特許 6894489 ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6894489

(24)【登録日】2021年6月7日

(45)【発行日】2021年6月30日

(54)【発明の名称】ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 307/93 20060101AFI20210621BHJP

   A61K 31/5585 20060101ALN20210621BHJP

   A61P 9/12 20060101ALN20210621BHJP

【ＦＩ】

   C07D307/93

   !A61K31/5585

   !A61P9/12

【請求項の数】12

【外国語出願】

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2019-212064(P2019-212064)

(22)【出願日】2019年11月25日

(65)【公開番号】特開2020-83892(P2020-83892A)

(43)【公開日】2020年6月4日

【審査請求日】2019年11月25日

(31)【優先権主張番号】16/199,471

(32)【優先日】2018年11月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512213583

【氏名又は名称】チャイロゲート インターナショナル インク．

【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＧＡＴＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，シ−イ

(72)【発明者】

【氏名】ジェン，ジアン−バン

【審査官】 池上 佳菜子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１７／１７４４３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１４−５２２８１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−１３４７８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−００２０２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Umemiya, Shigenobu et al，Enantioselective Total Synthesis of Beraprost Using Organocatalyst，Organic Letters，２０１７年，19(5)，p.1112-1115, Supporting Information

【文献】 Wakita, Hisanori et al，Total synthesis of optically active m-phenylene PGI2 derivative: Beraprost，Heterocycles，２０００年，53(5)，p.1085-1110

【文献】 平山令明編，有機化合物結晶作製ハンドブック −原理とノウハウ−，丸善株式会社，２００８年 ７月２５日，p.57-84

【文献】 芦澤一英，医薬品の多形現象と晶析の科学，２００２年 ９月２０日，p.273,278,305-17

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ３０７／９３

Ａ６１Ｋ ３１／５５８５

Ａ６１Ｐ ９／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物。

【請求項2】

結晶形である、請求項１に記載のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物。

【請求項3】

結晶形が、６．１±０．２°、１２．１±０．２°、１３．９±０．２°、１６．９±０．２°、１９．４±０．２°及び２１．６±０．２℃の２θ反射角で６つの最も強い特徴的なピークを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するＡ型である、請求項２に記載のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物。

【請求項4】

ＸＲＰＤパターンが、以下の２θ反射角：８．８±０．２°、１８．４±０．２°、１８．９±０．２°、２０．３±０．２°、２１．１±０．２°、２１．８±０．２°、２３．３±０．２°、２４．９±０．２°及び２８．０±０．２°に特徴的なピークをさらに含む、請求項３に記載のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物。

【請求項5】

５０．５±１℃のピーク開始温度及び５５．４±１℃及び６３．０±１℃のピーク最大値を有する２つの吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有する、請求項３に記載のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物。

【請求項6】

結晶形が、以下の２θ反射角：６．５±０．２°、１３．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°、及び２０．９±０．２°でその６つの最も強い特徴的ピークを示すＸＲＰＤパターンを有するＢ型である、請求項２に記載のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物。

【請求項7】

ＸＲＰＤパターンが、以下の２θ反射角：８．７±０．２°、１３．８±０．２°、１５．０±０．２°、１５．９±０．２°、２２．４±０．２°、２３．７±０．２°、２６．２±０．２°、２７．５±０．２°及び２８．５±０．２°における特徴的なピークをさらに含む、請求項６に記載のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物。

【請求項8】

５０．９±１℃のピーク開始温度及び５６．４±１℃及び６４．２±１℃のピーク最大を有する２つの吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムパターンを有する、請求項６に記載のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物。

【請求項9】

結晶形が、以下からなる群から選択される、請求項２に記載のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物：
（ａ）６．１±０．２°、１２．１±０．２°、１３．９±０．２°、１６．９±０．２°、１９．４±０．２°及び２１．６±０．２°の２θ反射角で６つの最も強い特徴ピークを示す粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）図を有するＡ型；
（ｂ）６．５±０．２°、１３．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°及び２０．９±０．２°の２θ反射角で６つの最も強い特徴ピークを示すＸＲＰＤ図を有するＢ型；及び
（ｃ）これらの混合物。

【請求項10】

結晶形が３０±５℃未満の温度でＡ型であり、結晶が３０±５℃を超える温度でＢ型である、請求項９に記載のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物。

