特許 6906449 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6906449

(24)【登録日】2021年7月1日

(45)【発行日】2021年7月21日

(54)【発明の名称】複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/14 20060101AFI20210708BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20210708BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20210708BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20210708BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20210708BHJP

   C07K 14/705 20060101ALI20210708BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20210708BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/14CSP

   C07D491/048

   C07D405/12

   C07D409/14

   C07D403/12

   A61P43/00 111

   A61P25/04

   A61P29/00

   A61P3/10

   A61P25/00

   A61P19/02

   A61P11/06

   A61P11/00

   A61P11/04

   A61P1/00

   A61P1/04

   A61P1/18

   A61P17/04

   A61P37/08

   A61P17/00

   A61K31/513

   A61K31/4439

   A61K31/444

   A61P11/14

   C07K14/705ZNA

   !C12N15/12

【請求項の数】25

【全頁数】116

(21)【出願番号】特願2017-565677(P2017-565677)

(86)(22)【出願日】2017年2月3日

(86)【国際出願番号】JP2017004134

(87)【国際公開番号】WO2017135462

(87)【国際公開日】20170810

【審査請求日】2020年1月28日

(31)【優先権主張番号】特願2016-21358(P2016-21358)

(32)【優先日】2016年2月5日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】513001606

【氏名又は名称】ＥＡファーマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井 厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100151301

【弁理士】

【氏名又は名称】戸崎 富哉

(72)【発明者】

【氏名】小林 香織

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 保

(72)【発明者】

【氏名】奥住 竜哉

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／１１９８８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／１１５５０７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／０５２２６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０９８０９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 欧州特許出願公開第０２５２０５６６（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１３５６１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１５−５３５８３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１４１８０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Database REGISTRY，２０１５年 ３月，RN 1658421-60-3，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 3 February 2021

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５２１／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

Ｃ０７Ｋ １４／７０５

Ｃ１２Ｎ １５／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【化2】

が下図のいずれかの基：

【化3】

［式中、
Ｘ_１’は、下記群Ｂから選択される1種であり；
（群Ｂ）
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃ（Ｒ_ｘ３Ｒ_ｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１）＝Ｃ（Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、及び
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
ここで、ｎは、０〜２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；
Ｒ_ｘ１、Ｒ_ｘ２、Ｒ_ｘ３、Ｒ_ｘ４及びＲ_ｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｘ_２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］を表し；
Ａｒ_１は、置換基を有してもよいＣ_６−1０アリール基、置換基を有してもよいＣ_１−９ヘテロアリール基、または置換基を有してもよいＣ_３−７シクロアルキル基を表し；
Ｒ_１は、水素又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基を表し；
Ｒ_２は、水素、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ_２−６アルケニル基を表し；
Ｒ_３は、水素又はＣ_１−６アルキル基を表し；
Ｒ_４は、水素又はＣ_１−６アルキル基を表し；
Ｒ_５は、水素又はＣ_１−６アルキル基を表し；
Ｒ_１とＲ_２は、一緒になって置換基を有してもよい窒素原子を１個含む含窒素環を形成してもよく；
Ｒ_２とＲ_３は、一緒になってシクロアルケン又はシクロアルカンを形成してもよく；
Ｒ_４とＲ_５は、一緒になってシクロアルカンを形成してもよい］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項2】

式（Ｉ）中、
Ｒ_１が、水素又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_２が、水素又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_３が、水素であり；
Ｒ_４が、水素又はＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_５が、水素又はＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_１とＲ_２は、一緒になって置換基を有してもよい窒素原子を１個含む含窒素環を形成してもよい、
請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項3】

Ｒ_１とＲ_２が、一緒になって置換基を有してもよい窒素原子を１個含む含窒素環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項4】

Ｒ_１が水素、Ｒ_２がＣ_１−６アルキル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項5】

部分構造（ａ）：

【化4】

が下図のいずれかの基：

【化5】

である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項6】

部分構造（ａ）：

【化6】

が下図のいずれかの基：

【化7】

である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項7】

Ａｒ_１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ_１−６アルキル基、ハロゲノＣ_１−６アルコキシ基、およびＣ_１−６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ_６−1０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ_１−６アルキル基、ハロゲノＣ_１−６アルコキシ基、およびＣ_１−６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ_１−９ヘテロアリール基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項8】

Ｘ_１’が、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃｙ、又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃｙである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項9】

Ｘ_１’が−Ｃｙである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項10】

Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項11】

Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【化8】

である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項12】

Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【化9】

であり；
Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【化10】

である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項13】

Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【化11】

であり；
Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【化12】

である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項14】

Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【化13】

が下記式（i）：

【化14】

で表される基であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【化15】

であり；
Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【化16】

である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項15】

式（Ｉ）中、Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【化17】

であり；
部分構造（ａ）：

【化18】

が下図のいずれかの基：

【化19】

であり；
Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【化20】

である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項16】

式（Ｉ）中、
Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【化21】

であり；
部分構造（ａ）：

【化22】

が下図のいずれかの基：

【化23】

であり；
Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【化24】

が下記式（i）：

【化25】

で表される基であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【化26】

である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項17】

下記構造式のいずれかで表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【化27】

【請求項18】

ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項19】

請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。

【請求項20】

ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、請求項１９記載の医薬。

【請求項21】

ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項２０記載の医薬。

【請求項22】

ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項２０記載の医薬。

【請求項23】

ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療に用いる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項24】

ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項２３記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項25】

ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項２３記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Transient Receptor Potential Ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規複素環スルホンアミド化合物及び該化合物を含有する医薬組成物、並びにＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に利用可能性のある薬剤に関する。

【背景技術】

【0002】

Transient Receptor Potential Ankyrin 1 （ＴＲＰＡ１）は、Transient Receptor Potential（ＴＲＰ）チャネルスーパーファミリーに属している非選択的陽イオンチャネルである。他のＴＲＰチャネルファミリーと同様に、６つの膜貫通ドメインを有し、４個のサブユニットからなる四量体を形成する。ＴＲＰＡ１は、リガンド依存性イオンチャネルであり、リガンドが結合することにより構造変化が起こる。それにより、チャネルが開口し、カルシウムイオンやナトリウムイオンなどの陽イオンを細胞内に流し、細胞の膜電位を調節する。ＴＲＰＡ１のリガンドとしては、刺激性の天然物（例：アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）、シンナムアルデヒドなど）、環境刺激物（例：ホルマリン、アクロレインなど）、内因性物質（例：４−ヒドロキシノネナールなど）などが知られている（非特許文献１〜３）。また、冷刺激、細胞内Ｃａ^２＋などによっても活性化することが知られている（非特許文献１）。ＡＩＴＣやシンナムアルデヒドなどの多くのリガンドは、細胞質内のＮ末端にあるシステイン残基及びリジン残基と共有結合を形成し、チャネルを活性化させる（非特許文献２）。また、細胞内Ｃａ^２＋は、Ｎ末端のＥＦハンドドメインに結合し、チャネル開口させると考えられている（非特許文献４）。ＴＲＰＡ１は、脊髄神経、迷走神経、三叉神経などの知覚神経に高発現していることが報告されている。またＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ１、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及びＰ物質などの知覚・疼痛関連マーカーと共発現することが報告されている（非特許文献５〜７）。
したがって、種々の刺激によって知覚神経に存在するＴＲＰＡ１が活性化されると、チャネルの開口・細胞膜の脱分極が生じ、神経終末より神経ペプチド（ＣＧＲＰやＰ物質）が遊離し、痛覚などの知覚を伝達すると考えられている。

【0003】

実際、疼痛モデルにおいて、遺伝子特異的アンチセンス法によるＴＲＰＡ１の遺伝子ノックダウンにより、炎症及び神経損傷によって誘発される痛覚過敏が改善することが報告されている（非特許文献８）。また、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは、ホルマリンによって誘発される疼痛行動が消失することが報告されている（非特許文献９）。以上のことからＴＲＰＡ１は、痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが考えられ、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛などの疼痛関連疾患の治療標的として期待されている。

【0004】

また、ＴＲＰＡ１は、食道、胃、大腸などの消化管に投射している求心性感覚神経に高い発現を示すことが知られている。ＴＲＰＡ１のノックダウンにより胃の伸展による痛覚反応が低下すること（非特許文献１０）、ＡＩＴＣや２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）によって惹起された大腸痛覚過敏が、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは正常化することが報告されている（非特許文献１１）。以上のことから、ＴＲＰＡ１は、消化管における知覚・痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが示唆され、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、逆流性食道炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎（非特許文献１２）などの消化器系疾患の治療にも有効であると期待される。

【0005】

さらに、ＴＲＰＡ１は、気管における侵害性物質の検知に重要な役割を果たしている。ＯＶＡモデルにおいて、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトにより、気管の炎症が抑制されることが報告されている（非特許文献１３）。したがって、ＴＲＰＡ１の拮抗は、喘息、慢性咳嗽、ＣＯＰＤなどの肺疾患においても有用であると考えられる。

【0006】

他にもＴＲＰＡ１の関連する疾患として、掻痒症、アトピー性皮膚炎、火傷などの皮膚疾患（非特許文献１４、１５）、火傷、骨関節炎などの炎症性疾患（非特許文献１６）、過活動膀胱・排尿異常・膀胱炎などの膀胱疾患（非特許文献１７）、抗がん剤誘発神経障害などの神経疾患（非特許文献１８〜２０）、などが知られている。このように、ＴＲＰＡ１の機能調節をする化合物は、多くの産業上及び治療上の有用性を有する。特に、ＴＲＰＡ１を拮抗する化合物は、ヒトにおける疼痛疾患、消化器系疾患、肺疾患、皮膚疾患、炎症性疾患、膀胱疾患及び神経疾患に対する新しい治療薬として大いに期待される。

【0007】

特許文献１〜４には、それぞれ下記の構造を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストが報告されている。
特許文献１：

【0008】

【化1】

【0009】

（式中、各記号の定義は特許文献１に記載の通りである）
特許文献２：

【0010】

【化2】

【0011】

（式中、各記号の定義は特許文献２に記載の通りである）
特許文献３：

【0012】

【化3】

【0013】

（式中、各記号の定義は特許文献３に記載の通りである）
特許文献４：

【0014】

【化4】

【0015】

（式中、各記号の定義は特許文献４に記載の通りである）
しかしながら、これらの化合物は、後記する式（I）で表される本発明の化合物とは構造上異なるものである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【特許文献1】国際公開第２０１０／１４１８０５号公報

【特許文献2】国際公開第２０１５／１１５５０７号公報

【特許文献3】国際公開第２０１４／０９８０９８号公報

【特許文献4】国際公開第２０１３／１０８８５７号公報

【非特許文献】

【0017】

【非特許文献1】Bandell M, et al., Neuron. 2004 Mar 25;41(6):849-57.

