特許 6893075 液性免疫誘導促進用組成物及びワクチン医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6893075

(24)【登録日】2021年6月2日

(45)【発行日】2021年6月23日

(54)【発明の名称】液性免疫誘導促進用組成物及びワクチン医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/39 20060101AFI20210614BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/5513 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/46 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/5415 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/225 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/5517 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 39/00 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20210614BHJP

【ＦＩ】

   A61K39/39

   A61K31/517

   A61K31/5513

   A61K31/216

   A61K31/137

   A61K31/46

   A61K31/55

   A61K31/495

   A61K31/5415

   A61K31/445

   A61K31/225

   A61K31/4365

   A61K31/5517

   A61K31/485

   A61K31/404

   A61K31/47

   A61K31/41

   A61K31/4184

   A61K39/00 A

   A61P37/04

【請求項の数】4

【全頁数】72

(21)【出願番号】特願2015-154344(P2015-154344)

(22)【出願日】2015年8月4日

(65)【公開番号】特開2016-34941(P2016-34941A)

(43)【公開日】2016年3月17日

【審査請求日】2018年6月20日

(31)【優先権主張番号】特願2014-158999(P2014-158999)

(32)【優先日】2014年8月4日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000003964

【氏名又は名称】日東電工株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】特許業務法人 安富国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】宍戸 卓矢

(72)【発明者】

【氏名】浅利 大介

(72)【発明者】

【氏名】松下 恭平

(72)【発明者】

【氏名】堀 光彦

【審査官】 長谷川 茜

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５０８９３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０５７６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−２０５３１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 埼玉医科大学雑誌，２００８年，Vol.35, No.1，pp.33-38

【文献】 GOREN N. et al，Increases in cyclic AMP levels couple to H1 receptors in atria from autoimmune myocarditis mice.，Cellular Signalling，１９９５年，vol.7, no.8，p.759-764，特に７５９頁右欄１−９行

【文献】 中野和久，CD4+ T細胞の機能的亜群への分化 Th2細胞を誘導する樹状細胞，臨床免疫・アレルギー科，２００９年，vol.51, no.5，p.450-455，特に４５２頁左欄下から４行−同頁右欄４行，４５２頁右欄下から３行−４５３頁左欄４行

【文献】 Е.Р.РУБЦОВА et al，The study of the immunotropic activity of cAMP phosphodiesterase inhibitors caffeine and theophyllin，Farmakologiya Toksikologiya，１９８６年，vol.49, no.3，p.74-77

【文献】 KOH W. S. et al，Cyclic AMP is essential factor in immune responses.，Biochemical and Biophysical Research Communications，１９９５年，vol.206, no.2，p.703-709

【文献】 田中千賀子ほか，ＮＥＷ薬理学（改訂第６版），２０１２年１１月２０日，第４７〜４９行

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ３９／００−３９／４４

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｔｈ２反応促進剤を含み、
前記Ｔｈ２反応促進剤は、プラゾシン、ピレンゼピン、オキシブチニン、トルテロジン、スコポラミン、アゼラスチン、レボセチリジン、メキタジン、チオペラミド、サルポグレラート、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、アパファント、ナロキソン、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、カンデサルタン及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である
ことを特徴とする液性免疫誘導促進用組成物。

【請求項2】

液性免疫誘導のための抗原と、請求項１記載の液性免疫誘導促進用組成物とを含むことを特徴とするワクチン医薬組成物。

【請求項3】

体表面上に投与されるものである請求項２記載のワクチン医薬組成物。

【請求項4】

皮内注射、皮下注射又は筋肉注射により投与されるものである請求項２記載のワクチン医
薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｔｈ２反応促進剤を含む液性免疫誘導促進用組成物及び液性免疫誘導促進用組成物を含む液性免疫誘導のためのワクチン医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

一般に広く使用されているワクチンは、微生物もしくはウイルス等の病原体またはその一部の毒性を弱めるか無効化したもので、生体に投与されることにより感染症予防のための免疫を誘導するものである。

【0003】

ウイルスや微生物などの外来性異物を貪食した樹状細胞はリンパ節へと移行し、ｎａｉｖｅＴ細胞（Ｔｈ０細胞）に異物の情報を与え、ｈｅｌｐｅｒＴ細胞の分化を誘導する。Ｔｈ０細胞は樹状細胞との様々な情報の授受により、細胞性免疫を担う１型ｈｅｌｐｅｒＴ細胞（Ｔｈ１細胞）や液性免疫を担う２型ｈｅｌｐｅｒＴ細胞（Ｔｈ２細胞）へと分化する（例えば、［非特許文献１］参照）。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、樹状細胞を始め、自然免疫系を担う免疫担当細胞などに多く発現しており、ＴＬＲリガンドを受容することで活性化し、ｈｅｌｐｅｒＴ細胞の分化を促進する。これにより、効果的な免疫反応が誘導される（例えば、［非特許文献２］参照）。従来、免疫賦活化ではＴＬＲを介した反応経路のみが知られており、それ以外の反応経路は不明であった。
ｈｅｌｐｅｒＴ細胞の分化の方向性は、サイトカインなどの生体シグナル分子によって制御可能であることが知られ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験系では広く利用されている。樹状細胞は、サイトカインなどの刺激を受けて活性化し、複雑なシグナル伝達が行われる中で、ｈｅｌｐｅｒＴ細胞分化の方向性を決定するようになると考えられている。つまり、樹状細胞の「状態」によってＴ細胞の分化が決定され、細胞性免疫や液性免疫が誘導される。前者はＴｈ１細胞が反応の中心であることからＴｈ１反応、同様に後者はＴｈ２反応と呼ばれる（例えば、［非特許文献３］参照）。

【0004】

このように、ＴＬＲを介した反応により免疫反応を促進することは知られていたが、他の反応、即ちＴＬＲリガンドによるＴＬＲ刺激を介していない反応により液性免疫反応（Ｔｈ２反応）を促進することについては知られていなかった。

【0005】

一方、コレラトキシンや大腸菌易熱性毒素などの毒素類、抗原の徐放性により免疫反応の効果を高めるような油脂系アジュバントに免疫賦活化作用があることは知られているが、その安全性と効果とのバランスに関して問題があった（例えば、［非特許文献４］参照）。したがって、免疫賦活化作用効果を有し、安全性が担保されているアジュバントが望まれている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｌｉｐｓｃｏｍｂ ＭＦ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．， ８２， ９７−１３０ （２００２）

【非特許文献2】Ｍａｚｚｏｎｉ Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．， ７５， ７２１−７３０ （２００４）

【非特許文献3】Ｚｈｏｕ Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ３０， ６４６−６５５ （２００９）

【非特許文献4】Ｓｔｅｖｃｅｖａ Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ， １１， ８０１−８１１ （２００５）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、上記現状に鑑み、抗原に対する液性免疫誘導において様々な抗原に対して普遍的に使用可能であり、Ｔｈ２反応促進剤を含み、高い液性免疫誘導効果を発揮する液性免疫誘導促進用組成物及びワクチン医薬組成物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、樹状細胞が抗原を貪食する際に、ある種の薬物によって外部から樹状細胞に刺激を加えることで、Ｔｈ２反応を促進し、それによって液性免疫の誘導を促進することができることを発見した。これは、樹状細胞内にシグナル伝達が発生し、それにより樹状細胞が活性化され液性免疫を誘導できるためと考えられ、ＴＬＲリガンドによるＴＬＲ刺激を介しない反応により、液性免疫の誘導を促進することが可能となった。
具体的には、上記ある種の薬物は、細胞内のシグナル伝達を担う環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の合成を促進させるか、分解を低減させる薬物であってよく、あるいはホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）への刺激を抑制する薬物であってよい。
即ち、本発明は、ある種のＴｈ２反応を促進する薬物を、抗原と共に又は別々に、同じ部位に又は別の部位に、直接生体に投与することで、ＴＬＲリガンドによるＴＬＲ刺激を介しない反応により、抗原特異的な液性免疫を効果的に誘導可能であることを見出した。

【0009】

すなわち、本発明は、Ｔｈ２反応促進剤を含み、上記Ｔｈ２反応促進剤は、プラゾシン、ピレンゼピン、オキシブチニン、トルテロジン、スコポラミン、アゼラスチン、レボセチリジン、メキタジン、チオペラミド、サルポグレラート、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、アパファント、ナロキソン、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、カンデサルタン及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする液性免疫誘導促進用組成物である。
また、本発明は液性免疫誘導のための抗原と、上記液性免疫誘導促進用組成物とを含むことを特徴とするワクチン医薬組成物である。
本発明のワクチン医薬組成物は、体表面上に投与されるものであることが好ましい。
本発明のワクチン医薬組成物は、皮内注射、皮下注射又は筋肉注射により投与されるものであることが好ましい。
以下本発明について詳述する。

【0010】

本発明の液性免疫誘導促進用組成物及びワクチン医薬組成物は、液性免疫誘導のために用いられるものである。
本発明のワクチン医薬組成物は、液性免疫を誘導するための抗原と液性免疫誘導促進用組成物とを組み合わせて用いることにより、効果的に液性免疫を誘導することができる。上記抗原及び上記液性免疫誘導促進用組成物は製剤中に共に含有されていてもよく、別製剤として組み合わせて用いられてもよい。
液性免疫誘導効果を定量的に測定する方法は特に限定されず、様々な方法が開発されているが、例えば、免疫評価用モデル動物を用いた免疫誘導実験及びＥＬＩＳＡ法（抗原特異的ＩｇＧ抗体）により測定することができる。液性免疫を測定するためのサンプルとしては、例えば、免疫評価用モデル動物の血液が挙げられる。

【0011】

本明細書において使用するとき、用語「液性免疫誘導促進用組成物」は、共に投与された抗原の液性免疫を誘導する効率を、それなしでの効率と比較して、改善しうるあらゆる物質を意味するものであり、液性免疫誘導を促進する作用機構によって限定されないが、本願明細書で特定されたものを意味する。

【0012】

本明細書において使用するとき、用語「Ｔｈ２反応促進剤」は、Ｔｈ０細胞からＴｈ２細胞への分化を誘導し、抗体産生へと導く一連のＴｈ２反応全体を促進する作用を有する物質を意味し、具体的にはｃＡＭＰの増加もしくはＰＬＣの抑制を示す効果のある薬物のことである。

【0013】

上記Ｔｈ２反応促進剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤及び／又はＧタンパク質共役型受容体リガンドであることが好ましい。本発明では、任意のＧタンパク質共役受容体リガンドを用いうるが、好ましくはＧタンパク質共役受容体作動薬及び／又はＧタンパク質共役受容体拮抗薬を用いうる。細胞内のｃＡＭＰ濃度を増加させる手段として、ホスホジエステラーゼ阻害剤もしくはＧタンパク質共役受容体に対するリガンドを用いることができ、ＰＬＣを抑制する手段として、Ｇタンパク質共役受容体に対する拮抗薬を用いることができるためである。

