特許 6903785 ジアリールチオヒダントイン化合物を調製するためのプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6903785

(24)【登録日】2021年6月25日

(45)【発行日】2021年7月14日

(54)【発明の名称】ジアリールチオヒダントイン化合物を調製するためのプロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20210701BHJP

   C07D 213/84 20060101ALN20210701BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALN20210701BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20210701BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04

   !C07D213/84

   !A61K31/4439

   !A61P35/00

【請求項の数】24

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2020-52658(P2020-52658)

(22)【出願日】2020年3月24日

(62)【分割の表示】特願2017-532725(P2017-532725)の分割

【原出願日】2015年12月17日

(65)【公開番号】特開2020-114842(P2020-114842A)

(43)【公開日】2020年7月30日

【審査請求日】2020年4月7日

(31)【優先権主張番号】62/094,436

(32)【優先日】2014年12月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514311287

【氏名又は名称】アラゴン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ハイム，シリル ベン

(72)【発明者】

【氏名】ホーバス，アンドラス

(72)【発明者】

【氏名】ウィーツ，ジョハン エルウィン エドモンド

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／１１９０１５（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 カナダ国特許出願公開第２９０８３２６（ＣＡ，Ａ１）

【文献】 特表２０１８−５０１２３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５２３２５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０２９３３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５２０９１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３１４３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１６９９５１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，２０１５年 ６月 ２日，Vol. 99，pp. 51-66，ＵＲＬ，http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.05.039

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４４３９

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ｃ０７Ｄ ２１３／８４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物（Ｘ）を調製するためのプロセスであって、化合物（ＸＶＩＩ）と、チオカルボニル源とを；活性化剤存在下；有機溶媒中；−２０℃〜１００℃の範囲の温度で反応させ、化合物（Ｘ）を得ることを含む、プロセス。

【化21】

【請求項2】

前記チオカルボニル源が、Ｏ，Ｏ’−ジ（ピリジン−２−イル）カルボノチオエート、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン、チオホスゲン、アリールチオノクロロホルメート（アリールは、フェニル、ナフチル又はトリルである）又はチオカルボニルビス（ベンゾトリアゾール）である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記活性化剤が、ＤＭＡＰ、ＮａＨ又はＮａＯＨである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項4】

前記有機溶媒が、ＤＭＡ、ＤＭＦ、トルエン、ＤＭＳＯ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ又はジオキサンである、請求項１に記載のプロセス。

【請求項5】

前記チオカルボニル源が、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）である、請求項１又は２に記載のプロセス。

【請求項6】

前記活性化剤がＤＭＡＰである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項7】

前記有機溶媒がＤＭＡである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項8】

前記チオカルボニル源がチオノクロロギ酸フェニルであり；前記活性化剤がＤＭＡＰであり；前記有機溶媒がＤＭＡであり；前記温度が−２０℃〜８０℃の範囲である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項9】

前記チオカルボニル源がチオノクロロギ酸フェニルであり；前記活性化剤がＤＭＡＰであり；前記有機溶媒がアセトン又は酢酸エチルであり；前記温度が−２０℃〜８０℃の範囲である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項10】

環化直後にＤＭＡＰＡが添加される、請求項９に記載のプロセス。

【請求項11】

チオノクロロギ酸フェニルとＤＭＡＰとを反応させ、単離可能な四級塩 化合物（Ｓ１）を形成すること；

【化22】

次いで、化合物（ＸＶＩＩ）と、化合物Ｓ１とを；トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡである有機塩基存在下；ＤＭＡ中；−２０℃〜８０℃の範囲の温度で反応させて化合物（Ｘ）を得ること
をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項12】

化合物（２ｅ）を調製するためのプロセスであって、
ステップ２ｆ：

【化23】

式（２ｃ−２Ｂ）の化合物と、チオカルボニル源とを；活性化剤存在下；有機溶媒中；−２０℃〜１００℃の範囲の温度で反応させ；式（２ｅ）の化合物を得ること
を含む、プロセス。

【請求項13】

ステップ２ｇ：

【化24】

式（２ｅ）の化合物を、メチルアミンで；有機溶媒中；周囲温度で処理し、化合物（Ｘ）を得ること、
をさらに含む、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項14】

前記チオカルボニル源が、Ｏ，Ｏ’−ジ（ピリジン−２−イル）カルボノチオエート、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン、チオホスゲン、チオノクロロギ酸フェニル、Ｏ−（２−ナフチル）チオノクロロホルメート、トリルチオノクロロホルメート又はチオカルボニルビス（ベンゾトリアゾール）である、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項15】

前記活性化剤が、ＤＭＡＰ、ＮａＨ又はＮａＯＨである、請求項１２又は１４に記載のプロセス。

【請求項16】

ステップ（２ｆ）における前記有機溶媒が、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、トルエン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ又はジオキサンである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項17】

ステップ（２ｇ）における前記有機溶媒が、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、エタノール又はこれらの水性混合物である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項18】

ステップ（２ｇ）における前記有機溶媒が、エタノールである、請求項１７に記載のプロセス。

【請求項19】

ステップ（２ｆ）において、前記チオカルボニル源がチオノクロロギ酸フェニルであり、前記活性化剤がＤＭＡＰであり、前記有機溶媒がアセトン又は酢酸エチルであり、前記温度が、−２０℃〜４０℃の範囲であり、
ステップ（２ｇ）において、前記有機溶媒がエタノールである、請求項１３に記載のプロセス。

【請求項20】

ステップ（２ｆ）が、
チオノクロロギ酸フェニルとＤＭＡＰとを反応させ、単離可能な四級塩 化合物（Ｓ１）を形成すること；

【化25】

次いで、化合物（２ｃ−２Ｂ）と化合物Ｓ１とを；トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡである有機塩基存在下；ＤＭＡ中；−２０℃〜８０℃の範囲の温度で反応させて化合物（Ｘ）を得ること
をさらに含む、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項21】

化合物（２ｃ−２Ｂ）が、

【化27】

化合物（ＸＩＩＩ）と、Ｘが、クロロ、ブロモ又はヨードであり、Ｗが、Ｃ_１〜８アルコキシである式（２ｃ−１）の化合物とを；（１）銅粉末若しくは銅スポンジであるＣｕ（０）源、又は（２）塩化第一銅、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、酢酸第一銅又は臭化第二銅から選択される銅塩の存在下；酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＣｓＦ、又はピバル酸ナトリウムの存在下；ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、又はアミルアルコールである有機溶媒中；室温〜１４０℃の範囲の温度で反応させることにより調製される、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項22】

化合物（２ｃ−２Ｂ）が、

【化28】

化合物（ＸＩＩＩ）と、Ｘが、クロロ、ブロモ又はヨードであり、Ｗが、Ｃ_１〜８アルコキシである式（２ｃ−１）の化合物とを；臭化第一銅、ＴＭＥＤＡの存在下；酢酸カリウムの存在下；有機溶媒ＤＭＡ中；８０℃〜１４０℃の範囲の温度で反応させることにより調製される、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項23】