【非特許文献2】Macpherson LJ, et al., Nature. 2007 445(7127):541-5.

【非特許文献3】Trevisani M, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13519-24.

【非特許文献4】Zurborg S, et al., Nat Neurosci. 2007 10(3):277-9.

【非特許文献5】Nagata K, et al., J Neurosci. 2005 25(16):4052-61.

【非特許文献6】Story GM, et al., Cell. 2003 112(6):819-29.

【非特許文献7】Bautista DM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 102(34):12248-52.

【非特許文献8】Obata K, et al., J Clin Invest. 2005 115(9):2393-401.

【非特許文献9】McNamara CR, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13525-30.

【非特許文献10】Kondo T, et al., Digestion. 2010;82(3):150-5.

【非特許文献11】Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 298(1):G81-91.

【非特許文献12】Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Jun 1;304(11):G1002-12.

【非特許文献13】Caceres AI, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 106(22):9099-104.

【非特許文献14】Xiao B, and Patapoutian A., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):540-2.

【非特許文献15】Wilson SR, et al., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):595-602.

【非特許文献16】McGaraughty S, et al., Mol Pain. 2010 Mar 5;6:14.

【非特許文献17】Andersson KE, et al., BJU Int. 2010 Oct;106(8):1114-27.

【非特許文献18】Nassini R, et al., Pain. 2011 Jul;152(7):1621-31.

【非特許文献19】Materazzi S, et al., Pflugers Arch. 2012 Apr;463(4):561-9.

【非特許文献20】Trevisan G, et al., Cancer Res. 2013 May 15;73(10):3120-31.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0018】

本発明は、transient receptor potential ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規化合物の提供を目的とする。

【0019】

本発明は、又、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの提供を目的とする。

【0020】

本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬の提供を目的とする。

【0021】

本発明は、又、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に利用可能性のある薬剤の提供を目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0022】

本発明者らは前記実情を鑑み種々研究を行った結果、ある特定の複素環スルホンアミド化合物が強力なＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に利用可能であることを見出し、本発明を完成させるに到った。

【0023】

すなわち本発明は、以下に示す通りである。
［１］式（Ｉ）：

【0024】

【化5】

【0025】

［式中、
環Ａは、１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環を表し；
Ａｒ_１は、置換基を有してもよいＣ_６−1０アリール基、置換基を有してもよいＣ_１−９ヘテロアリール基、または置換基を有してもよいＣ_３−７シクロアルキル基を表し；
Ｒ_１は、水素又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基を表し；
Ｒ_２は、水素、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ_２−６アルケニル基を表し；
Ｒ_３は、水素又はＣ_１−６アルキル基を表し；
Ｒ_４は、水素又はＣ_１−６アルキル基を表し；
Ｒ_５は、水素又はＣ_１−６アルキル基を表し；
Ｒ_１とＲ_２は、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく；
Ｒ_２とＲ_３は、一緒になってシクロアルケン又はシクロアルカンを形成してもよく；
Ｒ_４とＲ_５は、一緒になってシクロアルカンを形成してもよく；
Ｘ_１及びＸ_２のいずれか一方は、下記群Ａから選択される1種であり、もう一方は、置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）又は水素原子である（但し、環Ａがピリドン骨格を有する環の場合Ｘ_１は水素原子ではなく；Ｘ_１及びＸ_２がともに水素原子である場合を除く）；
（群Ａ）
水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃ（Ｒ_ｘ３Ｒ_ｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１）＝Ｃ（Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、及び
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
ここで、ｎは、０〜２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒ_ｘ１、Ｒ_ｘ２、Ｒ_ｘ３、Ｒ_ｘ４、及びＲ_ｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基を表す］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
［２］１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環がオキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン及びジオキソピリミジンからなる群より選択される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２−１］１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環がオキソピリジン又はジオキソピリミジンである、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３］式（Ｉ）中、
Ｒ_１が、水素又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_２が、水素又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_３が、水素であり；
Ｒ_４が、水素又はＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_５が、水素又はＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_１とＲ_２は、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく；
Ｘ_１が、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃ（Ｒ_ｘ３Ｒ_ｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１）＝Ｃ（Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ又は
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙであり；
Ｘ_２が、
置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）である、
上記［１］、［２］又は［２−１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［４］Ｒ_１とＲ_２が、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成する、上記［１］〜［３］及び［２−１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［５］Ｒ_１が水素、Ｒ_２がＣ_１−６アルキル基である上記［１］〜［３］及び［２−１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［６］部分構造（ａ）：

【0026】

【化6】

【0027】

が下図のいずれかの基：

【0028】

【化7】

【0029】

である上記［１］〜［３］及び［２−１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［６−１］部分構造（ａ）：

【0030】

【化8】

【0031】

が下図のいずれかの基：

【0032】

【化9】

【0033】

である上記［１］〜［３］及び［２−１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［７］部分構造（ａ）：

【0034】

【化10】

【0035】

が下図のいずれかの基：

【0036】

【化11】

【0037】

である上記［１］〜［３］及び［２−１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［８］環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0038】

【化12】

【0039】

が下図のいずれかの基：

【0040】

【化13】

【0041】

［式中、
Ｘ_１’は、下記群Ｂから選択される1種であり；
（群Ｂ）
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃ（Ｒ_ｘ３Ｒ_ｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１）＝Ｃ（Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、及び
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
ここで、ｎは、０〜２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒ_ｘ１、Ｒ_ｘ２、Ｒ_ｘ３、Ｒ_ｘ４及びＲ_ｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｘ_２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］である、上記［１］〜［７］、［２−１］及び［６−１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［８−１］環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0042】

【化14】

【0043】

が下記式（i）：

【0044】

【化15】

【0045】

［式中、
Ｘ_１’は、下記群Ｂから選択される1種であり；
（群Ｂ）
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃ（Ｒ_ｘ３Ｒ_ｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１）＝Ｃ（Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、及び
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
ここで、ｎは、０〜２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒ_ｘ１、Ｒ_ｘ２、Ｒ_ｘ３、Ｒ_ｘ４及びＲ_ｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｘ_２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］で表される基である、上記［１］〜［７］、［２−１］及び［６−１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［９］Ａｒ_１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ_１−６アルキル基、ハロゲノＣ_１−６アルコキシ基、およびＣ_１−６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ_６−1０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ_１−６アルキル基、ハロゲノＣ_１−６アルコキシ基、およびＣ_１−６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ_１−９ヘテロアリール基である、上記［１］〜［８］、［２−１］、［６−１］及び［８−１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１０］Ｘ_１’が、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃｙ、又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃｙである上記［８］、［８−１］又は［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１１］Ｘ_１’が−Ｃｙである上記［１０］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１２］Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである上記［１０］又は［１１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１２−１］Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン又は置換基を有してもよいピリジンである上記［１０］又は［１１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１３］Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【0046】

【化16】

【0047】

である上記［１０］又は［１１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１３−１］Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【0048】

【化17】

【0049】

である上記［１０］又は［１１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４］Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0050】

【化18】

【0051】

が下図のいずれかの基：

【0052】

【化19】

【0053】

であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【0054】

【化20】

【0055】

であり；
Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【0056】

【化21】

【0057】

である上記［１］〜［１３］、［２−１］及び［６−１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４−１］Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0058】

【化22】

【0059】

が下図のいずれかの基：

【0060】

【化23】

【0061】

であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【0062】

【化24】

【0063】

であり；
Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【0064】

【化25】

【0065】

である上記［１］〜[１３]、［２−１］及び［６−１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４−２］Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0066】

【化26】

【0067】

が下記式（i）：

【0068】

【化27】

【0069】

で表される基であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【0070】

【化28】

【0071】

であり；
Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【0072】

【化29】

【0073】

である上記［１］〜[１３]、［２−１］及び［６−１］、［８−１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４−３］式（Ｉ）中、
Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【0074】

【化30】

【0075】

であり；
部分構造（ａ）：

【0076】

【化31】

【0077】

が下図のいずれかの基：

【0078】

【化32】

【0079】

であり；
Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0080】

【化33】

【0081】

が下図のいずれかの基：

【0082】

【化34】

【0083】

であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【0084】

【化35】

【0085】

である、上記［１］記載の化合物。
［１４−４］式（Ｉ）中、
Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【0086】

【化36】

【0087】

であり；
部分構造（ａ）：

【0088】

【化37】

【0089】

が下図のいずれかの基：

【0090】

【化38】

【0091】

であり；
Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0092】

【化39】

【0093】

が下記式（i）：

【0094】

【化40】

【0095】

で表される基であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【0096】

【化41】

【0097】

である、上記［１］記載の化合物。
［１５］下記構造式のいずれかで表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【0098】

【化42】

【0099】

［１６］ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、上記［１］〜［１５］、［２−１］、［６−１］、［８−１］、［１２−１］、［１３−１］及び［１４−１］〜［１４−４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１７］上記［１］〜［１６］、［２−１］、［６−１］、［８−１］、［１２−１］、［１３−１］及び［１４−１］〜［１４−４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
［１８］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、上記［１７］記載の医薬。
［１９］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［１８］記載の医薬。
［２０］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［１８］記載の医薬。
［２１］上記［１］〜［１６］、［２−１］、［６−１］、［８−１］、［１２−１］、［１３−１］及び［１４−１］〜［１４−４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療方法。
［２２］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［２１］記載の方法。
［２３］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［２１］記載の方法。
［２４］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療に用いる、上記［１］〜［１６］、［２−１］、［６−１］、［８−１］、［１２−１］、［１３−１］及び［１４−１］〜［１４−４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２５］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［２４］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２６］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［２４］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【0100】

