特許 6898327 新規化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6898327

(24)【登録日】2021年6月14日

(45)【発行日】2021年7月7日

(54)【発明の名称】新規化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/09 20060101AFI20210628BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210628BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210628BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210628BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20210628BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20210628BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20210628BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20210628BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20210628BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210628BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20210628BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20210628BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20210628BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20210628BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20210628BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20210628BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20210628BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20210628BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20210628BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20210628BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20210628BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20210628BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/09CSP

   A61P35/00

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P21/00

   A61P3/10

   A61P3/00

   A61P9/00

   A61P19/02

   A61P43/00 111

   A61K31/4709

   C07D401/12

   C07D417/12

   A61K31/428

   A61K31/4725

   A61K31/4439

   A61K31/506

   C07D403/12

   A61K31/427

   C07D417/14

   C07D403/14

   A61K31/517

   A61K31/4155

   C07D401/14

   C07D413/12

   A61K31/422

   A61K31/538

   A61K31/416

   A61K31/40

   C07D471/04 108E

   A61K31/437

   C07D471/04 106A

   A61K31/4184

   A61K31/4245

   A61K31/4178

   C07D487/04 137

【請求項の数】24

【全頁数】96

(21)【出願番号】特願2018-531219(P2018-531219)

(86)(22)【出願日】2016年12月16日

(65)【公表番号】特表2019-504009(P2019-504009A)

(43)【公表日】2019年2月14日

(86)【国際出願番号】GB2016053971

(87)【国際公開番号】WO2017103614

(87)【国際公開日】20170622

【審査請求日】2019年12月16日

(31)【優先権主張番号】1522267.2

(32)【優先日】2015年12月17日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】517299582

【氏名又は名称】ミッション セラピューティクス リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】マーク イアン ケンプ

(72)【発明者】

【氏名】マーティン リー ストックリー

(72)【発明者】

【氏名】アンドルー マディン

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５２７０６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Falgueyret, Jean-Pierre; Oballa, Renata M.; Okamoto, Osamu; Wesolowski, Gregg; Aubin, Yves; Rydzewski, Robert M.; Prasit, Peppi; Riendeau, Denis; Rodan, Sevgi B.; Percival, M. David，Novel, Nonpeptidic Cyanamides as Potent and Reversible Inhibitors of Human Cathepsins K and L，Journal of Medicinal Chemistry ，２００１年，44(1),，94-104

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５１９／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

の化合物、その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩
［式中、
Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1eは、それぞれ独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又はＲ^1bはＲ^1a又はＲ^1cに結合して、３〜６員のシクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1eはＲ^1d又はＲ^1fに結合して、３〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^1a及びＲ^1gは、それぞれ独立して水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるか、又はＲ^1a及びＲ^1gは一緒に、３〜６員のシクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1aはＲ^1bに結合して、３〜６員のシクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1gはＲ^1fに結合して、３〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^1fは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、又はＲ^1fはＲ^1g又はＲ^1eに結合して、３〜６員のシクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1fはＲ²と一緒に、５〜７員の複素環を形成し；
Ｒ²は、水素、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又はＲ²はＲ^1fと一緒に、５〜７員の複素環を形成し；
ＸはＣ（Ｒ³）（Ｒ⁴）であり、ここでＲ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環であるか、又はＲ³及びＲ⁴は一緒に、３〜６員のヘテロシクリル若しくはシクロアルキル環を形成し；
Ｌは、共有結合、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯ−、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり；
Ａは、置換された５〜１０員の単環式ヘテロアリール若しくはアリール環、又は場合により置換された５〜１０員の二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり；
Ｒ⁵は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
環Ａが、置換されている場合、１〜４個の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_n（ここで各−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nは同じか又は異なる）で置換されており、
ｎは、０又は１であり；
Ｑ¹は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ⁷、−ＳＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷ＣＯ−、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸−、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり；
Ｒ⁶は、３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリール環であり；
Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキレンであり、
Ｒ⁶は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ²−Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ²−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、及び−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており；
Ｑ²は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり；
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立して、水素、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gのうちの２個が一緒に形成される各シクロアルキル環は、独立して、フッ素、塩素、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基でさらに場合により置換されており、
Ｒ²と一緒にＲ^1fにより形成される複素環は、フッ素、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基でさらに場合により置換されており、
前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、及びＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で場合によりそれぞれ独立に置換されている］。

【請求項2】

Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、及びＲ^1eが、それぞれ独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^1a及びＲ^1gが、それぞれ独立して、水素、フッ素、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gがそれぞれ水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ²が水素又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｘが、ＣＨ₂、ＣＨＣＮ、又はＣＨＭｅである、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｌが、共有結合、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン、又は−ＣＯＮＲ⁵−であり、Ｒ⁵が水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ａの環が、５又は６員のヘテロアリール又はアリール環である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ａの環が、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、イミダゾリル、及びオキサジアゾリルから選択される、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ａの環が、９又は１０員の二環式ヘテロアリール若しくはアリール環である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ａの環が、キノリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、ベンゾモルホリニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピラゾロピリジニル、及びベンズイミダゾリルから選択される、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

ｎが０である場合、Ｑ¹は、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから選択され、前記アルキル及びアルコキシは、１〜４個のハロゲンで場合により置換されていてよく、そして、
ｎが１である場合、共有結合、酸素原子、及びメチレンから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ⁶の環が、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、イソキサゾリル、及びシクロプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ⁶が、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで置換されており、前記アルキル及びアルコキシが１個以上のフッ素で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

下記からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
３−（（キノリン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（イソキノリン−１−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
（Ｒ）−３−（（（７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニトリル；
３−（（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−３−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）尿素；
１−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素；
１−（３−ベンジルフェニル）−３−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）尿素；
１−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）尿素；
１−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（１−（イソキノリン−３−イルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（１−（１−シアノピロリジン−３−イル）エチル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニトリル
３−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）（シアノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
２−（（１−（１−シアノピロリジン−３−イル）エチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項16】

下記からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
（Ｒ）−３−（（（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（（（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルオキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−フェニルイソキサゾール５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−フェニルオキサゾール−２−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−メチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
３−（１−（（６−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
（３ａＲ，６ａＳ）−４−オキソ−５−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニトリル；
（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−フェニルイソキサゾール３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール５−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項17】

下記からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
（Ｒ）−５−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項18】

下記からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
３−（（（３−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（（４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（（６−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
３−（（（２−（イソインドリン−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−フェニルピコリンアミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−フェニルピコリンアミド；
その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項19】

医薬としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項20】

神経変性疾患；多発性硬化症、ミトコンドリアミオパチー、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様症状症候群；レーベル遺伝性視神経症；癌；神経障害、運動失調、色素性網膜炎−母体遺伝性リー症候群；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神医学的疾患、統合失調症；多種サルファターゼ欠損症；ムコリピドーシスＩＩ；ムコリピドーシスＩＩＩ；ムコリピドーシスＩＶ；ＧＭ１−ガングリオシドーシス；ニューロンセロイド−リポフスノーゼ；アルパー病；バース症候群；ベータ酸化欠陥；カルニチン−アシル−カルニチン欠損症；カルニチン欠損症；クレアチン欠損症候群；補酵素Ｑ１０欠損；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群；ＣＰＴＩ欠損症；ＣＰＴＩＩ欠損症；グルタル酸性尿症ＩＩ型；ケーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；リー疾患又は症候群；致死性幼児心筋症；Ｌｕｆｔ病；グルタル酸性尿症ＩＩ型；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；ミオクロニー性てんかん及び赤色ぼろ線維症症候群；ミトコンドリア細胞病；ミトコンドリア性劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；神経胃腸性障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損；ＰＯＬＧ突然変異；中鎖／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；及び超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；ならびに、認知機能及び筋力の年齢依存的低下から選択されるミトコンドリア機能障害を伴う症状の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項21】

前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、及び前頭葉痴呆、α−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するパーキンソン病、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病から選択される、請求項２０に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項22】

癌の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項23】

前記癌が、乳房、卵巣、前立腺、肺、腎臓、胃、結腸、精巣、頭頸部、膵臓、脳、黒色腫、骨、又は他の組織臓器の癌、血液細胞の癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、アポトーシス経路が調節障害されている癌、及びＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が突然変異しているか、又は過剰発現若しくは過小発現している癌から選択される、請求項２２に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項24】

請求項１〜１８のいずれか１項に規定される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩を１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤とともに含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）の阻害剤の新規化合物及びその製造方法に関する。特に本発明は、ユビキチンＣ末端加水分解酵素３０又はユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）の阻害に関する。本発明はさらに、ミトコンドリア機能障害を伴う症状の治療及び癌の治療におけるＤＵＢ阻害剤の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

本明細書で明らかに先に出版された文書のリスト又は議論は、必ずしもその文書が最先端技術の一部であるか、又は一般的な知識であることの承認として考えるべきではない。

【0003】

ユビキチンは、細胞内のタンパク質機能の調節に重要な７６個のアミノ酸からなる小さなタンパク質である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は酵素的に媒介されるプロセスであり、そのプロセスにより、ユビキチンは脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって、標的タンパク質から共有結合されるか又は切断され、そのうちの約９５個のＤＵＢはヒト細胞に有り、配列相同性に基づいてサブファミリーに分類されている。ＵＳＰファミリーは、それらのＤＵＢ活性にとって重要なＣｙｓ及びＨｉｓ残基を含む共通のＣｙｓ及びＨｉｓボックスによって特徴付けられる。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、ＤＮＡ転写及びＤＮＡ修復の調節を含む多くの細胞機能の調節に関与している。従ってユビキチン系は、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、ＣＮＳ障害、及び発癌を含む多数の症状の病因に関与しているとされている（Clague et al., Physiol Rev 93:1289-1315, 2013）。

【0004】

ユビキチンはミトコンドリア動態のマスターレギュレーターである。ミトコンドリアは、その生物発生、融合、及び分裂事象が、ミトフシンなどの多くの重要な因子のユビキチン化を介する翻訳後調節によって調節される動的オルガネラである。パーキン（parkin）のようなユビキチンリガーゼは、多くのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することが知られているが、最近まで、ユビキチン化酵素は依然としてその詳細が不明であった。ＵＳＰ３０は、ミトコンドリア外膜に見出される５１７アミノ酸のタンパク質である（Nakamura et al., Mol Biol 19:1903-11, 2008）。これは、ミトコンドリアアドレッシングシグナル（mitochondrial addressing signal）を有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多数のミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。ＵＳＰ３０がパーキン媒介性の有糸分裂に対抗し、ＵＳＰ３０活性の低下がマイトファジー（mitophagy）におけるパーキン媒介性の欠陥を救済できることが証明されている（Bingol et al., Nature 510:370-5, 2014）。

【0005】

ミトコンドリア機能障害は、ミトコンドリア含量の減少（マイトファジー又はミトコンドリア生物発生）として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少としてとして、定義することができるが、また反応性酸素分子種（ＲＯＳ）生成の調節としても定義することができる。従って、特に限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症）、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神医学的疾患（例えば統合失調症）、及び変形性関節症を含む、非常に多くの老化プロセス及び病理におけるミトコンドリア機能障害の役割。

【0006】

例えば、パーキンソン病（ＰＤ）は、世界中の約１０００万人が罹患し（パーキンソン病財団）、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とする。ＰＤの根底にある正確なメカニズムは不明であるが、ミトコンドリア機能障害は、ますますＰＤにおけるドーパミン作動性ニューロン感受性の重要な決定因子として認識されており、家族性及び散発性疾患の並びに毒素誘発パーキンソニズムの特徴である。パーキンは、早期発症ＰＤに関与している多数のタンパク質の１つである。ほとんどのＰＤの症例はアルファ−シヌクレイン（alpha-synuclein）の欠陥が関連しているが、パーキンソン症例の１０％は特定の遺伝的欠陥に関連しており、その１つはユビキチンＥ３リガーゼパーキンである。パーキンとプロテインキナーゼＰＴＥＮ誘導性推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）は共同して、損傷されたミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化して、マイトファジーを引き起こす。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスの上昇をもたらし、これはＰＤの特徴として記載されている。従ってＵＳＰ３０の阻害は、ＰＤの治療のための潜在的な戦略となり得る。例えば、活性低下を招くパーキン変異を有するＰＤ患者は、低ＵＳＰ３０の阻害によって治療的に補償され得るであろう。

【0007】

ＵＳＰ３０の枯渇はミトコンドリアのマイトファジーによるクリアランスを増強し、パーキン誘導性細胞死も増強することが報告されている（Liang et al., EMBO Reports 2015 DOI: 10.15252/embr.201439820）。ＵＳＰ３０は、パーキン過剰発現とは独立して、ＢＡＸ／ＢＡＫ依存性アポトーシスを調節することも示されている。ＵＳＰ３０の枯渇は、パーキン過剰発現を必要とせずに、ＡＢＴ−７３７のようなＢＨ−３模倣物に対して癌細胞を感作する。従って、ＵＳＰ３０について抗アポトーシス的役割が証明されており、従ってＵＳＰ３０は抗癌療法の標的候補である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

ユビキチン−プロテアソーム系は、多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム（proteasome）阻害剤ボルテゾミブ（bortezomib）（Velcade（登録商標））の承認後に、癌治療の標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は、関連する毒性及び薬剤耐性によって制限される。しかしながらＤＵＢのような、プロテアソームの上流のユビキチン−プロテアソーム経路の特定の局面を標的とする治療戦略は、より良好に許容されると予測される（Bedford et al., Nature Rev 10:29-46, 2011）。従って、ＤＵＢ活性が観察される適応症（特に限定されるものではないが、ミトコンドリア機能障害及び癌を含む）の治療のためのＵＳＰ３０などのＤＵＢを阻害する化合物及び医薬組成物が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明の第１の態様において、式（Ｉ）：

【化1】

の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで、

【0010】

Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1eは、それぞれ独立して水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又はＲ^1bはＲ^1a又はＲ^1cに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1eはＲ^1d又はＲ^1fに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し；

【0011】

Ｒ^1a及びＲ^1gは、それぞれ独立して水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、又は場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、又はＲ^1a及びＲ^1gは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1aはＲ^1bに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1gはＲ^1fに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し；

【0012】

Ｒ^1fは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、又はＲ^1fはＲ^1g又はＲ^1eに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1fはＲ²と一緒に、場合によりさらに置換された複素環を形成し；

【0013】

Ｒ²は、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又はＲ²はＲ^1fと一緒に、場合によりさらに置換された複素環を形成し；

【0014】

ＸはＣ（Ｒ³）（Ｒ⁴）であり、ここでＲ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素、シアノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール若しくはアリール環であるか、又はＲ³及びＲ⁴は一緒に、場合により置換された３〜６員のヘテロアルキル若しくはシクロアルキル環を形成し；

【0015】

Ｌは、共有結合、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯ−、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり；

【0016】

Ａは、置換された単環式ヘテロアリール若しくはアリール環、又は場合により置換された二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり；
Ｒ⁵は、水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。

【0017】

１つの態様において本発明はまた、本発明の化合物と１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
別の態様において本発明の化合物は、癌又はミトコンドリア機能障害を伴う疾患若しくは症状の治療に有用である。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】蛍光偏光アッセイを用いて測定したＵＳＰ３０のタンパク質分解活性を示すグラフである。示されているように精製されたＵＳＰ３０の様々な量を、イソペプチド結合を介してユビキチンに連結されたＴＡＭＲＡ標識ペプチドと共にインキュベートした。

【発明を実施するための形態】

【0019】

（発明の詳細な説明）
以下の定義及び説明は、本明細書及び請求項の両方を含むこの文書全体を通じて使用される用語に関する。本明細書中に記載される化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）への言及は、その下位の一般的な実施態様（例えば式（ＩＡ））を含む式（Ｉ）への言及を含む。

