特許 6896897 ｍ−ジアミド化合物の調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6896897

(24)【登録日】2021年6月11日

(45)【発行日】2021年6月30日

(54)【発明の名称】ｍ−ジアミド化合物の調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 231/12 20060101AFI20210621BHJP

   C07C 237/42 20060101ALI20210621BHJP

【ＦＩ】

   C07C231/12

   C07C237/42

【請求項の数】18

【全頁数】26

(21)【出願番号】特願2020-5077(P2020-5077)

(22)【出願日】2020年1月16日

(65)【公開番号】特開2021-66723(P2021-66723A)

(43)【公開日】2021年4月30日

【審査請求日】2020年1月16日

(31)【優先権主張番号】201911023386.7

(32)【優先日】2019年10月25日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】518383921

【氏名又は名称】南通泰禾化工股▲フン▼有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(72)【発明者】

【氏名】朱錦涛

(72)【発明者】

【氏名】呂亮

(72)【発明者】

【氏名】黄超群

(72)【発明者】

【氏名】羅亮明

(72)【発明者】

【氏名】張栄

【審査官】 高橋 直子

(56)【参考文献】

【文献】 中国特許出願公開第１０９４９７０６２（ＣＮ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１５０９８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５２９９３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６０−０７５４４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５１６９４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−０１３１５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０８−０２７０５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５２−０６２２０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−０４７４７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Org. Process Res. Dev.，２０２０年 ４月 ７日，24，1024−1031

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２３１／１２

Ｃ０７Ｃ ２３７／４２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（１）以下の反応式のように、２−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドと４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンとを縮合反応させ、２−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを取得するステップと、

【化1】

（２）以下の反応式のように、２−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを還元反応させ、３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを取得するステップと、

【化2】

（３）以下の反応式のように、３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドとアルキル化剤とをアルキル化反応させ、２−フルオロ−３−（アルキルアミノ）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを取得するステップと、

【化3】

（４）以下の反応式のように、２−フルオロ−３−（アルキルアミノ）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと式ＩＩに示す酸クロリド化合物とを反応させ、２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを取得するステップと、

【化4】

（５）以下の反応式のように、２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを臭素化反応させ、式Ｉに示すｍ−ジアミド化合物を取得するステップと、

【化5】

を含み、
ステップ（５）における臭素化反応は、臭化物および酸化剤の存在下で行われ、
前記臭化物が、アルカリ金属の臭素化塩、アルカリ土類金属の臭素化塩、臭化水素酸、臭素、臭化アンモニウムのうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
ステップ（５）における２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと臭化物とのモル比が１：（０．５５〜２．０）であり、
前記酸化剤が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、または次亜塩素酸塩のうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
ステップ（５）における２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと酸化剤とのモル比が１：（０．２〜２．０）であり、
ステップ（５）における臭素化反応が、塩基性物質の存在下で行われ、
前記塩基性物質が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩のうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
前記２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと塩基性物質とのモル比が１：（０〜３．０）である、ことを特徴とする式Ｉの構造を有するｍ−ジアミド化合物の調製方法。
（ただし、Ｒ_１は、メチル基または

【化6】

であり、Ｒ_２は、水素またはフッ素である。）

【請求項2】

ステップ（１）における２−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドは、２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸と酸クロリド化剤とを反応させ、２−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドを取得するステップＡにより調製することができる、ことを特徴とする請求項１に記載の調製方法。

【請求項3】

ステップＡにおける酸クロリド化剤は、塩化チオニル、トリホスゲン、塩化オキサリル、三塩化リン、または五塩化リンのうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
ステップＡにおける２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸と酸クロリド化剤とのモル比が１：（０．３３〜２．５）である、ことを特徴とする請求項２に記載の調製方法。

【請求項4】

ステップＡにおける反応の溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
ステップＡにおける２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸と溶媒との質量比が１：（１〜５）である、ことを特徴とする請求項２に記載の調製方法。

【請求項5】

ステップＡにおける反応の温度が４０〜１８０℃であり、
ステップＡにおける反応の時間が３〜８ｈである、ことを特徴とする請求項２に記載の調製方法。

【請求項6】

ステップ（１）における２−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドと４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンとのモル比が（１〜１．５）：１であり、
ステップ（１）における反応の溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
ステップ（１）における４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンと溶媒との質量比が１：（１〜５）である、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項7】

ステップ（１）における反応が触媒の存在下で行われ、前記触媒が４−ジメチルアミノピリジンであり、
前記触媒の用量が、４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンの質量の０．１％〜５％である、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項8】

ステップ（１）における反応が終了した後、後処理を行い、前記後処理は、
反応系にアルカリ液を加え、８０℃で１０〜４０ｍｉｎ撹拌し、熱いうちに分液し、得られた有機層を室温まで冷却した後、０〜５℃において１〜３ｈ撹拌し、濾過して乾燥し、２−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを得るステップを含み、
前記アルカリ液が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩水溶液のうちの１種または少なくとも２種の組み合わせである、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項9】

ステップ（１）における縮合反応の温度が４０〜１８０℃であり、
ステップ（１）における縮合反応の時間が３〜８ｈである、ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項10】

ステップ（２）における還元反応の触媒が、パラジウム炭素、白金炭素、またはラネーニッケルのうちのいずれか１種であり、
前記触媒は、有効物質の含有量が１０％以上であり、
ステップ（２）における２−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと触媒との質量比が１：（０．００１〜０．０１）である、ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項11】

ステップ（２）における還元反応において、還元剤が水素ガスであり、
ステップ（２）における還元反応において、水素ガスを通入した後の圧力を１．５〜３．０ＭＰａにするように制御し、
ステップ（２）における還元反応の温度が２５〜１２０℃であり、
ステップ（２）における還元反応の時間が８〜１６ｈである、ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項12】

ステップ（３）におけるアルキル化剤は、ホルムアルデヒドまたはシクロプロパンカルボキシアルデヒドである、ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項13】

ステップ（３）におけるアルキル化剤がホルムアルデヒドである場合、前記３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドとホルムアルデヒドとのモル比が１：（２〜８）であり、
ステップ（３）におけるアルキル化剤がホルムアルデヒドである場合、前記アルキル化反応が濃硫酸の存在下で行われ、
前記３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと濃硫酸との質量比が１：（３〜１０）であり、
ステップ（３）におけるアルキル化剤がホルムアルデヒドである場合、ステップ（３）におけるアルキル化反応の温度が２５〜１００℃であり、
ステップ（３）におけるアルキル化剤がホルムアルデヒドである場合、ステップ（３）におけるアルキル化反応の時間が１２〜２４ｈである、ことを特徴とする請求項１２に記載の調製方法。

【請求項14】

ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、ステップ（３）におけるアルキル化反応は亜鉛粉末の存在下で行われ、
３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと亜鉛粉末とのモル比が１：（１．５〜６）であり、
ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドとシクロプロパンカルボキシアルデヒドとのモル比が１：１．２〜３であり、
ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、ステップ（３）におけるアルキル化反応が酢酸の存在下で行われ、
３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと酢酸とのモル比が１：（３〜１２）であり、
ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、前記アルキル化反応の温度が３０〜９０℃であり、
ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、前記アルキル化反応の時間が１〜４ｈであり、
ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、前記アルキル化反応の溶媒が、メタノール、酢酸エチル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、またはキシレンのうちの１種または少なくとも２種の組み合わせである、ことを特徴とする請求項１２に記載の調製方法。

