特許 6913180 グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6913180

(24)【登録日】2021年7月13日

(45)【発行日】2021年8月4日

(54)【発明の名称】グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4155 20060101AFI20210727BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 9/36 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20210727BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4155

   A61K47/32

   A61K47/38

   A61K47/12

   A61K9/20

   A61K47/26

   A61K9/36

   A61K9/48

   A61P3/10

【請求項の数】31

【全頁数】50

(21)【出願番号】特願2019-553613(P2019-553613)

(86)(22)【出願日】2017年12月14日

(65)【公表番号】特表2020-511522(P2020-511522A)

(43)【公表日】2020年4月16日

(86)【国際出願番号】CN2017116209

(87)【国際公開番号】WO2018108128

(87)【国際公開日】20180621

【審査請求日】2019年6月14日

(31)【優先権主張番号】201611162346.7

(32)【優先日】2016年12月15日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】519217319

【氏名又は名称】華領医薬技術（上海）有限公司

【氏名又は名称原語表記】Ｈｕａ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｌｔｄ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】陳 力

(72)【発明者】

【氏名】李 永国

(72)【発明者】

【氏名】王 高森

【審査官】 新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５１７６９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５１３６２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０５９０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５１０７４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３１５３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Drug Design, Development and Therapy，２０１６年 ５月 ９日，Vol.10，pp.1619-1626

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ６１Ｐ ３／１０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

グルコキナーゼ活性化剤もしくはその同位体標識体、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびポリマー担体を含む、固体分散体であって、
該グルコキナーゼ活性化剤は、化合物ＨＭＳ５５５２、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩であり、

該ポリマー担体は、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレート（１：２：１）の共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチル（１：１）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．１）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレート（２：１）の共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレート（３５：６５）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（３５：６５）の共重合体からなる群から選択される、固体分散体。

【請求項2】

該ポリマー担体はメタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）の共重合体である、請求項１に記載の固体分散体。

【請求項3】

該グルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体の重量比は１：１０〜１０：１、１：９〜９：１、１：４〜４：１、３：７〜７：３、２：３〜３：２、３：４〜４：３、または４：５〜５：４である、請求項１又は請求項２に記載の固体分散体。

【請求項4】

該グルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体の重量比は５：６〜６：５である、請求項１又は請求項２に記載の固体分散体。

【請求項5】

該グルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体の重量比は１：１である、請求項１又は請求項２に記載の固体分散体。

【請求項6】

請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の固体分散体および賦形剤を含む固体分散体組成物。

【請求項7】

請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の固体分散体と、
充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤からなる群から選択される１種以上と
を含む、グルコキナーゼ活性化剤の錠剤であって、
該錠剤中の該固体分散体の含有量は１重量％〜９０重量％であり、充填剤の含有量は１重量％〜９５重量％であり、結合剤の含有量は０．５重量％〜１０重量％であり、崩壊剤の含有量は０．５重量％〜７．５重量％であり、滑剤の含有量は０．２５重量％〜５重量％であり、
単位錠剤中のグルコキナーゼ活性化剤の含有量は、約５ｍｇ〜約２００ｍｇである、グルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項8】

該錠剤は、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、３３．１ｍｇ〜１５１．６ｍｇのケイ化微結晶セルロース、１．４ｍｇ〜２７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１．４ｍｇ〜２０．６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および０．７ｍｇ〜１３．８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、該固体分散体中の化合物ＨＭＳ５５５２とポリマー担体の割合は、１：１である、請求項７に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項9】

該錠剤は、１５０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、１１２．５ｍｇのケイ化微結晶セルロース、７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、該化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体は７５ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２を含む、請求項８に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項10】

該錠剤は、１７０ｍｇ〜２３０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、２．５ｍｇ〜７１．９ｍｇのケイ化微結晶セルロース、１．２ｍｇ〜２４．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１．２ｍｇ〜１８．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および０．６ｍｇ〜１２．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、該固体分散体中の化合物ＨＭＳ５５５２とポリマー担体の割合は、１：１である、請求項７に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項11】

該錠剤は、２００ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、３２．５ｍｇのケイ化微結晶セルロース、７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、該化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体は１００ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２を含む、請求項１０に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項12】

該錠剤は、４０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、１８８．０ｍｇ〜２７６．０ｍｇのケイ化微結晶セルロース、１．６ｍｇ〜３２．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１．６ｍｇ〜２４．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および０．８ｍｇ〜１６．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、該固体分散体中の化合物ＨＭＳ５５５２とポリマー担体の割合は、１：１である、請求項７に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項13】

該錠剤は、５０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、２５７．５ｍｇのケイ化微結晶セルロース、７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、該化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体は２５ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２を含む、請求項１２に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項14】

該錠剤は、４０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、１８８．０ｍｇ〜２７６．０ｍｇのケイ化微結晶セルロース、１．６ｍｇ〜３２．０ｍｇのヒプロメロース、１．６ｍｇ〜２４．０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、および０．８ｍｇ〜１６．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、該固体分散体中の化合物ＨＭＳ５５５２とポリマー担体の割合は、１：１である、請求項７に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項15】

該錠剤は、５０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、２３９．６ｍｇのケイ化微結晶セルロース、１６．０ｍｇのヒプロメロース、１１．２ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、および３．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、該化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体は２５ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２を含む、請求項１４に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項16】

該錠剤は、１７０ｍｇ〜２３０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、２．５ｍｇ〜７１．９ｍｇの乳糖一水和物、１．２ｍｇ〜２４．５ｍｇのポリビニルピロリドン、１．２ｍｇ〜１８．４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および０．６ｍｇ〜１２．３ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含み、該固体分散体中の化合物ＨＭＳ５５５２とポリマー担体の割合は、１：１である、請求項７に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項17】

該錠剤は、２００ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、２７．５ｍｇの乳糖一水和物、１２．５ｍｇのポリビニルピロリドン、５．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および５．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含み、該化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体は１００ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２を含む、請求項１６に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項18】

該錠剤は、１００ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、１８３．５ｍｇの微結晶セルロース、７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、６．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び３．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、該化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体は５０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２を含む、請求項７に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項19】

該錠剤がコーティング錠剤である、請求項７に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項20】

該コーティング錠剤は、８０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、１１２．５ｍｇ〜２１６．３ｍｇのケイ化微結晶セルロース、１．５ｍｇ〜３０．０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、０．８ｍｇ〜１５．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび３．０ｍｇ〜３０．０ｍｇのオパドライを含み、該固体分散体中の化合物ＨＭＳ５５５２とポリマー担体の割合は、１：１である、請求項１９に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項21】

該錠剤は、１００ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、１８７．５ｍｇのケイ化微結晶セルロース、７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび９ｍｇのオパドライを含み、該化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体は５０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２を含む、請求項２０に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項22】

該コーティング錠剤は、１２０ｍｇ〜１８０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、３３．１ｍｇ〜１５１．６ｍｇのケイ化微結晶セルロース、１．４ｍｇ〜２７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１．４ｍｇ〜２０．６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、０．７ｍｇ〜１３．８ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび２．７５ｍｇ〜２７．５ｍｇのオパドライを含み、該固体分散体中の化合物ＨＭＳ５５５２とポリマー担体の割合は、１：１である、請求項１９に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項23】

該錠剤は、１５０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、１１２．５ｍｇのケイ化微結晶セルロース、７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび８．２５ｍｇのオパドライを含み、該化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体は７５ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２を含む、請求項２２に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。

【請求項24】

請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の固体分散体と、
充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤からなる群から選択される１種以上と
を含む、グルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤であって、
該固体分散体の含有量は１重量％〜９０重量％であり、充填剤の含有量は５重量％〜９５重量％であり、結合剤の含有量は０重量％〜１０重量％であり、崩壊剤の含有量は０．５重量％〜７．５重量％であり、滑剤の含有量は０重量％〜５重量％であり、
単位製剤中のグルコキナーゼ活性化剤の含有量は、約５ｍｇ〜約２００ｍｇである、グルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。

【請求項25】

該カプセル剤は、８０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、１５０．０ｍｇ〜２１８．５ｍｇのケイ化微結晶セルロース、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含み、該固体分散体中の化合物ＨＭＳ５５５２とポリマー担体の割合は、１：１である、請求項２４に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。

【請求項26】

該カプセル剤は、１００ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、１９２．５ｍｇのケイ化微結晶セルロース、７．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含み、該化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体は５０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２を含む、請求項２５に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。

【請求項27】

該カプセル剤は、８０ｍｇ〜１２０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、１２９．８ｍｇ〜１９６．１ｍｇのケイ化微結晶セルロース、１．４ｍｇ〜２７．８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含み、該固体分散体中の化合物ＨＭＳ５５５２とポリマー担体の割合は、１：１である、請求項２４に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。

【請求項28】

該カプセル剤は、１００ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、１７０ｍｇのケイ化微結晶セルロース、７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含み、該化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体は５０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２を含む、請求項２７に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。

【請求項29】

該カプセル剤は、４０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、２１７．５ｍｇ〜２５８．５ｍｇのケイ化微結晶セルロース、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含み、該固体分散体中の化合物ＨＭＳ５５５２とポリマー担体の割合は、１：１である、請求項２４に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。

【請求項30】

該カプセル剤は、５０ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体、２４７．５ｍｇのケイ化微結晶セルロース、２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含み、該化合物ＨＭＳ５５５２の固体分散体は２５ｍｇの化合物ＨＭＳ５５５２を含む、請求項２９に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。

【請求項31】

Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能低減、空腹時血糖異常、および高血糖からなる群から選択される１種以上の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の固体分散体の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関し、具体的に、放出制御型経口製剤（ｏｒａｌ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、その製造方法および所定疾患の治療へのその使用に関する。

【0002】

より詳細な局面において、本発明は、より良好な治療効果の発揮と副作用の減少を目的として、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の人体内における放出挙動の制御に関する。本発明のグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤は、人体における放出制御により、疾患治療の薬物動態学（ＰＫ）と薬力学（ＰＤ）を適合・合致させる（ＰＫ／ＰＤ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）。この放出制御は、ヒト胃腸管内におけるグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の放出制御、およびヒト小腸におけるグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の急速放出を含む。本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤にグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体を使用することに関し、また、グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の組成、その製造方法およびポリマー担体の種類に関する。さらに、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の製造方法に関する。

【0003】

本発明は、所定の疾患および病状、特にＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能低減、空腹時血糖異常、高血糖からなる群から選択される１つ以上の疾患を治療および／または予防するための、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤、固体分散体および固体分散体組成物の使用に関する。さらに、本発明は、必要な患者に治療有効量の本発明の経口製剤（放出制御型経口製剤を含む）を投与することを含む、これらの疾患及び病状の治療および／または予防の方法に関する。

