特許 6915907 尿酸排泄を促進するＵＲＡＴ１阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6915907

(24)【登録日】2021年7月19日

(45)【発行日】2021年8月4日

(54)【発明の名称】尿酸排泄を促進するＵＲＡＴ１阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/56 20060101AFI20210727BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20210727BHJP

   C07D 491/052 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20210727BHJP

   A61K 31/4162 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20210727BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20210727BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/56 BCSP

   C07D471/04 106A

   C07D471/04 108A

   C07D491/052

   A61K31/437

   A61K31/416

   A61K31/4162

   A61P13/12

   A61P19/06

【請求項の数】10

【全頁数】31

(21)【出願番号】特願2019-565209(P2019-565209)

(86)(22)【出願日】2018年5月25日

(65)【公表番号】特表2020-521757(P2020-521757A)

(43)【公表日】2020年7月27日

(86)【国際出願番号】CN2018088400

(87)【国際公開番号】WO2018214961

(87)【国際公開日】20181129

【審査請求日】2020年1月23日

(31)【優先権主張番号】201710386922.4

(32)【優先日】2017年5月26日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】517390926

【氏名又は名称】江▲蘇▼新元素医▲薬▼科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＡＴＯＭ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】特許業務法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】史▲東▼方

(72)【発明者】

【氏名】朱江▲華▼

(72)【発明者】

【氏名】▲顧▼杰

(72)【発明者】

【氏名】承曦

(72)【発明者】

【氏名】▲楊▼▲艶▼

(72)【発明者】

【氏名】周禾

(72)【発明者】

【氏名】李▲鵬▼▲飛▼

(72)【発明者】

【氏名】▲呉▼帆

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５３９７５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５６−１８９７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０６０６５０１０（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２３１／５６

Ａ６１Ｋ ３１／４１６

Ａ６１Ｋ ３１／４１６２

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ １９／０６

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４９１／０５２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学上許容される塩：

【化1】

式中、
Ａは、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、又はＳを含有するか又は含有しない非芳香族６員環であり；
環Ｂは、２個のＮ原子を含有する５員芳香環又はフラン環であり；
Ｚ、Ｅ、又はＸは、それぞれ独立してＣ又はＮ原子であり；
Ｇは、Ｎ又はＯ原子であり、且つＧがＯ原子である場合、Ｚ、Ｅ、及びＸのいずれかがＣ原子であり、ＧがＮ原子である場合、Ｚ、Ｅ、及びＸのうちの１つだけがＮ原子であり；
Ｙは、カルボニル、硫黄、スルホン、スルホキシド、任意に置換されたメチレン又はイミノであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５置換アルキル、Ｃ_１−３置換アミノ基、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３置換アルコキシ、又はＣ_１−５アルキルチオから選択される１種又は多種であり；
Ｒ^２は、水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３置換アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル、Ｃ_１−３置換アミノ基、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５置換アルコキシ、又はＣ_１−５アルキルチオから選択される１種又は多種であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４置換アルキル、又はＣ_３−４シクロアルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｙにおける置換基は、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、又はＣ_１−３アルコキシから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３における置換基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、又はシアノ基から選択される。

【請求項2】

Ａ環は、シクロヘキセン環、又は少なくとも１つのＯ原子及び／又はＮ原子を含有する非芳香族６員環であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

【請求項3】

Ａ環は、シクロヘキセン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン、又は１，２，５，６−テトラヒドロピリミジンであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、又はＣ_１−３アルコキシから選択される１種又は多種であり、ｍは０、１、又は２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^２は水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ビニル、エチニル、Ｃ_１−２アルキル、置換されたＣ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、置換されたＣ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２アルキルチオ、置換されたＣ_１−２アルキルチオから選択される１種又は多種であり、前記置換基は重水素、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_３−４シクロアルキル、又はまたはＣ_１−３アルコキシであり、ｎは０、１、又は２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又はシクロブチルから選択される１種又は多種であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

【請求項7】

下記の式で表される化合物から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩：

【化2】

【請求項8】

活性成分として請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩と、薬学上許容される補助成分と、を含む、医薬組成物。

【請求項9】

尿酸排泄促進医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。

【請求項10】

高尿酸血症、腎臓病、又は痛風の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物化学分野に属し、具体的には、尿酸排泄促進作用を有するＵＲＡＴ１阻害剤化合物及びこれらの化合物の応用に属する。

【背景技術】

【0002】

痛風は高尿酸血症によって起こされた一般的な関節炎である。現在、世界中で１億人近くの痛風患者があり、その市場規模は巨大である。統計によると、ヨーロッパの痛風の発生率は約１〜２％で、ほとんどが中年以上の男性である（非特許文献１）。米国の痛風患者数は８３０万人に達する（非特許文献２）。中国の高尿酸血症の患者数は約１．２億人で、痛風患者数は５０００万人を超え、男性の痛風患者は女性より遥かに高い。

【0003】

一般的には、臨床的に人体の血中尿酸濃度が６．８ｍｇ／ｄＬを超える場合、高尿酸血症と呼ばれる。尿酸濃度が血中の溶解度の上限を超えると、尿酸塩のため、人体組織の滑液、周辺関節の軟骨、耳の耳介、肘頭滑液包等の部位において結晶沈殿の蓄積が起こり（非特許文献３）、反復炎症性関節炎を誘発し、痛風フレアを引き起こし、最終的に重度の慢性関節病変、更には骨びらんになる可能性がある（非特許文献４）。尿酸塩結晶を形成して皮下組織に沈着すると、痛風結節を形成し、人体の表皮組織を破壊し、痛みや感染を引き起こす可能性がある。

【0004】

現在、痛風の標準化治療プログラムには尿酸濃度を下げる治療（ｕｒａｔｅ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ，ＵＬＴ）が含まれ、ＵＬＴとして血中尿酸濃度を飽和濃度より低くさせて尿酸塩の結晶を形成しなく、そして病変部の尿酸塩結晶を溶解することができる。体内の尿酸塩結晶が消失すると、痛風は形成されなくなる。アメリカリウマチ学会（ＡＣＲ）及びヨーロッパリウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）は、痛風病患の血中尿酸濃度を６ ｍｇ／ｄＬ以下に低下させ、痛風結節病患者の血中尿酸濃度を５ｍｇ／ｄＬ以下に低下させることを推奨している。研究によって、血中尿酸濃度を継続的に低下させると、臨床的痛風の重症度を減少させ、急性痛風フレアの発生率を下げることができ（非特許文献５）、痛風結節の大きさ及び数を減少させる（非特許文献６）ことが示されている。

