特許 6919092 ２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−５−カルボキシラート及びそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6919092

(24)【登録日】2021年7月28日

(45)【発行日】2021年8月18日

(54)【発明の名称】２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−５−カルボキシラート及びそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/90 20060101AFI20210805BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20210805BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20210805BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20210805BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210805BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20210805BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20210805BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20210805BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20210805BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20210805BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20210805BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20210805BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20210805BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 3/08 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20210805BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210805BHJP

【ＦＩ】

   C07D211/90CSP

   A61K31/44

   C07D401/06

   A61K31/4427

   A61K31/4439

   A61K31/444

   C07D413/06

   C07D405/06

   A61K31/443

   A61K31/4709

   A61K31/4545

   C07D401/12

   C07D401/04

   C07D405/14

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61P3/06

   A61P3/08

   A61P9/12

   A61P7/02

   A61P9/00

   A61P9/10 101

   A61P13/12

   A61P25/00

   A61P27/02

   A61P1/16

   A61P1/04

   A61P43/00 111

【請求項の数】18

【全頁数】250

(21)【出願番号】特願2017-504648(P2017-504648)

(86)(22)【出願日】2015年7月28日

(65)【公表番号】特表2017-522337(P2017-522337A)

(43)【公表日】2017年8月10日

(86)【国際出願番号】EP2015067264

(87)【国際公開番号】WO2016016238

(87)【国際公開日】20160204

【審査請求日】2018年7月4日

(31)【優先権主張番号】14306214.9

(32)【優先日】2014年7月29日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】518057608

【氏名又は名称】ユニベルシテ・ドゥ・リール

(73)【特許権者】

【識別番号】507002284

【氏名又は名称】アンスティテュ・パステュール・ドゥ・リル

(73)【特許権者】

【識別番号】507002516

【氏名又は名称】アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル）

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ジュリー・シャルトン

(72)【発明者】

【氏名】ブノワ・ドゥプレ

(72)【発明者】

【氏名】フローレンス・ルルー

(72)【発明者】

【氏名】バルト・スタエルス

(72)【発明者】

【氏名】アンヌ・ムーア−タイユー

(72)【発明者】

【氏名】ナタリー・アンニュイエール

(72)【発明者】

【氏名】ソフィー・レスタヴル

(72)【発明者】

【氏名】シルヴァン・ピコン

(72)【発明者】

【氏名】カレン・アクナン

(72)【発明者】

【氏名】ラジャー・ブラージャル

(72)【発明者】

【氏名】バルバラ・デュバンシェ

【審査官】 奥谷 暢子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５２５９６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１３４３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５３６１０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５１３６０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０４３４６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２３６２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 J. Org. Chem.，２００６年，71，p.2000-2008

【文献】 Angew. Chem. Int. Ed.，２０１３年，52，p.13688-13693

【文献】 Database REGISTRY，２００９年，RN 1193175-83-5，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 20 March 2019

【文献】 Database REGISTRY，２００９年，RN 1170947-20-2，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 20 March 2019

【文献】 Database REGISTRY，２００９年，RN 1170542-38-7，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 20 March 2019

【文献】 Database REGISTRY，２００８年，RN 1046938-63-9，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 20 March 2019

【文献】 Database REGISTRY，２００８年，RN 1046938-57-1，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 20 March 2019

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１１／９０

Ａ６１Ｋ ３１／４４

Ａ６１Ｋ ３１／４４２７

Ａ６１Ｋ ３１／４４３

Ａ６１Ｋ ３１／４４３９

Ａ６１Ｋ ３１／４４４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ ３１／４７０９

Ａ６１Ｐ １／０４

Ａ６１Ｐ １／１６

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ３／０６

Ａ６１Ｐ ３／０８

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ７／０２

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ ９／１２

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ｃ０７Ｄ ４０１／０６

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０５／０６

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／０６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式Iの化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物
[式中、
R¹は、C1〜C6-アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって独立に置換されており、前記ヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって任意選択により独立に置換されており、
L¹は、単結合又は(CH₂)_nであり、nは、1、2又は3であり、
R²は、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル部分は、アルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、前記ヘテロアリール部分は、1つ又は複数のC1〜C2-アルキルによって任意選択により置換されており、
L²は、単結合又は(CH₂)_nであり、nは、1又は2であり、
R³は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリールカルボニルであり、前記部分のそれぞれは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO₃S-アルコキシ、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

(mは、1〜500である)、
[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、並びに

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される環式部分(R^Aは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH若しくはC1〜C6-アルキルであり、R^Bは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、R^Cは、C1〜C6-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ若しくは複数の置換基によって任意選択により置換されており、又は前記シクロアルキル部分は、アリール部分に縮合しており、
R⁴は、H、C1〜C2-アルキル又は6員のアリールであり、
R⁵は、H、C1〜C4-アルキル、6員のアリール、アルコキシアルキルであり、
Xは、O又はNR'であり、R'は、H、C1〜C2-アルキルであり、又はR'は、L²及びR³と一緒になって、任意選択によりアリール部分に縮合している5員又は6員のヘテロシクリル部分を形成する]。

【請求項2】

式IIを有する、請求項1に記載の化合物

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。

【請求項3】

式IIaを有する、請求項2に記載の化合物

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物[式中、
R⁶は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO₃S-アルコキシ、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

(mは、1〜500である)、
[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、又は

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される環式部分(式中、R^Aは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、R^Bは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、R^Cは、C1〜C6-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)である]。

【請求項4】

式IIIを有する、請求項1に記載の化合物

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物[式中、
R⁷及びR⁸は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R⁷及びR⁸の少なくとも一方は、Hではない]。

【請求項5】

式IVを有する、請求項1に記載の化合物

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物[式中、
R⁹及びR¹⁰は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R⁹及びR¹⁰の少なくとも一方は、Hではない]。

【請求項6】

式Vを有する、請求項1に記載の化合物

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。

【請求項7】

R⁵がメチルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。

【請求項8】

L¹及びR²が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、1つ又は複数のC1〜C2アルキルによって任意選択により置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。

【請求項9】

R²がテトラヒドロフラニルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。

【請求項10】

L¹がCH₂である、請求項9に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。

【請求項11】

【化11A】

[この文献は図面を表示できません]

【化11B】

[この文献は図面を表示できません]

【化11C】

[この文献は図面を表示できません]

【化11D】

[この文献は図面を表示できません]

【化11E】

[この文献は図面を表示できません]

【化11F】

[この文献は図面を表示できません]

【化11G】

[この文献は図面を表示できません]

【化11H】

[この文献は図面を表示できません]

【化11I】

[この文献は図面を表示できません]

【化11J】

[この文献は図面を表示できません]

【化11K】

[この文献は図面を表示できません]

【化11L】

[この文献は図面を表示できません]

【化11M】

[この文献は図面を表示できません]

【化11N】

[この文献は図面を表示できません]

【化11O】

[この文献は図面を表示できません]

【化11P】

[この文献は図面を表示できません]

【化11Q】

[この文献は図面を表示できません]

【化11R】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。

【請求項12】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。

【請求項13】

請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤及び/又はアジュバントを含む、医薬組成物。

【請求項14】

医薬として使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

TGR5関連疾患の処置及び/又は防止に使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

【請求項16】

疾患が、代謝疾患及び/又は胃腸疾患から選択される、請求項15に記載の使用するための化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

【請求項17】

疾患が、II型糖尿病、肥満、脂質異常症、混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧、高リポタンパク血症、メタボリック症候群、シンドロームX、血栓症障害、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症及びアンギナ、跛行、心発作、脳卒中を含むその後遺症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなる群から選択される代謝疾患である、請求項16に記載の使用するための化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

【請求項18】

疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、腸管傷害性障害、腸管バリア機能障害を伴う疾患、及び高モチリン血症又は胃腸管運動過剰を特徴とする胃腸障害からなる群から選択される胃腸疾患である、請求項16に記載の使用するための化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、TGR5(Gタンパク質結合胆汁酸受容体1、Gpbar1又はM-BARとも呼ばれる)のアゴニストであり、特にTGR5関連疾患、例えば真性糖尿病としても公知の2型糖尿病(T2D)並びに脂質障害、例えば脂質異常症、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症を含めた、この疾患としばしば関連する状態の処置及び/又は防止において治療用化合物として有用である、それらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む新規な化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

真性糖尿病としても公知の2型糖尿病(T2D)は、増大しつつある健康問題である。近年の推定では、2000年で世界的に1億7100万人が糖尿病を有していると示されており、この数値は、2030年までには3億6600万人まで増大すると予測される(Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global Prevalence of Diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004, 27, 1047〜1053頁)。過去20年にわたって開発された2型糖尿病の古典的な処置は、インスリン分泌を刺激するスルホニル尿素と、広域な効果を有するが、主に肝臓インスリン抵抗性に対して作用するビグアニドの2つのタイプの経口血糖降下薬に基づいて行われている。次に、グルコースの腸管吸収を低減するアルファグルコシダーゼ阻害剤(すなわちアカルボース)が開発されている。チアゾリジンジオン(TZD)と呼ばれる新しい分類の分子が出現している。それらの分子は、核内受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)の結合及び活性化によって作用する。より最近では、腸によって分泌されたホルモンが、血糖恒常性を維持する上である役割を果たすという認識によって、インクレチングルカゴン様ペプチド(GLP-1)の類似体として、又は半減期を安定にするその分解(degradating)酵素ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤(DPP-IV阻害剤)として作用するいくつかの新規なクラスの医薬品が出現している。GLP-1は、食後のインスリン分泌の増強を引き起こすインクレチンホルモンであるが、胃の運動性の低下及び食欲抑制を含む様々な追加の効果を有し、それによって、糖代謝にインビボで間接的に影響を及ぼすことも知られている(Drucker, D. J.; Sherman, S. I.; Bergenstal, R. M.; Buse, J. B.、The safety of incretin-based therapies--review of the scientific evidence. J Clin Endocrinol Metab 2011、96、2027〜2031頁. Baggio, L. L.; Drucker, D. J.、Biology of Incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007, 132, 2131〜2157頁)。これらの新しいインクレチンベースの医薬品は、並外れて好ましい副作用プロファイル及び体重に対する中立的効果を伴う、非常に成功した有効性の利点を付与する(Cefalu, W. T.、Evolving treatment strategies for the management of type 2 diabetes. Am J Med Sci 2012, 343, 21〜6頁. Gallwitz, B.、Glucagon-like peptide-1 analogues for Type 2 diabetes mellitus: current and emerging agents. Drugs 2011, 71, 1675〜88頁)。

【0003】

様々な血糖降下剤が使用されているにもかかわらず、現在の処置は、しばしば、血清グルコースの十分な低下を達成することができず、及び/又は経時的にしばしば、血糖降下エピソード、胃腸管の問題、体重増加、及び有効性の喪失を含む欠陥を伴う(El-Kaissi, S.; Sherbeeni, S.、Pharmacological management of type 2 diabetes mellitus: an update. Curr Diabetes Rev 2011、7、392〜405頁)。

