特許 6905609 癌の処置のためのウリジンのジオキソラン類似体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6905609

(24)【登録日】2021年6月29日

(45)【発行日】2021年7月21日

(54)【発明の名称】癌の処置のためのウリジンのジオキソラン類似体

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/6558 20060101AFI20210708BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210708BHJP

【ＦＩ】

   C07F9/6558

   A61P35/00

   A61P43/00 121

   A61K31/675

   A61K45/00

【請求項の数】13

【外国語出願】

【全頁数】64

(21)【出願番号】特願2020-23051(P2020-23051)

(22)【出願日】2020年2月14日

(62)【分割の表示】特願2017-511226(P2017-511226)の分割

【原出願日】2015年8月24日

(65)【公開番号】特開2020-90535(P2020-90535A)

(43)【公開日】2020年6月11日

【審査請求日】2020年3月12日

(31)【優先権主張番号】1450983-0

(32)【優先日】2014年8月25日

(33)【優先権主張国】SE

(31)【優先権主張番号】1550858-3

(32)【優先日】2015年6月22日

(33)【優先権主張国】SE

(73)【特許権者】

【識別番号】507261423

【氏名又は名称】メディヴィル・アクチエボラーグ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】ベテル，リカルド

(72)【発明者】

【氏名】エネロス，アンデシュ

(72)【発明者】

【氏名】クラッソン，ビヨルン

(72)【発明者】

【氏名】エーバリ，フレードリク

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５１０８３２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉa：

【化1】

［式中：
Ｒ^１は、ＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｆであり；
Ｒ^１３は、フェニルまたはナフチルであり、そのいずれもがＲ^２２で置換されていてもよく；
Ｒ^１５は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルキル、ベンジルまたはフェニルであり；
Ｒ^２２は、ハロ、およびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルから選択される］
によって表される化合物、または医薬的に許容しうるその塩。

【請求項2】

Ｒ^１５がメチルである、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。

【請求項3】

Ｒ^１６がＣ_３−Ｃ_１０アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。

【請求項4】

Ｒ^１６が２−プロピルペンチルまたは２−エチルブチルである、請求項３に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。

【請求項5】

Ｒ^１６がベンジルである、請求項１または２に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。

【請求項6】

Ｒ^１６がＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。

【請求項7】

Ｒ^１３がＲ^２２で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。

【請求項8】

Ｒ^１３がフェニルである、請求項７に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。

【請求項9】

下記：

【化2】

である、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。

【請求項10】

下記：

【化3】

である、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩。

【請求項11】

治療的に有効な量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩を、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーと共同して含む、医薬組成物。

【請求項12】

癌の処置に用いるための、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、トロキサシタビンのリンプロドラッグおよびその誘導体であって、癌、とりわけ、肝細胞癌（ＨＣＣ）のような肝癌および続発性肝癌の処置に有用なものに関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む組成物および組み合わせ、ならびに、癌、とりわけＨＣＣのような肝癌の処置におけるそれらの使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

原発性肝癌は、全世界で６番目に頻度の高い癌であり、癌による死亡原因の第２位である。原発性悪性肝癌の約８５％を占め、発生率が上昇している、もっとも頻度の高い肝癌は、悪性になった肝細胞により形成される肝細胞癌（ＨＣＣ）である。肝細胞によって形成される他のタイプの癌は肝芽腫であり、これは、おもに小児に発生する稀な悪性腫瘍であり、小児における癌全体の約１％および１５才未満の原発性肝癌全体の７９％を占める。続発性肝癌、または肝臓での転移は、体のどこか他の場所で開始した後、肝臓に広がる癌である。続発性肝癌の例としては、多くの一般的タイプの癌、例えば、結腸癌、直腸癌、肺癌および乳癌が挙げられる。肝癌は、胆管、血管および免疫細胞など肝臓内部の他の構造物から形成する可能性もある。胆管の癌（胆管癌および胆管細胞嚢胞腺癌）は原発性肝癌の約６％を占める。

【0003】

早期ＨＣＣの場合は外科的切除および肝移植が治癒可能な治療法であるが、患者の２０％超は最終的に再発するか他の問題に直面し、ＨＣＣの診断の大部分は、これらの処置を行うには進行しすぎている段階で行われる。高周波アブレーションなどの局所療法は６０％を超える応答率を伴うが、一定割合の患者にしか適しておらず、必ずしも治癒的とは限らない。これまでに利用されてきた化学療法はＨＣＣにおける有効性が低く、今のところ応答率は２５％以下である。現在、ソラフェニブが進行性または切除不能ＨＣＣの処置に関する市場における唯一の有効な薬であり、したがって、再発率を低下させ、全生存率を上昇させるためのＨＣＣのさらなる処置が大いに必要とされている。

【0004】

多くのヌクレオシド類似体は抗癌活性を持つことが見いだされており、癌患者の処置に広く用いられる化学療法薬の主要クラスを構成している。この作用因子群は、代謝拮抗物質として知られ、細胞毒性活性を有するさまざまなピリミジンおよびプリンヌクレオシド誘導体を包含する。

【0005】

細胞のヌクレオチドキナーゼはヌクレオシドを対応する５’−モノホスフェートにリン酸化し、これがさらにジホスフェート、続いて医薬的に活性なトリホスフェートに変換される。いくつかのヌクレオシドはキナーゼによって効果的にリン酸化されることができないか、まったくキナーゼの基質ではないため、活性が弱いことが知られている。リン酸化の順序において、ヌクレオシド類似体の最初のリン酸化が律速であるのに対し、第２および第３のリン酸化はヌクレオシドの修飾に対する反応性が低い。ヌクレオシドモノホスフェート（ヌクレオチド）は、それ自体が血液中で概して不安定で、膜透過をほとんど示さず、したがって薬剤としての使用に適していない。ヌクレオシドおよびヌクレオシド類似体のトリホスフェートは非常に不安定で細胞透過性が低いため、どちらも考えうる薬剤候補としてみなすことができない。

【0006】

トロキサシタビン（ベータ−Ｌ−ジオキソランシチジン）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで固形悪性腫瘍および造血器悪性腫瘍の両方に対し幅広い活性を示している、非天然のＬ−配置を有する細胞毒性デオキシシチジン類似体である。とりわけ、ヒト癌細胞株、ならびに肝細胞、前立腺および腎臓を起源とする異種移植片に対し、印象的な
活性が観察されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５，３００８−３０１１，１９９５）。トロキサシタビンは、通常はヌクレオシドの最初のリン酸化段階に関与するキナーゼであるデオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）の変異を引き起こして、トロキサシタビンモノホスフェートを生じさせないか非常に低レベルにし、これにより耐性が生じることが示されている。

【0007】

トロキサシタビンは、急性骨髄性白血病の適応に関し２００８年に第ＩＩＩ相臨床試験に入ったが、登録まで進まなかった。中断されたトロキサシタビンでの第ＩＩ相試験は、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、黒色腫、ＮＳＣＬＣ、腎腫瘍、前立腺腫瘍および卵巣腫瘍を包含する。トロキサシタビンは一般に静脈内注入として投与され、これにより、癌部位にかかわりなく、多くの組織が薬剤に暴露されていた。

【0008】

トロキサシタビンは、親水性であるにもかかわらず受動拡散により細胞中に輸送されるが、他のキャリヤーで輸送されたヌクレオシドと比較して癌細胞に非常にゆっくりとしか蓄積されないことが示されている。

【0009】

国際公開ＷＯ２００８／０３０３７３号では、シトシン塩基部分にプロドラッグ基を持つトロキサシタビンの誘導体が開示されており、プロドラッグの親油性とそれらの抗腫瘍活性の関係が評価されている。該特許には、５’−ＯＨ修飾に関するエステラーゼの問題を回避するために、塩基の修飾が望ましいと記載されている。

【0010】

Ｄ−ヌクレオシドの５’ヒドロキシ官能基におけるホスホロアミデートプロドラッグは、ＨＣＶ感染症の処置で用いられるソホスブビルなどの抗ウイルス薬に首尾よく採用されてきた。細胞内にモノホスフェートを出現させるためのソホスブビルプロドラッグの脱マスキングは、特定の順序でいくつかの加水分解酵素が関与する複雑な多段階プロセスである。

【0011】

癌ヌクレオシドに対するホスホロアミデートプロドラッグの使用は、あまり成功していない。Ｎｕｃａｎａ社は、膵臓癌の処置のためのＤ−ヌクレオシドのゲムシタビンのホスホロアミデートプロドラッグである、Ａｃｅｌｅｒｉｎ（Ｎｕｃ−１０３１）を開発中である（構造に関しては、国際公開ＷＯ２００５０１２３２７号の７１頁参照）。しかしながら、ホスホロアミデートは化合物の親油性および細胞透過性を向上させると考えられてはいるが、Ａｃｅｌａｒｉｎプロドラッグは依然として静脈内注入として投与しなければならず、したがって、多くの健常な組織が細胞毒性代謝産物に暴露される。

【0012】

トロキサシタビンなどのＬ−ヌクレオシドのモノホスフェートプロドラッグでの経験は、さらに少ない。国際公開ＷＯ２００８０４８１２８号には、実施例１４の化合物を含む少数のトロキサシタビンモノホスフェートプロドラッグが開示されている：

【0013】

【化1】

【0014】

国際公開ＷＯ２００８０４８１２８号明細書または学問的文献の他の部分のどちらにも、該化合物のいずれもに関し癌または他の生物学的活性は開示されていない。そのようなプロドラッグが臨床試験に入ったという報告はない。しかしながら、国際公開ＷＯ２００８０４８１２８号の発明者らは、プロドラッグアプローチが特定組織で働くと思われるＤ−ヌクレオシドのゲムシタビン（Ｂａｒａｎｉａｋ ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１４ ２１３３−２０４０）およびプロドラッグの効力が対応する親ヌクレオシドに比べ２〜２０分の１であったＤ−ヌクレオシドのアジドチミジン（Ｋｕｌｉｃ ｅｔ ａｌ Ａｎｔｉｖｉｒ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１１ ２１（３） １４３−１５０）について、同様のプロドラッグを幅広く公表している。Ｋｕｌｉｃは、アジドチミジンプロドラッグは、最初にヌクレオシドに脱リン酸化された後にのみ、活性なトリホスフェート種にリン酸化される傾向があると推測している。プロドラッグアプローチはゲムシタビン（置換２’官能基に起因してＲＮＡと似ている）に働き、アジドチミジン（２’−デオキシであり、したがってＤＮＡに似ている）には働かないという点で、国際公開ＷＯ２００８０４８１２８号のトロキサシタビンのプロドラッグ（Ｌ−ＤＮＡではあるが、ＤＮＡ類似体である）は、アジドチミジンプロドラッグのように不活性である可能性が高いと仮定される。

【0015】

Ｂａｌｚａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ ２２５，３６３−３６９（１９９６）には、構造：

【0016】

【化2】

【0017】

を有する、Ｌ−ヌクレオシドのラミブジン／３ＴＣのホスホロアミデートプロドラッグであるＣＦ１１０９のＨＩＶおよびＨＢＶ活性が記載されている。Ｂａｌｚａｒｉｎｉは、このホスホロアミデートプロドラッグは、その親ヌクレオシド３ＴＣに比べＨＩＶに対する活性が約２５０分の１であったが、該プロドラッグは“Ｈｅｐ Ｇ２．２．１５細胞においてＨＢＶに対し実質的に同等に有効であった”と記載している。言い換えれば、この大きなホスホロアミデートメチルエステルプロドラッグ基の添加は、肝細胞株において抗ウイルス力を向上させなかった。Ｂａｌｚａｒｉｎｉは、該プロドラッグが、活性トリホスフェートにリン酸化される前に３ＴＣに代謝されるか否かは評価しなかった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0018】

【特許文献1】国際公開ＷＯ２００８／０３０３７３号

【特許文献2】国際公開ＷＯ２００５０１２３２７号

【特許文献3】国際公開ＷＯ２００８０４８１２８号

【非特許文献】

【0019】

【非特許文献1】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５５，３００８−３０１１，１９９５

【非特許文献2】Ｂｉｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１４ ２１３３−２０４０

【非特許文献3】Ａｎｔｉｖｉｒ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１１ ２１（３） １４３−１５０

【非特許文献4】Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ ２２５，３６３−３６９（１９９６）

【発明の概要】

【0020】

本発明は、経口投与に適したトロキサシタビンのリンプロドラッグ、とりわけホスホロアミデートのように肝臓を標的としたプロドラッグを提供する。これらのプロドラッグは、トロキサシタビン自体、および律速な最初のリン酸化段階が迂回されるためより効率的な形態である活性トリホスフェートと比較して、親油性が向上しているため、細胞透過性が改善されているという利点を有する。さらに、本発明の化合物は主として肝臓で活性なトリホスフェートに代謝され、これにより、標的器官に高濃度の活性化合物がもたらされると同時に、毒性に起因する他の器官での副作用が最小限に保たれる。

【発明を実施するための形態】

【0021】

一観点において、本発明は式（Ｉ）：

【0022】

【化3】

【0023】

［式中：
Ｒ^１は、ＯＲ^１１またはＮＲ^５Ｒ^５’であり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^６であり；
Ｒ^５’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_２２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
Ｒ^１１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１３は、Ｈ、フェニル、ピリジル、ベンジル、インドリルまたはナフチルであり、これに関し、該フェニル、ピリジル、ベンジル、インドリルおよびナフチルは、１、２または３個のＲ^２２で置換されていてもよく；
Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルキル、フェニル、ベンジルまたはインドリルであり；
Ｒ^１５’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；または
Ｒ^１５およびＲ^１５’は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン基を形成し、これに関し、各Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＯＲ^１８およびＳＲ^１８から選択される基で置換されていてもよく、各Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロおよびＯＲ^１８から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、そのいずれもが、ハロ、ＯＲ^１８およびＮ（Ｒ^１８）_２からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
各Ｒ^２２は、独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、フェニル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮおよびＮＯ_２から選択されるか、または隣接する環炭素原子に付着している任意の２個のＲ^２２基が結合して、−Ｏ−（ＣＲ^２３Ｒ^２３’）_１−６−Ｏ−を形成するこ
とができ；
Ｒ^２３およびＲ^２３’は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである］
によって表される化合物、または医薬的に許容しうるその塩および／もしくは溶媒和物を提供する。

