特許 6907439 チエノピリミジン化合物の塩酸塩の結晶形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6907439

(24)【登録日】2021年7月5日

(45)【発行日】2021年7月21日

(54)【発明の名称】チエノピリミジン化合物の塩酸塩の結晶形

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20210708BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210708BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210708BHJP

【ＦＩ】

   C07D495/04 105Z

   C07D495/04CSP

   A61K31/519

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】27

【全頁数】46

(21)【出願番号】特願2018-533930(P2018-533930)

(86)(22)【出願日】2016年12月30日

(65)【公表番号】特表2019-500384(P2019-500384A)

(43)【公表日】2019年1月10日

(86)【国際出願番号】KR2016015535

(87)【国際公開番号】WO2017116192

(87)【国際公開日】20170706

【審査請求日】2019年11月21日

(31)【優先権主張番号】10-2015-0190853

(32)【優先日】2015年12月31日

(33)【優先権主張国】KR

(31)【優先権主張番号】10-2016-0065977

(32)【優先日】2016年5月27日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】516132149

【氏名又は名称】ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079049

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100084995

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 和詳

(72)【発明者】

【氏名】ベク、 ジョン ウク

(72)【発明者】

【氏名】チョン、 ジ ヨン

(72)【発明者】

【氏名】オ、 ヒ スク

(72)【発明者】

【氏名】キム、 ヒ チョル

(72)【発明者】

【氏名】チャン、 ソン ヨン

(72)【発明者】

【氏名】ハ、 テ ヒ

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５２９６３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 医薬品結晶の分子状態に関する物性評価(12) 塩・結晶形の最適化と結晶化技術，Pharm Tech Japan，２００２年，vol.18, no.10，pp.81-96，ISSN 0910-4739

【文献】 プロセス化学 第２版 医薬品合成から製造まで，２０１４年 ３月３０日，p.405-413,420-429,446-451

【文献】 Ｃ．Ｇ．ＷＥＲＭＵＴＨ編，最新 創薬化学 下巻，株式会社 テクノミック，１９９９年，p.347-365

【文献】 平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，２００８年 ７月２５日，p.17-23,37-40,45-51,57-65

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４９５／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学式１の化合物の二塩酸塩一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶であって、
Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜、１１．１゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形を有する結晶。

【化1】

【請求項2】

前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、２１．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の結晶。

【請求項3】

前記結晶形は、４４．６±０．２ｐｐｍ及び５６．６±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の二塩酸塩一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１に記載の結晶。

【請求項4】

前記結晶形は、１４９．６±０．２ｐｐｍ、１５２．６±０．２ｐｐｍ及び１６４．３±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の二塩酸塩一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１に記載の結晶。

【請求項5】

前記結晶形は、４４．６±０．２ｐｐｍ及び５６．６±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する、化学式１の化合物の二塩酸塩一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１に記載の結晶。

【請求項6】

前記結晶形は、１４９．６±０．２ｐｐｍ１５２．６±０．２ｐｐｍ及び１６４．３±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルと、を有する、化学式１の化合物の二塩酸塩一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１に記載の結晶。

【請求項7】

化学式１の化合物の二塩酸塩一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶であって、
Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、８．１゜±０．２゜、９．７゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜、１６．０゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜、２２．０゜±０．２゜、２４．１゜±０．２゜、２６．３゜±０．２゜及び２７．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形を有する結晶。

【化2】

【請求項8】

前記結晶形は、４３．４±０．２ｐｐｍ及び４５．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の二塩酸塩一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項７に記載の結晶。

【請求項9】

前記結晶形は、１１７．０±０．２ｐｐｍ、１４９．８±０．２ｐｐｍ及び１６５．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の二塩酸塩一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項７に記載の結晶。

【請求項10】

化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶であって、
Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、４．６゜±０．２゜、８．６゜±０．２゜、１５．８゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、１９．７゜±０．２゜、２５．１゜±０．２゜及び２６．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形を有する結晶。

【化3】

【請求項11】

前記結晶形は、４５．０±０．２ｐｐｍ及び５３．８±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１０に記載の結晶。

【請求項12】

前記結晶形は、１１７．６±０．２ｐｐｍ及び１５０．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１０に記載の結晶。

【請求項13】

化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶であって、
Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、７．０゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜、１５．５゜±０．２゜、１８．２゜±０．２゜、２１．０゜±０．２゜及び２７．９゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形を有する結晶。

【化4】

【請求項14】

前記結晶形は、４３．８±０．２ｐｐｍ及び５３．８±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１３に記載の結晶。

【請求項15】

前記結晶形は、１１７．７±０．２ｐｐｍ、１５３．１±０．２ｐｐｍ及び１６５．６±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の二塩酸塩三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１３に記載の結晶。

【請求項16】

化学式１の化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶であって、
Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．８゜±０．２゜、１０．７゜±０．２゜、１３．０゜±０．２゜、１８．６゜±０．２゜、１９．１゜±０．２゜、２２．０゜±０．２゜、２２．５゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、２５．３゜±０．２゜及び２５．７゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形を有する結晶。

【化5】

【請求項17】

前記結晶形は、４２．５±０．２ｐｐｍ及び５４．４±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１６に記載の結晶。

【請求項18】

前記結晶形は、１２４．１±０．２ｐｐｍ、１３１．８±０．２ｐｐｍ及び１６４．７±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の一塩酸塩一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１６に記載の結晶。

【請求項19】

化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶であって、
Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．５゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜、２０．０゜±０．２゜、２１．２゜±０．２゜及び２５．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形を有する結晶。

【化6】

【請求項20】

前記結晶形は、４３．１±０．２ｐｐｍ及び５３．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１９に記載の結晶。

【請求項21】

前記結晶形は、１１７．６±０．２ｐｐｍ、１３３．４±０．２ｐｐｍ及び１６４．３±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項１９に記載の結晶。

【請求項22】

化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶であって、
Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．７゜±０．２゜、１１．６゜±０．２゜、１７．５゜±０．２゜、１９．４゜±０．２゜、２３．１゜±０．２゜及び２６．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形を有する結晶。

【化7】

【請求項23】

前記結晶形は、４１．３±０．２ｐｐｍ、４８．８±０．２ｐｐｍ及び５５．９±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項２２に記載の結晶。

【請求項24】

前記結晶形は、１１９．０±０．２ｐｐｍ、１５２．７±０．２ｐｐｍ及び１６５．０±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトルを有する化学式１の化合物の一塩酸塩二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶形であることを特徴とする請求項２２に記載の結晶。

【請求項25】

結晶形が、純粋なものであることを特徴とする請求項１に記載の結晶。

【請求項26】

請求項１に記載の結晶、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む薬学的組成物。

【請求項27】

前記薬学的組成物は、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼまたはその変異体によって誘導された癌の治療に使用することを特徴とする請求項２６に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、チエノピリミジン化合物の塩酸塩、及びそれを含む薬学的組成物に係り、さらに具体的には、本発明は、Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの塩酸塩、及びそれを含む薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

化合物名がＮ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドである下記化学式１の化合物は、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１１／１６２５１５に公開されている。前記化合物は、変異性上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼに対する選択的阻害活性を有する。

【0003】

【化1】

【0004】

また、前記参照文献には、化学式１の化合物を製造する方法を開示している。

【0005】

しかし、前記参照文献で製造された化学式１の化合物は、一般的に、医薬品の大規模生産に大して適さない形態である非晶質固状（amorphous solid）に製造される。また、前記参照文献による方法によって得られた化学式１の化合物の比較的低い溶解性は、依然として発展の余地がある。

【0006】

それにより、向上した水溶性を有しながら、薬学的固状の形態、及び剤形に係わる厳格な要求条件、並びにその具体的な事項に符合可能な化学式１の化合物の適切な固状形態、望ましくは、結晶形への必要性がある。

【0007】

固状形態のうち一つとして、有効成分の塩形態、例えば、酸との反応を介して得られる塩基性有効成分の酸付加塩である。それぞれ塩の形態について、多くの塩生成体（salt formers）、及び潜在的多数の多形体（potentially several polymorph）が存在するために、適する固状特性を有する適切な塩形態を究明することは、挑戦的な努力が必要である。本発明者らは、化学式１の化合物の塩酸塩、特に、その結晶形は、全般的にすぐれたレベルの薬学的に要求される物理化学的特性、例えば、すぐれた水溶性を有しながらも、特定保管条件にとらわれずにも、安定した長期間管理が可能であるという点を有するということを見い出すことにより、本発明を完成した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＰＣＴ第ＷＯ２０１１／１６２５１５号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の目的は、チエノピリミジン化学式１の化合物の塩酸塩、及びそれを含む薬学的組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

前述の目的を達成するために、本発明の一様態においては、以下に表示された化学式１の化合物の塩酸塩、具体的には、塩酸塩の結晶形を提供する。

【0011】

【化2】

【0012】

他の一様態において、前記化学式１の化合物の塩酸塩結晶形は、一塩酸塩である。

【0013】

他の一様態において、前記化学式１の化合物の塩酸塩結晶形は、二塩酸塩である。

【0014】

他の一様態において、前記化学式１の化合物の塩酸塩結晶形は、水和物である。

【0015】

他の一様態において、前記化学式１の化合物の塩酸塩結晶形は、一水和物である。

【0016】

他の一様態において、前記化学式１の化合物の塩酸塩結晶形は、三水和物である。

【0017】

他の一様態において、前記化学式１の化合物の塩酸塩結晶形は、二水和物である。

【0018】

前記結晶形の具体的な例は、以下に表示されたとおりである：

【0019】

Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜、２１．１゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形。前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、１１．１゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２０．８゜±０．２゜の２θでの回折ピークをさらに含んでもよい；

【0020】

Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜及び２２．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形。前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．１゜±０．２゜、９．７゜±０．２゜、１６．０゜±０．２゜、２４．１゜±０．２゜、２６．３゜±０．２゜及び２７．１゜±０．２゜の２θでの回折ピークをさらに含んでもよい；

