6893173 ＣＮＳ障害を処置するための組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6893173

(24)【登録日】2021年6月2日

(45)【発行日】2021年6月23日

(54)【発明の名称】ＣＮＳ障害を処置するための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   C07J 17/00 20060101AFI20210614BHJP

   C07J 31/00 20060101ALI20210614BHJP

   C07J 33/00 20060101ALI20210614BHJP

   C07J 41/00 20060101ALI20210614BHJP

   C07J 43/00 20060101ALI20210614BHJP

   C07J 51/00 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20210614BHJP

   A61K 31/58 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 23/00 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 39/02 20060101ALI20210614BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210614BHJP

【ＦＩ】

   C07J17/00CSP

   C07J31/00

   C07J33/00

   C07J41/00

   C07J43/00

   C07J51/00

   A61K31/56

   A61K31/58

   A61P23/00

   A61P25/00

   A61P25/02

   A61P25/04

   A61P25/08

   A61P25/14

   A61P25/18

   A61P25/20

   A61P25/24

   A61P25/28

   A61P25/30

   A61P27/16

   A61P39/02

   A61P43/00 121

【請求項の数】18

【全頁数】208

(21)【出願番号】特願2017-528154(P2017-528154)

(86)(22)【出願日】2015年11月27日

(65)【公表番号】特表2017-535586(P2017-535586A)

(43)【公表日】2017年11月30日

(86)【国際出願番号】CN2015095765

(87)【国際公開番号】WO2016082789

(87)【国際公開日】20160602

【審査請求日】2018年11月26日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2014/092369

(32)【優先日】2014年11月27日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】514058913

【氏名又は名称】セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ボテージャ， ガブリエル マルティネス

(72)【発明者】

【氏名】ハリソン， ボイド エル．

(72)【発明者】

【氏名】ロビショー， アルバート ジーン

(72)【発明者】

【氏名】サリトゥロ， フランセスコ ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ベレシス， リチャード トーマス

【審査官】 山本 昌広

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１４／１６９８３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平９−５１０７０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５１６７８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０７１４４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９８／０５３３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭４９−４８６５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５２−１４２０５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第３９５３４２９（ＵＳ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｊ １／００−７５／００

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；式（Ｉ）において：
環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールは、フェニル、ナフチル、または５〜６員ヘテロシクリルと縮合したフェニルであり、前記ヘテロアリールは、５〜６員ヘテロアリール基または１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ^１は、非置換のＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２は、水素であり；
Ｒ^３ａは、水素であり、そしてＲ^３ｂは、水素であり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、非置換のＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素であり；そして

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合を表す、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

【請求項2】

前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である請求項１に記載の化合物であって、式（Ｉ−ａ）において：
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；そして
Ｒ^ａの各々は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡＡ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ＡＡ、−ＳＲ^ＡＡまたは−ＯＲ^ＡＡであり、ここでＲ^ＡＡは、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか；あるいは
２個のＲ^ａ基はそれらが結合している原子と一緒になって、環を形成する、化合物。

【請求項3】

前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ−ｉ）または（Ｉ−ｂ−ｉｉ）：

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ−ｉ）または（Ｉ−ｃ−ｉｉ）：

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）：

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ−ｉ）または（Ｉ−ｄ−ｉｉ）：

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ａは、５〜１０員環である、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ａは、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはトリアゾリルである、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１は、−ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

前記化合物は、

【化220】

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【化221】

[この文献は図面を表示できません]

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

【化228】

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【化229】

[この文献は図面を表示できません]

【化230】

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【化231】

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【化232】

[この文献は図面を表示できません]

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。

【請求項14】

兵器剤（例えば、化学兵器剤）への曝露に起因する損傷を有する被験体を処置するための組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。

【請求項15】

ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてＧＡＢＡ機能に関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、式（ＩＩ）：

【化249】

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の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含み、式（ＩＩ）において：
環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールは、フェニル、ナフチル、または５〜６員ヘテロシクリルと縮合したフェニルであり、前記ヘテロアリールは、５〜６員ヘテロアリール基または１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ^１は、非置換のＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は、水素であり；
Ｒ^３ａは、水素であり、そして
Ｒ^３ｂは、水素であり；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は、水素であり；
Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、非置換のＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素であり；そして

【化250】

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は、単結合を表す、
薬学的組成物。

【請求項16】

ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体においてＣＮＳ関連障害を処置するための組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。

【請求項17】

前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、請求項１６に記載の組成物。

【請求項18】

前記ＣＮＳ関連障害は、うつ病（例えば、産後うつ）である、請求項１６に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

関連出願
本願は、国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０９２３６９号（２０１４年１１月２７日出願）に対する優先権を主張する。この米国仮出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。

【0002】

発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ^＋、Ｎａ^＋、Ｃｌ⁻、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ^＋イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。

【0003】

ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性および覚醒レベルは低下する。

【0004】

ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている。例えば、Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７−３５６を参照のこと。

【0005】

神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オンおよび３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７））。

【0006】

卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）；Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８−８１４（１９８３）；Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。ＰＭＳを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。

【0007】

類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性のてんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する（すなわち、月経てんかん）（Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６））。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された（Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６））。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された（Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１））。

【0008】

また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ（ＰＮＤ）である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および神経過敏（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）も伴う。ＰＮＤに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの高い発生頻度を示す（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。

【0009】

まとめると、これらの知見は、月経てんかん、ＰＭＳおよびＰＮＤに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割を暗示している。低レベルのプロゲステロンとＰＭＳ、ＰＮＤおよび月経てんかんに関連する症候との相関（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））；Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した（Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｔａｍｅｎｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２およびＤａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、ＰＭＳの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない（Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）；Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ Ｊ ２９０：１６−１７（１９８６））。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７−３５６（１９９１）

【非特許文献2】Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６）

【非特許文献3】Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）

【非特許文献4】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）

【非特許文献5】Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８−８１４（１９８３）

【非特許文献6】Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）

【非特許文献7】Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７）

【非特許文献8】Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４）

【非特許文献9】Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６）

【非特許文献10】Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６）

【非特許文献11】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３）

【非特許文献12】Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１）

【非特許文献13】Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｔａｍｅｎｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２

【非特許文献14】Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）

【非特許文献15】Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ Ｊ ２９０：１６−１７（１９８６）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（ＩＩ）：

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；式（ＩＩ）において：
環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そして
Ｒ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいは
Ｒ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；
Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
式（Ｉ）：

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；式（Ｉ）において：
環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２であり、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいは
Ｒ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ^４は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である項目２に記載の化合物であって、式（Ｉ−ａ）において：
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；そして
Ｒ^ａの各々は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡＡ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ＡＡ、−ＳＲ^ＡＡまたは−ＯＲ^ＡＡであり、ここでＲ^ＡＡは、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか；あるいは
２個のＲ^ａ基はそれらが結合している原子と一緒になって、環を形成する、化合物。
（項目４）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ−ｉ）または（Ｉ−ｂ−ｉｉ）：

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目２に記載の化合物。
（項目７）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ−ｉ）または（Ｉ−ｃ−ｉｉ）：

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）：

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目２に記載の化合物。
（項目９）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ−ｉ）または（Ｉ−ｄ−ｉｉ）：

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ａは、５〜１０員環である、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ａは、フェニル、ナフチル、フラン、チオフェン、チアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾールである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ａは、縮合二環式環である、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
Ａは、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、またはベンゾチオフェンである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ａは、炭素原子を介して連結されている、項目１０に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^１は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^１は、非置換のＣ_１〜６アルキルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^１は、−ＣＨ_３である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^１は、水素である、項目１５に記載の化合物。
（項目１９）
ｎは、０、１、または２である、項目２に記載の化合物。
（項目２０）
ｎは、０または１である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
ｎは、０、１、または２であり、そしてＲ^ａの各々は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または−ＯＲ^ＡＡであり、ここでＲ^ＡＡは、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^ａは、−ＣＨ_３である、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物は、

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
前出の項目のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目２６）
被験体において鎮静および／または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の式（ＩＩ）：

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（ＩＩ）において：
環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そして
Ｒ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいは
Ｒ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；
Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない、方法。
（項目２７）
有効量の項目１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩または前記化合物の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する方法であって、前記被験体は、投与２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、方法。
（項目２８）
前記被験体は、投与１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記被験体は、即時に鎮静および／または麻酔を経験する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記化合物は、静脈内投与によって投与される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物は、慢性的に投与される、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記被験体は、哺乳動物である、項目２８に記載の方法。
（項目３３）
前記被験体は、ヒトである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される、項目２７に記載の方法。
（項目３５）
被験体において発作を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式（ＩＩ）：

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（ＩＩ）において：
環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そして
Ｒ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいは
Ｒ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；
Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない、方法。
（項目３６）
被験体においててんかんまたは状態またはてんかん発作重積状態を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の式（ＩＩ）：

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（ＩＩ）において：
環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そして
Ｒ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいは
Ｒ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；
Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない、方法。
（項目３７）
兵器剤（例えば、化学兵器剤）への曝露に起因する損傷を有する被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＧＡＢＡ調節因子、例えば本明細書中に記載される化合物（例えば、神経刺激性ステロイド））を投与する工程を含む、方法。
（項目３８）
化学兵器剤に曝露された被験体において損傷を処置する方法であって、前記被験体に、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＧＡＢＡ調節因子、例えば本明細書中に記載される化合物（例えば、神経刺激性ステロイド））を投与する工程を含む、方法。
（項目３９）
被験体を処置する方法であって、
化学兵器剤、例えば神経剤または毒素に曝露された被験体を特定する工程；および
前記被験体に、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＧＡＢＡ調節因子、例えば本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド）を投与する工程
を含む、方法。
（項目４０）
前記損傷は、発作である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記損傷は、ミオクローヌス発作（例えば、散発性攣縮）である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記損傷は、てんかん発作重積状態である、項目３９に記載の方法。
（項目４３）
前記投与は、前記化学兵器剤への曝露の１週間；６日、５日、４日、３日、２日、１日；２４時間、２２時間、２０時間、１８時間、１６時間、１４時間、１２時間、１０時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１０分、または５分以内である、項目３９に記載の方法。
（項目４４）
前記化合物は、非経口投与される、項目３７〜３９の１項に記載の方法。
（項目４５）
前記化合物は、静脈内投与によって投与される、項目３７に記載の方法。
（項目４６）
前記被験体は、ヒトである、項目３７に記載の方法。
（項目４７）
前記化学兵器剤は、神経剤または毒素である、項目３７に記載の方法。
（項目４８）
前記化学兵器剤は、神経剤である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記神経剤は、リン含有有機化学物質である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記神経剤は、Ｇ剤（例えば、タブン（ＧＡ）、サリン（ＧＢ）、ソマン（ＧＤ）、シクロサリン（ＧＦ）、およびＧＶ）である、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記神経剤は、Ｖ剤（例えば、ＶＥ、ＶＧ、ＶＭ、ＶＸ、およびＮｏｖｉｃｈｏｋ剤）である、項目４８に記載の方法。
（項目５２）
前記毒素は、アブリン、リシン、またはサキシトキシンである、項目４７に記載の方法。
（項目５３）
ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてＧＡＢＡ機能に関連する障害を処置するための方法であって、前記被験体に治療有効量の式（ＩＩ）：

【化249】

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の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または前記化合物のうちの１つもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含み、式（ＩＩ）において：
環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そして
Ｒ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいは
Ｒ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；
Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化250】

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は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない、方法。
（項目５４）
ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体においてＣＮＳ関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
（項目５５）
前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目３７に記載の方法。
（項目５６）
前記ＣＮＳ関連障害は、振顫（例えば、本態性振顫）である、項目３７に記載の方法。
（項目５７）
前記ＣＮＳ関連障害は、うつ病（例えば、産後うつ）である、項目３７に記載の方法。
（項目５８）
前記化合物は、経口投与される、項目３７に記載の方法。
（項目５９）
前記化合物は、非経口投与される、項目３７に記載の方法。
（項目６０）
前記化合物は、静脈内投与される、項目３７に記載の方法。
（項目６１）
前記化合物は、筋肉内投与される、項目３７に記載の方法。
（項目６２）
前記被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、項目３７に記載の方法。
（項目６３）
式（ＩＩ）：

【化254】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む固体組成物を含むキットであって、式（ＩＩ）において：
環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そして
Ｒ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいは
Ｒ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；
Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない、キット。
発明の要旨
例えば、ＧＡＢＡ調節因子として作用するように設計されたＣ２１置換神経刺激性ステロイドが本明細書中で提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）においてＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）を処置するための治療剤として有用であることが想定される。

【0012】

１つの局面において、式（ＩＩ）：

【化1】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（ＩＩ）において：環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そしてＲ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいはＲ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない。

【0013】

本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに使用および処置の（例えば、鎮静および／または麻酔を誘導するための、ＣＮＳ関連障害を処置するための）方法を提供する。

【0014】

式（Ｉ）のステロイド、その下位の属、およびその薬学的に受容可能な塩は、本明細書中でまとめて、「本発明の化合物」と称される。

【0015】

別の局面において、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。

【0016】

本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡ_Ａレセプターに正または負の様式で作用する（ｅｆｆｅｃｔ）ＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。

【0017】

従って、別の局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群より選択される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、例えば、連続的な静脈内注入によって連続投与される。

【0018】

他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。
定義
化学的定義

【0019】

特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。

【0020】

本明細書中に記載される化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。

【0021】

本明細書中で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰）。換言すれば、「Ｓ」型の化合物は、「Ｒ」型の化合物を実質的に含まず、従って「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」とは、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の全てのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。

【0022】

本明細書中で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、少量の賦形剤もしくはキャリアと共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくはキャリアなしで製剤化され得る。

【0023】

本明細書中に記載される化合物はまた、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および^３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体形態であり得る；Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得る；Ｏは、^１６Ｏおよび^１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る；などである。

【0024】

冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはそれより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味する。

【0025】

ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１〜６、Ｃ_１〜５、Ｃ_１〜４、Ｃ_１〜３、Ｃ_１〜２、Ｃ_２〜６、Ｃ_２〜５、Ｃ_２〜４、Ｃ_２〜３、Ｃ_３〜６、Ｃ_３〜５、Ｃ_３〜４、Ｃ_４〜６、Ｃ_４〜５、およびＣ_５〜６のアルキルを包含すると意図される。

【0026】

以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。

【0027】

「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ_１〜２０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ_１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルキル」）。Ｃ_１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（Ｃ_５）、３−ペンタニル（Ｃ_５）、アミル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ_５）、第３級アミル（Ｃ_５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ_７）、ｎ−オクチル（Ｃ_８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ_１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ_１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、Ｅｔ（−ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｎＰｒ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）が挙げられる。

【0028】

「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、および１個またはそれより多くの炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さない、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ_２〜２０アルケニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルケニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ_２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ_２）、１−プロペニル（Ｃ_３）、２−プロペニル（Ｃ_３）、１−ブテニル（Ｃ_４）、２−ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）などが挙げられる。Ｃ_２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ_２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ_７）、オクテニル（Ｃ_８）、オクタトリエニル（Ｃ_８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ_２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ_２〜１０アルケニルである。

【0029】

「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはそれより多くの炭素−炭素三重結合、および必要に応じて、１個またはそれより多くの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ_２〜２０アルキニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルキニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ_２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ_２）、１−プロピニル（Ｃ_３）、２−プロピニル（Ｃ_３）、１−ブチニル（Ｃ_４）、２−ブチニル（Ｃ_４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ_２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ_２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ_７）、オクチニル（Ｃ_８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ_２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ_２〜１０アルキニルである。

【0030】

「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ_６〜１４アリール」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ_６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ_６〜１４アリールである。

【0031】

ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシおよびアミノから選択される、１つまたはそれより多くの基で置換される。

【0032】

代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：

【化6】

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ここで、Ｒ^５６およびＲ^５７の一方は、水素であり得、Ｒ^５６およびＲ^５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ^５８ＣＯＲ^５９、ＮＲ^５８ＳＯＲ^５９、ＮＲ^５８ＳＯ_２Ｒ^５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ^５８Ｒ^５９、ＣＯＮＲ^５８ＯＲ^５９、ＮＲ^５８Ｒ^５９、ＳＯ_２ＮＲ^５８Ｒ^５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ_２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ_２アリールから選択されるか；またはＲ^５６およびＲ^５７は、連結されて、５〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ^６０およびＲ^６１は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、置換Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。

【0033】

縮合したヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、以下のもの：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられ、ここで各Ｗは、Ｃ（Ｒ^６６）_２、ＮＲ^６６、Ｏ、およびＳから選択され；そして各Ｙは、カルボニル、ＮＲ^６６、ＯおよびＳから選択され；そしてＲ^６６は独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールである。

【0034】

別段述べられない限り、「ハロ」または「ハロゲン」とは独立して、または別の置換基の一部として、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。用語「ハロゲン化物」はそれ自体で、または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物原子を意味する。特定の実施形態において、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。