【0004】

この状況において、胆汁酸受容体TGR5が、新しい有望な治療標的として出現している(Chen X Fau - Lou, G.; Lou G Fau - Meng, Z.; Meng Z Fau - Huang, W.; Huang, W.、TGR5: A Novel Target for Weight Maintenance and Glucose Metabolism. Exp Diabetes Res. 2011、2011: 853501. Pols Tw Fau - Noriega, L. G.; Noriega Lg Fau - Nomura, M.; Nomura M Fau - Auwerx, J.; Auwerx J Fau - Schoonjans, K.; Schoonjans, K.、The bile acid membrane receptor TGR5: a valuable metabolic target. Dig. Dis. 2011、29、37〜44頁. Porez, G.; Prawitt, J.; Gross, B.; Staels, B. J. Lipid Res. 2012、53、1723〜1737頁)。TGR5(Gpbar1又はM-BARとも呼ばれる)(Maruyama, T.; Miyamoto, Y.; Nakamura, T.; Tamai, Y.; Okada, H.; Sugiyama, E.; Nakamura, T.; Itadani, H.; Tanaka, K.、Identification of membrane-type receptor for bile acids (M-BAR). Biochem. Biophys. Res. Commun 2002、298、714〜719頁. Kawamata, Y.; Fujii, R.; Hosoya, M.; Harada, M.; Yoshida, H.; Miwa, M.; Fukusumi, S.; Habata, Y.; Itoh, T.; Shintani, Y.; Hinuma, S.; Fujisawa, Y.; Fujino, M.、A G Protein-coupled Receptor Responsive to Bile Acids. J. Biol. Chem. 2003、278、9435〜9440頁)は、Gタンパク質結合受容体(GPCR)ファミリーの一員である。TGR5は、胆汁酸の標的としては通常知られていない組織を含むヒト組織において、広範に発現する。特に、TGR5は、脂肪組織、筋肉及び腸管内分泌細胞において発現が高い。一連の証拠によって、エネルギー恒常性におけるTGR5の役割が裏付けられている。実際、マウスに胆汁酸を投与すると、褐色脂肪組織におけるエネルギー消費量が増大し、食事誘発性肥満及びインスリン抵抗性が防止された。この効果は、不活性なチロキシン(T4)を活性な3,5,5'-トリ-ヨードチロニン(T3)に変換するタイプ2ヨードチロニン脱ヨウ素酵素(deiodase)(D2)のcAMP依存性細胞内誘発に起因するとされた。この経路によって、胆汁酸は、褐色脂肪組織及び骨格筋におけるミトコンドリア機能の活性化によって、ある程度エネルギー消費量を増大し、したがって肥満及びインスリン抵抗性を防止する(Watanabe, M.; Houten, S. M.; Mataki, C.; Christoffolete, M. A.; Kim, B. W.; Sato, H.; Messaddeq, N.; Harney, J. W.; Ezaki, O.; Kodama, T.; Schoonjans, K.; Bianco, A. C.; Auwerx, J.、Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature 2006、439、(7075)、484〜489頁)。エネルギー恒常性におけるTGR5の役割と一致して、肥満ではない雌性TGR5欠損マウスは、固形飼料を与えた条件下では、高脂肪食を与えた場合の野生型マウスと比較して、著しい脂肪の蓄積と体重増加を示した(Maruyama, T.; Tanaka, K.; Suzuki, J.; Miyoshi, H.; Harada, N.; Nakamura, T.; Miyamoto, Y.; Kanatani, A.; Tamai, Y.、Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbar1/M-Bar) in mice. Journal of Endocrinology 2006、191、197〜205頁)。更に、TGR5に結合し、TGR5を活性化するオリーブ油の成分であるオレアノール酸は、高脂肪食を与えられたマウスにおけるグルコース及びインスリンレベルを低減し、耐糖能を増強することが示された(Sato, H.; Genet, C.; Strehle, A.; Thomas, C.; Lobstein, A.; Wagner, A.; Mioskowski, C.; Auwerx, J.; Saladin, R.、Anti-hyperglycemic activity of a TGR5 agonist isolated from Olea europaea. Biochem. Biophys. Res. Commun 2007、362、793〜798頁)。非常に興味深いことに、胆汁酸及びTGR5活性に影響を及ぼす化合物は、腸内分泌腸管細胞からのGLP-1分泌を増大することが示された(Katsuma, S.; Hirasawa, A.; Tsujimoto, G. Bile acids promote glucagon-like peptide-1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrine cell line STC-1 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005、329、386〜390頁)。より最近では、薬理学的及び遺伝的な機能獲得型及び機能欠失型のインビボによる研究の組合せを使用して、Thomasら(Thomas, C.; Gioiello, A.; Noriega, L.; Strehle, A.; Oury, J.; Rizzo, G.; Macchiarulo, A.; Yamamoto, H.; Mataki, C.; Pruzanski, M.; Pellicciari, R.; Auwerx, J.; Schoonjans, K.、TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab 2009、10、167〜177頁)は、TGR5シグナル伝達が、やはりインビボでGLP-1放出を誘発し、肥満マウスにおいて肝臓及び膵臓機能を改善し、耐糖能を増強したことを示した。したがって、TGR5の薬理学的標的化は、糖尿肥満及び関連代謝性障害の処置に有望なインクレチンベースの戦略を構成することができる。興味深いことに、TGR5は、腸内分泌L細胞におけるその発現及びそのインクレチン分泌促進物質活性に加えて、炎症細胞において発現することも示されており、その活性化は、マウスにおいて抗炎症効果及び抗アテローム硬化性効果をもたらす(Kawamata, Y.; Fujii, R.; Hosoya, M.; Harada, M.; Yoshida, H.; Miwa, M.; Fukusumi, S.; Habata, Y.; Itoh, T.; Shintani, Y.; Hinuma, S.; Fujisawa, Y.; Fujino, M.、A G Protein-coupled Receptor Responsive to Bile Acids. J. Biol. Chem. 2003、278、9435〜9440頁. Keitel, V.; Donner, M.; Winandy, S.; Kubitz, R.; Haussinger, D.、Expression and function of the bile acid receptor TGR5 in Kupffer cells. Biochem Biophys Res Commun 2008、372、78〜84頁.; Pols, T. W. H.; Nomura, M.; Harach, T.; LoA Sasso, G.; Oosterveer, M. H.; Thomas, C.; Rizzo, G.; Gioiello, A.; Adorini, L.; Pellicciari, R.; Auwerx, J.; Schoonjans, K.、TGR5 Activation Inhibits Atherosclerosis by Reducing Macrophage Inflammation and Lipid Loading. Cell Metabolism 2007、14、(6)、747〜757頁)。

【0005】

天然又は半合成胆汁酸を含むTGR5アゴニスト(Pellicciari, R.; Gioiello, A.; Macchiarulo, A.; Thomas, C.; Rosatelli, E.; Natalini, B.; Sardella, R.; Pruzanski, M.; Roda, A.; Pastorini, E.; Schoonjans, K.; Auwerx, J.、Discovery of 6-Ethyl-23(S)-methylcholic Acid (S-EMCA、INT-777) as a Potent and Selective Agonist for the TGR5 Receptor, a Novel Target for Diabesity J. Med. Chem. 2009、52、7958.7961頁)、胆汁アルコール、トリテルペノイド化合物、例えばオレアノール酸、ベツリン酸(Genet, C. d.; Strehle, A.; Schmidt, C. l.; Boudjelal, G.; Lobstein, A.; Schoonjans, K.; Souchet, M.; Auwerx, J.; Saladin, R. g.; Wagner, A. Structure-Activity Relationship Study of Betulinic Acid, A Novel and Selective TGR5 Agonist, and Its Synthetic Derivatives: Potential Impact in Diabetes J. Med. Chem. 2010、53、178〜190頁)、ノミリン(Ono, E.; Inoue, J.; Hashidume, T.; Shimizu, M.; Sato, R. Anti-obesity and anti-hyperglycemic effects of the dietary citrus limonoid nomilin in mice fed a high-fat diet. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011、410、677〜681頁)、又はアビコール酸及び合成非ステロイド系小分子(Gioiello, A.; Rosatelli, E.; Nuti, R.; Macchiarulo, A.; Pellicciari, R.、Patented TGR5 modulators: a review (2006 - present). Expert Opin Ther Pat 2012、22、(12)、1399〜1414頁)について、近年説明されている。

【0006】

しかし近年、一部の全身性TGR5アゴニストに関する安全上の懸念が、言及されている。排出の遅延、充満の増大、又はこれらの作用の組合せに起因して肥大した胆嚢の過形成が、マウスモデルの全身性TGR5アゴニストを用いて研究している研究者らによって報告された。Li, T.; Holmstrom, S. R.; Kir, S.; Umetani, M.; Schmidt, D. R.; Kliewer, S. A.; angelsdorf, D. J. The G protein-coupled bile acid receptor, TGR5, stimulates gallbladder filling. Mol. Endocrinol. 2011、25、1066〜1071頁、Duan, H.; Ning, M.; Chen, X.; Zou, Q.; Zhang, L.; Feng, Y.; Zhang, L.; Leng, Y.; Shen, J.、Design, Synthesis, and Antidiabetic Activity of 4-Phenoxynicotinamide and 4-Phenoxypyrimidine-5-carboxamide Derivatives as Potent and Orally Efficacious TGR5 Agonists. Journal of Medicinal Chemistry 2012、55、(23)、10475頁。

【0007】

より最近では、全身性アゴニストによる皮膚へのTGR5の刺激が、胆汁うっ滞中に自然に存在する胆汁酸の作用に匹敵する、強烈な掻痒を誘発することが報告された(Alemi, F.; Kwon, E.; Poole, D. P.; Lieu, T.; Lyo, V.; Cattaruzza, F.; Cevikbas, F.; Steinhoff, M.; Nassini, R.; Materazzi, S.; Guerrero-Alba, R.; Valdez-Morales, E.; Cottrell, G. S.; Schoonjans, K.; Geppetti, P.; Vanner, S. J.; Bunnett, N. W.; Corvera, C. U.、The TGR5 receptor mediates bile acid-induced itch and analgesia. The Journal of Clinical Investigation 2013、123、(4)、1513頁)。結果的に、非毒性のTGR5アゴニストの開発には、全身曝露が非常に少ないこと又は更には全身曝露がないことが必要となり得る。

【0008】

国際特許出願WO2011/071565は、第四級アンモニウム部分を有する、イミダゾール及びトリアゾールをベースとするTGR5アゴニストを記載している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】WO2011/071565

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global Prevalence of Diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004, 27, 1047〜1053頁

【非特許文献2】Drucker, D. J.; Sherman, S. I.; Bergenstal, R. M.; Buse, J. B.、The safety of Incretins-based therapies--review of the scientific evidence. J Clin Endocrinol Metab 2011、96、2027〜2031頁

【非特許文献3】Baggio, L. L. Drucker, D. J.、Biology of Incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007, 132, 2131〜2157頁

【非特許文献4】Cefalu, W. T.、Evolving treatment strategies for the management of type 2 diabetes. Am J Med Sci 2012, 343, 21〜6頁.

