特許 6905466 ムスカリン受容体拮抗薬およびβ２アドレナリン受容体作動薬活性を有する化合物及び医薬品組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6905466

(24)【登録日】2021年6月29日

(45)【発行日】2021年7月21日

(54)【発明の名称】ムスカリン受容体拮抗薬およびβ２アドレナリン受容体作動薬活性を有する化合物及び医薬品組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/26 20060101AFI20210708BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20210708BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20210708BHJP

   C07D 453/02 20060101ALI20210708BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20210708BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20210708BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20210708BHJP

   C07D 498/10 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 5/38 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20210708BHJP

   A61M 15/00 20060101ALI20210708BHJP

【ＦＩ】

   C07D215/26CSP

   C07D401/12

   C07D409/14

   C07D453/02

   C07D401/14

   C07D487/10

   C07D487/04 137

   C07D498/10 S

   A61K31/4709

   A61K31/496

   A61K31/5386

   A61P11/08

   A61P29/00

   A61P11/06

   A61P11/00

   A61P43/00 121

   A61P43/00 111

   A61P43/00 105

   A61P5/38

   A61K45/00

   A61K9/12

   A61K9/14

   A61K9/72

   A61M15/00

【請求項の数】15

【全頁数】265

(21)【出願番号】特願2017-542886(P2017-542886)

(86)(22)【出願日】2016年2月10日

(65)【公表番号】特表2018-510137(P2018-510137A)

(43)【公表日】2018年4月12日

(86)【国際出願番号】EP2016052812

(87)【国際公開番号】WO2016128456

(87)【国際公開日】20160818

【審査請求日】2019年1月30日

(31)【優先権主張番号】15154917.7

(32)【優先日】2015年2月12日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】517280281

【氏名又は名称】シエッシ ファーマスーティシ エス．ピー．エー．

(74)【代理人】

【識別番号】100091683

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼川 俊雄

(74)【代理人】

【識別番号】100179316

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 寛奈

(72)【発明者】

【氏名】ランカーティ，ファビオ

(72)【発明者】

【氏名】リッツィ，アンドレア

(72)【発明者】

【氏名】カルツァニガ，ローラ

(72)【発明者】

【氏名】リニー，イアン

(72)【発明者】

【氏名】ナイト，クリス

(72)【発明者】

【氏名】シュミット，ウルフギャング

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０４８４０９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５２７１８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２６４９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０１８６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５１９５０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５４４２３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０８６９２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１６８３４９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記に示される、式Ｉの化合物、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

であって、ここで、
Ｑは、一群の式であり

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

Ｙは、式の二価基であるＹ２から選択され

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ａ１およびＡ２は、独立に、不在であるか、または、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキレンであり；
Ｂは、不在であるか、または、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキレン、（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択され、随意に、−ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシから選択される１つ以上の基により置換され；
Ｃは、不在であるか、もしくは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−から選択され、または、以下の基Ｃ１−Ｃ２３の１つであり、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、
Ｒ_７は、独立に、各出現ごとに、Ｈであるか、または、直鎖または分枝（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
Ｄは、不在であるか、または、アリーレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキレン及び（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；
ｎは、出現ごとに独立に、０または１〜３の整数であり；
ｍは、出現ごとに独立に、１〜３の整数であり；
Ｅは、不在であるか、または、−Ｏ−、−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_７−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ；−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−、−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_７−、及び−Ｓから選択され；
Ｇは、アリーレンであり；
Ｒ_１は、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、随意に、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシから選択される１つ以上基により置換され；
ｓは、０であるか、または、１〜３の整数であり；
Ｒ_２は、以下：
−ＮＲ_３Ｒ_４であって、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、基（ａ）；および、
−式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４またはＪ５である、基（ｂ）

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

から選択されてもよい窒素含有基であり：
Ｒ_５は、式Ｋの基であり、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、ｐは、０であり；ｑは、０であり；
Ｐは、不在であり；
Ｗは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びアリールから選択され；
アリールは、環原子を５〜２０有する単環、二環、又は三環構造であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、ヘテロアリールは、５〜２０の環原子である単環、二環、又は三環構造であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの炭素環原子が、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯから選択される、ヘテロ原子であり；
ならびに、
薬学的に許容される塩またはその溶媒和を備えた、
式Ｉの化合物。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ_２は、式Ｊ３の基：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_５は、式Ｋの基であり、
ここで、ｐは、０であるか、または１であり、Ｐは、不在であるか、またはＣＯであり、ｑは、不在であるか、または１であり、Ｗは、Ｈであるか、または、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ_５は、メチルまたはベンジルである、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

請求項１に記載の化合物であって、Ｇは、アリーレンであり、Ｒ_１は、アリールであって、随意に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシから選択される１つ以上の基で独立に置換される、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

請求項４に記載の化合物であって、Ａ１及びＡ２は、独立に不在であるか、または、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンから選択され、Ｇは、フェニレンであり、Ｒ_１はフェニルであって、随意に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の基で、置換される、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

請求項１に記載の化合物であって、Ｅは、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−、または−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−であり；Ｇは、フェニレンであり、Ｅは、メタ位中に、フェニル環Ｇに結合され、Ｒ_１は、フェニルであって、随意に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ基から選択される１つ以上基で置換される、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

請求項１に記載の化合物であって、Ｒ_２は、Ｊ１、Ｊ２またはＪ５から選択される窒素含有基であり

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

他の全ての変数は、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

請求項１に記載の化合物であって、
炭素（１）の絶対配置は、以下に示され：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ_１、Ｒ_２、ｓ、Ｑ、Ｙ及びＧは、請求項１に定義されたとおりであり、
薬学的に許容される塩またはその溶媒和を備えた、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

請求項１に記載の化合物であって、
Ｙは、式の二価基であり

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

Ａ２は、不在であり、Ａ１は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、オクチレンである、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキレンから独立に選択され；
Ｂは、不在であるか、または、ピペリジニレン、フェニレンであるアリーレン、ピリジン−ジイルまたはピラゾール−ジイルであるヘテロアリーレンである、（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；
Ｂは、随意に、−ＯＨ、フッ素、塩素、臭素であるハロゲン、−ＣＮ、メチルである（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシである（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフロロメチルである（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、および、トリフルオロメトキシである（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシから選択される１つ以上の基で、置換され；
Ｃは、不在であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−から選択され、または、以下基Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７，Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３の１つであり、
ここで、Ｒ_７は、独立に、各出現ごとにＨであり、または、メチル、エチルである（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、およびベンジルであるアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
Ｄは、不在であるか、または、パラフェニレンまたはメタ−フェニレンであるアリーレン、シクロヘキサンジイルである（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキレン、ピペリジンジイル、ピロリジンジイルまたはアゼチジンジイルである（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；
ｎは、出現ごとに独立に、０であるか、または、１〜３の整数であり；
ｍは、出現ごとに独立に、１〜３の整数であり；
Ｅは、不在であるか、または、−Ｏ−、−ＮＨ−である−ＮＲ_７−、−ＮＨＣ（Ｏ）−である−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−である−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）−Ｏ−、および、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−である−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）−Ｏから選択され；
Ｇは、メタ−フェニレンまたはパラフェニレンであるアリーレンであり；
Ｒ_１は、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びフェニルから選択され、随意、独立にフッ素、メチル、エチル及びメトキシから選択される１つ以上基により置換され；
ｓは、０、１、または２であり、
Ｒ_２は、以下：
−Ｒ_３及びＲ_４がメチルである−ＮＲ_３Ｒ_４である、基（ａ）；および、
−式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４またはＪ５である、基（ｂ）
から選択されてもよい窒素含有基であり：
Ｒ_５は、メチルまたはベンジルであり、
ならびに、薬学的に許容される塩またはその溶媒和を備えた、
請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

請求項１に記載の化合物であって、以下の物質からなるリストで選択される：
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−（ｐ−トリル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−（ｍ−トリル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−（ｏ−トリル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−（チオフェン−２−イル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）エチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エチル）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（ベンジル（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−１−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−１−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−１−メチルアゼチジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（７−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘプチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘキシル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（８−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）オクチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（６−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ニコチンアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−エトキシ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−イソプロポキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（２−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−メトキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（２−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−メトキシベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（５−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリンアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（２，３−ジフルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフロロメチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロナフタレン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｒ）−１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｒ）−１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｒ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｒ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（エチル（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）プロピル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（ベンジル（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）シクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（６−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（７−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（６−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｒ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｒ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（Ｓ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｒ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（３ａＲ，６ａＲ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（３ａＳ，６ａＳ）−１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（Ｒ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（６−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（７−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（４−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（２−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（６−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（９−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボニル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）エチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メチルベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−メトキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフロロメチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−エトキシ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−メトキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−イソプロポキシベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリンアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（６−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ニコチンアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）アセトアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）グリシル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシベンゾイル）グリシル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンゾイル）グリシル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンゾイル）グリシル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（５−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
１−ベンジルアゼチジン−３−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）ウレイド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシフェニル）ウレイド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート；
ならびに、
薬学的に許容される塩を備えた、
請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

請求項１〜１０のいずれかに定義される式Ｉの化合物を備える医薬品組成物であって、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤を備える、医薬品組成物。

【請求項12】

吸入可能粉体、推進剤含有定量エアロゾルまたは推進剤フリー吸入可能製剤による吸入法により、投与される、請求項１１に記載の医薬品組成物。

【請求項13】

気管支閉塞性または炎症性疾患の予防および／または治療に使用するための、請求項１〜１０に記載の式Ｉの化合物。

【請求項14】

コルチコステロイド、Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＩＫＫ２阻害薬、ＨＮＥ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ロイコトリエンモジュレーター、ＮＳＡＩＤ、および、粘液調節因子からなる種類から選択される１つ以上の有効成分と、請求項１〜１０のいずれかに定義される式Ｉの化合物とを組み合わせた医薬品組成物。

【請求項15】

単数−または複数−投与乾燥粉末吸入器、定量投与吸入器、または、軟霧噴霧器である、請求項１４に記載の医薬品組成物を使用するための装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬およびβ２アドレナリン受容体作動薬の両方として機能する式Ｉの化合物、その生成のための方法、これらを含有する組成物、治療上の使用、並びに、他の医薬品有効成分との配合に関する。

【背景技術】

【0002】

ぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような肺疾患は、一般に、気管支拡張剤によって処理される。よく知られた気管支拡張剤の種類は、サルブタモール、フェノテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールのような、β２アドレナリン受容体作動薬から成っている。これらの化合物は一般に、吸入によって投与される。

【0003】

他の気管支拡張剤の種類は、イプラトロピウムおよびチオトロピウム等のムスカリン受容体拮抗薬（抗コリン化合物）から成る。これらの化合物はまた、典型的には、吸入により投与される。

【0004】

β２作動薬およびムスカリン受容体拮抗薬の両方の吸入製剤は、ぜんそくおよびＣＯＰＤの治療において価値のある薬剤であり、これらの種類の薬剤は共に、狭窄気道を弛緩することができるため、症状緩和を提供する。２種類の薬剤の気管支拡張薬効果が相加的であったとの観測は、この２薬剤を配合する研究を促した。１９７５年に、エアロゾル内でのフェノテロールおよび臭化イプラトロピウムの２つの成分の併用により、この有益な効果を実現できたことが示された。これは、臭化イプラトロピウムの、第１にフェノテロール（ベロデュアル（Ｂｅｒｏｄｕａｌ）、１９８０年に導入）との、次いでサルブタモール（コンビベント（Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ）、１９９４年に導入）との、多剤混合薬の開発を促した。

【0005】

近年、長時間作用性ムスカリン拮抗剤および長時間作用性β２作動薬の有効性が、これらの薬剤の配合の開発を促した。例えば、ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ００／６９４６８号は、臭化チオトロピウムのようなムスカリン受容体拮抗薬、および、フマル酸ホルモテロールまたはサルメテロールのようなβ２アドレナリン受容体作動薬を含む、薬剤組成物を開示し、ＷＯ２００５／１１５４６７号は、３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２、２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンの塩であるＭ３ムスカリン受容体のβ２作動薬および拮抗剤を備えた配合を開示する。

【0006】

多剤混合薬の開発に対する代替的アプローチは、ムスカリン拮抗作用およびβ２作動作用の両方の活性を組み合わせた分子の同定である。実際、β２アドレナリン受容体作動薬およびムスカリン受容体拮抗薬の活性を有する化合物は、非常に望ましく、なぜなら、これら二官能化合物は、単一の分子薬物動態学を有しつつも、２つの非依存的作用機構を通じて気管支拡張を提供しているからである。

【0007】

このような種類の化合物は、一部の特許出願に記載されており、例えばＷＯ２００４／０７４２４６号、ＷＯ２００４／０７４８１２号、ＷＯ２００５／０５１９４６号、ＷＯ２００６／０２３４５７号、ＷＯ２００６／０２３４６０号、ＷＯ２０１０／１２３７６６号、ＷＯ２０１１／０４８４０９号、並びに、同時係属特許出願であるＷＯ２０１２／１６８３４９号、ＷＯ２０１２／１６８３５９号、ＷＯ２０１４／０８６９２４号、ＷＯ２０１４／０８６９２７号である。

【0008】

アリールまたはヘテロアリールヒドロキシ酢酸エステル誘導体の一部は、β２アドレナリン受容体作動薬およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有することに加えて、Ｍ３ムスカリン受容体のための高い親和性および長期気管支拡張性活性を有していることが見出された。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】国際公開第００／６９４６８号

【特許文献2】国際公開第２００５／１１５４６７号

【特許文献3】国際公開第２００４／０７４２４６号

【特許文献4】国際公開第２００４／０７４８１２号

【特許文献5】国際公開第２００５／０５１９４６号

【特許文献6】国際公開第２００６／０２３４５７号

【特許文献7】国際公開第２００６／０２３４６０号

【特許文献8】国際公開第２０１０／１２３７６６号

【特許文献9】国際公開第２０１１／０４８４０９号

【特許文献10】国際公開第２０１２／１６８３４９号

【特許文献11】国際公開第２０１２／１６８３５９号

【特許文献12】国際公開第２０１４／０８６９２４号

【特許文献13】国際公開第２０１４／０８６９２７号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬およびβ２アドレナリン受容体作動薬の両方の機能を果たす、一般式Ｉの化合物、これらを生成するための方法、これらを備える組成物、他の医薬品有効成分との治療上の使用および配合、に関し、この他の医薬品有効成分は、たとえば、現在呼吸疾患の治療に用いられるものであり、例えば、コルチコステロイド、Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＩＫＫ２、ＨＮＥ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ロイコトリエンモジュレーター、ＮＳＡＩＤおよび粘液調節因子は挙げられる。

【課題を解決するための手段】

【0011】

特に、本発明は、一般式Ｉ

【0012】

【化1】

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の化合物を対象とし、Ｑは、以下の基

【0013】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

を示し、Ｙは、Ｙ２およびＹ１から選択され、これらは二価基であり、

【0014】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

または、

【0015】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり、

【0016】

Ａ１およびＡ２は独立して、不在であるか、または、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキレン、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキレンおよび（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキルエンから選択され、ここで随意に、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１つ以上の置換基に置換され；

【0017】

Ｂは、不在であるか、または、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキレン、（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンから選択され、ここで随意に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシおよびアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１つ以上の基に置換され；

【0018】

Ｃは不在であるか、若しくは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、および−Ｎ（Ｒ_７）−から選択され、または、以下のＣ_１−Ｃ_２３の基の１つであり：

【0019】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0020】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0021】

Ｒ_７は、各出現ごとに独立してＨであり、または、直鎖または分岐（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；

【0022】

Ｄは、不在であるか、または、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキレン、（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；
前記アリーレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキレンおよび（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレンは、随意に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシおよびアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１つ以上の基に置換され；

【0023】

ｎは、出現ごとに、独立して０であるか、または、１〜３の整数であり；
ｍは、出現ごとに、独立して１〜３の整数であり；

【0024】

Ｅは、不在であるか、または、−Ｏ−、−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_７−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ；−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−、−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_７−および−Ｓ−から選択され；
Ｇは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、随意に、ハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ_６）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルファニル、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシから選択される１つ以上の置換基に置換され；
Ｒ_１は、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され、随意に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシから独立して選択される１つ以上の基に置換され；
ｓは、０であるか、または、１〜３の整数であり；

【0025】

Ｒ_２は、窒素含有基であり、この窒素含有基は、以下から選択されてもよく：
−独立して水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるＲ_３およびＲ_４を用いた、−ＮＲ_３Ｒ_４である基（ａ）；および
−式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４またはＪ５の基（ｂ）；

【0026】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり；

【0027】

Ｒ_５は、式Ｋの基であり、

【0028】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0029】

ここで、ｐは、０であるか、または、１〜４の整数であり；ｑは、０であるか、または、１〜４の整数であり；
Ｐは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＮＲ_６、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ（Ｒ_６）ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_６）ＣＯＯ、Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_６）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）および、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）から成る、二価基から選択され；
Ｗは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、随意に、ハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ_６）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルファニル、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ_６は、出現ごとに、独立してＨであるか、または、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、随意に、ハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルファニル、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換され；
並びに、薬学的に許容される塩またはその溶媒和、である。

【0030】

「薬学的に許容される塩」という用語とは、ここに用いられるように、遊離酸基または塩基性基のいずれかが存在する場合に、これを、薬学許容を通常目的とされる塩基または酸のいずれかを有する関連付加塩に変換することにより得られる、本発明に従った化合物のことをいう。

【0031】

従って、前記塩の適当な例は、アミノ基等の塩基性残基の鉱酸または有機酸付加塩、ならびに、カルボン酸基等の酸残基の鉱物塩基または有機塩基付加塩を含んでいてもよい。

【0032】

本発明での塩の調製のために適切な使用が可能な無機塩基のカチオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンを備える。

【0033】

塩を生成するために、塩基として機能する主化合物を無機または有機酸と反応させて得られる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびクエン酸の塩を備える。

【0034】

多くの有機化合物は、溶媒との錯体を生成することが可能であり、この中で、これらは反応を生じ、または、これらは沈殿または結晶化し、「溶媒和」として知られている。本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和は、本発明の範囲内である。

【0035】

また、式（Ｉ）の化合物のもしくは薬学的に許容される塩の多形体および結晶形、またはそれらの溶媒和が、本発明の範囲内に含まれる。

【0036】

ここで用いられる用語「ハロゲン」、「ハロゲン元素」または「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素またはフッ素を含み、独立にこれらの原子の１つ以上をいう。

【0037】

式「（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキル」は、直鎖または分岐アルキル基のことをいい、ここで、炭素原子数は１〜ｘ、好ましくは１〜６であり、従って（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルのことをいう。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等である。

【0038】

式「（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルキレン」は、二価基をいい、ここで、炭素原子数は１〜ｘ、好ましくは１〜６であり、従って（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレンのことをいい、例えばメチレン基、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン等である。また、上記二価基は、メタンジイル、エタンジイル、ｎ−プロパンジイル、プロパン１，２ジイル等と称されることも可能である。

【0039】

式「（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル」は、上記「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」基のことをいい、ここで、１つ以上の水素原子が１つ以上のハロゲン原子により置換され、これらは互いに同じでも異なってもよい。例としては、ハロゲン化アルキル基、ポリハロゲン化アルキル基、および完全ハロゲン化アルキル基を含み、ここで一つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換され、例えばトリフルオロメチル基である。

【0040】

同様に、式「ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、−アルキル−ＯＨ基のことをいう。

【0041】

式「（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルファニル」、「（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルフィニル」、または「（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルスルホニル」はそれぞれ順に、アルキル−Ｓ−基、アルキル−ＳＯ−基、またはアルキル−ＳＯ_２−基と呼ぶ。

【0042】

式「（Ｃ２−Ｃｘ）アルケニル」は、炭素原子数が１〜ｘであり、１つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐炭素鎖のことをいう。例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル等を備えている。

【0043】

式「（Ｃ２−Ｃｘ）アルケニレン」は、二価基をいい、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン、ウンデセニレン、ドデセニレン等である。

【0044】

式「（Ｃ２−Ｃｘ）アルキニル」は、炭素原子数が１〜ｘであり、１つ以上の三重結合を有する直鎖または分岐炭素鎖のことをいう。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を備えている。

【0045】

式「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレン」は、二価基をいい、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等であり；別段、一般に、エチンジイル、プロピンジイル、ブチンジイル等と言われる。

【0046】

式「（Ｃ_１−Ｃ_ｘ）アルコキシ」は、炭素原子数が１〜ｘであり、上記に定義されるアルキル部分であるアルキルオキシ（すなわちアルコキシ）基のことをいう。例としては、メトキシ（すなわちＣＨ_３Ｏ−）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等を備えている。

【0047】

式「（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ」は、上記の「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」基のことをいい、ここで、１つ以上の水素原子が１つ以上のハロゲン原子で置換され、これらは互いに同じでも異なってもよい。

【0048】

例としては、ハロゲン化アルコキシ基、ポリハロゲン化アルコキシ基および完全ハロゲン化アルコキシ基を含み、ここで、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換され、例えばトリフルオロメトキシ基である。

【0049】

式「（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシカルボニル」は、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシＣ（Ｏ）−基のことをいう。例としては、カルボメトキシル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等が含まれる。

【0050】

式「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」は、炭素原子が３〜８個のモノシクロまたはビシクロ脂肪族炭化水素基。のことをいう。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル等である。

【0051】

式「（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル」は、飽和またほ部分飽和単環（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル基のことをいい、少なくとも１つの環炭素原子が、異種原子または複素環式芳香族化合物基（例えばＮ、ＮＨ、ＳまたはＯ）に置換される。例としては、キヌクリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、および、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、［１．２．３．６］テトラヒドロピリジニル等が含まれる

【0052】

式「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキレン」および「（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレン」は、ここでは、二価基をいう。用語シクロアルキレンとは、飽和シクロアルカン−ジイル、および、部分飽和単環基、例えばシクロアルケン−ジイルをいう。例としては、二価基、例えばそれぞれ、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イレン、ならびに、キヌクリジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イレン、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニレン、［１．２．３．６］テトラヒドロピリジン−［１．４］ジイル等である。また、上記二価基は、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンジイル、ならびに、キヌクリジンジイル、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル、アザビシクロ［３．２．１］オクタンジイル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジイル、［１．２．３．６］テトラヒドロピリジン−［１．４］ジイル等をいうことができる。

【0053】

式「アリール」は、環原子を５〜２０、好ましくは５〜１５、さらに好ましくは５〜８有する単環、二環、又は三環構造をいい、そこでは少なくとも１つの環が芳香族である。

【0054】

式「ヘテロアリール」は、５〜２０、好ましくは５〜１５の環原子である単環、二環、又は三環構造をいい、少なくとも１つの環が芳香族であり、また、そこでは少なくとも１つの炭素環原子がヘテロ原子、または複素芳香環基（例えばＮ、ＮＨ、ＳまたはＯ）である。

【0055】

適当なアリールまたはヘテロアリール単環システムの例としては、たとえば、チオフェン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、イミダゾリジン、フランラジカル等を含む。

【0056】

適当なアリールまたはヘテロアリールビシクロ系の例としては、ナフタレン、ビフェニレン、プリン、プテリジン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾダイオキシン、ジヒドロ−インデン、ジヒドロベンゾジオキセピン、ベンゾオキサジンラジカル等を含む。