【0035】

「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、１個もしくはそれより多くのハロ基またはその組み合わせで置換されているアルキルおよびアルコキシ構造を含み得る。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。

【0036】

「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。

【0037】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。

【0038】

１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。

【0039】

代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられ、ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ^６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ^６５は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。

【0040】

「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ_３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ_３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ_３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ_３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、シクロオクテニル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ_７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ_８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ_３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ_３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ_９）、シクロノネニル（Ｃ_９）、シクロデシル（Ｃ_１０）、シクロデセニル（Ｃ_１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ_９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ_１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ_１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ_３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ_３〜１０カルボシクリルである。

【0041】

いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ_３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ_５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ_５）およびシクロヘキシル（Ｃ_５）が挙げられる。Ｃ_３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ_５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ_３）およびシクロブチル（Ｃ_４）が挙げられる。Ｃ_３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ_３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）およびシクロオクチル（Ｃ_８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ_３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ_３〜１０シクロアルキルである。

【0042】

「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。

【0043】

いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。

【0044】

１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ_６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【0045】

ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の例証的な例に示される：

【化9】

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ここで、各Ｗは、ＣＲ^６７、Ｃ（Ｒ^６７）_２、ＮＲ^６７、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ^６７、ＯおよびＳから選択され；Ｒ^６７は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−アリールから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。

【0046】

「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ^２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ^２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ^２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；またはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。

【0047】

「アシルアミノ」とは、−ＮＲ^２２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２３ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ^２２およびＲ２３の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ^２２は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）および−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ^２４は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルを表す。ある特定の実施形態において、Ｒ^２５は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており；Ｒ^２６は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されているが；ただし、Ｒ^２５およびＲ^２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。

【0048】

「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２７ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ^２７は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ^２８は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。

【0049】

「アルコキシ」とは、−ＯＲ^２９基のことを指し、ここで、Ｒ^２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。

【0050】

ある特定の実施形態において、Ｒ^２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＯＣＨ_２−シクロプロピル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２である。

【0051】

「アミノ」とは、−ＮＨ_２ラジカルのことを指す。

【0052】

「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ^３８）_２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ^３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ^３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ^３８は、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_３〜Ｃ_８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_３〜Ｃ_８アルキニル、あるいは−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）または−（ＣＨ_２）_ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ^３８基が連結して、アルキレン基を形成する。

【0053】

例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ^３９−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）および−ＮＲ^３９−（ＣＨ_２）_ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ^３９は、独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。

【0054】

「アジド」とは、−Ｎ_３ラジカルのことを指す。

【0055】

「カルバモイル」または「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２ラジカルのことを指す。

【0056】

「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６２）_２ラジカルのことを指し、ここで、各Ｒ^６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ^６２の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ^６２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリール；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキル；またはＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、もしくは５〜１０員ヘテロアリールから選択され、それらの各々は、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが；ただし、少なくとも１つのＲ^６２は、Ｈ以外である。

【0057】

「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルのことを指す。

【0058】

「シアノ」とは、−ＣＮラジカルのことを指す。

【0059】

「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルのことを指す。

【0060】

「ニトロ」とは、−ＮＯ_２ラジカルのことを指す。

【0061】

「エテニル」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−のことを指す。「エチレン」とは、置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−を指す。「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−を指す。

【0062】

「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。

【0063】

本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。

【0064】

例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲ^ａａ、−ＳＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、−Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、−ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｄｄ基で置換され；
Ｒ^ａａの各存在は、独立して、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；
Ｒ^ｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；
Ｒ^ｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され；
Ｒ^ｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ^ｅｅ、−ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲ^ｅｅ、−ＳＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、−ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、−Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲ^ｇｇ基で置換され；
Ｒ^ｅｅの各存在は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換され；
Ｒ^ｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲ^ｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換され；
Ｒ^ｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_３^＋Ｘ⁻、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）_２^＋Ｘ⁻、−ＮＨ_２（Ｃ_１〜６アルキル）^＋Ｘ⁻、−ＮＨ_３^＋Ｘ⁻、−Ｎ（ＯＣ_１〜６アルキル）（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ_１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯＣ_１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ_１〜６アルキル）_３、−ＯＳｉ（Ｃ_１〜６アルキル）_３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１〜６アルキル）_２、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ペルハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、Ｃ_６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであり；ここで、Ｘ⁻は、対イオンである。

【0065】

「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻）、ＮＯ_３⁻、ＣｌＯ_４⁻、ＯＨ⁻、Ｈ_２ＰＯ_４⁻、ＨＳＯ_４⁻、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。

【0066】

窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲ^ｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換され、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、上で定義されたとおりである。

【0067】

特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書中において窒素保護基とも称される）である。アミノ保護基としては、−ＯＨ、−ＯＲ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、−ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、−ＳＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており、そしてここでＲ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、本明細書中で定義されるとおりである。アミノ保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。

【0068】

例示的なアミノ保護基としては、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ）（ホルムアミドおよびアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されない）；カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ）（９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、およびベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）が挙げられるが、これらに限定されない）；スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ）（ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、およびＮ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0069】

特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基としては、−Ｒ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである。酸素保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。

【0070】

例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0071】

特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基としては、−Ｒ^ａａ、−Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａａ、−Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、−Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、およびＲ^ｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである。硫黄保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。

【0072】

これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義

【0073】

本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」（例えば、調節因子化合物）は、例えば、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。

【0074】

「薬学的に受容可能な」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物（より具体的には、ヒト）で使用するための他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。

【0075】

「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１−７９を参照のこと。

【0076】

「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒または水（「水和物」とも称される）と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的に受容可能な溶媒和物、例えば水和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がさらに挙げられる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１個またはそれより多くの溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することができるであろう。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。

【0077】

本明細書中で使用される場合、用語「同位体バリアント」とは、このような化合物を構成する原子の１個またはそれより多くにおいて、不自然な割合の同位体を含む化合物を指す。例えば、化合物の「同位体バリアント」とは、１個またはそれより多くの非放射性同位体、例えば重水素（^２ＨまたはＤ）、炭素−１３（^１３Ｃ）、窒素−１５（^１５Ｎ）などを含み得る。このような同位体置換がなされた化合物では、存在する場合には以下の原子が変わり得、その結果、例えば、任意の水素は^２Ｈ／Ｄであり得、任意の炭素は^１３Ｃであり得、または任意の窒素は^１５Ｎであり得ること、ならびにこのような原子の存在および配置は当該分野の技術の範囲内で決定され得ることが理解されよう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が薬物および／または基質組織分布研究のために使用され得る例において、放射性同位体を有する同位体バリアントの調製を含み得る。放射性同位体三重水素（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）は、取り込み容易性および便利な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。さらに、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎなどの陽電子放出同位体で置換されている化合物が調製され得、そして基質レセプター占有率を調査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であろう。本明細書中で提供される化合物の全ての同位体バリアントは、放射性か否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0078】

「立体異性体」：同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序または空間における原子配置の点で異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間における原子配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、それは、４個の異なる基に結合しており、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けられ得、そしてカーンおよびプレローグのＲおよびＳ順序付けルールによって表されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。

【0079】

「互変異性体」とは、交換可能な形態の特定の化合物構造の化合物であって、そして水素原子および電子の変位が変動する化合物を指す。従って、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるので互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸形態およびニトロ形態である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。

【0080】

投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。

【0081】

疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。

【0082】

本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。

【0083】

一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するため、例えば、CNS関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。

【0084】

本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。

【0085】

本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
本発明の特定の実施形態の詳細な説明

【0086】

本明細書中に一般に記載されるように、本発明は、例えば、ＧＡＢＡ調節因子として作用するように設計されたＣ２１置換神経刺激性ステロイドを提供する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。特定の実施形態において、このような化合物は、ＣＮＳ関連障害を処置するための治療剤として有用であると想定される。

【0087】

化合物
１つの局面において、式（ＩＩ）：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（ＩＩ）において：環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そしてＲ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいはＲ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない。

【0088】

１つの局面において、式（Ｉ）：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉ）において：環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；Ｒ^２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２であり、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいはＲ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ^４は、水素またはハロゲンであり；Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない。

【0089】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式（Ｉ−ａ）において：ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；そしてＲ^ａの各々は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡＡ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ＡＡ、−ＳＲ^ＡＡまたは−ＯＲ^ＡＡであり、ここでＲ^ＡＡは、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか；あるいは２個のＲ^ａ基はそれらが結合している原子と一緒になって、環を形成する。

【0090】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0091】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ−ｉ）または（Ｉ−ｂ−ｉｉ）：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0092】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0093】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ−ｉ）または（Ｉ−ｃ−ｉｉ）：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0094】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0095】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ−ｉ）または（Ｉ−ｄ−ｉｉ）：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0096】

いくつかの実施形態において、Ａは、５〜１０員環である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニル、ナフチル、フラン、チオフェン、チアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾールである。

【0097】

いくつかの実施形態において、Ａは、縮合二環式環である。いくつかの実施形態において、Ａは、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、またはベンゾチオフェンである。

【0098】

いくつかの実施形態において、Ａは、炭素原子を介して連結されている。

【0099】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである。

【0100】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、非置換のＣ_１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、−ＣＨ_３である。

【0101】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、水素である。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、水素である。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａは、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）である。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａは、−ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａは、−ＮＨＣＨ_３または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａは、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２または−Ｎ（ＣＨ_３）_２である。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員環（例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール）を形成する。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３ｂは、水素である。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３ｂは、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３である。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^Ａは、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^Ａ３は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである。

【0106】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素である。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、水素または非置換のＣ_１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５である。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^Ａ５は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである。

【0108】

いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、０または１である。

【0109】

いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、または２であり、そしてＲ^ａの各々は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または−ＯＲ^ＡＡである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^ＡＡは、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、−ＣＨ_３である。

【0110】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキルである。

【0111】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）である。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、−ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、−ＮＨＣＨ_３または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２または−Ｎ（ＣＨ_３）_２である。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員環（例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール）を形成する。

【0112】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ＡＡである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^Ａは、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^ＡＡは、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである。

【0113】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ＡＡである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^Ａは、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである。これらの実施形態のいくつかの局面において、Ｒ^ＡＡは、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキルである。

【0114】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、−ＯＲ^ＡＡである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

【0115】

いくつかの実施形態において、化合物は、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0116】

１つの局面において、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。

【0117】

１つの局面において、被験体において鎮静および／または麻酔を誘導する方法が提供され、この方法は、この被験体に有効量の式（ＩＩ）：

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（ＩＩ）において：環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そしてＲ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいはＲ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない。

【0118】

１つの局面において、有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩または式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する方法であって、前記被験体は、投与２時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する方法が提供される。

【0119】

いくつかの実施形態において、被験体は、投与１時間以内に鎮静および／または麻酔を経験する。いくつかの実施形態において、被験体は、即時に鎮静および／または麻酔を経験する。

【0120】

いくつかの実施形態において、化合物は、静脈内投与によって投与される。

【0121】

いくつかの実施形態において、化合物は、慢性的に投与される。

【0122】

いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。

【0123】

いくつかの実施形態において、化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。

【0124】

１つの局面において、被験体において発作を処置するための方法が提供され、前記被験体に、有効量の式（ＩＩ）：

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み；式（ＩＩ）において：環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そしてＲ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；またはＲ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない。

【0125】

１つの局面において、被験体においててんかんまたは状態またはてんかん発作重積状態を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に有効量の式（ＩＩ）：

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式（ＩＩ）において：環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そしてＲ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいはＲ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない。

【0126】

１つの局面において、ＧＡＢＡ機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてＧＡＢＡ機能に関連する障害を処置するための方法が提供され、この方法は、この被験体に有効量の式（ＩＩ）：

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または前記化合物のうちの１つもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含み、式（ＩＩ）において：環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そしてＲ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいはＲ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化57】

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は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない。

【0127】

１つの局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体においてＣＮＳ関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の式（Ｉ）に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む方法が提供される。

【0128】

いくつかの実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である。

【0129】

いくつかの実施形態において、障害は、振顫（例えば、本態性振顫）である。

【0130】

いくつかの実施形態において、障害は、うつ病（例えば、産後うつ）である。

【0131】

いくつかの実施形態において、化合物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、非経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、静脈内（ｉｎｔｒａｖａｎｅｏｕｓｌｙ）投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、筋肉内投与される。

【0132】

いくつかの実施形態において、被験体は、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体である。

【0133】

１つの局面において、兵器剤（例えば、化学兵器剤）への曝露に起因する損傷を有する被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＧＡＢＡ調節因子、例えば本明細書中に記載される化合物（例えば、神経刺激性ステロイド））を投与する工程を含む方法が提供される。

【0134】

１つの局面において、化学兵器剤に曝露された被験体において損傷を処置する方法であって、前記被験体に、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＧＡＢＡ調節因子、例えば本明細書中に記載される化合物（例えば、神経刺激性ステロイド））を投与する工程を含む方法が提供される。

【0135】

１つの局面において、被験体を処置する方法であって、化学兵器剤、例えば神経剤または毒素に曝露された被験体を特定する工程；および前記被験体に、本明細書中に記載される化合物（例えば、ＧＡＢＡ調節因子、例えば本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド）を投与する工程を含む方法が提供される。

【0136】

いくつかの実施形態において、損傷は、発作である。いくつかの実施形態において、損傷は、ミオクローヌス発作（例えば、散発性攣縮）である。

【0137】

いくつかの実施形態において、損傷は、てんかん発作重積状態である。

【0138】

いくつかの実施形態において、投与は、化学兵器剤への曝露の１週間；６日、５日、４日、３日、２日、１日；２４時間、２２時間、２０時間、１８時間、１６時間、１４時間、１２時間、１０時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１０分、または５分以内である。

【0139】

いくつかの実施形態において、化合物は、非経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、静脈内投与によって投与される。

【0140】

いくつかの実施形態において、被験体は、ヒトである。

【0141】

いくつかの実施形態において、化学兵器剤は、神経剤または毒素である。いくつかの実施形態において、化学兵器剤は、神経剤である。いくつかの実施形態において、神経剤は、リン含有有機化学物質である。いくつかの実施形態において、神経剤は、Ｇ剤（例えば、タブン（ＧＡ）、サリン（ＧＢ）、ソマン（ＧＤ）、シクロサリン（ＧＦ）、およびＧＶ）である。いくつかの実施形態において、神経剤は、Ｖ剤（例えば、ＶＥ、ＶＧ、ＶＭ、ＶＸ、およびＮｏｖｉｃｈｏｋ剤）である。いくつかの実施形態において、毒素は、アブリン、リシン、またはサキシトキシンである。

【0142】

別の局面において、式（ＩＩ）：

【化61】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む固体組成物を含むキットが提供され、式（ＩＩ）において：環Ａは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^１は、水素、または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリルであり；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ２から選択され、ここでＲ^ＡおよびＲ^Ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはＲ^ＡとＲ^Ｂとはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、環（例えば、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）を形成するか、あるいはＲ^２ａとＲ^２ｂとはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；Ｒ^Ａ２は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^３ａは、水素、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、または−ＯＲ^Ａ３であり、ここでＲ^Ａ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そしてＲ^３ｂは、水素または−Ｎ（Ｒ^Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ３であるか；あるいはＲ^３ａとＲ^３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ^５は、水素、非置換のＣ_１〜６アルキル、または−ＣＨ_２ＯＲ^Ａ５であり、ここでＲ^Ａ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ_３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；Ｒ^６は存在しないか、または水素であり；そして

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し、ここで

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、他方の

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合であり；そして

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

の一方が二重結合である場合、Ｒ^６は存在しない。
薬学的組成物

【0143】

１つの局面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも称される）および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。

【0144】

本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。

【0145】

一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。

【0146】

ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。

【0147】

本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。

【0148】

本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。

【0149】

経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。

【0150】

経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。

【0151】

経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。

【0152】

注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約５ｇ／日を越えると予想されない。

【0153】

経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。

【0154】

注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。

【0155】

経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。

【0156】

本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。

【0157】

経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。

【0158】

本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。

【0159】

本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。

【0160】

別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に適切な組成物）を提供する。

【0161】

薬学的に受容可能な賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば注射に適切な任意の全ての希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑沢剤などが挙げられる。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０），ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。

【0162】

例えば、注射用調製物、例えば滅菌注射用水性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。用いられ得る例示的な賦形剤としては、水、滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。

【0163】

特定の実施形態において、薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて１個またはそれより多くの置換基（それらとしては、置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。特定の実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。

【0164】

注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。

【0165】

一般に、本明細書中で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。

【0166】

組成物は、正確な投薬を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適切な物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器が挙げられる。このような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。

【0167】

本明細書中で提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の活性剤と組み合わせて投与され得る。１つの局面において、本発明は、本発明の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ物を提供する。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。