【背景技術】

【0004】

ＩＩ型糖尿病とグルコキナーゼ活性化剤
糖尿病は、世界的に普遍的な疾患となっており、その全世界の患者数は４．１５億人で、中国の患者数は１．１億人と高い（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｔｌａｓ，２０１５）。ＩＩ型糖尿病、即ち、インスリン非依存型糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＮＩＤＤＭ）は、糖尿病患者の９０％以上を占めている。これは、インスリン分泌障害およびインスリン抵抗性による血糖恒常性の崩れに起因する、高血糖性の慢性的な代謝機能障害である。人体の血糖恒常性は、主にインスリンとグルカゴンの２つの血糖を制御するホルモンによって調整される。ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）は、インスリン分泌の調節に関与し、そして血糖恒常性に重要な役割を果たす分子因子および糖尿病治療薬でもある。インスリン及びＧＬＰ−１類似物は、糖尿病治療の重要な薬物となっている。

【0005】

グルコキナーゼ（Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ、単にＧＫと呼ばれる）は、ヘキソキナーゼＩＶ型（Ｃｏｌｏｗｉｃｋ，Ｓ．Ｐ．，Ｔｈｅ ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｅｎｚｙｍｅｓ，３^ｒｄ ｅｄ．，Ｂｏｙｅｒ，Ｐ．Ｄ．，Ｅｄ．，Ｖｏｌ．９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７３，ｃｈａｐ．１）であり、その活性の変化はグルコース濃度によって調節され、体内のグルコース濃度の変化を感知して、インスリン、グルカゴンとＧＬＰ−１を含む糖代謝ホルモンの分泌を調節しながら、肝臓で食後に摂取したグルコースを迅速に肝グリコーゲンに変換し、血糖恒常性を維持する。従って、グルコキナーゼは人体の血糖恒常性を安定させる上で中心的な役割を果たす。若年者のＩＩ型（若年発症成人型（ｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅｔ））糖尿病（ＭＯＤＹ−２）は、グルコキナーゼ遺伝子の機能変異による機能障害により、変異したグルコキナーゼを活性化させるに、より高濃度のグルコースが必要であり、その結果、膵島におけるグルコース刺激のインスリン分泌機能が損なわれ、肝グリコーゲン合成能力が低下し、高血糖を引き起こす。ＩＩ型糖尿病患者の肝臓と膵島におけるグルコキナーゼの発現と機能は健常人よりも顕著に低下することが研究により示されているため、糖尿病患者のグルコキナーゼの活性を高めることは、耐糖能障害による高血糖とＩＩ型糖尿病の治療に役立つ。

【0006】

グルコキナーゼは主に肝臓に分布し、血糖値の上昇に応答してグルコースをグリコーゲンに迅速に変換して貯蔵する一方、血中のグルコースレベルを低下させる。グルコキナーゼは、内分泌細胞、膵島におけるα細胞やβ細胞、および腸管のＬ細胞に同時に発現し、グルコースに刺激されるグルカゴン、インスリンとＧＬＰ−１の分泌を制御する主要な機能タンパク質である。グルコキナーゼ活性化剤は、この標的の特徴に対して開発されたもので、α細胞、β細胞、Ｌ細胞の、グルコース濃度変化に対する感受性を高めることで、グルコースに調節されるインスリン、グルカゴン、ＧＬＰ−１の分泌機能を改善され、また、肝グリコーゲンの産生を調節し、肝グリコーゲンの合成などの相乗的な作用を促進して、体内の血糖恒常性を体系的に安定させ、すでに２型ＩＩ型糖尿病の新薬の開発における注目された標的の一つになった（Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ ＦＭ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００９，８（５）：３９９−４１６）。

【0007】

グルコキナーゼの発現と機能の低下は、インスリン類の第１相分泌の障害と肝グリコーゲンの生成障害を引き起こす。現在、インスリンを含む臨床で使用されている糖尿病薬品は、この問題を解決できず、糖尿病の分野において引き続き解決すべき臨床ニーズである。（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−４−メチル−ペンタン酸［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（以下、ＨＭＳ５５５２とも呼ばれる）は、現在、上記の臨床ニーズを解決する最も有望な糖尿病治療薬である。経口血糖降下薬は、投与と携帯が便利で、安全且つ使用しやすいため、臨床で最も好ましい。グルコキナーゼ活性化剤の新薬も経口製剤、特に経口固形製剤を適用する。経口製剤は、経口固形製剤と経口液状製剤に分けられ、経口固形製剤には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤などがある。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、空腹時および食後の血糖調節、グルコキナーゼの標的および作用機構、人体内の分布、ならびに血糖調節センサーの機能などを含む糖尿病患者の一日中の血糖変動の特徴に合わせて、薬物動態学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ＰＫ）と薬力学（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ＰＤ）を適合・合致（ＰＫ／ＰＤ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）させている、グルコキナーゼ活性化剤に適した経口製剤を設計・発明した。

【0009】

グルコキナーゼの主要な標的器官が肝臓、膵臓および腸管に分布していることから、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤がそれぞれの標的器官においてその標的を適時あるいは同時に活性化することの実現に注目し、薬品の有効性と安全性を確保する。

【0010】

本発明のグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の設計思想は、１）胃内での放出を適切に減少させ、小腸内での放出を迅速に行うこと、２）小腸のｐＨ環境を利用してグルコキナーゼ活性化剤の放出と吸収を調節することである。グルコキナーゼ活性化剤は、ヒトの小腸で迅速に放出され、薬物が適時あるいは同時に腸管、膵島および肝臓などの標的器官に到達することに役立ち、複数の部位で同一の標的に対して相乗的に血糖を低下させる臨床上の利点を実現し、より良い治療効果と毒副作用の低減効果を発揮する。

【0011】

そこで、本発明の一つの目的は、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤、具体的には、グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体と賦形剤を含む放出制御型経口製剤、およびその製造方法である。

【0012】

本発明の別の目的は、グルコキナーゼ活性化剤を含む固体分散体であり、その固体分散体の組成、製造方法及びポリマー担体の種類を含む。

【0013】

本発明の別の目的は、グルコキナーゼ活性化剤を含む固体分散体組成物であり、本発明の固体分散体と賦形剤を含む。

【0014】

さらに、本発明の別の目的は、放出制御型経口製剤、固体分散体、または固体分散体組成物を含む前記グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤を用いて、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能低減、空腹時血糖異常および高血糖からなる群から選択される１つ以上の疾患を治療および／または予防する方法、ならびに使用である。

【0015】

当業者は、本文の説明および実施例によって本発明の他の目的を明らかにすることができる。

【0016】

定義
本明細書中で使用される場合、用語「約」とは、±５％の補正可能な値を指す。

【0017】

重量％（ｗｔ％）は、固体分散体の全重量に占める割合を表す。

【0018】

固体分散体（ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ，ＳＤ）とは、１種以上の薬物の活性成分を不活性な添加物または担体に高度に分散して形成された固体分散システムである。固体分散体では、薬物が担体の中に分子、コロイド、微結晶、アモルファスまたは混合方式などの形態で存在する（Ｎａｖｅｅｎ Ｄｕｔｔ Ｄｉｘｉｔ， Ｓｕｎｅｅｌ Ｋｕｍａｒ Ｎｉｒａｎｊａｎ．Ａ ＲＥＶＩＥＷ：ＳＯＬＩＤ ＤＩＳＰＥＲＳＩＯＮ．ＷＯＲＬＤ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，２０１４，Ｖｏｌ ３，Ｉｓｓｕｅ ９：２３８−２５７．）。固体担体中の薬物分子の分布によると、固体分散体のタイプは、共融混合物、連続固溶体および不連続固溶体を含む固溶体、置換型固溶体、侵入型固溶体、アモルファス固溶体、ガラス化溶液やガラス化懸濁液などを含む（Ｓｈｒａｗａｎ Ｂａｇｈｅｌ， Ｈｅｌｅｎ Ｃａｔｈｃａｒｔ，Ｎｉａｌｌ Ｊ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ．Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ａｍｏｒｐｈｉｚａｔｉｏｎ，Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ，Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃｌａｓｓ ＩＩ Ｄｒｕｇｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １０５（２０１６）２５２７−２５４４．）。固体分散体は、固体熱溶融押出法、液体噴霧乾燥法、および溶融−溶媒法などの方法により製造することができる（Ｔ．Ｖａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ，Ｂ．Ｓａｒｍｅｎｔｏ，Ｐ．Ｃｏｓｔａ，Ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ａｓ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｏｏｒ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ １２（２００７）１０６８−１０７５．）。

【0019】

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（オイドラギット）は、一般にポリアクリル樹脂として知られているメタクリル酸共重合体およびメタクリレート共重合体を含む合成医薬賦形剤の商品名である。ポリアクリル樹脂系添加物は、その組成、割合、および重合度によってさまざまな規格に分類される。そのうち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅは、ジメチルアミノエチルメタクリレートとメタクリレートの重合体であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌは、メタクリル酸とメチルメタクリレートの重合体（遊離カルボキシル基：エステル＝１：１）であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓは、メタクリル酸とメチルメタクリレートの重合体（遊離カルボキシル基：エステル＝１：２）である。

【0020】

「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果を得るのに十分な薬剤量を意味する。この結果は、疾患の徴候、症状または原因の減少および／または軽減、あるいは他の任意の所望の生物システムの変化であり得る。例えば、治療用途の「有効量」とは、本発明の活性成分とする化合物が臨床的に有意に疾患を減少させるために必要な組成物量を含む。いかなる場合にも、適切な「有効」量は、当業者が通常の実験で測定することができる。したがって、「有効量」という表現とは、通常、活性物質が治療効果を発揮する量を指す。

【0021】

本明細書で使用される用語「治療（ｔｒｅａｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」と同義であり、疾患の進行を遅らせること、疾患の進行を防ぐこと、および／または発症する病状または予想される病状の重症度を軽減することを意味する。したがって、これらの用語には、既存の疾患の病状を改善すること、別の病状を予防すること、病状の潜在的な代謝原因を改善または予防すること、例えば、障害や疾患の進行を抑制すること、障害や疾患を軽減すること、障害や疾患を退行させること、疾患や障害による病状を軽減すること、または疾患や障害の病状を停止させることなどの障害や疾患を抑制すること、を含む。

【0022】

「医薬用」または「薬学的に許容される」とは、生物学的あるいは他の面で実質的に望ましくないものではない物質を指す。即ち、この物質を個体に投与すると、望ましくない生物学的効果を起こすことがなく、また、有害になるようにこの物質を含む組成物の任意の成分と相互作用することがない。

【0023】

本明細書で使用される「被験者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例として、ヒト、チンパンジーおよび他のエイプおよびサルなどの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどのペット；ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などの哺乳綱の任意のメンバーを含むが、これらに限定されない。

【0024】

本発明のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体における活性成分とする化合物は、塩を形成しても良い。特に明記しない限り、本明細書に記載された化合物に言及すると、その塩を含むと理解されるべきである。本明細書で使用される「塩（一種類または複数種類）」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を指す。また、前記化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（例えば、カルボン酸）とを含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され、この双性イオン（「分子内塩」）が本明細書で用いる「塩（一種類または複数種類）」に含まれる。医薬用（即ち、無毒で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。前記化合物を有する塩は、例えば、塩を析出させる媒体または含水媒体（反応後に凍結乾燥させる）などの媒体中で、前記化合物を一定量（例えば等量）の酸または塩基と反応させることにより形成される。

【0025】

異なる化合物および異なる化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの結晶多形の形態は、本発明に含まれる。