【0024】

一態様において、本発明は式Ｉ：

【0025】

【化4】

【0026】

［式中：
Ｒ^１は、ＯＲ^１１またはＮＲ^５Ｒ^５’であり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^６またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６であり；
Ｒ^５’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_２２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
Ｒ^１１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１３は、Ｈ、フェニル、ピリジル、ベンジル、インドリルまたはナフチルであり、これに関し、該フェニル、ピリジル、ベンジル、インドリルおよびナフチルは、１、２または３個のＲ^２２で置換されていてもよく；
Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルキル、フェニル、ベンジルまたはインドリルであり；
Ｒ^１５’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；または
Ｒ^１５およびＲ^１５’は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン基を形成し、これに関し、各Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＯＲ^１８およびＳＲ^１８から選択される基で置換されていてもよく、各Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロおよびＯＲ^１８から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、そのいずれもが、ハロ、ＯＲ^１８およびＮ（Ｒ^１８）_２からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
各Ｒ^２２は、独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、フェニル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、ＮＯ_２およびトリメチルシリルから選択されるか、または隣接する環炭素原子に付着している任意の２個のＲ^２２基が結合して、−Ｏ−（ＣＲ^２３Ｒ^２３’）_１−６−Ｏ−を形成することができ；
Ｒ^２３およびＲ^２３’は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである］
によって表される化合物、または医薬的に許容しうるその塩および／もしくは溶媒和物を提供する。

【0027】

式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容しうる塩および／または溶媒和物の形態で提供してもよい。一態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容しうる塩の形態で提供される。第２の態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容しうる溶媒和物の形態で提供される。第３の態様において、本発明の化合物は、その遊離形態で提供される。

【0028】

本発明の典型的な態様において、Ｒ^１は、ＮＲ^５Ｒ^５’、例えば、ＮＨ_２またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。
Ｒ^２は、典型的にはＨである。

【0029】

好ましい態様において、Ｒ^１はＮＨ_２で、Ｒ^２はＨである。
他の態様において、Ｒ^１はＮＨ_２で、Ｒ^２はＦである。
式（Ｉ）の化合物において典型的には、−ＮＨＣ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５’）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１６部分は、天然および非天然アミノ酸残基を含むアミノ酸エステル残基を形成する。とりわけ該当するのは、Ｒ^１５’が水素で、Ｒ^１５がメチル、イソプロピル、イソブチルまたはベンジルであるアミノ酸残基である。典型的な配置において、Ｒ^１５’はＨであり、Ｒ^１５はＣ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。

【0030】

Ｒ^１５’が水素で、Ｒ^１５が水素以外のものである化合物において、不斉炭素原子における配置は典型的にはＬ−アミノ酸の配置であり、したがって、式（Ｉａ）：

【0031】

【化5】

【0032】

に示す立体化学的構造を有する化合物を提供する。
式Ｉａの化合物の好ましい配置において、Ｒ^１５はメチルである。
式Ｉａの化合物の他の配置において、Ｒ^１５はベンジルである。

【0033】

式Ｉａの化合物の代表的配置において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^１３は、フェニル、ナフチルまたはインドリルであり、そのいずれもが、ハロ、例えばブロモ、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル、例えばシクロプロピルで置換されていてもよく；
Ｒ^１５は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり
Ｒ^１６は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルである。

【0034】

式Ｉａの化合物の他の代表的配置において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^１３は、ナフチルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたはベンジルである。

【0035】

式Ｉａの化合物の他の代表的配置において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^１３は、４位がハロ、例えばブロモ、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル、例えばシクロプロピルで置換されていてもよい、フェニルであり；
Ｒ^１５は、メチルであり；
Ｒ^１６は、Ｃ_３−Ｃ_８アルキルである。

【0036】

式Ｉａの化合物の他の代表的配置において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^１３は、フェニルであり；
Ｒ^１５は、メチルであり；
Ｒ^１６は、Ｃ_３−Ｃ_８アルキルである。

【0037】

式Ｉａの化合物の他の代表的配置において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｆであり；
Ｒ^１３は、フェニル、ナフチルまたはインドリルであり、そのいずれもが、ハロ、例えばブロモ、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル、例えばシクロプロピルで置換されていてもよく；
Ｒ^１５は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり
Ｒ^１６は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルである。

【0038】

式Ｉａの化合物の他の代表的配置において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｆであり；
Ｒ^１３は、ナフチルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたはベンジルである。

【0039】

式Ｉａの化合物の他の代表的配置において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｆであり；
Ｒ^１３は、４位がハロ、例えばブロモ、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル、例えばシクロプロピルで置換されていてもよい、フェニルであり；
Ｒ^１５は、メチルであり；
Ｒ^１６は、Ｃ_３−Ｃ_８アルキルである。

【0040】

式Ｉａの化合物の他の代表的配置において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｆであり；
Ｒ^１３は、フェニルであり；
Ｒ^１５は、メチルであり；
Ｒ^１６は、Ｃ_３−Ｃ_８アルキルである。

【0041】

さらなる配置において、Ｒ^１５およびＲ^１５’は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する。

【0042】

Ｒ^１６は、典型的にはＣ_１−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルである。
Ｒ^１６の代表的意味としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_１−Ｃ_３アルキルが挙げられる。Ｒ^１６の好ましい意味はメチルであり、Ｒ^１６の他の好ましい意味はイソプロピルである。

【0043】

一態様において、Ｒ^１６はＣ_３−Ｃ_１０アルキルである。
この態様に従ったＲ^１６の代表的意味としては、分枝状Ｃ_５−Ｃ_８アルキルが挙げられる。一態様において、Ｒ^１６の分枝点はＣ_１である。他の態様において、Ｒ^１６の分枝点はＣ_２である。これらの態様に従って典型的には、Ｒ^１５’はＨであり、Ｒ^１５が付着している炭素原子における立体化学的構造はＬ−アミノ酸のものであり、したがって、一般式：

【0044】

【化6】

【0045】

［式中、Ｒ^１６１およびＲ^１６２は同一または異なるＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１６３およびＲ^１６４は同一または異なるＣ_１−Ｃ_３アルキルである］
の化合物を提供する。

【0046】

式（Ｉａ’）の化合物において典型的には、Ｒ^１６は２−ペンチルである、すなわち、Ｒ^１６１はプロピルでＲ^１６２はメチルである。
式（Ｉａ’）の化合物の他の典型的配置において、Ｒ^１６は２−ブチルである、すなわち、Ｒ^１６１はエチルでＲ^１６２はメチルである。

【0047】

式（Ｉａ’’）の化合物において典型的には、Ｒ^１６は２−プロピルペンチルまたは２−エチルブチルである、すなわち、Ｒ^１６３およびＲ^１６４は両方とも、それぞれプロピルまたはエチルである。

【0048】

Ｒ^１６の他の代表的意味としては、シクロヘキシルなどのＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルが挙げられる。
Ｒ^１６の他の代表的意味は、シクロペンチルである。

【0049】

Ｒ^１６の他の代表的意味は、ベンジルである。
Ｒ^１３は典型的にはフェニル、ナフチルまたはインドリルであり、そのいずれもが１または２個のＲ^２２で置換されていてもよい。

【0050】

本発明の一態様において、Ｒ^１３はフェニルまたはナフチルであり、そのいずれもが置換されていてもよい。
本発明の一態様において、Ｒ^１３はナフチルである。

【0051】

本発明の好ましい態様において、Ｒ^１３はフェニルである。
Ｒ^１３の代表例としては、１、２または３個のＲ^２２で置換されていてもよいフェニルが挙げられ、したがって、式（ＩＩ−ａａ）：

【0052】

【化7】

【0053】

［式中、各Ｒ^２２は、存在する場合、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立して選択される］
の化合物を提供する。典型的には、フェニル環は置換されていないか、１個のＲ^２２で置換されている。

【0054】

式（ＩＩ−ａａ）の化合物の一配置において、フェニル環は置換されていない。
式（ＩＩ−ａａ）の化合物の他の配置において、フェニル環は１個のＲ^２２で置換されている。この配置に典型的には、置換基Ｒ^２２はフェニル環の４位に位置している。

【0055】

本発明の化合物の一態様において、Ｒ^１３は、４位がハロ、例えばブロモ、またはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキル、例えばシクロプロピルで置換されている、フェニルである。
式（ＩＩ−ａａ）の化合物の一配置において、フェニル環はカルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されている。この配置の代表例を、部分式：

【0056】

【化8】

【0057】

に例示する。
式（ＩＩ−ａａ）の化合物の他の配置において、フェニル環は、隣接する炭素原子上に位置する２個のＲ^２２で置換されており、２個のＲ^２２が結合して−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を形成し、こうして、部分構造：

【0058】

【化9】

【0059】

を形成する。
Ｒ^１３の他の代表的意味としては、置換されていてもよいピリジルが挙げられる。典型的には、ピリジル部分は置換されていないか、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノからそ
れぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されている。

【0060】

式（Ｉ）の化合物の典型的態様において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１３は、フェニル、ナフチルまたはインドリルであり、そのいずれもが、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_３ハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ^１５’はＨで、Ｒ^１５はＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ^１６は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルである。

【0061】

式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の典型的態様において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１３は、フェニルまたはナフチルであり、そのいずれもが、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_３ハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ^１５’はＨで、Ｒ^１５はＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ^１６は、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルである。

【0062】

式（Ｉ）の化合物の他の典型的態様において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^１３は、フェニルであり；
Ｒ^１５’はＨで、Ｒ^１５はＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１６は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはシクロヘキシルである。

【0063】

式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の他の典型的態様において、
Ｒ^１は、ＮＨ_２であり；
Ｒ^２は、Ｈであり；
Ｒ^１３は、フェニルであり；
Ｒ^１５’はＨで、Ｒ^１５はＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ^１６は、Ｃ_３−Ｃ_８アルキル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

【0064】

本発明の化合物は、癌、特にＨＣＣなどの肝癌に対し活性を示し、癌を有する温血動物、とりわけヒトの処置における医薬品として用いることができる。特に、該化合物は、ＨＣＣなどの肝癌を有するヒトの処置における医薬品として用いることができる。

【0065】

望ましくない副作用、とりわけ他の器官における毒性を回避するために、腫瘍部位に薬物を送達する一方、正常組織への暴露を減少させることが、極めて重要である。本発明の化合物は、胃液中で安定であるが肝酵素によって容易に代謝され、したがって、胃で吸収され、マスキングされた細胞毒性作用因子として肝臓に輸送されることができ、ここで、吸収、代謝、および活性細胞毒性トリホスフェートの形成が起こる。したがって、本発明は、主として肝臓で吸収および処理され、こうして体内の他の器官への暴露および有毒な副作用が最小限に抑えられる化合物を提供する。

【0066】

理論に結びつけようとするものではないが、本発明の化合物の抗腫瘍(anti-oncogenic)活性は、急速に活動する癌の腫瘍形成性(tumourogenic)細胞の細胞過程に対して直接働くことができるが、追加的または代替的に、腫瘍微小環境の調節、例えば、脈管形成を阻害し、これにより腫瘍を栄養不足に陥らせて腫瘍成長の阻害をもたらすことにより、それらの作用を発揮することができる。

【0067】

本発明の化合物は、続発性肝癌、転移性肝癌、すなわち、体の他の部分、例えば、結腸、肺または胸部から生じ、肝臓に移動する癌の処置にも有用である。
本発明はまた、癌、特にＨＣＣなどの肝癌を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法に関し、前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループを投与することを含む。

【0068】

本発明はまた、続発性肝癌を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法に関し、前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループを投与することを含む。
前記医薬品としての使用または処置方法は、癌を有する被験者に有効量の式（Ｉ）の化合物を全身投与することを含む。

【0069】

一観点において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、賦形剤またはキャリヤーと共同して含む医薬組成物を提供する。
他の観点において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、賦形剤またはキャリヤーと共同して含む、癌の処置に用いるための医薬組成物を提供する。

【0070】

他の観点において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、賦形剤またはキャリヤーと共同して含む、ＨＣＣなどの肝癌の処置に用いるための医薬組成物を提供する。

【0071】

他の観点において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、賦形剤またはキャリヤーと共同して含む、続発性肝癌の処置に用いるための医薬組成物を提供する。

【0072】

他の観点において、本発明は、本明細書中に明記する医薬組成物の調製方法であって、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、賦形剤および／またはキャリヤーを、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物と密接に混合することを含む方法に関する。

【0073】

他の観点において、本発明は、上記処置または阻害に用いるための医薬組成物であって、さらに１以上の追加的治療薬を含む前記医薬組成物を提供する。
上記医薬組成物は、典型的には有効量（例えばヒトに関し）の式（Ｉ）の化合物を含有するが、それにもかかわらず、他の作用因子との組み合わせまたは複数回投与での使用を意図する場合、治療量未満の式（Ｉ）の化合物が有用である可能性がある。

【0074】

この文脈において、治療的に有効な量は、意図する結果をもたらすのに十分な量である。治療的に有効な量は、各個別症例における個々の要件によって異なる。用量に影響を及ぼす特徴は、例えば、処置する疾患の重症度、処置する被験者の年齢、体重、全身の健康状態などである。抗癌作用に関し、該作用は、さらなる腫瘍成長の阻害、転移の可能性低減もしくは排除、または腫瘍における細胞死の産生であることができ、腫瘍の縮小、または患者の腫瘍が軽快した後の腫瘍の再成長の防止をもたらすことができる。

【0075】

他の観点において、本発明は、医薬として用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の観点において、本発明は、癌の処置に用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の観点において、本発明は、ＨＣＣなどの肝癌の処置に用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0076】

他の観点において、本発明は、続発性肝癌の処置に用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の観点において、本発明は、１以上の追加的な癌の処置（１以上）、例えば、他の抗
癌剤、手術、免疫療法、および／または高周波アブレーションなどの局所療法と組み合わせて上記処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0077】

