特許 6896715 セピアプテリン還元酵素としてのヘテロアリール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6896715

(24)【登録日】2021年6月11日

(45)【発行日】2021年6月30日

(54)【発明の名称】セピアプテリン還元酵素としてのヘテロアリール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20210621BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20210621BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20210621BHJP

   C07D 407/14 20060101ALI20210621BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20210621BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20210621BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20210621BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20210621BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20210621BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20210621BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20210621BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20210621BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210621BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20210621BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20210621BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20210621BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210621BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20210621BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14

   C07D403/04

   C07D403/14CSP

   C07D407/14

   C07D413/14

   C07D417/14

   C07D487/04 140

   C07D487/04 141

   C07D487/04 142

   C07D487/08

   C07D487/10

   C07D495/04 105Z

   C07D513/04 351

   A61K31/517

   A61K31/519

   A61K31/5377

   A61K31/541

   A61P25/04

   A61P29/00

   A61P37/02

【請求項の数】14

【全頁数】346

(21)【出願番号】特願2018-517345(P2018-517345)

(86)(22)【出願日】2016年9月30日

(65)【公表番号】特表2018-529739(P2018-529739A)

(43)【公表日】2018年10月11日

(86)【国際出願番号】US2016054657

(87)【国際公開番号】WO2017059191

(87)【国際公開日】20170406

【審査請求日】2019年9月30日

(31)【優先権主張番号】62/235,191

(32)【優先日】2015年9月30日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518109620

【氏名又は名称】マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルング デル ヴィッセンシャフテン エーファウ −ジェネラルフェルヴァルトゥング

(74)【代理人】

【識別番号】100149032

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 敏明

(72)【発明者】

【氏名】テッベ，マーク，ジョセフ

(72)【発明者】

【氏名】アットン，ホリー，ヴィクトリア

(72)【発明者】

【氏名】アヴェリー，クレイグ

(72)【発明者】

【氏名】ブロミッジ，スティーブン，マーク

(72)【発明者】

【氏名】ケリー，マーク

(72)【発明者】

【氏名】コテイ，アドリアン，コテイ

(72)【発明者】

【氏名】モンク，ナサニエル，ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】メニコーニ，ミルコ

(72)【発明者】

【氏名】リッジル，マーク，ペーター

(72)【発明者】

【氏名】タイ，ヘザー

(72)【発明者】

【氏名】サイヤ，エディーン

(72)【発明者】

【氏名】ジョンソン，カイ，ペーター

(72)【発明者】

【氏名】ゴルスカ，カタジーナ，イレナ

(72)【発明者】

【氏名】ペン，ハイルオ

(72)【発明者】

【氏名】マッコール，ジョン，ミカエル

【審査官】 神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５１７４７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／０３６５６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０３／０３７２７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５３３７３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５１５９６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特公昭３５−００３０３２（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】 特表２０１５−５１２８８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３０８０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０３／０５３９７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Database REGISTRY，２００７年，RN 927965-38-6，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 14 January 2021

【文献】 Database REGISTRY，２００９年，RN 1170403-87-8, RN 1171001-90-3, RN 1171417-62-1, RN 1171542-04-3, RN 1171649-40-3, RN 1172550-27-4, RN 1172719-89-9, RN 1172986-08-1, Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 29 September 2020

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式Ｉ又はＩ’の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：

【化1】

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式中：
以下の化合物：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

は、以下の化合物：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｌは、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ｎは０又は１であり；
ＱはＣＨ、ＣＲ^６又はＮであり；
各Ｒ^６は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、ハロ、ベンジル、Ｃ_１−５ハロアルキレン−ＯＨ、Ｃ_１−５アルキレン−ＣＮ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨＲ^１１、−ＮＲ^１１ＣＯ_２Ｒ^１１ａ、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１１、−ＳＯＲ^１１、−ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＮＨＲ^１１、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ^１１及びＲ^１１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール、及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員単環又は６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員のスピロ環、縮合環及び／又は架橋多環式環を形成し；又は
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ_１−５アルキレン−Ｇからなる群より選択され、
Ｒ^４は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ_１−５アルキレン−Ｇからなる群から選択され；及び
各Ｇは、独立して、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、
式Ｉ又はＩ’の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

【化5】

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である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｌは、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員環を形成する、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

３、４、５、６又は７員環は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、オキサジリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル又はジアザビシクロヘプタンである、
請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

以下の式Ｉ又はＩ’の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：

【化7】

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式中：
以下の化合物：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

は、以下の化合物：

【化9】

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からなる群から選択され、
Ｌは、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ｎは０又は１であり；
ＱはＣＨ、ＣＲ^６又はＮであり；
各Ｒ^６は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、ハロ、ベンジル、Ｃ_１−５ハロアルキレン−ＯＨ、Ｃ_１−５アルキレン−ＣＮ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨＲ^１１、−ＮＲ^１１ＣＯ_２Ｒ^１１ａ、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１１、−ＳＯＲ^１１、−ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＮＨＲ^１１、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ^１１及びＲ^１１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール、及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員単環又は６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員のスピロ環、縮合環及び／又は架橋多環式環を形成し、又はそれぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＨＲ^１０、Ｃ_３−５シクロアルキル、オキソ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換される、３、４、５、６又は７員単環又は６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員のスピロ環、縮合環及び／又は架橋多環式環を形成し；及びＲ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール、及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、又は

【化11】

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であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
Ｒ^７及びＲ^９は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキレン−ＯＨ、Ｃ_１−５アルキレン−ＣＮ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨＲ^８、−ＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８ａ、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＨＲ^８、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又は
２個のＲ^７はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７又は８員のシクロアルキル、３、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５もしくは６員のヘテロアリール環を形成し；及び
Ｒ^８及びＲ^８ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され；又は
１個のＲ^７及びＲ^９は、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員の複素環又はヘテロアリール環を形成する、
式Ｉ又はＩ’の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

【化12】

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であり；
Ｒ^７及びＲ^９は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキレン−ＯＨ、Ｃ_１−５アルキレン−ＣＮ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨＲ^８、−ＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８ａ、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＨＲ^８、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ^８及びＲ^８ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^７又はＲ^９は、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項６又は７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^７はオキサゾリル又はピリジニルであり、その各々は任意にＣＮ又はＦで置換される、
請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^９はＣ_３−５シクロアルキルである、
請求項６〜９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^９はシクロプロピル又はシクロブチルであり、その各々は任意に１、２、３又は４個のＦ原子で置換される、
請求項６〜１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

である、
請求項８に記載の化合物。

【請求項13】

少なくとも１つのＲ^７又はＲ^９は、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ_２ＣＨ_３、３、３−ジフルオロピロリジン、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_３ＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、フェノキシ、フェニルスルホニル、３、４−ジフルオロベンゼンスルホニル、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、インドリル、ジフルオロピロリジニル又はベンゾチアゾリルであるか、又は２個のＲ^７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成する、
請求項６又は１２記載の化合物。

【請求項14】

請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、急性又は慢性疼痛の治療のための抗炎症剤又は免疫細胞調節剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

セピアプテリン還元酵素としてのヘテロアリール誘導体

【背景技術】

【0002】

背景
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）は、フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファンヒドロキシラーゼを含む種々の芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼの酵素補助因子であり、他の酵素、例えば酸化窒素シンターゼ（誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）、内皮ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）、ニューロンＮＯＳ（ｎＮＯＳ））、及びアルキルグリセロールモノオキシゲナーゼのための重要な補助因子が挙げられる。このように、ＢＨ４は様々な神経伝達物質（例えば、セロトニン及びドーパミン）及び酸化窒素の生産の調節に関与する。ＢＨ４の欠損は、セロトニン及びドーパミンを含む神経伝達物質の欠乏に関連する。ＢＨ４産生の低下はまた、損傷後の疼痛感受性の低下と関連する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

ＢＨ４生合成のための新たな経路の最後のステップは、セピアプテリン還元酵素の作用による６−ピルボイルテトラヒドロプテリンのＢＨ４への変換である。セピアプテリン還元酵素（ＳＰＲ）は、臨床的に承認された薬物スルファサラジン及び他のスルファ薬物によって阻害され、それによってＢＨ４の新規生合成を妨げる。

【課題を解決するための手段】

【0004】

概要
式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ及びＶ’の化合物及びその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。

【化1】

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【0005】

本明細書に開示された化合物の１つ以上と薬学的に許容される担体とを含む組成物（例えば、薬学的組成物）もまた開示される。

【0006】

本明細書に開示される１つ以上の化合物、又はその医薬組成物を使用する方法がさらに開示される。該方法は、セピアプテリン還元酵素（ＳＰＲ）を阻害する方法、疼痛に罹患している被験体を治療する方法、炎症に罹患している被験体を治療する方法、及び／又は免疫学的障害に罹患している被験体を治療する方法を含む。

【0007】

本発明のこれら及び他の実施形態及び特徴は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明から明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0008】

詳細な説明
セピアプテリン還元酵素（ＳＰＲ）の阻害剤、及び鎮痛、急性及び慢性疼痛の治療、抗炎症及び免疫細胞調節におけるセピアプテリン還元酵素阻害剤の使用が本明細書に開示される。マウスモデルにおいて、ＳＰＲ阻害剤の投与は、標的組織における疼痛過敏症及びＢＨ４レベルを低下させた（Ｌａｔｒｅｍｏｌｉｅｒｅら、Ｎｅｕｒｏｎ、８６：１３９３−１４０６（２０１５））。

【0009】

本発明を説明する文脈（特に特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び同様の指示対象の使用は、言及のない限りは、単数形及び複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書での値の範囲の列挙は、本明細書中に別段の指示がない限り、範囲内の各別個の値を個々に参照する簡略方法としての役割を果たすことを意図し、各個別の値は、明細書中に個別に記載されているような場合、明細書に組み込まれる。本明細書で提供される任意の及びすべての実施例、又は例示的な用語（例えば「〜など」）の使用は、本発明をよりよく説明することを意図しており、別段の主張がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠な請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。

【0010】

本明細書で使用する「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐炭化水素基を指し、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２、２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２、２−ジメチルブチル、２、３−ジメチルブチル、３、３−ジメチルブチル、及び２−エチルブチルが含まれる。Ｃ_ｍ−ｎという用語は、アルキル基が「ｍ」から「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル（例えば、メチル）又はアルキレン（例えば、−ＣＨ_２−）基は、例えば、独立して選択されるハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、又はアミノ基の１つ以上、典型的には１〜３つで置換され得る。

【0011】

本明細書で使用する「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨとして定義される。用語「アルコキシ」は、Ｒがアルキルである−ＯＲとして定義される。用語「アミノ」は−ＮＨ_２と定義され、用語「アルキルアミノ」は−ＮＲ_２と定義され、ここで少なくとも１つのＲはアルキルであり、第２のＲはアルキル又は水素である。用語「カルバモイル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２と定義される。用語「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又はその塩として定義される。用語「ニトロ」は−ＮＯ_２と定義される。用語「シアノ」は、−ＣＮと定義される。用語「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ_３と定義される。用語「トリフルオロメトキシ」は−ＯＣＦ_３と定義される。

【0012】

本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式又は多環式芳香族基、好ましくは単環式又は二環式芳香族基をいう。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びターフェニルが含まれるが、これらに限定されない。アリールは、一方の環が芳香族であり、他方が飽和、部分不飽和又は芳香族、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）である二環式及び三環式炭素環をも指す。特に明記しない限り、アリール基は、非置換であるか、又は例えばハロ、アルキル、アルケニル、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２アルキル、−ＯＣＯアルキル、アリール及びヘテロアリールから個別に選択される１つ以上、特に１〜４つの置換基で置換され得る。

【0013】

本明細書で使用する「ベンジル」という用語は、−ＣＨ_２−フェニルを指す。他に示さない限り、ベンジル基は、非置換であるか、又は例えばハロ、アルキル、アルケニル、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２アルキル、−ＯＣＯアルキル、アリール及びヘテロアリールから個別に選択される１つ以上、特に１〜４つの置換基で置換され得る。

【0014】

本明細書で使用する「複素環式」という用語は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環系を指す。本明細書で使用する「炭素環式」という用語は、アリール又はシクロアルキル環系を指す。

【0015】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、１又は２個の芳香族環を含み、芳香環に少なくとも１個の窒素、酸素又は硫黄原子を含む単環式又は多環式環系（例えば、二環式）をいう。ヘテロアリール基の各環は、１個又は２個のＯ原子、１個又は２個のＳ原子、及び／又は１個〜４個のＮ原子を含むことができ、ただし各環のヘテロ原子の総数は４以下であり、かつ各環は、少なくとも１つの炭素原子を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜２０個、５〜１５個、又は５〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。他に示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は例えばハロ、アルキル、アルケニル、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２アルキル、−ＯＣＯアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ以上、特に１〜４つの置換基で置換され得る。

【0016】

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式（例えば、二環式）、飽和又は部分不飽和環系を意味し、これは３つ以上の炭素原子（３〜１２、又は３〜８個）を含有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含み、任意に、例えば、個別に選択されたハロ、トリルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、又はアミノ基の１個以上、典型的には１〜３個で任意に置換される。

【0017】

本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３個以上（例えば４〜１２個）の総原子を含有する単環式又は多環式（例えば、二環式）、飽和又は部分不飽和環系を意味し、このうちの１〜５個の原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され、残りの原子は炭素である。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル、ジアザシクロヘプチルであり、それぞれが任意に、独立して選択されるハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、カルバモイル、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル等の１個以上、典型的には１〜３個とその環の原子上で置換される。

【0018】

本明細書中に開示される化合物は、薬学的に許容される同位体標識される化合物を全て含み、ここで本明細書中に開示される化合物の１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常存在する原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換され、この具体的な例は、水素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈが挙げられる。いくつかの場合において、本明細書に開示される化合物の１つ以上の水素原子は、具体的には^２Ｈ（重水素）である。本明細書中に開示される同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の慣用の技術によって、又は予め使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するスキーム及び添付の実施例に記載されたものと類似の方法によって、一般的に調製可能である。

【0019】

本明細書に開示される特定の化合物は、光学異性体及び立体配座異性体（又は配座異性体）を含む立体異性体（すなわち、原子の空間的配置のみが異なる異性体）として存在し得る。本明細書中に開示される化合物は、純粋な個々の立体異性体調製物及びそれぞれの濃縮調製物の両方としてのすべての立体異性体、及びそのような立体異性体のラセミ混合物ならびに当業者が公知の方法に従って分離可能な個々のジアステレオマー及びエナンチオマーの両方を含む。さらに、本明細書中に開示される化合物は、化合物の全ての互変異性形態を含む。

【0020】

一態様では、本開示は、式Ｉ又はＩ’の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

ＺはＣＲ^１又はＮＲ^１であり、又は二重結合が存在する場合、ＺはＣＲ^１又はＮであり；
ＹがＮＲ^２又はＣＲ^２であるか、又は二重結合が存在する場合、ＹはＮ又はＣＲ^２であり；
ＸはＮ又はＣＲ^５ａであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６又は７員環を形成し；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、及びハロからなる群から独立して選択され；
Ｒ^５及びＲ^５ａは、Ｈ及びＣ_１−５アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｌは、ヘテロアリール−Ｃ_０−５アルキレン−、アリール−Ｃ_０−５アルキレン−、−Ｓ−Ｃ_１−５アルキレン−アリール、−Ｓ−Ｃ_１−５アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ_１−５アルキレン−Ｓ−アリール、又は−Ｃ_１−５アルキレン−Ｓ−ヘテロアリールであり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員単環又は６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員のスピロ環、縮合環及び／又は架橋多環式（例えば、二環式）環を形成し；又は
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ_１−５アルキレン−Ｇからなる群より選択され、
Ｒ^４は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ_１−５アルキレン−Ｇからなる群から選択され；及び
各Ｇは、独立して、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。

【0021】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の表４（表Ｄ）に列挙される構造を有する化合物を含まない。

【0022】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＡ又はＩＡ’を有する化合物を提供する：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

ここで：
ＹがＮＲ^２又はＣＲ^２であるか、又は二重結合が存在する場合、ＹはＣＲ^２であり；そして
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６、又は７員環を形成する。

【0023】

式ＩＡ又はＩＡ’の化合物には、これらに限定されるものではないが、
以下からなる群から選択される構造を有する化合物を含む：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＡ又はＩＡ’の化合物には、これらに限定されるものではないが、以下の構造を有する化合物をも含む：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0024】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリール環、アリール環、ヘテロシクロアルキル環、又はシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子と一緒になって、ピロール環、シクロペンテン環、チオフェン環、ジヒドロフラン環、シクロヘキセン環、ピラゾール環、チアゾール環、ベンゼン環、イミダゾール環、又はシクロブテン環を形成する。

【0025】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＢ又はＩＢ’を有する化合物を提供する：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

ここでＲ^１及びＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、及びハロからなる群から独立して選択される。

【0026】

いくつかの実施形態では、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

は、下記からなる群から選択される：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

場合によっては、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

である。
場合によっては、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり、又は

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0027】

いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ−Ｃ_１−５アルキレン−アリール、−Ｓ−Ｃ_１−５アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ_１−５アルキレン−Ｓ−アリール、又は−Ｃ_１−５アルキレン−Ｓ−ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｌは、アリール−Ｃ_１−５アルキレン−又はヘテロアリール−Ｃ_１−５アルキレン−である。さらに他の実施形態では、Ｌは、ヘテロアリール又はアリールであり、限定されないが、５員又は６員のヘテロアリール環などである。適切なＬ基としては、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピロリル及びインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

いくつかの実施形態では、Ｌは、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ｎは０又は１であり；
ＱはＣＨ、ＣＲ^６又はＮであり；
各Ｒ^６は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、ハロ、ベンジル、Ｃ_１−５ハロアルキレン−ＯＨ、Ｃ_１−５アルキレン−ＣＮ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨＲ^１１、−ＮＲ^１１ＣＯ_２Ｒ^１１ａ、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１１、−ＳＯＲ^１１、−ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＮＨＲ^１１、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ^１１及びＲ^１１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール、及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択される。場合によっては、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0029】

いくつかの実施形態では、Ｌは

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ｎは０、１又は２であり；
各Ｒ^６は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、ハロ、ベンジル、Ｃ_１−５ハロアルキレン−ＯＨ、Ｃ_１−５アルキレン−ＣＮ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨＲ^１１、−ＮＲ^１１ＣＯ_２Ｒ^１１ａ、−ＳＯ_２Ｒ^１１、−ＳＯ_２ＮＨＲ^１１、−ＳＯＲ^１１、−ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＮＨＲ^１１、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ^１１及びＲ^１１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール、及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択される。適切なＬ基には、これに限定されるものではないが、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれる。

【0030】

いくつかの実施形態では、Ｌは、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される構造を有し、かつ、
０、１、又は２個のＲ^６置換基で置換される。
場合によっては、Ｌは以下からなる群から選択される。

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

場合によっては、Ｌは

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0031】

場合によっては、本明細書に開示されるＬ基の１つ以上の水素原子は、^２Ｈ（重水素）で置換される。場合によっては、Ｌは、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

から選択された構造を有し、かつＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２又はＣＤ_３などの１又は２重水素Ｃ_１−５アルキル置換基で置換されている。場合によっては、Ｌは、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

から選択された構造を有する。

【0032】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員環を形成し、以下に限定されないが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、オキサジリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル又はジアザビシクロヘプタンを含む。

【0033】

いくつかの実施形態では、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
Ｒ^７及びＲ^９は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキレン−ＯＨ、Ｃ_１−５アルキレン−ＣＮ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨＲ^８、−ＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８ａ、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＨＲ^８、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又は
２個のＲ^７基はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７又は８員のシクロアルキル、３、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５もしくは６員のヘテロアリール環を形成し；及び
Ｒ^８及びＲ^８ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され；又は
１個のＲ^７基及びＲ^９は、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成する。

【0034】

いくつかの実施形態では、

【化27】

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は、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^７及びＲ^９は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキレン−ＯＨ、Ｃ_１−５アルキレン−ＣＮ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨＲ^８、−ＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８ａ、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＨＲ^８、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒ^８及びＲ^８ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0035】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７又はＲ^９は、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はオキサゾリル又はピリジニルであり、その各々は場合によりＣＮ又はＦで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は以下からなる群から選択される。

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0036】

いくつかの実施形態では、Ｒ^９はＣ_３−５シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９はシクロプロピル又はシクロブチルであり、その各々は場合により１、２、３又は４個のＦ原子で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は以下からなる群から選択される。

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0037】

いくつかの実施形態では、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0038】

いくつかの実施形態では、

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

であり；及び２つのＲ^７基が隣接する炭素原子上に存在し、いくつかの場合において、場合によっては、２つのＲ^７基は、４、５、６又は７員ヘテロ環式基又は炭素環式基をそれらが結合している炭素原子と一緒に形成する。いくつかの実施形態では、

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

であり；及び
２つのＲ^７基は、同じ炭素原子上に存在し、場合によっては、この２つのＲ^７基は、３、４、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基を、それらが結合している炭素原子と一緒に形成する。

【0039】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^７又はＲ^９は、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ_２ＣＨ_３、３、３−ジフルオロピロリジン、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ_３ＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、フェノキシ、フェニルスルホニル、３、４−ジフルオロベンゼンスルホニル、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、インドリル、ジフルオロピロリジニル又はベンゾチアゾリルであるか、又は２個のＲ^７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ^７は、３−インドリル、６−フルオロ−３−インドリル、Ｎ−メチル−３−インドリル、４−インドリル、２−ベンゾチアゾリル又は５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリルである。

【0040】

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は−Ｃ_０−５アルキレン−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は２、４−ジフルオロフェニル、５−フルオロフェニル、フェニル又は２−クロロフェニルである。

【0041】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員のスピロ環、縮合環又は架橋多環式（例えば、二環式）環を形成する。適切な６〜１４員スピロ環、縮合環又は架橋二環式環には、１０−アザビシクロデカン、９−アザビシクロノナン、８−アザビシクロオクタン（例えば、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）、アザビシクロヘプタン（例えば７−アザビシクロヘプタン）、３−アザビシクロヘキサン（例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）、ジアザビシクロノナン（例えば、１、４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン）、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロヘプタン、ジアザスピロノナン、アザスピロノナン、ジアザスピロオクタン、アザスピロオクタン、スピロ［イソベンゾフラン−ピペリジン、ジアザスピロヘプタン、アザスピロヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、又はオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、６〜１４員のスピロ、縮合又は架橋多環式（例えば、二環式）環は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＨＲ^１０、Ｃ_３−５シクロアルキル、オキソ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換される；及びＲ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール、及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、６〜１４員のスピロ環、縮合環、又は架橋多環式（例えば、二環式）環の少なくとも１つの置換基は、シクロプロピル、Ｆ、−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_３、フルオロフェニル、シアノフェニル、ＯＨ、又はフェニルである。