化合物（Ｉ）のさらに別の好ましい態様として、後述の実施例に記載の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
より好ましくは、実施例１〜５及び８記載の下表（表１−１）中の化合物またはその医薬上許容される塩である。

【0101】

【表1-1】

【0102】

実施例１０、１１、１３、１５〜２４、２７、２９、３０、３３、３４、３７、４０〜４３、４５、４６、４９及び５１記載の下表（表１−２、表１−３、表１−４、表１−５）中の化合物またはその医薬上許容される塩である。

【0103】

【表1-2】

【0104】

【表1-3】

【0105】

【表1-4】

【0106】

【表1-5】

【発明の効果】

【0107】

本発明化合物は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に利用可能性がある。

【図面の簡単な説明】

【0108】

【図1】実施例１の化合物を用いてアリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）誘発ラット血流評価試験を実施した結果を示す図である。試験化合物のラットへの投与量を変えて評価した（上段：０．３ｍｇ／ｋｇ、中段：１ｍｇ／ｋｇ、下段：３ｍｇ／ｋｇ）。本発明化合物の投与によりＡＩＴＣ誘発性の血流上昇が抑制された。

【発明を実施するための形態】

【0109】

本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性」とは、ＴＲＰＡ１の活性化を阻害することができ、あるいはＴＲＰＡ１の生物学的活性（例えば、細胞内へのイオンの流入）を下方制御することができる活性をいう。ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性はＴＲＰＡ１を発現している細胞における細胞内カルシウムイオンの流入の程度を測定することによって評価することができる。

【0110】

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。

【0111】

「アルキル基」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル等の基が挙げられる。

【0112】

「Ｃ_１−６アルキル基」としては、上記「アルキル基」のうち、炭素数が１〜６の基が挙げられる。

【0113】

「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体等の基が挙げられる。

【0114】

「Ｃ_６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル等の基が挙げられる。

【0115】

「Ｃ_１−９ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選ばれる１または２以上のヘテロ原子と１〜９個の炭素原子からなる５〜１０員の単環〜２環式のヘテロアリール基をいう。具体的には、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等の５または６員の単環式のヘテロアリール基；ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、フロピリジニル等の２環式のヘテロアリール基が挙げられる。好ましくは、２環式のヘテロアリール基である。

【0116】

「Ｃ_３−７シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の基が挙げられる。

【0117】

「アルキル基」、「Ｃ_１−６アルキル基」、「Ｃ_２−６アルケニル基」、「Ｃ_６−１０アリール基」、「Ｃ_１−９ヘテロアリール基」及び「Ｃ_３−７シクロアルキル基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、以下、［置換基群Ａ］が挙げられる。
［置換基群Ａ］
(1)ハロゲノ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ニトロ基、
(5)カルボキシル基、
(6)アルケニル基（Ｃ_２−１０アルケニル基；例、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体）、
(7)アルキニル基（Ｃ_２−１０アルキニル基；例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体）、
(8)ハロゲノアルキル基（例、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体）、
(9)環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
(10)アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(11)ヘテロアリール基（例、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル）、
(12)アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ）、
(13)アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ）、
(14)アリール基（上記(10)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(15)アリール基（上記(10)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(13)と同義）、
(16)ヘテロアリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(17)ヘテロアリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(13)と同義）、
(18)環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ）、
(19)アリールオキシ基（例、アリール基（上記(10)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(20)ヘテロアリールオキシ基（例、ヘテロアリール基（上記(11)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(21)ハロゲノアルコキシ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(8)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(22)ハロゲノアルキルチオ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(8)と同義）が硫黄原子に結合した基）、
(23)ヒドロキシ基で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(24)アルコキシ基（上記(12)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(25)アミノ基、
(26)アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、
ここで、「アルキル基」とは、Ｃ_１−６アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル等が挙げられる。
(27)カルバモイル基、
(28)アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）
(29)スルファモイル基、
(30)アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル）、
(31)アルカノイル基（例、水素原子若しくはアルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(32)アロイル基（例、アリール基（上記（10）と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(33)アルキルスルホニルアミノ基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）
(34)アリールスルホニルアミノ基（例、アリール基（上記（10）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(35)へテロアリールスルホニルアミノ基（例、ヘテロアリール基（上記（11）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(36)アシルアミノ基（例、アシル基で置換されたアミノ基）、
ここで、「アシル基」とは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、またはＣ_６−１０アリール基を有するアシル基である。当該Ｃ_１−６アルキル基、環状Ｃ_３−６アルキル基及びＣ_６−１０アリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる、
(37)アルコキシカルボニルアミノ基（例、アルコキシ基（上記(12)と同義）で置換されたカルボニルアミノ基）、
(38)アルキルスルホニル基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニル基）、
(39)アルキルスルフィニル基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルフィニル基）、
(40)アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基）、等が挙げられる。
置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。

【0118】

「シクロアルカン」とは、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数３〜６の炭素環であり、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカンが挙げられる。

【0119】

「シクロアルケン」とは、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数３〜６の、分子内に二重結合を１つ以上有する非芳香族性の環状アルケンであり、例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、１，３−シクロヘキサジエンが挙げられる。

【0120】

「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の基が挙げられる。「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。

【0121】

「ハロゲノＣ_１−６アルキル基」及び「ハロゲノＣ_１−６アルコキシ基」とは、それぞれ１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ_１−６アルキル基及びＣ_１−６アルコキシ基を意味する。「ハロゲノＣ_１−６アルキル基」としては、具体的には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体等の基が挙げられる。「ハロゲノＣ_１−６アルコキシ基」としては、具体的には、１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ_１−６アルコキシ基を意味し、具体的には、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、ジクロロエトキシ、およびその各異性体等の基が挙げられる。

【0122】

「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」とは、飽和又は不飽和の炭素環（好ましくは炭素数５〜１５）又は複素環（好ましくは５員〜１５員）に由来する基を意味する。
飽和又は不飽和の炭素環としては、Ｃ_５−１５の不飽和単環、二環もしくは三環式炭素環、その一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式炭素環、またはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が挙げられる。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環が挙げられる。
飽和又は不飽和の複素環としては、少なくとも１個の炭素原子以外に１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１５員の不飽和単環、二環もしくは三環式複素環、またはその一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式複素環を表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。

【0123】

「含窒素複素環」とは、上記「飽和又は不飽和の複素環」のうち、少なくとも１個の窒素原子を含むものを意味する。

【0124】

「含窒素複素環」及び「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示された基に加えアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル）が挙げられる（以下、［置換基群Ｂ］）。
置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。

【0125】

「１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環」とは、上記「飽和又は不飽和の複素環」のうち、少なくとも１個の窒素原子を含む６員のものを意味し、該環の置換可能な位置で１又は２個のオキソ基が置換していることを特徴とする。「１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環」における「６員の含窒素複素環」としては、具体的には、ピペリジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。「１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環」としては、好ましくは、オキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン、ジオキソピリミジン等が挙げられ、より好ましくはオキソピリジン又はジオキソピリミジンであり、特に好ましくはジオキソピリミジンである。
「１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］及び［置換基群Ｂ］が挙げられる。
置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
本発明は、式（Ｉ）：

【0126】

【化43】

【0127】

［式中、各記号は上述と同義］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）とも称する）、またはその医薬上許容される塩を提供する。
式（Ｉ）において、
Ｒ_１は、水素又は置換基（例、Ｃ_１−６アルケニル基、ヒドロキシ基、ハロゲノ基）を有してもよいＣ_１−６アルキル基を表し（好ましくは水素又はＣ_１−６アルキル基を表す）；Ｒ_２は、水素、置換基（例、ヒドロキシ基）を有してもよいＣ_１−６アルキル基（例、好ましくはヒドロキシメチル）、又は置換基を有してもよいＣ_２−６アルケニル基を表す。Ｒ_１とＲ_２は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよい。好ましくはＲ_１とＲ_２は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成する。ここで、Ｒ_１とＲ_２が一緒になって形成する置換基を有してもよい含窒素環としては、以下の環が例示される。

【0128】

【化44】

【0129】

好ましくは

【0130】

【化45】

【0131】

より好ましくは

【0132】

【化46】

【0133】

である。Ｒ_１とＲ_２が一緒になって形成する含窒素環が有してもよい置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられるが、好ましくは置換基を有さないか、あるいは、ヒドロキシ基及びハロゲノ基（例、フルオロ）が挙げられる。さらに好ましくは、当該含窒素環は置換基を有さない。
また、Ｒ_１が水素で且つＲ_２がＣ_１−６アルキル基である誘導体も同様に好ましい。

【0134】

式（Ｉ）中、部分構造（ａ）：

【0135】

【化47】

【0136】

は、下記のいずれかの基であることが好ましい。

【0137】

【化48】

【0138】

好ましくは、

【0139】

【化49】

【0140】

より好ましくは、

【0141】

【化50】

【0142】

である。
式（Ｉ）中、Ｒ_３は、水素又はＣ_１−６アルキル基を表し、好ましくは水素である。Ｒ_３はＲ_２と一緒になってシクロアルケン又はシクロアルカンを形成してもよい。

【0143】

式（Ｉ）において、環Ａは、１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環を表す。「１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環」としては、好ましくは、オキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン、ジオキソピリミジン等が挙げられ、より好ましくはオキソピリジン又はジオキソピリミジンであり、特に好ましくはジオキソピリミジンである。

【0144】

式（Ｉ）中、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって水素又はＣ_１−６アルキル基を表すか、あるいはＲ_４とＲ_５は一緒になってシクロアルカン（例、シクロプロパン）を形成してもよい。好ましくは、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって水素又はＣ_１−６アルキル基を表し（ここで、Ｒ_４とＲ_５は一緒になってシクロアルカンを形成しない）、より好ましくはＲ_４及びＲ_５はともに水素である。

