特許 6894490 ベラプロスト−３１４ｄ結晶形及びその調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6894490

(24)【登録日】2021年6月7日

(45)【発行日】2021年6月30日

(54)【発明の名称】ベラプロスト−３１４ｄ結晶形及びその調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 307/93 20060101AFI20210621BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20210621BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20210621BHJP

【ＦＩ】

   C07D307/93

   A61P9/12

   A61K31/343

【請求項の数】10

【外国語出願】

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2019-212964(P2019-212964)

(22)【出願日】2019年11月26日

(65)【公開番号】特開2020-83893(P2020-83893A)

(43)【公開日】2020年6月4日

【審査請求日】2019年11月26日

(31)【優先権主張番号】16/199,443

(32)【優先日】2018年11月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512213583

【氏名又は名称】チャイロゲート インターナショナル インク．

【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＧＡＴＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，シ−イ

(72)【発明者】

【氏名】ジェン，ジアン−バン

【審査官】 池上 佳菜子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１７／１７４４３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭５９−１３４７８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５８−１２４７７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−０５５３６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，２００８年，p.17-23,37-40,45-51,57-65

【文献】 塩路雄作，固形製剤の製造技術，東京：シーエムシー出版，２００３年 １月２７日，普及版，pp. 9, 12-13，ISBN 4-88231-783-4

【文献】 高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，２００７年 １月１５日，Vol.6, No.10，p.20-25

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ３０７／９３

Ａ６１Ｋ ３１／３４３

Ａ６１Ｐ ９／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の２θ反射角：６．１±０．２°、６．６±０．２°、７．２±０．２°、１２．１±０．２°及び１６．３±０．２°に５つの最も強い特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶。

【請求項2】

前記ＸＲＰＤパターンが、さらに以下の２θ反射角：１４．３±０．２°，１９．５±０．２°、１９．７±０．２°、２０．６±０．２°、２０．９±０．２°、２１．４±０．２°、２２．３±０．２°、２３．２±０．２°、２４．８±０．２°及び２６．６±０．２°に特徴的なピークを含む、請求項１に記載のベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型
結晶。

【請求項3】

さらに、６２．２±１℃のピーク開始温度及び６７．５±１℃のピーク最大値を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有する、請求項１に記載のベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶。

【請求項4】

ベラプロスト−３１４ｄを、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びこれらの混合物からなる群より選択される第１の溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程と、
温度を低下させる及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群より選択される第２の溶媒を均一溶液に添加する工程と、
氷浴中で沈殿物が形成されるまで撹拌する工程と、
を含む、請求項１に記載のベラプロスト−３１４ｄのＩＩ型結晶の調製方法（ただし、第１の溶媒としてイソプロピルエーテル又はジクロロメタンを用いる場合、第１の溶媒の量は、ベラプロスト−３１４ｄ １ｇあたり２０ｍＬ以上である）。

【請求項5】

さらに、
第２の溶媒又は第１の溶媒と第２の溶媒との混合物を添加して沈殿物を洗浄する工程と、
沈殿物を濾過して除去し、それによってベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶を単離する工程と、
任意にベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶を乾燥させる工程と
を含む、請求項４記載の方法

【請求項6】

以下の２θ反射角：６．２±０．２°、７．２±０．２°、１２．４±０．２°、１５．７±０．２°及び１９．３±０．２°に５つの最も強い特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶。

【請求項7】

前記ＸＲＰＤパターンが、さらに以下の２θ反射角：１１．９±０．２°、１４．３±０．２°、１７．９±０．２°、１７．９±０．２°、１８．７±０．２°、２０．４±０．２°、２１．５±０．２°、２２．６±０．２°、２３．０±０．２°、２４．８±０．２°に特徴的なピークを含む、請求項６に記載のベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶。

【請求項8】

さらに、６１．９±１℃のピーク開始温度及び６６．２±１℃のピーク最大を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを含む、請求項６に記載のベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶。

【請求項9】

ベラプロスト−３１４ｄを、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン及びこれらの混合物からなる群より選択される第３の溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程と、
温度を低下させる及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群より選択される第４の溶媒を均一溶液に添加する工程と、
沈殿物が形成されるまで室温で撹拌する工程と、
を含む、請求項６に記載のベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶の製造方法（ただし、第３の溶媒としてイソプロピルエーテル又はジクロロメタンを用いる場合、第３の溶媒の量は、ベラプロスト−３１４ｄ １ｇあたり２０ｍＬ以上である）。