【0020】

式（Ｉ）の化合物の任意の基が場合により置換されたと言及されている場合、この基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換は、同一であっても異なっていてもよい特定の１個以上の置換基によってなされてもよい。置換基の数及び性質は、立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択されることは理解されるであろう。

【0021】

本明細書の文脈において、特に別の指定がなければ、置換基中のアルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニル置換基（又はリンカー基）、又は置換基中のアルキル、アルケニル部分は、直鎖でも分枝鎖であってもよい。アルキル、アルキレン、及びアルケニル鎖はまた、酸素などの介在するヘテロ原子を含んでもよい。

【0022】

Ｃ_x〜Ｃ_yアルキルは、直鎖又は分枝鎖であってもよいｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、及びＣ₆を含む。「分岐した」とは、その基の中に少なくとも１個の炭素分岐点が存在することを意味する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルは両方とも分岐基である。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが含まれる。Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、Ｒ^1g、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｑ¹の定義内及びＲ⁶の定義内の、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃アルキルは、置換されていなくても、本明細書で定義されている１個以上の置換基で置換されてもよい。従って、置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの例には、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＯＨ、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨが含まれる。

【0023】

Ｃ_x〜Ｃ_yアルキレン基又は部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、上記で定義されたＣ_x〜Ｃ_yアルキルから１個少ない水素原子を有する二価の炭化水素基を指す。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンは、酸素などの介在するヘテロ原子を含むことができ、従って、アルキレンオキシ基を含む。本明細書で用いられるアルキレンオキシはまた、その若しくはある酸素原子（例えば単一の酸素原子）が、アルキレン鎖（例えばＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＯＣＨ₂）内に位置する実施態様を包含する。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン基の例には、メチレン、メチレンオキシ、エチレン、エチレンオキシ、ｎ−プロピレン、ｎ−プロピレンオキシ、ｎ−ブチレン、ｎ−ブチレンオキシ、メチルメチレン、及びジメチルメチレンが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｌ、Ｑ¹、及びＱ²の定義内のＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン、及びＣ₁〜Ｃ₃アルキレンは、置換されていなくてもよく、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0024】

Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルを含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−１−プロペニル、１，２−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、及び１−ヘキサジエニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｑ¹の定義内及びＲ⁶の置換基の定義内のＣ₂〜Ｃ₆アルケニルは、置換されていなくてもよく、又は本明細書で定義されている１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0025】

Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンは、上記定義のＣ₂〜Ｃ₆アルケニルから１個少ない水素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン、及びブテニレンが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｌ、Ｑ¹、及びＱ²の置換基の定義内のＣ₂〜Ｃ₆アルケニレン及びＣ₂〜Ｃ₄アルケニレンは、置換されていなくてもよく、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0026】

Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、及び１−ヘキシニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｑ¹の定義内及びＲ⁶の置換基の定義内のＣ₂〜Ｃ₆アルキニルは、置換されていなくてもよく、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0027】

Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、上記のＣ_x〜Ｃ_yアルキルの定義による−Ｏ−Ｃ_x〜Ｃ_yアルキル基を有する基又は基の一部を指す。Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、及びＣ₆を含む。Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが含まれる。本明細書で用いられるアルコキシはまた、その若しくはある酸素原子（例えば単一の酸素原子）がアルキル鎖（例えばＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又はＣＨ₂ＯＣＨ₃）内に位置する実施態様を包含する。従ってアルコキシは炭素を介して分子の残りの部分、例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃に結合していてもよいし、あるいはアルコキシは酸素を介して分子の残りの部分、例えば−ＯＣ_1-6アルキルに結合していてもよい。一例ではアルコキシは酸素を介して分子の残りの部分に結合するが、アルコキシ基はさらなる酸素原子を含んでよく、例えば−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃でもよい。特記しない限り、Ｒ^1a、Ｒ^1f、Ｒ^1g、Ｑ¹の定義内及びＲ⁶の置換基の定義内の、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ及びＣ₁〜Ｃ₃アルコキシは、置換されていなくてもよく、又は本明細書で定義されている１個以上の置換基で置換されていてもよい。従って置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシの例には、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃が含まれる。

【0028】

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素原子、特に塩素又はフッ素原子を指す。
用語「オキソ」は、＝Ｏを意味する。

【0029】

曖昧さを避けるために、本明細書に開示された、及びＲ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、Ｒ^1g、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰、及びＲ¹¹、Ｒ¹²、環Ａの定義内、及びＲ⁶の置換基の定義内の、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環は、不安定な環構造を含まないか、又はヘテロアリール及び複素環系の場合には、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、又はＳ−Ｓ結合も含まない。環系は、単環式でも二環式でもよい。二環式環系には、架橋、縮合、及びスピロ環系が含まれる。存在する場合の置換基は、炭素原子であってもよい任意の適切な環原子に、又はヘテロアリール及び複素環系の場合はヘテロ原子に、結合していてもよい。環上の置換は、置換位置における環原子の変化も含むことができる。例えば、フェニル環上の置換は、炭素から窒素への置換位置における環原子の変化を含んで、ピリジン環を与えることができる。

【0030】

「シクロアルキル」は、単環の飽和又は部分不飽和の非芳香環を指し、ここで全ての環原子は炭素であり、示された数の環原子を有する。例えばＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む単環式若しくは二環式炭化水素環を指す。Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びデカヒドロナフタレニルである。二環式シクロアルキル基は、ビシクロヘプタン及びビシクロオクタンなどの架橋環系を含む。特に別の指定がなければ、Ｒ⁶の置換基の定義内のＲ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、Ｒ^1g、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³の定義内、及びＲ⁶の定義内のシクロアルキルは、置換されていなくてもよく、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0031】

「アリール」基／部分は、少なくとも１個の芳香族基を含み、５〜１０個の炭素原子環員を有する任意の単環式若しくは二環式炭化水素基を指す。アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。二環式環は、両方の環が芳香族（例えばナフタレニル）である縮合芳香環でもよい。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。特に別の指定がなければ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、環Ａの定義内及びＲ⁶の置換基の定義内のアリールは、置換されていなくてもよく、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0032】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個及び最大５個のヘテロ原子、特に１，２、又は３個のヘテロ原子を含有する多価不飽和の単環式若しくは二環式の５〜１０員芳香族部分を意味し、残りの環原子は炭素原子であり、当業者に公知の安定した組み合わせで含む。ヘテロアリール環の窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。ヘテロアリール環は単一の芳香環又は縮合二環式環であってもよく、ここで二環式環系は芳香族であるか、又は縮合環の一方が芳香族であり他方が少なくとも部分的に飽和している。一例において、二環式ヘテロアリールは、縮合環系全体が芳香族であるものである。環の一方が芳香族であり他方が少なくとも部分的に飽和している縮合環の例には、テトラヒドロピロイドピラジニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。そのような場合、Ｌを介する、Ｎ（Ｒ²）などのシアノピロリジン核に対する置換基である基への二環式環の結合は、二環の芳香環からである。二環式ヘテロアリールは、縮合環のいずれかに少なくとも１個のヘテロ原子を有することができる。例えば、部分的に飽和した環に縮合した芳香環を有する二環式環は、芳香環又は部分的飽和環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含むことができる。置換基である基への二環式環の結合は、ヘテロ原子含有環又は炭素のみ含有する環のいずれかを介してもよい。置換基である基へのヘテロアリールの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば窒素）を介することができる。環Ａがヘテロアリールである場合、環は芳香環であり、さらなる芳香環又は部分飽和環に縮合していてもよい。

【0033】

ヘテロアリール環の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、環Ａの定義内及びＲ⁶の置換基の定義内のヘテロアリールは、置換されていなくてもよく、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0034】

環を記載する際に本明細書で使用される「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、特に別の指定がなければ、単環式飽和若しくは部分不飽和の非芳香環、又は二環式飽和環若しくは部分不飽和環を意味し、ここで、二環式環系は、例えば３〜１０員又は５〜１０員を有する非芳香族の単環式若しくは二環式環であり、ここで環の少なくとも１員及び最大５員のヘテロ原子、特に１，２、又は３員は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、当業者に公知の安定した組み合わせで含まれる。例えば、Ｒ²及びＲ³は一緒に、アミン窒素を組み込んだ５〜７員の複素環を形成してもよい。複素環の窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。本明細書中で使用される複素環は、別の環系への縮合環であって二環を形成してもよく、すなわち複素環炭素の１個又は２個は追加の環系に共通である。ヘテロシクリルが二環式環である場合、第２の環は芳香族であってもよく、例えば縮合フェニル、ピリジル、ピラゾリルなどでもよい。二環式ヘテロシクリルは、縮合環のいずれかに少なくとも１個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロシクリルは、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよく、ヘテロシクリルが二環式環である場合、ヘテロ原子含有環又は縮合環を介して結合していてもよい。ヘテロシクリルが、第２の環が芳香族である二環式環である場合、二環式基のシアノピロリジンコアに対する置換基である基への結合は、非芳香環由来である。

【0035】

ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、（例えば３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾモルホリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ^1f、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²の定義内でかつＲ⁶の置換基の定義内のヘテロシクリルは、置換されていなくてもよく、又は本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。置換ヘテロシクリル環の例には、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−マレイミド、テトラメチレンスルホキシド、及びヒダントイニルが含まれる。

【0036】

任意の基に適用される「場合により置換された」とは、その基が、所望であれば、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基（例えば、１、２、３、又は４個の置換基）で置換され得ることを意味する。

【0037】

例えばＲ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、Ｒ^1g、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｑ¹の定義内及びＲ⁶の定義内で、「置換された」及び「場合により置換された」Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₂アルキルを含む）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₂アルコキシを含む）、及びＣ₂〜Ｃ₆アルケニル（Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルを含む）、及びＣ₂〜Ｃ₆アルキニル（Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルを含む）の適切な置換基の例には、及び、例えばＲ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｌ、Ｑ¹、及びＱ²の定義内で、「置換された」及び「場合により置換された」Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレンを含む）及びＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンの適切な置換基の例には、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅（ニトロの既知の模倣物）、特にハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素）、ヒドロキシル、及びシアノが含まれる。

【0038】

例えばＲ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、Ｒ^1g、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、の定義内及びＲ⁶の定義内で、「置換された」及び「場合により置換された」環、すなわちシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環の適切な置換基の例には、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル若しくはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アシルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₃アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、モノ−Ｃ_1-3カルバモイル、ジ−Ｃ_1-3カルバモイル、又はヒドロカルビル部分自体がハロゲン、特にフッ素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、又はＳＦ₅（ニトロの既知の模倣物）により置換された上記のいずれかが含まれる。ヒドロキシ及びアルコキシのような酸素原子を含む基において、酸素原子はチオ（ＳＨ）及びチオ−アルキル（Ｓ−アルキル）のような基を作るために硫黄で置換することができる。従って、任意の置換基はＳ−メチルなどの基を含む。チオアルキル基において、硫黄原子はさらに酸化されてスルホキシド又はスルホンを形成してもよく、従って任意の置換基はＳ（Ｏ）−アルキル及びＳ（Ｏ）₂−アルキルなどの基を含む。

【0039】

「置換された」及び「場合により置換された」環の適切な置換基の例には、特にハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールが含まれ、ここでアルキル又はアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上（例えば、１，２、又は３個）の置換基で場合により置換される。特に、本明細書に開示されている「置換された」及び「場合により置換された」環の適切な置換基には、フッ素、塩素、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシが含まれ、ここでアルキル又はアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基、特に１、２、又は３個のフッ素により場合により置換される。

【0040】

従って置換基は、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｃ（ＣＨ₃）₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、シクロプロピル、フェニルなどが含まれる。アリール基の場合、置換はアリール環中の隣接炭素原子からの環の形態、例えばＯ−ＣＨ₂−Ｏのような環状アセタールであってもよい。

【0041】

「治療する」又は「治療している」又は「治療」という用語は、症状を予防及び改善し緩和すること、一時的又は永続的に症状の原因を排除すること、又は指定された障害若しくは状態の症状の出現を予防するか又は遅延させる手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及びヒト以外の動物の治療に有用である。

【0042】

化合物の用量は、障害の症状の発生を防止するため、又は患者が罹患している障害のいくつかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」とは、所望の薬理学的効果又は治療効果を引き出すのに十分な量を意味し、従って障害の有効な予防又は治療をもたらす量である。障害の予防は、障害の症状の発症を医学的に有意な程度まで遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に伴う症状の減少又は障害の症状の再発の改善によって明らかにされる。

【0043】

本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、特に限定されるものではないが、付加塩（例えば、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、及びハロゲン化水素塩）、有機塩基由来の塩（例えば、リチウム、カリウム、及びナトリウム）、アミノ酸の塩（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン、及びプロリン）、無機塩基（例えば、トリエチルアミン、水酸化物、コリン、チアミン、及びＮ−Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン）が含まれる。他の医薬的に許容し得る塩には、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、及びアルミニウム塩が含まれる。さらなる医薬的に許容し得る塩には、本発明の化合物の第４級アンモニウム塩が含まれる。

【0044】

塩の一般的な製造方法は当業者に周知である。そのような塩は、通常の手段、例えば化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と適切な酸又は塩基の１種以上の同等物と、場合により溶媒中、又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、次に前記溶媒又は前記媒体を標準的方法（例えば、真空、凍結乾燥、又は濾過）で除去することにより製造することができる。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することができる。

【0045】

本発明の化合物が異なる鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の形態で存在する場合、本発明は、光学的に純粋な形態又は他の異性体との混合物として存在するかどうかにかかわらず、異性体混合物又はラセミ体として調製されるこれらの化合物に関する。鏡像異性体は、平面偏光を反対方向に等しい量だけ回転させる能力においてのみ異なり、それぞれ（＋）／（Ｓ）又は（−）／（Ｒ）形態として示される。個々の鏡像異性体又は異性体は当該分野で公知の方法、例えば生成物又は中間体の光学分割（例えば、キラルクロマトグラフィー分離、例えばキラルＨＰＬＣ、又は非対称合成アプローチ）によって調製することができる。同様に、本発明の化合物が別の互変異性体（例えばケト／エノール、アミド／イミド酸）として存在する場合、本発明は、単離された個々の互変異性体、及び全ての割合の互変異性体の混合物に関する。

【0046】

同位体
本明細書に記載の化合物は、１個以上の同位体置換を含むことができ、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素の全ての同位体を含む。例えば水素への言及は、その範囲内で¹Ｈ、²Ｈ（Ｄ）、及び³Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素の言及は、その範囲内でそれぞれ¹²Ｃ、¹³Ｃ及び¹⁴Ｃ、及び¹⁶Ｏ及び¹⁸Ｏを含む。同位体の例には、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、³⁶Ｃｌ、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³²Ｐ及び³⁵Ｓが含まれる。

【0047】

同様の方法で、特定の官能基への言及はまた、その文脈が他の意味を示さない限り、同位体変化形をその範囲内に含む。例えばエチル基のようなアルキル基への言及は、その基の中の水素原子の１個以上が重水素又はトリチウム同位体の形態、例えば５個の水素原子の全てが重水素同位体形態（ペルデューテロエチル基）であるエチル基、である変化形をもカバーする。

【0048】

同位体は、放射性でも又は非放射性でもよい。ある実施態様において、化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかし、別の実施態様において、化合物は１個以上の放射性同位体を含むことができる。そのような放射性同位体を含む化合物は、診断の分野において有用となり得る。

【0049】

特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体、すなわち³Ｈ及び¹⁴Ｃは、取り込みの容易さ及び検出手段の迅速さの観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、すなわち²Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は用量要件の減少、に起因する特定の治療上の利点をもたらすことがあり、従って、特定の状況において好ましい場合がある。¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏ、及び¹³Ｎのような陽電子放出同位体による置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知の慣用の技術によって、又は添付の実施例に記載されたものに類似する方法によって、及び従来使用された非放射能標識試薬の代わりに適切な放射能標識試薬を使用する調製物に類似する方法によって、調製され得る。