【請求項11】

以下の工程を含む、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶を調製するための方法：
ベラプロスト−３１４ｄを、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合物からなる群より選択される第１の溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程；
温度を低下させ、及び／又は第２の溶媒を添加し、ここで第２の溶媒は水であり、沈殿物が形成されるまで撹拌する工程。

【請求項12】

以下の工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法：
第２の溶媒又は第１の溶媒と第２の溶媒との混合物を添加して沈殿物を洗浄する工程；
沈殿物を濾過して除去し、場合により沈殿を乾燥させる工程。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は概して、プロスタサイクリン誘導体の固体形態に関し、特に、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の固体形態及びその調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ベラプロストはスキームＡに示すように、４種類の異性体（ベラプロスト−３１４ｄ、ベラプロスト−３１４ｄの鏡像異性体、ベラプロスト−３１５ｄ及びベラプロスト−３１５ｄの鏡像異性体）からなる天然プロスタサイクリンの合成ベンゾプロスタサイクリン類縁体である。中でも、光学的に純粋なベラプロスト-３１４ｄ（エスベラプロスト、ＡＰＳ−３１４ｄ又はＢＰＳ−３１４ｄと称される）は薬理学的に活性な異性体であり、北米及び欧州における肺動脈高血圧症等の疾患の治療のための吸入トレプロスチニル（Ｔｙｖａｓｏ（登録商標））中の追加活性医薬成分として現在臨床試験中である。

【0003】

【化1】

【0004】

スキームＡ
ベラプロスト−３１４ｄの無水物は例えば、特許文献１、非特許文献１、特許文献２及び特許文献３に記載されている。ベラプロスト−３１４ｄの化学構造の特徴によれば、ベラプロスト−３１４ｄ無水物の分子は遊離の活性カルボニル酸官能基を含み、これは、他の無水ベラプロスト-３１４ｄ分子のヒドロキシル官能基で容易にエステル化されて、室温で二量体を形成することができ、及び／又は残留溶媒や賦形剤に含まれるアルコールによりエステル化されて、保存中に望ましくないエステル不純物を形成することがある。したがって、ベラプロスト−３１４ｄ無水物は、室温で不安定であり、商業的考慮事項での保存、輸送及び製剤化の目的に適していない。

【0005】

ベラプロスト−３１４ｄは、薬理学的観点から非常に重要である。その結果、保存、輸送、取扱い及び製剤において利点を示す安定な固体形態のベラプロスト−３１４ｄの効率的かつ経済的な製剤が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許第８７７９１７０号明細書

【特許文献2】国際公開第２０１７／１７４４３９号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０００，５３，１０８５−１０９２,

【発明の概要】

【0008】

驚くべきことに、ベラプロスト−３１４ｄが一水和物で存在し得ることが見出された。

【0009】

一態様によれば、本発明は、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物に関する。

【0010】

一実施形態において、本発明は、３３７８±４ｃｍ^−１、３２００±４ｃｍ^−１、３０２０±４ｃｍ^−１、２９６５±４ｃｍ^−１、２９２３±４ｃｍ^-1、２８８７±４ｃｍ^-1、２８７３±４ｃｍ^−１、１６８３±４ｃｍ^−１、１５９３±４ｃｍ^-1、１４５３±４ｃｍ^−１、１３４９±４ｃｍ^−１、１３０４±４ｃｍ^−１、１２７７±４ｃｍ^−１、１２５４±４ｃｍ^−１、１２３１±４ｃｍ^−１、１１９６±４ｃｍ^−１、１１５１±４ｃｍ^−１、１０７６±４ｃｍ^−１、１０３６±４ｃｍ^−１、１０１２±４ｃｍ^−１、９６７±４ｃｍ^−１、９５４±４ｃｍ^−１、９３０±４ｃｍ^−１、８９１±４ｃｍ^−１、８６５±４ｃｍ^−１、８３５±４ｃｍ^−１、８０６±４ｃｍ^−１、７６４±４ｃｍ^−１、７４３±４ｃｍ^−１及び６６７±４ｃｍ^−１のピークを含む１％ＫＢｒフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物を提供する。

【0011】

一実施形態では、カールフィッシャー滴定及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られるベラプロスト−３１４ｄの水和物中において４．３３±２％という水の含有量は、それが実質的にベラプロスト−３１４ｄの一水和物であることの裏付けとなる。