【請求項15】

ステップ（４）における２−フルオロ−３−（アルキルアミノ）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと式ＩＩに示す酸クロリド化合物とのモル比が１：（１〜１．５）であり、
ステップ（４）における反応が触媒の存在下で行われ、前記触媒が４−ジメチルアミノピリジンであり、
前記触媒の用量が、２−フルオロ−３−（アルキルアミノ）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの質量の０．１％〜５％である、ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項16】

ステップ（４）における反応の溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、
ステップ（４）における２−フルオロ−３−（アルキルアミノ）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと溶媒との質量比が１：（２〜８）であり、
ステップ（４）における反応の温度が４０〜１８０℃であり、
ステップ（４）における反応の時間が１〜６ｈである、ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項17】

ステップ（４）における反応が終了した後、後処理を行い、前記後処理は、
反応系にアルカリ液を加え、８０℃で１０〜４０ｍｉｎ撹拌し、熱いうちに分液し、２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを取得するステップを含み、
前記アルカリ液が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩水溶液のうちの１種または少なくとも２種の組み合わせである、ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項18】

ステップ（５）における臭素化反応の温度が０〜１５０℃である、ことを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載の調製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、農薬殺虫剤の合成の技術分野に属し、ｍ−ジアミド化合物の調製方法に関し、特に、アミド系殺虫剤Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅおよびその類似体シクロプロピルブロフラニリドの調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅはｍ−ジアミド化合物であり、具体的には、ｍ−ホルムアミドベンズアミド系構造であり、化学構造および作用メカニズムがいずれも従来のクロラントラニリプロール等のｏ−ジアミド系殺虫剤と著しく異なり、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅは、青果物、豆類、水稲等の農作物における鱗翅目、鞘翅目等の咀嚼性作物害虫に効率的な殺虫活性を有するだけでなく、更に、他の殺虫剤に耐性を生じる害虫、特に、クロラントラニリプロールおよびフィプロニルに耐性を生じる害虫を効果的に防除することもできる。Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅを代表としてのｍ−ジアミド化合物は、独特な作用メカニズム、新規な作用標的、および環境に優しい等の特徴を有するため、国内外の農薬会社の研究ホットスポットになりつつあり、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅ系化合物は、既に最も潜在力を有する殺虫剤の研究開発方向の１つとなっている。

【0003】

ＣＮ１０９４９７０６２Ａに開示されたシクロプロピルブロフラニリド（化合物番号６２）は、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅの基に研究開発された新たな殺虫剤であり、低用量で高い殺虫活性を有し、効き目が速く、施用してから１日後に殺虫活性を発揮することができ、３日間以内に高い殺虫活性を達成することができ、且つ良好な即効性を有する。

【0004】

【化7】

【0005】

今まで報道されたＢｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅの合成は、主に３種類のプロセス経路を有し、既に報道されたシクロプロピルブロフラニリドの合成経路はＢｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅに類似し、置換基のみが異なっている。

【0006】

経路１：

【化8】

【0007】

具体的には、経路１は以下のような問題がある。プロセス経路が長く、更に最終に原薬を合成する時、ジアミドを生成し、酸の用量が少なくともアミンの２．４倍を必要とし、且つ塩基を加えて加水分解する必要があるとともに、酸の回収操作を追加し、加水分解後に分液する時、水相および油相の色がいずれも濃く、見分けにくく、処理が複雑であり、原薬を合成する１ステップの収率が７５％程度である。

【0008】

それと同時に、経路１の合成過程で、酸クロリドの調製中に、酸のアミド構造が破断してベンゾイルクロリドを生成し、更にアミンとの縮合により原薬を合成する時、除去しにくい不純物を生成することが発見された。

【0009】

経路２：

【化9】

【0010】

経路２は、同様にプロセス経路が長いという問題が存在し、且つ、ステップ８において、ヘプタフルオロイソプロピルの収率が６３％だけであり、精製しにくく、最後に原薬を臭素化合成する時、高価なＮＢＳ試薬を使用する。

【0011】

経路３：

【化10】

【0012】

経路３において、ニトロ酸とアミンとの縮合中に、リチウムジイソプロピルアミドを使用する必要があり、コストが高く、且つ−７０℃の深冷が必要であり、工業化しにくく、１ステップの収率が３４％だけであり、工業化生産に不利である。

【0013】

以上により、従来のＢｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅおよびシクロプロピルブロフラニリドを調製する合成方法は、いずれも環境に優しくなく、収率が低く、精製しにくい等の欠点を有し、より適切な合成プロセスの開発が必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

従来技術の不足に対し、本発明の目的は、ｍ−ジアミド化合物の調製方法を提供することにあり、特に、殺虫剤Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅおよびその類似体シクロプロピルブロフラニリドの調製方法を提供することにある。本発明は、合成経路が短く、複数ステップの反応がほぼ定量反応であり、副生成物が少なく、深冷高温を回避し、工業化生産に更に適するとともに、該経路は、原薬を合成するまで各ステップで分離しなくてもよく、高品質な原薬を取得するように異なる溶媒で分離を行ってもよい。

【課題を解決するための手段】

【0015】

この目的を達成するために、本発明は以下の技術案を採用する。

【0016】

第１態様では、本発明は、
（１）以下の反応式のように、２−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドと４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン（本発明において、デカフルオロアニリンと略称される）とを縮合反応させ、２−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（本発明において、ニトロアミドと略称される）を取得するステップと、

【化11】

（２）以下の反応式のように、２−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを還元反応させ、３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（本発明において、アミノアミドと略称される）を取得するステップと、

【化12】

（３）以下の反応式のように、３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドとアルキル化剤とをアルキル化反応させ、２−フルオロ−３−（アルキルアミノ）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（前記アルキル基Ｒ_１がメチル基である場合、メチルアミノアミドと略称され、Ｒ_１がシクロプロピルメチル基である場合、シクロプロピルアミノアミドと略称される）を取得するステップと、

【化13】

（４）以下の反応式のように、２−フルオロ−３−（アルキルアミノ）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと式ＩＩに示す酸クロリド化合物とを反応させ、２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（前記アルキル基Ｒ_１がメチル基である場合、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅジアミドと略称され、Ｒ_１がシクロプロピルメチル基である場合、シクロプロピルブロフラニリドジアミドと略称される）を取得するステップと、

【化14】

（５）以下の反応式のように、２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを臭素化反応させ、式Ｉに示すｍ−ジアミド化合物（すなわち、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅまたはシクロプロピルブロフラニリド）を取得するステップと、

【化15】

を含む式Ｉの構造を有するｍ−ジアミド化合物の調製方法を提供する。
（ただし、Ｒ_１は、メチル基または

【化16】

であり、Ｒ_２は、水素またはフッ素である。）

【0017】

本発明の調製方法において、複数ステップの反応がほぼ定量反応であり、副生成物が少なく、深冷高温反応を回避し、更に、最後のステップで特定の部位に臭素原子を導入することを実現でき、生産率が高く、工業化生産に更に適するとともに、該経路は、原薬を合成するまで各ステップで分離しなくてもよく、または簡単な溶媒分離により高純度の生成物を取得することができる。

【0018】

本発明において、ステップ（１）における２−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドは、２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸と酸クロリド化剤とを反応させ、２−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドを取得するステップＡにより調製することができる。

