特許 6907243 医薬目的のレスベラトロール可溶化製品

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6907243

(24)【登録日】2021年7月2日

(45)【発行日】2021年7月21日

(54)【発明の名称】医薬目的のレスベラトロール可溶化製品

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/05 20060101AFI20210708BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20210708BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 39/06 20060101ALI20210708BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/05

   A61K47/26

   A61K47/14

   A61K47/22

   A61K9/10

   A61K9/48

   A61P25/28

   A61P35/00

   A61P3/10

   A61P9/10 101

   A61P9/04

   A61P9/10

   A61P19/02

   A61P37/00

   A61P25/00

   A61P3/00

   A61P39/06

【請求項の数】11

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2018-565676(P2018-565676)

(86)(22)【出願日】2017年1月26日

(65)【公表番号】特表2019-518047(P2019-518047A)

(43)【公表日】2019年6月27日

(86)【国際出願番号】EP2017051659

(87)【国際公開番号】WO2017215791

(87)【国際公開日】20171221

【審査請求日】2020年1月24日

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2016/063579

(32)【優先日】2016年6月14日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】515168927

【氏名又は名称】アクアノヴァ アクチエンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100094112

【弁理士】

【氏名又は名称】岡部 讓

(74)【代理人】

【識別番号】100128668

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤 正巳

(74)【代理人】

【識別番号】100096943

【弁理士】

【氏名又は名称】臼井 伸一

(72)【発明者】

【氏名】ベナム，ダリウシュ

(72)【発明者】

【氏名】ヘイワード，マーシャル エー．

【審査官】 榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１６−５０２４０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／０２７０７３２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５２８９５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／０２８７２５６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 Ahmed Amri et al，Resveratrol self-emulsifying system increases the uptake by endothelial cells and improves protection against oxidative stress-mediated death，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，２０１４年，vol 86 no 3，418-426

【文献】 Swati Punda et al，Lipid based nanoemulsifying resveratrol for improved physicochemical characteristics, in vitro cytotoxicity and in vivo antiangiogenic efficacy，Colloids and Surfaces B: Biointerfaces，２０１４年，vol 120，110-117

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬品として使用される、
３重量％〜１５重量％の範囲のレスベラトロールと、
６５重量％〜９２重量％の範囲のポリソルベート８０及びポリソルベート２０と、
２重量％〜８重量％の範囲の少なくとも１つの中鎖トリグリセリドと、
３重量％〜６重量％の範囲のトコフェロールと、
からなる可溶化製品。

【請求項2】

前記トコフェロールがα−トコフェロールと、β−トコフェロールと、γ−トコフェロールと、δ−トコフェロールとからなる混合トコフェロールであることを特徴とする、請求項１に記載の可溶化製品。

【請求項3】

レスベラトロールを充填させたミセルが前記可溶化製品を用いて生成されており、ミセルの直径の分布が、１ｎｍ〜２５ｎｍの範囲であることを特徴とする、請求項１または２に記載の可溶化製品。

【請求項4】

前記可溶化製品の５０倍希釈水にてＩＳＯ ７０２７規格の規定に従って赤外光を用いた散乱光測定法により測定した場合、前記可溶化製品の濁度が５０ＦＮＵ未満であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の可溶化製品。

【請求項5】

前記可溶化製品の５０倍希釈水にてＩＳＯ ７０２７規格の規定に従って赤外光を用いた散乱光測定法により測定した場合、室温及びｐＨ ７にて２４時間保管した後の前記可溶化製品の濁度が５０ＦＮＵ未満であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の可溶化製品。

【請求項6】

前記可溶化製品の５０倍希釈水にてＩＳＯ ７０２７規格の規定に従って赤外光を用いた散乱光測定法により測定した場合、３７℃及びｐＨ １．１にて１時間保管した後の前記可溶化製品の濁度が５０ＦＮＵ未満であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の可溶化製品。