【0012】

一態様によれば、本発明は、ベラプロスト−３１４ｄ・無水物より長期間室温で安定であるベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶を提供する。

【0013】

一態様によれば、本発明は、Ａ型と称される、以下の２θ反射角：６．１±０．２°、１２．１±０．２°、１３．９±０．２°、１６．９±０．２°、１９．４±０．２°、及び２１．６±０．２°でその６つの最も強い特徴的ピークを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶の形成を提供する。

【0014】

一実施形態では、本発明は、約５０．５±１°のピーク開始温度及び約５５．４±１°及び６３．０±１°のピーク最大値を有する２つの吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ａ型結晶を提供する。

【0015】

一態様によれば、本発明は、以下の２θ反射角：６．５±０．２°、１３．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°、及び２０．９±０．２°でその６つの最も強い特徴的ピークを示す、Ｂ型と称されるベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶の形成を提供する。

【0016】

一実施形態では、本発明が約５０．９±１℃のピーク開始温度及び約５６．４±１℃及び６４．２±１℃のピーク最大値を有する２つの吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ｂ型結晶を提供する。

【0017】

一実施形態では、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の結晶形は３０±５℃未満の温度でＡ型である。温度が３０℃を超えると、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ａ型結晶は徐々にベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ｂ型結晶に転換し、温度が３０±５℃未満に低下すると、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ｂ型結晶は元のＡ型結晶に戻り、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物のＡ型とＢ型との間の結晶形変化は可逆的である。

【0018】

一態様によれば、本発明は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物からなる群より選択される第１の溶媒にベラプロスト−３１４ｄを溶解して均一溶液とする工程；降温させる工程及び／又は第２の溶媒である水を該均一溶液に加える工程；並びに沈殿物が形成されるまで撹拌する工程を含む、結晶形ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の調製方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。

【図2】ベラプロスト−３１４ｄ・無水物のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。

【図3】ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【図4】ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【図5】ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶のＡ型とＢ型との間の可逆的結晶形の変化を示す。

【図6】ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ａ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す。

【図7】ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ｂ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す。

【図8】（ａ）２５℃、２７℃、２９℃、３１℃、３３℃、３５℃で２４時間処理中のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物のＡ型結晶からＢ型結晶への変化、及び（ｂ）２５℃、２７℃、２９℃、３１℃、３３℃、３５℃で２４時間処理中にＡ型結晶から変化したベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ｂ型結晶の含有量を示す。

【発明の詳細な説明】

【0020】

ベラプロスト-３１４ｄの一水和物形態の特定
本発明において、驚くべきことに、ベラプロスト−３１４ｄが一水和物で存在し得ることが見出された。

【0021】

ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の特定は、以下のプロセスによって確認された：
１．ＦＴＩＲ分光法による水和物の特徴の確認、
２．カールフィッシャー滴定による水分含量の測定、
３．ＴＧＡによる含水量の測定。

【0022】

一実施形態では、ベラプロスト−３１４ｄの一水和形態が３３７８±４ｃｍ^-１、３２００±４ｃｍ^−１、３０２０±４ｃｍ^−１、２９６５±４ｃｍ^−１、２９２３±４ｃｍ^-１、２８８７±４ｃｍ^-１、２８７３±４ｃｍ^-１、１６８３±４ｃｍ^-１、１５９３±４ｃｍ^−１、１４５３±４ｃｍ^-１、１３７５±４ｃｍ^-１、１３４９±４ｃｍ^-１、１２７７±４ｃｍ^-１、１２５４±４ｃｍ^-１、１２３１±４ｃｍ^-１、１１９６±４ｃｍ^-１、１０９９±４ｃｍ^-１、１０７６±４ｃｍ^−１、１０３６±４ｃｍ^-１、１０１２±４ｃｍ^-１、９６７±４ｃｍ^−１、９５４±４ｃｍ^−１、９３０±４ｃｍ^−１、８９１±４ｃｍ^−１、８６５±４ｃｍ^−１、８３５±４ｃｍ^−１、８０６±４ｃｍ^−１、７６４±４ｃｍ^−１、７４３±４ｃｍ^−１及び６６７±４ｃｍ^-１にピークを含む１％ＫＢｒフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを有する。