【0042】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３及びベンジルからなる群から選択され；及びＲ^４は、ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、シクロヘキシル、シクロペンチル、ベンジル、

【化37】

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からなる群から選択される。

【0043】

いくつかの実施形態において、

【化38】

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は、

【化39】

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である。

【0044】

適切な、

【化40】

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基は、これらに限定されるものではないが、以下の化合物をも含む。

【化41】

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【0045】

例示的な式Ｉの化合物は、表１（ＴａｂｌｅＡ）に列挙される化合物を含むがこれらに限定されない。

【表1】

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【0046】

例示的な式Ｉの化合物は、また、表２（ＴａｂｌｅＢ）に列挙される化合物を含むがこれらに限定されない。

【表2】

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【0047】

本明細書では、表３（ＴａｂｌｅＣ）に開示される化合物が提供される：

【表3】

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【0048】

一態様では、本開示は、式ＩＩ又はＩＩ’の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：

【化42】

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ここで、Ｌがヘテロアリール又はアリールであり；及び
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ_１−５アルキレン−Ｇからなる群から選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びＣ_１−５アルキレン−Ｇからなる群から選択され；又は
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の単環式環、又は６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員のスピロ環、縮合環又は架橋二環式環を形成し、及び
各Ｇは、独立して、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。

【0049】

一態様では、本開示は、式ＩＩＩ又はＩＩＩ’の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する：

【化43】

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ＺはＣＲ^１又はＮＲ^１であり、又は二重結合が存在する場合、ＺはＣＲ^１又はＮであり；
ＹはＣＲ^２又はＮＲ^２であり、又は二重結合が存在する場合、ＹはＣＲ^２又はＮであり；
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１及びＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、及びハロからなる群から独立して選択される；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員環を形成し；
Ｒ^５は、Ｈ及びＣ_１−５アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、ヘテロアリール−Ｃ_０−５アルキレン−、アリール−Ｃ_０−５アルキレン−、−Ｓ−Ｃ_１−５アルキレン−アリール、−Ｓ−Ｃ_１−５アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ_１−５アルキレン−Ｓ−アリール、又は−Ｃ_１−５アルキレン−Ｓ−ヘテロアリールであり；
Ａは、以下の群から選択される。

【化44】

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【0050】

いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ又はＩＩＩ’の化合物は、以下の構造を有する化合物を含まない：

【化45】

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【0051】

一態様では、本開示は、式ＩＶ又はＩＶ’の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する：

【化46】

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ＹがＮＲ^２であるか、又は二重結合が存在する場合、ＹはＣＲ^２であり；
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子と一緒になって、５員環を形成し；
ｎは０又は１であり；
各Ｒ^６は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、ハロ、及びベンジルからなる群から選択され；
ＱはＣＨ、ＣＲ^６又はＮであり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員単環式環又は６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員のスピロ環、縮合環又は架橋二環式環を形成する。

【0052】

いくつかの実施形態において、

【化47】

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であり、
ｍは０、１、２又は３であり；
Ｒ^７及びＲ^９は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキレン−ＯＨ、Ｃ_１−５アルキレン−ＣＮ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨＲ^８、−ＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８ａ、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＨＲ^８、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又は
２個のＲ^７基はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７又は８員のシクロアルキル、３、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５もしくは６員のヘテロアリール環を形成し；及び
Ｒ^８及びＲ^８ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され；又は
１個のＲ^７基及びＲ^９は、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成する。

【0053】

いくつかの実施形態では、

【化48】

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であり、及び任意に、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１−３アルキルからなる群から選択される１〜４の置換基で置換される。

【0054】

いくつかの実施形態では、

【化49】

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である。

【0055】

いくつかの実施形態では、２つのＲ^７基が隣接する炭素原子上に存在し、場合によっては、２つのＲ^７基及びそれらが結合している炭素が、３、４、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ^７基が同じ炭素原子上に存在し、場合によっては、２つのＲ^７基及びそれらが結合している炭素と共に、３、４、５、６又は７員のヘテロシクロアルキル又はシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、６〜１４員のスピロ環、縮合環、又は架橋多環式（例えば、二環式）環は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＨＲ^１０、Ｃ_３−５シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され；及びこのＲ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール及びＣ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、３−、４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクロアルキル又はシクロアルキル基は、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シアノプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヘキサフルオロヒドロキシプロピル、シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、３、３−ジフルオロピロリジン、Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブトキシ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、インドリル、ジフルオロピロリジニル、ベンゾチアゾリル、及びＮ（メチル）Ｃ（Ｏ）ｔ−ブトキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されている。

【0056】

適切な６〜１４員のスピロ環、縮合環又は架橋二環式環には、１０−アザビシクロデカン、９−アザビシクロノナン、８−アザビシクロオクタン（例えば、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）、アザビシクロヘプタン（例えば、７−アザビシクロヘプタン）、３−アザビシクロヘキサン（例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）、ジアザビシクロノナン（例えば、１、４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン）、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロヘプタン、ジアザスピロノナン、アザスピロノナン、ジアザスピロオクタン、アザスピロオクタン、スピロ［イソベンゾフラン−ピペリジン、ジアザスピロヘプタン、アザスピロヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、又はオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、６〜１４員のスピロ、縮合又は架橋多環式（例えば、二環式）環は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＨＲ^１０、Ｃ_３−５シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；及びＲ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール、及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0057】

一態様では、本開示は、式Ｖ又はＶ’の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【化50】

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Ｙ^１はＮであり、又は二重結合が存在する場合、Ｙ^１はＣであり；

【化51】

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ｎは０又は１であり；
各Ｒ^６は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、ハロ及びベンジルからなる群から選択され；
ＱはＣＨ、ＣＲ^６又はＮであり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員の単環又は６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員のスピロ環、縮合環及び／又は架橋多環式環を形成する。

【0058】

いくつかの実施形態において、

【化52】

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は、ピロール環、シクロペンテン環、チオフェン環、ジヒドロフラン環、ピラゾール環、チアゾール環、又はイミダゾール環である。いくつかの実施形態では、

【化53】

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は、以下からなる群から選択される。

【化54】

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いくつかの実施形態において、

【化55】

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は、

【化56】

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であり、及びＦ、Ｃｌ及びＣ_１−３アルキルからなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、

【化57】

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は、

【化58】

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であり、又は

【化59】

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は、

【化60】

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である。いくつかの実施形態では、

【化61】

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は、

【化62】

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であり、又は

【化63】

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は、

【化64】

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である。

【0059】

いくつかの実施形態では、

【化65】

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である。いくつかの実施形態では、

【化66】

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からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、

【化67】

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である。

【0060】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３、４、５、６又は７員環を形成する。適切な３、４、５、６又は７員環は、これに限定されないが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、オキサジリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル又はジアザビシクロヘプタンを含む。

【0061】

いくつかの実施形態では、

【化68】

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であり、
ｍは０、１、２又は３であり；
Ｒ^７及びＲ^９は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキレン−ＯＨ、Ｃ_１−５アルキレン−ＣＮ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨＲ^８、−ＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８ａ、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＨＲ^８、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又は
２個のＲ^７基はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７又は８員のシクロアルキル、３、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５もしくは６員のヘテロアリール環を形成し；及び
Ｒ^８及びＲ^８ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され；又は
１個のＲ^７基及びＲ^９は、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。

【0062】

いくつかの実施形態において、

【化69】

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であり；
Ｒ^７及びＲ^９は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキル、Ｃ_１−５ハロアルキレン−ＯＨ、Ｃ_１−５アルキレン−ＣＮ、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨＲ^８、−ＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ^８ａ、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＯＮＨＲ^８、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、及び
Ｒ^８及びＲ^８ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ_０−５アルキレン−アリール及び−Ｃ_０−５アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択される。

【0063】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７又はＲ^９は、Ｃ_３−５シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７基はオキサゾリル又はピリジニルであり、このそれぞれが、任意にＣＮ又はＦで置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７基は以下からなる群から選択される。

【化70】

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【0064】

いくつかの実施形態では、Ｒ^９はＣ_３−５シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^９は、シクロプロピル又はシクロブチルであり、その各々は、場合により１、２、３又は４個のＦ原子で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、以下からなる群から選択される。

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

いくつかの実施形態では、化合物は、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩から選択される。

【化72】

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【0066】

いくつかの実施形態では、化合物は、ＳＰＲ阻害に使用される、以下の表４（ＴａｂｌｅＤ）に列挙される化合物が更に開示される。

【表4】

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【0067】

ＳＰＲ阻害剤を使用する方法

【0068】

本明細書に開示される化合物及び組成物の使用には、ＳＰＲ阻害剤、鎮痛剤、急性又は慢性疼痛の治療、抗炎症剤及び／又は免疫細胞調節剤としての使用が含まれる。開示される方法は、ＳＰＲを、ＳＰＲを阻害するのに有効な量で本明細書に開示される化合物又は組成物と接触させることを含む方法によってセピアプテリンリダクターゼ（ＳＰＲ）を阻害することを含む。いくつかの局面において、接触方法はインビトロである。他の態様では、接触方法はインビボである。様々な態様において、接触方法は、化合物又は組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。様々な態様において、被験体は哺乳動物である。好ましい態様において、哺乳類被験体はヒトである。

【0069】

ＳＰＲ阻害剤化合物、組成物、及び方法は、ＢＨ４合成経路に関連する疾患及び障害、例えば限定するものではないが、疼痛、炎症及び免疫学的障害などの治療に有用であると考えられる。さらに、ＳＰＲ阻害剤化合物、組成物及び方法は、疼痛、炎症、及び／又は免疫障害に罹患していることが知られていない正常な被験体に比較して、ＢＨ４のレベルが増加することに関連する疾患及び障害、例えば限定されないが、疼痛、炎症及び免疫学的障害などの治療に有用であると考えられている。他の態様において、被験体は、疼痛（例えば、急性又は慢性疼痛）、炎症及び／又は免疫障害に罹患している。

【0070】

開示される方法は、急性疼痛又は慢性疼痛のような疼痛を患っている被験体を治療する方法を含み、被験体に本明細書に開示される化合物又は組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。開示される方法はまた、炎症、例えば慢性炎症に罹患している被験体、を治療する方法であって、本明細書中に開示される化合物又は組成物の治療有効量を被験体に投与する工程を包含する。開示された方法はさらに、免疫学的障害に罹患している被験体を治療する方法を含み、被験体に治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を投与することを含む。

【0071】

疼痛には、エイズ／ＨＩＶ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、腰痛、突発性疼痛、口腔内灼熱症候群、滑液包炎、癌疼痛、手根管症候群疼痛、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、シャルコー−マリー−ツース病、慢性機能腹痛、慢性膵炎疼痛、複合性局所疼痛症候群、角膜神経因性疼痛、変性椎間板疾患、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害、エーラス・ダンロス症候群、子宮内膜症、先端紅痛症、腰椎術後疼痛症候群、線維筋痛、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、若年性皮膚筋炎、下肢痛、腰痛血尿症候群、知覚異常性大腿神経痛、偏頭痛、多発性硬化症痛、筋骨格痛、筋筋膜痛、筋炎、神経因性疼痛、後頭神経痛、骨関節炎疼痛、パジェット病、骨盤痛、末梢神経障害、幻肢痛、はさまれた神経、リウマチ性多発性筋炎、多発性筋炎、ヘルニア後疼痛症候群、乳房切除後疼痛症候群、卒中後痛、開胸術後疼痛症候群、外傷後神経障害、帯状疱疹後神経痛、ポリオ後症候群、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰部神経痛、レイノー病、不穏下肢症候群、慢性関節リウマチ、仙腸関節機能不全、サルコイドーシス、坐骨神経痛、
帯状疱疹後神経痛、鎌状赤血球痛、シェーグレン症候群、痙性斜頸、オッディ括約筋機能不全、脊髄損傷、脊柱管狭窄、脊髄空洞症、ターロブ嚢胞、胸郭出口症候群（ＴＯＳ）、顎関節症、横断性脊髄炎、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、血管痛、外陰痛、及び鞭打ち痛が含まれる。

【0072】

免疫学的障害には、これに限定されないが、酸誘発肺傷害、アクネ（ＰＡＰＡ）、急性呼吸窮迫症候群、老化、頭痛、エイズ、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アレルゲン誘発喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、狭心症、無汗性外胚葉形成異常症−ＩＤ、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、蜂刺傷誘発炎症、ベーチェット病、ベル麻痺、ブラウ症候群、細気管支炎、火傷、癌、心臓肥大、異化障害、白内障、脳動脈瘤、嚢胞性線維症、化学刺激誘発性炎症、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、先天性筋ジストロフィー、結合組織疾患、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群、クリプトコッカス症、嚢胞性線維症、インターロイキン−１受容体アンタゴニストの欠損（ＤＩＲＡ）、皮膚炎、皮膚筋炎、ＤＩＰＧ（小児脳幹部グリオーマ）、子宮内膜症、内毒素血症、好酸球性食道炎、家族性アミロイド性多発性神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児成長、ＦＳＨＤ、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、腸疾患、腹膜子宮内膜症、頭部外傷、難聴、心臓病、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、遺伝性自己炎症症候群、帯状疱疹及びシンプレックス、ＨＩＶ−１、ハンチントン病、ヒアリン膜疾患、高コレステロール血症、回帰熱（ＨＩＤＳ）を伴う高免疫グロブリンＤ血症、形成不全及び他の貧血、色素失調症、伝染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害、炎症性等疼痛、虫刺され誘発性炎症、刺激性誘発性炎症、虚血／再灌流、川崎病、腎臓病、寄生虫感染［ｍｌ］に起因する腎臓障害、レプトスピラ症、白血病、肢帯型筋ジストロフィー２Ａ、肢帯型筋ジストロフィー２Ｂ、肺外傷、ループス、ループス腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、マックル・ウェルズ症候群（蕁麻疹難聴アミロイドーシス）、多発性硬化症、筋肉消耗疾患、筋ジストロフィー、重症筋無力症、心筋炎、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、臓器移植、変形性関節症、中耳炎、パジェット病、膵炎、パーキンソン病、心膜炎、周期的な発熱、歯周炎、百日咳、咽頭炎及びリンパ節炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、植物刺激物誘発性炎症、ニューモシスチス感染症、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、結節性多発動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、多発性筋炎、橋グリオーマ、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺線維症、肺高血圧症、壊疽性膿皮症、化膿性無菌性関節炎、腎疾患、知能発達の遅れ、網膜疾患、リウマチ性疾患、サイコドーシス、脂漏、敗血症、鎌状赤血球、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚疾患、睡眠時無呼吸症、脳腫瘍を含む固形腫瘍、脊髄損傷、スタチン誘発性ミオパチー、脳卒中、くも膜下出血、日焼け（ｓｕｎｂｕｒｎ）、血小板減少症、組織移植、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、トキソプラズマ症、外傷性脳損傷、結核、１型糖尿病、２型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、及び創傷修復を含む。

【0073】

「治療上有効な量」は、治療されている被験体の発症を治療又は予防する、又は既存の症状を緩和するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内で十分である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果を達成する結果となる化合物の量を指す。例えば、１つの好ましい実施形態において、本明細書中に開示される化合物の治療有効量は、ＳＰＲ活性の減少率が、対照と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％である。

【0074】

投与される化合物の量は、被験体の年齢、健康、性別、及び体重、同時治療の種類（もしあれば）、苦痛の重症度、所望の効果の性質、治療の方法及び頻度、及び処方する医師の判断に依存し得る。投薬の頻度はまた、動脈血酸素分圧に対する薬力学的効果に依存し得る。しかし、最も好ましい用量は、過度の実験をすることなく、当業者によって理解され、決定可能であるように、個々の被験体に合わせて調整することができる。これは、典型的には、標準用量の調整（例えば、患者の体重が低い場合には用量の減少）を含む。

【0075】

個々のニーズは様々であるが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の範囲内である。本明細書で同定された状態及び障害の治癒的又は予防的処置におけるヒトへの投与のために、例えば、本発明の化合物の典型的な投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、及び好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下、又は１０ｍｇ／ｋｇ以下とすることができ、これは例えば約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）〜約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）である。例えば、化合物の投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、又は約１００ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日である。そのような用量は、単回投与で投与してもよく、複数回投与に分割してもよい。

【0076】

ＳＰＲ阻害剤は、ＢＨ４レベルの低下が利益をもたらす任意の状態の治療に有用であると考えられる。ＳＰＲ阻害剤は、単独で、又はＢＨ４レベルの低下を促進するように作用し得る他の化合物と組み合わせて有用である。本節は、本発明のＳＰＲ阻害剤が、それを必要とする被験体に治療的に投与され得る方法の説明を提供する。

【0077】

本発明の治療的実施形態の１つは、それを必要とする被験体に、１つ以上のＳＰＲ阻害剤を含む組成物を提供することである。一態様では、被験体における治療のためのＳＰＲ阻害剤製剤は、投与経路に基づいて選択され、特定の態様では、リポソーム及びミセル製剤ならびに古典的な医薬製剤が含まれる。

【0078】

様々な局面において、組成物の投与は、全身的又は局所的であり、さらに他の態様において、ＳＰＲ阻害剤組成物の治療有効量の単一部位注射を含む。本発明の治療組成物の投与のために当業者に知られている任意の経路、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口又は長期投与のためのカテーテルが考えられる。

【0079】

併用療法：単独でＳＰＲ阻害剤組成物の送達に基づく療法に加えて、併用療法が特に企図される。本発明の文脈において、ＳＰＲ阻害剤組成物療法は、ＢＨ４及び／又はＳＰＲのレベルの上昇を治療するために一般的に使用される他の薬剤と併用して同様に用いられると考えられる。

【0080】

併用療法組成物は、ＢＨ４レベルの低下の処置において所望の治療結果を生じさせるため及び／又は本明細書に記載された症状における検出可能な変化を生じさせるのに有効な組み合わせた量で提供される。このプロセスは、ＳＰＲ阻害剤及び第２の薬剤又は因子を同時に投与することを含む。したがって両方の薬剤を含む単一の組成物又は薬理学的製剤を投与すること、又は、一方の組成物がＳＰＲ阻害剤治療組成物を含み、他方が第２の治療剤を含む、２つの異なる組成物又は製剤を同時に投与することを含む。

【0081】

あるいは、ＳＰＲ阻害剤の処置は、数分から数週間の範囲の間隔で、第２の治療薬の処置に先行するか又はその後に続いて行われる。第２の治療剤及びＳＰＲ阻害剤が別々に投与される実施形態では、第２の治療剤及びＳＰＲ阻害剤が有利に組み合わされた効果を発揮することができるように、各送達時間の間に有意な期間が起こらないことが一般的に保証される。そのような場合には、互いに対し約１２〜２４時間以内に、又は交互に、互いに対し約６〜１２時間以内に、あるいは交互に約１２時間のみの遅延時間で、両方の様式を管理することが考えられる。しかしながら、いくつかの状況では、各投与の間隔を、有意に延長することが望ましく、この場合には各投与の間を数日間（２、３、４、５、６又は７）から数週間（１、２、３、４、５、６、７又は８日）経過させる。

【0082】

患者へのＳＰＲ阻害剤の全身送達は、疾患又は障害の即時の臨床症状を打ち消すために、化合物の治療有効量を送達するための非常に効率的な方法である。あるいは、特定の状況において、ＳＰＲ阻害剤及び／又は第２の治療剤の局所送達が適切である。特定の実施形態では、ＳＰＲ阻害剤が長期間にわたって患者に送達されることが企図される。さらに、ＳＰＲ阻害剤は、ＳＰＲ活性レベルを低下させるために患者の生涯を通じて採取されると考えられる。

【0083】

投薬及び医薬製剤

【0084】

本明細書にはまた、希釈剤又は担体などの薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明における使用に適した化合物及び医薬組成物には、その意図された目的を達成するのに有効な量で化合物を投与することができるものが含まれる。以下により詳細に、化合物の投与について記載する。

【0085】

適切な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に依存して、当業者によって決定され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５−７１２（１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９９０）を参照されたい。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボクリアランス速度に影響を及ぼし得る。投与経路に応じて、適切な用量は、体重、体表面積又は臓器サイズに従って計算され得る。適切な治療用量を決定するために必要な計算の更なる改良は、特に本明細書に開示されている投与量情報及びアッセイ並びに動物又はヒトの治験で得られる薬物動態データを考慮して、過度の実験をすることなく当業者により日常的に行われている。

【0086】

「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」という語句は、動物又はヒトに投与されたときに、有害な、アレルギー性の、又は他の悪影響な反応を生じない分子実体及び組成物をいう。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのそのような賦形剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が治療用組成物と不適合である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が意図される。補助活性成分も組成物に組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレイン酸ベニバナ油、ヤシ油、大豆油、Ｌ−ロイシン、リン酸三カルシウム、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−リジンアセテート、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ−グルタミン、Ｌ−バリン、第２リン酸カルシウム、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−アスパラギン一水和物、Ｌ−セリン、クエン酸カリウム、Ｌ−スレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−シスチン二塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ−イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ−カルニチン、αトコフェロール酢酸エステル、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、ビタミンＡパルミテート、硫酸マンガン、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、葉酸、β−カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含むことができる。

【0087】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」には、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩が含まれる。

【0088】

薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンで形成することができる。薬学的に許容される化合物の塩はまた、薬学的に許容されるカチオンを用いて調製することもできる。適切な薬学的に許容されるカチオンは、当業者に周知であり、かつアルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四アンモニウムのカチオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩もまた可能である。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム、又は第二鉄などである。適切なアミンの例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、塩化プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインが挙げられる。

【0089】

薬学的に許容される酸付加塩としては、無機又は有機の酸塩が挙げられる。適切な酸性塩の例には、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が含まれる。他の適切な薬学的に許容される塩は、当業者に周知であり、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸又はマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸が；例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカン酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸などの有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ又はホスホ酸又はＮ−置換スルファミン酸と；及び例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸のような天然のタンパク質の合成に関与する２０のアルファアミノ酸のようなアミノ酸と共に、及び、また、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２−スルホン酸、ナフタレン１，５−ジスルホン酸、２−又は３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）、又は他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸と共に含まれる。

【0090】

本明細書に開示される化合物を含有する医薬組成物は、従来の方法、例えば、慣用の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスのいずれかで調製することができる。 適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。

【0091】

経口投与の場合、適切な組成物は、本明細書に開示される化合物を、当該分野で周知の担体などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、治療される患者による経口摂取用として、本化合物を錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、必要に応じて適切な補助剤を加えた後、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、固体賦形剤と一緒に本明細書に記載の化合物を添加し、場合により得られる混合物を粉砕し、粒状混合物を処理して得られる。適切な賦形剤には、例えば、充填剤及びセルロース調製物が含まれる。所望であれば、崩壊剤を添加することができる。多様な種類の製剤用として薬学的に許容される成分が知られており、例えば、結合剤（例えば、天然又は合成ポリマー）、潤滑剤、界面活性剤、甘味剤及び香味剤、コーティング材料、防腐剤、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤及び種々の製剤タイプのための担体があり得る。