【0050】

結晶形及び非晶形
式（Ｉ）の化合物は、結晶形又は非晶形で存在してもよく、結晶形のいくつかは、本発明の範囲内に含まれる多形体として存在してもよい。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、特に限定されるものではないが、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析、及び固体状態核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を用いて、性状解析することができる。

【0051】

従って、さらなる実施態様において本発明は、結晶形態の任意の記載された実施態様の化合物を提供する。化合物は、５０％〜１００％結晶性でもよく、より詳細には、少なくとも５０％結晶性、又は少なくとも６０％結晶性、又は少なくとも７０％結晶性、又は少なくとも８０％結晶性、又は少なくとも９０％結晶性、又は少なくとも９５％結晶性、又は少なくとも９８％結晶性、又は少なくとも９９％結晶性、又は少なくとも９９．５％結晶性、又は少なくとも９９．９％結晶性、例えば１００％結晶性であってもよい。あるいは、化合物は非晶質形態であってもよい。

【0052】

本明細書に記載された発明は、調製方法に拘わらず、任意の開示された化合物の全ての結晶形態、溶媒和物、及び水和物に関する。本明細書に開示された化合物のいずれかがカルボン酸塩又はアミノ基のような酸性又は塩基性中心を有する限り、前記化合物の全ての塩形態が本明細書に含まれる。医薬用途の場合、塩は医薬的に許容し得る塩であると見なされるべきである。

【0053】

本発明は、化合物及びその塩の任意の溶媒和物に関する。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への、非毒性の医薬的に許容し得る溶媒（以下、溶媒和溶媒と称する）の分子の組み込みによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例には、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、及びブタノール）、及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒又は溶媒和溶媒を含む溶媒の混合物で再結晶化することによって調製することができる。ある特定の場合に溶媒和物が形成されたかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及びＸ線結晶解析のような周知の標準技術を用いて分析することによって、決定することができる。

【0054】

溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であってもよい。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には、半水和物、一水和物、及び二水和物が含まれる。溶媒和物及びそれらの作製及び性状解析に使用される方法のより詳細な議論については、Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, SSCI発行, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。

【0055】

本発明は、エステル誘導体及び／又は関連する本発明の化合物と同じ生物学的機能及び／又は活性を有するか又は提供する誘導体を含む、本明細書で定義される化合物の医薬的に機能的な誘導体に関する。従って本発明の目的のために、この用語は、本明細書で定義される化合物のプロドラッグも含む。

【0056】

関連する化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量でかつ所定の時間内（例えば、６〜２４時間の投与間隔、すなわち１日に１回〜４回）に、前記化合物を生成する化合物を含む。

【0057】

化合物のプロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されたときにインビボで修飾が切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。修飾は典型的には、親化合物をプロドラッグ置換基で合成することによって達成される。プロドラッグは、化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル、又はカルボニル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル、又はカルボニル基を再生することができる任意の基に結合している化合物を含む。

【0058】

プロドラッグの例には、特に限定されるものではないが、ヒドロキシル官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体、及びＮ−マンニッヒ塩基が含まれる。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)に見いだすことができる。

【0059】

本発明の化合物はインビボで代謝され得る。式（Ｉ）の化合物の代謝物も本発明の範囲内である。「代謝物」という用語は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物における、本発明の化合物のいずれかに由来する全ての分子を指す。好ましくはこの用語は、生理学的条件下でそのような細胞又は生物体に存在する任意の分子とは異なる分子に関する。

【0060】

本明細書で定義される治療は、単独の治療として適用するか、又は本発明の化合物に加えて、従来の外科手術又は放射線療法又は化学療法を含むことができる。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、小分子治療剤又は抗体に基づく治療剤を含む、癌に関連する症状を治療するための既存の治療剤と組み合わせて使用することもできる。

【0061】

本明細書に記載の化合物は、シアノピロリジン環に結合したメチルアミン基を有するシアノピロリジンコアを特徴とし、メチルアミン基は、単環式ヘテロアリール若しくはアリール環により置換され、単環式ヘテロアリール若しくはアリール環は置換されているか、又は場合によりリンカーを介して場合により置換された二環式ヘテロアリール若しくはアリール環である。

【0062】

本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物：

【化2】

の化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで、

【0063】

Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1eはそれぞれ独立して水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又はＲ^1bはＲ^1a又はＲ^1cに結合して、場合により置換された３〜６員シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1eはＲ^1d又はＲ^1fに結合して、場合により置換された３〜６員シクロアルキル環を形成し；

【0064】

Ｒ^1a及びＲ^1gは、それぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、又はＲ^1a及びＲ^1gは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1aはＲ^1bに結合して、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1gはＲ^1fに結合して、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成し；

【0065】

Ｒ^1fは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、又はＲ^1fはＲ^1g又はＲ^1eに結合して、場合により置換された３〜６員シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1fはＲ²と一緒に、場合によりさらに置換された複素環を形成し；

【0066】

Ｒ²は、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又はＲ²はＲ^1fと一緒に、場合によりさらに置換された複素環を形成し；

【0067】

ＸはＣ（Ｒ³）（Ｒ⁴）であり、ここでＲ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して水素、シアノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、５員若しくは６員ヘテロアリールであるか、又はＲ³及びＲ⁴は一緒に、３〜６員のヘテロアルキル又はシクロアルキル環を形成し；

【0068】

Ｌは共有結合、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯ−、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり；

【0069】

Ａは、置換された単環式ヘテロアリール若しくはアリール環、又は場合により置換された二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり；
Ｒ⁵は、水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。

【0070】

Ｒ^1aは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである。Ｒ^1aは水素であってもよい。Ｒ^1aはフッ素であってもよい。Ｒ^1aはメチルであってもよい。Ｒ^1aがフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである場合、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gは、それぞれ水素であってもよい。アルキル又はアルコキシは、置換されていなくてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基、特にフッ素で置換されていてもよい。あるいは、Ｒ^1aはＲ^1b又はＲ^1gに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成してもよい。シクロアルキル環は、３，４，５、又は６個の原子、特に３又は４個の原子を含むことができる。Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0071】

Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1eは、それぞれ独立して、水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであってもよい。特に、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1eは、それぞれ独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル（例えばメチル又はエチル）であってもよい。Ｒ^1bは水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであってもよく、Ｒ^1cは水素であってもよい。Ｒ^1dは水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであってもよく、Ｒ^1eは水素であってもよい。アルキルは、置換されていなくてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。特にＲ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1eはそれぞれ水素である。

【0072】

Ｒ^1bは水素であってもよい。Ｒ^1bは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであってもよい。Ｒ^1bはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルであってもよい。Ｒ^1bがＣ₁〜Ｃ₆アルキルである場合、Ｒ^1a、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gはそれぞれ水素であってもよい。アルキルは、置換されていなくてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅、特にフッ素から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0073】

Ｒ^1cは水素であってもよい。Ｒ^1cは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであってもよい。Ｒ^1cはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルであってもよい。Ｒ^1cがＣ₁〜Ｃ₆アルキルである場合、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gはそれぞれ水素であってもよい。アルキルは、置換されていなくてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅、特にフッ素から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0074】

Ｒ^1dは水素であってもよい。Ｒ^1dは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであってもよい。Ｒ^1dはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルであってもよい。Ｒ^1dがＣ₁〜Ｃ₆アルキルである場合、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gはそれぞれ水素であってもよい。アルキルは、置換されていなくてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅、特にフッ素から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0075】

Ｒ^1eは水素であってもよい。Ｒ^1eは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであってもよい。Ｒ^1eはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルであってもよい。Ｒ^1eがＣ₁〜Ｃ₆アルキルである場合、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1f、及びＲ^1gはそれぞれ水素であってもよい。アルキルは、置換されていなくてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅、特にフッ素から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。

【0076】

あるいは、Ｒ^1bはＲ^1cに結合してシクロアルキル環を形成してもよい。さらに又は代替的に、Ｒ^1dはＲ^1eに結合してシクロアルキル環を形成してもよい。シクロアルキル環は、３，４，５、又は６個の原子、特に３又は４個の原子を含むことができる。Ｒ^1b及びＲ^1cが一緒にＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成する場合、Ｒ^1a、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gは水素であってもよい。Ｒ^1d及びＲ^1eが一緒にシクロアルキル環を形成する場合、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1f、及びＲ^1gは水素であってもよい。シクロアルキル環は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0077】

Ｒ^1fは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであってもよい。アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。特にＲ^1fは、水素、フッ素、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルコキシであってもよい。Ｒ^1fはフッ素であってもよい。Ｒ^1fはメチルであってもよい。Ｒ^1fはメトキシであってもよい。Ｒ^1fはＣＦ₃であってもよい。Ｒ^1fはＯＣＦ₃であってもよい。特定の例において、Ｒ^1fは水素である。

【0078】

Ｒ^1gは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである。Ｒ^1gは水素であってもよい。Ｒ^1gはフッ素であってもよい。Ｒ^1gはメチルであってもよい。Ｒ^1gがフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである場合、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、及びＲ^1fはそれぞれ水素であってもよい。アルキル又はアルコキシは、置換されていなくてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基、特にフッ素で置換されていてもよい。あるいは、Ｒ^1gはＲ^1a又はＲ^1fに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成する。シクロアルキル環は、３、４、５、又は６個の原子、特に３又は４個の原子を含むことができる。Ｒ^1gがＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成する場合、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、及びＲ^1a／Ｒ^1fはそれぞれ水素であってもよい。シクロアルキル環は、置換されていないか又は置換されていてもよい。

【0079】

Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gのうちの１個は、水素以外であってもよく、残りはそれぞれ水素である。
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gのうちの２個は、水素以外であってもよく、残りはそれぞれ水素である。
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gのうちの３個は、水素以外であってもよく、残りはそれぞれ水素である。
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gのうちの４個は、水素以外であってもよく、残りはそれぞれ水素である。
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gのうちの５個は、水素以外であってもよく、残りはそれぞれ水素である。
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gのうちの６個は、水素以外であってもよく、残りはそれぞれ水素である。

【0080】

Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gの１、２、３、４、５、又は６個が水素以外である場合、残りのＲ基は上記の定義による基である。特に、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gの１、２、３、又は４個は水素以外であってもよく、残りはそれぞれは水素である。より詳しくは、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gの１個又は２個は水素以外であってもよく、残りのそれぞれは水素である。

【0081】

これらの化合物は、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、及びＲ^1gが全て水素である形態であってもよい。そのような場合、化合物は、式（ＩＡ）：

【化3】

【0082】

又はその医薬的に許容し得る塩であってもよく、ここで、
Ｒ²は、水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）であり、ここでＲ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、シアノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環であるか、又はＲ³及びＲ⁴は一緒に３〜６員のヘテロシクリル若しくはシクロアルキル環を形成し；
Ｌは共有結合、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯ−、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり；
Ａは、置換された単環式ヘテロアリール若しくはアリール環、又は場合により置換された二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり；
Ｒ⁵は、水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。

【0083】

Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又はＲ²はＲ^1fと一緒に、場合によりさらに置換された複素環を形成し、ここでアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で置換されてよい、特にＲ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルであるか、又はＲ^1fと一緒に、場合によりさらに置換された（すなわち、−Ｌ−Ａを用いた置換に加えて）５員又は６員の複素環を形成する。Ｒ²は水素であってもよい。Ｒ²はメチル又はエチル、特にメチルであってもよい。Ｒ²は、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｌ、及び環Ａに結合することはできない。

【0084】

特定の例において、Ｒ^1fは水素であり、Ｒ²は水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、好ましくはメチルであるか、又はＲ^1f及びＲ²は一緒に５〜７員の複素環（環にアミン窒素及びＸを含む）を形成し、ここで前記環は、１個以上のフッ素、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシで場合によりさらに置換され、ここでアルキル又はアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で置換されてよい。Ｒ^1f及びＲ²が一緒に、場合によりさらに置換された５〜７員ヘテロシクリル環を形成する場合、前記環はピロリジン環に縮合して８〜１０員の二環式環を形成する。特に、Ｒ^1f及びＲ²は一緒に５員複素環を形成することができ、これは、さらには置換されない。あるいは、Ｒ^1f及びＲ²は一緒に５員複素環を形成し、これは、１個以上のハロゲン、オキソ、アミノ、アミド、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシでさらに置換される。特に５員ヘテロシクリル環は、オキソでさらに置換される。Ｌを介した環Ａによる置換に加えて、任意のさらなる置換が行われる。

【0085】

ある場合には、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、及びＲ^1gはそれぞれ水素でもよく、Ｒ^1fは水素であってもよく、又はＲ²と一緒に、場合によりさらに置換された５員ヘテロシクリル環を形成してもよい。

【0086】

ＸはＣ（Ｒ³）（Ｒ⁴）であり、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された５員若しくは６員ヘテロアリール若しくはアリール環であるか、又はＲ³及びＲ⁴は一緒に、これらが結合した炭素とともに、場合により置換された３〜６員のヘテロシクリル若しくはシクロアルキル環を形成し、ここでアルキルは置換されていなくてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１次に以上の置換基で置換されていてもよい。３〜６員のヘテロシクリル若しくはシクロアルキル環は、シクロプロピル又はシクロブチルでもよい。特にＲ³は水素であってもよく、Ｒ⁴は水素、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環であるか、又はＲ³及びＲ⁴はそれらが結合した炭素とともに、場合により置換された３〜６員のヘテロシクリル若しくはシクロアルキル環を形成してもよく、ここでアルキルは、置換されていなくても、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素、シアノ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであってもよい。特定の例において、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素、シアノ、又はメチルであり、例えばＲ³は水素であり、Ｒ⁴は水素、シアノ、又はメチルである。より詳しくは、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＣＮ、又はＣＨＭｅである。

【0087】

Ｌは、共有結合、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯ−、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン−ＣＯＮＲ⁵−。場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンである。アルキレン及びアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅で場合により置換される。Ｒ⁵は水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅で場合により置換されていてもよい。

【0088】

具体的な例において、Ｌは、共有結合、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニレン、又は−ＣＯＮＲ⁵−であり、ここでＲ⁵は水素又はメチル、好ましくは水素である。

【0089】

本明細書で定義される式（Ｉ）において、環Ａは５〜１０員環（例えば、５、６、７、８、９、又は１０員環）であり、ここで、前記環は、置換された単環式ヘテロアリール若しくはアリール環、又は場合により置換された二環式環ヘテロアリール若しくはアリール環である。ヘテロアリール若しくはアリール環は、アミン窒素原子に直接結合して、Ｎ−アリール結合を形成してもよく、又はＬが共有結合でない場合、結合リンカーを介して結合してもよい。

【0090】

環が二環式である場合、第２の環（すなわち、直接でもリンカーを介しても、アミン窒素に結合していない環）は、芳香族であっても部分的に不飽和であってもよく、従って、５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環の必ずしも全ての原子がアリール系中である必要はないが、５〜１０個の原子内に少なくとも１個のアリール又はヘテロアリール環が存在しなければならず、従って、アリール又はヘテロアリール環は、直接又はリンカーを介して、アミン窒素に結合している。

【0091】

環Ａは５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環であってもよく、そして置換される場合は、１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_n、特に１個又は２個のＱ¹−（Ｒ⁶）_nで置換されてよい。

【0092】

特に環Ａは、１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで置換された５員若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環であってもよい。

【0093】

あるいは環Ａは、１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで場合により置換されてよい９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であってもよい。

【0094】

環Ａがヘテロアリール環である場合、前記環は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上（例えば、１，２、又は３個）のヘテロ原子を含むことができる。特にヘテロアリール環は、少なくとも１個の窒素原子、例えば１，２、又は３個の窒素原子、好ましくは１個又は２個の窒素ヘテロ原子を含有する。

【0095】

環Ａは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、フェニル、ナフチル、及びナフタレニルから成る群から選択されてもよい。

【0096】

特に環Ａは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、フェニル、ナフチル、及びナフタレニルから成る群から選択される。