他の態様において、追加的抗癌処置は放射線療法である。
一態様において、追加的抗癌処置は、強力な抗腫瘍活性を示す１以上の他のヌクレオシド類似体（１以上）である。

【0078】

一観点において、本発明は、治療的に有効な量の式の化合物と、化学療法薬、多剤耐性克服剤および生体応答修飾物質からなる群より選択される１以上の追加的治療薬（１以上）とを含む医薬的組み合わせを提供する。

【0079】

この観点の一態様において、さらなる治療薬は化学療法薬である。
他の観点において、本発明は、医薬の製造に用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0080】

他の観点において、本発明は、癌の処置のための医薬の製造に用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の観点において、本発明は、ＨＣＣなどの肝癌の処置のための医薬の製造に用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0081】

他の観点において、本発明は、続発性肝癌の処置のための医薬の製造に用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の観点において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、被験者、例えば、癌の処置を必要としているヒトに投与することを含む、癌の処置方法を提供する。

【0082】

他の観点において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、被験者、例えば、ＨＣＣなどの肝癌の処置を必要としているヒトに投与することを含む、ＨＣＣなどの肝癌の処置方法を提供する。

【0083】

他の観点において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、被験者、例えば、続発性肝癌の処置を必要としているヒトに投与することを含む、続発性肝癌の処置方法を提供する。

【0084】

他の観点において、本発明は、追加的な癌の処置（１以上）、例えば、他の抗癌剤、手術、免疫療法、および／または高周波アブレーションなどの局所療法と組み合わせた、上記処置方法を提供する。

【0085】

一観点において、本発明は、原発性または続発性肝癌の処置方法であって、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を含み、さらに、化学療法薬、多剤耐性克服剤および生体応答修飾物質からなる群より選択される１以上の追加的治療薬（１以上）を含む、医薬的組み合わせを投与することを含む、前記処置方法を提供する。

【0086】

この観点の一態様において、他の治療薬は、化学療法薬である。
一観点において、本発明は、以下：

【0087】

【化10】

【0088】

【化11】

【0089】

に示す化合物から選択される式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうるその塩を提供する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物の製造で用いるための新規中間体、およびそのような中間体の製造に関する。

【0090】

‘式（Ｉ）の化合物’、‘該発明の化合物”、“本発明の化合物”という用語または同様の用語が上記または下記で用いられる場合はつねに、それは、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループを、すべての考えうる立体化学的異性体形態、それらの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、第四級アミンおよび金属錯体を含めて、包含するものとする。

【0091】

本発明の化合物は、投与するためにさまざまな医薬形態に配合することができる。適した組成物として、経口投与薬に通常採用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性構成成分として、付加塩形態または溶媒和物の状態にあってもよい有効量の特定の化合物を、医薬的に許容しうるキャリヤーとの密接な混合物の状態で組み合わせる。このキャリヤーは、投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。これらの医薬組成物は、経口投与に適した単一剤形にあることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の調製では、通常の医薬媒体のいずれか、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルションおよび溶液などの経口液体製剤の場合は、水、グリコール、オイル、アルコールなど；または、粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤の場合は、デンプン、糖類、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などのような固体キャリヤー；などを、採用することができる。錠剤およびカプセルは投与が容易なので、それらはもっとも有利な経口単位剤形に相当し、この場合、明らかに固体医薬キャリヤーが採用される。使用する直前に液体形態の製剤に変化させることを意図した固体形態の製剤も包含される。

【0092】

投与を容易にし投与量を均一にするために、上記医薬組成物を単位剤形の状態に配合することが特に有利である。本明細書中で用いる単位剤形は、単位投与量として適した物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な医薬キャリヤーと共同して望ましい治療効果をもたらすように計算された所定分量の活性構成成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、オブラート剤など、およびそれらの分離された多重物(segregated multiples)である。

【0093】

一般に、抗癌的に有効な１日量は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約７００ｍｇ／ｋｇ、または約０．５〜約４００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約２〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１０〜約１５０ｍｇ／ｋｇであると企図される。必要用量を２、３、４またはそれより多くの副用量(sub-dose)として１日を通して適切な間隔で投与することが、適切な場合もある。前記副用量は、例えば単位剤形あたり約１〜約５０００ｍｇ、または約５０〜約３０００ｍｇ、または約１００〜約１０００ｍｇ、または約２００〜約６００ｍｇ、または約１００〜約４００ｍｇの活性構成成分を含有する単位剤形として、配合することができる。

【0094】

本発明の化合物は、単独で抗癌作用を示すことができ、および／または他の抗癌剤の能力を増強して抗癌作用を示すことができる。
本発明の化合物は、明確な立体異性体として表される。そのような化合物の絶対配置は、当分野で公知の方法、例えば、Ｘ線回折もしくはＮＭＲ、および／または立体化学的構造が公知の出発材料からの推測などを用いて、決定することができる。本発明に従った医薬組成物は、示された立体異性体の実質的に立体異性的に純粋な調製物を含むことが好ましい。

【0095】

本明細書中で言及する化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、前記化合物または中間体と同じ基本的分子構造の他のエタンチオマー形態またはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。とりわけ、“立体異性的に純粋な”という用語は、少なくとも８０％の立体異性過剰率（すなわち、最低９０％の１つの異性体および最大１０％の他の考えうる異性体）から最大１００％の立体異性過剰率（すなわち、１００％の１つの異性体および他方はなし）を有する化合物または中間体、より詳細には、９０％から最大１００％の立体異性過剰率を有する、さらにより詳細には、９４％から最大１００％の立体異性過剰率を有する、もっとも詳細には、９７％から最大１００％の立体異性過剰率を有する、化合物または中間体に関する。“エナンチオマー的に純粋な”および“ジアステレオマー的に純粋な”という用語は、同様に、しかし当該混合物のエナンチオマー過剰率およびジアステレオマー過剰率をそれぞれ考慮して、理解すべきである。

【0096】

本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、当分野で周知の手順の施用により得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸または塩基を有するジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより、互いから分離することができる。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー技術により分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。特定の立体異性体が望ましい場合、前記化合物は、立体特異的調製方法により合成することが好ましい。これらの方法では、エナンチオマー的に純粋な出発材料を採用すると有利である。

【0097】

本発明の化合物のジアステレオマーラセミ化合物は、従来法により別個に得ることができる。有利に採用することができる適した物理的分離法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。

【0098】

本発明の化合物中にリン原子が存在する場合、リン原子はキラル中心に相当することができる。この中心におけるキラリティーを、カーン−インゴールド−プレローグの優先規則に従って“Ｒ”または“Ｓ”と明示する。キラリティーが示されていない場合、Ｒ−およびＳ−異性体の両方、ならびに両方の混合物、すなわちジアステレオマー混合物が包含されることを意味するものとする。

【0099】

本発明の好ましい態様では、リン原子にＳ−配置を有する立体異性体が包含される。これらの立体異性体をＳ_ｐと明示する。
本発明の他の態様では、リン原子にＲ−配置を有する立体異性体が包含される。これらの立体異性体をＲ_ｐと明示する。

【0100】

本発明の他の態様では、ジアステレオマー混合物、すなわち、リン原子にＲ−またはＳ−配置を有する化合物の混合物が包含される。
本発明は、１以上の原子が、該原子の同位体、すなわち、自然界に典型的に見いだされるもの（１以上）と原子番号は同じであるが原子質量が異なる原子により置き換えられている、式（Ｉ）の同位体標識化合物も包含する。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されるものではないが、^２Ｈおよび^３Ｈ（それぞれ重水素をＤおよび三重水素をＴとも示す）などの水素同位体、^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの炭素同位体、^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素同位体、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素同位体、^３１Ｐおよび^３２Ｐなどのリン同位体、^３５Ｓなどの硫黄同位体、^１８Ｆなどのフッ素同位体、^３６Ｃｌなどの塩素同位体、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒなどの臭素同位体、ならびに^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉなどのヨウ素同位体が挙げられる。同位体標識化合物に包含される同位体の選択は、該化合物の具体的用途に依存する。例えば、薬剤または基質組織分布アッセイの場合、^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物が、一般にもっとも有用である。放射性イメージング用途、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の場合、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１３Ｎまたは^１５Ｏなどの陽電子放出同位体が有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈを組み込むと、式（Ｉ）の化合物に、より優れた代謝的安定性をもたらすことができ、これにより、例えば、化合物のｉｎ ｖｉｖｏ半減期を延長させるか、必要用量を低減することができる。

【0101】

本発明の同位体標識化合物は、適切な同位体標識試薬もしくは出発材料を対応する非同位体標識試薬もしくは出発材料の代わりに用いることによって、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例に記載するプロセスと類似のプロセスにより、または当業者に公知の従来技術により、調製することができる。

【0102】

医薬的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物の治療的に活性な酸および塩基付加塩形態を含む。該当するのは、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループの遊離形態、すなわち非塩形態である。

【0103】

医薬的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態を当該の適した酸で処理することにより、好都合に得ることができる。適した酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および同様の酸などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様の酸などの有機酸を含む。反対に、前記塩形態は、適した塩基との処理により遊離塩基形態に転化することができる。

【0104】

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適した有機および無機塩基との処理により、それらの非毒性の金属またはアミン付加塩形態に転化することもできる。適した塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基を伴う塩、例えばベンザシン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸を伴う塩、例えば、アルギニン、リシンなどを含む。

【0105】

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性形態で存在することもできる。例えば、アミド基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）の互変異性形態はイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）であり、これは、芳香族特性を有する環に安定化することができる。そのような形態は、本明細書中に表す構造式に明確に示してはいないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。

【0106】

要約書、明細書および特許請求の範囲の全体にわたりここで用いられる用語および表現は、特記しない限り、以下に定義するとおりに解釈するものとする。各用語の意味は、各出現箇所で独立している。これらの定義は、特記しない限り、ある用語が単独で用いられるか他の用語と組み合わせて用いられるかにかかわらず適用される。本明細書中で用いられ、明確に定義されていない用語または表現は、当分野で用いられる一般的意味を有すると解釈するものとする。化学名、慣用名および化学構造は、同じ構造を記載するために互換的に用いることができる。化合物が化学構造および化学名の両方を用いて言及され、構造と名称の間に曖昧さが存在する場合、構造が優位である。

【0107】

そのまま、または複合的表現における“Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキル”、例えば、Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎハロアルキル、Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルカルボニル、Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルアミンなどは、明示された炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を表し、例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、ペンチルおよびヘキシルのすべての直鎖および分枝鎖異性体も含めて、対応する意味を有する。本発明で用いるのに好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含むＣ_１−Ｃ_６アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチルおよびイソブチルなどのＣ_１−Ｃ_４アルキルである。メチルおよびイソプロピルが典型的には好ましい。アルキル基は、非置換であるか、同一または異なっていることができる１以上の置換基により置換されていることができ、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。特記しない限り、アルキル基は非置換であることが一般に好ましい。

【0108】

“Ｃ_２−Ｃ_ｎアルケニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、明示された炭素原子数を有する、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を表し、例えば、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。非限定的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であるが、同一または異なっていることができる１以上の置換基により置換されていることができ、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。特記しない限り、アルケニル基は非置換であることが一般に好ましい。

【0109】

“Ｃ_２−Ｃ_ｎアルキニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、明示された炭素原子数を有する、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を表し、例えば、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。非限定的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であるか、同一または異なっていることができる１以上の置換基により置換されていることができ、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。特記しない限り、アルキニル基は非置換であることが一般に好ましい。

【0110】

本明細書中で用いる“Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎハロアルキル”という用語は、少なくとも１個のＣ原子がハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロで置換されている、Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルを表す（例えば、Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎハロアルキル基は１〜３個のハロゲン原子を含有することができる）。典型的なハロアルキル基はＣ_１−Ｃ_２ハロアルキルであり、ハロは適切にはフルオロを表す。代表的なハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。

【0111】

本明細書中で用いる“Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎヒドロキシアルキル”という用語は、少なくとも１個のＣ原子が１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルを表す。典型的なＣ_ｍ−Ｃ_ｎヒドロキシアルキル基は、１個のＣ原子が１個のヒドロキシ基で置換されているＣ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルである。代表的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルが挙げられる。

【0112】

本明細書中で用いる“Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアミノアルキル”という用語は、少なくとも１個のＣ原子が１個のアミノ基で置換されているＣ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルを表す。典型的なＣ_ｍ−Ｃ_ｎアミノアルキル基は、１個のＣ原子が１個のアミノ基で置換されているＣ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルである。代表的なアミノアルキル基としては、アミノメチルおよびアミノエチルが挙げられる。

【0113】

本明細書中で用いる“Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキレン”という用語は、示した炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の二価アルキル基を表す。本発明で用いるのに好ましいＣ_ｍ−Ｃ_ｎアルキレン基は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンである。アルキレン基の非限定的例としては、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−および−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−が挙げられる。

【0114】

“Ｍｅ”という用語はメチルを意味し、“ＭｅＯ”はメトキシを意味する。
“Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルカルボニル”という用語は、式Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキル部分は先に定義したとおりである］を表す。典型的には、“Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルカルボニル”はＣ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である。

【0115】

“Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルコキシ”は、基Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキル−Ｏ−［式中、Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルは先に定義したとおりである］を表す。とりわけ該当するのは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシおよびイソブトキシを含むＣ_１−Ｃ_４アルコキシである。メトキシおよびイソプロポキシが典型的には好ましい。Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシは、ペントキシおよびヘキソキシのすべての直鎖状および分枝鎖状異性体を包含するように拡大された、相当する意味を有する。

【0116】

“Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルコキシカルボニル”という用語は、式Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルコキシ部分は先に定義したとおりである］の基を表す。典型的には、“Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎアルコキシカルボニル”はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−である。

【0117】

“アミノ”という用語は、基−ＮＨ_２を表す。
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲン基を表す。典型的には、ハロ基はフルオロまたはクロロである。

【0118】

“アリール”という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチル基を意味する。
“ヘテロシクロアルキル”という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する安定な飽和単環式３〜７員環を表す。一態様において、安定な飽和単環式３〜７員環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を１個含有する。第２の態様において、安定な飽和単環式３〜７員環は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子を２個含有する。第３の態様において、安定な飽和単環式３〜７員環は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子を３個含有する。Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する安定な飽和単環式３〜７員環は、典型的には、５〜７員環、例えば５または６員環であることができる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、同一または異なっていることができる１以上の置換基により置換されていることができ、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。特記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は非置換であることが一般に好ましい。