【0092】

本明細書中に開示される化合物の治療有効量が経口投与される場合、組成物は典型的には固体（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤又はトローチ）又は液体製剤（例えば、水性懸濁液、溶液、エリキシル剤、又はシロップ剤）の形態である。

【0093】

錠剤形態で投与する場合、組成物は、ゼラチン又はアジュバントのような機能性固体及び／又は固体担体をさらに含むことができる。錠剤、カプセル及び粉末は、約１〜約９５％の化合物、及び好ましくは約１５〜約９０％の化合物を含むことができる。

【0094】

液体又は懸濁形態で投与する場合、機能的液体及び／又は水、石油、又は動物又は植物起源の油のような液体担体を添加することができる。組成物の液体形態は、生理食塩水、糖アルコール溶液、デキストロース又は他の糖溶液、又はグリコールをさらに含有することができる。液体又は懸濁形態で投与される場合、組成物は、本明細書に開示される化合物約０．５〜約９０重量％、好ましくは本明細書に開示される化合物約１〜約５０重量％を含み得る。考えられる一実施形態では、液体担体は非水性又は実質的に非水性である。液体形態での投与のためには、組成物は、投与直前に溶解又は懸濁のための急速に溶解する固体製剤として供給され得る。

【0095】

本明細書に開示された化合物の治療有効量が静脈内、皮膚又は皮下注射によって投与される場合、組成物は発熱物質を含まない非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを考慮したこのような非経口的に許容される溶液の調製は、当業者の技術範囲内である。静脈内、皮膚又は皮下注射のための好ましい組成物は、典型的には、本明細書に開示される化合物に加えて、等張性ビヒクルを含む。このような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と水中で適切に混合された遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与するために調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中、及び油中で調製することができる。通常の保存及び使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を任意に含むことができる。

【0096】

注射用組成物は、滅菌水性溶液、懸濁液、又は分散液、及び滅菌注射用溶液、懸濁液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末を含み得る。すべての場合において、形態は無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流動性でなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定していなければならず、防腐剤を任意に含めることによって、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に抵抗しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒であってもよい。考えられる一実施形態では、担体は非水性又は実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には化合物の必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することによってもたらされ得る。

【0097】

滅菌注射溶液は、活性化合物を、必要に応じて上に列挙した種々の他の成分と共に適当な溶媒中に必要量加え、濾過滅菌することにより調製される。一般に、分散液は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体及び上記の列挙したものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその溶液から有効成分に加え任意の追加の所望の成分の粉末を生じる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。

【0098】

胃腸管内の体液と接触した活性化合物の制御放出を達成し、血漿中の活性化合物の実質的に一定で有効なレベルを提供するために、徐放又は持続放出製剤を調製することもできる。例えば、放出は、溶解、拡散、及びイオン交換の１つ以上によって制御することができる。さらに、徐放アプローチは、胃腸管内の飽和性又は限定性の経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生物分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物、及び場合により適切な界面活性剤のポリマーマトリックス中に埋め込まれ得る。埋め込みとは、この文脈では、ポリマーのマトリックス中に微粒子を組み込むことを意味することができる。放出制御製剤はまた、既知の分散又はエマルジョンコーティング技術を介して、分散した微小粒子又は乳化された微小液滴のカプセル化によって得られる。

【0099】

吸入による投与のために、本発明の化合物は、適切な噴射剤の使用により、加圧パック又は噴霧器からのエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器での使用のためのゼラチンなどのカプセル及びカートリッジは、化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化することができる。

【0100】

本明細書に開示される化合物は、注射（例えば、ボーラス注射又は連続注入による）による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、防腐剤を加えた単位剤形（例えば、アンプル又は多回投与容器）で提供することができる。 組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとり、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤のような処方剤を含有することができる。

【0101】

非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の化合物の水溶液を含む。さらに、化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、脂肪油又は合成脂肪酸エステルを含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。場合により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させ、高濃度の溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は薬剤を含有することができる。あるいは、本組成物は、使用前に適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）で構成するための粉末形態であってもよい。

【0102】

本明細書中に開示される化合物はまた、坐剤又は停留浣腸（例えば、従来の坐剤基剤を含有する）のような直腸組成物中に処方することができる。先に記載した製剤に加えて、化合物はデポー製剤としても製剤化することができる。このような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー又は疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方することができる。

【0103】

特に、本明細書中に開示される化合物は、賦形剤、例えばデンプン又はラクトースを含有する錠剤の形態で、又はカプセル剤又は顆粒剤の形で単独又は賦形剤との混合物として、又はエリキシル剤又は香味剤又は着色剤を含有する懸濁液の形態で、経口的、口腔的又は舌下に投与することができる。このような液体調製物は、懸濁化剤のような薬学的に許容される添加物を用いて調製することができる。化合物はまた、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は冠状動脈内に注射することができる。非経口投与の場合、化合物は、血液と等張性の溶液を作るために、他の物質、例えば塩、又はマンニトール又はグルコースなどの糖アルコールを含むことができる滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。

【0104】

獣医学的使用のために、本明細書に開示される化合物は、通常の獣医学的実施に従って適切に許容される製剤として投与される。獣医師は、特定の動物にとって最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。

【0105】

場合によっては、本明細書に開示される化合物を単独で、又はＳＰＲ関連疾患の治療に伝統的に使用される介入又は別の薬剤と組み合わせて使用するＳＰＲ関連障害の治療に必要なすべての成分をキットにパッケージングすることができる。具体的には、本発明は、本明細書中に開示される化合物を含む包装された薬剤のセット、ならびに前記薬剤の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の成分、及び／又は前記薬剤の送達のためのデバイス、及び／又は本明細書中に開示される化合物との併用療法において使用される任意の薬剤、及び／又は薬剤と共にパッケージされた疾患の治療のための説明書を含む疾患の治療的介入に使用されるキットを提供する。説明書は、印刷された紙、コンピュータ可読の磁気媒体又は光学媒体、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブページなどのリモートコンピュータデータソースを参照するための指令などの任意の有形の媒体に固定されてもよい。

【0106】

本明細書に開示する化合物の合成

【0107】

本明細書に開示される化合物は、出発試薬に対する適切な修飾を用いて、実施例に詳述する方法に従って調製することができる。実施例の教示を考慮し、典型的な有機化学技術を使用して、当業者は、本明細書に開示される化合物を合成することができる。

【0108】

ある場合には、適切なチオウラシルをヒドラジン中間体に変換し、ヒドラジン中間体を適切なエナミン試薬とカップリングさせて式Ｉの化合物又はピラゾリル部分を有する中間体を形成し、さらにピラゾリル部分を有する中間体を、（例えば、ＨＡＴＵ又はＨＡＴＵ／ＨＯＡｔなどの試薬を使用して）適切なアミンとカップリングするように反応させることによって、スキーム１及びスキーム２に示すような式Ｉの化合物を調製することができる。

【0109】

スキーム１

【数1】

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【0110】

スキーム２

【数2】

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【0111】

ある場合には、式Ｉの化合物は、適切なジクロロピリミジンをヒドラジン中間体に変換し、ヒドラジン中間体を適当なエナミン試薬とカップリングさせてピラゾリル部分を有する中間体を形成し、さらにピラゾリル部分を有する中間体を（例えば、ＨＡＴＵ又はＨＡＴＵ／ＨＯＡｔなどの試薬を使用して）適切なアミンとカップリングさせて、スキーム３及び４に示すような式Ｉの化合物を得ることによって、調整することができる。

【0112】

スキーム３

【数3】

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【0113】

スキーム４

【数4】

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【0114】

ある場合には、式Ｉの化合物は、適切なシクロペンタノンをヒドラジン中間体に変換し、ヒドラジン中間体を適当なエナミン試薬とカップリングさせてピラゾリル部分を有する中間体を形成し、さらにピラゾリル部分を有する中間体を（例えば、ＨＡＴＵ又はＨＡＴＵ／ＨＯＡｔのような試薬を使用して）適当なアミンとカップリングさせて、スキーム５に示すような式Ｉの化合物を得ることにより調製することができる。

【0115】

【数5】

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【0116】

ある場合には、式Ｉの化合物は、適切なヒドラジン中間体を適切なエナミン、エノールエーテル、アルデヒド又はケトン試薬とカップリングさせて、ピラゾリル部分を有する中間体を形成し、さらにピラゾリル部分を有する中間体を（例えば、ＨＡＴＵ又はＨＡＴＵ／ＨＯＡｔのような試薬を使用して）適切なアミンとカップリングさせて、スキーム６に示すような式Ｉの化合物を得ることにより調製することができる。

【0117】

スキーム６

【数6】

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【0118】

ある場合には、式Ｉの化合物は、適切なヒドラジン中間体を適切なジアルデヒド試薬とカップリングさせてピラゾリル部分を有する中間体を形成し、さらにピラゾリル部分を有する中間体を反応させて適切なアミンと（例えば、ＨＡＴＵ又はＨＡＴＵ／ＨＯＡｔのような試薬を使用して）カップリングさせることによりスキーム７に示すような式Ｉの化合物を得ることにより調製することができる。

【0119】

スキーム７

【数7】

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【0120】

ある場合には、式Ｉの化合物は、適切なピラゾリル部分と適切なクロロピリミジン又はスルホニルピリミジンをカップリングさせて、式Ｉの化合物又はピラゾリル部分を有する中間体を形成し、さらにピラゾリル部分を有する中間体を（例えば、ＨＡＴＵ又はＨＡＴＵ／ＨＯＡｔなどの試薬を使用して）適切なアミンとカップリングさせるように反応させて、スキーム８、９、１０及び１１に示すような式Ｉの化合物を得ることにより調製することができる。

【0121】

スキーム８

【数8】

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【0122】

スキーム９

【数9】

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【0123】

スキーム１０

【数10】

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【0124】

スキーム１１

【数11】

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【0125】

ある場合には、適切なピラゾリル部分と適切なブロモ−シクロプロピリデンアセテートをカップリングさせてピラゾリル部分を有する中間体を形成し、さらにピラゾリル部分を有する中間体を反応させて（例えばＨＡＴＵ又はＨＡＴＵ／ＨＯＡｔのような試薬を使用して）、適切なアミンとカップリングさせることによりスキーム１２に示すような式Ｉの化合物を得ることにより、式Ｉの化合物を調製することができる。

【0126】

スキーム１２

【数12】

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【0127】

ある場合には、式Ｉの化合物は、適切なアジドを適切なβ−ケトエステルとカップリングさせてトリアゾリル部分を有する中間体を形成し、さらにトリアゾリル部分を有する中間体を反応させて（例えばＨＡＴＵ又はＨＡＴＵ／ＨＯＡｔのような試薬を使用して）適切なアミンとカップリングさせることにより、スキーム１３に示すような式Ｉの化合物を得ることにより、調製することができる。

【0128】

スキーム１３

【数13】

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【0129】

市販されていないアミンは、標準的な手順で調製することができる。ある場合には、市販されていないアミンは、適当な臭化アリールを一保護された環式ジアミンとカップリングさせ、続いてアミン保護基を脱保護して、例えばスキーム１４に示すようなアミンを得ることによって調製することができる。

【0130】

スキーム１４

【数14】

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【0131】

ある場合には、適切に保護されたアミノケトンを還元して対応するアルコールを得、適切な保護基でアルコールを保護し、さらに適切な試薬を、保護されたアルコールを所望の官能基（例えばシアノ基）に変換するよう反応させ、次いでアミン保護基を脱保護して、例えば、スキーム１５に示すようなアミンを得ることにより、市販されていないアミンを調製することができる

【0132】

スキーム１５

【数15】

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【0133】

ＳＰＲ阻害活性の評価

【0134】

本明細書に開示される化合物は、ＳＰＲ阻害活性について評価することができる。典型的には、以下に記載するように、化合物は、酵素アッセイ（例えば、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ）及び／又は細胞アッセイ（例えば、ＳＫＮ−Ｎ−ＢＥ（２）細胞又はヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞））によって評価される。

【0135】

ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ：ＴＲ−ＦＲＥＴ（均一、時間分解、蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイを用いて、標準アッセイ条件下で化合物の活性を評価した。Ｈａｒｕｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、４３０：９８７（２０１３）に記載された手順に従って、このアッセイにおいてタンパク質対として、テルビウム標識ＳＮＡＰ−ｈＳＰＲ及びＳＳＺ（スルファサラジン）標識ＳＮＡＰ−ＥＧＦＰを用いた。化合物を異なる濃度でスクリーニングし、ＩＣ５０値を計算した。

【0136】

ＳＫＮ−Ｎ−ＢＥ（２）細胞アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）細胞を、滅菌９６ウェルプレートに播種し、５％ＣＯ_２の供給と共に３７℃で１２〜２４時間インキュベートした。培地を除去し、新鮮なＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（グルタミン及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するが、ＦＢＳを含まない）を添加した。化合物（異なる濃度で）を異なるウェルに添加した。次いで、プレートを５％ＣＯ_２供給と共に３７℃で６〜４８時間インキュベートした。次いで、プレートを遠心分離し、上清を除去した。次いで、プレートを任意にＰＢＳで１回洗浄した。その後、それらを密封し、−８０℃で保存するか、又は直ちに使用した。細胞を溶解し、ＢＨ４のレベルをＬＣ−ＭＳによって評価した。

【0137】

ｈＰＢＭＣアッセイ：ＰＢＭＣは、購入又は新鮮なヒト血液から単離され、新鮮な調製物として使用されたか、又は後の使用のために凍結された。アッセイ系は、抗ヒトＣＤ３抗体を含有する溶液でアッセイプレートを一晩前処理することによって調製した。ヒトＰＢＭＣをアッセイ培地に懸濁し、１ウェルあたり１〜４×１０^５細胞の密度でアッセイプレートに播種した。所望の濃度の試験化合物を各ウェルに添加した。ヒト抗ＣＤ２８抗体の溶液も各ウェルに添加した。プレートを３７℃及び５％ＣＯ_２で１２〜４８時間インキュベートした。アッセイプレートを１〜３０００ＲＭＰで５〜１５分間遠心分離し、上清を除去した。細胞を溶解し、密封し、直接使用するか、又は−８０℃で凍結させた。ＬＣ−ＭＳを用いてＢＨ４産生の阻害量を定量した。

【0138】

痛み行動の評価

【0139】

本明細書中に開示される化合物は、疼痛行動に対する効果について評価することができる。典型的には、化合物は、下記のように行動薬理モデルによって評価される。

【0140】

行動的薬理モデル：２つの神経傷害手術：坐骨神経の慢性狭窄傷害又は坐骨神経の３つの末梢枝の２つを損傷する予備的神経障害のうちの１つを受けたラットに化合物を強制経口投与した。神経因性疼痛様行動の測定として、較正されたフォンフライフィラメントを用いた機械的刺激に対する足引っ込め反応閾値を使用した。

【実施例】

【0141】

実施例及び明細書全体において、以下の略語が使用される。

【表5】

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【0142】

一般的手順

【0143】

以下のＬＣ−ＭＳ分析法を用いた。

【表6】

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【0144】

以下の分取ＨＰＬＣ及びＳＦＣ法を用いた。

【表7】

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【0145】

以下の分取キラル分離および分析方法を用いた。

【表8】

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【0146】

以下のＬＣ−ＭＳ法を用いた。

【表9】

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【0147】

調製例１― 方法１：対応するチオウラシルからの中間体の形成

【数16】

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【0148】

中間体１：２−ヒドラジニル−６−メチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの調製

【0149】

工程１：６−メチル−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0150】

【化73】

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【0151】

水（５００ｍＬ）にＮａＯＨ（９７％、１５．７ｇ、３８１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１０分間撹拌した。６−メチル−２−スルファニリデン−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−オン（９８％、５３．５ｇ、３６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間完全に溶解するまで撹拌した。ヨードメタン（２８．９９ｍＬ、４６１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を室温で４時間撹拌した。無色固体を濾過し、氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、６０℃の真空下で乾燥して、表題化合物（５７ｇ、９８％）を無色の固体として得た。

【0152】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１５６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．６１分。

【0153】

工程２：２−ヒドラジニル−６−メチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成（中間体１）

【0154】

【化74】

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【0155】

６−メチル−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１１．９ｇ、７６．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液にヒドラジン水和物（１５．７５ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を加え、８０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を集め、真空濾過により乾燥し、水（３ｍＬ）で洗浄して、オフホワイトの粉末として表題化合物（９．２０ｇ、８５％）を得た。

【0156】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１４０．９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．１８分。

【0157】

中間体２：５−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製

【0158】

工程１：メチル−５−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの合成

【0159】

【化75】

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【0160】

ヒドラジニル−６−メチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（中間体１、６．８２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）撹拌懸濁液に、メチル（２Ｚ）−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタノエート（８．３３ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）（中間体３）を添加し、続いてＡｃＯＨ（９．７５ｍＬ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、その時点で生成物が溶液から沈殿し、真空下で濾過し、ＥｔＯＨで僅かに洗浄して、ふわふわした淡い桃色の粉末として表題化合物（６．０２ｇ、５０％）を得た。

【0161】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２４８．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．０１分。

【0162】

工程２：５−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体２）の合成

【0163】

【化76】

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【0164】

メチル−５−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（６．０２ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌懸濁液に、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０．４２ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）を加えて溶解を補助し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ６に酸性化した。得られた白色固体を真空下で濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの粉末として表題化合物（５．４５ｇ、９６％）を得た。

【0165】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２３４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．８４分。

【0166】

中間体３：２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタン酸メチルの調製

【0167】

【化77】

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【0168】

３−オキソブタン酸メチル（４０ｇ、０．３４ｍｏｌ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５４．９２ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）を合わせ、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた油状物を真空下で２４時間乾燥して、暗赤色固体として５６．５３ｇ（８６．３％）の表題化合物を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２４−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。

【0169】

中間体４：２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの調製

【0170】

【化78】

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【0171】

中間体を、米国特許公開第２０１１／００２１５００号に記載の手順を用いて形成した。

【0172】

室温で、２−エチル−１Ｈ−インドール（１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍｌ）溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリド（２．０３ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。添加は発泡及び僅かな発熱を引き起こした。得られた懸濁液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を４Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で処理した。添加が完了したら、混合物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。抽出物をブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、淡黄色の移動性油として表題化合物（１．１ｇ、９７％）を得た。

【0173】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１４７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．９６分。

【0174】

実施例１― ６−メチル−２−［５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0175】

【化79】

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【0176】

５−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体２、６．６０ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ＣＯＭＵ（１３．２８ｇ、３１．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２．０６ｍＬ、７０．４５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．９３ｍＬ、３１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温１時間で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ＭｅＣＮを用いて粉砕して、オフホワイトの粉末として表題化合物（４．７１ｇ、４８％）を得た。

【0177】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．５４分。

【0178】

実施例２−３９― ジヒドロピリミジノンの合成

【0179】

実施例２〜３９は、実施例１に記載の手順に従って、中間体２（５−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸）を、適切なアミン及び表１０（Ｔａｂｌｅ１）に明記されているカップリング剤と反応させることにより調製した。中間体４（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）を用いて合成した実施例３８を除いて、表１０（Ｔａｂｌｅ１）で使用した全てのアミンを市販品で入手した。

【0180】

【表10】

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【0181】

実施例４０−４３― キラル分離

【0182】

表１１（Ｔａｂｌｅ２）の実施例４０〜４３は、表１０（Ｔａｂｌｅ１）のラセミ化合物のキラル分離によって調製した。立体化学は任意に割り当てられた。

【表11】

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【0183】

実施例４４― ５−クロロ−６−メチル−２−［５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン

【0184】

【化80】

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【0185】

６−メチル−２−［５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１、Ｑ−２７９（ＥＶ−ＡＯ７５２９−００２）、１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（４０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＣＮを用いて粉砕して、表題化合物（６０ｍｇ、５４％）を白色粉末として得た。

【0186】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．９９分。

【0187】

実施例４５― ５−クロロ−６−メチル−２−［５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0188】

【化81】

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【0189】

実施例４４に記載の手順を用いて、６−メチル−２−［５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例７、Ｑ−３５９（ＥＶ−ＡＰ２３２５−００１）の塩素化をおこない、表題化合物（５４ｍｇ、４２％）を白色粉末として得た。

【0190】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．８８分。

【0191】

実施例４６― ６−メチル−２−［５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0192】

【化82】

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【0193】

６−メチル−２−［５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（実施例１、Ｑ−２７９（ＥＶ−ＡＯ７５２９−００２）、１６５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２１６μＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（４ｍＬ）、ＮａＯＨ（４ｍＬ）、次いでさらに水（４ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を、酢酸を用いてｐＨ５に酸性化し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ７に中和した。反応混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、この組み合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）を用いて粉砕して表題化合物（５７ｍｇ、３５％）を白色粉末として得た。

【0194】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．２９分。

【0195】

調製例２― 中間体チオウラシル及びチオエーテルの調製

【数17】

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【0196】

中間体５：２−スルファニリデン−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オンの調製

【0197】

工程１：エチルＮ−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモチオイル］カルバメートの合成

【0198】

【化83】

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【0199】

１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に、５分間（わずかな発熱）のエチルＮ−カルボチオイルカルバマート（３．９６ｍｌ、０．０３ｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。黄色溶液を氷冷水（５０ｍｌ）で処理し、これは一過性沈殿を引き起こした。フラスコを氷中で冷却し、沈殿物を形成させた。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として表題化合物（５．０ｇ、４６％）を得た。

【0200】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２１４．９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．９４。

【0201】

工程２：２−スルファニリデン−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オンの合成

【0202】

【化84】

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【0203】

エチルＮ−［（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモチオイル］カルバメート（２．５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２３．３ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮Ｈ_２ＳＯ_４で酸性化し、得られた沈殿物を真空下で濾過して淡黄色粉末を得た。水を用いた再結晶による精製により、淡黄色粉末として表題化合物（１．５４ｇ、９４％）を得た。

【0204】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１６８．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．１９。

【0205】

中間体６：２−スルファニリデン−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−オンの調製

【0206】

【化85】

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【0207】

エチル２−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシレート（９．４０ｍｌ、５８．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍｌ）溶液に、チオ尿素（５．３７ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１３．１５ｍｌ、８８．１３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。

【0208】

反応混合物を真空濃縮し、残渣を水に溶解させた。反応混合物を５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３／４に酸性化し、沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ及びＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物（１０．７０ｇ、９８％）をオフホワイト粉末として得た。

【0209】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝０．７１。

【0210】

中間体７：６−メチル−４−スルファニリデン−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−オンの合成