【非特許文献5】Gallwitz, B.、Glucagon-like peptide-1 analogues for Type 2 diabetes mellitus: current and emerging agents. Drugs 2011, 71, 1675〜88頁

【非特許文献6】El-Kaissi, S.; Sherbeeni, S.、Pharmacological management of type 2 diabetes mellitus: an update. Curr Diabetes Rev 2011、7、392〜405頁

【非特許文献7】Chen X Fau - Lou, G.; Lou G Fau - Meng, Z.; Meng Z Fau - Huang, W.; Huang, W.、TGR5: A Novel Target for Weight Maintenance and Glucose Metabolism. Exp Diabetes Res. 2011、2011: 853501

【非特許文献8】Pols Tw Fau - Noriega、L. G.; Noriega Lg Fau - Nomura、M.; Nomura M Fau - Auwerx、J.; Auwerx J Fau - Schoonjans, K.; Schoonjans, K.、The bile acid membrane receptor TGR5: a valuable metabolic target. Dig. Dis. 2011、29、37〜44頁

【非特許文献9】Porez, G.; Prawitt, J.; Gross, B.; Staels, B. J. Lipid Res. 2012、53、1723〜1737頁

【非特許文献10】Maruyama, T.; Miyamoto, Y.; Nakamura, T.; Tamai, Y.; Okada, H.; Sugiyama, E.; Nakamura, T.; Itadani, H.; Tanaka, K.、Identification of membrane-type receptor for bile acids (M-BAR). Biochem. Biophys. Res. Commun 2002、298、714〜719頁

【非特許文献11】Kawamata, Y.; Fujii, R.; Hosoya, M.; Harada, M.; Yoshida, H.; Miwa, M.; Fukusumi, S.; Habata, Y.; Itoh, T.; Shintani, Y.; Hinuma, S.; Fujisawa, Y.; Fujino, M.、A G Protein-coupled Receptor Responsive to Bile Acids. J. Biol. Chem. 2003、278、9435〜9440頁

【非特許文献12】Watanabe, M.; Houten, S. M.; Mataki, C.; Christoffolete, M. A.; Kim, B. W.; Sato, H.; Messaddeq, N.; Harney, J. W.; Ezaki, O.; Kodama, T.; Schoonjans, K.; Bianco, A. C.; Auwerx, J.、Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature 2006、439、(7075)、484〜489頁

【非特許文献13】Maruyama, T.; Tanaka, K.; Suzuki, J.; Miyoshi, H.; Harada, N.; Nakamura, T.; Miyamoto, Y.; Kanatani, A.; Tamai, Y.、Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbar1/M-Bar) in mice. Journal of Endocrinology 2006、191、197〜205頁

【非特許文献14】Sato, H.; Genet, C.; Strehle, A.; Thomas, C.; Lobstein, A.; Wagner, A.; Mioskowski, C.; Auwerx, J.; Saladin, R.、Anti-hyperglycemic activity of a TGR5 agonist isolated from Olea europaea. Biochem. Biophys. Res. Commun 2007、362、793〜798頁

【非特許文献15】Katsuma, S.; Hirasawa, A.; Tsujimoto, G. Bile acids promote glucagon-like peptide-1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrine cell line STC-1 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005、329、386〜390頁

【非特許文献16】Thomas, C.; Gioiello, A.; Noriega, L.; Strehle, A.; Oury, J.; Rizzo, G.; Macchiarulo, A.; Yamamoto, H.; Mataki, C.; Pruzanski, M.; Pellicciari, R.; Auwerx, J.; Schoonjans, K.、TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab 2009、10、167〜177頁

【非特許文献17】Keitel, V.; Donner, M.; Winandy, S.; Kubitz, R.; Haussinger, D.、Expression and function of the bile acid receptor TGR5 in Kupffer cells. Biochem Biophys Res Commun 2008、372、78〜84頁

【非特許文献18】Pols, T. W. H.; Nomura, M.; Harach, T.; LoA Sasso, G.; Oosterveer, M. H.; Thomas, C.; Rizzo, G.; Gioiello, A.; Adorini, L.; Pellicciari, R.; Auwerx, J.; Schoonjans, K.、TGR5 Activation Inhibits Atherosclerosis by Reducing Macrophage Inflammation and Lipid Loading. Cell Metabolism 2007、14、(6)、747〜757頁

【非特許文献19】Pellicciari, R.; Gioiello, A.; Macchiarulo, A.; Thomas, C.; Rosatelli, E.; Natalini, B.; Sardella, R.; Pruzanski, M.; Roda, A.; Pastorini, E.; Schoonjans, K.; Auwerx, J.、Discovery of 6-Ethyl-23(S)-methylcholic Acid (S-EMCA、INT-777) as a Potent and Selective Agonist for the TGR5 Receptor, a Novel Target for Diabesity J. Med. Chem. 2009, 52, 7958.7961頁

【非特許文献20】Genet, C. d.; Strehle, A.; Schmidt, C. l.; Boudjelal, G.; Lobstein, A.; Schoonjans, K.; Souchet, M.; Auwerx, J.; Saladin, R. g.; Wagner, A. Structure-Activity Relationship Study of Betulinic Acid, A Novel and Selective TGR5 Agonist, and Its Synthetic Derivatives: Potential Impact in Diabetes J. Med. Chem. 2010、53、178〜190頁

【非特許文献21】Ono, E.; Inoue, J.; Hashidume, T.; Shimizu, M.; Sato, R. Anti-obesity and anti-hyperglycemic effects of the dietary citrus limonoid nomilin in mice fed a high-fat diet. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011、410、677〜681頁

【非特許文献22】Gioiello, A.; Rosatelli, E.; Nuti, R.; Macchiarulo, A.; Pellicciari, R.、Patented TGR5 modulators: a review (2006 - present). Expert Opin Ther Pat 2012、22、(12)、1399〜1414頁

【非特許文献23】Li, T.; Holmstrom, S. R.; Kir, S.; Umetani, M.; Schmidt, D. R.; Kliewer, S. A.; angelsdorf, D. J. The G protein-coupled bile acid receptor, TGR5, stimulates gallbladder filling. Mol. Endocrinol. 2011、25、1066〜1071頁

【非特許文献24】Duan, H.; Ning, M.; Chen, X.; Zou, Q.; Zhang, L.; Feng, Y.; Zhang, L.; Leng, Y.; Shen, J.、Design, Synthesis, and Antidiabetic Activity of 4-Phenoxynicotinamide and 4-Phenoxypyrimidine-5-carboxamide Derivatives as Potent and Orally Efficacious TGR5 Agonists. Journal of Medicinal Chemistry 2012、55、(23)、10475頁

【非特許文献25】Alemi, F.; Kwon, E.; Poole, D. P.; Lieu, T.; Lyo, V.; Cattaruzza, F.; Cevikbas, F.; Steinhoff, M.; Nassini, R.; Materazzi, S.; Guerrero-Alba, R.; Valdez-Morales, E.; Cottrell, G. S.; Schoonjans, K.; Geppetti, P.; Vanner, S. J.; Bunnett, N. W.; Corvera, C. U.、The TGR5 receptor mediates bile acid-induced itch and analgesia. Journal of Clinical Investigation 2013、123、(4)、1513頁

【非特許文献26】Remington's Pharmaceutical Sciences最新版

【非特許文献27】E. L. Eliel、S. H. Wilen、及びL. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley- Interscience、1994)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

これに基づき、TGR5関連疾患、例えばT2D、並びに脂質異常症、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症等の脂質障害を含めた、この疾患と関連する状態の処置において治療的価値を有することができる新しい化合物が、依然として求められている。

【課題を解決するための手段】

【0012】

したがって、本発明は、一般式Iの化合物、それらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにこのような化合物を使用する方法、又はこのような化合物をTGR5活性アゴニストとして含む組成物を包含する。

【0013】

一般的な態様では、本発明は、一般式Iの化合物

【0014】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0015】

又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する
[式中、
R¹は、C1〜C6-アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって独立に置換されており、前記ヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって任意選択により独立に置換されており、
L¹は、単結合又は(CH₂)_nであり、nは、1、2又は3であり、
R²は、H、C1〜C4アルキル、アルケニル、アルキニル(alkinyl)、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、アルキルスルホニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル部分は、アルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、前記ヘテロアリール部分は、1つ又は複数のC1〜C2アルキルによって任意選択により置換されており、
L²は、単結合又は(CH₂)_nであり、nは、1又は2であり、
R³は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリールカルボニルであり、前記部分のそれぞれは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO₃S-アルコキシ、

【0016】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0017】

(mは、1〜500である)、
[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、

【0018】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0019】

からなる群から選択される環式部分(R^Aは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、R^Bは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、R^Cは、C1〜C6-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ若しくは複数の置換基によって任意選択により置換されており、又は前記シクロアルキル部分は、アリール、好ましくはフェニル部分に縮合しており、
R⁴は、H、C1〜C2-アルキル又は5員若しくは6員のアリールであり、
R⁵は、H、C1〜C4-アルキル、5員又は6員のアリール、アルコキシアルキルであり、
Xは、O又はNR'であり、R'は、H、C1〜C2-アルキルであり、又はR'は、L²及びR³と一緒になって、任意選択によりアリール部分に縮合している5員又は6員のヘテロシクリル部分を形成する]。

【0020】

一般に薬学的に許容される適切な対アニオンQ^-は、当業者に周知である。適切な対アニオンQ^-の非限定的な例として、酢酸イオン、アジピン酸イオン、アスパラギン酸イオン、安息香酸イオン、ベシル酸イオン、重炭酸イオン/炭酸イオン、重硫酸イオン/硫酸イオン、ホウ酸イオン、カンシル酸イオン、クエン酸イオン、シクラミン酸イオン、エジシル酸イオン、エシル酸イオン、ギ酸イオン、フマル酸イオン、グルセプチン酸イオン、グルコン酸イオン、グルクロン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、ヒベンズ酸イオン、ハロゲン化物、例えばフッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物、イセチオン酸イオン、乳酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、マロン酸イオン、メシル酸イオン、メチル硫酸イオン、ナフチラートイオン(naphthylate)、2-ナプシル酸イオン、ニコチン酸イオン、硝酸イオン、オロチン酸イオン、シュウ酸イオン、パルミチン酸イオン、パモ酸イオン、リン酸イオン/リン酸水素/リン酸二水素、ピログルタミン酸イオン、サッカリン酸イオン、ステアリン酸イオン、コハク酸イオン、タンニン酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン並びにキシナホ酸イオンが挙げられる。好ましい対アニオンQ^-は、ハロゲン化物イオン、例えばフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物及びヨウ化物イオン、特にヨウ化物イオンである。別段の指定がない限り、Q^-の先の定義は、本願を通して、Q^-が出現する毎にそのすべてに対して適用される。