【0168】

本明細書中で提供される薬学的組成物の説明は、ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を主に対象とするが、このような組成物は、一般に、全ての種類の動物への投与に適切であることを当業者は理解するであろう。ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を様々な動物への投与に適切な組成物とするための改変は充分に理解されており、そして通常の知識を有する獣医薬理学者は、通常の実験でこのような改変を設計および／または実施し得る。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ 第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことができる。
使用および処置の方法

【0169】

本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばＧＡＢＡ調節因子として働くように設計された、Ｃ２１置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）においてＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）を処置するための治療剤として有用であることが想定される。

【0170】

従って、１つの局面において、本発明は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導する方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。

【0171】

以前の研究（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと）は、ある特定の３α−ヒドロキシル化ステロイドが、ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の調節因子として、他者が報告していたもの（例えば、Ｍａｊｅｗｓｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）を参照のこと）よりも高い桁で強力であることを証明した。ＭａｊｅｗｓｋａらおよびＨａｒｒｉｓｏｎらは、３α−ヒドロキシル化−５−還元型ステロイドが、かなり低いレベルの有効性の能力しかないことを教示した。インビトロおよびインビボでの実験データから、高力価のこれらのステロイドが、ＧＲＣを介した脳の興奮性の調節においてそれらを治療的に有用にさせると証明された（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）；Ｗｉｅｌａｎｄら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１８（ｌ）：６５−７１（１９９５）を参照のこと）。

【0172】

様々な合成ステロイドが、神経刺激性ステロイドとしても調製されている。例えば、米国特許第５，２３２，９１７号（ＧＲＣに対して有効な薬剤に影響されやすいストレス、不安、不眠、発作性障害および気分障害（例えばうつ病）を治療的に有益な様式で処置する際に有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している）を参照のこと。さらに、これらのステロイドは、他の公知の相互作用部位とは異なるＧＲＣ上の独自の部位において相互作用することが以前に証明されていたが（例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびＧＡＢＡ）、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療的に有益な効果は、以前にも誘発されていた（例えば、Ｇｅｅ，Ｋ．Ｗ．およびＹａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．，「Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ：Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ ａｎｄ Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｈｏｒｖｅｌｌ編者，Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５），ｐｐ．１２３−１４７；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ Ｍｏｒｓｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．，「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編者，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８７），ｐｐ．１８３−１９５；およびＧｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと。これらの化合物は、それらの持続時間、効力および経口活性（他の投与形態に加えて）にとって望ましい。

【0173】

本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、ＧＡＢＡ機能を調節するように、従って、被験体におけるＣＮＳ関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働くように、設計される。調節とは、本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ症状の予防および／または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。

【0174】

ＧＡＢＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん発作重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ ｔｙｐｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管型痴呆］、運動障害［例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自閉症の一宿主性原因（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／または離脱症候群［例えば、アヘン製剤、コカイン、および／またはアルコールの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。

【0175】

なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。

【0176】

別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。

【0177】

なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。

【0178】

なお別の局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

【0179】

なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。

【0180】

なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

【0181】

なお別の局面において、被験体においてＰＭＳまたはＰＮＤを軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

【0182】

なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この気分障害はうつ病である。

【0183】

なお別の局面において、被験体において麻酔を誘導する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

【0184】

なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。

【0185】

なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はＡＤＨＤである。

【0186】

特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
麻酔／鎮静

【0187】

麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する１個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物（例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬）の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。

【0188】

鎮静とは、一般的には医学手順または診断手順を容易にするための、薬理学的剤の投与による、神経過敏または動揺の減少である。

【0189】

鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。

【0190】

最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静とは、患者が言語命令に正常に応答する、薬物により誘導される状態である。認知機能および協調が損なわれ得る。換気および心臓血管機能は代表的に、影響を受けない。

【0191】

中程度の鎮静／痛覚脱失（意識のある鎮静）とは、患者が単独でかまたは軽い触覚刺激を伴ってかのいずれかで、言語命令に意図的に応答する、薬物により誘導される意識の低下である。通常、患者の気道を維持するための介入は、必要とされない。自発的換気は代表的に、充分である。心臓血管機能は通常、維持される。

【0192】

深い鎮静／痛覚脱失とは、患者が容易には目覚めることができないが、繰り返しの刺激または有痛刺激の後に意図的に（有痛刺激からの反射的な撤退ではなく）応答する、薬物により誘導される意識の低下である。独立した換気機能が損なわれ得るので、この患者は、患者の気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気が不充分であり得る。心臓血管機能は通常、維持される。

【0193】

全身麻酔とは、患者が有痛刺激に対してさえ覚醒不可能である、薬物により誘導される意識消失である。独立した換気機能を維持する能力がしばしば損なわれるので、患者の気道を維持するための補助がしばしば必要とされる。低下した自発的換気または薬物により誘導される神経筋機能の低下に起因して、正圧換気が、必要とされ得る。心臓血管機能が損なわれ得る。

【0194】

集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静は、患者の環境に対する意識の低下、および外部刺激に対する応答の減少を可能にする。これは、危篤状態の疾病である患者の治療において役割を果たし得、そして患者の疾病の経過全体にわたって患者ごとに、そして個体ごとに変わる、広い範囲の症状制御を包含する。集中治療における重い鎮静は、気管内チューブの許容性および人工呼吸器の同期化（しばしば、神経筋遮断薬を伴う）を容易にするために、使用されている。

【0195】

いくつかの実施形態において、鎮静（例えば、長期鎮静、持続的鎮静）は、ＩＣＵにおいて誘導され、そして延長された期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月）にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。

【0196】

処置時の鎮静および痛覚脱失（意識のある鎮静ともまた称される）とは、被験体が心肺機能を維持しながら、快適でない処置に耐えることを可能にするために、鎮痛薬を伴ってかまたは伴わずに、鎮静薬または解離剤を投与する技術である。
不安障害

【0197】

不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。

【0198】

全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。

【0199】

パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される（すなわち、過度の心気症）。

【0200】

強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。

【0201】

不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。

【0202】

心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
神経変性疾患および障害

【0203】

用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽症、中等度、または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；運動失調および痙攣（処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する）；良性健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺、もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷）；聴覚障害および聴覚損失；ハンティングトン病；レノックス症候群；レボドパにより誘導されるジスキネジー；精神遅滞；運動不能症および無動（硬直）症候群を含めた運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム−ＡＬＳ痴呆コンプレクス、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺、および進行性核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、および症候性舞踏病）、ジスキネジー（単純チック、複合チック、および症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫、および企図振顫）ならびに失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症、および限局性失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）が挙げられる）；ニューロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；発作；てんかん発作重積状態；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の損失を処置または予防することを包含する。
てんかん

【0204】

てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発作重積状態（ＳＥ）

【0205】

てんかん発作重積状態（ＳＥ）は、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、および２４時間以上の全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。

【0206】

非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。

【0207】

本明細書に記載されている組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。
てんかん発生

【0208】

本明細書中に記載される化合物および方法は、てんかん発生を処置または予防するために使用され得る。てんかん発生は、正常な脳がてんかんを発症する段階的プロセス（発作が起こる慢性症状）である。てんかん発生は、初期の傷害（例えば、てんかん発作重積状態）によって沈殿したニューロン損傷に起因する。
発作

【0209】

発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。

【0210】

行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。

【0211】

全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。

【0212】

全身発作の６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。

【0213】

アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間の意識消失（ほんの数秒間）を引き起こす。その患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、そして１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。

【0214】

ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。

【0215】

間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。

【0216】

強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。

【0217】

無緊張発作は、突然の全身の筋緊張の低下（特に、腕および脚において）からなり、しばしば、転倒をもたらす。

【0218】

本明細書に記載されている発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。
化学兵器剤

【0219】

被験体は、化学兵器剤に曝露され得る。本明細書中に記載される化合物が投与される場合、化学兵器剤への曝露に起因する症候または損傷は、軽減され得、予防され得、またはその両方であり得る。本明細書中に記載される化合物は、このような曝露の前、このような曝露の間、またはこのような曝露の後に被験体に投与され得るので、このような曝露の前後１週間；６日、５日、４日、３日、２日、１日；２４時間、２２時間、２０時間、１８時間、１６時間、１４時間、１２時間、１０時間、８時間、７時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１０分、または５分以内に投与される。薬剤への曝露が予測される場合、本明細書中に記載される化合物は、予防的に投与され得る。それはまた、化学兵器剤への曝露の後（例えば、被験体に存在する損傷の症候の前後）に投与され得る。

【0220】

化学兵器剤への曝露に起因する損傷は、当該分野で公知であり、任意の身体的損傷、例えば中枢神経系および末梢神経系への損傷が挙げられる。化学兵器剤への曝露に起因する例示的な症候または損傷としては、炎症、火傷、痒み、疼痛、発疹、水疱、発汗、筋攣縮、悪心、嘔吐、下痢、衰弱、意識消失、痙攣、筋攣縮、麻痺、（例えば、口、鼻、または肺からの）分泌物、呼吸困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ ｂｒｅａｔｉｎｇ）、視力障害、眼の痛み、流涙、赤目、息切れ、咳、痰の産生および気道狭窄、頭痛、振顫、眩暈、痺れまたは刺痛、不安、不眠、うつ病、情緒不安定、およびさらには死が挙げられる。用語「化学兵器剤」は、１９９３年の化学兵器禁止条約の下でスケジュール１、２および３の薬剤として分類されている薬剤の全てを含み、液体形態、気体形態、固体形態、またはそれらの組み合わせであり得る。例示的な薬剤は、以下にさらに詳細に記載されており、例えば、神経剤および毒素が挙げられる。

【0221】

神経剤。神経剤中毒は、典型的には、瞳孔の収縮、多量の唾液分泌、痙攣、不随意排尿および排便、ならびに呼吸筋の制御不能による最終的な窒息死につながる。例えば、神経剤は、神経がメッセージを器官に伝達する機構を破壊するリン含有有機化学物質（有機ホスフェート）であり得る。例示的な薬剤としては、Ｇ剤、例えばタブン（ＧＡ）、サリン（ＧＢ）、ソマン（ＧＤ）、シクロサリン（ＧＦ）、およびＧＶ；Ｖ剤、例えばＶＥ、ＶＧ、ＶＭ、ＶＸ、およびＮｏｖｉｃｈｏｋ剤が挙げられる。

【0222】

毒素。例示的な毒素は、アブリン、リシン、およびサキシトキシンである。
等価物および範囲

【0223】

請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。

【0224】

さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。

【0225】

本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。

【0226】

当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。

【実施例】

【0227】

本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
材料および方法

【0228】

本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。

【0229】

さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。

【0230】

本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的な置換ビアリールアミドの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。

【0231】

本明細書中で割り当てられる立体化学（例えば、ステロイドのＣ２１位に対する「Ｒ」または「Ｓ」の割り当て）は、暫定的に（例えば、無作為に）割り当てられ得る。例えば、Ｃ２１位が「Ｓ」配置にある場合でも、このＣ２１位が「Ｒ」配置で描かれる場合もある。

【0232】

本明細書中に報告される（例えば、中間体の）^１Ｈ−ＮＭＲは、化合物（例えば、本明細書中に記載される化合物）の全ＮＭＲスペクトルの部分的な表現であり得る。例えば、報告される^１Ｈ ＮＭＲは、約１〜約２．５ｐｐｍの間のδ（ｐｐｍ）の領域を排除し得る。

【0233】

分取ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＲＢｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ １０μｍ Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ_４ＨＣＯ_３、３０ｍＬのＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分

【0234】

分析ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ：アセトニトリル 勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間 流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５℃
合成方法

【0235】

実施例１．中間体Ａ１０の合成。

【化66】

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【0236】

工程１．化合物Ａ２の合成。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および濃臭化水素酸（０．０２ｍＬ）中の化合物Ａ１（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／黒（２０ｍｇ）を、１気圧の水素バルーンで水素化した。室温で２４時間撹拌した後、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして濾液を減圧中で濃縮した。アセトンから再結晶して、化合物Ａ２（３６７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、７３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ (ppm), 2.61-2.54 ( m, 1H ), 2.58 ( t, 1H, J=14 Hz), 2.45 ( dd, 1H, J=19 Hz, 9 Hz ),0.98 ( s,3H).

【0237】

工程２．化合物Ａ３の合成。化合物Ａ２（２７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、ヨウ素（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、ＴＬＣはＳＭを示さなかったので、溶媒を減圧中で除去した。この粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、塩基性アルミナでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）により精製して、化合物Ａ３（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.19 ( s,3H),3.13 (s,3H), 2.43 (dd,1H, J=19.2 Hz, 8.8 Hz) ,0.83 ( s,3H ).

【0238】

工程３．化合物Ａ４の合成。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．２６ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（３．２３ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間かけて６０℃に加熱した。Ａ３（３．２３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、６０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を５００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いで、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、Ａ４を固体（２．１ｇ）として得た。

【0239】

工程４．化合物Ａ５の合成。Ａ４（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、２ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いで、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、Ａ５を固体（７１０ｍｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ (ppm), 4.65 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 0.82 (s, 3H).

【0240】

工程５．化合物Ａ６の合成。トリメチルスルホニウムヨージド（６．４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％；８００ｍｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、Ａ５（８７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＳＯ中の懸濁物を滴下により添加した。１５時間後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬのブライン溶液で洗浄し、乾燥させ、そして減圧中でエバポレートし、次いで、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、Ａ６およびその異性体を固体（６９５ｍｇ）として得た。

【0241】

工程６．化合物Ａ７の合成。Ａ６およびその異性体（１２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、そして１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いで、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、Ａ７を固体（６２ｍｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), δ (ppm), 4.63 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 0.82 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).

【0242】

工程７．化合物Ａ８の合成。Ａ７（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、その後、３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。室温で１時間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（水溶液、１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ａ８を固体（８３ｍｇ、９１％）として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0243】

工程８．化合物Ａ９の合成。Ａ８（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＰＤＣ（２．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および１ｍＬのＨ_２Ｏを添加し、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いで、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、Ａ９を固体１２８ｍｇとして得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ (ppm), 11.90 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.28 (1H,t, J=7 Hz), 1.28 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).

【0244】

工程９．化合物Ａ１０の合成。Ａ９（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ １ｍＬを添加し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いで、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、Ａ１０を固体１１０ｍｇとして得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ (ppm), 3.64 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.70 (bs, 1H), 2.17 (t, J=7 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).