化合物（２ｃ−２Ｂ）が、

【化29】

化合物（ＸＩＩＩ）と、Ｘが、クロロ、ブロモ又はヨードであり、Ｗが、Ｃ_１〜８アルコキシである式（２ｃ−１）の化合物とを；銅粉末又は銅スポンジである銅（０）源の存在下；酢酸カリウム又はピバル酸ナトリウムの存在下；有機溶媒ＤＭＳＯ中；０℃〜８０℃の範囲の温度で反応させることにより調製される、請求項１２に記載のプロセス。

【請求項24】

化合物（２ｃ−２Ｂ）が、

【化30】

化合物（ＸＩＩＩ）と、Ｘが、クロロ、ブロモ又はヨードであり、Ｗが、Ｃ_１〜８アルコキシである式（２ｃ−１）の化合物とを；銅粉末又は銅スポンジである銅（０）源の存在下；酢酸カリウムの存在下；塩化第一銅、ヨウ化第一銅、臭化第一銅又は酢酸第一銅から選択される銅（Ｉ）塩を添加しつつ；有機溶媒ＤＭＳＯ中；０℃〜８０℃の範囲の温度で反応させることにより調製される、請求項１２に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は米国特許仮出願第６２／０９４，４３６号（２０１４年１２月１９日出願）に
対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記載される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。

【0003】

（発明の分野）
本発明は、化合物（Ｘ）の調製及びその合成における中間体の調製に関する。さらに具
体的には、本発明は、２０１３年５月２１日に登録され、その全体が参照により本明細書
に組み込まれる米国特許第８，４４５，５０７号に開示される、化合物（Ｘ）を調製する
ためのプロセスに関する。

【背景技術】

【0004】

本発明の化合物（Ｘ）は、前立腺癌の治療のために現在研究されている。本発明は、こ
のような化合物を調製するためのプロセス及び中間体を記載する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、化合物（Ｘ）を調製するためのプロセスであって、

【0006】

【化1】

【0007】

【化2】

（ｉ）Ｐが適切なアミノ保護基である式（ＸＩ−ｃ）の化合物と、化合物（ＩＶ）とを
、アミド結合生成条件下；アミドカップリング剤存在下；触媒存在下；有機溶媒中；約０
℃〜約５０℃の範囲の温度で反応させ；式（ＸＩＩ−ｃ）の対応する化合物を得て；又は
、

【0008】

【化3】

（ｉｉ）化合物（ＩＶ）と、ホスゲン又はホスゲン類似体とを；有機塩基存在下；非プ
ロトン性溶媒中で反応させ；次いで、得られたイソシアネート中間体（ＩＶａ）を、場合
により単離せずに式（ＸＩ−ｃ）の化合物で；非求核性塩基存在下；約−２０℃〜約８０
℃の範囲の温度で処理し；式（ＸＩＩ−ｃ）の対応する化合物を得て；

【0009】

【化4】

式（ＸＩＩ−ｃ）の化合物を、適切なアミノ脱保護条件下；有機溶媒中；周囲温度より
高い温度で；対応する化合物（ＸＩＩＩ）を得て；

【0010】

【化5】

化合物（ＸＩＩＩ）と、Ｘが、クロロ、ブロモ又はヨードであり、Ｗが、Ｃ_１〜８アル
コキシ又はメチルアミノである式（２ｃ−１）の化合物とを；Ｃｕ（０）源又は銅塩存在
下；無機塩基存在下；有機溶媒中；場合により配位子存在下；場合により適切な還元剤存
在下；ほぼ室温〜約１４０℃の範囲の温度で反応させ；ＷがＣ_１〜８アルコキシ又はメチ
ルアミノである式（２ｃ−２）の対応する化合物を得て；

【0011】

【化6】

式（２ｃ−２）の化合物を化合物（Ｘ）に変換することを含むか、これらからなるか、
及び／又はこれらから本質的になるプロセスに関し、以下にさらに詳細に記載される。

【0012】

一実施形態において、Ｗがメチルアミノである化合物（ＸＶＩＩ）は、スキーム（２ｅ
）に示されるように、

【0013】

【化7】

化合物（ＸＶＩＩ）と、チオカルボニル源とを；活性化剤存在下；有機溶媒中；場合に
より有機塩基存在下；約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させ；対応する化合物
（Ｘ）を得ることによって、化合物（Ｘ）に変換される。

【0014】

別の実施形態において、ＷがＣ_１〜８アルコキシである式（２ｃ−２Ｂ）の化合物は、
スキーム（２ｆ）に示されるように、

【0015】

【化8】

式（２ｃ−２Ｂ）の化合物と、チオカルボニル源とを；活性化剤存在下；有機溶媒中；
約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させ；式（２ｅ）の対応する化合物を得て；
その後

【0016】

【化9】

式（２ｅ）の化合物を、メチルアミンで；有機溶媒中；ほぼ周囲温度で処理し、対応す
る化合物（Ｘ）を得ることによって、式（２ｅ）の化合物に変換される。

【発明を実施するための形態】

【0017】

単独で使用するか、又は置換基の一部として使用するかに関わらず、「アルキル」とい
う用語は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。した
がって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ_１〜８）は、独立してアルキル部分又はよ
り大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を
有する置換基、例えば、（Ｃ_１〜６アルキル）_２アミノ−において、ジアルキルアミノの
Ｃ_１〜６アルキル基は、同じであってもよく、又は異なってもよい。

【0018】

「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで「アルキル」は上記で
定義されるものである。

【0019】

「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３
〜８個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。

【0020】

「アリール」という用語は、不飽和で芳香族性の６〜１０個の炭素構成員からなる単環
又は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げら
れる。

【0021】

「ハロゲン」、「ハロゲン化物」又は「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子及びヨウ素原子を意味する。

【0022】

「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を意味する。

【0023】

「ホルミル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を意味する。

【0024】

「オキソ」又は「オキシド」という用語は、（＝Ｏ）基を意味する。

【0025】

「チオノ」という用語は、（＝Ｓ）基を意味する。

【0026】

「室温」又は「周囲温度」という用語は、本明細書で使用されている場合、約１８℃〜
約２２℃の範囲の温度を意味する。

【0027】

「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが
、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、前記名
称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解
釈されるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６）は、アルキル部分、
アリール部分、又はアルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアル
キル部分の炭素原子数を独立して意味する。アルキル置換基及びアルコキシ置換基につい
て、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれるすべての独立した構成
員を含む。例えば、Ｃ_１〜６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル及びヘキシルを個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ_１〜２
、Ｃ_１〜３、Ｃ_１〜４、Ｃ_１〜５、Ｃ_２〜６、Ｃ_３〜６、Ｃ_４〜６、Ｃ_５〜６、Ｃ_２〜５
など）も含まれる。

【0028】

一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の
末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したが
って、例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル」置換基は下式の基を意味する：