【0145】

式（Ｉ）において、Ａｒ_１は、置換基を有してもよいＣ_６−１０アリール基、置換基を有してもよいＣ_１−９ヘテロアリール基または置換基を有してもよいＣ_３−７シクロアルキル基を表す。Ａｒ_１は、好ましくは置換基（好ましくは、ハロゲン原子）を有してもよいＣ_６−１０アリール基、置換基（好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基）を有してもよいＣ_１−９ヘテロアリール基であり、より好ましくは置換基（好ましくは、ハロゲン原子）を有してもよいＣ_１−９ヘテロアリール基、さらに好ましくは無置換もしくはハロゲン原子で置換されたベンゾフラニル基である。

【0146】

式（Ｉ）中、Ｘ_１及びＸ_２のいずれか一方は下記群Ａから選択される１種であり、もう一方は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）又は水素原子である。ここで、環Ａがピリドン骨格を有する環の場合、Ｘ_１は水素原子ではなく、また、Ｘ_１及びＸ_２がともに水素原子である場合も除く。
（群Ａ）
(a)水素、
(b)−Ｃｙ、
(c)−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
(d)−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃ（Ｒ_Ｘ３Ｒ_Ｘ４）−Ｃｙ、
(e)−Ｃ（Ｒ_Ｘ１）＝Ｃ（Ｒ_Ｘ２）−Ｃｙ、
(f)−Ｏ−Ｃｙ、
(g)−Ｏ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
(h)−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
(i)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(j)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
(k)−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(l)−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
(m)−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
(n)−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
(o)−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
(p)−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
(q)−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
(r)−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、又は
(s)−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙを表し、
好ましくは、
(b)−Ｃｙ、
(c)−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
(d)−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃ（Ｒ_Ｘ３Ｒ_Ｘ４）−Ｃｙ、
(e)−Ｃ（Ｒ_Ｘ１）＝Ｃ（Ｒ_Ｘ２）−Ｃｙ、
(f)−Ｏ−Ｃｙ、
(g)−Ｏ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
(h)−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
(i)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(j)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
(k)−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(l)−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
(m)−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
(n)−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
(o)−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
(p)−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
(q)−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、又は
(r)−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙを表し、
さらに好ましくは
(b)−Ｃｙ、
(d)−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃ（Ｒ_Ｘ３Ｒ_Ｘ４）−Ｃｙ、
(f)−Ｏ−Ｃｙ、
(g)−Ｏ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
特に好ましくは
(b)−Ｃｙを表す。
（各記号の定義は式（Ｉ）で定義される通りである）

【0147】

Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し、単環あるいは二環式の飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）が好ましく、より好ましくは、単環の飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）である。具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランが好ましく、さらに好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランであり、特に好ましくはベンゼン、ピリジンである。

【0148】

Ｃｙに関して、「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」が有してもよい置換基としては上記［置換基群Ｂ］で例示されたものが挙げられるが、好ましくは無置換、アルキル基、アルケニル基、ハロゲノアルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アミノ基、アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基、アシルアミノ基等が挙げられる。さらに好ましくは、無置換、ハロゲノ基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シアノ基である。

【0149】

Ｒ_ｘ１、Ｒ_ｘ２、Ｒ_ｘ３、Ｒ_ｘ４、及びＲ_ｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基を表す。好ましくは水素である。

【0150】

Ｃｙは、好ましくは下図で示されるいずれかの基：

【0151】

【化51】

【0152】

である。

【0153】

Ｃｙとしては、また、下図で示されるいずれかの基であることも好ましい。

【0154】

【0155】

Ｃｙとしては、特に、下図で示されるいずれかの基であることが好ましい。

【0156】

【化52】

【0157】

式（Ｉ）中、
環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0158】

【化53】

【0159】

は下図のいずれかの基：

【0160】

【化54】

【0161】

［式中、
Ｘ_１’は、下記群Ｂから選択される1種であり；
（群Ｂ）
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃ（Ｒ_ｘ３Ｒ_ｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１）＝Ｃ（Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
ここで、ｎは、０〜２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒ_ｘ１、Ｒ_ｘ２、Ｒ_ｘ３、Ｒ_ｘ４、及びＲ_ｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｘ_２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］
であることが好ましい。
より好ましくは、環Ａを含む部分構造（ｂ）は式（i）、（ii）、（iii）又は（v）で表される基であり、特に好ましくは式（i）で表される基である。
式（Ｉ）で表される化合物を本発明化合物とも称する場合がある。

【0162】

好ましい本発明化合物としては以下の化合物が挙げられる。
（１）式（Ｉ）中、
Ｒ_１が、水素又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_２が、水素又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_３が、水素であり;
Ｒ_４が、水素又はＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ_５が、水素又はＣ_１−６アルキル基であり；
Ｘ_１が、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃ（Ｒ_ｘ３Ｒ_ｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１）＝Ｃ（Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、又は
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙであり；
Ｘ_２が、置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）である化合物［化合物Ｉ−１］；
（２）式（Ｉ）中、１又は２個のオキソ基で置換された６員の含窒素複素環がオキソピリジン、ジオキソピリジン、オキソピリミジン、ジオキソピリミジンからなる群より選択されるものである化合物［化合物Ｉ−２］、特にオキソピリジン又はジオキソピリミジンである化合物［化合物Ｉ−２−１］；
（３）式（Ｉ）中、Ｒ_１とＲ_２が、一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成している化合物［化合物Ｉ−３］；
（４）式（Ｉ）中、Ｒ_１が水素、Ｒ_２がＣ_１−６アルキル基である化合物［化合物Ｉ−４］；
（５）式（Ｉ）中、部分構造（ａ）：

【0163】

【化55】

【0164】

が下図のいずれかの基：

【0165】

【化56】

【0166】

である化合物［化合物Ｉ−５］、特に部分構造（ａ）が下図のいずれかの基：

【0167】

【化57】

【0168】

である化合物［化合物Ｉ−５−１］；
（６）式（Ｉ）中、環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0169】

【化58】

【0170】

が下図のいずれかの基：

【0171】

【化59】

【0172】

［式中、
Ｘ_１’は、下記群Ｂから選択される1種であり；
（群Ｂ）
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃ（Ｒ_ｘ３Ｒ_ｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１）＝Ｃ（Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒ_ｘ１Ｒ_ｘ２）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒ_ｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
ここで、ｎは、０〜２の整数を表し；ｍは、１又は２を表し；Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；Ｒ_ｘ１、Ｒ_ｘ２、Ｒ_ｘ３、Ｒ_ｘ４及びＲ_ｘ５は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ_１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｘ_２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］である化合物［化合物Ｉ−６］、特に部分構造（ｂ）が式（i）、（ii）、（iii）又は（v）である化合物［化合物Ｉ−６’］、特に部分構造（ｂ）が式（i）である化合物［化合物Ｉ−６’’］；
（７）式（Ｉ）中、Ａｒ^１が、ハロゲノ基、ハロゲノＣ_１−６アルキル基、ハロゲノＣ_１−６アルコキシ基、およびＣ_１−６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ_６−1０アリール基、あるいは、ハロゲノ基、ハロゲノＣ_１−６アルキル基、ハロゲノＣ_１−６アルコキシ基、およびＣ_１−６アルキル基から選択される置換基を１個以上有するＣ_１−９ヘテロアリール基である化合物［化合物Ｉ−７］；
（８）化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−６’又は化合物Ｉ−６’’のうち、Ｘ_１’が、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃｙ、又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃｙである化合物［化合物Ｉ−６−１］、特にＸ_１’が−Ｃｙである化合物［化合物Ｉ−６−２］；
（９）化合物Ｉ−６−１又は化合物Ｉ−６−２のうち、Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである化合物［化合物Ｉ−６−３］；
（１０）化合物Ｉ−６−１又は化合物Ｉ−６−２のうち、Ｃｙが下図で示されるいずれかの基

【0173】

【化60】

【0174】

である化合物［化合物Ｉ−６−４］；特にＣｙが下図で示されるいずれかの基

【0175】

【化61】

【0176】

である化合物[化合物Ｉ−６−４’]、特にＣｙが下図で示されるいずれかの基

【0177】

【化62】

【0178】

である化合物[化合物Ｉ−６−４’’]、；
（１１）式（Ｉ）中、Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0179】

【化63】

【0180】

が下記式（i）：

【0181】

【化64】

【0182】

［式中、
Ｘ１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基；

【0183】

【化65】

【0184】

でありＡｒ_１が下図のいずれかの基：

【0185】

【化66】

【0186】

である化合物［化合物Ｉ−８］；特にＣｙが下図で示されるいずれかの基

【0187】

【化67】

【0188】

である化合物[化合物Ｉ−８’]。
（１２）式（Ｉ）中、Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が式（i）、（ii）、（iii）又は（v）で表される基であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【0189】

【化68】

【0190】

であり；
Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【0191】

【化69】

【0192】

である化合物［化合物Ｉ−９］、特にＡｒ_１が下図のいずれかの基：

【0193】

【化70】

【0194】

である化合物［化合物Ｉ−９’］。
（１２）式（Ｉ）中、Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が式（i）で表される基であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【0195】

【化71】

【0196】

であり；
Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【0197】

【化72】

【0198】

である化合物［化合物Ｉ−１０］。
（１３）式（Ｉ）中、Ａｒ_１が下図のいずれかの基：

【0199】

【化73】

【0200】

であり；
部分構造（ａ）：

【0201】

【化74】

【0202】

が下図のいずれかの基：

【0203】

【化75】

【0204】

であり；
Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が式（i）、（ii）、（iii）又は（v）で表される基であり；
Ｘ_１’が−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基：