【0211】

【化86】

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【0212】

６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．０ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（６．４１ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を真空下で濾過し、ジオキサン（２０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物（１．８５ｇ、８２％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0213】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４２．８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝０．３６。

【0214】

中間体８：３，６−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0215】

【化87】

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【0216】

３，６−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンを、（３Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−メトキシペンタ−３−エン−２−オンから、Ｚａｎａｔｔａ，Ｎｉｌｏ；Ｍａｄｒｕｇａ，Ｃｌａｕｄｉａ Ｃ．；Ｍａｒｉｓｃｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ Ｃ．；Ｄａ Ｒｏｓａ，Ｌｕｃｉａｎａ Ｓ．；Ｄａ Ｓｉｌｖａ，Ｆａｂｉｏ Ｍ．；Ｂｏｎａｃｏｒｓｏ，Ｈｅｌｉｏ Ｇ．；Ｍａｒｔｉｎｓ，Ｍａｒｃｏｓ Ａ．Ｐ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ．４７；ｎｂ．５；（２０１０）；ｐ．１２３４−１２３９に記載される手順に従って表題化合物（４．６８ｇ、７８％）を褐色粉末として得た。

【0217】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．９５（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝０．９７分。

【0218】

実施例４７−５４

【0219】

対応する市販のチオウラシル、メチルチオエーテル又は特定の中間体を用いて開始し、特定のカップリング条件を用いて中間体酸を適切なアミンとカップリングさせて、実施例１と同様の方法で表１２（Ｔａｂｌｅ３）の実施例４７〜５４を調製した。

【0220】

【表12】

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【0221】

実施例５５−５６― キラル分離

【0222】

表１３（Ｔａｂｌｅ４）の実施例５５〜５６は、表１２（Ｔａｂｌｅ３）のラセミ化合物のキラル分離によって調製した。立体化学は任意に割り当てられた。

【0223】

【表13】

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【0224】

調製例３― 対応するジクロロピリミジンからの中間体の形成

【数18】

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【0225】

中間体９：２−クロロ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0226】

【化88】

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【0227】

２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（９８ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸を用いてｐＨ５に酸性化した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、この組み合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１１．３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、６２％）を黄色粉末として得た。

【0228】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１８６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．７７分。

【0229】

中間体１０：２−ヒドラジニル−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0230】

【化89】

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【0231】

２−クロロ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１１．３４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（５．９１ｍＬ、１２１．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により集め、水（１５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（７．４ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、６７％）を淡黄色粉末として得た。

【0232】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１８２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．１８分。

【0233】

中間体１１：５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

【0234】

工程１：メチル−５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの合成

【0235】

【化90】

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【0236】

２−ヒドラジニル−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（７５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（７．７０ｍＬ、１３４．５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、（２Ｚ）−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタノエート（７．８９ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過により単離し、表題化合物（１１．２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、５９％）を淡黄色粉末として得た。

【0237】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．１５分。

【0238】

工程２：５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成

【0239】

【化91】

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【0240】

メチル−５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６．５３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の、２：１のＴＨＦ／メタノール（３７ｍＬ）溶液に、２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。有機物を真空下で除去し、残渣を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、得られた沈殿物を濾過により集め、ベージュ色の粉末として表題化合物（６．２２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。

【0241】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．９７分。

【0242】

中間体１２：２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（ジアステレオ異性体の４：１混合物）の調製

【0243】

【化92】

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【0244】

２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（８００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の２５％酢酸のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）［０．０５Ｍ］溶液を、Ｈ−キューブ［１０％Ｐｔ担持Ｃカートリッジ、９０バール及び８０℃、１ｍｌ／分で反応させた。完了時に、反応混合物を４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液で処理し、次いで真空で濃縮して白色固体を得た。固体をＭｅＯＨに溶解し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で処理し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。

【0245】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１６８．００［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．１７分。

【0246】

中間体１３：４−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イウムクロリドの調製

【0247】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成

【0248】

【化93】

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【0249】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でＫＨＭＤＳ（トルエン中１Ｍ、２．６８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、ヨードメタン（０．１１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮して、黄色粉末として表題化合物（２４６ｍｇ、９８％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ４．２０（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）。

【0250】

工程２：４−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イウムクロリドの合成

【0251】

【化94】

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【0252】

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ＥＶ−ＡＱ８８２８−００１，２４３ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、７ｍＬ）に懸濁し、反応物を室温で３時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、黄色粉末として表題化合物（９５ｍｇ、５１％）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）。

【0253】

実施例５７−７４― チエノピリミジンの合成

【0254】

表１４（Ｔａｂｌｅ５）の実施例５７〜７４は、実施例１に記載の方法を用いて、中間体１１（５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸）を、特定のカップリング試薬を用いて適切なアミンと反応させることによって調製した。

【0255】

【表14】

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【0256】

実施例７５― ２−｛４−［（２Ｒ、６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0257】

【化95】

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【0258】

５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１１、（ＥＶ−ＡＰ２３８６−００１）、７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．２ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（ｃａｔ、１滴）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭを添加し、濃縮を繰り返した（×２）。粗酸塩化物（０．２７１ｍｍｏｌと仮定）は０℃でさらにＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁させ、（ｃｉｓ）−２，６−ジメチルピペリジン（０．０４ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）及びブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、有機画分を真空下濃縮した。粗残留物をＴＨＦ：１Ｍ ＮａＯＨ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。メタノール（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物から有機物を真空除去し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて反応混合物をｐＨ５に酸性化した。水層を、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製して、表題化合物（１４．２ｍｇ、１４％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0259】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝３．０５分。

【0260】

実施例７６−７７

【0261】

表１５（Ｔａｂｌｅ６）の実施例は、表１４（Ｔａｂｌｅ５）のラセミ化合物をキラル分離して調製された。立体化学は任意に割り当てられた。

【0262】

【表15】

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【0263】

調製例４ 対応するジクロロピリミジンからの中間体の形成

【0264】

中間体１４：２−クロロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジンの調製

【数19】

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【0265】

【化96】

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【0266】

２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、０．５Ｍ ＮａＯＭｅが溶解したＭｅＯＨ（１８．４ｍｌ、９．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で一晩撹拌した。さらに０．５Ｍ ＮａＯＭｅ（６．１４ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶解した０．５当量のＭｅＯＨを０℃で添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１００：０〜７５：２５ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（２７５ｍｇ、２８％）を無色の結晶質固体として得た。

【0267】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１５８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．０５分。

【0268】

中間体１５：５−クロロ−６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＶ−ＡＱ０２６３−００１）の調製

【0269】

【化97】

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【0270】

工程１：７−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成

【0271】

【化98】

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【0272】

５，７−ジクロロ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（９８０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でベンジルアルコール（４９５μｌ、４．７６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１１４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ＳｉＯ_２（勾配１００：０〜９０：１０、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（７０８ｍｇ、４７％）を白色粉末として得た。

【0273】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２７７．８５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．３９分。

【0274】

工程２：５−クロロ−６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成

【0275】

【化99】

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【0276】

７−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（ＥＶ−ＡＱ０２５９−００２、７０８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を３７％ＨＣｌ−ＴＨＦ水溶液（１０ｍＬ）の１：１混合液に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濾過し、ＴＨＦ及びＥｔ_２Ｏで洗浄して、５−クロロ−６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オン（２４６ｍｇ、５８％）を淡黄色粉末として得た。

【0277】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．４９分。

【0278】

中間体１６：２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成

【0279】

【化100】

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【0280】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液、３８３ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃から室温まで２０分間撹拌した。ヨードメタン（０．６ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。

【0281】

混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．６５ｇ、９７．２％）を黄色粉末として得た。

【0282】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２０１．９０、２０３．９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．２１分。

【0283】

実施例７８−８８

【0284】

表１６（Ｔａｂｌｅ７）の実施例７８〜８８は、対応するジクロロピリミジン又は特定の中間体から出発して、特定のカップリング条件を用いて中間体の酸を適切なアミンとカップリングさせて、実施例５７に記載された手順に従って合成した。

【0285】

【表16】

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【0286】

調製例５

【数20】

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【0287】

中間体１７：２−ヒドラジニル−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＱ７１３４−００１）の調製

【0288】

【化101】

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【0289】

工程１：２−スルファニリデン−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0290】

【化102】

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【0291】

２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（１７．８３ｍＬ、１４３．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、チオ尿素（１６．４ｇ、２１５．４７ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（２５．７３ｍＬ、１７２．３８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水に溶解した。溶液を５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３／４に酸性化し、得られた沈殿物を集め、水及びジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させた。固体を真空下で４０℃で一晩さらに乾燥させて、ベージュ色の粉末として表題化合物（１７．８１ｇ、７３．７％）を得た。

【0292】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．２〜０．４５分。

【0293】

工程２：２−（メチルスルファニル）−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0294】

【化103】

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【0295】

２−スルファニリデン−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＳ７１３１−００１、１７．８１ｇ、１０５．８８ｍｍｏｌ）の水懸濁液（１００ｍＬ）に、ＮａＯＨ（４．６６ｇ、１１６．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨードメタン（７．２５ｍＬ、１１６．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで５℃に冷却し、得られた沈殿物を真空濾過によって集めた。固体を氷冷水（５０ｍＬ）、水及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃でさらに減圧乾燥して、表題化合物（１７．７８ｇ、８９．４％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0296】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝０．８９分。

【0297】

工程３：２−ヒドラジニル−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0298】

【化104】

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【0299】

２−（メチルスルファニル）−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＱ７１３３−００１、１７．７８ｇ、９７．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（２３．７３ｍＬ、４８７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間、次いで８５℃でさらに７時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１３．１ｇ、８０．８％）を白色粉末として得た。

【0300】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．１９分。

【0301】

中間体１８：５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｑ−４８１、ＥＶ−ＡＱ７１３９−００１）の調製

【0302】

【化105】

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【0303】

工程１：２−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0304】

【化106】

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【0305】

２−ヒドラジニル−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＱ７１３４−００１、１９ｇ、１１４．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に、２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタン酸メチル（ＥＶ−ＡＬ６９８８−００１、２１．５３ｇ、１２５．７７ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（２２．９１ｍＬ、４００．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。１５分後、追加のエタノール（１７０ｍＬ）を添加して撹拌を維持した。反応混合物を冷却し、溶媒体積を約半分に減少させた。得られた沈殿物を集め、真空濾過により乾燥して、ベージュ色の粉末として表題化合物（２１．８４ｇ、６９．６％）を得た。

【0306】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．９８分。

【0307】

工程２：５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｑ−４８１、ＥＶ−ＡＱ７１３９−００１）の合成

【0308】

【化107】

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【0309】

５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（ＥＶ−ＡＱ７１３７−００１、２１．８４ｇ、７９．６３ｍｍｏｌ）を３：２：１の水／ＴＨＦ／メタノール（３００ｍＬ）に懸濁し、２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１９１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物から有機物を真空除去した。残渣を５Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、得られた沈殿物を回収し、４５℃で５日間真空濾過して乾燥させ、ベージュ色の粉末として表題化合物（２１．６ｇ、１００％）を得た。

【0310】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．８１分。

【0311】

中間体１９：±（ｓｙｎ）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の調製

【0312】

【化108】

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【0313】

２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液を、４Ｍ ＨＣｌ（５．６ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液で処理し、続いて酸化白金（ｉｖ）（２５３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を圧力容器内で５０ｐｓｉ及び室温で４時間水素化した。セライト上での濾過により触媒を慎重に除去し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（３．７ｇ、９９％）を白色固体として得た。

【0314】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１６８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．２１分。

【0315】

中間体２０：（ＥＶ−ＡＱ７１６３−００３）に使用される２−メチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩ＥＶ−ＡＱ７１５９−００２の合成

【0316】

工程１：フェニルリチウムを用いた４−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル構造の合成

【0317】

【化109】

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【0318】

フェニルリチウム（Ｂｕ_２Ｏ中１．８Ｍ、７．１６ｍＬ、１２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｌ−ｂｏｃ−２−メチル−４−ピペリジノン（２．５ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）のさらなるＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。氷水に注いで反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を加え、生成物を抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタンで溶出させるＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．９７ｇ、７３．９％）を黄色油状物として得た。

【0319】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．０（Ｍ−Ｂｏｃ）^＋、ＲＴ＝１．１９分。

【0320】

工程２：２−メチル−４−フェニルピペリジン−４−オール塩酸塩の合成

【0321】

【化110】

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【0322】

４−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＶ−ＡＱ７１５９−００２、１．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、６．４３ｍＬ、２５．７４）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してＤＣＭに再溶解し、再度濃縮して１．２２ｇ（８３．３％）の表題化合物をオレンジ色のゴム状物として得た。

【0323】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．２１分。

【0324】

中間体２１：２−（４−｛３−ヒドロキシ−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成。

【0325】

【化111】

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【0326】

２−（４−｛３−ヒドロキシ−３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンを、中間体２１（ＥＶ−ＡＱ７１６１−００１）について記載した手順により、１−ｂｏｃ−２−メチル−４−ピペリジノンを、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルに置換して、オフホワイト色の粉末として表題化合物（５０５ｍｇ、３５％）を得た。

【0327】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．２７分。

【0328】

中間体２２：３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩ＥＶ−ＡＱ７１８５−００２の合成

【0329】

工程１：３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成

【0330】

【化112】

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【0331】

フェニルリチウム（Ｂｕ_２Ｏ中２．０Ｍ、３．６６ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応物を室温に１時間かけて加温し、さらに１時間撹拌した。反応混合物の１／３を、同様の化学反応のために除去し、残りの２／３の反応混合物を−７８℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（１．０３ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３．０６ｍＬ、２１．９７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、さらにメタンスルホニルクロライド（２．０６ｍＬ、２６．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．１２ｍＬ、４３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温まで温め、３．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０−１００％）で溶離するＳｉＯ_２坦持クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、３６．８％）をオフホワイトの固体として得た。

【0332】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９．９５（Ｍ−^ｔＢｕ）^＋、ＲＴ＝１．３７分。

【0333】

工程２：３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン塩酸塩の合成

【0334】

【化113】

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【0335】

３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＶ−ＡＱ７１８０−００２、９７％、４８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、２．０４ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してＤＣＭに再溶解し、再度濃縮して、表題化合物（３５５ｍｇ、９３．２％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0336】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．７９分。

【0337】

工程３：３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の合成

【0338】

【化114】

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【0339】

３−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン塩酸塩（ＥＶ−ＡＱ７１８３−００１、３５５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１、４５ｍＬ）に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ Ｐｄ／Ｃ（１０％）ＣａｔＣａｒｔで水素化した（１ｍＬ／分、２０ｂａｒ、６０℃、制御されたＨ_２モード）。手順を４０バール、６０℃、及び６０バール、６０℃で繰り返した。反応混合物を真空下で濃縮して、オフホワイトの粉末として表題化合物（３０５ｍｇ、７６％）を得た。

【0340】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．７４分。

【0341】

中間体２３：４−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イウム塩化物 ＥＶ−ＡＱ８８６５−００１の合成

【0342】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸の合成

【0343】

【化115】

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【0344】

フェニルリチウム（Ｂｕ_２Ｏ中１．８Ｍ、３．０７ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下して加えた。反応物を室温まで加温し、４時間撹拌した。氷水に注ぐことにより反応をクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。ＳｉＯ_２担持のクロマトグラフィーによりヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜２０：８０）で溶離し、粗製残留物を精製して、表題化合物（１．０９５ｇ、７９％）を黄色粉末として得た。

【0345】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７．９（Ｍ−Ｂｏｃ）^＋、ＲＴ＝１．１５分。

【0346】

工程２：４−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

【0347】

【化116】

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【0348】

４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０８ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％、０．１７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．３７ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。混合物をＮａＨ（６０％、０．１７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．３７ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）で再処理し、一晩攪拌した。混合物をＮａＨ（６０％、０．１７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）で３度再処理し、続いてヨウ化メチル（０．３７ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）で再処理し、４時間撹拌した。ブライン（４０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィーによりヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜８５：１５）で溶離して精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、５４％）をオフホワイト粉末として得た。

【0349】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．０２（Ｍ−Ｂｏｃ）^＋、ＲＴ＝１．３０分。

【0350】

工程３：４−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イウム塩化物の合成

【0351】

【化117】

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【0352】

４−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（６０３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、エーテルで粉砕して、表題化合物（３９１ｍｇ、８３％）を無色粉末として得た。

【0353】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．６４分。

【0354】

中間体２４：４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピペリジンの合成

【0355】

工程１：４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンの合成

【0356】

【化118】

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【0357】

２，２，２−トリフルオロエタノール（０．９６ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（油中６０％、５３３．２６ｍｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロピリジン塩酸塩（１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃〜室温で一晩中撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄褐色の表題化合物（５１０ｍｇ、３８．９％）を得た。

【0358】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．３１分。

【0359】

工程２：４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピペリジンの合成

【0360】

【化119】

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【0361】

４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（ＥＶ−ＡＱ７１９７−００１、５１０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：酢酸（３：１、６０ｍＬ）に溶解し、５％Ｒｈ／Ｃ ｃａｔ ｃａｒｔのＨ−キューブ水素化（１ｍｌ／分、９０バール、８０℃）にかけた。反応混合物を真空下で濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物（１０４ｍｇ、１１．９％）を得た。

【0362】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．２１−０．３３分。

【0363】

中間体２５：±（ｓｙｎ）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の合成

【0364】

【化120】

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【0365】

４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．９ｍＬ）、続いて酸化白金（ｉｖ）（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を圧力容器内で５０ｐｓｉ及び室温で２０時間水素化した。さらに酸化白金（ｉｖ）（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍｌ）とともに加え、水素化を２０時間続けた。

【0366】

触媒をセライトで濾過することにより除去し、濾液を真空下で蒸発させ、残渣をエーテルで粉末化して、表題化合物（４６０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。

【0367】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１６７．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．１８分。

【0368】

実施例８９−１４１

【0369】

表１７（Ｔａｂｌｅ８）の実施例は、中間体１８（５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸）を特定のカップリング剤を用い、適切なアミンと反応させる方法１を用いて製造した。

【0370】

【表17】

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【0371】

実施例１４２−１４５

【0372】

表１８（Ｔａｂｌｅ９）の実施例は、表１７（Ｔａｂｌｅ８）のラセミ化合物のキラル分離によって調製した。立体化学は任意に割り当てられた。

【0373】

【表18】

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【0374】

調製例６ ヒドラジンの直接環化

【数21】

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【0375】

中間体２６：２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタン酸メチルの調製

【0376】

【化121】

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【0377】

３−オキソブタン酸メチル（４０ｇ、０．３４ｍｏｌ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５４．９２ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）を合わせ、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた油状物を真空下で２４時間乾燥して、表題化合物（５６．５３ｇ、８６．３％）を暗赤色固体として得た。

【0378】

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２４−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。

【0379】

中間体２７：２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（ＥＶ−ＡＰ２５３８−００１）の調製

【0380】

【化122】

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【0381】

工程１：１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタン−１，３−ジオンの合成

【0382】

【化123】

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【0383】

１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０．０ｍＬ、７８．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、３−オキソブタン酸メチル（１２．７６ｍＬ、１１８．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．１９ｍＬ、９４．６ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で１５．５時間撹拌した。冷却した反応混合物に水（１５ｍＬ）を加え、有機相を抽出した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタンで溶出させて精製し、粘性黄色油として表題化合物（１２．８ｇ、７０．２％）を得た。

【0384】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．０３分。

【0385】

工程２：２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタン−１，３−ジオンの合成

【0386】

【化124】

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【0387】

１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（ＥＶ−ＡＰ２５３５−００１、２ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．４７ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を合わせ、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、ベージュ色の粉末として表題化合物（２．５１ｇ、９６．１％）を得た。

【0388】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝０．９９分。

【0389】

中間体２８：（２Ｅ）−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，３−ジオン（ＥＶ−ＡＰ２５５３−００１）の調製

【0390】

【化125】

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【0391】

表題化合物は４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩（１０．５ｇ、５５．４ｍｍ）で開始する中間体ＥＶ−ＡＰ２５３５−００１と類似の方法で調製して、表題化合物（１３．４ｇ、８７％）を暗橙色粉末として得た。

【0392】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．０（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ＝０．９７分。

【0393】

中間体２９：１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（ＥＶ−ＡＱ８８１８−００１）の調製

【0394】

【化126】

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【0395】

１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、１０．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いで、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（２．０３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４０ｍＬ）に分配し、水性画分をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。得られた油状物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配１００：０〜９０：１０）でのＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６７３ｍｇ、６１％）を黄色粉末として得た。

【0396】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．９８分。

【0397】

中間体３０：６−クロロ−２−ヒドラジニル−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成の調製

【0398】

工程１：メチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンの合成

【0399】

【化127】

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【0400】

３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（３．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及び尿素（８．７５ｍＬ、１４４．７ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で５時間加熱した。混合物を〜９０℃に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、生成した沈殿物を濾過により単離して、表題化合物（３．６６ｍｇ、９８％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0401】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２１４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．７９分。

【0402】

工程２：６−ニトロ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンの合成

【0403】

【化128】

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【0404】

１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（ＥＶ−ＡＰ２３４６−００１、３．６５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、発煙ＨＮＯ_３（１２ｍＬ）及びＨ_２ＳＯ_４（９５％、１２ｍＬ）に０℃で少しずつ加えた。反応物を室温まで加温し、１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、橙色粉末として表題化合物（１．２８ｇ、２８％）を得た。

【0405】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２１４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．７９分。

【0406】

工程３：２，４，６−トリクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの合成

【0407】

【化129】

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【0408】

６−ニトロ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（ＥＶ−ＡＰ２３４９−００１、１．２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のフェニルホスホン酸ジクロリド（５ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ））撹拌懸濁液を１８０℃で４時間撹拌した。混合物を〜１００℃まで冷却し、激しく撹拌した氷／水（４０ｍＬ）にゆっくりと移した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、ＳｉＯ_２（０：１００〜１０：９０ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）クロマトグラフィー、続いてさらにＳｉＯ_２（０：１００〜５０：５０ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５２ｍｇ、５５％）を無色粉末として得た。

【0409】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２４０．７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．４３分。

【0410】

工程４：２，６−ジクロロ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0411】

【化130】

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【0412】

２，４，６−トリクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＥＶ−ＡＰ２３５２−００１、７４９ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩中撹拌した。溶液を５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ〜５に酸性化し、得られた沈殿物を濾過により単離し、表題化合物（４００ｍｇ、５８％）を無色粉末として得た。

【0413】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２２０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．０２分。

【0414】

工程５：６−クロロ−２−ヒドラジニル−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0415】

【化131】

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【0416】

２，６−ジクロロ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＰ２３５４−００１、３６１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１９９μｌ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過により回収し、固体を水で洗浄して、表題化合物（２４７ｍｇ、７０％）を黄色粉末として得た。

【0417】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２１６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．７４分。