【請求項7】

アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症及び他の運動失調症関連疾患、リソソーム病、癌、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心疾患、関節炎、及び／又は自己免疫疾患の治療に使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の可溶化製品。

【請求項8】

１日当たり少なくとも２００ｍｇのレスベラトロールに相当する量で投与される、経口投与されることを特徴とする、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症及び他の運動失調症関連疾患、リソソーム病、癌、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心疾患、関節炎、及び／又は自己免疫疾患の治療方法に使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の可溶化製品。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか一項に記載の可溶化製品を充填させたカプセルであって、ソフトゼラチンカプセル若しくはハードゼラチンカプセルとして、又はソフトゼラチンフリーカプセル若しくはハードゼラチンフリーカプセルとして与えられることを特徴とする、カプセル。

【請求項10】

請求項１〜７のいずれか一項に記載の可溶化製品を含む流体であって、医薬品を含むことを特徴とする、流体。

【請求項11】

前記可溶化製品の水希釈液を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の流体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品として使用されるレスベラトロール可溶化製品に関する。この可溶化製品により、ヒト臨床試験にて天然レスベラトロールで見られる関連する胃腸の副作用を大幅に低減又は排除しながら、様々な疾患に対する治療効果を得るのに必要な高血漿レベルに達することが可能になる。

【背景技術】

【0002】

レスベラトロールは、抗酸化特性を有するファイトアレキシンであり、ポリフェノールである。この物質は、ブドウ、例えばレッドグレープの果皮に比較的多く含まれるが、ラズベリー、マルベリー、プラム、ピーナッツ、及びイタドリにも含まれている。レスベラトロールは、ブドウの蔓からも単離することができる。オンライン百科事典「ウィキペディア」の項目によれば、レスベラトロールが癌細胞に対して有効性である可能性があり、アテローム性動脈硬化症、心疾患、アルツハイマー病、関節炎、及び一部の自己免疫疾患等の疾患に有益な効果があることを示す幾つかの証拠が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究により入手可能である。

【0003】

非特許文献１にて発行されたレポートによると、レスベラトロールの抗酸化効果は、血管の保護にだけ重要なものではない。特に脂質を多く含む器官である脳も、多大な酸化ストレスに曝されることで影響を受ける。したがって、ラットにおける幾つかのｉｎ ｖｉｖｏ研究にて、血管脳関門を乗り越えることができるレスベラトロールの神経保護効果が明らかにされた。さらに、最近の研究から、レスベラトロールが、アルツハイマー型認知症の元となる病因であるベータ−アミロイドの処理を直接促進することが分かっている。

【0004】

酸化ストレスに加えて、増大する速度で進行する老化過程に関する因子として、慢性的な低レベルの炎症が述べられている。上述のレポートによると、炎症促進性サイトカインの産生増大をもたらす細胞内シグナル伝達経路には、核因子カッパ−ｂ（ＮＦκ−ｂ）が関わっている。この因子は、あらゆる種類の刺激（ＵＶ放射、細菌毒素）により活性化することがあり、次いで、細胞の核へと移り、そこで様々な炎症性酵素の遺伝子発現を誘導する。ＮＦκ−ｂは、酸化過程と炎症過程とを結ぶ極めて重要な切替点であると考えられるようになってきている。ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下では、レスベラトロールは、ＮＦκ−ｂの核移行を阻害することで、炎症促進性媒介因子の発生（genesis）に最も重要な機構の１つを妨げる。

【0005】

レスベラトロールの多面効果の１つは、この物質に対する高い特異性である。様々な生物において、レスベラトロールは、持続的なカロリー制限（ＣＲ）と同じ長期的な効果を有するため、ＣＲ模倣薬の一種である。

【0006】

同様に、非特許文献２によると、様々な生物における更なる研究から、レスベラトロールが癌及び糖尿病に対する効果だけでなく、アルツハイマー保護効果及び抗炎症特性及び有益な心血管効果を有することも分かっている。