【0245】

実施例２．化合物１の合成。

【化67】

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Ａ１０（０．１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（１Ｍ；１．３７５ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。室温で３時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、次いで、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１を固体２４ｍｇとして得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ (ppm), 7.86 (d, 2H, J=6.8 Hz), 7.52 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.43 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.49 (t,1H, J=7.8 Hz), 2.43 (q, 1H, J=8.6 Hz), 1.25 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．６１８ｍｉｎ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0246】

実施例３．化合物２の合成。

【化68】

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チアゾール（１１７ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．５５ｍｌ、１．３７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ａ１０（０．１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２を固体４４ｍｇとして得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ (ppm), 7.97 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J=3.0 Hz), 3.87 (t, 1H, J=9.0 Hz), 1.26 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５６４ｍｉｎ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0247】

実施例４．化合物３の合成。

【化69】

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１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１１３ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．５５ｍｌ、１．３７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ａ１０（０．１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、３を固体２０ｍｇとして得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ_H (ppm), 7.09 (d, 1H, J=0.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J=0.5 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.96 (t, 1H, J=8.6 Hz), 1.25 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３９３ｍｉｎ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0248】

実施例５．化合物４の合成。

【化70】

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チオフェン（１１５ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．５５ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で４０分間撹拌した後、Ａ１０（０．１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を０℃で滴下により添加した。０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、４を固体３１ｍｇとして得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ (ppm), 7.66 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.27 (t, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５４１ｍｉｎ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0249】

実施例６．化合物５の合成。

【化71】

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ベンゾフラン（１６２ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．５５ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で４０分間撹拌した後、Ａ１０（０．１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を０℃で滴下により添加した。０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、５を固体４７ｍｇとして得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ (ppm), 7.71 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.46 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.30 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.40 (t, 1H, J=8.2 Hz), 1.27 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．６２１ｍｉｎ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0250】

実施例７．化合物６の合成。

【化72】

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１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８１ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．５５ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ａ１０（０．１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、６を固体６５ｍｇとして得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ (ppm), 7.89 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 4.19 (t, 1H, J=8.6 Hz), 4.10 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．６０７ｍｉｎ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0251】

実施例８．化合物７の合成。

【化73】

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１−メチル−１Ｈ−インドール（１８０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．５５ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で４０分間撹拌した後、Ａ１０（０．１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を０℃で滴下により添加した。０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、７を固体３６ｍｇとして得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ (ppm), 7.70 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.40 (t, 1H, J=8.2 Hz), 1.26 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７４２ｍｉｎ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0252】

実施例９．化合物８の合成。

【化74】

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ベンゾ［ｄ］チアゾール（１８５ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．５５ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ａ１０（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、８を固体１００ｍｇとして得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ (ppm), 8.09 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.40 (t, 1H, J=7.8 Hz), 3.94 (t, 1H, J=8.6 Hz), 1.17 (s, 3H), 0.61 (s, 3H). ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．８２９ｍｉｎ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0253】

実施例１０．化合物９の合成。

【化75】

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１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．３ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、Ａ１０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧中でエバポレートし、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、９を固体（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃),δ(ppm), 7.44(1H, d, J=2Hz), 6.77 (1H, d, J=2Hz), 4.15 (3H,s), 3.17 (1H,t, J=9Hz), 2.35（1H,dd,J=9Hz,8Hz）1.27 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).ＬＣＭＳ：：Ｒｔ＝２．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ]

【0254】

実施例１１．化合物１０の合成。

【化76】

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３−ブロモチオフェン（１１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．３ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ａ１０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧中でエバポレートし、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１０を固体（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃),δ(ppm), 7.66(1H,d,J=4Hz), 7.61 (1H, dd, J=1Hz), 7.11 (1H, t, J=4Hz), 3.28 (1H, t, J=9 Hz), 2.42-2.36（1H, m）1.27 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］

【0255】

実施例１２．化合物１１の合成。

【化77】

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３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．４５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ａ１０（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧中でエバポレートし、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１１を固体（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃),δ(ppm), 7.90-7.89 (2H, s), 7.85(1H, d, J=9Hz), 7.44 (1H,t,J=7Hz), 7.39 (1H,t,J=7Hz), 3.40 (1H,t, J=9Hz), 2.43-2.39（1H,m）1.27 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ：：ｒｔ＝２．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］

【0256】

実施例１３．化合物１２の合成。

【化78】

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３−ブロモベンゾフラン（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．３ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ａ１０（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧中でエバポレートし、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１２を固体（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）として得た。¹H NMR (500 MHz, CDL3),δ(ppm),7.71(1H,d,J=8Hz), 7.58(1H,d,J=9Hz), 7.46 (1H,s) , 7.46 (1H,t,J=5Hz),7.30 (1H,t,J=7Hz), 3.41 (1H,t, J=9Hz), 2.45-2.37（1H,m）1.27 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).ＬＣＭＳ：：ｒｔ＝２．５３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ］．

【0257】

実施例１４．化合物１３の合成。

【化79】

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【0258】

工程１．Ｂ２３（５５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１６７ｇ、３９６ｍｍｏｌ）を１５℃で少しずつ添加した。添加が完了した後、この混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＰＭＡ）は、反応が終了したことを示し、そして１つの主要スポットが見られた。反応溶液が透明になり、そしてデンプンヨウ化カリウム紙が青色にならなくなるまで、この混合物に、ＮＨ_４ＣｌおよびＮａＨＣＯ_３の飽和混合溶液（ｖ：ｖ＝１：１）（１．５Ｌ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製物Ｂ２４（６０ｇ、粗製）を固体として得た。

【0259】

工程２．Ｂ２４（６０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（６２４ｍｍｏｌ、２０８ｍＬ、エーテル中３Ｍ）を−７０℃で添加した。この混合物を−７０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＰＭＡ）は、反応が終了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５００ｍＬ）でクエンチし、次いで、濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を乾燥させ、濃縮して、粗製物Ｂ２５（５０ｇ）を固体として得た。

【0260】

工程３．Ｐｈ_３ＰＭｅＢｒ（２８０ｇ、７８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（８７．９ｇ、７８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のスラリーをＮ_２下で添加した。この混合物が赤色になり、そしてこの混合物を６０℃で１時間撹拌した。Ｂ２５（４８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。最終反応混合物をこの温度（６０℃）で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、ＰＭＡ）は、反応が終了したことを示した。この反応物を後処理した。合わせた反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０００ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、そしてシリコンゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０／１〜２０／１）で精製して、Ｂ２６（１５ｇ、３１．６％）を固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.65 - 4.57 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.85 - 1.10 (m, 21H), 1.05 - 0.78 (m, 2H), 0.77 (s, 7H)

【0261】

工程４．Ｂ２６（１５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（４９．５ｍＬ、４９５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下により添加した。この溶液を１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。０℃に冷却した後、ＮａＯＨの溶液（２５０ｍＬ、３Ｍ）を非常にゆっくりと添加した。添加後、Ｈ_２Ｏ_２（６７ｇ、５９４ｍｍｏｌ、水中３０％）をゆっくりと添加し、そして内部温度を１０℃未満に維持した。得られた溶液を１５℃で２時間撹拌した。次いで、反応溶液が透明になるまで、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５００ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００×３）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物Ｂ２７（２０ｇ）を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0262】

工程５．Ｂ２７（２０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（２６．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）およびＳｉＯ_２（２６．７ｇ）を添加した。最終反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）が、反応が終了したことを示し、そして１つの主要スポットが見られた後、この混合物を濃縮し、そしてｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜７０％）により精製して、Ｂ２８（１０ｇ、５１．２％）を固体として得た。

【0263】

工程６．Ｂ２８（１０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（３５ｍＬ）中の溶液に、水（１００ｍＬ）中の水性ＮａＨ_２ＰＯ_４（１８．７ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ_２（１４．１ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下により添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は、反応が完了したことを示し、そして２つの主要スポットが見られた。次いで、この反応物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、そして濾過した。フィルターケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮して、混合物（８ｇ）を固体として得た。

【0264】

工程７．Ｂ２９（８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１８．１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．２５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２．１８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。この反応物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、Ｂ３０（３ｇ）を固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.64 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 1H), 1.80-0.70 (m, 31H)

【0265】

工程８．Ｂ３０（０．１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（３，５−ジメトキシフェニル）マグネシウムクロリド（２．６３ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、そして所望のＭＳピークが見られた。この反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１３（４７．８ｍｇ）を固体として得た。

【0266】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 3H), 1.19 (s, 20H), 1.04 - 0.89 (m, 1H), 0.71 (s, 4H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４８９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５．

【0267】

実施例１５．化合物１４の合成。

【化80】

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Ｂ３０（０．１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ナフタレン−２−イルマグネシウムブロミド（５．２６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を１５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、そして所望のＭＳピークが見られた。この反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１４（３６．１ｍｇ）を固体として得た。

【0268】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.42 - 8.37 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.19 (s, 21H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.70 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５５３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_３１Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４５、実測値４４５．

【0269】

実施例１６．化合物１５の合成。

【化81】

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Ｂ３０（０．１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、［１，１’−ビフェニル］−４−イルマグネシウムブロミド（５．２６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を１５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、そして所望のＭＳピークが見られた。この反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、１５（４１．４ｍｇ）を固体として得た。

【0270】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=7.9, 11.9 Hz, 4H), 7.50 - 7.33 (m, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 3H), 1.19 (s, 20H), 1.05 - 0.91 (m, 1H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．６４５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_３３Ｈ_４３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７１、実測値４７１．

【0271】

実施例１７．化合物１６の合成。

【化82】

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Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、（３，５−ジメチルフェニル）マグネシウムブロミド（５．５ｍＬ、９５％）を添加した。この混合物を２０℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示し、そして新たなスポットが生成されたら、この混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。その有機相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（８ｍＬ×２）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、１６（４８．３ｍｇ）を固体として得た。

【0272】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.47 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 7H), 1.84-1.70 (m, 5H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.49-1.24 (m, 16H), 1.17-1.04 (m, 2H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５００ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０９、実測値３９１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］．

【0273】

実施例１８．化合物１７の合成。

【化83】

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Ａ３０の合成は、以下の実施例３７に見ることができる。
Ａ３０（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（３，４−ジメチルフェニル）マグネシウムクロリド（５．２６ｍＬ、０．５Ｍ、２．６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮して残渣を得、これをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、１７（６１．８ｍｇ）を固体として得た。

【0274】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ = 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.47 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.54 - 0.97 (m, 21H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．４７５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_３３Ｈ_４２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２３、実測値４２３．３．

【0275】

実施例１９．化合物１８の合成。

【化84】

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Ａ３０（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ナフタレン−２−イルマグネシウムブロミド（５．２６ｍＬ、０．５Ｍ、２．６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮して残渣を得、これをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、１８（８．４ｍｇ）を固体として得た。

【0276】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.39 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 3.67 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.07 - 1.75 (m, 5H), 1.66 (d, J=14.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.23 (m, 19H), 1.21 - 0.97 (m, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．４９６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_３１Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４５、実測値４４５．３．

【0277】

実施例２０．化合物１９の合成。

【化85】

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【0278】

Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ナフタレン−２−イルマグネシウムブロミド（５．５ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。この混合物を２０℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示し、そして新たなスポットが生成されたら、この混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。その有機相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（８ｍＬ×２）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１９（３７ｍｇ）を固体として得た。

【0279】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 3.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 5H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.50-1.23 (m, 16H), 1.19-1.04 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 1H), 0.64 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４９５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_３０Ｈ_３９Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３０、実測値４１３［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］．

【0280】

実施例２１．化合物２０の合成。

【化86】

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Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、（３，４−ジメチルフェニル）マグネシウムクロリド（５．５ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。この混合物を２０℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示し、そして新たなスポットが生成された。この混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加した。その水層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（８ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、２０（４５ｍｇ）を固体として得た。

【0281】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.82-1.60 (m, 6H), 1.51-1.23 (m, 17H), 1.19-1.02 (m, 2H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ ｔ_Ｒ＝１．４９１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０９、実測値３９１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0282】

実施例２２．化合物２１の合成。

【化87】

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Ａ３０（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（３，５−ジメトキシフェニル）マグネシウムクロリド（２．６３ｍＬ、１．０Ｍ、２．６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮して残渣を得、これをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、２１（６８．８ｍｇ）を固体として得た。

【0283】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.02 (d, J=2.0 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.41 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 4H), 1.53 - 1.28 (m, 12H), 1.28 - 1.20 (m, 5H), 1.18 - 0.97 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．４７４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_３３Ｈ_４３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４３７（［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋）．

【0284】

実施例２３．化合物２２の合成。

【化88】

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Ａ３０（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、［１，１’−ビフェニル］−４−イルマグネシウムブロミド（５．２６ｍＬ、０．５Ｍ、２．６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮して残渣を得、これをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、２２（７６ｍｇ）を固体として得た。

【0285】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 4H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 3.53 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 1.98 (t, J=13.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.63 (m, 4H), 1.55 - 1.29 (m, 12H), 1.28 - 0.96 (m, 9H), 0.92 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．５５６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_３３Ｈ_４３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７１、実測値４７１．３．

【0286】

実施例２４．化合物２３の合成。

【化89】

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Ａ３０（１１０ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、（３，５−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（０．５Ｍ；５．８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下により添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この反応混合物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、２３（２８．４ｍｇ）を固体として得た。

【0287】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.38 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.99 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.96 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.73-1.90 (m, 3H), 1.69 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.33-1.54 (m, 12H), 1.21-1.28 (m, 5H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.01-1.08 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．４１７ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３６Ｆ_２Ｏ_２［Ｍ−＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３０．３、実測値４１３．０［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0288】

実施例２５．化合物２４の合成。

【化90】

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Ａ３０（１１０ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ；５．８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下により添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この反応混合物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、２４（２１．１ｍｇ）を固体として得た。

【0289】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ= 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 1.97 (t, J=13.6 Hz, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 3H), 1.29-1.55 (m, 12H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (br. s, 2H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．３０９ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_３９Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３９．３、実測値４３９．１．

【0290】

実施例２６．化合物２５の合成。

【化91】

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Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、（４−（メチルチオ）フェニル）マグネシウムブロミド（５．５ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。この混合物を２０℃で３．５時間撹拌した。この混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加した。その有機相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（８ｍＬ×２）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ^１により精製して、２５（３２ｍｇ）を固体として得た。

【0291】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 4H), 1.84 - 1.72 (m, 5H), 1.53 - 1.25 (m, 18H), 1.20 - 0.84 (m, 3H), 0.59 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２７．３、実測値４０９［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0292】

実施例２７．化合物２６の合成。

【化92】

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Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）マグネシウムブロミド（２．７５ｍＬ）を２時間かけて２５℃で添加し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＮＨ_４Ｃｌの水溶液（５ｍＬ）をこの反応混合物に２５℃で滴下により添加し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その有機層を濾過し、そして減圧下で濃縮して粗混合物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、２６（４７．５ｍｇ）を固体として得た。

【0293】

1H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ = 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.06 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.46 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 5H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.61 - 1.60 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 7H), 1.33 - 1.24 (m, 6H), 1.22 - 1.05 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２８５ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３８ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３、実測値４１３．

【0294】

実施例２８．化合物２７の合成。

【化93】

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Ａ３０（１１０ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、（３−フルオロ−４−メチルフェニル）マグネシウムブロミド（０．５Ｍ、５．８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下により添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この反応混合物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、勾配：８８〜８８％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、２７（４２．４ｍｇ）を固体として得た。

【0295】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.48-7.61 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 3.41 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.33 (d, J=1.4 Hz, 3H), 1.97 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=13.8, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 1.65-1.80 (m, 3H), 1.33-1.56 (m, 12H), 1.22-1.29 (m, 5H), 0.99-1.18 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．３２２ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４０ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２７．３、実測値４０９．１（［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0296】

実施例２９．化合物２８の合成。

【化94】

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Ａ３０（１１０ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、フェニルマグネシウムクロリド（０．５Ｍ；５．８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下により添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ、勾配：６９〜９４％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、２８（４８．４ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を固体として得た。

【0297】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 3.50 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.36-2.52 (m, 1H), 1.98 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.85 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.68 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.32-1.55 (m, 13H), 1.21-1.29 (m, 5H), 0.99-1.17 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．２５３ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３９Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９５．３、実測値３７７．０［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0298】

実施例３０．化合物２９の合成。

【化95】

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【0299】

工程１．無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）を窒素雰囲気下１０℃に冷却し、そして無水ＬｉＣｌ（１２．８ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、その後、透明な溶液が得られた。この混合物に、無水ＦｅＣｌ_３（２５．７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を−３５℃に冷却し、そして内部温度を−３５℃〜−３０℃に維持しながら、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、１９３ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。上記混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。Ｂ４（４０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。内部温度を−２０℃にし、−１５℃〜−２０℃で２時間維持した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（１０％、３００ｍＬ×２）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃから磨砕して、Ｂ５（２５．０ｇ、５９．３％）を固体として得た。

【0300】

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.44-2.40 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.89-1.57 (m, 7H), 1.54-1.03 (m, 16H), 0.87 (s, 3H), 0.73-0.70 (m, 2H).

【0301】

工程２．エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１５２ｇ、４１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（４６．１ｇ、４１２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で添加した。この混合物を６０℃に加熱し、そして１時間撹拌した。Ｂ５（３０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）により精製して、Ｂ６（３０ｇ、９６．４％）を固体として得た。

【0302】

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 5.12-5.09 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 3H), 1.86-1.58 (m, 8H), 1.56-0.99 (m, 17H), 0.87 (s, 3H), 0.75-0.68 (m, 2H).

【0303】

工程３．Ｂ６（４０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ジメチルスルフィドボラン（１３２ｍＬ、１．３２ｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。０℃に冷却した後、ＮａＯＨの溶液（２２０ｍＬ、３Ｍ）を非常にゆっくりと添加した。添加が完了した後、Ｈ_２Ｏ_２（１５０ｍＬ、３３％）をゆっくりと添加し、そして内部温度を１０℃未満に維持した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、そして濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５００ｍＬ×２）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、Ｂ７（４０ｇ、粗製）を固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0304】

工程４．Ｂ７（４０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（４４ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）中の溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（５３．４ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、そしてフィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１で溶出）により精製して、Ｂ８（３４ｇ、８６．２％）を固体として得た。

【0305】

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 2.55-2.51 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 4H), 2.00-1.64 (m, 4H), 1.60-0.99 (m, 20H), 0.75-0.69 (m, 3H), 0.60 (s, 3H).

【0306】

工程５．Ｂ８（１０．０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ／１２０ｍＬ）中の溶液に、次亜臭素酸ナトリウム（１５００ｍＬ）［ＮａＯＨ（１６３ｇ）、二臭素（５４．１ｍＬ）、ジオキサン（６００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８００ｍＬ）から調製］を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完了した（ｃｏｍｐｅｌｅｔｅｄ）ことを示した後、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（４００ｍＬ）を添加し、その後、ＨＣｌ水溶液（４５０ｍＬ、１Ｍ）をこの混合物に添加した。この混合物をｐＨ＝６に調整すると、白色固体が沈殿した。この固体を濾過し、そしてフィルターケーキを水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、Ｂ９（９．５、９５．０％）を固体として得た。

【0307】

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.89 (br, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.65-1.15 (m, 9H), 1.13-0.91 (m, 13H), 0.85-0.75 (m, 5H).