【0418】

中間体３１：５−クロロ−２−ヒドラジニル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの調製

【0419】

工程１：５−クロロ−２−ヒドラジニル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0420】

【化132】

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【0421】

２，４，５−トリクロロピリミジン（５．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３５．４ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。溶液を５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ〜５に酸性化し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、１：４のＤＣＭ−ヘプタンで粉砕して、表題化合物（２．３３ｇ、５２％）をオレンジ色の粉末として得た。

【0422】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１６４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．３８分。

【0423】

工程２：５−クロロ−２−ヒドラジニル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0424】

【化133】

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【0425】

２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＰ２３５０−００１、２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１４８μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過により単離して、表題化合物（８８ｍｇ、４５％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0426】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１６０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．１７分。

【0427】

中間体３２：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドラジニル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの調製

【0428】

工程１：２−ホルミル−３，３−ジメチルブタン酸エチルの合成

【0429】

【化134】

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【0430】

３，３−ジメチルブタン酸エチル（５．８１４ｍｌ、３４．６７ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（８．３６６ｍｌ、１０４．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液に、ＴｉＣｌ_４（５２．０１ｍｌ、５２．０１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１１．６１ｍＬ、８３．２１ｍｍｏｌ）を０℃の窒素下にて加え、０℃〜室温で一晩中撹拌した。反応混合物に水を加え、次いでこれをＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００：０〜０：１００ ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（２．７２ｍｇ、４２％）のさらさらした流動性オレンジオイル油を得た。

【0431】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。

【0432】

工程２：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0433】

【化135】

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【0434】

２−ホルミル−３，３−ジメチルブタン酸エチル（ＥＶ−ＡＯ７５４９−００２、９２％、１００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５３４μｌ、０．５３４ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（１２２ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２〜３に酸性化して、白色沈殿物を得た。反応混合物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、表題化合物（７２ｍｇ、７３％）を真珠色の白色固体として得た。

【0435】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１８４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．９３分。

【0436】

工程３：３，６−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0437】

【化136】

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【0438】

ＮａＯＨ（９７％、２８６ｍｇ、６．９２５ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に添加した。水酸化ナトリウムが溶解した後、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−スルファニリデン−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＯ７５７６−００１、１．１６ｇ、６．２９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を溶解するまで攪拌した。ヨードメタン（４３５μｌ、６．９２５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で一晩中撹拌した。固体を濾過し、氷冷水（２×１０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物（６８６ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。

【0439】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１９８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．０９分。

【0440】

工程４：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドラジニル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0441】

【化137】

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【0442】

５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＯ７５７９−００１、６００ｍｇ、３．０２６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（１．４７ｍｌ、３０．２６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏを用いて粉砕して、オフホワイトの粉末として表題化合物（３３１ｍｇ、６０％）を得た。

【0443】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１８３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．４０分。

【0444】

中間体３３：２−ヒドラジニル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＯ７５９６−００１）の調製

【0445】

【化138】

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【0446】

２−ヒドラジニル−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンは、中間体３２を、２−スルファニリデン−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−オンで置換する類似の経路により調製し、表題化合物（２１２ｍｇ、３１％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0447】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１９４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．５２分。

【0448】

中間体３４：６−ヒドラジニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＱ７１２０−００１）の調製

【0449】

工程１：４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成

【0450】

【化139】

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【0451】

ベンジルアルコール（０．１９ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４３６．３８ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、次いで４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで１５分かけて温め、次いで２１時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより、０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘプタンで溶離して精製し、表題化合物（３２５ｍｇ、４１．１％）を白色固体として得た。

【0452】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２６１．０、２６２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．２８分。

【0453】

工程２：６−クロロ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0454】

【化140】

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【0455】

４−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＥＶＡ−ＡＱ７１１３−００３、６１％、３２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、４ＭＨＣｌのジオキサン（１．９ｍＬ）溶液を添加し、室温で１．５時間撹拌した。次いで濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。得られた沈殿物を集め、真空濾過して乾燥して、表題化合物（１２８ｍｇ、９８．７％）を白色粉末として得た。

【0456】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１７０．９、１７２．８（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝０．２０

【0457】

工程３：６−ヒドラジニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0458】

【化141】

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【0459】

６−クロロ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＱ７１１５−００１、１２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１８ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、反応混合物に対しマイクロ波を、１００℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、得られた沈殿物を集め、真空下で乾燥させて、表題化合物（９０ｍｇ、７２．２％）を白色粉末として得た。

【0460】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１６６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝０．１７分。

【0461】

中間体３５：２−ヒドラジニル−５，６−ジメチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＰ２５３４−００１）の調製

【0462】

工程１：５，６−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0463】

【化142】

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【0464】

５，６−ジメチル−２−スルファニリデン−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−オン（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（５２７．４７ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温一晩中撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、得られた沈殿物を真空濾過によって集めた。固体を水で洗浄し、４０℃で真空乾燥して、表題化合物（１．６７ｇ、７６％）を白色粉末として得た。

【0465】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１７０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．８３分。

【0466】

工程２：２−ヒドラジニル−５，６−ジメチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0467】

【化143】

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【0468】

５，６−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＢ８０５９−００１、１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン水和物（１．４３ｍＬ、２９．３７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応を室温で週末中放置した。追加でヒドラジン水和物（１．４３ｍＬ、２９．３７ｍｍｏｌ）分を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷メタノール（３ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を真空濾過によって集め、さらに氷冷メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下でさらに乾燥して、表題化合物（６１８ｍｇ、６８．２％）を白色粉末として得た。

【0469】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１５４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．１７分。

【0470】

中間体３６：５−クロロ−６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＶ−ＡＱ０２４９−００１）の調製

【0471】

【化144】

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【0472】

ＥＶ−ＡＱ０２４９−００１を、ＥＶ−ＡＱ０２６３−００１の合成と類似の方法で合成して、表題化合物（１９０ｍｇ、５６％）を黄色粉末として得た。

【0473】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７．８５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．３７分。

【0474】

中間体３７ａ：２−ヒドラジニル−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの合成

【0475】

工程１：２−クロロ−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの合成

【0476】

【化145】

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【0477】

２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、１０．６４ｍｌ、５３．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１６時間、さらに５０℃で４時間攪拌した。

【0478】

黄色溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、酸性化した（ｐＨ３〜４、２Ｍ ＨＣｌ）。得られた沈殿物を濾過により集め、水、続いてエーテルで洗浄して、真空下で乾燥させた後、表題化合物（１．７９ｇ、９９％）を淡黄色粉末として得た。

【0479】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１６０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．７９分。

【0480】

工程２：２−ヒドラジニル−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの合成

【0481】

【化146】

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【0482】

ヒドラジン水和物（４３．０４μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した後、懸濁液を８０℃で４０時間加熱した。

【0483】

さらにヒドラジン水和物（４３．０４μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。

【0484】

黄色の懸濁液を４℃に冷却し、固体を濾過によって集め、冷水（〜０．５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（６４ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。

【0485】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１６６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．２０分。

【0486】

２−［５−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0487】

【化147】

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【0488】

２−ヒドラジニル−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体４と類似の方法で形成された）（ＥＶ−ＡＰ２３７２−００１、１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（中間体２７，９０％、１９９．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．１３ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで８０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残留物をＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより０〜１０％メタノールのＤＣＭで溶離して精製した。この物質をさらにＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製して、表題化合物（２０．９ｍｇ、８．１％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0489】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝３．１２分。

【0490】

実施例１４６−１５６及び実施例１５７ａ

【0491】

表１９（Ｔａｂｌｅ１０）の実施例は、実施例１に記載の手順を用いて対応するヒドラジン中間体を、中間体２７又は中間体２８で、環化することにより合成した。

【表19】

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【0492】

中間体３７ｂ：２−ホルミル−３−オキソプロパン酸エチルＥＶ−ＡＱ８８１７−００１の合成

【0493】

【化148】

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【0494】

水素化ナトリウム（６０％、１．６８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ギ酸エチル（８．５ｍＬ、１０５．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。氷冷下で２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３．０２ｇ、９９．７％）を琥珀色の液体として得た。

【0495】

^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ、３Ｈ）。

【0496】

実施例１５８ａ― ６−メチル−２−［５−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン Ｑ−４３２（ＥＶ−ＡＱ０２５３−００２）の調製

【0497】

工程１：３−［２−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ヒドラジン−１−イリデン］ブタン酸メチルの合成

【0498】

【化149】

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【0499】

２−ヒドラジニル−６−メチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（中間体１、ＥＶ−ＡＯ５７４４−００１、８２６ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸メチル（７６３μＬ、７．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）の溶液を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＨで粉末化し、ＥｔＯＨ、続いてＥｔ_２Ｏで洗浄して、表題化合物（８８６ｍｇ、６３％）をピンク色の固体として得た。

【0500】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２３９．００［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．７１分。

【0501】

工程２：３−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの合成

【0502】

【化150】

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【0503】

３−［２−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）ヒドラジン−１−イリデン］ブタン酸メチル（ＥＶ−ＡＱ３８０４−００１、３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を三塩化リン（３５２μｌ、３．７８ｍｍｏｌ）で０℃にて滴下処理し、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍｌ）の添加によりクエンチし、砕いた氷に注ぎ、３０分間放置した。溶液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏを用いて粉砕して、３−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈピラゾール−４−カルボン酸メチル（１１９ｍｇ、３８％）をピンク色の固体として得た。

【0504】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２４９．００［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．０１分。

【0505】

工程３：３−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成

【0506】

【化151】

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【0507】

３−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（ＥＶ−ＡＱ３８０６−００２、１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．９７ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して有機溶媒を除去し、水溶液を５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に酸性化した。濾過して形成されたベージュ色の沈殿物を、Ｈ_２Ｏ及びＥｔ_２Ｏで洗浄して、３−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１１０ｍｇ、９５％）をベージュ色の粉末として得た。

【0508】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝０．８３分。

【0509】

工程４：６−メチル−２−｛３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0510】

【化152】

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【0511】

３−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＥＶ−ＡＱ０２５１−００１、３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（９１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１７６μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（１０ｍｌ）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィー（勾配１００：０〜８０：２０、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製して、６−メチル−２−｛３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１６ｍｇ、２９％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0512】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．４０分。

【0513】

調製例７― 置換ピラゾールを形成する環化による生成物の形成

【数22】

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【0514】

中間体３８：２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成

【0515】

【化153】

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【0516】

２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液、３８３ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜室温まで２０分間撹拌した。ヨードメタン（０．６ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（１．６５ｇ、９７．２％）を黄色粉末として得た。

【0517】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２０１．９０、２０３．９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．２１

【0518】

中間体３９：５−クロロ−６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成

【0519】

工程１：７−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジの合成

【0520】

【化154】

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【0521】

５，７−ジクロロ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（９８０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でベンジルアルコール（４９５μｌ、４．７６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１１４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加え、室温２２時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィー（勾配１００：０〜９０：１０、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物（７０８ｍｇ、４７％）を白色粉末として得た。

【0522】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２７７．８５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．３９分。

【0523】

工程２：５−クロロ−６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成

【0524】

【化155】

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【0525】

７−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（ＥＶ−ＡＱ０２５９−００２、７０８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を３７％ＨＣｌ− ＴＨＦ（１０ｍＬ）の１：１混合液に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濾過し、ＴＨＦ及びＥｔ_２Ｏで洗浄して、表題化合物（２４６ｍｇ、５８％）を淡黄色粉末として得た。

【0526】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．４９分。

【数23】

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【0527】

中間体４０：メチル−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−メチル−３−オキソペンタン酸

【0528】

【化156】

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【0529】

４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル（１．９８ｍｌ、１３．８７ｍｍｏｌ）に１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．２１ｍｌ、１６．６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してメチル−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−メチル−３−オキソペンタン酸（２．７６ｇ、９５％）をオレンジ色の油状物として得た。

【0530】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２００．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．００

【0531】

中間体４１：メチル−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−メチル−３−オキソペンタン酸

【0532】

【化157】

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【0533】

４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル（１．９８ｍｌ、１３．８７ｍｍｏｌ）に１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．２１ｍｌ、１６．６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してメチル−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−メチル−３−オキソペンタン酸（２．７６ｇ、９５％）をオレンジ色の油状物として得た。

【0534】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２００．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．００

【0535】

実施例１５７ｂ、１５８ｂ及び１５９−１８０

【0536】

中間体ヒドラジンを適切なエナミンで環化した後、特定の試薬を用いてカップリングすることにより、表２０（Ｔａｂｌｅ１１）の化合物を調製した。

【表20】

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【0537】

調製例８：ＳＮＡｒを介した中間体の形成

【数24】

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【0538】

実施例１８１― １−（１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル ＥＶ−ＡＲ５３９４−００２）の調製

【0539】

【化158】

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【0540】

工程１：１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成

【0541】

【化159】

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【0542】

２−クロロ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体９、６４７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体Ｙ、４３７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６９ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を脱気し、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、０．２Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、ベージュ色の粉末として表題化合物（５５９、４４％）を得た。

【0543】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．０２分。

【0544】

工程２：１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成。中間体４２

【0545】

【化160】

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【0546】

１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルメチル（ＥＶ−ＡＲ５３８６−００１、８０％、５５９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液及び水（５ｍＬ）に、６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．５７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して有機溶媒を除去し、水性混合物を５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（３０７ｍｇ、７２％）を淡灰色の粉末として得た。

【0547】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２６２．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．８２分。

【0548】

工程３：１−（１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルの合成

【0549】

【化161】

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【0550】

１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＥＶ−ＡＲ５３９２−００１、８０％、５２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（２３４μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）及び４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗サンプルにＤＣＭ（２ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍｌ）を加えた。次いで、溶液を相分離器カートリッジに通し、真空下で濃縮した。ＳＣＸカートリッジを用いて精製し、続いてＭｅＯＨで粉砕して、表題化合物（３１ｍｇ、４５％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0551】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．８３分。

【0552】

実施例１８２−１８４

【0553】

表２１（Ｔａｂｌｅ１２）の化合物を、実施例１８１と同様の方法で、適切なアミンを中間体４２と結合することにより調製した。

【表21】

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【0554】

中間体４３：１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成

【0555】

【化162】

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【0556】

工程１：２−クロロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの合成

【0557】

【化163】

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【0558】

２−クロロ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＰ２５３１−００１、７５０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（０．５ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、水（２×１５ｍＬ）及びブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄褐色油状物として表題化合物（１．０９、８７．９％）（Ｎ及びＯアルキル化生成物の混合物として）を得た。

【0559】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．９、２７６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．０３、１．１９分、それぞれＡ＝５２％及び３７％

【0560】

工程２：１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成

【0561】

【化164】

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【0562】

２−クロロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＥＶ−ＡＰ２５４３−００１、９０２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．７１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５０６．１３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４５ｍＬ）で希釈し、０℃から室温まで３０分間撹拌した。得られた沈殿物を真空下で濾過し、乾燥させて、淡褐色粉末として表題化合物（２７５ｍｇ、２８％）を得た。

【0563】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．１２分。

【0564】

工程３：１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 中間体４３の合成

【0565】

【化165】

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【0566】

１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ＥＶ−ＡＰ２５４７−００１、３１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、２：２：１のＴＨＦ／水／メタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水溶液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、真空濾過下で乾燥させて、淡褐色粉末として表題化合物（２６０ｍｇ、９１％）を得た。

【0567】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２６２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝０．９２分。

【0568】

実施例１８５― ２−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン

【0569】

【化166】

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【0570】

１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体４３）（ＥＶ−ＡＰ２５４８−００１、８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（１４３．７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗物質をＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）で精製して、表題化合物（２８．７ｍｇ、２４．９％）を綿毛状の淡黄色固体として得た。

【0571】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝２．９８分。

【0572】

実施例１８６−１８７

【0573】

表２２（Ｔａｂｌｅ１３）の実施例は、実施例１８１と同様に、中間体４３をカップリングすることにより調製した。

【表22】

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【0574】

実施例１８８― ２−メチル−６−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（Ｑ−４３７、ＥＶ−ＡＱ７１２１−００３）の調製

【0575】

【化167】

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【0576】

工程１：１−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成

【0577】

【化168】

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【0578】

マイクロ波容器に、６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（４５０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（６１０．７４ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１４３．３６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１８．５７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を窒素ガスで５分間バブリングすることによって脱気し、次いでマイクロ波中、１４０℃で４時間照射した。追加の６−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（１５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応を１４０℃でさらに１．５時間照射した。冷却した反応混合物にＥｔＯＡｃを加え、有機層をブライン（×２）で洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタンで溶出し、続いて５０％メタノールのＥｔＯＡｃでフラッシュして精製し、表題化合物（２９４ｍｇ、１１．４％）をベージュ色の粉末として得た。

【0579】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２４９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．００分。

【0580】

工程２：１−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成

【0581】

【化169】

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【0582】

１−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ＥＶ−ＡＱ７１１９−００１、３０％、２４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を２：２：１のＴＨＦ／水／メタノール（１０ｍＬ）で懸濁し、２．５ＭのＮａＯＨ（１．７ｍＬ）水溶液を添加した。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。反応混合物から有機物を真空下で除去した。残渣を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、得られた沈殿物を回収し、真空濾過下で乾燥させて、ベージュ色の粉末として表題化合物（５５ｍｇ、８６．１％）を得た：

【0583】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２２１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝０．７８。

【0584】

工程３：２−メチル−６−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0585】

【化170】

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【0586】

１−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＥＶ−ＡＱ７１２３−００１ ７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ ５０％のＥｔＯＡｃ（０．４０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分撹拌し、及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イウムのＨＣｌ（７７．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗残留物を水（１ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）に分配した。有機相を抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製して、表題化合物（４３．２ｍｇ、３５．７％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0587】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝２．３２分。

【0588】

中間体４４ １−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成

【0589】

【化171】

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【0590】

工程１：２−クロロ−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジンの合成

【0591】

【化172】

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【0592】

（４−メトキシフェニル）メタノール（３．３９ｇ、３．０５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％、１．４７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（４．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を滴下により加え、０℃で室温まで一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶出液（勾配１００：０〜７５：２５）で精製して、表題化合物（２．３７ｇ、３６％）を無色結晶固体として得た。

【0593】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．３９分。

【0594】

工程２：１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成

【0595】

【化173】

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【0596】

エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．９４５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、２９０ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。次いで、２−クロロ−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン（１．７０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流で４日間撹拌した。冷却した反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮し、ＳｉＯ_２坦持クロマトグラフィーによりヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜７０：３０）で溶離して精製して、表題化合物（１．２３ｇ、５２％）を無色パウダーとして得た。

【0597】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．４３分。

【0598】

工程３：エチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成

【0599】

【化174】

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【0600】

１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．０６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、炭素担持Ｐｄ（１０％、１００ｍｇ）を加え、溶液をＨ_２（ｇ）雰囲気下で一晩曝露した。その溶液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜２０：８０）で溶出して精製し、表題化合物（４００ｍｇ、５９％）を無色粉末として得た。

【0601】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．０１分。

【0602】

工程４：１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成

【0603】

【化175】

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【0604】

エチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３８６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の２：１のＴＨＦ／メタノール撹拌溶液（８ｍＬ）に、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機物を真空下で除去し、残渣を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ ４／５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（３３７ｍｇ、９８％）を無色粉末として得た。

【0605】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２２０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．７９分。

【0606】

実施例１８９−１９０

【0607】

カップリング剤としてＣＯＭＵを用いて中間体４４を適切なアミンとカップリングさせることにより、表２３（Ｔａｂｌｅ１４）の実施例を調製した。

【表23】

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【0608】

実施例１９１― ７−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５Ｈ、６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン

【0609】

【化176】

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【0610】

工程１：７−クロロ−５−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩の合成

【0611】

【化177】

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【0612】

６−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）撹拌溶液に、クロロアセトアルデヒド（５０％、１．６３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄して、表題化合物（１．４１ｇ、７０％）を無色粉末として得た。

【0613】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１９９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．９３分

【0614】

工程２：７−クロロ−５Ｈ，６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オンの合成

【0615】

【化178】

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【0616】

メチル７−クロロ−５−（メチルスルファニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩（ＥＶ−ＡＱ８８０８−００１、１．３２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）の撹拌溶液に、２Ｍ ＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５／６に酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過により単離し、表題化合物（７０４ｍｇ、７４％）を黄褐色粉末として得た。

【0617】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１６９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．２３分

【0618】

工程３：７−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５Ｈ，６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン

【0619】

【化179】

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【0620】

７−クロロ−５Ｈ，６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（ＥＶ−ＡＱ８８０９−００１、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（中間体２９、ＥＶ−ＡＱ８８１８−００１、１７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で２時間及び１００℃で３時間撹拌した。ヨウ化銅（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩加熱した。反応物をマイクロ波に移し１５０℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、ＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）で精製して、表題化合物（７０ｍｇ、３１％）を無色粉末として得た。

【0621】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．００分。

【0622】

実施例１９２ ２−クロロ−７−フルオロ−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの調製

【0623】

Ｑ−５２５（ＥＶ−ＡＳ３７０３−００２）

【0624】

【化180】

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【0625】

工程１：２−クロロ−７−フルオロ−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの合成

【0626】

【化181】

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【0627】

２，４−ジクロロ−７−フルオロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（ＷＯ２０１１／８８０４５Ａ１、２０１１）（４４６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．１６ｍｌ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５に酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（２８３ｍｇ、３５％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0628】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．８６分。

【0629】

工程２：７−フルオロ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの合成

【0630】

【化182】

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【0631】

表題化合物は、実施例１９１と類似の方法で、２−クロロ−７−フルオロ−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、分取ＨＰＬＣ［方法Ｇ］により精製して、７−フルオロ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（４２ｍｇ、１４％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0632】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．８２分。

【0633】

実施例１９３― ２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｑ−５２６、ＥＶ−ＡＲ５３９１−００２）の調製

【0634】

工程１：２−クロロ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0635】

【化183】

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【0636】

２，４−ジクロロ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０当量、２６．４５ｍｌ）を添加し、反応物を５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して有機溶媒を除去した。得られた水溶液を５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．０９ｇ、７５％）を淡橙色粉末として得た。

【0637】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１７０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．６８分。

【0638】

工程２：２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0639】

【化184】

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【0640】

２−クロロ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＲ５３８５−００２、２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（ＥＶ−ＡＱ８８１８−００１、３１９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、１２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで０．２Ｍ ＥＤＴＡ（２０ｍｌ）水溶液及びＤＣＭ（３０ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）による精製により、ベージュ色の粉末として表題化合物（１４０ｍｇ、３１％）を得た。

【0641】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．５１分

【0642】

実施例１９４

【0643】

表２４（Ｔａｂｌｅ１５）の実施例は、代わりに２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンで出発して、実施例１９２に記載の手順により調製した。