【0005】

作用メカニズムによると、ＵＬＴは主に尿酸産生の減少（キサンチンオキシダーゼ阻害剤等）と尿酸排泄の促進（例えば、ＵＲＡＴ１阻害剤）に分けられる。キサンチンオキシダーゼ阻害剤としてフェブキソスタットとアロプリノールがあり、ヨーロッパ及びアメリカの痛風病患の第一選択治療薬であり、多くの研究によって、８０〜８５％程度の高尿酸血症の要因は、尿酸排泄機能の低下である（非特許文献７）。このため、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の臨床的な治療効果は理想ではなく、約４０〜８０％の疾患は尿酸産生阻害剤によって血中尿酸レベルを制御するという目標を達成することができない（非特許文献８）。アロプリノールの臨床的な効用が低く（非特許文献９）、ほとんどの患者では３００ｍｇ／日の投与を受けた後、血中尿酸の濃度が目標値に達しておらず、そしてフェブキソスタットは、重度の心血管及び胃腸の不快感の副作用を伴い、肝臓毒性を有する。このため、アメリカリウマチ学会の治療指南では、尿酸の排泄を促進するための薬剤の追加が推奨されている（非特許文献１０）。

【0006】

尿酸排泄促進剤は高尿酸血症及び痛風の治療に対して非常に重要であり、その作用メカニズムは尿酸の腎近位尿細管における再吸収を抑制し、尿酸の腎臓排泄を促進することによって尿酸の濃度を低下させるという目標を達成することである。アニオントランスポーターチャネルタンパク質１（ｈｕｍａｎ ｕｒａｔｅ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １， ｈＵＲＡＴ１）は有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ）のスーパーファミリーメンバーであり、それは遺伝子ＳＬＣ２２Ａ１２によってコードされ、ｃＤＮＡには多くの変異があり、異常な尿酸代謝を引き起こす可能性がある。ｈＵＲＡＴ１タンパクは、ヒト腎近位尿細管上皮細胞の刷子縁膜に特異的発現し、人体の主要な尿酸再吸収タンパクであり、糸球ろ過後の尿酸再吸収の約９０％以上をコントロールしている（非特許文献１１）。ｈＵＲＡＴ１の輸送を抑制することによって、尿酸の再吸収を効果的に減らし、腎臓での尿酸の排泄を促進し、体内の血中尿酸レベルを下げる効果を達成することができる（非特許文献１１）。

【0007】

現在主に使用されている痛風を治療するためのＵＲＡＴ１阻害剤として、ベンズブロマロン（Ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）、ズラムピック（Ｚｕｒａｍｐｉｃ）、プロベネシド、及びスルフィンピラゾンがある。ベンズブロマロンは世界で最も効果的な尿酸排泄薬であるが、ベンズブロマロンの重度の肝毒性のため、米国市場へ進入できず、そして、２００３年に大部分のヨーロッパの国々において販売中止になった（非特許文献１２）。その別の欠点は、肝臓ＣＹＰ２Ｃ９酵素に対して比較的強い抑制作用を有している。しかしながら、より優れた痛風治療薬物が欠乏している市場の現状から、中国、ドイツ、日本、ブラジル、ニュージーランド等の２０以上の国では、依然として広く使われている。プロベネシドとスルフィンピラゾンの治療効果が非常に乏しく、そして副作用も大きい。

【0008】

レシヌラド（Ｌｅｓｉｎｕｒａｄ）（ＲＤＥＡ−５９４）、製品名ズラムピック（Ｚｕｒａｍｐｉｃ）は、新たなＵＲＡＴ１阻害剤であり、Ａｒｄｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓにより開発されたものである。アストラゼネカ社は２０１２年に１２．６億ドルでＡｒｄｅａを買収した後、当該薬剤を取った。ズラムピックは、２０１５年１２月及び２０１６年２月にアメリカとヨーロッパにおいて、２００ｍｇ／日の投与量でアロプリノールと併用することが許可された。その治療効果はベンズブロマロン（５０〜８０ｍｇ／日）よりはるか低い。ズラムピックとフェブキソスタットを併用して痛風を治療するＩＩＩ期臨床によって、２００ｍｇズラムピック＋８０ｍｇフェブキソスタットの併用グループ及び慰め薬グループ（８０ｍｇフェブキソスタット単独）は、１２か月の尿酸抑制治療をした後、血中尿酸ｓＵＡ＜５ｍｇ／ｄｌの人の割合に有意差がない。更に、ズラムピックは下記のような副作用がある：（１）当該薬剤は、致命的な心血管疾患、致命的でない心筋梗塞又は脳性麻痺等の主要な心血管系の副作用を引き起こす可能性がある。（２）ズラムピックでは、治療の初め、腎機能に関連する副作用が可能であり、４００ｍｇを単独で服用する場合、重篤な不良の発生率が最も高くなり、このため、臨床的に高用量の単回使用は禁止されており、そして治療前後の腎機能に対しての定期検査が必要である。このため、ＦＤＡでは、ズラムピックに対してラベルにブラックボックスで重度の腎毒性をつけることが要求されている。（３）当該薬剤は、軽度から中度の肝臓障害を引き起こす可能性がある。ＦＤＡではズラムピックの販売が許可されているが、顕著効果の欠如及び毒性が大きく、この製品の未来は薄暗い。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Michael Doherty, Tim L Jansen, George Nuki, et al. Gout: why is this curable disease so seldom cured?. Annals of the Rheumatic Diseases. 2012, 71(11): 1765-1770

【非特許文献2】Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheumatol 2011, 63(10): 3136-3141

【非特許文献3】Richette P, Bardin T. Gout. Lancet. 2010, 375(9711): 318-328

【非特許文献4】Schlesinger N. Difficult-to-treat gouty arthritis: a disease warranting better management. Drugs, 2011, 71(11):1413-1439

【非特許文献5】Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N. A retrospective study of the relationship between serum urate level and recurrent attacks of gouty arthritis: evidence for reduction of recurrent gouty arthritis with antihyperuricemic therapy. Arthritis Rheum. 2004, 51(3):321-325

【非特許文献6】Perez-Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI, et al. Effect of uratelowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis Rheumatology, 2002, 47(4):356-360

【非特許文献7】Cheeseman C. Solute carrier family 2, member 9 and uric acid homeostasis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 2009, 18(5): 428-432）

【非特許文献8】Edwards NL. Febuxostat: a new treatment for hyperuricaemia in gout. Rheumatology (Oxford). 2009, 48(2):15-19