【0021】

Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、４．６゜±０．２゜、８．６゜±０．２゜及び１５．８゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形。前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、１７．２゜±０．２゜、１９．７゜±０．２゜、２５．１゜±０．２゜及び２６．３゜±０．２゜の２θでの回折ピークをさらに含んでもよい；

【0022】

Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、７．０゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜及び２１．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形。前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、１５．５゜±０．２゜、１８．２゜±０．２゜及び２７．９゜±０．２゜の２θでの回折ピークをさらに含んでもよい；

【0023】

Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．８゜±０．２゜、２２．５゜±０．２゜及び２５．７゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式１の化合物の一塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形。前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、１０．７゜±０．２゜、１３．０゜±０．２゜、１８．６゜±０．２゜、１９．１゜±０．２゜、２２．０゜±０．２゜及び２４．６゜±０．２゜の２θでの回折ピークをさらに含んでもよい；

【0024】

Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．５゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜及び２０．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式１の化合物の一塩酸塩水和物、望ましくは、二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶形。前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、２１．２゜±０．２゜及び２５．１゜±０．２゜の２θでの回折ピークをさらに含んでもよい；

【0025】

Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．７゜±０．２゜、１９．４゜±０．２゜及び２３．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する化学式１の化合物の一塩酸塩水和物、望ましくは、二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶形。前記結晶形は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、１１．６゜±０．２゜、１７．５゜±０．２゜及び２６．１゜±０．２゜の２θでの回折ピークをさらに含んでもよい；

【0026】

他の一様態において、本明細書に記載された塩酸塩の結晶形は、それぞれ実質的に純粋な形態である。

【0027】

本明細書で使用された用語「実質的に純粋な」は、少なくとも９５％純粋、望ましくは、９９％純粋なものを意味し、９５％純粋なものは、５％以下、９９％純粋なものは、１％以下の化学式１の化合物が、任意の他の形態（その他結晶形、非晶質形など）で存在することを意味する。

【0028】

本発明の他の一様態において、化学式１の化合物の塩酸塩、または本明細書に記載された前記塩酸塩の結晶形のうち一つ、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体及び／または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。

【0029】

前記薬学的組成物は、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼまたはその変異体によって誘導された癌治療にも使用される。

【発明の効果】

【0030】

前記化学式１の化合物の塩酸塩、具体的には、本発明による結晶形は、全般的にすぐれた物理化学的特性、すなわち、水溶性、吸湿性、化学的安定性などを有し、それにより、それを有効成分として含む薬学的組成物の製造に容易に使用される。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1A】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図面である。

【図1B】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す図面である。

【図1C】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す図面である。

【図1D】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す図面である。

【図1E】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す図面である。

【図1F】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す図面である。

【図1G】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す図面である。

【図1H】本発明の比較例による化学式１の化合物塩に対する非晶質形のＸ線粉末回折 パターンを示す図面である。

【図2A】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）グラフを示す図面である。

【図2B】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の示差走査熱量測定法グラフを示す図面である。

【図2C】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の示差走査熱量測定法グラフを示す図面である。

【図2D】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の示差走査熱量測定法グラフを示す図面である。

【図2E】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の示差走査熱量測定法グラフを示す図面である。

【図2F】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の示差走査熱量測定法グラフを示す図面である。

【図2G】本発明の比較例による化学式１の化合物塩に対する非晶質形の示差走査熱量測定法グラフを示す図面である。

【図3A】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）グラフを示す図面である。

【図3B】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の動的蒸気吸着グラフを示す図面である。

【図3C】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の動的蒸気吸着グラフを示す図面である。

【図3D】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の動的蒸気吸着グラフを示す図面である。

【図3E】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の動的蒸気吸着グラフを示す図面である。

【図3F】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の動的蒸気吸着グラフを示す図面である。

【図3G】本発明の比較例による化学式１の化合物塩に対する非晶質形の動的蒸気吸着グラフを示す図面である。

【図4A】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の^１３Ｃ交差分極／マジック角スピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）全体側波抑制（ＴＯＳＳ）固状核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）（^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ：^１３Ｃ cross polarization/magic angle spinning total suppression of sidebands solid state nuclear magnetic resonance）のグラフを示す図面である。

【図4B】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の^１３Ｃ交差分極／マジック角スピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）全体側波抑制（ＴＯＳＳ）固状核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）（^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ）のグラフを示す図面である。

【図4C】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の^１３Ｃ交差分極／マジック角スピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）全体側波抑制（ＴＯＳＳ）固状核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）（^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ）のグラフを示す図面である。

【図4D】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の^１３Ｃ交差分極／マジック角スピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）全体側波抑制（ＴＯＳＳ）固状核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）（^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ）のグラフを示す図面である。

【図4E】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の^１３Ｃ交差分極／マジック角スピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）全体側波抑制（ＴＯＳＳ）固状核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）（^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ）のグラフを示す図面である。

【図4F】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の^１３Ｃ交差分極／マジック角スピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）全体側波抑制（ＴＯＳＳ）固状核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）（^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ）のグラフを示す図面である。

【図4G】本発明の実施例による化学式１の化合物塩に対する結晶形の^１３Ｃ交差分極／マジック角スピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）全体側波抑制（ＴＯＳＳ）固状核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）（^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ）のグラフを示す図面である。

【図4H】本発明の比較例による化学式１の化合物塩に対する非晶質形の^１３Ｃ交差分極／マジック角スピニング（ＣＰ／ＭＡＳ）全体側波抑制（ＴＯＳＳ）固状核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）（^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ）グラフを示す図面である。

【発明を実施するための形態】

【0032】

取り立てて言及されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的な用語を含む全ての用語は、本発明が属する技術分野の当業者により、一般的に理解される意味と同一意味を有する。しかし、取り立てて明示されない限り、以下に記載された用語は、本明細書全体にわたり、以下に記載されたような意味を有する：

【0033】

本明細書に使用された用語「約」は、特定値または特定範囲の５％以内であり、望ましくは、１％〜２％以内である。例えば、「約１０％」は、９．５％〜１０．５％、そして望ましくは、９．８％〜１０．２％を意味する。他例として、「約１００℃」は、９５℃〜１０５℃、そして望ましくは、９８℃〜１０２℃を意味する。

【0034】

取り立てて明示されない限り、熟練当業者は、本発明で報告されたＸ線粉末回折研究からのピーク値が、典型的に、当該分野で観察可能な実験誤差と関連しているということを理解するであろう。具体的には、該ピークは、本明細書に報告された値の±０．５゜内に位置すると解釈される。さらに具体的には、該ピークは、本明細書に報告された値の±０．２゜内に位置すると解釈される。

【0035】

取り立てて明示されない限り、熟練当業者は、本発明で報告された固状核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）研究からのピーク値が、典型的に、当該分野で観察可能な実験誤差と関連しているということを理解するであろう。具体的には、化学的移動（chemical shift）は、本明細書に報告された値の±０．５ｐｐｍ内に位置すると解釈される。さらに具体的には、該化学的移動は、本明細書に報告された値の±０．２ｐｐｍ内に位置すると解釈される。

【0036】

化学式１の化合物塩酸塩
本発明は、下記化学式１の化合物塩酸塩、すなわち、Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドを提供する。

【0037】

【化3】

【0038】

前記化学式１の化合物（遊離塩基）は、その開示が、参照として本明細書に含まれたＷＯ２０１１／１６２５１５号に記載された従来の方法によっても製造される。

【0039】

前述の参照文献に開示された化学式１の化合物は、非晶質形であり、０．１μｇ／ｍＬ以下の水溶性を有する難溶性化合物である。

【0040】

一般的には、遊離塩基を塩形態に転換することは、不水溶性薬学材料を溶解するのに役に立つと知られている。しかし、塩は、また薬学的に要求される全般的な物理化学的特性、例えば、特定結晶質多形体の製造再現性、高程度の結晶化、結晶形の安定性、化学的安定性、非吸湿性などを有さなければならない。

【0041】

化学式１の化合物の適切な塩の種類を選択するために、化学式１の化合物塩は、多様な条件や方法により、多様な酸と溶媒とを使用して製造され、それによって得られた塩の物理化学的特性を評価した。それによって得られた多くの塩及び結晶形の種類のうち、具体的には、本明細書に記載された結晶形において、化学式１の化合物の塩酸塩は、最も優秀な、薬学的に要求される全般的な物理化学的特性、例えば、特定結晶質多形体の製造再現性、高程度の結晶化、結晶形の安定性、化学的安定性、非吸湿性などを示した。

【0042】

本発明の一実施例において、化学式１の化合物の結晶質塩酸塩が提供される。本発明の一具体例において、前記結晶質塩酸塩は、水和物である。他の一具体例において、前記結晶質塩酸塩は、二塩酸塩である。さらに他の一具体例において、前記二塩酸塩は、水和物である。さらに他の一具体例において、前記結晶質塩酸塩は、一塩酸塩である。さらに他の一具体例において、前記一塩酸塩は、水和物である。

【0043】

化学式１の化合物塩の結晶形
化学式１の化合物塩は、結晶形、非晶質形またはその混合物であり、望ましくは、結晶形にも製造される。前記化学式１の化合物塩酸塩結晶形は、優秀な安定性を有し、それにより、その形成を容易にする物理化学的特性を有しているという点で望ましい。

【0044】

本発明によれば、前記化学式１の化合物は、塩酸塩の多様な結晶形にも製造され、例えば、二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＡ）；二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＢ）；二塩酸塩水和物、望ましくは、三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＡ）；二塩酸塩水和物、望ましくは、三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＢ）；一塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形；一塩酸塩水和物、望ましくは、二水和物（１ＨＣｌ・_２Ｈ２Ｏ）の結晶形（タイプＡ）；及び一塩酸塩水和物、望ましくは、二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＢ）にも製造される。

【0045】

前記塩酸塩の結晶形において、下記実験例１で検討されたように、二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＡ）は、最も高い水溶性を示し、それは、非吸湿性／非脱湿性及び安定性の側面で有利であり、薬学的組成物の有効成分として望ましい。

