙される主題のすべての修正物および等価物を適用法令が許す最大の限度で含む。

【0171】

本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、それらの実施例は保護の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。上記記載および以下の実施例に開示される特徴は、単独およびそれらの任意の組合せにより、本発明をその多様な形態で実現するための用具であり得る。

【0172】

実験手順
Ｋｄ値の評価
実施例１〜５のガレクチンに対する親和性を蛍光偏光測定アッセイにより決定した。このアッセイでは、Ｓｏｒｍｅ，Ｐ．，Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｈｕｆｌｅｊｔ，Ｍ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．，ａｎｄ Ｌｅｆｆｌｅｒ Ｈ．（２００４）Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓ ａｎ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｔｏｏｌ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３４：３６−４７，（Ｓｏｒｍｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）およびＭｏｎｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｇａｌｅｃｔｉｎ−１ Ｂｙ Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，Ｅｍｍａ；Ｌａｒｕｍｂｅ，Ａｍａｉａ；Ｔｅｊｌｅｒ，Ｊｏｈａｎ；Ｔｕｌｌｂｅｒｇ，Ｅｒｉｋ；Ｒｙｄｂｅｒｇ，Ｈａｎｎａ；Ｓｕｎｄｉｎ，Ａｎｄｅｒｓ；Ｋｈａｂｕｔ，Ａｒｅｅｊ；Ｆｒｅｊｄ，Ｔｏｒｂｊｏｒｎ；Ｌｏｂｓａｎｏｖ，Ｙｕｒｉ Ｄ．；Ｒｉｎｉ，Ｊａｍｅｓ Ｍ．；ｅｔ ａｌ，Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０），４９（４４），９５１８−９５３２，（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）に記載されているように、化合物をガレクチンとフルオレセインタグを付けた糖プローブの間の相互作用の阻害剤として使用した。このアッセイはまた、低濃度のガレクチン−３（１０ｎＭ）の使用を可能とする、ガレクチン−３に対して高い親和性を有するように構築された以下のプローブを使用することにより、ガレクチン−３に対する化合物の高い親和性を測定できるように構成した。このような低濃度ガレクチンでのタンパク質の損失を避けるために１００ｎＭのアルブミンを担体として含めた。

【0173】

【化22】

【0174】

【表1】

【0175】

ＥＸ．＝実施例；Ｇａｌ＝ガレクチン

【0176】

一般手順
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎまたは５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ５００装置を用いて２５℃で記録した。化学シフトは、残留溶媒を内部標準として用いてｐｐｍ（δ）で報告する。ピークの多重度は次のように表す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重の二重線；ｔ、三重線；ｄｔ、二重の三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ ｓ、ブロード一重線。

【0177】

ＬＣ−ＭＳは、ＥＳ（＋）イオン化モードで動作するＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ質量分析計と接続したＡｇｉｌｅｎｔ １１００またはＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで取得した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ２．１×３０ｍｍ Ｃ１８、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ−１８ ２×５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）またはＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）。溶媒Ａ 水＋０．１％ＴＦＡおよび溶媒Ｂ アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。波長：２５４ｎＭ。

【0178】

分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎシステムで実施した。Ａ）流速：１０ｍｌ／分 カラム：ｋｒｏｍａｓｉｌ １００−５−Ｃ１８カラム。波長：２５４ｎＭ。溶媒Ａ 水＋０．１％ＴＦＡおよび溶媒Ｂ アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。Ｂ）Ｇｉｌｓｏｎ ２１５を用いた。流速：２５ｍｌ／分 カラム：ＸＢｒｉｇｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍ ＯＢＤ（１９×２５０ｍｍ）カラム。波長：２５４ｎＭ。溶媒Ａ 水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）および溶媒Ｂ アセトニトリル。

【0179】

フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１自動システムで、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐ ＫＰ−Ｓｉｌ ２５ｇまたは５０ｇカートリッジを用いて実施した。