【0308】

工程６．Ｂ９（１２．２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．４１ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．３ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２１．０ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）の３００ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物を水（２００ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ、１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、Ｂ１０（１３．０ｇ、９４．２％）を固体として得た。

【0309】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 3.64 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.80 (br, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 8H), 1.33-1.00 (m, 16H), 0.74 (s, 3H), 0.69-0.60 (m, 2H).

【0310】

工程７．Ｂ１０（１００ｍｇ、２７５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）マグネシウムブロミド（２．７４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、この反応物を減圧中で濃縮した。その残渣を、さらなる精製のためにｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８０〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−アセトニトリル、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、２９（４６．９ｍｇ）を固体として得た。

【0311】

¹HNMR (CDCl₃, CDCl3 400MHz): δ=7.69-7.80 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.56-1.79 (m, 8H), 1.26-1.42 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 0.97-1.16 (m, 6H), 0.65-0.79 (m, 2H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．４５７ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３８ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．２８、実測値４１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0312】

実施例３１．化合物３０の合成。

【化96】

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Ｂ１０（１００ｍｇ、２７５ｕｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、（３，４−ジメチルフェニル）マグネシウムクロリド（０．５Ｍ；２．７４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下により添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８０〜９３％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、３０（２８ｍｇ）を固体として得た。

【0313】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.48 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.28-2.46 (m, 7H), 1.63-1.78 (m, 6H), 1.25-1.55 (m, 8H), 1.20 (s, 3H), 0.86-1.18 (m, 7H), 0.65-0.77 (m, 2H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．４８８ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０９．３、実測値４０９．１．

【0314】

実施例３２．化合物３１の合成。

【化97】

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Ａ３０（１００ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、（３，５−ジメチルフェニル）マグネシウムブロミド（０．５Ｍ；２．６２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下により添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、３１（１５．３ｍｇ）を固体として得た。

【0315】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.46 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.46 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 7H), 1.97 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.74 (br. s., 4H), 1.31-1.51 (m, 9H), 1.20-1.31 (m, 6H), 0.97-1.20 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．４７８ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２３．３、実測値４０５．１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0316】

実施例３３．化合物３２の合成。

【化98】

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【0317】

４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．３Ｍ、１．９２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ１０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌを添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：８５〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、３２（１１．９ｍｇ）を固体として得た。

【0318】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.87 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.38-2.51 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 3H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.29-1.57 (m, 12H), 1.27 (s, 4H), 1.05-1.18 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．４４３ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４２ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４．３１、実測値４２４．１．

【0319】

実施例３４．化合物３３の合成。

【化99】

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１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（２．５Ｍ；０．５２４ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌを添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ ５ｕ、勾配：７５〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、３３（１３．５ｍｇ）を固体として得た。

【0320】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69-6.75 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.33 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.34-2.40 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 4H), 1.32-1.50 (m, 8H), 1.22-1.30 (m, 7H), 0.96-1.17 (m, 5H), 0.87-0.92 (m, 3H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．４７８ｍｉｎ（３．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３９．３１、実測値４３９．３．

【0321】

実施例３５．化合物３４の合成。

【化100】

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１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；２．０ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、３４（５７ｍｇ）を固体として得た。

【0322】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 5H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 3H), 1.37 (d, J=12.6 Hz, 6H), 1.24-1.33 (m, 7H), 1.06-1.17 (m, 2H), 0.87-0.97 (m, 1H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．４６７ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３６Ｆ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６５．２６、実測値４４７．２［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0323】

実施例３６．化合物３５の合成。

【化101】

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Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルマグネシウムブロミド（５．５ｍＬ、９５％）を添加した。この混合物を２０℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示し、そして新たなスポットが生成されたら、この混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。その有機相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（８ｍＬ×２）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、３５（３０ｍｇ）を固体として得た。

【0324】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.49 (dd, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.50 - 1.25 (m, 17H), 1.19 - 0.87 (m, 3H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３９１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３７Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５．２６、実測値４０７［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0325】

実施例３７．化合物３６の合成。

【化102】

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【0326】

工程１．Ａ２６（４０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物をＨ（１５ｐｓｉ）下２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを酢酸エチル（４０ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた有機相を減圧中で濃縮して、Ａ２７（４１ｇ、粗製）を固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 2.69 (t, J=14.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 8H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.07 (m, 15H), 1.03 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)

【0327】

工程２．２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１７０ｇ、７７４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（１９３ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ、トルエン中２．０Ｍ）をＮ_２雰囲気下２５℃未満で滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。トルエン（５０ｍＬ）中のＡ２７（４１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（１２９ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。酢酸エチル溶媒をエバポレートして粗固体を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７／１）により精製して、所望の生成物Ａ２８（３６ｇ）を淡色固体として得た。

【0328】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 0.99 (m, 25H), 0.94 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).

【0329】

工程３．液体臭素（５．７６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（４８．０ｍＬ、３Ｍ、１４４ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと添加した。全ての臭素が溶解したら、この混合物を冷ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、そして１ Ａ２８（４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の撹拌溶液にゆっくりと添加した。均一な黄色溶液がゆっくりと無色になり、そして白色沈殿物が形成された。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。残りの酸化試薬をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、次いで固体物質が溶解するまで、この混合物を８０℃で加熱した。この溶液を塩酸（３Ｎ）で酸性化すると、白色沈殿物が生じた。この固体を濾過し、そして水（１００ｍＬ×３）で洗浄して白色固体を得、これを減圧中で乾燥させて、Ａ２９（４．０１ｇ、１００％）を固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 11.90 (br. s., 1H), 4.24 (s, 1H), 2.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.28 (m, 6H), 1.26 - 0.92 (m, 13H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)

【0330】

工程４．Ａ２９（４．０１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の懸濁物に、ＨＡＴＵ（９．０４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。ＤＩＰＥＡ（１５．３ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。この混合物中の沈殿物を濾過して淡色固体を得、これを水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、Ａ３０（４．３１ｇ、９５．９％）を固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 11.90 (br. s., 1H), 4.24 (s, 1H), 2.28 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.28 (m, 6H), 1.26 - 0.92 (m, 13H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)

【0331】

工程５．Ｂ３０（０．１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、フェニルマグネシウムクロリド（５．２６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、そして所望のＭＳピークが見られた。この反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、３６（２０．６ｍｇ）を固体として得た。

【0332】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.88-7.86 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.80-0.72 (m, 25H), 0.70 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４６６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３９Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９５．２９、実測値３７７［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0333】

実施例３８．化合物３７の合成。

【化103】

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Ｂ３０（０．１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（３，５−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５．２６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、そして所望のＭＳピークが見られた。この反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、３７（１４．２ｍｇ）を固体として得た。

【0334】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.37 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 3H), 1.19 (s, 19H), 0.72 (s, 4H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５４０ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３７Ｆ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３１．２７、実測値４１３［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0335】

実施例３９．化合物３８の合成。

【化104】

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Ｂ３０（０．１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）マグネシウムブロミド（５．２６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、そして所望のＭＳピークが見られた。この反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、３８（３８．６ｍｇ）を固体として得た。

【0336】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76-7.68 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.40 -2.31 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.60-0.72 (m, 22H), 0.72 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５３４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４０ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２７、実測値４２７．

【0337】

実施例４０．化合物３９の合成。

【化105】

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Ｂ３０（０．１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（３，４−ジメチルフェニル）マグネシウムクロリド（５．２６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を１５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、そして所望のＭＳピークが見られた。この反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、３９（２７．８ｍｇ）を固体として得た。

【0338】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.61 - 1.05 (m, 20H), 1.04 - 0.89 (m, 1H), 0.82 - 0.73 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５３６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２３、実測値４２３．

【0339】

実施例４１．化合物４０の合成。

【化106】

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４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２６２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；１．９２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌを添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：７５〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、４０（１１．２ｍｇ）を固体として得た。

【0340】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.39-2.45 (m, 1H), 1.99 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.35-1.51 (m, 9H), 1.20-1.29 (m, 6H), 1.10-1.18 (m, 2H), 1.04 (dd, J=14.6 Hz, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５１１ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−３０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４４ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３８．３３、実測値４３８．１．

【0341】

実施例４２．化合物４１の合成。

【化107】

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Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、（３−フルオロ−４−メチルフェニル）マグネシウムブロミド（５．５ｍＬ、９５％）を添加した。この混合物を２０℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示し、そして新たなスポットが生成されたら、この混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。その有機相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（８ｍＬ×２）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣにより２回精製して、４１（５８ｍｇ）を固体として得た。

【0342】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59-7.49 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.32 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 17H), 1.18-1.04 (m, 2H), 1.00-0.84 (m, 1H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３７Ｆ_２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．２８、実測値３９５［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0343】

実施例４３．化合物４２の合成。

【化108】

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１−ブロモ−４−エチルベンゼン（３０５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ブチルリチウム（０．６６ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この混合物を−６８℃で２時間撹拌した。１ｍＬのＴＨＦ中のＡ１０（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を−６８℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、４２（４６．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を固体として得た。

【0344】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ=7.82 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.49 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.70 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 5H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 4H), 1.41 - 1.34 (m, 5H), 1.34 - 1.21 (m, 11H), 1.20 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.84 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ ｔ_Ｒ＝１．２９９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４０Ｏ_２［Ｍ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０８、実測値４０８．

【0345】

実施例４４．化合物４３の合成。

【化109】

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【0346】

１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（２７５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、２．００ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌを添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：７０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、４２（２０ｍｇ）を固体として得た。

【0347】

¹HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.68-6.77 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 1H), 1.69-1.85 (m, 5H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.22-1.50 (m, 14H), 0.97-1.22 (m, 4H), 0.86-0.93 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．６００ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５．３、実測値４２５．２．

【0348】

実施例４５．化合物４４の合成。

【化110】

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Ａ１０（１５０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、［１，１’−ビフェニル］−４−イルマグネシウムブロミド（８．２２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。この混合物を２０℃で３．５時間撹拌した（ｓｔｉｒｅｄ）。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示し、そして新たなスポットが生成されたら、この混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。その有機相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（８ｍＬ×２）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、４４（１１３ｍｇ）を固体として得た。

【0349】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 4H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 3.53 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.52-2.37 (m, 1H), 1.79 (d, J = 10.3 Hz, 5H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.51-0.88 (m, 20H), 0.63 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０８１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_３２Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５７．３、実測値４３９［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．．

【0350】

実施例４６．化合物４５の合成。

【化111】

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Ｂ３０（０．１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（３−フルオロ−４−メチルフェニル）マグネシウムブロミド（５．２６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示し、そして所望のＭＳピークが見られた。この反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、４５（２２．７ｍｇ）を固体として得た。

【0351】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.87 - 1.06 (m, 21H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.71 (s, 4H), 0.58 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５４１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４０ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２７、実測値４０９［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0352】

実施例４７．化合物４６の合成。

【化112】

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２−ブロモ−３−メチルチオフェン（２４２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；２．００ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌを添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、４６（１０ｍｇ）を固体として得た。

【0353】

¹HNMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.72-1.87 (m, 5H), 1.65 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.32-1.56 (m, 12H), 1.28 (s, 4H), 1.08-1.21 (m, 2H), 0.93-1.06 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５９１ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２５Ｈ_３７Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０１．２４、実測値４０１．１．

【0354】

実施例４８．化合物４７の合成。

【化113】

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１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３１５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、１．９２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌを添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、４７（１９．３ｍｇ）を固体として得た。

【0355】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.43 (br s, 1H), 2.31-2.47 (m, 1H), 1.62-2.01 (m, 6H), 1.32-1.53 (m, 11H), 1.19-1.30 (m, 6H), 0.97-1.17 (m, 3H), 0.90 (br. s., 3H), 0.57 (br. s., 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．９０７ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_３８Ｆ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７９．３、実測値４６１．２［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．．

【0356】

実施例４９．化合物４８の合成。

【化114】

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Ａ３０（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、（４−（メチルチオ）フェニル）マグネシウムブロミド（５．２６ｍＬ、０．５Ｍ、２．６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮して残渣を得、これをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、４８（６５．４ｍｇ）を固体として得た。

【0357】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.44 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.54 - 1.19 (m, 17H), 1.18 - 0.97 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒ_ｔ＝１．４４１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４１．３、実測値４４１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0358】

実施例５０．化合物４９の合成。

【化115】

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１−ブロモ−４−エチルベンゼン（３６６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ブチルリチウム（０．７９２ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。１ｍＬのＴＨＦ中のＡ３０を−７８℃で滴下により添加した。この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、この反応をＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８５〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、４９（６９．９ｍｇ）を固体として得た。

【0359】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.82 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 3.48 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.70 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.37-2.48 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 3H), 1.31-1.55 (m, 11H), 1.18-1.30 (m, 8H), 0.92-1.18 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．４９２ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２３．３２、実測値４０５．１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0360】

実施例５１．化合物５０の合成。

【化116】

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１−ブロモ−２−メトキシベンゼン（５１４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（３．８０ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＡ１０（１００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この反応物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、５０（６８ｍｇ）を固体として得た。

【0361】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 - 7.44 (m, 2 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.54 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 2.27 - 2.42 (m, 1 H) 1.53 - 1.89 (m, 8 H) 0.96 - 1.52 (m, 20 H) 0.79 - 0.92 (m, 1 H) 0.61 (s, 3 H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５９３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、５０−１００ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３９Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１

【0362】

実施例５２．化合物５１の合成。

【化117】

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１−ブロモ−４−クロロベンゼン（５０３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（３．６５ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＡ３０（１００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を１５℃で滴下により添加した。この反応物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、５１（３８ｍｇ）を固体として得た。

【0363】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 2.33 - 2.49 (m, 1 H) 1.91 - 2.05 (m, 1 H) 1.63 - 1.91 (m, 4 H) 1.28 - 1.60 (m, 15 H) 0.98 - 1.28 (m, 10 H) 0.91 (s, 3 H) 0.58 (s, 3 H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９７６ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、５０−１００ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３８ＣｌＯ_２［Ｍ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３０、実測値４２９［Ｍ］^＋．

【0364】

実施例５３．化合物５２の合成。

【化118】

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１−ブロモ−４−クロロベンゼン（５２６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（３．８０ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＡ１０（１００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を１５℃で滴下により添加した。この反応物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離により精製して、５２（６０ｍｇ）を固体として得た。

【0365】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 8.53 Hz, 2 H) 7.41 (d, J = 8.53 Hz, 2 H) 3.44 (t, J = 8.66 Hz, 1 H) 2.35-2.48 (m, 1 H) 1.71-1.87 (m, 5 H) 1.22-1.70 (m, 21 H) 1.02-1.21 (m, 2 H) 0.85-0.99 (m, 1 H) 0.60 (s, 3 H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９９４ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、５０−１００ＡＢ、Ｃ_２６Ｈ_３５ＣｌＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１６．３、実測値４１５［Ｍ］^＋．

【0366】

実施例５４．化合物５３の合成。

【化119】

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１−ブロモ−２−メトキシベンゼン（４９１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（３．６５ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＡ３０（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この反応物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を得、これをさらなる精製のためにｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離により精製して、５３（３８ｍｇ）を固体として得た。

【0367】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 6.89 - 6.99 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.54 (t, J=9.03 Hz, 1 H) 2.27 - 2.44 (m, 1 H) 1.60 - 2.01 (m, 6 H) 0.93 - 1.57 (m, 22 H) 0.89 (s, 3 H) 0.59 (s, 3 H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．６８８ｍｉｎ（３．０分間のクロマトグラフィー）、５０−１００ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５、実測値４２５．

【0368】

実施例５５．化合物５４の合成。

【化120】

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１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（４６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（３．６５ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＡ３０（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この反応物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、５４（３３ｍｇ）を固体として得た。

【0369】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (dd, J = 8.78, 5.52 Hz, 2 H), 7.11 (t, J = 8.53 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 8.78 Hz, 1 H), 2.33-2.48 (m, 1 H), 1.62 - 2.05 (m, 5 H), 1.56 (s, 4 H), 0.98-1.53 (m, 20 H), 0.86-0.95 (m, 3 H), 0.58 (s, 3 H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８８５ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、５０−１００ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３８ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．３、実測値３９５［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0370】

実施例５６．化合物５５の合成。

【化121】

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１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（３５９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（３．８ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＡ１０（１００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離により精製して、５５（１０１ｍｇ）を固体として得た。