【0014】

一つの好ましい態様において、上記液性免疫誘導促進用組成物は、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の合成を促進させる薬物が、アドレナリン受容体リガンド、ムスカリン受容体リガンド、ドパミン受容体リガンド、ヒスタミン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド及びバソプレシン受容体リガンドからなる群より選択される少なくとも一種であり、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の分解を低減させる薬物が、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アドレナリン受容体リガンド、ムスカリン受容体リガンド、ドパミン受容体リガンド、ヒスタミン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド、ＰＡＦ受容体リガンド、プリン受容体リガンド、オピオイド受容体リガンド、ロイコトリエン受容体リガンド及びアンジオテンシン受容体リガンドからなる群より選択される少なくとも一種であり、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）への刺激を抑制させる薬物が、アドレナリン受容体リガンド、ムスカリン受容体リガンド、ヒスタミン受容体リガンド、セロトニン受容体リガンド、ＰＡＦ受容体リガンド、バソプレシン受容体リガンド、ロイコトリエン受容体リガンド及びアンジオテンシン受容体リガンドからなる群より選択される少なくとも一種である上記Ｔｈ２反応促進剤を含有する。

【0015】

本明細書において使用するとき、用語「ホスホジエステラーゼ阻害剤」は、ｃＡＭＰを分解するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の機能を阻害する物質を意味する。以下、「ＰＤＥ阻害剤」とも称する。ＰＤＥ阻害剤には、特定のホスホジエステラーゼ（例えばＰＤＥ１、ＰＤＥ２等、複数のｓｕｂｔｙｐｅが存在する）に選択的に作用するものや、選択性を有しないものがある。本発明において用いうるＰＤＥ阻害剤としては、アミノフィリン、テオフィリン、ペントキシフィリン、プロキシフィリン、カフェイン、ＩＢＭＸ、レスベラトロール、ビンポセチン、ＥＨＮＡ、アムリノン、ミルリノン、オロプリノン、シロスタゾール、エノキシモン、ピモベンダン、ベスナリノン、ブクラデシン、クアノジン、トレキンジン、アナグレリド、シロスタミド、シグアゾダン、ザルダベリン、ＫＭＵＰ−１、ＲＰＬ−５５４、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラスト、アロフィリン、イブジラスト、デンブチリン、ドロタベリン、エタゾレート、フィラミナスト、グラウシン、イルソグラシン、メセンブリン、ピクラミラスト、ＯＰＣ６５３５、Ｒ０２０‐１７２４、ＣＰ−８０６３３、ＨＴ−０７１２、ＩＣＩ−６３１９７、ＲＰＬ−５５４、ＹＭ−９７６、ＡＳＢ１６１６５、ＢＲＬ５０４８１、パパベリン、トフィソパム、ＳＣＨ５１８６６、ジピリダモール、Ｚａｐｒｉｎａｓｔおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。本発明の好ましい態様において、ＰＤＥ阻害剤は、レスベラトロール、ビンポセチン、ＥＨＮＡ、シロスタゾール、ピモベンダン、ＢＲＬ５０４８１および／またはジピリダモールである。

【0016】

本明細書において使用するとき、用語「Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）」は、細胞膜に局在する７回貫通型受容体であり、細胞外の神経伝達物質などを介して情報伝達を行う際に、細胞膜の内側に位置するＧタンパク質と共役してシグナル伝達を行う物質を意味する。Ｇタンパク質はＧα、Ｇβ、Ｇγの三量体タンパク質から成り、ＧＰＣＲにリガンドが結合すると、ＧＰＣＲ、ＧαおよびＧβγ複合体に分離する。このうちＧαがｃＡＭＰの増加やＰＬＣの活性化に関与している。Ｇαには大きく分けて３つのサブユニットがあり、アデニル酸シクラーゼを活性化してｃＡＭＰの合成を促進させるＧｓ、もしくは抑制するＧｉ、およびＰＬＣを活性化させるＧｑが挙げられる。つまり、ｃＡＭＰを増加させるためにはＧｓ共役ＧＰＣＲの作動薬、もしくはＧｉ共役ＧＰＣＲの拮抗薬を、ＰＬＣ活性化を抑制するためにはＧｑ共役ＧＰＣＲの拮抗薬を用いることになる。
本発明において上記Ｇタンパク質共役受容体に対する作動薬及び上記Ｇタンパク質共役受容体に対する拮抗薬は、アドレナリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ドパミン受容体作動薬、ドパミン受容体拮抗薬、ヒスタミン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、ＰＡＦ受容体拮抗薬、プリン受容体拮抗薬、バソプレシン受容体作動薬、バソプレシン受容体拮抗薬、オピオイド受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬及びアンジオテンシン受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも一種である。Ｔｈ２反応促進のためのＧＰＣＲの種類とサブタイプ、Ｇα、作動／拮抗薬との関係について表１に示した。

【0017】

【表1】

【0018】

本発明では、任意のアドレナリン受容体リガンドを用いうるが、好ましくはアドレナリン受容体作動薬及び／又はアドレナリン受容体拮抗薬を用いうる。本明細書において使用するとき、用語「アドレナリン受容体作動薬」は、当該物質自体がアドレナリン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばβ１受容体作動薬、β２受容体作動薬、β３受容体作動薬である。アドレナリン受容体のサブタイプのうち、β１、β２およびβ３はＧｓと共役している。
また、本明細書において使用するとき、用語「アドレナリン受容体拮抗薬」は、当該物質自体がアドレナリン受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味し、例えばα１受容体拮抗薬、α２受容体拮抗薬である。アドレナリン受容体のサブタイプのうち、α１はＧｑ、α２はＧｉと共役している。

【0019】

本明細書において使用するとき、用語「β１受容体作動薬」は、当該物質自体がβ１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「β２受容体作動薬」は、当該物質自体がβ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「β３受容体作動薬」は、当該物質自体がβ３受容体に作用する機能を有する物質を意味する。β１受容体作動薬、β２受容体作動薬、および／またはβ３受容体作動薬としては、イソプレナリン、ドブタミン、エフェドリン、シマテロール、デノパミン、ジピベフリン、イソクスプリン、リトドリン、フェノテロール、オルシプレナリン、サルブタモール、テルブタリン、トリメトキノール、ツロブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、インダカテロール、メトキシフェナミン、クロルプレナリン、レバルブテロール、Ｚｉｎｔｅｒｏｌ、アミベグロン、ミラベグロン、リトベグロン、ソラベグロン、ＢＲＬ ３７３４４、ＣＬ ３１６２４３、ＩＣＩ ２１５００１、ＳＲ ５８６１１Ａ、ＺＤ ２０７９、ＺＤ ７１１４およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0020】

本明細書において使用するとき、用語「α１受容体拮抗薬」は、当該物質自体がα１受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。用語「α２受容体拮抗薬」は、当該物質自体がα２受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。α１受容体拮抗薬及び／又はα２受容体拮抗薬としては、タムスロシン、プラゾシン、インドラミン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ウラピジル、ケタンセリン、フェントラミン、トラゾリン、ニセルゴリン、モキシシリト、イフェンプロジル、アルフゾシン、テラゾシン、シロドシン、エルゴタミン、リスペリドン、ミアンセリン、ブナゾシン、セチプチリン、ＢＥ ２２５４、２−ＭＰＭＤＱ、２−ＰＭＤＱ、Ｒｅｃ １５／２６１５、ＲＳ １００３２９、ＲＳ １７０５３、ＳＮＡＰ ５０８９、ＷＢ ４１０１、イミロキサン、フェノキシベンザミン、ヨヒンビン、クロルプロマジン、アセナピン、ミルタザピン、アプタザピン、アチパメゾール、デレクァミン、セチプチリン、Ａ ８０４２６、ＡＲＣ ２３９、ＢＲＬ ４４４０８、Ｅｆａｒｏｘａｎ、Ｉｄａｚｏｘａｎ、Ｉｍｉｌｏｘａｎ、ＪＰ １３０２、Ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ、ＲＳ ７９９４８、ＲＸ ８２１００２、ＳＫＦ ８６４６６、Ｓｐｉｒｏｘａｔｒｉｎｅおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0021】

本発明では、任意のムスカリン受容体リガンドを用いうるが、好ましくはムスカリン受容体拮抗薬を用いうる。
本明細書において使用するとき、用語「ムスカリン受容体拮抗薬」は、当該物質がムスカリン受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味し、例えばＭ１受容体拮抗薬、Ｍ２受容体拮抗薬、Ｍ３受容体拮抗薬、Ｍ４受容体拮抗薬、Ｍ５受容体拮抗薬である。ムスカリン受容体のサブタイプのうち、Ｍ１、Ｍ３およびＭ５はＧｑ、Ｍ２およびＭ４はＧｉと共役している。

【0022】

本明細書において使用するとき、用語「Ｍ１受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＭ１受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ２受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＭ２受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ３受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＭ３受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ４受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＭ４受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。用語「Ｍ５受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＭ５受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。Ｍ１受容体拮抗薬、Ｍ２受容体拮抗薬、Ｍ３受容体拮抗薬、Ｍ４受容体拮抗薬および／またはＭ５受容体拮抗薬としては、トリメブチン、ピペリドレート、プロパンテリン、メタンテリニウム、トリジヘキセチル、イソプロパミド、ヘキソシクリウム、メペンゾラート、チエモニウム、プリフィニウム、チメピジウム、スコポラミン、アトロピン、ヒヨスチアミン、フェントニウム、シメトロピウム、プロピベリン、トロスピウム、フェソテロジン、オルフェナドリン、トリヘキシフェニジル、メチキセン、プロシクリジン、プロフェナミン、デキセチミド、マザチコール、ベンツトロピン、エチベンズトロピン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、シクロペントラート、ホマトロピン、アクリジニウム、ベンゼチミド、ブトロピウム、ダロトロピウム、ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ジポニウム、エトミドリン、ユーカトロピン、フルトロピウム、メチルベナクチジウム、メチルオクタトロピン、オキサピウム、ピペタナート、ピロヘプチン、ウメクリジニウム、バレタメート、ピレンゼピン、ジシクロベリン、ジサイクロミン、アコチアミド、イミダフェナシン、ビペリデン、Ｎｉｔｒｏｃａｒａｍｉｐｈｅｎ、Ｔｅｌｅｎｚｅｐｉｎｅ、ＶＵ ０２５５０３５、オキシブチニン、エスオキシブチニン、トリピトラミン、ジメチンデン、ＡＦ−ＤＸ １１６、ＡＦ−ＤＸ ３８４、ＡＱ−ＲＡ ７４１、オキシフェンサイクリミン、カミロフィン、グリコピロニウム、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、チオトロピウム、チキジウム、４−ＤＡＭＰ、ＤＡＵ ５８８４ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｊ １０４１２９ ｆｕｍａｒａｔｅ、Ｚａｍｉｆｅｎａｃｉｎ、トロピカミド、ＰＤ １０２８０７およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0023】