【0029】

【化10】

【0030】

本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略称は、以下のとおりである。

【0031】

【表1】

【0032】

一般スキーム
本発明の全体的なスキームを以下のスキームＡに示す。

【0033】

【化11】

【0034】

スキームＡにおいて、式（ＸＩ−ｃ）は、従来のアミノ保護基であるＰ基、例えば、カ
ルバメート（−ＮＨＣＯ_２Ｒ）を有し、ここで、Ｒは、Ｃ_１〜８アルキル、フェニル、ア
リール（Ｃ_１〜８）アルキルなどである。式（ＸＩ−ｃ）の化合物を、化合物（ＩＶ）と
、アミド結合生成条件下、１，１−カルボニルジイミダゾール、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣＩ、ＤＭ
ＴＭＭ、ＥＥＤＱなどから選択されるアミドカップリング剤存在下；（１）アミジン、例
えば、ＤＢＵ又はＤＢＮ、（２）三級アミン、例えば、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン又
はＤＩＰＥＡ、（３）グアニジン、例えば、ＴＢＤ、ＴＭＧ又はＭＴＢＤ、又は（４）塩
基、例えば、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ及びＬｉＨＭＤＳなどであってもよい触媒存在下；トル
エン、ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ｉＰｒＯＡｃ又はＤＣＭのような非プロトン性溶媒中；又は
ＩＰＡなどのようなプロトン性溶媒中；約０℃〜約５０℃の範囲の温度で反応させ；式（
ＸＩＩ−ｃ）の対応する化合物を得てもよい。当業者は、ある種の試薬及び塩基は、本明
細書に開示するすべての溶媒に適合しない場合があることを認識するだろうが、試薬及び
塩基の適合性は、既に知られている知識又は科学文献で入手可能な知識を用いて容易に特
定されるだろう。

【0035】

一実施形態において、アミドカップリング剤は１，１−カルボニルジイミダゾールであ
り、触媒はＤＢＵである。

【0036】

又は、化合物（ＩＶ）を、まず、ホスゲン、又はトリホスゲン（ビス（トリクロロメチ
ル）カーボネート）、ジホスゲン（トリクロロメチルクロロホルメート）などから選択さ
れるホスゲン類似体で；トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＤＡＢＣＯ
から選択される三級アミン塩基存在下；ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦ又はＭｅＴＨＦから選
択される非プロトン性溶媒中；約−２０℃〜約５０℃の範囲の温度で処理し；５−イソシ
アナト−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（ＩＶａ）を中間体として生成し
てもよい。中間体（ＩＶａ）と化合物（ＸＩ−ｃ）とを；（１）アミジン、例えば、ＤＢ
Ｕ又はＤＢＮ、（２）三級アミン、例えば、ＤＡＢＣＯ又はトリエチルアミン、又は（３
）グアニジン、例えば、ＴＢＤ、ＴＭＧ又はＭＴＢＤである非求核性塩基存在下；約−２
０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させ式（ＸＩＩ−ｃ）の対応する化合物を得る。

【0037】

式（ＸＩＩ−ｃ）の化合物のアミノ基は、酸性条件下、イソプロパノール、トルエン、
ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ｉＰｒＯＡｃ、ＤＣＭ、ＩＰＡ、水などのような有機溶媒中のよう
な従来の方法を用いて、周囲温度より高い温度で脱保護され、対応する化合物（ＸＩＩＩ
）を得てもよい。

【0038】

化合物（ＸＩＩＩ）と、Ｘが、クロロ、ブロモ又はヨードであり、Ｗが、Ｃ_１〜８アル
コキシ又はメチルアミノである式（２ｃ−１）の化合物とを；（１）Ｃｕ（０）源、例え
ば、銅粉末又は銅スポンジ、又は（２）塩化第一銅、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、酢酸第
一銅又は臭化第二銅から選択される銅塩のいずれかが存在する状態で；無機塩基、例えば
、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＣｓＦ、ピバル酸ナトリウムなど存在下
；ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルのよ
うな有機溶媒、又はアミルアルコールのようなアルコール系溶媒中；塩化第一銅、ヨウ化
第一銅、臭化第一銅又は酢酸第一銅から選択されるＣｕ（Ｉ）塩を添加し、又は添加せず
に、場合により、２−アセチルシクロヘキサノン、ＴＭＥＤＡ又はフェナントロリンのよ
うな配位子存在下；場合により、アスコルビン酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムの
ような還元剤存在下；ほぼ室温〜約１４０℃の範囲の温度で反応させ；ＷがＣ_１〜８アル
コキシ又はメチルアミノである式（２ｃ−２）の対応する化合物を得てもよい。

【0039】

一実施形態において、銅塩は臭化第一銅であり、配位子はＴＭＥＤＡである。

【0040】

別の実施形態において、Ｃｕ（０）源は、銅粉末である。

【0041】

別の実施形態において、Ｃｕ（０）源は、銅スポンジである。

【0042】

さらなる実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＡである。

【0043】

さらなる実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＳＯである。

【0044】

別の実施形態において、化合物（ＸＩＩＩ）と、式（２ｃ−１）の化合物との反応は、
銅塩、例えば、臭化第一銅と、配位子ＴＭＥＤＡとの；無機塩基である酢酸カリウム存在
下；ＤＭＡのような有機溶媒中；約８０℃〜約１４０℃の範囲の温度での反応を含むか、
この反応からなるか、及び／又は本質的にこの反応からなる。

【0045】

別の実施形態において、化合物（ＸＩＩＩ）と、式（２ｃ−１）の化合物との反応は、
Ｃｕ（０）源、例えば、銅粉末又は銅スポンジを；酢酸カリウム又はピバル酸ナトリウム
のような無機塩基存在下；ＤＭＳＯ中；約０℃〜約８０℃の範囲の温度で含むか、これか
らなるか、及び／又は本質的にこれからなる。

【0046】

別の実施形態において、化合物（ＸＩＩＩ）と、式（２ｃ−１）の化合物との反応は、
Ｃｕ（０）源、例えば、銅粉末又は銅スポンジを；酢酸カリウムのような無機塩基存在下
；塩化第一銅、ヨウ化第一銅、臭化第一銅又は酢酸第一銅から選択される銅（Ｉ）塩を添
加しつつ；ＤＭＳＯのような有機溶媒中；約０℃〜約８０℃の範囲の温度で含むか、これ
からなるか、及び／又は本質的にこれからなる。

【0047】

本発明は、式（２ｃ−２）の化合物を化合物（Ｘ）に変換するためのプロセスを含み、
以下のように詳細に記載される。

【0048】

Ｗがメチルアミノである化合物（ＸＶＩＩ）を、Ｏ，Ｏ’−ジ（ピリジン−２−イル）
カルボノチオエート、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、
ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン、チオホスゲン、アリールチオノクロ
ロホルメート（アリールは、フェニル、ナフチル又はトリルである）又はチオカルボニル
ビス（ベンゾトリアゾール）から選択されるチオカルボニル源と；ＤＭＡＰ、ＮａＨ又は
ＮａＯＨから選択される活性化剤存在下；ＤＭＡ、ＤＭＦ、トルエン、ＤＭＳＯ、ＡＣＮ
、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ又はジオキサンから選択される有機溶
媒中；場合によりトリエチルアミン又はＤＩＰＥＡから選択される有機塩基存在下；約−
２０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させ；対応する化合物（Ｘ）を得ることをさらに
含んでいてもよい。

【0049】

一実施形態において、チオカルボニル源は、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン
−２（１Ｈ）−オン）である。