【0019】

好ましくは、ステップＡにおける酸クロリド化剤は、塩化チオニル、トリホスゲン、塩化オキサリル、三塩化リン、または五塩化リンのうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、塩化チオニルまたはトリホスゲンであることが好ましい。

【0020】

好ましくは、ステップＡにおける２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸と酸クロリド化剤とのモル比が１：（０．３３〜２．５）であり、例えば、１：０．３３、１：０．５、１：０．７、１：０．９、１：１、１：１．３、１：１．５、１：１．８、１：２、１：２．２、１：２．５等であり、１：（０．５〜２．０）であることが好ましい。

【0021】

好ましくは、ステップＡにおける反応の溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、トルエンおよび／またはキシレンであることが好ましい。

【0022】

好ましくは、ステップＡにおける２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸と溶媒との質量比が１：（１〜５）であり、例えば、１：１、１：１．３、１：１．５、１：１．８、１：２、１：２．３、１：２．５、１：２．８、１：３、１：３．３、１：３．５、１：３．８、１：４、１：４．３、１：４．５、１：４．８、または１：５であり、１：（２〜４）であることが好ましい。

【0023】

好ましくは、ステップＡにおける反応の温度が４０〜１８０℃であり、例えば、４０℃、５０℃、６０℃、８０℃、１００℃、１２０℃、１４０℃、１５０℃、１７０℃、または１８０℃であり、１１０〜１４０℃であることが好ましい。

【0024】

好ましくは、ステップＡにおける反応の時間が３〜８ｈであり、例えば、３ｈ、３．３ｈ、３．５ｈ、３．８ｈ、４ｈ、４．５ｈ、４．８ｈ、５ｈ、５．３ｈ、５．５ｈ、５．８ｈ、６ｈ、６．５ｈ、６．８ｈ、７ｈ、７．５ｈ、７．８ｈ、または８ｈであり、４〜６ｈであることが好ましい。

【0025】

好ましくは、ステップ（１）における２−フルオロ−３−ニトロベンゾイルクロリドと４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンとのモル比が（１〜１．５）：１であり、例えば、１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、または１．５：１であり、（１．１〜１．３）：１であることが好ましい。

【0026】

好ましくは、ステップ（１）における反応の溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、トルエンおよび／またはキシレンであることが好ましい。

【0027】

好ましくは、ステップ（１）における４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンと溶媒との質量比が１：（１〜５）であり、例えば、１：１、１：１．２、１：１．５、１：１．８、１：２、１：２．２、１：２．４、１：２．５、１：２．７、１：２．８、１：２．９、１：３、１：３．２、１：３．４、１：３．６、１：３．８、１：４、１：４．３、１：４．５、１：４．８、または１：５であり、１：（２〜４）であることが好ましい。

【0028】

好ましくは、ステップ（１）における反応が触媒の存在下で行われ、前記触媒が４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。

【0029】

好ましくは、前記触媒の用量が、４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンの質量の０．１％〜５％であり、例えば、０．１％、０．３％、０．５％、０．８％、１％、１．５％、１．８％、２％、２．３％、２．５％、２．８％、３％、３．５％、３．８％、４％、４．５％、または５％等である。

【0030】

好ましくは、ステップ（１）における反応が終了した後、後処理を行い、前記後処理は、
反応系にアルカリ液を加え、８０℃で１０〜４０ｍｉｎ（例えば、１０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、１８ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、２３ｍｉｎ、２５ｍｉｎ、２８ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、３５ｍｉｎ、または４０ｍｉｎ）撹拌し、熱いうちに分液し、得られた有機層を室温まで冷却した後、０〜５℃（例えば、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃）において１〜３ｈ（例えば、１ｈ、１．３ｈ、１．５ｈ、１．８ｈ、２ｈ、２．３ｈ、２．５ｈ、２．８ｈ、または３ｈ）撹拌し、濾過して乾燥し、２−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを取得するステップを含む。

【0031】

本発明のステップ（１）における反応が終了した後の後処理において、アルカリ液を加えた後の撹拌温度を８０℃に保持する必要があり、温度が低すぎると、材料の析出が起こり、温度が高すぎると、副反応が生じる。

【0032】

好ましくは、前記アルカリ液が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩水溶液のうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、水酸化ナトリウム溶液または炭酸ナトリウム溶液であることが好ましい。

【0033】

好ましくは、ステップ（１）における縮合反応の温度で４０〜１８０℃であり、例えば、４０℃、５０℃、６０℃、８０℃、１００℃、１２０℃、１４０℃、１５０℃、１７０℃、または１８０℃であり、１１０〜１４０℃であることが好ましい。

【0034】

好ましくは、ステップ（１）における縮合反応の時間が３〜８ｈであり、例えば、３ｈ、３．３ｈ、３．５ｈ、３．８ｈ、４ｈ、４．５ｈ、４．８ｈ、５ｈ、５．３ｈ、５．５ｈ、５．８ｈ、６ｈ、６．５ｈ、６．８ｈ、７ｈ、７．５ｈ、７．８ｈ、または８ｈであり、４〜６ｈであることが好ましい。

【0035】

好ましくは、ステップ（２）における還元反応の触媒が、パラジウム炭素、白金炭素、またはラネーニッケルのうちのいずれか１種であり、パラジウム炭素または白金炭素触媒であることが好ましい。

【0036】

好ましくは、前記触媒は、有効物質の含有量が１０％以上であり、１０％のパラジウム炭素触媒であることが好ましい。

【0037】

好ましくは、ステップ（２）における２−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと触媒との質量比が１：（０．００１〜０．０１）であり、例えば、１：０．００１、１：０．００３、１：０．００４、１：０．００５、１：０．００６、１：０．００７、１：０．００８、または１：０．０１であり、１：（０．００３〜０．００６）であることが好ましい。

【0038】

好ましくは、ステップ（２）における還元反応において、還元剤が水素ガスである。

【0039】

好ましくは、ステップ（２）における還元反応において、水素ガスを通入した後の圧力を１．５〜３．０ＭＰａにするように制御し、例えば、１．５ＭＰａ、１．７ＭＰａ、１．９ＭＰａ、２ＭＰａ、２．２ＭＰａ、２．５ＭＰａ、２．８ＭＰａ、または３ＭＰａにし、２．０〜２．５ＭＰａにすることが好ましい。

【0040】

好ましくは、ステップ（２）における還元反応の温度が２５〜１２０℃であり、例えば、２５℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、または１２０℃であり、４０〜１００℃であることが好ましい。

【0041】

好ましくは、ステップ（２）における還元反応の時間が８〜１６ｈであり、例えば、８ｈ、９ｈ、１０ｈ、１１ｈ、１２ｈ、１３ｈ、１４ｈ、１５ｈ、または１６ｈであり、１０〜１４ｈであることが好ましい。

【0042】

好ましくは、ステップ（３）におけるアルキル化剤が、ホルムアルデヒドまたはシクロプロパンカルボキシアルデヒドである。

【0043】

好ましくは、ステップ（３）におけるアルキル化剤がホルムアルデヒドである場合、前記３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドとホルムアルデヒドとのモル比が１：（２〜８）であり、例えば、１：２、１：２．５、１：２．８、１：３、１：３．３、１：３．５、１：３．８、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：５．８、１：６、１：６．５、１：６．８、１：７、１：７．５、１：７．８、１：８であり、１：（４〜６）であることが好ましい。