【0097】

より詳しくは環Ａは、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾモルホリニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピラゾロピリジニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、及びオキサジアゾリルからなる群から選択される。

【0098】

例えば環Ａは、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾモルホリニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、及びイソインドリニルからなる群から選択される。

【0099】

環Ａが単環式である場合、環は置換される。環Ａが二環式である場合、環は置換されていなくても置換されていてもよい。置換されている場合、環Ａは、１個以上の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_n、特に１個又は２個の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで置換されていてもよく、ここで各−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nは同じか又は異なり、ここで：
ｎは、０又は１であり；
Ｑ¹は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ⁷、−ＳＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷ＣＯ−、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸−、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸−，場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり；
Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンである。

【0100】

ｎが１である場合、Ｒ⁶は場合により置換された３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環（ｎが０の場合、Ｑ¹が存在し、Ｒ⁶は存在しない）である。

【0101】

環Ａは、置換されていなくてもよく（二環式環の場合）、又は１、２、３、又は４個の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで置換されていてもよい。特に環Ａは、置換されていない（二環式環の場合）か、又は１個若しくは２個の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで置換されている。−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nの各出現は、同じでも異なっていてもよい。より詳細には、環Ａは、置換されていない（二環式の場合）か、又は１個のＱ¹−（Ｒ⁶）_nで置換されている。Ｑ¹、Ｒ⁶、及びｎは、本明細書に定義されるとおりである。

【0102】

特にＱ¹は、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ⁷（例えばヒドロキシル）、−ＳＲ⁷（例えばチオール）、−ＮＲ⁷Ｒ⁸−（例えばアミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ）、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（例えばアミド）、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸（Ｎ−アセチル），−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＯＲ⁷（例えばアセチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷（例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）、−ＳＯ₂Ｒ⁷（例えばメチルスルホニル）、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸（例えばジメチルアミノスルホニル）、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル（例えばプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキル（例えばメチル又はエチル）、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷−（例えばメチルアミノ）、−ＮＲ⁷ＣＯ−、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニレン（例えばビニル）から選択されてもよい。

【0103】

ｎが０である場合、環Ａは、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ⁷、−ＳＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、又は−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルから、独立して選択される１個以上（例えば１、２、３、又は４個）のＱ¹置換基で置換されてもよく、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニルは、置換されていなくてもよく、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹は上記で定義された通りである。

【0104】

特に、ｎが０である場合、Ｑ¹はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、シアノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであってもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは置換されていなくてもよく、又は１個以上のハロゲン、特にフッ素で置換されていてもよい。

【0105】

具体的な例において、ｎは０であり、環Ａは、５員若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環であり、これは、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（例えばメチル）、又は、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ（例えばメトキシ）から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）のＱ¹置換基で置換され、ここで、アルキル又はアルコキシは場合により１個以上のフッ素で置換されていてもよい。

【0106】

さらなる例において、ｎは０であり、環Ａは、９員若しくは１０員のヘテロアリール若しくはアリール環であり、これは、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸から独立して選択される１個以上（例えば１、２、３、又は４個）のＱ¹置換基で場合により置換され、ここでアルキルは１個以上のフッ素で場合により置換されていてもよい。

【0107】

ｎが１である場合、Ｑ¹は共有結合、又は酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂−ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンから選択されるリンカーであり、ここで、アルキレン又はアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で場合により置換される。

【0108】

特に、ｎが１である場合、Ｑ¹は共有結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、特にＣ₁〜Ｃ₃アルキレン、好ましくはメチレン、又は酸素原子から選択される。
特定の例において、環Ａは、直接又はリンカーを介してさらなる環で置換され、すなわち環Ａは、少なくとも１個の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_n（ここでｎは１）で置換される。

【0109】

Ｒ⁶は、３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環である。Ｒ⁶は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ベンズオキサゾール、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロピリドピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択し得る。

【0110】

Ｒ⁶は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択し得る。

【0111】

Ｒ⁶は、場合により置換された５員若しくは６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環であってもよい。
あるいはＲ⁶は、場合により置換された９員若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環であってもよい。
特にＲ⁶は、置換若しくは非置換フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、イソキサゾリル、及びシクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルでから選択される。
より詳しくはＲ⁶は、置換若しくは非置換フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、イソキサゾリル、及びシクロプロピルから選択される。
例えばＲ⁶は、置換若しくは非置換フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、及びイソインドリルから選択される。
より詳しくはＲ⁶は、置換若しくは非置換フェニルである。

【0112】

本明細書に記載する全ての場合において、Ｒ⁶は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ²−Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ²−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、及び−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から独立して選択される１個以上の置換基で随時置換されてもよく、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている。

【0113】

Ｑ²は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンである。

【0114】

Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²はそれぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルである。

【0115】

Ｒ⁶は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ²−Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ²−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、及び−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から独立して選択される、１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）の、特に１個又は２個の置換基で置換されてもよく、ここで、Ｑ²は共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり、ここでＲ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²はそれぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ここで、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン、又はアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上（例えば１、２、３、又は４個）の置換基で場合により置換される。

【0116】

特にＲ⁶は、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（例えばプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔブチル）、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキル（例えばメチル又はエチル）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₂アルコキシ（例えばメトキシ）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１個以上のフッ素で場合により置換されていてもよい。

【0117】

例えばＲ⁶は、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（例えばプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔブチル）、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキル（例えばメチル又はエチル）から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキルは１個以上のフッ素で場合により置換されていてもよい。

【0118】

あるいはＲ⁶は、場合によりさらに置換された３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環で、直接又は連結基を介して、場合により置換されていてもよい。連結基は、酸素原子、カルボニル、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンであってもよい。連結基は、酸素、−ＣＯ−、又はアルキレン鎖、例えばメチレンであってもよい。３〜１０員環は、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（例えばプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキル（例えばメチル又はエチル）から選択される１個以上（例えば、１、２、３、又は４個）の、特に１個又は２個の置換基で置換されてもよく、ここで、アルキルは、１個以上のフッ素で場合により置換されていてもよい。

【0119】

Ｒ⁶は、非置換でも、一置換でも、又は二置換でもよい。

【0120】

特定の例においてＲ⁶は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ベンズオキサゾリル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロピリドピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される、３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環であり、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ²−Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ²−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、及び−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、ここで、Ｑ²は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²はそれぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルである。

【0121】

Ｒ⁶は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される、３〜１０員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環であり、これは、置換されていないか、又は、ハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ²−Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ²−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、及び−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、ここで、Ｑ²は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²はそれぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルである。

【0122】

Ｒ⁶は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、イソキサゾリル、及びシクロアルキルから選択される環であり、ここで前記環は、置換されていないか、又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ²−Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ²−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、及び−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から選択される１個以上、特に１個又は２個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、ここで、Ｑ²は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²はそれぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルである。

【0123】

Ｒ⁶は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、及びイソキサゾリルから選択される環であり、ここで前記環は、置換されていないか、又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ²−Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ²−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、及び−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から選択される１個以上、特に１個又は２個の置換基で置換され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上の置換基で場合により置換され、ここで、Ｑ²は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²はそれぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルである。

【0124】

Ｒ⁶は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ベンズオキサゾール、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロピリドピラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される環であり、前記環は、置換されていなくてもよく、又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（例えばプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキル（例えばメチル又はエチル）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ（例えばメトキシ）から選択される１個以上（例えば１、２、又は３個）の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１個以上のフッ素で場合により置換されていてもよい。

【0125】

Ｒ⁶は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される環であり、前記環は、置換されていなくてもよく、又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（例えばプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキル（例えばメチル又はエチル）から選択される１個以上（例えば１、２、又は３個）の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキルは１個以上のフッ素で場合により置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１個以上のフッ素で場合により置換されていてもよい。

【0126】

特にＲ⁶は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、イソキサゾリル、及びシクロプロピルから選択されてよく、ここで前記環は、置換されていなくてもよく、又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（例えばプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキル（例えばメチル又はエチル）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、又はＣ₁〜Ｃ₂アルコキシ（例えばメトキシ）から選択される１個以上（例えば１、２、又は３個）の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１個以上のフッ素で場合により置換されていてもよい。

【0127】

例えばＲ⁶は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、及びイソキサゾリルから選択されてよく、ここで前記環は、置換されていなくてもよく、又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（例えばプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキル（例えばメチル又はエチル）から選択される１個以上（例えば１、２、又は３個）の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキルは１個以上のフッ素で場合により置換されていてもよい。

【0128】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩に関し、ここで、
Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、及びＲ^1eはそれぞれ独立して、１個以上のフッ素で場合により置換されてよいＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｒ^1a及びＲ^1gはそれぞれ独立して、水素、フッ素、又は１個以上のフッ素で場合により置換されてよいＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｒ^1fは、水素、フッ素、１個以上のフッ素で場合により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₃アルキルであるか、又はＲ²と一緒に５員複素環を形成し、前記環は、フッ素、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシで場合によりさらに置換され；
Ｒ²は、水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであるか、又はＲ^1fと一緒に５員複素環を形成し、前記環は、フッ素、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシで場合によりさらに置換され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）（式中、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、シアノ、又は１個以上のハロゲンで場合により置換されてよいＣ₁〜Ｃ₃アルキルである）であり；
Ｌは共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＲ⁵−、−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は−ＣＯ−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり、ここでＲ⁵は水素又はメチルであり；
Ａは、１、２、又は３個の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで場合により置換された５員若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリールであるか、又は１、２、又は３個の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで場合により置換された９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール若しくはアリールであり、ここで各−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nは同じか又は異なり；
ｎは０又は１であり；
Ｑ¹、Ｒ⁶、及びｎは、本明細書に定義されるとおりである。

【0129】

特にＱ¹は、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、又は臭素）、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ⁷（例えばヒドロキシル）、−ＳＲ⁷（例えばチオール）、−ＮＲ⁷Ｒ⁸（例えばアミノ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ）、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（例えばアミド）、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸（Ｎ−アセチル）、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＯＲ⁷（例えばアセチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷（例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）、−ＳＯ₂Ｒ⁷（例えばメチルスルホニル）、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸（ジメチルアミノスルホニル）、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸，場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（例えば、プロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキル（例えばメチル又はエチル）、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷−（例えばメチルアミノ）、−ＮＲ⁷ＣＯ−、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニレン（例えばビニル）から選択され、及びＲ⁶は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−ＯＲ¹⁰、−ＳＲ¹⁰、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹⁰、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ²−Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ²−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、Ｑ²−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ²−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、及び−Ｑ²−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から独立して選択される１個又は２個の置換基で場合により置換された、５員若しくは６員のヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアリール環であり、ここでＱ²は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり、ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²はそれぞれ独立して、水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ここで、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン、又はアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上（例えば１、２、３、又は４個）の置換基で場合により置換される。

【0130】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩に関し、ここで、
Ｒ^1a。Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、及びＲ^1gはそれぞれ水素であり；
Ｒ^1fは水素であるか、又はＲ²と一緒に５員複素環を形成し、これは場合によりさらに１個の置換基で場合により置換され；
Ｒ²は水素又はメチルであるか、又はＲ^1fと一緒に５員複素環を形成し、これは１個の置換基で場合によりさらに置換され；
ＸはＣ（Ｒ³）（Ｒ⁴）であり、ここでＲ³は水素であり、Ｒ⁴は水素、シアノ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｌは共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレン、特に−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ−メチレン、又は−ＣＯ−エテニレンであり；
Ａは、１個又は２個の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで置換された５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール若しくはアリールであるか、又は、置換されていないか又は１個又は２個の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで置換された９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール若しくはアリールであり；
−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nの各出現は同じか又は異なり、
ｎは０又は１であり；
Ｑ¹は、ハロゲン、特にフッ素又は塩素、オキソ、シアノ、−ＣＯＮＲ⁷、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、１個以上のフッ素で場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、例えばメトキシ、共有結合、酸素原子、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキレン、例えばメチレンであり；
Ｒ⁶は、３〜６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環であり、特にＲ⁶は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、イソキサゾリル、又はシクロプロピルであり、ここでＲ⁶は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル、又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、例えばメトキシから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである。

【0131】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩に関し、ここで、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、及びＲ^1gはそれぞれ水素であり；
Ｒ^1fは水素であるか、又はＲ²と一緒に５員複素環を形成し、これは１個の置換基で場合によりさらに置換され；
Ｒ²は水素又はメチルであるか、又はＲ^1fと一緒に５員複素環を形成し、これは１個の更なる置換基で場合により置換され；
ＸはＣ（Ｒ³）（Ｒ⁴）であり、ここでＲ³は水素であり、Ｒ⁴は水素、シアノ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｌは共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレン、特に−ＣＯ−メチレン、又は−ＣＯ−エテニレンであり；
Ａは、１個又は２個の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで置換された５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール若しくはアリールであるか、又は、置換されていないか又は１個又は２個の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで置換された９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール若しくはアリールであり；
−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nの各出現は同じか又は異なり、ここで；
ｎは０又は１であり；
Ｑ¹は、ハロゲン、特にフッ素又は塩素、オキソ、シアノ、−ＣＯＮＲ⁷、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、１個以上のフッ素で場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、例えばメトキシ、共有結合、酸素原子、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキレン、例えばメチレンであり；
Ｒ⁶は、５〜６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環であり、特にＲ⁶は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、又はピラゾリルであり、ここでＲ⁶は、置換されていないか、又はハロゲン、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチルから選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである。

【0132】

環Ａの例としては、以下に示すものが含まれ、

【表1-1】

【表1-2】

【0133】

ここで、

【化4】

は、分子の残りの部分への、すなわちＬを介してアミン窒素への結合点を表し、単環式環は１個以上の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで置換され、二環式環は１個以上の−Ｑ¹−（Ｒ⁶）_nで場合により置換される。環窒素原子に結合した水素原子は示されていない。当業者であれば、どの環窒素原子が置換に適しているかを、そして置換されていない場合には窒素は水素原子に結合して、適宜その原子価を完成させることができることを、理解するであろう。

【0134】

式（Ｉ）の新規化合物の例は以下を含む：
３−（（キノリン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（イソキノリン−１−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（（３−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（（４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（（６−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（（（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（（（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、

【0135】

３−（（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（（（７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニトリル、
３−（（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド、
３−（（（２−（イソインドリン−２−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、

【0136】

Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルオキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−フェニルイソキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−ベンジル−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、

【0137】

Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−フェニルオキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
１−ベンジル−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、

【0138】

１−（３−クロロフェニル）−３−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）尿素、
１−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素、
１−（３−ベンジルフェニル）−３−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）尿素、
１−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）尿素、
１−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド、
３−（１−（（６−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（１−（イソキノリン−３−イルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（（１−（１−シアノピロリジン−３−イル）エチル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニトリル
３−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）（シアノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル、

【0139】

２−（（１−（１−シアノピロリジン−３−イル）エチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル、
（３ａＲ，６ａＳ）−４−オキソ−５−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イソキノリン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−フェニルイソキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−フェニルピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−フェニルピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、

【0140】

（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−５−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
又はその医薬的に許容し得る塩を含む。

【0141】

上に列挙した化合物の各々は、本発明の特定の独立した態様であることに留意すべきである。

【0142】

本発明のさらなる態様において、式（ＩＩ）のアミンに化合物Ａ−Ｌ−ＬＧを反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程を含む、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の製造方法が提供される：

【化5】

【化6】

【0143】

式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、Ｒ^1g、Ｒ²、Ａ、Ｘ、Ｌ、及びｍは別に定義した通りであり、ＰＧはアミン保護基であり、ＬＧは好適な脱離基である。保護基は、特に限定されるものではないが、ＢＯＣであってもよい。そのような保護化学基を組み合わせるか調整することは、当業者には明らかである。脱離基は、特に限定されるものではないが、ハロゲンであってもよい。そのような化学的脱離基を組み合わせるか調整することは、当業者には明らかである。保護基を除去して、式（ＩＶ）の遊離アミンを残し、次にこれを臭化シアンで処理して式（Ｉ）の化合物を形成することができる：