【表24】

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【0644】

実施例１９５― ２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｑ−４５３、ＥＶ−ＡＱ８８２５−００１）の調製

【0645】

工程１：２−クロロ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0646】

【化185】

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【0647】

２，４−ジクロロ−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＥＶ−ＡＱ８８２１−００１、１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸でｐＨ４／５に酸性化し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（８９０ｍｇ、９９％）をオレンジ色の粉末として得た。

【0648】

１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８８（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）。

【0649】

工程２：２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0650】

【化186】

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【0651】

７−クロロ−５Ｈ，６Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オン（ＥＶ−ＡＱ８８２１−００１、１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（中間体Ｖ、ＥＶ−ＡＱ８８１８−００１、１４３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波条件下、１２０℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、ＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）で精製して、無色粉末として（５９ｍｇ、２７％）を得た。

【0652】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ−Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．２８分。

【0653】

実施例１９６― ６−メチル−２−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（Ｑ−３０８、ＥＶ−ＡＮ７４７０−００１）の調製

【0654】

工程１：４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジンの合成

【0655】

【化187】

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【0656】

工程１の中間体１の６−メチル−２−（メチルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＯ５７４３−００１、７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）及びジオキサン（１００ｍｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．１５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、続いて１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８．４２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を真空下で濾過し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜０：１００）で溶出して精製し、表題化合物（１．５４ｇ、１１．４％）を油状物として得た。

【0657】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２７７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．４０分。

【0658】

工程２：２−メタンスルホニル−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジンの合成

【0659】

【化188】

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【0660】

４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（ＥＶ−ＡＮ００８６−００２、１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃の窒素下で、ｍＣＰＢＡ（７５％、２．５０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応物をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、さらにｍＣＰＢＡ（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。０．５Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた。有機層を抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１．６４ｇ、１０４％）を淡黄色の油状物として得た。

【0661】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３１．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＲＴ＝１．２３分。

【0662】

工程３：１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成

【0663】

【化189】

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【0664】

１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（９５．４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（油中６０％、３１．１３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、０℃から室温まで３０分間撹拌した。２−メタンスルホニル−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン（ＥＶ−ＡＯ５７１０−００２、２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（３×１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーによりヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜０：１００）で溶離して精製することにより、透明油状物として表題化合物（１５４ｍｇ、６２．５％）を得た。

【0665】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＲＴ＝１．４３。

【0666】

工程４：中間体４６ １−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成

【0667】

【化190】

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【0668】

１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ＥＶ−ＡＮ７４６６−００１、１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２：２：１のＴＨＦ／水／メタノール（７．５ｍＬ）で懸濁し、２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．８１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機物を真空除去し、水溶液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を回収し、真空濾過下で乾燥させた。次いで、濾液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、沈殿物と合わせて、オフホワイトの粉末として表題化合物（１１５ｍｇ、９３．６％）を得た。

【0669】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＲＴ＝１．２４分。

【0670】

工程５：２−（１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成

【0671】

【化191】

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【0672】

１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＥＶ−ＡＮ７４６６−００１、１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（１５９．１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜０：１００）で溶離して精製することにより、不透明ガムとして表題化合物（１１９ｍｇ、７０．４％）を得た。

【0673】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．５２分。

【0674】

工程６：６−メチル−２−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0675】

【化192】

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【0676】

２−（１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＥＶ−ＡＮ７４６８−００１、８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．１６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）法）による精製、続いて遊離塩基を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で精製して、表題化合物（３５．７ｍｇ、５４．５％）をオフホワイトの固体として得た。

【0677】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝２．５０。

【0678】

実施例１９７−１９８

【0679】

表２５（Ｔａｂｌｅ１６）の実施例は、実施例１９７と同様にして、中間体４６を適切なアミンとカップリングさせた後、脱保護して生成した。

【表25】

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【0680】

実施例１９９― ２−｛３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−６−メチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン ＥＶ−ＡＮ７４６１−００１

【0681】

【化193】

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【0682】

表題化合物（２０．１ｍｇ、２５．６％）は、実施例１９６と同様な方法で、２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチルを、ピロリジンとカップリングさせるＨＡＴＵを用いて、実施例１９６の工程２と反応させることにより調製した。

【0683】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝２．０５分。

【0684】

実施例２００― ６−メチル−２−［５−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（Ｑ−３６５、ＥＶ−ＡＯ７５６８−００２）の調製

【0685】

【化194】

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【0686】

工程１：エチル−１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−カルボキシラートの合成

【0687】

【化195】

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【0688】

２−メタンスルホニル−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン（実施例１９６ 工程２、５００ｍｇ、１．６２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（６０％油中）（６０％、７８ｍｇ、１．９４６ｍｍｏｌ）、次いで５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２７５ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィー（勾配１００：０〜０：１００、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（４０６ｍｇ、６５％）を無色の油状物として得た。

【0689】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．４５分。

【0690】

工程２：１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成

【0691】

【化196】

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【0692】

エチル−１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（ＥＶ−ＡＯ７５５９−００２、４０６ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）の２：２：１のＴＨＦ／水／メタノール（２５ｍＬ）溶液に、２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．５５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化して白色沈殿物を得て、これを濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物（３４０ｍｇ、９０％）を白色粉末として得た。

【0693】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．２６分。

【0694】

工程３：２−（１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成

【0695】

【化197】

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【0696】

５−メチル−１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＥＶ−ＡＯ７５６１−００１、１５０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）撹拌溶液に、ＣＯＭＵ（１９９ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８１μＬ、１．０５８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５９μＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してＤＭＦを除去し、粗残渣を水（５０ｍｌ）に再溶解した。ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）の添加により反応混合物をクエンチした。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、ＳｉＯ_２担持のクロマトグラフィー（勾配１００：０〜１００：ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１５２ｍｇ、６１％）を黄色の粘性油状物として得た。

【0697】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．５１分。

【0698】

工程４：６−メチル−２−［５−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0699】

【化198】

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【0700】

２−（１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＥＶ−ＡＯ７５６３−００２、８０％、１５２ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）ｃａｔ カートリッジのＨ−キューブ条件（１ｍｌ／分、１バール、５０℃、フルＨ２モード）に付した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＭｅＣＮを用いた粉砕により精製して、表題化合物（６１ｍｇ、６７％）を白色粉末として得た。

【0701】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．８１分

【0702】

実施例２０１― ６−メチル−２−［５−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0703】

【化199】

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【0704】

５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの代わりに４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを用いて、実施例２００と同様に表題化合物を調製した。

【0705】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．８１分。

【0706】

実施例２０３― ２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（Ｑ−４６７、ＥＶ−ＡＱ３８５１−００２）の調製

【0707】

工程１：２−メタンスルホニル−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの合成

【0708】

【化200】

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【0709】

２−（メチルスルファニル）−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（９００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１８ｍｌ）に、過酸化水素（３５％、８．７ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で３９時間撹拌しその間、懸濁液を溶解し、沈殿物が形成された。沈殿物を真空濾過により回収し、水、続いてエーテルで洗浄して、表題化合物（９５０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。

【0710】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２１３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．７３分。

【0711】

工程２：２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの合成

【0712】

【化201】

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【0713】

１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（ＥＶ−ＡＱ３８４０−００１、２４３．４９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、２−メタンスルホニル−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４５８．４４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に加え、マイクロ波条件下、１７５℃で９時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して透明なガムを得た。ＰＲＥＰ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３７ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。一方、固体が水溶液から沈殿した後、固体を真空濾過して収集し、水で洗浄した後、エーテルで洗浄し、真空下で一晩乾燥して、表題化合物のさらなるバッチ（１１３ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。

【0714】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３８０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．６６分。

【0715】

実施例２０４― ６−メチル−２−｛１−［３−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（Ｑ−２９１、ＥＶ−ＡＮ７４４７−００１）の調製及び
実施例２０５― ４−メチル−６−｛１−［３−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（Ｑ−２９２、ＥＶ−ＡＮ７４４７−００２）

【化202】

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【0716】

工程１：３−［３，５−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン酸エチルの合成

【0717】

【化203】

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【0718】

ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチル（０．４２ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（０．３９ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、１５．５時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーによりヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜０：１００）で溶離して精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、３８％）を透明な油状物として得た。

【0719】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．２５分。

【0720】

２−クロロ−４−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジン及び４−クロロ−６−メチル−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジンの合成

【0721】

【化204】

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【0722】

２−（トリメチルシリル）エタノール（３．５ｍＬ）のＴＨＦ（７ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％、４９０．７４ｍｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に１５分かけて温め、次いで再び０℃に冷却した。反応混合物に２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加え、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜５０：５０）で溶離して精製することにより、白色固体として表題化合物（２．２１ｇ、７２．２％、２．７：１の位置異性体混合物）を得た。

【0723】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６．９、２１８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．６２分。

【0724】

工程３：３−（４−｛４−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチル及び３−（４−｛６−メチル−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ‐ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチルの合成

【0725】

【化205】

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【0726】

２−クロロ−４−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジン（ＥＶ−ＡＮ７４３９−００４、位置異性体の混合物として１８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、３−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン酸エチル（ＥＶ−ＡＮ７４３６−００２、９３％、３５８．５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１７２．２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ、エタノール（２：１、７．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８７．３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波条件下、１２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。有機画分を抽出し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーによるヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜０：１００）で溶離して精製することにより、表題化合物（２８５ｍｇ、８１．１％、位置異性体の２：１の混合物）を透明な油状物として得た。

【0727】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．４５分。

【0728】

工程４：３−（４−｛４−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸及び３−（４−｛６−メチル−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸の合成

【0729】

【化206】

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【0730】

３−（４−｛４−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチル（ＥＶ−ＡＮ７４４２−００１、２８５ｍｇ（位置異性体の混合物として）、０．７６ｍｍｏｌ）を、２：２：１のＴＨＦ ／水／メタノール（１２．５ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（１４７．１３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機物を真空除去し、水溶液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（２３９ｍｇ、９４％、２：１の位置異性体の混合物）を無色油状物として得た。

【0731】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．２７分。

【0732】

工程５：３−（４−｛４−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロパン−１−オン及び３−（４−｛６−メチル−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロパン−１−オンの合成

【化207】

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【0733】

【化208】

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【0734】

３−（４−｛４−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（ＥＶ−ＡＮ７４４５−００１、１２０ｍｇ（位置異性体の混合物として）、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（２７８．６３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（位置異性体の混合物として１６２ｍｇ、８７％）を無色油状物として得た。

【0735】

方法：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．４７分。

【0736】

工程６：６−メチル−２−｛１−［３−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（Ｑ−２９１、ＥＶ−ＡＮ７４４７−００１）及び４−メチル−６−｛１−［３−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンの合成

【0737】

【化209】

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【0738】

３−（４−｛４−メチル−６−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロパン−１−オン（ＥＶ−ＡＮ７４４６−００１、１６２ｍｇ（位置異性体の混合物として）、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）液に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗残留物をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、位置異性体の混合物として表題化合物を得た。

【0739】

ＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）による精製により、最初に溶出する異性体６−メチル−２−｛１−［３−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、実施例２０４（Ｑ−２９１、ＥＶ−ＡＮ７４４７−００１）（２０．２ｍｇ、２２．１％）をオフホワイト粉末として得た。

【0740】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＲＴ＝２．０２

【0741】

第２の溶出異性体４−メチル−６−｛１−［３−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン 実施例２０５（Ｑ−２９２、ＥＶ−ＡＮ７４４７−００２）（１２．２ｍｇ、１２．５％）をベージュ色の粉末として単離した。

【0742】

実施例２０６― ６−メチル−２−｛１−［３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（Ｑ−２８３、ＥＶ−ＡＮ７４４８−００１）

【0743】

実施例２０４と類似の方法で表題化合物を調製し、表題化合物（１２．０２ｍｇ、１６．６％）を得た。位置異性体は、試験のために十分な純度で得ることができなかった。

【0744】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．４０

【0745】

実施例２０７― ２−［３，５−ジメチル−１−［３−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−メチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン

【0746】

【化210】

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【0747】

表題化合物を、工程１において３，５−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例２０４と類似の方法で調製して、表題化合物（２１．９ｍｇ、３８．５）を得た。

【0748】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝２．１５

【0749】

実施例２０８― ４−｛３，５−ジメチル−１−［３−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オン（Ｑ−２８５、ＥＶ−ＡＮ７４５３−００２）

【0750】

表題化合物を、工程１において３，５−ジメチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例２０４と同様の様式で調製して、表題化合物（１７．５ｍｇ、３１．１）を得た。

【0751】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．８２分。

【0752】

実施例２０９― ２−｛３，５−ジメチル−１−［３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−メチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン

【0753】

【化211】

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【0754】

ピロリジンとカップリングして、実施例２０８と類似の方法で表題化合物（２０．１ｍｇ、２５．６％）を調製した。

【0755】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．５７分。

【0756】

実施例２１０― ４−メチル−６−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｑ−４３９、ＥＶ−ＡＱ８８１５−００１）及び
実施例２１１― ４−メチル−６−｛３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｑ−４４０、ＥＶ−ＡＱ８８１５−００２）

【0757】

工程１：６−クロロ−２−ヒドラジニリデン−４−メチル−１，２−ジヒドロピリジンの合成

【0758】

【化212】

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【0759】

２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（１０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（１ｍＬ）中で〜１１０℃まで３時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、水（３ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過により単離し、氷冷水で洗浄して６−クロロ−２−ヒドラジニリデン−４−メチル−１，２−ジヒドロピリジン（３２ｍｇ、３２％）を淡黄色粉末として得た。

【0760】

ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１５７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．４２分。

【0761】

工程２：２−クロロ−４−メチル−６−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン及び２−クロロ−４−メチル−６−｛３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジンの合成

【化213】

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【0762】

（２Ｅ）−２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ブタン−１，３−ジオン（ＥＶ−ＡＰ２３５３−００１、９２７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）及びＡｃＯＨ（６３５μＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−６−ヒドラジニル−４−メチルピリジン（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６０ｍＬ）との間で分配し、水性画分をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮して、２−クロロ−４−メチル−６−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン（１．０８ｇ、８８％、位置異性体の混合物）を黄色粉末として得た。

【0763】

ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．４１−１．４３分。

【0764】

工程３：２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−６−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン及び２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−６−｛３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジンの合成

【化214】

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【0765】

２−クロロ−４−メチル−６−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン（１．０８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）（位置異性体を含有する粗混合物）のジオキサン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、フェニルメタノール（０．３２ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ＢｕＯＫ（３４５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩加熱還流した。さらに１．１当量のｔ−ＢｕＯＫ（３４５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びフェニルメタノール（０．３２ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間還流した。冷却した溶液に飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより０：１００−１００：０ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出して精製して、オフホワイトの粉末として表題化合物（５９３ｍｇ、８２％、異性体の混合物）を得た。

【0766】

ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．５６−１．６０分。

【0767】

工程４：４−メチル−６−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン及び４−メチル−６−｛３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成

【化215】

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【0768】

２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−６−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン（５３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、位置異性体の混合物として）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に、炭素担持Ｐｄ（１０％、１００ｍｇ）を加え、溶液をＨ_２（ｇ）雰囲気下に一晩暴露した。溶液をＥｔＯＡｃで洗浄するセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）で精製して、４−メチル−６−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（４２ｍｇ、１０％）を黄色粉末として得、４−メチル−６−｛３−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１１８ｍｇ、２８％）を黄色粉末として得た。

【0769】

ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝３．４６分。

【0770】

【化216】

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【0771】

ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝３．６７分

【0772】

実施例２１２― ４−メチル−６−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、Ｑ−４６０、ＥＶ−ＡＱ７１３５−００１の調製

【0773】

【化217】

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【0774】

工程１：２−クロロ−４−メチル−６−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジンの合成

【0775】

【化218】

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【0776】

１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（ＥＶ−ＡＱ８８１８−００１、９１．５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５０．８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブライン（×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物を、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶離して精製し、オフホワイトの粉末として表題化合物（４５ｍｇ、３９．１％）を得た。

【0777】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．４３分。

【0778】

工程２：２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−６−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジンの合成

【0779】

【化219】

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【0780】

２−クロロ−４−メチル−６−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン（ＥＶ−ＡＱ７１３０−００１、４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２ｍＬ）に、ベンジルアルコール（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶離して精製し、表題化合物（７２ｍｇ、３３．５％）を得た。

【0781】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．６０分。

【0782】

工程３：４−メチル−６−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、Ｑ−４６０、ＥＶ−ＡＱ７１３５−００１の合成

【0783】

炭素担持Ｐｄ（１０％、１７ｍｇ）を２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−６−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピリジン（ＥＶ−ＡＱ７１２９−００２、７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）撹拌溶液に加え、溶液を、Ｈ_２雰囲気下で一晩撹拌した。さらに炭素担持Ｐｄ（１０％、１７ｍｇ）を反応物に加え、Ｈ_２雰囲気下での撹拌をさらに５時間続けた。溶液を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製して、表題化合物（８．２ｍｇ、１４．３％）をオフホワイトの粉末として得た

【0784】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝２．８４分。

【0785】

実施例２１３― ６−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの調製

【0786】

【化220】

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【0787】

工程１：２−クロロ−６−ヒドラジニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成

【0788】

【化221】

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【0789】

ヒドラジン水和物（０．０５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に添加し、反応容器を密封し、４０℃で１．５時間、次いで７０℃でさらに５．５時間加熱した。

【0790】

溶液を濃縮し、得られた固体を水で粉砕して、表題化合物（７０ｍｇ、５１．５％）を淡褐色固体として得た。

【0791】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝０．９１分。

【0792】

工程２：１−［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの合成

【0793】

【化222】

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【0794】

２−クロロ−６−ヒドラジニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＥＶ−ＡＱ７１４１−００１、７７０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及び２−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３−オキソブタン酸メチル（９０％、９３４．５７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（２２ｍＬ）溶液に、酢酸（０．７２９ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで５０℃で１時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出して精製し、表題化合物（１．０４ｇ、８８．５％）を白色粉末として得た。

【0795】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．３５分。

【0796】

工程３：１−［６−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの合成

【0797】

【化223】

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【0798】

１−［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（ＥＶ−ＡＱ７１４４−００１、６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、ベンジルアルコール（０．２１ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３１．６８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ２担持クロマトグラフィーにより０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶離して精製し、表題化合物（６２９ｍｇ、４８％）（ベンジルエステルとの混合物）を透明油状物として得た。

【0799】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．３９分。

【0800】

工程３：５−メチル−１−［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成

【0801】

【化224】

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【0802】

炭素担持Ｐｄ（１０％、８６ｍｇ）を、１−［６−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（ＥＶ−ＡＱ７１４７−００１、（ベンジルエステルとの混合物）（６２９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ））の酢酸エチル（１５．０ｍＬ）撹拌溶液に加え、溶液をＨ_２雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出して精製し、表題化合物（１０７ｍｇ、２１．６％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0803】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．０１

【0804】

工程４：６−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、Ｑ−４６６、ＥＶ−ＡＱ７１５１−００２の合成

【0805】

５−メチル−１−［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１７ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ５０％のＥｔＯＡｃ溶液（０．８２１ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分撹拌し、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イウムのＨＣｌ（１５８．４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで粗製残留物を水（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁した。有機物を抽出し、次いで水相をｐＨ３〜４に酸性化し、さらにＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）法により精製して、表題化合物（１９．１ｍｇ、６．４％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0806】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝３．４１

【0807】

実施例２１４― ５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（Ｑ−５１１、ＥＶ−ＡＲ５３７０−００２）の調製

【0808】

工程１：５−クロロ−７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンの合成

【0809】

【化225】

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【0810】

５−クロロ−７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＥＶ−ＡＲ５３６０−００１、２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（３４１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（中間体２９、ＥＶ−ＡＱ８８１８−００１、１７８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製して、表題化合物（５６ｍｇ、４４％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0811】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１８５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．８６分。

【0812】

工程２：５−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの合成

【0813】

【化226】

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【0814】

５−クロロ−７−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６Ｈ，７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＥＶ−ＡＲ５３６６−００３、５６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（中間体２９、８９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を脱気し、１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、次いでＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）で精製し、ＭｅＣＮを用いて破砕して、表題化合物（３２ｍｇ、２７％）をオフホワイト粉末として得た。

【0815】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．６７分。

【0816】

実施例２１６― ２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0817】

工程１：２−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸の合成

【0818】

【化227】

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【0819】

ブロモピルビン酸（２．０ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、アミノ（チオキソ）酢酸エチル（１．６０ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を捨てた。次いで、水性抽出物を５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３／４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（１．３４ｇ、５４％）をオレンジ色の粉末として得た。

【0820】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２０１．８５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．８０分。

【0821】

工程２：５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチルの合成

【0822】

【化228】

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【0823】

２−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（ＥＶ−ＡＳ５４０５−００１、１．３４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（９．８ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（１．３９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗残留物にＤＣＭ（４０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍｌ）を加えた。有機層を抽出し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．１３ｇ、７５％）を褐色粉末として得た。

【0824】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＲＴ＝１．０９分。

【0825】

工程３：５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸の合成

【0826】

【化229】

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【0827】

５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル（ＥＶ−ＡＳ５４０６−００１、７９％、２．１０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍｌ）の溶液に、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８．２２ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して有機溶媒を除去し、水性混合物を５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２／３に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（８７４ｍｇ、４０％）を褐色固体として得た。

【0828】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３０８．８５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．８７分。

【0829】

工程４：Ｎ−（２−カルバモイルチオフェン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミドの合成

【0830】

【化230】

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【0831】

５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（ＥＶ−ＡＳ５４０７−００１、７０％、８７２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（９０４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８４８μｌ、４．９５ｍｍｏｌ）及び３−アミノチオフェン−２−カルボキサミド（３１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に再溶解した。反応混合物を相分離器カートリッジで濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配１００：０〜９５：５）で溶離して精製し、表題化合物（１．０３ｇ、８８％）をオレンジ色の油状物として得た。

【0832】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４３２．９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．０９分。

【0833】

工程５：２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0834】

【化231】

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【0835】

Ｎ−（２−カルバモイルチオフェン−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（ＥＶ−ＡＳ５４０８−００２、７３％、４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３８０μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を捨てた。次いで、水性抽出物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４／５に酸性化した。白色沈殿物が形成され、これを濾過し、水で洗浄し、ＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、３８％）を白色粉末として得た。

【0836】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４１５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．８４分。

【0837】

実施例２１８― ２−（５−メチル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｑ−５０３、ＥＶ−ＡＱ７１７７−００１）の調製