【0007】

しかしながら、既知のレスベラトロール製剤の問題点の１つは、これら製剤が患者の体内での吸収及び肝臓代謝関連因子に起因して極めて低い血漿薬物レベルを示すことである。摂取前にレスベラトロールを微粒子化することで、バイオアベイラビリティーを高めることができることが認められている。循環薬物レベルを増大させるために、レスベラトロールに加えて、例えば、エマルション又はリポソーム等の担体系を生じさせる更なる成分を加えることで、幾つかの利点をもたらすことができることが知られている。レスベラトロールは、親油性相に溶解し、エマルション中の水性環境において液滴の形で安定し、その一方でリポソーム中のリン脂質層にレスベラトロールを保持することができる。このことを利用して、天然形態に比べてバイオアベイラビリティーを増大させることができるが、リポソーム等のこの種の製剤は、機械的に極めて不安定であり、胃の主な環境（milieu）に対して耐性ではない。

【0008】

さらに、医薬品に用いられる液体製剤の適用については、既知の製剤が不透明であり、また清澄な水溶液を生じないという不利点がある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Pharmazeutische Zeitung Online、29/2007

【非特許文献2】Nathan Gray、Resveratrol could enhance exercise performance、（２０１２年６月２０日、www.nutraingredients.com/content/view/print/648155）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

医薬品として使用される、経口投与用の十分に安定した製剤を提供することが本発明の目的である。特に、レスベラトロールのバイオアベイラビリティーが適切なレスベラトロール剤のための製剤を作製することが本発明の目的であり、これにより取り込む必要がある天然レスベラトロールの量に比べて摂取量を大幅に低減させることが可能となる。ここでは、医薬品に適した製剤によるレスベラトロールの吸収の最適化が本発明の目的の１つである。さらに、対応する医薬最終品におけるレスベラトロールの安定した均質な微細分布を達成することも本発明の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、天然レスベラトロールを用いるよりも顕著に高いバイオアベイラビリティーが確認されたことに基づき、ミセル型のレスベラトロール製剤を提供する。本発明は、医薬品として使用される、レスベラトロールと、ポリソルベート８０及びポリソルベート２０の混合物と、少なくとも１つの中鎖トリグリセリドと、トコフェロールとからなる可溶化製品を提供する。

【0012】

本発明による製剤は、可溶化製品を用いることで、レスベラトロールを充填させたミセルを生成する。

【0013】

驚くべきことに、ポリソルベート８０単独又はポリソルベート２０単独の使用では、胃内に存在する強酸性条件下であっても安定したままであるため、小腸壁を介したものよりも早くレスベラトロールを生体（organism）に放出することのない所望の安定したミセルは得られないことが示されている。少なくとも１つの中鎖トリグリセリド及びトコフェロール、特に混合トコフェロールと合わせて２種の乳化剤を使用するだけで、上記の安定したミセルを有する可溶化製品を作製することが可能となった。

【0014】

中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、中鎖脂肪酸を含有するトリグリセリドである。中鎖脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、及びラウリン酸が挙げられる。これらの酸は、飽和脂肪酸であり、ココナッツオイル及びパーム核油等の熱帯植物脂肪に存在する。この物質は、乳脂肪にも僅かながら存在する。純粋なＭＣＴ油は、天然には存在しないが、合成により得ることができる。本発明の範囲内にて、個々のＭＣＴ又は種々のＭＣＴの混合物を中鎖トリグリセリドとして使用することができる。

【0015】

本発明は、ミセルを開裂させることなく、また水で希釈した際に沈殿物（sediment）としてレスベラトロールを放出することなく、ミセル内に高充填量のレスベラトロールを含むレスベラトロール製剤を実現する機会をもたらす。

【0016】

本発明の範囲内にて、本発明による可溶化製品におけるレスベラトロールの含量は、ミセルを不安定にすることなく、非常に高い値まで変えることができる。好ましい実施の形態の可溶化製品におけるレスベラトロールの含量は、３重量％〜１５重量％の範囲、特に好ましくは５重量％〜１０重量％の範囲、特に１０重量％である。