【0044】

好ましくは、ステップ（３）におけるアルキル化剤がホルムアルデヒドである場合、前記アルキル化反応が濃硫酸の存在下で行われ、ステップ（３）において、濃硫酸も溶媒とする。

【0045】

好ましくは、前記３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと濃硫酸との質量比が１：（３〜１０）であり、例えば、１：３、１：３．３、１：３．５、１：３．８、１：４、１：４．３、１：４．５、１：４．８、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５、１：８、１：８．５、１：９、１：９．５、または１：１０であり、１：（４〜６）であることが好ましい。

【0046】

好ましくは、ステップ（３）におけるアルキル化剤がホルムアルデヒドである場合、ステップ（３）におけるアルキル化反応の温度が２５〜１００℃であり、例えば、２５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、または１００℃等であり、５０〜８０℃であることが好ましい。

【0047】

好ましくは、ステップ（３）におけるアルキル化剤がホルムアルデヒドである場合、ステップ（３）におけるアルキル化反応の時間が１２〜２４ｈであり、例えば、１２ｈ、１４ｈ、１６ｈ、１８ｈ、２０ｈ、２２ｈ、または２４ｈ等であり、１４〜１８ｈであることが好ましい。

【0048】

好ましくは、ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、ステップ（３）におけるアルキル化反応が亜鉛粉末の存在下で行われる。

【0049】

好ましくは、３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと亜鉛粉末とのモル比が１：（１．５〜６）であり、例えば、１：１．５、１：１．８、１：２、１：２．５、１：２．８、１：３、１：３．５、１：３．８、１：４、１：４．５、１：４．８、１：５、１：５．５、１：５．８、または１：６であり、１：（２〜４）であることが好ましい。

【0050】

好ましくは、ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドとシクロプロパンカルボキシアルデヒドとのモル比が１：１．２〜３であり、例えば、１：１．２、１：１．５、１：１．８、１：２、１：２．３、１：２．５、１：２．８、１：３であり、１：１．６〜２であることが好ましい。

【0051】

好ましくは、ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、ステップ（３）におけるアルキル化反応が酢酸の存在下で行われる。

【0052】

好ましくは、３−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと酢酸とのモル比が１：（３〜１２）であり、例えば、１：３、１：３．５、１：３．８、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：（４〜８）であることが好ましい。

【0053】

好ましくは、ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、前記アルキル化反応の温度が３０〜９０℃であり、例えば、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、または９０℃であり、４０〜８０℃であることが好ましい。

【0054】

好ましくは、ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、前記アルキル化反応の時間が１〜４ｈであり、例えば、１ｈ、１．５ｈ、１．８ｈ、２ｈ、２．５ｈ、２．８ｈ、３ｈ、３．３ｈ、３．５ｈ、３．８ｈ、または４ｈであり、１．５〜２．５ｈであることが好ましい。

【0055】

好ましくは、ステップ（３）におけるアルキル化剤がシクロプロパンカルボキシアルデヒドである場合、前記アルキル化反応の溶媒が、メタノール、酢酸エチル、１，２−ジクロロエタン、トルエン、またはキシレンのうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、酢酸エチル、トルエン、またはキシレンのうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであることが好ましい。

【0056】

好ましくは、ステップ（４）における２−フルオロ−３−（アルキルアミノ）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと式ＩＩに示す酸クロリド化合物とのモル比が１：（１〜１．５）であり、例えば、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、または１：１．５であり、１：（１．０５〜１．１）であることが好ましい。

【0057】

好ましくは、ステップ（４）における反応が触媒の存在下で行われ、前記触媒が４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。

【0058】

好ましくは、前記触媒の用量が、２−フルオロ−３−（アルキルアミノ）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドの質量の０．１％〜５％であり、例えば、０．１％、０．３％、０．５％、０．８％、１％、１．５％、１．８％、２％、２．３％、２．５％、２．８％、３％、３．５％、３．８％、４％、４．５％、または５％等である。

【0059】

好ましくは、ステップ（４）における反応の溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンのうちのいずれか１種または少なくとも２種の組み合わせであり、１，２−ジクロロエタンまたはトルエンであることが好ましい。

【0060】

好ましくは、ステップ（４）における２−フルオロ−３−（アルキルアミノ）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと溶媒との質量比が１：（２〜８）であり、例えば、１：２、１：２．５、１：２．８、１：３、１：３．５、１：３．８、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５、または１：８であり、１：（４〜６）であることが好ましい。

【0061】

好ましくは、ステップ（４）における反応の温度が４０〜１８０℃であり、例えば、４０℃、５０℃、６０℃、８０℃、１００℃、１２０℃、１４０℃、１５０℃、１７０℃、または１８０℃であり、８０〜１１０℃であることが好ましい。

【0062】

好ましくは、ステップ（４）における反応の時間が１〜６ｈであり、例えば、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、２．５ｈ、３ｈ、３．５ｈ、４ｈ、４．５ｈ、５ｈ、５．５ｈ、または６ｈであり、３〜５ｈであることが好ましい。

【0063】

好ましくは、ステップ（４）における反応が終了した後、後処理を行い、前記後処理は、
反応系にアルカリ液を加え、８０℃で１０〜４０ｍｉｎ（例えば、１０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、１８ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、２５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、３５ｍｉｎ、４０ｍｉｎ等）撹拌し、熱いうちに分液し、２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドを取得するステップを含む。

【0064】

本発明のステップ（４）における反応が終了した後の後処理において、アルカリ液を加えた後の撹拌温度を８０℃に保持する必要があり、温度が低すぎると、材料の析出が起こり、温度が高すぎると、副反応が生じる。

【0065】

好ましくは、前記アルカリ液が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩水溶液のうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、水酸化ナトリウム溶液または炭酸ナトリウム溶液であることが好ましい。

【0066】

好ましくは、ステップ（５）における臭素化反応が、臭化物および酸化剤の存在下で行われる。

【0067】

好ましくは、前記臭化物が、アルカリ金属の臭素化塩、アルカリ土類金属の臭素化塩、臭化水素酸、臭素、臭化アンモニウムのうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、臭化ナトリウムまたは臭化水素酸であることが好ましい。

【0068】

好ましくは、ステップ（５）における２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと臭化物とのモル比が１：（０．５５〜２．０）であり、例えば、１：０．５５、１：０．７、１：０．９、１：１、１：１．２、１：１．４、１：１．６、１：１．８、または１：２であり、１：（１．２〜１．６）であることが好ましい。

【0069】

好ましくは、前記酸化剤が、塩素ガス、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属の過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、または次亜塩素酸塩のうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、または塩素ガスのうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであることが好ましい。

【0070】

好ましくは、ステップ（５）における２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと酸化剤とのモル比が１：（０．２〜２．０）であり、例えば、１：０．２、１：０．４、１：０．５５、１：０．７、１：０．９、１：１、１：１．２、１：１．４、１：１．６、１：１．８、または１：２等であり、１：（０．４〜１．６）であることが好ましい。

【0071】

好ましくは、ステップ（５）における臭素化反応が、塩基性物質の存在下で行われる。

【0072】

好ましくは、前記塩基性物質が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩のうちの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることが好ましい。

【0073】

好ましくは、前記２−フルオロ−３−（アルキルベンズアミド）−Ｎ−（４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドと塩基性物質とのモル比が１：（０〜３．０）であり、例えば、１：０．３、１：０．５、１：０．８、１：１、１：１．５、１：１．８、１：２、１：２．２、１：２．５、１：２．８、１：３であり、１：（０．５〜２．８）であることが好ましい。