【0026】

本明細書で使用される用語は、具体的な実施形態を説明する目的のためのものであり、それを制限することを意図しないことが理解されるべきである。さらに、本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法、装置、および材料が、本発明の実施または試験に使用され得るが、ここで好ましい方法、装置、および材料を説明する。

【0027】

本明細書において、「アルキル基」という用語は、単独で又は他の官能基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。

【0028】

「低級アルキル基」という用語は、単独で又は他の官能基と組み合わせて、１〜９個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖のアルキル基を指す。さらに、この用語として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの官能基が例示される。特にメチルとエチルが好ましい。

【0029】

本明細書で使用される「低級アルケニル基」という用語は、単独または他の官能基と組み合わせて、オレフィン結合を有する炭素数１〜９、好ましくは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。好ましい低級アルケニル基は、２−プロペニル基である。

【0030】

「シクロアルキル基」という用語は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子、より好ましくは４〜６個の炭素原子を有する一価の単環式または多環式の炭素環基を指す。さらに、この用語として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インデニルなどの基が例示される。一つの好ましい実施形態では、「シクロアルキル基」は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

【0031】

「複素環基」という用語は、１個、２個または３個の炭素環原子がＮ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子で置換されている単環式または多環式の飽和環を意味する。複素環基の例として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい複素環基は、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはテトラヒドロフラニルである。複素環基は、置換されていてもよく、置換されなくてもよく、必要に応じて、それらの炭素骨格（ｆｒａｍｅ）又はそれらの１つ以上のヘテロ原子を介して結合してもよく、以下の実施例または特許請求の範囲において特に示されない限り、前記置換基は更で置換されていないことが理解される。

【0032】

「アリール基」という用語は、少なくとも一つの芳香族環を有する炭素数６〜１２の単炭素環式または多炭素環式の芳香族環基を意味する。このような官能基の例として、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロインデニル、１Ｈ−インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリール基はフェニルまたはナフチルであり、中でもフェニルが特に好ましい。

【0033】

「ヘテロアリール基」という用語は、５〜１２個の原子の単環式または多環式芳香族基を意味し、このヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１個、２個、または３個有し、且つ残りの環原子がＣである芳香環を少なくとも１つ含む。ヘテロアリール基の１個または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル基、ジアゾリル、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、７−アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾジヒドロピラニル、イソクロマニル、クマリニル、イソクマリニル、ベンゾピラニルからなる群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、ピリジル、ピラジニル基、ピリミジニルからなる群から選択される。

【0034】

「ヘテロアリール基」という用語は、５〜１２個の原子の単環式または多環式芳香族基を意味し、このヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１個、２個、または３個有し、且つ残りの環原子がＣである芳香環を少なくとも１つ含む。ヘテロアリール基の１個または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよい。

【0035】

本明細書で使用される「低級アルコキシ基」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基を意味し、ここで、Ｒ’は、低級アルキル基であり、この「低級アルキル基」という用語は、上記のとおりである。低級アルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられ、メトキシ、エトキシが好ましい。

【0036】

「低級アルコキシアルキル基」という用語は、−Ｒ”−Ｏ−Ｒ’基を意味し、Ｒ’は上記で定義された低級アルキル基を表し、Ｒ”はメチレン、エチレン、またはプロピレンのような低級アルキレン基を表す。低級アルコキシアルキル基の例として、メトキシメチル基または２−メトキシエチル基が挙げられる。

【0037】

本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基を意味し、フッ素、塩素または臭素基が好ましく、フッ素または塩素基がより好ましい。

【0038】

「低級ハロアルキル基」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素、最も好ましくはフッ素で置換されている上記のように定義された低級アルキル基を意味する。好ましい低級ハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、及びクロロメチルを含み、中でもトリフルオロメチルが特に好ましい。

【0039】

「カルボキシル基」は、−ＣＯＯＨ基を意味し、「アミノカルボニル基」は、−ＣＯ−ＮＨ_２を意味する。

【0040】

「低級アルコキシカルボニル基」という用語は、−ＣＯ−ＯＲ’を意味し、Ｒ’は低級アルキル基であり、この「低級アルキル基」という用語は、上記のとおりである。好ましい低級アルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基が挙げられる。

【0041】

「低級アルキルチオアルキル基」は、−Ｒ”−Ｓ−Ｒ’基を意味し、Ｒ’は、上記で定義された低級アルキル基を表し、Ｒ”は、メチレン、エチレン、またはプロピレンのような低級アルキレン基を表す。低級アルコキシアルキル基の例として、メチルチオメチルまたは２−メチルチオエチル基が挙げられる。

【0042】

「低級アルコキシカルボニルアミノ基」は、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ’を意味し、ここでＲ’は低級アルキル基である。

【0043】

「低級アルケニルオキシカルボニル基」という用語は、−ＣＯ−ＯＲ＊基を意味し、Ｒ＊は低級アルケニル基である。好ましい「低級アルケニルオキシカルボニル基」は、２−プロピレン−１−イルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルである。

【0044】

本明細書で使用される「低級アルカノイル基」という用語は、−ＣＯ−Ｒ’基を意味し、Ｒ’は低級アルキル基であり、この「低級アルキル」という用語は、上記のとおりである。好ましい低級アルカノイル基はアセチルである。

【0045】

本発明の有効成分である化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、且つ光学純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のエナンチオマー混合物、および光学純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体又はジアステレオマーのラセミ体の混合物として存在してもよい。光学活性体は、例えばラセミ体の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明はこれらの形態を全て含む。

【0046】

本発明の活性成分とする化合物の投与量は、例えば、投与方法、被験者の年齢および体重、ならびに治療を受ける患者の状態などの多くの要因に依存し、最終的には主治医または獣医によって決定される。主治医または獣医によって決定された、活性化合物のこのような量は、本明細書および特許請求の範囲において「治療有効量」とも呼ばれる。例えば、前記化合物の投与量は、典型的には約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲である。好ましくは、治療有効量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ／日である。

【0047】

固体分散体は、溶融法、溶媒法、溶媒−溶融法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、研磨法等の通常の方法で調製される。溶融法とは、薬物および担体材料を混合し溶融させた後、急冷して固化し、次いで、得られた固体を一定の温度で置いて、滴丸剤（ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｐｉｌｌ）のような割れやすい物にする。この方法は、熱安定性の薬物、および例えばＰＥＧ、クエン酸、糖などの有機溶剤に難溶性で融点の低い担体材料に適する。溶媒法は共沈法とも呼ばれ、薬物と担体を有機溶媒に共溶解させて溶媒を蒸発させ、薬物と担体材料を同時に析出し、乾燥させることで、薬物と担体材料を混合した固体分散体を得る方法である。この方法は、揮発性、熱不安定性で有機溶媒に溶けやすい薬物および担体材料に適する。

【0048】

噴霧乾燥は、流動化技術を液体材料の乾燥に適用する方法である。その基本原理は、液体材料系（溶液、懸濁液、エマルジョンなど）が乾燥塔（チャンバ）内で気体によって霧化された後、熱空気と接触すると、水分（溶媒）が急速に気化されることで、乾燥で粉末状の製品が得られる。この方法は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどを粉末状または粒子状の製品に直接乾燥させることができ、蒸発や粉砕などの工程を省略することができる。

【0049】

噴霧乾燥法には、加圧噴霧乾燥法、遠心噴霧乾燥法、および気流噴霧乾燥法を含む。

【0050】

（１）加圧噴霧乾燥法
1. 原理：高圧ポンプを使用して、７０〜２００大気圧で材料をアトマイザー（スプレーガン）に通し、１０〜２００個の霧状粒子に凝集し、熱空気と直接接触させて熱交換を行い、短時間で乾燥を完了させる。

【0051】

（２）遠心噴霧乾燥法
1. 原理：水平方向に高速回転するディスクを利用して、溶液に遠心力を与え、高速で投げ出され、膜、フィラメント、または液滴を形成し、空気の摩擦、阻害および引き裂き作用で、ディスクの回転による接線加速度と遠心力で半径方向加速度を発生した結果、円板上に合成速度で移動し、その軌跡は螺旋形になり、ディスクからこの螺旋に沿って液体が投げ出された後、微小な液滴に分散される。液滴はディスクの接線方向に沿って平均速度で移動しながら、重力を受けて落下する。噴霧された微粒子のサイズが異なるため、それらの飛行距離も異なるので、異なる距離で落下した微粒子は回転軸を中心として対称な円柱を形成する。

【0052】

（３）気流噴霧乾燥法
1. 原理：湿った材料は、コンベアを経て、加熱された自然の空気と同時に乾燥機に入り、両者を十分に混合し、熱・物質交換の面積が大きいため、短時間で蒸発乾燥の目的を達成する。

【0053】

噴霧乾燥法は、食品産業（例えば粉ミルク）、製薬産業（漢方薬の乾燥、固形分散体の調製、粒径の減少など）、化学産業、プラスチック産業およびセラミック製造に広く応用されている。

【図面の簡単な説明】

【0054】

【図1】図１は、グルコキナーゼの体内分布図である。

【図2】図２は、ＨＭＳ５５５２錠剤が健康被験者（ＨＶ）およびＩＩ型糖尿病患者（Ｔ２ＤＭ）に５０ｍｇで単回経口投与した後の血中濃度−時間のグラフ（半対数）である。

【図3】図３は、シミュレーションした、空腹状態のＨＭＳ５５５２錠剤５０ｍｇのヒト腸管での平均溶出と吸収のグラフである。

【図4】図４は、シミュレーションした、空腹状態のＨＭＳ５５５２錠剤５０ｍｇのヒト腸管の異なる部位の吸収分布図である。

【図5】図５は、実施例１３、比較例２及び比較例４で調製した７５ｍｇの錠剤のそれぞれｐＨ１．２、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８における溶出のグラフである。

【図6】図６は、実施例１８で調製した７５ｍｇのコーティング錠剤のそれぞれｐＨ１．２、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８における溶出のグラフである。

【図7】図７は、実施例１３、比較例２及び比較例４で調製した７５ｍｇの錠剤のｐＨ１．２、３０分間での溶出結果を示す棒グラフである。

【図8】図８は、実施例１３、比較例２及び比較例４で調製した７５ｍｇの錠剤のｐＨ４．５、３０分間での溶出結果を示す棒グラフである。

【図9】図９は、実施例１３、比較例２及び比較例４で調製した７５ｍｇの錠剤のｐＨ６．８、３０分間での溶出結果を示す棒グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0055】

本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の放出調節技術に関する。具体的に、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の設計および製造に関する。この経口製剤は、放出制御型経口製剤が好ましく、放出制御型経口固形製剤がさらに好ましく、胃液中に少量放出され、腸管で急速に放出され、そして腸管中で徐々に吸収されるので、人体において薬物動態学と薬力学をを適合・合致（ＰＫ／ＰＤ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）させ、時間に対する体内の血中薬物濃度の曲線（Ｃ〜ｔ曲線）が逆Ｕ字状を呈する。

【0056】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤もしくはその同位体標識体、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびポリマー担体を含む、固体分散体に関する。

【0057】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤が式（Ｉａ）で表される化合物、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩である、固体分散体に関する。