【0180】

実施例１〜５の合成
実施例１
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド

【0181】

【化23】

【0182】

４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］モルホリン（１１７μＬ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ、乾燥）中に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（３６μＬ）を加え、混合物を窒素下、室温で撹拌した。１時間後、混合物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解したｉ２（１２１ｍｇ）に加え、銅（Ｉ）ヨージド（４０ｍｇ）を加え、続けて、ヒューニッヒ塩基（７８μＬ）を加えた。１８時間後、温度を４０℃に上げ、さらに２４時間後に温度を５０℃に上げ、銅（Ｉ）ヨージド（４０ｍｇ）を加えた。さらに４時間後、４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］モルホリン（１００μＬ）、ＴＢＡＦ（１６１ｍｇ）、およびヒューニッヒ塩基（８０μＬ）を加えた。１８時間後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １００：０→０：１００）で精製した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ、乾燥）に溶解し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の１Ｍ、１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ₁₈／ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥させて標記化合物（１０７ｍｇ）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ₄）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．７２（ｍ，４Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｓ，２Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，８Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，４Ｈ）。［Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₇Ｏ₉Ｓ］⁺（Ｍ＋Ｈ）⁺のＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値：６７６．１９；実測値：６７６．２０。

【0183】

実施例２
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド

【0184】

【化24】

【0185】

メチルピペラジン（８．５ｍＬ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、−６０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（４８ｍＬ、ヘキサン中の１．６Ｍ）を加えた。混合物を室温まで温めた後、１時間撹拌した。−５０℃で、この混合物を、滴下漏斗を介してＴＨＦ（３０ｍＬ）中のトリクロロエチレン（６．８５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温まで温めた後、１時間撹拌した。それを再度冷却し、温度を−５０℃より低い温度に保持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、ヘキサン中の１．６Ｍ）を加えた。混合物をゆっくりと室温に上げ、一晩撹拌した。混合物を−６０℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド（１０ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めた後、３時間撹拌した。これを、セライトプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。褐色の液体残留物を減圧蒸留した。トリメチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチニル］シラン（６．３０ｇ）を沸点５０〜６５℃の透明油として収集した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３．０９−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，９Ｈ）。

【0186】

トリメチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチニル］シラン）１００μＬを、窒素をバブリングしながら、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。フッ化セシウム（７５ｍｇ）を添加した。２分後、アセトニトリル（５ｍＬ）中のｉ２（４０ｍｇ）および銅（Ｉ）ヨージド（６ｍｇ）を加え、混合物を５分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基（２００ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １００：０→８０：２０）で精製した。これにより、淡黄色油４８ｍｇを得た。これをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の１Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。ＴＦＡ（０．２ｍｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ₁₈／ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥により、生成物として白色粉末（２５ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ₄）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝ ８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。［Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₈Ｏ₈Ｓ］⁺（Ｍ＋Ｈ）⁺のＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値：６８９．２３；実測値：６８９．２５。

【0187】

実施例３
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド

【0188】

【化25】

【0189】

ｉ１（４０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、脱気した（アルゴン）。銅（Ｉ）ヨージド（４ｍｇ）、続いてヒューニッヒ塩基（１００μｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈／ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。凍結乾燥により白色のふわふわした固体（４３ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ₄）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４Ｈ）。［Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₇Ｏ₈Ｓ］⁺（Ｍ＋Ｈ）⁺のＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値：６７４．２１；実測値：６７４．２５。

【0190】

実施例４
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド

【0191】

【化26】

【0192】

ｉ１（４０ｍｇ）および４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３５ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、脱気した（アルゴン）。銅（Ｉ）ヨージド（４ｍｇ）、続いてＤＩＥＡ（１００μｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈／ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ：０．１％ＴＦＡ）で精製した。凍結乾燥により白色のふわふわした固体（４５ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ₄）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．０，１１．０，６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，２Ｈ）。［Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₉Ｓ］⁺（Ｍ＋Ｈ）⁺のＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値：６７５．２０；実測値：６７５．１５。

【0193】

実施例５
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド

【0194】

【化27】

【0195】

ｉ２（５０ｍｇ）を、ＭｅＣＮ（７ｍＬ、乾燥）中に溶解し、３−メチルブタ−１−イン（２０μＬ）を加え、混合物をアルゴン下、室温で撹拌した。銅（Ｉ）ヨージド（１４ｍｇ）、続けて、ヒューニッヒ塩基（２５μＬ）を加え、混合物を２７℃に加熱した。１８時間後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ９５：５→５：９５）で精製した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ、乾燥）に溶解し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の１Ｍ、０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ₁₈／ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥により白色のふわふわした固体（８ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ₄）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．６４（ｍ，６Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，６Ｈ）。［Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₈Ｓ］⁺（Ｍ＋Ｈ）⁺のＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値：６３３．１９；実測値：６３３．１５。