【0119】

“ヘテロアリール”という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する安定な単環式または二環式芳香環系であって、各環が５または６個の環原子を有するものを表す。本発明の一態様において、安定な単環式または二環式芳香環系は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を１個含有し、各環は５または６個の環原子を有する。本発明の第２の態様において、安定な単環式または二環式芳香環系は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子を２個含有し、各環は５または６個の環原子を有する。第３の態様において、安定な単環式または二環式芳香環系は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子を３個含有し、各環は５または６個の環原子を有する。第４の態様において、安定な単環式または二環式芳香環系は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子を４個含有し、各環は５または６個の環原子を有する。ヘテロアリールの一態様は、フラボンを含む。

【0120】

“Ｃ_３−Ｃ_ｎシクロアルキル”という用語は、示した炭素原子数を有する環状一価アルキル基を表し、例えば、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状一価アルキル基を意味する。本発明に用いるのに好ましいシクロアルキル基は、Ｃ_３−Ｃ_４アルキル、すなわち、シクロプロピルおよびシクロブチルである。シクロアルキル基は、非置換であるか、同一または異なっていることができる１以上の置換基により置換されていることができ、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。特記しない限り、シクロアルキル基は非置換であることが一般に好ましい。

【0121】

“アミノＣ_ｍ−Ｃ_ｎアルキル”という用語は、先に定義したＣ_ｍ−Ｃ_ｎアルキル基であって、アミノ基で置換されている、すなわち、アルキル部分の水素原子１個が、ＮＨ_２−基によって置き換えられているものを表す。典型的には、“アミノＣ_ｍ−Ｃ_ｎアルキル”はアミノＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0122】

“アミノＣ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルカルボニル”という用語は、先に定義したＣ_ｍ−Ｃ_ｎアル
キルカルボニル基であって、アルキル部分の水素原子１個がＮＨ_２−基によって置き換えられているものを表す。典型的には、“アミノＣ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルカルボニル”はアミノＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルである。アミノＣ_ｍ−Ｃ_ｎアルキルカルボニルの例としては、限定されるものではないが、グリシル：Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、アラニル：Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、バリニル：Ｃ＝ＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ロイシニル：Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、イソロイシニル：Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）およびノルロイシニル：Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３などが挙げられる。この定義は、天然に存在するアミノ酸に限定されない。

【0123】

本明細書中で用いる場合、“（＝Ｏ）”という用語は、炭素原子に付着している場合はカルボニル部分を形成する。原子は、その原子の原子価が許容する場合、オキソ基を１個だけ持つことができることに、留意すべきである。

【0124】

“一リン酸エステル、二リン酸エステルおよび三リン酸エステル”という用語は、基：

【0125】

【化12】

【0126】

をさす。
本明細書中で用いる場合、定義に用いられる任意の分子部分上の基の位置は、そのような部分が化学的に安定である限り、そのような部分上のどこであってもよい。任意の部分において１回より多く任意の可変物の存在が生じる場合、各定義は独立している。

【0127】

“溶媒和物”という用語は、式（Ｉ）の化合物およびその塩が形成することができる任意の医薬的に許容しうる溶媒和物を包含する。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート、例えば、エタノラート、プロパノラートなど、特に水和物である。

【0128】

本明細書中で用いる“プロドラッグ”という用語は、被験者に投与するとｉｎ ｖｉｖｏで代謝的および／または化学的過程により容易に変換して活性化合物を生じることができる薬物前駆体である化合物を意味する。

【0129】

本明細書中で用いる“肝臓を標的とするプロドラッグ”という表現は、主として肝臓で活性種に代謝されるプロドラッグを意味する。
本明細書中で用いられる“肝癌”という表現は、原発性および続発性肝癌、すなわち、それぞれ肝臓で生じる癌および他の臓器の癌からの肝転移の両方を包含することを意味する。

【0130】

関連する用語は、上記定義および該技術分野における一般的使用と一致して解釈すべきである。
一般に、本出願に用いられる化合物の名前は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０を用いて作り出している。これに加えて、構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または点線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
一般的合成方法
本発明の化合物は、さまざまな方法、例えば、以下に示し記載する例示的合成スキームに表すような方法により、調製することができる。用いられる出発材料および試薬は、商
業的供給者から入手することができ、または、当業者に周知の方法を用いて、参考文献中に説明されている文献の手順に従って調製することができる。

【0131】

スキーム１は、式（Ｉ）の化合物への一般的経路を例示している。

【0132】

【化13】

【0133】

上記のように調製した市販のトロキサシタビン誘導体（１ａ）を、望ましいホスホロアミデート試薬（１ｂ）［式中、Ｌｇは、適した脱離基、例えば、塩化物のようなハロゲンまたはペンタクロロフェノール、ｐ−ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノールなどのような活性化フェノールである］と、不活性溶媒中、例えば、ジエチルエーテルもしくはＴＨＦなどのエーテル、またはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中、塩基、例えば、Ｎ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ）またはｔｅｒｔ．ブチルマグネシウムクロリドのようなグリニャール試薬などの存在下で縮合させると、ホスホロアミデート誘導体（１ｃ）が生じる。

【0134】

上記スキームで用いられるホスホロアミデート試薬（１ｂ）［式中、Ｌｇはクロロである］、すなわちホスホロアミドクロリデートは、スキーム２に例示するようにオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）から出発する２段階反応で調製することができる。

【0135】

【化14】

【0136】

ＰＯＣｌ_３をＥｔ_２Ｏのような不活性溶媒中で望ましいアルコールＲ^１３ＯＨと縮合させると、アルコキシまたはアリールオキシホスホロジクロリデート（２ａ）が生じる。アミノ酸誘導体（２ｂ）との後続反応により、ホスホロアミドクロリデート［式中、Ｒ^３’はＨである］が生じる（２ｃ）。

【0137】

望ましい場合、スキーム３に大まかに例示するように、得られたホスホロアミドクロリデート（２ｃ）を、脱離基として活性化フェノール、例えば、ペンタフルオロフェノールまたはｐ−ＮＯ_２−フェノールを有する対応するリン酸化剤に転化してもよい。

【0138】

【化15】

【0139】

この転化は、クロロ誘導体（２ｃ）を、トリエチルアミンまたは同様のものなどの塩基の存在下で望ましい活性化フェノールと反応させ、これによりリン酸化剤（３ａ）および（３ｂ）をもたらすことにより、好都合に実施される。

【0140】

上記スキームに用いられるさまざまな保護基（ＰＧ）の使用は当業者に公知であり、それらの有用性および他の代替物は文献に広く記載されている。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版 ニューヨーク：Ｗｉｌｅｙ；１９９５参照。

【0141】

本明細書中で用いる“Ｎ−保護基”または“Ｎ−保護されている”という用語は、アミノ酸もしくはペプチドのＮ−末端を保護すること、または合成手順の間に望ましくない反応に対しアミノ基を保護することを目的とする基をさす。一般に用いられるＮ−保護基はＧｒｅｅｎｅに開示されている。Ｎ−保護基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのようなアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのようなスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのようなカルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのようなアルキル基；および、トリメチルシリルなどのようなシリル基が挙げられる。好ましいＮ−保護基としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が挙げられる。

【0142】

ヒドロキシおよび／またはカルボキシ保護基もＧｒｅｅｎｅの同書に広く概説されており、メチルなどのエーテル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル
、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチルなどのような置換メチルエーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどのようなシリルエーテル、１−エトキシメチル、１−メチル−１−メトキシエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルなどのような置換エチルエーテル、トリチルなどのアラルキル基、およびピキシル（９−ヒドロキシ−９−フェニルキサンテン誘導体、特に塩化物）が包含される。エステルヒドロキシ保護基としては、ホルメート、ベンジルホルメート、クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、ピバロエート、アダマントエート、メシトエート、ベンゾエートなどのようなエステルが挙げられる。カルボネートヒドロキシ保護基としては、メチル、ビニル、アリル、シンナミル、ベンジルなどが挙げられる。
態様の詳細な説明
したがって、ここで、本発明のさまざまな態様および中間体を、以下の実施例により例示する。実施例は本発明をさらに例示することを意図したものに過ぎず、本発明の範囲を決して制限するものではない。化合物の名前は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェア、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ、バージョン１２．０．２により作り出した。

【0143】

上記定義に加えて、以下の略語を上記合成スキームおよび以下の実施例に用いる。本明細書中に用いる略語が定義されていない場合、それは一般的に受け入れられている意味を有する。
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＰ−Ｃｌ ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＴ ３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール
ｏｎ 一晩
Ｐｇ 保護基
Ｐｈ フェニル
ｒｔ 室温
ＴＥＳＴ ビス（トリエトキシシリル）プロピル−四硫化物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ 無水トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル

【実施例】

【0144】

トロキサシタビンの調製

【0145】

【化16】

【0146】

段階１）（（２，２−ジメトキシエトキシ）メチル）ベンゼン（Ｔｒ−１）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２，２−ジメトキシエタノール（５０ｇ、０．４７１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で臭化ベンジル（５６．０３ｍＬ、０．４７１ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２０．７ｇ、０．５１８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を加え、反応混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および濃縮し、得られた粗生物をヘキサン中の４〜６％ＥｔＯＡｃとして６０〜１２０シリカ上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｇ、６０％）を液体として得た。
段階２）（５Ｓ）−５−（（４Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン（Ｔｒ−２）
Ｌ−アスコルビン酸（４４．９ｇ、０．２５５ｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（８９８ｍＬ）中の化合物Ｔｒ−１（６０ｇ、０．３０６ｍｏｌ）の溶液に加えた後、ｐＴＳＡ一水和物（１５．５ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣ）、アセトニトリルの体積の半分を留去し、該プロセスを２回繰り返した。溶媒を完全に除去し、立体異性体の混合物としての表題化合物を得た（９１ｇ）。生成物を、さらに精製することなく次の段階に直接用いた。
段階３）（２Ｒ）−２−（（４Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシ酢酸（Ｔｒ−３）
室温において化合物Ｔｒ−２（９１．７ｇ、０．２９７ｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（５０９ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（８６．３ｇ、０．６２５ｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。Ｈ_２Ｏ_２（８
０ｍＬ、０．７１ｍｏｌ、３０％ｖ／ｖ）を徐々に加え、溶液を０℃に冷却した後、２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間加熱還流した後、濾過した。得られた固体残留物にＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間加熱還流した（２回）。収集した濾液を減圧濃縮し、これにより表題化合物（９０ｇ）を固体として得た。
段階４）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（Ｔｒ−４ａ）および（２Ｒ，４Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（Ｔｒ−４ｂ）
次亜塩素酸ナトリウム（６５０ｍＬ、０．８８１ｍｏｌ、水中に９〜１０％）を 、水（ｍＬ ｐＨ＝８ 室温）中の化合物Ｔｒ−３（９０ｇ、０．２９４ｍｏｌ）およびＲｕＣｌ-_３・ｘＨ_２-Ｏ（１．２２ｇ、０．００５８ｍｏｌ）の激しく撹拌している溶液に、３０分間かけて滴下して加えた。１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えることによりｐＨを８に維持した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、３５℃で１２時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣ）、０℃において、ｐＨ６に達するまで１．５Ｎ ＨＣｌを反応混合物に加え、その後ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗生物を石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃとして２３０〜４００シリカ上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより化合物４ａ＋４ｂを異性体混合物として得た。その後、異性体を、ＤＣＭ中の０．９％ＭｅＯＨおよび０．１％ＡｃＯＨを溶離液として用いてシリカ２３０〜４００上でのカラムクロマトグラフィーにより分離して、２Ｒ異性体を得た（２０ｇ、２８％）。
段階５）（２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イルアセテート（Ｔｒ−５）
アセトニトリル（６６０ｍＬ）中の化合物Ｔｒ−４ａ（３３ｇ、０１３８ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１３．２ｍＬ）および酢酸鉛（７９．８ｇ、０．１８０ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に取り、水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒の除去後、粗生物を１２〜１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配として６０〜１２０シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（１６ｇ、４７％）を液体として得た。
段階６）（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イルアセテート（Ｔｒ−６）
乾燥メタノール（１６０ｍＬ）中の化合物Ｔｒ−５（１６ｇ）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（３．２ｇ、２０％ｗ／ｗ）を加え、反応混合物を３時間水素化した。反応終了後（ＴＬＣ）、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた粗製表題化合物（１０ｇ、９７％）を次の段階に直接用いた。
段階７）（（２Ｓ）−４−アセトキシ−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルアセテート（Ｔｒ−７）
ピリジン（１０７ｍＬ）中の化合物Ｔｒ−６（５．７４ｇ、０．０３５４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で無水酢酸（８．２２ｍＬ、０．０８０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、反応混合物を希ＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に抽出した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗生物を１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶離して２３０〜４００シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（４．９７ｇ、６８％）を液体として得た。
段階８）（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ベンジルアミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルアセテート（Ｔｒ−８ａ）
Ｎ−ベンゾイルシトシン（１２．１ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、硫酸アンモニウム（触媒量）およびヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（６７．４ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）の混
合物を１時間還流した。ＨＭＤＳを４０℃で減圧除去し、残渣を乾燥１，２−ジクロロエタン（５７ｍＬ）に取り、乾燥１，２−ジクロロエタン（５７ｍＬ）中の化合物Ｔｒ−７（５．７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、ＴＭＳＯＴｆ（１０．２ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、該混合物を３０分間撹拌した。得られた固体をセライトに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。減圧下で溶媒を除去した後、粗生物を１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配を用いて２３０〜４００シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製するとアノマーの混合物が生じ、これをさらにＳＦＣ精製により分離して、表題化合物（３ｇ、３０％）を白色固体として得た。
段階９）４−アミノ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｔｒ−９）
化合物Ｔｒ−８ａ（３ｇ）、飽和メタノール性アンモニア溶液（１８０ｍＬ）の混合物を、封管中、室温で１６時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、溶媒を減圧除去し、粗生物をＤＣＭ中の１０〜１３％ＭｅＯＨの勾配で溶離して２３０〜４００シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（１．５ｇ、８５％）を固体として得た。
¹H NMR 400 MHz DMSO-d₆ δ: 3.63-3.65 (2H), 4.04-4.07 (2H), 4.92-4.94 (1H), 5.18-5.21 (1H), 5.72-5.74 (1H), 6.16-6.18 (1H), 7.14 (1H), 7.26 (1H), 7.80-7.82 (1H).５−Ｆ−トロキサシタビンの調製