【0074】

好ましくは、ステップ（５）における臭素化反応の温度が０〜１５０℃であり、例えば、０℃、５℃、１０℃、２０℃、２５℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃、１４０℃、または１５０℃であり、４０〜９０℃であることが好ましい。

【0075】

好ましくは、ステップ（５）における臭素化反応の時間が０．５〜８ｈであり、例えば、０．５ｈ、０．６ｈ、０．８ｈ、１ｈ、１．５ｈ、１．８ｈ、２ｈ、２．５ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈ、７ｈ、または８ｈであり、１〜２ｈであることが好ましい。

【0076】

本発明において、ステップ（５）における反応が終了した後、反応液を熱いうちに分液し、有機層に亜硫酸ナトリウム溶液を加えて洗浄した後、塩酸を加えてｐＨを４〜５に調整してから再び分液し、有機層を濃縮した後、淡黄色生成物粗品を取得し、続いて有機溶媒で再結晶して乾燥した後、白色固体の生成物（すなわち、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅまたはシクロプロピルブロフラニリド）を取得する。前記再結晶に用いられる有機溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールの１種または少なくとも２種の組み合わせであり、トルエン、メタノール、またはイソプロパノールであることが好ましい。

【発明の効果】

【0077】

従来技術と比べ、本発明は以下の有益な効果を有する。

【0078】

本発明の調製方法において、複数ステップの反応がほぼ定量反応であり、副生成物が少なく、深冷高温反応を回避し、更に、最後のステップで特定の部位に臭素原子を導入することを実現でき、生産率が高く、工業化生産に更に適するとともに、該経路は、原薬を合成するまで各ステップで分離しなくてもよく、または簡単な溶媒分離により高純度の生成物を取得することができる。

【発明を実施するための形態】

【0079】

以下、具体的な実施形態により本発明の技術案について更に説明する。当業者であれば、前記実施例が本発明を理解するためのものに過ぎず、本発明を具体的に限定するものではないことを理解すべきである。本発明および以下のような実施例に係る生成物または中間体の含有量または純度は、高速液体クロマトグラフィー外部標準法により測定され、収率または生産率が質量収率または生産率である。

【0080】

本発明において、前記原料４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン（すなわち、デカフルオロアニリン）は、従来技術の調製方法で調製され、例えば、ＥＰ２３１９８３０Ａ１に開示された方法で調製され、具体的な調製方法は以下のとおりである。

【0081】

１００ｇ（０．６０８ｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）アニリン、１３１ｇ（０．６３９ｍｏｌ）の８５％の亜ジチオン酸ナトリウム、および２０．９ｇ（０．０６０８ｍｏｌ）の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを、１５００ｍｌの酢酸エチルと１５００ｍｌの水との混合溶液に加え、その後、５３．９ｇ（０．６３９ｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを更に加える。室温でその中に１９８ｇ（０．６６９ｍｏｌ）のヘプタフルオロイソプロピルヨードを滴下し、室温で６時間撹拌してから分液し、有機層の溶媒を減圧下で蒸発させ、且つその中に５００ｍｌの酢酸エチルを加える。１６０ｇ（０．６０８ｍｏｌ）の４Ｍの塩化水素／酢酸エチル溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌した後、５℃で１時間撹拌する。濾過し、濾液を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（溶出溶媒は、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１である）により精製し、６０．０ｇ（生産率３０％）の４−（パーフルオロプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを調製する。

【0082】

本発明の全体的な合成経路は以下のとおりである。

【0083】

【化17】

【0084】

ただし、Ｒ_１は、メチル基または

【化18】

であり、Ｒ_２は、水素またはフッ素である。

【実施例1】

【0085】

本実施例において、Ｒ_１がメチル基でＲ_２が水素である生成物、すなわち、

【化19】

（Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅ）を調製するために用いられ、調製方法は以下のステップを含む。

【0086】

（１）２５０ｍＬの反応釜に、３９．６ｇ（０．２１ｍｏｌ）の２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸、７９．２ｇのトルエン、３１．５ｇ（０．１０５ｍｏｌ）のトリホスゲン、および４滴のＤＭＦを順次加え、１１０℃まで加熱して６ｈ反応させ、安息香酸の反応が終了すると溶媒を除去し、６７．１ｇ（０．２ｍｏｌ）のデカフルオロアニリン、０．２ｇのＤＭＡＰ、および１３４．２ｇのトルエンを順次加え、１１０℃まで加熱して６ｈ反応させ、少し冷却した後、４０ｇの１０％の炭酸ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、熱いうちに分液した後、有機層を室温まで冷却してから氷機において０℃で３ｈ撹拌し、濾過して乾燥した後、９６．２ｇのニトロアミド黄色固体を取得し、含有量が９８．４％であり、収率が９５．４％であった。

【0087】

構造検出：質量分析ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ＝４９７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは以下のとおりである（δ［ｐｐｍ］）：１０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ − ８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0088】

（２）１Ｌのオートクレーブに、９９．２ｇ（０．２ｍｏｌ）のニトロアミド、０．４９ｇの１０％の白金炭素触媒、および４９６ｇの酢酸エチルを順次投入し、圧力が２．３ＭＰａとなるまで水素を加え、４０℃で１４ｈ反応させ、濾過し、濾液を濃縮して青灰色固体を取得し、乾燥した後、９３．５ｇのアミノアミドを取得し、含有量が９８．８％であり、収率が９９．１％であった。

【0089】

構造検出：質量分析ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ＝４６７。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは以下のとおりである（δ［ｐｐｍ］）：１０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ − ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ − ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）。

【0090】

（３）５００ｍＬの反応釜に、１９０ｇの濃硫酸、４７．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のアミノアミド、３２．４ｇ（０．４ｍｏｌ）の３７％のホルムアルデヒドを順次加え、５０℃まで昇温して１８ｈ反応させ、反応が終了した後、５００ｇの氷水に入れ、室温で２ｈ撹拌してから濾過し、濾過ケーキを２００ｇの水で洗浄し、乾燥した後、４５．１ｇのメチルアミノアミド系白色固体を取得し、含有量が９８．０％であり、収率が９２．１％であった。

【0091】

構造検出：質量分析ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ＝４８１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは以下のとおりである（δ［ｐｐｍ］）：δ １０．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２−８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８９ （ｂｒｏ−ｓ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0092】

（４）５００ｍＬの反応釜に、４８．９ｇ（０．１ｍｏｌ）のメチルアミノアミド、０．２ｇのＤＭＡＰ、１９５．６ｇの１，２−ジクロロエタン、および１５．１ｇ（０．１０５ｍｏｌ）のベンゾイルクロリドを順次加え、８０℃まで昇温してから５ｈ反応させた後、４０ｇの１０％の炭酸ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、熱いうちに分液し、２５５．８ｇの有機相を取得して用意し、ここで、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅのジアミドの含有量が２２．６％であり、収率が９９．０％であった。

【0093】

構造検出：質量分析ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ＝５８５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）データは以下のとおりである（δ［ｐｐｍ］）：δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．５８ （ｍ， Ｊ ＝ ５．８， ２Ｈ）， ７．３６−７．２７（ｍ， ６Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0094】