【0371】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (dd, J = 8.78, 5.52 Hz, 2 H), 7.11-7.11 (m, 1 H), 7.11-7.11 (m, 1 H), 7.10-7.11 (m, 1 H), 7.11 (t, J = 8.66 Hz, 2 H), 3.45 (t, J = 8.66 Hz, 1 H), 2.36-2.49 (m, 1 H), 1.70-1.89 (m, 5 H), 1.53-1.69 (m, 8 H), 1.03-1.52 (m, 19 H), 0.84-1.00 (m, 1 H), 0.60 (s, 3 H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８５７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、５０−１００ＡＢ、Ｃ_２６Ｈ_３６ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９９．３、実測値３８１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0372】

実施例５７．化合物５６の合成。

【化122】

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１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（２３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．９０ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この混合物を−６８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＡ１０（１００ｍｇ、２７５μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、５６（２８．２ｍｇ）を固体として得た。

【0373】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 - 7.42 (m, 4H), 4.25 (s, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 5H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 4H), 1.32-1.17 (m, 7H), 1.16-0.96 (m, 8H), 0.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 0.50 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２２３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２６Ｈ_３６ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８１、実測値３８１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0374】

実施例５８．化合物５７の合成。

【化123】

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１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（２５６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；２ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９０〜９８％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、５７（４１．０ｍｇ）を固体として得た。

【0375】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz):δ 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.46 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.36-2.49 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 5H), 1.53-1.69 (m, 3H), 1.25-1.50 (m, 15H), 1.03-1.19 (m, 2H), 0.86-1.00 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．４１５ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、Ｃ_２７Ｈ_３９Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１．

【0376】

実施例５９．化合物５８の合成。

【化124】

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Ｂ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ナフタレン−２−イルマグネシウムブロミド（２．７４ｍＬ）を２時間かけて２５℃で添加した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＮＨ_４Ｃｌの水溶液（５ｍＬ）を２５℃で滴下により添加し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その有機層を濾過し、そして減圧下で濃縮して混合物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、５８（１８．５ｍｇ、４０．５μｍｏｌ）を固体として得た。

【0377】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 4H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 1.85 - 1.62 (m, 7H), 1.37 (br.s.,7H),1.24-0.93(m,10H),0.66(s,5H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３９２ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３２Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５７、実測値４５７．

【0378】

実施例６０．化合物５９の合成。

【化125】

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【0379】

Ｂ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ナフタレン−２−イルマグネシウムブロミド（５５０μＬ）を２時間かけて２５℃で添加した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＮＨ_４Ｃｌの水溶液（５ｍＬ）をこの反応混合物に２５℃で滴下により添加し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その有機層を濾過し、そして減圧下で濃縮して混合物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、５９（７．８ｍｇ）を固体として得た。

【0380】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41(s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 5H), 1.56 - 1.53 (m, 1H), 1.40 (br.s.,6H),1.21(s,10H),0.81-0.70(m,1H),0.67(s,4H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３４６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３０Ｈ_３９Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３１、実測値４３１．

【0381】

実施例６１．化合物６０の合成。

【化126】

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２−ブロモピリジン（２１６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；２ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ｐｅｒ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：７０〜８０％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、６０（４９．９ｍｇ）を固体として得た。

【0382】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 4.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24-2.41 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 5H), 1.23-1.56 (m, 17H), 1.04-1.20 (m, 3H), 0.83-0.95 (m, 1H), 0.63 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．１５４ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２５Ｈ_３６ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８２、実測値３８２．

【0383】

実施例６２．化合物６１の合成。

【化127】

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１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（２４５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；１．９２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：７５〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、６１（１３．３ｍｇ）を固体として得た。

【0384】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.97 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.63-1.91 (m, 5H), 1.31-1.54 (m, 11H), 1.19-1.27 (m, 5H), 1.09-1.18 (m, 2H), 1.03 (td, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２３０ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５．３、実測値４０７［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0385】

実施例６３．化合物６２の合成。

【化128】

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２−ブロモピリジン（２０６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；１．９２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ｐｅｒ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×６０、勾配：８４〜８４％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、６２（２０．３ｍｇ）を固体として得た。

【0386】

¹H NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.26-8.32 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 4.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30-2.46 (m, 1H), 1.79-2.09 (m, 5H), 1.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.34-1.60 (m, 10H), 1.21-1.31 (m, 7H), 1.03-1.20 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２５７ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２６Ｈ_３８ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９６、実測値３９６．

【0387】

実施例６４．化合物６３の合成。

【化129】

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１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（２４５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、１．９２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得、これをさらなる精製のためにｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：７５〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、６３（１９．４ｍｇ）を固体として得た。

【0388】

¹H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.65-2.00 (m, 6H), 1.33-1.53 (m, 10H), 1.22-1.28 (m, 5H), 1.08-1.18 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 1H), 0.89-0.89 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．２４６ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５．３、実測値４０７．３［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0389】

実施例６５．化合物６４の合成。

【化130】

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１−ブロモ−２−メチルベンゼン（２３４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；２ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌを添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得、これをさらなる精製のためにｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：７０〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、６４（２３．４ｍｇ）を固体として得た。

【0390】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ7.47 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J =7.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J =8.8 Hz, 1H), 2.31-2.46 (m, 4H), 1.69-1.83 (m, 5H), 1.19-1.51 (m, 16H), 0.97-1.19 (m, 4H), 0.82-0.90 (m, 1H), 0.66 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５９２ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、Ｃ_２７Ｈ_３９Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９５．３、実測値３７７．２９［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0391】

実施例６６．化合物６５の合成。

【化131】

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１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（２５６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；２ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：７５〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、６５（６３．３ｍｇ）を固体として得た。

【0392】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 1.70-1.87 (m, 5H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.11-1.52 (m, 17H), 1.03-1.10 (m, 1H), 0.84-0.99 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．１５３ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＣＤ、Ｃ_２７Ｈ_３８Ｏ_３［Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９３、実測値３９３．

【0393】

実施例６７．化合物６６の合成。

【化132】

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１−ブロモ−３−クロロベンゼン（２６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；２ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌを添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：７５〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、６６（６７．６ｍｇ）を固体として得た。

【0394】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 3.43 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 5H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.41-1.54 (m, 3H), 1.21-1.41 (m, 13H), 1.04-1.17 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 1H), 0.60 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．７２２ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、Ｃ_２６Ｈ_３６ＣｌＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１５．３、実測値３９７．０［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0395】

実施例６８．化合物６７の合成。

【化133】

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１−ブロモ−３−クロロベンゼン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；１．９２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、６７（２２．３ｍｇ）を固体として得た。

【0396】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 1H), 3.41 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 1.96 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.59-1.87 (m, 5H), 1.20-1.53 (m, 17H), 1.09-1.16 (m, 1H), 0.98-1.07 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８００ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、Ｃ_２７Ｈ_３８ＣｌＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２９．３、実測値４１１．０［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0397】

実施例６９．化合物６８の合成。

【化134】

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１−ブロモ−２−メチルベンゼン（２２４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；１．９２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌを添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得、これをさらなる精製のためにｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：７０〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、６８（１５．６ｍｇ）を固体として得た。

【0398】

¹H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.47 (d, J =7.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 3.30 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.31-2.46 (m, 4H), 1.93 (t, J=13.4 Hz, 1H), 1.83 (dt, J =9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.74 (d, J =3.4 Hz, 1H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.20-1.47 (m, 16H), 0.95-1.16 (m, 4H), 0.89 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．６７２ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＣＤ、Ｃ_２８Ｈ_４０Ｏ_２［Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９１．１、実測値３９１．３．

【0399】

実施例７０．化合物６９の合成。

【化135】

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１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（２３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．９０ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この混合物を−６８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＡ１０（１００ｍｇ、２７５μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、６９（２１．６ｍｇ）を固体として得た。

【0400】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.77-1.51 (m, 6H), 1.49-1.12 (m, 12H), 1.12-0.90 (m, 7H), 0.89-0.74 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１８７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２６Ｈ_３６ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９９．３、実測値３８１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0401】

実施例７１．化合物７０の合成。

【化136】

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【0402】

工程１．３−ブロモピリジン（５１．８ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ、１６４ｕＬ、３２８ｕｍｏｌ）をＮ_２下１５℃で滴下により添加した。１５℃で１時間撹拌した後、Ａ３１（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、６０ｍｇの粗生成物を得た。

【0403】

工程２．Ａ３２（６０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（５０．３ｍｇ、２３４ｕｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この溶液を濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムによりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１）で溶出して精製して粗生成物を得、次いで、これをｐｅｒｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：４５〜７０％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、７０（１．６ｍｇ）を固体として得た。

【0404】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ = 9.15-9.05 (m, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 1H), 3.46 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.08 (br. s., 1H), 2.52-2.34 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 5H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 3H), 1.43-1.33 (m, 7H), 1.31-1.24 (m, 5H), 1.20-1.04 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２０６ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２５Ｈ_３６ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８２、実測値３８２．

【0405】

実施例７２．化合物７１の合成。

【化137】

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１−ブロモ−４−メチルベンゼン（２０３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６８ｍＬ、１．３Ｍ）を−６０℃で添加した。この混合物を−６０℃で１時間撹拌した。Ｂ１０（４０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の溶液をこの混合物に−６０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８０〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、７１（６．５ｍｇ）を固体として得た。

【0406】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56-7.43 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.81-1.46 (m, 10H), 1.53-0.91 (m, 20H), 0.72-0.58 (m, 5H).ＬＣＭＳ ｔ_Ｒ＝１．０３９ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３９Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１．

【0407】

実施例７３．化合物７２の合成。

【化138】

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２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（２５８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、１．６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、Ａ１０（８０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、７２（５８．３ｍｇ）を固体として得た。

【0408】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.33 (s, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.55-2.42 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 5H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.55-1.20 (m, 17H), 1.19-1.04 (m, 2H), 0.97-0.83 (m, 1H), 0.64 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２４２ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３１Ｈ_４１Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６１、実測値４６１．

【0409】

実施例７４．化合物７３の合成。

【化139】

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１−ブロモ−３−メチルベンゼン（２２４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；１．６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして粗生成物を得た。この粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、７３（１２．２ｍｇ）を固体として得た。

【0410】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz):δ 7.62-7.70 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 3.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.34-2.47 (m, 4H), 1.97 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.59-1.92 (m, 5H), 1.28-1.51 (m, 10H), 1.20-1.27 (m, 5H), 0.96-1.18 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６１ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０９、実測値４０９．

【0411】

実施例７５．化合物７４の合成。

【化140】

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１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（１８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；１．６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ１０（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして粗生成物を得た。この粗生成物をｐｅｒｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８５〜８５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、７４（１８．８ｍｇ）を固体として得た。

【0412】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ7.60-7.74 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 2H), 3.48 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.33-2.48 (m, 4H), 1.69-1.85 (m, 5H), 1.55-1.69 (m, 3H), 1.41-1.51 (m, 3H), 1.20-1.41 (m, 12H), 1.02-1.16 (m, 2H), 0.82-0.97 (m, 1H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２３２ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３９Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９５．３、実測値３７７［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0413】

実施例７６．化合物７５の合成。

【化141】

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１−ブロモ−４−メチルベンゼン（５１．５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．３Ｍ、０．４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ３０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、勾配：６９〜７４％Ｂ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、７５（２１．９ｍｇ）を固体として得た。

【0414】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 4H), 1.78 - 1.69 (m, 3H), 1.50 - 1.17 (m, 19H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２７７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０９、実測値４０９．

【0415】

実施例７７．化合物７６の合成。

【化142】

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１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（４９．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、４０６μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ３０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９０〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、７６（２６．１ｍｇ）を固体として得た。

【0416】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.53 - 1.12 (m, 20H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.82 - 0.75 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３０２ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５、実測値４２５．

【0417】

実施例７８．化合物７７の合成。

【化143】

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１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（４９．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、４０６ｕＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ３０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９０〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、７７（１９．９ｍｇ）を固体として得た。

【0418】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.50 - 7.30 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 3H), 1.53 - 1.26 (m, 12H), 1.25 - 1.09 (m, 8H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.81 - 0.74 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３１５ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５、実測値４２５．

【0419】

実施例７９．化合物７８の合成。

【化144】

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１−ブロモ−２−メトキシベンゼン（４９．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、４０６ｕＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ３０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９５〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、７８（１９．６ｍｇ）を固体として得た。

【0420】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 6.82 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 6H), 1.25 - 1.16 (m, 10H), 1.12 - 1.04 (m, 2H), 1.00 - 0.85 (m, 1H), 0.77 - 0.70 (m, 1H), 0.69 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２７７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５、実測値４２５．

【0421】

実施例８０．化合物７９の合成。

【化145】

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１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（４６．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、４０６ｕＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ３０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌを添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８５〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、７９（２２．１ｍｇ）を固体として得た。

【0422】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ7.91 (dd, J = 5.6, 8.5 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 6H), 1.38 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 11H), 1.02 - 0.92 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２４０ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３８ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３、実測値４１３．

【0423】

実施例８１．化合物８０の合成。

【化146】

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１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（４６．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．３Ｍ、４０６ｕＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ３０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８４〜８４％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、８０（１９．９ｍｇ）を固体として得た。

【0424】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 3.39 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.49 - 1.31 (m, 7H), 1.28 - 1.13 (m, 12H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 0.96 (dq, J = 5.4, 12.1 Hz, 1H), 0.79 - 0.73 (m, 1H), 0.70 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２１７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３９ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３、実測値３９５［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0425】

実施例８２．化合物８１の合成。

【化147】

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１−ブロモ−４−クロロベンゼン（５０．５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、４０６ｕＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ３０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８８〜８８％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、８１（１１．８ｍｇ）を固体として得た。

【0426】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.56 - 1.46 (m, 5H), 1.42 - 1.25 (m, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 5H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３１８ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３７ＣｌＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２９．３、実測値４１１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0427】

実施例８３．化合物８２の合成。

【化148】

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１−ブロモ−３−メチルベンゼン（４５．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、４０６ｕＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ３０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、勾配：６９〜９４％Ｂ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、８２（２４．６ｍｇ）を固体として得た。

【0428】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.70-7.60 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 3.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 4H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 6H), 1.41 - 1.22 (m, 9H), 1.19 (s, 4H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.82 - 0.74 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２７３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０９、実測値４０９

【0429】

実施例８４．化合物８３の合成。

【化149】

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１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（４６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（４．７５ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＡ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を１５℃で滴下により添加した。この反応物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。この粗残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８５〜９０％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、８３（１６．０ｍｇ）を固体として得た。

【0430】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (d, 1 H) 7.56 (dt, 1 H) 7.42 (td, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 3.42 (t, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 1.62 - 1.91 (m, 4 H) 0.97 - 1.58 (m, 23 H) 0.86 - 0.93 (m, 3 H) 0.54 - 0.61 (m, 3 H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８９３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３８ＦＯ_２のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値３９５．２［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0431】

実施例８５．化合物８４の合成。

【化150】

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１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（２２９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、１．９２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８１〜８１％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、８４（１８．７ｍｇ）を固体として得た。

【0432】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.32-2.44 (m, 1H), 1.94 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.88-1.61 (m, 5H), 1.52-1..27 (m, 10H), 1.26-1.18 (m, 6H), 1.16-0.96 (m, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２０５ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３８ＦＯ_２のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋、実測値３９５．２［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0433】

実施例８６．化合物８５の合成。

【化151】

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２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（３１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、１．９２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８５〜９０％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、８５（２９．３ｍｇ）を固体として得た。

【0434】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 3H), 1.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.29-1.54 (m, 12H), 1.21-1.28 (m, 5H), 0.97-1.19 (m, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３２Ｈ_４３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７５．３、実測値４５７［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋

【0435】

実施例８７．化合物８６の合成。

【化152】

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１−ブロモ−４−メチルベンゼン（１８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；１．６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ａ１０（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、８６（２３．７ｍｇ）を固体として得た。

【0436】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.37-2.48 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 5H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.25-1.49 (m, 15H), 1.06-1.17 (m, 2H), 0.82-0.99 (m, 2H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２３３ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３９Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９５．３、実測値３７７［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0437】

実施例８８．化合物８７の合成。

【化153】

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１−ブロモ−４−メチルベンゼン（２０３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６８ｍＬ、１．３Ｍ）を−６０℃で添加した。この混合物を−６０℃で１時間撹拌した。Ｂ１０（４０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の溶液をこの混合物に−６０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した（ｓｔｅｒｒｅｄ）。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９５〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、８７（５ｍｇ）を固体として得た。

【0438】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.79-1.44 (m, 9H), 1.53-0.93 (m, 17H), 0.71-0.57 (m, 5H).
ＬＣＭＳ ｔ_Ｒ＝０．９９１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３９Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１．

【0439】

実施例８９．化合物８８の合成。

【化154】

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【0440】

工程１．Ａ３５（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（１．０５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この溶液を濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムにより（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で溶出して精製して、Ａ３１（３００ｍｇ）を固体として得た。

【0441】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz)δ 9.85-9.70 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.89-1.60 (m, 8H), 1.49-1.18 (m, 16H), 1.13-1.00 (m, 3H), 0.69 (s, 3H).