【0147】

【化17】

【0148】

段階１）（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ベンズアミド−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルベンゾエート（５−Ｆ−Ｔｒ−１ａ）および（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ベンズアミド−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルベンゾエート（５−Ｆ−Ｔｒ−１ｂ）
５−フルオロベンゾイルシトシン（９．１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、硫酸アンモニウム（触媒量）およびヘキサメチルジシラザン（１４０ｍＬ）の混合物を１４時間還流した。ＨＭＤＳを４０℃で減圧除去し、残渣を乾燥１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に取り、乾燥１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の化合物（（２Ｓ）−４−アセトキシ−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルベンゾエート（７ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、ＴＭＳ−ＯＴｆ（１１．６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物に加え、該混合物をさらに３０分間撹拌した。得られた固体をセライトに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減
圧除去し、粗生物を５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配として２３０〜４００シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物（１．７ｇ、１８％）を固体として得た。
段階２）４−アミノ−５−フルオロ−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５−Ｆ−Ｔｒ）
化合物５−Ｆ−Ｔｒ−１ｂ（１．７ｇ）、飽和メタノール性アンモニア溶液（３４ｍＬ）の混合物を、封管中、室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、粗生物をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨの勾配として２３０〜４００シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．８ｇ、６８％）を固体として得た。

【0149】

以下のフェノール類を調製し、本発明の化合物への中間体の調製に用いた：
フェノール１

【0150】

【化18】

【0151】

段階ａ）１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）エタノン（Ｐｈ１−ａ）
イミダゾール（４．４６ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−ヒドロキシアセトフェノン（４．４６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４．６９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した後、５％ＥｔＯＡｃを含有するヘキサン（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（５．７ｇ、６９％）を得た。
段階ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（プロプ−１−エン−２−イル）フェノキシ）シラン（Ｐｈ１−ｂ）
メチル（トリフェニルホスホニウム）ブロミド（１０．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１７．８ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。Ｐｈ１−ａ（５．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、反応を室温でそのまま６０分間進めさせた。反応物を水性重炭酸ナトリウムで急冷し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンでの溶離を用いてシリカゲルのプラグに通して精製し、これにより表題化合物（３．９ｇ、６９％）を得た。
段階ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（１−メチルシクロプロピル）フェノキシ）シラン（Ｐｈ１−ｃ）
ヘキサン中のジエチル亜鉛（４３９．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で１０分間、１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中のオレフィンＰｈ１−ｂ（３．９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下して加えた。ジヨードメタン（６．３２ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、一晩放置して室温にした。該混合物を塩化アンモニウムの氷冷溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。
粗生物をヘキサン中に取り、残存するジヨードメタンを廃棄した。ヘキサン層を濃縮して粗生物にし、これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階ｄ）３−（１−メチルシクロプロピル）フェノール（フェノール１）
Ｐｈ１−ｃ（３．４５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液に取り、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、２−プロパノール、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（０．５６ｇ、２９％）を得た。MS 147.1 [M-H]^-。
フェノール２

【0152】

【化19】

【0153】

表題化合物を、フェノール１の調製に関し記載した方法を用いて４−ヒドロキシアセトフェノン（６．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）から調製した。収率５３％。
フェノール３

【0154】

【化20】

【0155】

段階ａ）１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロペンタノール（Ｐｈ３−ａ）
マグネシウムと一緒に加温したヨウ素を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のマグネシウム（削り状)（１．２９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を還流し、３−ブ
ロモフェノール（１３．９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の約５％の溶液を加えた。反応が開始したら臭化物溶液を滴下して加え、その後、混合物をさらに１時間還流した。該混合物を約５℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシクロペンタノン（４．４４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。該混合物を室温で７２時間攪拌した後、反応物を、冷却飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、これにより表題化合物（８．５ｇ、５４％）を得た。
段階ｂ）１−（ベンジルオキシ）−３−（シクロペント−１−エン−１−イル）ベンゼン（Ｐｈ３−ｂ）
ｐ−トルエンスルホン酸をベンゼン（１００ｍＬ）中のＰｈ３−ａ（８．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物をＤＭＦトラップを用いて３時間にわたり還流した後、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、これにより表題化合物（６．４５ｇ、９１％）を得た。MS 249.4 [M-H]^-。
段階ｃ）３−シクロペンチルフェノール（フェノール３）
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のＰｈ３−ｂ（６．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ中、炭素上の１０％Ｐｄ（１．５ｇ）の存在下、２２℃および４０ＰＳＩにおいて一晩水素化した。触媒を濾過により取り出し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により単離し、これにより表題化合物（３．６ｇ、８２％）を得た。MS 161.2 [M-H]^-。
フェノール４

【0156】

【化21】

【0157】

段階ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−シクロプロピルフェノキシ）ジメチルシラン（Ｐｈ４−ａ）
トルエン（８０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（３−ブロモフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．４６ｇ、１９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．１２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１４．１ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．２１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃で一晩攪拌した。該スラリーをジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、これにより表題化合物（１．９４ｇ、４１％）を得た。
段階ｂ）３−シクロプロピルフェノール（フェノール４）
１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（１０．１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＰｈ４−ａ（１．９４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該溶液を２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濃ＮＨ_４Ｃｌ（水性）で２回およびブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％イソプロパノールを含む、ヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製し、これにより、わずかに不純物を含む表題化合物（１．２４ｇ、１１９％）を得た。
フェノール５

【0158】

【化22】

【0159】

段階ａ）２−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｐｈ５−ａ）
４−ブロモフェノール(３．７５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ)を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２℃で４５分間撹拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（水性）×２、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、これにより表題化合物（５．５７ｇ、９９％）を得た。
段階ｂ）２−（４−シクロプロピルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｐｈ５−ｂ）
ＴＨＦ（６．５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＰｈ５−ａ（５５２．５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ（１４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（３５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に１５分間加えた。混合物を２２℃で９０分間撹拌した後、氷浴上で冷却し、氷水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ×３で抽出し、抽出物をブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、これにより表題化合物（２９２ｍｇ、６２％）を得た。
段階ｃ）４−シクロプロピルフェノール（フェノール５）
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＰｈ５−ｂ（２．２８ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で５分間加熱した後、濃縮し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた固体を石油エーテルから結晶化し、これにより表題化合物（１．０８ｇ、７７％）を得た。
フェノール６

【0160】

【化23】

【0161】

段階ａ）１−（３−メトキシフェニル）シクロブタノール（Ｐｈ６−ａ）
ＴＨＦ（２．１１ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）中の３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液を、０〜１０℃において、ジエチルエーテル（６５ｍＬ）中のシクロブタノン（６．６６ｇ、９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。混合物を０〜１０℃で３時間攪拌した後、該混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）の氷冷溶液に加えた。該混合物を１０分間撹拌した後、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、これにより表題化合物（１６．９ｇ、８６％）を得た。
段階ｂ）１−シクロブチル−３−メトキシベンゼン（Ｐｈ６−ｂ）
炭素上の１０％Ｐｄ（２．５ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）中のＰｈ６−ａ（１５．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物をＰａｒｒ中、６０ｐｓｉで水素化した。１８時間後、さらに炭素上の１０％Ｐｄ（１．５ｇ）を加え、混合物を６０ｐｓｉでさらに１８時間水素化した。触媒を濾過により取り出し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により単離し、これにより表題化合物（１４．０ｇ、７７％）を得た。
段階ｃ）３−シクロブチルフェノール（フェノール６）
ＤＣＭ中の１Ｍ三臭化ホウ素（１８．１ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において乾燥ＤＣＭ（６５ｍＬ）中のＰｈ６−ｂ（１０．６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を−５℃で２．５時間攪拌した後、反応物をＮＨ_４Ｃｌの冷却飽和溶液で急冷し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、これにより表題化合物（９．７３ｇ、８８％）を得た。
フェノール７

【0162】

【化24】

【0163】

段階ａ）１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロブタノール（Ｐｈ７−ａ）
ジエチルエーテル：ＴＨＦ １：１（１００ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２．６３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のマグネシウムチューニング（２．４３ｇ）および微量のヨウ素の懸濁液に、還流下で約１時間にわたり滴下して加えた。添加が終了したら混合物を４時間還流し、その後約０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のシクロブタノン（７．０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加え、混合物を放置して室温にした。２時間攪拌後、ＮＨ_４Ｃｌの冷却飽和溶液（５００ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（１２．５ｇ、４２％）を得た。
段階ｂ）４−シクロブチルフェノール（フェノール７）
炭素上のＰｄ１０％（２．５５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中のＰｈ７−ａ（１２．４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を４５ｐｓｉの室温で１８時間水素化した。触媒を濾過により取り出し、エタノールで洗浄し、溶液を濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製した。適した画分をプールして濃縮し、残渣を石油エーテルから結晶化させ、これにより表題化合物（３．１５ｇ、５１％）を得た。
フェノール８

【0164】

【化25】

【0165】

４−（１−メチルシクロペンチル）フェノール（フェノール８）
ペンタン（５０ｍＬ）中の１−メチルシクロペンタノール（２．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（２．０７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ペンタン（１００ｍＬ）中の未処理ＡｌＣｌ_３（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に３０分間滴下して加えた。得られた混合物をＮ_２下の室温で７２時間攪拌した後、反応混合物を水／氷およびＨＣｌ（１２Ｍ、２０ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）に注ぎ入れた。有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、これにより表題化合物（４２６ｍｇ、１２％）を得た。
フェノール９

【0166】

【化26】

【0167】

段階ａ）２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｐｈ９−ａ）
ｐＴｓ（１６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−３−メチルフェノール（４．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（水性）および水で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、これにより表題化合物（３．３２ｇ、５７％）を得た。
段階ｂ）２−（４−シクロプロピル−３−メチルフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｐｈ９−ｂ）
Ｐｈ９−ａ（３．１２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ_２（２．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、該フラスコをＮ_２で２〜３回フラッシュした。攪拌しつつＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた後、ＴＨＦ（３５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミドを５分間滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、セライトプラグに通して濾過し、ＭｅＯＨで溶離した。該溶液を濃縮し、粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、これにより表題化合物（１．６９ｇ、５７％）を得た。
段階ｃ）４−シクロプロピル−３−メチルフェノール（フェノール９）
Ｐｈ９−ｂ（１．７０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＴｓ×Ｈ_２Ｏ（３１８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２２℃で３０分間撹拌した後、濃縮した。粗生物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、これにより表題化合物（７０４ｍｇ、６５％）を得た。
フェノール１０

【0168】

【化27】

【0169】

段階ａ）４−シクロプロピル−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（Ｐｈ１０−ａ）
４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（４．３９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ９の段階ｂに記載した手順に従ってシクロプロピルマグネシウムブロミドと反応させ、これにより表題化合物（１．５４ｇ、４３％）を得た。
段階ｂ）４−シクロプロピル−２−メチルフェノール（フェノール１０）
ＢＢｒ_３（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下の０℃において、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のＰｈ１０−ａ（１．５４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を２時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で急冷し、濃縮した。粗生物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブライ
ンで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（８２６ｍｇ、５９％）を得た。MS 147.11 [M-H]^-。
フェノール１１

【0170】

【化28】

【0171】

４−シクロプロピル−３−メトキシフェノール（フェノール１１）
表題化合物を、フェノール９の調製に関し記載した手順に従って４−ブロモ−３−メトキシフェノール（１．１１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）から調製した。収率４０％。
フェノール１２

【0172】

【化29】

【0173】

段階ａ）３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（Ｐｈ１２−ａ）
数滴のＨＣｌを無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシアセトフェノン（４．０８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．０５ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（２．６９ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１８時間還流した。追加的なジメチルアミン塩酸塩（０．５５当量、１．２２ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．５当量、１．３５ｇ）およびＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに４時間還流した後、室温に冷却した。沈殿した白色固体を収集し、冷ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および冷アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した後、凍結乾燥し、これにより表題化合物（２．５９ｇ、３８％）を得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。段階ｂ）シクロプロピル（３−ヒドロキシフェニル）メタノン（フェノール１２）
ＮａＨ（６０％鉱油分散物）（１．１３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を、室温において、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（６．２０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に数回に分けて加えた。１時間後、固体Ｐｈ１２−ａ（２．５９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、攪拌および冷却下で数回に分けて加えた。反応混合物を室温で４０時間攪拌した後、冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、これにより表題化合物（８８３ｍｇ、４８％）を得た。
フェノール１３

【0174】

【化30】

【0175】

段階ａ）シクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（Ｐｈ１３）
ｐ−ヒドロキシ−γ−クロロブチロフェノン（４．９５ｇ）をＮａＯＨの溶液（８ｍＬ、水性、５０％ｗ／ｗ）に数回に分けて約３０分間加えた後、ＮａＯＨ（３５ｍＬ、水性、２５％ｗ／ｗ）を加え、続いてｐ−ヒドロキシγ−クロロブチロフェノン（４．９５ｇ）を１回で加えた。温度を１４０℃に下げ、ＮａＯＨ（８ｇ）を加えた。９０分後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、さらに６０分後、反応混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＨＯＡｃ（約２７〜３０ｍＬ）でｐＨ＝約７に中和した。形成した沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥した。固体をＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）中、４０℃で１０分間、続いて室温で一晩粉砕した。スラリーを４０℃に３０分間加熱した後、濾過した。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、約７０ｍＬに濃縮した。ヘキサンを加えるとオイルが形成し、これは最終的には結晶になった。スラリーを濾過し、固体をＣＨＣｌ_３／ヘキサンで洗浄し、乾燥し、これにより表題化合物（４．１５ｇ、５１％）を得た。
フェノール１４