（５）５００ｍＬの反応釜に、２５５．８ｇ（含有量２２．６％、０．０９９２ｍｏｌ）のステップ（４）で得られた有機相、１２．３ｇ（０．１１９ｍｏｌ）の臭化ナトリウム、２．１ｇ（０．０４９６ｍｏｌ）のＮａＯＨ、および３０ｇの水を順次加え、４０℃まで昇温した後、２１．３ｇの２０％の塩素酸ナトリウム溶液を滴下し、滴下が終了した後、１．５ｈ反応し続け、熱いうちに分液し、有機相を５０℃で５０ｇの７．５％の亜硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、この時、１１．６ｇの濃塩酸でｐＨを４に調整し、熱いうちに再び分液し、有機相を濃縮した後、６８．９ｇの淡黄色粗品を取得し、該粗品を６０ｍＬのメタノールに溶解して再結晶し、乾燥した後、６１．１ｇの白色固体製品（すなわち、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅ）を取得し、含有量が９９．４％であり、収率が９２．３％であった。

【0095】

構造検出：質量分析ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ＝６６４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは以下のとおりである（δ［ｐｐｍ］）：δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）。

【実施例2】

【0096】

本実施例において、Ｒ_１がメチル基でＲ_２が水素である生成物、すなわち、

【化20】

（Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅ）を調製するために用いられ、調製方法は以下のステップを含む。

【0097】

（１）５００ｍＬの反応釜に、４５．３ｇ（０．２４ｍｏｌ）の２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸、１３６ｇのキシレン、４２．９ｇ（０．３６ｍｏｌ）の塩化チオニル、および４滴のＤＭＦを順次加え、１４０℃まで加熱して５ｈ反応させ、安息香酸の反応が終了すると溶媒を除去し、６７．１ｇ（０．２ｍｏｌ）のデカフルオロアニリン、０．２ｇのＤＭＡＰ、および２０１．３ｇのキシレンを順次加え、１４０℃まで加熱して４ｈ反応させ、少し冷却した後、４０ｇの１０％の水酸化ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、熱いうちに分液した後、有機層を室温まで冷却してから氷機において５℃で３ｈ撹拌し、濾過して乾燥した後、９６．６ｇのニトロアミド黄色固体を取得し、含有量が９８．６％であり、収率が９６．０％であった。

【0098】

（２）１Ｌのオートクレーブに、９９．２ｇ（０．２ｍｏｌ）のニトロアミド、０．５９ｇの１０％のパラジウム炭素触媒、および５９５．２ｇのメタノールを順次投入し、圧力が２．５ＭＰａとなるまで水素を加え、６０℃で１２ｈ反応し、濾過し、濾液を濃縮して青灰色固体を取得し、乾燥した後、９３．３ｇのアミノアミドを取得し、含有量が９８．９％であり、収率が９９．０％であった。

【0099】

（３）５００ｍＬの反応釜に、２３７．５ｇの濃硫酸、４７．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のアミノアミド、および４０．５ｇ（０．５ｍｏｌ）の３７％のホルムアルデヒドを順次加え、６５℃まで昇温して１６ｈ反応させ、反応が終了した後、５００ｇの氷水に入れ、室温で２ｈ撹拌してから濾過し、濾過ケーキを２００ｇの水で洗浄し、乾燥した後、４６．３ｇのメチルアミノアミド系白色固体を取得し、含有量が９７．５％であり、収率が９４．０％であった。

【0100】

（４）５００ｍＬの反応釜に、４８．９ｇ（０．１ｍｏｌ）のメチルアミノアミド、０．２ｇのＤＭＡＰ、２４４．５ｇのトルエン、および１５．５ｇ（０．１０８ｍｏｌ）のベンゾイルクロリドを順次加え、１００℃まで昇温して４ｈ反応させた後、４０ｇの１０％の水酸化ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、熱いうちに分液し、３０４．２ｇの有機相を取得して用意し、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅのジアミドの含有量が１９．０％であり、収率が９９．０％であった。

【0101】

（５）５００ｍＬの反応釜に、３０４．２ｇ（含有量１９．０％、０．０９９ｍｏｌ）の実施例ステップ（４）で得られた有機相、２８ｇ（０．１４ｍｏｌ）の４０％の臭化水素酸、３０ｇの水、および７．５ｇ（０．１８ｍｏｌ）のＮａＯＨを順次加え、７０℃まで昇温した後、８２．２ｇの１４．５％の次亜塩素酸ナトリウム溶液を滴下し、滴下が終了した後、１ｈ反応し続け、熱いうちに分液し、有機相を７０℃で５０ｇの７．５％の亜硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、この時、１２．５ｇの濃塩酸でｐＨを５に調整し、熱いうちに再び分液し、有機相を濃縮した後、６８．５ｇの淡黄色粗品を取得し、該粗品を９０ｍＬのトルエンに溶解して再結晶し、乾燥した後、６０．６ｇの白色固体製品（すなわち、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅ）を取得し、含有量が９９．１％であり、収率が９１．５％であった。

【実施例3】

【0102】

本実施例において、Ｒ_１がメチル基でＲ_２が水素である生成物、すなわち、

【化21】

（Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅ）を調製するために用いられ、調製方法は以下のステップを含む。

【0103】

（１）５００ｍＬの反応釜に、４９．１ｇ（０．２６ｍｏｌ）の２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸、１９６．４ｇのトルエン、６１．９ｇ（０．５２ｍｏｌ）の塩化チオニル、および４滴のＤＭＦを順次加え、１１０℃まで加熱して４ｈ反応させ、安息香酸の反応が終了すると溶媒を除去し、６７．１ｇ（０．２ｍｏｌ）のデカフルオロアニリン、０．２ｇのＤＭＡＰ、および２６８．４ｇのトルエンを順次加え、１１０℃まで加熱して５ｈ反応させ、少し冷却した後、４０ｇの１０％の炭酸ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、熱いうちに分液し、３６８．８ｇの有機層を取得し、ニトロアミドの含有量が２６．５％であり、収率が９８．４％であった。

【0104】

（２）１Ｌのオートクレーブに、３６８．８ｇのステップ（１）で得られた有機層、０．２９ｇの１０％のパラジウム炭素触媒を順次投入し、圧力が２．０ＭＰａとなるまで水素を加え、１００℃で１０ｈ反応させ、濾過し、濾液を乾燥して水を除去した後、２８８．４ｇのアミノアミドトルエン液を取得し、アミノアミドの含有量が３１．５％であり、収率が９９．０％であった。

【0105】

（３）５００ｍＬの反応釜に、２８５ｇの濃硫酸、４７．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のアミノアミド、および４８．６ｇ（０．６ｍｏｌ）の３７％のホルムアルデヒドを順次加え、８０℃まで昇温して１４ｈ反応させ、反応が終了した後、５００ｇの氷水に入れ、室温で２ｈ撹拌してから濾過し、濾過ケーキを２００ｇの水で洗浄し、乾燥した後、４５．８ｇのオフホワイト色の固体を取得し、含有量が９７．３％であり、収率が９２．８％であった。

【0106】

（４）５００ｍＬの反応釜に、４８．９ｇ（０．１ｍｏｌ）のメチルアミノアミド、０．２ｇのＤＭＡＰ、２９３．４ｇのトルエン、および１５．８ｇ（０．１１ｍｏｌ）のベンゾイルクロリドを順次加え、１１０℃まで昇温して３ｈ反応させた後、４０ｇの１０％の炭酸ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、熱いうちに分液し、３５５．１ｇの有機相を取得して用意し、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅのジアミドの含有量が１６．３％であり、収率が９９．３％であった。