【請求項10】

さらに、
第４の溶媒又は第３の溶媒と第４の溶媒との混合物を添加して、沈殿物を洗浄する工程と、
沈殿物を濾過して除去し、それによってベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶を単離する工程と、
任意にベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶を乾燥させる工程とを含む、請求項９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は概して、プロスタサイクリン誘導体の固体形態に関し、特に、ベラプロスト−３１４ｄの固体結晶形及びその調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ベラプロストはスキームＡに示すように、４種類の異性体（ベラプロスト−３１４ｄ、ベラプロスト−３１４ｄの鏡像異性体、ベラプロスト−３１５ｄ及びベラプロスト−３１５ｄの鏡像異性体）からなる天然プロスタサイクリンの合成ベンゾプロスタサイクリン類縁体である。中でも、光学的に純粋なベラプロスト−３１４ｄ（エスベラプロスト、ＡＰＳ−３１４ｄ又はＢＰＳ−３１４ｄと称される）は薬理学的に活性な異性体であり、北米及び欧州における肺動脈高血圧症等の疾患の治療のための吸入トレプロスチニル（Ｔｙｖａｓｏ（登録商標））中の追加活性医薬成分として現在臨床試験中である。ベラプロスト−３１４ｄの調製は例えば、非特許文献１、特許文献１及び特許文献２に記載されている。

【0003】

【化1】

【0004】

スキームＡ
ベラプロスト−３１４ｄ結晶の安定な固体形態は、商業的考慮のための貯蔵、輸送、及び取扱いにおいて広く使用することができる。さらに、固定された物理化学的特性を有する安定なベラプロスト−３１４ｄ結晶は一定の操作パラメーター、例えば、通常の医薬製剤についての溶解度及び薬理学的処理についての安定な生体吸収性を提供することができる。特許文献２は、ベラプロスト−３１４ｄの結晶形（Ｉ型と呼ばれる）を開示する。しかし、ベラプロスト−３１４ｄ・Ｉ型結晶の安定性データは開示されていないので、ベラプロスト−３１４ｄ・Ｉ型結晶の結晶形態変化が存在するかどうかは不明である。したがって、安定なベラプロスト−３１４ｄの結晶を調製するための従来の結晶化方法の利点は、先行技術文献に基づいて評価することができない。

【0005】

その結果、新規なベラプロスト−３１４ｄの結晶が、商業的使用のために室温保存された場合に安定な状態を保つことができ、効率的かつ経済的な方法で、安定な固体形態のベラプロスト−３１４ｄの結晶を調製するための結晶化方法が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許第８７７９１７０号明細書

【特許文献2】国際公開第２０１７／１７４４３９号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０００，５３，１０８５−１０９２,

【発明の概要】

【0008】

一態様によれば、本発明は、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶の安定な固体形状及びその調製方法を提供する。

【0009】

一実施形態では、本発明は、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶を調製する方法を提供し、これはエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びこれらの混合物からなる群から選択される第１の溶媒にベラプロスト−３１４ｄを溶解させて均一溶液とし；温度を低下させる及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びこれらの混合物からなる群から選択される第２の溶媒を均一溶液に添加し、沈殿物が形成されるまで撹拌することを含む。

【0010】

一実施形態では、本発明は、以下の２θ反射角：６．１±０．２°、６．６±０．２°、７．２±０．２°、１２．１±０．２°及び１６．３±０．２°で５つの最も強い特徴的ピークを示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶を提供する。

【0011】

一実施形態では、本発明は、約６２．２±１℃のピーク開始温度及び約６７．５±１℃のピーク極大を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶を提供する。

【0012】

一態様によれば、本発明は、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶の固体形状及びその調製方法を提供する。

【0013】

一実施形態において、本発明は、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶を調製するための方法を提供し、これは、ベラプロスト−３１４ｄを、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン及びそれらの混合物からなる群より選択される第３の溶媒に溶解して均一溶液とし；温度を低下させ及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群より選択される第４の溶媒を均一溶液に添加し；沈殿物が形成されるまで撹拌することを含む。

【0014】

一実施形態では、本発明は、以下の２θ反射角：６．２±０．２°、７．２±０．２°、１２．４±０．２°、１５．７±０．２°及び１９．３±０．２°でその５つの最も強い特徴的ピークを示すＸＲＰＤパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶を提供する。

【0015】

一実施形態では、本発明は、約６１．９±１℃のピーク開始温度及び約６６．２±１℃のピーク極大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶を提供する。