【0205】

【化76】

【0206】

である化合物［化合物Ｉ−１１］、特に環Ａを含む部分構造（ｂ）が式（i）で表される基である化合物［Ｉ−１１’］。

【0207】

本発明化合物として好ましくは、後述の実施例記載の化合物であり、より好ましくは、実施例１、２、３、４、５及び８であり、いっそう好ましくは、実施例１、３及び４の化合物が挙げられる。
本発明化合物として、実施例１０、１１、１３、１５〜２４、２７、２９、３０、３３、３４、３７、４０〜４３、４５、４６、４９及び５１の化合物もまた好ましく、特に実施例１６、１８、２１、２３、３０及び３４の化合物が好ましい。

【0208】

本発明化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬上許容されるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられる。塩を形成する方法としては、本発明化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。

【0209】

本発明化合物には、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
さらに、安定同位体や放射性同位体も含まれる。

【0210】

本発明化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。

【0211】

本発明化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。

【0212】

本発明には、本発明化合物の代謝物も含まれる。本発明化合物の代謝物とは、本発明化合物が生体内の代謝酵素等で変換された化合物を示す。例えば本発明化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。

【0213】

本発明化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対しＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、通常経口が好ましいが、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により投与することもできる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用い、１日１回〜数回あるいは数日に１回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％〜１００重量％である。

【0214】

本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。

【0215】

このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。

【0216】

本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。

【0217】

注射剤を調製する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。

【0218】

また、本発明化合物は前述のとおり、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、サル、ヒト等、好ましくはヒト）に対して、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有しているので、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとして有用である。さらに、本発明化合物は、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防及び／または治療に利用可能性があり、本発明化合物は当該疾患の予防及び／または治療用の医薬として提供され得る。
ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患等が挙げられる。
疼痛関連疾患としては、具体的には、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、帯状疱疹後疼痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛、腰痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、内臓痛、術後疼痛等が挙げられる。
消化器疾患としては、機能性胃腸障害｛嚥下障害、機能性胃腸症（ＦＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹痛症候群｝、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、嘔吐（癌化学療法誘発性嘔吐）、膵炎等が挙げられる。
肺疾患としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮等が挙げられる。
膀胱疾患としては、過活動膀胱、排尿異常、膀胱炎等が挙げられる。
炎症性疾患としては、火傷、骨関節炎等が挙げられる。
皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、掻痒症等が挙げられる。
神経疾患としては、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、好ましくは、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、掻痒症、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。

【0219】

以下に本発明化合物のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示すが、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。なお、図中の各記号は特に断りの無い限り上述と同義である。
化合物（Ｉ）は、例えば以下のように合成することが出来る。

【0220】

【化77】

【0221】

カルボン酸誘導体（１Ａ）とアミン誘導体（１Ｂ）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下または非存在下で反応させることで、目的とする化合物（Ｉ）を製造する事が出来る。
上記カルボン酸誘導体（１Ａ）は以下のようにして、合成することが可能である。

【0222】

【化78】

【0223】

スルホニルクロリド誘導体（１Ｃ）とアミン誘導体（１Ｄ）とを例えばテトラヒドロフラン、水の混合溶媒等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下で反応させることでカルボン酸誘導体（１Ａ）を合成できる。なお、アミン誘導体（１Ｄ）のカルボン酸は必要があれば適切な保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等で保護し、上記のスルホンアミド化の後に酸処理等の適切な方法で保護基を除去することにより、カルボン酸誘導体（１Ａ）を合成することもできる。

【0224】

例えば式（１Ｂ）中、Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0225】

【化79】

【0226】

が下記式（i）：

【0227】

【化80】

【0228】

［式中、
Ｘ_１’が−ＣｙでありＸ_２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］であるとき、すなわち

【0229】

【化81】

【0230】

が

【0231】

【化82】

【0232】

［式中、
Ｘ_２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］で示される化合物（１Ｂ−１）の合成方法を以下に示す。

【0233】

【化83】

【0234】

チミン（１Ｅ）とハロゲン誘導体（１Ｆ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）とを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばヨウ化銅（Ｉ）等の触媒並びに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の配位子の存在下で反応させることで得られるチミン誘導体（１Ｇ）を、ハロゲン誘導体（１Ｈ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることでチミン誘導体（１Ｉ）を合成できる。

【0235】

【化84】

【0236】

チミン誘導体（１Ｉ）を、例えば四塩化炭素等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばＮ−ブロモこはく酸イミドのような臭素化剤と、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下で加熱することで合成できるブロミド誘導体（１Ｊ）に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばアジ化ナトリウムのようなアジド化剤を作用させることでアジド誘導体（１Ｋ）を合成することが出来る。得られたアジド誘導体（１Ｋ）を、例えば水、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、リンドラー触媒、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば酢酸又は塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することで目的とする化合物（１Ｂ−１）を製造する事が出来る。

【0237】

また、アミン誘導体（１Ｂ−１）は以下のようにも合成できる。

【0238】

【化85】

【0239】

チミン（１Ｅ）を、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基で保護して得られるチミン保護体（１Ｌ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す）を、ハロゲン誘導体（１Ｈ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることでチミン誘導体（１Ｍ）を合成できる。チミン誘導体（１Ｍ）を、例えば四塩化炭素等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばＮ−ブロモこはく酸イミドのような臭素化剤と、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下で加熱することでブロミド誘導体（１Ｎ）を合成することができる。

【0240】

【化86】

【0241】

ブロミド誘導体（１Ｎ）に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下でフタルイミドを作用させることで得られるフタルイミド誘導体（１Ｏ）の保護基ＰＧ１を、酸処理あるいは加水素分解等の適当な方法により脱保護することでチミン誘導体（１Ｐ）を合成することが出来る。

【0242】

【化87】

【0243】

チミン誘導体（１Ｐ）とハロゲン誘導体（１Ｆ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）とを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばヨウ化銅（Ｉ）等の触媒並びに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の配位子の存在下で反応させることで得られる化合物（１Ｑ）に、例えばエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばヒドラジン等を作用させることでフタロイル基を除去することで目的とする化合物（１Ｂ−１）を製造する事が出来る。

【0244】

また、アミン誘導体（１Ｂ−１）は以下のようにも合成できる。

【0245】

【化88】

【0246】

上述のチミン誘導体（１Ｐ）とボロン酸誘導体（１Ｒ）とを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば酢酸銅（Ｉ）等の触媒並びにピリジン等の配位子の存在下で反応させることで得られる化合物（１Ｑ）のフタロイル基を、上述の方法により除去することで目的とする化合物（１Ｂ−１）を製造する事が出来る。

【0247】

例えば式（１Ｂ）中、Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0248】

【化89】

【0249】

が下記式（ii）：

【0250】

【化90】

【0251】

［式中、
Ｘ_１’が−ＣｙでありＸ_２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］であるとき、すなわち

【0252】

【化91】

【0253】

が

【0254】

【化92】

【0255】

［式中、
Ｘ_２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］で示される化合物（１Ｂ−２）の合成方法を以下に示す。

【0256】

【化93】

【0257】

ハロゲン誘導体（２Ａ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示し、Ｍｅはメチルを示す）とボロン酸誘導体（２Ｂ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）_２は、−Ｂ（ＯＨ）_２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）を、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでニトリル誘導体（２Ｃ）を合成することが出来る。

【0258】

【化94】

【0259】

また、ボロン酸誘導体（２Ｄ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）_２は、−Ｂ（ＯＨ）_２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示し、Ｍｅはメチルを示す）とハロゲン誘導体（２Ｅ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）を、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでもニトリル誘導体（２Ｃ）を合成することが出来る。

【0260】

【化95】

【0261】

ニトリル誘導体（２Ｃ）を、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は酢酸等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでアミン誘導体（２Ｆ）を合成することができる。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン・テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（２Ｆ）を合成することが出来る。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水等の共溶媒の存在下又は非存在下、例えば塩化コバルト等の触媒の存在下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（２Ｆ）を合成することが出来る。アミン誘導体（２Ｆ）に、例えば酢酸等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えば臭化水素酸等を作用させることでピリドン誘導体（２Ｇ）を合成することが出来る。

【0262】

【化96】

【0263】

ピリドン誘導体（２Ｇ）のアミノ基を、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基で保護して得られるアミン保護体（２Ｈ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す）を、ハロゲン誘導体（２Ｉ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウムや炭酸セシウムのような塩基の存在下で反応させることでピリドン誘導体（２Ｊ）を合成できる。

【0264】

【化97】

【0265】

ピリドン誘導体（２Ｊ）の保護基ＰＧ１を、酸処理あるいは加水素分解等の適当な方法により脱保護することで目的とする化合物（１Ｂ−２）を製造する事が出来る。

【0266】

例えば式（１Ｂ）中、Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0267】

【化98】

【0268】

が下記式（iii）：

【0269】

【化99】

【0270】

［式中、
Ｘ_１’が−ＣｙでありＸ_２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］であるとき、すなわち

【0271】

【化100】

【0272】

が

【0273】

【化101】

【0274】

［式中、
Ｘ_２’は置換基を有してもよいアルキル基（置換基どうしが一緒になって環を形成してもよい）を表す］で示される化合物（１Ｂ−３）の合成方法を以下に示す。

【0275】

【化102】

【0276】

ハロゲン誘導体（３Ａ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示し、Ｍｅはメチルを示す）とボロン酸誘導体（３Ｂ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）_２は、−Ｂ（ＯＨ）_２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）を、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでニトリル誘導体（３Ｃ）を合成することが出来る。

【0277】

【化103】

【0278】

また、ボロン酸誘導体（３Ｄ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）_２は、−Ｂ（ＯＨ）_２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示し、Ｍｅはメチルを示す）とハロゲン誘導体（３Ｅ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）を、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでもニトリル誘導体（３Ｃ）を合成することが出来る。

【0279】

【化104】

【0280】

ニトリル誘導体（３Ｃ）を、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は酢酸等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでアミン誘導体（３Ｆ）を合成することができる。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン・テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（３Ｆ）を合成することが出来る。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水等の共溶媒の存在下又は非存在下、例えば塩化コバルト等の触媒の存在下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（３Ｆ）を合成することが出来る。アミン誘導体（３Ｆ）に、例えば酢酸等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えば臭化水素酸等を作用させることでピリドン誘導体（３Ｇ）を合成することが出来る。