【0196】

ステップｂ１〜ｂ２を経由した中間体ｉ１およびｉ２の合成；
ｂ１）３−アジド−３，３’−ジデオキシ−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ｉ１）
２，２’，４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３，３’−ジアジド−３，３’−ジデオキシ−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（１３１ｍｇ）およびトリメチル−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチニル］シラン（４５μｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で混合し、脱気した（アルゴン）。フッ化セシウム（３０ｍｇ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。銅（Ｉ）ヨージド（４ｍｇ）、続いてヒューニッヒ塩基（１００μｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。次にこれをシリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ９５：５→５：９５）で精製した。適切な画分を濃縮し、残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。メタノール中の１Ｍのナトリウムメトキシド（１．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＴＦＡ（０．２ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ₁₈／ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥により中間体１（ｉ１）（６１ｍｇ）を白色固体として得た。

【0197】

ｂ２）２，２’，４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３，３’−ジデオキシ−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ｉ２）
ｉ１（１５０ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解した。無水酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、シリカ（２ｇ）を通して濾過し、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出した。濾液を減圧下で濃縮して中間体２（ｉ２）（２０９ｍｇ）を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ₄）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，４Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。

【0198】

ｉ２は、必要に応じ、ステップｂ３〜ｂ７を経由して作製し得る；
ｂ３）２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミド
１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（１．９９ｇ）およびチタンテトラブロミド（２．７ｇ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中で混合し、２７℃で４８時間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ９５：５→５：９５）による精製により、２．０１ｇの２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ６．７１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０３（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。

【0199】

ｂ４）トリ−イソプロピルシリル ２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミド（３７０ｍｇ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ、乾燥）中に溶解し、アルゴン下、室温で５分間撹拌した。Ｋ₂ＣＯ₃（３９０ｍｇ、乾燥）、続けてＴＩＰＳＳＨ（３０５μＬ）を加えた。２００分後、混合物を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解し、水で２回洗浄した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で１回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（相分離器）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １００：０→５０：５０）による精製により、３１２ｍｇのトリ−イソプロピルシリル ２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ５．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ，１８Ｈ）。

【0200】

ｂ５）１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
トリメチル−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチニル］シラン（１１２０μＬ）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ、乾燥）中に溶解し、アルゴン下、室温で撹拌し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（４３５μＬ）を加えた。２５分後、１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（１０２５ｍｇ）、続けて、銅（Ｉ）ヨージド（１３８ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（２．００ｍＬ）を加えた。１８時間後、ブラインを加え、混合物をエーテルで３回抽出した。有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、濃縮した。ＥｔＯＨからの再結晶化により、１．１９ｇの１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−β−Ｄ−ガラクトピラノシドを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．０８（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。［Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₉］⁺（Ｍ＋Ｈ）⁺のＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値：５３０．１；実測値：５３０．１。

【0201】

ｂ６）２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミド
１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２７３ｍｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＨ（１：１、４ｍＬ）中に懸濁し、室温で撹拌した。無水酢酸（１ｍＬ）、続けて、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中の３３％、２ｍＬ）を加えた。２０時間後、過剰ＨＢｒをアルゴンで除去し、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ９５：５→５：９５）による精製により、２６３ｍｇの２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。［Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＢｒＦ₃Ｎ₃Ｏ₇］⁺（Ｍ＋Ｈ）⁺のＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値：５５０．０；実測値：５５０．０。

【0202】

ｂ７）２，２’，４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３，３’−ジデオキシ−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ｉ２）
トリ−イソプロピルシリル ２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３０８ｍｇ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ、乾燥）中に溶解し、アルゴン下、室温で撹拌した。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ、乾燥）中に溶解した２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミド（４０５ｍｇ）を加えた。５分後、ＭｅＣＮ（５ｍＬ、乾燥）に溶解したＴＢＡＦ（２３５ｍｇ）を加えた。２分後、混合物を０℃に冷却し、さらに３分後、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １００：０→０：１００）による精製により、２６２ｍｇの２，２’，４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３，３’−ジデオキシ−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｔ，Ｊ＝２１．３，５．６Ｈｚ，６Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。［Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₁₄Ｓ］⁺（Ｍ＋Ｈ）⁺のＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ 計算値：８１７．２；実測値：８１７．２。