【0046】

本発明による前記それぞれの結晶形は、以下でさらに具体的に説明される。

【0047】

本発明の一具体例において（例１）、本発明は、化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＡ）を提供する。

【0048】

前記結晶形（例１）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（ＸＲＰＤ１−１）。

【0049】

さらに具体的には、前記結晶形（例１）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜、２１．１゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ１−２）。

【0050】

さらに具体的には、前記結晶形（例１）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜、１１．１゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ１−３）。

【0051】

さらに具体的には、前記結晶形（例１）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜、１１．１゜±０．２゜、２１．１゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ１−４）。

【0052】

さらに具体的には、前記結晶形（例１）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜、１１．１゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ１−５）。

【0053】

さらに具体的には、前記結晶形（例１）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜、１１．１゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ１−６）。

【0054】

さらに具体的には、前記結晶形（例１）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜、１１．１゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜、２１．１゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ１−７）。

【0055】

さらに具体的には、前記結晶形（例１）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜、１０．７゜±０．２゜、１１．１゜±０．２゜、１４．０゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜、２１．１゜±０．２゜、２２．５゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ１−８）。

【0056】

前記ピークは、約１０％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有するものでもある。

【0057】

前記結晶形（例１）は、約３．１％の含水量を有することができ（理論的含水量数値は、３．１１％である）、約２０２℃〜約２２５℃の溶融点を有することができる。

【0058】

前記結晶形（例１）は、２５゜〜１５０℃の広範囲な吸熱ピークを有することができ、１０℃／分の昇温速度で、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で測定するとき、約２２１℃で吸熱ピークを有することができる。

【0059】

前記結晶形（例１）は、ＤＳＣ（１０℃／ｍｉｎ）での測定時、約４９℃で開始点、及び約１１０℃で最低点を有する吸熱ピーク、約２２１℃及び約２５３℃での吸熱ピーク、並びに約２６５℃での発熱ピークを有することができる。

【0060】

前記結晶形（例１）は、０％〜９０％の相対湿度（ＲＨ）の完全な範囲内において、可逆的水分吸着及び脱湿約３％を示すことができ、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）時、１０％〜９０％の相対湿度の領域において、相当に低レベルの変化を有することができる。

【0061】

前記結晶形（例１）は、４４．６±０．２ｐｐｍ及び５６．６±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ（^１３Ｃ cross polarization/magic angle spinning total suppression of sidebands solid state nuclear magnetic resonance）スペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ１−１）。

【0062】

さらに具体的には、前記結晶形（例１）は、４４．６±０．２ｐｐｍ、４５．４±０．２ｐｐｍ、５０．８±０．２ｐｐｍ及び５６．６±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ１−２）。

【0063】

前記結晶形（例１）は、１４９．６±０．２ｐｐｍ、１５２．６±０．２ｐｐｍ及び１６４．３±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ１−３）。

【0064】

さらに具体的には、前記結晶形（例１）は、１１６．５±０．２ｐｐｍ、１３０．７±０．２ｐｐｍ、１４６．８±０．２ｐｐｍ、１４９．６±０．２ｐｐｍ、１５２．６±０．２ｐｐｍ及び１６４．３±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ１−４）。

【0065】

さらに具体的には、前記結晶形（例１）は、４４．６±０．２ｐｐｍ、５６．６±０．２ｐｐｍ、１４９．６±０．２ｐｐｍ、１５２．６±０．２ｐｐｍ及び１６４．３±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ１−５）。

【0066】

前記結晶形（例１）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）４４．６±０．２ｐｐｍ及び５６．６±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ。

【0067】

前記結晶形（例１）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、５．６゜±０．２゜及び２７．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）１４９．６±０．２ｐｐｍ、１５２．６±０．２ｐｐｍ及び１６４．３±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトル。

【0068】

前記結晶形（例１）は、また前述のＸＲＰＤピーク（ＸＲＰＤ１−１〜ＸＲＰＤ１−７）及び^１３Ｃ化学的移動（ｓｓＮＭＲ１−１〜ｓｓＮＭＲ１−５）の任意の他の組み合わせによっても特徴づけられる。

【0069】

本発明の他の具体例において（例２）、本発明は、化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＢ）を提供する。

【0070】

前記結晶形（例２）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜及び２２．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ２−１）。

【0071】

さらに具体的には、前記結晶形（例２）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、８．１゜±０．２゜、９．７゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜、１６．０゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜、２２．０゜±０．２゜、２４．１゜±０．２゜、２６．３゜±０．２゜及び２７．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ２−２）。

【0072】

さらに具体的には、前記結晶形（例２）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、８．１゜±０．２゜、９．７゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜、１６．０゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜、２２．０゜±０．２゜、２４．１゜±０．２゜、２６．３゜±０．２゜、２６．８゜±０．２゜、２７．１゜±０．２゜及び２８．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ２−３）。

【0073】

前記ピークは、約２０％以上の相対強度を有するものでもある。

【0074】

前記結晶形（例２）は、４３．４±０．２ｐｐｍ及び４５．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ２−１）。

【0075】

さらに具体的には、前記結晶形（例２）は、４３．４±０．２ｐｐｍ、４５．２±０．２ｐｐｍ、４９．８±０．２ｐｐｍ、５１．３±０．２ｐｐｍ及び５３．３±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ２−２）。

【0076】

前記結晶形（例２）は、１１７．０±０．２ｐｐｍ、１４９．８±０．２ｐｐｍ及び１６５．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ２−３）。

【0077】

さらに具体的には、前記結晶形（例２）は、１１７．０±０．２ｐｐｍ、１２０．４±０．２ｐｐｍ、１２８．７±０．２ｐｐｍ、１４９．８±０．２ｐｐｍ、１５１．７±０．２ｐｐｍ及び１６５．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ２−４）。

【0078】

さらに具体的には、前記結晶形（例２）は、４３．４±０．２ｐｐｍ、４５．２±０．２ｐｐｍ、１１７．０±０．２ｐｐｍ、１４９．８±０．２ｐｐｍ及び１６５．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ２−５）。

【0079】

前記結晶形（例２）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜及び２２．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）４３．４±０．２ｐｐｍ及び４５．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ。

【0080】

前記結晶形（例２）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜及び２２．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターン；及び
（ｂ）１１７．０±０．２ｐｐｍ、１４９．８±０．２ｐｐｍ及び１６５．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ。

【0081】

前記結晶形（例２）は、また前述のＸＲＰＤピーク（ＸＲＰＤ２−１〜ＸＲＰＤ２−３）及び^１３Ｃ化学的移動（ｓｓＮＭＲ２−１〜ｓｓＮＭＲ２−５）の任意の他の組み合わせによっても特徴づけられる。

【0082】

本発明の他の具体例において（例３）、本発明は、化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＡ）を提供する。

【0083】

前記結晶形（例３）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、４．６゜±０．２゜、８．６゜±０．２゜及び１５．８゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ３−１）。

【0084】

さらに具体的には、前記結晶形（例３）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、４．６゜±０．２゜、８．６゜±０．２゜、１５．８゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、１９．７゜±０．２゜、２５．１゜±０．２゜及び２６．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ３−２）。

【0085】

さらに具体的には、前記結晶形（例３）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、４．６゜±０．２゜、８．６゜±０．２゜、１５．８゜±０．２゜、１７．２゜±０．２゜、１９．７゜±０．２゜、２０．１゜±０．２゜、２１．１゜±０．２゜、２３．５゜±０．２゜、２５．１゜±０．２゜及び２６．３゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ３−３）。

【0086】

前記ピークは、約１５％以上の相対強度を有するものでもある。

【0087】

前記結晶形（例３）は、ＤＳＣでの測定時、約５１℃及び約９５℃で吸熱ピーク（１０℃／ｍｉｎ）、並びに約１７８℃及び約２１８℃で吸熱ピーク（１０℃／ｍｉｎ）を有することができる。

【0088】

前記結晶形（例３）は、約１０．１％の含水量を有することができ（理論的含水量数値は、８．８％である）、約２０５℃〜約２１０℃の溶融点を有することができる。

【0089】

前記結晶形（例３）は、ＤＶＳ時、１０％〜４０％の相対湿度の領域において、相当に低レベルに測定された吸湿性を有することができ、４０％以上の相対湿度の領域での吸湿性は、約９％とも測定される。

【0090】

前記結晶形（例３）は、４５．０±０．２ｐｐｍ及び５３．８±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ３−１）。

【0091】

さらに具体的には、前記結晶形（例３）は、１１６．４±０．２ｐｐｍ、１１７．６±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１４９．３±０．２ｐｐｍ及び１５０．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ３−２）。

【0092】

前記結晶形（例３）は、１１７．６±０．２ｐｐｍ及び１５０．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ３−３）。

【0093】

さらに具体的には、前記結晶形（例３）は、１１６．４±０．２ｐｐｍ、１１７．６±０．２ｐｐｍ、１３１．４±０．２ｐｐｍ、１４９．３±０．２ｐｐｍ及び１５０．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ３−４）。

【0094】

さらに具体的には、前記結晶形（例３）は、４５．０±０．２ｐｐｍ、５３．８±０．２ｐｐｍ、１１７．６±０．２ｐｐｍ及び１５０．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ３−５）。

【0095】

前記結晶形（例３）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、４．６゜±０．２゜、８．６゜±０．２゜及び１５．８゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）４５．０±０．２ｐｐｍ及び５３．８±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトル。

【0096】

前記結晶形（例３）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、４．６゜±０．２゜、８．６゜±０．２゜及び１５．８゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）１１７．６±０．２ｐｐｍ及び１５０．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトル。

【0097】

前記結晶形（例３）は、また記載されたＸＲＰＤピーク（ＸＲＰＤ３−１〜ＸＲＰＤ３−３）、及び記載された^１３Ｃ化学的移動（ｓｓＮＭＲ３−１〜ｓｓＮＭＲ３−５）の任意の他の組み合わせによっても特徴づけられる。