【0057】

適切なアリールまたはヘテロアリール三環系システムの例としては、フルオレンラジカル、および、前記のヘテロアリールビシクロ系のベンソ縮合誘導体を含む。

【0058】

式「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、フェニレン、ビフェニレンおよびチェニレン等の二価基のことをいう。このような基は一般に、「アレンジイル」または「ヘテロアレンジイル」基とも名付けられ、例えば、オルト−フェニレンはベンゼン−１，２−ジイルと名付けられ、パラフェニレンはベンゼン−１，４−ジイルと名付けられ、メタ−フェニレンはベンゼン−１，３−ジイルと名付けられる。

【0059】

式「アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」、「ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」、および、「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、上記に定義されるように、それぞれ順に、アリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル基の一つ以上で置換される「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」のことをいう。

【0060】

アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルの例は、トリフェニルメチルを含む。

【0061】

式「アリールスルファニル」、「アリールスルフィニル」または「アリールスルホニル」は、それぞれ順に、アリール−Ｓ−、アリール−ＳＯ−、または、アリール−ＳＯ_２−基のことをいう。好ましいアリール基は、フェニル−Ｓ−、フェニル−ＳＯ−、またはフェニル−ＳＯ_２の例である。

【0062】

式「ハロアリール」は、上記「アリール」基のことをいい、ここで１つ以上の水素原子が１つ以上のハロゲン原子で置換され、これらは互いに同じでも異なってもよい。

【0063】

なお、オキソ部分は、他の共通表現に代わるものとして（Ｏ）により表され、例えば（＝Ｏ）により表される。従って、一般式の観点から、カルボニル基は、−ＣＯ−、−（ＣＯ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）といった他の共通表現に代わるものとして、−Ｃ（Ｏ）−と表されることが、ここでは好ましい。一般に、括弧に入れられた基は、側基であって、鎖内には含まれず、そして、有用と考えられる場合には、括弧を用いて、直鎖化学式を明確にすることを助力し；例えば、スルホニル基−ＳＯ_２−は−Ｓ（Ｏ）_２−と表すことにより、例えば硫黄の基−Ｓ（Ｏ）Ｏ−に対して曖昧さをなくすことができる。

【0064】

基本的なアミノ基または第四アンモニウム基が式Ｉの化合物に存在する場合はいつでも、上述のように、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロ酢酸塩、蟻酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩およびナフタレンジスルホン酸塩の間で選択される、生理学的に許容可能なアニオンが、存在してもよい。同様に、−ＣＯＯＨ基のような酸性基の存在下で、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属イオンを含む、類似の生理学的カチオン塩が、同様に存在してもよい。

【0065】

一般式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２つの立体中心を含有する。従って、本発明はまた、光学立体異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物のいずれかを、いずれかの比率で含む。

【0066】

特に、Ｒ_１、ＯＨ、ＧおよびＣ＝Ｏ基に結合された炭素原子（２）、およびＱ、−ＯＨおよび分子の残りに結合される炭素原子（１）は、立体中心を表す。

【0067】

【化9】

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【0068】

従って、少なくとも２つの立体中心を有する本発明に従った化合物は、少なくとも４つのジアステレオ異性体として適切に存在してもよい。本発明に従った化合物が２つ以上の立体中心を有する場合は、これらは２_ｎジアステレオ異性体として存在することになる（ここでのｎは立体中心数をいう）。いずれかの比率でのこのような全ての異性体およびそれらの混合物が、本発明の範囲内でもたらされることが、理解されるべきである。

【発明を実施するための形態】

【0069】

好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）’の化合物を対象とするが、これは上記に定義される式（Ｉ）の化合物であり、ここで炭素（１）の絶対配置は、以下に示される

【0070】

【化10】

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【0071】

キラル炭素の絶対配置は、Ｘ線により決定され、基の順位に基づくカーン・インゴルド・プレローグ順位則に基づいて割り当てられる。

【0072】

好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物につき、炭素（１）の絶対配置は（Ｒ）である。

【0073】

すでに述べたように、式（Ｉ）の化合物は、下記に示される少なくとも４つのジアステレオ異性体（Ｉａ）（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）として存在してもよく、そしてこれらは本発明の範囲内に備えられ；各ジアステレオ異性体（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）は、第３の立体中心が分子に存在する場合に、類似のエピマーの混合物により構成されてもよい。

【0074】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0075】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0076】

さらに好ましい実施形態は、それぞれが上で定義した式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を対象とし、ここで炭素（１）の絶対配置は（Ｒ）であり、炭素（２）のそれは（Ｒ）である；または、ここで炭素（１）の絶対配置は（Ｒ）であり、炭素（２）のそれは（Ｓ）である。

【0077】

式（Ｉ）の化合物に対して下記および上記に記載の全ての好ましい基または実施形態は、互いの間で組み合わせられてもよく、そして、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉ）’の化合物になお必要な変更を加えて適用してもよいことが、理解されるべきである。

【0078】

第１の好ましく実施形態は、一般式Ｉの化合物の基を対象とし、Ｒ_２は、式Ｊ３の基である：

【0079】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0080】

Ｒ_５は、式Ｋの基であり、ここで、ｐは０または１であり、Ｐは不在であるかまたはＣＯであり、ｑは不在であるかまたは１であり、ＷはＨであるかまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびアリールから選択され、そして他の全ての変数は上記に定義される。

【0081】

より好ましい実施形態では、Ｒ_２は式Ｊ３の基であり、Ｒ_５はメチルまたはベンジルであり、そして他の全ての変数は上記に定義される。

【0082】

他の好ましい実施形態では、Ｇはアリーレンであり、Ｒ_１はアリールであり、随意に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の基に置換される。

【0083】

更に好ましい実施形態では、Ａ１およびＡ２は独立に不在であるかまたはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンおよびノニレンから選択され、Ｇはフェニレンであり、Ｒ_１はフェニルであり、随意に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の基に置換され、そして他の全ての変数は上記に定義される。

【0084】

この第１の好ましい実施形態では、Ｒ_１が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の基で置換されるフェニル基である場合は；Ｒ_１がパラ位および／またはメタ位で置換されることが好ましい。

【0085】

他の好ましい実施形態では、Ｅは、−Ｏ−、または、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−、または、−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−であり；Ｇは、フェニレンであり、ここでＥはメタ位でフェニル環Ｇに結合され、Ｒ_１は、フェニルであり、随意に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ基から選択される１つ以上の基に置換される。

【0086】

また、この他の好ましい実施形態において、Ｒ_１がハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されるフェニルである場合は、Ｒ_１が、パラおよび／またはメタ位で置換されることが好ましい。

【0087】

この他の好ましい実施形態における最も好ましい化合物は、式（Ｉ）のこれらの化合物であり、ＹはＹ２であり；
Ａ２は不在であり、Ａ１は（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキレンから独立に選択され、この（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキレンは、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンであり；
Ｂは、不在であるか、または、ピペリジニレンである（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレン、フェニレンであるアリーレン、および、ピリジン−ジイルであるヘテロアリーレンから選択され；Ｂは、随意に、−ＯＨ、フッ素、塩素、臭素であるハロゲン、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシである（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフロロメチルである（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、および、トリフルオロメトキシである（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の基に置換され；
Ｃは、不在であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−から選択され、または、以下の基Ｃ１、Ｃ２、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７，Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２３の１つであり；Ｒ_７は、Ｈであり；
Ｄは不在であるか、または、パラフェニレンまたはメタ−フェニレンであるアリーレン、シクロヘキサンジイルである（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキレン、ピペリジンジイル、ピロリジンジイル、アゼチジンジイルである（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；
ｎは、独立に出現ごとに０であるか、または、１，２または３からの整数であり；
ｍは、独立に出現ごとに１，２または３からの整数であり；
Ｅは、不在であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−である−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−である−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−から選択され；
Ｇは、メタ−フェニレンであるアリーレンであり；
Ｒ_１は、チオフェニル、シクロヘキシルまたはフェニルから選択され、随意に、フッ素、メチル、エチルから独立に選択される１つ以上の基により、パラおよび／またはメタ位で置換され；
ｓは、１であり；
Ｒ_２は、Ｊ３であり、Ｒ_５は、ベンジルであり、
ならびに、薬学的に許容される塩またはその溶媒和である。

【0088】

化合物の第２の好ましい基は、一般式Ｉのそれであり、ここで、Ｒ_２は、Ｊ１、Ｊ２またはＪ５、

【0089】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

ならびに、上記に定義される全ての他の変数から選択される窒素含有基である。

【0090】

式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、それらであり、
ここで、
Ｙは、式の二価基であり、

【0091】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0092】

Ａ２は、不在であり、Ａ１は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンである（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキレンから独立に選択され；

【0093】

Ｂは、不在であるか、または、ピペリジニレンである（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレン、フェニレンであるアリーレン、もしくは、ピリジン−ジイル、ピラゾール−ジイルであるヘテロアリーレンから選択され；Ｂは、随意に、−ＯＨ、フッ素、塩素、臭素であるハロゲン、−ＣＮ、メチルである（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシである（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフロロメチルである（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、および、トリフルオロメトキシである（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され；

【0094】

Ｃは、不在であるか、または、−Ｏ−（−Ｃ（Ｏ））−から選択され、または、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７，Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３の基の１つであり；

【0095】

ここで、Ｒ_７は、各出現ごとに、独立にＨであるか、または、メチル、エチルである（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、および、ベンジルであるアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；

【0096】

Ｄは、不在であるか、または、パラフェニレンまたはメタフェニレンであるアリーレン、シクロヘキサンジイルである（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキレン、ピペリジンジイル、ピロリジンジイル、アゼチジンジイルである（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；

【0097】

ｎは、独立に出現ごとに、０であるか、または、１〜３の整数であり；
ｍは、独立に出現ごとに、１〜３の整数であり；

【0098】

Ｅは、不在であるか、または、−Ｏ−、−ＮＨ−である−ＮＲ_７−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−である−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−である−ＮＲ_７−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−から選択され；
Ｇは、メタフェニレンまたはパラフェニレンであるアリーレンであり；
Ｒ_１は、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびフェニルから選択され、随意に、フッ素、メチル、エチルおよびメトキシから独立に選択される１つ以上の基で置換され；
ｓは０、１または２であり、

【0099】

Ｒ_２は、窒素含有基であり、この窒素含有基は、以下：
−Ｒ_３およびＲ_４がメチルである場合の−ＮＲ_３Ｒ_４である基（ａ）；および
−Ｒ_５は、メチルまたはベンジルである場合の、式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４またはＪ５の基（ｂ）
から選択され：
ならびに、薬学的に許容される塩またはその溶媒和である。

【0100】

また、本発明は、一般式Ｉの化合物の生成方法を対象とする。

【0101】

また、本発明は、式Ｉの化合物の医薬品組成物を、単独で、または、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤との併用もしくは混合で、提供する。

【0102】

また、本発明は、薬剤の調製のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0103】

さらなる態様では、本発明は、気管支閉塞性疾患または炎症性疾患のいずれか、好ましくはぜんそくまたは慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、予防および／または治療のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0104】

さらなる態様では、本発明は、気管支閉塞性疾患または炎症性疾患のいずれか、好ましくはぜんそくまたは慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、予防および／または治療のための、薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0105】

本発明は、任意の気管支閉塞性または炎症性疾患、好ましくはぜんそくもしくは慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、予防および／または治療のために方法を、さらに提供するものであり、それを必要とする被験者に、一般式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを備えている。

【0106】

また、本発明は、吸入による投与に適切な医薬品組成物を提供する。

【0107】

吸入可能な調剤薬は、吸入可能粉体、推進剤を含む定量エアロゾルまたは推進剤フリーな吸入可能製剤を含んでいる。

【0108】

また、本発明は、装置を対象としており、この装置は、単数投与または複数投与の乾燥粉末吸入器、定量投与吸入器、および、式Ｉの化合物を備える軟霧噴霧器であってもよい。

【0109】

また、本発明は、式Ｉの化合物の医薬品組成物を、単独で、または、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤との併用もしくは混合で備える、キットと、単数投与または複数投与の乾燥粉末吸入器、定量投与吸入器、および、前記配合または混合を備える軟霧噴霧器である装置と、を対象とする。

【0110】

特定の実施形態に従い、本発明は、下記に報告される化合物を提供する：

【0111】

【表1】

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【0112】

【表2】

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【0113】

【表3】

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【0114】

【表4】

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【0115】

【表5】

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【0116】

【表6】

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【0117】

【表7】

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【0118】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0119】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【0120】

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

【0121】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【0122】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0123】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0124】

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

【0125】

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【0126】

本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、または、当該技術分野の通常の知識を有する者には容易に利用可能である他の情報を用いることにより、容易に利用可能な出発原料から調製されることが可能である。本発明の特定の実施形態を、ここに示しまたは記載することがあるが、当業者には明らかなように、ここに記載される方法を用いて、または、他の既知の方法、試薬および出発原料を用いることにより、本発明の全ての実施形態または態様を整えることが可能である。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる際に、特に明記しない限り、他のプロセス条件が用いられることも可能である。用いられる特定の反応物または溶媒に従い、最適の反応条件が変化することがある一方、このような条件は、ルーチンの最適化手順により当業者により容易に決定されることが可能である。

【0127】

一般式Ｉの化合物は、以下の合成スキームによって調製されてもよい。
スキーム

【0128】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0129】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0130】

式Ｉの化合物の生成に対する一般的な手順
式Ｉの化合物は、Ｙが式Ｙ１またはＹ２の二価基である化合物である。基Ｙ１およびＹ２は異なっているものの、ＹがＹ１またはＹ２である式Ｉの化合物を合成するために考慮されるアプローチは類似であり、リンカーＹに存在する官能基に主に左右される。
Ｙ２に対して記載される以下の合成は、Ｙ１に対する小さな改質で拡張することが可能である。

【0131】

化合物ＸＩＩは、Ａ１が、オキソで置換されるアルキレンである化合物を表し、環状アセタールとして保護されるアルデヒドまたはケトンに至る。環状アセタール保護基（ＰＧ）は、除去することが可能であり、式ＸＩＩＩの化合物に至る。

【0132】

式Ｉの化合物の合成は、すでに記載したそれらの方法に加えて、潜在的な反応機能の保護を必要としてもよい。互換性がある保護基（ＰＧ）の例およびそれらの特有の保護および脱保護の方法は、Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．ウッツによる「有機合成における保護基」（ワイリー・インターサイエンス出版社、１９９９）中に記載される。例えば、化合物Ｉは、一般式ＸＩＩＩの化合物と式ＸＩＶの化合物との反応により調製することが可能である。この還元アミノ化反応は、文献で記載されるいくつかの異なる手順に従って実行することが可能である。例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＦまたはＮａｂ（ＡｃＯ）３Ｈ等の還元剤を用いて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒で実行することが可能である。還元剤を加える前に、イミンを予め形成することが、有用だろう。１〜１２時間の間、室温（ＲＴ）で反応が順調に進展する。

【0133】

中間体ＸＩＩは、化合物ＸＩの式ＨＯ−（ＣＨ_２）ｓ−Ｒ_２の化合物との反応により、エステルの生成に対する既知の縮合条件下で、容易に調製することが可能である。反応は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ等の縮合剤の存在下、室温またはより高温のもと、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等の非プロトン極性溶媒内で、順調に生じる。代替的に、酸性ＸＩを、類似の塩化物（例えばＤＭＣ内のＣＯＣｌ_２）またはイミダゾリド（ＤＣＭまたはＤＭＦ内のＣＤＩ）に変換することが可能であり、その後、ＨＯ−（ＣＨ_２）ｓ−Ｒ_２で処理される。

【0134】

中間体ＸＩは、適切な比で水と混合されるＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＴＨＦ等の極性溶媒のアルカリ性水酸化物を用いて、エステルＶＩＩＩの鹸化により、容易に得ることが可能である。反応は、ＲＴで生じるが、より高度な温度で反応の速度を上げることができ、それは、３０分から終夜にわたる時間内に完了することが可能である。

【0135】

式ＶＩＩＩの化合物の合成は、多くの異なる手段で実現されることが可能であり、その全てが、Ｇ内に存在する官能基に左右されている。例えば、化合物ＶＩＩの化合物ＩＩＩとの反応により得られることができる。その場合は、ｎはゼロによりも大きく、Ｅは−Ｏ−であり、反応は、フェノールのよく知られたアルキル化である。脱離基ＬＧは、極性溶媒内で２つの化合物、例えば非限定的に、ＡＣＮまたはＤＭＦが、室温またはより高温で１時間以上反応を起こさせることにより、容易に置換することができる。

【0136】

式ＩＩＩの化合物を用いて、化合物ＩＩをＩＶへ変換するために、同じ反応条件を用いることができる。

【0137】

式ＶＩＩの化合物は、グリニャール試薬（または他の金属誘導体）の付加を用いて、ＶＩまたはＩＩのようなケト含有化合物を得ることが可能である。２つの可能な反応のうちの１つの選択は、適切なグリニャール試薬またはその発生のための前駆体の、有効性に左右される。ＶＩのＶＩＩへの変換は、０℃以下の温度で、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦなどの溶媒で実行することが可能である。
反応は、通常スムーズであり、室温のある時点から終夜までにわたる期間に、完了する。同じ反応条件を、ＩＶのＶとの反応に用いて、ＶＩＩＩを与えることができる。

【0138】

本発明の他の実施形態では、異なるアプローチを使用するＩの生成に、中間体ＶＩＩＩを用いることが可能である。

【0139】

最初に、ＶＩＩＩを脱保護して、上記に記載のＸＩＩＩのＩへの変換のための還元アミノ化条件下で、式ＸＩＶの化合物と容易に反応できるアルデヒドを与える。
得られた式ＩＸのエステルは、ＸＩの生成のために記載されるような酸性のまたは塩基性の含水条件の下で、その後加水分解され、エステル形成条件下で、式ＨＯ−（ＣＨ_２）ｓ−Ｒ_２の化合物と反応を起こすことが可能なＸを与える。

【0140】

たとえば式Ｘの化合物内における、ＯＨおよびＮＨ部分の存在は、エステルＩの形成に影響を及ぼすことが可能であり、なぜなら、これらの官能基が、ＨＯ−（ＣＨ_２）ｓ−Ｒ_２内のＯＨと競合することができるからである。この理由のため、この記載された反応を、ＯＨおよびＮＨが適切な保護基で保護されている中間体を用いて、ＸのＩへの変換のために実行することを、考慮する価値がある。この目的のため、ＯＨのためのシリルエーテルおよびＮＨのためのカルバメートは、よく知られた保護基であり、この選択がこれらに限定されているべきでなく、なぜなら、Ｙにおける分子の複雑さおよび他の官能基の存在にしばしば依存するからであり、これは、保護基の導入または除去のために必要な反応条件と親和できるものではない。

【0141】

同様の考察は、フェノールＯＨを含む部分Ｑに適用される。さらに、この場合、この反応性は、副生成物の競合反応および形成を防止するための、その保護を示唆することが可能である。ベンジルは、適切な保護基である。Ｉの生成のための反応の特定の配列は、様々に異なると考えられ、当業者は、リンカーＹの構造を考慮して評価すべき適切な配列を容易に認識するだろう。

【0142】

本発明の他の実施形態では、リンカーＹでエステル部分を支持する化合物Ｉは、化合物ＸＸＶＩＩＩを化合物ＸＸＩＸで処理することにより、調製することが可能であり、Ａ２は、エステルの生成に対する縮合反応条件下で、ＯＨと官能化される。ＣがＣ１に等しい式Ｉの化合物は、化合物ＸＸＶＩＩＩを化合物ＸＸＩＸと反応させることにより、製造が可能であり、ここで、Ａ２は、カルボン酸およびアミンから開始するアミド生成のために既知の反応条件下で、−ＮＲ_７に置換される。同様のアプローチを用いて、式Ｉの化合物を合成することは可能であり、ここで、Ｃは、適切な官能基を特徴とする中間体を用いて引用される他の意味の１つを有し、この官能基は、互いに反応してＣの意味の１つを生成する。

【0143】

化合物ＸＸＶＩＩＩは、化合物ＸＸＶの適切な中間体との反応により得ることが可能であり、この中間体の式は、リンカーＹの構造に依存する。式Ｉの化合物の生成を、例としており、ここで、Ｅは−Ｏ−であり、化合物ＸＸＶを化合物ＸＸＶＩＩと処理することで、容易に得ることができ、ここで、ＬＧは、塩素、臭素またはスルホン酸塩などの脱離基である。アルキル化反応は、室温またはより高温のもと、反応に触媒作用を及ぼしうる塩基の存在下、ＤＣＭ、ＡＣＮまたはＤＭＦなどの極性溶媒で実行することが可能である。

【0144】

化合物ＸＸＶは、ＸＩのＸＩＩへの変換としてすでに記載されたエステル形成の反応を通じて、ＸＸＸから得ることができる。化合物ＸＸＸは、エステルの加水分解用の標準反応により、化合物ＶＩＩから容易に得られる。

【0145】

化合物ＶＩＩ、ＸＸＸおよびＸＸＶは、式Ｉの化合物の単一立体異性体の生成のための、全ての適切な中間体である。例えば、これらの３つの中間体異性体の混合物は、キラルクロマトグラフ分離により、分離することが可能である。その場合、例えば、Ｒ_２が鏡像異性体的に純粋なＪ１、Ｊ２またはＪ５である場合は、化合物ＸＸＶは、通常のクロマトグラフ分離により分離可能であるジアステレオ異性体の混合物である。

【0146】

ＶＩＩに存在する立体中心の絶対配置は、ＶＩＩを最終的な化合物Ｉに変換するために加えられる合成経路内で、非改良の状態で保存される。

【0147】

別の実施形態では、化合物Ｉは、異なる合成アプローチの後の調製が可能であり、そこでは、遷移金属触媒作用の相互結合反応条件下で、化合物ＸＸが化合物ＸＸＩＩと反応し、その後、二重結合−（ＣＨ）_２−が還元され、ｎ＝２である式Ｉの化合物に至る。代替的に、化合物ＩＩの化合物ＩＩＩとの反応に対する上記記載の条件下で、化合物ＸＶＩＩの化合物ＸＸＩＩＩとの反応により、調製が可能である。

【0148】

中間体ＸＸおよびＸＶＩＩは、それぞれ化合物ＸＩＸおよびＸＶＩＩＩから開始する、化合物ＸＩＩＩのＸＩＶとの反応のための上記記載の還元アミノ化条件下で、化合物ＸＩＶの反応で調製することが可能である。代替的に、化合物ＸＸおよびＸＶＩＩは、化合物ＶＩＩの化合物ＩＩＩとの反応による化合物ＶＩＩＩの生成のための上記記載の、アルキル化条件下で、化合物ＸＩＶのそれぞれ化合物ＸＸＩおよびＸＸとのアルキル化により、調製することが可能である。

【0149】

化合物ＸＩＶは、アジドＸＶの単純還元により得ることができる。この反応は、パラジウム触媒の存在下での触媒水素化により達成することが可能である。この反応は、水素の供与源としてたとえば１，４−シクロヘキサジエンまたは１−メチル１，４−シクロヘキサジエンを用いて、水素雰囲気下でまたは水素転移条件下で、メタノールまたはエタノールなどの極性溶媒内で行われる。この反応は、室温で進展する。その場合、これは水素転移条件下で実行され、高温が必要とされうる。代替的に、シュタウディンガー反応条件下で、転換を達成することが可能である。