【0203】

ウサギの眼線維症の調査
３０匹のニュージーランド白ウサギを、動物保護法および実験動物の管理と使用に関する指針に記載の基準に準拠した金属ケージに収容した。動物居住空間の推奨基準は、ＰＨＳポリシーおよびＡＷＡに従った。

【0204】

動物には、新しい、口当たりの良い、栄養が十分な食物を自由に摂取させた。濾過水道水または天然水（非酸性化）を自由に与えた。

【0205】

環境制御は、相対湿度５０±２０％で、温度を１８±２℃（６５±２°Ｆ）に維持するように設定した。１２時間の明暗周期を維持した。

【0206】

調査に先立って、到着後、動物を少なくとも５日間施設に慣れさせた。

【0207】

【表2】

【0208】

ビークルゲル剤製剤は、ＮａＣｌ中１．６５％（ｗ／ｖ）ＨＥＣとした。ビークル製剤は適切な量のＨＥＣを、０．９％のＮａＣｌの必要な体積の７５％に加えることにより調製した。得られた製剤を２０〜２５分間撹拌した後、０．９％ＮａＣｌの最終容積になるように適量を加えて（調節して）、室温でさらに２〜３時間撹拌した。その後、ゲル剤製剤を０．２μｍセルロースフィルターで濾過した。

【0209】

供試製剤を、適切な量のＧＢ１ＡまたはＧＢ１Ｂを、０．９％のＮａＣｌの必要体積の７５％に加えることにより調製した。得られた製剤を２０〜２５分間撹拌した後、溶液のｐＨを測定し、必要に応じて０．０１ＭのＮａＯＨを用いて６〜６．５に調節した。必要量のＨＥＣを供試溶液に加え、製剤を２０〜２５分間撹拌した。その後、製剤を最終体積になるようにＮａＣｌで調節し、室温でさらに２〜３時間撹拌した。最終的ゲル剤製剤を０．２μｍセルロースフィルターで濾過した。

【0210】

ヒーロンの希釈溶液（０．２５％）を、ニュージーランド白ウサギの右目の網膜下腔に注入することにより、網膜剥離を形成した。５０μＬのＧＢ１Ａ（０．０５ｍｇ／ｍＬ）、ＧＢ１Ｂ（１．５ｍｇ／ｍＬ）、またはビークル（ＨＥＣ）製剤を、全動物の右目の剥離手術の直後に硝子体内に注入した（それぞれのビークル／供試品のそれぞれの時点で、ｎ＝５）。左目は、未処置対照としての役割を果たす。安楽死は、耳静脈を介して「ユサゾール」ＩＶを投与することにより実施し、網膜剥離後３日目に、群１〜３の動物（ｎ＝１５）を安楽死させて、増殖に与える効果を調べ、さらに、網膜剥離後７日目に、群４〜６の動物（ｎ＝１５）を安楽死させて、瘢痕形成に与える効果を調べた。

【0211】

安楽死後、網膜を４％パラホルムアルデヒドで２４時間固定した。３つの約３ｍｍ平方の領域を、剥離網膜ならびに対照網膜からそれぞれサンプリングした網膜をアガロース中に埋め込み、ビブラトームで１００ミクロン厚に切断した。抗体を用いて、切片の中間径フィラメントタンパク質（ビメンチン）および増殖細胞（Ｋｉ６７）に免疫標識した。免疫細胞に対するマーカー（イソレクチンＢ４）および核染色（ＤＡＰＩ）も使用した。同じ切片に対し、全部で４つのプローブを付加した（すなわち、４重標識）。

【0212】

切片をＯｌｙｍｐｕｓ ＦＶ１０００共焦点顕微鏡を使って撮像した。デジタル画像を取得し、これを使って、１）網膜下グリア性瘢痕の数および寸法、２）例えば、免疫またはグリア起源の分裂細胞数およびそれらの細胞型、３）ミクログリアが「活性化」されているかどうか、および４）マクロファージが存在するかどうか、を判定した。動物を投与前および安楽死時に秤量した。全動物は、予測通り重量が少し増えた。手術後、実験の終了まで、眼を１日１回調査した。