【非特許文献9】Rashid N, Coburn BW, Wu YL, et al. Modifiable factors associated with allopurinol adherence and outcomes among patients with gout in an integrated healthcare system. Journal of Rheumatology. 2015, 42(3):504-512

【非特許文献10】Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout, part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care & Research. 2012, 64(10):1431-1446

【非特許文献11】Michael FW, Jutabha P, Quada B. Developing potent human uric acid transporter 1（hURAT1）inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry. 2011, 54:2701-2713

【非特許文献12】Jansen TL, Reinders MK, van Roon EN, et al. Benzbromarone withdrawn from the European market: another case of “absence of evidence is evidence of absence”. Clinical Experimental Rheumatology, 2004, 22(5):651

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、従来技術の基礎で新しい一連の化合物を提供し、毒性が低く効力が良いＵＲＡＴ１抑制剤を取って高尿酸血症及び痛風病気の治療に使用することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0011】

以下の形態で本発明の目的に達成できる。

【0012】

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩：

【化1】

【0013】

式中、
Ａは、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、又はＳを含有するか又は含有しない非芳香族６員環であり；
環Ｂは、２個のＮ原子を含有する５員芳香環又はフラン環であり；
Ｚ、Ｅ、又はＸは、それぞれ独立してＣ又はＮ原子であり；
Ｇは、Ｎ又はＯ原子であり、且つＧがＯ原子である場合、Ｚ、Ｅ、及びＸのいずれかがＣ原子であり、ＧがＮ原子である場合、Ｚ、Ｅ、及びＸのうちの１つだけがＮ原子であり；
Ｙは、カルボニル、硫黄、スルホン、スルホキシド、任意に置換されたメチレン又はイミノであり；
Ｒ^１は、水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５置換アルキル、Ｃ_１−３置換アミノ基、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３置換アルコキシ、又はＣ_１−５アルキルチオから選択される１種又は多種であり；
Ｒ^２は、水素、重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３置換アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル、Ｃ_１−３置換アミノ基、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５置換アルコキシ、又はＣ_１−５アルキルチオから選択される１種又は多種であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４置換アルキル、又はＣ_３−４シクロアルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｙにおける置換基は、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、又はＣ_１−３アルコキシから選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^３における置換基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、又はシアノ基から選択される。

【0014】

本発明においてｍが２又は３である場合、該化合物は２つのＲ^１を有し、該２つのＲ^１は同じでもよく、あるいはそれぞれ本発明のＲ^１に限定された基であってもよい。

【0015】

本発明においてｎが２又は３である場合、該化合物は２つのＲ^２を有し、該２つのＲ^２は同じでもよく、あるいはそれぞれ本発明のＲ^２に限定された基であってもよい。

【0016】

もう１つの形態として、Ａ環は、シクロヘキセン環、又は少なくとも1つのＯ原子若しくは／及びＮ原子を含有する非芳香族6員環である。

【0017】

１つの好ましい形態として、Ａ環は、シクロヘキセン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン、又は１，２，５，６−テトラヒドロピリミジンである。

【0018】

１つの好ましい形態として、Ｒ^１は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、又はＣ_１−３アルコキシから選ばれた一種又は多種であり、ｍは０、１、又は２である。

【0019】

１つの好ましい形態として、Ｒ^１は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシから選ばれた一種又は多種であり、ｍは０、１、又は２である。

【0020】

１つの好ましい形態として、Ｒ^２は水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ビニル、エチニル、Ｃ_１−２アルキル、置換Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、置換Ｃ_１−２アルコキシ、Ｃ_１−２アルキルチオ、置換Ｃ_１−２アルキルチオから選ばれた一種又は多種であり、その置換基は重水素、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_３−４シクロアルキル、又はＣ_１−３アルコキシであり、ｎは０、１、又は２である。

【0021】

１つの好ましい形態として、Ｒ^２は水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ビニル、エチニル、置換又は無置換Ｃ_１−２アルキル、置換又は無置換Ｃ_１−２アルコキシ、置換又は無置換Ｃ_１−２アルキルチオから選ばれた一種又は多種であり、その置換基は重水素、ハロゲン、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_３−４シクロアルキル、又はＣ_１−３アルコキシであり、ｎは０、１、又は２である。

【0022】

１つの好ましい形態として、Ｒ^２は水素、重水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２ハロアルキル、Ｃ_１−２アルコキシ、又はＣ_１−２アルキルチオから選ばれた一種又は多種であり、ｎは１又は２である。

【0023】

１つの好ましい形態として、Ｒ^２は、臭素、塩素、シアノから選ばれた一種又は多種であり、ｎは１又は２である。

【0024】

１つの好ましい形態として、Ｒ^３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又はシクロブチルから選ばれた一種又は多種である。

【0025】

１つの好ましい形態として、本発明の化合物は、下記の式で表される化合物から選ればれたものである：

【化2】

【0026】

本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、方法一及び方法二を含む。

【0027】

方法一：

【化3】

【0028】

イミダゾピリジン（ピラゾロピリジン）系化合物を脱メチル化、水素化反応（または重水素化）させて、対応するヒドロキシルを取り、当該化合物は最終の目的生成物である可能性があり、あるいはハロゲン化反応及び／若しくは還元反応、又はその他の反応を経て、対応する目的生成物を得てもよい。Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３の意味は、請求範囲及び明細書に記載されているものと同じである。

【0029】

方法二：

【化4】

【0030】

置換されたアルデヒド化合物をグリニャール試薬と反応させて、二置換メタノールを取り、当該化合物を酸化反応及び脱メチル化等の反応をさせ、対応するヒドロキシル化合物を取り、当該化合物は最終の目的生成物である可能性があり、又はハロゲン化反応、還元反応、又はその他の反応を経て、対応する目的生成物を得てもよい。また、Ｚ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３の意味は請求範囲及び明細書に記載されているものと同じである。

【0031】

特にその他の説明がない限り、請求の範囲や明細書に用いられている下記の用語は、以下の意味を指している。

【0032】

非芳香族６員環とは、６個の環原子からなる環状グループであり、このグループは、芳香性を有しなく、６員芳香環に属しない。このグループは、飽和Ｃ−Ｃ単結合を有してもよく、不飽和Ｃ＝Ｃ二重結合を有してもよい。その環原子は炭素原子以外の他の原子のヘテロ原子であってもよく、例えば、Ｎ、Ｓ、又はＯであってもよい。ヘテロ原子の数は１つに限定されなく、２つ又は３つでもよい。本発明の非芳香族６員環は、シクロヘキセン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン、又は１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン等を含むが、これらに限られない。