【0150】

アジドＸＶは、臭化アルキルをアジド化アルカリとの周知の求核置換を行うことにより、ＸＸＩＶから容易に調製することができる。この反応は、５０〜８０℃の温度で、例えばＮＭＰのＤＭＦなどの極性溶媒内で、進展し、ヨウ化アルカリの存在により速めることが可能である。

【0151】

別の実施形態では、化合物ＸＶＩＩは、中間体ＸＸＩＶをアミンＸＸＶと反応させることにより、調製することが可能である。この反応は、アミンの一般的なアルキル化であり、ここでは、脱離基ＬＧ（通常、塩素、臭素または硫酸化）が、アミンＸＸＶのような求核基によりこのように置換されるか、または、アミン部分で保護される。極性溶媒内で室温より高い温度で通常生じる反応を行ういくつかの方法が、文献に記載される。

【0152】

ｓが０でＲ_２がＪ１、Ｊ２またはＪ５の式Ｉの化合物は、下記（例えばＪ＝Ｊ２）に記号^＊で表示されるように、３つの立体中心を含有する。従って、式Ｉの構造は、異なる立体異性体によって特徴づけられる。

【0153】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0154】

各ジアステレオ異性体は、必要な中間体の反応ラセミ混合物により得られる混合物のクロマトグラフ分離により、理論的に得ることが可能となる。このアプローチが重宝でないこと、および、用いることができるのはジアステレオ異性体をほとんど含まない混合物の分離にのみであることが、明白である。

【0155】

より重宝なアプローチにおいて、各単一の立体異性体の合成を、上記記載の反応内で、鏡像異性体的に純粋な中間体のみを用いて、達成することが可能である。

【0156】

鏡像異性体的に純粋なアルコールは、化合物Ｉの生成に必要とされ、ここで、Ｒ_２はＪ１であり、Ｊ２またはＪ５は商業的に利用可能である。

【0157】

ＬＧが臭素である単一鏡像異性体的に純粋な化合物ＸＸＩＶの生成は、ＷＯ２００５／０９２８６１（ＷＯ２００７／１０７２２８により引用される）に記載される。

【0158】

また、本発明は、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアとの混合により、化合物Ｉの医薬品組成物を提供するものであり、例えば、米国ニューヨークのマック出版者（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ＮＹ，ＵＳＡ）によるＸＶＩＩ版のレミントンの薬学ハンドブック（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）に記載される。

【0159】

患者のニーズに従い、例えば、経口に、経鼻に、非経口的（皮下に、静注に、筋内に、胸骨内に、および点滴に）に、吸入により、直腸に、経膣的に、局所的に、局部的に、経皮的に、そして、目の投与により、本発明の化合物の投与を、達成してもよい。

【0160】

錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、錠剤および混合散剤として、このような固体形態を含む本発明の化合物を投与するため、様々な固体の経口の投薬形態を用いることが可能である。本発明の化合物は、単独で、または、様々な薬学的に許容されるキャリア、希釈液（ショ糖、マンニトール、ラクトース、澱粉など）、ならびに、懸濁化剤、可溶化剤、バッファ剤、バインダー、崩壊剤、防腐剤、着色剤、フレーバー剤、潤滑油などを含む既知の賦形剤と組み合わせて、投与することが可能である。また、タイムリリースカプセル、錠剤およびゲルは、本発明の化合物を投与する際に、有利である。

【0161】

様々な液体経口の投薬形態を、水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよび万能薬を含む本発明の化合物を投与するために、用いられることも可能である。このような投薬形態は、例えば水、および、防腐剤、湿潤剤、甘味料、フレーバー剤などの適切な既知の賦形剤、ならびに、本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための薬剤のような、適切な既知の不活性希釈液を含有することも可能である。本発明の化合物は、等張無菌液の形態で、例えば、静脈内に、注射されてもよい。他の調製も、可能である。

【0162】

本発明の化合物の直腸投与のための坐薬は、化合物を、カカオ脂、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールのような適切な賦形剤と混合することにより、製造することが可能である。

【0163】

また、活性成分に加えて、適切なキャリアなどを含む、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー式の形態であること可能な、膣の投与のための製剤も、知られてもいる。

【0164】

局所的な投与のため、医薬品組成物は、クリーム、軟膏、塗布剤、ローション、エマルジョン、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉体、スプレー、および、皮膚、目、耳または鼻への投与に適切な点滴薬の形態とすることができる。局所的な投与は、経皮パッチのような手段による経皮投与を含んでいてもよい。

【0165】

気道疾患の治療のため、本発明の化合物は、吸入により投与されることが好ましい。

【0166】

吸入可能調剤薬は、吸入可能粉体、推進剤を含む定量エアロゾル、または、推進剤フリーな吸入可能製剤を含んでいる。

【0167】

乾燥粉末としての投与に対して、既知の単数投与または複数の投与吸入器が利用されてもよい。その場合、粉体は、ゼラチン、プラスチックもしくは他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパック内に、または、貯槽内に、充填されてもよい。

【0168】

一般に無毒性で本発明の化合物に化学的に不活性な希釈剤またはキャリア、例えばラクトース、または、呼吸比率を改良するために適切な他のいずれの添加剤を、本発明の粉末状の化合物に追加してもよい。

【0169】

ヒドロフルオロアルカンのような、推進剤ガスを含んだ吸入エアロゾルが、溶液内に、または分散された形態で、本発明の化合物を含有してもよい。推進剤駆動製剤は、共存溶媒、スタビライザーおよび随意他の賦形剤のような、他の成分を含有していてもよい。

【0170】

本発明の化合物を備える推進剤フリーな吸入可能製剤は、水性、アルコールまたはヒドロアルコール媒体内での溶液または懸濁液の形態であってもよく、また、先行技術からわかるジェットまたは超音波噴霧器により、または、レスピマット（Ｒｅｓｐｉｍａｔ）（商標）などの軟霧噴霧器により、供給されてもよい。

【0171】

本発明の化合物は、単一活性薬剤として、または、呼吸疾患の治療に現在用いられるものを含む他の医薬品有効成分との併用で、投与されてもよく、この他の医薬品有効成分とは、例えば、コルチコステロイド、Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＩＫＫ２、ＨＮＥ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ロイコトリエンモジュレーター、ＮＳＡＩＤおよび粘液調節因子のことである。

【0172】

本発明の化合物の投薬量は、処理すべき親和性疾患、徴候の重症度、投与の投与経路、投与間隔の度数、利用される親和性化合物、化合物の有効性、毒物学特徴および薬物動態学的特徴を含む、様々な因子に依存する。

【0173】

有利なことに、例えば、式Ｉの化合物は、０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日を備える投薬量で、投与することが可能である。

【0174】

式Ｉの化合物が吸入投与経路により投与されるときは、０．００１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／日を備える投薬量で、与えられることが好ましい。

【0175】

式Ｉの化合物は、気管支閉塞性疾患または炎症性疾患の予防および／または治療に投与してもよく、この気管支閉塞性疾患または炎症性疾患は、ぜんそく、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支過敏症、咳、気腫または鼻炎；尿失禁、頻尿症、膀胱痙攣、慢性膀胱炎および過活動膀胱（ＯＡＢ）のような泌尿器系障害；腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎、消化性潰瘍、胃腸運動または胃酸分泌のような胃腸障害；口渇；散瞳、頻脈；迷走神経誘発洞徐脈のような眼科介入循環器疾患などである。

【0176】

本発明はここでは、以下の例によりさらに記載される。

【0177】

一般式（Ｉ）の最終的な化合物の合成のための中間体化合物が、下記記載の調製から得られた。

【0178】

中間体および用例の調製
全ての最終的な化合物名に対しての、ケンブリッジソフト（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ）社のＳｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｔｏ Ｎａｍｅ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ １０．０、または、中間体名のためのＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １５により、化合物の化学名を生み出した。

【0179】

略記号
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＤＣＥ＝１，２‐ジクロロエタン；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＡＴＵ＝（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェイト；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＲＴ＝室温；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＭｅＯＨ＝メチルアルコール；ＥｔＯＨ＝エチルアルコール；ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロルペルオキシ安息香酸；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィ／質量分析；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ；ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィ；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ。

【0180】

一般的実験詳細
ＮＭＲ特性評価：
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ（陽子周波数）で動作するバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＭＲ−４００分光器に対して行われ、以下を備えている：逆検出のための、セルフシールドｚ−勾配コイル５ｍｍ １ＨＮ／ｎＸ広帯域プローブヘッド、ジウテリウムデジタルロックチャネルユニット、送信器オフセット周波数変位を有する直交デジタル検出ユニット。

【0181】

代替的に、特に明記しない限り室温程度の一定の溶媒を用いて、４００ＭＨｚで動作する、ブルカー器具を用いた（ブルカーアバンス４００ＭＨｚまたはブルカーアバンスＩＩＩ４００ＭＨｚ）。

【0182】

全てのケースで、ＮＭＲデータは、提案された構造で一貫していた。化学シフトは、内部標準として、トリメチルシラン（ＴＭＳ）に関するｐｐｍのδ値として報告される。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Ｈｚ）で与えられ、以下の略記号（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｎｄ＝決定されない）を用いて、多重度が報告される。

【0183】

ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析法
ＬＣ／ＭＳ保持時間は、＋／−０．５分の実験誤差により影響を受けると推定される。

【0184】

方法１−２−３−４：
ＵＶ（ＰＤＡ検出部）および質量分光器（アクイティＱＤａ検出部）を備えるＬＣ−ＵＶＭ機器（ウォーターズアクイティ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）ＵＰＬＣシステム）。ＵＶ取得範囲 ２１０〜４００ｎｍ。ＭＳ取得範囲 １１０〜１２００原子質量単位（ａｍｕ）。

【0185】

ＬＣ−ＵＶ
溶出剤Ａ：水／ＡＣＮ ９５／５（０．０５％ ＨＣＯＯＨ）、溶出剤Ｂ：ＡＣＮ／水 ９５／５（０．０５％ ＨＣＯＯＨ）。
流量１ｍＬ／分
コラム温度：４０℃
勾配１

【0186】

【表16】

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勾配２

【0187】

【表17】

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方法

【0188】

【表18】

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【0189】

ＭＳ機器：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＺＱ（または同等）
極性Ｅｓ
キャピラリー（ｋＶ） ３．２０
コーン（Ｖ） ２５．００
抽出器（Ｖ） ３．００
ＲＦレンズ（Ｖ） ０．１
極性ＥＳ−キャピラリー（ｋＶ） ３．４０
円錐体（Ｖ） ２４．００
抽出器（Ｖ） ２．００
ＲＦレンズ（Ｖ） ０．２
原料温度（℃） １３０
脱溶媒和温度（℃） ４００
コーンガス流量（Ｌ／Ｈｒ） ８０
脱溶媒和ガス流量（Ｌ／Ｈｒ） ８００
質量範囲：６０〜１２００
走査時間（秒）：０．４

【0190】

方法５
ＵＶ（ＰＤＡ検出部）および質量分光器（ウォーターズＴＱ検出部）を備えるＬＣ−ＵＶＭ機器（ウォーターズアクイティＵＰＬＣシステム）。ＵＶ取得範囲 ２１０〜４００ｎｍ。ＭＳ取得範囲 １００〜１０００原子質量単位（ａｍｕ）ＥＳＩ＋およびＥＳＩ−

【0191】

溶媒：
Ａ％ ＨＣＯＯＮＨ_４バッファ ００２５Ｍ ｐＨ３
Ｂ％ ＡＣＮ ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ
流量（ｍｌ／分）０．５ｍＬ／分
停止時間（分）１０分
コラム温度 ５５℃
ＵＶ取得範囲（ｎｍ）：２５４
投入容積（μｌ）：２コラム：キネテクス１．７μ Ｃ８ １００Ａ １００×２．１ｍｍ
勾配

【0192】

【表19】

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【0193】

方法６
１０ｃｍ＿ギ酸＿ＡＣＥ３Ｃ１８ＡＲ＿ＨＰＬＣ＿ＣＨ３ＣＮ
ＨＰＬＣセットアップ
溶媒：０．１％（Ｖ／Ｖ）のギ酸を有するアセトニトリル（遠紫外段階）
ギ酸０．１％を有する水（ピュアラブウルトラユニットを介した高純度）
コラム：−ハイクロム（Ｈｉｃｈｒｏｍ）ＡＣＥ３Ｃ１８−Ａｒ混合モードコラム１００ｘ４．６ｍｍ
流量：−１ｍｌ／分
勾配：

【0194】

【表20】

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投入 ０．２−１μｌ
最大圧力設定 ４００バール
機器：アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００、バイナリポンプ、アジレントサンプラー、および、アジレントＤＡＤ検出部
ダイオードアレイ検出：（３００ｎｍ、バンド幅２００ｎｍ；Ｒｅｆ．４５０ｎｍ、バンド幅１００ｎｍ）

【0195】

方法７
１５ｃｍ＿ギ酸＿アセンティック（Ａｓｃｅｎｔｉｃ）＿ＨＰＬＣ＿ＣＨ３ＣＮ
ＨＰＬＣセットアップ
溶媒：−０．１％（Ｖ／Ｖ）を有するアセトニトリル（遠紫外段階）
ギ酸０．１％を有する水（ピュアラブウルトラユニットを介した高純度）
コラム：−スペルコ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）、アセンティス（Ａｓｃｅｎｔｉｓ）（商標）エクスプレス Ｃ１８
ハイクロムハロ（Ｈｉｃｈｒｏｍ Ｈａｌｏ）Ｃ１８ ２．７μｍ Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ
流量：−１ｍｌ／分
勾配

【0196】

【表21】

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投入 ０．２〜１０μｌ
最大圧力設定 ４００バール
機器：アジレント１１００、バイナリポンプ、アジレントサンプラーおよびアジレントＤＡＤ検出部
ダイオードアレイ検出：（３００ｎｍ、バンド幅２００ｎｍ；Ｒｅｆ．４５０ｎｍ、バンド幅１００ｎｍ）

【0197】

方法８
１０ｃｍ＿ＥＳＣＩ＿ギ酸＿ＭｅＣＮ
ＨＰＬＣセットアップ
溶媒：−ギ酸０．１％（Ｖ／Ｖ）を有するアセトニトリル（遠紫外段階）
ギ酸０．１％を有する水（ピュアラブオプションユニットを介した高純度）
コラム：−フェノメネックス ルナ ５μ Ｃ１８（２）、１００×４．６ｍｍ（プラスガードカートリッジ）
流量：−２ｍｌ／分
勾配

【0198】

【表22】

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投入２−７μｌ（濃度〜 ０．２〜１ｍｇ／ｍｌ）
ＨＰまたはウォーターズＤＡＤを介したＵＶ検出
開始範囲（ｎｍ） ２１０ 終結範囲（ｎｍ） ４００ 範囲間隔（ｎｍ） ４．０
他の波長痕跡は、ＤＡＤデータから抽出される。
ポリマーラブ（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ）ＥＬＳ−１０００を用いた任意のＥＬＳ検出。
ＭＳ検出：マイクロマスＺＱ、単一四極子ＬＣＭまたは、クアトロマイクロ（Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ）ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ。
流量スプリッターは、質量スペックに約３００μｌ／ｍｉｎを与える
ＭＳデータ（ｍ／ｚ）のための走査範囲
開始（ｍ／ｚ）１００
終結（ｍ／ｚ）６５０または必要な場合１５００
＋ｖｅ／−ｖｅスイッチング作用付き
イオン化は、通常ＥＳＣＩであり、オプションは、単一実行からＥＳＩおよびＡＰＣＩデータを伝える。
典型的なＥＳＩ電圧および温度は、以下の通り：
原料 １２０〜１５０℃ ３．５ｋＶ キャピラリー ２５Ｖ コーン
典型的なＡＰＣＩ電圧および温度は、以下の通り：
原料 １４０−１６０℃ １７μＡ コロナ ２５Ｖ コーン

【0199】

方法９ＨＰＬＣ−ＡＢ
−ＵＶ−ＶｉｓまたはＤＡＤ検出部によるＨＰＬＣ
−コラム：ウォーターズシンメトリーＣ１８、３．９ｘ１５０ｍｍ、５．０μｍ
溶出剤：
−（Ａ）０．１％ギ酸−水溶液
−（Ｂ）０．１％ギ酸−ＡＣＮ溶液
−投入容積：３μＬ
−流量：１．０ｍｌ／分
勾配

【0200】

【表23】

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コラムコンパートメント：
−コラム温度：２５℃
−解析時間：３０分
検出部：−波長：２２０ｎｍ

【0201】

方法１０ キラルＨＰＬＣ
装置：
−ＵＶ−ＶｉｓまたはＤＡＤ検出部によるＨＰＬＣ
−コラム：キラルｐａｋ ＩＣ、４，６ｍｍｘ２５０ｍｍｘ５μｍ
溶出剤：
−（Ａ）ＩＰＡ ＋０．１％ ＴＦＡ
−（Ｂ）ヘキサン ＋０．１％ ＴＦＡ
オートサンプラー：
−投入容積：３μｌ
ポンプ：
−流量：１．０ｍｌ／分
−９０％ Ｂ
コラム区画：
−コラムオーブン温度：２５℃
−解析時間：３０分
検出部：
−波長：２２０ｎｍ

【0202】

方法１１
１０ｃｍ ギ酸ＡＱ
ＵＰＬＣセットアップ
溶媒：−Ｂ ０．１％（Ｖ／Ｖ）のギ酸を有するアセトニトリル（遠紫外段階）
Ａ ０．１％のギ酸を有する水（ピュアラブオプションユニットを介した高純度）
コラム：−アクイティＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８ １．８μｍ １００×２．１ｍｍ（プラスガードカートリッジ）
量：−０．５ｍｌ／分
勾配

【0203】

【表24】

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投入 ０．５−２μｌ
ウォーターズＤＡＤを介したＵＶ検出
開始範囲（ｎｍ） ２１０ 終結範囲（ｎｍ） ４００ 解像度（ｎｍ）１．２
ＭＳ検出：ウォーターズＳＱＤ２、単一四極子ＵＰＬＣ−ＭＳ
ＭＳデータ（ｍ／ｚ）のための走査範囲
開始（ｍ／ｚ）１００
終結（ｍ／ｚ）７００または必要な場合１５００
＋ｖｅ／−ｖｅスイッチング作用付き
イオン化は、ＥＳＩである。
ＥＳＩ電圧および温度は、以下の通り：
原料１５０℃ ３．５ｋＶ キャピラリー ２５Ｖ コーン

【0204】

方法１２
１０ｃｍ 重炭酸塩ＡＱ
ＵＰＬＣセットアップ
溶媒：−アセトニトリル（遠紫外段階）
１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（炭酸水素アンモニウム）を有する水（ピュアラブオプションユニットを介した高純度）
コラム：−アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ シールド ＲＰ１８ １．７ μｍ １００×２．１ｍｍ（プラスガードカートリッジ）
流量：−０．５ｍｌ／分
典型的投入 ０．５〜２ μｌ（濃度〜 ０．２〜１ｍｇ／ｍｌ）

【0205】

【表25】

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ウォーターズＤＡＤを介したＵＶ検出
開始範囲（ｎｍ）２１０ 終結範囲（ｎｍ）４００ 解像度（ｎｍ）１．２
他の波長痕跡は、ＤＡＤデータから抽出される。
ＭＳ検出：ウォーターズＳＱＤ２、単一四極子ＵＰＬＣ−ＭＳ
流量スプリッターは、質量スペックに対して約３００μｌ／ｍｉｎを与える。
ＭＳデータ（ｍ／ｚ）のための走査範囲
開始（ｍ／ｚ） １００
終結（ｍ／ｚ）７００または必要な場合１５００
＋ｖｅ／−ｖｅスイッチング作用付き

【0206】

調製逆相ＨＰＬＣ条件
調製ＨＰＬＣ
ウォーターズマイクロマスＺＱ／サンプルマネージャ２７６７
フォトダイオード配列検出部２９９６；
コラム：エクステラプレップ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ）ＭＳ Ｃ１８コラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ、ウォーターズ）
流量：ＭＳ検出により２０ｍｌ／分
ＵＶ波長：２５４ｎｍ
移動層：溶媒Ａ（ウォーター：ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ ９５：５：０．０５）；溶媒（ウォーター：ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ ５：９５：０．０５）
勾配

【0207】

【表26】

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【0208】

出発原料の調製が記載されない点につき、これらは商業上利用可能であり、文献で知られており、または、標準手順を用いて当業者により容易に入手できる。

【0209】

フラッシュクロマトグラフィは、包装済シリカゲルまたは逆相カートリッジ（バイオタージにより供給）を用いて、アイソレラ（Ｉｓｏｌｅｒａ）ＭＰＬＣシステム（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により製造）を用いて遂行される。

【0210】

以下の実施例において記載される化合物の多くは、立体化学的に純粋な出発原料、たとえば９５％ｅｅ、から製造されていた。

【0211】

実施例において表示されている化合物の立体化学は、出発原料の分割立体中心の絶対配置が後続反応条件の間に維持されるとの仮定のもとで、設定された。

【0212】

後に続く手順では、各出発原料の後、化合物の数との比較がときおり提供される。これは、熟練した化学者に対する助力が純粋に提供される。出発原料が、いわれるバッチから調製されてもよかったわけでは、必ずしもない。

【0213】

「同様の」または「類似した」手順の使用、について参照すれば、当業者により認識されるように、この手順は、たとえば反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、精密検査条件またはクロマトグラフィの精製条件といった、小さい変形物を含んでいてもよい。

【0214】

（Ｒ）−５−２−（アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリドの調製

【0215】

【化19】

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ステップ１；８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

【0216】

【化20】

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【0217】

無水ＴＨＦ（２４０ｍＬ）および無水メタノール（１６５ｍＬ）内の５−アセチル−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１９．４ｇ、６６．４ｍモル）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）内のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム三臭化物（５４．５ｇ、１１３．０ｍモル）溶液を、１．５時間にわたって滴下状に添加した。得られた溶液を、加熱せず減圧下で濃縮する前に、室温で終夜、撹拌が行った。残留物を、メタノール（２００ｍＬ）で再融解した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３９０ｍＬ）を、氷で冷却した。得られた懸濁液を濾過して、水で固体洗浄し、真空下で空気乾燥した。この固体を、ＤＣＭおよびメタノール（１：１ｖ／ｖ、１００ｍＬ）で９０分間懸濁した。固体を、濾過により採取し、ＤＣＭで洗浄し、空気乾燥して、標記化合物（１８．０ｇ、７３％）を提供した。

【0218】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ^６）；δ１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４ー７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．７９−６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．５３−５．３９（ｓ、２Ｈ）、
４．９３（ｓ、２Ｈ）。

【0219】

ステップ（２）；（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

【0220】

【化21】

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【0221】

８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２６．０ｇ、６９．９ｍモル）、および、（Ｒ）−３、３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（２１．３ｇ、７６．８ｍモル）を、トルエン（ｘ３）で共沸化し、その後、窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）で懸濁した。懸濁液を、−２０℃（外部温度）に冷却し、ボラン硫化ジメチル錯体溶液（４５．４ｍＬ、９０．８ｍモル、ＴＨＦ内２．０Ｍ溶液）を、シリンジポンプにより３時間加えた。付加完了後、反応混合物をメタノール（２５ｍＬ）でクエンチング前に１時間撹拌した。この反応物を、室温に２０分間温めた。混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、塩酸水溶液（５００ｍＬ、１Ｍ溶液）で懸濁し、室温で１８時間撹拌した。この後、濾過により固体を採取し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を、酢酸エチルで部分的に溶解し、還流で２時間加熱した。固体残留物が、熱時濾過により除去され、濾過液を蒸発して、表題化合物を提供した。高温酢酸エチルから採取された固体を、再度酢酸エチルで部分的溶解した後、還流で２時間加熱し、その後濾過して、純粋製品を含んだ濾過液を与えた。このプロセスを、さらに４回以上繰り返した。複合固体を、酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して、表題化合物（２０．０ｇ、７６％）を提供した。

