6903635 抗増殖活性を有するピペリジノベンゾジアゼピン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6903635

(24)【登録日】2021年6月25日

(45)【発行日】2021年7月14日

(54)【発明の名称】抗増殖活性を有するピペリジノベンゾジアゼピン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20210701BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20210701BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210701BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210701BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20210701BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20210701BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20210701BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 121

   C07D471/04CSP

   A61K31/551

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61K9/08

   A61K47/02

   A61K47/26

【請求項の数】17

【全頁数】112

(21)【出願番号】特願2018-509597(P2018-509597)

(86)(22)【出願日】2016年8月19日

(65)【公表番号】特表2018-525405(P2018-525405A)

(43)【公表日】2018年9月6日

(86)【国際出願番号】GB2016052565

(87)【国際公開番号】WO2017032983

(87)【国際公開日】20170302

【審査請求日】2019年8月15日

(31)【優先権主張番号】1514928.9

(32)【優先日】2015年8月21日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】518053769

【氏名又は名称】フェムトジェニックス リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＦＥＭＴＯＧＥＮＩＸ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100107984

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 雅紀

(74)【代理人】

【識別番号】100102255

【弁理士】

【氏名又は名称】小澤 誠次

(74)【代理人】

【識別番号】100096482

【弁理士】

【氏名又は名称】東海 裕作

(74)【代理人】

【識別番号】100188352

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 一弘

(74)【代理人】

【識別番号】100131093

【弁理士】

【氏名又は名称】堀内 真

(74)【代理人】

【識別番号】100150902

【弁理士】

【氏名又は名称】山内 正子

(74)【代理人】

【識別番号】100141391

【弁理士】

【氏名又は名称】園元 修一

(74)【代理人】

【識別番号】100198074

【弁理士】

【氏名又は名称】山村 昭裕

(74)【代理人】

【識別番号】100145920

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 聡

(74)【代理人】

【識別番号】100096013

【弁理士】

【氏名又は名称】富田 博行

(72)【発明者】

【氏名】ジャクソン ポール ジョセフ マーク

(72)【発明者】

【氏名】サーストン デイヴィッド エドウィン

(72)【発明者】

【氏名】ラーマン コンダカル ミラズール

【審査官】 佐溝 茂良

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５１６８９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／０２８８５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５１５９７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０３９７５２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭５８−０４１８７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 MARKANDEYA, Nagula et al.，Asymmetric syntheses of piperidino-benzodiazepines through 'cation-pool' host/guest supramolecular approach and their DNA-binding studies，Tetrahedron: Asymmetry，２０１０年，21(21-22)，pp.2625-2630

【文献】 KAMAL, Ahmed et al.，AlCl3-NaI assisted cleavage of polymer-bound esters with concomitant amine coupling and azido-reductive cyclization: synthesis of pyrrolobenzodiazepine derivatives，Tetrahederon Letters，２０１３年，54，pp.4435-4441

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

又はその塩若しくは溶媒和物であって、
式中、
点線は、Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示し；
Ｒ_１は、Ｒ_７、＝ＣＨ_２、＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、＝Ｏ、（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ_７、Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、及び（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８から選択され；
Ｒ_２は、Ｒ_９、ＣＨ_２、＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、＝Ｏ、（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＲ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ_９Ｒ_１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＳＯ_２Ｒ_９、Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯＲ_９、及び（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、及びＣＨ_２Ｐｈから選択され；
Ｒ_４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ_５−９ヘテロアリール基から選択され；ただし、置換されていてもよい前記Ｃ_５−９ヘテロアリールは、インドリルではないことを条件とし；
Ｒ_１９は、Ｈ及び（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_２０Ｒ_２１から選択され；
Ｙ_１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ_２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ_１及びＹ_２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
ｐは、０又は１であり；
ｊ、ｍ、ｒ、及びｔは独立して、０〜６の整数から選択され；
ｋ、ｎ、及びｓは独立して、１〜６の整数から選択され；
Ｘ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１３、ＣＲ_１３Ｒ_１４、ＣＲ_１３Ｒ_１４Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１３、ＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択され；
Ｌは、アミノ酸、２〜６個のアミノ酸を有するペプチド鎖、１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖、パラホルムアルデヒド鎖−（ＯＣＨ_２）_１−１２−、及びポリエチレングリコール鎖−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_１−６−から選択され、これらの鎖は、Ｏ、Ｓ、及び／若しくはＮＨ基、並びに／又はＣ_５−９ヘテロアリーレン、並びに／又はフェニレンの１つ又は２つ以上により中断されていてもよく；
Ｘ_２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１５、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＣＲ_１５Ｒ_１６Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１５、ＮＲ_１５Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択されるか、又は存在せず；
ｑは、１であり；
Ａは：

【化2】

から選択され、
各Ａ１基について、Ｙ_３及びＹ_４の一方は独立して、Ｎ−Ｒ_１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ_３及びＹ_４の他方は、ＣＨであり；Ｙ_５は独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択され；
各Ａ２基について、Ｙ_６及びＹ_７の一方は独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ_６及びＹ_７の他方は、ＣＨであり；
Ｒ_７及びＲ_９は独立して、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びＣ_７−１２アラルキル基から選択され；前記ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_２０、及びＲ_２１は独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＣ_１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：
（ａ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ_３及びＹ_４の１つは、Ｓ及びＯから選択されるか；若しくは
（ｂ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ_５は、Ｓであるか；又は
（ｃ）Ｒ_４は、ピロリル、イミダゾリル、置換されていてもよいピロリル、若しくは置換されていてもよいイミダゾリルではないこと
を条件とする、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ_２４が、−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８であり、Ｒ_１８が、ＣＯ_２Ｒ_１１及びＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ_１が、Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、及びＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_７から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ_２が、Ｈである、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【請求項5】

Ｒ_３が、メチル及びエチルから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ_４が、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【請求項7】

Ｒ_４が：

【化3】

から選択され、
式中、Ｚ_１は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、Ｓ、及びＯから選択され；
Ｚ_２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ_３は、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ_４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ_２２は、（ＣＨ_２）_ｊＣＯ_２Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｊＮＲ_１１Ｒ_１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８から選択され；
Ｒ_１８が、ＣＯ_２Ｒ_１１及びＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され；
ｊが、０〜６の整数から選択され；
Ｒ_１１及びＲ_１２が独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_２３は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【請求項8】

Ｒ_５及びＲ_６が、一緒になって二重結合を形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【請求項9】

以下の構造：

【化4】

を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【請求項10】

化合物が、以下の構造：

【化5】

を有し、
式中、ｑが、１であり；
ｐが、０又は１であり；
Ｌが、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖であり；
Ｙ_１が、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ_２が、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ_１及びＹ_２の少なくとも一方が、ＣＨであり；
Ｙ_５が、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ_１が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−ＣＨ_３から選択され；
Ｚ_２が、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ_３が、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ_４が、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ_２２が、（ＣＨ_２）_ｊＣＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_ｊＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊＮＲ_１１Ｒ_１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８から選択され；
Ｒ_１８が、ＣＯ_２Ｒ_１１及びＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され；
Ｒ_１９が、Ｈ及び（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_２０Ｒ_２１から選択され；
ｊ及びｔが独立して、０〜６の整数から選択され；
Ｒ_１１、Ｒ_１２、及びＲ_２３が独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ_５及びＲ_６が一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ_５がＨであり、かつＲ_６がＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ_５がＨであり、かつＲ_６がＯＣ_１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、前記化合物が（ＸＶＩ）であり、かつｐが０である場合、Ｚ_１が、Ｏ及びＳから選択されることを条件とする、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【請求項11】

（ａ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１３）

【化6】

（ｂ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１７）

【化7】

（ｃ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０）

【化8】

（ｄ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２４）

【化9】

（ｅ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２８）

【化10】

（ｆ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３０）

【化11】

（ｇ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾエート（３４）

【化12】

（ｈ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−ベンゾエート（３８）

【化13】

（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン−アミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４１）

【化14】

（ｊ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）−ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４７）

【化15】

（ｋ）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン−アミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６２）

【化16】

（ｌ）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（６−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン−アミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６６）

【化17】

及び
（ｍ）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６８）

【化18】

から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含む、医薬。

【請求項13】

請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を含む、増殖性疾患の治療剤。

【請求項14】

増殖性疾患が、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、食道がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん、網膜芽細胞腫、肉腫、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、及び子宮がんから選択される、請求項１３に記載の治療剤。

【請求項15】

請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物。

【請求項16】

増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物の使用。

【請求項17】

標的化コンジュゲートを提供するために、標的化剤に直接的又は間接的に結合した、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、３つの縮合した６−７−６−員環を含むピリジノベンゾジアゼピン（ＰＤＤ，pyrridinobenzodiazepine）に関する。特に、本発明は、医薬として、特に抗増殖剤として有用な、Ａ環を介して芳香族基に結合したＰＤＤ基を含む化合物、及びその薬学的に許容される塩に関する。

【背景技術】

【0002】

ピリジノベンゾジアゼピン（ＰＤＤ）は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ，pyrrolobenzodiazepine）の関連構造である。ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）は、そのうちのいくつかが配列選択的ＤＮＡ小溝結合剤(sequence-selective DNA minor-groove binding agents)であることが示されている一群の化合物である。ＰＢＤは元々、ストレプトマイセス（Streptomyces）種で発見された（非特許文献１−５）。それらは、本質的に三環式であり、アントラニレート（Ａ環）、ジアゼピン（Ｂ環）、及びピロリジン（Ｃ環）を含む縮合した６−７−５−員環からなる（非特許文献３）。それらは、求電子性Ｎ_１０＝Ｃ_１１イミン基（以下に示される）若しくは水和した等価物、カルビノールアミン［ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）］、又はカルビノールアミンアルキルエーテル［ＮＨ−ＣＨ（ＯＲ、式中Ｒ＝アルキル）］により特徴付けられ、これらは、ＤＮＡ中のグアニンのＣ_２−アミノ基への共有結合を形成してＤＮＡ付加体を形成することができる（非特許文献６）。

【0003】

【化1】

【0004】

天然生成物は、（Ｓ）−配置を有するキラルＣ_１１ａ位により誘発される右手長軸方向ねじれのために優れた適合性（すなわち、優れた「イソ螺旋性」）でＤＮＡヘリックスの小溝において相互作用する（非特許文献６）。このＤＮＡ付加体は、転写因子の結合（非特許文献７−９）、並びにエンドヌクレアーゼ（非特許文献１０、１１）及びＲＮＡポリメラーゼ（非特許文献１２）等の酵素の機能を含む、いくつかの生物学的プロセスを阻害することが報告されている。ＰＢＤモノマー（例えばアントラマイシン）は、フットプリント法（非特許文献６）、ＮＭＲ（非特許文献１３、１４）、分子モデリング（非特許文献１５）、及びＸ線結晶学（非特許文献１６）により、３つの塩基対に及ぶこと、並びに配列5’-Pu-G-Pu-3’（式中Ｐｕ＝プリン、及びＧは反応性グアニンである）に対する熱力学的優先性（非特許文献１７）及びPy-5-Py（式中Ｐｙ＝ピリミジン）に対する速度論的優先性を有することが示されている。

【0005】

ＰＢＤは、最初にファンデルワールス力、水素結合、及び静電相互作用を通して低エネルギー結合配列（すなわち、5’-Pu-G-Pu-3’三連鎖）に位置することにより、ＤＮＡと相互作用すると考えられる（非特許文献７）。位置が定められると、中心グアニンの環外Ｃ_２−アミノ基による求核攻撃が起こって、共有結合付加体を形成する（非特許文献７）。結合すると、ＰＢＤは、ＤＮＡ小溝に固定されたままになり、ＤＮＡヘリックスのわずかなねじれを引き起こすことによりＤＮＡ修復を避ける（非特許文献１６）。小溝で付加体を形成し、ＤＮＡを架橋するＰＢＤの能力のために、ＰＢＤはＤＮＡプロセシングを妨害することができ、それゆえ、それらの抗増殖剤としての使用の可能性を有する。

【0006】

アントラマイシン（非特許文献１８）、最初のＰＢＤであるトママイシン（非特許文献１９）を含む、いくつかのモノマーＰＢＤ構造はストレプトマイセス種から、及びより最近では海底質中の海底質ストレプトマイセス種からウサバマイシン（非特許文献２０）が単離されている。これは、総説が記載されている（非特許文献１、２１）広範囲の合成アナログの開発をもたらした。より最近では、Ｃ８位を通してピロール及びイミダゾールに結合した、いくつかのモノマーＰＢＤ構造が報告されている（特許文献１、特許文献２、非特許文献２２−２７）。

【0007】

特許文献３は、Ａ環を介して結合した６−７−６環系のダイマーを開示する。特許文献４は、芳香族Ａ環に結合したリンカーを含有するホスフィンオキシドを介して結合した６−７−５環系ＰＢＤダイマーを開示する。加えて、特許文献４は、リンカーを含有する重要なホスフィンオキシドを介して結合した６−７−６環系を含有するダイマー化合物を開示する。

【0008】

様々なＰＢＤは、インビトロで細胞毒性剤として（例えば特許文献４、特許文献６）、及び動物腫瘍モデルにおいてインビボで抗腫瘍剤として（例えば特許文献７、特許文献２）働くことが示されている。さらに、Ｃ８／Ｃ８’−結合ＰＢＤダイマーＳＪＧ−１３６（非特許文献２８、非特許文献２９）は、白血病及び卵巣がんについてのフェーズＩ臨床試験を完了しており（非特許文献３０）、フェーズII研究への進展に十分な療法的利益を示している。

【0009】

【化2】

SJG-136

【0010】

しかしながら、ＳＪＧ−１３６のフェーズＩ臨床評価からの結果は、この薬物が下肢浮腫及び疲労を含むいくつかの有害効果を生成することを明らかにした（非特許文献３１）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】国際公開第２００７／０３９７５２号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２０１３／１６４５９３号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２０１０／０９１１５０号パンフレット

【特許文献4】国際公開第２０１５／０２８８５０号パンフレット

【特許文献5】国際公開第００／１２５０８号パンフレット

【特許文献6】国際公開第２００４／０８７７１１号パンフレット

【特許文献7】国際公開第２０１１／１１７８８２号パンフレット

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Antonow, D., and Thurston, D. E. (2011) Chem Rev 111, 2815-2864

【非特許文献2】Cipolla, L., Araujo, A. C., Airoldi, C., and Bini, D. (2009) Anticancer Agents Med Chem 9, 1-31

【非特許文献3】Gerratana, B. (2012) Med Res Rev 32, 254-293

【非特許文献4】Hartley, J. A. (2011) Expert Opin Investig Drugs 20, 733-744

【非特許文献5】Kamal, A., Reddy, K. L., Devaiah, V., Shankaraiah, N., and Reddy, D. R. (2006) Mini Rev Med Chem 6, 53-69

【非特許文献6】Hurley, L. H., Reck, T., Thurston, D. E., Langley, D. R., Holden, K. G., Hertzberg, R. P., Hoover, J. R., Gallagher, G., Jr., Faucette, L. F., Mong, S. M., (1988) Chem Res Toxicol 1, 258-268

【非特許文献7】Wells, G., Martin, C. R., Howard, P. W., Sands, Z. A., Laughton, C. A., Tiberghien, A., Woo, C. K., Masterson, L. A., Stephenson, M. J., Hartley, J. A., Jenkins, T. C., Shnyder, S. D., Loadman, P. M., Waring, M. J., and Thurston, D. E. (2006) J Med Chem 49, 5442-5461

【非特許文献8】Brucoli, F., Hawkins, R. M., James, C. H., Jackson, P. J., Wells, G., Jenkins, T. C., Ellis, T., Kotecha, M., Hochhauser, D., Hartley, J. A., Howard, P. W., and Thurston, D. E. (2013) J Med Chem 56, 6339-6351

【非特許文献9】Kotecha, M., Kluza, J., Wells, G., O'Hare, C. C., Forni, C., Mantovani, R., Howard, P. W., Morris, P., Thurston, D. E., Hartley, J. A., and Hochhauser, D. (2008) Mol Cancer Ther 7, 1319-1328

【非特許文献10】Puvvada, M. S., Hartley, J. A., Jenkins, T. C., and Thurston, D. E. (1993) Nucleic Acids Res 21, 3671-3675