【0098】

本発明の他の具体例において（例４）、本発明は、化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＢ）を提供する。

【0099】

前記結晶形（例４）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、７．０゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜及び２１．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ４−１）。

【0100】

さらに具体的には、前記結晶形（例４）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、７．０゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜、１５．５゜±０．２゜、１８．２゜±０．２゜、２１．０゜±０．２゜及び２７．９゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ４−２）。

【0101】

さらに具体的には、前記結晶形（例４）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、７．０゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜、１３．２゜±０．２゜、１４．１゜±０．２゜、１５．５゜±０．２゜、１８．２゜±０．２゜、１９．４゜±０．２゜、２０．５゜±０．２゜、２１．０゜±０．２゜、２３．０゜±０．２゜、２４．５゜±０．２゜、２５．８゜±０．２゜及び２７．９゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ４−３）。

【0102】

前記ピークは、約２０％以上の相対強度を有するものでもある。

【0103】

前記結晶形（例４）は、ＤＳＣ（１０℃／分）での測定時、約５０℃で開始点、及び約７３℃で最低点を有する吸熱ピーク、約１８９℃での吸熱ピーク、並びに約２２２℃での吸熱ピークを有することができる。

【0104】

前記結晶形（例４）は、約８．９％の含水量を有することができ（理論的含水量数値は、８．８％である）、約２１０℃〜約２１５℃の溶融点を有することができる。

【0105】

前記結晶形（例４）は、１０％〜３０％の相対湿度の領域において、約６％の吸湿性上昇を示すことができるが、４０％以上の相対湿度の領域での吸湿性は、相当に低く、一定レベルにも測定される。

【0106】

前記結晶形（例４）は、４３．８±０．２ｐｐｍ及び５３．８±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ４−１）。

【0107】

さらに具体的には、前記結晶形（例４）は、４３．８±０．２ｐｐｍ、４６．７±０．２ｐｐｍ、４９．９±０．２ｐｐｍ及び５３．８±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ４−２）。

【0108】

前記結晶形（例４）は、１１７．７±０．２ｐｐｍ、１５３．１±０．２ｐｐｍ及び１６５．６±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ４−３）。

【0109】

さらに具体的には、前記結晶形（例４）は、１１７．７±０．２ｐｐｍ、１２０．６±０．２ｐｐｍ、１３０．０±０．２ｐｐｍ、１４７．６±０．２ｐｐｍ、１５３．１±０．２ｐｐｍ及び１６５．６±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ４−４）。

【0110】

さらに具体的には、前記結晶形（例４）は、４３．８±０．２ｐｐｍ、５３．８±０．２ｐｐｍ、１１７．７±０．２ｐｐｍ、１５３．１±０．２ｐｐｍ及び１６５．６±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ４−５）。

【0111】

前記結晶形（例４）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、７．０゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜及び２１．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）４３．８±０．２ｐｐｍ及び５３．８±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトル。

【0112】

前記結晶形（例４）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．４゜±０．２゜、７．０゜±０．２゜、１２．８゜±０．２゜及び２１．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）１１７．７±０．２ｐｐｍ１５３．１±０．２ｐｐｍ及び１６５．６±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトル。

【0113】

前記結晶形（例４）は、また前述のＸＲＰＤピーク（ＸＲＰＤ４−１〜ＸＲＰＤ４−３）及び^１３Ｃ化学的移動（ｓｓＮＭＲ４−１〜ｓｓＮＭＲ４−５）の任意の他の組み合わせによっても特徴づけられる。

【0114】

本発明の他の具体例において（例５）、本発明は、化学式１の化合物の一塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形を提供する。

【0115】

前記結晶形（例５）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．８゜±０．２゜、２２．５゜±０．２゜及び２５．７゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ５−１）。

【0116】

さらに具体的には、前記結晶形（例５）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．８゜±０．２゜、１０．７゜±０．２゜、１３．０゜±０．２゜、１８．６゜±０．２゜、１９．１゜±０．２゜、２２．０゜±０．２゜、２２．５゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、２５．３゜±０．２゜及び２５．７゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ５−２）。

【0117】

さらに具体的には、前記結晶形（例５）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．８゜±０．２゜、１０．７゜±０．２゜、１２．７゜±０．２゜、１３．０゜±０．２゜、１３．９゜±０．２゜、１７．７゜±０．２゜、１８．６゜±０．２゜、１９．１゜±０．２゜、２１．５゜±０．２゜、２２．０゜±０．２゜、２２．５゜±０．２゜、２４．６゜±０．２゜、２５．３゜±０．２゜及び２５．７゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ５−３）。

【0118】

前記ピークは、約２０％以上の相対強度を有するものでもある。

【0119】

前記結晶形（例５）は、ＤＳＣ（１０℃／分）での測定時、約１１５℃で開始点、及び約１４２℃で最低点を有する吸熱ピーク、約２０４℃での発熱ピーク、並びに約２１０℃で開始点、及び約２５１℃で最低点を有する吸熱ピークを有することができる。

【0120】

前記結晶形（例５）は、約３．５％の含水量を有することができ（理論的含水量数値は、３．３３％である）、約１９０℃〜約２００℃の溶融点を有することができる。

【0121】

前記結晶形（例３）は、１０％〜７０％の相対湿度の領域において、相当に低レベルに測定された吸湿性を示すが、７０％以上の相対湿度の領域での吸湿性は、約７％とも測定される。

【0122】

前記結晶形（例５）は、４２．５±０．２ｐｐｍ及び５４．４±０．２ｐｐｍの１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ５−１）。

【0123】

さらに具体的には、前記結晶形（例５）は、４２．５±０．２ｐｐｍ、４５．４±０．２ｐｐｍ、５１．０±０．２ｐｐｍ及び５４．４±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ５−２）。

【0124】

前記結晶形（例５）は、１２４．１±０．２ｐｐｍ、１３１．８±０．２ｐｐｍ及び１６４．７±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ５−３）。

【0125】

さらに具体的には、前記結晶形（例５）は、１１４．８±０．２ｐｐｍ、１２４．１±０．２ｐｐｍ、１２９．３±０．２ｐｐｍ、１３１．８±０．２ｐｐｍ、１５３．５±０．２ｐｐｍ及び１６４．７±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ５−４）。

【0126】

さらに具体的には、前記結晶形（例５）は、４２．５±０．２ｐｐｍ、４５．４±０．２ｐｐｍ、５１．０±０．２ｐｐｍ、５４．４±０．２ｐｐｍ、１１４．８±０．２ｐｐｍ、１２４．１±０．２ｐｐｍ、１２９．３±０．２ｐｐｍ、１３１．８±０．２ｐｐｍ、１５３．５±０．２ｐｐｍ及び１６４．７±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ５−５）。

【0127】

前記結晶形（例５）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．８゜±０．２゜、２２．５゜±０．２゜及び２５．７゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）４２．５±０．２ｐｐｍ及び５４．４±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトル。

【0128】

前記結晶形（例５）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．８゜±０．２゜、２２．５゜±０．２゜及び２５．７゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）１１７．７±０．２ｐｐｍ１５３．１±０．２ｐｐｍ及び１６５．６±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトル。

【0129】

前記結晶形（例５）は、また前述のＸＲＰＤピーク（ＸＲＰＤ５−１〜ＸＲＰＤ５−３）及び１３Ｃ化学的移動（ｓｓＮＭＲ５−１〜ｓｓＮＭＲ５−５）の任意の他の組み合わせによっても特徴づけられる。

【0130】

本発明の他の具体例において（例６）、本発明は、化学式１の化合物の一塩酸塩水和物、望ましくは、二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＡ）を提供する。

【0131】

前記結晶形（例６）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．５゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜及び２０．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ６−１）。

【0132】

さらに具体的には、前記結晶形（例６）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．５゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜、２０．０゜±０．２゜、２１．２゜±０．２゜及び２５．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ６−２）。

【0133】

さらに具体的には、前記結晶形（例６）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、６．８゜±０．２゜、７．５゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜、１７．０゜±０．２゜、１８．１゜±０．２゜、２０．０゜±０．２゜、２１．２゜±０．２゜、２２．７゜±０．２゜、２３．０゜±０．２゜、２５．１゜±０．２゜及び２６．５゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ６−３）。

【0134】

前記ピークは、約１０％以上の相対強度を有するものでもある。

【0135】

前記結晶形（例６）は、ＤＳＣ（１０℃／分）での測定時、約６２℃で開始点、及び約９０℃で最低点を有する吸熱ピーク、並びに約１７１℃で開始点、及び約１８２℃で最低点を有する吸熱ピークを有することができる。

【0136】

前記結晶形（例６）は、約６．８％の含水量を有することができ（理論的含水量数値は、６．４５％である）、約１９０℃〜約２００℃の溶融点を有することができる。

【0137】

前記結晶形（例６）の吸湿性は、ＤＶＳ時、１０％〜９０％の相対湿度の領域で約２％とも測定される。

【0138】

前記結晶形（例６）は、４３．１±０．２ｐｐｍ及び５３．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ６−１）。

【0139】

さらに具体的には、前記結晶形（例６）は、４３．１±０．２ｐｐｍ、４６．５±０．２ｐｐｍ、４８．１±０．２ｐｐｍ及び５３．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ６−２）。

【0140】

前記結晶形（例６）は、１１７．６±０．２ｐｐｍ、１３３．４±０．２ｐｐｍ及び１６４．３±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ６−３）。

【0141】

さらに具体的には、前記結晶形（例６）は、１１７．６±０．２ｐｐｍ、１３３．４±０．２ｐｐｍ、１３７．８±０．２ｐｐｍ、１５１．７±０．２ｐｐｍ、１６４．３±０．２ｐｐｍ及び１６５．０±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ６−４）。

【0142】

さらに具体的には、前記結晶形（例６）は、４３．１±０．２ｐｐｍ、４６．５±０．２ｐｐｍ、４８．１±０．２ｐｐｍ、５３．２±０．２ｐｐｍ、１１７．６±０．２ｐｐｍ、１３３．４±０．２ｐｐｍ、１３７．８±０．２ｐｐｍ、１５１．７±０．２ｐｐｍ、１６４．３±０．２ｐｐｍ及び１６５．０±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ６−５）。