【0176】

【化31】

【0177】

段階ａ）３−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェノール（Ｐｈ１４−ａ）
ｔ．Ｂｕ−ＭｇＢｒ（１．５当量）を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の冷却（−１０℃）混合物に３０分間滴下して加えた。その添加中に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２３℃に達するまで放置し、６時間攪拌した。さらにｔ．Ｂｕ−ＭｇＢｒ（０．７当量）を加え、混合物をそのまま一晩攪拌した後、冷却し、反応物を水性飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷した。ＥｔＯＡｃを混合物に加えた後、均質な混合物が得られるまで１Ｍ水性ＨＣｌを加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた粗生物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（１．１ｇ、３７％）を得た。
段階ｂ）１−（３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（Ｐｈ１４）
オーブン乾燥した丸底フラスコに、３ÅのＭＳおよびクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（１．９７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、続いて乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で５分間攪拌し、その後ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡＡ８０１９（１．１０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の混合物を徐々に加えた。完全に酸化した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、該パッドをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（４０２ｍｇ、３７％）を得た。MS 179.25 [M+H]+。
フェノール１５

【0178】

【化32】

【0179】

１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（Ｐｈ１５）
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をフェノール１４の調製に関し記載した手順に従って反応させ、これにより表題化合物（５３８ｍｇ、１７％）を得た。
アミノ酸１

【0180】

【化33】

【0181】

段階ａ）（Ｓ）−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（ＡＡ１−ａ）
Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（２．１８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、アルコール（Ｒ）−ブタン−２−オール（９３８ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約５℃に冷却し、ＥＤＣ（３．３１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した後、酢酸エチル（約３００ｍＬ）で希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で３回およびブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、イソヘキサンおよび１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、これにより表題化合物（２．７８ｇ、９８％）を得た。
段階ｂ）（Ｓ）−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル２−アミノプロパノエート（ＡＡ１−ｂ）
ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中のＡＡ１−ａ（２．７７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、これにより表題化合物（３．２０ｇ、８９％）を得た。
アミノ酸２

【0182】

【化34】

【0183】

（Ｓ）−（Ｒ）−ペンタン−２−イル２−アミノプロパノエート（ＡＡ２）
ＡＡ１の調製に関し記載した手順に従ったが、（Ｒ）−ブタン−２−オールの代わりに（Ｒ）−ペンタン−２−オールを用い、これにより表題化合物（４．６ｇ）を得た。
アミノ酸３

【0184】

【化35】

【0185】

（Ｓ）−（Ｓ）−ペンタン−２−イル２−アミノプロパノエート（ＡＡ３）
ＡＡ１の調製に関し記載した手順に従ったが、（Ｒ）−ブタン−２−オールの代わりに（Ｓ）−ペンタン−２−オールを用い、これにより表題化合物（８．３ｇ）を得た。

【0186】

以下の中間体を調製した。これらは、本発明の化合物の調製に用いることができる：
中間体１

【0187】

【化36】

【0188】

段階ａ）（Ｒ）−４−フルオロベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１ａ）
Ｂｏｃ−Ｌ−ＡｌａＯＨ（１９．９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．９９ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタノール（２３．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（２３．９ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（２３．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＮ_２下の室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。得られた残渣を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５〜６０：４０）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（４．４４ｇ）を白色のワックス状固体として得た。MS: 296 [M-H]^-。
段階ｂ）（Ｒ）−４−フルオロベンジル２−アミノプロパノエート（Ｉ−１ｂ）
化合物Ｉ−１ａ（１４．９３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固させ、これにより表題化合物の塩酸塩（３．４ｇ）を白色粉末として得た。MS: 198 [M+H] ⁺。
段階ｃ）（２Ｒ）−４−フルオロベンジル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１）
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の化合物Ｉ−５ｂ（４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＰｈＯＰＯＣｌ_２（４．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、トリエチルアミン（８．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物をＡｒ下、−７８℃で攪拌し、一晩放置して室温にした。反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８８：１２）〜（０：１００））により精製し、これにより表題化合物（７６９ｍｇ）を得た。³¹P-NMR (CDCl₃)δ: 7.85 (s)および7.54 (s) (Ｒ_ｐおよびＳ_ｐジ
アステレオマー)。
中間体２

【0189】

【化37】

【0190】

段階ａ）（Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−２ａ）
Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（２．１８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、アルコール（Ｒ）−ブタン−２−オール（９３８ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約５℃に冷却し、ＥＤＣ（３．３１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した後、酢酸エチル（約３００ｍＬ）で希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で３回およびブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、イソヘキサンおよび１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、これにより表題化合物（２．７８ｇ、９８％）を得た。
段階ｂ）（Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−アミノプロパノエート（Ｉ−２ｂ）
ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中のＩ−１０ａ（２．７７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、これにより表題化合物（３．２０ｇ、８９％）を得た。
段階ｃ）（２Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−２）
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の化合物Ｉ−１０ｂ（３．１５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃の窒素下でジクロロリン酸フェニル（１当量）を加えた後、トリエチルアミン（２当量）を滴下して加えた。混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した後、約５℃に冷却し、４−ニトロフェノール（１当量、１５ｍｍｏｌ）を固体として加えた後、トリエチルアミン（１当量ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を室温で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）およびエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、室温で一晩放置した。トリエチルアミン−ＨＣｌ塩を濾過により取り出し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（４．１９ｇ、７９％）を得た。

【0191】

以下の化合物を、Ｉ−２の調製に関し記載した手順に従い、適したアルコールを用いて調製した：

【0192】

【表1】

【0193】

中間体６、ジアステレオマー−１および−２
化合物Ｉ−６の２つのジアステレオマーをＳＦＣにより分離し、これによりＩ−６−ｄｉａ−１およびＩ−６−ｄｉａ−２を得た。
中間体７

【0194】

【化38】

【0195】

段階ａ）（Ｓ）−シクロオクチル２−アミノプロパノエート（Ｉ−７ａ）
トルエン（１００ｍＬ）中のＬ−アラニン（１．７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびシクロオクタノール（２５ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）のスラリーに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で２５時間加熱し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて反応物から水を除去した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を真空下で一晩保持した。残渣（２７ｇ）にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。白色沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、これにより表題化合物（４．８４ｇ、６８％）を得た。
段階ｂ）（２Ｓ）−シクロオクチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−７）
化合物Ｉ−７ａを、Ｉ−２、段階ｃの調製に関し記載した方法に従って反応させ、これにより表題化合物（４．７ｇ、７６％）を得た。
中間体８

【0196】

【化39】

【0197】

（２Ｓ）−シクロヘプチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−２２）
化合物Ｉ−７の調製に関し記載した手順に従ったが、シクロオクタノールの代わりにシクロヘプタノール（２７ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を用い、これにより表題化合物（５．７２ｇ、５５％）を得た。
中間体９

【0198】

【化40】

【0199】

（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−２３）
化合物Ｉ−２、段階ｃの調製に関し記載した手順に従ったが、（Ｓ）−３，３−ジメチルブチル２−アミノプロパノエートの代わりに（Ｓ）−シクロヘキシル２−アミノプロパノエートを用い、これにより表題化合物（１０．６ｇ、８２％）を得た。
中間体１０

【0200】

【化41】

【0201】

（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（ビス（４−ニトロフェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１０）
（Ｓ）−２−エチルブチル２−アミノプロパノエート（５ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中のビス（４−ニトロフェニル）ホスホロクロリデート（６．１４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を氷浴中で冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（４．７７ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却物を１５分後に取り去り、ＴＬＣに準じての反応完了まで反応混合物を２３℃で攪拌した。その後、ジエチルエーテルを加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（２．０５ｇ、８２％）を得た。
中間体１１

【0202】

【化42】

【0203】

段階ａ）（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート（Ｉ−１１ａ）
ＳＯＣｌ_２（２９ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を、０℃において、イソプロパノール（７００ｍＬ）中のＬ−アラニンのＨＣｌ塩（１７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌した後、濃縮し、これにより表題化合物（２９．２ｇ、８７％）を得た。
段階ｂ）（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（４−ニトロフェノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノエート（Ｉ−１１）
ＤＣＭ中の４−ニトロフェニルジクロロホスフェート（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃において、ＤＣＭ中のアミンＩ−１１ａ（２．３５ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を放置して室温にし、一晩攪拌し、濃縮した後、酢酸エチルおよびエーテルで希釈し、室温で一晩放置した。トリエチルアミン−ＨＣｌ塩を濾過により取り出し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、イソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（１．６ｇ、５０％）を得た。
中間体１２

【0204】

【化43】

【0205】

段階ａ）（Ｓ）−ネオペンチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１２ａ）
ＥＤＡＣおよびＤＭＡＰを、−５℃において、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ−アラニン（１８．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびネオペンチルアルコール（１３．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に数回に分けて加えた。反応混合物を放置して室温にし、７２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）を加え、有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で３回およびブラインで１回洗浄した後、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ９０／１０〜８０／２０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（２１ｇ、８１％）を得た。
段階ｂ）（Ｓ）−ネオペンチル２−アミノプロパノエート（Ｉ−１２ｂ）
ｐ−トルエンスルホン酸（１５．６ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を、−６５℃において、ＥｔＯＡｃ（３３０ｍＬ）中のＢｏｃ保護アミンＩ−１２ａ（２１．１ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を−６５℃で８時間攪拌した後、一晩放置して室温にした。その後、混合物を濾過し、濃縮し、これにより表題化合物（２１ｇ、７８％）を得た。
（２Ｓ）−ネオペンチル２−（（（（（Ｓ）−１−（ネオペンチルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（４−ニトロフェノキシ）−ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−１２）
４−ニトロフェノールジクロロホスフェートを、−５０℃において、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のアミンＩ−１２ｂ（３．９０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に１時間滴下して加えた。反応混合物を放置して室温にし、一晩攪拌し、濃縮した後、ジエチルエーテルで希釈し、室温で一晩放置した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、イソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物（４．８ｇ、７７％）を得た。
中間体３２

【0206】

【化44】

【0207】

（２Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３２）
Ｅｔ_３Ｎ（１０．９ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）を、窒素下の−７０℃において、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル２−アミノプロパノエート（１２．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のｐＴｓ塩の攪拌溶液に、１５分間滴下して加えた。この混合物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（５．６１ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加えた。反応混合物を−７０℃でさらに３０分間撹拌した後、２時間放置して０℃に温め、１時間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（６．９４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５．７３ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、該混合物に２０分間加えた。粗製混合物を０℃で１８時間そのまま攪拌した後、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に取り、不溶物を濾過により取り出し、ＴＨＦで数回洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテルで粉砕した。不溶物を濾過により取り出し、ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾液を組み合わせたものを濃縮し、粗製固体をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０；１００ｍＬ）と一緒に超音波処理した。固体を濾過し、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で洗浄し、これにより表題化合物の純粋なリン立体異性体を白色固体として得た（２．３ｇ、１３％）。
中間体３３

【0208】

【化45】

【0209】

（２Ｓ）−エチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３３）
表題化合物の純粋なリン立体異性体を、Ｉ−３２に関し記載した方法に従って、しかし（Ｓ）−エチル２−アミノプロパノエートのＨＣｌ塩（１１．０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）
から開始して調製した。収量８．５６ｇ、２７％。
中間体３４

【0210】

【化46】

【0211】

（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３４）
表題化合物の純粋なリン立体異性体を、Ｉ−３２に関し記載した方法に従って、しかし（Ｓ）−エチルブチル２−アミノプロパノエートのｐＴｓ塩（１８．８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）から開始して調製した。収量２７．０ｇ、９９％。LC-MS 496.44 [M+H]⁺。
中間体３５

【0212】

【化47】

【0213】

（２Ｓ）−ブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３５）
ジクロロリン酸フェニル（１２．４ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ブチル２−アミノプロパノエート（２６．４ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）スラリーに加えた。混合物を１０分間撹拌した後、Ｅｔ_３Ｎ（２５．５ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を１５分間滴下して加えた。該混合物を−２０℃で１時間攪拌した後、０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し続け、ペンタフルオロフェノール（１５．３ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（１１．６ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を一晩攪拌し、徐々に２０℃にした。ジエチルエーテルを加え、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９：１〜＞８：２）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適した画分をプールし、濃縮し、石油エーテルＥｔＯＡｃ（９：１）から結晶化させ、これにより表題化合物の純粋なリン立体異性体を白色固体として得た（２．２３ｇ、５．８％）。
中間体３６