本発明では、任意のドパミン受容体リガンドを用いうるが、好ましくはドパミン受容体作動薬及び／又はドパミン受容体拮抗薬を用いうる。
本明細書において使用するとき、用語「ドパミン受容体作動薬」は当該物質自体がドパミン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＤ１受容体作動薬、Ｄ５受容体作動薬である。ドパミン受容体のサブタイプのうち、Ｄ１およびＤ５はＧｓと共役している。
また、本明細書において使用するとき、用語「ドパミン受容体拮抗薬」は、当該物質自体がドパミン受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味し、例えばＤ２受容体拮抗薬、Ｄ３受容体拮抗薬、Ｄ４受容体拮抗薬である。ドパミン受容体のサブタイプのうち、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はＧｉと共役している。

【0024】

本明細書において使用するとき、用語「Ｄ１受容体作動薬」は、当該物質自体がＤ１受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「Ｄ５受容体作動薬」は、当該物質自体がＤ５受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｄ１受容体作動薬および／またはＤ５受容体作動薬としては、フェノルドパム、アドロゴリド、Ａ ６８９３０ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ａ ７７６３６ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＣＹ ２０８−２４３、Ｄｉｈｙｄｒｅｘｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＳＫＦ ８１２９７ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ、ＳＫＦ ８３８２２ ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0025】

本明細書において使用するとき、用語「Ｄ２受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＤ２受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。用語「Ｄ３受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＤ３受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。用語「Ｄ４受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＤ４受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。Ｄ２受容体拮抗薬、Ｄ３受容体拮抗薬および／またはＤ４受容体拮抗薬としては、メトクロプラミド、ドンペリドン、ブロモプリド、アリザプリド、メトピマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、トリフルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ドロペリドール、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、ピモジド、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、アセナピン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、レボスルピリド、リスペリドン、モサプラミン、ゾテピン、パリペリドン、オピプラモール、アプリドア、ビフェプルノクス、ブロナンセリン、カリプラジン、クロカプラミン、イロペリドン、マザペルチン、メトキシプロマジンマレアート、ネモナプリド、ペロスピロン、ピキンドン、スピペロン、チミペロン、チオスピロン、ラクロプリド、Ｅｔｉｃｌｏｐｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＧＲ １０３６９１、Ｎａｆａｄｏｔｒｉｄｅ、ＮＧＢ ２９０４、ＰＧ ０１０３７ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＰＮＵ １７７８６４ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＳＢ ２７７０１１Ａ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｕ ９９１９４ ｍａｌｅａｔｅ、ファナンセリン、ソネピプラゾール、Ｌ−７４１，７４２ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｌ−７４５，８７０ ｔｒｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＰＤ １６８５６８ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＰＮＵ ９６４１５Ｅおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0026】

本発明では、任意のヒスタミン受容体リガンドを用いうるが、好ましくはヒスタミン受容体作動薬及び／又はヒスタミン受容体拮抗薬を用いうる。
本明細書において使用するとき、用語「ヒスタミン受容体作動薬」は、当該物質自体がヒスタミン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＨ２受容体作動薬である。ヒスタミン受容体のサブタイプのうち、Ｈ２はＧｓと共役している。
また、本明細書において使用するとき、用語「ヒスタミン受容体拮抗薬」は、当該物質自体がヒスタミン受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味し、例えばＨ１受容体拮抗薬、Ｈ３受容体拮抗薬、Ｈ４受容体拮抗薬である。ヒスタミン受容体のサブタイプのうち、Ｈ１はＧｑ、Ｈ３およびＨ４はＧｉと共役している。

【0027】

本明細書において使用するとき、用語「Ｈ２受容体作動薬」は、当該物質自体がＨ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｈ２受容体作動薬としては、塩酸インプロミジン、Ａｍｔｈａｍｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ、Ｄｉｍａｐｒｉｔ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＨＴＭＴ ｄｉｍａｌｅａｔｅおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0028】

本明細書において使用するとき、用語「Ｈ１受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＨ１受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。用語「Ｈ３受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＨ３受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。用語「Ｈ４受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＨ４受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。Ｈ１受容体拮抗薬、Ｈ３受容体拮抗薬および／またはＨ４受容体拮抗薬としては、ケタンセリン、トンジルアミン、メピラミン、トリペレンナミン、プロメタジン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、イソチペンジル、ジフェンヒドラミン、クロルフェノキサミン、ジメトチアジン、ヒドロキシジン、シンナリジン、レボカバスチン、アゼラスチン、アンタゾリン、オロパタジン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミン、ドキシラミン、ブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、クロルフェナミン、フェニラミン、アリメマジン、メキタジン、シクリジン、メクロジン、オキサトミド、セチリジン、レボセチリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、トリプロリジン、アザタジン、アステミゾール、ロラタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、エバスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ルパタジン、ビラスチン、エメダスチン、アルカフタジン、ベポタスチン、ジメンヒドリナート、ジオキソプロメタジン、ホモクロルシクリジン、イコチジン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ロカスチン、テカステミゾール、テメラスチン、イルダビサント、ベタヒスチン、チオペラミド、ＢＦ ２６４９ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｂｕｒｉｍａｍｉｄｅ ｏｘａｌａｔｅ、Ｃａｒｃｉｎｉｎｅ ｄｉｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ、Ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ ｄｉｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ、Ｃｏｎｅｓｓｉｎｅ、ＧＴ ２０１６、Ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ、Ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ ｄｉｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ、ＪＮＪ １０１８１４５７ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＪＮＪ ５２０７８５２ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＲＯＳ ２３４ ｄｉｏｘａｌａｔｅ、ＳＥＮ １２３３３、ＶＵＦ ５６８１ ｄｉｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ、Ａ ９４３９３１ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ａ ９８７３０６、ＪＮＪ １０１９１５８４ ｍａｌｅａｔｅ、ＪＮＪ ７７７７１２０およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0029】

本発明では、任意のセロトニン受容体リガンドを用いうるが、好ましくはセロトニン受容体作動薬及び／又はセロトニン受容体拮抗薬を用いうる。
本明細書において使用するとき、用語「セロトニン受容体作動薬」は、当該物質自体がセロトニン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えば、５−ＨＴ４受容体作動薬、５−ＨＴ６受容体作動薬、５−ＨＴ７受容体作動薬である。セロトニン受容体のサブタイプのうち、５−ＨＴ４、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７はＧｓと共役している。
また、本明細書において使用するとき、用語「セロトニン受容体拮抗薬」は、当該物質自体がセロトニン受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味し、例えば、５−ＨＴ１受容体拮抗薬、５−ＨＴ２受容体拮抗薬、５−ＨＴ５受容体拮抗薬である。セロトニン受容体のサブタイプのうち、５−ＨＴ１および５−ＨＴ５はＧｉ、５−ＨＴ２はＧｑと共役している。

【0030】

本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ４受容体作動薬」は、当該物質自体が５−ＨＴ４受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「５−ＨＴ６受容体作動薬」は、当該物質自体が５−ＨＴ６受容体に作用する機能を有する物質を意味する。用語「５−ＨＴ７受容体作動薬」は、当該物質自体が５−ＨＴ７受容体に作用する機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ４受容体作動薬、５−ＨＴ６受容体作動薬および／または５−ＨＴ７受容体作動薬としては、テガセロド、プルカロプリド、シサプリド、モサプリド、ナロナプリド、レンザプリド、ベルセトラグ、ザコプリド、ＢＩＭＵ ８、ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ、ＥＭＤ ３８６０８８、ＥＭＤＴ、ＳＴ １９３６、ＷＡＹ ２０８４６６、ＡＳ １９、ＬＰ １２、ＬＰ ４４およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0031】

本明細書において使用するとき、用語「５−ＨＴ１受容体拮抗薬」は、当該物質自体が５−ＨＴ１受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。用語「５−ＨＴ２受容体拮抗薬」は、当該物質自体が５−ＨＴ２受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。用語「５−ＨＴ５受容体拮抗薬」は、当該物質自体が５−ＨＴ５受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。５−ＨＴ１受容体拮抗薬、５−ＨＴ２受容体拮抗薬および／または５−ＨＴ５受容体拮抗薬としては、エルザソナン、レコゾタン、Ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ、Ｃｙａｎｏｐｉｎｄｏｌｏｌ、ＭＭ ７７、ＮＡＤ ２９９、ＮＡＮ−１９０、Ｐｉｎｄｏｌｏｌ、ＳＤＺ ２１００９、Ｓｐｉｒｏｘａｔｒｉｎｅ、（Ｓ）−ＷＡＹ １００１３５、ＷＡＹ １００６３５、ＧＲ １２７９３５、ＧＲ ５５５６２、Ｉｓａｍｏｌｔａｎｅ、ＬＹ ３９３５５８、ＮＡＳ−１８１、ＳＢ ２１６６４１、ＳＢ ２２４２８９、ＢＲＬ １５５７２、ＬＹ ３１０７６２、ジメトチアジン、レボメプロマジン、アセナピン、クロルプロマジン、ジプラシドン、オピプラモール、ミアンセリン、ミルタザピン、シナンセリン、グレマンセリン、メトレンペロン、ペランセリン、セチプチリン、トロパンセリン、ケタンセリン、ナフチドロフリル、ピゾチフェン、リスペリドン、ピパンペロン、セルチンドール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、モサプラミン、ゾテピン、パリペリドン、トラゾドン、ネファゾドン、アルタンセリン、アメセルギド、ブロナンセリン、エプリバンセリン、ファナンセリン、イロペリドン、ルバゾドン、ペロスピロン、ピマバンセリン、プルバンセリン、リタンセリン、サルポグレラート、スピペロン、テマノグレル、ＡＴ １０１５、Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ、ＤＶ ７０２８、ＥＭＤ ２８１０１４、４Ｆ ４ＰＰ、ＭＤＬ １１，９３９、Ｍｅｌｐｅｒｏｎｅ、Ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ、ＡＴＣ ０１７５、ＬＹ ２６６０９７、ＬＹ ２７２０１５、ＲＳ １２７４４５、ＳＢ ２００６４６、ＳＢ ２０４７４１、ＳＢ ２０６５５３、ＳＢ ２２１２８４、ＳＢ ２２８３５７、ＳＤＺ ＳＥＲ ０８２、メチセルジド、アゴメラチン、テダチオキセチン、ＲＳ １０２２２１、Ｓ ３２２１２、ＳＢ ２４２０８４、ＳＢ ２４３２１３およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0032】