【0143】

前記結晶形（例６）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．５゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜及び２０．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）４３．１±０．２ｐｐｍ及び５３．２±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトル。

【0144】

前記結晶形（例６）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、７．５゜±０．２゜、１５．１゜±０．２゜及び２０．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）１１７．６±０．２ｐｐｍ１３３．４±０．２ｐｐｍ及び１６４．３±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトル。

【0145】

前記結晶形（例６）は、また記載されたＸＲＰＤピーク（ＸＲＰＤ６−１〜ＸＲＰＤ６−３）、及び記載された^１３Ｃ化学的移動（ｓｓＮＭＲ６−１〜ｓｓＮＭＲ６−５）の任意の他の組み合わせによっても特徴づけられる。

【0146】

本発明の他の具体例において（例７）、本発明は、化学式１の化合物の一塩酸塩水和物、望ましくは、二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＢ）を提供する。

【0147】

前記結晶形（例７）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．７゜±０．２゜、１９．４゜±０．２゜及び２３．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ７−１）。

【0148】

さらに具体的には、前記結晶形（例７）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．７゜±０．２゜、１１．６゜±０．２゜、１７．５゜±０．２゜、１９．４゜±０．２゜、２３．１゜±０．２゜及び２６．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ７−２）。

【0149】

さらに具体的には、前記結晶形（例７）は、Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．７゜±０．２゜、１１．６゜±０．２゜、１４．４゜±０．２゜、１７．５゜±０．２゜、１９．４゜±０．２゜、２０．８゜±０．２゜、２１．９゜±０．２゜、２３．１゜±０．２゜、２６．１゜±０．２゜及び２８．０゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す（ＸＲＰＤ７−３）。

【0150】

前記ピークは、約２０％以上の相対強度を有するものでもある。

【0151】

前記結晶形（例７）は、ＤＳＣ（１０℃／分）での測定時、約５５℃で開始点、及び約７１℃で最低点を有する吸熱ピーク、並びに約２１５℃で開始点、及び約２２２℃で最低点を有する吸熱ピークを有することができる。

【0152】

前記結晶形（例７）は、約６．０％の含水量を有することができ（理論的含水量数値は、６．４５％である）、約１９０℃〜約２００℃の溶融点を有することができる。

【0153】

前記結晶形（例７）の吸湿性は、ＤＶＳ時、１０％〜９０％の相対湿度の領域で約１４％とも測定される。

【0154】

前記結晶形（例７）は、４１．３±０．２ｐｐｍ、４８．８±０．２ｐｐｍ及び５５．９±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ７−１）。

【0155】

さらに具体的には、前記結晶形（例７）は、４１．３±０．２ｐｐｍ、４２．６±０．２ｐｐｍ、４８．８±０．２ｐｐｍ、５０．０±０．２ｐｐｍ及び５５．９±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ７−２）。

【0156】

前記結晶形（例７）は、１１９．０±０．２ｐｐｍ、１５２．７±０．２ｐｐｍ及び１６５．０±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ７−３）。

【0157】

さらに具体的には、前記結晶形（例７）は、１１９．０±０．２ｐｐｍ、１３２．９±０．２ｐｐｍ、１３９．０±０．２ｐｐｍ、１５２．７±０．２ｐｐｍ、１６３．５±０．２ｐｐｍ及び１６５．０±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ７−４）。

【0158】

さらに具体的には、前記結晶形（例７）は、４１．３±０．２ｐｐｍ、４２．６±０．２ｐｐｍ、４８．８±０．２ｐｐｍ、５０．０±０．２ｐｐｍ、５５．９±０．２ｐｐｍ、１１９．０±０．２ｐｐｍ、１３２．９±０．２ｐｐｍ、１３９．０±０．２ｐｐｍ、１５２．７±０．２ｐｐｍ、１６３．５±０．２ｐｐｍ及び１６５．０±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲスペクトルを有することができる（ｓｓＮＭＲ７−５）。

【0159】

前記結晶形（例７）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．７゜±０．２゜、１９．４゜±０．２゜及び２３．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）４１．３±０．２ｐｐｍ４８．８±０．２ｐｐｍ及び５５．９±０．２ｐｐｍの^１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトル。

【0160】

前記結晶形（例７）は、下記のところを有することができる：
（ａ）Ｃｕ−Ｋα光源で照射したとき、８．７゜±０．２゜、１９．４゜±０．２゜及び２３．１゜±０．２゜の回折角２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；及び
（ｂ）１１９．０±０．２ｐｐｍ１５２．７±０．２ｐｐｍ及び１６５．０±０．２ｐｐｍの１３Ｃ化学的移動におけるピークを含む^１３Ｃ固状ＮＭＲスペクトル。

【0161】

前 記結晶形（例７）は、また記載されたＸＲＰＤピーク（ＸＲＰＤ７−１〜ＸＲＰＤ７−３）、及び記載された^１３Ｃ化学的移動（ｓｓＮＭＲ７−１〜ｓｓＮＭＲ７−５）の任意の他の組み合わせによっても特徴づけられる。

【0162】

医学的用法及び薬学的組成物
ＷＯ２０１１／１６２５１５号に公開されたように、前記化学式１の化合物は、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼの変異によって誘導された癌細胞成長に対する、選択的であって効率的な阻害活性、及びその薬剤耐性に対して、有用であるということが明らかにされた。

【0163】

一様態において、本発明は、１以上のＥＧＦＲ変異を伴う癌の治療に対する用途として、本明細書に記載された化学式１の化合物塩酸塩、または化学式１の化合物塩酸塩結晶形をさらに提供する。

【0164】

他の一様態において、本発明は、それを必要とする患者に、本明細書に記載された化学式１の化合物塩酸塩、または化学式１の化合物塩酸塩結晶形の治療的有効量を投与する段階を含む癌の治療方法を提供し、ここで、治療対象癌は、１以上のＥＧＦＲ変異を伴う癌である。

【0165】

他の一様態において、前記治療対象癌は、１以上のＥＧＦＲ変異を伴う癌であり、少なくとも１つのＥＧＦＲ変異は、Ｄｅｌ１９（エクソン１９欠失）、Ｌ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍのうちから選択される。

【0166】

他の一様態において、前記治療対象癌は、Ｄｅｌ１９ ＥＧＦＲ変異を伴う癌である。

【0167】

他の一様態において、前記治療対象癌は、ＥＧＦＲ変異Ｌ８５８Ｒを伴う癌である。

【0168】

他の一様態において、前記治療対象癌は、ＥＧＦＲ変異Ｔ７９０Ｍを伴う癌である。

【0169】

他の一様態において、前記治療対象癌は、Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍで構成された群から選択される少なくとも２つのＥＧＦＲ変異を伴う癌である。

【0170】

本様態において、前記化学式１の化合物塩酸塩、または前記化学式１の化合物塩酸塩結晶形は、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ、またはその変異体による癌または腫瘍の予防または治療のための薬学的組成物の製造にも使用される。前記薬学的組成物は、前述の塩酸塩、または塩酸塩の結晶形について記載されたようなＥＧＦＲ変異を伴う同一癌治療にも使用される。

【0171】

それにより、本発明は、望ましくは、結晶形である、化学式１の化合物塩酸塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。前記薬学的組成物は、上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ、またはその変異体によって誘導された癌または腫瘍の治療にも使用される。

【0172】

望ましくは、結晶形である、前記化学式１の化合物塩酸塩、またはそれを含む薬学的組成物の投与量は、治療対象、治療対象の疾病の深刻性または健康状態、投与経路、医師の診断などによっても異なる。しかし、一般的に、７０ｋｇの体重の人を対象に、化学式１の化合物に基づく遊離塩基を、１０ｍｇ〜２，０００ｍｇ、望ましくは、５０ｍｇ〜１，０００ｍｇの量で、１日１回〜４回、またはオン／オフ（on/off）スケジュールで、経口経路または非経口経路を介しても投与される。場合によっては、前述のところより少ない投与量投与がさらに適切でもあり、有害な副作用を誘発しなければ、前記投与量よりさらに多くの投与量が投与されてもよい。顕著に多くの投与量が投与される場合、該投与は、投与当たりさらに少ない投与量で、何回か分割投与して毎日遂行されもする。

【0173】

本発明による前記薬学的組成物は、従来の方法により、例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンのような多様な経口投与形態に、または筋肉内、静脈内または皮下投与のような非経口投与形態の多様な剤形にも製造される。

【0174】

前記薬学的組成物は、任意の非毒性である、従来薬学的に許容可能な担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビークルを含んでもよい。本発明による前記薬学的組成物は、経口投与用剤形にも製造され、前記利用される担体は、例えば、セルロース、ケイ酸カルシウム、とうもろこし片栗粉、ラクトース、スクロース、デキストロース、硫酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁液剤、乳化剤、希釈剤などを含んでもよい。さらには、前記薬学的組成物が経口投与用剤形に製造される場合、前記利用される希釈剤は、ラクトース、マンニトール、サッカライド、微細結晶質セルロース、セルロース誘導体、とうもろこし粉末などを含んでもよい。前記本発明による前記薬学的組成物が注射用剤形に製造される場合、前記利用される担体は、例えば、水、食塩水、水溶性グルコース溶液、水溶性類似糖（sugar-like）溶液、アルコール、グリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁液剤、乳化剤などを含んでもよい。

【0175】

以下、本発明について、実施例によって詳細に説明する。しかし、それら実施例は、ただ例示的なものであり、本発明は、それら実施例によって制限されるものであると意図されるものではない。