【0214】

【化48】

【0215】

段階ａ）Ｌ−アラニンイソプロピルエステルヒドロクロリド（Ｉ−３６ａ）
塩化チオニル（８０．２ｇ、０．６７４ｍｏｌ、１．５当量）を、冷却しつつ、−７〜０℃の２−プロパノール（４００ｍＬ）に３０分間かけて加えた後、０℃のＬ−アラニン（４０．０ｇ、０．４４９ｍｏｌ）を加えた。流量測定器、および２７．６５％水酸化ナトリウム（２２８ｇ）と水（２２５ｇ）の混合物を含むスクラバーを、出口に取り付けた。反応混合物を６７℃で２時間撹拌した後、７０℃で１時間および２０〜２５℃で一晩撹拌した。該反応混合物を、６０℃の浴から、減圧下（２５０〜５０ｍＢａｒ）、４７〜５０℃で蒸留した。蒸留が非常に遅くなったらトルエン（１００ｍＬ）を残留オイルに加え、６０℃の浴からの減圧下（１５０〜５０ｍＢａｒ）、４８〜５１℃での蒸留を、蒸留が非常に遅くなるまで継続した。ｔ−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）（４００ｍＬ）を残留オイルに加え、二相系に、効率的な攪拌下、３４〜３５℃で種結晶を入れた。結晶化が観察されたら、１時間かけて混合物を２３℃に冷却し、沈殿物を濾過により単離した。濾過ケークをｔＢＭＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、加熱することなく減圧下で恒量まで乾燥し、これにより表題化合物（６７．７ｇ、９０％）を白色固体として得た。
段階ｂ）（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３６）
ジクロロリン酸フェニル（６２．８８ｇ、０．２９８ｍｏｌ、１．０当量）を、窒素下で、０℃のＤＣＭ（３１０ｍＬ）中のＬ−アラニンイソプロピルエステルヒドロクロリド（５０．０ｇ、０．２９８ｍｏｌ）の溶液に加えた−添加は、ＤＣＭ（３９ｍＬ）での洗浄により終了した。混合物を冷却し、トリエチルアミン（６３．３５ｇ、０．６２６ｍｏｌ、２．１当量）を、冷却して温度を−１４℃以下に維持しつつ７０分間かけて加え、添加を、ＤＣＭ（３９ｍＬ）での洗浄により終了した。混合物を−１５〜−２０℃で１時間撹拌した後、−８℃に加熱し、ＤＣＭ（７８ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（６０．３８ｇ、０．３２８ｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（３３．１９ｇ、０．３２８ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、冷却して温度を０℃以下に維持しつつ、４２分間かけて加えた−添加は、ＤＣＭ（３９ｍＬ）での洗浄により終了した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、＋５℃で一晩撹拌した。形成した沈殿物を濾過により除去し、濾過ケークをＤＣＭ（９５ｍＬ）で洗浄した。濾液を組み合わせたものを５℃で水洗した（２×１９０ｍＬ）。有機相を減圧下（６５０〜６００ｍＢａｒ）、３２〜３８℃で蒸留し、約１７０ｍＬの残留体積の部分的に結晶化した塊が得られるまで蒸留を継続した。酢酸エチル（３８５ｍＬ）を加え、得られた透明溶液を減圧下（３００〜２５０ｍＢａｒ）、４３〜４５℃で蒸留した。約３４５ｍＬの残留体積が得られるまで蒸留を継続した。透明溶液を３６℃に冷却し、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７６，８３１１−８３１９に記載されているように調製した（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２０ｍｇ）の種結晶を加えることにより、結晶化を誘導した。混合物を１時間かけて２７℃に冷却した後、ｎ−ヘプタン（７７０ｍＬ）を４７分間かけて加え、該混合物をさらに３７分間撹拌した。トリエチルアミン（６．０３ｇ、０．２当量）を加え、混合物を２３〜２５℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により単離した。濾過ケークを酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：９、８０ｍＬ）で洗浄し、加熱することなく減圧下（０．１ｍＢａｒ未満）で恒量まで乾燥し、これにより表題化合物（７５．６４ｇ、５６％）を白色結晶質材料として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ7.38-7.32 (m, 2 H), 7.27-7.24 (m, 2 H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 5.10-4.98 (m, 1 H), 4.20-4.08 (m, 1 H), 4.03-3.96 (m, 1 H), 1.46 (dd, 7.2,
0.6 Hz, 3 H), 1.26-1.23 (2xd, 6 H);
¹³CNMR (CDCl₃, 100 MHz) δ172.7 (d, J = 8.8 Hz), 150.4 (d, J = 7.1 Hz), 143.4-143.0 (m), 141.0-140.2 (m), 140.0-139.8 (m), 137.6-137.2 (m), 136.8-136.2 (m), 130.0 (d, J = 0.82 Hz), 125.8 (d, J = 1.4 Hz), 120.3 (d, J = 5.0 Hz), 69.8, 50.6, (d, J = 1.9 Hz), 21.8 (d, J = 1.9 Hz), 21.2 (d, J = 4.4 Hz);
表題化合物の結晶化特性およびＮＭＲスペクトルデータは、公開されているデータ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，７６，８３１１−８３１９）と一致しており、したがって、表題化合物のリン原子のＳ立体化学的構造が裏付けられた。
中間体３７

【0216】

【化49】

【0217】

段階ａ）（Ｓ）−シクロヘキシル２−アミノプロパノエート（Ｉ−３７ａ）
塩化アセチル（４．２ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノール（５０ｍＬ）の撹拌溶液に滴下して加えた後、Ｌ−フェニルアラニン（４．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した後、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）で粉砕し、乾燥すると、表題化合物（６ｇ、８８％）が白色固体として生じ、これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階ｂ）（Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３７）
乾燥ＤＣＭ（４２ｍＬ）中の化合物Ｉ−３７ａ（７．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．１７ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を−７０℃で３０分かけて滴下して加えた後、乾燥ＤＣＭ（２１ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（５．１５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加えた。反応混合物を−７０℃でさらに３０分間撹拌した後、２時間にわたり放置して０℃に温め、１時間撹拌した。この混合物に、乾燥ＤＣＭ（２８ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（４．９４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７４ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加えた。混合物をそのまま０℃で４時間撹拌した後、５℃で１６時間放置した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を単一ジアステレオマー（３．０ｇ、２１％）として、固体として得た。
中間体３８

【0218】

【化50】

【0219】

（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｉ−３８）
乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルジクロロホスフェート（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のフェノール（１．８６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて加えた。混合物をこの温度で６０分間撹拌した後、−５℃の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート（３．３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を含有する他のフラスコに１５分間かけて移した。この混合物に、第２の分量の−５℃のＴＥＡ（６ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。該混合物を０℃で３時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧除去すると、粗生成物がオイルとして生じ、これを０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配および２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、約１：１の比のジアステレオマー混合物を得た。２つのジアステレオマーをＳＦＣにより分離し、これにより、表題化合物、異性体１（１．５ｇ、２０％）および異性体２（１．５ｇ、１８％）を固体として得た。

【0220】

表１に挙げる化合物を調製し、ジアステレオマーを、適したアミノ酸エステルおよびフェノールを用い、中間体Ｉ−３８の調製に関し記載した手順に従って分離した。

【0221】

【表2】

【0222】

【表3】

【0223】

実施例１

【0224】

【化51】

【0225】

段階ａ）（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルアセテート（１ａ）
化合物Ｔｒ−８（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）および水（０．９６ｍＬ）の混合物を、封管中、１２５℃で４８時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣ）、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗製残渣を、３〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配として２３０〜４００シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより、化合物１ａ（０．０８ｇ、８０％）を固体として、そして化合物１ｂ（０．０２ｇ）を固体として得た。
段階ｂ）１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１ｂ）
ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の飽和溶液（１．６ｍＬ）中の化合物１ａ（０．０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、封管中、室温で４時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、溶媒を減圧除去し、残渣を、５〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて６０〜１２０シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０６ｇ、９０％）を固体として得た。
段階ｃ）（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１ｃ）
ＤＭＰＵ（０．６ｍＬ）中の化合物１ｂ（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−５℃でｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．５７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１．７Ｍ）を滴下して加えた。混合物を−５℃で３０分間撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のイソプロピル（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃で加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応終了後（ＴＬＣ）、水（１５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、得られた粗生物を、４〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配として２３０〜４００シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより、表題化合物（５５ｍｇ、３８％）を固体として得た。MS (ES+) [484.0]⁺。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.15-1.20 (10H), 3.73-3.75 (1 H), 4.11-4.27 (4H), 4.84-4.90 (1H), 5.14 (1H), 5.51-5.53 (1H), 6.06-6.12 (1H), 6.26-6.27 (1H), 7.17- 7.23 (3H), 7.36-7.40 (2H), 7.57-7.60 (1H), 11.37 (1H).
実施例２

【0226】

【化52】

【0227】

（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２）
トロキサシタビン（ＴＲ−９）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例１の段階ｃに記載した手順に従ってリン酸化剤Ｉ−３６（０．２６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させ、これにより、表題化合物（３０ｍｇ、２６％）を固体として得た。MS (ES+) 483.34 [M+H]⁺。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.14-1.24 (9H), 3.32-3.38 (1H), 4.05-4.21 (4H), 4.84-4.26 (1H), 5.14 (1H), 5.68-5.70 (1H), 6.07-6.13 (1H), 6.23-6.25 (1H), 7.16-7.24 (5H), 7.34-7.39 (2H), 7.59-7.61 (1H).
実施例３

【0228】

【化53】

【0229】

（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（３）
トロキサシタビン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例１の段階ｃに記載した手順に従ってリン酸化剤Ｉ−３８（０．２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させ、これにより、表題化合物（４０ｍｇ、３５％）を固体として得た。MS (APCI) 481.0 [M-H]^-。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.14-1.20 (9H), 3.76-3.77 (1H), 4.10-4.18 (2H), 4.22-4.25 (2H), 4.84-4.87 (1H), 5.17-5.186 (1H), 5.69-5.70 (1H), 6.03-6.08 (1H), 6.24-6.26 (1H), 7.17-7.25 (5H), 7.36-7.40 (2H), 7.62-7.64 (1H).
実施例４

【0230】

【化54】

【0231】

（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（４）
トロキサシタビン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例１の段階ｃに記載した手順に従ってリン酸化剤Ｉ−３７（０．３３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させ、これにより、表題化合物（３０ｍｇ、２２％）を固体として得た。MS (APCI) 599.47 [M+H]⁺。

【0232】

表２に挙げる化合物を、実施例１の段階ｃに記載した手順に従い、適した中間体Ｉ−＃ｄｉａ−１またはＩ−＃ｄｉａ−２を用いて、純粋なジアステレオマーとして調製した。

【0233】

【表4】

【0234】

同様に、表３に挙げる化合物を、実施例１の段階ｃに記載した手順に従い、適した中間体を用いて、純粋なジアステレオマーとして調製した。

【0235】

【表5】

【0236】

【表6】

【0237】

ＮＭＲおよびＭＳデータをすべての例示化合物について記録し、それらの構造を確認した。
実施例３５

【0238】

【化55】

【0239】

（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−オキソ−４−パルミタミドピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（３５ｄｉａ１および３５ｄｉａ−２）
化合物２および３を、国際公開ＷＯ２００８／０３０３７３号に記載されている方法に従ってそれぞれパルミチン酸無水物とアシル化し、これにより表題化合物を得た。
実施例３６

【0240】

【化56】

【0241】

（２Ｓ）−メチル２−（（（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−オキソ−４−パルミタミドピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（３６）
化合物２７ｄｉａ−２を、国際公開ＷＯ２００８／０３０３７３号に記載されている方法に従ってパルミチン酸無水物とアシル化し、これにより表題化合物を得た。
比較例

【0242】

【化57】

【0243】

段階ａ）（２Ｓ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−オキシド−１，３，２−オキサチアホスホラン−２−イル）プロパンアミド
窒素下のジクロロメタン（８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）アミノ）プロパンアミド（１．４０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３０ｍｏｌ）の氷冷溶液に、２−クロロ−１，３，２−オキサチアホスホラン（０．５４２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応を放置して室温にし、週末にかけて撹拌した。該溶液を０℃に冷却し、ヘプタン中の（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）トリメチルシラン（１．１６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。反応混合物を９０分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させ、塩酸塩を濾過により除去し、溶媒を減圧除去した。残渣を乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、さらに精製することなく次の段階に用いた。定量的収率および^３１Ｐ−ＮＭＲに基づき８０％の純度が推測された。
段階ｂ）（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル水素（（Ｓ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）アミノ）プロパノイル）ホスホロアミデート
ＤＭＡＰ（２２９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ピリジン（５ｍＬ）中の化合物Ｔｒ−９（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（２−オキソ−１，３，２−オキサチアホスホラニル）プロパンアミド（３６１ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。得られた溶液を窒素下の室温で４６時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、１７分で２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配および３５ｍＬ／分の流量を用いてＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５ｍ Ｃ１８（１００×３０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製した。溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル（酢酸アンモニウム中に１０ｍＭ）；溶媒Ｂ：１０％水、９０％アセトニトリル（酢酸アンモニウム中に１０ｍＭ）。生成物を含有する画分を組み合わせ、凍結乾燥し、これにより表題化合物（８０ｍｇ、２６％）を得た。MS (ES+) 664.26 [M+H]⁺。
段階ｃ）（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル水素（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ホスホロアミデート
水（５０ｍＬ）をジクロロメタン中の前記段階からの化合物（８０．５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、酢酸（５００ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１２分間撹拌した後、ＴＦＡ（７５ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で５分間撹拌し、トルエン（１０ｍＬ）で希釈し、乾燥するまで濃縮し、減圧乾燥した。残渣を、１０％アセトニトリル（１０ｍＬ）を含有する水中に取り、１０％ヘキサンを含有するｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を収集し、一晩凍結乾燥して、望ましい生成物を、ＬＣ−ＭＳに従って約７５％の純度を有するビス−ＴＦＡ塩（８０ｍｇ）として得た。得られた残渣を、水中に０％〜３５％アセトニトリルの勾配を用いてＨｙｐｅｒｃａｒｂ（２１．２×１００ｍｍ、Ｉ＝２７１ｎｍ）上での分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、凍結乾燥した。MS (ES+) 364.10 [M+H]⁺。構造を^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲにより確認した。