【非特許文献11】Clingen, P. H., De Silva, I. U., McHugh, P. J., Ghadessy, F. J., Tilby, M. J., Thurston, D. E., and Hartley, J. A. (2005) Nucleic Acids Res 33, 3283-3291

【非特許文献12】Puvvada, M. S., Forrow, S. A., Hartley, J. A., Stephenson, P., Gibson, I., Jenkins, T. C., and Thurston, D. E. (1997) Biochemistry 36, 2478-2484

【非特許文献13】Barkley, M. D., Cheatham, S., Thurston, D. E., and Hurley, L. H. (1986) Biochemistry 25, 3021-3031

【非特許文献14】Seifert, J., Pezeshki, S., Kamal, A., and Weisz, K. (2012) Organic & Biomolecular Chemistry 10, 6850-6860

【非特許文献15】Smellie, M., Bose, D. S., Thompson, A. S., Jenkins, T. C., Hartley, J. A., and Thurston, D. E. (2003) Biochemistry 42, 8232-8239

【非特許文献16】Kopka, M. L., Goodsell, D. S., Baikalov, I., Grzeskowiak, K., Cascio, D., and Dickerson, R. E. (1994) Biochemistry 33, 13593-13610

【非特許文献17】Kizu, R., Draves, P. H., and Hurley, L. H. (1993) Biochemistry 32, 8712-8722

【非特許文献18】Leimgruber, W., Stefanovic, V., Schenker, F., Karr, A., and Berger, J. (1965) J Am Chem Soc 87, 5791-5793

【非特許文献19】Arima, K., Kosaka, M., Tamura, G., Imanaka, H., and Sakai, H. (1972) J Antibiot (Tokyo) 25, 437-444

【非特許文献20】Sato, S., Iwata, F., Yamada, S., Kawahara, H., and Katayama, M. (2011) Bioorg Med Chem Lett 21, 7099-7101

【非特許文献21】Thurston D.E. and Bose D.S., Chem Rev (1994); 94:433-465

【非特許文献22】Damayanthi, Y., et al.; Journal of Organic Chemistry (1999), 64, 290-292

【非特許文献23】Kumar, et al., Heterocyclic Communications (2002) 8, 19-26

【非特許文献24】Kumar, R, Lown, J. W.; Oncology Research, (2003) 13, 221-233

【非特許文献25】Baraldi, P. G. et al., Journal of Medicinal Chemistry (1999) 42, 5131-5141

【非特許文献26】Wells, G., et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res. (2003) 44, 452

【非特許文献27】Thurston, D. E.; Howard, P. W. WO 2004/043963

【非特許文献28】Bose, D. S., Thompson, A. S., Ching, J. S., Hartley, J. A., Berardini, M.D., Jenkins, T. C., Neidele, S., Hurley, L. H., and Thurston, D. E. (1992) J. Am. Chem. Soc. 114, 4939

【非特許文献29】Wu, J., Clingen, P. H., Spanswick, V. J., Mellinas-Gomez, M., Meyer, T., Puzanov, I., Jodrell, D., Hochhauser, D., and Hartley, J. A. (2013) Clin Cancer Res 19, 721-730

【非特許文献30】Jenkins, T. C., Hurley, L. H., Neidle, S., and Thurston, D. E. (1994) J Med Chem 37, 4529-4537

【非特許文献31】Hochhauser, D., Meyer, T., Spanswick, V. J., Wu, J., Clingen, P. H., Loadman, P., Cobb, M., Gumbrell, L., Begent, R. H.,Hartley, J. A., Jodrell, D., (2009) Clin Cancer Res 15, 2140-2147

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

したがって、様々な増殖性疾患を治療するために治療的に活性であるＰＢＤに関連するさらなる化合物についての必要性が存在する。

【0014】

本明細書は、ＰＢＤに関連するが、ＰＢＤの５員Ｃ環と比較して拡張された６員Ｃ環を含有するピリジノベンゾジアゼピン（ＰＤＤ）を報告する。本発明者らは、ＰＤＤコンジュゲートが細胞毒性及びＤＮＡ結合等の特性を提供し、これは有効な化合物をもたらすことを発見した。

【0015】

本発明は、先行技術と関連付けられる問題（複数可）を克服しようと試みる。

【課題を解決するための手段】

【0016】

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0017】

【化3】

(I)

【0018】

並びにその塩及び溶媒和物を提供し、
式中、
点線は、Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示し；
Ｒ_１は、Ｒ_７、＝ＣＨ_２、＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、＝Ｏ、（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ_７、Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、及び（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８から選択され；
Ｒ_２は、Ｒ_９、＝ＣＨ_２、＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＨ_３、＝Ｏ、（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＲ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ_９Ｒ_１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＳＯ_２Ｒ_９、Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯＲ_９、及び（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、及びＣＨ_２Ｐｈから選択され；
Ｒ_４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ_５−９ヘテロアリール基から選択され；ただし、置換されていてもよいＣ_５−９ヘテロアリールは、インドリルではないことを条件とし；
Ｒ_１９は、Ｈ及び（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_２０Ｒ_２１から選択され；
Ｙ_１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ_２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ_１及びＹ_２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
ｐは、０又は１であり；
ｊ、ｍ、ｒ、及びｔは独立して、０〜６の整数から選択され；
ｋ、ｎ、及びｓは独立して、１〜６の整数から選択され；
Ｘ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１３、ＣＲ_１３Ｒ_１４、ＣＲ_１３Ｒ_１４Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１３、ＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択され；
Ｌは、アミノ酸、２〜６個のアミノ酸を有するペプチド鎖、１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖、パラホルムアルデヒド鎖−（ＯＣＨ_２）_１−１２−、及びポリエチレングリコール鎖−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_１−６−から選択され、これらの鎖は、Ｏ、Ｓ、及び／若しくはＮＨ基、並びに／又はＣ_３−９ヘテロアリーレン、並びに／又はフェニレンの１つ又は２つ以上により中断されていてもよく；
Ｘ_２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１５、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＣＲ_１５Ｒ_１６Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１５、ＮＲ_１５Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択されるか、又は存在せず；
ｑは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
Ａは：

【0019】

【化4】

【0020】

から選択され、
各Ａ１基について、Ｙ_３及びＹ_４の１つは独立して、Ｎ−Ｒ_１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ_３及びＹ_４の他方は、ＣＨであり；Ｙ_５は独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択され；
各Ａ２基について、Ｙ_６及びＹ_７の１つは独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ_６及びＹ_７の他方は、ＣＨであり；
Ｒ_７及びＲ_９は独立して、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びＣ_７−１２アラルキル基から選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_２４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニルであり；
Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_２０、及びＲ_２１は独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＣ_１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：
（ａ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ_３及びＹ_４の１つは、Ｓ及びＯから選択されるか；若しくは
（ｂ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ_５は、Ｓであるか；又は
（ｃ）Ｒ_４は、ピロリル、イミダゾリル、置換されていてもよいピロリル、若しくは置換されていてもよいイミダゾリルではないこと
を条件とする。

【0021】

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0022】

【化5】

(I)

【0023】

並びにその塩及び溶媒和物を提供し、
式中、
点線は、Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示し；
Ｒ_１は、Ｒ_７、＝ＣＨ_２、＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、＝Ｏ、（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ_７、Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、及び（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８から選択され；
Ｒ_２は、Ｒ_９、＝ＣＨ_２、＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＨ_３、＝Ｏ、（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＲ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ_９Ｒ_１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＳＯ_２Ｒ_９、Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯＲ_９、及び（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、及びＣＨ_２Ｐｈから選択され；
Ｒ_４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ_５−９ヘテロアリール基から選択され；ただし、置換されていてもよいＣ_５−９ヘテロアリールは、インドリルではないことを条件とし；
Ｒ_１９は、Ｈ及び（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_２０Ｒ_２１から選択され；
Ｙ_１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ_２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ_１及びＹ_２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
ｐは、０又は１であり；
ｊ、ｍ、ｒ、及びｔは独立して、０〜６の整数から選択され；
ｋ、ｎ、及びｓは独立して、１〜６の整数から選択され；
Ｘ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１３、ＣＲ_１３Ｒ_１４、ＣＲ_１３Ｒ_１４Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１３、ＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択され；
Ｌは、アミノ酸、２〜６個のアミノ酸を有するペプチド鎖、１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖、パラホルムアルデヒド鎖−（ＯＣＨ_２）_１−１２−、ポリエチレングリコール鎖−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_１−６−から選択され、これらの鎖は、Ｏ、Ｓ、及び／若しくはＮＨ基、並びに／又はＣ_３−９ヘテロアリーレン、並びに／又はフェニレンの１つ又は２つ以上により中断されていてもよく；
Ｘ_２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１５、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＣＲ_１５Ｒ_１６Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１５、ＮＲ_１５Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択されるか、又は存在せず；
ｑは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
Ａは：

【0024】

【化6】

【0025】

から選択され、
各Ａ１基について、Ｙ_３及びＹ_４の１つは独立して、Ｎ−Ｒ_１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ_３及びＹ_４の他方は、ＣＨであり；Ｙ_５は独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択され；
各Ａ２基について、Ｙ_６及びＹ_７の１つは独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ_６及びＹ_７の他方は、ＣＨであり；
Ｒ_７及びＲ_９は独立して、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びＣ_７−１２アラルキル基から選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_１８は、ＣＯ_２Ｒ_１１及びＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され；
Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_２０、及びＲ_２１は独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＣ_１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：
（ａ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ_３及びＹ_４の１つは、Ｓ及びＯから選択されるか；若しくは
（ｂ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ_５は、Ｓであるか；又は
（ｃ）Ｒ_４は、ピロリル、イミダゾリル、置換されていてもよいピロリル、若しくは置換されていてもよいイミダゾリルではないこと
を条件とする。

【0026】

さらなる態様では、療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物が提供される。

【0027】

さらなる態様では、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物が提供される。

【0028】

さらなる態様では、増殖性疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物が提供される。

【0029】

さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。

【0030】

さらなる態様では、本発明は、増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物の使用を提供する。

【0031】

さらなる態様では、本発明は、増殖性疾患に羅患している患者の治療方法であって、上記患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物又は本発明の医薬組成物を投与することを含む治療方法を提供する。

【0032】

さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、治療されるべき状態によって、単独で、又は他の治療との組合せで同時に若しくは連続して投与してもよい。

【0033】

本発明の医薬組成物はさらに、１つ又は２つ以上の（例えば２つ、３つ、又は４つの）さらなる活性剤を含んでもよい。

【0034】

さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を、標的化コンジュゲートを提供するために、標的化剤（例えば抗体、抗体断片、ホルモン等）に直接的又は間接的に結合してもよい。本開示の標的コンジュゲートは、１つ又は複数の式（Ｉ）の化合物（又はその塩及び溶媒和物）を含有し得る。様々な標的コンジュゲートは、本分野で公知であり、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物と共に使用することができる。例えば、特定の態様では、標的コンジュゲートは、抗体−薬物コンジュゲートであり、１つ又は２つ以上の式（Ｉ）の化合物は、抗体に直接的又は間接的に結合する。それゆえ、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、標的化コンジュゲート上のペイロードとして使用することができる。

【0035】

定義
以下の略語は、本明細書全体を通して使用される：Ａｃ アセチル；Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル；ＢＡＩＢ ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン／（ジアセトキシヨード）ベンゼン；Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＢＰＤ ベンゾピリドジアゼシン；ＣＢｚ ベンジルオキシカルボニル；ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＨＰ ジヒドロピラン；ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；ＥＤＣｌ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｅｔ エチル；Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；ＥｔＯＨ エタノール；ＨＡＴＵ （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）；ＨＭＤＳＴ ヘキサメチルジシラチアン；ｉＢｕ イソ−ブチル；ＫＯｔＢｕ カリウムｔ−ブトキシド；Ｌ−セレクトリドリチウム トリ−ｓｅｃ−ブチル（ヒドリド）ホウ酸塩；Ｍｅ メチル；ＭｅＯＨ メタノール；ＰＢＤ ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン；ＰＤＤ ピリジノベンゾジアゼピン；ＰＩＦＡ フェニルヨウ素（III）ビス［トリフルオロ酢酸塩］；Ｐｈ フェニル；ｐ−ＴＳＡ／ＰＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸；Ｐｙｒ ピリジン；ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＳ−Ｃｌ／ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＥＡ トリエチルアミン；ＴＥＭＰＯ （２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシル；ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ テトラヒドロフラン；ＴＨＰ テトラヒドロピラニル；Ｔｒｏｃ ２，２，２−トリクロロエチルカーボネート；及びＴｓ（トシレート） ｐ−トルエンスルホン酸。

【0036】

「置換されている」は、化学置換基又は部分（例えばアルキル基）に関連して使用される場合、置換基又は部分の１個又は２個以上の水素原子が１個又は２個以上の非水素原子又は基で置換されており、ただし、原子価必要条件は満たされていること、及び化学的に安定な化合物が置換から得られることを条件とする。

【0037】

「置換されていてもよい」は、置換されていなくてもよいか、又は１個若しくは２個以上の置換基で置換されていてもよい親基を指す。好適には、別に指定しない限り、置換基が存在していてもよい場合、置換されていてもよい親基は１〜３個の置換基を含んでいてもよい。基が「最大３個の基で置換されていてもよい」場合、これは基が任意の置換基の０、１、２、又は３個で置換されていてもよいことを意味する。基が「１個又は２個の任意の置換基で置換されていてもよい」場合、これは基が任意の置換基の０、１、又は２個で置換されていてもよいことを意味する。好適には、基は、０個又は１個の任意の置換基で置換されていてもよい。

【0038】

「独立して、選択される」は、例えば「Ｒ_１及びＲ_２は独立して、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、フェニル、・・・から選択される」という記述の文脈で使用され、官能基の各場合、例えばＲ_１が、化合物内のＲ_１又はＲ_２のいかなる他の場合とも独立して、列挙される選択肢から選択されることを意味する。それゆえ、例えば、Ｃ_１−１２アルキルを化合物内のＲ_１の第１の場合について選択してもよく；フェニル基を化合物内のＲ_１の次の場合について選択してもよく；Ｈを化合物内のＲ_２の第１の場合について選択してもよい。

【0039】

Ｃ_１−１２アルキルは、一般的に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状飽和炭化水素基、より好適にはＣ_１−７アルキル、より好適にはＣ_１−６アルキルを指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル等が挙げられる。

【0040】

「アルキレン」は、直鎖状又は分岐状であり得るアルカンに由来する二価ラジカルを指し、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−により例示される。

【0041】

「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有し、それらの環員を構成する特定の数の炭素原子を有する、完全に不飽和の単環式、二環式、及び多環式芳香族炭化水素を指す（例えばＣ_６−１４アリールは、環員としての６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を指す）。アリール基は、結合又は置換が原子価必要条件に反しない限り、親基に、又はいかなる環原子の基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に結合していてもよく、１個又は２個以上の非水素置換基を含んでもよい。アリール基の例として、フェニルが挙げられる。

【0042】

「Ｃ_７−１２アラルキル」は、７〜１２個の炭素原子を有し、アリール基で置換されているアルキル基を含む、アリールアルキル基を指す。好適には、アルキル基はＣ_１−６アルキル基であり、アリール基はフェニルである。Ｃ_７−１２アラルキルの例として、ベンジル及びフェネチルが挙げられる。一部の場合、Ｃ_７−１２アラルキル基は、置換されていてもよく、置換されていてもよいＣ_７−１２アラルキル基の例は、４−メトキシルベンジルである。

【0043】

「Ｃ_５−９ヘテロアリール」は、炭素かヘテロ原子かにかかわらず５〜９個の環原子を含み、そのうちの１〜５個は環ヘテロ原子である、不飽和単環式又は二環式芳香族基を指す。好適には、いかなる単環式ヘテロアリール環も、５〜６個の環原子及び１〜３個の環ヘテロ原子を有する。好適には、各環ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される。二環式環として、縮合環系が挙げられ、特に５個の環原子を含む単環式ヘテロ環がベンゼン環に縮合されている二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、結合又は置換が原子価必要条件に反しないか、又は化学的に不安定な化合物をもたらさない限り、親基に、又はいかなる環原子の基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に結合していてもよく、１個又は２個以上の非水素置換基を含んでもよい。