【0107】

（５）５００ｍＬの反応釜に、３５５．１ｇ（含有量１６．３％、０．０９９３ｍｏｌ）のステップ（４）で得られた有機相、１６．６ｇ（０．１６ｍｏｌ）の臭化ナトリウム、３０ｇの水、および１８．５ｇ（０．２８ｍｏｌ）のＫＯＨを順次加え、９０℃まで昇温した後、８．５ｇ（０．１２ｍｏｌ）の塩素ガスを徐々に通入し、通気が終了した後、２ｈ反応し続け、熱いうちに分液し、有機相を９０℃で５０ｇの７．５％の亜硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、この時、１３．２ｇの濃塩酸でｐＨを４．５に調整し、熱いうちに再び分液し、有機相を濃縮した後、６７．６ｇの淡黄色粗品を取得し、該粗品を６０ｍＬのイソプロパノールに溶解して再結晶し、乾燥した後、６１．８ｇの白色固体製品（すなわち、Ｂｒｏｆｌａｎｉｌｉｄｅ）を取得し、含有量が９９．３％であり、収率が９３．２％であった。

【0108】

実施例２および実施例３は、同様に実施例１と同じ質量分析およびＮＭＲ特性評価により、その生成物構造の正確さを検証した。

【実施例4】

【0109】

本実施例において、Ｒ_１がシクロプロピルメチル基でＲ_２がフッ素である生成物、すなわち、

【化22】

（シクロプロピルブロフラニリド）を調製するために用いられ、調製方法は以下のステップを含む。

【0110】

（１）５００ｍＬの反応釜に、４９．１ｇ（０．２６ｍｏｌ）の２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸、１９６．４ｇのトルエン、６１．９ｇ（０．５２ｍｏｌ）の塩化チオニル、および４滴のＤＭＦを順次加え、１１０℃まで加熱して４ｈ反応させ、安息香酸の反応が終了すると溶媒を除去し、６７．１ｇ（０．２ｍｏｌ）のデカフルオロアニリン、０．２ｇのＤＭＡＰ、および２６８．４ｇのトルエンを順次加え、１１０℃まで加熱して５ｈ反応させ、少し冷却した後、４０ｇの１０％の炭酸ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、熱いうちに分液し、３６８．８ｇの有機層を取得し、ニトロアミドの含有量が２６．５％であり、収率が９８．４％であった。

【0111】

（２）１Ｌのオートクレーブに、３６８．８ｇのステップ（１）で得られた有機層、０．２９ｇの１０％のパラジウム炭素触媒を順次投入し、圧力が２．０ＭＰａとなるまで水素を加え、１００℃で１０ｈ反応させ、濾過し、濾液を乾燥して水を除去した後、３６０．４ｇのアミノアミドトルエン液を取得し、アミノアミドの含有量が２５．２％であり、収率が９９．０％であった。

【0112】

（３）５００ｍＬの反応釜に、３６０．４ｇ（含有量２５．２％、０．１９６ｍｏｌ）のステップ（２）で得られたアミノアミドトルエン液、２２．４ｇ（０．３１ｍｏｌ）のシクロプロパンカルボキシアルデヒド、および２５．５ｇ（０．３９２ｍｏｌ）の亜鉛粉末を順次加え、６０℃で４７．１ｇ（０．７８４ｍｏｌ）の酢酸を滴下し、滴下が終了した後、２ｈ反応し続け、熱いうちに濾過し、濾液を５０℃で１６０ｇの２０％の水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを７に調整し、熱いうちに分液し、３８１．１ｇのシクロプロピルアミノアミドトルエン液を取得し、シクロプロピルアミノアミドの含有量が２５．６％であり、収率が９５．６％であった。

【0113】

構造検出：質量分析ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ＝５２１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは以下のとおりである（δ［ｐｐｍ］）：１０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ − ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ − ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ − １．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ − ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0114】

（４）５００ｍＬの反応釜に、５３．１ｇ（０．１ｍｏｌ）のシクロプロピルアミノアミド、０．２ｇのＤＭＡＰ、２６５．５ｇの１，２−ジクロロエタン、および１７．０ｇ（０．１０５ｍｏｌ）の４−フルオロベンゾイルクロリドを順次加え、８０℃まで昇温して４ｈ反応させた後、４０ｇの１０％の炭酸ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、熱いうちに分液し、３３２．９ｇの有機相を取得して用意し、シクロプロピルブロフラニリドジアミドの含有量が１９．１％であり、収率が９９．０％であった。

【0115】

構造検出：質量分析ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ＝６４３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは以下のとおりである（δ［ｐｐｍ］）：１０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ０．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）。

【0116】

（５）５００ｍＬの反応釜に、３３２．９ｇ（含有量１９．１％、０．０９９ｍｏｌ）のステップ（４）で得られた有機相、１２．３ｇ（０．１１９ｍｏｌ）の臭化ナトリウム、２．１ｇ（０．０４９ｍｏｌ）のＮａＯＨ、および３０ｇの水を順次加え、４０℃まで昇温した後、２１．３ｇの２０％の塩素酸ナトリウム溶液を滴下し、滴下が終了した後、１．５ｈ反応し続け、熱いうちに分液し、有機相を５０℃で５０ｇの７．５％の亜硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、この時、１１．９ｇの濃塩酸でｐＨを４に調整し、熱いうちに再び分液し、有機相を濃縮した後、７４．８ｇの淡黄色粗品を取得し、該粗品を６０ｍＬのメタノールに溶解して再結晶し、乾燥した後、６６．７ｇの白色固体シクロプロピルブロフラニリド製品を取得し、含有量が９９．４％であり、収率が９２．９％であった。

【0117】

構造検出：質量分析ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ＝７２２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）データは以下のとおりである（δ［ｐｐｍ］）：１０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．０３ − １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１ − ０．３９ （ｍ， ２Ｈ） ， ０．０８ − ０．０６ （ｍ， ２Ｈ）。

【実施例5】

【0118】

本実施例において、Ｒ_１がシクロプロピルメチル基でＲ_２がフッ素である生成物、すなわち、

【化23】

（シクロプロピルブロフラニリド）を調製するために用いられ、調製方法は以下のステップを含む。

【0119】

（１）５００ｍＬの反応釜に、４９．１ｇ（０．２６ｍｏｌ）の２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸、１９６．４ｇのトルエン、６１．９ｇ（０．５２ｍｏｌ）の塩化チオニル、および４滴のＤＭＦを順次加え、１１０℃まで加熱して４ｈ反応させ、安息香酸の反応が終了すると溶媒を除去し、６７．１ｇ（０．２ｍｏｌ）のデカフルオロアニリン、０．２ｇのＤＭＡＰ、および２６８．４ｇのトルエンを順次加え、１１０℃まで加熱して５ｈ反応させ、少し冷却した後、４０ｇの１０％の炭酸ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、熱いうちに分液し、３６８．８ｇの有機層を取得し、ニトロアミドの含有量が２６．５％であり、収率が９８．４％であった。

【0120】

（２）１Ｌのオートクレーブに、３６８．８ｇのステップ（１）で得られた有機層、０．２９ｇの１０％のパラジウム炭素触媒を順次投入し、圧力が２．０ＭＰａとなるまで水素を加え、１００℃で１０ｈ反応させ、濾過し、濾液を乾燥して水を除去した後、３６０．４ｇのアミノアミドトルエン液を取得し、アミノアミドの含有量が２５．２％であり、収率が９９．０％であった。