【0213】

動物を、ケタミン／キシラジン（約３５ｍｇ／ｋｇ／約５ｍｇ／ｋｇのＩＭ注射）による麻酔後に、２００〜５００ｍｇ／ｋｇの用量レベルのナトリウムペントバルビタール（ユサゾール（登録商標））の（耳カテーテルを介してまたは耳翼辺縁静脈に直接）ＩＶ注射投与により安楽死させた。一般に認められているアメリカ獣医学会（ＡＶＭＡ）のガイドラインに従って、少なくとも６０秒間の心拍の非存在、ならびに眼および足反射神経の欠如のモニタリングを実施した。

【0214】

安楽死後、前記眼を除核し、角膜および水晶体を取り出し、眼杯をＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで２４時間固定した。それぞれの剥離網膜内から約３ｍｍ²の３つの網膜部位を切開し、上記のように切り出すためにアガロースに埋め込んだ。免疫標識後、切片をスライドガラス上に取り付け、カバーガラスで覆った。デジタル画像を、それぞれの３つの網膜領域から収集したそれぞれの切片の長さに沿って、ＦＶ１０００共焦点顕微鏡を用いて取得した。瘢痕長さおよび数ならびに分裂細胞の数の定量化を、「ＢｉｏＩｍａｇｅ」（ＵＣＳＢ、大学院工学研究科から無料ダウンロードで入手可能なソフトウエア）で観察したデジタル画像を用いて実施した。さらに、実験計画で記載した免疫細胞の存在に留意し、それぞれの動物についてまとめた。

【0215】

網膜剥離の７日後、対照（ＨＥＣ処置）網膜は、網膜ｍｍ当たり１．２６個の瘢痕があり、網膜ｍｍ当たり平均長さ１７５ミクロンであった。ＧＢ１Ｂで処置後、その数は、網膜ｍｍ当たり０．４３個の瘢痕に減少し（ｐ＝０．００７１）、その長さは、網膜ｍｍ当たり２８．８ミクロンに減少した（ｐ＝０．０１６５）。ＧＢ１Ａで処置後、その数は、網膜ｍｍ当たり０．４５個の瘢痕に減少し（ｐ＝０．０１４３）、その長さは、網膜ｍｍ当たり２５．８３ミクロンに減少した（ｐ＝０．０１４２）。両方の供試品で、処置群は、対照とは有意差があった。

【0216】

網膜剥離の３日後、対照（ＨＥＣ処置）網膜は、網膜ｍｍ当たり９．５７個のＫｉ６７標識ミューラーグリア細胞があった。ＧＢ１Ｂで処置後、この数は、網膜ｍｍ当たり２．７３個に減少し（Ｐ＝０．００５２）、一方、ＧＢ１Ａでの処置は、３．０１個に低減した（Ｐ＝０．００９）。

【0217】

網膜剥離の１日以内に、ミューラーグリア細胞は増殖を始め、ウサギ網膜の剥離後３日目にこの応答はピークに達し、その後、極めて低いレベルにまで低下するということが以前に示されている（Ｓ．Ｆ Ｇｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＩＯＶＳ，３６：７３７−７４４、参照）。この応答と同時に、ミューラーグリア細胞はまた、肥大化を開始し、中間径フィラメントタンパク質（例えば、ＧＦＡＰまたはビメンチン）に対し抗体を使って可視化できるように、それらの細胞質領域を増殖させる。この肥大化は、ウサギ網膜中に、３日目には網膜下瘢痕を生じないが、７日目までには、ミューラーグリア細胞の網膜下腔中への増殖を生じる。この瘢痕形成は、視力の回復には極めて有害である。理由は、これが、再接合手術後の、視細胞外節の再生およびＲＰＥに対する再付着成長を阻害するためである。

【0218】

ＨＥＣ製剤中のＧＢ１ＡおよびＧＢ１Ｂの両方は、網膜下グリア性瘢痕の寸法と数ならびに分裂細胞の数の低減において極めて効果的であり、眼の瘢痕形成に対する新しい治療戦略の道を開くものであることが実証された。実際に、ミューラーグリア細胞の増殖および肥大化から生じた瘢痕は、ヒトの網膜下線維症および網膜上膜形成などの状態において、ならびにＡＭＤ、網膜色素変性症、および糖尿病性網膜症などの疾患において、認めることができる。

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