【化7】

【0144】

ここで、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、Ｒ^1g、Ｒ²、Ａ、Ｘ、Ｌ、及びｍは、別に定義した通りである。

【0145】

本発明のさらなる態様において、式（ＩＶ）のアミンに臭化シアンと反応させてＮ−ＣＮ化合物を生成する工程を含む、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の製造方法が提供される：

【化8】

【0146】

ここで、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ^1e、Ｒ^1f、Ｒ^1g、Ｒ²、Ａ、Ｘ、Ｌ、及びｍは、別に定義した通りである。

【0147】

本発明のさらなる態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0148】

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物のいずれかを、任意の医薬的に許容し得る担体、補助剤、又はビヒクルと組み合わせて含む。医薬的に許容し得る担体の例は当業者に公知であり、投与様式及び剤形の性質に応じて、特に限定されるものではないが、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、及び分散剤を含む。前記組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤、坐剤、シロップ剤、及び液体調製物（懸濁剤及び液剤を含む）の形態であってもよい。本発明の文脈における「医薬組成物」という用語は、活性物質を含み、さらに１個以上の医薬的に許容し得る担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与様式及び剤形の性質に応じて、例えば希釈剤、補助剤、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、及び分散剤から選択される成分をさらに含むことができる。

【0149】

本発明の化合物は、ＵＳＰ３０阻害に関連する障害及び疾患の治療に使用することができる。

【0150】

ミトコンドリア機能障害を伴う症状
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能障害に関連する構成要素を有する障害又は疾患、特にＤＵＢ活性に関連する障害又は疾患の治療に使用することができる。より詳細には、障害又は疾患はＵＳＰ３０活性に関連する。

【0151】

本明細書に記載の化合物は、ミトコンドリア機能障害を伴う症状の治療のための医薬品の製造に使用することができる。

【0152】

本発明のさらなる態様において、ミトコンドリア機能障害を伴う症状の治療又は予防方法であって、医薬的に有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物を、ミトコンドリア機能障害を伴う症状と有すると診断された個体に投与することを含む。

【0153】

ミトコンドリア機能障害は、赤血球以外の体のあらゆる細胞に存在する専用の区画であるミトコンドリアの欠陥に起因する。ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーがますます少なくなり、細胞傷害又は細胞死が起きる。このプロセスが体全体で繰り返されると、これが起きている被験者の生活はひどく損なわれる。ミトコンドリアの疾患は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、内分泌系、及び呼吸器系のようなエネルギー要求の高い臓器において最も頻繁に現れる。

【0154】

ミトコンドリア機能障害を伴う症状は、マイトファジー欠陥、ミトコンドリアＤＮＡの変異を伴う症状、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う症状、ミトコンドリア膜電位の欠陥を伴う症状、ミトコンドリアの生体発生、ミトコンドリアの形又は形態の欠陥を伴う症状、及びリソソーム蓄積欠陥を伴う症状から選択し得る。

【0155】

特に、ミトコンドリア機能障害を伴う症状は、神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌；神経障害、運動失調、色素性網膜炎−母体遺伝性リー症候群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神医学的疾患、例えば統合失調症；多種サルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬＩＶ）；ＧＭ１−ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；ニューロンセロイド−リポフスノーゼ（ＮＣＬ１）；アルパー病；バース症候群；ベータ酸化欠陥；カルニチン−アシル−カルニチン欠損症；カルニチン欠損症；クレアチン欠損症候群；補酵素Ｑ１０欠損；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴＩ欠損症；ＣＰＴＩＩ欠損症；グルタル酸性尿症ＩＩ型；ケーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー疾患又は症候群；致死性幼児心筋症（ＬＩＣ）；Ｌｕｆｔ病；グルタル酸性尿症ＩＩ型；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；ミオクロニー性てんかん及び赤色ぼろ線維症（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞病；ミトコンドリア性劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；神経胃腸性障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損；ＰＯＬＧ突然変異；中鎖／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；及び超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存的低下、から選択することができる。

【0156】

ミトコンドリア機能障害を伴う症状は、ＣＮＳ障害、例えば神経変性疾患であり得る。

【0157】

神経変性疾患には、特に限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、及び前頭葉痴呆が含まれる。

【0158】

特定の実施態様において、本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、α−シヌクレイン、パーキン、及びＰＩＮＫ１の突然変異に関連するＰＤ、常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ−ＪＰ）（これはパーキンが変異している）の治療に有用である。

【0159】

本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、ミトコンドリア機能障害を伴う症状の治療のために使用される場合、１個以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。本化合物は、レボドパ、ドーパミンアゴニスト、モノアミノオキシゲナーゼ（ＭＡＯ）Ｂ阻害剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、抗コリン作用薬、リルゾール、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン、テトラベナジン、抗精神病薬、ジアゼパム、クロナゼパム、抗うつ薬、及び抗けいれん薬から選択される１種以上の追加の薬剤と組合せることができる。

【0160】

癌
本発明の化合物はまた、癌の治療、より詳細にはＤＵＢ活性、特にＵＳＰ３０活性に関連する癌の治療にも使用される。
本明細書に記載の化合物はまた、癌の治療のための医薬品の製造に使用することができる。本発明のさらなる態様において、医薬的に有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物を、癌に罹患している個体に投与することを含む、癌の治療又は予防方法が提供される。
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能障害に関連する癌の治療にも使用される。

【0161】

ある実施態様において本発明の化合物は、アポトーシス経路が調節障害されている癌の治療に、より詳細にはＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が突然変異しているか、又は過剰発現若しくは過小発現している癌の治療に、使用される。

【0162】

「癌」又は「腫瘍」への言及は、特に限定されるものではないが、乳房、卵巣、前立腺、肺、腎臓、胃、結腸、精巣、頭頸部、膵臓、脳、黒色腫、骨、又は他の組織臓器の癌、及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌が含まれる。具体的な癌には、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、及び非小細胞肺癌が含まれる。

【0163】

本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、癌の治療に使用される場合、１種以上の追加の薬剤と組み合わせてもよい。本化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば化学療法剤又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。ある実施態様において、追加の抗腫瘍治療剤はＢＨ−３模倣物である。さらなる実施態様においてＢＨ−３模倣物は、特に限定されるものではないが、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−２６３、及びオバトクラックス（Obatoclax）のうちの１個以上から選択され得る。さらなる実施態様において、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、特に限定されるものではないが、オラパリブ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（ＩＲ）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、５−フルオロピリミジン、ゲムシタビン、及びドキソルビシンから選択され得る。

【0164】

剤形
ミトコンドリア機能障害を治療するために、本発明の医薬組成物は、経口、非経口、又は粘膜経路による投与のために設計することができ、組成物の選択又は特定の形態は投与経路に依存する。従って、経口投与の場合、組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、糖衣錠、フィルム、粉末剤、エリキシル剤、シロップ剤、液体調製物（分散剤、懸濁剤、乳液、液剤又は噴霧剤を含む）、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であってもよい。粘膜への投与のために、組成物は、噴霧剤、吸入剤、分散液、懸濁液、乳液、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐剤などの形態であってもよい。非経口投与のための組成物は、溶液、分散液、乳濁液、又はリポソーム組成物を含む懸濁液のような液体製剤である。

【0165】

ＣＮＳ障害を治療するために、本発明の化合物は、血液脳関門を通過する能力を有しなければならない。すなわちそのような化合物は、患者の中枢神経系に入る能力を有する。あるいは本発明の医薬組成物は、血液脳関門をバイパスするための当該分野で公知の組成物及び方法の使用を介して血液脳関門をバイパスすることができ、又は脳に直接注射することができる。適切な注射部位には、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、視床下部、脊髄、及び心室組織、並びに頸動脈及び副腎髄質を含むＰＮＳの領域が含まれる。さらなる剤形には、特に限定されるものではないが、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、液体調製物（懸濁液剤を含む）、噴霧剤、吸入剤、錠剤、トローチ剤、乳剤、液剤、カシェ剤、顆粒剤、及びカプセル剤が含まれる。非経口投与のための調製物は、無菌水性、水性有機及び有機溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。

【0166】

癌を治療するために、本発明の医薬組成物は、癌細胞を標的化するのに適した任意の有効な方法で、例えば、特に限定されるものではないが、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体調製物、噴霧剤、吸入剤、錠剤、トローチ剤、乳剤、溶液剤、カシェ剤、顆粒剤及びカプセル剤を含む経口的に許容し得る剤形で経口投与することができる。非経口投与のための本発明による調製物には、無菌水性溶液、水性有機溶液、及び有機溶液、懸濁液、及び乳剤が含まれる。

【0167】

このような剤形は、医薬製剤分野で公知の技術に従って調製される。噴霧剤又は吸入剤の形態である場合、医薬組成物は鼻に投与することができる。この目的のための適切な製剤は、当業者に公知である。

【0168】

本発明の医薬組成物は、注射によって投与することができ、従ってリポソーム調製物を含む注射用の無菌液体調製物の形態であってもよい。本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらは、医薬組成物が室温では固体で体温では液体であって活性化合物の放出を可能にするように調製される。

【0169】

投与量は、患者の必要性、治療される症状の重症度、及び使用される化合物に依存して変化し得る。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内である。一般に治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後、その状況下での最適効果に達するまで、用量は少しずつ増加される。

【0170】

化合物の有効用量の大きさはもちろん、治療される症状の重篤度の性質、及び特定の化合物とその投与経路によって変化するであろう。適切な投与量の選択は、過度の負担なしに可能な当業者の能力の範囲内である。１日の用量範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜約１００ｍｇであり、一般に１回の投与あたり約１０μｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。上記用量は１日当たり１〜３回投与することができる。

【0171】

合成方法
本発明の化合物は、様々な合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成することができ、より詳細には以下のスキームに例示される。スキームは例示であるため、本発明が、示された化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される様々な出発物質の調製は、十分に当業者の技術範囲内である。当業者であれば、スキーム内の個々の変換を異なる順序で適宜完了することができることを理解するであろう。以下のスキームは、本発明の中間体及び標的化合物を調製することができる一般的な合成方法を記載する。追加の代表的な化合物及び立体異性体、ラセミ混合物、そのジアステレオ異性体及び鏡像異性体は、一般的スキームに従って調製された中間体、及び当業者に公知の他の物質、化合物、及び試薬を用いて合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体、及び鏡像異性体は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0172】

全ての化合物は、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）及び¹Ｈ ＮＭＲによって性状解析された。

【0173】

略語：
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ ブロード（ＮＭＲシグナル）
ＣＤＩ １，１−カルボニルジイミダゾール
ｄ 二重項（ＮＭＲシグナル）
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ 電子噴霧
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
Ｈａｌ ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ｍ 多重項（ＮＭＲシグナル）
ＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｍｅ−ダルホス ジ（１−アダマンチル）−２−ジメチルアミノフェニルホスフィン
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＥ 石油エーテル
ｒｔ 室温
Ｒｕｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジイソプロポキシビフェニル
ｓ 一重項（ＮＭＲシグナル）
ｔ 三重項（ＮＭＲシグナル）
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＤ １，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡ トリメチルアルミニウム

【0174】

ＬＣＭＳ法

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【0175】

実施例１
３−（（キノリン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル

【化9】

【0176】

工程ａ
トルエン（１ｍｌ）中の３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ミリモル）、２−クロロキノリン（０．２ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６ミリモル）の溶液に、触媒量のアリルパラジウム及びＭｅ−ダルホスを室温で窒素下で加えた。反応混合液を６５℃で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、３−（（キノリン−２−イルアミノ）メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: ES+ 328.4。

【0177】

工程ｂ
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の３−（（キノリン−２−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残渣のＮ−（ピロリジン−３−イルメチル）−キノリン−２−アミンを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS: ES+ 228.1。

【0178】

工程ｃ
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（ピロリジン−３−イルメチル）キノリン−２−アミンの溶液に、臭化シアン（０．２ミリモル）及びＮａＨＣＯ₃（０．６ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．０７８％酢酸アンモニウム、Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物（１．５ｍｇ、０．００５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、保持時間１．９８分、MS: ES+ 254.1。

【0179】

表１の化合物は、実施例１に記載したものと同様の手順を用いて合成した。

【化10】

【表9】

【0180】

実施例９
（Ｒ）−３−（（（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル

【化11】

【0181】

工程ａ
ＭｅＣＮ（２００ｍｌ）中の５−フェニルチアゾール−２−アミン（１０．０ｇ、５６．８ミリモル）の溶液に、０℃でＣｕＢｒ₂（１５．２ｇ、６８．１８ミリモル）を加え、１０分間撹拌した。反応混合液に０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１０ｍｌ、６８．２ミリモル）を滴下して加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液をセライトハイフローで濾過した。セライトケーキをＭｅＣＮ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−５−フェニルチアゾール（２．００ｇ、８．３３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、４．７８分、MS: ES+ 240.20; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.13 (s, 1 H), 7.65 - 7.67 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H)。

【0182】

工程ｂ
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フェニルチアゾール（０．３０ｇ、１．２４ミリモル）の溶液に、（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７４ｇ、１．３６ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で１２０時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−３−（（（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．３３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、４．２７分、MS: ES+ 360.43。

【0183】

工程ｃ
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（（（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．３０ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２×５ｍｌ）を用いて再蒸留した。得られた残渣をジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で粉砕して、（Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）チアゾール−２−アミンＴＦＡ塩（０．０９５ｇ、０．２５ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0184】

工程ｄ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−５−フェニル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）チアゾール−２−アミンＴＦＡ塩（０．０９ｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１４３ｇ、１．００ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１０分間撹拌した。臭化シアン（０．０４４ｇ、０．４１ミリモル）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．０３８ｇ、０．１３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．３７分、MS: ES+ 285.33; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.94 (m, 1H), 7.33 - 7.49 (m, 5 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 3.27 - 3.36 (m, 3 H), 3.12 - 3.18 (m, 1 H), 2.53 - 2.59 (m, 1 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H)。

【0185】

実施例１０
（Ｓ）−３−（（（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル

【化12】

【0186】

実施例９と同様の手順で（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．４０分、MS: ES+ 285.68; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (br t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.42 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 - 7.35 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 3.42 - 3.49 (m, 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.26 - 3.29 (m, 2 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 2.53 - 2.59 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H)。

【0187】

実施例１１
３−（（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル

【化13】

【0188】

工程ａ
ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の６−ブロモ−２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（０．１ｇ、０．４０ミリモル）及び３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．４０ミリモル）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．１１ｍｌ、０．８０ミリモル）を加えた。反応混合液を９０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（（（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０５ｇ、０．２５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．６６分、MS: ES+ 412.30。

【0189】

工程ｂ
ＤＭＦ：水（９：１、５ｍｌ）中の３−（（（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．６０ミリモル）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２ｇ、０．６０ミリモル）の溶液をマイクロ波式ガラスバイアル中で調製し、ＮａＨＣＯ₃（０．１０５ｇ、１．２１ミリモル）をで処理した。反応混合液を室温で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（０．０２２ｇ、０．０３ミリモル）を加えた。反応混合液を１４０℃で１．５時間マイクロ波加熱を行った。得られた混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中７〜８％ＭｅＯＨ）により精製して、３−（（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．３０ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９８分、MS: ES+ 400.30。

【0190】

工程ｃ
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−（（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．３０ミリモル）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１．２ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンＴＦＡ塩（０．１０ｇ、０．２４ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３７分、MS: ES+ 300.39。