【0176】

分析機器及び測定方法
１．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折分光（ＸＲＰＤ：Ｘ−ray powder diffraction）分析は、サンプルを３゜ ２θから４０゜ ２θまで、Ｄ８ Advance（Bruker ＡＳＸ、ドイツ）分析機で行った。サンプルの量が１００ｍｇ未満である場合、約５ｍｇ〜１０ｍｇのサンプルを、サンプルホルダに固定されたガラススライド上に柔らかく圧着させた。サンプルの量が１００ｍｇ超過である場合、サンプル表面が平滑であり、サンプルホルダレベルの真上になるように、約１００ｍｇのサンプルをプラスチックサンプルホルダに柔らかく圧着させた。

【0177】

測定は、下記のように行った：
負極物質（Ｋα）：Ｃｕ Ｋα（１．５４０５６Å）
スキャニング範囲：３゜〜４０゜
発電機セッティング：１００ｍＡ、４０．０ｋＶ
スキャニング速度：１秒／ステップ
ダイバースリット（diver slit）：０．３゜
アンチスキャッタスリット（anti-scatter slit）：０．３゜
温度：２０℃
ステップサイズ：０．０２゜ ２θ
回転：使用
測角器（goniometer）半径：４３５ｍｍ

【0178】

２．示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ：differential scanning calorimeter）分析をＳＴＡ−１０００（Scinco、韓国）を使用し、３０℃〜３５０℃で行った。５ｍｇ〜１０ｍｇの量にサンプルを秤量し、アルミニウムＤＳＣペンに付加し、アルミニウムＤＳＣファンは密閉しない方式で、穿孔アルミニウムふたで封をされた。その後、前記サンプルを、１０℃／分のスキャニング速度で、３０℃で３５０℃で加熱し、発生した熱流動反応をＤＳＣで観察した。

【0179】

３．動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
動的蒸気吸着（ＤＶＳ：dynamic vapor sorption）分析は、２５℃、相対湿度０％〜９０％で、ＤＶＳ−advantage（Surface measurement system、イギリス）分析機を使用した。１０ｍｇのサンプルを、ワイヤ・メッシュ蒸気吸着秤パン（wire-mesh vapor sorption balance pan）に入れ、表面測定システム（surface measurement system）を介したＤＶＳ−advantage動的蒸気吸着秤（dynamic vapor sorption balance）に付着させた。安定した重量に逹するまで（９９．５％段階の完了）、サンプルを各段階で維持しながら、サンプルを１０％ズ増分で、１０％〜９０％の相対湿度のラムピングプロファイル（ramping profile）に適用した。吸着サイクルの完了後、前記サンプルを、相対湿度を０％以下に維持しながら、同一工程を経て乾燥させた。吸着（adsorption）／脱着（desorption）サイクル（３回反復）の間、サンプル重量の変化を記録し、前記サンプルの吸湿性を測定した。

【0180】

４．固状核磁気共鳴分光法（ｓｓＮＭＲ）
固状核磁気共鳴分光法（ＳＳＮＭＲ：solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy）を、固状でＮＭＲ分光による多形体を比較するための目的で遂行した。１００ｍｇの量にサンプルを秤量し、４ｍｍサンプルチューブに付加した。^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（^１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＴＯＳＳ ｓｓＮＭＲ）を、下記条件で、４ｍｍプローブタイプ（probe type）ＣＰ／ＭＡＳ ＢＢ−１Ｈを利用したBruker Avance ＩＩ ５００ＭＨｚ Solid ＮＭＲシステム（Bruker、ドイツ）分析機を利用して常温で記録した：

【0181】

周波数：１２５．７６ＭＨｚ
スペクトル幅：２０ｋＨｚ
マジック角（magic angle）でのサンプルの回転速度：５ｋＨｚ
パルスシーケンス（pulse sequence）：デカップリング（decoupling）を伴う交差分極（ＣＰ：cross polarization）ＳＰＩＮＡＬ６４（８０ｋＨｚのデカップリングパワー（decoupling power））
遅延反復：５秒
接触時間：２ミリ秒（ｍｓ）
スキャニング回数：４，０９６
外部標準品：アダマンタン（adamantane）

【0182】

５．高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ：high performance liquid chromatography）分析を、純度及び含量、例えば、安定性テストなどを分析するための目的で、Agilent １１００／１２００シリーズＨＰＬＣシステム（Agilent、米国）分析機を使用して行った。ＨＰＬＣに使用された条件は、下記の通りであった。

【0183】

純度及び含量分析条件：チエノピリミジン化学式１の化合物
カラム：ハイドロスフィアＣ１８（ＹＭＣ）、５μｍ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
カラム温度：３０℃
検出器：ＵＶ分光光度計
検出波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
分析時間：３５分
溶離剤：ＮａＣｌＯ_４−ＮａＨ_２ＰＯ_４−リン酸塩バッファ溶液（ｐＨ２．５±０．１）／ＣＨ_３ＣＮ＝４０／６０（ｖ／ｖ％）

【0184】

６．イオンクロマトグラフィ（ＩＣ）
イオンクロマトグラフィ（ＩＣ：ion chromatography）分析を、Thermo Fisher Scientific ＩＣＳ−２５００ series ＩＣSystems（Thermo Fisher Scientific、米国）分析機を使用し、塩酸塩内の塩酸含量を分析するための目的で行った。ＩＣに使用された条件は、下記の通りであった。

【0185】

含量分析条件：チエノピリミジン化学式１の化合物
カラム：ＩｏｎＰａｃ ＡＳ１９（Dionex）、（２５０ｍｍ×４ｍｍ）、ガード（guard）（５０ｍｍ×４ｍｍ）
カラム温度：３０℃
検出器：伝導度検出器（ＣＤ）
サプレッサ（suppressor）：ＡＳＲＳ ４ｍｍ、電流（current）４０ｍＡ
流速：１．０ｍＬ／分
分析時間：３０分
溶離剤：１０ｍＭ ＫＯＨ溶液

【0186】

７．含水量測定
水分含量（含水量）を、７９５ＫＦＴ Titrino（Metrohm、スイス）カールフィッシャー（Karl Fischer）滴定器を使用して測定した。

【0187】

８．溶融点測定
溶融点をＩＡ９２００（Electrothermal、ＵＫ）溶融点測定器を利用して測定した。

【実施例】

【0188】

実施例：化学式１の化合物塩酸塩結晶形の製造
実施例１．化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＡ）の製造
本明細書で参照されたＷＯ２０１１／１６２５１５号に公開された製造方法、または本明細書で参照されたような、それと類似した方法によって製造した化学式１の化合物を、１０．０ｇの量で、１００ｍＬの９０％水溶性エタノール溶液（エタノール／水＝９／１）に付加した。４ｍＬ（４５．２ｍｍｏｌ）の量に濃縮されたＨＣｌ溶液を、そこに付加し、常温で６時間撹拌して得た沈澱固体を濾過した。結果物を、２０ｍＬの９０％水溶性エタノール溶液（エタノール／水＝９／１）で洗浄して乾燥させ、９．０ｇの標題化合物を得た（収率：８０．０％）。

【0189】

含水量：３．１％（一水和物の理論的含水量数値：３．１１％）
イオンクロマトグラフィ：１３．１％（二塩酸塩の理論的含水量数値：１３．０％）

【0190】

他の一様態において、本発明は、下記段階を含む工程によって製造した化学式１の化合物塩酸塩結晶形を提供する：
（ａ）アルコールの水溶液を、前記化学式１の化合物の遊離塩基に添加する段階；
（ｂ）１．５〜３等量（ｅｑ．）の（前記遊離塩基と係わる）ＨＣｌを、（ａ）段階で得た混合物に添加する段階；及び
（ｃ）沈殿物を収集する段階。

【0191】

望ましくは、当該工程で使用される前記遊離塩基は、非晶質形である。望ましくは、当該工程で使用される前記アルコールの水溶液は、エタノールまたはイソプロパノールの水溶液であり、さらに望ましくは、前記水溶液は、８５％〜９５％、特に望ましくは、９０％のエタノールまたはイソプロパノールの水溶液である。最も望ましいものは、９０％のエタノール水溶液である。付加するＨＣｌの望ましい量は、２〜２．５等量の（前記遊離塩基と係わる）ＨＣｌ、最も望ましくは、２．２〜２．３等量のＨＣｌである。望ましくは、ＨＣｌ付加後に得られた前記混合物は、常温で５〜８時間撹拌する（６時間が望ましい）。沈殿物の収集は、濾過を介して行われる。選択的には、収集後、沈殿物は、前記工程の段階（ａ）で使用された同一アルコール水溶液を使用して洗浄される。

【0192】

特性分析
実施例１で製造した結晶形のＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＤＶＳ及びｓｓＮＭＲ分析結果は、それぞれ図１Ａ、図２Ａ、図３Ａ及び図４Ａに示されている。

【0193】

前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有するピークは、下記表１に記載されている。ピークのＩ／Ｉ_ｏ比率が１０％以上である場合、該ピークは、回折角が５．６゜、１０．７゜、１１．１゜、１４．０゜、２０．８゜、２１．１゜、２２．５゜及び２７．３゜（２θ±０．２゜）であった。

【0194】

【表1】

【0195】

本明細書に記載されたような測定条件を適用した場合、前記結晶形は、脱水及び吸熱（endotherm）と係わる２５℃〜１５０℃の広範囲な吸熱ピークと、溶融及び分解（decomposition）と係わる約２３８℃温度のピークを示した。

【0196】

前記結晶形は、カールフィッシャー（Karl Fischer）滴定器により、約３．１％の含水量を示し（理論的含水量数値は、３．１１％である）、約２０２℃〜約２２５℃の溶融点を示した。

【0197】

前記結晶形のＤＶＳ時、１０％〜９０％の相対湿度の領域で測定された水分吸収程度は非常に低く（２％〜３％）、可逆的であった。前記結晶形は、長期間保管条件（例えば、２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）下、加速条件（accelerated condition）（例えば、４０℃の温度、及び７５％の相対湿度）下、及び苛酷試験条件（stress testing condition）（例えば、６０℃の温度）下で、非常に安定していることを示した。

【0198】

前記結晶形のｓｓＮＭＲ分光において、観察されたピークを下記表２に収集した（ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表現される）：