【0044】

単環式ヘテロアリール基の例として：
Ｎ_１：ピロール、ピリジン；
Ｏ_１：フラン；
Ｓ_１：チオフェン；
Ｎ_１Ｏ_１：オキサゾール、イソキサゾール、イソキサジン；
Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアゾール（例えば１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル）；
Ｎ_３Ｏ_１：オキサトリアゾール；
Ｎ_１Ｓ_１：チアゾール、イソチアゾール；
Ｎ_２：イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン；
Ｎ_３：トリアゾール、トリアジン；及び
Ｎ_４：テトラゾール
に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0045】

縮合環を含むヘテロアリールの例として：
Ｏ_１：ベンゾフラン、イソベンゾフラン；
Ｎ_１：インドール、イソインドール、インドリジン、イソインドリン；
Ｓ_１：ベンゾチオフラン；
Ｎ_１Ｏ_１：ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール；
Ｎ_１Ｓ_１：ベンゾチアゾール；
Ｎ_２：ベンズイミダゾール、インダゾール；
Ｏ_２：ベンゾジオキソール；
Ｎ_２Ｏ_１：ベンゾフラザン；
Ｎ_２Ｓ_１：ベンゾチアジアゾール；
Ｎ_３：ベンゾトリアゾール；及び
Ｎ_４：プリン（例えばアデニン、グアニン）、プテリジン
に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0046】

「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール基に由来する二価ラジカルを指し、ピリジニレン−（Ｃ_５Ｈ_３Ｎ）−により例示される。

【0047】

「Ｃ_６−１５ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。好適には、上記に定義されるように、アルキルはＣ_１−６アルキル基であり、ヘテロアリール基はＣ_５−９ヘテロアリールである。Ｃ_６−１５ヘテロアリールアルキル基の例として、ピロール−２−イルメチル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、ピロール−３−イルエチル、ピロール−４−イルエチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾール−４−イルエチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、チアゾール−２−イルエチル、ピリミジン−２−イルプロピル等が挙げられる。

【0048】

窒素保護基
窒素保護基は本分野で周知である。好ましい窒素保護基は、一般式：

【0049】

【化7】

【0050】

を有するカルバメート保護基である。多くの可能なカルバメート窒素保護基は、Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Edition, Wiley-lnterscience, 2007の７０６〜７７１頁、及びP. Kocienski, Protective Groups, 3rd Edition (2005)に列挙されており、当該文献は、参照により本明細書に組み込む。

【0051】

特に好ましい保護基として、Ａｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）、Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエチルカーボネート）、Ｔｅｏｃ［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル］、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｄｏｃ（２，４−ジメチルペンタ−３−イルオキシカルボニル）、Ｈｏｃ（シクロヘキシルオキシカルボニル）、ＴｃＢＯＣ（２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、１−Ａｄｏｃ（１−アダマンチルオキシカルボニル）、及び２−Ａｄｏｃ（２−アダマンチルオキシカルボニル）が挙げられる。

【0052】

ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル保護基は、本分野で周知であり、多くの好適な基は、Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Edition, Wiley-lnterscience, 2007の１６〜３６６頁、及びP. Kocienski, Protective Groups, 3rd Edition (2005)で説明されており、当該文献は、参照により本明細書に組み込む。

【0053】

特に所望されるクラスとして、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、ベンゾエート、カーボネート、及びスルホネートが挙げられる。特に好ましい保護基として、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニルエーテル）が挙げられる。

【0054】

「式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、及び式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を指す。

【0055】

「薬物」、「薬物物質」、「活性医薬成分」等は、治療を必要とする対象を治療するために使用され得る化合物（例えば式（Ｉ）の化合物及び具体的に上記に指定される化合物）を指す。

【0056】

「賦形剤」は、薬物のバイオアベイラビリティに影響し得るが、それ以外には薬理学的に不活性であるいかなる物質も指す。

【0057】

「薬学的に許容される」物質は、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等を伴わずに対象の組織と接触する使用に好適で、正当な利益対リスク比に見合い、それらの意図される使用について有効な、健全な医療的判断の範囲内である物質を指す。

【0058】

「医薬組成物」は、１つ又は２つ以上の薬物物質と１つ又は２つ以上の賦形剤との組合せを指す。

【0059】

「対象」という用語は、本明細書で使用されるとき、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物の例として、家畜動物、例えばヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウサギ、及びシカ；並びにペット動物、例えばネコ、イヌ、げっ歯類、及びウマが挙げられる。

【0060】

薬物の「治療的有効量」は、対象を治療すること、及びしたがって所望の治療的、改善的、阻害的、又は予防的効果を生成することにおいて有効な、薬物又は組成物の量を指す。治療的有効量は、中でも、対象の体重及び年齢、並びに投与経路に依存し得る。

【0061】

「治療すること」は、かかる用語が適用する障害、疾患、若しくは状態の進行を回復、緩和、阻害すること、若しくは障害、疾患、若しくは状態を予防すること、又はかかる障害、疾患、若しくは状態の１つ若しくは２つ以上の症状の進行を回復、緩和、阻害すること、若しくはかかる障害、疾患、若しくは状態の１つ若しくは２つ以上の症状を予防することを指す。

【0062】

「治療」は、すぐ上に定義されるように、「治療する」行為を指す。

【0063】

本明細書で使用されるとき、「〜を含むこと（comprising）」という用語は、「少なくとも一部には〜を含むこと」を意味し、包括的又は非限定的であることを意味する。「〜を含むこと（comprising）」という用語を含む本明細書における各記述を解釈する場合、上記用語が先行するその又はそれらの特徴、要素、及び／又はステップ以外の特徴、要素、及び／又はステップもまた、存在し得る。関連する用語、例えば「〜を含む（comprise）」及び「〜を含む（comprises）」は、同じように解釈されるべきである。

【0064】

Ｒ_１
Ｒ_１は、Ｒ_７、＝ＣＨ_２、＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、＝Ｏ、（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ_７、Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、及び（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８から選択される。Ｒ_１が＝ＣＨ_２、＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、及び＝Ｏから選択される選択肢について、それが結合するＣ環の炭素は、分子の原子価必要条件を満たすために、任意の二重結合を有することはできない。例えば、Ｒ_１が＝ＣＨ_２であり、Ｃ環の縮合炭素に隣接するＣ環のＣ１位に位置し、かつＲ_２がＨである場合、得られる式（Ｉ）の化合物は：

【0065】

【化8】

【0066】

として表すことができる。

【0067】

好適には、Ｒ_１は、Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ_７、Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、及び（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８から選択される。

【0068】

好適には、Ｒ_１は、Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、及び（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８から選択される。

【0069】

好適には、Ｒ_１は、Ｒ_７、ＯＲ_７、ＣＯ_２Ｒ_７、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、及びＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８から選択される。

【0070】

好適には、Ｒ_１は、Ｒ_７、ＯＲ_７、ＣＯ_２Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、及びＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８から選択される。

【0071】

好適には、Ｒ_１は、Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、及びＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_７から選択される。

【0072】

一部の実施形態では、Ｒ_１は、Ｈである。

【0073】

Ｒ_２
Ｒ_２は、Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＲ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ_９Ｒ_１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＳＯ_２Ｒ_９、Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯＲ_９、及び（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０から選択される。

【0074】

好適には、Ｒ_２は、Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＲ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ_９Ｒ_１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯＲ_９、及び（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０から選択される。

【0075】

好適には、Ｒ_２は、Ｒ_９、ＯＲ_９、ＣＯ_２Ｒ_９、ＮＲ_９Ｒ_１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９、ＣＯＲ_９、及びＣ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０から選択される。

【0076】

好適には、Ｒ_２は、Ｒ_９、ＯＲ_９、ＣＯ_２Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９、ＣＯＲ_９、及びＣ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０から選択される。

【0077】

好適には、Ｒ_２は、Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、及びＯ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９から選択される。

【0078】

一部の実施形態では、Ｒ_２は、Ｈである。

【0079】

Ｒ_３
好適には、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、及びＣＨ_２Ｐｈから選択される。

【0080】

好適には、Ｒ_３は、Ｈ、メチル、エチル、及びＣＨ_２Ｐｈから選択される。

【0081】

より好適には、Ｒ_３は、メチル及びエチルから選択される。

【0082】

より好適には、Ｒ_３は、メチルである。

【0083】

Ｒ_４
Ｒ_４は、最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ_５−９ヘテロアリール基から選択される。それゆえ、Ｒ_４について選択されるフェニル基又はＣ_５−９ヘテロアリール基のいずれも、最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい。

【0084】

好適には、Ｒ_４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルから選択される。

【0085】

好適には、Ｒ_４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される１個又は２個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルから選択される。

【0086】

好適には、Ｒ_４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される１個又は２個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル、Ｎ−メチルピロリル、チオフェニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、及びベンゾチアゾリルから選択される。

【0087】

好適には、Ｒ_４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい。

【0088】

好適には、Ｒ_４は置換されていてもよいＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_２４であり、Ｒ_２４は−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８であり、フェニレン基−Ｃ_６Ｈ_４−はパラ置換されている。

【0089】

好適には、Ｒ_４は、ＯＨ、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＨ_２、及び（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＨ_２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい。

【0090】

好適には、Ｒ_４は、１個又は２個の任意の置換基で置換されていてもよい。

【0091】

より好適には、Ｒ_４は、１個の任意の置換基で置換されていてもよい。

【0092】

より好適には、Ｒ_４は：

【0093】

【化9】

【0094】

から選択され、
式中、Ｚ_１は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、Ｓ、及びＯから選択され；
Ｚ_２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ_３は、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ_４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ_２２は、（ＣＨ_２）_ｊＣＯ_２Ｒ_１１、（ＣＨ_２）_ｊＮＲ_１１Ｒ_１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８から選択され；
Ｒ_１８は、ＣＯ_２Ｒ_１１及びＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され；
ｊは、０〜６の整数から選択され；
Ｒ_１１及びＲ_１２は独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_２３は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される。

【0095】

波線は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分への上記Ｒ_４基の結合点を示す。

【0096】

より好適には、Ｒ_４は：

【0097】

【化10】

【0098】

から選択され、
式中、Ｚ_１は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、Ｓ、及びＯから選択され；
Ｚ_２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ_３は、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ_４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ_１１は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_２３は、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される。

【0099】

Ｒ_５及びＲ_６
（iii）について好適には、Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯ−ＣＨ_３及びＯ−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択されるＯＣ_１−６アルキルである。

【0100】

最も好適には、（ｉ）Ｒ_５及びＲ_６は、一緒になって二重結合を形成する。

【0101】

Ｒ_７
好適には、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。

【0102】

好適には、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。

【0103】

好適には、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。

【0104】

好適には、Ｒ_７は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択される。

【0105】

好適には、Ｒ_７は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択される。

【0106】

一部の実施形態では、Ｒ_７は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルから選択される。

【0107】

Ｒ_９
好適には、Ｒ_９は、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。

【0108】

好適には、Ｒ_９は、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。

【0109】

好適には、Ｒ_９は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい。

【0110】

好適には、Ｒ_９は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロール−３−イルメチル、ピロール−４−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、フラン−３−イルメチル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択される。

【0111】

好適には、Ｒ_９は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の基で置換されていてもよい、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、Ｎ−メチルインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択される。

【0112】

一部の実施形態では、Ｒ_９は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。

【0113】

Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_２０、及びＲ_２１
好適には、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_２０、及びＲ_２１の各々は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。

【0114】

好適には、Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_２０、及びＲ_２１の各々は独立して、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される。

【0115】

好適には、Ｒ_８は、Ｈである。

【0116】

好適には、Ｒ_１０は、Ｈである。

【0117】

好適には、各Ｒ_１１は独立して、Ｈ及びメチルから選択される。

【0118】

好適には、各Ｒ_１２は独立して、Ｈ及びメチルから選択され；より好適には、各Ｒ_１２は、Ｈである。

【0119】

好適には、Ｒ_１３は、Ｈである。

【0120】

好適には、Ｒ_１４は、Ｈである。

【0121】

好適には、Ｒ_１５は、Ｈである。

【0122】

好適には、Ｒ_１６は、Ｈである。

【0123】

好適には、Ｒ_１７は、メチルである。

【0124】

好適には、Ｒ_２０は、Ｈである。

【0125】

好適には、Ｒ_２１は、Ｈである。

【0126】

Ｒ_１８
好適には、Ｒ_１８は、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨ（ＣＨ_３）、及びＮＨ_２から選択される。

【0127】

Ｒ_１９
好適には、Ｒ_１９は、Ｈ、（ＣＨ_２）_ｔ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_ｔ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨ（ＣＨ_３）、及び（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨ_２から選択される。

【0128】

より好適には、Ｒ_１９は、Ｈ及び（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨ_２から選択される。

【0129】

Ｒ_２４
好適には、Ｒ_２４は、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＨ_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＨ（ＣＨ_３）、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ_３）、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニルである。

【0130】

好適には、Ｒ_２４は、ＯＨ、メチル、エチル、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＨ_２、及び（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＨ_２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニルである。

【0131】

好適には、Ｒ_２４は、パラ置換されているフェニル基である。

【0132】

より好適には、一部の態様では、Ｒ_２４は−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８であり、Ｒ_１８はＣＯ_２Ｒ_１１及びＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される。

【0133】

ｊ
ｊの各場合は独立して、０〜６の整数から選択され、それゆえ、各ｊは独立して、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。

【0134】

好適には、各ｊは独立して、０、１、２、及び３から選択される。

【0135】

より好適には、各ｊは独立して、０及び１から選択される。

【0136】

より好適には、各ｊは、０である。

【0137】

ｋ
ｋの各場合は独立して、１〜６の整数から選択され、それゆえ、各ｋは独立して、１、２、３、４、５、及び６から選択される。

【0138】

好適には、各ｋは独立して、１、２、及び３から選択される。

【0139】

より好適には、各ｋは、１である。

【0140】

ｍ
ｍは、０〜６の整数から選択され、それゆえ、ｍは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。

【0141】

好適には、ｍは、０、１、２、及び３から選択される。

【0142】

より好適には、ｍは、０及び１から選択される。

【0143】

より好適には、ｍは、０である。

【0144】

ｎ
ｎは、１〜６の整数から選択され、それゆえ、ｎは、１、２、３、４、５、及び６から選択される。

【0145】

好適には、ｎは、１、２、及び３から選択される。

【0146】

より好適には、ｎは、１である。

【0147】

ｒ
ｒは、０〜６の整数から選択され、それゆえ、ｒは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。

【0148】

好適には、ｒは、０、１、２、及び３から選択される。

【0149】

より好適には、ｒは、０及び１から選択される。

【0150】

より好適には、ｒは、０である。

【0151】

ｓ
ｓは、１〜６の整数から選択され、それゆえ、ｓは、１、２、３、４、５、及び６から選択される。

【0152】

好適には、ｓは、１、２、及び３から選択される。

【0153】

より好適には、ｓは、１である。

【0154】

ｔ
ｔは、０〜６の整数から選択され、それゆえ、ｔは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。

【0155】

好適には、ｔは、０、１、２、及び３から選択される。

【0156】

より好適には、ｔは、０及び１から選択される。

【0157】

より好適には、ｔは、０である。

【0158】

Ｙ_１
Ｙ_１は、Ｎ又はＣＨである；好適には、Ｙ_１は、ＣＨである。

【0159】

Ｙ_２
Ｙ_２は、Ｎ又はＣＨである；好適には、Ｙ_２は、ＣＨである。

【0160】

Ｘ_１
好適には、Ｘ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１３、ＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択される。

【0161】

好適には、Ｘ_１は、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１３、及びＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）から選択される。

【0162】

より好適には、Ｘ_１は、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、及びＮＨＣ（＝Ｏ）から選択される。

【0163】

より好適には、Ｘ_１は、Ｏである。

【0164】

Ｘ_２
好適には、Ｘ_２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１５、ＮＲ_１５Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択されるか、又は存在しない。

【0165】

好適には、Ｘ_２は、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１５、及びＮＲ_１６Ｃ（＝Ｏ）から選択されるか、又は存在しない。

【0166】

より好適には、Ｘ_２は、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、及びＮＨＣ（＝Ｏ）から選択される。