【0222】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）；５．２５−５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ、２Ｈ）。

【0223】

ステップ３；（Ｒ）８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

【0224】

【化22】

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【0225】

２、６−ルチジン（６．９ｍＬ、５９．５ｍモル）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）内の、（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．１ｇ、２７．０ｍモル）の溶液に、０℃で加えた。反応混合物を、５分間撹拌し、その後、第三級ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート（１３．０ｍＬ、５６．８ｍモル）を、１５分間滴下状に加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、その後、終夜室温にした。この後、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液で反応物を急冷し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。複合有機抽出物を、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン（５００ｍＬ）を、天然物質および濾過で採取した派生固体に、追加した。酢酸エチルおよび石油エーテル（４０：６０）から、固体を再結晶して、表題化合物（１１．３ｇ、８５％）を提供した。

【0226】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、５Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．１４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、−０．１１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。

【0227】

ステップ４；（Ｒ）−５−（２−アジド−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン

【0228】

【化23】

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【0229】

（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ、２０．５ｍモル）を、ＤＭＦ（１８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化ナトリウム（３．３９ｇ、２２．６ｍモル）およびアジ化ナトリウム（１．４７ｇ、２２．６ｍモル）を、順次加えた。溶液内に全ての固体が現れるまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶液を８０℃に４０時間加熱し、その後、室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を、水で洗浄し、食塩水（ｘ２）および有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濾過および濃縮した。天然残留物を、イソヘキサンで粉砕し、所望の化合物（８．１６ｇ、８８％）を提供した。次のステップでは、更に精製なしに使用した。

【0230】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９−５．１３（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、３Ｈ）−０．１１（ｓ、３Ｈ）。

【0231】

ステップ５；（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド

【0232】

【化24】

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【0233】

（Ｒ）−５−（２−アジド−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンのエタノール（５０ｍＬ）中の溶液（４．５０ｇ、１０．０ｍモル）に、チャコール（４．５０ｇ）上の１０％パラジウムを添加した後、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（１１．０ｍＬ、９７．９ｍモル）を添加した。反応物を、６０℃に加熱した後、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、セライトのパッドを介して濾過した。濾過ケークを、更にエタノールで洗浄し、濾過液を減圧下で蒸発させた。残留物を、イソプロパノール（ｘ２）から蒸発し、イソプロパノール（３０ｍＬ）で溶解した。ＨＣｌジオキサン（４Ｍ、５０ｍＬ、２００ｍモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。派生懸濁液を濾過し、濾過ケークをエーテルで洗浄し、固体をＰ２Ｏ５の存在下、真空下で乾燥して、表題化合物（１．６５ｇ、６２％）を提供した。

【0234】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．７１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．８、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７−２．３１（ｍ、２Ｈ）。

【0235】

実施例１の化合物の調製のための一般スキーム−スキーム１

【0236】

【化25】

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【0237】

実施例１
１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート（化合物１）

【0238】

【化26】

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【0239】

ステップ１；エチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0240】

【化27】

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【0241】

−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のベンゾイル蟻酸エチル撹拌溶液（１．７８ｇ、１０．０ｍモル）に、３−ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦの１．０Ｍ溶液、１１．０ｍＬ、１１．０ｍモル）を、滴下状に２０分添加した。反応混合物を、室温にゆっくり暖めることができるようにし、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、１０％の含水ＨＣｌで急冷し、その後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル１２：１まで）により精製し、表題化合物（２．２３ｇ、６２％）を提供した。

【0242】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．４４−７．２３（ｍ、１１Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．３４−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ、３Ｈ）。

【0243】

ステップ２；エチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート

【0244】

【化28】

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【0245】

１０％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）内のエチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート溶液（２．２２ｇ、６．１３ｍモル）に加えた。５分後、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（３．５ｍＬ、３１．１ｍモル）を加え、反応混合物を７０℃に慎重に加熱した［配慮−ガスの活発な進化］。反応混合物をこの温度に３０分間加熱し、反応混合物を冷却できるようにした。懸濁液を濾過し、更にエタノールで濾塊を洗浄した。濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル４：１まで）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、７２％）を提供した。

【0246】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ、３Ｈ）。

【0247】

ステップ３；エチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0248】

【化29】

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【0249】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテートの撹拌溶液（１．１９ｇ、４．３８ｍモル）に、炭酸カリウム（０．９０７ｇ、６．５７ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、その後、２−（４−クロロブチル）−１，３−ジオキソラン（０．７８ｍＬ、５．２５ｍモル）を加えた。反応混合物を、４２時間８０℃に加熱した。１０％含水硫酸水素カリウムを、反応混合物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル４：１まで）により精製して、表題化合物（１．０７ｇ、６１％）を提供した。

【0250】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ、６Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ、３Ｈ）。

【0251】

ステップ４；２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0252】

【化30】

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【0253】

エタノール（１０ｍＬ）中のエチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートの撹拌溶液（１．０６ｇ、２．６５ｍモル）に、２Ｍ含水水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、１０％含水硫酸水素カリウムで処理し、ＤＣＭ（ｘ２）および酢酸エチルで抽出した。複合有機相を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題化合物を提供した（１．０９ｇ、＞１００％）。

【0254】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．８３（ｍ、６Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、２Ｈ）。

【0255】

ステップ５；第三級ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0256】

【化31】

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【0257】

窒素下０℃の無水ピリジン（１８．５ｍＬ）中の第三級ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２３．２ｍモル）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．８７ｇ、２５．５５ｍモル）を一部添加した。この反応物を、室温に暖まる前に、１００分間０℃で撹拌した。１８時間後、反応混合物を水に注入し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。複合有機抽出物を、含水１Ｍ塩酸（ｘ２）、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濾過および蒸発して、黄色の固体として表題化合物を産出した（７．８７ｇ、９１％）。

【0258】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１６−１．０４（ｍ、２Ｈ）。

【0259】

ステップ６；第三級ブチル４−（（２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0260】

【化32】

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【0261】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の撹拌溶液（１．０ｇ、２．６９ｍモル）に、炭酸カリウム（０．５５８ｇ、４．０４ｍモル）を添加した。１０分後、第三級ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２９ｇ、３．５０ｍモル）を加え、派生混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した（２回）。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濾過液を蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル４：１まで）により精製し、表題化合物を提供した（１．４２ｇ、９３％）。

【0262】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．４４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．１９−３．８３（ｍ、１１Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ、１１Ｈ）、１．２６−１．２４（ｍ、２Ｈ）。

【0263】

ステップ７；ピペリジン−４−イルメチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートヒドロクロリド

【0264】

【化33】

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【0265】

ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のＨＣｌ溶液に、第三級ブチル４−（（２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、２．４６ｍモル）を添加し、この混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発し、残留物が、次のステップでは、精製なしに直接用いられた。

【0266】

ステップ８；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0267】

【化34】

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【0268】

ピペリジン−４−イルメチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートヒドロクロリドのアセトニトリル（１５ｍＬ）内の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６８３ｍＬ、４．９１ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。ベンズアルデヒド（０．３２５ｍＬ、３．２０ｍモル）を添加し、混合物を、更に３０分間撹拌した。この混合物に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．０４ｇ、４．９１ｍモル）を添加した後、酢酸（０．５６２ｍＬ、９．８２ｍモル）を添加した。派生混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、１０％の含水炭酸カリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過液を減圧下蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール２５：１まで）により精製して、表題化合物（０．８０４ｇ、５８％）を提供した。

【0269】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．１９（ｍ、９Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．８８−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．８０（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１ １．１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．７０−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．２８−１．１３（ｍ、２Ｈ）。

【0270】

ステップ９；（化合物１）
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（０．３９０ｇ、０．７０ｍモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）内での撹拌溶液に、１０％塩酸水溶液（８ｍＬ）を添加した。派生混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、１０％含水炭酸カリウムに加え、その後、酢酸エチルで抽出した（２回）。複合有機相を乾燥し、濾過液を減圧下蒸発した。残留物を、メタノール（３ｍＬ）に溶解して、（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．１９３ｇ、０．６０ｍモル、８０％の純度）およびトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２０ｍモル）のメタノール（３ｍＬ）中予備撹拌（１０分）混合物に、添加した。この混合物を、室温で１時間し、その後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．２５４ｇ、１．２０ｍモル）と、次いで酢酸（０．１３７ｍＬ、２．３９ｍモル）と、を加えた。反応混合物を、更に１時間撹拌した。反応混合物を、イソブタノールで希釈し、水で洗浄した。含水相を、イソブタノールで更に抽出した。複合イソブタノール抽出物を、減圧下で蒸発した。残留物を、逆相調製ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１）を提供した。

【0271】

以下の化合物を、実施例１に記載のように調製し、ここで、対応する市販の置換ベンゾイル蟻酸エチルに対して、ステップ１でベンゾイル蟻酸エチルを置換した。必要とされる置換ベンゾイル蟻酸エチルが利用可能でない場合は、スキーム２および手順１に従い、適切なグリニャール試薬を用いて調製した。

【0272】

【表27】

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【0273】

【表28】

[この文献は図面を表示できません]

【0274】

【表29】

[この文献は図面を表示できません]

【0275】

【表30】

[この文献は図面を表示できません]

【0276】

スキーム２

【0277】

【化35】

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【0278】

手順１
エチル３−メチルベンゾイル蟻酸エステルの調製

【0279】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0280】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（５ｇ、３２．２ｍモル）の撹拌溶液を、−７８℃に冷却し、その後、３−メチルフェニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、７５ｍＬ、３７．５ｍモル）を、滴化状に２５分添加した。反応混合物を、−７８℃に３０分間保持し、その後、混合物を室温に暖めた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、その後、０℃に冷却した。１０％含水塩酸を添加した後、酢酸エチルを添加した。混合物を、活発に３０分間撹拌し、有機相を除去した。含水相を、更に酢酸エチルで抽出し、複合有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過液を、減圧下で蒸発し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル５：１まで）により精製して、表題化合物を提供した（３．０ｇ、４９％）。

【0281】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．８１−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）。

【0282】

実施例２
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−オキシ（（（Ｒ ２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル））フェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アセテート（化合物１２）

【0283】

【化37】

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【0284】

ステップ１；２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）酢酸

【0285】

【化38】

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【0286】

表題化合物を、実施例１のステップ１〜４に記載のとおり調製し、ステップ１で、エチル４−メトキシベンゾイル蟻酸エステルがベンゾイル蟻酸エチルに代わった。

【0287】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．７２（ｍ、９Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．４４（ｍ、２Ｈ）。

【0288】

ステップ２；（Ｒ）キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）アセテート

【0289】

【化39】

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【0290】

２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）酢酸（０．２００ｇ、０．５０ｍモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．１０５ｇ、０．６５ｍモル）を添加し、反応混合物を、還流下で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、（Ｒ）−キヌクリジノール（０．２１５ｇ、１．６９ｍモル）を加えることができた。反応混合物を、還流下７２時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、１０％含水炭酸ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過液を、減圧下で蒸発させ、天然物質を、精製なしで次のステップで用いた。

【0291】

ステップ３；化合物１２
表題化合物（１２）は、実施例１ステップ９に記載のように調製した。

【0292】

【表31】

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【0293】

実施例３
（Ｒキヌクリジン−３−イル２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−オキシ（（（Ｒ−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル））−フェニル）アセテート（化合物１２Ａ）

【0294】

【化40】

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【0295】

ステップ１；エチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソアセテート

【0296】

【化41】

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【0297】

表題化合物を、手順１に記載の通り調製した。

【0298】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．５７−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、５ Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0299】

ステップ２；２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−シクロペンチル−２−グリコール酸

【0300】

【化42】

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【0301】

表題化合物は、実施例１ステップ１〜４に記載のように調製され、それぞれステップ１で、エチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソアセテートおよびシクロペンチルマグネシウムブロミドが、ベンゾイル蟻酸エチルおよび３−ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドに代わった。

【0302】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．７２（ｍ、９Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．４４（ｍ、２Ｈ）。

【0303】

ステップ３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）アセテート（化合物１２Ａ）

【0304】

【化43】

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【0305】

表題化合物を、実施例２ステップ２および３に記載のように調製して、表題化合物（１２Ａ）を提供した。

【0306】

【表32】

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【0307】

高光学純度中間体１および２の調製のための一般スキーム−スキーム３

【0308】

【化44】

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【0309】

手順２
（Ｓ）ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸および（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸の調製

【0310】

【化45】

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【0311】

ステップ１；（３−ブロモフェノキシ）（第三級ブチル）ジメチルシラン

【0312】

【化46】

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【0313】

３−ブロモフェノール（１００．００ｇ、５８０ｍモル）およびイミダゾール（７８．７０ｇ、１．１６ｍモル）の、ＤＣＭ（１．２Ｌ）中の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の第三級ブチルジメチルシリルクロリドの冷却（氷／ＮａＣｌ槽）溶液（９５．８３ｇ、６３０ｍモル）を、滴状添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水、食塩水で洗浄し、有機相を減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル５：１まで）で精製して、表題製品（１６３．７ｇ、９９％）を提供した。

【0314】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝２．２、１．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２２（ｓ、６Ｈ）。

【0315】

ステップ２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−オキソ−２−フェニルアセテート

【0316】

【化47】

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【0317】

ベンゾイルギ酸（５０．００ｇ、０．３３モル）を、クロロホルム（４００ｍＬ）で溶解し、塩化オキサリル（４０．０２ｍＬ、０．４７モル）を、滴下状に室温で添加した。反応混合物を、１時間撹拌し、溶媒を、減圧下で蒸発した。残留物を、クロロホルム（３０５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。クロロホルム（２００ｍＬ）中の３−（Ｒ）−キヌクリジノール（５０．８３ｇ、０．４０ｍモル）の溶液を、滴下状に添加した。反応混合物を、室温に温め、１時間撹拌することが可能であった。反応混合物を、０℃に冷却し、１０％の含水炭酸カリウム溶液で急冷した。有機層を、水（２ｘ）および食塩水（３ｘ）で分離および洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過液を、減圧下で蒸発して、表題化合物を提供した（７７．２ｇ、８９％）。

【0318】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．５８（ｍ、５Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ、１Ｈ）。

【0319】

ステップ３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0320】

【化48】

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【0321】

マグネシウム削り状（８．５８ｇ、０．３６モル、１．５ｅｑ）およびヨウ素（触媒）を、アルゴン下、無水ＴＨＦ（４６０ｍＬ）内で懸濁させ、無水ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の（３−ブロモフェノキシ）（第三級ブチル）ジメチルシランの溶液（８８．０１ｇ、０．３０６モル、１．２ｅｑ）を、滴下状に添加した。反応混合物を、還流で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、その後、シリンジポンプにより、無水ＴＨＦ（６６０ｍＬ）中の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−オキソ−２−フェニルアセテート（６６．２ｇ、０．２６モル、１ｅｑ）の溶液に、−７５℃で２時間滴下状に添加した。反応混合物を、室温に暖め、その後終夜撹拌することができた。反応混合物を、０℃に冷却し、飽和含水塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で急冷した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機相を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／メタノール２０：１まで）で精製し、表題製品（６６．２ｇ、７８．５％）を提供した。

【0322】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３７−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．８４−４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８９（ｍ、９Ｈ）、０．１２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、６Ｈ）。

【0323】

ステップ４；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート

【0324】

【化49】

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【0325】

（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（９３．７２ｇ、２００ｍモル）を、ＴＨＦ（９３７ｍＬ）内に溶解し、ＴＢＡＦ^＊３Ｈ２Ｏ（６９．５４ｇ、１１．５ｍモル）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、得られた粗製物を酢酸エチルに溶解し、塩酸０．５Ｍ（３×３５０ｍＬ）で洗浄した。複合含水層を、炭酸水素ナトリウムで（ｐＨ８に）中和した。得られた沈殿物を濾過して、ＨＰＬＣ１００％（５１．９：４８．１）２６．０５ｇを与えた。含水層（濾過液）を、酢酸エチル（３×１Ｌ）で洗浄し、複合有機層を濃縮して、所望の製品（３８．６４ｇ、収率５５．６、比７５：２５）を与えた。

【0326】

方法１０．キラルＨＰＬＣ
第１のジアステレオ異性体ｒｔ １２．１８分
第２のジアステレオ異性体ｒｔ １２．８７分

【0327】

ステップ５；（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート

【0328】

【化50】

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【0329】

（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（２６ｇ、比１：１）を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＣ２５ｇ／粗製１ｇ、溶離剤：ＤＣＭ；アセトン；ＴＥＡ；７：２．５：０．５）を介して精製し、次に至る
ｉ）（Ｓ）−（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート（７．００ｇ、ｄｅ＝９９．２％）。
方法９ ＨＰＬＣＡＢ：ｔ_Ｒ １２．１分
ｉｉ）（Ｒ）−（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート（１．７ｇ、ｄｅ＝９５％）。
方法９ ＨＰＬＣＡＢ：ｔ_Ｒ １２．５分
未知の立体中心の絶対配置を、単結晶Ｘ線回折により設定した。

【0330】

ステップ６；（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸

【0331】

【化51】

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【0332】

（Ｒ）−（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート（２８．２４ｇ、７９．９１ｍモル）のメタノール（２８２．４０ｍＬ、０℃で１０ｖｏｌ）中の溶液を、滴下状に添加した。反応混合物を加熱して還流にし、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１Ｍの塩酸で反応混合物をｐＨ−８に調整し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。含水層を、１Ｍ塩酸でｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、その後、３５℃で、３日間真空下で乾燥させて、表題化合物（１７．５８ｇ、収率９０％）を与えた。

【0333】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１２（ｂｓ、１Ｈ）、９．３３（ｂｓ、１Ｈ）、７．４１−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６４（ｍ、１Ｈ）。

【0334】

方法１０ キラルＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ １２．９５分。

【0335】

高光学純度中間体３および４の調製のための一般スキーム−スキーム４

【0336】

【化52】

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【0337】

手順３
（Ｓ）−第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ１；２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0338】

【化53】

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【0339】

エチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（実施例１、ステップ１に記載）（２０．３ｇ、５６．１ｍモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中での撹拌溶液に、含水２Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、減圧下で溶媒を除去した。ｐＨを、含水１Ｍ塩酸に対して１に調整し、その後、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。複合有機抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題製品（１８．４ｇ、９８％）を提供した。

【0340】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．４５−７．２３（ｍ、１１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．１，２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）。

【0341】

ステップ２；第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0342】

【化54】

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【0343】

２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１０．１ｇ、３０．２ｍモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中での撹拌溶液に、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．２ｍモル）を添加した。１０分後、第三級ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ５に記載）（１１．１ｇ、３０．２ｍモル）を添加し、得られた混合物を、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル４：１まで）で精製して、表題化合物（９．５１ｇ、５９％）を提供した。

【0344】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．４２−７．２４（ｍ、１１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．１，２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、１１Ｈ）、１．０９−０．８９（ｍ、２Ｈ）。

【0345】

ステップ３；（Ｓ）−第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0346】

【化55】

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【0347】

第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、キラルＳＦＣにより分離した。

【0348】

ＳＦＣ方法：
機器：ウォーターズ社Ｐｒｅｐ１００
コラム：ＹＭＣアミロース−Ｃ
溶離液：イソプロピルアルコール／ＣＯ_２が３０／７０、流量１００ｍｌ／分、１２０バールおよび４０℃。

【0349】

実施例４の高光学純度化合物の調製のための一般スキーム
スキーム５

【0350】

【化56】

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【0351】

実施例４
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート（化合物１３）

【0352】

【化57】

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【0353】

ステップ１；（Ｓ）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0354】

【化58】

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【0355】

（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸（１．９０ｇ、７．７８ｍモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中での撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．２２ｇ、２３．３ｍモル）を添加した。この混合物に、２−（４−クロロブチル）−１，３−ジオキソラン（２．８９ｍＬ、１９．４５ｍモル）を添加し、反応混合物を８５℃で７２時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル１：１まで）で精製して、表題化合物（２．８ｇ、７２％）を提供した。

【0356】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．３３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、６Ｈ）、６．８９−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−３．７１（ｍ、１０Ｈ）、１．７４−１．４４（ｍ、１０Ｈ）、１．３２−１．１６（ｍ、２Ｈ）。

【0357】

ステップ２；（Ｓ）−２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0358】

【化59】

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【0359】

（Ｓ）−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（２．８ｇ、５．５９ｍモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中での撹拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を有する含水物を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。有機溶媒を、減圧下で蒸発させた。含水残留物を、エーテルで洗浄し、含水１Ｍ塩酸で含水相のｐＨを５に調整した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機相を、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル１：１まで）で精製して、表題化合物（１．４６ｇ、７０％）を提供した。

【0360】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．４５−７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．７８（ｍ、６Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ、２Ｈ）。

【0361】

ステップ３；（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0362】

【化60】

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【0363】

（Ｓ）−２−（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．１１９ｇ、０．３２ｍモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中での撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．０７８ｇ、０．４８ｍモル）を添加し、混合物を、５０℃で３０分間加熱した。Ｎ−ベンジルピペリジン−４−メタノール（０．０９８ｇ、０．３２ｍモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）での溶液を添加し、混合物を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（０．０７５ｇ、３８％）を提供した。

【0364】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．１９（ｍ、９Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．８８−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．８０（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．７０−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．２８−１．１３（ｍ、２Ｈ）。

【0365】

ステップ４；（化合物１３）
表題化合物（１３）を、実施例１ステップ９に記載のように調製した。

【0366】

【表33】

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【0367】

以下の化合物を、ステップ１に用いた２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸の関連性のある（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体とともに、実施例４に記載のように調製し、ステップ３で必須の市販のアミンが、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−メタノールに代わった。

【0368】

【表34】

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【0369】

【表35】

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【0370】

【表36】

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【0371】

【表37】

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【0372】

【表38】

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【0373】

以下の化合物を、ステップ１で用いた２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸の関連性のある（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体とともに、実施例４に記載のように調製し、ステップ１で、適切なアルキル化剤が２−（４−クロロブチル）−１，３−ジオキソランに代わった。

【0374】

【表39】

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【0375】

【表40】

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【0376】

【表41】

[この文献は図面を表示できません]

【0377】

手順４

【0378】

【化61】

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【0379】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸の調製

【0380】

【化62】

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【0381】

ステップ１；（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン

【0382】

【化63】

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【0383】

（Ｒ）−５−（２−アジド−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３．８３ｇ、８．５ｍモル）のＴＨＦ／水（３０ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（７．３ｇ、充填１．４ｍモル／ｇ、１０．２ｍモル）を添加した。反応混合物を、１８時間撹拌なしに還流で加熱した。懸濁液を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題化合物を提供した。物質を、精製なしに、次のステップで直接用いた。

【0384】

ステップ２；（Ｒ）−メチル４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）一２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）メチル）安息香酸エステル