但し、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、水酸基、−ＮＨ_２、ハロゲン、低級アルコキシ基、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（ＣＨ_３）、−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、−ＣＨ_２−アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アルカノイル基、−Ｏ−アリール基、−Ｏ−ＣＨ_２−アリール基、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロアルキル基、複素環基、−Ｃ（Ｏ）−複素環基、または水酸基で一置換または二置換された低級アルキル基であり；
Ｒ_２は、低級アルキル基、水酸基で一置換または二置換された低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルチオアルキル基、低級アルコキシ基、非置換もしくは独立してハロゲンまたは低級アルキル基で一置換または二置換されたシクロアルキル基、非置換もしくは独立してハロゲンで一置換または二置換された複素環基およびアリール基から選択され；且つ
Ｒ_３は、−低級アルキル−カルバモイル、または、
環炭素原子を介して前記アミノ基に結合した非置換または置換のヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基の１つのヘテロ原子は、前記環炭素原子に隣接する窒素原子であり、前記置換のヘテロアリール基は、前記環炭素原子に隣接する位置を除く位置で、独立して、
低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、アリール基、２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル、−Ｎ（低級アルキル基）２，２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル、−ＣＨ_２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シロキシエチル、非置換の−ＣＨ_２−アリール、シアノ基またはアルコキシ基で置換された−ＣＨ_２−アリール、複素環基、−ＣＨ_２−複素環基、−６−（ＣＨ_２）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ならびに、独立して水酸基、ハロゲン、アルコキシ基、−Ｎ（低級アルキル基）_２、−ＮＨ_２、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基または低級アルコキシカルボニルアミノ基で一置換、二置換または三置換された低級アルキル基からなる群から選択される官能基で置換された。

【0058】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤が下記式で表される化合物、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、固体分散体に関する。

【0059】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤が化合物ＨＭＳ５５５２、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩である、固体分散体に関する。

【0060】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤が下記式で表される化合物、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、固体分散体に関する。

【0061】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤がＴＴＰ３９９、ＰＦ−０４９３７３１９、ＲＯ４５９７０１４およびＬＹ２６０８２０４、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、固体分散体に関する。

【0062】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体が放出制御型担体である、固体分散体に関する。

【0063】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がポリアクリル樹脂系重合体である、固体分散体に関する。

【0064】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がメタクリル酸共重合体およびメタクリレート共重合体からなる群から選択される、固体分散体に関する。

【0065】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレートの共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸メチルとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレートの共重合体からなる群から選択される、固体分散体に関する。

【0066】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレート（１：２：１）の共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチル（１：１）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．１）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレート（２：１）の共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレート（３５：６５）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）の重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）の重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（３５：６５）の共重合体からなる群から選択される、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0067】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がＥｕｄｒａｇｉｔから選択される、固体分散体に関する。

【0068】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓから選択される、固体分散体に関する。

【0069】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５から選択される、固体分散体に関する。

【0070】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００であって、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体であるメタクリル酸共重合体Ａ型である、固体分散体に関する。

【0071】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体の重量比が１：１０〜１０：１である、固体分散体に関する。

【0072】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体の重量比が１：９〜９：１、１：４〜４：１、３：７〜７：３、２：３〜３：２、３：４〜４：３、４：５〜５：４、または５：６〜６：５である、固体分散体に関する。

【0073】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体の重量比が１：１である、固体分散体に関する。

【0074】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の含有量が前記固体分散体の１０重量％〜９０重量％である、固体分散体に関する。

【0075】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の含有量が前記固体分散体の３０重量％〜８０重量％である、固体分散体に関する。

【0076】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の含有量が前記固体分散体の４０重量％〜８０重量％である、固体分散体に関する。

【0077】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の含有量が前記固体分散体の５０重量％〜８０重量％である、固体分散体に関する。

【0078】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の含有量が前記固体分散体の５０重量％である、固体分散体に関する。

【0079】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体の含有量が前記固体分散体の１０重量％〜９０重量％である、固体分散体に関する。

【0080】

一実施形態では、本発明は、噴霧乾燥により得られた固体分散体に関する。

【0081】

一実施形態では、本発明は、本発明の固体分散体および賦形剤を含む固体分散体組成物に関する。

【0082】

一実施形態では、本発明は、賦形剤が希釈剤、甘味料または着香料、界面活性剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動化剤／粘着防止剤、放出調節剤、安定剤、コーティング剤、乳化剤および／または可溶化剤、ならびに香料からなる群から選択される１種以上である、固体分散体組成物に関する。

【0083】

一実施形態では、本発明は、固体分散体または固体分散体組成物を含む、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0084】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の放出制御型経口製剤である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0085】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の放出制御型経口固形製剤である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0086】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の放出制御型経口固形製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤および丸剤からなる群から選択される、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0087】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の放出制御型経口固形製剤が錠剤である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0088】

一実施形態では、本発明は、錠剤が本発明の固体分散体、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤を含む、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0089】

一実施形態では、本発明は、錠剤中の前記グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の含有量が１重量％〜９０重量％であり、充填剤の含有量が１重量％〜９５重量％であり、結合剤の含有量が０．５重量％〜１０重量％であり、崩壊剤の含有量が０．５重量％〜７．５重量％であり、滑剤の含有量が０．２５重量％〜５重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0090】

一実施形態では、本発明は、錠剤中の前記充填剤がケイ化微結晶セルロース（ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、または微結晶セルロース、または乳糖であり、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、またはポリビニルピロリドンであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウムであり、前記滑剤がステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0091】

一実施形態では、本発明は、錠剤中の前記充填剤がケイ化微結晶セルロースであり、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0092】

一実施形態では、本発明は、錠剤がコーティング錠剤である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0093】

一実施形態では、本発明は、コーティング錠剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬用釉薬（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｇｌａｚｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、メタクリル酸共重合体、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバワックス、微結晶ワックス、ゼイン、およびオパドライからなる群から選択されるコーティング剤を含む、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0094】

一実施形態では、本発明は、コーティング錠剤中のコーティング剤がオパドライである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0095】

一実施形態では、本発明は、コーティング錠剤中の前記グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の含有量が１重量％〜９０重量％であり、充填剤の含有量が１重量％〜９５重量％であり、結合剤の含有量が０．５重量％〜１０重量％であり、崩壊剤の含有量が０．５重量％〜７．５重量％であり、滑剤の含有量が０．２５重量％〜５重量％であり、コーティング剤の含有量が１重量％〜１０重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0096】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤がゼラチンカプセル剤、植物由来のＨＰＭＣカプセル剤、腸溶カプセル剤、または軟カプセル剤である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0097】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤が本発明の固体分散体、充填剤、および／または結合剤、および／または崩壊剤、および／または滑剤を含む、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0098】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤中の前記固体分散体の含有量が１重量％〜９０重量％であり、充填剤の含有量が５重量％〜９５重量％であり、結合剤の含有量が０重量％〜１０重量％であり、崩壊剤の含有量が０．５重量％〜７．５重量％であり、滑剤の含有量が０重量％〜５重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0099】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤中の前記固体分散体の含有量が１重量％〜９０重量％であり、充填剤の含有量が５重量％〜９５重量％であり、結合剤の含有量が０．５重量％〜１０重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0100】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤中の前記固体分散体の含有量が１重量％〜９０重量％であり、充填剤の含有量が５重量％〜９５重量％であり、崩壊剤の含有量が０．５重量％〜７．５重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0101】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤中の前記充填剤がケイ化微結晶セルロースであり、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0102】

一実施形態では、本発明は、ｐＨ１．２〜４．５、３０分間での溶出が４５％未満、ｐＨ６．０〜７．０、３０分間での溶出が８５％超である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0103】

一実施形態では、本発明は、錠剤が、ｐＨ１．２〜４．５、３０分間での溶出が４０％未満、ｐＨ６．０〜７．０、３０分間での溶出が８５％超である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0104】

一実施形態では、本発明は、錠剤が、ｐＨ１．２、３０分間での溶出が３０％未満、ｐＨ４．５、３０分間での溶出が４０％未満、ｐＨ６．８、３０分間での溶出が８５％超である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0105】

一実施形態では、本発明は、錠剤がコーティング錠剤である場合、ｐＨ１．２、３０分間での溶出が３０％未満、ｐＨ４．５、３０分間での溶出が４０％未満、ｐＨ６．８、３０分間での溶出が８５％超である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0106】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤が、ｐＨ１．２、３０分間での溶出が４５％未満、ｐＨ４．５、３０分間での溶出が４５％未満、ｐＨ６．８、３０分間での溶出が８５％超である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0107】

一実施形態では、本発明は、単位製剤中の前記グルコキナーゼ活性化剤の含有量が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、一実施形態では約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、一実施形態では約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、一実施形態では約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、一実施形態では約５ｍｇ〜約１００ｍｇである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0108】

一実施形態では、本発明は、単位錠剤中の前記グルコキナーゼ活性化剤の含有量が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１００ｍｇである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0109】

一実施形態では、本発明は、単位コーティング錠剤中の前記グルコキナーゼ活性化剤の含有量が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１００ｍｇである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0110】

一実施形態では、本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能低減、空腹時血糖異常、および高血糖からなる群から選択される１種以上の疾患および病症の治療および／または予防のための薬物の調製における、前記固体分散体、固体分散体組成物またはグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の使用に関する。

【0111】

一実施形態では、本発明は、患者に治療有効量の本発明の固体分散体、固体分散体組成物またはグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤を投与することを含む、前記固体分散体、固体分散体組成物またはグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能低減、空腹時血糖異常、および高血糖からなる群から選択される１種以上の疾患および病症を治療および／または予防する方法に関する。

【0112】

一実施形態では、本発明は、溶融法、溶媒法、溶媒−溶融法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、および研磨法を含む、本発明の固体分散体の製造方法に関する。

【0113】

一実施形態では、本発明は、
（１）ポリマー担体およびグルコキナーゼ活性化剤を溶媒に溶解して噴霧乾燥液を調製する工程と、
（２）噴霧乾燥する工程と、を含み、
前記溶媒は、無水エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、イソブタノール、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびトルエン、あるいはそれらの混合物またはそれらと水との混合物である、
本発明の固体分散体の調製方法に関する。
具体的には、一実施形態では、本発明は、噴霧乾燥する工程の送風温度が９０〜１５０℃であり、送風量の範囲が０．３〜０．５ｍ^３／ｍｉｎであり、霧化気流の流速が１０〜３０Ｌ／ｍｉｎであり、溶液の噴霧速度が５〜２００ｍＬ／ｍｉｎである、前記本発明の固体分散体の調製方法に関する。

【0114】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤固体分散体または固体分散体組成物、および賦形剤を含む、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0115】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体がグルコキナーゼ活性化剤、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩、およびポリマー担体を含む、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0116】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤が式（Ｉａ）で表される化合物、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