【0033】

５員芳香環とは、５個の環原子からなる共役の平面環構造を有する縮合環グループであり、芳香性を有し、環の原子は炭素原子以外の他の原子であってもよく、即ちヘテロ原子でもよい。５員芳香環としてヘテロ原子を含有する場合、当該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、又はＯでもよい。ヘテロ原子の数は１つに限定されなく、２つ又は３つでもよい。本発明の５員芳香環は、トリアゾール環、イミダゾ環、チアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、又はチアジアゾール環を含むが、これらに限られない。

【0034】

「水素」とは、軽水素（^１Ｈ）を指し、水素元素の主な安定同位体である。

【0035】

「重水素」とは、水素の安定形態の同位体の一つであり、重水素とも称され、その元素記号はＤである。

【0036】

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。

【0037】

「アルキル基」とは、炭素数が１〜２０の飽和脂肪族炭化水素基を示し、直鎖型と分枝型を含む（本願に記載された数値範囲について、例えば、「１〜２０」とは、当該基がアルキル基として、１個、２個、３個の炭素原子、更に２０個の炭素原子を含む）。１〜４の炭素原子を含むアルキル基を、低級アルキル基と称する。低級アルキル基が置換基を有さない場合、未置換の低級アルキル基と称する。より好ましいのは、アルキル基が炭素数２〜５の中型のアルキル基である。本発明におけるアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等である。より好ましいのは、アルキルが炭素数１〜４の低級アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等である。アルキル基は、置換又は未置換のアルキル基のいずれでもよい。

【0038】

「アルコキシ基」とは、−Ｏ−（未置換のアルキル基）及び−Ｏ−（未置換のシクロアルキル基）を示し、特に、−Ｏ−（未置換のアルキル基）を示す。代表的な例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を含むが、これらに限られない。

【0039】

「カルボニル基」とは、Ｃ＝Ｏ基を示す。

【0040】

「スルホン基」とは、−Ｓ（Ｏ）_２−基を示す。

【0041】

「スルホキシド基」とは、−Ｓ（Ｏ）−基を示す。

【0042】

「メチレン基」とは、−ＣＨ_２−基を示す。

【0043】

「イミノ基」とは、−ＮＨ−基を示す。

【0044】

「ヒドロキシル基」とは、−ＯＨ基を示す。

【0045】

「ニトロ基」とは、−ＮＯ_２基を示す。

【0046】

「アミノ基」とは、−ＮＨ_２基を示す。

【0047】

「カルボキシル基」とは、−ＣＯＯＨ基を示す。

【0048】

「シアノ基」とは、−ＣＮ基を示す。

【0049】

「薬学上許容される塩」とは、一般式（Ｉ）の化合物と有機酸又は無機酸とからなる塩を含み、母体化合物の生物効果と性質を保持している塩を示す。これらの塩として、以下のものを含む。

【0050】

（１）酸との塩として、母体化合物の遊離塩基と、無機酸又は有機酸との反応によって得られるものである。無機酸としては、これらに限られないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸、及び過塩素酸等があり、有機酸としては、これらに限られないが、例えば、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）又は（Ｌ）−リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ−ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸、又はマロン酸等がある。

【0051】

（２）母体化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンに取り替えてなる塩又は有機塩基と配位してなる塩。金属イオンとしては、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンがあり、有機塩基として、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、Ｎ−メチルグルカミン等がある。

【0052】

「薬物組成物」とは、前記の一種若しくは複数種の化合物又はその薬学上許容される塩、プロドラッグ、その他の化学成分、例えば、薬学上許容されるキャリア及び賦形剤との混合物である。薬物組成物の目的は、化合物の生体への投与を促進するためである。

【0053】

以下、特別の説明がされていない限りに、治療剤の活性成分としての式（Ｉ）の化合物及びその全ての薬学上許容される塩は、本発明の範囲内に属すると理解すべきである。本明細書において、説明の便利上、「式（Ｉ）の化合物」と略称する。

【0054】

本発明は、一種の薬物組成物であり、当該薬物組成物は、本発明に述べられた任意の化合物、その薬学上許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグエステルを活性成分とし、薬学上許容される補助成分が添加されている。

【0055】

本発明の各化合物及びその薬学上許容される塩は、尿酸排泄促進薬物の調製への応用が可能であり、特に高尿酸血症、腎臓病、又は痛風の治療又は予防用薬物の調製への応用が可能である。試験によると、本発明で提供の化合物は、ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞におけるｈＵＲＡＴ１尿酸輸送に対する抑制効果を有し、高尿酸血症又は痛風の治療又は予防の方面で良好な応用見通しを有している。

【発明を実施するための形態】

【0056】

以下、実施例で本発明を説明するが、それらは本発明の範囲を限定していない。

【実施例】

【0057】

実施例1：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（５）の合成

【化5】

【0058】

工程Ａ：２−アミノピリジン（２．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷水浴でプロピオニルクロリド（２．０７ｇ，２２．４ ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５〜１：１０で溶出）、Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（１）（２．７４ｇ）を得た。収率は８５．６％であった。

【0059】

工程Ｂ：化合物１（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を還流下で４８時間攪拌した。室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ８〜９に調整した。ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル:石油エーテル＝１：３０〜１：１で溶出）、（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（２）（２５４ｍｇ）を得た。収率は４５．３％であった。¹H NMR (DMSO-d₆，500MHz) δ 9.18 (d，J = 7.0 Hz，1H)，7.74-7.69 (m，3H)，7.58-7.55 (m，1H)，7.17-7.14 (m，1H)，7.09 (d，J = 8.5 Hz，2H)，3.87 (s，3H)，2.45 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.11 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：281.1 [M+H]⁺。

【0060】

工程Ｃ：化合物２（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（２５ｍｇ）、及びＤＭＦ（７ｍＬ）を含む混合物を、水素下、３０℃で一晩攪拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。珪藻土でそれをろ過した。ろ液を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（３）（２３０ｍｇ）を得た。収率は９０．７％であった。

【0061】

工程Ｄ：氷水浴で、１．０Ｍ三臭化ホウ素のトルエン溶液（２．３ｍＬ）を化合物３（２２０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に滴下し、滴下終了後、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（４）（２０５ｍｇ）を得た。収率は９８．０％であった。