【0385】

【化64】

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【0386】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．９ｇ、６．８３ｍモル）および４−ホルミル安息香酸メチル（１．２３ｇ、７．４９ｍモル）を撹拌した混合物に、無水硫酸マグネシウムを添加し、混合物を、室温で１８時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムのプラグを通して、懸濁液を濾過し、濾過ケークを、ＤＣＭで更に洗浄し、濾過液を、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。

【0387】

水素化ホウ素ナトリウム（０．５１７ｇ、１３．７ｍモル）を、一部添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。冷却剤を除去し、混合物を室温で更に２時間撹拌した。混合物を、１０％含水炭酸カリウムで急冷し、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。複合ＤＣＭ抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／メタノール２５：１まで）で精製して、表題化合物（３．２６ｇ、８３％）を提供した。

【0388】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）−０．２１（ｓ、３Ｈ）。

【0389】

ステップ３；（Ｒ）−メチル４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）安息香酸エステル

【0390】

【化65】

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【0391】

（Ｒ）−メチル４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）メチル）安息香酸エステル（３．２５ｇ、５．６７ｍモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジ第三級ブチルジカーボネート（１．４９ｇ、６．８３ｍモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル３：２へ）で精製させて、表題化合物（２．８４ｇ、７５％）を提供した。
ＬＣＭＳ（方法１１）；Ｒｔ ４．３３分；Ｍ＋１ ６７３．４。

【0392】

ステップ４；（Ｒ）−４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）安息香酸

【0393】

【化66】

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【0394】

（Ｒ）−メチル４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）−アミノ）メチル）安息香酸エステル（２．８４ｇ、４．２２ｍモル）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、その後、室温で１８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発し、残留物を、ＤＣＭと１０％含水硫酸水素カリウムの間に分割した。有機相を除去し、含水物をＤＣＭで更に抽出した。複合ＤＣＭ抽出物を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題化合物（２．５８ｇ、９３％）を提供した。
ＬＣＭＳ（方法１１）；Ｒｔ ４．０５分；Ｍ＋１ ６５９。

【0395】

ステップ５；（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸

【0396】

【化67】

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【0397】

１０％パラジウム炭素（２ｇ）を、（Ｒ）−４−（（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）安息香酸（２．０６ｇ、３．１２ｍモル）のエタノール（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、不活性窒素雰囲気下で添加した。１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（１．７５ｍＬ、１５．６ｍモル）を添加し、反応混合物を、還流に慎重に加熱した［配慮−ガスの活発な放出］。反応混合物を、還流下で１時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをエタノールで更に洗浄し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題化合物（１．６６ｇ、９４％）を提供した。
ＬＣＭＳ（方法１１）；Ｒｔ ３．６１分；Ｍ＋１ ５６９．５。

【0398】

また、同じような調製があったのは；
（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−メトキシ安息香酸

【0399】

【化68】

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【0400】

４−ホルミル−３−メトキシ安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．７５分；ＥＳ＋５９９．４。

【0401】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メトキシ安息香酸

【0402】

【化69】

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【0403】

４−ホルミル−２メトキシ安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．６１；ＥＳ＋５９９．４。

【0404】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸

【0405】

【化70】

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【0406】

２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．６４；ＥＳ＋５８７．３

【0407】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−フルオロ安息香酸

【0408】

【化71】

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【0409】

３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．７０；ＥＳ＋５８７．４。

【0410】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３‐メチル安息香酸

【0411】

【化72】

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【0412】

４−ホルミル−３メチル安息香酸メチルから開始する
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．７０；ＥＳ＋５８７．４

【0413】

（Ｒ）−２−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）酢酸

【0414】

【化73】

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【0415】

２−（４−ホルミルフェニル）酢酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ 方法１２；Ｒｔ ２．９３；ＥＳ＋５８３．４

【0416】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフロロメチル）安息香酸

【0417】

【化74】

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【0418】

３−トリフロロメチル−４−ホルミル安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．７９；ＥＳ＋６３７．３。

【0419】

３−トリフロロメチル−４−ホルミル安息香酸メチルの合成
４−メチル−３トリフルオロメチル安息香酸（１．７１ｇ、８．３７ｍモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．１ｍモル）を添加し、反応混合物を、室温で５分間撹拌した。ヨードメタン（０．７８ｍＬ、１２．５ｍモル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発して、４−メチル−３−トリフロロメチル安息香酸メチルを提供した。物質を、炭素テトラクロライド（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（２．７４ｇ、１５．４ｍモル）およびベンゾイルペルオキシド（触媒）で連続して処理し、８０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却できるようにし、水で希釈した。混合物を、疎水性フリットを介して注入し、溶媒を減圧蒸発させて、４−（ジブロモメチル）−３−トリフロロメチル安息香酸メチルを提供した。物質を、アセトン／水（２５ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解し、硝酸銀（２．３８ｇ、１４．０ｍモル）を加えた。反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。セライトのパッドを介して、懸濁液を濾過し、濾過液を、酢酸エチルで希釈した。溶液を、水および食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および蒸発した。残留物を、アセトン／水（２５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、硝酸銀（２．３８ｇ、１４．０ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。セライトのパッドを介して懸濁液を濾過し、濾過液を酢酸エチルで希釈した。溶液を、水および食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ｉ−ヘキサン１００％からｉ−ヘキサン／酢酸エチル８：１まで）で精製して、表題化合物（０．５３７ｇ、３３％）を提供した。

【0420】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ１０．４６−１０．４５（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。

【0421】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２、３−ジフルオロ安息香酸

【0422】

【化75】

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【0423】

２、３−ジフルオロ−４−ホルミル安息香酸メチル（３−トリフロロメチル−４−ホルミル安息香酸メチルにつき記載のように製造）から開始した。
ＬＣＭＳ（１０ｃｍ＿ギ酸＿水）；Ｒｔ ３．６６；ＥＳ＋６０５／６０７。

【0424】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）、（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エトキシ安息香酸

【0425】

【化76】

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【0426】

３−エトキシ−４−ホルミル安息香酸エチルから開始した。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．７６；ＥＳ＋６１３．７。

【0427】

３−エトキシ−４−ホルミル安息香酸エチルの合成。
４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ、６．０２ｍモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．１ｍモル）および沃化エチル（２．８２ｇ、１８．１ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間に分割した。有機抽出物を、食塩水（ｘ２）で洗浄し、疎水性フリットを介して注入し、溶媒を減圧で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ｉ−ヘキサン１００％からｉ−ヘキサン／酢酸エチル４：１まで）で精製して、表題化合物（１．４１ｇ、１００％）を提供した。

【0428】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

【0429】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−イソプロポキシ安息香酸

【0430】

【化77】

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【0431】

イソプロポキシ３−イソプロポキシ−４−ホルミル安息香酸（エチル３−エトキシ−４−ホルミル安息香酸として調製）から開始した。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．８２；ＥＳ＋６２７．６。

【0432】

（Ｒ）−６−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ニコチン酸

【0433】

【化78】

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【0434】

メチル６−ホルミルニコチネートから開始した。
ＬＣＭＳ 方法１２；Ｒｔ ２．８３；ＥＳ＋５７０．４

【0435】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸

【0436】

【化79】

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【0437】

２−フルオロ−４−ホルミル−５メトキシ安息香酸メチルから開始した。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．６６；ＥＳ＋６１７．６。

【0438】

２−フルオロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸メチルの合成。
２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸メチル（０．５７６ｇ、２．９１ｍモル）の炭素テトラクロライド（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（０．５７ｇ、３．２ｍモル）およびベンゾイルペルオキシド（ｃａｔ）を添加した。反応混合物を、７０℃で６時間加熱し、その後、冷却することができた。懸濁液を濾過し、濾過液を減圧で蒸発した。残留物をＤＣＭに溶解し、水、１Ｍの含水チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、有機相を、疎水性フリットを通して通過させた。濾過液を減圧で濃縮し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ｉ−ヘキサン１００％からｉ−ヘキサン／酢酸エチル４：１まで）で精製して、４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸メチル（０．５９１ｇ、２．１３ｍモル）を提供した。この物質を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジンＮ−オキシド（０．２０３ｇ、２．１３ｍモル）および銀（Ｉ）酸化物（０．２４７ｇ、１．０７ｍモル）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、フィルタパッドを、アセトニトリルで更に洗浄した。濾過液を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解させた。ＤＣＭ溶液を水で洗浄し、その後、疎水性フリットの中を通過させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ｉ−ヘキサン１００％からｉ−ヘキサン／酢酸エチル４：１まで）で精製して、表題化合物（０．２３０ｇ、３７％）を提供した。

【0439】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ１０．４５−１０．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。

【0440】

第三級ブチル（Ｒ）−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシン−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）カルバメート

【0441】

【化80】

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【0442】

２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒドから。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．５７分；ＥＳ＋５７０．４。

【0443】

第三級ブチル（Ｒ）−（４−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシベンジル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）カルバメート

【0444】

【化81】

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【0445】

５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒドから。
ＬＣＭＳ 方法１２；Ｒｔ ３．６０分；ＥＳ＋５８８．５。

【0446】

手順４Ａ

【0447】

【化82】

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【0448】

（Ｒ）−５−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリン酸

【0449】

【化83】

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【0450】

第三級ブチル（Ｒ）−（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）カルバメート（ステップ２で２−ブロモ−５−ホルミルピリジンを用いた手順４に記載のように調製）（１．４７ｇ、２．１２ｍモル）の、トルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、蟻酸フェニル（１．０３ｇ、８．４７ｍモル）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテン（０．２９４ｇ、０．２４ｍモル）を添加し、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２４ｍモル）を添加し、混合物を、窒素で１５分間脱ガスした。酢酸パラジウム（０．０５７ｇ、０．２５ｍモル）を添加し、混合物を、８０℃で１８時間加熱した。さらに、蟻酸フェニル（１．０３ｇ、８．４７ｍモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２９４ｇ、０．２４ｍモル）、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２４ｍモル）および酢酸パラジウム（０．０５７ｇ、０．２５ｍモル）を添加し、反応物を８０℃で２４時間さらに加熱した。反応混合物を、最初の量の約１／３まで減圧で蒸発させ、その後、酢酸エチルで希釈した。有機相を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％から酢酸エチル１００％まで）で精製し、重要な成分を提供した。この物質を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、添加の２Ｍ含水水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を添加した。含水物をエーテルで洗浄し、その後含水物をｐＨを５に調整した。含水物を、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、複合ＤＣＭ抽出物を、疎水性フリットを通して通過させ、減圧で蒸発させた。残留物を、エタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０６４ｇ）の添加に続いて、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．２８２ｇ、３．００ｍモル）を添加した。反応混合物を、還流に加熱し、還流で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過液を減圧で蒸発させて、表題化合物（０．３１４ｇ、２６％）を提供した。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．３７分；ＥＳ＋５７０．６

【0451】

この方法で調製されるものは；
（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸

【0452】

【化84】

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【0453】

４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから開始する。
ＬＣＭＳ 方法１２；Ｒｔ ３．０２分；ＥＳ＋６５３．５。

【0454】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸

【0455】

【化85】

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【0456】

４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドから開始する。
ＬＣＭＳ 方法１２；Ｒｔ ３．０２分；ＥＳ＋６５３．５。

【0457】

手順４Ｂ

【0458】

【化86】

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【0459】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−クロロ安息香酸

【0460】

【化87】

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【0461】

ステップ１；（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン

【0462】

【化88】

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【0463】

（Ｒ）−５−（２−アジド−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンのエタノール（１２０ｍＬ）中の溶液に、チャコール上の１０％パラジウム（８．５ｇ）を添加した後、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（２１ｍＬ、１８６．９ｍモル）を添加し、反応混合物を、６０℃で１時間加熱した。反応物を、室温に冷却できるようにし、懸濁液を濾過させた。濾過ケークを、エタノールでさらに洗浄し、濾過液を減圧で蒸発させた。残留物を、ｉ−ヘキサンで粉末にし、濾過で固体を回収した後、真空下で乾燥させて、表題化合物（５．５５ｇ、８８％）を提供した。

【0464】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ８．２２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、９Ｈ）、０．２０（ｓ、３Ｈ）−０．１８（ｓ、３Ｈ）。

【0465】

ステップ２；（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−クロロ安息香酸

【0466】

【化89】

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【0467】

表題化合物を、ステップ３および５を用いた調製４の場合のように調製した。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．７６；ＥＳ＋６０３．３／６０５．４。

【0468】

同じように調製されるものは；
（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−クロロ安息香酸

【0469】

【化90】

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【0470】

２−クロロ−４−ホルミル安息香酸メチルから開始する。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．７０；ＥＳ＋６０３．３／６０５．４。

【0471】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−クロロ−５−メトキシ安息香酸

【0472】

【化91】

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【0473】

２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸フェニルから開始する。
ＬＣＭＳ 方法１１；Ｒｔ ３．８８；ＥＳ＋６３３．５／６３５．６

【0474】

２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ安息香酸フェニルの合成。
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．５６ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．７３１ｇ、５．４８ｍモル）を添加し、反応混合物を、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、蟻酸フェニル（２ｍＬ、１８．３ｍモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．６４２ｇ、１．１１ｍモル）、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１３ｍモル）を添加し、混合物を、窒素で１５分間脱ガスした。酢酸パラジウム（０．１２２ｇ、０．５４ｍモル）を添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧で、最初の量の約１／３に蒸発させ、その後、酢酸エチルで希釈した。有機相を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％から酢酸エチル１００％まで）で精製して、表題化合物（０．５５４ｇ、４２％）を提供した。

【0475】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。

【0476】

手順５
（Ｒ）−４−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）安息香酸の調製

【0477】

【化92】

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【0478】

ステップ１；（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（４−ヒドロキシフェネチル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

【0479】

【化93】

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【0480】

（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．０５ｍモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物に、チラミン（１．４１ｇ、１０．２ｍモル）を添加した。混合物を、８０℃で１８時間加熱した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、１０％含水硫酸水素カリウムおよび食塩水（ｘ２）で、連続して洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（２．５８ｇ、９３％）を提供した。

【0481】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ９．３０−９．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．１４−５．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．７８−２．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、３Ｈ）、−０．２２（ｓ、３Ｈ）。

【0482】

ステップ２；（Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（４−ヒドロキシフェネチル）カルバメート

【0483】

【化94】

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【0484】

（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（４−ヒドロキシフェネチル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（６．０ｇ、１ １．０２ｍモル）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジ第三級ブチルジカーボネート（２．１８ｇ、１６．５ｍモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル３：２まで）で精製して、表題化合物（６．３０ｇ、８９％）を提供した。

【0485】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００℃）；δ９．９４−９．９２（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、３Ｈ）−０．１３（ｓ、３Ｈ）。

【0486】

ステップ３；（Ｒ）−４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルフォネート

【0487】

【化95】

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【0488】

（Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（４−ヒドロキシフェネチル）カルバメート（６．３ｇ、９．７８ｍモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の０℃冷却溶液に、トリエチルアミン（２．７２ｍＬ、１９．５６ｍモル）を添加した後、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（４．２１ｇ、１０．７６ｍモル）を添加し、混合物を、０℃で２時間撹拌した。冷却剤を除去し、２Ｍ含水水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（７．３ｇ、９６％）を提供した。

【0489】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００℃）；δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、４Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、３Ｈ）−０．１３（ｓ、３Ｈ）。

【0490】

ステップ４；（Ｒ）−フェニル４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸エステル

【0491】

【化96】

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【0492】

（Ｒ）−４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニルトリフルオロメタンスルフォネート（７．２９ｇ、９．４ｍモル）のトルエン（７５ｍＬ）中溶液に、蟻酸フェニル（４ｍＬ、３７．５７ｍモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．３ｇ、２．２５ｍモル）、トリエチルアミン（２．６１ｍＬ、１８．８１ｍモル）を添加し、混合物を１５分間窒素で脱ガスさせた。酢酸パラジウム（０．２４２ｇ、１．１２ｍモル）を添加し、混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を、減圧下で最初の量の約１／３に蒸発させ、その後、酢酸エチルで希釈した。有機相を、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％から酢酸エチルまで）で精製して、表題化合物（４．５ｇ、６４％）を提供した。

【0493】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００℃）；δ９．９８−９．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ、８Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、−０．１２（ｓ、３Ｈ）。

【0494】

ステップ５；（Ｒ）−４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸

【0495】

【化97】

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【0496】

（Ｒ）−フェニル４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸エステル（４．５ｇ、６．０ｍモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ含水水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で、最初の量の半分に蒸発し、その後、水（２５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、２Ｍ塩酸水溶液を用いて酸性化してｐＨ３とし、その後、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。複合有機相を、水、食塩水（２５ｍｌ）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（４ｇ、１００％）を提供した。物質を、次のステップで直接用いた。

【0497】

ステップ６；（Ｒ）−４−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）安息香酸

【0498】

【化98】

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【0499】

（Ｒ）−４−（２−（（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸（４ｇ、５．９５ｍモル）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２ｇ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（３．２９ｍｌ，２９．７６ｍモル）を添加し、混合物を、８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物は、セライトを通して濾過させ、セライトをエタノールでさらに洗浄した。濾過液を減圧下で蒸発させ、表題化合物（３．５ｇ、１００％）を提供した。

【0500】

手順６
（Ｒ）−第三級ブチル（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメートの調製

【0501】

【化99】

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【0502】

ステップ１；（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

【0503】

【化100】

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【0504】

（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．３９ｇ、４．９０ｍモル）のＮＭＰ（４ｍＬ）中の混合物に、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタンアミン（５ｇ、２４．５ｍモル）を添加した。混合物を、８０℃で１８時間加熱した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（ｘ２）および食塩水（ｘ２）で連続して洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ４０：１まで）で精製して、表題化合物（２．６５ｇ、８８％）を提供した。

【0505】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ９．１９−９．１５（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、５Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．１６（ｓ、２Ｈ）（５．１５−５．１０（ｍ、１Ｈ））３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）、−０．１９（ｓ、３Ｈ）。

【0506】

ステップ２；（Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート

【0507】

【化101】

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【0508】

（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−（（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．６５ｇ、４．３３ｍモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジ第三級ブチルジカーボネート（１．１３ｇ、５．１８ｍモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ３０：１まで）で精製して、表題化合物（２．８３ｇ、９２％）を提供した。

【0509】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００℃）；δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．２１（ｍ、９Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０−５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、１０Ｈ）、１．２２−１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、３Ｈ）−０．１３（ｓ、３Ｈ）。

【0510】

ステップ３；（Ｒ）−第三級ブチル（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート

【0511】

【化102】

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【0512】

（Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２．８０ｇ、４．３３ｍモル）のエタノール（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｇ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（４．８６ｍＬ、４３．３ｍモル）を添加した。反応混合物を、還流で加熱し［配慮−ガスの活発な放出］、還流下で１時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発して、表題化合物（２．２６ｇ、９８％）を提供した。

【0513】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、１００℃）；δ８．２６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．４９（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．０、１４．３、１７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．４１（ｍ、１４Ｈ）、０．８７−０．８５（ｍ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）、−０．１４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）。

【0514】

（Ｒ）−第三級ブチル（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメートは、この方法によっても調製される。

【0515】

【化103】

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【0516】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、９０℃）；δ８．２６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．４９（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２０−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．８７−０．８５（ｍ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）−０．１４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）。

【0517】

手順７
（Ｓ）−４−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸ヒドロクロリドの調製

【0518】

【化104】

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【0519】

ステップ１；（Ｓ）−第三級ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0520】

【化105】

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【0521】

（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸（１０．６９ｇ、４３．７７ｍモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、カリウム炭酸水素（８．７６ｇ、８７．５ｍモル）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。第三級ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ５に記載）（１６．１７ｇ、４３．７７ｍモル）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を６０℃で２７時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、含水炭酸水素ナトリウム（ｘ２）、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過液を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−イソヘキサン１００％からイソヘキサン／酢酸エチル２：３まで）で精製して、表題化合物（１３．４２ｇ、６９％）を提供した。

【0522】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ９．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．１０−０．８３（ｍ、２Ｈ）。

【0523】

ステップ２；（Ｓ）−ピペリジン−４−イルメチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテートヒドロクロリド

【0524】

【化106】

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【0525】

（Ｓ）−第三級ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．０７ｇ、１６．０１ｍモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌジオキサン（４Ｍ、８０ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を、室温で１時間３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて、表題化合物（５．９ｇ、９７％）を提供した。

【0526】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６９−８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６−２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、２Ｈ）。

【0527】

ステップ３；（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート

【0528】

【化107】

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【0529】

（Ｓ）−ピペリジン−４−イルメチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテートヒドロクロリド（５．９ｇ、１５．６１ｍモル）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ベンズアルデヒド（２．３８ｍＬ、２３．４ｍモル）を添加し、３０℃で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６．６２ｇ、３１．２ｍモル）を添加し、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．６５ｇ、７．８ｍモル）をさらに添加し、混合物を３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸水素ナトリウムで急冷し、有機相を除去した。含水相を、ＤＣＭでさらに抽出した。複合有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／メタノール９：１まで）で精製して、表題化合物（１３．４２ｇ、６９％）を提供した。

【0530】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、９Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６８−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｑ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【0531】

ステップ４；（Ｓ）−第三級ブチル４−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸エステル

【0532】

【化108】

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【0533】

（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセテート（１．２３ｇ、２．８４ｍモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．７８５ｇ、５．６９ｍモル）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステル（０．９２４ｇ、６．８３ｍモル）を添加し、反応混合物を、４０℃で８時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、含水炭酸水素ナトリウム（ｘ２）、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過液を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／メタノール７：３まで）で精製し、表題化合物（１．８９ｇ、１００％）を提供した。

【0534】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、１１Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．７４−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．１８−１．０６（ｍ、２Ｈ）。

【0535】

ステップ５；（Ｓ）−４−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸ヒドロクロリド

【0536】

【化109】

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【0537】

（Ｓ）−第三級ブチル４−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸エステル（１．８９ｇ、３．０４ｍモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＣｌジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．８３ｇ、１００％）を提供した。

【0538】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．４、３．４Ｈｚ、６Ｈ）、６．９９−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．２４−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、１Ｈ）、２．９０−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）。

【0539】

手順８
（Ｓ）−３−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸ヒドロクロリドの調製

【0540】

【化110】

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【0541】

表題化合物を、手順７のとおりに調製し、ステップ４で第三級ブチル３−（ブロモメチル）安息香酸エステルが第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。

【0542】

手順９
（Ｓ）−２−（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）酢酸ヒドロクロリドの調製

【0543】

【化111】

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【0544】

表題化合物を、手順７のとおりに調製し、ステップ４で第三級ブチルブロモ酢酸が第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。

【0545】

手順１０
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）酢酸ヒドロクロリドの調製

【0546】

【化112】

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【0547】

表題化合物を、手順７のとおりに調製し、ステップ４で、（実施例１、ステップ５に記載の通り）第三級ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが、第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。

【0548】

手順１１
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製

【0549】

【化113】

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【0550】

ステップ１；（Ｓ）−第三級ブチル３−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【0551】

【化114】

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【0552】

表題化合物を、手順７のとおりに調製し、ステップ４で第三級ブチル３−（ブロモメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートが第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。

【0553】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．３５−７．２１（６Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．３、６．３Ｈｚ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．０６−３．８９（ｍ、６Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２２−１．０８（ｍ、２Ｈ）。

【0554】

ステップ２；（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート２，２，２トリフルオロ酢酸塩

【0555】

【化115】

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【0556】

（Ｓ）−第三級ブチル３−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３８８ｇ、０．６５ｍモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、表題化合物を、以降のステップでさらに精製なしに用いた。