【0017】

本発明による可溶化製品におけるポリソルベート２０及びポリソルベート８０で構成される乳化剤混合物の量は、およそ６５重量％〜およそ９５重量％の範囲、特におよそ７０重量％〜およそ９２重量％の範囲である。乳化剤混合物の割合はおよそ７１．８重量％であるのが特に好ましい。

【0018】

有益な改良形態では、可溶化製品中の上記少なくとも１つの中鎖トリグリセリドの量が、少なくともおよそ２重量％〜およそ８重量％の範囲、特におよそ３重量％〜およそ５重量％の範囲であり、上記少なくとも１つの中鎖トリグリセリドの割合（ＭＣＴの割合）が、好ましくはおよそ４．５重量％である。

【0019】

本発明の別の有益な実施の形態では、可溶化製品におけるトコフェロール、特に混合トコフェロールの量は、およそ１０重量％までの範囲である。特に、本発明による可溶化製品中の上記トコフェロールの含量が、およそ３重量％〜およそ６重量％の範囲であり、好ましくは上記トコフェロールの割合がおよそ５．２５重量％である。

【0020】

特定の適用分野に応じて、本発明の範囲内にて、α−トコフェロール及び／又はβ−トコフェロール及び／又はγ−トコフェロール及び／又はδ−トコフェロールを用いて、又はα−トコフェロールと、β−トコフェロールと、γ−トコフェロールと、δ−トコフェロールとからなる混合トコフェロールを用いて、可溶化製品を作製することができる。

【0021】

例えばα−トコフェロール単独の使用に比べて、同量の混合トコフェロールを使用することで、より大きな抗酸化能が本発明による可溶化製品に付与されることが明らかになっている。

【0022】

本発明による可溶化製品ではミセルが特に小さいことから、清澄でかつ永続的に透明な製品が得られる。ｐＨ ７及び室温、すなわちおよそ１８℃〜およそ２２℃の範囲の温度でのミセルの直径の分布が僅かおよそ１ｎｍ〜およそ２５ｎｍの範囲であることから、この狭い粒度分布は別の寄与因子である。特に、平均しておよそ６９．４５体積％±０．５５体積％の粒子が３．２２ｎｍ±０．０６ｎｍよりも大きく、平均しておよそ３０．５５体積％±０．５５体積％の粒子が１２．７４ｎｍ±１．０４ｎｍより大きい。

【0023】

ｐＨ １及び３７℃の温度では、ミセルの直径の分布は、およそ２ｎｍ〜およそ９００ｎｍの範囲である。特に、平均しておよそ６０．３５体積％±１．２５体積％の粒子が１０．３３ｎｍ±０．４３ｎｍより大きく、平均しておよそ３１．７５体積％±９．１５体積％の粒子が１６１．８５ｎｍ±４．２５ｎｍより大きい。

【0024】

粒度が小さいことから、特にヒトの眼で知覚される有益な清澄な液体の形成が達成される。

【0025】

上記のように特徴付けられるミセルの粒度分布を、７８０ｎｍの波長のレーザー光を用いた動的光散乱の原理に基づき測定した。粒度測定は、ＰａｒｔｉｃｌｅＭｅｔｒｉｘ社のＮＡＮＯＦＬＥＸ後方散乱粒子分析計を用いて行った。測定原理は、１８０度のヘテロダイン後方散乱配置での動的光散乱（ＤＬＳ）に基づくものである。この配置では、レーザービームの一部が散乱光に混合する（ヘテロダイン法）。試料における光路が２００マイクロメートル〜３００マイクロメートルと短いことから、後方散乱は、吸収及び強く濃縮した試料に有益である。ヘテロダイン法には、シグナル／ノイズ比及び１００ｎｍ未満の範囲の感度に対する増幅効果がある。