【0050】

別の実施形態において、活性化剤は、ＤＭＡＰである。

【0051】

別の実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＡである。

【0052】

さらなる実施形態において、チオカルボニル源は、チオノクロロギ酸フェニルであり；
活性化剤がＤＭＡＰであり；有機塩基が、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡから選択され
；有機溶媒がＤＭＡであり；約−２０℃〜約８０℃範囲の温度である。

【0053】

別の実施形態において、チオノクロロギ酸フェニルをＤＭＡＰと反応させ、以下に示さ
れる単離可能な四級塩化合物（Ｓ１）を生成してもよい。

【0054】

【化12】

【0055】

本発明は、さらに、化合物（ＸＶＩＩ）と、化合物Ｓ１とを；トリエチルアミン又はＤ
ＩＰＥＡから選択される有機塩基存在下；有機溶媒ＤＭＡ中；約−２０℃〜約８０℃の範
囲の温度で反応させ、対応する化合物（Ｘ）を得ることを含むか、これからなるか、又は
本質的にこれからなる。

【0056】

ＷがＣ_１〜８アルコキシである化合物（２ｃ−２Ｂ）を、Ｏ，Ｏ’−ジ（ピリジン−２
−イル）カルボノチオエート、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−
オン）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン、チオホスゲン、アリールチ
オノクロロホルメート（アリールは、フェニル、ナフチル又はトリルである）又はチオカ
ルボニルビス（ベンゾトリアゾール）から選択されるチオカルボニル源と；ＤＭＡＰ、Ｎ
ａＨ又はＮａＯＨから選択される活性化剤存在下；ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、トル
エン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ又はジオキサンから選択される有機溶媒中；場合によりトリエチ
ルアミン又はＤＩＰＥＡから選択される有機塩基存在下；約−２０℃〜約１００℃の範囲
の温度で反応させ、対応する化合物（Ｘ）を得てもよい。

【0057】

一実施形態において、式（２ｃ−２Ｂ）の化合物のＷはメトキシであり、化合物（ＸＶ
）として指定される。

【0058】

本発明は、さらに、化合物（２ｃ−２Ｂ）と、化合物Ｓ１とを；トリエチルアミン又は
ＤＩＰＥＡから選択される有機塩基存在下；有機溶媒ＤＭＡ中；約−２０℃〜約８０℃の
範囲の温度で反応させ；対応する化合物（Ｘ）を得ることを含むプロセスに関する。

【0059】

式（２ｅ）の化合物を、メチルアミンで；ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、エタノール又はこ
れらの水性混合物から選択される有機溶媒中；ほぼ周囲温度で処理し、対応する化合物（
Ｘ）を得てもよい。

【0060】

一実施形態において、有機溶媒は、エタノールである。

【0061】

別の実施形態において、表１に示されるＦ１〜Ｆ１１から選択される反応条件を、化合
物（２ｃ−２）から化合物（Ｘ）又は式（２ｅ）の化合物のいずれかへの変換に使用して
もよく、ここで、Ｗは、それぞれメチルアミノ又はＣ_１〜８アルコキシである。

【0062】

【化13】

【0063】

【表2】

【0064】

別の実施形態において、チオカルボニル源がチオノクロロギ酸フェニルである場合、環
化直後にＤＭＡＰＡを添加してもよい。

【実施例】

【0065】

具体的実施例
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属す
る「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的と
したものではなく、またそのように解釈されるべきではない。

【0066】

以下の実施例では、一部の合成生成物は、「残留物」として単離されているものとして
列挙される。この用語「残留物」が、その生成物を単離した物理的状態を限定せず、例え
ば、固体、油、泡状物、ゴム状物及びシロップ状物などを含んでよいことは、当業者には
理解されるであろう。

【0067】

（実施例１）

【0068】

【化14】

【0069】

工程Ａ．化合物ＩＩの調製

【0070】

【化15】

【0071】

容器に、１９ｇの化合物（Ｉ）、５ｇの臭化水素トリエチルアミン、４９ｇのキシレン
及び６７ｇのＤＭＦを投入した。この反応混合物に、２６ｇのリン酸オキシブロミドを１
６ｇのキシレンに溶かした溶液を入れた。反応混合物を３時間かけて１００℃まで加熱し
た。次いで、この混合物を７０℃まで冷却した。この混合物に、７５ｇのＮａＯＨ溶液（
１０Ｍ）を加えた。室温での相分離の後、有機層を８４ｇのＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ）で
洗浄し、次いで、８４ｇのＮａＣｌ水溶液（２５％）で洗浄した。さらに精製することな
く、この有機相を次の工程に持ち越した。化合物（ＩＩ）の特性決定の目的のために、ヘ
プタンからの結晶化による単離を行った。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
９．３６，８．７５。

【0072】

工程Ｂ．化合物ＩＩＩの調製

【0073】

【化16】

【0074】

上述の化合物（ＩＩ）のキシレン溶液に、８．７ｇのシアン化ナトリウム、６．８ｇの
ヨウ化銅（Ｉ）、４５ｇのブチロニトリルを加えた。この混合物を２０時間かけて１２０
℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウム水溶液（１０％）で２回洗浄した
。この有機相を次の工程に持ち越した。化合物（ＩＩＩ）の特性決定の目的のために、単
離を行った。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４９．３，１４５．
４，１３３．９，１３１．９，１３０．１，１１９．５，１１４．０。

【0075】

【化17】

工程Ｃ．化合物（ＩＶ）の調製

【0076】

改質された触媒スラリーの調製
１．００ｇの５％ Ｐｔ／Ｃ触媒Ｆ１０１ Ｒ／Ｗ（Ｅｖｏｎｉｋ ＡＧ製、約６０％
の水を含有する）及び４．０ｍＬの脱イオン水のスラリーに、２０ｍＬのガラスビーカー
中、０．１５６ｇ（０．１２９ｍＬ、５０％ ｗ／ｗ）のＨ_３ＰＯ_２を加えた。磁気攪拌
棒を用いて攪拌しながら１５分後、５８ｍｇのＮＨ_４ＶＯ_３を加え、スラリーを再び１５
分間攪拌した。

【0077】

水素添加
１００ｍＬのオートクレーブに、１０．０ｇの化合物（ＩＩＩ）（４６．１ｍｍｏｌ）
を２６．７ｍＬのキシレン及び１３．３ｍＬのブチロニトリルに溶かした溶液を投入した
。この溶液に、２ｍＬの脱イオン水を用いつつ、改質された触媒スラリーを加えた。オー
トクレーブを閉じ、次いで、窒素を用いて１０ｂａｒまで３回加圧することによって不活
性化し、水素を用いて１０ｂａｒまで３回加圧した。反応器の圧力を水素５．０ｂａｒに
設定し、攪拌を開始し（中空シャフトタービン撹拌機、１２００ｒｐｍ）、混合物を５０
分以内に７０℃まで加熱した。７０℃に達したらすぐに、水素の取り込みが止まった。さ
らに４０分間攪拌した後、加熱を止め、オートクレーブを冷却した。スラリーをファイバ
ーガラスフィルタに通して濾過し、４０ｍＬのキシレンを用い、２０〜２３℃で何回かに
わけて洗浄した。ブチロニトリル溶媒を蒸発させ、溶液から化合物（ＩＶ）を結晶化させ
た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，ＮＨ）。