【0557】

手順１２
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートヒドロクロリドの調製

【0558】

【化116】

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【0559】

表題化合物を、手順７のとおりに調製し、ステップ４で第三級ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメートが第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。

【0560】

手順１３
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−アミノエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートヒドロクロリドの調製

【0561】

【化117】

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【0562】

表題化合物を、手順７にしたがって調製し、ステップ１で（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸が（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸に代わり、また、ステップ４で第三級ブチル（２−クロロエチル）カルバメートが第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。

【0563】

手順１４
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（２−アミノエチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートの調製

【0564】

【化118】

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【0565】

ステップ１；第三級ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0566】

【化119】

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【0567】

第三級ブチル４−（（２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８．４ｇ、３４．６ｍモル）のエタノール（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．６ｇ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（１９．６ｍＬ、１７３．２ｍモル）を添加した。反応混合物を、還流に２時間加熱した。セライトを通して懸濁液を濾過し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題製品（１５．５ｇ、１００％）を提供した。

【0568】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．４１−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２１−１．０４（ｍ、１Ｈ）。

【0569】

ステップ２；第三級ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（（（トリフロロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）アセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0570】

【化120】

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【0571】

表題化合物を、手順５ステップ３に記載のとおりに調製し、第三級ブチル４−（（２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが、（Ｒ）−第三級−ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（４−ヒドロキシフェネチル）カルバメートに代わった。製品を、次のステップで直接用いた。

【0572】

ステップ３；ピペリジン−４−イルメチル２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（（（トリフロロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）酢酸塩ヒドロクロリド

【0573】

【化121】

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【0574】

表題化合物を、手順７ステップ２に記載のとおりに調製した。

【0575】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ、２Ｈ）。

【0576】

ステップ４；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（（（トリフロロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）酢酸塩

【0577】

【化122】

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【0578】

表題化合物を、手順７ステップ３に記載のとおりに調製した。

【0579】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．５２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ、１１Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．１５（ｍ、２Ｈ）。

【0580】

ステップ５；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0581】

【化123】

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【0582】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（（（トリフロロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）アセテート（１．５６ｇ、２．７７ｍモル）、カリウム第三級ブチルＮ−［２−（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメート（０．７ｇ、２．７９ｍモル）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０９ｇ、０．４１ｍモル）、ルホス（ＲｕＰｈｏｓ）（０．３９ｇ、０．８３ｍモル）、および炭酸セシウム（２．９２ｇ、８．３ｍモル）の、トルエン／水（３０ｍＬ、３対１）中の混合物を、窒素で完全に脱ガスし、その後、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭと食塩水の間に分割した。有機相を、疎水性フリットを通して通過させ、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ヘキサン１００％から酢酸エチル１００％まで）で精製して、表題化合物（１．２１ｇ、７８％）を提供した。

【0583】

ステップ６：塩酸（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（２−アミノエチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0584】

【化124】

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【0585】

手順７ステップ２のとおり、表題化合物を調製した。

【0586】

手順１５
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−（３−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートジヒドロクロリドの調製

【0587】

【化125】

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【0588】

表題化合物を、手順７のとおり調製し、ステップ４で第三級ブチル（４−（ブロモメチル）ベンジル）カルバメートが、第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。

【0589】

実施例５
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート（化合物３１）

【0590】

【化126】

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【0591】

（Ｒ）−４−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．２３ｍモル）、および、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８ｍモル）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２９ｍモル）を添加し、混合物を、の室温で３０分間撹拌した。（５）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）アセテートヒドロクロリド（０．１１ｇ、０．１９ｍモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を、減圧下で蒸発した。残留物を、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）の溶液で処理し、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物（３１）を提供する。

【0592】

以下の化合物を、実施例４に記載のように調製し、そこでは、関連酸を適切なアミンに結合した。

【0593】

【表42】

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【0594】

【表43】

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【0595】

【表44】

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【0596】

【表45】

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【0597】

【表46】

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【0598】

【表47】

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【0599】

【表48】

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【0600】

【表49】

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【0601】

【表50】

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【0602】

【表51】

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【0603】

【表52】

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【0604】

【表53】

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【0605】

【表54】

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【0606】

【表55】

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【0607】

【表56】

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【0608】

【表57】

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【0609】

実施例６
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート（化合物４３）

【0610】

【化127】

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【0611】

ステップ１；４−（クロロメチル）−Ｎ−（３、３−ジエトキシプロピル）ベンズアミド

【0612】

【化128】

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【0613】

４−（クロロメチル）−ベンゾイルクロリド（１．１７ｇ、６．２１ｍモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、３，３−ジエトキシプロパン−１−アミン（０．９１４ｇ、６．２１ｍモル）の溶液およびトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．７７ｍモル）を、添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を、１Ｍ含水水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．８３ｇ、９９％）を提供した。

【0614】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

【0615】

ステップ２；（２Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（４−（（３−エトキシ−３−プロポキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0616】

【化129】

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【0617】

表題化合物を、手順７ステップ４に記載のように調製し、４−（クロロメチル）と（３，３−ジエトキシプロピル）ベンズアミドが、第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。

【0618】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ８．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１１Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

【0619】

ステップ３；（化合物４３）
表題化合物（４３）を、実施例１ステップ９に記載のように、調製した。

【0620】

【表58】

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【0621】

実施例７
（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニルアセテート（化合物４４）

【0622】

【化130】

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【0623】

ステップ１；４−（クロロメチル）−Ｎ−（３，３−ジエトキシプロピル）ベンズアミド

【0624】

【化131】

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【0625】

４−（クロロメチル）−ベンゾイルクロリド（１．１７ｇ、６．２１ｍモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、３，３−ジエトキシプロパン−１−アミン（０．９１４ｇ、６．２１ｍモル）およびトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．７７ｍモル）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を、１Ｍ含水水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１．８３ｇ、９９％）を提供した。

【0626】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

【0627】

ステップ２；（２Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（４−（（３−エトキシ−３−プロポキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0628】

【化132】

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【0629】

表題化合物を、手順７に記載のように調製し、ステップ１では（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸が（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸に代わり、ステップ４では４−（クロロメチル）と（３，３−ジエトキシプロピル）ベンズアミドが第三級ブチル４−（ブロモメチル）安息香酸エステルに代わった。

【0630】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ８．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１１Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、９．５、１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

【0631】

ステップ３；（化合物４４）
表題化合物４４を、実施例１ステップ９に記載のように調製した。

【0632】

【表59】

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【0633】

実施例８
（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（ベンジル（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（化合物４５）

【0634】

【化133】

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【0635】

ステップ１；Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−Ｎ−ベンジル−３−（クロロメチル）ベンズアミド

【0636】

【化134】

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【0637】

表題化合物を、実施例５ステップ１に記載のように調製し、Ｎ−ベンジル−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エタンアミンが３，３−ジエトキシプロパン−１−アミンに代わり、３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドが４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドに代わった。

【0638】

ステップ２；（Ｓ）−３−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）（ベンジル）カルバモイル）ベンジル２−（３−（（３−（（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）（ベンジル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0639】

【化135】

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【0640】

表題化合物を、実施例４ステップ１に記載のように調製し、Ｎ−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−Ｎ−ベンジル−３−（クロロメチル）ベンズアミドが２−（４−クロロブチル）−１，３−ジオキソランに代わった。

【0641】

ステップ３；（化合物４５）
表題化合物（４５）を、実施例４ステップ２〜ステップ４に記載のように調製した。

【0642】

【表60】

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【0643】

実施例９
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−フェニルアセテートジホルメート（化合物４６）

【0644】

【化136】

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【0645】

ステップ１；４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）安息香酸メチル

【0646】

【化137】

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【0647】

ＤＭＦ（０．５０９ｍｌ）中の、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１ｇ、６．５７ｍモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．０４５ｇ、７．５６ｍモル）および２−（４−ブロモブチル）−１，３−ジオキソラン（１．６４９ｇ、７．８９ｍモル）の溶液を、添加した。混合物を、室温で終夜、最後まで撹拌した。混合物を、飽和ＮａＣｌ水（２５ｍｌ）に注入し、含水相を、ＤＣＭ（１０ｍｌｘ３）で抽出した。複合有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ｎ−Ｈｅｘ１００％からＡｃＯＥｔ１００％まで）で精製した原料を与えて、４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）安息香酸メチル（１．６ｇ、５．７１ｍモル、収率８７％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０７分、２４９［（Ｍ＋Ｈ）−ＭｅＯＨ］＋、方法２。

【0648】

ステップ２；４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）安息香酸

【0649】

【化138】

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【0650】

４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）安息香酸メチル（１．１３ｇ、４．０３ｍモル）のＴＨＦ（２４ｍｌ、２９３ｍモル）中の溶液と、ＬｉＯＨ １Ｍ（１．２０９ｍｌ、１．２０９ｍモル）とを、添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＬｉＯＨ１Ｍ（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を週末にかけて室温で最後まで撹拌した。ｐＨ＝６〜７となるようＮａＨＣＯ_３を添加し、含水相をＡｃＯＥｔ（１０ｍｌのｘ３）で抽出した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で蒸発させて、さらに精製なしで次のステップに用いる原料を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８６分、２６７［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。

【0651】

ステップ３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−オキソ−２−フェニルアセテート

【0652】

【化139】

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【0653】

ＤＣＭ（２５ｍｌ、３８９ｍモル）、塩化オキサリル（０．８１６ｍｌ、９．３３ｍモル）中の２−オキソ−２−フェニル酢酸（１ｇ、６．６６ｍモル）の溶液に、液滴を室温で添加し、混合物を２０分間撹拌した。その後、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オル（０．８４７ｇ、６．６６ｍモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、有機相を、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３０ｍｌＸ３）で洗浄した。有機層を真空で蒸発させて、次のステップのために更に精製なしに用いられる油性原料として、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−オキソ−２−フェニルアセテート（８７０ｍｇ、３．３６ｍモル、収率５０．４％）が与えられた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．３７分、２６０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0654】

ステップ４；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0655】

【化140】

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【0656】

（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−オキソ−２−フェニルアセテート（９６０ｍｇ、３．７０ｍモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ，２４４ｍモル）中の−１５度の溶液に、ＴＨＦ（３．７０ｍｌ、３．７０ｍモル）中の（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド１Ｍを滴下状に添加し、混合物を０度で１５分間撹拌した後、室温に暖めることができ、室温で３時間撹拌した。反応物を、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）の付加により急冷し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分割した。有機層を、水で２回、飽和ＮａＣ１で１回、洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、不シリル化化合物を与えた。原料を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、ジ第三級ブチルジカーボネート（１．１１７ｍｌ、４．８１ｍモル）、ＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７４０ｍモル）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８３８ｍｌ、４．８１ｍモル）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＣＭを真空で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＨ１／１へ）で精製した原料を与えて、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（５８０ｍｇ、１．２８２ｍモル、収率３４．６％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６４分、４５４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0657】

ステップ５；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートジヒドロクロリド

【0658】

【化141】

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【0659】

（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（５００ｍｇ、１．１０５ｍモル）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液を、ジオキサン（１ｍｌ、３２．９ｍモル）中のＨＣｌ４Ｍに添加し、混合物を室温で２時間撹拌させた。溶媒を、真空で蒸発して、次のステップのために更に精製なしに用いられる（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルを与える２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートジヒドロクロリド（４９３ｍｇ、１．１６０ｍモル、収率１０５％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５０分、４２６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。

【0660】

ステップ６；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0661】

【化142】

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【0662】

ＤＭＦ（５ｍｌ）、ＨＡＴＵ（５０４ｍｇ、１．３２６ｍモル）およびＤＩＰＥＡ（２１２μｌ、１．２１５ｍモル）中の４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）安息香酸（３２４ｍｇ、１．２１５ｍモル）の溶液を、添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８６μｌ、２．２１０ｍモル）中の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテートジヒドロクロリド（４７０ｍｇ、１．１０５ｍモル）を、混合物に添加し、進行中室温で撹拌した。混合物を、逆相クロマトグラフィ（Ｃ−１８シリカゲル、溶離剤：１００％Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル９５／５＋ＨＣＯＯＨ ０．１％から１００％Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ５／９５＋ＨＣＯＯＨ ０．１％まで）により精製して、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（２７２ｍｇ、０．４５３ｍモル、収率４１．０％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７２分、６０１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0663】

ステップ７；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（４−（（５−オキソペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−フェニルアセテート

【0664】

【化143】

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【0665】

（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（２７２ｍｇ、０．４５３ｍモル）の、アセトニトリル（５．７２３ｍｌ）、ＨＣｌ ２Ｍ（５．６ｍｌ、１１．３２ｍモル）中の溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を添加してｐＨ＝８とし、含水相をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌＸ２）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で蒸発して、次のステップのために更に精製なしに用いられる表題化合物（１９５ｍｇ、０．３５０ｍモル、収率７７％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６７分、５５７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0666】

ステップ８；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0667】

【化144】

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【0668】

１／１ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（４ｍｌ）溶液中の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（４−（（５−オキソペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−フェニルアセテート（１９５ｍｇ、０．３５０ｍモル）の溶液、（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２２３ｍｇ、０．５２５ｍモル）および酢酸（０．０４０ｍｌ、０．７０１ｍモル）を、添加した。その後、硫酸ナトリウムのスパーテルを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３７１ｍｇ、１．７５２ｍモル）を混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ ２Ｍ（２ｍｌ）を添加し、混合物を濾過して真空で蒸発させて、逆相クロマトグラフィ（Ｃ−１８シリカゲル、溶離剤：１００％Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル９５／５＋ＨＣＯＯＨ ０．１％から１００％Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ ５／９５＋ＨＣＯＯＨ ０．１％まで）により精製された原料を与え、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（１５０ｍｇ、０．１５５ｍモル、収率４４．４％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４３分、９６６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0669】

ステップ９；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0670】

【化145】

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【0671】

（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（１５０ｍｇ、０．１５５ｍモル）およびＰｄ−Ｃ５％エンゲルハルト（５０％水）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、Ｈ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を、セライトの小パッドで濾過し、濾過液を減圧下で乾燥させて、表題化合物（７０ｍｇ、０．０８０ｍモル、収率５１．５％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１７分、８７６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。

【0672】

ステップ１０（化合物４６）
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンズアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（７０ｍｇ、０．０８０ｍモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液、ジオキサン（８００μｌ、３．２０ｍモル）中のＨＣｌ ４Ｍを、添加し、混合物を室温で６時間撹拌し、終夜−４度に保持し、その後、再び室温で６時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、真空下で２回除去し、その後残留溶媒を加温なしに減圧下で蒸発させて、逆相分取ＨＰＬＣを介して精製された原料を与え、表題化合物（４６）（１２ｍｇ、０．０１４ｍモル、収率１７．５９％）を提供した。

【0673】

【表61】

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【0674】

実施例１０
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニルアセテートジホルメート（化合物４７）

【0675】

【化146】

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【0676】

ステップ１；メチル２−（３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート

【0677】

【化147】

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【0678】

ドライＴＨＦ１３３ｍＬ中のメチル２−オキソ−２−フェニルアセテート（４．９ｍＬ、３４．７ｍモル）の溶液を、滴下状に−２０℃で添加し、ＴＨＦ（４０．０ｍモル）中の１Ｍ（３−（ジエトキシメチル）フェニル）のマグネシウムブロミド４０ｍＬを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水の付加により急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、含水飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、減圧下蒸発させ；残留物を、２ＭのＨＣｌ水２０ｍＬおよびＭｅＣＮ２０ｍＬの混合物に溶解した。反応物を、室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＥｔおよび１ＭのＨＣｌ水で希釈し、有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。蒸発の後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ヘキサンからＡｃＯＥｔ／ヘキサン６／４まで）により精製して、表題化合物（６．８ｇ、２５．２ｍモル、収率７５％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８９分、２５３．１［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。ａ２０１４０９１１＿０６。

【0679】

ステップ２；３−（１−ヒドロキシ２−メトキシ−２オキソ１−フェニルエチル）安息香酸

【0680】

【化148】

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【0681】

メチル２−（３−ホルミルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（３．８ｇ、１４．０６ｍモル）、Ｋ_２Ｈ_２ＰＯ_４（３．８３ｇ、２８．１ｍモル）、２‐メチル‐２‐ブテン（１４．８９ｍｌ、１４１ｍモル）およびＮａＣｌＯ_２（２．５４ｇ、２８．１ｍモル）を、３６ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ／水１／１に、０℃から室温まで４時間反応させた。反応物を、１ＭのＨＣｌ水の付加により、ｐＨ６〜７になるまで急冷し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。原料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ１００％±０．２％ＡｃＯＨからＤＣＭ／ＥｔＯＨ ８０／２０＋０．２％ＡｃＯＨまで）に付託し、表題化合物（４．１ｇ）を提供した。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップで用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７９分、２６９．２［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。

【0682】

ステップ３；メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−オキソブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニルアセテート

【0683】

【化149】

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【0684】

３−（１−ヒドロキシ２−メトキシ−２オキソ１−フェニルエチル）安息香酸２（２．６ｇ、９．０８ｍモル）およびＨＡＴＵ（３．４５ｇ、９．０８ｍモル）を、０℃で３０分反応させ、その後、４，４−ジエトキシブタン−１−アミン（２．３５４ｍｌ、１３．６２ｍモル）およびＤＩＥＡ（２．３７９ｍｌ、１３．６２ｍモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、１ＭのＨＣｌ水１００ｍＬの付加により急冷し、室温で１時間撹拌し、その後ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、蒸発乾燥させた。粗油を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ヘキサンからＡｃＯＥｔまで）で精製して、表題化合物（２ｇ、５．６３ｍモル、収率６２．０％）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップで用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７３分、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。

【0685】

ステップ４；２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル

【0686】

【化150】

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【0687】

１（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．３９０ｇ、５．６３ｍモル）、および、２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−オキソブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸メチル（２ｇ、５．６３ｍモル）を、３０ｍＬのＤＣＭ中で、Ｎａ_２ＳＯ_４のスパーテル先端で、室温で１０分反応させ、０．３ｍＬのＡｃＯＨおよびＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２．３９ｇ、１１．３０ｍｍ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌させた。反応物を濾過し、最初の量の半分に乾燥し、１０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水で希釈し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４６ｇ、１１．３０ｍモル）を添加した。混合物を、室温で０．５時間、活発に撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾燥した。原料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭからＡｃＯＥｔまで）で精製して、表題化合物（０．９ｇ、１．０４２ｍモル、収率１８．５１％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５６分、８６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。

【0688】

ステップ５；２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0689】

【化151】

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【0690】

２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（０．９ｇ、１．０４２ｍモル）およびＬｉＯＨ（０．１２５ｇ、５．２１ｍモル）を、ＴＨＦ／水が１／１の７ｍＬ中で、室温で１時間反応させた。反応物を、０．１ＭのＨＣｌ水の付加により急冷し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を、０．１ＭのＨＣｌ水で２回、飽和ＮａＣｌ水で１回、洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾燥して、表題化合物（８６９ｍｇ、１．０２２ｍモル、収率９８％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５０分、８５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。

【0691】

ステップ６；４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【0692】

【化152】

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【0693】

ピペリジン−４−イルメタノール（５．２ｇ、４５．１ｍモル）を、ＴＨＦ６０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水６０ｍＬ中に溶解し、その後、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）炭酸ベンジル（１１．２５ｇ、４５．１ｍモル）を部分的に添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、ＡｃＯＥｔと水の間に分割し、ＨＣｌ水１Ｍで２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１０．７７ｇ、４３．２ｍモル、収率９６％）を提供した。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップで用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８０分、２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。

【0694】

ステップ７；４−（（２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【0695】

【化153】

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【0696】

２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（４００ｍｇ、０．４７１ｍモル）、および、ＣＤＩ（２２９ｍｇ、１．４１２ｍモル）を、室温で３０分反応させ、その後、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４６９ｍｇ、１．８８２ｍモル）を添加し、反応物を、６０℃で２時間撹拌させ、終夜室温で撹拌させた。原料を、飽和ＮａＨＣＯ_３水とＡｃＯＥｔの間に分割し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。原料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭからＡｃＯＥｔまで）で精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、０．１０２ｍモル、収率２１．６２％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６８分、１０８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。

【0697】

ステップ８；４−イルメチル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸蟻酸ピペリジン

【0698】

【化154】

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【0699】

４−（（２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１１０ｍｇ、０．１０２ｍモル）を、ＭｅＯＨ １ｍＬに溶解し、ＨＣＯＯＨ ７．８０μｌ、Ｐｄ−Ｃ水分１０％（１０．８３ｍｇ、５．０９μモル）を添加し、室温で３時間、水素バルーン圧下で水素化した。反応混合物を濾過し、縮小して乾燥させて、表題化合物（１２０ｍｇ）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９４分、８５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0700】

ステップ９；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0701】

【化155】

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【0702】

ピペリジン−４−イルメチル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸蟻酸ピペリジン（９２ｍｇ、０．１０２ｍモル）およびベンズアルデヒド（１３．４５μｌ、０．１３２ｍモル）を、ＤＣＭ１ ｍＬ中に溶解して、室温で１時間撹拌し、その後ＡｃＯＨ７．５８μｌおよびＮａ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２８．１ｍｇ、０．１３２ｍモル）を溶解し、混合物を室温で終夜撹拌した。さらに、アルデヒドの１モル当量およびＮａ（ＯＡｃ）_３Ｈが、反応を完成に至らせることが必要であった。反応混合物を、ＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ_３水の間に分割し、飽和ＮａＨＣＯ_３水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾燥させて、表題化合物（１００ｍｇ）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０４分、９４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0703】

ステップ１０；（化合物４７）
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ２−オキソ１，２ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１００ｍｇ、０．１０６ｍモル）を、ＭｅＣＮ０．５ｍＬ中に溶解し、５ＭのＨＣｌ水２ｍＬを加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、反転相フラッシュクロマトグラフィ（Ｃ１８シリカゲル、溶離剤：Ａ１００％からＢ１００％まで、Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５／５＋０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ／水５／５＋０．１％ＨＣＯＯＨ）に付託して、表題化合物（４７）（６８ｍｇ、０．０８２ｍモル、収率７８％）を提供した。

【0704】

【表62】

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【0705】

実施例１１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物４８）

【0706】

【化156】

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【0707】

ステップ１；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0708】

【化157】

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【0709】

実施例１０に記載されるような２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸、ステップ５（１５０ｍｇ、０．１７６ｍモル）、およびＣＤＩ（５７．２ｍｇ、０．３５３ｍモル）を、室温で３０分反応させ、その後、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オル（６７．３ｍｇ、０．５２９ｍモル）を添加し、反応物を終夜撹拌した。原料を、飽和ＮａＨＣＯ_３水とＡｃＯＥｔの間に分割し、有機層を、水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４に乾燥させ、蒸発乾燥させた。得られた原料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＡｃＯＥｔ１００％からＡｃＯＥｔ１００％／７Ｎ ＮＨ_３が９／１まで）に付託して、表題化合物（９３ｍｇ、０．０９７ｍモル、収率５４．９％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１３分、９５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0710】