【0026】

レーザー光を光ファイバーのＹフォークに接続する。レーザー光が試料チャンバーのサファイアウインドウで部分的に反射され、試料により後方散乱された光が同じファイバーに戻る。Ｙフォークの第二分岐における検出器が相互干渉シグナルを記録する。高速フーリエ変換分析によって、変動する散乱光部分が周波数に依存するいわゆる「パワースペクトル」に分解される。各周波数成分は、ブラウン拡散定数であるため、粒度に割り当てることができる。粒度分布への変換にはストークス−アインシュタインの式を用いる：

【数1】

【0027】

この式は、拡散定数Ｄと、ボルツマン定数ｋと、温度Ｔと、媒質の動粘度ηと、粒子の直径ｄ_Ｐとを結び付けるものである。温度センサーはサファイアウインドウの近くの試料に近接した測定デバイスに取り付ける。

【0028】

一旦、各試料を完全に脱イオンした水で１０倍希釈した。このために、可溶化製品を撹拌しながら水に溶解した。可溶化製品が水に完全に溶解し、清澄な溶液となる。この溶液は安定しており、透明である。続いて、ＮＡＮＯＦＬＥＸを用いて、３０秒間で３回測定を行い、測定値の平均を算出した。

【0029】

加えて、試料をｐＨ １に調整した後、３７℃にてそれ以外の条件は変えずに再度測定した。これは、可溶化医薬品の胃通過についての生理学的状態を模するものであった。

【0030】

可溶化製品の清澄度（clarity）は、その低濁度からも明らかとなり得る。

【0031】

このために、下記の作業仮説を用いる：可溶化がより良好であれば、すなわちｐＨ値１．１及び３７℃の温度では、レスベラトロールの可溶化製品又は他の製剤の水希釈液はより清澄となる。可溶化がより良好であれば、医薬品及び／又はそのレスベラトロール剤のバイオアベイラビリティーも良好となる。

【0032】

このことは、バイオアベイラビリティーについての特徴的なパラメーターの一種であると理解され得る可溶化製品の特に低い濁度から既に明らかである。本発明による可溶化製品の濁度は、上記可溶化製品の５０倍希釈水にてＩＳＯ ７０２７規格の規定に従って赤外光を用いた散乱光測定法により測定した場合、５０ＦＮＵ未満である。

【0033】

本発明による可溶化製品は、２１℃及びｐＨ ７での２４時間の保管後、及び３７℃及びｐＨ １．１での１時間の保管後、すなわち水希釈液中の室温での保管条件下、及び胃を通過している間の条件下であっても低濁度を保持する。したがって、レスベラトロールは、胃を通過している間も安定した非常に小さいミセル形態で本発明による可溶化製品中に存在しているため、後の消化管にて非常に良好に取り込むことができるというのが本発明者の現時点での理解である。

【0034】

濁度の実験的決定のために、標準懸濁液を用いて濁度測定器を較正する。そのため、このディスプレイ（display：表示値）は、測定される光強度ではなく、較正懸濁液の濃度を示す。したがって、任意の懸濁液を測定することで、このディスプレイにより、対応する液体が、示される濃度の標準懸濁液と同じ光散乱を生じさせることが示される。ホルマジンは、濁度について国際的に規定された参照標準である。「ＦＮＵ」、すなわち「ホルマジン濁度単位」は、最も一般的な単位の１つである。この単位は、例えばＩＳＯ ７０７２規格の規定に従った９０℃での測定のための水処理に用いられる単位である。

【0035】

本発明による透明で完全に安定した水溶性レスベラトロール製剤は、上記で指定された賦形剤なしで、安定した透明性、更にはゼラチンフリーカプセル（ハード及び／又はソフト）内及び液体の水性最終品中にてｐＨ非依存的に顕著に改善されたバイオアベイラビリティーを備える。上記透明性及び水溶性だけでなく、特にレスベラトロール製剤のこの高いレベルのバイオアベイラビリティーを備える製品が、革新的な製品のためのカプセル充填物として関連産業にて強く望まれている。これらの要件を満たすレスベラトロール製剤は、本発明者の知る限りにおいては未だ存在していない。