【0281】

【化105】

【0282】

ピリドン誘導体（３Ｇ）のアミノ基を、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基で保護して得られるアミン保護体（３Ｈ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す）を、ハロゲン誘導体（３Ｉ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウムや炭酸セシウムのような塩基の存在下で反応させることでピリドン誘導体（３Ｊ）を合成できる。

【0283】

【化106】

【0284】

ピリドン誘導体（３Ｊ）の保護基ＰＧ１を、酸処理あるいは加水素分解等の適当な方法により脱保護することで目的とする化合物（１Ｂ−３）を製造する事が出来る。

【0285】

例えば式（１Ｂ）中、Ｒ_４およびＲ_５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）：

【0286】

【化107】

【0287】

が下記式（v）：

【0288】

【化108】

【0289】

［式中、
Ｘ_１’が−Ｃｙを表す］であるとき、すなわち

【0290】

【化109】

【0291】

が

【0292】

【化110】

【0293】

で示される化合物（１Ｂ−５）の合成方法を以下に示す。

【0294】

【化111】

【0295】

ピリドン誘導体（５Ａ）とハロゲン誘導体（５Ｂ）（式中Ｌはヨウ素原子や臭素原子、塩素原子を示す）とを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや１，４−ジオキサン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばリン酸カリウム等の塩基の存在下または非存在下で、例えばヨウ化銅（Ｉ）等の触媒並びに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンやＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等の配位子の存在下で反応させることで得られる置換ピリドン誘導体（５Ｃ）を、例えば四塩化炭素等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばＮ−ブロモこはく酸イミドのような臭素化剤と、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下で加熱することでブロミド誘導体（５Ｄ）を合成することが出来る。ブロミド誘導体（５Ｄ）に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばアジ化ナトリウム等のアジド化剤を作用させることでアジド誘導体（５Ｅ）を合成することが出来る。

【0296】

【化112】

【0297】

アジド誘導体（５Ｅ）を、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は酢酸等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素又はリンドラー触媒等の触媒の存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することで目的とする化合物（１Ｂ−５）を製造する事が出来る。

【実施例】

【0298】

以下、本発明を参考例、実施例及び試験例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本実施例で用いる装置、試薬等について、特に記載がないものは、当分野で通常実施されている方法に従って容易に調製入手できるか、あるいは商業的に入手可能なものである。また、標題化合物における％は、収率を意味する。
参考例化合物の構造式及び物性値を表２に示す。

【0299】

【表2-1】

【0300】

【表2-2】

【0301】

【表2-3】

【0302】

【表2-4】

【0303】

【表2-5】

【0304】

参考例Ａ−１：５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（Ａ−１）の合成
（工程１）２−（２，２−ジブロモビニル）−４−フルオロフェノールの合成
四臭化炭素（１．７０ｋｇ、５．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（２．０７ｋｇ、７．９１ｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン（１．３０ｋｇ、１２．８ｍｏｌ）を加えた後、反応温度を５℃以下に保持しつつ５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３００ｇ、２．１４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０℃で２時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３００ｇ、１．０１ｍｏｌ、４７％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.41 (s, 1H).
（工程２）２−ブロモ−５−フルオロベンゾフランの合成
工程１で得られた化合物（３００ｇ、１．０１ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４３０ｇ、２．０３ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２Ｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製して標題化合物（１２０ｇ、０．５６ｍｏｌ、５５％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.37 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.71 (s, 1H).
（工程３）５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（Ａ−１）の合成
工程２で得られた化合物（８０ｇ、０．３７ｍｏｌ）にジエチルエーテル（２Ｌ）を加え、０℃に冷却した。反応温度を５℃以下に保持しつつ１．３ｍｏｌ／Ｌ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン溶液、３７５ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、反応温度を５℃以下に保持しつつ反応混合物に二酸化硫黄を２５分間吹き込んだ。０℃でＮ−クロロこはく酸イミド（６５ｇ、０．４９ｍｏｌ）を加えて２０分間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製して標題化合物（２８ｇ、０．１２ｍｏｌ、３２％）を得た。
MS (ESI) m/z 235 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.67-7.63 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 2H).

【0305】

参考例Ａ−２：４−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（Ａ−２）の合成
５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに６−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、参考例Ａ−１と同様の操作により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 235 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H).

【0306】

参考例Ａ−３：５−メチルベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（Ａ−３）の合成
５−メチルベンゾフラン（５．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、１９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えて４０分間攪拌した。温度を−４０℃〜−３０℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を２０分間吹き込んだ後、室温にて９０分間攪拌した。反応混合物にヘキサンを加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン（３００ｍＬ）及びＮ−クロロこはく酸イミド（３１ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して標題化合物（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
MS (ESI) m/z 231 (M+H)⁺

【0307】

参考例Ａ−４：４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホニルクロリド（Ａ−４）の合成
４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、９．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。反応温度を−４０℃〜−３０℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を３０分間吹き込んだ後、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン（７５ｍＬ）を加えた後、０℃でＮ−クロロコハク酸イミド（３．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応混合物を水で５回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H).

【0308】

参考例Ｂ−１：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−１）の合成
Ｌ−プロリン（５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて数時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出後、水層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて中和し、ジクロロメタンで抽出し得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物の薄黄白色結晶（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H).

【0309】

参考例Ｂ−２：（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−２）の合成
ベンゾフラン−２−スルホニルクロリドの代わりにＡ−１を用い、参考例Ｂ−１と同様の操作により標題化合物を得た（収率６９％）。
MS (ESI) m/z 314 (M+H)^+
1H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 1H).

【0310】

参考例Ｂ−３：（２Ｓ）−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］プロパン酸（Ｂ−３）の合成
アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）、Ａ−１（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．２４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
MS (ESI) m/z 288 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (br-s, 1H), 8.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (ddd, J = 9.3, 9.3, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (dq, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

【0311】

参考例Ｂ−４：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−４）の合成
Ｌ−プロリンの代わりに（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを用い、参考例Ｂ−１と同様の操作により標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)⁺

【0312】

参考例Ｂ−５：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−５）の合成
（工程１）（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン メチルエステル塩酸塩の合成
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）にメタノール（２０ｍＬ）及び塩化チオニル（１．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。生じた不溶物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄して標題化合物（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
MS (ESI) m/z 146 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 6.01-5.99 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H).
（工程２）（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸 メチルエステルの合成
工程１で得られた化合物（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却してＡ−１（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
MS (ESI) m/z 344 (M+H)^+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.81-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H).
（工程３）（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−５）の合成
工程２で得られた化合物（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液からメタノールを留去した後、濃塩酸を加えて生じた析出物を濾取、乾燥して標題化合物（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
MS (ESI) m/z 330 (M+H)^+
1H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.65-7.61 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H).

【0313】

表２記載のＢ−６、Ｂ−１０、Ｂ−１４〜Ｂ−１６は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｂ−１と同様の操作により合成した。

【0314】

参考例Ｂ−７：（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−７）の合成
４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリン メチルエステル（０．８１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液にＡ−１（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸水溶液を加えてｐＨ４に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物のメチルエステルを得た。得られたメチルエステルにメタノール（２０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液からメタノールを留去した後、濃塩酸を加えて生じた析出物を濾取、乾燥して標題化合物（０．７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
MS (ESI) m/z 350 (M+H)^+
1H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H).

【0315】

参考例Ｂ−８：（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸（Ｂ−８）の合成
（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）に飽和水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及びＡ−１（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加えて室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフランを留去した後、１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸水溶液にてｐＨ３〜４に調整し、析出物を濾取、乾燥して標題化合物（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)^+
1H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.71 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H).

【0316】

参考例Ｂ−９：１−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸（Ｂ−９）の合成
１−アミノシクロプロパンカルボン酸（０．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にＡ−１（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水で抽出し、水層に２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加えて酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)⁺

【0317】

参考例Ｂ−１１：（２Ｓ）−１−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−１１）の合成
（工程１）（２Ｓ）−１−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）スルホニルピロリジン−２−カルボン酸の合成
Ｌ−プロリン（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．６４ｇ、１６ｍｍｏｌ）に水（１２ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃で２５分間攪拌した後、Ａ−４（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、４０分間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えてｐＨ４に調整し、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、４２％）の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 331 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 3H).
（工程２）（２Ｓ）−１−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−１１）の合成
工程１で得られた化合物（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に酢酸（２５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えて溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ）加えた。反応混合物を水素雰囲気下、７０℃で４時間攪拌した後、触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（８ｍＬ）を加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、４２％）の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 297 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 1H).

【0318】

参考例Ｂ−１２：（２Ｓ）−１−（５−メチルベンゾフラン−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−１２）の合成
Ｌ−プロリン（０．４２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）に飽和水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃でＡ−３（０．９１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、反応混合物にジクロロメタンを加えて分層させた。有機層を捨て、水層を減圧濃縮して残存したジクロロメタンを除き、１０ｍｏｌ／Ｌ 塩酸水溶液をゆっくりと加えて酸性にした。析出物を濾取、乾燥して標題化合物（０．７８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
MS (ESI) m/z 310 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD):δ 7.56 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.58-3.31 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18-1.82 (m, 3H), 1.72-1.71 (m, 1H).

【0319】

参考例Ｂ−１３：１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｂ−１３）の合成
（工程１）１−［（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）スルホニルアミノ］シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
Ａ−４（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び１−アミノシクロプロパンカルボン酸メチル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１５０ｍＬ）とピリジン（２４ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分層させた。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧乾燥して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
（工程２）１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
工程１で得られた化合物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（０．４０ｇ）にトリエチルアミン（０．５０ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、３５℃で一晩攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール）にて精製して標題化合物（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.05 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H).
（工程３）１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（Ｂ−１３）の合成
工程２で得られた化合物（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。３５℃にてテトラヒドロフランを減圧留去し、得られた水溶液に０℃で濃塩酸を加えてｐＨ４に調整した。不溶物を濾取、乾燥して標題化合物（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 2H).