【0062】

工程Ｅ：臭素（２６０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１ｍＬ）を化合物４（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）と無水酢酸ナトリウム（１８２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（８ｍＬ）に滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温下で１時間攪拌した。色が消えるまで反応混合物に希亜硫酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１５ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムでそれを乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物を石油エーテル／酢酸エチルで再結晶し、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（５）（１７５ｍｇ）を得た。収率は５５．３％であった。¹H NMR (DMSO-d₆，400 MHz) δ 7.77 (s，2H)，4.02-4.00 (m，2H)，2.86-2.83 (m，2H)，2.28 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.92-1.86 (m，4H)，1.08 (t，J = 7.6 Hz，3H) 。MS (EI，m/z)：426.9 [M-H]^-。

【0063】

実施例２：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（５，６，６，７，８−ペンタ重水素−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（１０）の合成

【化6】

【0064】

工程Ａ：−１０〜０℃で、６０％水素化ナトリウム（１．６８ｇ、４２ｍｍｏｌ）をバッチにｐ−メトキシアセトフェノン（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に加えた後、この温度で４０分間攪拌続けた。その後、プロピオン酸エチル（２．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０で溶出）、１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−１．３−ジオン（６）を得た（３．１６ｇ）。収率は７６．６％であった。

【0065】

工程Ｂ：２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．６０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と化合物６（３．７２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）溶解し、氷水浴で順にヨードベンゼンジアセタート（５．８０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素−エチルエーテル（４３０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０で溶出）、（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（７）を得た（１．１５ｇ）。収率は２１．３％であった。

【0066】

工程Ｃ：化合物７（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、重水（０．５ｍＬ）及び５％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、得られた混合物を大気圧の重水素雰囲気下で４８時間攪拌した。珪藻土でそれをろ過した。ろ液に水（４０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて水（２０ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（４−メトキシフェニル）（５，６，６，７，８−ペンタ重水素−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（８）を得た（１６４ｍｇ）。収率は１００％であった。¹H NMR (DMSO-d₆，400 MHz) δ 7.67 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，7.06 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，4.03-4.01 (m，1H)，3.86 (s，3H)，2.80-2.78 (m，1H)，2.18 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.81-1.79 (m，1H)，0.99 (t，J = 7.6 Hz，3H)。

【0067】

工程Ｄ及び工程Ｅの実験操作は、実施例１における工程Ｄ及び工程Ｅを参照し、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（５，６，６，７，８−ペンタ重水素−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（１０）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆，400 MHz) δ 7.80 (s，2H)，4.05-4.01 (m，1H)，2.85-2.83 (m，1H)，2.27 (q，J = 7.2 Hz，2H)，1.83-1.81 (m，1H)，1.08 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：434.0 [M+H]⁺。

【0068】

実施例３：５−（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシルベンゾニトリル（１６）の合成

【化7】

【0069】

工程Ａ：氷水浴で、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンジ（テトラフルオロホウ酸）塩（１０４ｇ、２９４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３８．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（４４０ｍＬ）を含む混合物に、４−メトキシアセトフェノン（４４．０ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水（１３５０ｍＬ）を加え、大量の固体が沈殿した。ろ過し、乾燥させ、３−ヨード−４−メトキシアセトフェノン（１１）（７０．０ｇ）を得た。収率は８６．５％であった。

【0070】

工程Ｂ：化合物１１（７０．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（３４．０ ｇ，３８０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４００ｍＬ）を含む混合物を１３０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却させ、珪藻土でそれをろ過した後、水（１６００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて順次に水（４００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、５−アセチル−２−メトキシベンゾニトリル（１２）の粗製品を得た（５０．０ｇ）。この化合物を更に処理することなく次の工程に使用した。

【0071】

工程Ｃ：化合物１２の粗製品（４５．０ｇ）のメタノール溶液（２５０ｍＬ）に、臭素（４９．０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水（９００ ｍＬ）を加え、ろ過し、乾燥させ、５−（２−ブロモ−アセチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（１３）を得た（４１．０ｇ）。工程Ｂ及び工程Ｃの二段階反応の全収率は７０．６％であった。

【0072】

工程Ｄ：化合物１３（４１．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、化合物１（２４．０ｇ、１６１ ｍｍｏｌ）、及びトルエン（６００ｍＬ）を含む混合物を還流で４８時間攪拌した。室温まで冷却させ、水（４００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜２：１で溶出）、５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−メトキシベンゾニトリル（１４）を得た（２５．７ｇ）。収率は５２．３％であった。

【0073】

工程Ｅ：化合物１４（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１００ ｍｇ）、及び酢酸（１０ｍＬ）を含む混合物を、水素下、３０℃で一晩攪拌した。珪藻土でそれをろ過した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３〜４：１で溶出）、５−（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−メトキシベンゾニトリル（１５）を得た（４００ｍｇ）。収率は３９．５％であった。

【0074】

工程Ｆ：氷水浴で、６０％水素化ナトリウム（６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）バッチにエチルメルカプタン（０．１２ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に加え、約５分間攪拌した後、ろ過し、フィルターケーキを収集した。このフィルターケーキを化合物１５（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に加え、得られた混合物を６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却させ、珪藻土でそれをろ過した後、水（４０ｍＬ）を加え、２Ｍクエン酸水溶液でｐＨ５〜６に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２〜５：１で溶出）、５−（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシルベンゾニトリル（１6）を得た（５２ｍｇ）。収率は５４．５％であった。¹H NMR (DMSO-d₆，400 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.79 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.89-1.83 (m, 4H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H)。MS (EI, m/z)：296.2 [M+H]⁺。

【0075】

実施例４：３−ブロモ−５−（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシルベンゾニトリル（１７）の合成

【化8】

【0076】

工程Ａ：臭素（２７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液を、化合物１６（５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（２８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（８ｍＬ）に滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。色が消えるまで反応混合物に希亜硫酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１５ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物を石油エーテル／酢酸エチルで再結晶し、３−ブロモ−５−（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシルベンゾニトリル（１７）を得た（３０ｍｇ）。収率は５５．３％であった。¹H NMR (DMSO-d₆，400 MHz) δ 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 4H), 1.15 (t, J=7.6, 3H)。MS (EI, m/z)：376.1 [M+H]⁺。

【0077】

実施例５：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−７−ヒドロキシル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（２３）及び（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（２５）の合成

【化9】

【0078】

工程Ａ：２−アミノ−４−メトキシピリジン（４．９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、氷水浴でプロピオニルクロリド（４．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物に炭酸カリウム（４．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）、及び水（１２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオンアミド（１８）を得た（４．８５ｇ）。収率は６８．２％であった。