【0036】

特別な製剤を用いることで、本発明にて、天然形態のレスベラトロールに比べてバイオアベイラビリティーを顕著に増大させようとした。

【0037】

任意の治療効果を達成するのに非常に高い、主に１日２ｇを超える用量が必要であるという共通項を有する天然形態のレスベラトロールを幾つかのヒト臨床試験にて試験した。この高用量では、腹痛及び下痢等の不所望の胃腸副作用が生じることが明らかに示されている（Yiu et al, J Neurol 2015 may; 262(5): 1344-53. doi: 10.1007/s00415-015-7719-2. Epub 2015 Apr 7）。

【0038】

アルツハイマー病におけるレスベラトロールの用量漸増研究により正の結果が示されたが、これは２０００ｍｇ／日の高用量のみであった（A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease R. Scott Turner, Ronald G. Thomas, Suzanne Craft, et al. Neurology（２０１５年９月１１日にオンラインで公開） DOI 10.1212/WNL.0000000000002035）。２０００ｍｇ／日の用量は、安全に投与できる最高用量であると考えられた。ＧＩ忍容性は、この研究で報告された最も一般的なＡＥであったが、これによる過度な患者ドロップアウトは起こらなかった。

【0039】

忍容性及び安全性に関する投与制限は、任意の疾患の治療にて世界中で臨床的に承認されたレスベラトロール製品が存在しない主な理由であると考えられる。

【0040】

非常に小さく、安定した胃液耐性ミセルを有する可溶化製品における本発明の製剤に起因して、本発明により、限定するものではないが、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症及び他の運動失調症関連疾患若しくは神経学的障害、リソソーム病、癌、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心疾患、関節炎、及び／又は自己免疫疾患の治療に使用されるレスベラトロール可溶化製品が生み出される。

【0041】

記載の製剤におけるレスベラトロールの循環血漿レベルは、マウス及びラットで試験された場合に、懸濁液として送達された天然レスベラトロール、又は懸濁液として送達された微粒子化レスベラトロールＡＰＩに比べて驚くべき高レベルの循環レスベラトロールを示していた。例えば、５％レスベラトロールの可溶化製品ベースの配合物（formula）は、同じ供給源由来のレスベラトロールＡＰＩ、別の供給源由来の微粒子化レスベラトロールよりも高い最大血漿薬物レベル（「Ｃｍａｘ」）を示す。また、この製剤は、より高い総吸収量（「ＡＵＣ」）を示した。驚くほど高い１０％用量を充填したラットの研究から、レスベラトロールの同様に高い血漿レベルが示された。これらの試験結果を下記にまとめる。

【0042】

マウスにて、種々の製剤由来の経口投与されたレスベラトロールの相対血漿バイオアベイラビリティーを調べた。５％用量を充填した可溶化製品として送達された５０ｍｇ／ｋｇのレスベラトロールでは、Ｃｍａｘ（血漿中の平均最大濃度）は、非配合ＡＰＩよりも１７倍高く、微粒子化巨大レスベラトロールよりも１０倍超高かった。微粒子化レスベラトロールは、標準ＡＰＩよりも僅かに高い吸収を示した。２５ｍｇ／ｋｇで処理した場合、可溶化製品群は、５０ｍｇ／ｋｇ用量の可溶化製品の半分に満たないレスベラトロール吸収を示したが、５０ｍｇ／ｋｇの標準懸濁液処理のものとは広く類似していた。

【0043】

ＡＵＣ（５０ｍｇ／ｋｇにて投薬後４時間）は、微粒子化巨大レスベラトロールよりも可溶化製品で４倍高かった。

【0044】

ラットでは、５０ｍｇ／ｋｇで投与された１０％用量を充填した可溶化製品は、微粒子化レスベラトロールにて観察されたレベルよりも７倍高いＣｍａｘを示し、ＡＵＣ（投薬後２４時間）は、微粒子化巨大レスベラトロールよりも可溶化製品で２．５倍高かった。