ステップ２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸蟻酸エステル

【0711】

【化158】

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【0712】

（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（９０ｍｇ、０．０９４ｍモル）、Ｐｄ／Ｃ（９．９８ｍｇ、４．６９μモル）、およびＨＣＯＯＨ（７．２０μｌ、０．１８８ｍモル）を、ＭｅＯＨ０．９４ｍＬに溶解し、Ｈ_２のバルーン圧下で、完全な脱ベンジルまで、室温で２時間水素化した。反応混合物を、ＰＴＦＥ膜で濾過し、蒸発乾燥して、表題化合物（９５ｍｇ）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９５分、８６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0713】

ステップ３；（化合物４８）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０の化合物と同様に作製（８６ｍｇ、０．０９４ｍモル）して、表題化合物（４８）（６０ｍｇ、０．０８０ｍモル、収率８５％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．３０分（４３．２％）−３．３２分（５６．８％）、６５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法５

【0714】

【表63】

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【0715】

実施例１２
（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物４９）

【0716】

【化159】

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【0717】

ステップ１；（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0718】

【化160】

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【0719】

表題化合物を、実施例１１ステップ１と同様に、２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１５０ｍｇ、０．１７６ｍモル）から作製して、所望の製品（９３ｍｇ、０．１００ｍモル、収率５６．５％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１２分、９３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0720】

ステップ２；（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0721】

【化161】

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【0722】

表題化合物を、実施例１１ステップ２と同様に、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−（３−（（４−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（９０ｍｇ、０．０９２ｍモル）、Ｐｄ−Ｃ水分１０％（９．７８ｍｇ、４．６０μモル）およびＨＣＯＯＨ（７．０５μｌ、０．１８４ｍモル）から作製し、所望の製品（９０ｍｇ）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９３分、８４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0723】

ステップ３；（化合物４９）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０の化合物と同様に、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−（３−（（４−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸蟻酸エステル（９０ｍｇ、０．１０１ｍモル）から作製して、所望の化合物（４０ｍｇ、０．０５５ｍモル、収率５４．８％）を与えた。

【0724】

【表64】

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【0725】

実施例１３
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物５０）

【0726】

【化162】

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【0727】

ステップ１；メチル２−（３−（（３−第三級−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルボニル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0728】

【化163】

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【0729】

実施例１０ステップ２で得られた３−（１−ヒドロキシ２−メトキシ−２オキソ１−フェニルエチル）安息香酸（５００ｍｇ、１．７４７ｍモル）およびＴＢＴＵ（５６１ｍｇ、１．７４７ｍモル）を、５ｍＬ ＤＭＦ中に室温で５分反応させ、その後、ＤＩＥＡ（０．３０５ｍｌ、１．７４７ｍモル）および第三級ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（３３５ｍｇ、１．９２１ｍモル）を添加し、混合物を、室温で３０分間撹拌させた。
反応物を、０．５ＭＨＣｌ水とＡｃＯＥｔの間に分割し、有機相を、０．５ＭＨＣｌ水で３回、飽和ＮａＨＣＯ_３水で１回、飽和ＮａＣｌ水で１回、洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、表題化合物（０．７８ｇ、１．７６３ｍモル、定量収率）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに、以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９９分、４６５［Ｍ＋Ｎａ］＋、方法１。

【0730】

ステップ２；２−（３−（（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0731】

【化164】

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【0732】

２−（３−（（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（０．７７ｇ、１．７４０ｍモル）およびＬｉＯＨ（０．２０８ｇ、８．７０ｍモル）を、１１ｍＬのＴＨＦ／水１／１に室温で１時間反応させ、反応物を、０．５ＭのＨＣｌ水の付加により急冷し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾燥させて、表題化合物（０．６１ｇ、１．４２４ｍモル、収率８２％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８６分、４５１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、方法１。

【0733】

ステップ３；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0734】

【化165】

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【0735】

２−（３−（（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（３００ｍｇ、０．７００ｍモル）およびＣＤＩ（２２７ｍｇ、１．４００ｍモル）を、ＤＭＦ４．７ｍＬ内に室温で５分間反応させ、その後（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（４３１ｍｇ、２．１００ｍモル）を添加し、混合物を４５℃で終夜撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３とＡｃＯＥｔの間に分割し、蒸発後に有機相を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＡｃＯＥｔ１００％からＭｅＯＨ中のＡｃＯＥｔ／ＮＨ_３ ７Ｎ ８０／２０まで）に付託して、表題化合物（３１０ｍｇ、０．５０３ｍモル、収率７１．９％）を提供した。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７５分、６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0736】

ステップ４；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−アミノプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0737】

【化166】

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【0738】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（３１０ｍｇ、０．５０３ｍモル）を、２．５ｍＬのジオキサンでさらに希釈した４Ｍ ＨＣｌジオキサン（８．００ｍモル）中で、室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で乾燥させ、残留物をＥｔ２Ｏ中で粉末させて、表題化合物（０．２２ｇ、０．３７４ｍモル、収率７４．２％）を与え、これは、さらに精製なしに次のステップに用いる。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．３８分、５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0739】

ステップ５；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）−カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0740】

【化167】

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【0741】

手順４ステップ１〜５で得られた（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸（６３ｍｇ、０．１１１ｍモル）およびＴＢＴＵ（３５．６ｍｇ、０．１１１ｍモル）を、１．１ｍＬ ＤＭＦ中で５分間反応させ、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−アミノプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ジホルメート（８５ｍｇ、０．１４４ｍモル）およびＤＩＥＡ（５８．０μｌ、０．３３２ｍモル）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌させた。反応物を、ＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分割し、水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。得られた原料（１１０ｍｇ、０．１０３ｍモル、収率９３％）を、さらに精製なしに次のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０６分、１０６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0742】

ステップ６；（化合物５０）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０の化合物と同様に、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１０８ｍｇ、０．１０１ｍモル）から作製して、表題化合物（５０）（２２ｍｇ、０．０２３ｍモル、収率２３．０１％）を与えた。

【0743】

【表65】

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【0744】

実施例１４
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物５１）

【0745】

【化168】

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【0746】

ステップ１；メチル２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（）

【0747】

【化169】

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【0748】

３５０ｍＬのＴＨＦの中のメチル２−オキソ−２−フェニル酢酸（１２．８３ｍｌ、９１ｍモル）溶液を、ＴＨＦ内の（４−（ベンジルオキシ）フェニル）のマグネシウムブロミド（１００ｍモル）の１Ｍ溶液１００ｍＬ中に、０℃３０分間滴下状に添加し、室温で終夜撹拌した。反応物をＡｃＯＥｔと飽和ＮａＣｌ水の間に分割し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。残留物を、Ｅｔ_２Ｏ中で結晶化させて、表題化合物（１５ｇ、４３．１ｍモル、収率４７．４％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２４分、３３１．２［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。

【0749】

ステップ２；メチル２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸

【0750】

【化170】

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【0751】

２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（５ｇ、１４．３５ｍモル）を、混合物エタノール／ＡｃＯＥｔ ６／４ １００ｍＬ中に溶解し、Ｐｄ−Ｃ水分５％（３．０５ｇ、０．７１８ｍモル）に添加し、２５ｐｓｉの水素下で室温２時間撹拌した。反応混合物を、ＰＴＦＥ膜で濾過し、蒸発乾燥させて、ｉＰｒ_２Ｏ中に再結晶した原料を与え、表題化合物を提供した（２．９５ｇ、１１．４３ｍモル、収率７９．６％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７６分、２４１．１［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。

【0752】

ステップ３；２−（４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（３４３−２８−１）

【0753】

【化171】

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【0754】

２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸メチル（１ｇ、３．８７ｍモル）および２−（４−ブロモブチル）−１，３−ジオキソラン（０．６１６ｍｌ、４．０７ｍモル）を、１５．５ｍＬ中で、８０℃で８時間及び室温終夜、反応させた。反応混合物を、水とＡｃＯＥｔの間に分割し、水で２回、飽和ＮａＣｌ水で１回、洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、蒸発乾燥し、表題化合物（１．５４ｇ、３．９９ｍモル、収率１０３％）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１２分、３６９．３［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。

【0755】

ステップ４；２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−オキソペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸メチル

【0756】

【化172】

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【0757】

２−（４−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１．５０ｇ、３．８８ｍモル）を、ＡＣＮ／１Ｍ ＨＣｌ水の混合物１９．４ｍＬ中に溶解し、室温で６時間撹拌した。反応物を、ＡｃＯＥｔ内で分割し、水で３回、飽和ＮａＣｌ水で１回、洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾燥させて、表題化合物（１．１２ｇ、３．２７ｍモル、収率８４％）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０４分、３２５．２［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法１。

【0758】

ステップ５；２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル

【0759】

【化173】

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【0760】

（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．６３７ｇ、３．８６ｍモル）および２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−オキソペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸メチル（１．１０ｇ、３．２１ｍモル）を、Ｎａ_２ＳＯ_４のスパーテル先端とともに、ＤＣＭ１６ｍＬ中で室温１時間反応させ、その後、ＡｃＯＨ（０．１８４ｍｌ、３．２１ｍモル）およびＮａ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．３６２ｇ、６．４３ｍモル）を順番に添加し、混合物を室温で３時間撹拌させた。反応物を、ＴＥＡ（０．４４８ｍｌ、３．２１ｍモル）およびジ第三級ブチルジカーボネート（０．７４６ｍｌ、３．２１ｍモル）の付加の前に、０℃に冷却し、その後、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を、ＡｃＯＥｔで分割し、ＨＣｌ水０．２Ｍで３回、水で２回、飽和ＮａＣｌ水で１回、洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル−溶離剤：ヘキサンからヘキサン／ＴＨＦまで）により精製後の原料を与え、表題化合物（１．３３ｇ、１．５６３ｍモル、収率４８．６％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．７８分、８７３．７［Ｍ＋Ｎａ］＋、方法２。

【0761】

ステップ６；２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0762】

【化174】

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【0763】

表題化合物を、実施例１０ステップ５と同様に、２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１．３３ｇ、１．５６３ｍモル）およびＬｉＯＨ（０．１８７ｇ、７．８１ｍモル）から作製し、所望の製品（１．１ｇ、１．３１４ｍモル、収率８４％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６８分、８３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。２０１４１１０６ １６

【0764】

ステップ７；４−（（２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【0765】

【化175】

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【0766】

表題化合物を、実施例１０ステップ７の化合物と同様に、２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（２００ｍｇ、０．２３９ｍモル）から作製して、所望の製品（９８ｍｇ、０．０９２ｍモル、収率３８．４％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．２５分、１０６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。

【0767】

ステップ８；４−イルメチル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ピペリジン

【0768】

【化176】

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【0769】

表題化合物は、実施例１０（ステップ８）と同様の手段で、４−（（２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（９８ｍｇ、０．０９２ｍモル）、Ｐｄ−Ｃ水分１０％（９．７６ｍｇ、４．５９μモル）、およびＨＣＯＯＨ（７．０４μｌ、０．１８３ｍモル）から作製して、所望の製品（７３ｍｇ、０．０８２ｍモル、収率８９％）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０８分、８４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0770】

ステップ９；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0771】

【化177】

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【0772】

表題化合物を、実施例１０ステップ９と同様の手段で、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（７３ｍｇ、０．０８２ｍモル）、ＡｃＯＨ（９．３９μｌ、０．１６４ｍモル）およびＮａ（ＯＡｃ）３Ｈ（５２．１ｍｇ、０．２４６ｍモル）から、作製した。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１７分、９３４．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0773】

ステップ１０；（化合物５１）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０と同様の手段で、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（７７ｍｇ、０．０８２ｍモル）から作製して、表題製品（５１）（２８ｍｇ、０．０３７ｍモル、収率４４．４％）を与えた。

【0774】

【表66】

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【0775】

実施例１５
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物５２）

【0776】

【化178】

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【0777】

ステップ１；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0778】

【化179】

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【0779】

表題化合物を、実施例１４ステップ７と同様に作製して、所望の製品（１３８ｍｇ、０．１４６ｍモル、収率８１％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２７分、９４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0780】

ステップ２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0781】

【化180】

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【0782】

表題化合物を、実施例１４ステップ８と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−（（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１３８ｍｇ、０．１４６ｍモル）、Ｐｄ−Ｃ水分１０％（１５．５２ｍｇ、７．２９μモル）、およびＨＣＯＯＨ（１１．１９μｌ、０．２９２ｍモル）から作製して、所望の製品（１５０ｍｇ）を与えた。得られた製品を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０９分、８５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0783】

ステップ３；（化合物５２）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０の化合物と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−（（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸蟻酸エステル（１３２ｍｇ、０．１４６ｍモル）から作製して、表題製品（５２）（６８ｍｇ、０．０９９ｍモル、収率６７．６％）を与えた。

【0784】

【表67】

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【0785】

実施例１６
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（４−（（４−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物５３）

【0786】

【化181】

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【0787】

ステップ１；２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル

【0788】

【化182】

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【0789】

実施例１４ステップ２のように得られた２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸メチル（０．５ｇ、１．９３６ｍモル）、第三級ブチル４−（ブロモメチル）ベンジルカルバメート（０．５８１ｇ、１．９３６ｍモル）、およびＫ_２ＣＯ_３（０．２６８ｇ、１．９３６ｍモル）を、ＤＭＦ９．７ｍＬ中で、８０℃で３時間反応させた。反応物を、水とＡｃＯＥｔの間で分割し、水および飽和ＮａＣｌ水で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾燥させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶離剤：ヘキサンからヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０／５０まで）で精製して、表題化合物（１．４２ｇ、９３％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３０分、４６０．０［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法２。

【0790】

ステップ２；２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0791】

【化183】

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【0792】

表題化合物を、実施例１０ステップ５と同様に、２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（０．６５ｇ、１．３６１ｍモル）、およびＬｉＯＨ（０．１６３ｇ、６．８１ｍモル）から作製して、所望の製品（６７３ｍｇ、１．４５２ｍモル、収率１０７％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２８分、４４６．０［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法４。

【0793】

ステップ３；２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0794】

【化184】

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【0795】

表題中間体を、実施例１０ステップ７の化合物と同様に、２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（６３０ｍｇ、１．３５９ｍモル）、ＣＤＩ（６６１ｍｇ、４．０８ｍモル）、および（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（１１１６ｍｇ、５．４４ｍモル）から作製し、所望の製品（５２０ｍｇ、０．７９９ｍモル、収率５８．８％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９２分、６５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0796】

ステップ４；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ビスヒドロクロリド

【0797】

【化185】

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【0798】

表題化合物を、実施例１０ステップ１０と同様に、２（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（５２０ｍｇ、０．７９９ｍモル）から作製して、表題化合物（３５７ｍｇ、０．５７２ｍモル、収率７１．６％）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．４９分、５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0799】

ステップ５；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0800】

【化186】

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【0801】

手順４ステップ１〜５に記載のように得られた（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．２６４ｍモル）、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ビスヒドロクロリド（１６４ｍｇ、０．２６４ｍモル）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−１−オル（４６．３ｍｇ、０．３４３ｍモル）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３３ｍモル）、および、ＤＩＥＡ（０．１３８ｍｌ、０．７９１ｍモル）を、ＤＭＦ３ｍＬ中で５分間撹拌させた後、ＥＤＣ（６５．７ｍｇ、０．３４３ｍモル）を添加し、混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水とＡｃＯＥｔの間に分割し、有機層を、水および飽和ＮａＣｌ水で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾燥させて、原料（２９２ｍｇ）を与えた。得られた原料を、さらに精製なしに以下のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１４分、１１０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0802】

ステップ６；（化合物５３）
表題実施例を、実施例１０ステップ１０と同様に、１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（４−（（４−（（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（２９０ｍｇ、０．２６３ｍモル）から作製して、表題製品（５３）（６２ｍｇ、０．０６３ｍモル、収率２４．０５％）を与えた。

【0803】

【表68】

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【0804】

実施例１７
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（（（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）−２−フェニル酢酸ビスヒドロクロリド（化合物５４）

【0805】

【化187】

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【0806】

ステップ１；メチル２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0807】

【化188】

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【0808】

メチル２−オキソ−２−フェニル酢酸（１６．４ｍモル、４．２２ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ、２１．３２ｍモル）に溶解し、溶液を−１５℃に冷却した後、（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド（２１．３２ｍｌ、２１．３２ｍモル）を滴下状に添加し、混合物を残して室温に到達させた。メチル２−オキソ−２−フェニル酢酸（３．５ｇ、２１．３２ｍモル）を、アルゴン下で乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、溶液を−２０℃まで冷却した後、ＴＨＦ（２１．３２ｍｌ、２１．３２ｍモル）中の（３−（ビス（トリメチルシリル）アミノ）フェニル）マグネシウムクロリド１．０Ｍを、滴下状に添加し、混合物を室温に到達させ、さらに１．５時間撹拌した。アセトニトリル（２０ｍｌ）の付加により、反応物を急冷し、ＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）の間に分割した。有機層を、水で２回、飽和ＮａＣｌで１回、洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で乾燥させた。原料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５からＡｃＯＥｔ１００％まで）で精製し、表題化合物（３．７３ｇ、１４．５０ｍモル、６８％の収率）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８９分、２５８．１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法４。

【0809】

ステップ２；（Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（５−ヒドロキシペンチル）カルバメート

【0810】

【化189】

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【0811】

（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．０２４ｍモル）および５−アミノペンタン−１−オル（１０６ｍｇ、１．０２４ｍモル）を、ＮＭＰ（３ｍｌ）に溶解し、溶液を、窒素下で８５℃終夜撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔと水の間に分割し、有機相を水で２回洗浄し、有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１／１ＴＨＦおよびＮａＨＣＯ３飽和ゾル（６ｍｌ）に溶解された原料を与え、ジ第三級ブチルジカーボネート（６７．１ｍｇ、０．３０８ｍモル）を添加し、混合物を室温で１時間加熱した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）と水の間に分割し、有機相を、水で２回、ＨＣｌ０．５Ｍ（２０ｍｌ）で１回、食塩水で１回、洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で乾燥させた。原料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤−ヘキサン１００％からヘキサン／酢酸エチル８０％２０％／８０％まで）で精製して、表題化合物（７６ｍｇ、０．１２４ｍモル、１２．１６％の収率）を与えた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．８６分、６１１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法４。

【0812】

ステップ３；メチル２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0813】

【化190】

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【0814】

２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１ｇ、３．８９ｍモル）を、アセトニトリル（１２ｍｌ）に溶解し、トリクロロメチルカルボノクロリダート（１．９２２ｇ、９．７２ｍモル）を添加した。溶液を、７時間室温で撹拌した後、真空下で蒸発させ、ＤＣＭ１ｍｌを添加し、再び蒸発した。残留物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−第三級ブチル（２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（５−ヒドロキシペンチル）カルバメート（２．３７４ｇ、３．８９ｍモル）を添加し、反応物は室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤−ヘキサン／酢酸エチル０から９０％まで）で精製して、表題化合物（３４４ｍｇ、９．９％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６４分、８９５．４［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。

【0815】

ステップ４；２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0816】

【化191】

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【0817】

２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１４３ｍｇ、０．１６０ｍモル）を、ＤＭＦ（０．７ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ １Ｎ（０．３２０ｍｌ、０．３２０ｍモル）を投入し；混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物のｐＨを、１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に調整した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）と水の間に分割し、有機相を、水で２回洗浄し、その後食塩水で洗浄した。そして、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下蒸発して、次のステップに用いる表題化合物（１２０ｍｇ、８５％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５９分、８８０．２［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。

【0818】

ステップ５；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１０−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0819】

【化192】

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【0820】

２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１２０ｍｇ、０．１３６ｍモル）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ、０．１３６ｍモル）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンに溶解し、ＣＤＩ（３３．２ｍｇ、０．２０５ｍモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。そして、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（３３．６ｍｇ、０．１６４ｍモル）を添加し、反応物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）と水の間に分割し；有機相を、水で２回洗浄し、ＨＣｌ０．５Ｍ（２０ｍｌ）で洗浄し、食塩水で洗浄した。そして、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下蒸発させた。残留物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤−ＡｃＯＥｔ１００％からＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ_３が８０／２０まで）に付託して、表題化合物（７５ｍｇ、０．０７０ｍモル、５１．５％の収率）を、黄色泡として提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５１分、１０６６．６［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法４。

【0821】

ステップ６；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１０−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0822】

【化193】

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【0823】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１５０ｍｇ、０．２８１ｍモル）を、窒素下でメタノール（２ｍｌ、０．２８１ｍモル）に溶解した後、懸濁液に、Ｐｄ／ＢａＳＯ_４（４０ｍｇ、０．２８１ｍモル）を添加し、水素バルーン圧下、室温で２時間水素化した。反応混合物を、濾過および乾燥して、原料表題化合物（７５ｍｇ、０．１５３ｍモル、５４．６％の収率）を黄色油として与え、さらに精製なしに次のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５９分、９７７．５３［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法４。

【0824】

ステップ７；（化合物５４）
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１０−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（３０ｍｇ、０．０３１ｍモル）を、ＨＣｌ３７％（０．５ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で５分間撹拌し、ＵＰＬＣ中の開始物質を完全に消失させた。Ｖ１０バイオタージを用いて、溶剤蒸発を行った。残留物を、アセトン中で粉末にし、カートリッジで濾過して、表題化合物（５４）（１１ｍｇ、４７％）を提供した。

【0825】

【表69】

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【0826】

実施例１８
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−フェニル酢酸ヒドロクロリド（化合物５５）

【0827】

【化194】

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【0828】

【0829】

ステップ１；２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル

【0830】

【化195】

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【0831】

実施例１７ステップ１のように得られた２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（５００ｍｇ、１．９４３ｍモル）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、５−ブロモペンタノイルクロリド（５０４ｍｇ、２．５３ｍモル）を添加し、反応物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（２ｍｌ）で希釈し、有機相を、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し、その後ＨＣｌ１Ｍで洗浄し、食塩水で２回洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、薄赤油として表題化合物を与えた（４９０ｍｇ、６０％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８２分、４０４．０１［（Ｍ＋Ｈ）−Ｈ２Ｏ］＋、方法４。

【0832】

ステップ２；メチル２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0833】

【化196】

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【0834】

（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３７６ｍｇ、０．８８５ｍモル）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。４−アミノブタン−１−オル（０．０８２ｍｌ、０．８８４ｍモル）を添加し、溶液を窒素下で、９５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水の間で分割し、有機相を水で２回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、薄黄色油を与えた。残留物を、反転相フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−１５ＣＶ中、１００％Ａから１００％Ｂまで；Ａ：水／ＭｅＣＮ９５／５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：水／ＭｅＣＮ ５／９５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ）で精製して、表題化合物（４６４ｍｇ、０．６０７ｍモル、８２％の収率）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．１３分、７６４．０１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法４。

【0835】

ステップ３；２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル

【0836】

【化197】

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【0837】

２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１７０ｍｇ、０．２２３ｍモル）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、ジ第三級ブチルジカーボネート（７２．８ｍｇ、０．３３４ｍモル）およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１ｍｌ、４．４５ｍモル）を添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）と水の間で分割し、有機相を、水、ＨＣｌ ０．５Ｍ（２０ｍｌ）および食塩水で２回洗浄した。そして、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物を定量収率（１９２ｍｇ）で与えた。精製は、必要ではなかった。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５７分、８６４．３７［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。

【0838】

ステップ４；２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0839】

【化198】

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【0840】

２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（１７０ｍｇ、０．１９７ｍモル）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨを、１Ｎ（０．３９３ｍｌ、０．３９３ｍモル）添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。１ＮＨＣｌ水溶液で、混合物のｐＨをｐＨ＝５に調整した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）と水の間で分割し、有機相を、食塩水で洗浄し、その後水で２回洗浄した。そして、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、表題化合物（１７０ｍｇ、９０％）を提供した。精製は、必要ではなかった。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５０分、８５０．０１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。