【0078】

工程Ｄ．化合物（ＸＩＩ）の調製

【0079】

【化18】

【0080】

方法Ａ．１８ｇ（９６．２ｍｍｏｌ）の化合物（ＩＶ）、２４．８ｇ（１０９．７ｍｍ
ｏｌ）の化合物（ＸＩ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５４ｍＬ中の混合物に、１８．
５ｍＬ（１０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及び１
７ｇ（１０４ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を２０℃で何回かにわけ
て加えた。混合物を６０℃まで加熱し、１５．４ｇ（１０１ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を加えた。２時間後、混合物をテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０８ｍＬで希釈し、クエン酸水溶液（水７２ｍＬ中５０ｇ
）で洗浄した。その後、共沸蒸留を用いることによって、有機層から水を取り去った。Ｔ
ＨＦ中の化合物（ＸＩＩ）をそのまま次の工程で使用した。特性決定の目的のために少量
のサンプルを単離した。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．４（ｓ，
１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２
２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３，ＪＭＯＤ）δ １７２．７，１４３．６，１３８．２，１３１．０，１２３．５
，１２３．３，１１４．４，８２．２，５９．９，３０．７，２８．３，１５．１。

【0081】

方法Ｂ．４０ｇ（２１４ｍｍｏｌ）の化合物ＩＶ、３７．８ｇ（２３３ｍｍｏｌ）のカ
ルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１０９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）１２０ｍＬ中の混合物に、５５ｇ（２４４ｍｍｏｌ）の化合物（ＸＩ）のテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）２４０ｍＬの溶液を加えた。混合物を６０℃まで加熱し、３３．７ｍＬ
（２２４ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）を添加した。４時間後、混合物をクエン酸水溶液（水１６０ｍＬ中１１２ｇ）で洗浄
した。５０℃での相分離の後、共沸蒸留を用いることによって、有機層から水を分離した
。ＴＨＦ中の化合物（ＸＩＩ）をそのまま次の工程のために使用した。

【0082】

工程Ｅ．５−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（ＩＶａ）
を介する化合物（ＸＩＩ）の調製

【0083】

【化19】

【0084】

反応器に、０．２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の化合物（ＩＶ）、６ｍＬの乾燥ＤＣＭを投入
し、０℃まで冷却した。トリホスゲン（０．２２ｇ、０．６７ｅｑ）を加え、その後、ト
リエチルアミン（０．５５ｇ、５ｅｑ）を滴下した。混合物を０℃で攪拌し、２時間後、
ＨＰＬＣ分析によれば、化合物（ＩＶ）は、完全に化合物（ＩＶａ）に変換された。化合
物（ＸＩ）（０．２８ｇ、１．２ｅｑ）を加え、混合物をさらに０℃で攪拌した。１時間
後のＨＰＬＣ分析は、混合物中、化合物（ＸＩＩ）への転化率４２％を示した。

【0085】

工程Ｆ．化合物の調製（ＸＩＩＩ）

【0086】

【化20】

【0087】

塩酸の６Ｍイソプロパノール溶液（２ｅｑ．）を、化合物（ＸＩＩ）のＴＨＦ溶液に加
えた。攪拌した反応溶液を５時間かけて７０℃まで加熱した。反応が終了した後、混合物
を環流するまでさらに加熱し、２−プロパノールと入れ替えた。反応物を３０℃まで冷却
し、水酸化アンモニウム溶液（３ｅｑ．）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、５
℃まで冷却した。濾過によって沈殿を集めた。濾過ケーキを水で１回洗浄し、冷イソプロ
パノールで１回洗浄した。部分的な減圧下、５０℃で濾過ケーキを乾燥させ、化合物（Ｘ
ＩＩＩ）を収率８０％で生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０
．２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ
），２．０７（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＪＭＯＤ）δ １７５．８，
１４３．４，１３７．５，１２２．９，１１４．４，５９．３，３４．９，１４．３。

【0088】

工程Ｇ．化合物（ＸＶ）の調製

【0089】

【化21】

【0090】

方法Ａ．２ｇの化合物（ＸＩＩＩ）を１０ｍＬのＤＭＡに溶かした溶液を、１．２ｅｑ
の化合物（ＸＩＶ）−Ｃｌ（Ｘ＝Ｃｌ）、２．５ｅｑの酢酸カリウム、１．０ｅｑの塩化
銅（Ｉ）、５ｍＬのＤＭＡを投入した反応器に６時間かけて加えた。反応混合物を攪拌し
、１３０℃まで加熱した。さらに１７時間攪拌した後、ＨＰＬＣ分析は、反応混合物中の
４０％の化合物（ＸＶ）を示した。

【0091】

方法Ｂ．反応器に、１ｇの化合物（ＸＩＩＩ）、１．１８ｇの化合物（ＸＩＶ）−Ｉ（
Ｘ＝Ｉ）、０．７ｇの酢酸カリウム、０．２２ｇの銅スポンジ（１ｅｑ）、７ｍＬのＤＭ
ＳＯを投入した。混合物を２５℃で７時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、化合物（ＸＶ）へ
の転化率が９３％であることを示した。ＥｔＯＨを添加した後、水、濃水酸化アンモニウ
ムを添加した後、濾過によって化合物（ＸＶ）を収率９０％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．７４（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｍ，１Ｈ），８．
７５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝２×８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）
，７．２０（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝
１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２
Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＪＭＯＤ）δ １７４．６
，１６４．４，１６３．８，１６１．１，１５１．７，１５１．６，１４４．７，１３９
．０，１３３．１，１２８．８，１２８．１，１２３．８，１１４．７，１０９．１０，
１０５．６，６０．６，５１．４，３０．１，１４．４０。

【0092】

工程Ｈ．化合物（ＩＸ）の調製

【0093】

【化22】

【0094】

方法Ａ．反応器に、１ｇの化合物（ＸＶ）、１．１ｇの１，１’−チオカルボニルビス
（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、０．５６ｇのＤＭＡＰ、６．２ｍＬのＤＭＡを投入し
た。混合物を攪拌し、２０時間かけて６０℃まで加熱した。この時間の後、６ｍＬのＥｔ
ＯＨを添加し、次いで、６ｍＬの水を添加した。次いで、反応物を０℃まで冷却した。化
合物（ＩＸ）を、収率７０％で濾過によって単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ）δ ９．２３（ｓ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，
１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝２×８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，
１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，
３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．６
１（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＪＭＯＤ）δ １７９．６，１７４．２，
１６３．３，１５３．４（ＡｒＨ），１４０．９，１３５．５（ＡｒＨ），１３２．９（
ＡｒＨ），１２８．９，１２６．５（ＡｒＨ），１１８．９（ＡｒＨ），１１４．２，６
７．７，５２．６（ＣＨ_３），３１．２，１３．４。