【0045】

可溶化製品由来のレスベラトロール又は微粒子化巨大レスベラトロールの最終排出率は同じであったが、これは文献と一致しており、レスベラトロールが血漿中に存在するようになってからは、可溶化製品の配合物はレスベラトロールの代謝を変えないことを意味する。

【0046】

そのため要するに、経口投与されるレスベラトロールの可溶化製品形態は、標準形態に比べて優れた吸収特性をもたらす。レスベラトロール可溶化製品の配合物は、非ミセル投薬形態よりも明らかに効率が良い。種間用量スケーリングは予想されるものと一致し、可溶化製品を利用した用量減少がヒトにて達成可能であることが示唆される。

【0047】

天然形態に比べての本発明による可溶化製品におけるレスベラトロールのバイオアベイラビリティーの顕著な増大に起因して、患者が経口投与にて１日に摂取するレスベラトロールの量を減らすことができる。したがって、例えば、本発明による可溶化製品における２００ｍｇのレスベラトロールの投与は、１日用量３５００ｍｇの天然レスベラトロールの効果を達成するのに十分であることが明らかである。したがって、本発明は、限定するものではないが、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症及び他の運動失調症関連疾患、リソソーム病、癌、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心疾患、関節炎、及び／又は自己免疫疾患の治療方法にも適用される上記のレスベラトロール可溶化製品であって、１日当たり少なくとも２００ｍｇのレスベラトロールに相当する量で投与される、特に経口投与される、可溶化製品を提供する。１日当たりおよそ２００ｍｇのレスベラトロールに相当する量の可溶化製品を投与するのが好ましい。

【0048】

原則として、可溶化製品を、皮膚、爪、及び／又は髪への塗布による外用、又は身体への取り込みによる内服の両方で薬剤的に使用することができる。医薬品のための全ての適用形態は、可溶化製品の使用、特に可溶化製品又は可溶化製品を含む流体の経口、皮膚、静脈内、又は吸入投与にも利用可能であるとされる。

【0049】

本発明による可溶化製品は、カプセルに影響を与える（attack）ことがないことから、経口取り込みのためにカプセルの形態で容易に提供することができることが有益であることも明らかになっている。したがって、本発明は、可溶化製品を充填させたカプセルであって、ソフトゼラチンカプセル若しくはハードゼラチンカプセルとして、又はソフトゼラチンフリーカプセル若しくはハードゼラチンフリーカプセルとして提供することができる、カプセルも提供する。

【0050】

医薬品である、本発明による可溶化製品を含有する流体が別の剤形である。特に、この流体は、可溶化製品の水希釈液を含み得る。本発明による可溶化製品の流体の有用性は、粘度とは関連せず、この可溶化製品を親水性かつ親油性の媒質に組み込むこともできる。

【0051】

したがって、本発明により、限定するものではないが、アルツハイマー病、フリードライヒ運動失調症及び他の運動失調症関連疾患、リソソーム病、癌、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心疾患、関節炎、及び／又は自己免疫疾患の治療のための治療法が可能となり、本発明による可溶化製品は、患者に特に経口投与により投与される。本発明を用いて達成することができる天然形態に比べてのバイオアベイラビリティーの増大に起因して、天然レスベラトロールの経口投与に比べて有益に１日用量を著しく減少させることができる。

【0052】

本発明による可溶化製品の例示的な実施形態を下記で説明する。

【発明を実施するための形態】

【0053】

例示的な実施形態
可溶化製品の作製には、
１００ｇのレスベラトロール、
４５ｇの中鎖トリグリセリド、
６００ｇのポリソルベート８０、
１８０ｇのポリソルベート２０、及び、
７５ｇの混合トコフェロールのみを使用した。

【0054】

レスベラトロールは、Ｂａｃｈｅｍ ＡＧ（スイス、ブーデンドルフ）製の（トランス）レスベラトロール（９９％、ＣＡＳ番号５０１−３６−０）とした。ＣＡＳ番号は化学物質に関する国際参照基準である。それぞれ既知の化学物質は固有のＣＡＳ番号を有する。