【0244】

選択した例示化合物に関するＮＭＲデータ：
化合物８ ｄｉａ−１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ0.81-0.84 (6H), 1.20-1.22 (11H), 1.59 (1H), 3.82-3.97 (3H), 4.08-4.16 (2H), 4.22-4.23 (2H), 5.16 (1H), 5.67-5.69 (1H), 6.05-6.10 (1H), 6.23-6.24 (1H),7.16-7.23 (m, 5H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.60-7.62 (m, 1H).
化合物８ ｄｉａ−２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ0.81-0.84 (6H), 1.22-1.27 (11H), 1.57 (1H), 3.81-3.89 (2H), 3.95-3.98 (1H), 4.05-4.07 (1H), 4.10-4.20 (3H), 5.128 (1H), 5.68-5.69 (1H), 6.13-6.14 (1H), 6.22-6.24 (1H), 7.16-7.21 (5H), 7.34-7.38 (2H), 7.58-7.60 (1H).
化合物９ ｄｉａ−１
³¹P NMR (DMSO-d₆) δ4.354.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.24-1.26 (3H), 3.98-4.01 (1H), 4.12-4.14 (2H), 4.27-4.29 (2H), 5.00-5.08 (2H), 5.16-5.18 (1H), 5.64-5.66 (2H), 6.25-6.27 (1H), 6.34 (1H), 7.17-7.22 (2H), 7.31-7.33 (5H), 7.45-7.46 (2H), 7.55-7.59 (2H), 7.63-7.64 (1H), 7.74-7.77 (1H), 7.95-7.97 (1H), 8.08-8.11 (1H).
化合物９ ｄｉａ−２
³¹P NMR (DMSO-d₆) δ4.159.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.25-1.26 (3H), 3.97-4.01 (1H), 4.08-4.16 (2H), 4.23-4.29 (2H), 5.04-5.16 (3H), 5.65-5.66 (1H), 6.26 (1H), 6.36-6.42 (1H), 7.17-7.24 (2H), 7.326 (5H), 7.41- 7.49 (2H),7.57-7.64 (3H), 7.74-7.76 (1H), 7.95-7.97 (1H), 8.10-8.12 (1H).
化合物１１−ｄｉａ−１
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ0.23 (9H), 0.78-0.82 (3H), 1.08-1.12 (3H), 1.20-1.22
(3H), 1.44-1.49 (2H), 3.77-3.79 (1H), 4.09-4.23 (4H), 4.67-4.72 (1H), 5.16-5.16
(1H), 5.69-5.70 (1H), 6.04-6.10 (1H), 6.23-6.25 (1H), 7.15-7.24 (4H), 7.48-7.50
(2H), 7.61-7.63 (1H).
化合物１１ ｄｉａ−２
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ0.22-0.24 (9H), 0.78-0.82 (3H), 1.10-1.11 (3H), 1.22-1.24 (3H), 1.46-1.50 (2H), 4.05-4.07 (1H), 4.11-4.22 (4H), 4.70-4.71 (1H), 5.14 (1H), 5.69-5.71 (1H), 6.07-6.11 (1H), 6.23-6.25 (1H), 7.16-7.24 (4H), 7.49-7.51 (2H), 7.60-7.62 (1H).
肝臓を標的とするプロドラッグでは、プロドラッグの正確な処理が重要である。プロドラッグは腸液中で安定で、初回通過代謝で肝酵素により肝臓で処理されてモノホスフェートを形成するべきである。その後、形成したモノホスフェートは、肝細胞において細胞キナーゼにより活性なトリホスフェート種に同化される。これに加えて、抗癌剤は増殖細胞に対し毒性を示すべきである。これらの性質に関し化合物を評価するのに適した方法は、例えば、以下に示す方法である。
ヒト腸Ｓ９画分（ＨＩＳ９）およびヒト肝Ｓ９画分（ＨＬＳ９）における安定性
各試験化合物の保存溶液（１０ｍＭ）は、ＤＭＳＯ中で調製し、−２０℃で保存した。実験開始に先立ち、試験化合物を、水中の５０％アセトニトリル中に５００μＭに希釈した。反応混合物は、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＮＡＤＰＨおよび５μＭの試験化合物を含有し、全体積２５０μＬで調製した。最終濃度０．４ｍｇタンパク質／ｍＬのヒト肝Ｓ９画分またはヒト腸Ｓ９画分（Ｘｅｎｏ Ｔｅｃｈ）を添加することにより、反応を開始した。反応混合物を３７℃のオービタルシェーカー上でインキュベートした。望ましい時間点（０、１０、３０および６０分）において、５０μＬのアリコートを取り、内部標準を含有する１５０μＬのアセトニトリルと混合することにより反応を停止させた。各試験化合物の標準溶液は、煮沸したヒトＳ９（０．４ｍｇタンパク質／ｍＬ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２および５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に５μＭの最終濃度に溶液を希釈することにより、５００μＭ溶液から調製した。標準液および試料を氷上で３０分間保持した後、１０℃、３０００ｇで２０分間遠心分離し、その後、１０μＬの上澄みを水中の５０％アセトニトリル２００μＬと混合した。ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ法を構築するために、水中の５０％アセトニトリル中の０．５μＭの各試験化合物をＬＣ／ＭＳ−ＭＳに注入して、娘イオン、デクラスタリング電位（ＤＰ）、コリジョンエネルギー（ＣＥ）およびコリジョンセルイグジット電位（ＣＸＰ）を決定した。化合物は、Ｃ１８カラムをＱＴＲＡＰ５５００システムで用いて分離した。移動相は、溶媒Ａ（９８％水、２％アセトニトリル、０．１％酢酸または１０ｍＭ酢酸アンモニウム）および溶媒Ｂ（８０％アセトニトリル、２０％水、０．１％酢酸または１０ｍＭ酢酸アンモニウム）から成っていた。化合物の溶離は、０％〜１００％の溶媒Ｂの勾配を用いて実施した。ＱＴＲＡＰ５５００で分析するために、５μＬの標準点および試料を注入した。

【0245】

親化合物の量は、５μＭに設定した標準と比較した各時間点でのピーク面積に基づいて決定した。固有クリアランス（ＣＬ_ｉｎｔ）および半減期（ｔ_１／２）は、Ｅｘｃｅｌソフトウェアを用いて試験化合物の消失曲線から決定した。
細胞毒性アッセイ
化合物を添加する２４時間前に細胞を播種した。各試験化合物（１００μＭから連続的に希釈したもの）をＨｕｈ７（１．５×１０^４細胞／ウェル）またはＨｅｐＧ２（１．５×１０^４細胞／ウェル）に加え、そのまま３７℃で５日間インキュベートした。培地のみの対照を用いて、最小吸光度値および未処理細胞の値を決定した。成長期間の最後に、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨからのＸＴＴ染料を各ウェルに加えた。６００ｎＭの参照波長での４５０ｎｍにおける吸光度を、培地のみの対照ウェルをブランクとして用いてＳｕｎｒｉｓｅ（Ｔｅｃａｎ）で読み取った。化合物濃度に対しプロットした阻害の程度を比較することにより（細胞対照と比較）、５０％阻害値（ＣＣ_５０）を決定した。希釈系列からの結果をＳ字形の用量反応曲線に適合させた。

【0246】

本発明の化合物をこれらのアッセイで評価して、ヒト腸Ｓ９画分（ＨＩＳ９）およびヒト肝Ｓ９画分（ＨＬＳ９）における安定性、ならびにＨＵＨ７、ＨＥＰ３ＢおよびＨＥＰ
Ｇ２細胞における細胞毒性を評価した。結果を表Ｂ１にまとめる。

【0247】

【表7】

【0248】

【表8】

【0249】

【表9】

【0250】

トリホスフェート形成アッセイ
該アッセイでは各化合物を３回繰り返して試験した。
１２ウェルプレート中にプレーティングされた未使用のヒト肝細胞（Ｂｉｏｐｒｅｄｉｃ、フランス）を用いた。各ウェルに０．７６×１０^６細胞をプレーティングし、ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃で、１ｍＬのインキューベーション媒体中の化合物の１０μＭ ＤＭＳＯ溶液（０．１％ ＤＭＳＯ）と一緒に８時間インキュベートした。抗生物質および１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ中で成長させたＨｕｈ７細胞を、１２ウェルプレートに、２×１０^５細胞／ウェルで播種した。２４時間後、媒体中の１０μＭの化合物を１ｍｌ加え、細胞をさらに６〜８時間インキュベートした。

【0251】

各ウェルを１ｍＬのｐＨ７．２の氷冷ハンクス平衡溶液(Hank's balanced solution)で２回洗浄した後、０．５ｍＬの氷冷７０％メタノールを加えることにより、インキュベーションを停止させた。メタノールを加えた直後に、細胞層をセルスクレーパーによりウェル底部から引き離し、自動ピペットで５〜６回吸い上げて下ろした。細胞懸濁液をガラスバイアルに移し、−２０℃で一晩保存した。

【0252】

その後、それぞれさまざまなレベルのプロドラッグ、遊離ヌクレオシド、ならびにモノ−、ジ−およびトリホスフェートからなる試料をボルテックスし、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５４１７Ｒにおいて１０℃、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分
離した。上澄みを２ｍＬのガラス製インサートバイアルに移し、以下のように生物分析に付した：
内部標準（インジナビル）を各試料に加え、試料（注入体積１０μＬ）を、ＱＴＲＡＰ５０００質量分析計に連結した２つのカラムシステムで分析した。２つのカラムシステムは、２つのバイナリーポンプＸおよびＹ、２つの切替弁ならびにオートサンプラーからなっていた。用いた２つのＨＰＬＣカラムは、Ｓｙｎｅｒｇｙ ＰＯＬＡＲ−ＲＰ ５０^＊４．６ｍｍ、４μｍ粒子およびＢｉｏＢａｓｉｃ ＡＸ ５０^＊２．１ｍｍ ５μｍ粒子であった。ＬＣ流速は０．４〜０．６ｍＬ／分であった（リコンディショニング段階では、より速い流速を用いた）。

【0253】

ＰＯＬＡＲ−ＲＰカラム用のＨＰＬＣ移動相は２％アセトニトリル中の１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（移動相Ａ）および９０％アセトニトリル中の１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（移動相Ｂ）からなり、ＢｉｏＢａｓｉｃ ＡＸカラム用のＨＰＬＣ移動相は２％アセトニトリル中の１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム（移動相Ｃ）および２％アセトニトリル中の１％水酸化アンモニウム（移動相Ｄ）からなっていた。ポンプＹのＨＰＬＣ勾配は０％移動相Ｂで開始し、２分間保持した。相を供給する間に、移動相はＰＯＬＡＲ−ＲＰおよびＢｉｏＢａｓｉｃ ＡＸカラムを通過し、プロドラッグ、ヌクレオシドおよび内部標準はＰＯＬＡＲ−ＲＰカラムで捕捉され；ヌクレオチド（モノ−、ジ−およびトリホスフェート）はＢｉｏＢａｓｉｃ ＡＸカラムで溶離され、そこで捕捉された。

【0254】

次の段階で、流れをＰＯＬＡＲ−ＲＰカラムからＭＳに切り替え、移動相ＣをポンプＸからＢｉｏＢａｓｉｃ ＡＸカラムに切り替えた。ＰＯＬＡＲ−ＲＰカラム上の化合物を約２分間で０％Ｂから最大１００％Ｂの勾配で溶離し、多重反応モニタリングモード（ＭＲＭ）を用いて正または負モードで分析した。最後の段階において、ＢｉｏＢａｓｉｃ ＡＸカラムからの流れをＭＳに切り替え、ホスフェートを約７分で最大５０％Ｄの勾配で溶離し、ＭＲＭを用いて正または負モードで分析した。最後の段階の間に、両方のカラムのリコンディショニングを行った。

【0255】

その後、各化合物のトリホスフェート濃度を、既知濃度のトリホスフェートを有する標準試料を分析することにより作製した標準曲線と比較することにより決定した。標準物質を試験試料と同じマトリックスに流した。肝細胞供与体によってリン酸化レベルにばらつきがあるため、さまざまな試験からの結果を互いにランク付けすることができるように、アッセイの各試験において内部標準化合物が必要である。

【0256】

明細書および以下の特許請求の範囲の全体にわたり、文脈上そうでないことが必要にならない限り、‘含む’ という語ならびに‘含む（単数形）’および‘含んでいる’など
の変化形は、提示する整数、段階、整数の群または段階の群を包含することを示唆しているが、他の整数、段階、整数の群または段階の群を除外することを示唆するわけではないことは、理解されるであろう。

【0257】

発明の態様
態様１
式Ｉ：

【化58】

［式中：
Ｒ^１は、ＯＲ^１１またはＮＲ^５Ｒ^５’であり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６であり；
Ｒ^５’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_２２アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
Ｒ^１１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１３は、Ｈ、フェニル、ピリジル、ベンジル、インドリルまたはナフチルであり、ここにおいて、該フェニル、ピリジル、ベンジル、インドリルおよびナフチルは、１、２または３個のＲ^２２で置換されていてもよく；
Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルキル、フェニル、ベンジルまたはインドリルであり；
Ｒ^１５’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；または
Ｒ^１５およびＲ^１５’は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン基を形成し、ここにおいて、各Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＯＲ^１８およびＳＲ^１８から選択される基で置換されていてもよく、各Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロおよびＯＲ^１８から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、そのいずれもが、ハロ、ＯＲ^１８およびＮ（Ｒ^１８）_２からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
各Ｒ^２２は、独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、フェニル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮおよびＮＯ_２から選択されるか、または隣接する環炭素原子に付着している任意の２個のＲ^２２基が結合して、−Ｏ−（ＣＲ^２３Ｒ^２３’）_１−６−Ｏ−を形成することができ；
Ｒ^２３およびＲ^２３’は、独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである］
によって表される化合物、または医薬的に許容しうるその塩および／もしくは溶媒和物。
態様２
Ｒ^１がＮＨ_２またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、態様１に記載の化合物。
態様３
Ｒ^１がＮＨ_２で、Ｒ^２がＨである、態様１に記載の化合物。
態様４
Ｒ^１５’がＨで、Ｒ^１５がＣ_１−Ｃ_３アルキルである、態様１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
態様５
Ｒ^１５がメチルである、態様４に記載の化合物。
態様６
Ｒ^１６がＣ_３−Ｃ_１０アルキルである、態様１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
態様７
Ｒ^１６が２−プロピルペンチルまたは２−エチルブチルである、態様１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
態様８
Ｒ^１６がベンジルである、態様１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
態様９
Ｒ^１６がＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルである、態様１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
態様１０
Ｒ^１３がフェニルまたはナフチルであり、そのいずれもが１または２個のＲ^２２で置換されていてもよい、態様１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
態様１１
Ｒ^１３がフェニルである、態様１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
態様１２
医薬として用いるための、態様１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
態様１３
癌の処置で用いるための、態様１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
態様１４
肝癌の処置で用いるための、態様１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
態様１５
治療的に有効な量の態様１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーと共同して含む、医薬組成物。
態様１６
癌の処置に用いるための、態様１５に記載の医薬組成物。
態様１７
癌が肝癌である、態様１５に記載の使用。
態様１８
癌が肝細胞癌である、態様１５に記載の使用。
態様１９
治療的に有効な量の態様１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬的組み合わせであって、さらに、化学療法薬、多剤耐性克服剤および生体応答修飾物質からなる群より選択される１種類以上の追加的治療薬を含む、前記医薬的組み合わせ。
態様２０
追加的治療薬が化学療法薬である、態様１９に記載の医薬的組み合わせ。
態様２１
態様１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、癌の処置方法。
態様２２
癌の処置のための医薬の製造における、態様１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
特許および特許出願を含め、本明細書中で参照するすべての文書を、その全体として参考として援用する。