本発明では、任意のＰＡＦ受容体リガンドを用いうるが、好ましくはＰＡＦ受容体拮抗薬を用いうる。
本明細書において使用するとき、用語「ＰＡＦ受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＰＡＦ（血小板活性化因子、Ｐｌａｔｅｌｅｔ−Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。ＰＡＦ受容体拮抗薬としてはアパファント、イスラパファント、レキシパファント、Ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅ Ｂ、ＰＣＡ ４２４８およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。ＰＡＦ受容体はＧｉおよびＧｑと共役している。

【0033】

本発明では、任意のプリン受容体リガンドを用いうるが、好ましくはプリン受容体拮抗薬を用いうる。
本明細書において使用するとき、用語「プリン受容体拮抗薬」は、当該物質自体がプリン受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味し、例えばＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬である。プリン受容体のサブタイプのうち、Ｐ２Ｙ１２はＧｉと共役している。

【0034】

本明細書において使用するとき、用語「Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＰ２Ｙ１２受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬としてはクロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロル、カングレロール、エリノグレルおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0035】

本発明では、任意のバソプレシン受容体リガンドを用いうるが、好ましくはバソプレシン受容体作動薬及び／又はバソプレシン受容体拮抗薬を用いうる。
本明細書において使用するとき、用語「バソプレシン受容体作動薬」は、当該物質自体がバソプレシン受容体に作用する機能を有する物質を意味し、例えばＶ２受容体作動薬である。バソプレシン受容体のサブタイプのうち、Ｖ２はＧｓと共役している。
また、本明細書において使用するとき、用語「バソプレシン受容体拮抗薬」は、当該物質自体がバソプレシン受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味し、例えばＶ１受容体拮抗薬である。バソプレシン受容体のサブタイプのうち、Ｖ１はＧｑと共役している。

【0036】

本明細書において使用するとき、用語「Ｖ２受容体作動薬」は、当該物質自体がＶ２受容体に作用する機能を有する物質を意味する。Ｖ２受容体作動薬としては、バソプレシン、デスモプレシン、ライプレシン、テルリプレシン、オルニプレシン、アルギプレシンおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0037】

本明細書において使用するとき、用語「Ｖ１受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＶ１受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。Ｖ１受容体拮抗薬としては、ＯＰＣ ２１２６８、ＳＲ ４９０５９およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0038】

本発明では、任意のオピオイド受容体リガンドを用いうるが、好ましくはオピオイド受容体拮抗薬を用いうる。
本明細書において使用するとき、用語「オピオイド受容体拮抗薬」は、当該物質自体がオピオイド受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味し、例えばμ受容体拮抗薬、κ受容体拮抗薬、δ受容体拮抗薬である。オピオイド受容体のサブタイプのうち、μ、κ、δはＧｉと共役している。

【0039】

本明細書において使用するとき、用語「μ受容体拮抗薬」は、当該物質自体がμ受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。本明細書において使用するとき、用語「κ受容体拮抗薬」は、当該物質自体がκ受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。本明細書において使用するとき、用語「δ受容体拮抗薬」は、当該物質自体がδ受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。μ受容体拮抗薬、κ受容体拮抗薬および／またはδ受容体拮抗薬としては、アルビモパン、ナルブフィン、ナルトレキソン、ナロルフィン、ナロキソン、シクラゾシン、エプタゾシン、ナルデメジン、クァダゾシン、Ｃｌｏｃｉｎｎａｍｏｘ、Ｃｙｐｒｏｄｉｍｅ、β−Ｆｕｎａｌｔｒｅｘａｍｉｎｅ、Ｎａｌｏｘｏｎａｚｉｎｅ、Ｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ、ＤＩＰＰＡ、ＧＮＴＩ、ＭＬ １９０、リムカゾール、Ｂｅｎｚｙｌｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ、ＢＮＴＸ、Ｎａｌｔｒｉｂｅｎ、Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ、ＳＤＭ２５Ｎおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0040】

本発明では、任意のロイコトリエン受容体リガンドを用いうるが、好ましくはロイコトリエン受容体拮抗薬を用いうる。
本明細書において使用するとき、用語「ロイコトリエン受容体拮抗薬」は、当該物質自体がロイコトリエン受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味し、例えばＢＬＴ受容体拮抗薬、ＣｙｓＬＴ受容体拮抗薬である。ロイコトリエン受容体のサブタイプのうち、ＢＬＴ、ＣｙｓＬＴはＧｉおよびＧｑと共役している。

【0041】

本明細書において使用するとき、用語「ＢＬＴ受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＢＬＴ受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。本明細書において使用するとき、用語「ＣｙｓＬＴ受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＣｙｓＬＴ受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。ＢＬＴ受容体拮抗薬、および／またはＣｙｓＬＴ受容体拮抗薬としては、ＬＹ ２５５２８３、ザフィルルカスト、プランルカスト、モンテルカスト、アブルカスト、ポビルカストエダミン、リトルカスト、スルカスト、チペルカスト、トメルカスト、ベルルカストおよびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0042】

本発明では、任意のアンジオテンシン受容体リガンドを用いうるが、好ましくはアンジオテンシン受容体拮抗薬を用いうる。
本明細書において使用するとき、用語「アンジオテンシン受容体拮抗薬」は、当該物質自体がアンジオテンシン受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味し、例えばＡＴ１受容体拮抗薬、ＡＴ２受容体拮抗薬である。アンジオテンシン受容体のサブタイプのうち、ＡＴ１はＧｑ、ＡＴ２はＧｉと共役している。

【0043】

本明細書において使用するとき、用語「ＡＴ１受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＡＴ１受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。本明細書において使用するとき、用語「ＡＴ２受容体拮抗薬」は、当該物質自体がＡＴ２受容体への作用を阻害する機能を有する物質を意味する。ＡＴ１受容体拮抗薬、および／またはＡＴ２受容体拮抗薬としてはロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、フォラサルタン、酢酸サララシン、ＰＤ １２３３１９ およびそれらの誘導体、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。

【0044】

本発明のワクチン医薬組成物は、少なくとも一種類の抗原と上記液性免疫誘導促進用組成物とを含有する。
本明細書において使用するとき、用語「抗原」は、免疫応答を誘導しうるあらゆる物質を意味する。上記抗原は特に限定されず、例えば、感染症由来抗原等が挙げられる。

【0045】

本明細書において使用するとき、用語「感染症由来抗原」は、感染性病原体若しくはその構成成分又はそれらに由来する物質であって、免疫応答（例えば、免疫担当細胞の成熟、サイトカイン産生量の増加、抗体産生の促進等）を誘導しうるあらゆる物質を意味する。本発明の医薬組成物により、上記感染症由来抗原を、液性免疫誘導促進用組成物と共に対象に投与することで、感染症疾患を処置、例えば治療又は予防することができる。

【0046】

本明細書において使用するとき、用語「感染症疾患」は、感染性病原体の感染、増殖などにより引き起こされる疾患を意味する。
上記感染症疾患としては特に限定されず、例えば、アデノウイルス（例えばヒトアデノウイルス）、ヘルペスウイルス（例えば単純ヘルペスウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルスまたはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス）、ピコルナウイルス（例えばポリオウイルス、風邪ウイルスまたはＡ型肝炎ウイルス）ポックスウイルス（例えば痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルスまたは伝染性軟属腫ウイルス）、ピコルナウイルス（例えばライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えばインフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えばパラインフルエンザウィルス、おたふく風邪ウイルス、はしかウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）またはニューカッスル病ウイルス）、パルボウイルス（例えばアデノ随伴ウイルス）、トガウイルス（例えば風疹ウイルス）、コロナウイルス（例えばＳＡＲＳコロナウイルス）、ヘパドナウイルス（例えばＢ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイル熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスまたはＧ型肝炎ウイルス）、ヘペウイルス（例えばＥ型肝炎ウイルス）、パピローマウイルス（例えばヒト乳頭腫ウイルス）、カリシウイルス（例えばノロウイルス）、ラブドウイルス（例えば狂犬病ウイルスまたは水疱性口内炎ウイルス）、フィロウイルス（例えばエボラ出血熱ウイルス）、アレナウイルス（例えばラッサウイルスまたはＤ型肝炎ウイルス）、ブニヤウイルス（例えばカリフォルニア脳炎ウイルスまたはリフトバレー熱ウイルス）、レオウイルス（例えばロタウイルス）またはレトロウィルス（例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または成人Ｔ細胞白血病ウイルス）による感染から罹る疾患などのウイルス疾患、エシェリキア属、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、またはボルデテラなどの細菌感染から罹る疾患などの細菌疾患、クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎をはじめとするがこれに限定されるものではない真菌疾患と、またはマラリア、ニューモシステイスカリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染等が挙げられる。

【0047】

本発明の液性免疫誘導促進用組成物における上記Ｔｈ２反応促進剤の含有量は特に限定されないが、組成物の総重量に基づき、好ましくは０．０００１〜１００重量％、より好ましくは０．００１〜８０重量％、更に好ましくは０．０１〜５０重量％、最も好ましくは０．０５〜２０重量％含む。

【0048】

本発明のワクチン医薬組成物における上記抗原の含有量は特に限定されないが、組成物の総重量に基づき、好ましくは０．０００００１〜５０重量％、より好ましくは０．００００１〜２０重量％である。
本発明のワクチン医薬組成物における上記Ｔｈ２反応促進剤の含有量は特に限定されないが、上記抗原１重量部に対して、好ましくは０．００１〜１００００重量部、より好ましくは０．０１〜１００００重量部である。
上記含有量が０．００１重量部未満であると、免疫誘導効果が充分に得られないことがある。上記含有量が１００００重量部を超えると、安全性が問題となることがある。

【0049】

本発明の液性免疫誘導促進用組成物及びワクチン医薬組成物は、必要に応じて、添加剤を含有していてもよい。上記添加剤は、基材の主成分、上記抗原及び液性免疫誘導促進用組成物との適合性、意図する投与レジメン等に応じて、例えば、等張化剤、防腐殺菌剤、酸化防止剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、吸収促進剤、放出速度制御剤、着色剤、可塑剤、架橋剤、粘着剤等が挙げられる。これら添加剤は単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

【0050】

本発明の液性免疫誘導促進用組成物及びワクチン医薬組成物は、皮内、皮下又は筋肉内に投与されてもよく、体表面上に投与されてもよく、体表面上に投与される場合、経皮投与又は経粘膜投与とすることができる。即ち、本発明の液性免疫誘導促進用組成物及びワクチン医薬組成物は、皮内、皮下又は筋肉内投与用ワクチン医薬組成物であってもよく、経皮投与用又は経粘膜投与用ワクチン医薬組成物であることもできる。また、経皮投与の場合は、非侵襲的な投与でも低侵襲的な投与でもよい。