【0442】

工程２．２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１８９ｍｇ、６５６ｕｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ；１９６ｕＬ、４９２ｕｍｏｌ）を−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で４０分間撹拌した後、Ａ３１（１００ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−６５℃で滴下により添加した。１５℃で２時間撹拌した後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、Ａ３３（１４０ｍｇ、粗製）を固体として得た。

【0443】

工程３．Ａ３３（１４０ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ中の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（１９９ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１）により精製して、Ａ３４（７０ｍｇ）を固体として得た。

【0444】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 8.17 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.13-3.02 (m, 7H), 2.86 (s, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.52-1.22 (m, 17H), 1.17-1.07 (m, 2H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.67 (s, 3H).

【0445】

工程４．Ａ３４（３０ｍｇ、６２．８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（１Ｍ、１２５ｕＬ、１２５ｕｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、勾配：２９〜５４％Ｂ（Ａ＝０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製し、次いで、ｎ−ヘキサン（５ｍＬ）で磨砕して、８８（８．８ｍｇ）を固体として得た。

【0446】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.25-3.05 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 8H), 1.51-1.30 (m, 10H), 1.27 (s, 3H), 1.17-1.06 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.65 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０００ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７１、実測値３７１．

【0447】

実施例９０．化合物８９の合成。

【化155】

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１−ブロモ−４−メチルベンゼン（２２４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、１．９２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をＮ_２下−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、Ａ３０（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして粗生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：８５〜８５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、８９（１８．１ｍｇ）を固体として得た。

【0448】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.38-2.48 (m, 4H), 1.97 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.62-1.90 (m, 5H), 1.32-1.51 (m, 10H), 1.20-1.30 (m, 6H), 1.08-1.18 (m, 2H), 1.04 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２６７ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０９、実測値４０９．

【0449】

実施例９１．化合物９０の合成。

【化156】

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【0450】

工程１．Ｂ３８（１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（３７４ｍＬ／１１０ｍＬ）中の溶液に、次亜臭素酸ナトリウム［ＮａＯＨ（１４５ｇ）、臭素（４７．７ｍＬ）、ジオキサン（７９８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１２３０ｍＬ）から調製］を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌し、そして０℃に冷却した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）を順次添加した。この混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出した。その有機相を水（１０００ｍＬ×３）、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、Ｂ３９（８ｇ）を固体として得た。

【0451】

¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ = 11.90 (br. s., 1H), 3.89 (s, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 3.20 (s, 3H), 2.25 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 3H), 1.72 - 1.28 (m, 11H), 1.22 - 0.99 (m, 11H), 0.95 - 0.81 (m, 1H), 0.76 - 0.67 (m, 1H), 0.63 (s, 3H).

【0452】

工程２．Ｂ３９（７．８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（９．６９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４．６ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２６ｇ，７４．５ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、Ｂ４０（８ｇ）を固体として得た。

【0453】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ = 3.64 (s, 3H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.78 (br. s., 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.02 (td, J = 3.4, 13.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 5H), 1.59 - 1.41 (m, 6H), 1.34 - 1.04 (m, 11H), 0.96 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 0.85 - 0.72 (m, 4H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．４９７ｍｉｎ（７．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２４Ｈ_４２ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０８、実測値４０８

【0454】

工程３．１−ブロモ−４−クロロベンゼン（７５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８８〜９３％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、９０（１９．７ｍｇ）を固体として得た。

【0455】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 5H), 1.39 - 1.28 (m, 5H), 1.27 - 1.14 (m, 7H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０８５ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４０ＣｌＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６０．３、実測値４４１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0456】

実施例９２．化合物９１の合成。

【化157】

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２−ブロモ−１，１’−ビフェニル（９１．３ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７μＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９２〜９８％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、９１（１７．８ｍｇ）を固体として得た。

【0457】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.51 - 7.30 (m, 9H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 8H), 1.31 - 1.16 (m, 6H), 1.15 - 0.69 (m, 8H), 0.64 - 0.54 (m, 5H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．１１２ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３４Ｈ_４５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０１、実測値５０１．

【0458】

実施例９３．化合物９２の合成。

【化158】

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１−ブロモ−４−メチルベンゼン（６７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７μＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この反応物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：８２〜９８％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、９２（２４．９ｍｇ）を固体として得た。

【0459】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 4H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 6H), 1.25 - 1.15 (m, 5H), 1.15 - 0.92 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．９５４ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３９、実測値４２１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0460】

実施例９４．化合物９３の合成。

【化159】

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１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（７２．５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この反応物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８８〜９３％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、９３（４７．４ｍｇ）を固体として得た。

【0461】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.45 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 7H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.25 (m, 6H), 1.24 - 1.17 (m, 5H), 1.16 - 0.95 (m, 3H), 0.87 - 0.75 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．１２４ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３０Ｈ_４５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３．

【0462】

実施例９５．化合物９４の合成。

【化160】

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５−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（７８．７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この反応物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８８〜９３％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、９４（２８．２ｍｇ）を固体として得た。

【0463】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz)δ 7.49 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 5H), 1.42 - 1.18 (m, 10H), 1.15 - 0.96 (m, 3H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．４０１ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−１０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４１Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６９．３、実測値４５１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0464】

実施例９６．化合物９５の合成。

【化161】

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４−ブロモ−１，２−ジメチルベンゼン（７２．５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この反応物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８８〜９３％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、９５（１２ｍｇ）を固体として得た。

【0465】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz)δ 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 6H), 1.42 - 1.17 (m, 11H), 1.16 - 0.92 (m, 3H), 0.86 - 0.75 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０７９ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３０Ｈ_４５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３

【0466】

実施例９７．化合物９６の合成。

【化162】

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１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（７８．８ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この反応物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９２〜９８％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、９６（１４．３ｍｇ）を固体として得た。

【0467】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 3H), 1.51 - 1.41 (m, 6H), 1.39 - 1.12 (m, 11H), 1.11 - 0.94 (m, 3H), 0.81 - 0.72 (m, 1H), 0.64 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．９２５ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３０Ｈ_４５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６９、実測値４６９．

【0468】

実施例９８．化合物９７の合成。

【化163】

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２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（９２．９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この反応物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８４〜８４％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、９７（３６．５ｍｇ）を固体として得た。

【0469】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.31 (m, 6H), 1.25 - 1.20 (m, 5H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 1H), 0.66 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２７８ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３３Ｈ_４５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０５．３、実測値４８７［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0470】

実施例９９．化合物９８の合成。

【化164】

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【0471】

工程１．Ａ１１（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０ｍＬ）中の溶液を１３０℃で１８時間還流した。この混合物を濃縮して８．４ｇの粗生成物Ａ１２を得、これを次の工程で直接使用した。

【0472】

ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．７５４ｍｉｎ（３．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２４Ｈ_４０ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７４、実測値３７４．

【0473】

工程２．粗製物Ａ１２（１．１６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、８．４ｇ 粗製）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルアジド（３．０５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、そしてＬＣＭＳによって所望の化合物を決定した。この溶液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物（３．６ｇ）を得た。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して生成物を固体（４５０ｍｇ、粗製）として得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、勾配：３８〜６３％Ｂ（Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、１１０ｍｇの９８を得た。

【0474】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 3.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.43-2.29 (m, 1H), 1.95-0.90 (m, 29H), 0.66 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．８６０ｍｉｎ（３．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７２、実測値３７２．

【0475】

実施例１００．化合物９９および１００の合成。

【化165】

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９８（８８ｍｇ、２３６μｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９７．７ｍｇ、７０８μｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．６５０、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５℃でさらに１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを決定した。反応を次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５％、２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、粗製物９９（２５ｍｇ）および１００（１３ｍｇ）を得た。９９を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：６８〜９８％Ｂ（Ａ＝水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、精製９９（５ｍｇ）を得、９９の構造を無作為に割り当てた。１００を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：６５〜９５％Ｂ（Ａ＝水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１００（４．２ｍｇ）を得た。

【0476】

９９：¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 2.09 - 0.84 (m, 32H), 0.65 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２２８ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２３Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８６、実測値３６８［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0477】

１００：¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.83 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.88 - 0.81 (m, 35H), 0.65 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０８５ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２３Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８６、実測値３８６．

【0478】

実施例１０１．化合物１０１の合成。

【化166】

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１−ブロモ−３−クロロベンゼン（５０．５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ、４０６ｕＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ３０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、勾配：７２〜９７％Ｂ（Ａ＝０．２２５％ＦＡ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、３０ｍｇの不純物質を得た。さらなるＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９５〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により、１０１（８．２ｍｇ）を白色固体として得た。

【0479】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 5H), 1.38 - 1.22 (m, 9H), 1.21 - 1.11 (m, 5H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.82 - 0.75 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３２６ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３８ＣｌＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２９．２、実測値４１１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0480】

実施例１０２．化合物１０２の合成。

【化167】

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１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９４．４ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、１０２（４５．８ｍｇ）を固体として得た。

【0481】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 6H), 1.41 - 1.27 (m, 6H), 1.26 - 1.18 (m, 5H), 1.16 - 0.96 (m, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．１６４ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４０Ｆ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０９．３、実測値４９１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0482】

実施例１０３．化合物１０３の合成。

【化168】

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１−ブロモ−３−メチルベンゼン（６７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７μＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：８２〜９８％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１０３（４０．３ｍｇ）を固体として得た。

【0483】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 4H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 6H), 1.25-1.18 (m, 5H), 1.16 - 0.93 (m, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．９６０ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３９．３、実測値４２１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0484】

実施例１０４．化合物１０４の合成。

【化169】

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１−ブロモ−４−エチルベンゼン（７２．５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８８〜９３％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、１０４（２２．６ｍｇ）を固体として得た。

【0485】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 6H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 12H), 1.16 - 0.95 (m, 3H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．１１３ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３０Ｈ_４５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５３、実測値４５３

【0486】

実施例１０５．化合物１０５の合成。

【化170】

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１−ブロモ−２−メトキシベンゼン（２２８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；１．６９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ４０（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８３〜８８％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、１０５（１１．４ｍｇ）を固体として得た。

【0487】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz)δ 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 7H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 5H), 1.18 - 0.87 (m, 5H), 0.80 - 0.70 (m, 1H), 0.63 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．７３０ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５．

【0488】

実施例１０６．化合物１０６の合成。

【化171】

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１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（１８３ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；１．３５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８５〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、１０６（１５．４ｍｇ）を固体として得た。

【0489】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.52 - 1.17 (m, 17H), 1.16 - 0.92 (m, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８２１ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５．

【0490】

実施例１０７．化合物１０７の合成。

【化172】

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１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（９１．６ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；７５３ｕＬ、０．９８ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢ４０（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ×４ｕｍ、勾配：７５〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１０７（２５．６ｍｇ）を固体として得た。

【0491】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 7H), 1.38 - 1.17 (m, 10H), 1.16 - 0.92 (m, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．７９０ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５

【0492】

実施例１０８．化合物１０８の合成。

【化173】

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１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１２７ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；８０７ｕＬ、１．０５ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ３０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、これを、さらなる精製のためにｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９０〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１０８（４９．１ｍｇ）を固体として得た。

【0493】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 3.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 6H), 1.40 - 1.22 (m, 9H), 1.20 - 1.13 (m, 5H), 1.04 - 0.91 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．３４２ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_３８Ｆ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７９．３、実測値４６１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0494】

実施例１０９．化合物１０９の合成。

【化174】

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４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７８．４ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８３〜８８％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、１０９（２６．３ｍｇ）を固体として得た。

【0495】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 7H), 1.42 - 1.27 (m, 5H), 1.27 - 1.16 (m, 5H), 1.15 - 0.93 (m, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．１１３ｍｉｎ（３．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３０Ｈ_４６ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６８、実測値４６８

【0496】

実施例１１０．化合物１１０の合成。

【化175】

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１−ブロモ−３−クロロベンゼン（７５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８８〜９３％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、１１０（１０．３ｍｇ）を固体として得た。

【0497】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 5H), 1.38 - 1.25 (m, 6H), 1.25 - 1.21 (m, 5H), 1.15 - 0.98 (m, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 1H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．１１３ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４０ＣｌＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５９．３、実測値４４１［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0498】

実施例１１１．化合物１１１の合成。

【化176】

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４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１１０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；８３８ｕＬ、１．０９ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得、これを、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、勾配：５９〜８４％Ｂ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、１１１（２０ｍｇ）を固体として得た。

【0499】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 9H), 1.45 - 1.24 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.15 - 0.93 (m, 6H), 0.78 - 0.64 (m, 2H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１８９ｍｉｎ（２．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４２ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２４、実測値４２４．

【0500】

実施例１１２．化合物１１２の合成。

【化177】

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２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（４８８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．８５ｍＬ、中１．３Ｍ）を−７０℃で添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。Ｂ１０（１５０ｍｇ、０．４１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を−７０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配９０％〜９５％Ｂ；勾配時間（分）：１０；流量（ｍｌ／分）：２５）で精製して、１１２（６４．２ｍｇ）を固体として得た。

【0501】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35-8.31 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.57-2.39 (m, 1H), 1.84-1.59 (m, 7H), 1.45-1.24 (m, 7H), 1.20-0.93 (m, 10H), 0.82-0.57 (m, 5H).ＬＣＭＳ ｔ_Ｒ＝１．０９６ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_３１Ｈ_４１Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６１、実測値４６１．

【0502】

実施例１１３．化合物１１３の合成。

【化178】

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２−ブロモピリジン（１６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４５ｍＬ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ３０（８０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９１〜１００％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１１３（１５ｍｇ）を固体として得た。

【0503】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.67-8.66 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.47-1.18 (m, 22H), 1.12-0.92 (m, 1H), 0.78-0.75 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２９９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２６Ｈ_３８ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９６、実測値３９６．

【0504】

実施例１１４．化合物１１４の合成。

【化179】

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４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４５ｍＬ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。Ｂ３０（８０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９２〜９８％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１１４（５７．２ｍｇ）を固体として得た。

【0505】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.51 - 1.09 (m, 19H), 1.07 - 0.69 (m, 5H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０３２ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４４ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３８、実測値４３８．

【0506】

実施例１１５．化合物１１５の合成。

【化180】

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２−ブロモピリジン（６１．９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、Ｂ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８３〜８８％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、１１５（３６．３ｍｇ）を固体として得た。

【0507】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 4.19 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.54 - 1.44 (m, 5H), 1.44 - 1.26 (m, 6H), 1.25 - 1.13 (m, 5H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 1H), 0.64 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．２０８ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_４０ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２６、実測値４２６

【0508】

実施例１１６．化合物１１６の合成。

【化181】

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１−ブロモ−４−エチルベンゼン（３８１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．８５ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を−７０℃で添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。Ｂ１０（１５０ｍｇ、０．４１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を−７０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配９０％〜９５％Ｂ；勾配時間（分）：１０；流量（ｍｌ／分）：２５）で精製して、１１６（８４．４ｍｇ）を固体として得た。

【0509】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.70 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50-2.26 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 6H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.45-0.85 (m, 20H), 0.77-0.57 (m, 5H).ＬＣＭＳ ｔ_Ｒ＝１．０９０ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０９、実測値４０９．

【0510】

実施例１１７．化合物１１７の合成。

【化182】

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１−ブロモ−２−メトキシベンゼン（２５６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．９０ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ１０（１００ｍｇ、２７５μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９０〜９８％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１１７（２７．７ｍｇ）を固体として得た。

【0511】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.49 (m, 7H), 1.36 - 1.21 (m, 5H), 1.19 (s, 3H), 1.16 - 0.83 (m, 7H), 0.70 - 0.56 (m, 5H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２８３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３９Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１１、実測値４１１．

【0512】

実施例１１８．化合物１１８の合成。

【化183】

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１−ブロモ−４−クロロベンゼン（２７５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．９０ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ１０（１００ｍｇ、２７５μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９０〜９８％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１１８（２７．４ｍｇ）を固体として得た。

【0513】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 5H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.35 - 1.32 (m, 6H), 1.22 - 0.85 (m, 10H), 0.78 - 0.57 (m, 5H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４１１ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２６Ｈ_３６ＣｌＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１５、実測値４１５．

【0514】

実施例１１９．化合物１１９の合成。

【化184】

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６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２７５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．９０ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ１０（１００ｍｇ、２７５μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９０〜９８％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１１９（４１．２ｍｇ）を固体として得た。

【0515】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.40 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 6H), 1.52-1.54 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 1H), 1.40 - 1.24 (m, 5H), 1.22 - 1.16 (m, 4H), 1.16 - 0.92 (m, 6H), 0.60 (m, 5H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．２９３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２７Ｈ_３７Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５、実測値４２５．

【0516】

実施例１２０．化合物１２０の合成。

【化185】

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２−ブロモ−１，１’−ビフェニル（３１９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．９０ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ１０（１００ｍｇ、２７５μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９０〜９８％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１２０（３０．７ｍｇ）を固体として得た。