【0021】

別の態様では、本発明は、本発明による少なくとも1つの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

【0022】

本発明はまた、TGR5の調節物質として、好ましくはTGR5のアゴニストとして、より好ましくは全身曝露を抑えて又は更には全身曝露なしにそれらの作用を腸内で局所的に発揮するTGR5のアゴニストとしての、先の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物の使用に関する。全身性TGR5アゴニストについて報告されている欠点に関して、本発明の好ましいアゴニストには、潜在的に可能な長期投与の安全性及び治療指数を増強するという利点がある。本発明は更に、本発明による化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、医薬として使用することを提供する。好ましくは、医薬は、TGR5関連疾患、例えば代謝疾患及び/又は胃腸疾患の処置及び/又は防止のために使用される。

【0023】

本発明の意味に含まれる代謝疾患には、それに限定されるものではないが、II型糖尿病、肥満、脂質異常症、例えば混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧、高リポタンパク血症、メタボリック症候群、シンドロームX、血栓症障害、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症及びアンギナ、跛行、心発作、脳卒中等を含むその後遺症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、例えば脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)が含まれる。

【0024】

好ましい一実施形態では、代謝疾患は、II型糖尿病、脂質障害、例えば脂質異常症、高血圧、肥満、又はアテローム性動脈硬化症及びその後遺症であり、好ましくは、疾患はII型糖尿病である。

【0025】

本発明の意味に含まれる胃腸疾患には、それに限定されるものではないが、大腸炎、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)を含む、それに限定されるものではないが、炎症性腸疾患(IBD)、並びに過敏性腸症候群(IBS)、腸管傷害性障害、例えば短腸症候群、腸管バリア機能障害を伴う疾患、例えば直腸炎及び嚢炎、並びに高モチリン血症(hypermotilenemia)又はそれに限定されるものではないが、任意のタイプの下痢を含む胃腸管運動過剰を特徴とする胃腸障害が含まれる。

【0026】

好ましい一実施形態では、胃腸疾患は、それに限定されるものではないが、大腸炎、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)を含む炎症性腸疾患(IBD)である。

【発明を実施するための形態】

【0027】

前述の通り、本発明は、式Iの化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0028】

好ましい式Iの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、L¹、L²及びXのうちの1つ又は複数が、以下の通り定義されているものである。
R¹は、C1〜C4アルキル、5員若しくは6員のアリール又は5〜9員のヘテロアリールであり、前記アリール部分は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって独立に置換されており、前記ヘテロアリール部分は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって任意選択により独立に置換されており、好ましくはR¹は、C2〜C4-アルキル、フェニル、ピリジニル又はベンゾチアジアゾリルであり、前記フェニル又はピリジニル部分は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって独立に置換されており、より好ましくはR¹は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって独立に置換されているn-プロピル、フェニル又はピリジニルであり、更により好ましくはR¹は、クロロ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって独立に置換されているフェニル又はピリジニルであり、更により好ましくはR¹は、1つのクロロによって置換されているフェニルであり、
L¹は、(CH₂)_nであり、nは、1、2又は3であり、好ましくはL¹は、CH₂であり、
R²は、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール部分は、1つ又は複数のC1〜C2アルキル、好ましくはメチル基によって任意選択により置換されており、好ましくはR²は、C1〜C2-アルコキシ、ヒドロキシル、C1〜C2-アルコキシカルボニル、C3〜C5-シクロアルキル、1又は2個の酸素原子を含むC5〜C6-ヘテロシクリル、1個の酸素原子及び0、1又は2個の窒素原子を含むC5〜C6-ヘテロアリールであり、前記C5〜C6-ヘテロアリール部分は、1個のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはR²は、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、フラニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、テトラヒドロフラニル又は1,3-ジオキソラニルであり、更により好ましくはR²は、テトラヒドロフラニルであり、
L²は、単結合であり、
R³は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO₃S-C2〜C8-アルコキシ、

【0029】

【化4】

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【0030】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、及び
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
好ましくはR³は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO₃S-C2〜C6-アルコキシ、

【0031】

【化5】

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【0032】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、及び
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、
からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
より好ましくはR³は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO₃S-CH₂CH₂O-、

【0033】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0034】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、及び
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
更により好ましくはR³は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、

【0035】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0036】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、及び
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
R⁴は、Hであり、
R⁵は、メチルであり、
Xは、Oである。

【0037】

特に好ましい式Iの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R³が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリールカルボニル、好ましくはアリール又はヘテロアリール(heterorayl)、より好ましくはフェニル又はピリジニル、更により好ましくはフェニル(前記部分のそれぞれは、HO₃S-アルコキシ、好ましくはHO₃S-C2〜C8-アルコキシ、より好ましくはHO₃S-C2〜C6-アルコキシ、更により好ましくはHO₃S-CH₂CH₂O-(特に、その塩の1つ、例えばアンモニウム塩、好ましくはそのNH₄⁺塩の形態)から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されている)、

【0038】

【化8】

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【0039】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、及び[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、好ましくは[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、より好ましくは[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)であるものである。実際、いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明者らは、本明細書で定義されている通り、R³置換基上にあるHO₃S-アルコキシ、ポリエチレングリコール、及び[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-部分(HO₃S-アルコキシ部分、特にその薬学的に許容される塩の場合)が、特に、本発明の化合物が腸内で吸収されるのを制限し、したがってそれらの全身性作用を低減すると考える。

【0040】

更に好ましい式Iの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、L¹及びR²が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のC1〜C2アルキル基によって任意選択により置換されており、好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C5-シクロアルキルメチル、C5〜C6-ヘテロシクリルメチル、C5〜C6-ヘテロアリールメチル、2-C1〜C2-アルコキシエタ-1-イル、3-C1〜C2-アルコキシプロパ-1-イル、C1〜C2-アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5〜C6-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、C5-ヘテロシクリルメチル、C5-ヘテロアリールメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1個のメチル基によって任意選択により置換されており、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、フラニルメチル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又は1,3-ジオキソラニルメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、2-メトキシエタ-1-イル又はテトラヒドロフラニルメチルを形成し、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、テトラヒドロフラニルメチルを形成するものである。

【0041】

本発明の一実施形態では、式Iの化合物は、式IIの化合物

【0042】

【化9】

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【0043】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R¹、R²、R³、R⁵、及びL¹は、式Iに関して先に定義されている通りである]。

【0044】

好ましい式IIの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、L¹及びR²が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のC1〜C2アルキル基によって任意選択により置換されており、好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C5-シクロアルキルメチル、C5〜C6-ヘテロシクリルメチル、C5〜C6-ヘテロアリールメチル、2-C1〜C2-アルコキシエタ-1-イル、3-C1〜C2-アルコキシプロパ-1-イル、C1〜C2-アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5〜C6-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、C5-ヘテロシクリルメチル、C5-ヘテロアリールメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C-5-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1個のメチル基によって任意選択により置換されており、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、フラニルメチル、3-メチル-1,2,4-オキサジゾール(oxadizol)-5-イルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又は1,3-ジオキソラニルメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、2-メトキシエタ-1-イル又はテトラヒドロフラニルメチルを形成し、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、テトラヒドロフラニルメチルを形成するものである。

【0045】

一実施形態では、好ましい式IIの化合物は、式IIaの化合物

【0046】

【化10】

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【0047】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R¹、R²、R⁵及びL¹は、式IIに関して先に定義されている通りであり、
R⁶は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO₃S-アルコキシ、

【0048】

【化11】

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【0049】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、
[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、又は

【0050】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0051】

からなる群から選択される環式部分(R^Aは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、R^Bは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、R^Cは、C1〜C6-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
好ましくはR⁶は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO₃S-C2〜C8-アルコキシ、

【0052】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0053】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6--アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR⁶は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO₃S-C2〜C6-アルコキシ、

【0054】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0055】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6--アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR⁶は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO₃S-CH₂CH₂O-、又は

【0056】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0057】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR⁶は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO₃S-CH₂CH₂O-、

【0058】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0059】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)である]。

【0060】

特に興味深い式IIaの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R⁶が、HO₃S-アルコキシ、好ましくはHO₃S-C2〜C8-アルコキシ、より好ましくはHO₃S-C2〜C6-アルコキシ、更により好ましくはHO₃S-CH₂CH₂O-(特にその塩の1つ、例えばアンモニウム塩の形態)、

【0061】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0062】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、好ましくは[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、より好ましくは[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)であるものである。

【0063】

一実施形態では、式IIaの化合物は、式IIa-1、IIa-2、及びIIa-3からなる群から選択される化合物

【0064】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R¹、R²、R⁵、L¹、及びR⁶は、式IIaに関して先に定義されている通りである]。

【0066】

特に好ましい式II、IIa、IIa-1、IIa-2、IIa-3及びIIbの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R⁵がメチルであるものである。

【0067】

別の実施形態では、好ましい式Iの化合物は、式IIIの化合物

【0068】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0069】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R²、R³、R⁴、R⁵、L¹及びL²は、式Iに関して先に定義されている通りであり、
R⁷及びR⁸は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R⁷及びR⁸の少なくとも一方は、Hではなく、好ましくはR⁷及びR⁸は、H、クロロ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R⁷及びR⁸の少なくとも一方は、Hではない]。

【0070】

好ましい式IIIの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、L¹及びR²が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のC1〜C2アルキル基によって任意選択により置換されており、好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C5-シクロアルキルメチル、C5〜C6-ヘテロシクリルメチル、C5〜C6-ヘテロアリールメチル、2-C1〜C2-アルコキシエタ-1-イル、3-C1〜C2-アルコキシプロパ-1-イル、C1〜C2-アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5〜C6-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、C5-ヘテロシクリルメチル、C5-ヘテロアリールメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1個のメチル基によって任意選択により置換されており、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、フラニルメチル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又は1,3-ジオキソラニルメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、2-メトキシエタ-1-イル又はテトラヒドロフラニルメチルを形成し、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、テトラヒドロフラニルメチルを形成するものである。

【0071】

一実施形態では、好ましい式IIIの化合物は、式IIIaの化合物

【0072】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0073】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、及びL¹は、式IIIに関して先に定義されている通りである]。

【0074】

特に好ましい式IIIaの化合物は、式IIIbの化合物

【0075】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0076】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、及びL¹は、式IIIaに関して先に定義されている通りであり、
R⁶は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO₃S-アルコキシ、

【0077】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0078】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、
[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、又は

【0079】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0080】

からなる群から選択される環式部分(R^Aは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、R^Bは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、R^Cは、C1〜C6-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
好ましくはR⁶は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO₃S-C2〜C8-アルコキシ、

【0081】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0082】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR⁶は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO₃S-C2〜C6-アルコキシ、

【0083】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0084】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR⁶は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO₃S-CH₂CH₂O-、

【0085】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0086】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR⁶は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO₃S-CH₂CH₂O-、

【0087】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0088】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)である]。

【0089】

特に興味深い式IIIbの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R⁶が、HO₃S-アルコキシ、好ましくはHO₃S-C2〜C8-アルコキシ、より好ましくはHO₃S-C2〜C6-アルコキシ、更により好ましくはHO₃S-CH₂CH₂O-(特にその塩の1つ、例えばアンモニウム塩の形態)、又は