但し、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、水酸基、−ＮＨ_２、ハロゲン、低級アルコキシ基、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（ＣＨ_３）、−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、−ＣＨ_２−アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アルカノイル基、−Ｏ−アリール基、−Ｏ−ＣＨ_２−アリール基、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロアルキル基、複素環基、−Ｃ（Ｏ）−複素環基、または水酸基で一置換または二置換された低級アルキル基であり；
Ｒ_２は、低級アルキル基、水酸基で一置換または二置換された低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルチオアルキル基、低級アルコキシ基、非置換もしくは独立してハロゲンまたは低級アルキル基で一置換または二置換されたシクロアルキル基、非置換もしくは独立してハロゲンで一置換または二置換された複素環基およびアリール基から選択され；且つ
Ｒ_３は、−低級アルキル−カルバモイル、または、
環炭素原子を介して前記アミノ基に結合した非置換または置換のヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基の１つのヘテロ原子は、前記環炭素原子に隣接する窒素原子であり、前記置換のヘテロアリール基は、前記環炭素原子に隣接する位置を除く位置で、独立して、
低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、アリール基、２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル、−Ｎ（低級アルキル基）２，２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル、−ＣＨ_２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シロキシエチル、非置換の−ＣＨ_２−アリール、シアノ基またはアルコキシ基で置換された−ＣＨ_２−アリール、複素環基、−ＣＨ_２−複素環基、−６−（ＣＨ_２）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ならびに、独立して水酸基、ハロゲン、アルコキシ基、−Ｎ（低級アルキル基）_２、−ＮＨ_２、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基または低級アルコキシカルボニルアミノ基で一置換、二置換または三置換された低級アルキル基からなる群から選択される官能基で置換された。

【0117】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤が下記式で表される化合物、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0118】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤が化合物ＨＭＳ５５５２、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0119】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤が下記式で表される化合物、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0120】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤がＴＴＰ３９９、ＰＦ−０４９３７３１９、ＲＯ４５９７０１４およびＬＹ２６０８２０４、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0121】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体が放出制御型担体である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0122】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がポリアクリル樹脂系重合体である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0123】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がメタクリル酸共重合体およびメタクリレート共重合体からなる群から選択される、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0124】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレートの共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸メチルとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレートの共重合体からなる群から選択される、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0125】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレート（１：２：１）の共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチル（１：１）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．１）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレート（２：１）の共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレート（３５：６５）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）の重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）の重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（３５：６５）の共重合体からなる群から選択されるグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する

【0126】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がＥｕｄｒａｇｉｔから選択される、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0127】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓから選択される、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0128】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５から選択される、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0129】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体がＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００であって、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体であるメタクリル酸共重合体Ａ型である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0130】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の含有量が前記固体分散体の１０重量％〜９０重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0131】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の含有量が前記固体分散体の３０重量％〜８０重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0132】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の含有量が前記固体分散体の４０重量％〜８０重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0133】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の含有量が前記固体分散体の５０重量％〜８０重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0134】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の含有量が前記固体分散体の５０重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0135】

一実施形態では、本発明は、ポリマー担体の含有量が前記固体分散体の１０重量％〜９０重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0136】

一実施形態では、本発明は、噴霧乾燥により前記固体分散体を得る、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0137】

一実施形態では、本発明は、賦形剤が希釈剤、甘味料または着香料、界面活性剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動化剤／粘着防止剤、放出調節剤、安定剤、コーティング剤、乳化剤および／または可溶化剤、ならびに香料からなる群から選択される１種以上である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0138】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の放出制御型経口製剤である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0139】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の放出制御型経口固形製剤である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0140】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の放出制御型経口固形製剤が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤および丸剤からなる群から選択される、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0141】

一実施形態では、本発明は、本発明の固体分散体、および／または充填剤、および／または結合剤、および／または崩壊剤、および／または滑剤を含む、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0142】

一実施形態では、本発明は、グルコキナーゼ活性化剤の放出制御型経口固形製剤が錠剤である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0143】

一実施形態では、本発明は、錠剤が本発明の固体分散体、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤を含む、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0144】

一実施形態では、本発明は、錠剤中の前記グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の含有量が１重量％〜９０重量％であり、充填剤の含有量が１重量％〜９５重量％であり、結合剤の含有量が０．５重量％〜１０重量％であり、崩壊剤の含有量が０．５重量％〜７．５重量％であり、滑剤の含有量が０．２５重量％〜５重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0145】

一実施形態では、本発明は、錠剤中の前記充填剤がケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロース、または乳糖であり、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、またはポリビニルピロリドンであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウムであり、前記滑剤がステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0146】

一実施形態では、本発明は、錠剤中の前記充填剤がケイ化微結晶セルロースであり、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0147】

一実施形態では、本発明は、錠剤がコーティング錠剤である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0148】

一実施形態では、本発明は、コーティング錠剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬用釉薬、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、メタクリル酸共重合体、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバワックス、微結晶ワックス、ゼイン、およびオパドライからなる群から選択されるコーティング剤を含む、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0149】

一実施形態では、本発明は、コーティング錠剤中のコーティング剤がオパドライである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0150】

一実施形態では、本発明は、コーティング錠剤中の前記グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の含有量が１重量％〜９０重量％であり、充填剤の含有量が１重量％〜９５重量％であり、結合剤の含有量が０．５重量％〜１０重量％であり、崩壊剤の含有量が０．５重量％〜７．５重量％であり、滑剤の含有量が０．２５重量％〜５重量％であり、コーティング剤の含有量が１重量％〜１０重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0151】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤がゼラチンカプセル剤、植物由来のＨＰＭＣカプセル剤、腸溶カプセル剤、または軟カプセル剤である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0152】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤が本発明の固体分散体、充填剤、および／または結合剤、および／または崩壊剤、および／または滑剤を含む、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0153】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤中の前記固体分散体の含有量が１重量％〜９０重量％であり、充填剤の含有量が５重量％〜９５重量％であり、および／または結合剤の含有量が０重量％〜１０重量％であり、および／または崩壊剤の含有量が０．５重量％〜７．５重量％であり、および／または滑剤の含有量が０重量％〜５重量％である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0154】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤中の前記充填剤がケイ化微結晶セルロースであり、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0155】

一実施形態では、本発明は、ｐＨ１．２〜４．５、３０分間での溶出が４５％未満、ｐＨ６．０〜７．０、３０分間での溶出が８５％超である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0156】

一実施形態では、本発明は、錠剤が、ｐＨ１．２〜４．５、３０分間での溶出４０％未満、ｐＨ６．０〜７．０、３０分間での溶出が８５％超である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0157】

一実施形態では、本発明は、錠剤が、ｐＨ１．２、３０分間での溶出が３０％未満、ｐＨ４．５、３０分間での溶出が４０％未満、ｐＨ６．８、３０分間での溶出が８５％超である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0158】

一実施形態では、本発明は、錠剤がコーティング錠剤である場合、ｐＨ１．２、３０分間での溶出が３０％未満、ｐＨ４．５、３０分間での溶出が４０％未満、ｐＨ６．８、３０分間での溶出が８５％超である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0159】

一実施形態では、本発明は、カプセル剤が、ｐＨ１．２、３０分間での溶出が４５％未満、ｐＨ４．５、３０分間での溶出が４５％未満、ｐＨ６．８、３０分間での溶出が８５％超である、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0160】

一実施形態では、本発明は、単位製剤中の前記グルコキナーゼ活性化剤の含有量が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、一実施形態では約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、一実施形態では約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、一実施形態では約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、一実施形態では約５ｍｇ〜約１００ｍｇである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0161】

一実施形態では、本発明は、単位錠剤中の前記グルコキナーゼ活性化剤の含有量が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１００ｍｇである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0162】

一実施形態では、本発明は、単位コーティング錠剤中の前記グルコキナーゼ活性化剤の含有量が約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１００ｍｇである、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤に関する。

【0163】

一実施形態では、本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能低減、空腹時血糖異常、および高血糖からなる群から選択される１種以上の疾患および病症の治療および／または予防のための薬物の調製における、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の使用に関する。

【0164】

一実施形態では、本発明は、患者に治療有効量の本発明のグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤を投与することを含む、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能低減、空腹時血糖異常、および高血糖からなる群から選択される１種以上の疾患および病症を治療および／または予防する方法に関する。

【0165】

一実施形態では、本発明は、溶融法、溶媒法、溶媒−溶融法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、および研磨法を含む、本発明の固体分散体の調製方法に関する。

【0166】

一実施形態では、本発明は、
（１）ポリマー担体およびグルコキナーゼ活性化剤を溶媒に溶解して噴霧乾燥液を調製する工程と、
（２）噴霧乾燥する工程と、を含み、
前記溶媒は、無水エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、イソブタノール、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびトルエン、あるいはそれらの混合物またはそれらと水との混合物である、
固体分散体の製造方法に関する。
具体的には、噴霧乾燥する際の送風温度が例えば９０〜１５０℃であり、送風量の範囲が例えば０．３〜０．５ｍ^３／ｍｉｎであり、霧化気流の流速が例えば１０〜３０Ｌ／ｍｉｎであり、溶液の噴霧速度が例えば５〜２００ｍＬ／ｍｉｎである。

【0167】

一実施形態では、本発明は、
（１）処方量の各成分を秤量し、滑剤を篩に掛けて用意する、秤量と篩掛け工程、
（２）ａ．内部添加型充填剤、固体分散体と結合剤を湿式造粒機に入れ、所定のパラメータで予備混合し、秤量した純水を加えて湿式造粒を行い、排出した後、ミルで湿式整粒を行い、その後、乾燥（箱型または流動層乾燥）させて、ミルで乾式整粒を行う；または、ｂ．内部添加型充填剤、固体分散体を湿式造粒機に入れ、所定のパラメータで予備混合し、調製した結合剤溶液を加えて湿式造粒を行い、排出した後、ミルで湿式整粒を行い、その後、乾燥（箱型または流動層乾燥）させ、ミルで乾式整粒を行う造粒工程、
（３）実際に得られた粒子量を秤量し、その比例によって外部添加型充填剤、崩壊剤および滑剤を秤量し、混合する混合工程、および
（４）混合した粒子をロータリー打錠機に供し、打錠を行う打錠工程
を含む、グルコキナーゼ活性化剤の口服錠剤の製造方法に関する。

【0168】

一実施形態では、本発明は、
（１）グルコキナーゼ活性化剤の錠剤を製造する工程、
（２）均一に攪拌しながらコーティング懸濁液を調製する、コーティング液を調製する工程、および
（３）グルコキナーゼ活性化剤錠剤を秤量し、コーティングポットに入れ、コーティング液をスプレーしてコーティングを行い、コーティング錠剤を得るコーティング工程
を含む、グルコキナーゼ活性化剤のコーティング錠剤の製造方法に関する。

【0169】

また、本発明は、１つ以上の原子が通常自然界に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されていること以外、本明細書に記載の前記グルコキナーゼ活性化剤と同様な同位体標識グルコキナーゼ活性化剤を含む。前記化合物に組み込まれる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、例えばそれらの同位体は、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃ１である。