【0167】

好適には、Ｘ_２は、Ｘ_１と同じである。

【0168】

より好適には、Ｘ_２は、Ｏである。

【0169】

Ｌ
Ｌは、結合基である。好適には、ペプチド鎖、アルキレン鎖、パラホルムアルデヒド鎖、又はポリエチレングリコール鎖のいずれも、１個若しくは２個以上のヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、及びＳ）及び／又は１個若しくは２個以上のＣ_５−９ヘテロアリーレン基（例えばピロリレン、ピラゾリレン、ピラゾリレン、１，２，３−トリアゾリレン、ピリジニレン）及び／又は１個若しくは２個以上のフェニレン基により中断されている。より好適には、鎖は、１〜３個のヘテロ原子及び／又は１〜３個のＣ_５−９ヘテロアリーレン基及び／又は１〜３個のフェニレン基により中断されていてもよい。

【0170】

好適には、Ｌは、２〜５個のアミノ酸、２〜４個のアミノ酸、２〜３個のアミノ酸を有するペプチド鎖；１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る、１〜１１個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜９個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子を含有するアルキレン鎖；パラホルムアルデヒド鎖−（ＯＣＨ_２）_１−１２−、−（ＯＣＨ_２）_１−１１−、−（ＯＣＨ_２）_１−１０−、−（ＯＣＨ_２）_１−９−、−（ＯＣＨ_２）_１−８−、−（ＯＣＨ_２）_１−７−、−（ＯＣＨ_２）_１−６−、−（ＯＣＨ_２）_１−５−、−（ＯＣＨ_２）_１−４−、−（ＯＣＨ_２）_１−３−；ポリエチレングリコール鎖−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_１−５−、鎖−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_１−４−、鎖−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_１−３−から選択され；この鎖は、１個若しくは２個以上のヘテロ原子及び／又はＣ_５−９ヘテロアリーレン基及び／又は１〜３個のフェニレン基により中断されていてもよい。

【0171】

より好適には、Ｌは、１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖から選択してもよい。

【0172】

より好適には、Ｌは、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、及びＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２から選択してもよい。

【0173】

Ａ
一実施形態では、Ａは、Ａ１：

【0174】

【化11】

【0175】

であり、
式中、各Ａ１基について、Ｙ_３及びＹ_４の１つは独立して、Ｎ−Ｒ_１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ_３及びＹ_４の他方は、ＣＨであり；Ｙ_５は独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択される。

【0176】

この実施形態では、ｑが２、３、４、５、及び６から選択される場合、Ａは互いに接続された多数のＡ１基を含有する。

【0177】

それゆえ、Ｙ_３、Ｙ_４、及びＹ_５を含有する５員環は、ヘテロアリール環である。このＡ１基は、いずれかの方向で分子の残りの部分に結合してもよい。それゆえ、ＡがＡ１である場合、上記の実施形態におけるように、式（Ｉ）の化合物は：

【0178】

【化12】

(II) 及び

(III)

【0179】

から選択される。

【0180】

より好適には、ＡがＡ１である場合、式（Ｉ）の化合物は、化合物（II）である。

【0181】

それゆえ、Ｙ_３、Ｙ_４、及びＹ_５を含有するヘテロアリール環は、以下の基：

【0182】

【化13】

【0183】

の１つから選択される。

【0184】

より好適には、Ａは、

【0185】

【化14】

【0186】

であり、
式中、Ｙ_５は、ＣＨ及びＮから選択される。

【0187】

別の実施形態では、Ａは、Ａ２：

【0188】

【化15】

【0189】

であり、
式中、各Ａ２基について、Ｙ_６及びＹ_７の１つは独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ_６及びＹ_７の他方は、ＣＨである。

【0190】

それゆえ、Ｙ_６及びＹ_７を含有する６員環は、フェニル又はピリジニル環である。Ａ２基は、いずれかの方向で分子の残りの部分に結合してもよい。それゆえ、ＡがＡ２である場合、上記の実施形態におけるように、式（Ｉ）の化合物は：

【0191】

【化16】

(IV) 及び

(V)

【0192】

から選択される。

【0193】

より好適には、ＡがＡ２である場合、式（Ｉ）の化合物は、化合物（IV）である。

【0194】

好適には、Ａは、Ａ４：

【0195】

【化17】

【0196】

である。

【0197】

より好適には、Ｙ_６は、ＣＨであり；Ｙ_７は、ＣＨである。

【0198】

ｑ
好適には、ｑは、０、１、２、及び３から選択される。

【0199】

より好適には、ｑは、０又は１である。

【0200】

６員芳香環
好適には、式（Ｉ）の６員芳香環は、パラ置換され：

【0201】

【化18】

【0202】

ている。

【0203】

より好適には、式（Ｉ）の６員芳香環は：

【0204】

【化19】

【0205】

である。

【0206】

Ｃ環中の任意の二重結合
本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0207】

【化20】

(I)

【0208】

を提供し、
式中、点線は、Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示す。

【0209】

一態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ１とＣ２との間に二重結合を有して、式（VI）の化合物：

【0210】

【化21】

(VI)

【0211】

を与える。

【0212】

別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ２とＣ３との間に二重結合を有して、式（VII）の化合物：

【0213】

【化22】

(VII)

【0214】

を与える。

【0215】

別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ３とＣ４との間に二重結合を有して、式（VIII）の化合物：

【0216】

【化23】

(VIII)

【0217】

を与える。

【0218】

別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ１とＣ２との間の二重結合、及びＣ３とＣ４との間の二重結合を有して、式（IX）の化合物：

【0219】

【化24】

(IX)

【0220】

を与える。

【0221】

他の制限
式（Ｉ）の化合物についての選択肢は、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：（ａ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ_３及びＹ_４の１つはＳ及びＯから選択されるか；又は（ｂ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ_５はＳであるか；又は（ｃ）Ｒ_４は置換されていてもよいピロリル又はイミダゾリルではないという条件を含有する。

【0222】

ｑが２、３、４、５、及び６から選択される場合、１つ超のＡ１基が存在する。

【0223】

それゆえ、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合、条件は、５員ピロール若しくはイミダゾール環又は置換されていてもよい誘導体、例えばＮ−メチルピロール若しくはＮ−メチルイミダゾール環を含有しない（Ａ１又はＲ_４のいずれかの部分としての）少なくとも１個のアリール基の存在、又はあるいは、ヘテロアリール基の存在を必要とする。その結果、この条件は、ＰＤＤに結合した純粋なポリ−ピロール又はポリ−イミダゾール又はポリ−ピロール−イミダゾール長鎖基を有する式（Ｉ）の化合物を防ぐ。かかる長鎖基を有する化合物は、比較的細胞毒性が乏しい傾向がある。

【0224】

一部の態様では、好適には、式（Ｉ）の化合物の選択肢は、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：（ａ）Ａ１の５員環は、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１７、Ｈ１９、Ｈ２０、Ｈ２１、Ｈ２２、Ｈ２３、及びＨ２４から選択されるか；又は（ｂ）Ａ１の５員環は、Ｈ５及びＨ６から選択されるか；又は（ｃ）Ｒ_４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルから選択されるという条件を含有する。

【0225】

一部の態様では、好適には、式（Ｉ）の化合物の選択肢は、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：（ａ）Ａ１の５員環は、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１７、Ｈ１９、Ｈ２０、Ｈ２１、Ｈ２２、Ｈ２３、及びＨ２４から選択されるか；又は（ｂ）Ａ１の５員環は、Ｈ５及びＨ６から選択されるか；又は（ｃ）Ｒ_４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ_９ヘテロアリール基から選択されるという条件を含有し、ただし、Ｃ_５−９ヘテロアリールはインドリルではないことを条件とする。

【0226】

好適な構造
式（Ｉ）の化合物：

【0227】

【化25】

(I)

【0228】

は、Ｃ環のＲ_１及びＲ_２の位置を特定せずに描かれている。それゆえ、Ｒ_１及びＲ_２は、原子価必要条件を満たす限り、Ｃ環のいかなる位置にも存在することができる。Ｃ環の縮合炭素及び窒素は、全てのそれらの置換基を示されているので、このことは、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｃ環の非縮合炭素（すなわち、上記に示されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３、又はＣ４位）のいずれにも存在することができることを意味する。好適には、Ｒ_１及びＲ_２は、Ｃ環の２個の異なる非縮合炭素上に存在する。

【0229】

一態様では、式（Ｉ）の化合物は：

【0230】

【化26】

(X);

【0231】

【化27】

(XI); 及び

(XII)

【0232】

から選択される。

【0233】

別の態様では、式（Ｉ）の化合物は：

【0234】

【化28】

(XIII); 及び

(XIV)

【0235】

から選択される。

【0236】

より好適には、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：

【0237】

【化29】

(XV)

【0238】

を有する。

【0239】

Ｒ_１及び／又はＲ_２がＨ以外の置換基である式（XV）の化合物について、いかなるかかる置換基でも結合するＣ環の炭素は、立体中心になる。式（XV）において、Ｒ_１及びＲ_２は、それらが結合するＣ環上の炭素の立体化学を特定せずに描かれている。

【0240】

より好適には、式（Ｉ）の化合物は：

【0241】

【化30】

(XVI);

(XVII);

(XVIII); 及び

(XIX)

【0242】

から選択され、
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５、又は６から選択され；
ｐは、０又は１であり；
Ｌは、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖であり；
Ｙ_１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ_２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ_１及びＹ_２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
Ｙ_５は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−ＣＨ_３から選択され；
Ｚ_２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ_３は、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ_４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ_２２は、（ＣＨ_２）_ｊＣＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_ｊＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊＮＲ_１１Ｒ_１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８から選択され；
Ｒ_１８は、ＣＯ_２Ｒ_１１及びＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され；
Ｒ_１９は、Ｈ及び（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_２０Ｒ_２１から選択され；
ｊ及びｔは独立して、０〜６の整数から選択され；
Ｒ_１１、Ｒ_１２、及びＲ_２３は独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＣ_１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、化合物が（XVI）であり、かつｐが０である場合、Ｚ_１は、Ｏ及びＳから選択されることを条件とする。

【0243】

より好適には、式（Ｉ）の化合物は：

【0244】

【化31】

(XX);

(XXI);

(XXII); 及び

(XXIII);

【0245】

から選択され、
式中、ｑは、０、１、２、３、４、５、又は６から選択され；
ｐは、０又は１であり；
Ｌは、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖であり；
Ｙ_１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ_２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ_１及びＹ_２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
Ｙ_５は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−ＣＨ_３から選択され；
Ｚ_２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ_３は、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ_４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ_１９は、Ｈ及び（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_２０Ｒ_２１から選択され；
ｔは、０〜６の整数から選択され；
Ｒ_１１、Ｒ_２０、Ｒ_２１、及びＲ_２３は独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＣ_１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、化合物が（XX）であり、かつｐが０である場合、Ｚ_１は、Ｏ及びＳから選択されることを条件とする。

【0246】

より好適には、式（Ｉ）の化合物は：
（ａ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１３）

【0247】

【化32】

(13)

【0248】

（ｂ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１７）

【0249】

【化33】

(17)

【0250】

（ｃ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０）

【0251】

【化34】

(20)

【0252】

（ｄ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２４）

【0253】

【化35】

(24)

【0254】

（ｅ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２８）

【0255】

【化36】

(28)

【0256】

（ｆ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３０）

【0257】

【化37】

(30)

【0258】

（ｇ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾエート（３４）

【0259】

【化38】

(34)

【0260】

（ｈ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−ベンゾエート（３８）

【0261】

【化39】

(38)

【0262】

（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン−アミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４１）

【0263】

【化40】

(41)

【0264】

（ｊ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）−ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４７）

【0265】

【化41】

(47)

【0266】

（ｋ）メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６２）

【0267】

【化42】

(62)

【0268】

（ｌ）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（６−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン−アミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６６）

【0269】

【化43】

(66)

【0270】

及び
（ｍ）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６８）

【0271】

【化44】

(68)

【0272】

から選択される。

【0273】

さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物：

【0274】

【化45】

(I)

【0275】

並びにその塩及び溶媒和物が提供され、式中、
点線は、Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示し；
Ｒ_１は、Ｒ_７、＝ＣＨ_２、＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ_３、＝Ｏ、（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_７Ｒ_８、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２Ｒ_７、Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_７、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、及び（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８から選択され；
Ｒ_２は、Ｒ_９、＝ＣＨ_２、＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＨ_３、＝Ｏ、（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＲ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯ_２Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ_９Ｒ_１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＳＯ_２Ｒ_９、Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_９、（ＣＨ_２）_ｒ−ＣＯＲ_９、及び（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９Ｒ_１０から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、及びＣＨ_２Ｐｈから選択され；
Ｒ_４は、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_ｊ−ＣＯ_２Ｒ_１１、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、（ＣＨ_２）_ｊ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｊ−Ｒ_１８、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ_５−９ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ_１９は、Ｈ及び（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ_２０Ｒ_２１から選択され；
Ｙ_１は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ_２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ_１及びＹ_２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
ｐは、０又は１であり；ｊ、ｍ、ｒ、及びｔは独立して、０〜６の整数から選択され；
ｋ、ｎ、及びｓは独立して、１〜６の整数から選択され；
Ｘ_１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１３、ＣＲ_１３Ｒ_１４、ＣＲ_１３Ｒ_１４Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１３、ＮＲ_１３Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択され；
Ｌは、アミノ酸、２〜６個のアミノ酸を有するペプチド鎖、１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖、パラホルムアルデヒド鎖−（ＯＣＨ_２）_１−１２−、ポリエチレングリコール鎖−（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_１−６−から選択され、これらの鎖は、Ｏ、Ｓ、及び／若しくはＮＨ基、並びに／又はＣ_３−９ヘテロアリーレン、並びに／又はフェニレンの１つ又は２つ以上により中断されていてもよく；
Ｘ_２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１５、ＣＲ_１５Ｒ_１６、ＣＲ_１５Ｒ_１６Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１５、ＮＲ_１５Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択されるか、又は存在せず；
ｑは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
Ａは：

【0276】

【化46】

【0277】

から選択され、
各Ａ１基について、Ｙ_３及びＹ_４の１つは独立して、Ｎ−Ｒ_１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ_３及びＹ_４の他方は、ＣＨであり；Ｙ_５は独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択され；
各Ａ２基について、Ｙ_６及びＹ_７の１つは独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ_６及びＹ_７の他方は、ＣＨであり；
Ｒ_７及びＲ_９は独立して、Ｈ、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_５−９ヘテロアリール、Ｃ_６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びＣ_７−１２アラルキル基から選択され；ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１−６アルキルから選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_１８は、ＣＯ_２Ｒ_１１及びＮＲ_１１Ｒ_１２から選択され；
Ｒ_８、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_２０、及びＲ_２１は独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって二重結合を形成するか；又は（ii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＨであるか；又は（iii）Ｒ_５はＨであり、かつＲ_６はＯＣ_１−６アルキルであるか
である。

【0278】

用途
本発明は、増殖性疾患の治療において用途を見出す。

【0279】

ある特定の態様では、増殖性疾患の治療方法であって、対象に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物、又は式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。

【0280】

ある特定の態様では、増殖性疾患の治療方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を含む治療的有効量の標的化コンジュゲートを投与することを含む方法が提供される。

【0281】

ある特定の態様では、増殖性疾患の治療方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を含む治療的有効量の抗体−薬物コンジュゲートを投与することを含む方法が提供される。

【0282】

「増殖性疾患」という用語は、所望されない過剰な又は異常な細胞の、不必要な又は無制御な細胞増殖、例えばインビトロかインビボかにかかわらず、新生物性増殖又は過形成性増殖を指す。増殖性状態の例として、新生物及び腫瘍（例えば組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、がん（例えば肺がん、小細胞肺がん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃がん、腸がん、結腸がん、肝細胞腫、乳がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、食道がん、口腔がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮癌、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、頭頸部がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば結合組織の）、並びにアテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されない、良性、前悪性、及び悪性細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されない。好適には、増殖性疾患は、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、食道がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん、網膜芽細胞腫、肉腫、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、及び子宮がんから選択される。好適には、増殖性疾患は、乳がん及び子宮頸がんから選択される。

【0283】

骨、眼、頭頸部、肺、胃腸（例えば口腔、食道、腸、結腸を含む）、胸部（乳房）、子宮頸部、卵巣、子宮、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含むが、これらに限定されない、いかなる種類の細胞も治療することができる。