【0079】

工程Ｂ：化合物１８（４．８５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（６．１４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５０ｍＬ）を含む混合物を還流で一晩攪拌した。室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）を加え、２Ｍ炭酸カリウム溶液でｐＨ８〜９に調整した。ジクロロメタン（７０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５〜２：３で溶出）、（２−エチル−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（１９）を得た（９００ｍｇ）。収率は１０．８％であった。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88-6.86 (m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H)。

【0080】

工程Ｃ：氷水浴で、１．０Ｍ三臭化ホウ素のトルエン溶液（９ｍＬ）を化合物１９（９００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）に滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル，メタノール：ジクロロメタン＝１：５０〜１：２０で溶出）、（２−エチル−７−ヒドロキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシルフェニル）ケトン（２０）（４７７ｍｇ）及び（２−エチル−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシルフェニル）ケトン（２１）（２７７ｍｇ）を得た。収率はそれぞれ５８．３％及び３２．２％である。化合物２０:¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.83 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6.77-6.75 (m, 1H), 2.37 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.6 Hz, 3H)。化合物２１:¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.25 (s, 1H), 9.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.11 (t, J=7.6 Hz, 3H)。

【0081】

工程Ｄ：化合物２０（１８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（４０ｍｇ）、及びエタノール（１５ｍＬ）が含まれた混合物を、水素下、６０℃で６時間攪拌した。反応混合物にラネーニッケル（４０ｍｇ）に加え、水素下、６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却させ、それをろ過し、フィルターケーキを少量の酢酸エチルですすぎ洗いした。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝１：５０〜１：３０で溶出）、（２−エチル−７−ヒドロキシル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシルフェニル）ケトン（２２）を得た（１０６ｍg）。収率は６２．７％であった。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.33 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.14 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.20 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3H)。

【0082】

工程Ｅ：化合物２２（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（７７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴で０．５時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順に水（１５ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝１：５０で溶出）、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−７−ヒドロキシル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（２３）を得た（１３ｍｇ）。収率は１３．５％であった。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.81 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.21-4.19 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 1H ), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.26 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.03-1.19 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.6 Hz, 3H)。MS (EI, m/z)：442.9 [M-H]^-。

【0083】

化合物２１を原料とし、工程Ｆ及び工程Ｇの実験操作は、実施例１における工程Ｄ及び工程Ｅを参照して、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−７−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（２５）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.81 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.94-2.93 (m, 1H), 2.24 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.6 Hz, 3H)。MS (EI, m/z)：457.0 [M-H]^-。

【0084】

実施例６：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（３２）の合成

【化10】

【0085】

工程Ａ：１−アミノピリジニウムヨージド（１５．５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、２−ペンチン酸エチル（９．７２ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．２６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）を含む混合物を室温で４．５時間攪拌した。水（４５０ｍＬ）を加え、それをろ過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−ギ酸エチル（２６）の湿潤品を得た（１２．２５ｇ）。この化合物を更に乾燥させずに直接、次の工程に使用した。

【0086】

工程B：化合物２６の湿潤品（１２．２５ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を含む混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒の約半分を減圧下で蒸発させ、水（１５０ｍＬ）を加え、２Ｍ塩酸でｐＨ５〜６に調整した。ろ過し、２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−ギ酸（２７）の湿潤品を得た（１０．０ｇ）。この化合物を更に乾燥させずに直接、次の工程に使用した。

【0087】

工程Ｃ：化合物２７の湿潤品（５．６０ｇ）を水（１００ ｍＬ）に懸濁させ、濃硫酸（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（３０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン（２８）を得た（３．１８ｇ）。工程Ａ、工程Ｂ、及び工程Ｃの三段階反応の全収率は４７．７％であった。

【0088】

工程Ｄ：化合物２８（５８４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゾイルクロリド（６８０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、及び三塩化アルミニウム（８００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００℃で一晩攪拌した。少し冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９〜１０に調整した。階層化して、有機相を収集した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：１０で溶出）、（２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（２９）を得た（３０５ｍｇ）。収率は２７．３％であった。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.79 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H)。

【0089】

工程Ｅ：６０％水素化ナトリウム（２１８ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のバッチにエチルメルカプタン（３３８ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に加えた。約５分間攪拌した後、化合物２９（３０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を前記の反応混合物に加え、得られた混合物を１２０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）を加え、希塩酸でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合併された有機相を順に水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシルフェニル）ケトン（３０）を得た（４２０ｍｇ）。この化合物を更に乾燥させずに直接、次の工程に使用した。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10.27 (s, 1H), 8.76 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H)。

【0090】

工程Ｆの実験操作は、実施例４における工程Ｄを参照し、（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシルフェニル）ケトン（３１）を得た。

【0091】

工程Ｇ：氷水浴で、ＮＢＳ（８６ｍｇ、０．４８３ｍｍｏl）を化合物３１（６５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に加え、１時間攪拌を続けた。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併された有機相を順に水（１０ｍＬ×３）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１０で溶出）、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（３２）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.74 (s, 2H), 4.05 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.6 Hz, 3H)。MS (EI, m/z)：429.0 [M+H]⁺。

【0092】

実施例７：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトン（４１）の合成

【化11】

【0093】

工程Ａ：シクロヘキサノン（９．８１ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１４．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）のバッチに６０％水素化ナトリウム（４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃まで昇温させて０．５時間攪拌した後、５０℃まで昇温させて１．５時間攪拌した。室温まで冷却させ、反応液のバッチに酢酸（８ｍＬ）の水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、石油エーテルで溶出）、２−オキソ−２−（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（３３）を得た（１０．５ ｇ）。収率は５３．０％であった。

【0094】

工程Ｂ：化合物３３（１０．１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）及び８５％ヒドラジン一水和物（１．８４ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４０ｍＬ）を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１００〜１：３で溶出）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−ギ酸エチル（３４）を得た（５．０ｇ）。収率は５０．５％であった。

【0095】

工程Ｃ：化合物３４（２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３．６９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、炭酸ジセシウム（５．７９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２５ｍＬ）が含まれた混合物を室温で一晩攪拌した。水（７５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合併された有機相を順に水（２０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２０〜１：１０で溶出）、２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−ギ酸エチル（３５）（１．５８ｇ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．８）及び１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−ギ酸エチル（３６）（１．０１ｇ、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１，Ｒｆ＝０．５）を得た。収率はそれぞれ６０．２％及び３８．５％であった。