【0051】

注射には、痛み、恐怖心、注射痕およびそれに続く瘢痕化等が患者の心身的負担になることや、繰り返し投与が必要な場合は通院が患者生活の負担になることが、患者のＱＯＬの観点からさらに考慮を要する点となっている。さらに、注射行為が医療従事者にしか許されていないこと、免疫効果の高い皮内注射は投与手技が難しいこと、医療従事者の針刺し感染事故のリスクがあること、注射針等の特殊廃棄が必要な医療廃棄物が生じること等が考慮を要する点となっている。この点に鑑みれば、体表面上に投与される液性免疫誘導促進用組成物及びワクチン医薬組成物が好ましい。

【0052】

本明細書において使用するとき、用語「対象」は、実用段階においてワクチン医薬組成物を投与して免疫応答を誘導しうるいずれかの動物、典型的にはヒトを含む哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル、チンパンジー等を意味する。特に好ましい対象は、ヒトである。

【0053】

＜皮内、皮下、筋肉内投与用ワクチン医薬組成物＞
本発明の皮内、皮下、筋肉内投与用ワクチン医薬組成物は、対象における種々の抗原の皮内、皮下、筋肉内への投与において高い液性免疫誘導効果を発揮するものである。特に、感染症予防のための免疫の場合、通常、微生物やウイルスは、そのサイズの為に皮膚からの侵入が阻止されているため、ワクチンは、侵襲的に体内に投与することが容易である。

【0054】

本明細書において使用するとき、用語「皮内、皮下、筋肉内投与用」医薬組成物は、例えば液剤、懸濁剤、クリーム剤のような注射投与可能なある程度の流動性を有する様態であればよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。

【0055】

例えば液剤用溶媒としては、適量の水又は生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等の溶媒を用いることができ、当該溶媒に成分を分散または溶解させて液剤を調製する事ができる。

【0056】

例えば水溶性懸濁剤用基材としては、ヒドロゲル基材としてのカルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール、等を用いることができる。これらの基材を溶媒に溶解し流動性のある懸濁剤を調製する事ができる。溶媒としては、好ましくは生理食塩水であるが、グリセリンやプロピレングリコールも用いる事ができる。

【0057】

例えば疎水性懸濁剤用基材としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水／油型基材；親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油／水型基材が挙げられる。これらの基材を油脂系溶媒または水に入れ、ホモジナイザー等で高速攪拌させる事により油脂系懸濁剤を調製する事ができる。

【0058】

＜皮内、皮下、筋肉内投与用液性免疫誘導促進用組成物＞
本発明の皮内、皮下、筋肉内投与用液性免疫誘導促進用組成物は、対象における種々のＴｈ２反応促進剤の皮内、皮下、筋肉内への投与において、共に又は別々に投与される種々の抗原が誘導する液性免疫をより効果的に発揮するものである。

【0059】

本明細書において使用するとき、用語「皮内、皮下、筋肉内投与用」液性免疫誘導促進用組成物は、例えば液剤、懸濁剤、クリーム剤のような注射投与可能なある程度の流動性を有する様態であればよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
また、上記製剤としては、上記皮内、皮下、筋肉内投与用ワクチン医薬組成物の調製において用いる材料と同様の材料を用いることができる。

【0060】

＜粘膜投与用ワクチン医薬組成物＞
本発明の粘膜投与用ワクチン医薬組成物は、対象における種々の抗原の粘膜投与において高い液性免疫誘導効果を発揮するものである。

【0061】

本明細書において使用するとき、用語「粘膜投与用」医薬組成物は、粘膜投与、例えば舌下、経鼻、頬側、直腸または膣投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばゲル剤（ゼリー剤）、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤などの半固形剤、液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、フィルム剤や錠剤、口腔内崩壊錠等の固形製剤、エアゾール剤のような粘膜用スプレー剤、吸引剤等であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。

【0062】

例えば液剤用溶媒としては、適量の水又はエタノール、グリセリン、プロピレングリコール等の溶媒を用いることができ、当該溶媒に成分を分散または溶解させて液剤を調製する事ができる。

【0063】

例えばゲル剤（ゼリー剤）用基材としては、ヒドロゲル基材としてのカルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール等を用いることができる。これらの基材を溶媒に溶解し流動性のあるゲル剤や成形性があるゲル剤を調製する事ができる。溶媒としては、好ましくは水であるが、グリセリンやプロピレングリコールも用いる事ができる。

【0064】

例えばクリーム剤用基材としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水／油型基材；親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油／水型基材が挙げられる。これらの基材を油脂系溶媒または水に入れ、ホモジナイザー等で高速攪拌させる事によりクリーム剤を調製する事ができる。

【0065】

例えばフィルム剤用基材としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カンテン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル等が挙げられる。これらの基材を水又はエタノール等の極性有機溶媒に溶解し、薄膜塗工後、乾燥させる事によりフィルム剤を調製する事ができる。一つの好ましい態様において、本発明の粘膜投与用ワクチン医薬組成物は、フィルム状製剤の形態である。

【0066】

例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤用添加剤としては、乳糖やコーンスターチ、結晶セルロースといった賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等の結合剤、さらに適量の水又はエタノール等の溶媒を用い、混合攪拌した後、造粒、乾燥、打錠といった工程を組み合わせて調製する事ができる。必要であればステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖等のコーティング剤を添加してもよい。

【0067】

例えば口腔内崩壊錠（凍結乾燥型）用基材としては、ゼラチンやプルラン等の多糖類が挙げられる。また成形剤としてマンニトール、トレハロース、ソルビトール、グリシン等を用いても良い。これら添加剤を水に溶解し、分注後凍結乾燥させる事により口腔内崩壊錠（凍結乾燥型）を調製する事ができる。一つの好ましい態様において、本発明の粘膜投与用ワクチン医薬組成物は、口腔内崩壊錠の形態である。

【0068】

例えばエアゾール剤としては、内容物として液剤や流動性が高いゲル剤、クリーム剤、散剤等の微粉末が挙げられる。これらを、噴霧デバイスを用いて気体中に固体または液体の微粒子を分散させる事により、効率良く口腔粘膜、経鼻粘膜といった投与部位に投与する事が可能である。

【0069】

＜粘膜投与用液性免疫誘導促進用組成物＞
本発明の粘膜投与用液性免疫誘導促進用組成物は、対象における種々のＴｈ２反応促進剤の粘膜投与において、共に又は別々に投与される種々の抗原が誘導する液性免疫をより効果的に発揮するものである。

【0070】

本明細書において使用するとき、用語「粘膜投与用」液性免疫誘導促進用組成物は、粘膜投与、例えば舌下、経鼻、頬側、直腸または膣投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばゲル剤（ゼリー剤）、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤などの半固形剤、液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、フィルム剤や錠剤、口腔内崩壊錠等の固形製剤、エアゾール剤のような粘膜用スプレー剤、吸引剤等であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
また、上記製剤としては、上記粘膜投与用ワクチン医薬組成物の調製において用いる材料と同様の材料を用いることができる。

【0071】

＜経皮投与用ワクチン医薬組成物＞
本明細書において使用するとき、用語「経皮投与用」医薬組成物は、経皮投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばリニメント剤もしくはローション剤のような外用液剤、エアゾール剤のような外用スプレー剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはテープ剤もしくはパップ剤のような貼付剤であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。

【0072】

例えばリニメント剤用基材としては、水、エタノール、脂肪油、例えば硬パラフィン、軟パラフィン、液パラフィン、グリセリン、パラフィン油、蜜蝋、金属石鹸；粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ）；天然油［例：アーモンド油、コーン油、ピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、またはそれらの誘導体（例えば、ポリオキシルヒマシ油）］；羊脂若しくはその誘導体、脂肪酸及び／又はエステル（例：ステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル）が挙げられる。
ローション剤は、活性成分を水性の液中に微細に均質分散した製剤であり、懸濁性ローション剤と、乳濁性ローション剤とがある。懸濁化剤としては、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイン等が挙げられる。乳化剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。

【0073】

例えば軟膏剤用基材としては、一般に疎水性基材としての油脂類、ロウ、炭化水素化合物等を用いることができる。具体的には、軟膏剤用基材としては、黄色ワセリン、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、シリコーン等の鉱物性基材、ミツロウ、動植物性油脂等の動植物性基材等が挙げられる。
例えばクリーム剤用基材としては、親水軟膏、バニシングクリーム等の水／油型基材；親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、加水ラノリン、コールドクリーム、親水プラスチベース等の油／水型基材が挙げられる。
例えばゲル基材としては、ヒドロゲル基材としてのカルボキシビニルポリマー、ゲルベース、無脂肪性軟膏、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、トラガント、アラビアゴム、タラガム、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ローカストビーンガム、グアーガム、カラギーナン、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メチルアクリレート・メタクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル、ゼラチン、ポリエチレングリコール等を用いることができる。

【0074】

例えばパップ剤用基材としては、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、カオリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
例えばテープ剤は、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤（合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）ゴムなどのゴム系エラストマーを含む）、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等を含む粘着剤層と、粘着剤層を支持する支持体とを含む。所望により、使用前に粘着剤層を露出させず、使用時に粘着剤層から容易に剥離できる剥離ライナーをさらに含んでいてもよい。

【0075】

本発明のテープ剤の粘着剤層を形成すべき粘着剤は特に限定されず、例えば、アクリル系重合体からなるアクリル系粘着剤；スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体等）、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン等のゴム系エラストマーを含むゴム系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレン共重合体等のビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分と、エチレングリコール等の多価アルコール成分とからなるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。特に好ましい粘着剤は、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤である。これらの粘着剤はその固形分として、粘着剤層中に、粘着剤層の総重量に基づき、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜８０重量％含まれる。

【0076】

アクリル系粘着剤の例としては、（メタ）アクリル酸Ｃ２〜１８アルキルエステルを第１の単量体として含む重合体を主成分とするアクリル酸エステル系粘着剤が挙げられる。上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１の単量体）の例としては、アルキル基の炭素数が１〜１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルなどが挙げられ、アルキル基の炭素数が４〜１８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなど）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましい。さらに、常温で粘着性を与えるために、重合体のガラス転移温度を低下させるモノマー成分の使用がさらに好適であることから、アルキル基の炭素数が４〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、へキシル、シクロヘキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシルなど、好ましくは、ブチル、２−エチルヘキシル、シクロヘキシル、特に好ましくは２−エチルヘキシル）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルがより好ましい。具体的にはアクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルへキシル、メタクリル酸２−エチルへキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルなどがより好ましく、中でも、アクリル酸２−エチルへキシルが最も好ましい。これら（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１単量体成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