【0838】

【化232】

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【0839】

工程１：２−［５−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0840】

【化233】

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【0841】

２−ヒドラジニル−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＱ７１３４−００１、１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、中間体１７）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−１０℃で、３−（エトキシメチリデン）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２，４−ジオン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ，１３６，３８−４２；２０１２に記載の手順を用いて調製）（ＥＶ−ＡＱ７１６７−００１、１９９．１７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に２０分間かけて滴下により加え、−１０℃で３０分間、さらに室温で１時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭに溶解した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、９２．４％）をオレンジ色の粉末として得、ＬＣ−ＭＳ中でケトン及び脱水物の混合物としてイオン化した。

【0842】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．９８分；３１３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．１４分

【0843】

工程２：２−［５−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0844】

【化234】

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【0845】

ＮａＢＨ_４（４９．６８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）、続いて２−［５−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＱ７１６９−００１、１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（〜２ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水（３ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（９５ｍｇ、９４．４％）をオレンジ色の粉末として得た。

【0846】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．９９分

【0847】

工程３：２−（５−メチル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0848】

【化235】

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【0849】

２−［５−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＱ７１７４−００１、９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）溶液に、−１０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、続いてトリフル酸無水物（０．０８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イウムＨＣｌ（１０８．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１８．７４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、０℃〜室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）に分配した。有機物を、相分離カートリッジを用いて単離し、真空下で濃縮し、ＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製して、表題化合物（２１ｍｇ、１６．３％）を褐色粉末として得た。

【0850】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．９８分

【0851】

実施例２１９― ３−メチル−５−｛５−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノール（Ｑ−４９４、ＥＶ−ＡＲ５３５５−００２）の調製

【0852】

工程１：２−［４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0853】

【化236】

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【0854】

５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（中間体１８の工程１、ＥＶ−ＡＱ７１３７−００１、１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．４ＭのＴＨＦ溶液、１．８２ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、セライトを通して濾過し、メタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、淡黄色粉末として表題化合物（６５０ｍｇ、６２％）を得た：

【0855】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．８９分

【0856】

工程２：５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの合成

【0857】

【化237】

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【0858】

２−［４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＱ７１５７−００１、６５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．８４ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。さらに酸化マンガン（ＩＶ）（１．８４ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）分を加え、室温で６時間撹拌した。さらに酸化マンガン（ＩＶ）（０．９２ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、ベージュ色の粉末として表題化合物（５５８ｍｇ、６８％）を得た。

【0859】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．８９分

【0860】

工程３：１−［（５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−２−オンの合成

【0861】

【化238】

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【0862】

５−メチル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＥＶ−ＡＱ７１５８−００１、８０％、９０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、５−アミノペンタン酸エチル塩酸塩（５９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１６４μｌ、１．１７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にＮａＢＨ_４（１３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を５０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水性混合物を５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、ＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製して、オフホワイトの粉末として表題化合物（５ｍｇ、５％）を得た。

【0863】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．１９分。

【0864】

実施例２２０：

【0865】

工程１：１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成

【0866】

【化239】

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【0867】

１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１４３ｍｇ、１．０２２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（油中６０％）（６０％、４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に３０分かけて温めた後、２−メタンスルホニル−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン（実施例１９６ 工程２、ＥＶ−ＡＯ５７１０−００２、３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をさらにＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して不透明ガム状物を得、これをＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより１２〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶離して精製し、表題化合物（２６６ｍｇ、６６％収量）を白色粉末として得た。

【0868】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９１．１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋１．４１分

【0869】

工程２：１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成

【0870】

【化240】

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【0871】

１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＥＶ−ＡＮ００９６−００２（２６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にＮａＯＨ（３Ｍ、１ｍｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。さらなるＮａＯＨ（２．５Ｍ、１．５ｍｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）とともに加え、反応物をさらに７時間撹拌した。有機溶媒を真空で蒸発させ、水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、表題化合物（１９９ｍｇ、６４％）を無色ガム状物として得た。

【0872】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６３．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋１．２０分

【0873】

工程３：２−（１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成

【0874】

【化241】

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【0875】

１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＥＶ−ＡＮ００９０−００１、１９９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５５μｌ、１．４６ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（２２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３分間撹拌した後、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物をＮ_２下に置いた。反応物を１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機物をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で蒸発させ、続いてヘプタン（２×５０ｍｌ）と共沸させて残留ＤＭＦを除去した。粗生成物を、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶離して精製し、表題化合物（２２０ｍｇ、７２％）を無色ガム状物として得た。

【0876】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋１．４０分

【0877】

工程４：６−メチル−２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オンの合成

【0878】

【化242】

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【0879】

２−（１−｛４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＥＶ−ＡＯ８８００−００２、２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間３０分撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）に再溶解し、重炭酸ナトリウム溶液（飽和、２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製して、表題化合物（４６ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た。

【0880】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋２．３８分

【0881】

実施例２２１ ６−メチル−２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（Ｑ−３１２、ＥＶ−Ａ０５７３０−００２）の調製

【0882】

工程１：５−メチル−３Ｈ，７Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンの合成

【0883】

【化243】

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【0884】

ヒドラジニル−６−メチル−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン（中間体１、ＥＶ−ＡＮ７４７７−００１、０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の氷冷酢酸（３ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．３７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の水（０．４ｍＬ）溶液を滴下により加えた。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を水から粉砕し、濾過し、真空中で乾燥して、表題化合物（３３５ｍｇ、５９％）を無色の固体として得た。

【0885】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．２４分

【0886】

工程２：１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルの合成

【0887】

【化244】

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【0888】

ｔｅｒｔ−ブタノール−水（１：１）（４ｍＬ）の溶液を窒素流で５分間脱気し、メチル−３Ｈ，７Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（ＥＶ−ＡＯ５７０８−００１、２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸メチル（９８％、２２７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ_３−１０％ＩＰＡ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨＣｌ_３−１０％ＩＰＡ（３×５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーによるＤＣＭ／アンモニア（メタノール中７Ｍ）０〜１００％で溶出して精製することにより、表題化合物（１８３ｍｇ、５３％）を淡色固体として得た。

【0889】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２３５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．９０分

【0890】

工程３：１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の合成

【0891】

【化245】

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【0892】

１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（ＥＶ−ＡＯ５７２６−００１、１９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１Ｍ ＫＯＨ（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＣｌ（３Ｍ、０．４ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物（１３７ｍｇ、８３％）を淡褐色固体として得た。

【0893】

方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２２１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．７０分。

【0894】

工程４：６−メチル−２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３，４−ジヒドロピリミジン−４−オン、Ｑ−３１２、ＥＶ−ＡＯ５７３０−００２の合成

【0895】

【化246】

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【0896】

１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（ＥＶ−ＡＯ５７２８−００１（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３３．０５μＬ、１．４ｍｍｏｌ及びＣＯＭＵ（９８％、２６８．４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２分間撹拌した。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９８％、８３．４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに２４時間撹拌した。さらにＣＯＭＵ（９８％、２６８．４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９８％、８３．４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。

【0897】

反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ ２×５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーによるＤＣＭ／メタノール（０〜２％）で溶出して精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）で精製することにより、表題化合物（３６ｍｇ、１９％）を無色の固体として得た。

【0898】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝２．５６分

【0899】

実施例２２２― ２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン Ｑ−４７２（ＥＶ−ＡＲ５３２５−００２）の調製

【0900】

工程１：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0901】

【化247】

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【0902】

５−ブロモピリジン−２−カルボキシミドアミド（９１７ｍｇ、４．５８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の溶液に、２−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸メチル（１．１当量、５６９μｌ、４．５８４ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）（１．１当量、９３４μｌ、５．０４３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。２−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸メチル（０．１当量、５７μｌ、０．４５８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）（０．１当量、８５μｌ、０．４５８ｍｍｏｌ）のさらなる分を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水に再溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液をｐＨ３に酸性化した。沈殿物を真空濾過し、水及びＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、表題化合物（８３２ｍｇ、６２％）をクリーム状粉末として得た。

【0903】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．５３分。

【0904】

工程２：６−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピリジン−３−カルボン酸メチルの調製

【0905】

【化248】

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【0906】

２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＶ−ＡＲ５３１７−００１、６９０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液に、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）_６（２４９ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕ_３Ｐ（９６ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７０５μｌ、４．７２４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィー（１００：０〜９５：５、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により溶離して精製し、ＴＨＦで破砕してオフホワイトの粉末として表題化合物（１０９ｍｇ、１７％）を得た。

【0907】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．２７分。

【0908】

工程３：５−シクロプロピル−１−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製

【0909】

【化249】

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【0910】

６−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（ＥＶ−ＡＲ５３２１−００２、１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７３７μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して有機溶媒を除去し、水性混合物を５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４に酸性化し；白色沈殿物が形成された。反応混合物を真空下で濾過して、表題化合物（６５ｍｇ、５３％）をオフホワイトの粉末として得た。

【0911】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．８４分。

【0912】

工程４：２−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの調製

【0913】

【化250】

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【0914】

６−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピリジン−３−カルボン酸（ＥＶ−ＡＲ５３２４−００１、６４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（４４０μＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、再結晶をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に再溶解した。次いで、反応混合物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ＰＲＥＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）により精製して、白色粉末として表題化合物（４５ｍｇ、４６％）を得た。

【0915】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．６５分。

【0916】

実施例２２３― ２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0917】

工程１：４−ブロモピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩の調製

【0918】

【化251】

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【0919】

４−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、２．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム（０．３２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。濾過により集めた形成された沈殿物を、エーテル（２×４ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（９６７ｍｇ、７４．８％）を白色粉末として得た。

【0920】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１９９．８、２０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝０．２分。

【0921】

工程２：２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0922】

【化252】

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【0923】

２−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸メチル（６０９．１６μｌ、４．９１ｍｍｏｌ）及び４−ブロモピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（０．９７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（０．５Ｍ、９．８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）溶液に溶解し、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に再溶解し、溶液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過によって集め、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（７８３ｍｇ、６５．６％）を褐色粉末として得た。

【0924】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２９３．８５／２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．０４分。

【0925】

工程３：２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0926】

【化253】

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【0927】

２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素下で、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イウム塩化物（９７．３６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．８８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１４．８６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．０９ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）、ヘキサキス（オキソメチリデン）モリブデン（１８．０７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４１．８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を脱気し、窒素で充填し直し（×３）、密封し、１４０℃で４５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカで濃縮し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離し、次いで５〜１５％急速フラッシュで精製して、茶色のゴム状物を得た。粗物質をＩＰＡ（０．３ｍＬ）に溶解し、（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオ酸（０．０１ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）のＩＰＡ溶液で処理し、室温で４分間撹拌し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）を加えた。沈殿物を３時間かけてゆっくりと形成し、一晩放置した。沈殿物を濾過によって集め、エーテル（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、淡いベージュ色の固体として表題化合物（９．７ｍｇ、１４．２％）を得た。

【0928】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．５９分

【0929】

実施例２２４― ２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0930】

工程１：２−シアノピリジン−４−カルボン酸フェニルの調製

【0931】

【化254】

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【0932】

４−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ギ酸フェニル（０．１２ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．５２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロホウ酸塩（２８．５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．１５ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でマイクロ波容器に加えた。反応容器を脱気し、窒素（×３）で充填し、密封し、マイクロ波照射下、１４０℃で２０分間加熱した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．５２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロホウ酸塩（２８．５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のさらなる分を加え、反応容器を脱気し、窒素で再充填し（×３）、密封し、マイクロ波照射下、１４０℃で４５分間加熱した。得られた混合物を水（４ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、激しく攪拌し、相分離器カートリッジを用いて相を分離した。水相をＤＣＭ（×２）で再抽出し、有機抽出物を、相分離器を用いて分離した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーによりヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜５５：４５）で溶離して精製し、固化した淡黄色のガムとして表題化合物（９４ｍｇ、５１％）を得た。

【0933】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２２４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．１１分。

【0934】

工程２：４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−カルボニトリルの調製

【0935】

【化255】

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【0936】

２−シアノピリジン−４−カルボン酸フェニル（１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イウム塩化物（１２８．１２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．１３ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．７５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を４５℃で４〜５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカ（１．５ｇ）にて濃縮し、ＳｉＯ_２担持クロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（勾配１００：０〜７０：３０）、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（勾配１００：０〜４５：５５）で溶出して精製し、表題化合物（１０２ｍｇ、８０％）を無色ガラス状物として得た。

【0937】

方法Ｂ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝１．０２分

【0938】

工程３：２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0939】

【化256】

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【0940】

４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル］ピリジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、０℃、窒素雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）及び水で希釈し、室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（×２）で抽出し、続いてＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテル（９ｍＬ）中で室温で３０分間撹拌し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（×２）で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物（５８ｍｇ、３８．６％）を白色固体として得た。

【0941】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝２．７５分

【0942】

実施例２２５― ２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝ピリジン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0943】

【化257】

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【0944】

圧力管内で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウム臭化物（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン水和物（１：１）（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びオキシドスルファンスルホン酸酸化二カリウム（０．２３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で激しく撹拌し、２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例２２３ 工程２）（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、５〜１０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の小さなパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮し、ジエチルエーテル（２×４ｍＬ）で粉砕した。得られた固体をトルエンと共沸させ、０℃に冷却し、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イウム塩化物（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２３．５９μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）及び１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（４１．５５μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液で処理し、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（×４）及びブラインで洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮し、エーテルで粉砕した。固体をＭｅＯＨ（〜４〜５ｍＬ）に懸濁し、加熱して溶解させた。溶液を真空下で濃縮し、エーテルで粉砕して、表題化合物（９６ｍｇ、４４％）を淡黄色固体として得た。

【0945】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝３．１５分

【0946】

実施例２２６― ２−［４−（シクロペンチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ］−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オンの合成

【0947】

【化258】

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【0948】

２−クロロ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１９３ 工程１、７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び４−（シクロペンチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７０℃で、マイクロ波で１時間照射した。これらの条件下で、さらに１時間後、冷却した反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ ２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、ＰＥＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｇ）で精製して、表題化合物（３２ｍｇ、２６％）を無色粉末として得た。

【0949】

方法Ｃ：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＲＴ＝３．１０分

【0950】

実施例２２７ ２−（ピペリジン−４−イル）ブタンニトリル塩酸塩の合成

【0951】

工程１：４−（１−シアノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

【0952】

【化259】

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【0953】

２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ（０．２８ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）溶液を、ジイソプロピルアミン（５４ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。溶液を３０分間撹拌し、−７８℃で４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、ヨードエタン（８３．６ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応を飽和Ｎａ_４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して生成物を得（１１０ｍｇ、収率９８％）、これを精製することなく次の工程で使用した。

【0954】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ−５５）^＋、ＲＴ＝１．７０分。

【0955】

工程２：２−（ピペリジン−４−イル）ブタンニトリル塩酸塩の合成

【0956】

【化260】

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【0957】

４−（１−シアノプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２ｍＬ）溶液を添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物の溶媒を除去して、生成物（８５ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。

【0958】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0959】

実施例２２８― ４−エチルピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩の合成

【0960】

工程１：４−シアノ−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

【0961】

【化261】

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【0962】

２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ（７．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）溶液を、ジイソプロピルアミン（１．８１８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下により加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、ヨードエタン（８３．６ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して生成物を得（３．４ｇ、収率９５．２％）て、これを精製することなく次の工程で使用した。

【0963】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ−５５）^＋、ＲＴ＝１．８７９分。

【0964】

工程２：４−エチルピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩の合成

【0965】

【化262】

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【0966】

４−シアノ−４−エチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、４．０Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物の溶媒を除去して、生成物（２．４８ｇ、９９％）を淡白色固体として得た。

【0967】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．０７６分。

【0968】

実施例２２９― ２−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（Ｑ−６０９）の合成

【数25】

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【0969】

工程１：２−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの合成

【0970】

【化263】

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【0971】

１００ｍＬのＲＢＦに、（４−メトキシフェニル）メタノール（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＴＨＦ及びＮａＨ（６０％）（１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮し、コンビフラッシュ（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４、４０ｇ、ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝２．０１２分。

【0972】

工程２：２−クロロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成

【0973】

【化264】

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【0974】

１００ｍＬのＲＢＦに、２−クロロ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、８ｍＬのＤＣＭ及び２ｍＬのＣＦ_３ＣＯＯＨを加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をｐＨ＝８になるまでＴＥＡで処理し、次いでコンビフラッシュ（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４，４０ｇ、ＥＡ／ＰＥ＝１／１）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．２４６分。

【0975】

工程３：５−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸の合成

【0976】

【化265】

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【0977】

１００ｍＬのＲＢＦに、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、５−ボロノチオフェン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＤＭＥ、１．５ｍＬのＥｔＯＨ、０．５ｍＬのＮａ_２ＣＯ_３（２Ｎ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をコンビフラッシュ（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４、２０ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．３５８分。

【0978】

工程４：２−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成。

【0979】

【化266】

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【0980】

１００ｍＬのＲＢＦに、５−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＴＨＦ及び０．０５ｍｌのＴＥＡを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をコンビフラッシュ（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４、２０ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ’）：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．７０３分。

【0981】

実施例２３０― ２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（Ｑ−５９３）の合成

【数26】

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【0982】

工程１：３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸の合成。

【0983】

【化267】

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【0984】

１００ｍＬのＲＢＦに、２−クロロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３−ボロノ安息香酸（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、５ｍＬのジオキサン、１ｍＬの水及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４０時間撹拌した。次いで、反応混合物をコンビフラッシュ（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４、２０ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）で精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．９９４分。

【0985】

工程２：２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成。

【0986】

【化268】

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【0987】

１００ｍＬのＲＢＦに、３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）安息香酸（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３ｍｌのＴＨＦ及び０．０５ｍｌのＴＥＡを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をコンビフラッシュ（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４、２０ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｇ’）：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．６０８分。

【0988】

実施例２３１― ２−（４−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（Ｑ−１５６４）の合成

【数27】

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【0989】

工程１：３，３−ジメチルヘキサン二酸の合成。

【0990】

【化269】

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【0991】

４，４−ジメチルシクロヘキサノン（９ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）及びＫＭｎＯ_４（２２．５ｇ、１４２．６ｍｍｏｌ）を４５０ｍＬのＨ_２Ｏに溶解した。これに、ＮａＯＨ（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ１０ｍＬで溶解した水溶液を室温で加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。重硫酸ナトリウム水溶液を紫色が消えるまで加えた。褐色の固体を濾別し、濾液を濃塩酸でｐＨ＝２にした。溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．３５分。

【0992】

工程２：３，３−ジメチルヘキサン二酸ジメチルの合成。

【0993】

【化270】

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【0994】

３，３−ジメチルヘキサン二酸（７．８ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、濃縮した。ＮａＨＣＯ_３溶液を残渣に加えてｐＨ＝７とした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．８９分。

【0995】

工程３：４，４−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの合成。

【0996】

【化271】

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【0997】

Ｎａ（２３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液の混合物を室温で５分間撹拌した。３，３−ジメチルヘキサン二酸ジメチル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣にＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注いだ。ＨＣｌ（２Ｎ）をｐＨ＝７まで添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮し、カラム（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝１．７７分。

【0998】

工程４：６，６−ジメチル−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成。

【0999】

【化272】

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【1000】

４，４−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（７５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、カルバムイミドチオ酸メチル（５９４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（１．８７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮し、カラム（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．６１分。

【1001】

工程５：２−ヒドラジニル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成。

【1002】

【化273】

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【1003】

６，６−ジメチル−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を追加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、真空下で濃縮して生成物を得、これを次の工程で精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．２３分。

【1004】

工程６：１−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの合成。

【1005】

【化274】

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【1006】

２−ヒドラジニル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液に２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−メチル（２４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗残留物をカラム（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．９９分。

【1007】

工程７：１−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成。

【1008】

【化275】

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【1009】

１−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で溶解した溶液を添加した。混合物を３５℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮してＴＨＦを除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて不純物を抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝４に調整した。固体を濾過して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．１１分。

【1010】

工程８：２−（４−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成。

【1011】

【化276】

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【1012】

１−（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び１−（アゼチジン−３−イル）−３，３−ジフルオロピロリジン（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｊ’）：ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．４６分。

【1013】

実施例２３２― ２−（２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン）（Ｑ−６２２）の合成

【数28】

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【1014】

工程１：２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の合成。

【1015】

【化277】

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【1016】

２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（７８５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１．０８ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（８ｍＬ）溶液を添加した。添加後、反応混合物を還流下で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ（１Ｍ、ａ．ｑ．）で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．３２分。

【1017】

工程２：（２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノンの合成。

【1018】

【化278】

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【1019】

２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（１４７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳＧＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、シリカゲルで溶出）で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．６２分。

【1020】

工程３：２−（２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成。

【1021】

【化279】

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【1022】

２−クロロ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び（２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１５時間撹拌した。混合物をプレＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｇ’）：ｍ／ｚ＝３９５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．４２分。

【1023】

実施例２３３― ５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｑ−１８８４）の合成

【数29】

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【1024】

工程１：シアノギ酸ベンジルの合成。

【1025】

【化280】

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【1026】

クロロギ酸ベンジル（５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を乾燥窒素雰囲気下で乾燥反応容器に添加した。トリメチルシリルニトリル（２．９ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を約１時間かけて滴下により加えた。反応が完了するまで約３時間、混合物を２０℃〜３０℃に維持した。塩化トリメチルシリルを留去した後、４．３ｇの粗生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６１Ｍ^＋、ＲＴ＝９．２４９分。

【1027】

工程２：２−アセチル−３−アミノフマル酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジルの合成。

【1028】

【化281】

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【1029】

３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８２ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びシアノギ酸ベンジル（１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、アセトン酸アセチル亜鉛（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、懸濁液をセライトで濾過した。ケーキをＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１２／１）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｎａ）^＋、ＲＴ＝１．５９６分。

【1030】

工程３：５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジルの合成。

【1031】

【化282】

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【1032】

２−アセチル−３−アミノフマル酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル（５７５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ５ｍＬの溶液に、２−ヒドラジニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を加熱して１５時間還流させた。室温に冷却した後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１２／１）を用いて精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ−５５）^＋、ＲＴ＝２．１８８分。

【1033】

工程４：３−カルバモイル−５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロ−ペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成。

【1034】

【化283】

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【1035】

５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンジル（４４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を溶解した８ｍＬの７Ｍ ＮＨ_３溶液のＭｅＯＨ溶液を、密封管に入れ、５０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を濃縮して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ−５５）^＋、ＲＴ＝１．５０４分。

【1036】

工程５：３−カルバモイル−５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成。

【1037】

【化284】

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【1038】

３−カルバモイル−５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ−［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の２ｍＬ ＤＣＭ溶液に、１ｍＬのＴＦＡを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．４０７分。

【1039】

工程６：５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成。

【1040】

【化285】

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【1041】

３−カルバモイル−５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラム イジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬの溶液の混合物に、ＮＭＭ（０．０５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過した。濾液を、調製したＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ’）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．３５６分。