【0096】

工程Ｄ：化合物３５（１．５８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５８０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、及び水（１５ｍＬ）を含む混合物を４０℃で１時間攪拌した。水を減圧下で蒸発させ、トルエンで水を二回持って、残渣に塩化チオニル（６ｍＬ）とＤＭＦ（１滴）を加え、得られた混合物在を還流で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、氷水浴下で前記ＴＨＦ溶液のバッチに濃アンモニア（１５ｍＬ）に加えた。２０分間攪拌続けた。水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−ホルムアミド（３７）（１．１８ｇ）を得た。収率は８４．３％であった。

【0097】

工程Ｅ：トリフルオロ酢酸無水物（１．９２ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）と化合物３７（１．１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル，酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０で溶出）、２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−ニトリル（３８）を得た（６４０ｍｇ）。収率は６４．２％であった。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.2 Hz，3H)。

【0098】

工程Ｆ：氷水浴、１．０Ｍ ４−メトキシフェニルブロモ化マグネシウムのＴＨＦ溶液（５．７ｍＬ）を化合物３８（５００ｍｇ、２．８５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。６Ｍ塩酸溶液（５ｍＬ）を加え、約１時間攪拌した後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１００〜１：１で溶出）、（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（３９）を得た（３００ｍｇ）。収率は３７．０％であった。

【0099】

工程Ｇ：氷水浴で、１．０Ｍ三臭化ホウ素トルエン溶液（３．２ｍＬ）を化合物３９（３００ｍｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−ヒドロキシルフェニル）ケトン（４０）を得た（２８０ｍｇ）。収率は９８．６％であった。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 10.22 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.58-1.57 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H)。

【0100】

工程Ｈ：臭素（１２４ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３ｍＬ）を、化合物４０（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（８９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１５ｍＬ）に滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。色が消えるまで反応混合物に希亜硫酸水素ナトリウム水溶液を滴下した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１５ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１００〜１：１で溶出）、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ケトン（４１）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.83 (s, 2H), 4.20-4.18 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.73-1.72 (m, 2H), 1.57-1.56 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H)。MS (EI, m/z)：426.9 [M-H]^-。

【0101】

実施例８：２，６−ジブロモ−４−［（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール（４２）の合成

【化12】

【0102】

氷水浴で、水素化アルミニウムリチウム（１８ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を化合物５（１３５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に加えた。加えた後、得られた混合物をこの温度で０．５時間攪拌続けた。水（１５ｍＬ）を加え、２Ｍクエン酸溶液でｐＨ５〜６に調整した。酢酸エチル／ＴＨＦ混合溶剤（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル，ジクロロメタン：メタノール＝１：１００〜１：３０で溶出）、２，６−ジブロモ−４−［（ ２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール（４２）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.36 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.32 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.76-1.69 (m, 4H), 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H)。MS (EI, m/z)：431.0 [M+H]⁺。

【0103】

実施例９：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（４３）の合成

【化13】

【0104】

化合物４３の調製方法は、実施例１を参照した。実施例１における工程Ａの２−アミノピリジンを２−アミノ−５−メチルピリジンで取り替えた。¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.79 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.27 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 6H)。MS (EI, m/z)：441.0 [M-H]^-。

【0105】

実施例１０：（３−ブロモ−４−ヒドロキシル−５−メチルフェニル）（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（４８）の合成

【化14】

【0106】

工程Ａ：０〜５℃で、約２０分間を掛けてブロモアセチルブロミド（９．９ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２−メチルアニソル（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（６．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に滴下した。滴下終了後、得られた混合物をこの温度で２．０時間攪拌した。反応液をバッチに適量な氷水に注ぎ、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出し、合併された有機相を順に水（３０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を短シリカゲルカラムでろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル，酢酸エチル：石油エーテル＝１：１００〜１：３０で溶出）、２−ブロモ−１−（３−メチル−４−メトキシフェニル）エタノン（４４）（３．０ｇ）を得た。収率は３０．２％であった。

【0107】

工程Ｂ、工程Ｃ、工程Ｄ、及び工程Ｅの実験操作は、実施例１における工程Ｂ、工程Ｃ、工程Ｄ、及び工程Ｅを参照した。（３−ブロモ−４−ヒドロキシル−５−メチルフェニル）（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（４８）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆，400 MHz) δ 7.57 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.89-3.87 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.29 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.05 (q, J=7.6 Hz, 3H)。MS (EI, m/z)：363.1 [M+H]⁺。

【0108】

実施例１１：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ケトン（５８）の合成

【化15】

【0109】

工程Ａ、工程Ｂ、及び工程Ｃの実験操作は、実施例７における工程Ａ、工程Ｂ、及び工程Ｃを参照した。実施例１における工程Ａのシクロヘキサノンをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンで取り替えた。

【0110】

工程Ｄ：氷水浴で、化合物５１（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（８４６ｍｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を含む混合物に滴下した。滴下終了後、得られた混合物をこの温度で１時間攪拌続けた。反応液に順に水（１ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）、及び水（３ ｍＬ）を滴下した。それをろ過し、フィルターケーキをＴＨＦ（１５ｍＬ）ですすぎ洗い、ろ過液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノール（５３）（２．１ｇ）を得た。収率は１００％であった。

【0111】

工程Ｅ：化合物５３（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（４．７８ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（１５ｍＬ）を含む混合物を４５℃で一晩攪拌した。それをろ過し、不溶物を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０〜１：６で溶出）、（２−エチル−２，４，６，７−テトラピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ホルムアルデヒド（５４）（９２８ ｍｇ）を得た。収率は４６．８％であった。

【0112】

工程Ｆ：−７０℃で、１．０Ｍ ４−メトキシフェニルブロモ化マグネシウムのＴＨＦ溶液（５．５ ｍＬ）を、化合物５４（９００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に滴下した。滴下終了後、得られた混合物をこの温度で２０分間攪拌した。反応液を氷水（２０ｍＬ）にゆっくり滴下した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：１で溶出）、（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノール（５５）を得た（１．４ｇ）。収率は９７．３％であった。

【0113】

工程Ｇ：化合物５５（１．３８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、２−ヨード安息香酸（１．７４ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を含む混合物を室温で１．５時間攪拌した。水（４５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（30 ｍＬ×３）で抽出し、合併された有機相を順に水（２０ｍＬ×２）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（５６）（１．３２ｇ）を得た。収率は９６．３％であった。

【0114】

実施例３における工程Fを参照して工程Ｈの実験操作を行い、（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）（４−ヒドロキシフェニル）ケトン（５７）を得た。

【0115】

実施例１における工程Ｅを参照して工程Iの実験操作を行い、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−２，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）ケトン（５８）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆，400 MHz) δ 7.84 (s，2H)，4.26 (q，J = 7.2 Hz，2H)，4.22 (s，2H)，3.86 (t，J = 6.4 Hz，2H )，2.71 (t，J = 6.4 Hz，2H)，1.35 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：431.0 [M+H]⁺。