【0077】

また、アクリル系粘着剤は、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能な第２の単量体を含有してもよく、このような第２の単量体としては、架橋剤を用いる際の架橋点となりうる官能基を有する単量体が挙げられる。架橋反応に関与できる官能基としては、水酸基、カルボキシル基、ビニル基などが挙げられ、水酸基及びカルボキシル基が好ましい。当該単量体（第２単量体成分）の具体例としては、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸などが挙げられる。これらのうち、入手の容易性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル（特に、アクリル酸２−ヒドロキシエチル）が好ましく、アクリル酸が最も好ましい。これらの単量体（第２単量体成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

【0078】

さらに、アクリル系粘着剤は、所望により、第２の単量体以外に第３の単量体を含有してもよい。第３の単量体（第３単量体成分）としては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル類；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルなどのビニルエーテル類；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタムなどのビニルアミド類；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、α−ヒドロキシメチルアクリレートなどの水酸基含有モノマー（第３単量体成分としての使用なので架橋点とはしない）；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミドなどのアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチルエステルなどの（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸などのスルホン酸を有するモノマー；ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンなどのビニル基含有モノマーなどが挙げられる。これらの中でも、ビニルエステル類、ビニルアミド類が好ましく、ビニルエステル類は酢酸ビニルが好ましく、ビニルアミド類はＮ−ビニル−２−ピロリドンが好ましい。これらの単量体（第３単量体成分）は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

【0079】

当該アクリル系粘着剤は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１単量体成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２単量体成分）との共重合体である場合、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル：架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー＝９９〜８５：１〜１５の重量比で配合して共重合させることが好ましく、９９〜９０：１〜１０の重量比がより好ましい。

【0080】

また、当該アクリル系粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（第１単量体成分）と、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー（第２単量体成分）と、これら以外の他のモノマー（第３単量体成分）との共重合体である場合、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマーと、これら以外の他のモノマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル：架橋反応に関与できる官能基を有するビニルモノマー：これら以外の他のモノマー＝４０〜９４：１〜１５：５〜５０の重量比で配合して共重合させることが好ましく、５０〜８９：１〜１０：１０〜４０の重量比がより好ましい。

【0081】

重合反応は、自体公知の方法で行えばよく特に限定されないが、例えば、上記のモノマーを、重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなど）を添加して、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で、５０〜７０℃で５〜４８時間反応させる方法が挙げられる。

【0082】

本発明における特に好ましいアクリル系粘着剤としては、例えば、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体、アクリル酸、２−エチルへキシルエステル／アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル／酢酸ビニルの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体等であり、より好ましくは、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体である。

【0083】

所望により、これらのアクリル系粘着剤に、紫外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架橋、三官能性イソシアネートなどのイソシアネート系化合物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物（多官能性外部架橋剤やジアクリレートやジメタクリレートなどの多官能性内部架橋用モノマー）などの各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。

【0084】

ゴム系粘着剤としては、ゴム系エラストマーとして例えば、ポリイソブチレン・ポリブテン系、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン系、ニトリル系、クロロプレン系、ビニルピリジン系、ポリイソブチレン系、ブチル系、イソプレン・イソブチレン系等のエラストマーが配合されたゴム系粘着剤が挙げられる。中でも、抗原およびその液性免疫誘導促進用組成物に対する溶解性および皮膚接着性の点から、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体〔例えば、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）等〕等が好ましく使用され、これらは混合して用いてもよい。

【0085】

また、ゴム系粘着剤は、適度な粘着力および薬剤溶解性をうるために、同一成分または異なる成分で平均分子量の異なるゴム系エラストマーを混合して使用することができる。例えば、ポリイソブチレンを例に挙げて説明すると、平均分子量１５０，０００〜５，５００，０００の高分子量のポリイソブチレンと、平均分子量１０，０００〜１５０，０００の中分子量のポリイソブチレンおよび／または平均分子量５００〜４，０００の低分子量のポリイソブチレンとの混合物が好ましい。ここで、ポリイソブチレンの全体量に対して、高分子量のポリイソブチレンの配合量は１０〜８０重量％であり、好ましくは２０〜７０重量％である。ポリイソブチレンの全体量に対して、中分子量のポリイソブチレンの配合量は０〜９０重量％であり、好ましくは１０〜８０重量％である。ポリイソブチレンの全体量に対して、低分子量のポリイソブチレンの配合量は０〜８０重量％であり、好ましくは１０〜６０重量％である。

【0086】

本発明における平均分子量とは、Ｆｌｏｒｙの粘度式から計算される粘度平均分子量を意味し、シュタウディンガーインデックス（Ｊ_０）を、２０℃にてウベローデ粘度計のキャピラリー１のフロータイムからＳｃｈｕｌｚ−Ｂｌａｓｃｈｋｅ式により算出し、このＪ_０値を用いて下記式により求めるものである。

【数1】

【0087】

当該ゴム系粘着剤には、適度な粘着性を付与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等の粘着付与剤が配合されていてもよい。粘着付与剤は、これら１種または２種以上をゴム系粘着剤の総重量に基づいて、５０重量％以下、好ましくは５〜４０重量％の割合で配合することができる。

【0088】

シリコーン系粘着剤としては、ポリオルガノシロキサン系、ポリジメチルシロキサン系、又はポリジメチルジフェニル−シロキサン系等からなるシリコーン系粘着剤が挙げられる。中でも、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＢＩＯ ＰＳＡのような商業的に入手可能なシリコーン系粘着剤等が好ましく使用される。

【0089】

粘着剤層を支持する支持体としては特に限定されるものではないが、実質的に抗原や液性免疫誘導促進用組成物に対して不透過性を有するもの、即ち粘着剤層中に含まれる抗原、液性免疫誘導促進用組成物、添加剤等が支持体中を通って背面から失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。

【0090】

支持体としては、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィルム等を用いることができる。これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性（投錨性）を良好とするために、支持体を上記材質からなる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フィルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム側に形成することが望ましい。このような多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものが採用されるが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点から、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔質フィルムは、投錨性向上、テープ剤の柔軟性及び貼付操作性等の点から、厚み１〜２００μｍの範囲のものが採用される。また、多孔質フィルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を好ましくは５〜３０ｇ／ｍ^２、より好ましくは６〜１５ｇ／ｍ^２とするのがよい。

【0091】

最も好適な支持体としては、厚さ１．５〜６μｍのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィルム）と、目付量６〜１５ｇ／ｍ^２のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート）製不織布との積層フィルムが挙げられる。

【0092】

本発明のテープ剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するために、粘着面に剥離ライナーを積層することが望ましい。剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い剥離力を確保できれば特に限定されるものではないが、例えば、粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、又は上質紙若しくはグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。剥離ライナーの厚みは、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは２５〜１００μｍである。剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。
さらに、この場合、取り扱い性の点から、２５〜１００μｍ程度の厚みを有するものが好ましい。

【0093】

また、本発明の医薬組成物は、必要に応じて、添加剤を含んでいてもよい。添加剤は、基材の主成分、抗原および液性免疫誘導促進用組成物との適合性、意図する投与レジメン等に応じて、例えば、等張化剤、防腐・殺菌剤、酸化防止剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、吸収促進剤、放出速度制御剤、着色剤、可塑剤、架橋剤、粘着剤等、あるいはそれらの２種以上の組合せから選択されうる。また、本発明の医薬組成物がテープ剤の形態である場合、該テープ剤は添加剤として皮膚透過性増強剤を含みうる。

【0094】

本明細書において使用するとき、用語「皮膚透過性増強剤」は、経皮投与される抗原が皮膚を透過する効率を、それなしでの効率と比較して、改善しうるあらゆる物質を意味する。皮膚透過性増強剤としては、室温（２５℃）で液状、すなわち流動性を有するもの、または２種以上を混合して用いる場合には、最終的に混合物が室温（２５℃）で液状となり、吸収促進効果を有するものであれば特に限定されない。かかる有機液状成分としては粘着剤層との相溶性の観点から疎水性液状成分が好ましい。
かかる皮膚透過性増強剤としては例えば、オレイルアルコール、オクチルドデカノールなどの高級アルコール；グリセリン、エチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどの多価アルコール；オレイン酸、カプリル酸などの高級脂肪酸；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル；セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピルなどの多塩基酸エステル；トリイソステアリン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビットなどの多価アルコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル；スクアラン、流動パラフィンなどの炭化水素；オリーブ油、ヒマシ油などの植物油；シリコーン油；Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ドデシルピロリドンのようなピロリドン類；デシルメチルスルホキシドのようなスルホキシドなどが挙げられ、これらは１種で、または２種以上を混合して使用することができる。

【0095】

ゴム系またはアクリル系の粘着剤を用いる場合、第二の皮膚透過性増強剤を用いることができる。具体的な第二の皮膚透過性増強剤は、例えば、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース等またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない、好ましい態様において、本発明の第二の皮膚透過性増強剤は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドンおよび／またはポリプロピレングリコールである。

【0096】

抗原の皮膚透過性増強の観点から、皮膚透過性増強剤としては、高級アルコール、より具体的には、炭素数８〜１８（好ましくは８〜１４）の高級アルコール、脂肪酸エステル、より具体的には、炭素数８〜１８（好ましくは１２〜１６）の脂肪酸と炭素数が１〜１８の１価アルコールとの脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステルなど、特に脂肪酸エステル、特にミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはセバシン酸ジエチルが好ましく用いられる。かかる皮膚透過性増強剤の量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは０．１重量％〜７０重量％、より好ましくは１重量％〜６５重量％、さらに好ましくは５重量％〜６０重量％である。皮膚透過性増強剤の割合が０．１重量％以上である場合、高い経皮吸収促進効果が得られる。７０重量％以下である場合、粘着剤層全体の粘着力、凝集力の低下を抑制しつつ、高い経皮吸収性が得られるので有利である。

【0097】

＜経皮投与用液性免疫誘導促進用組成物＞
本発明の経皮投与用液性免疫誘導促進用組成物は、対象における種々のＴｈ２反応促進剤の投与において、共に又は別々に投与される種々の抗原が誘導する液性免疫をより効果的に発揮するものである。

【0098】

本明細書において使用するとき、用語「経皮投与用」液性免疫誘導促進用組成物は、経皮投与に通常使用される製剤、例えばリニメント剤もしくはローション剤のような外用液剤、エアゾール剤のような外用スプレー剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはテープ剤もしくはパップ剤のような貼付剤であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
また、上記製剤としては、上記経皮投与用ワクチン医薬組成物の調製において用いる材料と同様の材料を用いることができる。