【0095】

方法Ｂ．反応器に、０．５ｇの化合物（ＸＶ）、０．３５ｇ（２．５ｅｑ）のＤＭＡＰ
、５ｍＬのＤＭＡを投入した。混合物を攪拌し、−２０℃まで冷却した。この混合物に、
チオノクロロギ酸フェニル（０．５ｇ、２．５ｅｑ）を添加し、次いで、０．４６ｇ（４
ｅｑ）のトリエチルアミンを添加した。混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。ＨＰ
ＬＣ分析は、化合物（ＩＸ）への転化率が９７％であることを示した。

【0096】

工程Ｉ．化合物（ＩＸ）を介する化合物（Ｘ）の調製

【0097】

【化23】

【0098】

反応器に０．８５ｇの化合物（ＩＸ）を投入した。メチルアミンのエタノール溶液（８
．５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、酢酸５
．１ｍＬと水１９ｍＬの混合物に注いだ。濾過によって化合物（Ｘ）を収率５５％で単離
した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７９（
ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８×２Ｈｚ，
１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８
．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ
），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）。

【0099】

（実施例２）

【0100】

【化24】

【0101】

工程Ａ．化合物の調製（ＸＶＩＩ）

【0102】

【化25】

【0103】

方法Ａ．１Ｌ反応器に、７．８ｇ（３８ｍｍｏｌ）の化合物（ＸＶＩ）−Ｂｒ（Ｘ＝Ｂ
ｒ）、６９．７ｇ（２．５ｅｑ．，７９ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、１２ｇ（０．３ｅｑ
．，９．５ｍｍｏｌ）の臭化銅（Ｉ）、１２．８ｍＬ（０．３ｅｑ．，９．５ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、及び２７ｍＬのＤＭＡを投入し
た。混合物を攪拌して、１２０℃まで加熱した。９．０ｇの化合物（ＸＩＩＩ）を１２．
７ｍＬのＤＭＡに溶かした溶液を、この熱い混合物に２時間かけて入れた。さらに２時間
攪拌した後、混合物を６０℃まで冷却した。２７ｍＬの水を添加し、その後、１８ｍＬの
アセトニトリルの添加を完結した。種結晶を加え、１時間熟成した後、１８ｍＬの水を２
時間かけてゆっくりと入れた。混合物を冷却し、次いで、化合物（ＸＶＩＩ）を濾過によ
って収率８４％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．７（ｓ
，１Ｈ），９．３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４
７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．
１０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），
２．１７（ｍ），１．９５（ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＪＭＯＤ）δ １７５．
０，１６３．７，１６２．３，１５９．１，１４９．６，１４９．４，１４４．６（Ａｒ
Ｈ），１３９．０，１３１．５（ＡｒＨ），１２９．４，１２９．０，１２３．６（Ａｒ
Ｈ），１２２．４，１２０．０，１１４．７，１１１．４，１１１．２，１０９．２（Ａ
ｒＨ），９９．５（ＡｒＨ），６０．６，３０．１，２６．２，１４．３。

【0104】

方法Ｂ．反応器に、５００ｍｇの化合物（ＸＩＩＩ）、１．１当量の化合物（ＸＶＩ）
−Ｂｒ（Ｘ＝Ｂｒ）、１当量の銅粉末、２．０当量の酢酸カリウム、２．５ｍＬのＤＭＳ
Ｏを投入した。混合物を１８時間かけて６０℃まで加熱し、その後、ＨＰＬＣは、化合物
ＸＶＩＩの８０％が生成されたことを示していた。

【0105】

工程Ｂ．化合物（ＸＶＩＩ）からの化合物（Ｘ）の調製
方法Ａ．反応器に、４８ｇの化合物（ＸＶＩＩ）、５２．８ｇの１，１’−チオカルボ
ニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、１３．５ｇの４−ジメチルアミノピリジン、
１４４ｍＬのＤＭＡを投入した。混合物を攪拌し、２時間かけて９０℃まで加熱した。次
いで、反応物を６０℃まで冷却した。体積３７ｍＬのＨＣｌ（イソプロパノール中６Ｍ）
を加え、その後、１４４ｍＬのイソプロパノール及び２１６ｍＬの水を加えた。濾過によ
って化合物（Ｘ）を収率８０％で単離した。

【0106】

方法Ｂ．

【0107】

【化26】

【0108】

ＤＭＡＰ（ｂ１２、２．０ｇ）の一部を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、−３０℃まで冷却
した。チオノクロロギ酸フェニル（ｂ１１、４．３ｇ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を１
時間攪拌した。混合物を濾過し、集めた固体を減圧下、室温で乾燥させ、４．３ｇの四級
塩（Ｓ１）を黄色結晶生成物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：
３．３９（６Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．２９（２Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ
，ｔ），７．５８（２Ｈ，ｔ），９．０４（２Ｈ，ｄ）。

【0109】

化合物（ＸＶＩＩ）（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９３ｇ
、８．８ｍｍｏｌ）を２１℃で５ｍＬのＤＭＡに溶解した。塩Ｓ１（０．８１ｇ、２．７
５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で攪拌した。１時間後のＨＰＬＣによる溶液の分析は、
化合物（Ｘ）への転化率３８％を示した。

【0110】

方法Ｃ．ＤＭＡＰ（４．４１ｇ、２．２ｅｑ、３６．１ｍｍｏｌ）を１０７ｍＬの酢酸
エチルに溶解し、６０℃まで加熱した。化合物（ＸＶＩＩ）（７．１５ｇ、１６．４ｍｍ
ｏｌ）を加え、その後、３５ｍＬの酢酸エチルを蒸留し、水を除去した。５０℃で、６．
２４ｇ（２．２ｅｑ．，３６．１ｍｍｏｌ）のチオノクロロギ酸フェニルを添加し、混合
物を１時間攪拌した後、９．１６ｍＬ（６５．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し
た。反応物を５０℃で６時間維持し、次いで、５℃まで冷却した。１３．７ｍＬ（５ｅｑ
．，８２．１ｍｍｏｌ）の塩酸の２−プロパノール６Ｍ溶液を加えた。次いで、混合物を
３５．８ｍＬの水で洗浄し、次いで、塩水で洗浄した。得られた有機層を蒸発させ、トル
エン及びｎ−ブタノールと交換した。種結晶を加えた後、混合物を冷却し、化合物（Ｘ）
を濾過によって集め、洗浄し、乾燥させた。収率：７２％。

【0111】

方法Ｄ．ＤＭＡＰ（１５．４ｇ、２．２ｅｑ）を２５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。
化合物（ＸＶＩＩ）（２５ｇ）を加え、その後、５０℃まで加熱した。チオノクロロギ酸
フェニル（２．２ｅｑ．）を加え、混合物を１時間攪拌した後、３２ｍＬ（４．０ｅｑ）
のトリエチルアミンを添加した。反応温度を５０℃で６時間維持し、次いで、２０℃まで
冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（ＤＭＡＰＡ）（２ｅｑ．）を
加え、混合物を５時間攪拌した。塩酸の２−プロパノール６Ｍ溶液（１２５ｍＬ）を加え
、３０℃で２時間攪拌した。次いで、有機層を１２５ｍＬの水で洗浄した。得られた有機
層を濃縮し、ｎ−ブタノールと交換した。種結晶を加えた後、混合物を冷却し、化合物（
Ｘ）を濾過によって集め、洗浄し、乾燥させた。収率：７９％。