【0023】

一実施形態では、本発明が実質的に図１に示すような１％ ＫＢｒ ＦＴＩＲスペクトルを有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶を提供する。

【0024】

ベラプロスト−３１４ｄの一水和物と無水物との比較を、図１及び図２にそれぞれＦＴＩＲスペクトルで示す。ベラプロスト−３１４ｄ・無水物は、米国特許第８，７７９，１７０号に記載されている方法によって調製した。約３２００±４ｃｍ^−１及び約１６８３±４ｃｍ^−１におけるベラプロスト−３１４ｄ・一水和物のＦＴＩＲ特徴ピークは生成物の特徴を強調し、ベラプロスト−３１４ｄの一水和物が別の分子実体であることを示す。

【0025】

本発明の方法によって得られたベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶は、本質的に一水和物である。ベラプロスト−３１４ｄ中の１モルの水分子は、約４．３３質量％であると計算された。カールフィッシャー滴定及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定された４．３３±２％の水の含有量は、本発明のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物について、ベラプロスト−３１４ｄの水和形態で存在する水が１モルのみであることを確認する。

【0026】

ベラプロスト−３１４ｄ・無水物は強い生物学的活性を有する微細な飛散性物質であり、そのため商用取扱中の暴露を回避することが困難である。本発明において、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物が生成することにより静電気が大幅に減少するため、一水和物化されたベラプロスト−３１４ｄは、秤量がはるかに容易である。

【0027】

したがって、本発明のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物は貯蔵、輸送、処理及び製剤化において利点を示し、商業目的のために広く安全に使用することができる。

【0028】

ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の結晶形及びその調製
本発明の一実施形態において、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶の調製法は、以下の工程を含む：

【0029】

（ａ）粗ベラプロスト−３１４ｄを、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、及びこれらの混合物からなる群より選択される第１の溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程；
（ｂ）温度を低下させること、及び／又は水の第２の溶媒を均一溶液に添加する工程；
（ｃ）沈殿物が形成されるまで撹拌する工程；
（ｄ）沈殿物を濾過して除去することによってベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶を単離し、任意にベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶を乾燥させる工程。

【0030】

第１の溶媒の選択は、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶が形成され得るかどうかを決定するための鍵である。本発明において、粗ベラプロスト−３１４ｄを溶解するために使用される第１の溶剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、及びこれらの混合物、好ましくはエタノールからなる群から選択される。第１の溶媒の体積は、粗ベラプロスト−３１４ｄ １ｇあたり約０．５ｍＬ〜約１００ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約５０ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ〜約２５ｍＬであってもよい。粗ベラプロスト−３１４ｄは、約０℃〜約８０℃、好ましくは約１０℃〜約７０℃、より好ましくは室温〜約６０℃の範囲の温度で第１の溶媒に溶解することができる。

【0031】

本発明の一実施形態では、均一溶液の温度が約−３０℃〜約６０℃、好ましくは約−２０℃〜約５０℃、より好ましくは約−１０℃〜約４０℃の範囲の温度に下げられる。

【0032】

好ましい実施形態では、第２の溶媒は水である。第２の溶媒の体積は、第１の溶媒１ｍＬあたり約０．５ｍＬ〜約２０ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約１０ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ〜約５ｍＬであってもよい。第２の溶媒は、約−３０℃〜約６０℃、好ましくは約−２０℃〜約５０℃、より好ましくは約−１０℃〜約４０℃の範囲の温度で添加することができる。

【0033】

本発明の一実施形態では、結晶析出が約−３０℃〜約６０℃、好ましくは約−２０℃〜約５０℃、より好ましくは約−１０℃〜約４０℃の範囲の温度で行うことができる。

【0034】

本発明の一実施形態では、沈殿物を濾過して除去する工程が第２の溶媒又は第１の溶媒と第２の溶媒との混合物を使用して沈殿物を洗浄することを含む。混合溶媒において、第１の溶媒と第２の溶媒との比は、約１：１〜約１：１００、好ましくは約１：２〜約１：１０であってもよい。