【0016】

本発明は固体形態であるベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶を提供し、これは、商業的使用のため室温保存された場合に結晶形が変化することなく、安定なままであり得る。他方、調製されたベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶は、室温保存されると徐々にＩＩ型結晶に変化する。固体形であるベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶がベラプロスト−３１４ｄの最も安定な形態であることがさらに証明される。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】ベラプロスト−３１４ｄ結晶・粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図を示す。

【図2】ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す。

【図3】ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤパターンを示す。

【図4】ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶のＤＳＣサーモグラムパターンを示す。

【図5】室温で１日間、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶からＩＩ型結晶への結晶形の変化を示す。

【発明の詳細な説明】

【0018】

ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶及びその製剤
本発明の一実施形態において、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶の調製方法は、以下の工程を含む。
（ａ）ベラプロスト−３１４ｄを、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ-ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びこれらの混合物からなる群より選択される第１の溶媒に溶解して、均一溶液を形成する工程；
（ｂ）温度を低下させる及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第２の溶媒を均一溶液に添加する工程；
（ｃ）沈殿物が形成されるまで撹拌する工程；
（ｄ）沈殿物を濾過して除去し、それによってベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶を単離する工程；
（ｅ）任意にベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶を乾燥させる工程。

【0019】

第１の溶媒の選択は、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶が形成され得るかどうかを決定するための重要な因子である。本発明に、粗ベラプロスト−３１４ｄを溶解するために使用される第１の溶剤は、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びこれらの混合物、好ましくは酢酸エチル及び酢酸イソプロピルからなる群から選択される。第１の溶媒の量は、粗ベラプロスト−３１４ｄ １ｇあたり約０．５ｍＬ〜約１００ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約５０ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ〜約２５ｍＬであってもよい。第１の溶媒としてイソプロピルエーテル又はジクロロメタンを用いる場合、その量は、好ましくは約２０ｍＬ以上である。粗ベラプロスト−３１４ｄは、約０℃〜約８０℃、好ましくは約１０℃〜約７０℃、より好ましくは室温〜約６０℃の範囲の温度で第１の溶媒に溶解することができる。

【0020】

本発明の一実施形態では、均一溶液の温度が約−３０℃〜約６０℃、好ましくは約−２０℃〜約５０℃、より好ましくは約−１０℃〜約４０℃の範囲の温度に下げられる。

【0021】

好ましい実施形態では、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第２の溶媒の量は第１の溶媒１ｍＬあたり、約０．５ｍＬ〜約４０ｍＬまたは約３０ｍＬ又は約２０ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約１０ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ〜約５ｍＬであってもよい。第２の溶媒は、約−３０℃〜約６０℃、好ましくは約−２０℃〜約５０℃、より好ましくは約−１０℃〜約４０℃の範囲の温度で添加することができる。

【0022】

本発明の一実施形態では、結晶析出が約−３０℃〜約６０℃、好ましくは約−２０℃〜約５０℃、より好ましくは約−１０℃〜約４０℃の範囲の温度で行うことができる。好ましい実施形態では、沈殿物が形成されるまで、氷水浴（約０〜５℃）中で約１８時間以上撹拌する。

【0023】

本発明の一実施形態では、沈殿物を濾過して除去する工程が第２の溶媒または第１の溶媒と第２の溶媒との混合物を使用して沈殿物を洗浄することを含む。混合溶媒において、第１の溶媒と第２の溶媒との比は、約１：１〜約１：１００、好ましくは約１：２〜約１：１０であってもよい。

【0024】

本発明の一実施形態において、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶は、以下の２θ反射角：６．１±０．２°、６．６±０．２°、７．２±０．２°、１２．１±０．２°及び１６．３±０．２°において、その５つの最も強い特徴的ピークを示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。好ましい実施形態では、ＸＲＰＤパターンが以下の２θ反射角：１４．３±０．２°、１９．５±０．２°、１９．７±０．２°、２０．６±０．２°、２０．９±０．２°、２１．４±０．２°、２２．３±０．２°、２３．２±０．２°、２４．８±０．２°及び２６．６±０．２°における特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶のＸＲＰＤパターンが図１と一致する。ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶の特定のデータを表１に示す。

【0025】

【表1】

【0026】

一実施形態では、本発明が実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶を提供する。

【0027】

一実施形態では、本発明が約６２．２±１℃のピーク開始温度及び約６７．５±１℃のピーク極大を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図２に示されるようなＤＳＣサーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶を提供する。