【0320】

参考例Ｃ−１：５−（アミノメチル）−３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｃ−１）の合成
（工程１）５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジオンの合成
チミン（７．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、窒素ガスにて２回脱気した。１４０℃で８時間攪拌した後、反応混合物を水に加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.53 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 3H), 1.82 (s, 3H).
（工程２）３−イソプロピル−５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジオンの合成
工程１で得られた化合物（０．９７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）と２−ヨードプロパン（０．７３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水に加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
（工程３）５−（ブロモメチル）−３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジオンの合成
工程２で得られた化合物（０．８９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（０．５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（８９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（５５ｍＬ）を加えて８５℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
（工程４）Ｎ−［［３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル］メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程３で得られた化合物（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（４４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水に加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．９６ｍｏｌ）とパラジウム／炭素（０．１５ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.76-7.73 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
（工程５）５−（アミノメチル）−３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジオン 塩酸塩（Ｃ−１）の合成
工程４で得られた化合物（０．５８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（ジクロロメタン溶液、５ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥して標題化合物（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
MS (ESI) m/z 328 (M+H)^+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 5.17-5.08 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

【0321】

参考例Ｃ−２：５−（アミノメチル）−３−エチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｃ−２）の合成
２−ヨードプロパンの代わりにヨードエタンを用い、参考例Ｃ−１と同様の操作により標題化合物を得た（収率３％）。
MS (ESI) m/z 314 (M+H)^+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

【0322】

参考例Ｃ−３：５−（アミノメチル）−３−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｃ−３）の合成
２−ヨードプロパンの代わりにヨードメタンを用い、参考例Ｃ−１と同様の操作により標題化合物を得た（収率１％）。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)^+
1H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).

【0323】

参考例Ｃ−４：３−（アミノメチル）−１−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−４）の合成
（工程１）２−メトキシ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリル（４２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（７６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（９．５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（９．５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で２０分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（５０５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)⁺
（工程２）Ｎ−［［２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−３−イル］メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の酢酸（９ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に２０％臭化水素／酢酸溶液（９ｍＬ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に、アセトニトリル（９ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製して標題化合物（１０２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
MS (ESI) m/z 369 (M+H)⁺
（工程３）Ｎ−［［１−イソプロピル−２−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジル］メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（１０２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９０．１ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（３３．０μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（４６．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
MS (ESI) m/z 411 (M+H)⁺
（工程４）３−（アミノメチル）−１−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−４）の合成
工程３で得られた化合物（４６．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、３ｍＬ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物（３９．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１００％）の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 311 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 4H), 5.29 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

【0324】

参考例Ｃ−５：５−（アミノメチル）−１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−５）の合成
（工程１）６−メトキシ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３５７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４．４ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で３０分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２４４ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)⁺
（工程２）５−（アミノメチル）−１−イソプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−５）の合成
工程１で得られた化合物（２４４ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に２０％臭化水素／酢酸溶液（５ｍＬ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に、アセトニトリル（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３６７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９２ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（５７２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（１７５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して得られた化合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、４ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物（９１．９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
MS (ESI) m/z 311 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (brs, 3H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.17 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.96 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

【0325】

参考例Ｃ−６：５−（アミノメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−６）の合成
（工程１）５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−オンの合成
５−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．７０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１０９℃で一晩攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾別し、濾液を水に加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（４．２ｇ、１７ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4, Hz, 2H), 7.52 (s, 1H) 7.41 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 2.05 (s, 3H).
（工程２）５−（ブロモメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−オンの合成
工程１で得られた化合物（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（０．８０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（１５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で一晩加熱還流させた。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
（工程３）Ｎ−［［６−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジル］メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．２０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣にテトラヒドロラン（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、パラジウム／炭素（２０ｍｇ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えて、常圧の水素雰囲気下、室温にて４時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H). 4.88 (br s, 1H), 4.11 (d, J = 6 Hz, 2H) 1.50 (s, 9H).
（工程４）５−（アミノメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−６）の合成
工程３で得られた化合物（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素（酢酸エチル溶液、５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、不溶物を濾取することで標題化合物の白色粉末（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ7.90-7.86 (m, 3H), 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).

【0326】

参考例Ｃ−７：５−（アミノメチル）−３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−２，４−ジオン（Ｃ−７）の合成
（工程１）３−イソプロピル−５−メチル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２５．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２５．０ｍＬ）を加えて溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（４８３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４５．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に炭酸カリウム（４６．５ｇ、３３７ｍｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２０．１ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７２ｍＬ）を加え３０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去した残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２３．５ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)⁺
（工程２) ２−［（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオンの合成
工程１で得られた化合物（２３．５ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（９３．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７．１ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（１４５ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を加え８５℃で一晩撹拌した。反応液を室温に戻した後、ジクロロメタンを用いてセライト濾過し、溶媒を留去して５−（ブロモメチル）−３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物を得た。炭酸カリウム（２６．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）とフタルイミド（１５．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）懸濁液を２８℃にて３０分間撹拌した後、５−（ブロモメチル）−３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５２ｍＬ）を添加し、２８℃にて一晩撹拌した。酢酸エチルを用いてセライト濾過し、溶媒を留去、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２．２０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）と５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３．４１ｇ、８．２７ｍｏｌ）をそれぞれ得た。得られた５−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３．４１ｇ、８．２７ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加えて室温にて３０分間撹拌した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し標題化合物（２．５９ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を更に得た（合計収率１８％）。
MS (ESI) m/z 314 (M+H)⁺
（工程３）２−［［３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−５−イル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオンの合成
工程２で得られた化合物（９３９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）に［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（８６０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）と酢酸銅（８１５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４８３μＬ、６．００ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Å（５００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）を加え４５℃で一晩撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを用いてセライト濾過し、水とエチレンジアミン四酢酸（１．０ｇ）を加え酢酸エチルとヘキサンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３７０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
MS (ESI) m/z 459 (M+H)⁺
（工程４）５−（アミノメチル）−３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−２，４−ジオン（Ｃ−７）の合成
工程３で得られた化合物（３７０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）にヒドラジン一水和物（２３６μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）とエタノール（１６．０ｍＬ）を加え６５℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（２２９ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
MS (ESI) m/z 329 (M+H)⁺

【0327】

参考例Ｃ−８：５−（アミノメチル）−３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジン−２，４−ジオン（Ｃ−８）の合成
（工程１）２−［［３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジン−５−イル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオンの合成
参考例Ｃ−７の工程２で得られた化合物（６２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６０１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（５９６μＬ、４．００ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．４ｍＬ）を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて１７０℃で４５分間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加えジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製し標題化合物（４００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
MS (ESI) m/z 459 (M+H)⁺
（工程２）５−（アミノメチル）−３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジン−２，４−ジオン（Ｃ−８）の合成
工程１で得られた化合物（４００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）にヒドラジン一水和物（１２７μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）とエタノール（１６．０ｍＬ）を加え６５℃で３０分間撹拌し、更にヒドラジン一水和物（１２７μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えて６５℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え有機溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（２８６ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
MS (ESI) m/z 329 (M+H)⁺

【0328】

参考例Ｃ−９：５−（アミノメチル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｃ−９）の合成
（工程１）２−［［１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−５−イル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオンの合成
［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用い、参考例Ｃ−７の工程３と同様の操作により標題化合物を得た（収率８０％）。
MS (ESI) m/z 408 (M+H)⁺
（工程２）５−（アミノメチル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｃ−９）の合成
参考例Ｃ−８の工程１で得られた化合物の代わりに、工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−８の工程２と同様の操作により標題化合物を得た（収率９９％）。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)⁺

【0329】

参考例Ｃ−１０：５−（アミノメチル）−１−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｃ−１０）の合成
（工程１）２−［［１−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−ピリミジン−５−イル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオンの合成
［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用い、参考例Ｃ−７の工程３と同様の操作により標題化合物を得た（収率８０％）。
MS (ESI) m/z 424 (M+H)⁺
（工程２）５−（アミノメチル）−１−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｃ−１０）の合成
参考例Ｃ−８の工程１で得られた化合物の代わりに、工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−８の工程２と同様の操作により標題化合物を得た（収率９９％）。
MS (ESI) m/z 294 (M+H)⁺

【0330】

参考例Ｃ−１１：３−（アミノメチル）−１−イソプロピル−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−１１）の合成
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸を用い、参考例Ｃ−４と同様の操作により標題化合物を得た（収率８％）。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)⁺

【0331】

参考例Ｃ−１２：３−（アミノメチル）−１−イソプロピル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−１２）の合成
（工程１）２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１．５ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４１５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で３０分間加熱攪拌した。反応混合物に２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３１８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１．５ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏｌ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で３０分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
MS (ESI) m/z 280 (M+H)⁺
（工程２）［２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−ピリジル］メタンアミン ２トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（４２６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（８５ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２７６ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
MS (ESI) m/z 284 (M+H)⁺
（工程３）３−（アミノメチル）−１−イソプロピル−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−１２）の合成
工程２で得られた化合物（２７６ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）に２０％臭化水素／酢酸溶液（５ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に、アセトニトリル（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２２６ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えて溶解させ、炭酸セシウム（３５２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．１０７ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して得られた化合物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物（２７．４ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ、１５％）を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)⁺

【0332】

参考例Ｃ−１３：５−（アミノメチル）−１−イソプロピル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−１３）の合成
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸を用い、参考例Ｃ−５と同様の操作により標題化合物を得た（収率７％）。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)⁺

【0333】

参考例Ｃ−１４：５−（アミノメチル）−１−イソプロピル−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−１４）の合成
（工程１）６−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリルの代わりに５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニトリルを用い、参考例Ｃ−１２工程１と同様の操作により標題化合物を得た（収率７４％）。
MS (ESI) m/z 280 (M+H)⁺
（工程２）５−（アミノメチル）−１−イソプロピル−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−オン 塩酸塩（Ｃ−１４）の合成
６−メトキシ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボニトリルの代わりに工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−５工程２と同様の操作により標題化合物を得た（収率８％）。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)⁺