【0099】

本明細書において使用するとき、本発明の医薬組成物に含有させうる「薬理学的に許容される塩」とは、投与対象に有害な作用を及ぼさず、かつ、該医薬組成物中の成分の薬理活性を消失させない塩を意味する。無機酸塩（例えば、塩酸塩やリン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩やフタル酸塩、ＴＦＡ塩、メシル酸塩、酒石酸塩等）、金属塩（アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アルミニウム塩等）、アミン塩（トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩、ジエタノールアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、アルギニン塩、ジメチルアンモニウム塩、アンモニウム塩等）を含むが、これらに限定されない。

【発明の効果】

【0100】

本発明の液性免疫誘導促進用組成物及びワクチン医薬組成物は、抗体産生の中心であるＴｈ２反応を促進させることにより、液性免疫を効果的に誘導することが可能であり、また本発明により見出されたＴｈ２反応促進剤は、薬局等で市販されていて安全性が高いことが広く認められた薬物も多く、副作用の点からも優れていると考えられる。
また、本発明のワクチン医薬組成物は、皮下および皮内注射、筋肉注射だけでなく、経皮投与及び粘膜投与が可能であるため、優れたコンプライアンス、例えば非侵襲的投与（例えば、経皮投与又は経粘膜投与等）あるいは低侵襲的な皮膚表面上の投与（例えば、テープストリッピング等の角質剥離処理、及び、マイクロニードルやエレクトロポレーション等の角質穿孔処理を行った皮膚表面への投与等）、無痛、注射の恐怖からの解放、投与が簡便なため患者が自ら投与可能であり、医療従事者の針刺し感染事故のリスクも回避でき、繰返し投与を行う場合の通院頻度の低減が可能となり患者の生活の質の向上に貢献でき、注射針のような特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じないという利点を有する。また、パップ剤やテープ剤等の貼付剤の形態であれば、所定の投与量を確実に投与でき、薬物放出速度を任意に制御でき、また投与に際して他の部位に付着することがないという利点がある。さらに、貼付剤は容易に着脱可能であるため、副作用が生じた場合等に適用部位から貼付剤を除去することによって患者自らが即座に投与を中止することができるという利点も有する。さらに、本発明のワクチン医薬組成物の効能が、抗原の単独投与と比較して、顕著に向上するという利点も有する。

【図面の簡単な説明】

【0101】

【図1】Ｔｈ２反応促進剤（ＰＤＥ阻害剤およびＧＰＣＲ作動薬）含有医薬組成物の経鼻投与におけるマウス血清中の抗原（ＯＶＡ）特異的ＩｇＧ抗体価を示す図である。

【図2】Ｔｈ２反応促進剤（ＧＰＣＲ拮抗薬）含有医薬組成物の経鼻投与におけるマウス血清中の抗原（ＯＶＡ）特異的ＩｇＧ抗体価を示す図である。

【図3】Ｔｈ２反応促進剤（ＰＤＥ阻害剤およびＧＰＣＲ作動薬）含有医薬組成物の皮下投与におけるマウス血清中の抗原（ＯＶＡ）特異的ＩｇＧ抗体価を示す図である。

【図4】Ｔｈ２反応促進剤（ＧＰＣＲ拮抗薬）含有医薬組成物の皮下投与におけるマウス血清中の抗原（ＯＶＡ）特異的ＩｇＧ抗体価を示す図である。

【図5】Ｔｈ２反応促進剤（ＰＤＥ阻害剤、ＧＰＣＲ作動薬およびＧＰＣＲ拮抗薬）含有医薬組成物の経皮投与におけるマウス血清中の抗原（ＯＶＡ）特異的ＩｇＧ抗体価を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0102】

以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

【0103】

（実施例１〜３０、比較例１〜８）
（経粘膜投与用液剤の調製）
下記表２および表３の組成を有する経粘膜投与用液剤を調製した。具体的には、表２および表３中に明記した配合量で、抗原およびＴｈ２反応促進剤を配合し、生理食塩水を１０ｕＬ加え、混和して、ワクチン組成物を得た。

【0104】

実施例：レスベラトロール（和光純薬工業）、ビンポセチン（淀川製薬）、ピモベンダン（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＢＲＬ５０４８１（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ジピリダモール（和光純薬工業）、メトキシフェナミン塩酸塩（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）、メシル酸フェノルドパム（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シサプリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、デスモプレシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、プラゾシン塩酸塩（和光純薬工業）、ピレンゼピン塩酸塩（和光純薬工業）、オキシブチニン塩酸塩（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、酒石酸トルテロジン（ＨＥＬＭ ＪＡＰＡＮ）、フルフェナジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ドロペリドール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、スルピリド（和光純薬工業）、アゼラスチン塩酸塩（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、レボセチリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、メキタジン（和光純薬工業）、チオペラミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩酸サルポグレラート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、クロピドグレル（Ｍ／ｓ ＬＥＥ Ｐｈａｒｍａ）、チクロピジン（和光純薬工業）、プラスグレル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、アパファント（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ナロキソン（和光純薬工業）、ザフィルルカスト（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、モンテルカスト（ＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、プランルカスト（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、カンデサルタン（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、比較例：プロプラノロール塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ブタクラモール塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩酸ピボセロド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍ）、トルバプタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、メタラミノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、セビメリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、カベルゴリン（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、モデル抗原：ＯＶＡ（オボアルブミン）を用いた。

【0105】

（経粘膜投与用液剤のマウス免疫試験）
上記の通りに製造した液剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。予め準備したマウス（ＢＡＬＢ／ｃマウス、メス７週齢）に麻酔処理を行った後、それぞれのマウスに対し、経鼻投与では１０ｕＬ、舌下投与では３０ｕＬを投与した。当該投与から１週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれ同様に投与した。
２度目の投与から更に１週間後に、マウス血清および鼻腔洗浄液を採取し、血清中ＯＶＡ特異的ＩｇＧ抗体価をＥＬＩＳＡ法により測定した。

【0106】

ＥＬＩＳＡ法
マウス血清中のＯＶＡ特異的ＩｇＧ抗体を測定することにより、全身性免疫応答を評価した。

【0107】

＜マウス血清中抗原特異的ＩｇＧ抗体価測定方法（ＥＬＩＳＡ法）＞
ＥＬＩＳＡ用９６ウェルプレートに炭酸緩衝液にて希釈したＯＶＡ含有溶液（１００ｕｇ／ｍＬ）を１００ｕＬずつ添加し、一晩放置する。
予め準備した洗浄液（Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ）で３回ウェルを洗浄し、ブロッキング剤（Ｂｌｏｃｋ Ａｃｅ、大日本住友製薬）を精製水で４ｇ／１００ｍＬに希釈したブロッキング溶液を２００ｕＬずつ添加し、２時間室温で放置した。その後、洗浄液で３回ウェルを洗浄した。
予めマウスから採取した血清を４℃、３０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を回収した。ブロッキング剤をリン酸緩衝液（ナカライテスク）で０．４ｇ／１００ｍＬに希釈した溶液を用いて、前述の上清もしくは鼻腔洗浄液を２倍ずつ段階希釈し、その溶液をそれぞれ５０ｕＬずつ添加し、２時間室温で放置した。
その後、洗浄液で３回ウェルを洗浄し、ブロッキング剤をリン酸緩衝液（ナカライテスク）で０．４ｇ／１００ｍＬに希釈した溶液でＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ抗体（Ｇｏａｔ−ａｎｔｉ ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ Ｆｃ ＨＲＰ、ＢＥＴＨＹＬ）を１００００倍に希釈し、１００ｕＬずつ添加し、１時間室温で放置した。
その後、洗浄液で３回ウェルを洗浄し、ＴＭＢ溶液（ＥＬＩＳＡ ＰＯＤ ＴＭＢキット、ナカライテスク）を１００ｕＬずつ添加し、暗所にて３０分放置した。
その後、１Ｍ硫酸用液を１００ｕＬずつ添加し、当該９６ウェルプレートをマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２^ｅ、モレキュラーデバイス）で４５０ｎｍの吸光度を測定した。段階希釈時の吸光度を基に、マウス血清中のＩｇＧ抗体価をＬｏｇ２で求めた。測定結果を図１及び図２に示す。

【0108】

【表2】

【0109】

【表3】

【0110】

（実施例３１〜５５、比較例９〜１６）
（皮下投与用注射剤の調製）
下記表４及び表５の組成を有する皮下投与用注射剤を調製した。具体的には、表４及び表５中に明記した配合量で、抗原およびＴｈ２反応促進剤を配合し、そこに生理食塩水を１００ｕＬ加え、混和して、ワクチン組成物を得た。

【0111】

実施例：レスベラトロール（和光純薬工業）、ＥＨＮＡ（和光純薬工業）、シロスタゾール（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ピモベンダン（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＢＲＬ５０４８１（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ジピリダモール（和光純薬工業）、メトキシフェナミン塩酸塩（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）、メシル酸フェノルドパム（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シサプリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、デスモプレシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、プラゾシン塩酸塩（和光純薬工業）、ピレンゼピン塩酸塩（和光純薬工業）、酒石酸トルテロジン（ＨＥＬＭ ＪＡＰＡＮ）、スコポラミン（和光純薬工業）、ペルフェナジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ドロペリドール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、スルピリド（和光純薬工業）、アゼラスチン塩酸塩（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、チオペラミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩酸サルポグレラート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、クロピドグレル（Ｍ／ｓ ＬＥＥ Ｐｈａｒｍａ）、チクロピジン（和光純薬工業）、プラスグレル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、アパファント（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ナロキソン（和光純薬工業）、モンテルカスト（ＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、カンデサルタン（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、比較例：プロプラノロール塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ブタクラモール塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩酸ピボセロド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍ）、トルバプタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、メタラミノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、セビメリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、カベルゴリン（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、モデル抗原：ＯＶＡ（オボアルブミン）を用いた。

【0112】

（皮下投与用注射剤のマウス免疫試験）
上記の通りに製造した液剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。予め準備したマウス（ＢＡＬＢ／ｃマウス、メス７週齢）背部皮下に注射剤２００ｕＬを投与した。当該投与から１週間後、再度マウス背部皮下に同様に投与した。
２度目の投与から更に２週間後に、マウス血清を採取し、血清中ＯＶＡ特異的ＩｇＧ抗体価をＥＬＩＳＡ法により測定した。測定結果を図３及び図４に示す。