【0035】

本発明において、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の結晶形は、以下からなる群から選択される：
（ａ）６．１±０．２°、１２．１±０．２°、１３．９±０．２°、１６．９±０．２°、１９．４±０．２°及び２１．６±０．２°の２θ反射角で６つの最も強い特徴ピークを示す粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）図を有するＡ型；
（ｂ）６．５±０．２°、１３．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°及び２０．９±０．２°の２θ反射角で６つの最も強い特徴ピークを示すＸＲＰＤ図を有するＢ型；及び
（ｃ）これらの混合物。

【0036】

本発明の一実施形態において、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶は図３に示されるように、３０±５℃未満でＡ型と呼ばれるＸＲＰＤパターンの特徴を示す。温度が３０±５℃を超えて上昇すると、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶のＸＲＰＤパターンは図４に示すように、Ｂ型と呼ばれる、異なる特徴に徐々に変化する。温度が３０±５℃未満に下がると、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶のＸＲＰＤパターンは元のＡ型に戻り、温度の上昇及び低下によるＡ型とＢ型との間のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の結晶形の変化は図５に示すように可逆的であり、５回以上繰り返し行うことができる。

【0037】

ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶を調製するための溶媒及び沈殿温度の選択も、沈殿中のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の結晶形に影響を及ぼす。例えば、純粋なＡ型はより高い沈殿温度（３０±５℃を超える）で第１及び第２の溶媒としてエタノール及び水を使用することによって沈殿させることができるが、Ａ型はより高い沈殿温度に維持しつつ、時間とともに徐々にＢ型に転化する。これに対して、純粋なＢ型はより低い沈殿温度（３０±５℃未満）で第１及び第２の溶媒としてアセトニトリル及び水を使用して沈殿させることができるが、それにもかかわらず、Ｂ型はより低い沈殿温度に保ちながら、時間とともにＡ型に変化する。

【0038】

本発明の一実施形態では、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶が以下の２θ反射角：６．１±０．２°、１２．１±０．２°、１３．９±０．２°、１６．９±０．２°、１９．４±０．２°及び２１．６±０．２°でその６つの最も強い特徴的ピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、ＸＲＰＤパターンが以下の２θ反射角：８．８±０．２°、１８．４±０．２°、１８．９±０．２°、２０．３±０．２°、２１．１±０．２°、２１．８±０．２°、２３．３±０．２°、２４．９±０．２°及び２８．０±０．２°に特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンが図３と一致する。ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶の特定のデータを表１に示す。

【0039】

【表1】

【0040】

一実施形態では、本発明は、以下の２θ反射角：６．１±０．２°、１２．１±０．２°、１３．９±０．２°、１６．９±０．２°、１９．４±０．２°及び２１．６±０．２°にその６つの最も強い特徴的ピークを示すＸＲＰＤパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶を提供する。

【0041】

一実施形態では、本発明が実質的に図３に示すようなＸＲＰＤパターン有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶を提供する。

【0042】

一実施形態では、本発明が約５０．５±１℃のピーク開始温度及び約５５．４±１℃及び６３．０±１℃のピーク最大値を有する２つの吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図６に示されるようなＤＳＣサーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶を提供する。

【0043】

本発明の一実施形態において、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ｂ型結晶は、以下の２θ反射角：６．５±０．２°、１３．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°、及び２０．９±０．２°において、その６つの最も強い特徴的ピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、ＸＲＰＤパターンが以下の２θ反射角：８．７±０．２°、１３．８±０．２°、１５．０±０．２°、１５．９±０．２°、２２．４±０．２°、２３．７±０．２°、２６．２±０．２°、２７．５±０．２°、及び２８．５±０．２°に特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンが図４と一致する。ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ｂ型結晶の特定のデータを表２に示す。

【0044】

【表2】

【0045】

一実施形態では、本発明が以下の２θ反射角：６．５±０．２°、１３．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°及び２０．９±０．２°にその６つの最も強い特徴的ピークを示すＸＲＰＤパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ｂ型結晶を提供する。

【0046】

一実施形態では、本発明が実質的に図４に示すようなＸＲＰＤパターン有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ｂ型結晶を提供する。

【0047】

一実施形態では、本発明が約５０．９±１℃のピーク開始温度及び約５６．４±１℃及び６４．２±１℃のピーク最大値を有する２つの吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ｂ型結晶を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図７に示されるようなＤＳＣサーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ｂ型結晶を提供する。