【0841】

ステップ５；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0842】

【化199】

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【0843】

２−（３−（５−（（（Ｒ）−２−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１７０ｍｇ、０．２０ｍモル）を、ＤＭＦ（１．３ｍｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンに溶解し、ＣＤＩ（４８．６ｍｇ、０．３０ｍモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。そして、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オル（３０．５ｍｇ、０．２４０ｍモル）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）と水の間で分割し；有機相を、水、ＨＣｌ ０．５Ｍ（２０ｍｌ）及び食塩水で２回洗浄した。そして、溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤−ＡｃＯＥｔ１００％からＡｃＯＥｔ／ＮＨ_３ ＭｅＯＨ中７Ｎ ８０／２０まで）で精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、５４．７％）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３０分、９５９．５２［（Ｍ＋Ｈ）］＋、方法２。

【0844】

ステップ６；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0845】

【化200】

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【0846】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−１０−（８−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１０２ｍｇ、０．１０６ｍモル）を、窒素下でメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、その後、懸濁液を、Ｐｄ／ＢａＳＯ４（４０ｍｇ、０．２８１ｍモル）に添加し、水素バルーン圧下、室温で２時間水素化した。反応混合物を、濾過および乾燥して、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（（Ｒ）−８−（第三級ブトキシカルボニル）−１０−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１２，１２，１３，１３−テトラメチル−２，１１−ジオキサ−８−アザ−１２−シラテトラデカン−１−オイル）アミノ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（７５ｍｇ、０．０８６ｍモル、８１．１％の収率）である、黄色がかった油としての原料を与え、これを、精製なしで次のステップに用いる。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２９分、４３５．１［（Ｍ＋Ｈ）、／２］＋、方法４。

【0847】

ステップ７；（化合物５５）
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（５−（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンタンアミド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（４５ｍｇ、０．０５２ｍモル）を、ＨＣｌ３５％（０．７ｍｌ）中に溶解し、室温で５分間で撹拌し、ＵＰＬＣ内の出発原料が完全に消失した。Ｖ１０バイオタージを用いて、溶剤蒸発を行った。アセトン中で残留物を粉末にし、カートリッジを濾過して、表題化合物（５５）（３４ｍｇ、８８％）を提供した。

【0848】

【表70】

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【0849】

実施例１９
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−フェニル酢酸ジホルメート（化合物５６）

【0850】

【化201】

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【0851】

ステップ１；メチル２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0852】

【化202】

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【0853】

実施例１７ステップ１のように得られた２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（５００ｍｇ、１．９４３ｍモル）を、アセトニトリル（１．５ｍｌ、１．９４３ｍモル）中に溶解し、トリクロロメチルカルボノクロリダート（９６１ｍｇ、４．８６ｍモル）を添加した。溶液を、室温で７時間撹拌し、その後、真空下で蒸発させ、ＤＣＭ１ｍｌを添加し、再び蒸発した。残留物を、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、第三級ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（アルドリッチ、３３９ｍｇ、１．９４３ｍモル）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、その２〜３分後に多量の塩で沈降させた。溶媒を濾過し、濾過液を蒸発させて、表題化合物（８００ｍｇ、１．７４９ｍモル、９０％）の薄黄色油を与えた。さらに精製は必要ではなかった。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１５分、４５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、方法２。

【0854】

ステップ２；２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0855】

【化203】

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【0856】

２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２フェニル酢酸メチル（２００ｍｇ、０．４３７ｍモル））およびＬｉＯＨ（５２．３ｍｇ、２．１８６ｍモル）を、テトラヒドロフラン（容積：１．５）／水（容積：１．５）に室温で２時間溶解し、その後混合物を、ＡｃＯＥｔとＨＣｌ０．２Ｍの間で分割した。有機層を、飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、乾燥Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発して、白色泡として２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１７４ｍｇ、０．３９３ｍモル、収率９０％）を与えた。さらに精製は必要でなかった。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９３分、４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0857】

ステップ３；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−アミノプロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0858】

【化204】

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【0859】

２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（２００ｍｇ、０．４５１ｍモル）を、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１４６ｍｇ、０．９０２ｍモル）と室温で３０分間反応し、その後（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（２７８ｍｇ、１．３５３ｍモル）を添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌し、終夜室温とした。原料を、飽和ＮａＨＣＯ_３とＡｃＯＥｔの間に分割した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で乾燥させた。原料を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、溶離剤：ＡｃＯＥｔ１００％からＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ中 ７Ｎ ＮＨ_３ ８０／２０まで）によりシリカゲル上に精製して、表題化合物（１３８ｍｇ、０．２１９ｍモル、４８．５％の収率）を提供した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２９分、６３０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。

【0860】

ステップ４；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−アミノプロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ビスヒドロクロリド

【0861】

【化205】

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【0862】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１３８ｍｇ、０．２１９ｍモル）を、ジオキサン／ＨＣｌ４Ｎ（１．５ｍｌ）中で、室温で１時間撹拌し、さらに１．５ｍＬのジオキサンで希釈し；その後混合物を減圧下で乾燥し、残留物をＥｔ２Ｏ中で粉末にして、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−アミノプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸、２ＨＣｌ（０．２２ｇ、０．３７４ｍモル、収率７４．２％）、および、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（（３−アミノプロピル）カルバモイル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．０９０ｇ、０．１７０ｍモル、収率７７．６％）を、ともに、さらに精製なしに次のステップに用いる白色の固体として、与える。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５１分、５３０．８６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。

【0863】

ステップ５；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0864】

【化206】

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【0865】

手順４ステップ１〜５に記載のように得られた（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸（６５．２ｍｇ、０．１１５ｍモル）、および、ＴＢＴＵ（３６．６ｍｇ、０．１１５ｍモル）を、ＤＭＦ１．１ｍＬ中で５分間反応させ、その後、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−アミノプロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（９０ｍｇ、０．１４９ｍモル）およびＤＩＥＡ（５８．０μｌ、０．３３２ｍモル）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を、ＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ_３の間に分割し、有機層を、水、飽和ＮａＣｌ水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして蒸発乾燥させた。橙色派生油（４３．４ｍｇ、０．０４０ｍモル、収率３５％）を、さらに精製なしに、次の反応で用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１４分、１０８１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。

【0866】

ステップ６；（化合物５６）
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル２−（３−（３−（３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロピル）ウレイド）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（５０ｍｇ、０．０４６ｍモル）を、アセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ５Ｎ（１ｍｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、逆相フラッシュクロマトグラフィ（Ｃ１８シリカゲル、溶離剤：Ａ１００％からＢ１００％まで、Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５／５＋０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ／水９５／５＋０．１％のＨＣＯＯＨ）に付託して、表題化合物（５６）（１７ｍｇ、０．０２０ｍモル、収率４３．５％）を提供した。

【0867】

【表71】

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【0868】

実施例２０

【0869】

【化207】

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【0870】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物５７）

【化208】

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【0871】

ステップ１；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（２−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0872】

【化209】

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【0873】

（Ｓ）−２−（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）酢酸ヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．３８ｍモル）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．７６ｍモル）およびＨＡＴＵ（０．１７３ｇ、０．４６ｍモル）を添加し、混合物を、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中のＮ−（第三級ブトキシカルボニル）エチレンジアミンＨＣｌ（０．０６１ｇ、０．３８ｍモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍモル）の溶液を添加した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、２Ｍの含水水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させて、表題化合物（０．２６５ｇ、＞１００％）を提供した。

【0874】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．１７（ｍ、１０Ｈ）、７．０７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。

【0875】

ステップ２；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（２−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物５７）

【0876】

【化210】

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【0877】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（２−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．２６５ｇ、０．４２ｍモル）の撹拌溶液に、ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）中ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発した。残留物を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸（０．２０ｇ、０．３５ｍモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２１４ｍＬ、１．２３ｍモル）およびＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍモル）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の予備撹拌（１５分）混合物に、添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルに溶解し、飽和含水炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を、減圧で蒸発した。残留物を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液を、添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、逆分取ＨＰＬＣにより精製した。

【0878】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ１０．５０（ｓ、２Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．３、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．３６−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ、５Ｈ）、３．０９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ、２Ｈ）。

【0879】

以下の化合物は、適切なアミンを用いた同様の方法で調製された；

【0880】

【表72】

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【0881】

【表73】

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【0882】

【表74】

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【0883】

【表75】

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【0884】

【表76】

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【0885】

【表77】

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【0886】

【表78】

[この文献は図面を表示できません]

【0887】

【表79】

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【0888】

【表80】

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【0889】

【表81】

[この文献は図面を表示できません]

【0890】

【表82】

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【0891】

適切なアミンを用いて、以下の化合物を調製し、最終的な結合ステップを保護した。

【0892】

【表83】

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【0893】

【表84】

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【0894】

【表85】

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【0895】

【表86】

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【0896】

以下の化合物を、実施例２０に記載のように調製し、（Ｒ）−４−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）安息香酸（手順５で調製）を、（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸に代え、ステップ１で、適切なアミンの使用を、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）エチレンジアミンＨＣｌに代えた。

【0897】

【表87】

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【0898】

【表88】

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【0899】

【表89】

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【0900】

【表90】

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【0901】

【表91】

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【0902】

【表92】

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【0903】

【表93】

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【0904】

【表94】

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【0905】

【表95】

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【0906】

【表96】

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【0907】

【表97】

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【0908】

【表98】

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【0909】

【表99】

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【0910】

【表100】

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【0911】

【表101】

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【0912】

【表102】

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【0913】

【表103】

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【0914】

【表104】

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【0915】

実施例２１
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１１４）

【0916】

【化211】

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【0917】

ステップ１；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（Ｓ）−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル

【0918】

【化212】

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【0919】

（Ｓ）−４−（（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）メチル）安息香酸ヒドロクロリド（０．２０ｇ、０．３３ｍモル）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．７６ｍモル）およびＨＡＴＵ（０．１７３ｇ、０．４６ｍモル）に添加し、混合物を、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中の第三級ブチルカルバミン酸トランス（３−アミノシクロブチル）ヒドロクロリド（０．０６８ｇ、０．３８ｍモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍモル）の溶液を添加した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ含水水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させて、表題化合物（０．２４７ｇ、＞１００％）を提供した。

【0920】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ８．６７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、１２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４１−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ、５Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｓ、１Ｈ）、１．１７−１．０５（ｍ、２Ｈ）。

【0921】

ステップ２；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１１４）

【0922】

【化213】

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【0923】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．２４７ｇ、０．３４ｍモル）の撹拌溶液に、ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、（Ｒ）−４−（２−（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）安息香酸（０．１９６ｇ、０．３５ｍモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２１４ｍＬ、１．２３ｍモル）およびＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍモル）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の予備撹拌（１５分）混合物に添加した。

【0924】

【表105】

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【0925】

【表106】

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【0926】

反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルに溶解し、飽和含水炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させた。残留物を、ジオキサン（１ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を逆分取ＨＰＬＣにより精製した。

【0927】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ８．８１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ、１３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．９７−２．８３（ｍ、６Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．２１−１．１２（ｍ、２Ｈ）。

【0928】

以下の化合物を、適切なアミンを用いて同様に調製した；

【0929】

【表107】

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【0930】

【表108】

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【0931】

【表109】

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【0932】

以下の化合物を、実施例２０に記載のように調製し、ステップ１で、適切な酸を、（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸に代え、適切なアミンの使用を、第三級ブチルカルバミン酸トランス（３−アミノシクロブチル）ヒドロクロリドに代えた。

【0933】

【表110】

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【0934】

【表111】

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【0935】

【表112】

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【0936】

実施例２２

【0937】

【化214】

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【0938】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１２７）

【0939】

【化215】

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【0940】

ステップ１；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ジヒドロクロリド

【0941】

【化216】

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【0942】

表題化合物を、実施例２０ステップ１および２に記載のように調製した。

【0943】

ステップ２；
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１２７）

【0944】

【化217】

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【0945】

４−ホルミル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１０３ｇ、０．６２ｍモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍモル）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、ＨＡＴＵ（０．２５５ｇ、０．６７ｍモル）に添加し、続いて、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−（３−（２−（（（ＩＲ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ジヒドロクロリド（０．１７７ｇ、０．２８ｍモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に添加し、反応物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルに溶解し、飽和含水炭酸水素ナトリウム（ｘ２）および食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させた。残留物を、メタノール（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４ｍモル）中に溶解し、（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．０６１ｇ、０．１９ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１３６ｇ、０．６４ｍモル）および酢酸（０．０３４ｍＬ）を添加した。反応混合物を、さらに２時間撹拌した。反応混合物を、イソブタノールで希釈し、水で洗浄した。含水相を、さらにイソブタノールで抽出した。複合イソブタノール抽出物を、減圧下で蒸発させた。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を提供した。

【0946】

以下の化合物を、この方法により、または実施例２０に記載された方法を用いて（最終的な結合ステップで必須の保護酸を用いて）、調製した。

【0947】

【表113】

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【0948】

【表114】

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【0949】

【表115】

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【0950】

【表116】

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【0951】

【表117】

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【0952】

【表118】

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【0953】

【表119】

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【0954】

【表120】

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【0955】

【表121】

[この文献は図面を表示できません]

【0956】

【化218】

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【0957】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１４７）。

【0958】

【化219】

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【0959】

ステップ１；（Ｒ）−３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル

【0960】

【化220】

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【0961】

１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．３０６ｇ、１．３ｍモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２６６ｍＬ、１．３ｍモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．４９４ｇ、０．４９４ｇ、１．３ｍモル）を添加し、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。（Ｒ）−第三級ブチル（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（０．５３１ｇ、１．０ｍモル）を添加し、混合物を、さらに１８時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、１０％含水炭酸カリウムおよび食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、、濾過し、濾過液を減圧で蒸発して、表題化合物（０．７５９ｇ、１００％）を提供した。
ＬＣＭＳ 方法１１；室温３．８０分；ＥＳ＋７４９．６。

【0962】

ステップ２；第三級ブチル（Ｒ）−（（１−（アゼチジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）カルバメート

【0963】

【化221】

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【0964】

（Ｒ）−３−（４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．７５９ｇ、１．０ｍモル）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．８ｇ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．５６２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、還流に加熱し、還流で１時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾過液を減圧で蒸発して、表題化合物（０．５１６ｇ、８４％）を提供した。
ＬＣＭＳ 方法１１；室温３．０２分；ＥＳ＋６１５。

【0965】

ステップ３；（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（２−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１４７）。

【0966】

【化222】

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【0967】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、第三級ブチル（Ｒ）−（（１−（アゼチジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）カルバメート（０．２５０ｇ、０．４１ｍモル）の撹拌溶液、および、（５）−２−（３−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）フェノキシ）酢酸ヒドロクロリド（０．２３５ｇ、０．４５ｍモル）に、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５７ｍモル）、ＨＯＢｔ（０．０７８ｇ、０．５８ｍモル）および４−ＤＭＡＰ（触媒）を添加した。反応混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、１０％の含水炭酸カリウムおよび食塩水（ｘ２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過液を減圧で蒸発した。残留物を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を逆分取ＨＰＬＣで精製した。
以下の化合物を、この方法により調製した；

【0968】

【表122】

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【0969】

【表123】

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【0970】

【表124】

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【0971】

実施例２４

【0972】

【化223】

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【0973】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（１−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１５１）

【0974】

【化224】

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【0975】

表題化合物を、前述の化合物（手順セクションを参照）を用いた実施例２２に記載と同様のルートを用いて、調製した。酸性の脱保護ステップ（実施例２０ステップ２に記載）を、最終的な結合ステップの前に、利用した。
以下の化合物を、この方法で調製した；

【0976】

【表125】

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【0977】

【表126】

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【0978】

【表127】

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【0979】

実施例２５

【0980】

【化225】

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【0981】

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（１−（５−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１５６）

【0982】

【化226】

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【0983】

表題化合物を、前述の化合物（手順セクションを参照）を用いて実施例２３に記載されたと同様のルートを用いて、調製した。塩基促進脱保護ステップ（実施例１ステップ４に記載）を、最終的な結合ステップの前に、利用した。
以下の化合物を、この方法で調製した；

【0984】

【表128】

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【0985】

【表129】

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【0986】

実施例２６

【0987】

【化227】

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【0988】

１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１５８）

【0989】

【化228】

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【0990】

ステップ１；メチル（Ｓ）−２−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0991】

【化229】

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【0992】

メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル酢酸（３．０ｇ、１１．６２ｍモル）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．２１ｇ、２３．２３ｍモル）を添加し、続いて、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の、第三級ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメート（３．４６ｇ、１４．５２ｍモル）溶液を添加した。反応混合物を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルに溶解し、含水１Ｍ水酸化ナトリウム（ｘ２）、水および食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤 ｉ−ヘキサン１００％から酢酸エチル／ｉ−ヘキサン６０％まで）で精製して、表題化合物（４．７１ｇ、９８％）を提供した。

【0993】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．３８−７．２７（ｍ、６Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．３、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。

【0994】

ステップ２；（Ｓ）−２−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸

【0995】

【化230】

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【0996】

（Ｓ）−２−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（４．７１ｇ、１１．３４ｍモル）のＴＨＦ／メタノール（５７ｍＬ／５７ｍＬ）中の撹拌溶液に、含水２Ｍ水酸化ナトリウム（５７ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を、１／３の容積に減圧下で濃縮した。溶液を、エーテルで洗浄し、ｐＨをｐＨ２に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧で蒸発させて、表題化合物（４．１ｇ、９０％）を提供した。

【0997】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；δ７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｂｒ ｓ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．３、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。

【0998】

ステップ３；１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−（３−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ジヒドロクロリド

【0999】

【化231】

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【1000】

カルボニルジイミダゾール（０．２４２ｇ、１．５０ｍモル）を、（５）−２−（３−（３−（（第三級ブトキシカルボニル）アミノ）プロポキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．２０ｇ、０．５ｍモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を、室温で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オル（０．３８１ｇ、１．９９ｍモル）を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和含水炭酸ナトリウム（ｘ２）および食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧で蒸発した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤ＤＣＭ１００％からＭｅＯＨ／ＤＣＭ５％まで）で精製して、重要な製品を提供した。この物質を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭＨＣｌの溶液を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて、表題化合物（０．１５７ｇ、５７％）を提供した。
ＬＣＭＳ 方法１１；室温２．３５；ＥＳ＋４７５。

【1001】

ステップ４；１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンズアミド）プロポキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１５８）

【1002】

【化232】

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【1003】

表題化合物を、実施例５に記載のように調製した。
以下の化合物を、実施例２６に従って調製した；

【1004】

【表130】

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【1005】

【表131】

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【1006】

【表132】

[この文献は図面を表示できません]

【1007】

【表133】

[この文献は図面を表示できません]

【1008】

【表134】

[この文献は図面を表示できません]

【1009】

実施例２７
１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−（（４−（（３−（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）ウレイド）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−フェニル酢酸（化合物１６６）

【1010】

【化233】

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【1011】

（Ｒ）−４−（（（第三級ブトキシカルボニル）（２−（（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）安息香酸（０．３３７ｇ、０．５９ｍモル）のトルエン（５ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０８ｍＬ、０．７７ｍモル）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１５３ｍＬ、０．７１ｍモル）を添加した。反応混合物を、９０℃で３．５時間加熱した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、１−ベンジルピペリジン−４−イル（Ｓ）−２−（３−（（４−（アミノメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ジヒドロクロリド（０．３７ｇ、０．５９ｍモル）およびトリエチルアミン（０．１６５ｍＬ、１．１９ｍモル）の溶液を添加し、反応混合物を、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和含水炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過液を減圧で蒸発した。残留物を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発し、残留物を逆分取ＨＰＬＣで精製した。
以下の化合物を、この方法により調製した；

【1012】

【表135】

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【1013】

【表136】

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【1014】

【表137】

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【1015】

生体評価
実施例２８
Ｍ３レセプタ放射性リガンド結合アッセイ
パーキンエルマー社からのヒトＭ３レセプタ膜（１５ｕｇ／ウェル）を、０．５２ｎＭスコポラミン塩化メチル、試験化合物を有するまたは有しない［Ｎメチル−３Ｈ］、または、非特異結合の測定のためのアトロピン（５μＭ）の飽和濃度で、培養した。体積２５０μｌ中、９６ウェルポリプロピレンプレートで、アッセイを行った。用いたアッセイバッファは、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５４ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）であった。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。プレートを、シールし、オービタルシェーカー（低速）上で、室温で２時間培養した。フィルタ多様体を用いて、０．５％ポリエチレンイミン（ｖ／ｖ）で前処理した９６ウェルユニフィルタＧＦ／Ｃ濾板上で、膜を採取し、アッセイバッファ２００μｌで４回洗浄した。マイクロシント−０の５０μｌの付加の前に、プレートを乾燥させ、シールし、その後、トリラックスマイクロベータシンチレーションカウンターを読み取った。非線形の曲線適合プログラムを用いて、ＩＣ５０値を競合曲線から決定した。チェンおよびプルソフ方程式により、Ｋｉ値をＩＣ５０値から算出した。

【1016】

本発明に従った化合物のＭ３ Ｋｉ値は、５０ｎＭ未満であり、そのほとんどが１０ｎＭ未満であった。本発明に従った好ましい化合物は、エナンチオマ混合物に対して、および少なくとも立体中心（２）上でのエナンチオマー純粋形態（ＳまたはＲ）の一つに対して、４ｎＭ未満、または３ｎＭ未満の、Ｋｉ値を有している。

【1017】

実施例２９
β２アドレナリン受容体放射性リガンド結合アッセイ
パーキンエルマー社からのヒトβ２アドレナリン受容体膜（７．５ｕｇ／ウェル）を、試験化合物を有する又は有しない０．３ｎＭ １２５−Ｉシアノピンドロール、または非特異結合決定に対するｓ−プロプラノロール（２μＭ）の飽和濃度で、培養した。体積２００μｌ中、９６ウェルポリプロピレンプレートで、アッセイを行った。用いたアッセイバッファは、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０２％アスコルビン酸（ｖ／ｖ）、（ｐＨ７．４）であった。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。プレートを、シールし、オービタルシェーカー（低速）上で、室温で１時間培養した。フィルタ多様体を用いて、０．５％ポリエチレンイミン（ｖ／ｖ）で前処理した９６ウェルユニフィルタＧＦ／Ｃ濾板上で、膜を採取し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び５００ｍＭ ＮａＣｌを含むアッセイバッファ２００μｌで４回洗浄した。マイクロシント−０の５０μｌの付加の前に、プレートを乾燥させ、シールし、その後、トリラックスマイクロベータシンチレーションカウンターを読み取った。
非線形の曲線適合プログラムを用いて、ＩＣ５０値を競合曲線から決定した。チェンおよびプルソフ方程式により、Ｋｉ値をＩＣ５０値から算出した。

【1018】

本発明に従った化合物のβ２ Ｋｉ値は、５０ｎＭ未満であり、そのほとんどが１０ｎＭ未満であった。

【1019】

以下の表では、検証された化合物を、以下の範囲に従った結合親和力に従って、分類した：
＋＋＋：ＩＣ５０＜０．３ｎＭ
＋＋：０．３〜３ｎＭの範囲のＩＣ５０
＋：ＩＣ５０＞３ｎＭ

【1020】

【表138】

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