【0028】

本発明の方法で使用される有機溶媒のために、沈殿したベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶は緻密な固形特性を有し、従って、容易に濾過される。さらに、残留溶媒は、室温で高真空下で容易に除去することができる。

【0029】

さらに、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶は安定な結晶形であり、これは、通常の保存温度（約−２０℃）で６ヶ月放置した後でさえ、他の結晶形又は不純物の分解生成物を伴わずに、良好な安定性を示す。

【0030】

ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶及びその製剤
本発明の一実施形態において、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶の調製方法は、以下の工程を含む。
（ａ）粗ベラプロスト−３１４ｄを、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン及びこれらの混合物からなる群より選択される第３の溶媒に溶解して、均一溶液とする工程；
（ｂ）温度を低下させること及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第４の溶媒を均一溶液に添加する工程；
（ｃ）沈殿物が形成されるまで撹拌する工程；
（ｄ）沈殿物を濾過して除去し、それによってベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶を単離する工程；
（ｅ）任意にベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶を乾燥させる工程。

【0031】

第３の溶媒の選択は、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶が形成され得るかどうかを決定するための重要な因子である。本発明において、粗ベラプロスト−３１４ｄを溶解するために使用される第３の溶剤は、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン及びそれらの混合物、好ましくはメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びジクロロメタンからなる群から選択される。第３の溶媒の量は、粗ベラプロスト−３１４ｄ１ｇあたり約０．５ｍＬ〜約１００ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約５０ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ〜約２５ｍＬであってもよい。第３の溶媒としてイソプロピルエーテル又はジクロロメタンを用いる場合、量は約２０ｍＬ以上であることが好ましい。粗ベラプロスト−３１４ｄは、約０℃〜約８０℃、好ましくは約１０℃〜約７０℃、より好ましくは室温〜約６０℃の範囲の温度で第３の溶媒に溶解することができる。

【0032】

本発明の一実施形態では、均一溶液の温度は約０℃〜約６０℃、好ましくは約１０℃〜約５０℃、より好ましくは約２０℃〜約４０℃の範囲の温度に下げられる。

【0033】

好ましい実施形態では、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第４の溶媒の体積は第３の溶媒１ｍＬあたり、約０．５ｍＬ〜約４０ｍＬ又は約３０ｍＬ又は約２０ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約１０ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ〜約５ｍＬであってもよい。第４の溶媒は、約０℃〜約６０℃、好ましくは約１０℃〜約５０℃、より好ましくは約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で添加することができる。好ましい実施形態では、沈殿物が形成されるまで、約１８時間以上などの間、室温（約２０〜２５℃）で撹拌する。

【0034】

本発明の一実施形態では、結晶析出が約０℃〜約６０℃、好ましくは約１０℃〜約５０℃、より好ましくは約２０℃〜約４０℃の範囲の温度で行うことができる。

【0035】

本発明の一実施形態では、沈殿物を濾過して除去する工程が沈殿物を洗浄するために、第４の溶媒又は第３の溶媒と第４の溶媒との混合物を使用することを含む。混合溶媒において、第３の溶媒と第４の溶媒との比は、約１：１〜約１：１００であり、好ましくは約１：２〜約１：１０であってもよい。

【0036】

本発明の一実施形態では、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶の反射角：６．２±０．２°、７．２±０．２°、１２．４±０．２°、１５．７±０．２°及び１９．３±０．２°にその５つの最も強い特徴的ピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、ＸＲＰＤパターンが以下の２θ反射角: １１．９±０．２°、１４．３±０．２°、１７．５±０．２°、１７．９±０．２°、１８．７±０．２°、２０．４±０．２°、２１．５±０．２°、２２．６±０．２°、２３．０±０．２°及び２４．８±０．２°に特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶のＸＲＰＤパターンが図３と一致する。ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶の特定のデータを表２に示す。

【0037】

【表2】

【0038】

一実施形態では、本発明が実質的に図３に示すようなＸＲＰＤパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶を提供する。

【0039】

一実施形態では、本発明は、約６１．９±１℃のピーク開始温度及び約６６．２±１℃のピーク極大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図４に示されるようなＤＳＣサーモグラムパターンを有するベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶を提供する。

【0040】

ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶の安定性
治療分野で用いるためには、安定な物理化学的特性を有する、室温で最も安定な結晶形が好ましく、通常医薬製剤及び治療で用いるために選択される。

【0041】

一実施形態では、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶は安定な結晶形であり、６ヶ月間の通常の保存温度（約−２０℃）での保存中に、他の結晶形のない良好な安定性を示す。