【0517】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.30 (m, 9H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 6H), 1.34 - 1.19 (m, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.15 - 0.63 (m, 13H), 0.62 - 0.44 (m, 5H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０９９ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_３２Ｈ_４１Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５７、実測値４５７．

【0518】

実施例１２１．化合物１２１の合成。

【化186】

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３−ブロモピリジン（３２５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．８５ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を−７０℃で添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。Ｂ１０（１５０ｍｇ、０．４１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を−７０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＣＡＮ；勾配：６０％〜９０％Ｂ；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ 保持時間（分）：４；流量（ｍｌ／分）：２５）で精製して、１２１（６８ｍｇ）を固体として得た。

【0519】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 1.87-1.61 (m, 7H), 1.55-1.44 (m, 3H), 1.37-0.98 (m, 13H), 0.83-0.59 (m, 5H). ＬＣＭＳ ｔＲ＝０．８８１ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２５Ｈ_３６ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８２、実測値３８２．

【0520】

実施例１２２．化合物１２２の合成。

【化187】

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２−ブロモピリジン（３２５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．８５ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を−７０℃で添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。Ｂ１０（１５０ｍｇ、０．４１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を−７０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配９０％〜９５％Ｂ；勾配時間（分）：１０；流量（ｍｌ／分）：２５）で精製して、１２２（１７．７ｍｇ，）を固体として得た。

【0521】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.68-8.64 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 4.20 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.39-2.24 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 7H), 1.52-1.25 (m, 6H), 1.21-0.85 (m, 11H), 0.78-0.56 (m, 5H).ＬＣＭＳ ｔ_Ｒ＝０．９９８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２５Ｈ_３５ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８２、実測値３８２．

【0522】

実施例１２３．化合物１２３の合成。

【化188】

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３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１６９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４５ｍＬ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ３０（８０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９２〜９８％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１２３（６．４ｍｇ）を固体として得た。

【0523】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.34 (m, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.56 - 1.09 (m, 19H), 1.07 - 0.91 (m, 1H), 0.89 - 0.69 (m, 4H), 0.65 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９５６ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９９、実測値３９９．

【0524】

実施例１２４．化合物１２４の合成。

【化189】

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４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１６９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４５ｍＬ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ３０（８０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９２〜９８％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１２４（２３ｍｇ）を固体として得た。

【0525】

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 5H), 1.55 - 1.11 (m, 21H), 1.06 - 0.91 (m, 1H), 0.85 - 0.69 (m, 4H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１２４ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９９、実測値３９９．

【0526】

実施例１２５．化合物１２５の合成。

【化190】

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３−ブロモピリジン（２０６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．８２ｍＬ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ３０（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９２〜９８％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１２５（７．４ｍｇ）を固体として得た。

【0527】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.25-9.15 (m, 1H), 8.85-8.70 (m, 1H), 8.25-2.15 (m, 1H), 7.55-7.40 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 1.93 - 1.62 (m, 11H), 1.56 - 1.08 (m, 26H), 1.07 - 0.65 (m, 7H), 0.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．９０３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２６Ｈ_３８ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９６、実測値３９６．

【0528】

実施例１２６．化合物１２６の合成。

【化191】

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１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（６８．５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．３Ｍ；５８７ｕＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下−６５℃で滴下により添加した。−６５℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢ４０（８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、勾配：８５〜９０％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：３０ｍＬ／分）により精製して、１２６（１９．４ｍｇ）を固体として得た。

【0529】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.51 (dt, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 10.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 1.94 (td, J = 3.5, 13.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 6H), 1.34 - 1.16 (m, 10H), 1.15 - 0.90 (m, 3H), 0.82 - 0.71 (m, 1H), 0.62 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８０９ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４０ＦＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４３．３、実測値４２５［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0530】

実施例１２７．化合物１２７の合成。

【化192】

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２−ブロモ−１，１’−ビフェニル（２４４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４５ｍＬ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。Ｂ３０（８０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９１〜１００％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１２７（２７．３ｍｇ）を固体として得た。

【0531】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 - 7.30 (m, 9H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 1.50 - 0.62 (m, 27H), 0.56 (m, 4H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４７３ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_３３Ｈ_４３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７１、実測値４７１．

【0532】

実施例１２８．化合物１２８の合成。

【化193】

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２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（２４８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４５ｍＬ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。Ｂ３０（８０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９２〜９８％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１２８（４２．９ｍｇ）を固体として得た。

【0533】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 3H), 1.50 - 1.17 (m, 19H), 1.16 - 0.93 (m, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１００ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_３２Ｈ_４３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７５、実測値４７５．

【0534】

実施例１２９．化合物１２９の合成。

【化194】

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（２２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．９０ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ１０（１００ｍｇ、２７５μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、勾配：９０〜９８％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１２９（２５．９ｍｇ）を固体として得た。

【0535】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.02 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 8H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.18 - 0.95 (m, 6H), 0.80 - 0.60 (m, 5H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０５８ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、３０−９０ＡＢ、Ｃ_２４Ｈ_３７Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８５、実測値３８５．

【0536】

実施例１３０．化合物１３０の合成。

【化195】

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Ａ１０（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、（３，５−ジメトキシフェニル）マグネシウムクロリド（２．７５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。この混合物を２０℃で３．５時間撹拌し（ｓｔｉｒｅｄ）、次いで、この混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加した。その有機相をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（８ｍＬ×２）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、１３０（１９ｍｇ）を固体として得た。

【0537】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.62 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.49-2.33 (m, 1H), 1.86-1.58 (m, 7H), 1.52-1.27 (m, 13H), 1.26 (s, 3H), 1.20-0.85 (m, 3H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．４２７ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４１．３、実測値４２３［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0538】

実施例１３１．化合物１３１の合成。

【化196】

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１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（４１４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２．８５ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を−７０℃で添加した。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。Ｂ１０（１５０ｍｇ、０．４１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を−７０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示し、そして新たなスポットが生成された。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；勾配９０％〜９５％Ｂ；勾配時間（分）：１０；流量（ｍｌ／分）：２５）で精製して、１３１（２６ｍｇ）を固体として得た。

【0539】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.80-1.45 (m, 8H), 1.36-1.22 (m, 5H), 1.20-0.89 (m, 11H), 0.72-0.54 (m, 5H).ＬＣＭＳ ｔ_Ｒ＝１．０５８ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４１Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２５、実測値４２５．

【0540】

実施例１３２．化合物１３２の合成。

【化197】

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１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（２１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４５ｍＬ）を−６８℃で添加した。この混合物を−６８℃で１時間撹拌した。Ｂ３０（８０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応をＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９１〜１００％条件：（水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、１３２（２９．３ｍｇ）を固体として得た。

【0541】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.52 - 1.31 (m, 9H), 1.30 - 1.06 (m, 14H), 1.04 - 0.87 (m, 1H), 0.79 - 0.67 (m, 4H), 0.61 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０６６ｍｉｎ（２分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３９、実測値４３９．

【0542】

実施例１３３．化合物１３３の合成。

【化198】

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６−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１５８ｍｇ、７８９μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．０９ｍＬ）を−６８℃で添加した。−６８℃で１時間撹拌した後、Ｂ３０（６０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：８０〜９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、そして凍結乾燥して、１３３（１４．９ｍｇ）を固体として得た。

【0543】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 3H), 1.36 - 1.00 (m, 17H), 0.98 - 0.84 (m, 1H), 0.78 - 0.61 (m, 4H), 0.47 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０３３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２８Ｈ_４０Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３９、実測値４３９．

【0544】

実施例１３４．化合物１３４の合成。

【化199】

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１−ブロモ−４−エチルベンゼン（１４６ｍｇ、７８９μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．０９ｍＬ）を−６８℃で添加した。−６８℃で１時間撹拌した後、Ｂ３０（６０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物にし、これをＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９５〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、そして凍結乾燥して、１３４（２３．３ｍｇ）を固体として得た。

【0545】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.67 (q, J =7.5 Hz, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 3H), 1.52 - 1.31 (m, 7H), 1.27 - 1.10 (m, 11H), 1.08 - 0.88 (m, 5H), 0.76 - 0.60 (m, 4H), 0.48 (s, 3H).
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１１５ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２３、実測値４２３．

【0546】

実施例１３５．化合物１３５の合成。

【化200】

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１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（１４６ｍｇ、７８９μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．０９ｍＬ）を−６８℃で添加した。−６８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ３０（６０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）を−６８℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９５〜１００％条件：（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）により精製し、そして凍結乾燥して、１３５（２７．６ｍｇ）を固体として得た。

【0547】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.55 - 0.80 (m, 21H), 0.77 - 0.61 (m, 4H), 0.48 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．１１３ｍｉｎ（１．５分間のクロマトグラフィー）、５−９５ＡＢ、Ｃ_２９Ｈ_４３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＥＳＩ計算値４２３、実測値４２３．

【0548】

実施例１３６．化合物１３６の合成。

【化201】

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Ａ１０（１１０ｍｇ、３０２ｕｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）マグネシウムブロミド（０．５Ｍ、６．０２ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下により添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして粗生成物を得、これをさらなる精製のためにｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ分離（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ、勾配：９０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、（３，５−ジフルオロフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）メタノン（６７ｍｇ、５３％）を固体として得た。

【0549】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.38 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.99 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.36 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 5H), 1.63 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.26-1.50 (m, 15H), 1.04-1.15 (m, 2H), 0.85-1.02 (m, 2H), 0.61 (s, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．２１９ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度１００％、Ｃ_２６Ｈ_３５Ｆ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１７．３、実測値３９９．０［Ｍ−Ｈ_２Ｏ］^＋．

【0550】

実施例１３７．化合物１３７の合成。

【化202】

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Ａ３０（１１０ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）マグネシウムブロミド（０．５Ｍ、５．８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下により添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして粗生成物を得た。この反応混合物をさらなる精製のためにＨＰＬＣ分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、勾配：８０〜１００％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流量：２５ｍＬ／分）により精製して、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−ヒドロキシ−３，１０，１３−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）メタノン（５２．１ｍｇ、４０．２％）を固体として得た。

【0551】

¹HNMR (CDCl₃, 400MHz): δ = 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.04 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 3H), 1.32-1.51 (m, 10H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (br. s., 2H), 1.09-1.18 (m, 2H), 0.98-1.08 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．４３０ｍｉｎ（４．０分間のクロマトグラフィー）、１０−８０ＡＢ、純度９５．９％、Ｃ_２８Ｈ_４０ＦＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２６．６、実測値４０９．０［Ｍ−Ｈ２Ｏ］^＋．
アッセイ方法

【0552】

本明細書中に提供される化合物は、様々なアッセイを用いて評価され得る；それらのアッセイの例を下記に記載する。
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害

【0553】

５μＭ ＧＡＢＡの存在下においてラット脳皮質膜を使用するＴＢＰＳ結合アッセイが報告されている（Ｇｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６−３５３；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７−９８５；Ｌｅｗｉｎ， Ａ．Ｈら， Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９， ３５， １８９−１９４）。

【0554】

簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して１０体積の氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし、４℃、１５００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。得られた上清を４℃、１０，０００×ｇにおいて２０分間遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。そのＰ２ペレットを、２００ｍＭ ＮａＣｌ／５０ｍＭリン酸Ｎａ−Ｋ ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、４℃、１０，０００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。この洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００μＬ）を、３ｎＭ［^３５Ｓ］−ＴＢＰＳ、および５μＭ ＧＡＢＡの存在下のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された試験薬物（最終０．５％）の５μＬのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む１．０ｍＬという最終体積が生じる。非特異的結合が、２μＭ非標識ＴＢＰＳの存在下において測定され、それは、１５〜２５％の範囲である。室温での９０分間のインキュベーションの後、細胞回収器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するガラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ．３２）での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で３回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行う。Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、１成分阻害モデルの代わりに２成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）および阻害の最大程度（Ｉ_ｍａｘ）を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±ＳＥＭを計算する。ピクロトキシンは、これらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、ＴＢＰＳ結合を強く阻害することが実証されているからである。

【0555】

様々な化合物を、インビトロにおける［^３５Ｓ］−ＴＢＰＳ結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上で論じられた手順に従って行われるまたは行われ得る。

【0556】

表１では、「Ａ」は、＜２０ｎＭのＩＣ_５０を示し、「Ｂ」は、２０ｎＭ〜５０ｎＭのＩＣ_５０を示し、「Ｃ」は、＞５０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ_５０を示し、「Ｄ」は、＞１００ｎＭのＩＣ_５０を示す。

【0557】

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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組換えα_１β_２γ_２およびα_４β３δ ＧＡＢＡ_Ａレセプターのパッチクランプ電気生理学

【0558】

細胞電気生理学を使用して、異質細胞系において、本発明者らのＧＡＢＡ_Ａレセプター調節因子の薬理学的特性を測定する。各化合物を、最大下アゴニスト用量（ＧＡＢＡ ＥＣ_２０＝２μＭ）でＧＡＢＡによって媒介される電流に影響する能力について試験する。ＬＴＫ細胞を、ＧＡＢＡレセプターのα_１β_２γ_２サブユニットで安定にトランスフェクトし、そしてＣＨＯ細胞を、リポフェクタミン法によって、α_４β３δサブユニットで一過性トランスフェクションする。細胞を約５０％〜８０％のコンフルエンスで継代し、次いで、抗生物質も抗真菌物質も含まない２ｍｌの培養完全培地を含む３５ｍｍの滅菌培養皿に播種した。細胞のコンフルエントなクラスターを電気的に交接させる（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２４２，１３０６−１３０８．）。遠くの細胞の応答は充分に電圧クランプされないこと、および交接の程度に関する不確実性（Ｖｅｒｄｏｏｒｎら、Ｎｅｕｒｏｎ １９９０，４，９１９−９２８）に起因して、細胞を、１個の細胞の記録を可能にする密度で（他の細胞との目に見える連結がないように）培養した。

【0559】

ホールセル電流を、ＨＥＫＡ ＥＰＣ−１０増幅器で、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用して、またはハイスループットＱＰａｔｃｈプラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ）を使用することによって、測定した。全ての実験のための浴液は、以下のものを（ｍＭ単位で）含有した：ＮａＣｌ １３７ｍＭ、ＫＣｌ ４ｍＭ、ＣａＣｌ_２ １．８ｍＭ、ＭｇＣｌ_２ １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、Ｄ−グルコース １０ｍＭ、ｐＨ（ＮａＯＨ）７．４。いくつかの場合において、０．００５％のクレモフォールもまた添加した。細胞内（ピペット）溶液は、以下のものを含有した：ＫＣｌ １３０ｍＭ、ＭｇＣｌ_２ １ｍＭ、Ｍｇ−ＡＴＰ ５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ＥＧＴＡ ５ｍＭ、ｐＨ７．２。実験中に、細胞および溶液を室温（１９℃〜３０℃）で維持した。マニュアルパッチクランプ記録のために、細胞培養皿を顕微鏡のディッシュホルダーに置き、浴液で継続的に灌流した（１ｍｌ／分）。パッチ電極と細胞との間でのギガオームシールの形成後に（ピペットの抵抗範囲：２．５ＭΩ〜６．０ＭΩ；シールの抵抗範囲：＞１ＧΩ）、ピペット先端に張られた細胞膜を破って、細胞内部への電気的アクセスを確実にした（ホールセルパッチコンフィギュレーション）。ＱＰａｔｃｈシステムを使用する実験については、細胞を懸濁物としてＱＰａｔｃｈシステムに浴液中で移し、そして自動ホールセル記録を行った。

【0560】

細胞を、−８０ｍＶの保持電位で電圧クランプした。試験物品の分析のために、次第に増大する濃度のこの試験物品の連続的な予備インキュベーション後に、ＧＡＢＡレセプターを２μＭのＧＡＢＡにより刺激した。予備インキュベーションの持続時間は、３０秒間であり、そしてＧＡＢＡ刺激の持続時間は、２秒間であった。試験物品をＤＭＳＯに溶解させてストック溶液（１０ｍＭ）を形成した。試験物品を浴溶液で０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、および１０μＭに希釈した。全ての濃度の試験物品を、各細胞に対して試験した。相対百分率相乗作用を、試験物品の存在下でのＧＡＢＡ ＥＣ_２０に対する応答のピーク振幅を、ＧＡＢＡ ＥＣ_２０単独に対する応答のピーク振幅で割り、１００を掛けたものとして定義した。

【0561】

【表2】

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表２では、ＧＡＢＡＡ受容体α１β２γ２およびα４β３δの％効力：「Ａ」１０〜１００、「Ｂ」＞１００〜５００、「Ｃ」＞５００；Ｄは、データが利用不可能または未決定であることを示す。