【0170】

一部の同位体標識された異なる化合物（例えば、^３Ｈと^１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布測定に用いられる。トリチウム（即ち、^３Ｈ）化および炭素−１４（即ち、^１４Ｃ）化されたものは、製造と検出が容易であるため、特に好ましい。また、重水素（即ち、^２Ｈ）にような比較的に重い同位体で置換することは、より優れた代謝安定性（例えば、体内半減期の増加や必要投与量の減少など）による治療効果が得られるため、場合によっては好ましい。同位体標識された異なる化合物は、基本的に、非同位体標識試薬を適切な同位体標識された試薬で置き換え、後述の実施形態および／または実施例で開示されたものと同様の操作を行うことにより製造することができる。

【0171】

一実施形態では、本発明の放出制御型経口製剤は、経口固形製剤および経口液体製剤である。

【0172】

一実施形態では、前記経口固形製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、および丸剤からなる群から選択される。
他の実施形態では、前記錠剤は、コーティング錠剤である。

【0173】

本発明のさらに別の態様は、
例えば錠剤および／またはカプセル剤希釈剤のような希釈剤、甘味料または着香料、酸化防止剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、例えば錠剤崩壊剤のような崩壊剤、例えば錠剤および／またはカプセル剤滑剤のような滑剤、流動化剤／粘着防止剤、放出調節剤、安定剤、コーティング剤、着色剤、錯化剤、乳化剤および／または可溶化剤、矯味剤および香料、ポリマー担体からなる群から選択される賦形剤と、
グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体と
を含む、グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体組成物に関する。

【0174】

本発明のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体組成物は、そのまま使用してもよく、治療や予防の必要に応じて異なる剤形に製造してもよい。

【0175】

本発明のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤および丸剤などの様々な剤形に公知の方法で製造することができる。例えば、製剤は、混合、造粒加工、カプセル充填や打錠、コーティングなどの製剤工程を経て調製される。

【0176】

一実施形態では、本発明は、噴霧乾燥法、流動層乾燥法、溶媒法、溶融押出法などからなる群から選択される、本発明のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の製造方法である。

【0177】

一実施形態では、本発明は、
（１）ポリマー担体およびグルコキナーゼ活性化剤を溶媒に溶解して噴霧乾燥液を調製する工程と、
（２）送風温度、送風量、霧化気流の流速と圧力、溶液の噴霧速度などを制御する噴霧乾燥する工程と、
を含む、噴霧乾燥法で製造されるグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体である。

【0178】

本発明の実施形態においてグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製に使用される溶媒としては、アルカノール、エステル、ニトリル、シクロアルカン、芳香族炭化水素、ケトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的に、前記溶媒は、無水エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、イソブタノール、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびトルエンからなる群から選択される。それは単一溶媒でもよく、混合溶媒でもよく、または有機溶媒と水との混合物でもよい。

【0179】

一実施形態では、本発明は、患者に治療有効量の本発明のグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤を投与することを含む、本発明のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体または製剤がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能低減、空腹時血糖異常、および高血糖からなる群から選択される１種以上の疾患および病症を治療および／または予防する方法に関する。

【0180】

一実施形態では、本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、耐糖能低減、空腹時血糖異常、および高血糖からなる群から選択される１種以上の疾患および病症を治療および／または予防する薬物の調製への、本発明のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体またはこの組成物を含む製剤の使用に関する。

【0181】

本発明のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体に使用されるグルコキナーゼ活性化剤量は、固体分散体の全重量で、約１重量％〜約９９重量％で変化してもよい。一実施形態では、グルコキナーゼ活性化剤の含有量の範囲が約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％、あるいはその間の任意の範囲である。一実施形態では、グルコキナーゼ活性化剤の含有量の範囲が約１重量％〜約２０重量％である。別の実施形態では、グルコキナーゼ活性化剤の含有量の範囲が約２重量％〜約４０重量％である。さらに、一実施形態では、グルコキナーゼ活性化剤の含有量の範囲が約３０重量％〜約６０重量％である。また、一実施形態では、グルコキナーゼ活性化剤の含有量の範囲が約６０重量％〜約８０重量％である。また、一実施形態では、グルコキナーゼ活性化剤の含有量の範囲が約７０重量％〜約９０重量％である。また、一実施形態では、グルコキナーゼ活性化剤の含有量の範囲が約８０重量％〜約１００重量％である。

【0182】

本発明のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体に使用されるポリマー担体量は、固体分散体の全重量で、約１重量％〜約９９重量％で変化してもよい。一実施形態では、ポリマー担体の含有量の範囲が約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％、あるいはその間の任意の範囲である。一実施形態では、ポリマー担体の含有量の範囲が約１重量％〜約２０重量％である。別の実施形態では、含有量の範囲が約２重量％〜約４０重量％である。さらに、一実施形態では、含有量の範囲が約３０重量％〜約６０重量％である。また、一実施形態では、含有量の範囲が約６０重量％〜約８０重量％である。また、一実施形態では、含有量の範囲が約７０重量％〜約９０重量％である。また、一実施形態では、含有量の範囲が約８０重量％〜約１００重量％である。

【0183】

本発明のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体において、固体分散体の全重量で、グルコキナーゼ活性化剤の含有量の範囲が３０〜６０重量％であり、ポリマー担体の含有量の範囲が４０〜７０重量％であることが好ましい。

【0184】

本発明のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体において、固体分散体の全重量で、グルコキナーゼ活性化剤の含有量の範囲が４０〜６０重量％であり、ポリマー担体の含有量の範囲が４０〜６０重量％であることがより好ましい。

【0185】

一実施形態では、本発明の固体分散体中のポリマー担体は、アクリル酸（又はメタクリル酸およびそれらのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステルなど）そのもの（１種の単量体）で重合してなるか、またはメタクリル酸（又はそのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ジメチルアミノエチルエステルなど）と２種の単量体（二成分）でまたは３種の単量体（三成分）が一定の割合で共重合してなる高分子化合物であるポリプロピレン樹脂系重合体から選択される。

【0186】

本発明の固体分散体に使用される前記ポリマー担体は、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレートの共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸メチルとメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレートの共重合体からなる群から選択される。

【0187】

さらに、前記ポリマー担体は、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレート（１：２：１）の共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチル（１：１）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．２）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート（１：２：０．１）の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレート（２：１）の共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレート（３５：６５）の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）の重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート（３５：６５）の共重合体からなる群から選択される。

【0188】

さらに、前記ポリマー担体は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳを含むＥｕｄｒａｇｉｔ（オイドラギット）である。ここで、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅは、ジメチルアミノメタクリレートと他の中性メタクリレート類を共重合したものであり、ジメチルアミエチルメタクリレートとメタクリレートの重合体を含み；Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓは、メタクリル酸と異なる割合のメタクリレート類を共重合したものであり、メタクリル酸とメチルメタクリレート（遊離カルボキシル基：エステル＝１：１）またはメタクリル酸とメチルメタクリレート（遊離カルボキシル基：エステル＝１：２）を含み；Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳは、４級アミン官能基を含むあるアクリル酸とメタクリレートとの共重合体であり、１０％の４級アミン基を含むアクリル酸とメタクリレートとの共重合体、および５％の４級アミン基を含むアクリル酸とメタクリレートの共重合体を含む。

【0189】

さらに、前記ポリマー担体は、
オイドラギットＥ ＰＯを含む、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレート（１：２：１）の共重合体であるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００（オイドラギットＥ１００）、
メタクリル酸共重合体Ａ型であって、メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：１）のアニオン共重合体であるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００）、
メタクリル酸とメチルメタクリレート（１：２）の共重合体であるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００（オイドラギットＳ１００）
からなる群から選択される。

【0190】

また、本発明のグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体組成物および製剤に使用される他の賦形剤の例として、例えば錠剤および／またはカプセル剤希釈剤のような希釈剤、甘味料または着香料、酸化防止剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、例えば錠剤崩壊剤のような崩壊剤、例えば錠剤および／またはカプセル剤滑剤のような滑剤、流動化剤／粘着防止剤、放出調節剤、安定剤、コーティング剤、着色剤、錯化剤、乳化剤および／または可溶化剤、矯味剤および香料が挙げられるが、これらに限定されないことを理解されるべきである。

【0191】

本発明に適用される希釈剤の例として、ω−３脂肪酸またはその誘導体、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ケイ化微結晶セルロースを含むセルロース、サッカリン酸ナトリウム、グルコースおよび／またはグリシンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明に適用される錠剤および／またはカプセル剤希釈剤として、前記希釈剤の他に、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース粉末、デキストラン結合剤、フルクトース、カオリン、デンプン、アルファー化デンプン、圧縮糖と菓子用糖、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0192】

本発明に適用される甘味料または着香料の例として、精油、水溶性抽出物、糖、単糖、オリゴ糖、アルドース、ケトース、デキストロース、マルトース、乳糖、グルコース、フルクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、エリトリトール、ペンチトール、ヘキシトール、マルチトール、アセスルファムカリウム、ソーマチン、リクイリチゲニン、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、サッカリン酸ナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、オイゲニルホルメートアルデヒド着香料、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0193】

本発明に適用される酸化防止剤の例として、α−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、チオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0194】

本発明に適用される界面活性剤の例として、例えばラウリル硫酸ジエタノールアンモニウム塩のようなアルキル硫酸塩；例えばドデシルベンゼンスルホン酸カルシウムのようなアルキルアリールスルホネート；例えばノニルフェノール−Ｃ１８エトキシレートのようなアルキルフェノール−オキシアルキレン付加生成物；例えばトリデシルアルコール−Ｃ１６エトキシレートのようなアルコール−アルキレンオキシド付加生成物；例えばステアリン酸ナトリウムのような石鹸類；例えばジブチルナフタレンナトリウムのようなアルキルナフタレンスルホネート；例えばビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウムのようなスルホコハク酸ジアルキルエステル；例えばソルビトールオレエートのようなソルビトールエステル；例えばラウリルメチルアンモニウムクロリドのような四級アンモニウム；例えばポリエチレングリコールステアレートのような脂肪酸のポリエチレングリコールエステル；エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体；モノアルキルホスフェートの塩およびジアルキルホスフェートの塩；例えばダイズ油、ナタネ油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ヤシ油、コーン油、綿実油、アマニ油、パーム油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、キリ油などの植物油；前記植物油のエステル、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0195】

本発明に適用される充填剤の例として、微結晶セルロースまたはリグノセルロース（微結晶セルロースおよびケイ化微結晶セルロースを含む）のようなセルロース誘導体、乳糖、無水乳糖または乳糖一水和物、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、マンニトール（マンニトールＰｅａｒｌｉｔｏｌ ＳＤ ２００を含む）、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、コーンスターチ、加工コーンスターチ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムのような無機塩、デキストリン／グルコース結合剤、マルトデキストリン、圧縮糖および他の既知の増量剤あるいは充填剤、および／またはそれらの２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0196】

本発明に適用される結合剤の例として、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦを含む）、コーンスターチ、アルファ化デンプン、加工コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）（ヒプロメロース２２０８を含む）、乳糖、アラビアゴム、エチルセルロース、酢酸セルロース、およびカルナウバワックス、パラフィンワックス、セチルワックス、ポリエチレン系または微結晶ワックスのようなワック結合剤、ならびに他の一般の結合剤および／またはそれらの２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、前記結合剤に加えて、本発明に適用される錠剤結合剤として、アルギン酸、微結晶セルロース、デキストリン、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドンおよびシロップ、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0197】