【0191】

工程ｄ
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンＴＦＡ塩（０．１０ｇ、０．２４ミリモル）の溶液に、０℃でＫ₂ＣＯ₃（０．０８５ｇ、０．６０ミリモル）を加えた。反応混合液に臭化シアン（０．０３ｇ、０．２９ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を１０℃で４５分間撹拌した。得られた反応混合液を氷冷水（４０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３〜６％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．０３ｇ、０．０９ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．２１分、MS: ES+ 324.96；1HNMR(400MHz、DMSO-d 6)δppm12.86(s、1H)、8.11-8.13(m、2H)、7.88-7.92(m、2H)、7.47(dd、J=8.40,1.60Hz、1H)、7.35(d、J=8.40Hz、1H)、3.43-3.51(m、2H)、3.33-3.40(m、3H)、3.15-3.19(m、1H)、2.55-2.62(m、1H)、1.98-2.03(m、1H)、1.67-1.72(m、1H)。

【0192】

実施例１２
（Ｒ）−３−（（（７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル

【化14】

【0193】

工程ａ
ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ブロモベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．６３ミリモル）の溶液に、炭酸グアニジン（６．６５ｇ、３６．９４ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を１４０℃で２時間加熱した。得られた反応混合液を氷冷水（５００ｍｌ）に注いだ。得られた白色沈殿物を濾過して集め、次に２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液を十分に撹拌して、濁った懸濁液を得た後、濾過して未溶解固体を除去した。透明な濾液を集め、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。得られた水層を２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）を用いて塩基性化した。得られた白色沈殿物を濾過して集め、ペンタン（３×１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ブロモキナゾリン−２−アミン（０．８０ｇ、３．５７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６２分、MS: ES+ 224.11; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.08 (s, 2 H)。

【0194】

工程ｂ
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の７−ブロモキナゾリン−２−アミン（０．８０ｇ、３．５７ミリモル）の溶液に、ＣｕＩ（０．３４ｇ、１．７０ミリモル）及びＣＨ₂Ｉ₂（０．９４ｇ、３．５０ミリモル）を室温で加えた。亜硝酸イソアミル（１．４４ｍｌ、１０．５０ミリモル）を室温で反応混合液に滴下して加えた。反応混合液を８０℃で４時間加熱した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、セライトハイフローで濾過した。得られた濾液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（０．３４ｇ、１．０１ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２５分、MS: ES+ 335.20; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 8.24 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.8, 2 Hz, 1 H)。

【0195】

工程ｃ
ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の７−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（０．３３ｇ、０．９８ミリモル）及び（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９８ｇ、０．９８ミリモル）の溶液を、マイクロ波式ガラスバイアル中で調製した。反応混合液にＤＩＰＥＡ（０．３４ｍｌ、１．９６ミリモル）を室温で加えた。ガラスバイアルを密閉し、７０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。得られた反応混合液を食塩水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−３−（（（７−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．５９分、MS: ES+ 407.50。

【0196】

工程ｄ
ＤＭＦ：水（４：１、１０ｍｌ）中中の（Ｒ）−３−（（（７−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ、１．８４ミリモル）及び４−（４，４，５，５−トリフルオロメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３９ｇ、２．００ミリモル）の溶液を、電子レンジ用ガラスバイアル中で調製した。ＮａＨＣＯ₃（０．３０ｇ、３．６０ミリモル）を室温で反応混合液に加えた。混合液を室温で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（０．０６５ｇ、０．０９ミリモル）を加えた。反応混合液に１５０℃で３０分間マイクロ波加熱を行った。得られた反応混合液を食塩水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−３−（（（７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０５ｇ、０．５２ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８０分、MS: ES+ 395.65; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.10 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=8.40, 1.60 Hz, 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 3.03 - 3.07 (m, 1 H), 2.51 - 2.62 (m, 2 H), 1.94 - 1.97 (m, 1 H), 1.61 - 1.66 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。

【0197】

工程ｅ、ｆ
実施例９の工程ｃ、ｄの手順に従って標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．２３分、MS: ES+ 320.04; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.10 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=8.00, 1.20 Hz, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 2 H), 3.36 - 3.40 (m, 3 H), 3.20 - 3.24 (m, 1 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 1.95 - 2.02 (m, 1 H), 1.70 - 1.76 (m, 1 H)。

【0198】

実施例１３
３−（（（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化15】

【0199】

工程ａ
ＤＭＦ：水（１：１、４ｍｌ）中の１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（０．２５ｇ、１．２３ミリモル）及び１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３３ｇ、１．４８ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ₃（０．３１９ｇ、３．７０ミリモル）を室温で加えた。混合液を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０９ｇ、０．１２ミリモル）を加えた。反応混合液を１００℃で２時間加熱した。得られた混合液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１，３−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２８ｇ、１．２８ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１２分、MS: ES+ 218.53。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。

【0200】

工程ｂ
メタノール：ＴＨＦ（１：１、６ｍｌ）中の１，３−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２８ｇ、１．２８ミリモル）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂（５０％水分、０．３ｇ）を室温で加えた。反応混合液をＨ₂ガスで室温で２時間パージした。得られた反応混合液をセライトハイフローで注意深く濾過し、減圧下で濃縮して、３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（０．２ｇ、１．０６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５２分、MS: ES+ 188.39。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。

【0201】

工程ｃ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリン（０．２ｇ、１．０６ミリモル）及び３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、１．３９ミリモル）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．１３ｇ、１．２８ミリモル）を加えた。反応混合液を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合液に０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ、２．１２ミリモル）を加え、室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（（（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．８ミリモル）を加えた。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．３８分、MS: ES+ 371.53。

【0202】

工程ｄ、ｅ
実施例９の工程ｃ、ｄの手順に従って標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．６５分、MS: ES+ 296.38; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.57 - 6.60 (m, 2 H), 6.44 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 5.76 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.34 - 3.52 (m, 4 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 3.03 (t, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.26 (s,3 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H)。

【0203】

表２の化合物は、実施例１２について記載したものと同様の手順を用いて合成した。

【化16】

【表10】

【0204】

実施例１８
３−（（（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化17】

【0205】

工程ａ
トルエン（１２ｍｌ）中の２−クロロピリジン−４−アミン（０．５ｇ、３．９０ミリモル）の溶液に、イソインドリン塩酸塩（０．９１ｇ、５．８５ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．２４ｇ、０．３９ミリモル）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０７ｇ、９．７６ミリモル）を室温で加えた。混合液を１０分間脱気した後、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．１７８ｇ、０．１９ミリモル）を加えた。反応混合液を１１０℃で４時間加熱した。得られた混合液を冷水（２００ｍｌ）に注ぎ、同一の方法で同じスケールで調製した２個の他のバッチと合わせた。得られた混合液をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、２−（イソインドリン−２−イル）ピリジン−４−アミン（１．２ｇ、５．６７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５７分、MS: ES+ 212.29。

【0206】

工程ｂ〜ｄ
実施例１２の工程ｃ〜ｅの手順に従って標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．２２分、MS: ES+ 320.10; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.40 (m, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 2 H), 6.37 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1 H), 5.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 4.66 (s, 4 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.08 - 3.16 (m, 3 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H)。

【0207】

実施例１９
（Ｓ）−３−（（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル

【化18】

【0208】

工程ａ
１，４−ジオキサン：水（８：２、１５ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１．００ｇ、６．７１ミリモル）、フェニルボロン酸（０．９０ｇ、７．３８ミリモル）の溶液を室温で撹拌した。反応混合液を１５分間脱気した後、Ｃｓ₂ＣＯ₃（６．５６ｇ、２０．１３ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．３９ｇ、０．３３５ミリモル）を加えた。反応混合液を１１０℃で１４時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−４−フェニルピリミジン（０．４５ｇ、２．３７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２３分、MS: ES+ 191.57; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.11 - 8.13 (m, 2 H), 7.68 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 3 H)。

【0209】

工程ｂ〜ｄ
実施例９の工程ｂ〜ｄの手順に従って（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．２０分、MS: ES+ 280.13; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.35 - 8.36 (m, 1 H), 8.02 - 8.17 (m, 2 H), 7.40 - 7.54 (m, 3 H), 7.15 - 7.16 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 3.30 -3.49 (m, 6 H), 3.18 - 3.21 (m, 1 H), 1.95 - 2.00 (m, 1 H), 1.68 - 1.72 (m, 1 H)。

【0210】

実施例２０
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルオキサゾール−５−カルボキサミド

【化19】

【0211】

工程ａ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−フェニルオキサゾール−５−カルボン酸（０．２０ｇ、１．０６ミリモル）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．４１ｇ、３．１７ミリモル）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％；１．００ｇ、１．５８ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。反応混合液を３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、１．３２ミリモル）で処理し、室温で３時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、１０％クエン酸溶液（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（（２−フェニルオキサゾール−５−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．６７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１４分、MS: ES+ 372.33。

【0212】

工程ｂ、ｃ
実施例９の工程ｃ、ｄの手順に従って標題化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．０５０ｇ、０．１６８ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．３３分、MS: ES+ 297.18; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.86 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.12 - 8.14 (m, 2 H), 7.87 (d J=0.8 Hz, 1 H), 7.58 -7.61 (m, 3 H), 3.25 - 3.48 (m, 6 H), 3.16 - 3.20 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 1.66 - 1.73 (m, 1 H)。

【0213】

表３．１の化合物は、実施例２０について記載したものと同様の手順を用いて合成した。

【化20】

【表11-1】

【表11-2】

【0214】

実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド

【化21】

【0215】

実施例２０と同様の手順で標題化合物を合成した．ＬＣＭＳ：方法Ｂ、２．８０分、MS: ES+ 301.27; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.85 (s,1 H), 8.52 (t, J=5.6 Hz 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.36 - 3.44 (m, 3 H), 3.23 - 3.28 (m, 2 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 2.51 - 2.54 (m, 1 H), 1.91 - 1.95 (m, 1 H), 1.63 - 1.67 (m, 1 H)。

【0216】

実施例３５
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

【化22】

【0217】

実施例２０と同様の手順で標題化合物を合成した．ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．２３分、MS: ES+ 303.94; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.88 (m, 1 H), 8.72 (t, J=6.0Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.64 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=2.0 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 3.26 - 3.31 (m, 2 H),3.16 - 3.19 (m, 1 H), 2.53 - 2.54 (m, 2 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 1.65 - 1.71 (m, 1 H)。

【0218】

実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

【化23】

【0219】

実施例２０と同様の手順で標題化合物を合成した．ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．０７分、MS: ES+ 270.09; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.70 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J=0.8 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.02 - 7.05 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (m, 2 H), 3.17 - 3.20 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 2 H), 1.89 - 1.97 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H)。

【0220】

実施例５５
（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化24】

【0221】

工程ａ
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−（３−クロロフェニル）イソキサゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ番号１００５１７−４３−９；０．２００ｇ、０．８９４ミリモル）及び（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１９９１７４−２９−３；０．１７９ｇ、０．８９４ミリモル）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．５１０ｇ、１．３４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｌ、２．６８ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−３−（（３−（３−クロロフェニル）イソキサゾール−５−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ、０．６１５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．３１２分、MS: ES+ 406.42。

【0222】

工程ｂ、ｃ
実施例９の工程ｃ、ｄに記載の手順に従って標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．１６５分、MS: ES+ 331.15; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.21 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 8.00 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 3.35 - 3.38 (m, 1 H), 3.30 - 3.33 (m, 3 H), 3.15 - 3.28 (m, 1 H), 1.85 - 2.01 (m, 1 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H)。

【0223】

表３．２中の化合物は、実施例５５について記載したものと同様の手順を使用して合成した。

【化25】

【表12-1】

【表12-2】

【表12-3】

【0224】

実施例３７
２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）アセトアミド

【化26】

【0225】

工程ａ
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−カルボン酸（７０ミリモル）の溶液に、ＣＤＩ（１４０ミリモル）を加えた。反応混合液を０℃で２０分間撹拌した。メチルアミン塩酸塩（８４．５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２１０ミリモル）を反応混合液に室温で加えた。反応混合液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ５０：１〜５：１）で精製して、３−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．０ミリモル）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 (s, 1H), 3.30-3.45 (m, 3 H), 3.11-3.49 (m, 2 H), 2.78-2.93 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.78-1.99 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H)。

【0226】

工程ｂ
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の３−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．０ミリモル）の溶液に、０℃でＢＨ₃・ＴＨＦ（９９．０ミリモル）を加えた。反応混合液を０℃で３時間撹拌した。得られた混合液をＭｅＯＨ ２０ｍｌを加えてクエンチした。得られた混合液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０〜１０：１）により精製して、３−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ミリモル）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.45-3.8 (s, 2 H), 3.25-3.42 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 1 H), 2.85-2.91 (m, 1 H), 2.41-2.49 (m, 2 H), 2.12-2.35 (m, 3 H), 1.78-1.95 (s, 1 H), 1.45 - 1.61 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H)。

【0227】

工程ｃ
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸（０．２ミリモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２ミリモル）を加えた。反応混合液を０℃で２０分間撹拌した。３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．６ミリモル）を反応混合液に室温で加え、１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、３−（（２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: ES+ 409.5。

【0228】

工程ｄ、ｅ
標題化合物を、実施例１の工程ｂ、ｃについて記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成して、標題化合物（４６．６０ｍｇ、０．１３９ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、２．９０分、MS: ES+ 334.2。

【0229】

実施例３８
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−フェニルオキサゾール−２−カルボキサミド

【化27】

【0230】

工程ａ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−アミノ−１−フェニルエタノン塩酸塩（０．５０ｇ、２．９１ミリモル）の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．５８ｇ、５．８３ミリモル）を加えた。反応混合液を０℃で１５分間撹拌した。クロロオキソ酢酸エチル（０．４４ｇ、３．２１ミリモル）を０℃で反応混合液にゆっくり加えた。反応混合液を室温で３６時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−オキソ−２−（（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ）酢酸エチル（０．５８ｇ、２．４６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７９分、MS: ES+ 236.33。

【0231】

工程ｂ
ＰＯＣｌ₃（５ｍｌ）中のエチル２−オキソ−２−（（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ）酢酸エチル（０．５８ｇ、２．４７ミリモル）の溶液を、１０５℃で２時間還流した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２０ｍｌ）で注意深く処理し、混合液をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−フェニルオキサゾール−２−カルボン酸エチル（０．４８ｇ、２．２１１ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０９分、MS: ES+ 218.18。

【0232】

工程ｃ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−フェニルオキサゾール−２−カルボン酸エチル（０．４６ｇ、２．１２ミリモル）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．８２ｇ、６．３５ミリモル）を加え、１５分間撹拌した。３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、２．６４ミリモル）を０℃で反応混合液に加え、続いてＴＭＡ（トルエン中２Ｍ；５．２９ｍｌ、１０．６ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。得られた反応混合液を７０℃で５時間加熱した。得られた反応混合液をすばやく氷水（２５ｍｌ）に注ぎ、セライトハイフローで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（（５−フェニルオキサゾール−２−カルボキサミド）メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．６７３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２８分、MS: ES+ 372.4。

【0233】

工程ｄ、ｅ
標題化合物を、実施例９の工程ｃ、ｄについて記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた粘性の残渣をペンタン：ジエチルエーテル（２：１、２ｍｌ）で粉砕し、乾燥させて、標題化合物（０．０１３ｇ、０．０４４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．４９分、MS: ES+ 297.23; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.17 (t, 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.53 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.43 -7.47 (m, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 2 H), 3.27 - 3.30 (m, 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H)。

【0234】

実施例６６
（Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化28】

【0235】

工程ａ
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の２−クロロベンズアルデヒド（１．５００ｇ、１０．６７ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．２３ｇ、３２．０ミリモル）を室温で加えた。塩酸ヒドロキシルアミン（０．８８９ｇ、１２．８ミリモル）を室温で反応混合液に少しずつ加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を氷冷水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過して集め、冷却水（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体物質を真空下で乾燥して、２−クロロベンズアルデヒドオキシム（１．２５０ｇ、８．０６２ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８０３分、MS: ES+ 156.24。