【1042】

実施例２３４― ６−フルオロ−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｑ−６１６）の合成

【数30】

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【1043】

工程１：（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン

【1044】

【化286】

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【1045】

１００ｍＬのＲＢＦに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（７００ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、４０ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのＴＥＡを添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４、４０ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．４３４分。

【1046】

工程２：４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸 ２−メチル（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルの合成。

【1047】

【化287】

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【1048】

５００ｍＬのＲＢＦに、４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸 ２−メチル （Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及び２００ｍＬのＤＣＭを添加した。混合物を０℃に冷却し、１００ｍｌのＤＣＭ中のＤＡＳＴ（２４．０ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下により加えた。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）で処理し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出し、有機層を濃縮して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ−１００）^＋、ＲＴ＝０．３４４分。

【1049】

工程３：４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−メチルの合成。

【1050】

【化288】

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【1051】

１００ｍＬのＲＢＦに、４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸 ２−メチル （Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び４０ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．３４７分。

【1052】

工程４：１−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの合成。

【1053】

【化289】

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【1054】

２５０ｍｌのＲＢＦに、４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−メチル（２．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を溶解した８０ｍｌのＴＨＦを添加し、２４ｇのＭｎＯ_２を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、コンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４、４０ｇ、ＥＡ／ＰＥ＝１／３）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．５２８分。

【1055】

工程５：１−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの合成。

【1056】

【化290】

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【1057】

５００ｍＬのＲＢＦに、ＮＨ_４Ｃｌ（６．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を溶解した２００ｍＬのＥｔ_２Ｏ溶液を添加した。混合物を−５℃まで冷却し、９．４ｍｌのＮＨ_４ＯＨを激しく撹拌しながら滴下により添加した。次いで１４５ｍｌのＮａＣｌＯを２時間かけて滴下により添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＣａＣｌ_２で乾燥し、さらに精製することなく次の工程で使用した。次いで、１００ｍｌのＲＢＦに、４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ３０ｍｌを添加した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％）（６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、予め調製したＮＨ_２Ｃｌ（１００ｍｌ）を滴下により添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を濃縮し、コンビフラッシュ（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４、４０ｇ、ＥＡ／ＰＥ＝１／５）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．４９分。

【1058】

工程６：１−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの合成。

【1059】

【化291】

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【1060】

２５０ｍＬのＲＢＦに、１−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１．７ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ８０ｍＬ及びイソチオシアン酸ベンゾイル（１．８ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でＮ_２下、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４、４０ｇ、ＥＡ／ＰＥ＝１／４）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．８２３分。

【1061】

工程７：６−フルオロ−２−メルカプトピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成。

【1062】

【化292】

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【1063】

１００ｍＬのＲＢＦに、１−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１．５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＮａＯＨ（２Ｎ）を添加した。混合物を８５℃でＮ_２下、１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）、ＨＯＡｃ（２ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．６７分。

【1064】

工程８：６−フルオロ−２−（メチルチオ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成。

【1065】

【化293】

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【1066】

１００ｍＬのＲＢＦに、６−フルオロ−２−メルカプトピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ２０ｍｌを添加し、ＭｅＩ（７００ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃でＮ_２下、１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）で処理し、濾過して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．５５１分。

【1067】

工程９：６−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成。

【1068】

【化294】

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【1069】

５０ｍＬのＲＢＦに、６−フルオロ−２−（メチルチオ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び４ｍｌのＨＯＡｃを添加し、２ｍｌのＨ_２Ｏ_２に添加した。混合物を１７０℃、マイクロ波で、１５時間撹拌した。反応混合物を濾過して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．３６８分。

【1070】

工程１０：６−フルオロ−２−（４−（４−（トリフルオロメチル） ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成。

【1071】

【化295】

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【1072】

マイクロ波管に、６−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのＮＭＰを添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４、２０ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｇ’）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．３９９分。

【1073】

実施例２３５−２３６

【1074】

表２６（Ｔａｂｌｅ１７）の実施例２３５〜２３６は、対応する出発物質から出発して、実施例２３４と類似の様式で調製した。

【表26】

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【1075】

実施例２３７― ７−フルオロ−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｑ−５２５）の合成。

【数31】

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【1076】

工程１：２，４−ジクロロ−７−フルオロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成。

【1077】

【化296】

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【1078】

２，４−ジクロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（６．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン テトラフルオロボラート（２２．６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、４５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．８７３分。

【1079】

工程２：２−クロロ−７−フルオロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成。

【1080】

【化297】

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【1081】

２，４−ジクロロ−７−フルオロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（６．３３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍｌ／３０ｍＬ）溶液の混合物に、水酸化ナトリウム（６．１６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を４Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して５．２ｇの粗生成物を得た。２ｇの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．４８６分。

【1082】

工程３：７−フルオロ−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成。

【1083】

【化298】

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【1084】

２−クロロ−７−フルオロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３０２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（３９８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１０４９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液の混合物に、Ｌ−プロリン（９３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。混合物を１４０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３〜４に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４／ＨＣＯ_３／ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によりさらに精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ’）：ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．００２分。

【1085】

実施例２３８−２３９

【1086】

表２７（Ｔａｂｌｅ１８）の実施例２３８〜２３９は、対応する出発物質で出発して、実施例２３７と同様の方法で調製した。

【表27】

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【1087】

実施例２４０― ２−（５−メチル−４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｑ−１７９８）の合成

【数32】

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【1088】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチル−１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸の合成。

【1089】

【化299】

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【1090】

５−メチル−１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２ｇ、７．７１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボン酸（１．６ｇ、８．４８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３．５２ｇ、９．２５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１．０５ｇ、７．７１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３４ｇ、２３．１４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳＧＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶離）で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．５３５分。

【1091】

工程２：２−（５−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン 二塩酸塩の合成。

【1092】

【化300】

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【1093】

ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチル−１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸（３．８８ｇ、９．０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．１４６分。

【1094】

工程３：２−（５−メチル−４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成。

【1095】

【化301】

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【1096】

２−（５−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン 二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｊ’）：ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．６７１分。

【1097】

実施例２４１−２８９

【1098】

表２８（Ｔａｂｌｅ１９）の実施例２４１〜２８９を、対応する出発物質で出発して、実施例２４０と同様の方法で調製した。

【表28】

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【1099】

実施例２９０― ２−（５−メチル−４−（２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（Ｑ−５７７）の合成。

【数33】

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【1100】

工程１：２−（５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成。

【1101】

【化302】

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【1102】

５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０９．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１、シリカ、ＵＶ２５４）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．５４４分。

【1103】

工程２：２−（５−メチル−４−（２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成。

【1104】

【化303】

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【1105】

２−（５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロ ペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ’）：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．２１分。

【1106】

実施例２９１−２９２

【1107】

表２９（Ｔａｂｌｅ２０）の実施例２９１〜２９２は、対応する出発物質から出発して、実施例２９０と類似の様式で調製した。

【表29】

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【1108】

実施例２９３― ３−（４−（５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（Ｑ−６２７）の合成
実施例２９３― ３−（４−（５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（Ｑ−６３２）の合成

【数34】

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【1109】

工程１：ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジカルボン酸ジメチルの合成。

【1110】

【化304】

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【1111】

ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジカルボン酸（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ_２（６ｍＬ）を滴下により加えた。反応物を８０℃で１５時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物を得た。

【1112】

工程２：３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸の合成。

【1113】

【化305】

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【1114】

ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１，３−ジカルボン酸ジメチル（１．１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５に調整し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物を得た。

【1115】

工程３：ピペラジン−１−カルボン酸 ４−（３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル） ｔｅｒｔ−ブチルの合成。

【1116】

【化306】

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【1117】

３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（６００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６５６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７１５ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ−５６＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．６８分。

【1118】

工程４：３−（ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩の合成。

【1119】

【化307】

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【1120】

４−（３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して表題化合物（８５０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＲＴ＝０．９２分。

【1121】

工程５：３−（４−（５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチルの合成。

【1122】

【化308】

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【1123】

５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５８５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、３−（ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（８５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４６０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物をコンビフラッシュ（４０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、シリカ、ＵＶ２５４）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．４８分。

【1124】

工程６：３−（４−（５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸の合成。

【1125】

【化309】

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【1126】

３−（４−（５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、４ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ’）：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．３４分。

【1127】

工程７：３−（４−（５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミドの合成。

【1128】

【化310】

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【1129】

３−（４−（５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１３．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３４．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０７ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．２８分。

【1130】

工程８：３−（４−（５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルの合成。

【1131】

【化311】

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【1132】

３−（４−（５−メチル−１−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（０．６ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ’）：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．３５分。

【1133】

実施例２９５― ２−（４−（２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｑ−９４９）の合成

【数35】

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【1134】

工程１：塩化 ５−メチル−１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルの調製。

【1135】

【化312】

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【1136】

５−メチル−１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及び二塩化オキサリル（７４ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（３滴）を室温で加えた。混合物を室温で、反応が完了するまで２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物（８０ｍｇ）を得、これを次の工程に直接使用した。

【1137】

工程２：２−（４−（２，２−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの調製。

【1138】

【化313】

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【1139】

塩化５−メチル−１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル（８０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン塩酸塩（７４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８７ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）で精製し、表題化合物にした。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ’）：ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．６７分。

【1140】

実施例２９６−２９９

【1141】

表３０（Ｔａｂｌｅ２１）の実施例２９６〜２９９は、対応する出発物質から出発して、実施例２９５と類似の様式で調製した。

【表30】

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【1142】

実施例３００−９４６

【1143】

表３１（Ｔａｂｌｅ２２）の実施例３００〜９４６は、適切な出発物質で開始する本明細書に記載の方法に従って調製した。

【表31】

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【1144】

調製実施例９ アミンの形成

【1145】

４−（アゼチジン−３−イル）−２−フルオロピリジン ＴＦＡ塩の調製：

【数36】

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【1146】

工程１：（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）亜鉛（ＩＩ） ヨウ化物。

【1147】

【化314】

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【1148】

１，２−ジブロモエタン（１．９９２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＺｎ（２．８６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を１５分間還流し、室温に冷却した。ＴＭＳＣ１（７６４ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり加えた。添加後、混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌して亜鉛試薬溶液を得、これを次の工程で直接使用した。

【1149】

工程２：３−（２−フルオロピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成。

【1150】

【化315】

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【1151】

４−ブロモ−２−フルオロピリジン（３ｇ、１７．１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、Ｐｄ（ｄｂａ）_３（１．５７ｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（２−フリル）_３（１．２ｇ、５．１４３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２雰囲気下で加えた。次いで、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（７．２ｇ、２０．５７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。次いで、溶媒を除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：５０／１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．４５７分。

【1152】

工程３：４−（アゼチジン−３−イル）−２−フルオロピリジン ＴＦＡ塩の合成。

【1153】

【化316】

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【1154】

３−（２−フルオロピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．９２６ｇ、７．６３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。反応物から溶媒を除去して生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1155】

１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペラジンの調製：

【数37】

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【1156】

工程１：１−ベンジル−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペラジンの合成

【1157】

【化317】

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【1158】

１００ｍＬのＲＢＦに、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（２．３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（１．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＥｔＯＨ、及び６ｍＬのＤＩＰＥＡを添加した。混合物を還流下、Ｎ_２下で、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（ｉｓｃｏ、シリカゲル、ＵＶ２５４、４０ｇ、ＥＡ／ＰＥ＝１／３）で精製して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ２１４）２６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝２．０１分。

【1159】

工程２：１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペラジンの合成。

【1160】

【化318】

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【1161】

１００ｍＬのＲＢＦに、１−ベンジル−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペラジン（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのＥｔＯＡｃ、０．０５ｍＬのＨＯＡｃ、及び４００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）_２を加えた。混合物を室温でＨ_２（２気圧）下で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して表題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶ２１４）１７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．１７分。

【1162】

１−（２，２−ジフルオロシクロブチル）ピペラジン塩酸塩の調製：

【数38】

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【1163】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−オキソシクロブチル）ピペラジン−１−カルボン酸の合成

【1164】

【化319】

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【1165】

１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）シクロブタ−１−エン（１２．５ｇ、５４．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボン酸（１０．１ｇ、５４．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下により加えた。添加後、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳＧＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶離）で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９９．１（Ｍ−５６）^＋、ＲＴ＝１．８０分。

【1166】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）ピペラジン−１−カルボン酸の合成。

【1167】

【化320】

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【1168】

ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−オキソシクロブチル）ピペラジン−１−カルボン酸（７．２ｇ、２８．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１３．６９ｇ、８４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１で溶離）で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝２．０１分。

【1169】

工程３：１−（２，２−ジフルオロシクロブチル）ピペラジ塩酸塩の合成。

【1170】

【化321】

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【1171】

ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，２−ジフルオロシクロブチル）ピペラジン−１−カルボン酸（９５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮し、さらにＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．１５分。

【1172】

２−（ピペリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボニトリル塩酸塩の調製：

【数39】

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【1173】

工程１：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチルの合成。

【1174】

【化322】

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【1175】

２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（８０ｇ、５１６．４ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１５７．７４ｇ、１４０８．４５ｍｍｏｌ）を溶解した２リットルのＤＣＭの混合物を４０分間撹拌した。次いで、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、４６９．４８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で４０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いでＮＢＳ（６８．６８ｇ、５１６．４ｍｍｏｌ）を溶解した５００ｍＬのＤＣＭ溶液を、混合物に滴下により添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍｌ×２）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／２）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋２３）^＋、ＲＴ＝１．９７分。

【1176】

工程２：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチルの合成。

【1177】

【化323】

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【1178】

メチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロオキサゾール（１０ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．７４ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５．３４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を溶解した１００ｍＬのＤＣＥ溶液の混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍｌ×３）で抽出し、さらに飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、さらにＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／２）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋２３）^＋、ＲＴ＝１．４８分。

【1179】

工程３：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成。

【1180】

【化324】

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【1181】

オキサゾール−４−カルボン酸 ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル（６ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．４３８ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）溶液を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、次いでＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋２３）^＋、ＲＴ＝１．３４分。

【1182】

工程４：４−（４−カルバモイルオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成。

【1183】

【化325】

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【1184】

２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１．７０２ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．１６ｇ、１６．２１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．２０４ｇ、１６．２１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．０９３ｇ、４０．５３ｍｍｏｌ）を溶解した５０ｍＬのＴＨＦ溶液の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出し、ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／４）で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋２３）^＋、ＲＴ＝１．７７分。

【1185】

工程５：ピペリジン−１−カルボン酸 ４−（４−シアノオキサゾール−２−イル） ｔｅｒｔ−ブチルの合成。

【1186】

【化326】

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【1187】

ピペリジン−１−カルボン酸 ４−（４−カルバモイルオキサゾール−２−イル） ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、８．４７４ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（４ｍＬ）を０℃で滴下により加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋２３）^＋；ＲＴ＝２．０１分。

【1188】

工程６：２−（ピペリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボニトリル塩酸塩。

【1189】

【化327】

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【1190】

４−（４−シアノオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、４．６９３ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）溶液に、３Ｎ ＨＣｌ／ＥＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を集め、ジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋１）^＋、ＲＴ＝０．２１分。

【1191】

５−（アゼチジン−２−イル）−２−フルオロピリジン 塩酸塩の調製：

【数40】

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【1192】

工程１：（Ｅ）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成。

【1193】

【化328】

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【1194】

６−フルオロニコチンアルデヒド（４．７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）とチタンイソプロポキシド（１．３７ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）混合溶液を、窒素下で３０分間撹拌した。次いで、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４．５６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでブライン（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．６１分。

【1195】

工程２：プロパン酸 ３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）メチルの合成。

【1196】

【化329】

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【1197】

亜鉛粉末（１３．１３ｇ、２００．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（７．５３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で２０分間撹拌し、次に室温に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．９１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、２−ブロモ酢酸メチル（１０．０５ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。得られた溶液を（Ｅ）−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．０９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で６時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０．２５Ｍクエン酸水溶液（２００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝１．６１分。

【1198】

工程３：Ｎ−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成。

【1199】

【化330】

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【1200】

３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパン酸メチル（３．３２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４ ＴＨＦ溶液（２２ｍＬ、２２ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（２２ｇ）で少しずつクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＲＴ＝１．６０分。

【1201】

工程４：５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アゼチジン−２−イル）−２−フルオロピリジンの合成。

【1202】

【化331】

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【1203】

Ｎ−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．６５ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）及び塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（２．２５ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で５時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＲＴ＝１．６１分。

【1204】

工程５：５−（アゼチジン−２−イル）−２−フルオロピリジン塩酸塩の合成。

【1205】

【化332】

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【1206】

５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アゼチジン−２−イル）−２−フルオロピリジン（１．１４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１６．７ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２４（Ｍ−２８）^＋、ＲＴ＝０．３０８分。

【1207】

６−シクロプロピル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン二塩酸塩の調製：

【数41】

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【1208】

工程１：６−シクロプロピル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成。

【1209】

【化333】

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【1210】

３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）及び（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（３．１ｍｌ、１５．４５ｍｍｏｌ）を溶解した１０ｍｌのＭｅＯＨ溶液及び１０ｍｌのＴＨＦ溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（７１５ｍｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．２ｍｌ、３８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃、Ｎ_２下で１２時間撹拌した。室温に冷却後、水１ｍｌを加え、混合物を５分間撹拌した。次いで、これを１Ｎ ＮａＯＨ（２．５ｍｌ）で処理し、１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝２．２６分。

【1211】

工程２：６−シクロプロピル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン 二塩酸塩の合成。

【1212】

【化334】

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【1213】

６−シクロプロピル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ粗製物、７．５６ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのジクロロメタン溶液に、２５ｍＬの４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液を加えた。混合物を室温で７時間撹拌し、次いで４℃で一晩攪拌した。上部の透明な溶液を注ぎ出し、フラスコの底の粘着性固体を真空下で乾燥して生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＲＴ＝０．４４分。

【1214】

調製実施例１０― ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジンの形成

【数42】

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【1215】

調製実施例１１― （１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−オールの形成

【数43】

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【1216】

調製実施例１２― ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの形成

【数44】

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【1217】

調製実施例１３― １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールの形成

【数45】

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【1218】

調製実施例１４― ４−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジンの形成

【数46】

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【1219】

調製実施例１５― １−（２，２−ジフルオロシクロペンチル）ピペラジンの形成

【数47】

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【1220】

調製実施例１６― ４−（トリフルオロメチル）アゼパン

【数48】

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【1221】

調製実施例１７― ２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン

【数49】

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【1222】

実施例９４７−９５３

【1223】

表３２（Ｔａｂｌｅ２３）の実施例９４７〜９５３は、特定の反応条件を用いて適切なカルボン酸と適切なアミンとをカップリングさせることによって調製した。

【表32】

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【1224】

実施例９５４ ＳＰＲ阻害活性のアッセイ

【1225】

化合物を、Ｈａｒｕｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、４３０：９８７（２０１３）に記載されている手順に従って、ＴＲ−ＦＲＥＴ（均一、時間分解、蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイを用いてＳＰＲ阻害活性についてアッセイを行った。このアッセイでは、テルビウム標識ＳＮＡＰ−ｈＳＰＲ及びＳＳＺ（スルファサラジン）標識ＳＮＡＰ−ＥＧＦＰをタンパク質対として使用した。化合物を異なる濃度でスクリーニングし、ＩＣ５０及びＫｄ値を計算した。化合物のＳＰＲ阻害活性を表３３（Ｔａｂｌｅ２４）に示す。

【1226】

化合物を、以下の手順に従ってＳＫＮ−Ｎ−ＢＥ（２）細胞アッセイを用いてＳＰＲ阻害活性についてアッセイした。ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）細胞を滅菌９６ウェルプレートに播種し、５％ＣＯ_２供給物と共に３７℃で１２〜２４時間インキュベートした。培地を除去し、新鮮なＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（グルタミン及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するが、ＦＢＳを含まない）を添加した。化合物（異なる濃度で）を異なるウェルに添加した。次いで、プレートを５％ＣＯ_２供給物と共に３７℃で６〜４８時間インキュベートした。次いで、プレートを遠心分離し、上清を除去した。次いで、プレートを任意にＰＢＳで１回洗浄した。その後、それらを密封し、−８０℃で保存するか、又はすぐに次のステップで使用した。細胞を溶解し、ＢＨ４のレベルをＬＣ−ＭＳによって評価した。化合物のＳＰＲ阻害活性を表３３（Ｔａｂｌｅ２４）に示す。

【1227】

以下の手順に従って、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いて化合物をＢＨ４産生の阻害についてアッセイした。ＰＢＭＣは、新鮮なヒト血液から購入又は単離され、新鮮な調製物として使用されたか、又は後の使用のために凍結された。アッセイ系は、抗ヒトＣＤ３抗体を含有する溶液でアッセイプレートを一晩前処理することによって調製した。 ヒトＰＢＭＣをアッセイ培地に懸濁し、１ウェルあたり１〜４×１０^５細胞の密度でアッセイプレートに播種した。所望の濃度の試験化合物を各ウェルに添加した。ヒト抗ＣＤ２８抗体の溶液も各ウェルに添加した。プレートを３７℃及び５％ＣＯ_２で１２〜４８時間インキュベートする。アッセイプレートを１〜３，０００ＲＭＰで５〜１５分間遠心分離し、上清を除去した。細胞を溶解し、密封し、直接使用したか、又は８０℃で凍結させた。ＬＣ−ＭＳを用いてＢＨ４産生の阻害量を定量し、表３３（Ｔａｂｌｅ２４）に示す。

【1228】

【表33】

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【1229】

実施例９５５― 行動的薬理モデル

【1230】

化合物は、文献（例えば、Ｌａｔｒｅｍｏｌｉｅｒｅら、Ｎｅｕｒｏｎ、８６：１３９３−１４０６（２０１５）；Ｔｅｇｅｄｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１２：１２６９−１２７７（２００６））に記載されたラットの痛みについての標準行動薬理学モデルで試験した。化合物を、２つの神経損傷手術：坐骨神経の３つの末梢分枝の２つを傷つける予備的神経損傷（ＳＮＩ、Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄら、Ｐａｉｎ、８７：１４９−１５８（２０００））又は坐骨神経の慢性収縮損傷（ＣＣＩ、Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｐａｉｎ、３３：８７−１０７（１９８８））のいずれか１つで処置されたラットに対し、経口強制飼養によって投与した。神経因性疼痛様行動の測定として、較正されたフォンフライフィラメントを用いた機械的刺激に対する足引っ込め閾値を使用した。これらのモデルにおける疼痛行動への影響を表３４（Ｔａｂｌｅ２５）に示す。

【1231】

【表34】

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【1232】

本発明は、好ましい実施形態に関連して記載される。しかし、本発明は開示された実施形態に限定されないことを理解されたい。本明細書における本発明の実施形態の説明が与えられれば、当業者によって様々な変更がなされ得ることが理解される。そのような変更は、以下の特許請求の範囲に包含される。