【0090】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0091】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、好ましくは[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、より好ましくは[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)であるものである。

【0092】

一実施形態では、式IIIbの化合物は、式IIIb-1、IIIb-2、及びIIIb-3からなる群から選択される化合物

【0093】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0094】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、L¹、及びR⁶は、式IIIbに関して先に定義されている通りである]。

【0095】

特に好ましい式III、IIIa、IIIb、IIIb-1、IIIb-2及びIIIb-3の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R⁵がメチルであるものである。

【0096】

別の実施形態では、好ましい式Iの化合物は、式IVの化合物

【0097】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0098】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R²、R³、R⁴、R⁵、L¹及びL²は、式Iに関して先に定義されている通りであり、
R⁹及びR¹⁰は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R⁹及びR¹⁰の少なくとも一方は、Hではなく、好ましくはR⁹及びR¹⁰は、H、クロロ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R⁹及びR¹⁰の少なくとも一方は、Hではなく、より好ましくはR⁹及びR¹⁰は、H、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され、ただし、R⁹及びR¹⁰の少なくとも一方は、Hではない]。

【0099】

好ましい式IVの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、L¹及びR²が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のC1〜C2アルキル基によって任意選択により置換されており、好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C5-シクロアルキルメチル、C5〜C6-ヘテロシクリルメチル、C5〜C6-ヘテロアリールメチル、2-C1〜C2-アルコキシエタ-1-イル、3-C1〜C2-アルコキシプロパ-1-イル、C1〜C2-アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5〜C6-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、C5-ヘテロシクリルメチル、C5-ヘテロアリールメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1個のメチル基によって任意選択により置換されており、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、フラニルメチル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又は1,3-ジオキソラニルメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、2-メトキシエタ-1-イル又はテトラヒドロフラニルメチルを形成し、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、テトラヒドロフラニルメチルを形成するものである。

【0100】

一実施形態では、好ましい式IVの化合物は、式IVaの化合物

【0101】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0102】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R²、R³、R⁵、R⁹、R¹⁰、及びL¹は、式IVに関して先に定義されている通りである]。

【0103】

特に好ましい式IVaの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、式IVbの化合物

【0104】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0105】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R²、R⁵、R⁹、R¹⁰、及びL¹は、式IVaに関して先に定義されている通りであり、
R⁶は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO₃S-アルコキシ、又は

【0106】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0107】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、
[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、又は

【0108】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0109】

からなる群から選択される環式部分(R^Aは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、R^Bは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、R^Cは、C1〜C6-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
好ましくはR⁶は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO₃S-C2〜C8-アルコキシ、

【0110】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0111】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR⁶は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO₃S-C2〜C6-アルコキシ、

【0112】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0113】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR⁶は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO₃S-CH₂CH₂O-、又は

【0114】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0115】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR⁶は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO₃S-CH₂CH₂O-、

【0116】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0117】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)である]。

【0118】

特に興味深い式IVbの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R⁶が、HO₃S-アルコキシ、好ましくはHO₃S-C2〜C8-アルコキシ、より好ましくはHO₃S-C2〜C6-アルコキシ、更により好ましくはHO₃S-CH₂CH₂O-(特にその塩の1つ、例えばアンモニウム塩の形態)、又は

【0119】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0120】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、好ましくは[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、より好ましくは[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)であるものである。

【0121】

一実施形態では、式IVbの化合物は、式IVb-1、IVb-2、及びIVb-3からなる群から選択される化合物

【0122】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0123】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R²、R⁵、R⁹、R¹⁰、L¹、及びR⁶は、式IVbに関して先に定義されている通りである]。

【0124】

特に好ましい式IV、IVa、IVb、IVb-1、IVb-2、及びIVb-3の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R⁵がメチルであるものである。

【0125】

別の実施形態では、好ましい式Iの化合物は、式Vの化合物

【0126】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0127】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R'、L¹、及びL²は、式Iに関して先に定義されている通りである]。

【0128】

好ましい式Vの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R'が、H、メチルであり、若しくはR'が、L²及びR³と一緒になって、任意選択によりアリール部分に縮合している5員若しくは6員のヘテロシクリル部分を形成し、好ましくはR'が、H、メチルであり、若しくはR'が、L²及びR³と一緒になって、任意選択によりフェニル部分に縮合している6員のヘテロシクリル部分を形成し、より好ましくはR'が、H、メチルであり、若しくはR'が、L²及びR³と一緒になって、任意選択によりフェニル部分に縮合しているピペラジニル部分を形成し、更により好ましくはR'が、H、メチルであり、若しくはR'が、L²及びR³と一緒になって、フェニル部分に縮合しているピペラジニル部分を形成し、並びに/又はL¹及びR²が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ若しくは複数のC1〜C2アルキル基によって任意選択により置換されており、好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C5-シクロアルキルメチル、C5〜C6-ヘテロシクリルメチル、C5〜C6-ヘテロアリールメチル、2-C1〜C2-アルコキシエタ-1-イル、3-C1〜C2-アルコキシプロパ-1-イル、C1〜C2-アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5〜C6-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ若しくは複数のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、C5-ヘテロシクリルメチル、C5-ヘテロアリールメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1個のメチル基によって任意選択により置換されており、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、フラニルメチル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、テトラヒドロフラニルメチル若しくは1,3-ジオキソラニルメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、2-メトキシエタ-1-イル若しくはテトラヒドロフラニルメチルを形成し、更により好ましくはL¹及びR²が、一緒になって、テトラヒドロフラニルメチルを形成するものである。

【0129】

好ましい式Vの化合物は、式Vaの化合物

【0130】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0131】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R¹、R²、R³、R⁵、R'及びL¹は、式Vに関して先に定義されている通りである]。

【0132】

一実施形態では、好ましい式Vaの化合物は、式Vbの化合物

【0133】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0134】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R¹、R²、R⁵、R'、及びL¹は、式Vaに関して先に定義されている通りであり、
R⁶は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO₃S-アルコキシ、

【0135】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0136】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、
[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、又は

【0137】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0138】

からなる群から選択される環式部分(R^Aは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、R^Bは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、R^Cは、C1〜C6-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
好ましくはR⁶は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO₃S-C2〜C8-アルコキシ、

【0139】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0140】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR⁶は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO₃S-C2〜C6-アルコキシ、

【0141】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0142】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR⁶は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO₃S-CH₂CH₂O-、

【0143】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0144】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR⁶は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO₃S-CH₂CH₂O-、又は

【0145】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0146】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、
[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)である]。

【0147】

特に興味深い式Vbの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R⁶が、HO₃S-アルコキシ、好ましくはHO₃S-C2〜C8-アルコキシ、より好ましくはHO₃S-C2〜C6-アルコキシ、更により好ましくはHO₃S-CH₂CH₂O-(特にその塩の1つ、例えばアンモニウム塩の形態)、又は

【0148】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0149】

(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は[N(R⁸)₃-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、好ましくは[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、C1〜C2-アルキルであり、Q^-は、対アニオンである)、より好ましくは[N(R⁸)₃-C2〜C6-アルコキシ]⁺Q^-(R⁸は、メチルであり、Q^-は、対アニオンである)であるものである。

【0150】

一実施形態では、式Vbの化合物は、式Vb-1、Vb-2、及びVb-3からなる群から選択される化合物

【0151】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0152】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R¹、R²、R⁵、R'、L¹、及びR⁶は、式Vbに関して先に定義されている通りである]。

【0153】

一実施形態では、好ましい式Vbの化合物は、式Vcの化合物

【0154】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0155】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R²、R⁵、R⁶、R'及びL¹は、式Vbに関して先に定義されている通りであり、
R⁷及びR⁸は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R⁷及びR⁸の少なくとも一方は、Hではなく、好ましくはR⁷及びR⁸は、H、クロロ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R⁷及びR⁸の少なくとも一方は、Hではなく、より好ましくはR⁷は、Hであり、R⁸は、クロロである]。

【0156】

一実施形態では、式Vcの化合物は、式Vc-1、Vc-2、及びVc-3からなる群から選択される化合物

【0157】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0158】

並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R'、及びL¹は、式Vcに関して先に定義されている通りである]。

【0159】

特に好ましい式V、Va、Vb、Vb-1、Vb-2、Vb-3、Vc、Vc-1、Vc-2、Vc-3の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R⁵がメチルであるものである。

【0160】

特に好ましい一実施形態では、本明細書に記載の式Iの化合物、その下位式のいずれか、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、R²がテトラヒドロフラニルであり、好ましくはL¹がCH₂であり、R²がテトラヒドロフラニルであるものであり、より好ましくは式VIを有する

【0161】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0162】

[式中、R¹、R³、R⁴、R⁵、X、及びL²は、式I又はその下位式のいずれか、及び対応する実施形態に関して先に定義されている通りである]。

【0163】

特に好ましい本発明の化合物は、以下のTable 1(表1)に列挙されている化合物である。

【0164】

【表1A】

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【0165】

【表1B】

[この文献は図面を表示できません]

【0166】

【表1C】

[この文献は図面を表示できません]

【0167】

【表1D】

[この文献は図面を表示できません]

【0168】

【表1E】

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【0169】

【表1F】

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【0170】

【表1G】

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【0171】

【表1H】

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【0172】

【表1I】

[この文献は図面を表示できません]

【0173】

【表1J】

[この文献は図面を表示できません]

【0174】

【表1K】

[この文献は図面を表示できません]

【0175】

【表1L】

[この文献は図面を表示できません]

【0176】

【表1M】

[この文献は図面を表示できません]

【0177】

【表1N】

[この文献は図面を表示できません]

【0178】

【表1O】

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【0179】

【表1P】

[この文献は図面を表示できません]

【0180】

【表1Q】

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【0181】

【表1R】

[この文献は図面を表示できません]

【0182】

【表1S】

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【0183】

【表1T】

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【0184】

【表1U】

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【0185】

【表1V】

[この文献は図面を表示できません]

【0186】

【表1W】

[この文献は図面を表示できません]

【0187】

【表1X】

[この文献は図面を表示できません]

【0188】

【表1Y】

[この文献は図面を表示できません]

【0189】

【表1Z】

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【0190】

【表1a】

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【0191】

【表1b】

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【0192】

【表1c】

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【0193】

本発明の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、異なるやり方によって、当業者に公知の反応を用いて調製することができる。実施例部分に記載の反応スキームによって、可能な異なる手法を例示する。

【0194】

本発明は更に、TGR5のアゴニスト、特に全身活性が低い又は全身活性がないTGR5のアゴニストとしての、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物の使用を提供する。

【0195】

したがって、特に好ましい一実施形態では、本発明は、TGR5のアゴニスト、特に全身活性が低い又は全身活性がないTGR5のアゴニストとしての、式I及び下位式の化合物、特に先のTable 1(表1)のもの、又は薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物の使用に関する。