【0236】

工程ｂ
水（１０ｍｌ）中のプロピオン酸メチル（１．０８５ｇ、１２．９０ミリモル）の撹拌溶液に、ＫＣｌ（０．３８４ｇ、５．１６ミリモル）及び２−クロロベンズアルデヒドオキシム（０．８００ｇ、５．１６ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液にオキソン（２．３７６ｇ、７．７４ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた混合液を水（２５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（２−クロロフェニル）イソキサゾール−５−カルボン酸メチル（０．７５０ｇ、３．１６４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１３９分、MS: ES- 236.00。

【0237】

工程ｃ
ＴＨＦ：水（１：１、６ｍｌ）中の３−（２−クロロフェニル）イソキサゾール−５−カルボン酸メチル（０．７５０ｇ、３．１６ミリモル）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．３９８ｇ、９．４９ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮し、氷冷水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて酸性化した。得られた沈殿物を濾過して集めた。得られた固体物質を高真空下で乾燥させて、３−（２−クロロフェニル）イソキサゾール−５−カルボン酸（０．４２０ｇ、１．８８ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４７５分、MS: ES- 222.21。

【0238】

工程ｄ
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−（２−クロロフェニル）イソキサゾール−５−カルボン酸（０．２２０ｇ、０．９８６ミリモル）及び（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１９９１７４−２９−３；０．１９７ｇ、０．９８６ミリモル）の攪拌溶液に、０℃でピリジン（０．７７８ｇ、０．９８６ミリモル）を加え、続いてＰＯＣｌ₃（０．２２６ｇ、１．４８ミリモル）を０℃で滴下して加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合液を氷冷ＮａＨＣＯ₃溶液（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−３−（（３−（２−クロロフェニル）イソキサゾール−５−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８０ｇ、０．４４３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１７９分、MS: ES- 404.43。

【0239】

工程ｅ、ｆ
標題化合物を、実施例９の工程ｃ、ｄについて記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．９７９分、MS: ES+ 330.95; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.73 - 7.75 (m, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 6.88 (br s, 1 H), 3.45 - 3.63 (m, 5 H), 3.23 - 3.28 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H)。

【0240】

実施例６７
（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化29】

【0241】

標題化合物を、実施例６６と同様の手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．２００分、MS: ES+ 331.02；MS: ES+ 331.02; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.73 - 7.75 (m, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 6.88 (br s, 1 H), 3.45 - 3.63 (m, 5 H), 3.23 - 3.28 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H)。

【0242】

実施例６８
（Ｒ）−５−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド

【化30】

【0243】

工程ａ
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の３−シアノ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号１３５３１−４８−１；４．０００ｇ、２４．８４ミリモル）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（３．１ｍｌ、６２．０ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮し、水（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−シアノベンゾヒドラジド（３．２００ｇ、１９．８７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、０．９３４分、MS: ES+ 162.36；MS: ES+ 162.36; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.99 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H)。

【0244】

工程ｂ
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の３−シアノベンゾヒドラジド（２．５００ｇ、１５．５２ミリモル）の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（１３．１ｍｌ、９３．２ミリモル）を加えた。反応混合液を０℃で５分間撹拌した後、クロロオキソ酢酸エチル（３．８ｍｌ、３４．２ミリモル）を０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−（３−シアノベンゾイル）ヒドラジニル）−２−オキソ酢酸エチル（４．０００ｇ、１５．３２ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４０５分、MS: ES- 260.40。

【0245】

工程ｃ
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（２−（３−シアノベンゾイル）ヒドラジニル）−２−オキソ酢酸エチル（４．００グラム、１５．３２ミリモル）の撹拌溶液に０℃でＴＥＡ（６．８ミリリットル、４８．６ミリモル）を加えた。反応混合液を０℃で５分間撹拌した後、塩化４−トルエンスルホニル（４．６０ｇ、３４．２ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（２．２０ｇ、９．０５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７３８分、MS: ES+ 244.32。

【0246】

工程ｄ
ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２８０ｇ、１．１５２ミリモル）及び（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１９９１７４−２９−３；０．３４５ｇ、１．７２８ミリモル）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中のＴＢＤ（０．３１３ｍｇ、２．３０４ミリモル）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−３−（（５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０５ｇ、０．７６８ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８９０分、MS: ES+ 398.50。

【0247】

工程ｅ
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（（５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０５ｇ、０．７６８ミリモル）の攪拌溶液に、室温でＴＦＡ（０．９１ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で４０分間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で再蒸留し、高真空下で乾燥して、（Ｒ）−５−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２９０ｇ、０．７０５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３４５分、MS: ES+ 298.46。

【0248】

工程ｆ
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２９０ｇ、０．７０５ミリモル）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．２９２ｇ、２．１２ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を室温で１０分間撹拌した。臭化シアン（０．０７４ｇ、０．７０５ミリモル）を反応混合液に０℃で加えた。反応混合液を室温で４５分間撹拌した。得られた混合液を水（２５ｍｌ）に注ぎ、得られた沈殿物をろ過して回収し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。得られた固体物質をペンタン（２×６ｍｌ）を用いて粉砕し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．１６０ｇ、０．４８０ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．９６５分、MS: ES+ 340.10 [M+18+H⁺]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.55 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 3 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 1 H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H), 1.67 - 1.74 (m, 1 H)。

【0249】

実施例６９
（Ｓ）−５−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド

【化31】

【0250】

標題化合物を実施例６８と同様の手順で合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．０７１分、MS: ES+ 340.10 [M+18+H⁺]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.55 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 3 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 1 H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H), 1.67 - 1.74 (m, 1 H)。

【0251】

実施例７０
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

【化32】

【0252】

工程ａ
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の４−イミダゾールカルボン酸メチル（ＣＡＳ番号１７３２５−２６−７；０．５００ｇ、３．９７ミリモル）及び１，１０−フェナントロリン（１．４００ｇ、７．９４ミリモル）の撹拌溶液に、ヨードベンゼン（１．６００ｇ、７．９４ミリモル）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３．８００ｇ、１１．９ミリモル）、及びＣｕ₂Ｏ（０．５６７ｇ、３．９７ミリモル）を室温でマイクロ波管に入れた。反応混合液をマイクロ波で１００℃で１５分間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、濾過した。得られた濾液を水（６０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．４５０ｇ、２．２３ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０６６分、MS: ES+ 203.00。

【0253】

工程ｂ
ＴＨＦ：水（９：１、１０ｍｌ）中の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．４５０ｇ、２．２３ミリモル）の撹拌溶液に、０℃でＮａＯＨ（０．２６７ｇ、６．６８ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を氷冷水（６０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて酸性化した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．２３０ｇ、１．２２ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３５７分、MS: ES+ 189.20。

【0254】

工程ｃ〜ｅ
標題化合物を、実施例５５について記載した手順と同様の手順を使用して上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．１５５分、MS: ES+ 296.43; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.73 - 7.75 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.41 - 7.43 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 4 H), 3.24 - 3.28 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 1.89 - 1.94 (m, 1 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H)。

【0255】

実施例７１
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

【化33】

【0256】

工程ａ
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の４−イミダゾールカルボン酸メチル（ＣＡＳ番号１７３２５−２６−７；１．０００ｇ、７．９３ミリモル）及び３−ヨードベンゾニトリル（ＣＡＳ番号６９１１３−５９−３；１．９９０ｇ、８．７２ミリモル）の撹拌溶液に、封管中でＬ−プロリン（０．１８０ｇ、１．５７ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃（２．２９０ｇ、１６．６５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．１５４ｇ、０．７９ミリモル）を加えた。反応混合液を９０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＭＴＢＥ（３×１０）を用いて粉砕し、得られた物質を真空下で乾燥させて、１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．４００ｇ、１．７６ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４８３分、MS: ES+ 228.36; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.64 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.15 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.75 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H)。

【0257】

工程ｂ
ＴＨＦ：水（９：１、１０ｍｌ）中の１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．４００ｇ、１．７６ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（０．２１１ｇ、５．１８ミリモル ）を室温で少しずつ加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。水層を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化し、得られた沈殿物を濾過して集め、ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体物質を高真空下で乾燥して、１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．２５０ｇ、１．１７３ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３４３分、MS: ES+ 214.33。

【0258】

工程ｃ〜ｅ
標題化合物を、実施例５５について記載したものと同様の手順を使用して上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６７３分、MS: ES+ 321.10; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.37 - 8.43 (m, 3 H), 8.14 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.31 - 3.46 (m, 4 H), 3.24 - 3.31 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 1.89 - 1.94 (m, 1 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H)。

【0259】

実施例７２
（Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

【化34】

【0260】

標題化合物を、実施例７１と同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６９３分、MS: ES+ 321.15; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.56 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.44 - 8.45 (m, 1 H), 8.43 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.00 - 8.06 (m, 4 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 3.24 - 3.31 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 2.51 - 2.53 (m, 2 H), 1.89 - 1.93 (m, 1 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H)。

【0261】

実施例７３
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

【化35】

【0262】

標題化合物を、実施例７１と同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．９６３分、MS: ES+ 326.20; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.33 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.49 - 3.51 (m, 4 H), 3.24 - 3.27 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 1 H)。

【0263】

実施例７４
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

【化36】

【0264】

標題化合物を、実施例７１と同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．２０２分、MS: ES+ 326.53; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.38 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.34 - 8.37 (m, 1 H), 8.28 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 2 H), 6.97 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.35 - 3.44 (m, 4 H), 3.25 - 3.28 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 1.89 - 1.94 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H)。

【0265】

実施例３９
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

【化37】

【0266】

工程ａ
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号７４９８４９−１４−７；１．０ｇ、４．１４ミリモル）及び３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９ｇ、４．９７ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ、６．２２ミリモル）及びＨＡＴＵ（２．３６ｇ、６．２２ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、３−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ、４．１３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０２分、MS: ES+ 423.32; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.64 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.58 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=9.6, 1.6 Hz, 1 H), 3.23 - 3.39 (m, 3 H), 3.16 - 3.21 (m, 2 H), 2.97 - 3.01 (m, 1 H), 2.42 - 2.47 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 1.54 - 1.65 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H)。

【0267】

工程ｂ
１，４−ジオキサン：水（９：１、８ｍｌ）中の３−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．７０ミリモル）及び１−メチル−４−（４、４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１７ｇ、０．８５ミリモル）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１９５ｇ、１．４０ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を１０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０４ｇ、０．０３５ミリモル）を加えた。反応混合液を１００℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．３５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９３分、MS: ES+ 425.75; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.57 (t, J=6.00 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.29 - 3.39 (m, 3 H), 3.17 - 3.21 (m, 2 H), 2.98 - 3.02 (m, 1 H), 2.42 - 2.47 (m, 1 H), 1.84 - 1.87 (m, 1 H), 1.54 - 1.61 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。

【0268】

工程ｃ、ｄ
標題化合物を、実施例９の工程ｃ、ｄについて記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨ）で精製して標題化合物を得た（０．０２８ｇ、０．０８ミリモル）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６４分、MS: ES+ 350.74; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.64 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.37 - 3.46 (m, 3 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 1 H), 2.51 - 2.55 (m, 1 H), 1.88 - 1.94 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H)。

【0269】

実施例７５
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

【化38】

【0270】

標題化合物を、実施例３９と同様の手順により合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１４８分、MS: ES+ 336.08; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.05 (br s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.64 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.11 (br s, 2 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 3.40 - 3.47 (m, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.17 - 3.20 (m, 1 H), 2.54 - 2.56 (m, 1 H), 1.90 - 1.95 (m, 1 H), 1.66 - 1.71 (m, 1 H)。

【0271】

実施例７６
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

【化39】

【0272】

標題化合物を、実施例３９と同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．８４５分、MS: ES+ 336.01; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.02 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.64 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 7.47 - 7.61 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 3 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 3.14 - 3.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.56 (m, 1 H), 1.87 - 1.91 (m, 1 H), 1.63 - 1.69 (m, 1 H)。

【0273】

実施例７７
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

【化40】

【0274】

標題化合物を、実施例３９と同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、２．６７５分、MS: ES+ 310.58; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.53 (br s, 1 H), 8.41 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.62 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 3.32 - 3.37 (m, 2 H), 3.22 - 3.26 (m, 2 H), 3.14 - 3.16 (m, 1 H), 2.49 - 2.53 (m, 2 H)1.99 - 2.01 (m, 1 H), 1.87 - 1.89 (m, 1 H), 1.63 - 1.66 (m, 1 H), 0.98 - 1.00 (m, 2 H), 0.72 - 0.79 (m, 2 H)。

【0275】

実施例４０
１−ベンジル−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

【0276】

【化41】

【0277】

工程ａ
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（ＣＡＳ番号４０２７−５７−０；１．５０ｇ、９．７３ミリモル）の溶液に、室温でＫＯＨ（０．６５ｇ、１１．６７ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で４５分間撹拌した。臭化ベンジル（１．１６ｍｌ、９．７３ミリモル）を室温で反応混合液に滴下して加えた。得られた反応混合液を７０℃で１６時間撹拌した。次に混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．４ｇ、５．７３４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２７分、MS: ES+ 245.4。

【0278】

工程ｂ
ＴＨＦ：水（１６ｍｌ：４ｍｌ）中の１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．４ｇ、５．７３ミリモル）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（１．２０ｇ、２８．６５ミリモル）を加えた。反応混合液を５０℃で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。水層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．１０ｇ、５．０９ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８９分、MS: ES+ 217.29。

【0279】

工程ｃ〜ｅ
標題化合物を、実施例２０の工程ａ〜ｃについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、３．６８分、MS: ES+ 324.6; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.29 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 3 H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 3.29 - 3.43 (m, 3 H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.12 - 3.16 (m, 1 H), 2.42 - 2.46 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.85 - 1.93 (m, 1 H), 1.59 - 1.68 (m, 1 H)。

【0280】

実施例７８
（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

【化42】

【0281】

工程ａ
ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（ＣＡＳ番号５８１５−０８−７；３．５００ｇ、２０．１１ミリモル）及びイソシアノ酢酸エチル（ＣＡＳ番号２９９９−４６−４；２．２７０ｇ、２０．１１ミリモル）の混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（ジメチルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−メチリジン−３−オキソプロパ−１−エン−２−アミニウム（１．９００ｇ、１１．２４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５７０分、MS: ES+ 169.43。
工程ｂ
１−（ジメチルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−メチリジン−３−オキソプロパ−１−エン−２−アミニウム（０．５００ｇ、２．９８ミリモル）及びベンジルアミン（１．５００ｇ、１４．９ミリモル）の混合液を、９０℃で２時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（０．５３０ｇ、２．３０ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５８０分、MS: ES+ 231.36。

【0282】

工程ｃ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（０．３５０ｇ、１．５２ミリモル）及び（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１９９１７４−２９−３ ；０．３６５ｇ、１．８２６ミリモル）の攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．８４ｍｌ、４．５６ミリモル）を加えた。トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ；３．８ｍｌ、７．６ミリモル）を室温で反応混合液に滴下して加え、次に７０℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）及びＮＨ₄Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）で希釈した。混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−３−（（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１０ｇ、１．０６７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４０５分、MS: ES+ 285.48 [M-100]。

【0283】

工程ｄ、ｅ
標題化合物を、実施例９の工程ｃ、ｄについて記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．７８９分、MS: ES+ 310.10; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.19 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 5 H), 5.23 (s, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 3 H), 3.28 - 3.34 (m, 2 H), 3.11 - 3.21 (m, 1 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H).。

【0284】

実施例７９
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド

【化43】

【0285】

標題化合物を、実施例７８と同様の手順により合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、２．５８３分、MS: ES+ 274.48; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 3.84 - 3.86 (m, 2 H), 3.32 - 3.40 (m, 3 H), 3.15 - 3.22 (m, 3 H), 2.49 - 2.50 (m, 1 H), 1.87 - 1.90 (m, 1 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 1.18 - 1.22 (m, 1 H), 0.50 - 0.60 (m, 2 H), 0.34 - 0.40 (m, 2 H)。