【0334】

実施例化合物の構造式を表３に物性値を表４にそれぞれ示す。

【0335】

【表3-1】

【0336】

【表3-2】

【0337】

【表3-3】

【0338】

【表3-4】

【0339】

【表3-5】

【0340】

【表3-6】

【0341】

【表3-7】

【0342】

【表4-1】

【0343】

【表4-2】

【0344】

【表4-3】

【0345】

【表4-4】

【0346】

【表4-5】

【0347】

【表4-6】

【0348】

【表4-7】

【0349】

実施例１：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１）の合成
Ｂ−１（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃ−１（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１ｍＬ）とトリエチルアミン（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（４４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
MS (ESI) m/z 605 (M+H)^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 7.7, 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.12 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

【0350】

実施例２〜実施例８は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例１と同様の操作により合成した。

【0351】

実施例９：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２，４−ジオキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９）の合成
（工程１）５−（アミノメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジオン塩酸塩の合成
２−ヨードプロパンを用いたアルキル化工程である工程２を除いた参考例Ｃ−１と同様の操作により標題化合物を得た（収率３４％）。
MS (ESI) m/z 286 (M+H)^+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.9 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H).
（工程２）Ｎ−［［２，４−ジオキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル］メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２．０ｍＬ）を加えて溶解させ、トリエチルアミン（８２μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で二晩攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から秤量した残渣（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び４−ブロモテトラヒドロピラン（３３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え１００℃で一晩撹拌した。反応液を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で中和し、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、９．２％）を得た。
MS (ESI) m/z 470 (M+H)⁺
（工程３）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２，４−ジオキソ−３−テトラヒドロピラン−４−イル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９）の合成
工程２で得られた化合物に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、Ｂ−１（５．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（４．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１ｍＬ）とトリエチルアミン（４．０μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５．２ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
MS (ESI) m/z 647 (M+H)⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (dd, J = 5.7, 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 3H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 4H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 3H).

【0352】

実施例１０〜実施例５１は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例１と同様の操作により合成した。

【0353】

試験例１： ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性の測定
ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミド
ヒトＴＲＰＡ１(GenBankアクセッション番号NM_007332)をコードするcDNA(かずさDNA研究所、商品番号：FHC07217)を鋳型とし、プライマー１(配列番号：1)及びプライマー２（配列番号：２）を用いてPfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase (ストラタジーン)によるPCRを行い、ヒトＴＲＰＡ１遺伝子全長を増幅した。

【0354】

【化113】

【0355】

5’側には制限酵素HindIIIの認識サイト(下線)を、3’側にXbaIサイト(下線)を付加し、かつ、鋳型配列のGTTを終始コドンTAG(太字)に変更した。得られた二本鎖DNAをHindIII、XbaIで酵素消化し、発現プラスミドpcDNA3.1/zeo(+)(インビトロジェン製)のマルチクローニングサイトに導入し、ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミドを得た。

【0356】

細胞調製
ヒト胎児腎由来293T細胞は10%のウシ胎児血清、10ユニットのペニシリン、10μgのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養した。アッセイ前日に３×１０^６個の293T細胞を直径10cmシャーレに播種し、CO₂インキュベーターで24時間培養した。OPTI-MEM I Reduced Serum Media (インビトロジェン)600μLとMirus TransIT-293 (マイラスバイオ)18μL、ヒトTRPA1発現プラスミド6μgを混合し、全量をシャーレ上の細胞に添加し、遺伝子導入した。約8時間後に細胞を回収し、12,000個/ウェルで黒色透明底ポリDリジンコート384ウェルプレートに播種し、一晩培養した。

【0357】

細胞内カルシウム上昇測定
384ウェルプレートから培地を除去し、20mM HEPESを含むHBSS (サーモフィッシャーサイエンティフィック)（pH7.2)に溶解したカルシウム指示薬(モレキュラーデバイス、商品名：FLIPR Calcium4 Assay Kit)を38μL/ウェル添加し、CO₂インキュベーターで1時間染色した。384ウェルプレートを室温で15分以上静置した後、FDSS7000(浜松ホトニクス)にセットし、被験物質溶液を10μL/ウェル添加した。10分後にアリルイソチオシアネート溶液12μL/ウェルを添加し、アリルイソチオシアネート溶液添加後の相対蛍光強度変化を5分間測定した。

【0358】

被験物質調製
被験物質溶液及びアリルイソチオシアネート溶液の調製
被験物質溶液は、0.48%ジメチルスルホキシド、評価濃度の4.8倍濃度の被検物質、0.1%のウシ血清アルブミン及び20mM HEPESを含むHBSS (サーモフィッシャーサイエンティフィック)（pH7.2) の組成となるように調製した。アリルイソチオシアネート溶液は、0.1%ジメチルスルホキシド、100μMアリルイソチオシアネート、0.1%のウシ血清アルブミン及び20mM HEPESを含むHBSS (サーモフィッシャーサイエンティフィック)（pH7.2)の組成となるように調製した。

【0359】

アンタゴニスト活性の算出
被験物質を含まず、アリルイソチオシアネートを含むウェルの相対蛍光強度変化を活性率100%、被験物質及びアリルイソチオシアネートのいずれも含まないウェルの相対蛍光強度変化を活性率0%とし被験物質の各濃度における活性率を算出した。活性率100%から被検物資の活性率を引くことにより各濃度の被検物資の阻害率を算出し、50%の阻害率を起こす被検物質濃度をIC50として、エクセルフィット(idbs)にてシグモイド近似曲線より算出した。
結果を表５に示す。

【0360】

【表5-1】

【0361】

【表5-2】

【0362】

【表5-3】

【0363】

試験例２： ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価試験
被験物質のｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性を評価する目的で、マウスを用いたアリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）誘発疼痛行動評価試験を実施した。
ＡＩＴＣはＴＲＰＡ１チャネルの選択的作動薬であり、動物に投与するとＴＲＰＡ１活性化により疼痛行動を引き起こす。したがって、ＡＩＴＣ投与後の疼痛行動の測定により、被験物質の生体内におけるＴＲＰＡ１アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
１．動物への被験物質の投与
動物は、雄性ＩＣＲマウス６−８週齢を用いる。試験前日にマウスは絶食を行う。被験物質は、腹腔内投与あるいは経口投与により評価を行う。腹腔内投与の場合、ＡＩＴＣ投与の３０分前に投与を行う。経口投与の場合、ＡＩＴＣ投与の６０分前に投与を行う。
２．ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価
ＡＩＴＣ（０．１％）をマウスの左足の足底に皮下投与を行い、ＡＩＴＣの投与直後から５分間の足底をなめる行動をした時間（Ｌｉｃｋｉｎｇ ｔｉｍｅ）を計測する。
３．阻害率の算出
各試験の溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ ｔｉｍｅを１００％とし、各被験物質投与時の活性率（被験物質投与時のＬｉｃｋｉｎｇ ｔｉｍｅ／溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ ｔｉｍｅ×１００）を求め、１００から活性率を引いた数値を阻害率として算出する。
上記方法によって、本発明の化合物が優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、体内動態に優れ、動物モデルにおいて優れた薬効を示すことを確認することができる。

【0364】

試験例３： ＡＩＴＣ誘発ラット血流評価試験
被験物質のｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性を評価する目的で、ラットを用いたアリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）誘発血流評価試験を実施した。
ＡＩＴＣはＴＲＰＡ１チャネルの選択的作動薬であり、動物に塗布するとＴＲＰＡ１活性化により末梢の血流上昇を引き起こす。したがって、ＡＩＴＣ塗布後の血流上昇の測定により、被験物質の生体内におけるＴＲＰＡ１アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
１．動物への被験物質の投与
動物は、雄性ＳＤラット９−１１週齢を用いた。被験物質は、ＡＩＴＣ塗布の６０分前に経口投与により評価を行った。前日に同個体で投与媒体を投与した際の血流値を測定した。
２．ＡＩＴＣ誘発血流評価
イソフルラン麻酔下でラットを腹臥位にし、ラットの耳から１ｃｍの距離のところにレーザードップラー血流計（ＯＭＥＧＡ ＦＬＯＷ ＦＬＯ−Ｎ１ ｎｅｕｒｏ ｓｃｉｅｎｃｅ．ｉｎｃ）のプローブでレーザーを照射、血流を測定し、Ｐｏｗｅｒ ｌａｂを用いて記録を行った。血流が安定したことを確認し、１５ μＬのＡＩＴＣ（１％）溶液をラットの耳に広げるように塗布し、２０分間の血流を計測した。
３．阻害率の算出
解析各時点（１，５，１０，１５，２０分）の１０秒間の血流量の平均値を算出し、ＡＩＴＣ塗布前の血流量に対する変化量をＡＵＣ（Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）として算出した。また、ＡＵＣ（％ ｏｆ ｂａｓｅｌｉｎｅ）は、（被験物質投与後のＡＵＣ／同個体の投与媒体投与時のＡＵＣの平均値）×１００で求めた値を、両日ともに投与媒体を投与した時に得られたＡＵＣの比で補正する事により求めた。抑制率は、１００−ＡＵＣ（％ ｏｆ ｂａｓｅｌｉｎｅ）で求めた。
結果を図１、表６に示す。

【0365】

【表6】

【産業上の利用可能性】

【0366】

本発明化合物は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防及び／または治療に利用可能である。
この目的において、本発明化合物は経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベイラビリティーが一定程度あり、また、血中濃度の持続性を有し、経口剤として利用可能性がある。
また、本発明化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に一定程度有しており、種々の剤型へ適用し得る。
さらに、本発明化合物は特異的にＴＲＰＡ１を阻害する。すなわち本発明化合物は分子標的に対する選択性があり、安全に使用し得る。

【0367】

本出願は、日本で出願された特願２０１６−２１３５８（出願日２０１６年２月５日）を基礎としておりその内容は本明細書に全て包含されるものである。

【図1】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]