【0199】

【表2】

【0200】

実施例２．化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（２ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＢ）の製造

【0201】

後述する実施例４に記載された化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、三水和物（タイプＢ）１．０ｇの量を、６０℃で１週間、安定性試験のために、チャンバで乾燥させ、１．０ｇの標題化合物を得た。

【0202】

含水量：３．３％（一水和物の理論的含水量数値：３．１％）
イオンクロマトグラフィ：１２．８％（二塩酸塩の理論的含水量数値：１３．０％）

【0203】

特性分析
実施例２で製造した結晶形のＸＲＰＤ分析結果が図１Ｂに示されている。

【0204】

前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有するピークは、下記表３に記載されている。ピークのＩ／Ｉ_ｏ比率が１０％以上である場合、該ピークは、回折角が６．４゜、８．１゜、９．７゜、１２．８゜、１３．７゜、１４．３゜、１６．０゜、１９．０゜、２０．８゜、２１．２゜、２２．０゜、２４．１゜、２４．６゜、２４．９゜、２６．０゜、２６．３゜、２６．８゜、２７．１゜、２８．１゜、２９．２゜、３０．９゜及び３４．４゜（２θ±０．２゜）であった。

【0205】

【表3】

【0206】

前記結晶形のｓｓＮＭＲ分光において、観察されたピークを下記表４に収集した（ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表現される）：

【0207】

【表4】

【0208】

実施例３．化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＡ）の製造
化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（タイプＡ、実施例１）を、１０．０ｇの量で１００ｍＬの水に付加した。混合物を還流しながら加熱し、３０分間撹拌し、常温に冷却し、１２時間撹拌して得た沈澱固体を濾過した。濾過された沈殿物を、２０ｍＬの水で洗浄して乾燥させ、８．０ｇの標題化合物を得た（収率：８０．０％）。

【0209】

含水量：１０．１％（一水和物の理論的含水量数値：８．８％）
イオンクロマトグラフィ：１１．１％（一塩酸塩の理論的含水量数値：１３．０％）

【0210】

特性分析
実施例３で製造した結晶形のＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＤＶＳ及びｓｓＮＭＲ分析結果は、それぞれ図１Ｃ、図２Ｂ、図３Ｂ及び図４Ｂに示されている。

【0211】

前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有するピークは、下記表５に記載されている。ピークのＩ／Ｉ_ｏ比率が１０％以上である場合、該ピークは、回折角が４．６゜、８．６゜、１５．１゜、１５．８゜、１７．２゜、１７．９゜、１８．５゜、１９．７゜、２０．１゜、２１．１゜、２１．３゜、２３．０゜、２３．５゜、２４．４゜、２４．７゜、２５．１゜、２５．８゜、２６．３゜、２６．８゜、２７．８゜及び２８．４゜（２θ±０．２゜）であった。

【0212】

【表5】

【0213】

本明細書に記載されたような測定条件を適用した場合、前記結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）試薬５１℃、約９５℃及び約１７８℃での吸熱ピーク、並びに約２１８℃での吸熱ピークを有する。ＤＳＣ時、約５１℃、約９５℃及び約１７８℃での吸熱ピークは、二塩酸塩三水和物の結晶形の脱水点を示し、約２１８℃での吸熱ピークは、溶融点を示す。

【0214】

前記結晶形は、カールフィッシャー（Karl Fischer）滴定器により、約１０．１％の含水量を示し（理論的含水量数値は、８．８％である）、約２０５℃〜約２１０℃の溶融点を示した。

【0215】

前記結晶形のＤＶＳ時、１０％〜４０％の相対湿度の領域で測定された水分吸収程度は、非常に低かったが、４０％以上の相対湿度の領域での水分吸収程度は、約９％以上と測定された。前記結晶形は、長期間保管条件（例えば、２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）下、及び加速条件（例えば、４０℃の温度及び７５％の相対湿度）下の水分吸収により、三水和物の結晶形を維持すると予想された。

【0216】

前記結晶形のｓｓＮＭＲ分光において、観察されたピークを下記表６に収集した（ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表現される）：

【0217】

【表6】

【0218】

実施例４．化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、三水和物（２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＢ）の製造

【0219】

化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（タイプＡ、実施例１）を、１０．０ｇの量で１００ｍＬの７０％水溶性エタノール溶液（エタノール／水＝９／１）に付加した。混合物を還流しながら加熱し、３０分間撹拌し、常温に冷却し、１２時間撹拌して得た沈澱固体を濾過した。濾過された沈殿物を、２０ｍＬの同一溶媒で洗浄して乾燥させ、７．０ｇの標題化合物を得た（収率：７０．０％）。

【0220】

含水量：８．９％（三水和物の理論的含水量数値：８．８％）
イオンクロマトグラフィ：１３．０％（二塩酸塩の理論的含水量数値：１３．０％）

【0221】

特性分析
実施例４で製造した結晶形のＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＤＶＳ及びｓｓＮＭＲ分析結果は、それぞれ図１Ｄ、図２Ｃ、図３Ｃ及び図４Ｃに示されている。

【0222】

前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有するピークは、下記表７に記載されている。ピークのＩ／Ｉ_ｏ比率が１０％以上である場合、該ピークは、回折角が６．４゜、７．０゜、８．８゜、１２．８゜、１３．２゜、１４．１゜、１５．５゜、１６．４゜、１８．０゜、１８．２゜、１９．４゜、２０．５゜、２１．０゜、２１．９゜、２３．０゜、２３．２゜、２４．５゜、２５．３゜、２５．８゜、２６．１゜、２６．５゜、２７．９゜、２８．５゜、３０．１゜、３０．５゜及び３１．０゜（２θ±０．２゜）であった。

【0223】

【表7】

【0224】

本明細書に記載されたような測定条件を適用した場合、前記結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）での測定時、約５０℃で開始点、及び約７３℃で最低点を有する吸熱ピーク、約１８９℃での吸熱ピーク、並びに約２２２℃での吸熱ピークを示した。ＤＳＣ時、約７３℃及び約１８９℃での吸熱ピークは、二塩酸塩三水和物の結晶形の脱水点を示し、約２２２℃での吸熱ピークは、溶融点を示す。

【0225】

前記結晶形は、カールフィッシャー（Karl Fischer）滴定器により、約８．９％の含水量を示し（理論的含水量数値は、８．８％である）、約２１０℃〜約２１５℃の溶融点を示した。

【0226】

前記結晶形のＤＶＳ時、１０％〜３０％の相対湿度の領域で測定された水分吸収程度は、非常に高かったが、４０％以上の相対湿度の領域での水分吸収程度は、非常に弱く測定された。前記結晶形は、長期間保管条件（例えば、２５℃の温度及び６０％の相対湿度）下、及び加速条件（例えば、４０℃の温度及び７５％の相対湿度）下の水分吸収により、三水和物の結晶形を維持すると予想された。

【0227】

前記結晶形のｓｓＮＭＲ分光において、観察されたピークを下記表８に収集した（ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表現される）：

【0228】

【表8】

【0229】

実施例５：化学式１の化合物の一塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（１ＨＣｌ・１Ｈ_２Ｏ）の結晶形の製造
ＷＯ２０１１／１６２５１５号に公開された製造方法、または本明細書で参照されたような、それと類似した方法によって製造した化学式１の化合物を、５．０ｇ（０．０１０ｍｏｌ）の量で、１５ｍＬの水、及び３５ｍＬのエタノールを含む混合溶媒に付加した。前記反応混合物に、０．９７ｍＬ（０．０１１ｍｏｌ）のＨＣｌを滴加し、常温で１２時間撹拌して得た沈澱固体を濾過した。濾過された沈殿物を、１．５ｍＬの水、及び３．５ｍＬのエタノールを含む混合溶媒で洗浄し、５０℃で乾燥させ、２．６ｇの標題化合物を得た（収率：４８．０％）。

【0230】

含水量：３．５％（一水和物の理論的含水量数値：３．３３％）
イオンクロマトグラフィ：６．７％（一塩酸塩の理論的含水量数値：７．０％）

【0231】

特性分析
実施例５で製造した結晶形のＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＤＶＳ及びｓｓＮＭＲ分析結果は、それぞれ図１Ｅ、図２Ｄ、図３Ｄ及び図４Ｄに示されている。

【0232】

前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有するピークは、下記表９に記載されている。ピークのＩ／Ｉ_ｏ比率が１０％以上である場合、該ピークは、回折角が７．８゜、１０．７゜、１２．７゜、１３．０゜、１３．９゜、１４．２゜、１５．６゜、１７．０゜、１７．７゜、１８．６゜、１９．１゜、１９．５゜、２１．５゜、２２．０゜、２２．５゜、２４．６゜、２５．３゜、２５．７゜、２６．０゜、２６．４゜、２７．７゜、２８．２゜、２９．５゜及び３４．８゜（２θ±０．２゜）であった。

【0233】

【表9】

【0234】

本明細書に記載されたような測定条件を適用した場合、前記結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）での測定時、約１１５℃で開始点、及び約１４２℃で最低点を有する吸熱ピーク、約２０４℃での発熱ピーク、並びに約２１０℃で開始点、及び約２５１℃で最低点を有する吸熱ピークを示した。ＤＳＣ時、約１４２℃での吸熱ピークは、一塩酸塩一水和物の結晶形の脱水点を示し、約２０４℃での発熱ピークは、部分的な相変異の発生を示し、約２５１℃での吸熱ピークは、溶融点を示す。

【0235】

前記結晶形は、カールフィッシャー（Karl Fischer）滴定器により、約３．５％の含水量を示し（一水和物の理論的含水量数値は、３．３３％である）、約１９０℃〜約２００℃の溶融点を示した。

【0236】

前記結晶形のＤＶＳ時、１０％〜７０％の相対湿度の領域で測定された水分吸収程度は、非常に低かったが、７０％以上の相対湿度の領域での水分吸収程度は、約７％であった。前記結果から、前記結晶形は、水分吸収によって長期間保管条件（例えば、２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）下、及び加速条件（例えば、４０℃の温度及び７５％の相対湿度）下で安定していると予測された。