【0284】

当業者は、いかなる特定の細胞種についても、候補化合物が増殖性状態を治療するかどうかを容易に決定することができる。

【0285】

好適には、対象は、ヒト、家畜動物、及びペット動物である。

【0286】

さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、標的化コンジュゲートを提供するために、標的化剤（例えば抗体、抗体断片、ホルモン等）に直接的又は間接的に結合してもよい。本開示の標的コンジュゲートは、１つ又は多数の式（Ｉ）の化合物（又はその塩及び溶媒和物）を含有し得る。様々な標的コンジュゲートは、本分野で公知であり、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物と共に使用することができる。例えば、特定の態様では、標的コンジュゲートは、抗体−薬物コンジュゲートであり、１つ又は２つ以上の式（Ｉ）の化合物は、抗体に直接的又は間接的に結合される。それゆえ、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、標的化コンジュゲート上のペイロードとして使用することができる。

【0287】

好適には、標的化コンジュゲート中の薬物としての使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を、標的化剤に直接的に又は任意の結合基を介して結合することにより調製される。好適には、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、結合基を介して標的化剤に結合される。好適には、標的化コンジュゲートは、疾患の、より具体的には増殖性疾患の治療における使用のためである。好適には、薬物は、それが含有するいかなる好適な官能基によっても、標的化剤に直接的に又は結合基を介して結合することができる。典型的には、薬物は、薬物を標的化剤に直接的に又は結合基を介して結合するための、１個又は２個以上の官能基、例えばアミン、ヒドロキシル、又はカルボン酸基を含有するか、又は含有するように改変してもよい。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の１個又は２個以上の原子又は基は、薬物の抗体への結合中に除去され得る。一部の態様では、標的化剤は、細胞表面受容体又は腫瘍関連抗原に結合する。一部の態様では、標的化剤は、抗体である。一部の態様では、標的化剤は、ホルモンである。一部の態様では、標的化剤は、タンパク質である。一部の態様では、標的化剤は、ポリペプチドである。一部の態様では、標的化剤は、小分子（例えば葉酸）である。

【0288】

式（Ｉ）の化合物は、抗体又は抗体断片のペイロードとしての用途を見出す。式（Ｉ）の化合物は、抗体又は抗体断片へのコンジュゲーションを容易に可能にする。

【0289】

抗体薬物コンジュゲート
抗体療法は、がん、免疫学的障害及び血管新生性障害を有する患者の標的化治療のために確立されている（Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357）。抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ，antibody-drug conjugate）、すなわち、イムノコンジュゲートの、細胞毒性剤又は細胞分裂阻害剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺傷又は阻害するための薬物の局所的送達のための使用は、薬物部分の腫瘍への送達及び腫瘍内での細胞内蓄積を目的とする一方、これらのコンジュゲートされていない薬剤の全身性投与は正常細胞への許容できない毒性レベルをもたらし得る（Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281 -291、Kovtun ef a/ (2006) Cancer Res. 66(6):3214-3121、Law et al (2006) CancerRes. 66(4):2328-2337、Wu et al (2005) Nature Biotech. 23(9): 1 137-1 145、Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549、Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9): 1087-1 103、Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212、Trail ef a/ (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337、Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614）。

【0290】

最小限の毒性での最大効力は、これにより求められる。ＡＤＣを設計及び改良する努力は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ，monoclonal antibody）の選択性、並びに薬物活性機構、薬物結合、薬物／抗体比（ローディング）、及び薬物放出特性に集中している（Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932、Doman et al., (2009) Blood 114(13):2721 -2729、米国特許第７５２１５４１号明細書、同第７７２３４８５号明細書、国際公開第２００９／０５２２４９号パンフレット、McDonagh (2006) Protein Eng. Design & Sel. 19(7): 299-307、Doronina et al., (2006) Bioconj. Chem. 17:114-124、Erickson et al., (2006) CancerRes. 66(8): 1-8、et al., (2005) Clin. CancerRes. 1 1 :843-852、Jeffrey et al., (2005) J. Med. Chem. 48:1344-1358、Hamblett et al., (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063- 7070）。

【0291】

一部の態様では、本発明は、抗体−薬物コンジュゲートにおける薬物としての使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物に関する。好適には、抗体−薬物コンジュゲートにおける薬物としての使用のための、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を、抗体に直接的に又は任意の結合基を介して結合することにより調製される。好適には、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、結合基を介して抗体に結合される。好適には、抗体−薬物コンジュゲートは、疾患の、より具体的には増殖性疾患の治療における使用のためである。好適には、抗体−薬物コンジュゲートは、疾患の、より具体的には増殖性疾患の治療における使用のためである。好適には、薬物は、それが含有するいかなる好適な官能基によっても、抗体に直接的に又は結合基を介して結合することができる。典型的には、薬物は、薬物を抗体に直接的に又は結合基を介して結合するための、１個又は２個以上の官能基、例えばアミン、ヒドロキシル、又はカルボン酸基を含有するか、又は含有するように改変してもよい。一部の態様では、抗体薬物コンジュゲートの抗体は、抗体断片、例えば非限定的に単鎖抗体である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の１個又は２個以上の原子又は基は、薬物の抗体への結合中に除去され得る。一部の態様では、抗体は、細胞表面受容体又は腫瘍関連抗原に結合する。

【0292】

一部の態様では、本発明は、抗体−薬物コンジュゲートにおける薬物としての、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物の使用に関する。好適には、抗体−薬物コンジュゲートにおける薬物としての、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物の使用は、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物を、抗体に直接的に又は任意の結合基を介して結合することにより達成される。好適には、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、結合基を介して抗体に結合される。好適には、抗体−薬物コンジュゲートは、疾患の、より具体的には増殖性疾患の治療における使用のためである。好適には、薬物は、それが含有するいかなる好適な官能基によっても、抗体に直接的に又は結合基を介して結合することができる。典型的には、薬物は、薬物を抗体に直接的に又は結合基を介して結合するための、１個又は２個以上の官能基、例えばアミン、ヒドロキシル、又はカルボン酸基を含有するか、又は含有するように改変してもよい。一部の態様では、抗体薬物コンジュゲートの抗体は、抗体断片、例えば非限定的に単鎖抗体である。一部の態様では、式（Ｉ）の化合物の１個又は２個以上の原子又は基は、薬物の抗体への結合中に除去され得る。一部の態様では、抗体は、細胞表面受容体又は腫瘍関連抗原に結合する。

【0293】

式（Ｉ）の化合物の置換基は、ＤＮＡ配列と相互作用してもよく、特異的配列を標的とするように選択してもよい。特に、式（Ｉ）の化合物における以下の基：

【0294】

【化47】

【0295】

は、特異的配列を標的とするために選択することができる。それゆえ、置換基がこのように適合される場合、式（Ｉ）の化合物は、標的化化学療法における用途を見出す。

【0296】

抗体及び抗体断片
「抗体」という用語は具体的には、所望の生物学的活性、例えば標的細胞又は組織上の所望の抗原に結合する能力を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、インタクトな抗体、及び抗体断片を包含する。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであるか、又は他の種由来であってもよい。抗体は、特定の抗原を認識し、これに結合することができる免疫系により発生されるタンパク質である（Janeway, C, Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York）。標的抗原は一般的に、抗体上のＣＤＲにより認識される、エピトープとも呼ばれる多くの結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は、異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、１つ超の対応する抗体を有し得る。抗体は、全長イムノグロブリン分子、又は全長イムノグロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、所望の標的の抗原若しくはその部分に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を含み、かかる標的として、がん細胞又は自己免疫疾患と関連付けられる自己免疫抗体を生成する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。イムノグロブリンは、イムノグロブリン分子のいかなる種類（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）若しくはサブクラス、又はアロタイプ（例えばヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［Ｇ１ｍ１以外のいずれかのアロタイプであるもの］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２、及びＫｍ３）のものであってもよい。イムノグロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ起源を含む、いかなる種に由来してもよい。

【0297】

本明細書で使用されるとき、「エピトープに結合する」は、抗体が、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，Bovine Serum Albumin、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７、バージョン番号ＣＡＡ７６８４７．１ Ｇｌ：３３３６８４２、記録更新日２０１１年１月７日午後２時３０分）等の非特異的パートナーより高いアフィニティでエピトープに結合することを意味するために使用される。一部の実施形態では、抗体は、生理学的条件下で測定した場合、ＢＳＡについての抗体の結合定数より少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０^４、１０^５、又は１０^６倍高い結合定数（Ｋａ）でエピトープに結合する。

【0298】

「抗体断片」という用語は、全長抗体の一部、例えばその抗原結合領域又は可変領域を指す。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；直鎖抗体；Ｆａｂ発現ライブラリにより生成した断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域，complementary determining region）、単鎖抗体分子；並びに標的抗原、例えばがん細胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫特異的に結合する上記のもののいずれかの抗体断片及びエピトープ結合断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用されるとき、実質的に同種の抗体の集団から得られた抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る、可能性のある天然の突然変異を除いては、同一である。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単一の抗原性部位を対象としている。さらに、様々な決定基（エピトープ）を対象とする様々な抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基又はエピトープを対象とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体で汚染されずに合成され得る点で有利である。「モノクローナルの」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生成を要するとは解釈されるべきでない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler et al (1975) Nature 256:495により最初に説明されたハイブリドーマ法により作製することができるか、又は組換えＤＮＡ法により作製することができる（米国特許第４８１６５６７号明細書を参照のこと）。また、モノクローナル抗体は、Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628、Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597で説明される技術を使用してファージ抗体ライブラリから、又は完全なヒトイムノグロブリン系を有するトランスジェニックマウスから（Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459）単離することができる。

【0299】

モノクローナル抗体を含む抗体は、本明細書で具体的に、抗体構造の一部、例えば重鎖及び／又は軽鎖が特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りの部分は別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である、「キメラ」抗体、並びに所望の生物学的活性を示す限り、かかる抗体の断片を含む（米国特許第４８１６５６７号明細書、及びMorrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81 :6851 -6855）。キメラ抗体は、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザル又はサル）に由来する可変ドメイン抗原結合配列、及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む。本明細書における「インタクトな抗体」(intact antibody)は、ＶＬ及びＶＨドメイン、並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ，light chain constant domain）及び重鎖定常ドメイン（heavy chain constant domain）、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む、抗体である。定常ドメインは、ネイティブ配列定常ドメイン（例えばヒトネイティブ配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変形であり得る。インタクトな抗体は、抗体のＦｃ領域（ネイティブ配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変形Ｆｃ領域）に起因することができるそれらの生物学的活性を指す、１つ又は２つ以上の「エフェクター機能」を有し得る。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ ｑ結合；補体依存性細胞毒性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞仲介細胞毒性（ＡＤＣＣ，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）；食作用；並びに細胞表面受容体、例えばＢ細胞受容体及びＢＣＲのダウンレギュレーションが挙げられる。

【0300】

本明細書で開示される抗体は、改変することができる。例えば、それらをヒト対象に対して、より免疫原性でなくするためである。これは、ヒト化等の、当業者によく知られているいくつかの技術のいずれかを使用して達成することができる。

【0301】

投与及び用量
式Ｉの化合物は、単独で、又は１つの若しくは別のものとの、若しくは式Ｉの化合物とは異なる１つ若しくは２つ以上の薬理学的に活性な化合物との組合せで、投与することができる。

【0302】

本発明の化合物は好適に、様々な構成成分と混合されて、本発明の組成物を生成し得る。好適には、本組成物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合されて、医薬組成物（ヒト又は動物使用のためであり得る）を生成する。好適な担体及び希釈剤は、等張生理食塩水、例えばリン酸緩衝食塩水を含む。有用な医薬組成物及びそれらの調製方法は、標準の医薬のテキストで見ることができる。例えば、Handbook for Pharmaceutical Additives, 3rd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2007 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA)及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (ed. D. B. Troy) 2006 (Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, USA)を参照されたい。当該文献は、参照により本明細書に組み込む。

【0303】

本発明の化合物は、いかなる好適な経路によっても投与することができる。好適には、本発明の化合物は通常、経口で、又はいかなる非経口経路によっても、活性成分を含む医薬調製物の形態で、非毒性有機若しくは無機酸又は塩基添加塩の形態であってもよく、薬学的に許容される投与形態で、投与される。

【0304】

本発明の化合物、それらの薬学的に許容される塩、及びいずれかの実体の薬学的に許容される溶媒和物は、単独で投与され得るが、一般的には意図される投与経路及び標準の医薬の実施に関して選択される好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体との混合物で投与される。

【0305】

例えば、本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、即時放出、遅延放出、調節放出、維持放出、制御放出、又は拍動性送達適用のために、香味又は着色剤を含有し得る、錠剤、カプセル（軟性ゲルカプセルを含む）、膣坐剤、エリキシル剤、溶液、又は懸濁液の形態で、経口にて、口腔にて、又は舌下にて投与することができる。また、本発明の化合物は、急速分散又は急速溶解投与形態により投与することができる。

【0306】

かかる錠剤は、賦形剤、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、及びグリシン；崩壊剤、例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びある特定のケイ酸塩複合体；並びに造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，hydroxypropylmethyl cellulose）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ，hydroxypropylcellulose）、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアを含有し得る。加えて、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルクが含まれ得る。

【0307】

また、同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。この点で好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤については、本発明の化合物は、様々な甘味又は香味剤、着色料又は色素と、乳化剤及び／又は懸濁剤と、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン、及びこれらの組合せと混合してもよい。

【0308】

調節放出及び拍動性放出投与形態は、賦形剤、例えば即時放出投与形態について詳述した賦形剤を、放出速度調節剤として働く追加の賦形剤と共に含有してもよく、これらはデバイスの本体上にコーティングされ、及び／又は本体内に含まれる。放出速度調節剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素添加ヒマシ油、カルナウバ蝋、パラフィン蝋、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに排他的に限定されない。調節放出及び拍動性放出投与形態は、放出速度調節賦形剤の１つ又は組合せを含有し得る。放出速度調節賦形剤は、投与形態内に、すなわち、マトリックス内に、及び／又は投与形態上に、すなわち、表面若しくはコーティング上に存在してもよい。

【0309】

急速分散又は溶解投与製剤（ＦＤＤＦ，fast dispersing or dissolving dosage formulation）は、以下の成分：アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント香味剤、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、及びキシリトールを含有し得る。

【0310】

また、本発明の化合物は、非経口で、例えば静脈内、動脈内に投与することができるか、又はそれらは、点滴技術により投与することができる。かかる非経口投与のために、それらは、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースを含有し得る滅菌水溶液の形態で使用されることが最善である。水溶液は、必要に応じて、好適に（好ましくは３〜９のｐＨに）緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準の製薬技術により容易に達成される。

【0311】

好適には、本発明の製剤は、投与経路、例えば経口、静脈内等について最適化される。

【0312】

投与は、治療過程中に１用量で、連続で、又は間欠的で（例えば適切な間隔で分割された用量で）あってもよい。最も有効な手段及び投与量の決定方法は、当業者に周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療される標的細胞（複数可）、及び治療される対象により変化する。単回又は多数回の投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医により選択される用量レベル及び用量レジメンで行われ得る。

【0313】

治療される障害及び患者、並びに投与経路によって、組成物は、様々な用量で投与することができる。例えば、ヒト成人についての典型的な投与量は、１日当たり対象のｋｇ体重当たり１００ｎｇ〜２５ｍｇ（好適には約１μｇ〜約１０ｍｇ）であってもよい。

【0314】

好適には、ヒト対象の初期用量を見積もる場合、試験動物における研究から指針を得ることができる。例えば、特定の用量がマウスについて特定される場合、好適にはヒトの初期試験用量は、マウスに与えたｍｇ／Ｋｇ値の約０．５倍〜２倍であってもよい。

【0315】

他の形態
別に指定しない限り、これらの置換基の周知のイオン性形態、塩形態、溶媒和物形態、及び保護形態が、上記に含まれる。また、例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）についての言及は、そのアニオン性（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ⁻）、その塩、又は溶媒和物、及び従来型保護形態を含む。同様に、アミノ基についての言及は、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ^＋ＨＲ^１Ｒ^２）、塩、又は溶媒和物、例えば、塩酸塩、及びアミノ基の従来型保護形態を含む。また、同様に、ヒドロキシル基についての言及は、そのアニオン性形態（−Ｏ⁻）、その塩、又は溶媒和物、及び従来型保護形態を含む。