【0113】

【表4】

【0114】

【表5】

【0115】

（実施例５６〜６９、比較例１７〜２３）
（経皮投与用クリーム剤の調製）
下記表６の組成を有する経皮投与用クリーム剤を調製した。具体的には、表６中に明記した配合量で、抗原およびＴｈ２反応促進剤を配合し、そこに基材（ベースクリーム）を加えて全１００重量部とし、混和して、クリーム剤を得た。用いたベースクリームは、表４８に記載の組成にて材料を配合し、混和して調製したものである。
固定用粘着テープの中央部にＰＥＴフィルム／ＰＥＴ不織布積層品（面積０．７ｃｍ^２）のＰＥＴフィルム側が粘着テープのテープ側と相対するように貼り合わせた複合基材を用意した。この複合基材の不織布部分にクリーム剤４ｍｇを塗布したものを免疫実験の投与サンプルとした。

【0116】

実施例：レスベラトロール（和光純薬工業）、ジピリダモール（和光純薬工業）、メトキシフェナミン塩酸塩（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）、メシル酸フェノルドパム（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シサプリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、プラゾシン塩酸塩（和光純薬工業）、オキシブチニン塩酸塩（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、酒石酸トルテロジン（ＨＥＬＭ ＪＡＰＡＮ）、ペルフェナジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、アゼラスチン塩酸塩（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、クロピドグレル（Ｍ／ｓ ＬＥＥ Ｐｈａｒｍａ）、アパファント（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、モンテルカスト（ＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、カンデサルタン（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、比較例：プロプラノロール塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ブタクラモール塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩酸ピボセロド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍ）、メタラミノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、セビメリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、カベルゴリン（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、モデル抗原：ＯＶＡ（オボアルブミン）を用いた。

【0117】

（経皮投与用クリーム剤のマウス免疫試験）
上記の通りに製造したクリーム剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行った。予めマウス（Ｃ５７ＢＬ６ ＮＣｒマウス、メス７週齢）右背部を毛刈りし、毛刈りによる皮膚ダメージを回復させるための飼育期間を設けた後、マウスの右背部皮膚に各クリーム剤４ｍｇを投与した。同時に左背部を毛刈りした。２４時間後、製剤を除去した。投与１週間後、マウスの左背部皮膚に同様にクリーム剤を投与し、２４時間後に除去した。
２度目の投与から更に１週間後に、マウス血清を採取し、血清中ＯＶＡ特異的ＩｇＧ抗体価をＥＬＩＳＡ法により測定した。測定結果を図５に示す。

【0118】

白色ワセリン、モノステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート６０、濃グリセリンは和光純薬工業から購入した。セタノールは東京化成工業から購入した。

【0119】

【表6】

【0120】

（実施例７０〜８３、比較例２４）
（経皮（低侵襲）投与用クリーム剤の調製）
上記表６の経皮投与用クリーム剤と同じ要領にて、下記表７の組成を有する経皮投与用クリーム剤を調製した。マウス（Ｃ５７ＢＬ６ ＮＣｒマウス、メス７週齢）の右背部を毛刈りし、日東電工製ＯＰＰテープ（ＥＺダンプロン Ｎｏ.３３０１ＥＺ）にて角質剥離処理を５回実施した皮膚にクリーム剤を投与する（低侵襲投与）。同時に左背部を毛刈りする。２４時間後、右背部の経皮投与用クリーム剤を除去する。当該投与から１週間後、マウスの左背部皮膚に同様に角質剥離処理を行い、経皮投与用クリーム剤を投与し、２４時間後に除去する。２度目の投与から更に１週間後に、マウス血清を採取し、マウス血清中の抗原（ＯＶＡ）特異的ＩｇＧ抗体をＥＬＩＳＡ法により測定する。この低侵襲投与による免疫方法においても投与抗原に対して特異的な液性免疫を誘導することができる。

【0121】

実施例：レスベラトロール（和光純薬工業）、ジピリダモール（和光純薬工業）、メトキシフェナミン塩酸塩（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）、メシル酸フェノルドパム（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シサプリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、プラゾシン塩酸塩（和光純薬工業）、オキシブチニン塩酸塩（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、酒石酸トルテロジン（ＨＥＬＭ ＪＡＰＡＮ）、ペルフェナジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、アゼラスチン塩酸塩（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、クロピドグレル（Ｍ／ｓ ＬＥＥ Ｐｈａｒｍａ）、アパファント（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、モンテルカスト（ＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、カンデサルタン（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を用い、モデル抗原：ＯＶＡ（オボアルブミン）を用いた。

【0122】

【表7】

【0123】

（実施例８４〜１２８３、比較例２５〜６４）
（経粘膜投与用液剤の調製）
下記表８〜４７の組成を有する経粘膜投与（経鼻投与又は舌下投与）用液剤を調製した。具体的には、下記表８〜４７中に示した配合量で、抗原及びＴｈ２反応促進剤を配合し、そこに経鼻投与では生理食塩水を加えて１０μＬとし、舌下投与では生理食塩水を加えて３０μＬとし、混和して、経粘膜投与（経鼻投与又は舌下投与）用液剤を得た。

【0124】

下記表８〜４７におけるモデル抗原：インフルエンザワクチン抗原として、インフルエンザワクチン抗原含有溶液Ｈ１Ｎ１（Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９、阪大微生物病研究会製）、Ｈ３Ｎ２（Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ３６１／２０１１、阪大微生物病研究会）、Ｂ型（Ｂ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／１／２０１０、阪大微生物病研究会）、Ｂ型（Ｂ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／６０／２００８、阪大微生物病研究会）を用いた。また、肺炎球菌莢膜ポリサッカライド含有溶液（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ ＮＰ、ＭＳＤ社製）、ＨＰＶ１６組換えタンパク質含有溶液（ＨＰＶ１６、ＰＲＯＳＰＥＣ社製）、弱毒生ロタウイルス含有溶液（ロタテック内用液、ＭＳＤ社製）、不活化ポリオウイルス含有溶液（イモバックスポリオ皮下注、サノフィ社製）、不活化Ａ型肝炎ウイルス含有溶液（エイムゲン、化学及血清療法研究所社製）、不活化日本脳炎ウイルス含有溶液（エンセバック皮下注用、化学及血清療法研究所社製）、弱毒生ムンプスウイルス含有溶液（おたふくかぜ生ワクチン、北里第一三共ワクチン社製）、弱毒生麻疹ウイルス含有溶液（はしか生ワクチン、北里第一三共ワクチン社製）、弱毒生風疹ウイルス含有溶液（乾燥弱毒生風しんワクチン、北里第一三共ワクチン社製）、破傷風トキソイド結合インフルエンザ菌ｂ型多糖含有溶液（アクトヒブ、サノフィ社製）、組換えＨＢｓ抗原タンパク質含有溶液（ビームゲン、化学及血清療法研究所社製）、弱毒生黄熱ウイルス含有溶液（黄熱ワクチン、サノフィ社製）、破傷風トキソイド含有溶液（破傷風トキソイド、デンカ生研社製）、弱毒生水痘ウイルス含有溶液（乾燥弱毒生水痘ワクチン、阪大微生物病研究会社製）、生ＢＣＧ含有溶液（乾燥ＢＣＧワクチン、日本ビーシージー製造社製）、不活化狂犬病ウイルス含有溶液（組織培養不活化狂犬病ワクチン、化学及血清療法研究所社製）を用いた。
下記表８〜４７における実施例：レスベラトロール（和光純薬工業）、ビンポセチン（淀川製薬）、ピモベンダン（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＢＲＬ５０４８１（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ジピリダモール（和光純薬工業）、メトキシフェナミン塩酸塩（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）、メシル酸フェノルドパム（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、シサプリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、デスモプレシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、プラゾシン塩酸塩（和光純薬工業）、ピレンゼピン塩酸塩（和光純薬工業）、オキシブチニン塩酸塩（ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、酒石酸トルテロジン（ＨＥＬＭ ＪＡＰＡＮ）、フルフェナジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ドロペリドール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、スルピリド（和光純薬工業）、アゼラスチン塩酸塩（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、レボセチリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、メキタジン（和光純薬工業）、チオペラミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩酸サルポグレラート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、クロピドグレル（Ｍ／ｓ ＬＥＥ Ｐｈａｒｍａ）、チクロピジン（和光純薬工業）、プラスグレル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、アパファント（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ナロキソン（和光純薬工業）、ザフィルルカスト（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、モンテルカスト（ＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、プランルカスト（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、カンデサルタン（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を用いた。

【0125】

上記の通りに製造した液剤を用いて、免疫評価用モデル動物を用いてマウス免疫試験を行う。予め準備したマウスに麻酔処理を行った後、それぞれのマウスに対し、経鼻投与では１０μＬ、舌下投与では３０μＬを投与し、当該投与から１週間後、再度マウスに麻酔をかけ、それぞれ同様に投与する。２度目の投与から更に１週間後にマウス血清及び鼻腔洗浄液を採取し、血清中の抗原特異的ＩｇＧ抗体価をＥＬＩＳＡ法により測定する。経鼻投与及び舌下投与による経粘膜投与による免疫方法において、各投与抗原に対して特異的な液性免疫を誘導することができる。

【0126】

【表8】

【0127】

【表9】

【0128】

【表10】

【0129】

【表11】

【0130】

【表12】

【0131】

【表13】

【0132】

【表14】

【0133】

【表15】

【0134】

【表16】

【0135】

【表17】

【0136】

【表18】

【0137】

【表19】

【0138】

【表20】

【0139】

【表21】

【0140】

【表22】

【0141】

【表23】

【0142】

【表24】

【0143】

【表25】

【0144】

【表26】

【0145】

【表27】

【0146】

【表28】

【0147】

【表29】

【0148】

【表30】

【0149】

【表31】

【0150】

【表32】

【0151】

【表33】

【0152】

【表34】

【0153】

【表35】

【0154】

【表36】

【0155】

【表37】

【0156】

【表38】

【0157】

【表39】

【0158】

【表40】

【0159】

【表41】

【0160】

【表42】

【0161】

【表43】

【0162】

【表44】

【0163】

【表45】

【0164】

【表46】

【0165】

【表47】

【0166】

上記の液性免疫誘導効果の評価により、Ｔｈ２反応促進剤を含む経粘膜投与用液剤（実施例１〜３０）を経粘膜投与（経鼻投与）した場合には、Ｔｈ２反応促進剤を含まない経粘膜投与用液剤（比較例１〜８）と比較して、高い抗原特異的ＩｇＧ抗体価が得られることが判る。実施例においては、抗原及びＴｈ２反応促進剤を同一製剤に含有させて投与したが、別々の製剤で調製し、別々に投与することによっても上述したような効果をうることができる。また、経粘膜投与用液剤に限らず、皮下投与用液剤及び経皮投与用クリーム剤等の他の剤形についても同様に、抗原及びＴｈ２反応促進剤を別々の製剤で調製し、別々に投与することによって、上述したような高い抗原特異的ＩｇＧ抗体価をうることができる。

【0167】

【表48】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】