【0196】

適用
したがって、本発明の化合物は、TGR5関連疾患、例えば代謝疾患及び/又は胃腸疾患の防止及び/又は処置において有用である。

【0197】

したがって、本発明はまた、TGR5関連疾患、特に代謝疾患及び/又は胃腸疾患の処置及び/又は防止に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物の使用に関する。或いは言い換えると、本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、TGR5関連疾患、特に代謝疾患及び/又は胃腸疾患を処置及び/又は防止する方法に関する。好ましくは患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。

【0198】

本発明の意味に含まれる代謝疾患には、それに限定されるものではないが、II型糖尿病、肥満、脂質異常症、例えば混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧、高リポタンパク血症、メタボリック症候群、シンドロームX、血栓症障害、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症及びアンギナ、跛行、心発作、脳卒中等を含むその後遺症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、例えば脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)が含まれる。

【0199】

好ましい一実施形態では、代謝疾患は、II型糖尿病、脂質障害、例えば脂質異常症、高血圧、肥満、又はアテローム性動脈硬化症及びその後遺症である。

【0200】

特に好ましい一実施形態では、疾患は、II型糖尿病及び脂質障害、例えば脂質異常症、好ましくはII型糖尿病である。

【0201】

本発明の意味に含まれる胃腸疾患には、それに限定されるものではないが、大腸炎、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)を含む、それに限定されるものではないが、炎症性腸疾患(IBD)、並びに過敏性腸症候群(IBS)、腸管傷害性障害、例えば短腸症候群、腸管バリア機能障害を伴う疾患、例えば直腸炎及び嚢炎、並びに高モチリン血症又はそれに限定されるものではないが、任意のタイプの下痢を含む胃腸管運動過剰を特徴とする胃腸障害が含まれる。

【0202】

好ましい一実施形態では、胃腸疾患は、それに限定されるものではないが、大腸炎、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)を含む炎症性腸疾患(IBD)である。

【0203】

本発明はまた、TGR5関連疾患、例えば代謝疾患及び/又は胃腸疾患の発症の遅延に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物を提供する。或いは言い換えると、本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、患者のTGR5関連疾患、例えば代謝疾患及び/又は胃腸疾患の発症を遅延する方法を提供する。好ましくは患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。代謝疾患及び/又は胃腸疾患は、好ましくは先に定義されているものである。

【0204】

本発明は更に、TGR5関連疾患、特に代謝疾患及び/又は胃腸疾患の処置及び/又は防止に使用する医薬を製造するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、代謝疾患及び/又は胃腸疾患は、先に定義されているものである。

【0205】

本発明のさらなる特徴によれば、このような処置を必要としている患者に、有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、前記患者のTGR5受容体活性を調節するための、本発明の化合物又は薬学的に許容される塩及び/若しくは溶媒和物の使用が提供される。言い換えると、本発明はまた、このような処置を必要としている患者に、有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、前記患者のTGR5受容体活性を調節する方法を提供する。好ましくは患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。

【0206】

一実施形態によれば、本発明の化合物、それらの薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物は、併用治療の一部として投与することができる。したがって、活性成分としての本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩及び/又は溶媒和物に加えて、追加の治療剤及び/又は活性成分を含有する組成物及び医薬の併用投与を含む実施形態が、本発明の範囲に含まれる。このような複数の薬物レジメンは、しばしば併用治療と呼ばれ、TGR5受容体の調節と関連する疾患又は状態、特にII型糖尿病、肥満、脂質異常症、例えば混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧、高リポタンパク血症、メタボリック症候群、シンドロームX、血栓症障害、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症及びアンギナ、跛行、心発作、脳卒中等を含むその後遺症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、例えば脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のいずれかの処置及び/又は防止に使用することができる。特に、治療剤のこのような組合せの使用は、処置を必要としている患者又はこのような患者になる危険性がある対象における、前述の疾患の一覧の処置に関するものである。

【0207】

TGR5アゴニストである本発明の化合物又はそれらの薬学的な許容される塩及び/若しくは溶媒和物に加えて活性剤の使用が必要となり得る治療有効性の要件に加えて、補助的治療、すなわちTGR5受容体アゴニストである本発明の化合物によって発揮される機能を補完し、補足する治療となる、活性成分を伴う薬物の組合せを使用することが余儀なくされ、又は非常に推奨されるさらなる論理的根拠が存在し得る。補助的処置の目的で使用される適切な補足的治療剤は、TGR5受容体の調節と関連する疾患又は状態を直接的に処置又は防止する代わりに、基本的又は根本的TGR5受容体関連疾患又は状態から直接的に生じる又は間接的にそれらを伴う疾患又は状態を処置する。

【0208】

したがって、本発明の処置方法及び医薬組成物は、本発明の化合物又はそれらの薬学的な許容される塩及び/若しくは溶媒和物を、単剤治療の形態で用いることができるが、前記方法及び組成物は、1つ又は複数の本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩及び/若しくは溶媒和物が、1つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて併用投与される、多剤治療の形態で使用することもできる。

【0209】

本発明はまた、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤及び/又はアジュバントを含む医薬組成物を提供する。先に示した通り、本発明はまた、活性成分としての本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩及び/又は溶媒和物に加えて、追加の治療剤及び/又は活性成分を含有する医薬組成物を包含する。

【0210】

本発明の別の目的は、活性成分としての少なくとも1つの本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物を含む医薬である。

【0211】

一般に、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物を医薬として使用するために、少なくとも1つの本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤及び/又はアジュバント、並びに任意選択により1つ又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物を含む医薬調製物として製剤化することができる。

【0212】

このような製剤は、非限定的な例として、経口投与、非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下注射、又は静脈内注入によって)、局所投与(眼を含む)、吸入による、皮膚パッチによる、インプラントによる、坐剤等による投与に適した形態であり得る。固体、半固体又は液体であり得るこのような適切な投与形態は、投与方式、並びにその調製に使用するための方法並びに担体、賦形剤及び添加剤に応じて、当業者に明らかとなろう。Remington's Pharmaceutical Sciencesの最新版を参照されたい。

【0213】

定義
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲の両方を含む本出願全体を通して使用される用語に関するものである。

【0214】

別段指定されない限り、本明細書の本発明の化合物への任意の言及は、化合物自体、並びに薬学的に許容されるその塩及び/又は溶媒和物を意味する。

【0215】

本発明の化合物を説明する場合、使用される用語は、別段の指定がない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。

【0216】

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ及びクロロであり、フルオロが特に好ましい。

【0217】

用語「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、式C_nH_2n+1(nは1以上の数である)のヒドロカルビル基を指す。適切なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル及びt-ブチルが含まれる。

【0218】

用語「ハロアルキル」は、単独で、又は組合せで、1つ又は複数の水素が先に定義のハロゲンで置き換えられている、先に定義の意味を有するアルキル基を指す。このようなハロアルキル基の非限定的な例として、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル等が挙げられる。好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。

【0219】

用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」は、本明細書で使用される場合、それ自体で、又は別の基の一部として、少なくとも1つの炭素原子を含有する環において少なくとも1つのヘテロ原子を有する、非芳香族の、完全に飽和の又は部分的に不飽和の環式基(例えば、3〜7員の単環式、7〜11員の二環式、又は合計3〜10個の環原子を含有するもの)を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素、酸素及び/又は硫黄原子から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有することができ、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されていてもよい。複素環式基の炭素原子のいずれかは、オキソによって置換されていてもよい(例えばピペリドン、ピロリジノン)。複素環式基は、原子価が可能な場合、環又は環系のいずれかのヘテロ原子又は炭素原子において付着していてもよい。多環複素環の環は、1つ又は複数のスピロ原子を介して縮合、架橋及び/又は連結されていてもよい。非限定的な例示的な複素環式基として、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、2-イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキザゾリジニル、イソオキザゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、3H-インドリル、インドリニル、イソインドリニル、2-オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル(oxopyrrolodinyl)、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン-1-イル、テトラヒドロイソキノリン-2-イル、テトラヒドロイソキノリン-3-イル、テトラヒドロイソキノリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イルスルホキシド、チオモルホリン-4-イルスルホン、1,3-ジオキソラニル、1,4-オキサチアニル、1H-ピロリジニル、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチオフェニル、N-
ホルミルピペラジニル、及びモルホリン-4-イルが挙げられる。

【0220】

用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単一の環(すなわちフェニル)又は一緒になって縮合した複数の芳香環(例えばナフチル(naphtyl))を有し、典型的には5〜12個の原子、好ましくは6〜10個の原子を含有する、少なくとも1つの環が芳香族である多価不飽和の芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香環は、任意選択により、その芳香環に縮合している1〜2個の追加の環(シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールのいずれか)を含むことができる。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニルイル、ビフェニレニル、5-又は6-テトラリニル、ナフタレン-1-又は-2-イル、4-、5-、6又は7-インデニル、1-、2-、3-、4-又は5-アセナフチレニル、3-、4-又は5-アセナフテニル、1-又は2-ペンタレニル、4-又は5-インダニル、5-、6-、7-又は8-テトラヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル、1-、2-、3-、4-又は5-ピレニルを含む。

【0221】

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、それ自体で、又は別の基の一部として、それに限定されるものではないが、一緒になって縮合している、典型的には5〜6個の原子を含有する1〜2個の環を含有する、5〜12個の炭素原子を有する、少なくとも1つが芳香族である芳香環又は環系を指し、これらの環の1つ又は複数における1つ又は複数の炭素原子は、酸素、窒素及び/又は硫黄原子によって置き換えられており、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されていてもよい。このような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環に縮合することができる。このようなヘテロアリールの非限定的な例として、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、チエノ[3,2-b]フラニル、チエノ[3,2-b]チオフェニル、チエノ[2,3-d][1,3]チアゾリル、チエノ[2,3-d]イミダゾリル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンズイソキサゾリル、2,1-ベンズイソキサゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、2,1-ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、1,2,3-ベンゾオキサジアゾリル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、6-オキソ-ピリダジン-1(6H)-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、6-オキソ-ピリダジン-1(6H)-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、1,3-ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。

【0222】

式I及びその下位式の化合物は、少なくとも1つの不斉中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性体として存在し得る。したがって、本発明は、あらゆる可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマー及びそれらの非ラセミ混合物も同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーとして望ましい場合、このような化合物は、それぞれ当技術分野で公知の立体特異的合成、最終生成物若しくは任意の好都合な中間体の分割、又はキラルクロマトグラフィー法によって得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発材料の分割は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって行うことができる。例えば、立体化学に関して参照によって組み込まれる、E. L. Eliel、S. H. Wilen、及びL. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley- Interscience、1994)を参照されたい。

【0223】

本発明の化合物における不斉炭素の結合は、本明細書では、実線(

【0224】

【化55】

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【0225】

)、ジグザグの線(

【0226】

【化56】

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【0227】

)、実線のくさび(

【0228】

【化57】

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【0229】

)、又は点線のくさび(

【0230】

【化58】

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【0231】

)を使用して図示され得る。不斉炭素原子の結合を図示するための実線の使用は、特別な立体異性体が企図されることが文脈から明らかでない限り、可能なあらゆる立体異性体が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子の結合を図示するための実線又は点線のくさびのいずれかの使用は、示されている立体異性体だけが含まれることを示すことを意味する。