【0286】

実施例４１
１−（３−クロロフェニル）−３−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）尿素

【化44】

【0287】

工程ａ
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−クロロ−３−イソシアナトベンゼン（０．２ミリモル）の溶液に、３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．６ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、３−（（３−（３−クロロフェニル）ウレイド）メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: ES+ 354.8。

【0288】

工程ｂ、ｃ
実施例１の工程ｂ、ｃについて記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成して、標題化合物（５．０３ｍｇ、０．０１８ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、保持時間２．５６分、MS: ES+ 279.0。

【0289】

表４の化合物は、実施例４１について記載した手順と同様の手順を用いて合成した。

【化45】

【表13】

【0290】

実施例４６
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド

【化46】

【0291】

工程ａ、ｂ
実施例３７の工程ａ、ｂについて記載した手順を参照のこと。

【0292】

工程ｃ
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２ミリモル）の溶液に、３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．６ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：２）により精製して、３−（（Ｎ−メチル−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: ES+ 452.6。

【0293】

工程ｄ、ｅ
実施例１の工程ｂ、ｃについて記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成して、標題化合物（２．０ｍｇ、０．００５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、保持時間２．８２分、MS: ES+ 377.1。

【0294】

実施例４７
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド

【化47】

【0295】

実施例４６の工程ｃ〜ｅと同様の手順により標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．１１分、MS: ES+ 441.0。

【0296】

実施例４８
３−（１−（（６−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル

【化48】

【0297】

工程ａ
ＤＣＭ（７０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（３．０ｇ、１３．９４ミリモル）の撹拌溶液に、室温でＣＤＩ（２．２ｇ、１３．９４ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（２．４ｇ、２４５．１ミリモル）を室温で加えた。得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を水（３００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９１分、MS: ES+ 259.31; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.69 (s, 3 H), 3.44 - 3.50 (m, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 1.94 -2.08 (m, 1 H), 1.86 - 1.91 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H)。

【0298】

工程ｂ
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１５．５０ミリモル）の溶液を、窒素下で０℃で撹拌した。ジエチルエーテル中の３Ｍ ＣＨ₃ＭｇＢｒ（２６ｍｌ、７８ミリモル）を０℃で滴下して加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−アセチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１４．０８ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．８３分、MS: ES+ 157.89 (M-56); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.77 - 3.40 (m, 2 H), 3.22 - 3.25 (m, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 1.85 - 1.94 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。

【0299】

工程ｃ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−アセチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、２．３４７ミリモル）及び２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール（０．４３ｇ、１．８８ミリモル）の撹拌溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．３３ｇ、１１．７ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液に０℃でＥｔＯＨ（４ｍｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、７．０４ミリモル）を加えた。反応混合液を８０℃で８時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、セライトハイフローで濾過した。得られた濾液をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１−（（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、０．４２３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、５．５７分、MS: ES+ 425.8, 427.8。

【0300】

工程ｄ
ＤＭＦ：水（４：１、５ｍｌ）中の３−（１−（（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．３５２ミリモル）、５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（０．２９ｇ、１．４１ミリモル）、及びＮａＨＣＯ₃（０．１４８ｇ、１．７６ミリモル）の溶液を、マイクロ波バイアル中で室温で撹拌した。混合液を３０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（０．０２５ｇ、０．０３５ミリモル）を加え、反応混合液をマイクロ波で９０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１−（（６−（５−メチルイソキサゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２３３ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．９５分、MS: ES+ 429.10。

【0301】

工程ｅ、ｆ
標題化合物を、実施例１の工程ｂ、ｃについて記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体からジアステレオ異性体の混合液として合成し、標題化合物（０．０３ｇ、０．０８４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．１０分、MS: ES+ 354.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 3.96 - 4.06 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.41 - 2.46 (m, 2 H), 1.83 - 2.05 (m, 1 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。

【0302】

実施例４９
３−（１−（（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル

【化49】

【0303】

実施例４８と同様の手順により標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．３２分、MS: ES+ 338.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.86 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 3, 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.33 (dd, J = 3, 8.4 Hz, 1 H), 3.94 - 3.98 (m, 1 H), 3.43 - 3.51 (m, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 2 H), 2.36 - 2.42 (m, 1 H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H), 1.68 - 1.75 (m, 1 H), 1.17 - 1.23 (m, 3 H)。

【0304】

実施例５０
３−（１−（イソキノリン−３−イルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル

【化50】

【0305】

実施例４８と同様の手順により標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｇ、２４．９０分、２５．００分、MS: ES+ 267.09; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.84 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.51 -7.54 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 6.611 (s, 1 H), 6.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.88 - 3.97 (m, 1 H), 3.41 -3.53 (m, 2 H), 3.76 - 3.99 (m, 1 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 1.97 - 2.02 (m, 1 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.30 - 1.67 (m, 3 H)。

【0306】

実施例５１
３−（（１−（１−シアノピロリジン−３−イル）エチル）アミノ）イソキノリン−６−カルボニトリル

【化51】

【0307】

工程ａ
ＤＣＭ（７０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（３．００ｇ、１３．９５ミリモル）の溶液に、０℃でＣＤＩ（２．２６ｇ、１３．９５ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（２．０３ｇ、２．０９ミリモル）で処理し、１２時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２０ｇ、１２．４０ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９０分、MS: ES+ 259.40。

【0308】

工程ｂ
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２０ｇ、１２．４ミリモル）の溶液に、ジエチルエーテル中のＣＨ₃ＭｇＢｒの３Ｍ溶液（２１．０ｍｌ、６３ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）を滴下して加えてクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。得られた反応混合液をセライトハイフローで濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、３−アセチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１０ｇ、９．８４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．９３分、MS: ES+ 214.30。

【0309】

工程ｃ
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−アセチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｇ、３．２０ミリモル）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．９１ｇ、１１．００ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ₃（０．６０ｇ、９．６０ミリモル）を０℃で反応混合液に少しずつ加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮し、水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（１−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ、２．１９ミリモル）を、ジアステレオ異性体の混合液として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．５４及び３．６７分、MS: ES+ 215.10。

【0310】

工程ｄ
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の６−ブロモイソキノリン−３−アミン（０．８０ｇ、３．５９ミリモル）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）₂（２．０９ｇ、１７．９４ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１．２４ｇ、１．０８ミリモル）を加えた。反応混合液を９０℃で１時間加熱した。得られた混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−アミノイソキノリン−６−カルボニトリル（０．５７ｇ、３．３７ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５８分、MS: ES+ 170.23; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.40, 1.60 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.34 (s, 2 H)。

【0311】

工程ｅ
濃ＨＣｌ（３．２ｍｌ）中の３−アミノイソキノリン−６−カルボニトリル（０．５６ｇ、３．３１ミリモル）の溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＮａＮＯ₂（０．２２ｇ、３．３１ミリモル）を０℃で反応混合液に少しずつ加え、３０分間撹拌した。得られた反応混合液を氷冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で塩基性化した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−クロロイソキノリン−６−カルボニトリル（０．４０ｇ、２．１１ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．１５分、MS: ES+ 189.04; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.39 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.02 (dd, J=8.80, 1.60 Hz, 1 H)。

【0312】

工程ｆ
トルエン（５ｍｌ）中の３−クロロイソキノリン−６−カルボニトリル（０．２５ｇ、１．３３ミリモル）及び３−（１−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、１．９９ミリモル）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．２９ｇ、２．６６ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を１５分間脱気した後、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．１２ｇ、０．１３ミリモル）及びＲｕｐｈｏｓ（０．０６ｇ、０．１３ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１−（（６−シアノイソキノリン−３−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３５ｇ、０．３６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．５８分、MS: ES+ 367.53。

【0313】

工程ｇ、ｈ
標題化合物を、実施例９の工程ｃ、ｄについて記載したものと同様の手順を用いて上記中間体から合成して、（０．０７１ｇ、０．２４ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．２８分、MS: ES+ 292.17; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.98 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=8.40, 2.80 Hz, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 6.85 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.95 - 3.97 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 3 H), 3.14 - 3.16 (m, 1 H), 2.34 - 2.49 (m, 1 H), 1.97 - 1.99 (m, 1 H), 1.67 - 1.69 (m, 1 H), 1.15 (m, 3 H)。

【0314】

実施例５２
３−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）（シアノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル

【化52】

【0315】

工程ａ
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の２−アミノベンゾチアゾール（０．２ｇ、１．３３ミリモル）、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボキシアルデヒド（０．５３ｇ、２．６７ミリモル）、及びＮａ₂ＳＯ₄（１．０ｇ）の混合液を、室温で２４時間攪拌した。酢酸（０．５ｍｌ）を反応混合液に加え、室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合液を濾過し、過剰のＭｅＯＨを留去した。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、過塩素酸リチウム（０．０２８ｇ、０．２６７ミリモル）を室温で加えた。シアン化トリメチルシリル（０．２６３ｇ、２．６７ミリモル）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で５時間撹拌した。追加のシアン化トリメチルシリル（０．１６ｇ、１．６０ミリモル）及びフェノール（０．１５ｇ、１．６０ミリモル）を反応混合液に加え、１６時間加熱還流した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）（シアノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４０ｇ、定量的）を得た。MS: ES+ 359.25。

【0316】

工程ｂ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）（シアノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２ｇ、０．８９４ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．６８ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）を用いて共沸蒸留して、２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−（ピロリジン−３−イル）アセトニトリルＴＦＡ塩（０．６５７ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５７分、１．６６分、MS: ES+ 259.36。

【0317】

工程ｃ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−（ピロリジン−３−イル）アセトニトリルＴＦＡ塩（０．６５ｇ、１．７４ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（０．４８ｇ、３．４９ミリモル）の溶液に、臭化シアン（０．２８ｇ、２．６２ミリモル）を−７８℃で加えた。５滴のＴＥＡを−７８℃で反応混合液に加えてｐＨ６とした。反応混合液を−７８℃で撹拌した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ［移動相：（Ａ）２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）ＭｅＣＮ、カラム：X Select PhenylHexyl ２５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、流速：１６ｍｌ／分］により精製して、３−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−（シアノ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（０．０１６ｇ、０．０５６ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｇ、２２．８０分、２２．９７分、MS: ES+ 283.95; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.84 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=2.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.06 - 5.18 (m, 1 H), 3.40 - 3.68 (m, 4 H), 2.88 -2.95 (m, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 1.76 - 1.94 (m, 1 H)。

【0318】

実施例５３
２−（（１−（１−シアノピロリジン−３−イル）エチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル

【化53】

【0319】

工程ａ
酢酸（１２ｍｌ）中の４−アミノベンゾニトリル（１．００ｇ、８．４７ミリモル）の溶液に、１０℃でチオシアン酸カリウム（１．００ｇ、１６．９ミリモル）を加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。この反応物に、酢酸（３ｍｌ）中の臭素（０．５ｍｌ、１０．１６ミリモル）の溶液を室温で滴下して加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過して集め、酢酸（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた沈殿物を氷冷ＮＨ₄ＯＨ水溶液（１０ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過して集め、真空下で乾燥させて、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（０．７０ｇ、４．００ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６２分、MS: ES+ 176.13。

【0320】

工程ｂ
ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中のＣｕＣｌ（０．１３ｇ、１．０２ミリモル）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔブチル（０．２４ｇ、２．００ミリモル）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、次に２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（０．１８ｇ、１．０２ミリモル）で処理した。反応混合液を７０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタン（２×５ｍｌ）で粉砕して、２−クロロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（０．１６５ｇ、０．８４ミリモル）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．２７分、MS: ES+ 195; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.70 (s, 1 H), 8.15 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.40 Hz, 1 H)。

【0321】

工程ｃ〜ｅ
標題化合物を、実施例９の工程ｂ〜ｄについて記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。方法Ａ、３．９０分、MS: ES+ 298.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.58 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.62 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.40, 2.80 Hz, 1 H), 3.99 - 4.02 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 3.36 - 3.39 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 2.41 - 2.44 (m, 1 H), 1.97 - 1.99 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.20 (t, J=8.00 Hz, 3 H)。

【0322】

実施例５４
（３ａＲ，６ａＳ）−４−オキソ−５−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニトリル

【化54】

【0323】

工程ａ
１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フェニルチアゾール（０．２ｇ、０．８３ミリモル）の溶液に、（３ａＲ⁶ａＲ）−４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．７５ミリモル）を室温で加えた。反応混合液に、ＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１６ミリモル）、Ｋ₃ＰＯ₄（０．７１ｇ、３．３４ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１ｇ、０．１６ミリモル）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で４時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をｎ−ペンタン（２×５ｍｌ）を用いて、溶媒粉砕により精製した。得られた物質を高真空下で乾燥して、（３ａＲ，６ａＳ）−４−オキソ−５−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ、０．４９ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．４０分、MS: ES+ 386.33。

【0324】

工程ｂ、ｃ
標題化合物を、実施例９の工程ｃ、ｄについて記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、４．１５分、MS: ES+ 310.93; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 4.01 - 4.04 (m, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 3 H), 3.55 - 3.56 (m, 1 H), 3.44 - 3.48 (m, 1 H), 3.21 - 3.25 (m, 1 H)。

【0325】

本発明の化合物の生物学的活性
略語：
ＴＡＭＲＡ カルボキシテトラメチルローダミン
ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＢＳ リン酸緩衝化生理食塩水
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
トリス ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
ＮＰ−４０ ノニデットＰ−４０、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＰＮＳ 末梢神経系
ＢＨ₃ Ｂｃｌ−２相同ドメイン３
ＰＴＥＮ ホスファターゼ及びテンシン相同体

【0326】

インビトロＵＳＰ３０阻害アッセイ
ＵＳＰ３０生化学的動態アッセイ
反応は、黒色の３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で、最終反応容積２１μｌで二重測定で実施した。ＵＳＰ３０ＣＤ（５７−５１７、＃６４−００５７−０５０ Ubiquigent）を、反応緩衝液（４０ｍＭトリス、ｐＨ７．５，０．００５％ツイーン２０，０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５ｍＭ ベータ−メルカプトエタノール）中で、０、０．００５，０．０１，０．０５，０．１、及び０．５μｌ／ウェル相当量まで希釈した。緩衝液は、最適温度、ｐＨ、還元剤、塩、インキュベーション時間、及び界面活性剤について最適化された。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに連結された５０ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ペプチドの添加によって反応を開始させた。反応物を室温でインキュベートし、１２０分間２分ごとに読んだ。読み取りは、Pherastar Plus（BMG Labtech）で行った。励起波長５４０ｎｍ；発光波長５９０ｎｍ。

【0327】

ＵＳＰ３０生化学ＩＣ５０アッセイ
希釈プレートを、９６ウェルのポリプロピレンＶ底プレート（Greiner #651201）中の５０％ＤＭＳＯ中で、最終濃度の２１倍（最終濃度１００μＭの場合２１００μＭ）で調製した。典型的な８点希釈系列は、最終量が１００，３０，１０，３，１，０．３，０．１，０．０３μＭである。反応は、黒色の３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で、最終反応容積２１μｌで二重測定で行った。１μｌの５０％ＤＭＳＯ又は希釈化合物をプレートに加えた。ＵＳＰ３０を反応緩衝液（４０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、０．００５％ツイーン２０、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５ｍＭベータ−メルカプトエタノール）で、０．０５μｌ／ウェル相当量に希釈し、１０μｌの希釈したＵＳＰ３０を化合物に加えた。酵素及び化合物を室温で３０分間インキュベートした。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに連結された５０ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ペプチドの添加によって反応を開始させた。基質の添加直後及び室温で２時間のインキュベーション後に、反応を読んだ。読み取りはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った。励起波長５４０ｎｍ；発光波長５９０ｎｍ。

【0328】

ＵＳＰ３０生化学ＩＣ５０アッセイにおける例示化合物の活性
範囲：
Ａ＜０．１μＭ；
０．１＜Ｂ＜１μＭ；
１＜Ｃ＜１０μＭ；
１０＜Ｄ＜１００μＭ

【表14-1】

【表14-2】

【図1】