【0042】

一実施形態では、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶は安定な結晶形であり、室温（約２０〜２５℃）で６ヶ月間保存中に、他の結晶形のない良好な安定性を示す。

【0043】

一実施形態では、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶が室温で安定な結晶形ではない。ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶は図５に示すように、室温でせいぜい１日間しか持たず、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶に変換される。この結果から、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶が室温で最も安定な結晶形であることが示唆される。

【0044】

したがって、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶は結晶形の変化を伴わない、室温で最も安定な結晶形であり、医薬製剤に安定な物理化学的特性を提供することができ、商業的使用を考慮して、保存、輸送及び取扱いにおいて広く安全に使用できるという点で有利である。

【実施例】

【0045】

Ｘ線散剤回折（ＸＲＰＤ）解析：ＸＲＰＤパターンを、固定発散スリット及び１Ｄ ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ回折計で収集した。試料（約１００ｍｇ）を試料ホルダー上に平らに置いた。調製した試料を、１０ｍＡ及び３０ｋＶの電源でＣｕＫ_α放射を用いて、０．０２度のステップ寸法及び１秒のステップタイムで、５°〜５０°の２θレンジにわたって分析した。ＣｕＫ_β放射は、発散ビームニッケルフィルターによって除去した。

【0046】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析：ＤＳＣサーモグラムパターンをＴＡ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＤＳＣ２５装置で収集した。試料（約５ｍｇ）を、クリンプ閉鎖アルミニウム蓋を有するアルミニウムパン中に秤量した。調製した試料を、窒素流下(約５０ｍＬ／分)、１０℃／分の走査速度で１０〜１００℃で分析した。融解温度及び融解熱は、測定前にインジウム（Ｉｎ）によって補正した。

【0047】

実施例１
粗ベラプロスト−３１４ｄの調製
２，３，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸 メチルエステル（５０．０ｇ、１２１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酸−塩基抽出によって単離し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗ベラプロスト−３１４ｄ（３３．２ｇ）を得た。

【0048】

実施例２
ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶の調製
粗ベラプロスト−３１４ｄ（１．００ｇ、実施例１から）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。Ｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）をゆっくり滴下し、混合物を氷水浴中で１８時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで高真空下、室温で２４時間乾燥させて、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶（０．７５ｇ）を得た。ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図１及び図２に示すものと同じであった。

【0049】

実施例３
ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶の調製
粗ベラプロスト−３１４ｄ（１．００ｇ、実施例１から）及び酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。Ｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で２２時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで高真空下、室温で２４時間乾燥させて、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶（０．７３ｇ）を得た。ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図１及び図２に示すものと同じであった。

【0050】

実施例４
ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶の調製
粗ベラプロスト−３１４ｄ（０．５０ｇ、実施例１から）及びアセトン（７．５ｍＬ）を４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。Ｎ−ペンタン（１５ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で２０時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで高真空下、室温で２４時間乾燥させて、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶（０．３６ｇ）を得た。ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図１及び図２に示すものと同じであった。

【0051】

実施例５
ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶の調製
粗ベラプロスト−３１４ｄ（１．００ｇ、実施例１から）及びメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ）を４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。Ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）を徐々に滴下し、固体沈殿物が生じるまで混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、高真空下、室温で２４時間乾燥させて、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶（０．７４ｇ）を得た。ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図３及び図４に示すものと同じであった。

【0052】

実施例６
ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶の調製
粗ベラプロスト−３１４ｄ（０．５ｇ、実施例１から）及びメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）を４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。Ｎ−ヘプタン（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、固体沈殿物が生じるまで混合物を室温で２０時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで高真空下、室温で２４時間乾燥させて、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶（０．３７ｇ）を得た。ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図３及び図４に示すものと同じであった。

【0053】

実施例７
ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶の調製
粗ベラプロスト−３１４ｄ（０．５ｇ、実施例１から）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。Ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を室温で２０時間、固体沈殿物が生じるまで撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで高真空下、室温で２４時間乾燥させて、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶（０．３５ｇ）を得た。ＸＲＰＤ及びＤＳＣの結果は、図３及び図４に示すものと同じであった。

【0054】

実施例８
ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶からＩＩ型結晶への変換
ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶（０．５ｇ、実施例５から）をガラスバイアルに入れ、１日間室温に維持した。その後、図５に示すように、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩＩ型結晶は、ベラプロスト−３１４ｄ・ＩＩ型結晶に完全に変換された。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】