【0232】

また、本発明の化合物は、2個以上の不斉炭素原子を含有することができる。そのような化合物では、不斉炭素原子の結合を図示するための実線の使用は、特別な立体異性体が企図されることが文脈から明らかでない限り、可能なあらゆる立体異性体が含まれることを示すことを意味する。

【0233】

塩基性官能基及び/又は酸性官能基を含有する本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。1つ又は複数の塩基性官能基を含有する本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、特にその酸付加塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチラート、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩が挙げられる。1つ又は複数の酸性官能基を含有する化合物は、薬学的に許容される塩基、例えばそれに限定されるものではないが、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属ベースの無機塩基、又は有機塩基、例えばアンモニア(NH₃)及び第一級アミン化合物、第二級アミン化合物、第三級アミン化合物、環状アミン若しくは塩基性イオン交換樹脂を用いて、薬学的に許容される塩を形成することができる。1つ又は複数の塩基性官能基を含有する化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができ、例えばアミン基は、アミン基を、無機若しくは有機塩基、又はアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキル(例えばヨウ化メチル)等と反応させることによって、アンモニウム基に変換することができる。本発明の化合物が酸性基並びに塩基性基を含有する場合、本発明の化合物はまた、分子内塩を形成することができ、このような化合物は本発明の範囲に含まれる。

【0234】

一般に、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば下記の通り、
(i)式Iの化合物を所望の酸と反応させることによって、
(ii)式Iの化合物を所望の塩基と反応させることによって、
(iii)酸若しくは塩基に不安定な保護基を、式Iの化合物の適切な前駆体から除去することによって、又は所望の酸を使用して適切な環式前駆体、例えばラクトン若しくはラクタムを開環することによって、或いは
(iv)式Iの化合物の1つの塩を、適切な酸と反応させることによって、又は適切なイオン交換カラムを用いることによって別の塩に変換することによって、
調製することができる。

【0235】

これらすべての反応は、典型的には溶液中で実施される。塩は、溶液から沈殿することができ、濾過によって収集され、又は溶媒を蒸発させることによって回収することができる。塩におけるイオン化度は、完全にイオン化されている状態から、ほぼイオン化されていない状態まで変わり得る。

【0236】

用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物、及び1つ又は複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。

【0237】

式Iの化合物へのあらゆる言及は、その化合物の塩及び溶媒和物への言及を含む。

【0238】

本発明の化合物には、式Iの化合物のあらゆる多形及び晶癖、そのプロドラッグ及び異性体(光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む)並びに同位体的に標識された式Iの化合物を含めた、本明細書で先に定義されている式Iの化合物が含まれる。

【0239】

更に、一般に本発明の化合物の塩に関して、薬学的に許容される塩が好ましいが、本発明は、その最も広範な意味では、例えば本発明の化合物の単離及び/又は精製に使用され得る、薬学的に許容されない塩を含むことにも留意されたい。例えば、光学的に活性な酸又は塩基によって形成された塩は、先の式Iの化合物の光学的に活性な異性体の分離を容易にすることができるジアステレオマー塩を形成するために使用することができる。

【0240】

用語「患者」は、医療を待っている若しくは受けている、又は医学的手順の対象である若しくは対象となり得る温血動物、より好ましくはヒトを指す。

【0241】

用語「ヒト」は、両方の性別の、任意の成長段階(すなわち新生児、乳児、若年性、青年、成人)の対象を指す。一実施形態では、ヒトは、青年又は成人、好ましくは成人である。

【0242】

用語「処置する」、「処置の」及び「処置」は、本明細書で使用される場合、状態又は疾患及び/又はその付随的な症状の軽減又は抑止を含むことを意味する。

【0243】

用語「防止する」、「防止の」及び「防止」は、本明細書で使用される場合、状態若しくは疾患及び/若しくはその付随的な症状の発症を遅延若しくは排除する方法、患者を状態若しくは疾患に罹患させない方法、又は患者が状態若しくは疾患に罹患する危険性を低減する方法に言及するものである。

【0244】

用語「治療有効量」(又は更に簡単には「有効量」)は、本明細書で使用される場合、活性薬剤又は活性成分(例えばTGR5アゴニスト)が投与される個体において所望の治療的又は予防的効果を達成するのに十分な、その活性薬剤又は活性成分(例えばTGR5アゴニスト)の量を意味する。

【0245】

用語「投与」、又はその変形(例えば「投与の」)は、状態、症候、又は疾患が処置又は防止されるべき患者に、活性薬剤又は活性成分(例えばTGR5アゴニスト)を、単独で、又は薬学的に許容される組成物の一部として提供することを意味する。

【0246】

「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合性があり、投与される患者にとって有害でないことを意味する。

【0247】

用語「アゴニスト」は、本明細書で使用される場合、アゴニストが受容体に結合する場合に細胞内応答を活性化するリガンドを意味する。

【0248】

用語「薬学的なビヒクル」は、本明細書で使用される場合、薬学的に活性な薬剤を製剤化し、及び/又は投与する溶媒又は賦形剤として使用される担体又は不活性な媒体を意味する。薬学的なビヒクルの非限定的な例として、クリーム、ゲル、ローション、溶液、及びリポソームが挙げられる。

【0249】

用語「脂質障害」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、脂質異常症、例えば混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症及び高トリグリセリド血症を含む任意の血漿脂質障害を意味する。

【0250】

本発明は、以下の実施例を参照することにより、より良好に理解されよう。これらの実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。

【0251】

化学実施例
すべての試薬、溶媒及び出発材料を、商業的供給者から購入し、さらなる精製なしに使用した。¹H NMRスペクトルを、Brucker Avance 300MHz分光計で、溶媒としてメタノール-d6、CDCl₃又はDMSO-d6を用いて記録した。¹³C NMRスペクトルを、100MHzで記録する。すべての結合定数を、ヘルツ(Hz)で測定し、化学シフト(δ)を百万分の一(ppm)で見積もる。液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)を、LCMS-MSトリプル四重極系(Waters)を使用して、C18 TSK-GEL Super ODS(2μm粒径カラム、50×4.6mm)を用いて実施した。98%H₂O/0.1%ギ酸から出発し、流速2mL/分で5分以内に2%H₂O/98%MeOHに達するLCMS勾配(方法A)、又は100%H₂O/0.1%ギ酸から出発し、流速1mL/分で10分以内に5%H₂O/95%MeOHに達するLCMS勾配(方法B)を使用した。純度(%)を、逆相HPLCによってUV検出(215nM)を使用して決定した。高分解能質量分析法(HRMS)を、Waters LCT Premier XE(TOF)、ESIイオン化モードで、Waters XBridge C18(150×4.6mm、3.5μm粒径)を用いて実施した。98%ギ酸アンモニウム緩衝液5mM(pH9.2)から出発し、流速1mL/分で15分以内に95%CH3CN/5%ギ酸アンモニウム緩衝液5mM(pH9.2)に達するLCMS勾配を使用した。

【0252】

溶媒、試薬及び出発材料を、例えばSigma Aldrich社、Acros Organics社、Fluorochem社、Eurisotop社、VWR International社、Sopachem社及びPolymer labs社等の周知の化学物質供給者から購入した。

【0253】

溶媒、試薬及び出発材料を、例えばSigma Aldrich社、Acros Organics社、Fluorochem社、Eurisotop社、VWR International社等の周知の化学物質供給者から購入した。以下の略語を使用する。
ACN:アセトニトリル、
DCM:ジクロロメタン、
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、
EtOAc:酢酸エチル、
EtOH:エタノール、
MeOH:メタノール、
RT:室温、
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、
Y:収量、
g:グラム、
mg:ミリグラム、
L:リットル、
mL:ミリリットル、
μL:マイクロリットル、
mol:モル、
mmol:ミリモル、
h:時間、
min:分、
TLC:薄層クロマトグラフィー、
MW:分子量、
eq:当量、
μW:マイクロ波、
THF:テトラヒドロフラン、
TFA:トリフルオロ酢酸、
Ac:アセチル、
tBu:tert-ブチル、
Bn:ベンジル、
Rt:保持時間、
Mn:数平均分子量。

【0254】

以下の実施例に例示されている通り、ポリエチレンオキシ側鎖(OCH₂CH₂)_mを有する本発明の化合物は、異なる重合度(すなわち鎖長)(m)を有するポリマーの多分散系混合物の形態であるポリ(エチレングリコール)出発材料から調製することができる。したがって、これらの出発材料は、範囲の形態で及び/又はMnによって示される重合度によって特徴付けられる。

【0255】

したがって、ポリエチレン側鎖(OCH₂CH₂)_mを有する本発明の例示的な化合物は、ある範囲として示される異なる重合度(m)を有する化合物の混合物として得ることができる。

【0256】

したがって、本発明の意味に含まれる、次式の部分を有する本発明の化合物

【0257】

【化59】

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【0258】

[式中、重合度mは、範囲として識別され、すなわちmがx〜yである又はm=x〜yである場合、x及びyは、互いに異なる整数である]は、x又はそれ超及びy又はそれ未満の重合度を有する前記部分を有するあらゆる化合物並びにこれらの混合物から構成される。

【0259】

例えば、次式によって図示される化合物において、

【0260】

【化60】

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【0261】

m=8〜13という表示は、mが8又はそれ超であり、13又はそれ未満であるあらゆる化合物並びにこれらの混合物が、この式に含まれることを意味する。

【0262】

一般手順A
適切なアルデヒド(1当量)、メルドラム酸(1当量)、アセトアセタート(1当量)及び酢酸アンモニウム(1.5当量)を、酢酸(1N)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、濾過して、所望の化合物を得た。

【0263】

【表2】

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【0264】

【実施例】

【0265】

(実施例1)
2-メチル-6-オキソ-4-o-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-o-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-メチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、分取LC-MSによる精製後に白色粉末として得た(137mg、20%)。

【0266】

【数1】

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【0267】

(実施例2)
2-メチル-6-オキソ-4-m-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-m-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-メチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(78mg、11%)。

【0268】

【数2】

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【0269】

(実施例3)
2-メチル-6-オキソ-4-p-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-p-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-メチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(137mg、20%)。

【0270】

【数3】

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【0271】

(実施例4)
4-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-メトキシベンズアルデヒド(150mg)、アセト酢酸ベンゾイル(210mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(63mg)(16%)。

【0272】

【数4】

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【0273】

(実施例5)
4-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-メトキシルベンズアルデヒド(0.3mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(36mg、5%)。

【0274】

【数5】

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【0275】

(実施例6)
4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-メトキシルベンズアルデヒド(0.3mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、分取LC-MSによる精製後に黄色粉末として得た(27mg、5%)。

【0276】

【数6】

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【0277】

(実施例7)
2-メチル-6-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(138mg、18%)。

【0278】

【数7】

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【0279】

(実施例8)
2-メチル-6-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.45mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(141mg、18%)。

【0280】

【数8】

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【0281】

(実施例9)
2-メチル-6-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.44mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(96mg、13%)。