【0237】

前記結晶形のｓｓＮＭＲ分光において、観察されたピークを下記表１０に収集した（ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表現される）：

【0238】

【表10】

【0239】

実施例６．化学式１の化合物の一塩酸塩水和物、望ましくは、二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＡ）の製造
実施例１で製造した化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（タイプＡ）を、３０．０ｇの量で９００ｍＬの水に付加した。前記混合物を、常温で７２時間撹拌して得た沈澱固体を濾過した。濾過された沈殿物を、６０ｍＬの同一溶媒で洗浄して乾燥させ、２０ｇの標題化合物を得た（収率：６７．０％）。

【0240】

含水量：６．８％（二水和物の理論的含水量数値：６．４５％）
イオンクロマトグラフィ：６．９％（一塩酸塩の理論的含水量数値：７．０％）

【0241】

特性分析
実施例６で製造した結晶形のＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＤＶＳ及びｓｓＮＭＲ分析結果は、それぞれ図１Ｆ、図２Ｅ、図３Ｅ及び図４Ｅに示されている。

【0242】

前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有するピークは、下記表１１に記載されている。ピークのＩ／Ｉ_ｏ比率が１０％以上である場合、該ピークは、回折角が６．８゜、７．５゜、１５．１゜、１７．０゜、１８．１゜、２０．０゜、２１．２゜、２２．７゜、２３．０゜、２５．１゜及び２６．５゜（２θ±０．２゜）であった。

【0243】

【表11】

【0244】

本明細書に記載されたような測定条件を適用した場合、前記結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）での測定時、約６２℃で開始点、及び約９０℃で最低点を有する吸熱ピーク、並びに約１７１℃で開始点、及び約１８２℃で最低点を有する吸熱ピークを示した。ＤＳＣ時、約９０℃での吸熱ピークは、一塩酸塩二水和物の結晶形の脱水点を示し、約１８２℃での吸熱ピークは、溶融点を示す。

【0245】

前記結晶形は、カールフィッシャー（Karl Fischer）滴定器により、約６．８％の含水量を示し（理論的含水量数値は、６．４５％である）、約１９０℃〜約２００℃の溶融点を示した。

【0246】

前記結晶形のＤＶＳ時、１０％〜９０％の相対湿度の領域で測定された水分吸収程度は、約２％ほどとに低かった。前記結晶形は、長期間保管条件（例えば、２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）下、及び加速条件（例えば、４０℃の温度、及び７５％の相対湿度）下で安定していると予測された。

【0247】

前記結晶形のｓｓＮＭＲ分光において、観察されたピークを下記表１２に収集した（ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表現される）：

【0248】

【表12】

【0249】

実施例７．化学式１の化合物の一塩酸塩水和物、望ましくは、二水和物（１ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ）の結晶形（タイプＢ）の製造
実施例１で製造した化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物を、１５．０ｇ（０．０２６ｍｏｌ）の量で、水（４５ｍＬ）とエタノール（１０５ｍＬ）とからなる混合溶媒に付加した。２．１８ｇ（０．０５５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムが、２．１８ｇ（０．０５５ｍｏｌ）の水に溶解された水溶液を、反応混合物に滴加し、常温で３０分間撹拌した後、２．７５ｍＬ（０．０３１ｍｏｌ）の塩酸に滴加した。前記反応混合物を、常温で１２時間撹拌して得た沈澱固体を濾過した。濾過された沈殿物を、４．５ｍＬの水、及び１０．５ｍＬのエタノールからなる混合溶媒で洗浄し、５０℃で乾燥させ、８．５ｇの標題化合物を得た（収率：６０．０％）。

【0250】

含水量：６．０％（二水和物の理論的含水量数値：６．４５％）
イオンクロマトグラフィ：７．２％（一塩酸塩の理論的含水量数値：７．０％）

【0251】

特性分析
実施例７で製造した結晶形のＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＤＶＳ及びｓｓＮＭＲ分析結果は、それぞれ図１Ｇ、図２Ｆ、図３Ｆ及び図４Ｆに示されている。

【0252】

前記結晶形のＸＲＰＤスペクトルにおいて、３％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ_ｏ）を有するピークは、下記表１３に記載されている。ピークのＩ／Ｉ_ｏ比率が１０％以上である場合、該ピークは、回折角が８．７゜、１１．６゜、１３．１゜、１３．３゜、１４．４゜、１５．３゜、１７．５゜、１８．１゜、１８．６゜、１９．４゜、２０．１゜、２０．８゜、２１．９゜、２３．１゜、２４．２゜、２６．１゜、２６．６゜、２７．２゜、２８．０゜、３０．５゜及び３１．７゜（２θ±０．２゜）であった。

【0253】

【表13】

【0254】

本明細書に記載されたような測定条件を適用した場合、前記結晶形は、ＤＳＣ（１０℃／分）での測定時、約５５℃で開始点、及び約７１℃で最低点を有する吸熱ピーク、並びに約２１５℃で開始点、及び約２２２℃で最低点を有する吸熱ピークを示した。ＤＳＣ時、約７１℃での吸熱ピークは、一塩酸塩二水和物の結晶形の脱水点を示し、約２２２℃での吸熱ピークは、溶融点を示す。

【0255】

前記結晶形は、カールフィッシャー（Karl Fischer）滴定器により、約６．０％の含水量を示し（理論的含水量数値は、６．４５％である）、約１９０℃〜約２００℃の溶融点を示した。

【0256】

前記結晶形のＤＶＳ時、１０％〜７０％の相対湿度の領域で測定された水分吸収程度は、非常に低かったが、７０％以上の相対湿度の領域での水分吸収程度は、約１４％であった。かような結果から、前記結晶形は、長期間保管条件（例えば、２５℃の温度及び６０％の相対湿度）下、及び加速条件（例えば、４０℃の温度及び７５％の相対湿度）下で安定していると予測された。

【0257】

前記結晶形のｓｓＮＭＲ分光において、観察されたピークを下記表１４に収集した（ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表現される）：

【0258】

【表14】

【0259】

比較例１：化学式１の化合物の二塩酸塩（２ＨＣｌ）の非晶質形の製造
化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物（タイプＡ）を、１０ｇの量で、２００ｍＬのメタノールに付加した。前記混合物を、４０℃で３０分間撹拌して得た不溶性固体を濾過した。濾過された沈殿物を減圧蒸溜し、９．０ｇの標題化合物を得た（収率：９０．０％）。

【0260】

含水量：６．９％
イオンクロマトグラフィ：１２．１％（二塩酸塩の理論的含水量数値：１３．０％）

【0261】

特性分析
比較例１で製造した非晶質形のＸＲＰＤ，ＤＳＣ，ＤＶＳ及びｓｓＮＭＲ分析結果は、それぞれ図１Ｈ、図２Ｇ、図３Ｇ及び４Ｇに示されている。

【0262】

ＸＲＰＤスペクトルにおいて、前記非晶質形は、特定の回折パターンを示していない。

【0263】

さらには、前記非晶質形は、ＤＳＣ（１０℃／分）時、特定の吸熱／発熱曲線を示していない。

【0264】

さらには、前記非晶質形は、ＤＶＳ時、１０％〜９０％の相対湿度の領域において、非常に高レベルの水分吸収を示した。かような結果から、前記非晶質形は、水分吸収により、長期間保管条件（例えば、２５℃の温度、及び６０％の相対湿度）下、及び加速条件（例えば、４０℃の温度、及び７５％の相対湿度）下で不安定であると予測された。実際、前記非晶質形は、２５℃の温度、及び６０％の相対湿度、並びに４０℃の温度、及び７５％の相対湿度の条件下において、１３％〜１５％の吸湿性を示した。

【0265】

さらには、前記非晶質形は、カールフィッシャー（Karl Fischer）滴定器での測定時、４％〜８％の含水量（理論的含水量数値：８．８１％）を示し、含水量の相当な変動を示した。溶融点は、特定することができず、分解点は、＋約２５０℃と観察された。

【0266】

前記非晶質形のｓｓＮＭＲ分光において、観察されたピークを下記表１５に収集した（ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表現される）：

【0267】

【表15】

【0268】

実験例１：水溶性の測定実験
水溶性を測定するために、実施例１〜７で製造した化学式１の化合物の塩酸塩に係わる多形体の各サンプルを、以下に記載された条件下で、非イオン性水中で準備した。各溶液を、化学式１の化合物の含有量の測定条件により、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析し、化学式１の化合物の量に基づいた、溶解された量を測定し（ＬＯＤ：＞０．００１ｍｇ／ｍＬ）、数値を計算した。結果は、下記表１６の通りである。

【0269】

具体的には、前記多形体の各サンプルを、５００ｍｇの量で５ｍＬの水に付加し、２０℃〜２５℃でボーテックスミキサ（voltamixer）で混合し、ＧＨ Polypro membrane Acrodisc、ＰＡＬＬ（空隙サイズ：０．２ｍ）で濾過した。濾過液を、ＨＰＬＣに使用した希釈剤で、１：１００の比率で希釈してサンプルを得た。

【0270】

【表16】

【0271】

表１６に記載されているように、前記化学式１の化合物塩酸塩の溶解度は、化学式１の化合物（遊離塩基）の溶解度に比べ、相当に高かった。特に、化学式１の化合物の二塩酸塩の結晶形の溶解度は、一塩酸塩の結晶形の溶解度に比べ、相当に高く、実施例１の結晶形は、二塩酸塩の結晶形多形体のうち最も高い水溶性を示した。

【0272】

それにより、溶離のような条件を考慮し、実施例１の結晶形（化学式１の化合物の二塩酸塩水和物、望ましくは、一水和物が、（タイプＡ））薬学的組成物の観点で最も望ましいと予想される。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図1G】

【図1H】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図2F】

【図2G】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図3F】

【図3G】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図4F】

【図4G】

【図4H】