【0121】

（３）５００ｍＬの反応釜に、３６０．４ｇ（含有量２５．２％、０．１９６ｍｏｌ）のステップ（２）で得られたアミノアミドトルエン液、２２．４ｇ（０．３１ｍｏｌ）のシクロプロパンカルボキシアルデヒド、および２５．５ｇ（０．３９２ｍｏｌ）の亜鉛粉末を順次加え、６０℃で４７．１ｇ（０．７８４ｍｏｌ）の酢酸を滴下し、滴下が終了した後、２ｈ反応し続け、熱いうちに濾過し、濾液を５０℃で１６０ｇの２０％の水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを８に調整し、熱いうちに分液し、３８１．１ｇのシクロプロピルアミノアミドトルエン液を取得し、シクロプロピルアミノアミドの含有量が２５．６％であり、収率が９５．６％であった。

【0122】

（４）５００ｍＬの反応釜に、３８１．１ｇ（含有量２５．６％、０．１８７ｍｏｌ）のステップ（３）で得られたシクロプロピルアミノアミドトルエン液、０．２ｇのＤＭＡＰ、および３４．０ｇ（０．２１ｍｏｌ）の４−フルオロベンゾイルクロリドを順次加え、１００℃まで昇温して４ｈ反応させた後、４０ｇの２０％の水酸化ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、熱いうちに分液し、４０４．８ｇの有機相を取得して用意し、シクロプロピルブロフラニリドジアミドの含有量が２９．３％であり、収率が９８．８％であった。

【0123】

（５）５００ｍＬの反応釜に、４０４．８ｇ（含有量２９．３％、０．１８７ｍｏｌ）のステップ（４）で得られた有機相、５３．６ｇ（０．２６５ｍｏｌ）の４０％の臭化水素酸、３０ｇの水、および１４．２ｇ（０．３４ｍｏｌ）のＮａＯＨを順次加え、７０℃まで昇温した後、１５５．４ｇの１４．５％の塩素酸ナトリウム溶液を滴下し、滴下が終了した後、１ｈ反応し続け、熱いうちに分液し、有機相を７０℃で５０ｇの７．５％の亜硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、この時、１２．９ｇの濃塩酸でｐＨを５に調整し、熱いうちに再び分液し、有機相を濃縮した後、１３８．７ｇの淡黄色粗品を取得し、該粗品を１８０ｍＬのトルエンに溶解して再結晶し、乾燥した後、１２３．０ｇの白色固体製品シクロプロピルブロフラニリドを取得し、含有量が９９．２％であり、収率が９０．５％であった。

【実施例6】

【0124】

本実施例において、Ｒ_１がシクロプロピルメチル基でＲ_２がフッ素である生成物、すなわち、

【化24】

（シクロプロピルブロフラニリド）を調製するために用いられ、調製方法は以下のステップを含む。

【0125】

（１）５００ｍＬの反応釜に、４９．１ｇ（０．２６ｍｏｌ）の２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸、１９６．４ｇのトルエン、６１．９ｇ（０．５２ｍｏｌ）の塩化チオニル、および４滴のＤＭＦを順次加え、１１０℃まで加熱して４ｈ反応させ、安息香酸の反応が終了すると溶媒を除去し、６７．１ｇ（０．２ｍｏｌ）のデカフルオロアニリン、０．２ｇのＤＭＡＰ、および２６８．４ｇのトルエンを順次加え、１１０℃まで加熱して５ｈ反応させ、少し冷却した後、４０ｇの１０％の炭酸ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、熱いうちに分液し、３６８．８ｇの有機層を取得し、ニトロアミドの含有量が２６．５％であり、収率が９８．４％であった。

【0126】

（２）１Ｌのオートクレーブに、３６８．８ｇのステップ（１）で得られた有機層、０．２９ｇの１０％のパラジウム炭素触媒を順次投入し、圧力が２．０ＭＰａとなるまで水素を加え、１００℃で１０ｈ反応させ、濾過し、濾液を乾燥して水を除去した後、３６０．４ｇのアミノアミドトルエン液を取得し、アミノアミドの含有量が２５．２％であり、収率が９９．０％であった。

【0127】

（３）５００ｍＬの反応釜に、４７．５ｇ（０．１ｍｏｌ）のアミノアミド、２８５ｇのキシレン、１４．３ｇ（０．２ｍｏｌ）のシクロプロパンカルボキシアルデヒド、および２６ｇ（０．４ｍｏｌ）の亜鉛粉末を順次加え、８０℃で４８ｇ（０．６ｍｏｌ）の酢酸を滴下し始め、滴下が終了した後、１．５ｈ反応し続け、熱いうちに濾過し、濾液を濃縮して黄色固体を取得し、その後、５０ｍＬのトルエンを加え、９０℃に加熱して溶解させて清澄になった後、５０ｍＬの水を再び加え、５．９ｇの３０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７．５に調整し、熱いうちに分液し、有機層を０℃において３ｈ撹拌し、濾過して乾燥した後、５０．８ｇの淡黄色固体を取得し、含有量が９８．７％であり、収率が９６．４％であった。

【0128】

（４）５００ｍＬの反応釜に、５３．１ｇ（０．１ｍｏｌ）のシクロプロピルアミノアミド、０．２ｇのＤＭＡＰ、３１８．６ｇのトルエン、および１７．８ｇ（０．１１ｍｏｌ）４−フルオロベンゾイルクロリドを順次加え、１１０℃まで昇温して３ｈ反応させた後、４０ｇの１０％の炭酸ナトリウム溶液を徐々に加え、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、熱いうちに分液し、３８５．９ｇの有機相を取得して用意し、シクロプロピルブロフラニリドジアミドの含有量が１６．５％であり、収率が９９．２％であった。

【0129】

（５）５００ｍＬの反応釜に、３８５．９ｇ（含有量１６．５％、０．０９９２ｍｏｌ）のステップ（４）で得られた有機相、１６．３ｇ（０．１５８ｍｏｌ）の臭化ナトリウム、３０ｇの水、および１８．３ｇ（０．２７７ｍｏｌ）のＫＯＨを順次加え、９０℃まで昇温した後、８．５ｇ（０．１１９ｍｏｌ）の塩素ガスを通入し、通気が終了した後、２ｈ反応し続け、熱いうちに分液し、有機相を９０℃で５０ｇの７．５％の亜硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、この時、１３．８ｇの濃塩酸でｐＨを４に調整し、熱いうちに再び分液し、有機相を濃縮した後、７３．５ｇの淡黄色粗品を取得し、該粗品を９０ｍＬのイソプロパノールに溶解して再結晶し、乾燥した後、６７．１ｇの白色固体製品シクロプロピルブロフラニリドを取得し、含有量が９９．３％であり、収率が９３．２％であった。

【0130】

実施例５および実施例６は、同様に実施例４と同じ質量分析およびＮＭＲ特性評価により、その生成物構造の正確さを検証した。

【0131】

本発明は、上記実施例により本発明のｍ−ジアミド化合物の調製方法について説明したが、本発明は上記実施例に限定されず、すなわち、本発明が上記実施例に依存しなければ実施できないことを意味するものではないことを出願人より声明する。当業者であれば、本発明に対する任意の改良、本発明の製品の各原料の等価置換および補助成分の添加、具体的な形態の選択等は、いずれも本発明の保護範囲および開示範囲内に含まれることを理解すべきである。