【0048】

本発明において、カールフィッシャー滴定及びＴＧＡによって測定されたベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型及びＢ型結晶中の４．３３±２％の水の含有量は、１モルの水が結晶形の変化の間にベラプロスト−３１４ｄの水和物の形態で保存されたことを示す。さらに、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型及びＢ型のＦＴＩＲ特徴ピークの変化は、結晶形変化の前後で見えないようである。

【実施例】

【0049】

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）解析：ＸＲＰＤパターンを、固定発散スリット及び１Ｄ ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ回折計で収集した。試料（約１００ｍｇ）を試料ホルダー上に平らに置いた。調製した試料を、１０ｍＡ及び３０ｋＶの電源でＣｕＫ_α放射を用いて、０．０２度のステップ寸法及び１秒のステップタイムで、５°〜５０°の２θレンジにわたって分析した。ＣｕＫ_β放射は、発散ビームニッケルフィルターによって除去した。

【0050】

フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析：ＦＴＩＲスペクトルをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＳＰＥＣＴＲＵＭ １００装置で収集した。サンプルを、メノウ乳鉢及び乳棒を用いて約１：１００の割合（ｗ／ｗ）で臭化カリウム（ＫＢｒ）と混合した。混合物をペレットダイ中で約１０〜１３トンの圧力で２分間圧縮した。得られた円板を、４ｃｍ^−１の分解能で、４０００ｃｍ^−１から６５０ｃｍ^−１まで、収集した背景に対して４回スキャンした。データをベースライン補正し、正規化した。

【0051】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析：ＤＳＣパターンをＴＡ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＤＳＣ２５装置で収集した。試料（約５ｍｇ）を、クリンプ閉鎖アルミニウム蓋を有するアルミニウムパン中に秤量した。調製した試料を、窒素流下(約５０ｍＬ／分)、１０℃／分の走査速度で１０〜１００℃で分析した。融解温度及び融解熱は、測定前にインジウム（Ｉｎ）によって補正した。

【0052】

実施例１
粗ベラプロスト-３１４ｄの調製
メチル ４−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）−２−ヒドロキシ−１−（（（３Ｓ，４Ｓ，ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクト−１−エン−６−イン−１−イル）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）ブタノエート（５０．０ｇ、１２１．２ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬに溶解し、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酸−塩基抽出によって単離し、溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、勾配溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗ベラプロスト−３１４ｄ ３３．２ｇを得た。

【0053】

実施例２
ベラプロスト−３１４ｄ・無水物の調製
ベラプロスト−３１４ｄ・無水物は、米国特許第８，７７９，１７０号に開示されている方法によって調製した。メチル４−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）−２−ヒドロキシ−１−（（３Ｓ，４Ｓ，ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクト−１−エン−６−イン−１−イル）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）ブタノエート（１．００ｇ）をメタノールと水酸化ナトリウム水溶液中で反応させた。反応混合物を酸塩基抽出によって単離した。粗生成物を濃縮して、真空中で残留溶媒を留去して、ベラプロスト−３１４ｄ・無水物０．７０ｇを泡状固体として得た。

【0054】

実施例３
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶
粗ベラプロスト−３１４ｄ（１０．００ｇ、実施例１から）及びエタノール（１０ｍＬ）の製剤を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で１８時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで高真空下、室温で２４時間乾燥し、のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶（７．０ｇ）を得た（ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図３及び図６に示すものと同じ)。

【0055】

実施例４
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶
粗ベラプロスト−３１４ｄ（１．００ｇ、実施例１から）及びメタノール（１０ｍＬ）の製剤を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を固体沈殿物が生じるまで１８時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで高真空下、室温で２４時間乾燥し、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶（０．６２ｇ）を得た（ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図３及び図６に示すものと同じ）。

【0056】

実施例５
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶
粗ベラプロスト−３１４ｄ（０．３０ｇ、実施例１から）及びイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）の製剤を、溶解のために４０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。水（６．０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で１８時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで高真空下、室温で２４時間乾燥して、０．１９ｇのベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ａ型結晶を得た。ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図３及び図６に示すものと同じである。

【0057】

実施例６
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ａ型結晶
粗ベラプロスト−３１４ｄ（０．３０ｇ、実施例１から）及びメタノール（１．５ｍＬ）の製剤を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。水（４．５ｍＬ）をゆっくり滴下し、混合物を氷水浴中で１８時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで高真空下、室温で２４時間乾燥させて、０．２０ｇのベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ａ型結晶を得た（ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図３及び図６に示すものと同じ）。