【0055】

ＤＨＷ Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｈｙｄｒｉｅｒｗｅｒｋｅ Ｒｏｄｌｅｂｅｎ ＧｍｂＨ（ドイツ、ブーベンドルフ）製のＭＣＴ油（７０／３０） Ｒｏｆｅｔａｎ ＧＴＣＣ ７０／３０（ＣＡＳ番号７３−３９８−６１−５）を中鎖トリグリセリドとして使用した。

【0056】

例えば、ＴＥＧＯ ＳＭＯ ８０ Ｖ、Ｅｖｏｎｉｋ、又はＣｒｉｌｌｅｔ ４／Ｔｗｅｅｎ ８０−ＬＱ−（ＳＧ）（Ｃｒｏｄａ ＧｍｂＨ、ドイツ、ネッタール）等の市販の調製物をポリソルベート８０（Ｅ４３３、ＣＡＳ番号９００５−６５−６）として使用することができる。

【0057】

例えば、ＴＥＧＯ ＳＭＬ ２０ Ｖ、Ｅｖｏｎｉｋ、又はＣｒｉｌｌｅｔ １／Ｔｗｅｅｎ ２０−ＬＱ−（ＳＧ）（Ｃｒｏｄａ ＧｍｂＨ、ドイツ、ネッタール）等の市販の調製物をポリソルベート２０（Ｅ４３２、ＣＡＳ番号９００５−６４−５）として使用することができる。

【0058】

Ｖｉｔａｅ Ｃａｐｓ Ｓ．Ａ．（スペイン）製の植物油中の７０％混合トコフェロールであるＶｉｔａｐｈｅｒｏｌｅ Ｔ−７０ Ｎｏｎ ＧＭＯ、又はＮｕｔｒｉｌｏ ＧｍｂＨ（ドイツ、クックスハーウェン）製のＥＭｉｘ ７０を混合トコフェロール（Ｅ３０６、ＣＡＳ番号５９−０２−９、１６６９８−３５−４、５４−２８−４、及び１１９−１３−１）として使用することができる。

【0059】

ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、混合トコフェロール、及びＭＣＴ油をおよそ１８℃〜およそ２２℃の範囲の温度で撹拌しながらホモジナイズした。

【0060】

次いで、レスベラトロールを、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、混合トコフェロール、及びＭＣＴ油の混合物に添加し、撹拌しながら、およそ８３℃〜およそ８７℃の範囲の温度まで加熱し、ホモジナイズを行った。流体が均一かつ透明になったらすぐに、それをおよそ３０℃未満の温度まで冷却した。

【0061】

得られた可溶化製品は、淡褐色の粘性流体であり、１：５０の比にて水で希釈することで淡黄色の清澄な溶液が生じる。ＨＰＬＣ分析によると、可溶化製品のレスベラトロール含量は、少なくとも１０重量％であり、レスベラトロールはミセルに封じ込められている。空気計測定によると、可溶化製品の密度は、２０℃の温度で１．０５ｇ／ｃｍ^３〜１．１５ｇ／ｃｍ^３の範囲である。可溶化製品の濁度は、１：５０の比で水に溶けた状態で５０ＦＮＵ以下である。上記溶液は、電位差定量に従って６〜８の範囲のｐＨを有する。

【0062】

カプセルでの経口投与のための医薬品としての本発明による可溶化製品の使用に関して、治療目的のための総用量２０２５ｍｇの本発明による可溶化製品にそれぞれ相当する６７５ｍｇの３回のカプセル充填物の１日用量は、３５００ｍｇの天然形態のレスベラトロールの投与と同等であることが明らかとなっている。この量の可溶化製品は、およそ２００ｍｇのレスベラトロールに相当する。

【0063】

本発明は、上記の例示的な実施形態に限定されず、多様に変更することができることが当業者にとって明らかである。特に、個々の例示的な実施形態の特徴を、互いに組み合わせても又は相互に交換してもよい。