【0316】

アイソマー、塩、及び溶媒和物
ある特定の化合物は、１つ又は２つ以上の特定の形状的、光学的、鏡像異性、ジアステレオ異性、エピマーの、アトロピックの、立体異性、互変異性、コンフォメーションの、又はアノマーの形態で存在してもよく、本明細書で後に集合的に「異性体」（又は「異性形」）と呼ばれる、シス及びトランス体；Ｅ及びＺ体；ｃ、ｔ、及びｒ体；エンド及びエキソ体；Ｒ、Ｓ、及びメソ体；Ｄ及びＬ体；ｄ及びｌ体；（＋）及び（−）体；ケト、エノール、及びエノレート形；シン及びアンチ体；向斜及び背斜体；アルファ及びベータ体；アキシャル及びエクアトリアル体；舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形、及び半いす形；並びにこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。

【0317】

互変異性形について以下に説明されることを除いては、構造（又は構成的）異性体（すなわち、単に空間における原子位置によって異なるのではなく、原子間の接続において異なる異性体）は、本明細書で使用される「異性体」という用語から具体的に除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ_３についての言及は、その構造的異性体、ヒドロキシメチル基、−ＣＨ_２ＯＨについての言及とは解釈されるべきでない。

【0318】

あるクラスの構造についての言及は、そのクラスに入る構造的異性形を十分に含み得る（例えば、Ｃ_１−７アルキルは、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。

【0319】

上記除外は、例えば以下の互変異性ペア：ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ−ニトロのように、互変異性形、例えばケト、エノール、及びエノレート形には適用しない。

【0320】

具体的には、１つ又は２つ以上の同位体置換を有する化合物は、「異性体」という用語に含まれることに留意されたい。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形で存在し得る；Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃを含む任意の同位体形で存在し得る；Ｏは、^１６Ｏ及び^１８Ｏを含む任意の異性体形で存在し得る；等。

【0321】

別に指定しない限り、特定の化合物についての言及は、それらの（全体的又は部分的）ラセミ体及び他の混合物を含む、全てのかかる異性形を含む。

【0322】

かかる異性形の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば分別結晶及びクロマトグラフィーによる手段）の方法は、本分野で公知であるか、又は公知の様式で本明細書にて教示される方法若しくは公知の方法を適合することにより容易に得られる。

【0323】

別に指定しない限り、また、特定の化合物についての言及は、例えば以下に説明するように、そのイオン性形態、塩形態、溶媒和物形態、及び保護形態を含む。

【0324】

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む。

【0325】

上記に具体的に指定される化合物を含む、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、及び水和物を形成し得る。これらの塩は、非毒性酸添加塩（二酸を含む）及び塩基塩を含む。

【0326】

化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性であり得る官能基を有する（例えば−ＮＨ_２が−ＮＨ_３^＋であり得る）場合、酸添加塩は、好適なアニオンで形成することができる。好適な無機アニオンの例として、以下の無機酸：塩酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、硫酸、亜硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸、及び亜リン酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機アニオンの例として、以下の有機酸：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリマー有機アニオンの例として、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。かかる塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシノホ酸塩を含む。

【0327】

例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であり得る官能基を有する（例えば−ＣＯＯＨが−ＣＯＯ⁻であり得る）場合、塩基塩は、好適なカチオンで形成することができる。好適な無機カチオンの例として、金属カチオン、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、アンモニウム及び置換されているアンモニウムカチオン、並びにアミンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な金属カチオンの例として、ナトリウム（Ｎａ^＋）、カリウム（Ｋ^＋）、マグネシウム（Ｍｇ^２＋）、カルシウム（Ｃａ^２＋）、亜鉛（Ｚｎ^２＋）、及びアルミニウム（Ａｌ^３＋）が挙げられる。好適な有機カチオンの例として、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４^＋）及び置換されているアンモニウムイオン（例えばＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２^＋、ＮＨＲ_３^＋、ＮＲ_４^＋）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の好適な置換されているアンモニウムイオンの例は：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリジン及びアルギニンに由来するものである。通常の四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４^＋である。好適なアミンの例として、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸添加塩及び塩基塩の説明については、S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19を参照されたく、またStahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2011)を参照されたい。

【0328】

薬学的に許容される塩は、様々な方法を使用して調製することができる。例えば、式１の化合物を適切な酸又は塩基と反応させて、所望の塩を得ることができる。また、式１の化合物の前駆体を酸又は塩基と反応させて、酸若しくは塩基不安定保護基を除去するか、又は前駆体のラクトン若しくはラクタム基を開放することができる。加えて、適切な酸若しくは塩基での処理を通して、又はイオン交換樹脂との接触を通して、式１の化合物の塩を別の塩に変換することができる。反応後、その後、塩が溶液から沈殿した場合は濾過により、又は蒸発により塩を単離して、塩を回復することができる。塩のイオン化度は、完全にイオン化〜ほとんど非イオン化まで変動してもよい。

【0329】

活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱うことが、便利であるか、又は望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は、化合物及び１つ又は２つ以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えばＥｔＯＨ）を含む、分子複合体を表す。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容される溶媒和物は、溶媒が同位体置換されていてもよい（例えばＤ_２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒和物を含む。

【0330】

有機化合物の溶媒和物及び水和物の現在容認されている分類システムは、隔てられた部位、チャネル、及び金属イオン配位溶媒和物及び水和物間で区別するシステムである。例えばK. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)を参照のこと。隔てられた部位の溶媒和物及び水和物は、有機化合物分子が間に入ることにより溶媒（例えば水）分子が互いに直接的な接触から隔てられている溶媒和物及び水和物である。チャネル溶媒和物では、溶媒分子は格子チャネル内に位置し、そこでそれらは他の溶媒分子に隣接している。金属イオン配位溶媒和物では、溶媒分子は、金属イオンに結合する。

【0331】

溶媒又は水がしっかりと結合している場合、複合体は、湿度に依存しない、十分に定義された化学量論性を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物におけるように、溶媒又は水が弱く結合している場合、水又は溶媒含有量は、湿度及び乾燥条件に依存する。かかる場合、非化学量論性が典型的に観察される。

【0332】

式Ｉの化合物は、ＰＤＤのイミン、カルビノールアミン、及びカルビノールアミンエーテル形を含む。求核性溶媒（Ｈ_２Ｏ、ＲＯＨ）がＰＤＤ部分のイミン結合にわたり付加した場合、カルビノールアミン又はカルビノールアミンエーテルが形成される。これらの形態間のこれらの平衡のバランスは、化合物が発見される条件、及び部分それ自体の性質に依存する。

【0333】

これらの化合物は、例えば凍結乾燥により、固体形態で単離され得る。

【0334】

さらなる特定の、かつ好ましい態様は、付属の独立及び従属請求項中に示される。従属請求項の特徴は、適宜、独立請求項の特徴と組み合わせることができ、特許請求の範囲に明確に示されるもの以外の組合せであってもよい。

【0335】

合成計画
式（Ｉ）の化合物は、以下に説明する技術を使用して調製することができる。スキーム及び実施例の一部は、有機化学の分野の当業者に公知の、酸化、還元等を含む通常の反応、分離技術（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、研和、結晶化等）、及び分析手順の詳細を省略している場合がある。かかる反応及び技術の詳細は、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed (2010)、及びMichael B. Smith and othersにより編集された多数巻のシリーズCompendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.)を含む、いくつかの専門書で見ることができる。出発物質及び試薬は、市販の供給源から得てもよく、又は文献の方法を使用して調製してもよい。反応スキームの一部は、化学的変換から生じる少量の生成物（例えば、エステルの加水分解からのアルコール、二酸の脱炭酸からのＣＯ_２等）を省略している場合がある。加えて、一部の場合、反応中間体は、単離又は精製を行わずに（すなわちその場で）、続くステップで使用することができる。

【0336】

以下の反応スキーム及び実施例の一部では、ある特定の化合物は、保護基を使用して調製することができ、これは、そうしなければ反応性である部位での望ましくない化学反応を防ぐ。また、保護基は、化合物の溶解性を向上させるか、又は別のように物性を改変するために使用することができる。保護基計画の考察、保護基の取り付け及び除去のための材料及び方法の説明、並びにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒド等を含む通常の官能基のために有用な保護基の編集については、T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry, 4th Edition, (2006)及びP. Kocienski, Protective Groups, 3rd Edition (2005)を参照のこと。

【0337】

一般的に、本明細書全体を通して説明する化学的変換は、実質的に化学量論量の反応物を使用して行うことができるが、ある特定の反応は、過剰な、反応物の１つ又は２つ以上を使用することから利益を得ることができる。加えて、本明細書全体を通して開示される反応の多くは、およそ室温（ＲＴ：room temperature）及び大気圧で行うことができるが、反応速度論、収率等によって、一部の反応は、高圧で行われるか、又はより高い温度（例えば還流条件）若しくはより低い温度（例えば−７８℃〜０℃）を使用し得る。化学量論範囲、温度範囲、ｐＨ範囲等についての本開示におけるいかなる言及も、「範囲」という語を明確に使用しているかどうかにかかわらず、また、示される終点を含む。

【0338】

また、化学的変換の多くは、反応速度及び収率に影響し得る、１つ又は２つ以上の適合性の溶媒を使用し得る。反応物の性質によって、１つ又は２つ以上の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水を含む）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、又は一部の組合せであってもよい。代表的な溶媒として、飽和脂肪族炭化水素（例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン）；芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチル−ブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−ブトキシ−エトキシ）−エタノール）；エーテル（例えばジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシ−エタン、１，２−ジエトキシ−エタン、１−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）；窒素含有溶媒（例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；硫黄含有溶媒（例えば二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ−チオフェン−１，１−ジオキシド）；及びリン含有溶媒（例えばヘキサメチルリン酸トリアミド）が挙げられる。

【0339】

さらなる特定の及び好ましい態様が、添付の独立及び従属請求項において示されている。従属請求項の特徴は、適宜、かつ特許請求の範囲に明示的に示されている以外の組合せで、独立請求項の特徴と組み合わせることができる。

【図面の簡単な説明】

【0340】

本発明の実施形態は、添付の図面を参照して、ここにさらに記載される。

【図1】ＮＦκＢ転写因子結合配列を用いるＣ８で連結したＰＤＤモノマー１３とのＤＮＡ付加物形成の証拠を提供するＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。

【図2】ＮＦκＢ転写因子結合配列を用いるＣ８で連結したＰＤＤモノマー１７とのＤＮＡ付加物形成の証拠を提供するＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。

【図3】ＮＦκＢ転写因子結合配列を用いるＣ８で連結したＰＤＤモノマー２０とのＤＮＡ付加物形成の証拠を提供するＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。

【図4】ＮＦκＢ転写因子結合配列を用いるＣ８で連結したＰＤＤモノマー２４とのＤＮＡ付加物形成の証拠を提供するＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0341】

［実施例］
概説
合成構築ブロック及び試薬をMaybridge Chemicals社（ＵＫ）、Fluorochem社（ＵＳＡ）、ChemShuttle社（ＵＳＡ）及びSigma-Aldrich社（ＵＫ）から購入した。溶媒をSigma-Aldrich社（ＵＫ）及びFisher Scientific社（ＵＫ）から購入した。無水反応を、窒素の不活性雰囲気下で、予め炉乾燥したガラス製品中で行った。無水溶媒をさらに乾燥させずに購入したまま使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ，Thin Layer Chromatography）をシリカゲルアルミニウムプレート（Merck 60、F₂₅₄）上で実施し、カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（Merck 9385、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ、４０〜６３μＭ）（薄層クロマトグラフィー：ＵＶ（２５４ｎｍ）及び染色剤としての過マンガン酸カリウムのアルカリ水溶液によってモニタリングしながら）を手動で使用するか、又はGrace Reveleris（登録商標）X2自動フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して行った。ＮＭＲスペクトルは全て、Bruker社のDPX400分光計を使用して室温で得られ、化学シフトは、溶媒に対してｐｐｍで表され、カップリング定数はＨｚで表される。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ，Liquid Chromatography Mass Spectroscopy）による分析は全て、水（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）を含む移動相を用いてWaters社のAlliance 2695で実施した。ギ酸（０．１％）をアセトニトリルに添加して、分析を通して酸性条件を確保した。ファンクションタイプ：ダイオードアレイ（５３５回走査）。カラムタイプ：Monolithic C18 ５０×４．６０ｍｍ。Waters社の2996 PDAを備えるWaters社の2695 HPLCに接続したWaters社のMicromass ZQ機器を使用して質量分析データを収集した。使用したWaters社のMicromass ZQパラメーターは次の通りであった：キャピラリー（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；抽出装置（Ｖ）、３．０；ソース温度（℃）、１００；脱溶媒温度（℃）、２００；コーン流量（Ｌ／時）、５０；脱溶媒流量（Ｌ／時）、２５０。マイクロ波反応をAnton Paar社のMonowave 300マイクロ波合成反応器で行った。他に述べられていなければ、収率は（ＴＬＣ又はＮＭＲにより均質な）単離した物質に関し、名称はＩＵＰＡＣ命名法に従って指定される。ＬＣＭＳの勾配条件を以下に記載する。

【0342】

方法Ａ（１０分）：３分かけて９５％のＡ／５％のＢ〜５０％のＢ。次いで、２分かけて５０％のＢ〜８０％のＢ。次いで、１．５分かけて８０％のＢ〜９５％のＢとして、１．５分間一定に保った。次いで、これを０．２分かけて５％のＢまで低減させ、１．８分間５％のＢに維持した。流量は０．５ｍＬ／分であり、２００μＬを、質量分析計に通じるゼロデッドボリュームＴピースを介してスプリットした。ＵＶ検出器の波長範囲は、２２０〜４００ｎｍであった。

【0343】

方法Ｂ（５分）：３分かけて９５％のＡ／５％のＢ〜９０％のＢ。次いで、０．５分かけて９０％のＢ〜９５％のＢとして、１分間一定に保った。次いで、これを０．５分かけて５％のＢまで低減させた。流量は、１．０ｍＬ／分であり、１００μＬを、質量分析計に通じるゼロデッドボリュームＴピースを介してスプリットした。ＵＶ検出器の波長範囲は、２２０〜５００ｎｍであった。

【0344】

一般合成スキーム

【0345】

【化48】

【実施例1】

【0346】

メチル４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（１）

【0347】

【化49】

1

【0348】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のバニリン（２０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモブタノエート（１７．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．２ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、濾過によって表題化合物（３０．２ｇ、９１％）を白色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（五重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９０．９、１７３．４、１５３．８、１４９．９、１３０．１、１２６．８、１１１．６、１０９．２、６７．８、５６．０、５１．７、３０．３、２４．２；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝２７１．９（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．４８分。

【実施例2】

【0349】

メチル４−（４−ホルミル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート（２）

【0350】

【化50】

1 2

【0351】

０℃の硝酸カリウム（１０．０ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル４−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（１）（２０．０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物（２３．５ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２２（五重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１８７．８、１７３．２、１５３．５、１５１．７、１４３．８、１２５．５、１０９．９、１０８．１、６８．６、５６．６、５１．８、３０．２、２４．１；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝２９６．１（Ｍ−Ｈ）⁻；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．９７分。

【実施例3】

【0352】

５−メトキシ−４−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−２−ニトロ安息香酸（３）

【0353】

【化51】

2 3

【0354】

メチル４−（４−ホルミル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート（２）（２３．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍＬ）中溶液に、過マンガン酸カリウム（４６．０ｇ、２９１ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）中熱溶液（７０℃）を素早く添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通した。セライトのケーキを熱水（２００ｍＬ）で洗浄した。亜硫酸水素ナトリウムのＨＣｌ（２００ｍＬ）中溶液を濾液に添加し、これをジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１７．０ｇ、７０％）を薄い黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７〜２．０６（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１７５．３、１６８．６、１５３．８、１５１．３、１４３．１、１２２．８、１１２．４、１０９．２、６９．６、５７．０、５２．２、３１．２、２５．５；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝３１１．９（Ｍ−Ｈ）⁻；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．２２分。

【実施例4】

【0355】

メチル（Ｓ）−４−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート（４）

【0356】

【化52】

3 4

【0357】

無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−メトキシ−４−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−２−ニトロ安息香酸（３）（８．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（６．６ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２滴）の混合物を室温で１時間撹拌した。無水トルエン（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、これを真空で濃縮した。得られた残留物の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を−１０℃の（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール（３．８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．７ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、塩酸（１Ｍ、５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（９．２ｇ、７３％）を黄色の油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、６．７７〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、３．９３〜３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，１Ｈ）、２．５６〜２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．２１〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．７４〜１．５５（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．３、１６８．１、１５４．６、１４８．２、１３７．４、１２７．６、１１１．４、１０８．３、６８．３、６０．６、５６．７、５３．５、５１．７、４３．３、３８．０、３４．９、３０．３、２４．１、１９．７；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝４１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．２８分。