【0058】

実施例７
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ａ型結晶の調製
粗ベラプロスト−３１４ｄ（０．３０ｇ、実施例１から）及びジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）の製剤を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。水（１．２ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を固体沈殿物が生じるまで４８時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで高真空下、室温で２４時間乾燥させて、０．２０ｇのベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ａ型結晶を得た（ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図３及び図６に示すものと同じ）。

【0059】

実施例８
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ｂ型結晶の調製
粗ベラプロスト−３１４ｄ（０．３０ｇ、実施例１から）及びアセトニトリル（６ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。水（１２ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で２４時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで、高真空下、室温で２４時間乾燥させて、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ｂ型結晶（０．２２ｇ）を得た（ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図４及び図７に示すものと同じ）。

【0060】

実施例９
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ｂ型結晶の調製
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶（０．１０ｇ、実施例３から）をガラスバイアルに入れ、３５℃に加熱し、同温度で１８時間放置した。その後、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶は、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ｂ型結晶に完全に変化した。ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図４及び図７に示すものと同じである。

【0061】

実施例１０
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ｂ型結晶の調製
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶（０．１０ｇ、実施例３から）をガラスバイアルに入れ、４０℃で加熱し、同温度で６時間放置した。その後、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型結晶は、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ｂ型結晶に完全に変化した。ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は図４及び図７に示すものと同じである。

【0062】

実施例１１
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物・Ａ型及びＢ型結晶の形状の変化
図３に示すように、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶は３０±５℃未満の温度でＡ型と称されるＸＲＰＤパターン特徴を示す。温度が３０±５℃を超えて上昇すると、図４に示すように、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶のＸＲＰＤパターンはＢ型と称される異なる特徴に徐々に変化する。温度が３０±５℃未満に低下すると、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶のＸＲＰＤパターンは元のＡ型に戻り、温度の上昇及び低下によるＡ型とＢ型間のベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の結晶形の変化は図５に示すように可逆的であり、５回を超えて繰り返し行うことができる。

【0063】

ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ａ型及びＢ型の結晶形変化の臨界温度（ｔ^＊）を測定した。ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物Ａ型結晶（０．１０ｇ、実施例３から）を硝子バイアルに入れ、２５℃、２７℃、２９℃、３１℃、３３℃及び３５℃に加熱し、２４時間同じ温度で放置した。図８（ａ）に示すように、３１℃、３３℃及び３５℃のＸＲＰＤパターンは結晶形の変化中にＡ型及びＢ型の両方を含む中間状態を示す。２５℃、２７℃及び２９℃のＸＲＰＤパターンはＢ型の特徴ピークがなくＡ型のままであり、これは、Ａ型からＢ型へのベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の結晶形変化が２４時間３１℃を超える温度でのみ起こったことを示す。図８（ｂ）に示すように、Ｂ型の含有量はＸＲＰＤパターンからピーク分解法によって計算した。変化したＢ型のいずれも観察されず、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物のＡ型からＢ型への結晶形の変化は、約３０±５℃の臨界温度未満の温度では起こらなかったことを示した。

【0064】

実施例１２
ベラプロスト−３１４ｄの無水物と、一水和物の安定性
ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物は室温で安定である。例えば、水和物の存在による二量体及び／又は望ましくないエステル化副産物の形成を回避することができる。ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物（実施例３から、約０．１０ｇ）及び同量のベラプロスト−３１４ｄ・無水物（実施例２から）をそれぞれガラスバイアルに入れ、３日間４０℃に維持して放置した。表３に示すように、４０℃で処理した後、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物及びベラプロスト−３１４ｄ・無水物の分析物及び全不純物を、ＨＰＬＣによって測定した。安定性データは、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物がベラプロスト−３１４ｄ・無水物よりも安定であることを示す。ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の分析物は明らかな減少を示さず、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の総不純物はベラプロスト−３１４ｄ・無水物の分析物と比較してわずかに０．３３％増加し、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物が４０℃で３日間ベラプロスト−３１４ｄ・無水物よりも安定であることを示した。したがって、ベラプロスト−３１４ｄの安定性は、ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物の形成により有意に改善された。

【0065】

【表3】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】