本発明に適用される崩壊剤の例として、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、ポテトスターチ、アルファ化デンプン、コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび他の既知の崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの特定の崩壊剤は、本発明の前記製剤に適用される。例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｍ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０（登録商標）およびＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＩＮＦ−１０（登録商標）からなる群から選択されるクロスポビドンＸＬ−１０のような任意のグレードのクロスポビドンを使用することができる。さらに、本発明に適用される錠剤崩壊剤は、前記崩壊剤に加えて、アルギン酸、ポラコリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびアルファ化デンプン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0198】

本発明に適用される滑剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバワックス、ステアリン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硫酸ラウリルナトリウム、グリセリルパルミトステアレート、パルミチン酸、ミリスチン酸および水素化植物油脂、ならびに他の既知の滑剤および／またはそれらの２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明に適用される錠剤および／またはカプセル剤滑剤は、前記滑剤に加えて、ベヘン酸グリセリル、軽質鉱物油、ポリエチレングリコール、硬精製ステアリン酸、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0199】

本発明に適用される流動化剤／粘着防止剤の例として、シリカ、コロイダルシリカ、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ならびに凝集したケイ酸塩およびシリカヒドロゲルなどの他の形態のシリカが挙げられるが、これらに限定されない。

【0200】

本発明に適用される放出調節剤の例として、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチルセルロース、メタクリル酸（エステル）ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ガム、セルロースエーテル、タンパク質由来の物質、ナイロン、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリ塩化ビニル、ポリビニルピロリドン、酢酸フタル酸セルロースおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0201】

本発明に適用される安定剤の例として、オレイン酸およびそのナトリウム塩のような脂肪酸、コール酸およびデオキシコール酸、ステアリン酸アミドのようなカチオン性脂質、ならびにホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、リン脂質酸およびホスファチジルグリセロールのようなアニオン性安定剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、安定剤は、オレイン酸である。

【0202】

本発明に適用されるコーティング剤の例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬用釉薬、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、メタクリル酸共重合体、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバワックス、微結晶ワックス、ゼインおよびオパドライ０３Ｋ１２４２９のようなオパドライ、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0203】

本発明に適用される着色剤の例として、カラメル、赤色の着色剤、黄色の着色剤、黒色の着色剤またはそれらの混合物、酸化第二鉄、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0204】

本発明に適用される錯化剤の例として、エチレンジアミン四酢酸およびその塩（ＥＤＴＡ）、エデト酸、ゲンチジン酸エタノールアミド、硫酸オキシキノリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0205】

本発明に適用される乳化剤および／または可溶化剤の例として、アラビアガム、コレステロール、ジエタノールアミン、モノステアリン酸グリセリン、ラノリンアルコール、レシチン、モノ−およびジ−グリセリド、モノエタノールアミン、オレイン酸、オレイルアルコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油、ポリオキシエチレン４０硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール１０オレイルエーテル、ポリオキシエチレン２０セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン４０モノステアレート、ポリソルベート２０（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０）、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジアセテート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ステアリン酸、トリエタノールアミン、乳化ワックス、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0206】

本発明に適用される矯味剤および香料の例として、アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸ナトリウム、橙花油、ペパーミント、ペパーミントオイル、ペパーミントスピリット（ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ ｓｐｉｒｉｔ）、ローズオイル、濃いローズ水（ｓｔｒｏｎｇｅｒ ｒｏｓｅ ｗａｔｅｒｓｔｒｏｎｇｅｒ ｒｏｓｅ ｗａｔｅｒ）、チモール、トルバルサムチンキ（ｔｏｌｕ ｂａｌｓａｍ ｔｉｎｃｔｕｒｅ）、バニラ、バニラチンキ、バニリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0207】

本発明に適用される溶媒の例として、アセトン、アルコール、無水エタノール、希アルコール、ペンテン水和物、安息香酸ベンジル、ブタノール、四塩化炭素、クロロホルム、コーン油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキサンジオール、イソプロパノール、メタノール、ジクロロメタン、メチルイソブチルケトン、鉱油、落花生油、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用水、滅菌注射用水、滅菌リンス水、純水、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0208】

単位投与量の製剤中の活性化合物量は、特定の用途に応じて、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、より好ましくは約２．５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲内で変動または調整され、さらに好ましくは約５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲内で変動または調整される。

【0209】

具体的には、本発明の単位錠剤中のグルコキナーゼ活性化剤の含有量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約１５０ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。

【0210】

以下、添付の図面および具体的な実施例を参照して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。本発明の技術に基づいてなされる様々な修正および置換は本発明の範囲内に含まれる。

【実施例】

【0211】

グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製
本発明で使用される化学薬品は、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｊａｐａｎ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ ＵＳ、ＳＣＲ Ｃｈｉｎａ、Ａｓｈｌａｎｄ ＵＳ、ＦＭＣ ＵＳ、ＪＲＳ Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ ＵＳ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ、ＢＡＳＦ、Ｚｈｅｎｘｉｎｇ Ｃｈｉｎａなどの会社から市販されている。製造装置および分析試験装置は、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、Ｎｉｋｏｎ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ、Ｂｒｕｋｅｒ、Ｇｅａ Ｎｉｒｏ、Ｋｏｒｓｃｈ、Ｅｒｗｅｋａ、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃａｎａｄａ；Ｗａｒｔｅｒｓ，ＵＳ；ＴＡ，ＵＳ；ＳＯＴＡＸ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥなどの会社から市販されている。

【0212】

Ｉ．グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製
１．１固体分散体の噴霧乾燥前の溶液の調製

【0213】

実施例１（活性成分とポリマーの重量比は１：９）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）６．７５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、０．７５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの黄色からオレンジ色の溶液を得た。

【0214】

実施例２（活性成分とポリマーの重量比は３：７）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）５．２５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、２．２５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの黄色からオレンジ色の溶液を得た。

【0215】

実施例３（活性成分とポリマーの重量比は５：５）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）３．７５を秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、３．７５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの黄色からオレンジ色の溶液を得た。

【0216】

実施例４（活性成分とポリマーの重量比は７：３）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）２．２５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、５．２５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの黄色からオレンジ色の溶液を得た。

【0217】

実施例５（活性成分とポリマーの重量比は８：２）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）１．５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、６ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの黄色からオレンジ色の溶液を得た。

【0218】

実施例６（活性成分とポリマーの重量比は９：１）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）０．７５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、６．７５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの黄色からオレンジ色の溶液を得た。

【0219】

実施例７（活性成分とポリマーの重量比は６：４）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）３．０ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、４．５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの黄色からオレンジ色の溶液を得た。

【0220】

実施例８（活性成分とポリマーの重量比は４：６）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）４．５ｇを秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）に加え、完全に溶解した後、３．０ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して５０ｍｌの黄色からオレンジ色の溶液を得た。

【0221】

実施例９（活性成分とポリマーの重量比は５：５）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００，Ｅｖｏｎｉｋ Ｇｅｒｍａｎｙ）１８７．５を秤量し、攪拌しながら無水エタノール（Ｚｈｅｎｘｉｎｇ Ｃｈｉｎａ）に加え、完全に溶解した後、１８７．５ｇの化合物ＨＭＳ５５５２を添加し、引き続き攪拌して２５００ｍｌの黄色からオレンジ色の溶液を得た。

【0222】

１．２グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製
グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体は、上記で調製した溶液を噴霧乾燥することにより調製した。得られた固体分散体の番号は上記実施例の番号に対応する。本発明に適用される噴霧乾燥装置として、Ｎｉｒｏ ＧＥＡ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．、Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ、ＰｒｏＣｅｐｔおよびＳＰＸ ＡＮＨＹＤＲＯＵＳ社によって製造された噴霧乾燥装置が挙げられるが、これらに限定されない。噴霧乾燥は、液滴が装置壁に到達するときに十分に乾燥されるように、乾燥ガスの適切な送風温度、送風量、給液速度、および霧化圧力を選択することによって行われる。これは、乾燥した液滴が基本的に固体になることを確保するのに役立ち、微粉末を形成することができ、壁をくっつかず、サイクロンでの捕集が困難になることもない。製品が品質要求を確実に満たすために、得られた粉末を二次乾燥する。

【0223】

噴霧乾燥法によるグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体の調製の製造プロセスの説明
前記実施例１〜８で調製した溶液を噴霧乾燥して固体分散体を調製した。この際、噴霧乾燥機の送風温度を９０〜１５０℃、送風速度を０．３〜０．５ｍ^３／ｍｉｎ、気流の流速を１５〜３０Ｌ／ｍｉｎ、前記溶液の噴霧速度を５〜７ｍＬ／ｍｉｎに設定し、噴霧乾燥して、固体分散体１〜８を得た。
前記実施例９で調製した溶液を噴霧乾燥して固体分散体を調製した。この際、噴霧乾燥機の送風温度を９０〜１５０℃、送風速度を２０〜３０ｋｇ／ｈ、気流の流速を３〜３０ｋｇ／ｈ、前記溶液の噴霧速度を５〜２００ｍＬ／ｍｉｎに設定し、噴霧乾燥して、固体分散体９を得た。

【0224】

以上のように、固体分散体１〜９をそれぞれ調製した。固体分散体１中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は１０％；固体分散体２中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は３０％；固体分散体３中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は５０％；固体分散体４中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は７０％；固体分散体５中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は８０％；固体分散体６中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は９０％；固体分散体７中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は６０％；固体分散体８中化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は４０％；固体分散体９中の化合物ＨＭＳ５５５２の質量分率は５０％であった。

【0225】

ＩＩ．グルコキナーゼ活性化剤の錠剤の製造
コーティング錠剤は、前記「グルコキナーゼ活性化剤錠剤の錠剤の製造」の項に記載の処方、または別の処方を用いて製造することができる。コーティング膜の機能は、主に硬度を増加させ、耐湿性を高め、外観を向上させ、嚥下等を容易にするなどがある。グルコキナーゼ活性化剤のコーティング錠剤の製造工程は、以下の工程を含む。
（１）グルコキナーゼ活性化剤の錠剤の製造。ここで、錠剤の処方および製造プロセスは上記と同じである。
（２）コーティング液の調製：攪拌しながら固形分が１５重量％のコーティング懸濁液を調製し、均一に攪拌する。
（３）コーティング：錠剤の芯部を秤量し、コーティングポットに入れ、コーティング機の温度が３０〜６０℃に達した後、コーティングが始まった。目的のコーティング重量増加は、２重量％〜４重量％であり、そして、コーティング液の噴霧は、所望の重量増加を達成した後に停止し、コーティング機を２５〜３０℃に冷却した後、錠剤を得た。
この方法に従って、以下の投与量のグルコキナーゼ活性化剤のコーティング錠剤を製造した。これらのコーティング錠剤の処方を以下の表に示す。