【0116】

実施例１２：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−６−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（６２）の合成

【化16】

【0117】

工程Ａ：２−アミノ−５−フルオロピリジン（７５０ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）と化合物６（１．６５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ ｍＬ）に溶解し、氷水浴で順にヨードベンゼンジアセタート（２．５９ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素−エチルエーテル（１９２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、室温で一晩攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整した、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル，酢酸エチル：石油エーテル：ジクロロメタン＝１：３０：１〜１：６：１で溶出）、（６−フルオロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（５９）を得た（３９０ｍｇ）。収率は１９．５％であった。

【0118】

工程Ｂ、工程Ｃ、及び工程Ｄの実験操作は、実施例１における工程Ｃ、工程Ｄ、及び工程Ｅを参照し、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−６−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（６２）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆，400 MHz) δ 7.80 (s，2H)，4.98-4.96 (m，1H)，4.56-4.51 (m，1H)，4.42-4.37 (m，1H )，3.01 (t，J = 6.4 Hz，2H)，2.33-2.21 (m，4H)，1.06 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：433.0 [M+H]⁺。

【0119】

実施例１３：３−ブロモ−５−（（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（６３）の合成

【化17】

【0120】

水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を化合物１７（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）に加え、室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、２Ｍクエン酸水溶液でｐＨ５〜６に調整した。酢酸エチル（１５ ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２〜５：１で溶出）、３−ブロモ−５−（（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル（６３）を得た（８ｍｇ）。収率は８．８９％であった。MS (EI, m/z)：376.10 [M+H]⁺。

【0121】

実施例１４：ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞株におけるｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送に対する、化合物の抑制試験

【0122】

一、試薬名称及び由来
ズラムピック（Ｚｕｒａｍｐｉｃ）は成都の一超ファーマシューティカルテクノロジー社から購入、プラスミドｐＣＭＶ６−ｈＵＲＡＴ１は、Ｏｒｉｇｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃから購入、Ｇ４１８は生工生物工程股分有限公司から購入、ＨＥＫ２９３細胞株は中国科学院上海生命科学研究院細胞資源中心から購入、ポリリジンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．ＬＬＣから購入、^１４Ｃ−-尿酸は米国Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから購入、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、ＫＨ_２ＰＯ_４、ＭｇＳＯ_４、グルコース、及びＨＥＰＥＳは国薬集団化学試剤有限公司から購入、ＤＭＥＭ培地、ウシ胎児血清はＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃから購入した。

【0123】

二、試験方法
１．ｈＵＲＡＴ１高発現のＨＥＫ２９３安定発現細胞株を樹立する：プラスミドｐＣＭＶ６−ｈＵＲＡＴ１をＨＥＫ２９３細胞内に導入してトランスフェクトし、Ｇ４１８（最終濃度５００μｇ／ｍＬ）抵抗スクリーニングを経て安定発現細胞株を得た。このｈＵＲＡＴ１高発現膜輸送タンパク質は、生体外でのｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送の抑制試験に用いられる（Weaver YM,Ehresman DJ,Butenhoff JL,et al.Roles of rat renal organic anion transporters in transporting perfluorinated carboxylates with different chain lengths.Toxicological Sciences,2009,113(2):305-314）。

【0124】

２．２４ウェルプレートの被覆：２００μｌ／ウエルで０．１ｍｇ／ｍＬのポリリジンを添加し、一晩放置した。ポリリジン溶液を除去して、無菌水で洗浄し十分に乾燥させて、使用のために用意した。

【0125】

３．ＨＥＫ２９３−ｈＵＲＡＴ１安定発現細胞を、２×１０^５個／ウエルで被覆された２４ウェルプレートに接着し、３７℃、５％ＣＯ_２の条件で３日間培養した。

【0126】

４．ＨＢＳＳの調製：１２５ｍＭのグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭのグルコン酸カリウム、１．３ｍＭのグルコン酸カルシウム、１．２ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ_４、５．６ｍＭのグルコース、及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳの最終濃度で、各試薬を量り取り、脱イオン水で相応の体積にして、十分に均一に混合し、ｐＨ７．４のＨＢＳＳ緩衝液を（塩化物イオンがなく）得て、冷蔵庫において−２０℃で保存した。

【0127】

５．実験当日に、冷蔵庫からＨＢＳＳ緩衝液を取り出し、水浴で３７℃まで加熱した。そして、２４ウエルプレートを取り、ＨＢＳＳで細胞を２回洗浄してきれいに吸引し、更に１６０μｌ／ウエルでＨＢＳＳを添加し、２０μｌ／ウエルで最終濃度５００ｎＭの試験化合物を添加して試験化合物ウエルとした。あるいは１８０μｌ／ウエルでＨＢＳＳを添加したが試験化合物を添加しなかったものをブランクコントロールウエルとした。室温で１０分間放置した。

【0128】

６．２０μｌ／ウエルで最終濃度５０μＭの^１４Ｃ−尿酸を添加し、室温で２０分間放置した。

【0129】

７．各ウエルの溶液を吸収除去して、予冷したＨＢＳＳ緩衝液で細胞を洗浄しきれいに吸引した。最後に、０．２Ｍ ＮａＯＨを添加して細胞を溶解させた。細胞破片を収集して、適量のシンチレーションカクテルを添加して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ １４５０液体シンチレーションアナライザーで同位体^１４Ｃ−尿酸の放射強度（ＣＰＭ値）を検出した。

【0130】

８．ＨＥＫ２９３のトランスフェクト細胞細胞株における、ｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送に対する化合物の抑制率の計算式を以下に示す。試験化合物のＣＰＭ値はＣＰＭ（試験化合物）で示し、ブランクコントロールのＣＰＭ値はＣＰＭ（ブランクコントロール）で示す。試験化合物について、いずれも３回重複測定し、その平均値を取って、標準偏差ＳＤを計算して、試験結果とした。試験結果を表1に示す。

【0131】

【数1】

【0132】

三、試験結果
試験化合物をズラムピック（Ｚｕｒａｍｐｉｃ）と比べた場合、濃度５００ｎＭにおいて、本発明の化合物（特に、化合物５、１０、１７、２３、２５、４１、４２、４３、及び４８）は、ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞におけるｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送に対して十分良好な抑制作用を有する。

【0133】

表１；ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞株における、試験化合物及びＺｕｒａｍｐｉｃのｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送に対する抑制率

【表1】