【0112】

上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
化合物（Ｘ）を調製するためのプロセスであって、

【化1】

Ｐがアミノ保護基である式（ＸＩ−ｃ）の化合物と、化合物（ＩＶ）とを、アミド結合生成条件下；アミドカップリング剤存在下；触媒存在下；有機溶媒中；約０℃〜約５０℃の範囲の温度で反応させ；式（ＸＩＩ−ｃ）の対応する化合物を得ること；又は、

【化2】

化合物（ＩＶ）と、ホスゲン又はホスゲン類似体とを；有機塩基存在下；非プロトン性溶媒中で反応させ；次いで、得られたイソシアネート中間体（ＩＶａ）を、場合により単離せずに式（ＸＩ−ｃ）の化合物で；非求核性塩基存在下；約−２０℃〜約８０℃の範囲の温度で処理し；式（ＸＩＩ−ｃ）の対応する化合物を得ること；

【化3】

式（ＸＩＩ−ｃ）の化合物を、アミノ脱保護条件下；有機溶媒中；周囲温度より高い温度で反応させ；対応する化合物（ＸＩＩＩ）を得ること；

【化4】

化合物（ＸＩＩＩ）と、Ｘが、クロロ、ブロモ又はヨードであり、及びＷが、Ｃ_１〜８アルコキシ又はメチルアミノである式（２ｃ−１）の化合物とを；Ｃｕ（０）源又は銅塩存在下；無機塩基存在下；有機溶媒中；場合により配位子存在下；場合により還元剤存在下；ほぼ室温〜約１４０℃の範囲の温度で反応させ；ＷがＣ_１〜８アルコキシ（２ｃ−２Ｂ）又はメチルアミノ（ＸＶＩＩ）である式（２ｃ−２）の対応する化合物を得ること；

【化5】

式（２ｃ−２）の化合物を化合物（Ｘ）に変換すること
を含む、プロセス。
［２］
［１］に記載のプロセスであって、工程（２ａ）が、さらに、

【化6】

Ｐがアミノ保護基である式（ＸＩ−ｃ）の化合物と、化合物（ＩＶ）とを、アミド結合生成条件下；１，１−カルボニルジイミダゾール、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣＩ、ＤＭＴＭＭ及びＥＥＤＱからなる群から選択されるアミドカップリング剤存在下；ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＴＢＤ、ＴＭＧ、ＭＴＢＤ、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ及びＬｉＨＭＤＳからなる群から選択される触媒存在下；トルエン、ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ｉＰｒＯＡｃ、ＤＣＭ及びＩＰＡからなる群から選択される有機溶媒中；約０℃〜約５０℃の範囲の温度で反応させ；式（ＸＩＩ−ｃ）の対応する化合物を得ることを含む、プロセス。
［３］
前記アミドカップリング剤が１，１−カルボニルジイミダゾールであり、前記触媒がＤＢＵである、［２］に記載のプロセス。
［４］
［１］に記載のプロセスであって、工程（２ａ−１）が、さらに、

【化7】

化合物（ＩＶ）と、ホスゲン、又はトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）、及びジホスゲン（トリクロロメチルクロロホルメート）から選択されるホスゲン類似体とを、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン及びＤＡＢＣＯからなる群から選択される有機塩基存在下；ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦ又はＭｅＴＨＦである非プロトン性溶媒中；約−２０℃〜約５０℃の範囲の温度で反応させ；イソシアネート中間体（ＩＶａ）を生成すること；次いで、前記イソシアネート中間体（ＩＶａ）と、式（ＸＩ−ｃ）の化合物とを；ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ＴＢＤ、ＴＭＧ及びＭＴＢＤからなる群から選択される非求核性塩基存在下；約−２０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させ；式（ＸＩＩ−ｃ）の対応する化合物を得ること
を含む、プロセス。
［５］
［１］に記載のプロセスであって、工程（２ｃ）が、さらに、

【化8】

化合物（ＸＩＩＩ）と、Ｘが、クロロ、ブロモ又はヨードであり、及びＷが、Ｃ_１〜８アルコキシ又はメチルアミノである式（２ｃ−１）の化合物とを；（１）銅粉末又は銅スポンジであるＣｕ（０）源；又は（２）塩化第一銅、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、酢酸第一銅及び臭化第二銅からなる群から選択される銅塩；のいずれかが存在する状態で；酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びＣｓＦからなる群から選択される無機塩基存在下；ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル又はアミルアルコールである有機溶媒中；塩化第一銅、ヨウ化第一銅、臭化第一銅及び酢酸第一銅からなる群から選択されるＣｕ（Ｉ）塩を添加し又は添加せずに、場合により、２−アセチルシクロヘキサノン、ＴＭＥＤＡ又はフェナントロリンのような配位子存在下；さらに、場合により、アスコルビン酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムである還元剤存在下；ほぼ室温〜約１４０℃の範囲の温度で反応させ；ＷがＣ_１〜８アルコキシ（２ｃ−２Ｂ）又はメチルアミノ（ＸＶＩＩ）である式（２ｃ−２）の対応する化合物を得ること
を含む、プロセス。
［６］
［５］に記載のプロセスであって、化合物（ＸＩＩＩ）と、式（２ｃ−１）の化合物とを、臭化第一銅存在下；ＴＭＥＤＡ存在下；酢酸カリウム存在下；有機溶媒ＤＭＡ中；約８０℃〜約１４０℃の範囲の温度で反応させることを含む、プロセス。
［７］
［５］に記載のプロセスであって、化合物（ＸＩＩＩ）と、式（２ｃ−１）の化合物とを、銅粉末又は銅スポンジである銅（０）源存在下；酢酸カリウム又はピバル酸ナトリウム存在下；有機溶媒ＤＭＳＯ中；約０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させることを含む、プロセス。
［８］
［５］に記載のプロセスであって、化合物（ＸＩＩＩ）と、式（２ｃ−１）の化合物とを、銅粉末又は銅スポンジである銅（０）源存在下；酢酸カリウム存在下；塩化第一銅、ヨウ化第一銅、臭化第一銅及び酢酸第一銅からなる群から選択される銅（Ｉ）塩を添加しつつ；有機溶媒ＤＭＳＯ中；約０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させることを含む、プロセス。
［９］
［１］に記載のプロセスであって、工程（２ｄ）は、さらに、