【実施例5】

【0358】

メチル（Ｓ）−４−（５−アミノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（５）

【0359】

【化53】

4 5

【0360】

（Ｓ）−４−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ブタノエート（４）（９．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、活性炭上パラジウム（１０％ｗｔ．ｂａｓｉｓ）（９２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、３５ｐｓｉで、パール装置内で３時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、得られたケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（９．０ｇ、９０％）をピンク色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．２７〜６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（五重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．６、１７１．２、１５０．３、１４１．８、１４１．１、１１３．２、１１２．３、１０２．４、６７．５、６０．８、６０．４、５６．８、５１．６、３０．４、２５．８、２４．３、２１．０、１９．９、１４．２；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝３８１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝５．５２分。

【実施例6】

【0361】

メチル（Ｓ）−４−（５−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（６）

【0362】

【化54】

5 6

【0363】

−１０℃のメチル（Ｓ）−４−（５−アミノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（５）（９．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．４ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、アリルクロロホルメート（２．６ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、順次、硫酸銅（II）の飽和水溶液（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物（１１．０ｇの粗製物から２．０ｇ）を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（９３０ｍｇ、精製された量に対して４７％）を黄色の油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．６，５．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．１０〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．６４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．５６〜１．３１（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．５、１７０．６、１５３．９、１４９．７、１４４．８、１３２．６、１３０．１、１１７．６、１１６．９、１１０．８、１０７．１、１０６．０、６７．７、６５．６、６０．７、５６．３、５３．５、５１．６、４３．１、３０．５、２５．７、２４．４、１９．７；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝４６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．４７分。

【実施例7】

【0364】

アリル（６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（７）

【0365】

【化55】

6 7

【0366】

メチル（Ｓ）−４−（５−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ブタノエート（６）（９３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＭＰＯ（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（７７３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、順次、メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（８２５ｍｇ、８９％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝４６２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．３０分。

【実施例8】

【0367】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（８）

【0368】

【化56】

7 8

【0369】

酢酸エチル（１２ｍＬ）中のアリル（６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（７）（８２５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）及びｐＴＳＡ（８．５ｍｇ、１％ｗ／ｗ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜２％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（８２０ｍｇ、８４％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝５４６．７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．７０分。

【実施例9】

【0370】

４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）

【0371】

【化57】

8 9

【0372】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（８）（７７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層を１Ｍのクエン酸溶液（５ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、９３％）を黄色の油状物として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝５３２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．９８分。

【実施例10】

【0373】

メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１０）

【0374】

【化58】

10

【0375】

４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７２５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５７７ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、メチル５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３５ｍＬ）、水（３５ｍＬ）及びブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、７５％）をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．９０分。

【実施例11】

【0376】

メチル５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（１１）

【0377】

【化59】

10 11

【0378】

メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１０）（６１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（３．６ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、９９％）を褐色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝３２９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝５．５２分。

【実施例12】

【0379】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１２）

【0380】

【化60】

9 12

【0381】

４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（１１）（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３５ｍＬ）、水（３５ｍＬ）及びブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、８７％）を黄色の油状物として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝８４４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝８．１０分。

【実施例13】

【0382】

メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１３）

【0383】

【化61】

12 13

【0384】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１２）（１９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（１５ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（２２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．８６〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６６（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７０．０、１６７．６、１６３．４、１６３．２、１６０．０、１５０．７、１４８．０、１４０．０、１３９．２、１３７．６、１３５．８、１３４．２、１３０．６、１２３．０、１２２．９、１２１．５、１２１．０、１２０．１、１１６．２、１１１．７、１１０．３、１０４．３、６８．１、５６．１、５３．５、５２．５、４９．７、４０．０、３６．８、３３．０、２４．９、２４．５、２２．９、１８．３；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６５８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．９２分。

【実施例14】

【0385】

アリル（６ａＳ）−３−（４−（（２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１４）

【0386】

【化62】

9 14

【0387】

４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（３４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、エチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、８０％）を黄色の油状物として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６８３．７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．３５分。

【実施例15】

【0388】

４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１５）

【0389】

【化63】

14 15

【0390】

アリル（６ａＳ）−３−（４−（（２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１４）（３５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層を１Ｍのクエン酸溶液（１０ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物をヘキサン中ですり混ぜ、濾過して乾燥させて、表題化合物（２２０ｍｇ、７４％）をベージュ色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．５３分。

【実施例16】

【0391】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１６）

【0392】

【化64】

15 16

【0393】

４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１５）（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（０％〜１００％）、続いて、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出する、カラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３９％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝８４４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝８．２２分。

【実施例17】

【0394】

メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１７）

【0395】

【化65】

16 17

【0396】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１６）（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（３．９ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（５．８μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出する、カラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．２６〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．９８〜３．９３（ｍ，６Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｔｄ，Ｊ＝５．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２９（五重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．７、１６７．５、１６３．３、１６３．２、１６０．３、１５６．７、１５０．４、１４８．０、１４０．０、１３９．３、１３５．８、１３５．０、１３０．６、１２３．２、１２０．１、１１５．４、１１４．９、１１０．３、９８．０、６７．８、６５．２、５６．１、５２．６、４９．６、３９．８、３５．９、３２．９、３１．０、２９．３、２４．７、２４．６、２２．９、１８．４；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．００分。

【実施例18】

【0397】

メチル４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８）

【0398】

【化66】

18

【0399】

トルエン／エタノール／水（９：３：１）（合計１３ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９０５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３０ｍｇ、６ｍｏｌ％）を供給し、反応混合物に１００℃で１５分間マイクロ波を照射した。次いで、水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１４５ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝２３０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝５．１７分。

【実施例19】

【0400】

アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１９）

【0401】

【化67】

15 19

【0402】

４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１５）（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８）（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（５４ｍｇ、３７％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝８６８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝８．２２分。

【実施例20】

【0403】

メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０）

【0404】

【化68】

19 20

【0405】

アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（１９）（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（４．１ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（６．２μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出する、カラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．２５〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７６〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．７、１６７．５、１６３．３、１６１．７、１５６．５、１５０．４、１４８．０、１４０．０、１３５．８、１３５．６、１３３．７、１３０．６、１２６．１、１２５．５、１２３．１、１２２．８、１２０．０、１１４．６、１１１．６、１１０．２、６７．８、５６．１、５１．２、４９．６、３９．８、３７．０、３５．８、３２．８、３１．０、２９．７、２４．７、２４．５、２２．９、１８．４；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６８２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．０３分。

【実施例21】

【0406】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２１）

【0407】

【化69】

【0408】

４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートヒドロクロリド（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた残留物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した．合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６６８．８（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．４２分。

【実施例22】

【0409】

４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２２）

【0410】

【化70】

【0411】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２１）（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層を１Ｍのクエン酸溶液（１０ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、９０％）をベージュ色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６７７．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．９２分。

【実施例23】

【0412】

アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２３）

【0413】

【化71】

【0414】

４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２２）（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８）（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。次いで、得られた残量物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝８６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝８．１０分。

【実施例24】

【0415】

メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２４）

【0416】

【化72】

【0417】

アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２３）（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（６．１ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（９．１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（２３ｍｇ、３７％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０４〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）、３．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６６（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６９．９、１６７．６、１６３．５、１６１．７、１５９．７、１５０．７、１４７．９、１３９．９、１３６．４、１３０．２、１２６．１、１２５．４、１２３．３、１２３．０、１２０．６、１１９．８、１１４．６、１１１．７ １１０．２、１０３．９、６８．１、５６．１、５３．８、５１．２、４９．７、３９．９、３７．０、３６．７、３３．０、３１．０、２９．３、２４．９、２４．５、２２．９、１８．４；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩＭＳ）＝６８１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．９８分。

【実施例25】

【0418】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２５）

【0419】

【化73】

9 25

【0420】

４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（２００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（２２０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−アミノベンゾエート（５７．０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．８８分。

【実施例26】

【0421】

４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）安息香酸（２６）

【0422】

【化74】

25 26

【0423】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２５）（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、２．５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をクエン酸水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（８６ｍｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．１３分。

【実施例27】

【0424】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２７）

【0425】

【化75】

26 27

【0426】

４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）安息香酸（２６）（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８）（１４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（４３ｍｇ、６３％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８６４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝８．１０分。

【実施例28】

【0427】

メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２８）

【0428】

【化76】

27 28

【0429】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２７）（３３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（２．５ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（５．８ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．８３〜３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２〜１．８８（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１５．５、１７１．１、１６７．５、１６５．０、１６３．４、１６１．７、１５０．３、１４７．８、１４１．３、１４０．０、１３６．２、１３０．８、１２８．１、１２５．６、１２３．５、１２３．１、１２１．５、１２０．６、１１９．３、１１４．７、１１１．７、１１０．２、６７．９、５６．１、５１．２、４９．７、３９．８、３７．０、３４．３、３０．９、２５．６、２４．５、２３．０、１８．４；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６７８（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．０５分。

【実施例29】

【0430】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２９）

【0431】

【化77】

26 29

【0432】

４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）安息香酸（２６）（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル５−アミノベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（３４ｍｇ、４５％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８４１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝８．１５分。

【実施例30】

【0433】

メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３０）

【0434】

【化78】

29 30

【0435】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（４−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２９）（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｍｇ、５ｍｏｌ％），トリフェニルホスフィン（１．８ｍｇ，２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（３．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）、続いて、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（５．４ｍｇ、３０％）をピンク色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７９〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（五重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．０７〜１．１９（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１７１．２、１６７．５、１６５．５、１６３．４、１６３．２、１５０．４、１４７．８、１４１．５、１４０．０、１３９．３、１３８．０、１３５．１、１３４．４、１３０．６、１２８．２、１２３．０、１２１．４、１２０．９、１１９．２、１１６．４、１１１．７、１１０．１、６７．９、５６．０、５２．６、４９．７、３９．８、３４．２、３０．９、２４．７、２４．５、２２．９、１８．３；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．００分。

【実施例31】

【0436】

メチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３１）

【0437】

【化79】

31

【0438】

４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１６５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（２４２μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル−４−アミノベンゾエート（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２６％）を淡黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０１〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ−Ｈ）⁻；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．６８分。

【実施例32】

【0439】

メチル４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾエートヒドロクロリド（３２）

【0440】

【化80】

31 32

【0441】

メチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３１）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（３３ｍｇ、９９％）を褐色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８９〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６８．０、１４３．６、１３２．５、１３１．６、１２６．９、１２３．３、１２０．６、９２．６、６８．１、５２．３、３６．７；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝５．４３分。

【実施例33】

【0442】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（３３）

【0443】

【化81】

9 33

【0444】

４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾエートヒドロクロリド（３２）（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（７２ｍｇ、９７％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７８９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．８７分。

【実施例34】

【0445】

メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３４）

【0446】

【化82】

33 34

【0447】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（２−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（３３）（７２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（６．０ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（９．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．７７〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５６〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６９．３、１６７．１、１６６．２、１６２．９、１５６．２、１５０．１、１４７．６、１４７．４、１４１．４、１３９．６、１３５．６、１３２．８、１３０．５、１３０．３、１２５．２、１２１．１、１１８．２、１１４．８、１１１．２、１０９．９、９４．１、６７．４、６３．５、５５．７、５３．４、５１．６、４９．２、３９．４、３８．２、３５．５、３２．５、３１．６、３０．９、２８．９、２４．９、２４．３、２４．１、２２．５、１９．９、１８．０；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．５７分。

【実施例35】

【0448】

メチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３５）

【0449】

【化83】

35

【0450】

４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１４５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１１５ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、メチル４−アミノベンゾエート（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、クエン酸水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．９９〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１６６．６、１５９．４、１５３．４、１４２．３、１３０．９、１２５．５、１２３．１、１２２．５、１１９．２、１１８．７、１４０．１、８０．５、５２．０、３６．８、２８．４；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．５２分。

【実施例36】

【0451】

メチル４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾエートヒドロクロリド（３６）

【0452】

【化84】

35 36

【0453】

メチル４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３５）（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（７９ｍｇ、９９％）を淡黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６８．２、１６１．２、１４４．５、１３１．５、１２６．９、１２６．４、１２３．７、１２０．８、１１４．２、１０９．０、５２．５、３７．５；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．９８分。

【実施例37】

【0454】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（３７）

【0455】

【化85】

9 37

【0456】

４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（３８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾエートヒドロクロリド（３６）（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（７２ｍｇ、９７％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７８８（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝７．７７分

【実施例38】

【0457】

メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾエート（３８）

【0458】

【化86】

37 38

【0459】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（４−（メトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（３７）（７２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（６．０ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（９．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．７９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１７０．０、１６７．６、１６６．８、１６３．６、１５９．８、１５０．７、１４７．９、１４２．９、１３９．９、１３０．７、１２４．９、１２２．８、１２１．６、１２１．５、１２０．８、１１９．１、１１１．８、１１０．４、１０４．６、６８．１、５６．１、５２．０、４９．７、３９．９、３６．９、３３．０、３１．０、２５．０、２４．５、２２．９、１８．３；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝６．５２分。

【実施例39】

【0460】

４−（４−（４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３９）

【0461】

【化87】

23 39

【0462】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（２３）（１９５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をクエン酸水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、９９％）を淡黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８５３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．８３分

【実施例40】

【0463】

アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（４−（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（４０）

【0464】

【化88】

39 40

【0465】

４ ４−（４−（４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３９）（３２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（２２０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ベンゼン−１，４−ジアミン（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、７１％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９４４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．４５分。

【実施例41】

【0466】

（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４１）

【0467】

【化89】

40 41

【0468】

アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（４−（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（４０）（２５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（２６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）、続いて、メタノール／アセトン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１１８ｍｇ、５９％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ９．８８〜９．９６（ｍ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，２Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．５１〜６．５５（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００ＭＨｚ）δ１６８．８、１６６．３、１６４．７、１５９．５、１５９．２、１５０．２、１４７．１、１４４．７、１３９．８、１３７．０、１２９．６、１２８．２、１２６．１、１２４．６、１２４．３、１２２．０、１２１．８、１２０．４、１２０．２、１１８．８、１１３．７、１１１．３、１０９．６、１０４．７、６７．７、６７．２、５５．６、５１．１、４９．２、３８．５、３６．２、３６．１、３５．４、３１．８、３０．２、２４．７、２３．７、２２．５、１７．７；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７５７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝５．８０分。

【実施例42】

【0469】

メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４２）

【0470】

【化90】

42

【0471】

４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１２７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１８５ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１４７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、メチル５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、クエン酸水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物（１８５ｍｇ、９０％）を淡黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝４．０７分。

【実施例43】

【0472】

メチル５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（４３）

【0473】

【化91】

42 43

【0474】

メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４２）（１５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（１１８ｍｇ、９５％）を薄い褐色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝２．７８分。

【実施例44】

【0475】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（４−（（５−（（２−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（４４）

【0476】

【化92】

9 44

【0477】

４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（９）（３００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２３８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、メチル５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（４３）（２２５ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（４０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、クエン酸水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜３０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（３４８ｍｇ、６６％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８４４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ４．２３分。

【実施例45】

【0478】

５−（４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４５）

【0479】

【化93】

44 45

【0480】

４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン酸（４４）（３２７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をクエン酸水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物（３１５ｍｇ、９９％）を褐色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８３１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．８２分。

【実施例46】

【0481】

アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（２−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（４６）

【0482】

【化94】

45 46

【0483】

５−（４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４５）（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ベンゼン−１，４−ジアミン（７．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（６．８ｍｇ、１２％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９２１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．４８分。

【実施例47】

【0484】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４７）

【0485】

【化95】

46 47

【0486】

アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（２−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（４６）（６．８ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．５ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（１μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜１００％）、続いて、メタノール／ジクロロメタン（０％〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１．７ｍｇ、３１％）を薄い黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ）、９．９８〜１０．０３（ｍ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３５ ８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１０〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．０８（ｍ，４Ｈ）１．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７３４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝５．６３分。