【0226】

実施例１０ ５ｍｇ錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は５ｍｇ。

【0227】

実施例１１ １００ｍｇ錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は１００ｍｇ。

【0228】

実施例１２ ２５ｍｇ錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は２５ｍｇ。

【0229】

実施例１３ ７５ｍｇ錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は７５ｍｇ。

【0230】

実施例１４ ２５ｍｇ錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は２５ｍｇ。

【0231】

実施例１５ ５０ｍｇ錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は５０ｍｇ。

【0232】

実施例１６ １００ｍｇ錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は１００ｍｇ。

【0233】

ＩＩＩ．グルコキナーゼ活性化剤のコーティング錠剤の製造
コーティング錠剤は、前記「グルコキナーゼ活性化剤錠剤の錠剤の製造」の項に記載の処方、または別の処方を用いて製造することができる。コーティング膜の機能は、主に硬度を増加させ、耐湿性を高め、外観を向上させ、嚥下等を容易にするなどがある。グルコキナーゼ活性化剤のコーティング錠剤の製造工程は、以下の工程を含む。
（１）グルコキナーゼ活性化剤の錠剤の製造。ここで、錠剤の処方および製造プロセスは上記と同じである。
（２）コーティング液の調製：攪拌しながら固形分が１５重量％のコーティング懸濁液を調製し、均一に攪拌する。
（３）コーティング：錠剤の芯部を秤量し、コーティングポットに入れ、コーティング機の温度が３０〜６０℃に達した後、コーティングが始まった。目的のコーティング重量増加は、２重量％〜４重量％であり、そして、コーティング液の噴霧は、所望の重量増加を達成した後に停止し、コーティング機を２５〜３０℃に冷却した後、錠剤を得た。
この方法に従って、以下の投与量のグルコキナーゼ活性化剤のコーティング錠剤を製造した。これらのコーティング錠剤の処方を以下の表に示す。

【0234】

実施例１７ ５０ｍｇコーティング錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は５０ｍｇ。

【0235】

実施例１８ ７５ｍｇコーティング錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は７５ｍｇ。

【0236】

ＩＶ．グルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤の製造
カプセル剤の製造方法１：
（１）秤量および篩掛け：処方量の各成分を秤量し、篩に掛けて用意した。
（２）造粒：内部添加型微結晶セルロース、固体分散体（上記で製造した固体分散体９）およびヒドロキシプロピルセルロースを湿式造粒機に入れ、所定のパラメータで予備混合し、秤量された純水を加えて湿式造粒を行い、排出した後、ミルで湿式整粒を行い、粒子のＬＯＤが２〜３重量％になるまで乾燥させ、次いでミルで乾式整粒を行った。
（３）カプセル充填：粒子をカプセルに充填した。本発明に適用されるカプセル殻のタイプは、動物由来のゼラチンカプセル剤、植物由来のＨＰＭＣカプセル剤、腸溶カプセル剤、軟カプセル剤などが挙げられる。

【0237】

実施例１９ ５０ｍｇカプセル剤の処方（１０００粒に準拠する）、即ち、活性成分量は５０ｍｇ。

【0238】

カプセル剤の製造方法２：
（１）秤量および混合：処方量の各成分を秤量し、混合して用意した。
（２）カプセル充填：混合した粉末をそのままカプセルに充填した。本発明に適用されるカプセル殻のタイプは、動物由来のゼラチンカプセル剤、植物由来のＨＰＭＣカプセル剤、腸溶カプセル剤、軟カプセル剤などが挙げられる。

【0239】

実施例２０ ５０ｍｇカプセル剤の処方（１０００粒に準拠する）、即ち、活性成分量は５０ｍｇ。

【0240】

実施例２１ ２５ｍｇカプセル剤の処方（１０００粒に準拠する）、即ち、活性成分量は２５ｍｇ。

【0241】

Ｖ．比較例
実施例１２および実施例１３中の固体分散体９を化合物ＨＭＳ５５５２の原薬粉末にそれぞれ置き換え、処方中の微結晶セルロース量を調整し、それ以外の組成と割合を変えず、前記グルコキナーゼ活性化剤の錠剤の製造プロセスを用いて、比較例１および比較例２を調製した。

【0242】

比較例１ ２５ｍｇ錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は２５ｍｇ。

【0243】

比較例２ ７５ｍｇ錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は７５ｍｇ。

【0244】

実施例１２および実施例１３中の固体分散体９を化合物ＨＭＳ５５５２の原薬粉末とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（オイドラギットＬ１００）にそれぞれ置き換え、それ以外の組成と割合を変えず、前記グルコキナーゼ活性化剤の錠剤の製造プロセスを用いて、比較例３および比較例４を調製した。

【0245】

比較例３ ２５ｍｇ錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は２５ｍｇ。

【0246】

比較例４ ７５ｍｇ錠剤の処方（１０００錠に準拠する）、即ち、活性成分量は７５ｍｇ。

【0247】

他の投与量や規格のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤も同じ方法で調製される。

【0248】

ＶＩ．テスト
１．人体におけるグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の薬物動態
上記実施例で製造した錠剤を使用するか、または上記実施例と同様にして錠剤を製造した。単回投与漸増（ＳＡＤ）試験において、健康な被験者にそれぞれ５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇの活性成分で単回経口投与した後、活性成分の血漿濃度は急速に上昇し、ピークに達するまでの平均時間は、１．２５〜２．５時間であり、その後、穏やかに低下し、消失相半減期は、約４．５〜７．５時間であった。

【0249】

上記実施例で製造した錠剤を使用するか、または上記実施例と同様にして錠剤を製造した。反復投与漸増（ＭＡＤ）試験において、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者に２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇの活性成分で単回経口投与した後、活性成分の血漿濃度は、急速に上昇し、ピークに達するまでの平均時間は１．５〜２時間であり、その後、穏やかに低下し、消失相半減期は、約６．８〜８．６時間であり、健康な被験者と有意差はなかった；２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇを毎日２回５．５日間連続経口投与して安定状態になった後、活性成分の血漿濃度のピークに達するまでの平均時間は、１．５〜３時間であり、消失相半減期は、約７．７〜１０．３時間であり、血漿中曝露量は、Ｔ２ＤＭ患者への単回投与に比べてほとんど蓄積していない（蓄積比の範囲は１〜１．８）。

【0250】

実施例１２で製造した化合物ＨＭＳ５５５２の錠剤を用いて、健康な被験者（ＨＶ）およいＴ２ＤＭ患者（Ｔ２ＤＭ）に、５０ｍｇの活性成分、即ち、活性成分が２５ｍｇである錠剤２錠を単回経口投与した後の血中濃度−時間曲線を図２に示す。

【0251】

２．ＰＢＰＫモデルでシミュレーションしたヒト腸管におけるグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の吸収
Ｓｉｍｃｙｐソフトウェアを使用することによりＰＢＰＫモデルを構築し、空腹時の健康な被験者に５０ｍｇのＨＭＳ５５５２錠剤を単回経口投与した後のヒト腸管における化合物ＨＭＳ５５５２の吸収程度および主要な吸収部位をシミュレーションした。
図３は、ＰＢＰＫモデルでシミュレーションした、空腹時、健常人に５０ｍｇを単回投与した時のグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の腸管での平均溶出と吸収のグラフである。図から分かるように、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤は腸管で急速に溶出し、３０分間内に溶出率が９０％以上に達した。溶出と比較して、グルコキナーゼ活性化剤は完全に吸収されたが、吸収速度はやや遅く、投与後約２〜３時間で吸収プラットフォームに達した。これは臨床で観察されたグルコースキナーゼ活性化剤の人体中の血漿濃度のピークに達するまでの時間と一致し、このモデルが人体におけるグルコキナーゼ活性化剤の溶解および吸収の良好な予測を与え得ることを示した。
図４は、ＰＢＰＫモデルでシミュレーションした、空腹時、健常人に５０ｍｇを単回投与した時のグルコキナーゼ活性化剤のヒト腸管の異なる部位の吸収分率を示した。ＨＭＳ５５５２錠剤は、ヒトに単回投与した後、主要な吸収部位が腸管先端の十二指腸、空腸Ｉ段と空腸ＩＩ段に位置し、三者の吸収分率の合計は、０．８であり、総吸収率（０．９２）の８７％を占めた。

【0252】

３．ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験
錠剤およびカプセル剤の溶出率は、「中国薬局方」（２０１０年版）のパドル法を採用し、ｐＨ１．２および／またはｐＨ４．５および／またはｐＨ６．８の３種類の異なる溶出媒体への溶出をそれぞれ測定し、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、４５分間および６０分間でそれぞれ５ｍｌのサンプルを採取し、ＨＰＬＣ分析を行った。
上記の測定方法に従って、上記の５種類の投与量規格の錠剤およびカプセル剤を測定し、それらの溶出率の結果は、以下の通りである。

【0253】

表１：実施例１２で製造された２５ｍｇ錠剤の溶出結果

【0254】

表２：実施例１０で製造された５ｍｇ錠剤の溶出結果

【0255】

表３：実施例１７で製造された５０ｍｇコーティング錠剤の溶出結果

【0256】

表４：実施例１８で製造された７５ｍｇコーティング錠剤の溶出結果

【0257】

表５：実施例１１で製造された１００ｍｇ錠剤の溶出結果

【0258】

表６：実施例２１で製造された２５ｍｇカプセル剤の溶出結果

【0259】

表７：実施例１３で製造された７５ｍｇ錠剤の溶出結果

【0260】

表８：実施例１４で製造された２５ｍｇ錠剤の溶出結果

【0261】

表９：実施例１５で製造された５０ｍｇ錠剤の溶出結果

【0262】

表１０：実施例１６で製造された１００ｍｇ錠剤の溶出結果

【0263】

表１１：比較例１で製造された２５ｍｇ錠剤の溶出結果

【0264】

表１２：比較例２で製造された７５ｍｇ錠剤の溶出結果

【0265】

表１３：比較例３で製造された２５ｍｇ錠剤の溶出結果

【0266】

表１４：比較例４で製造された７５ｍｇ錠剤の溶出結果

【0267】

結論：
本発明の固体分散体の技術により製造された経口製剤は、異なるｐＨ条件下で溶出率に有意な差があるが、通常の方法で製造された錠剤は、この特徴を示さない。図５に示すように、錠剤の製造プロセス及び処方の構成は、同じまたは類似しているが、化合物ＨＭＳ５５５２の存在形態によって、経口製剤中の有効成分である化合物ＨＭＳ５５５２は、異なる溶出特性を示す、即ち純粋なＨＭＳ５５５２粉末（比較例２）、ＨＭＳ５５５２＋Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の単純混合物（比較例４）または固体分散体（実施例１３）である。
上記の違いから、本発明の固体分散体の技術により製造された錠剤の溶出は、ｐＨ依存型、すなわちｐＨ１．２〜４．５では３０分間溶出度が４５％以下、ｐＨ６．０〜７．０では３０分溶出度が８５％以上（表１〜１０）であることが明らかになった。
さらに、図７〜９に示すように、比較例２と比較例４で製造された錠剤は、ｐＨ１．２、ｐｈ４．５、ｐｈ６．８では、３０分間溶出結果が近かった。一方、本発明の固体分散体の技術により製造された錠剤を用いた実施例１３で、３０分間溶出率は、ｐＨ１．２、ｐＨ４．５、ｐＨ６．８でそれぞれ１６．２％、２４．６％、８８．６％であった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】