【化9】

化合物（ＸＶＩＩ）と、チオカルボニル源とを；活性化剤存在下；有機溶媒中；場合により有機塩基存在下；約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させ、対応する化合物（Ｘ）を得ることによって、化合物（ＸＶＩＩ）から化合物（Ｘ）に変換すること
を含む、プロセス。
［１０］
［９］に記載のプロセスであって、工程（２ｅ）が、さらに、化合物（ＸＶＩＩ）と、Ｏ，Ｏ’−ジ（ピリジン−２−イル）カルボノチオエート、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン、チオホスゲン、チオノクロロギ酸フェニル、Ｏ−（２−ナフチル）チオノクロロホルメート、トリルチオノクロロホルメート及びチオカルボニルビス（ベンゾトリアゾール）からなる群から選択されるチオカルボニル源とを；ＤＭＡＰ、ＮａＨ及びＮａＯＨからなる群から選択される活性化剤存在下；ＤＭＡ、ＤＭＦ、トルエン、ＤＭＳＯ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＭＥＫ及びジオキサンからなる群から選択される有機溶媒中；場合によりトリエチルアミン又はＤＩＰＥＡから選択される有機塩基存在下；約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させ、対応する化合物（Ｘ）を得ることを含む、プロセス。
［１１］
前記チオカルボニル源が、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）である、［１０］に記載のプロセス。
［１２］
前記活性化剤がＤＭＡＰである、［１１］に記載のプロセス。
［１３］
前記有機溶媒がＤＭＡである、［１２］に記載のプロセス。
［１４］
前記チオカルボニル源がチオノクロロギ酸フェニルであり；前記活性化剤がＤＭＡＰであり；前記有機塩基が、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡであり；前記有機溶媒がＤＭＡであり；約−２０℃〜約８０℃の範囲の温度である、［１０］に記載のプロセス。
［１５］
前記チオカルボニル源がチオノクロロギ酸フェニルであり；前記活性化剤がＤＭＡＰであり；前記有機塩基が、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡであり；前記有機溶媒が、アセトン又は酢酸エチルであり；約−２０℃〜約８０℃の範囲の温度である、［１０］に記載のプロセス。
［１６］
環化直後にＤＭＡＰＡが添加される、［１５］に記載のプロセス。
［１７］
工程（２ｅ）は、さらに、チオノクロロギ酸フェニルとＤＭＡＰとを反応させ、単離可能な四級塩化合物（Ｓ１）を生成すること；

【化10】

次いで、化合物（ＸＶＩＩ）と、化合物Ｓ１とを；トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡから選択される有機塩基存在下；ＤＭＡ中；約−２０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させ；対応する化合物（Ｘ）を得ること
を含む、［１０］に記載のプロセス。
［１８］
［１］に記載のプロセスであって、工程（２ｄ）が、さらに、

【化11】

式（２ｃ−２Ｂ）の化合物と、チオカルボニル源とを；活性化剤存在下；有機溶媒中；約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させ；式（２ｅ）の対応する化合物を得ること；次いで、

【化12】

式（２ｅ）の化合物を、メチルアミンで；有機溶媒中；ほぼ周囲温度で処理し、対応する化合物（Ｘ）を得ることによって、化合物（２ｃ−２Ｂ）から化合物（２ｅ）に変換すること
を含む、プロセス。
［１９］
［１８］に記載のプロセスであって、さらに、
式（２ｃ−２Ｂ）の化合物と、Ｏ，Ｏ’−ジ（ピリジン−２−イル）カルボノチオエート、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン、チオホスゲン、チオノクロロギ酸フェニル、Ｏ−（２−ナフチル）チオノクロロホルメート、トリルチオノクロロホルメート及びチオカルボニルビス（ベンゾトリアゾール）からなる群から選択されるチオカルボニル源とを；ＤＭＡＰ、ＮａＨ及びＮａＯＨからなる群から選択される活性化剤存在下；ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、トルエン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ及びジオキサンからなる群から選択される有機溶媒中；約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させ；式（２ｅ）の対応する化合物を得ること；その後
式（２ｅ）の前記化合物を、メチルアミンで；ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、エタノール及びこれらの水性混合物からなる群から選択される有機溶媒中；ほぼ周囲温度で処理し、対応する化合物（Ｘ）を得ること
をさらに含む、プロセス。
［２０］
式（２ｅ）の前記化合物をメチルアミンで処理することは、さらに、エタノールを有機溶媒として用いることを含む、［１９］に記載のプロセス。
［２１］
［１９］に記載のプロセスであって、さらに、
前記チオカルボニル源がチオノクロロギ酸フェニルである式（２ｃ−２Ｂ）の化合物を、前記活性化剤がＤＭＡＰであり；前記有機溶媒が、アセトン又は酢酸エチルであり；約−２０℃〜４０℃の範囲の温度で反応させ、式（２ｅ）の対応する化合物を得ること；その後
式（２ｅ）の前記化合物を、メチルアミンで；エタノール中；ほぼ室温で処理し；対応する化合物（Ｘ）を得ること
を含む、プロセス。
［２２］
［１８］に記載のプロセスであって、工程（２ｆ）が、さらに、
チオノクロロギ酸フェニルとＤＭＡＰとを反応させ、単離可能な四級塩化合物（Ｓ１）を生成すること

【化13】

次いで、化合物（２ｃ−２Ｂ）と、化合物Ｓ１とを、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡから選択される有機塩基存在下；ＤＭＡ中；約−２０℃〜約８０℃の範囲の温度で反応させ；対応する化合物（Ｘ）を得ること
を含む、プロセス。
［２３］
化合物（ＩＩ）を調製するためのプロセスであって、

【化14】

臭化水素トリエチルアミン存在下、化合物（Ｉ）を、ＤＭＦ存在下；溶媒としてのキシレン中で混合すること；
リン酸オキシブロミドのキシレン溶液を化合物（Ｉ）に加えること；
約３時間で約１００℃まで加熱すること；次いで、
反応混合物を約７０℃まで冷却した後、ＮａＯＨを加えて化合物（ＩＩ）を得ること
を含む、プロセス。
［２４］
化合物（ＩＩＩ）を調製するためのプロセスであって、

【化15】

化合物（ＩＩ）のキシレン溶液と、シアン化ナトリウムとを、ヨウ化銅（Ｉ）存在下；ブチロニトリル中；約１２０℃の温度で反応させ、化合物（ＩＩＩ）を得ることを含む、プロセス。
［２５］
化合物（ＩＶ）を調製するためのプロセスであって、

【化16】

攪拌しながらＨ_３ＰＯ_２を５％ Ｐｔ／Ｃ触媒Ｆ１０１ Ｒ／Ｗ及び脱イオン水のスラリーに加えることによって触媒スラリーを調製すること；
攪拌しながらＮＨ_４ＶＯ_３をスラリーに約１５分間で加えること；その後
化合物（ＩＩＩ）と、前記触媒スラリーとを、キシレン及びブチロニトリルからなる群から選択される有機溶媒又は溶媒混合物中；不活性雰囲気下；水素ガス存在下；約７０℃の温度で反応させ、化合物（ＩＶ）を得ること
を含む、プロセス。
［２６］
Ｐがアミノ保護基である化合物（Ｘ）の調製に有用な式（ＸＩＩ−ｃ）の化合物。

【化17】

［２７］
Ｐがｔ−ブトキシカルボニルである、［２６］に記載の化合物。
［２８］
化合物（Ｘ）の調製に有用な化合物（ＸＩＩＩ）。

【化18】

［２９］
化合物（Ｘ）の調製に有用な化合物（ＸＶＩＩ）。

【化19】

［３０］
化合物（Ｘ）の調製に有用な式（２ｃ−２Ｂ）の化合物。

【化20】