【0487】

一般合成スキーム

【0488】

【化96】

【実施例48】

【0489】

エチル６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（４８）

【0490】

【化97】

48

【0491】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（５０ｍＬ）中のバニリン（６．５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、エチル６−ブロモヘキサノエート（８．０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．７０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、分離して酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物を薄い黄色の油状物として得た（１２．５ｇ、９９％）。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．１５（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｎａ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．８２分。

【実施例49】

【0492】

エチル６−（４−ホルミル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ヘキサノエート（４９）

【0493】

【化98】

48 49

【0494】

室温の硝酸カリウム（５．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル６−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（４８）（１２．５、４２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。これを、ブライン（３×５０ｍＬ）、続いて、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１４．４ｇ、１００％）。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．１０〜４．１６（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝４．０２分。

【実施例50】

【0495】

４−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（５０）

【0496】

【化99】

49 50

【0497】

エチル６−（４−ホルミル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ヘキサノエート（４９）（７．８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に、過マンガン酸カリウム（１３．６ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中熱（７０℃）溶液を添加した。次いで、混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通過させた。次いで、ケーキを熱水（１００ｍＬ）で洗浄した。亜硫酸水素ナトリウムの塩酸（１００ｍＬ）中溶液を濾液に添加し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得て（５．０ｇ、６１％）、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．９６〜４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ−Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．６３分。

【実施例51】

【0498】

エチル（Ｓ）−６−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ヘキサノエート（５１）

【0499】

【化100】

50 51

【0500】

４−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（５０）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（４．７０ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール（６４７ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水性層をジクロロメタン（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮して、琥珀色の油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製を行い、表題化合物（１．２ｇ、４８％）を無色の油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６０〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．７２（ｍ，１１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．６３分。

【実施例52】

【0501】

エチル（Ｓ）−６−（５−アミノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（５２）

【0502】

【化101】

51 52

【0503】

エチル（Ｓ）−６−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ヘキサノエート（５１）（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Raney（登録商標）−ニッケル（Ｈ_２Ｏ中のスラリー）（１２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、５０ｐｓｉで、パール装置内で１．５時間水素化し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（９９１ｍｇ、８７％）を灰色の油状物として得、これを静置して凝固させた。得られた物質を、さらに精製せずに、次のステップへ進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．３２〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．４７〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．２３分。

【実施例53】

【0504】

エチル（Ｓ）−６−（５−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（５３）

【0505】

【化102】

52 53

【0506】

−１０℃のエチル（Ｓ）−６−（５−アミノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（５２）（１．２３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びピリジン（５４２μＬ、６．６９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、アリルクロロホルメート（２７８μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、硫酸銅（II）の飽和水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、分離し、水（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（５８８ｍｇ、４０％）を橙色の油状物として得た。得られた物質を、さらに精製せずに、次のステップへ進めた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．９０〜６．００（ｍ，１Ｈ）、５．３３〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７４（ｍ，１０Ｈ）、１．６６〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．７０分。

【実施例54】

【0507】

アリル（６ａＳ）−３−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−１２−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５４）

【0508】

【化103】

53 54

【0509】

エチル（Ｓ）−６−（５−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノエート（５３）（１．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷浴中に置き、メタ重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（３５ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０％〜８０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製を行い、所望の化合物（１．１ｇ、６６％）を無色の油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、５．８０〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、５．２５〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．１４〜５．１９（ｍ，２Ｈ）、４．６３〜４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８１〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７４（ｍ，１０Ｈ）、１．４８〜１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．５７分。

【実施例55】

【0510】

アリル（６ａＳ）−３−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５５）

【0511】

【化104】

54 55

【0512】

アリル（６ａＳ）−３−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−１２−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］−ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５４）（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中含有溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．００ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１３ｍｇ、１％ ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮して、酢酸エチル／ヘキサン（０％〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製後、表題化合物を黄色の油状物として得た（８６３ｍｇ、６６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、５．７６〜５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０３〜５．１４（ｍ，２Ｈ）、４．５７〜４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４〜４．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６〜１．８９（ｍ，１１Ｈ）、１．４７〜１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝４．３２分。

【実施例56】

【0513】

６−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン酸（５６）

【0514】

【化105】

55 56

【0515】

アリル（６ａＳ）−３−（（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５５）（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（６ｍＬ）を添加し、次いで、水性層を酢酸でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て（１８１ｍｇ、９５％）、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．９９〜６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．７１〜５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０２〜５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２３〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜４．００（ｍ，７Ｈ）、３．４６〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，１０Ｈ）、１．４９〜１．５５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．７８分。

【実施例57】

【0516】

メチル４−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２ カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２ カルボキシレート（５７）

【0517】

【化106】

18 57

【0518】

４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８）（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。メチル４−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、順次、１Ｍのクエン酸（６０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、４５％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝４．０７分。

【実施例58】

【0519】

メチル４−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５８）

【0520】

【化107】

57 58

【0521】

メチル４−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５７）（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（１１４ｍｇ、９９％）を褐色の固体として得た。さらに精製せずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝２．８８分。

【実施例59】

【0522】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（（６−（（５−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５９）

【0523】

【化108】

56 59

【0524】

６−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン酸（５６）（１９４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１２６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２１ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、メチル４−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５８）（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを氷水（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、順次、クエン酸水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（１３３ｍｇ、４５％）を黄色の油状物として得た。さらに精製せずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８９６（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝４．２５分。

【実施例60】

【0525】

４−（４−（４−（６−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６０）

【0526】

【化109】

59 60

【0527】

アリル（６ａＳ）−２−メトキシ−３−（（６−（（５−（（４−（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（５９）（２００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（６ｍＬ）を添加し、水性層を酢酸でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て（１８１ｍｇ、９５％）、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８８２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．９２分。

【実施例61】

【0528】

アリル（６ａＳ）−３−（（６−（（５−（（４−（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６１）

【0529】

【化110】

60 61

【0530】

４−（４−（４−（６−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６０）（１２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（１１７μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ベンゼン−１，４−ジアミン（１５．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（６３ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝９７２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．５５分。

【実施例62】

【0531】

メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６２）

【0532】

【化111】

61 62

【0533】

アリル（６ａＳ）−３−（（６−（（５−（（４−（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６１）（２５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（１．７ｍｇ、２５ｍｏｌ％）及びピロリジン（２１μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、アセテート／ヘキサン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（６．８ｍｇ、３３％）を薄い黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ９．８１〜９．８５（ｍ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９４〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６３〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．５２〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜４．１４（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．４２〜１．４８（ｍ，３Ｈ）^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００ＭＨｚ）δ１６９．５，１６６．３、１６４．６、１５９．５、１５９．２、１５０．３、１４７．１、１４４．８、１３９．８、１３７．０、１２９．６、１２８．２、１２６．６、１２４．６、１２４．３、１２２．７、１２２．１、１２１．８、１２１．７、１２０．５、１２０．４、１１８．７、１１３．７、１１１．３、１０９．６、１０９．３、１０４．７、６８．１、５５．６、３６．３、３６．１、３５．５、２８．３、２５．２、２５．１、２３．７、２２．５、１７．７；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝３．０８分。

【実施例63】

【0534】

アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（（６−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６３）

【0535】

【化112】

56 63

【0536】

６−（（（６Ｓ，６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン酸（５６）（１０９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（１１５μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、メチル４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（０％〜３０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（８２ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．９８分。

【実施例64】

【0537】

４−（６−（（（６Ｓ，６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６４）

【0538】

【化113】

63 64

【0539】

アリル（６Ｓ，６ａＳ）−２−メトキシ−３−（（６−（（５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６３）（７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１．０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性層をクエン酸水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮して、表題化合物（７４ｍｇ、９８％）を淡黄色の固体として得た。さらにいかなる精製もせずに、生成物を次のステップへ進めた。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６８３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．６８分。

【実施例65】

【0540】

アリル（６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−（（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６５）

【0541】

【化114】

64 65

【0542】

４−（６−（（（６Ｓ，６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６４）（６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（６７．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（７３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ベンゼン−１，４−ジアミン（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、アセトン／ジクロロメタン（３０％〜５０％＋５％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２６％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７７３（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．２７分。

【実施例66】

【0543】

（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（６−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６６）

【0544】

【化115】

65 66

【0545】

アリル（６Ｓ，６ａＳ）−３−（（６−（（５−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６５）（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びピロリジン（２．３μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１１．６ｍｇ、８６％）をオフホワイト色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．４Ｈｚ，５Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．０７〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．６０〜１．６５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝２．７２分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝５．２３分。

【実施例67】

【0546】

アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（４−（５−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６７）

【0547】

【化116】

39 67

【0548】

４−（４−（４−（４−（（（６ａＳ）−５−（（アリルオキシ）カルボニル）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３９）（２７０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（１２６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（１８５μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を供給した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、エタン−１，２−ジアミン（３７９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、数滴の酢酸を含有する水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濾過及び濃縮した。次いで、得られた残留物を、メタノール中のアンモニア（２Ｍ）／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８９６（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．１２分。

【実施例68】

【0549】

（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６８）

【0550】

【化117】

67 68

【0551】

アリル（６ａＳ）−３−（４−（（５−（（４−（５−（（２−アミノエチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ）−４−オキソブトキシ）−２−メトキシ−１２−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１２Ｈ）−カルボキシレート（６７）（２２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びピロリジン（３．０μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、過剰なピロリジンが完全に除去されるまで、高真空に３０分間供した。次いで、得られた残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０％〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．０９〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９９〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，６Ｈ）、３．６５〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．００〜２．０９（ｍ，４Ｈ）；（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００ＭＨｚ）δ２０３．１、１６８．８、１６６．３、１６４．７、１６１．６、１５９．６、１５０．２、１４７．１、１３９．８、１３７．０、１２９．５、１２５．９、１２４．２、１２２．０、１２０．６、１２０．４、１１１．２、１０９．８、１０９．３、９８．８、９５．４、８５．９、７８．８、７１．０、６７．７、５５．６、４９．２、４８．５、３６．３、３１．８、３０．２、２４．７、２２．５、１７．７；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７０９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｔ_Ｒ＝２．８０分、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７０９（Ｍ＋Ｈ）^＋；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝５．３８分。

【実施例69】

【0552】

ＨＰＬＣによるＤＮＡ付加物形成の証拠
Ｃ８で連結したＰＤＤモノマーと二重鎖転写因子コンセンサス配列との相互作用を、X-bridge MS C18 2.5μM OSTカラム（２．３×５０ｍｍ）並びに移動相として、０．５ｍＬ／分の流量で４０％のアセトニトリル／水及び１００ｍＭのＴＥＡＢ（テトラエチルアンモニウムブロミド（ＴＥＡＢ，Tetraethylammonium bromide））／水の勾配並びに２５４ｎｍにおけるＵＶ検出を利用するＨＰＬＣアッセイを用いて研究した。１ｍＭのストック溶液を形成するために、１Ｍの酢酸アンモニウムに溶解されたそれぞれの一本鎖オリゴヌクレオチドに関して、４：１のモル比のリガンド：オリゴヌクレオチドを使用した。オリゴヌクレオチドを、最初に、その１ｍＭ溶液を７０℃まで１０分間加熱し、続いて、８時間かけて徐々に冷却し、−２０℃で終夜保存することによってアニーリングした。次いで、２５μＭのオリゴヌクレオチドの使用液を、アニーリングしたストック溶液を１００ｍＭの酢酸アンモニウムで希釈することによって調製した。リガンドをＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭのストック溶液を形成し、これを−２０℃で４カ月以内の間保存した。１００μＭの薬物の使用液を、ストック溶液を１００ｍＭの酢酸アンモニウムで希釈することによって調製した。リガンドの使用液を室温でオリゴヌクレオチドの使用液に添加し、混合物を室温で異なる時間間隔でインキュベートした。

【実施例70】

【0553】

蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ，Fluorescence Resonance Energy Transfer）アッセイ
ＦＲＥＴアッセイに使用されるオリゴヌクレオチド配列は、Eurogentec社、Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ、ＵＫから購入した：ＴＡＭＲＡ（６−カルボキシテトラメチルローダミン）及びＦＡＭ（６−カルボキシフルオレセイン）は、それぞれ、アクセプターとドナーフルオロフォアである。２０μＭのストック溶液から、４００ｎＭのＦＲＥＴ緩衝液中の溶液（５０ｍＭのカリウム、５０ｍＭのカコジル酸、ｐＨ７．４として最適化）を使用前に調製した。試料を９０℃まで１０分間加熱し、続いて、室温まで冷却し、この温度で５時間保存することにより、オリゴヌクレオチドをアニーリングした。ＦＲＥＴ緩衝液を使用して、最初の５ｍＭのＤＭＳＯストック溶液からの希釈を実施した。アニーリングしたＤＮＡ（５０μＬ）及び試料溶液（５０μＬ）を９６ウェルプレート（MJ Research社、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）の各ウェルに添加し、ＤＮＡ Ｅｎｇｉｎｅ Ｏｐｔｉｃｏｎ（MJ Research社）で処理した。蛍光読み取りは、各読み取り前に３０秒間温度を一定に維持して、３０〜１００℃の範囲にわたって０．５℃の間隔で行った。４５０〜４９５ｎｍの入射照射を使用して、５１５〜５４５ｎｍで検出した。生データをプログラムＯｒｉｇｉｎ（バージョン７．０、OringinLab社）にインポートし、１０点移動平均を使用してグラフを平滑化し、次いで、標準化した。融解温度の決定はスクリプトを使用して平滑化した融解曲線の一次微分の最大における値に基づいて行った。各試料の融解温度とブランクの融解温度の間の差（ΔＴｍ）を比較目的で使用した。

【0554】

【表1】

【実施例71】

【0555】

ＭＴＴアッセイによるＣ８で連結したＰＤＤモノマーの細胞毒性分析
細胞培養
アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(the American Type Culture Collection)からＭＤＡ ＭＢ２３１（トリプルネガティブヒト乳がん）を得た。細胞株を、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で、７５ｃｍ^２フラスコ（TPP社、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中の単層培養で維持した。ＭＤＡ ＭＢ２３１細胞株を、高グルコースＤＭＥＭ（４．５ｇ＼ｌ；Invitrogen社）、ウシ胎仔血清（１０％、Biosera UK社）、非必須アミノ酸（１×；Invitrogen社）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ；Invitrogen社）及びペニシリン−ストレプトマイシン（１％ｖ／ｖ、Invitrogen社）中で維持した。ウシ胎仔血清（１０％ｖ／ｖ、Invitrogen社）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ；Invitrogen社）、非必須アミノ酸（１×；Invitrogen社）及びペニシリン−ストレプトマイシン（１％ｖ／ｖ、Invitrogen社）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ，Dulbecco’s Modified Eagles Media；Invitrogen社）でＨｅＬａ細胞株を維持した。継代するために、細胞をＰＢＳ（GIBCO 14040、Invitrogen社、ＵＫ）で洗浄し、トリプシン（GIBCO 25300、Invitrogen社、ＵＫ）でインキュベートし、新鮮な培地に再度播種した。播種のために、ＰＢＳで洗浄し、トリプシン処理し、８℃において８０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、新鮮な培地に再懸濁した細胞の非接着懸濁液において、顕微鏡検査（Nikon社、ＵＳＡ）によるNeubauer血球計算器（Assistant社、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して細胞をカウントした。

【0556】

ＭＴＴアッセイ
３７℃で、５％ＣＯ_２加湿雰囲気下、適当な培地を使用して、標準細胞培養条件で、細胞を増殖させた。細胞数を１０^５細胞／ｍｌに調整し、細胞株により１ウェル当たり５，０００〜２０，０００個の細胞を添加した。細胞を２４時間インキュベートし、三連で、適当な阻害剤濃度の１μｌをウェルに添加した。各化合物に７２時間連続して曝露した後、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）（Lancaster Synthesis社、ＵＫ）比色アッセイを使用して、細胞毒性を決定した^［３４］。λ＝５７０ｎｍの分光光度法により吸光度を定量した（Envision Plate Reader、PerkinElmer社、ＵＳＡ）。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用する用量応答分析により、ＩＣ_５０値を計算した。

【0557】

【表2】

【0558】

（参考文献）
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【0559】

上記明細書において言及された全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込む。添付の図面を参照して、本発明の例示的実施形態が本明細書に詳細に開示されているが、本発明はその正確な実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲及びその均等物によって定義される本発明の範囲から逸脱せずに、種々の変更及び修正が当業者によってそこで行われ得ることが理解される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】