【0282】

【数9】

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【0283】

(実施例10)
4-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-クロロベンズアルデヒド(0.19mL)、アセト酢酸ベンゾイル(205mg)から出発して調製した。白色粉末26mgを、エタノール沈殿後に得た。

【0284】

【数10】

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【0285】

(実施例11)
4-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-クロロベンズアルデヒド(0.35mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(185mg、26%)。

【0286】

【数11】

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【0287】

(実施例12)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを、一般的なプロトコルAに従って、p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、アセト酢酸ベンゾイル(15mmol、2.58mL)から出発して調製し、エタノール沈殿後に薄黄色粉末として得た(1.54g、29%)。

【0288】

【数12】

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【0289】

(実施例13)
4-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-フルオロベンズアルデヒド(0.22mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(122mg)(18%)。

【0290】

【数13】

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【0291】

(実施例14)
2-メチル-6-オキソ-4-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、ベンズアルデヒド(0.22mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(171mg、26%)。

【0292】

【数14】

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【0293】

(実施例15)
ベンジル4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを、一般的なプロトコルAに従って、4-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(800mg)、アセト酢酸ベンゾイル(860μL)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(730mg、39%)。

【0294】

【数15】

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【0295】

(実施例16)
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
p-ブロモベンズアルデヒド(15.0mmol、2.77g)、メルドラム酸(15.0mmol、2.16g)、アセト酢酸ベンジル(15.0mmol、2.58mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、0℃に冷却し、濾過して、所望のベンジル4-(4-ブロモフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(2.35g、39%)。

【0296】

【数16】

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【0297】

【表3】

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【0298】

(実施例17)
4-(4-クロロ-フェニル)-1,2-ジメチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(300mg、0.84mmol)を、DMF(4mL)に溶解させた。NaH(33mg)及びヨードメタン(52μL)を添加した。完了した後、水を添加し、反応混合物をEt₂Oで抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、減圧(pression)下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc4:1)によって精製して、4-(4-クロロ-フェニル)-1,2-ジメチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た(31mg、10%)。

【0299】

【数17】

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【0300】

(実施例18)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-エチル-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、プロピオニル酢酸エチル(15mmol、2.13mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、1NのHCl水溶液及び飽和NaHCO₃溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た(470mg、11%)。

【0301】

【数18】

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【0302】

ステップ2.ステップ1で得られたジヒドロピリドン中間体(180mg、0.58mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(377mg、1.16mmol)及びヨードメタン(72μL、1.16mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で3時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/DCM(1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た(143mg、76%)。

【0303】

【数19】

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【0304】

ステップ3.ステップ2で得られたジヒドロピリドン中間体(83mg、0.26mmol)をMeOH(1mL)に溶解させ、1NのNaOH水溶液(1mL、4.0当量)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、ジエチルエーテルで1回抽出した。次に、水性相を、pH=1になるまで塩酸水溶液で酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の酸(56mg、0.19mmol)を得た。次に、粗製生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。酸を無水DMF(2mL)に溶解させ、次にCs₂CO₃(123mg、0.38mmol)及び臭化ベンジル(45μL、0.38mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/ジクロロメタン3/1混合物を使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-エチル-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを得た(28mg、28%)。

【0305】

【数20】

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【0306】

(実施例19)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、ベンゾイル酢酸エチル(15mmol、2.6mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、濾過して、所望の化合物を白色粉末として得た(1.1g、21%)。

【0307】

【数21】

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【0308】

ステップ2.ステップ1で得られたジヒドロピリドン中間体(213mg、0.6mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(292mg、0.9mmol)及びヨードメタン(56μL、0.9mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色粉末として得た(224mg、100%)。

【0309】

【数22】

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【0310】

ステップ3.ステップ2で得られたジヒドロピリドン中間体(184mg、0.50mmol)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH水溶液(2mL、4.0当量)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、ジエチルエーテルで1回抽出した。次に、水性相を、pH=1になるまで塩酸水溶液で酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の酸(116mg、0.34mmol)を得た。次に、粗製生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。酸を無水DMF(3mL)に溶解させ、次にCs₂CO₃(221mg、0.68mmol)及び臭化ベンジル(81μL、0.68mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/ジクロロメタン7/3混合物を使用して精製して、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(21mg、10%)。

【0311】

【数23】

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【0312】

(実施例20)
エチル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、ベンゾイル酢酸エチル(15mmol、2.6mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、濾過して、所望の化合物を白色粉末として得た(1.1g、21%)。

【0313】

【数24】

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【0314】

ステップ2.ステップ1で得られた中間体(213mg、0.6mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(292mg、0.9mmol)及びヨードメタン(56μL、0.9mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色粉末として得た(224mg、100%)。

【0315】

【数25】

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【0316】

(実施例21)
エチル4-(4-クロロフェニル)-6-エチル-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、プロピオニル酢酸エチル(15mmol、2.13mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、1NのHCl水溶液及び飽和NaHCO₃溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た(470mg、11%)。

【0317】

【数26】

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【0318】

ステップ2.ステップ1で得られた中間体(180mg、0.58mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(377mg、1.16mmol)及びヨードメタン(72μL、1.16mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で3時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/DCM(1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た(143mg、76%)。

【0319】

【数27】

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【0320】

(実施例22)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(12mmol、1.68g)、メルドラム酸(12mmol、1.73g)、5-メトキシ-3-オキソ吉草酸メチル(12mmol、1.5mL)及び酢酸アンモニウム(18mmol、1.39g)を、酢酸(12mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、1NのHCl水溶液及び飽和NaHCO₃溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た(344mg、10%)。

【0321】

ステップ2.得られたジヒドロピリドン中間体(300mg、0.93mmol)をMeOH(4mL)に溶解させ、1NのNaOH水溶液(3.3mL)を添加した。反応混合物を、60℃で8時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。水性相を、塩酸水溶液でpH=1になるまで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の酸を油状物として得た(260mg、0.91mmol、97%)。

【0322】

ステップ3.次に、この粗製物の画分(80mg、0.26mmol)を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。酸を無水DMF(3mL)に溶解させ、次にDIEA(54μL、0.31mmol)及び臭化ベンジル(31μL、0.26mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応をLCMSによって制御し、出発材料の不完全な変換を示した。DIEA(54μL、0.31mmol)及び臭化ベンジル(31μL、0.26mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で18時間撹拌し、次に40℃で3時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc9/1混合物を使用して精製して、所望の化合物を得た(44mg、43%)。

【0323】

【数28】

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【0324】

【表4】

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【0325】

(実施例23)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(265mg、1.0mmol)を、無水メタノール(2mL)及び水(2mL)に溶解させた。LiOH.H₂O(72mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。水を添加し、水性相をEt₂Oで洗浄し、次にEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボン酸を白色粉末として得た(160mg、64%)。4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボン酸(89mg、0.35mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次にDIEA(122μL、0.71mmol)及び臭化ベンジル(63μL、0.53mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(90mg、74%)。

【0326】

【数29】

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【0327】

(実施例24)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(70mg、0.20mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(133mg、0.41mmol)及びヨードメタン(26μL、0.41mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で3時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(48mg、68%)。

【0328】

【数30】

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【0329】

(実施例25)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミド
メチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(265mg、1.0mmol)を、無水メタノール(2mL)及び水(2mL)に溶解させた。LiOH.H₂O(72mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。水を添加し、水性相をEt₂Oで洗浄し、次にEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボン酸を白色粉末として得た(160mg、64%)。

【0330】

4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボン酸を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。酸(77mg、0.31mmol)を、無水EtOAc(3mL)に溶解させた。ベンジルアミン(51μL、0.46mmol)、DIEA(158μL、0.93mmol)及び50%T3PのEtOAc溶液(365μL、0.62mmol)を添加した。同量のすべての反応物(基質以外)を、再び更に3回添加した。反応混合物を、全体でRTにおいて48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/EA/アセトン2/1/1混合物を使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミドを白色粉末として得た(12mg、11%)。

【0331】

【数31】

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【0332】

(実施例26)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
メチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(131mg、0.50mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(325mg、1.0mmol)及びヨードメタン(62μL、1.0mmol)を添加した。反応混合物を30℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(143mg)を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。粗製メチル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、メタノール(0.75mL)及び水(1.5mL)に溶解させた。水酸化リチウム(36mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で3時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次に、水性相を、pH=1まで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸を白っぽい粉末として得た(100mg)。粗製4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(100mg)を、無水EtOAc(2mL)に溶解させた。ベンジルアミン(66μL、0.60mmol)、DIEA(215μL、1.25mmol)及び50%T3PのEtOAc溶液(454μL、0.75mmol)を添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EA(7/3〜3/7)混合物を使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを白色粉末として得た(68mg、3ステップにわたって38%)。

【0333】

【数32】

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【0334】

【化61】

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【0335】

(実施例27)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミド
ステップ1.ニコチン酸(472mg、3.0mmol)を、酢酸エチルに溶解した(30mL)。DIEA(1.29mL、7.5mmol)、N-メチルベンジルアミン(460μL、3.6mmol)及び50%プロピルホスホン酸無水物の酢酸エチル溶液(2.64mL、4.5mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。NaHCO₃の5%水溶液を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EA(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-6-クロロ-N-メチルニコチンアミドを黄色油状物として得た(421mg、54%)。

【0336】

ステップ2.N-ベンジル-6-クロロ-N-メチルニコチンアミド(390mg、1.5mmol)を、無水THF(1.5mL)に溶解させた。溶液を0℃に冷却した。1.0Mの4-クロロフェニルマグネシウムクロリドのEt₂O溶液(3.0mL、3.0mmol)を、30分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物をr.t.に温め、RTで18時間撹拌した。AcOH(1.0mL)を添加することによって、反応を停止させた。反応混合物を10分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、MgSO₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミドを白色粉末として得た(151mg、28%)。

【0337】

【数33】

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【0338】

ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(実施例29)及びN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド(実施例30)の調製

【0339】

【化62】

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【0340】

ステップ1.ジイソプロピルアミン(1.52mL、10.8mmol)の無水THF(6mL)溶液に、0℃で2.5Mのn-BuLiのヘキサン溶液(4.32mL、10.8mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をr.t.で20分間撹拌し、次に-55℃で冷却した。このLDA溶液に、3-(4-クロロフェニル)-5-メトキシ-5-オキソ-ペンタン酸(1.38g、5.4mmol)の無水THF(6mL)溶液を20分かけて添加した。-45℃で40分間経過した後、ギ酸メチル(826μL、13.5mmol)を添加した。混合物を-20℃までゆっくり温め、次に-20℃で1時間撹拌した。混合物を、pH=1になるまで濃HClでゆっくりクエンチし、水性相をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3-(4-クロロフェニル)-4-ホルミル-5-メトキシ-5-オキソ-ペンタン酸を濃厚な油状物として得た。

【0341】

ステップ2.次に、この濃厚な油状物を酢酸(18mL)に溶解させ、酢酸アンモニウムを添加した(1.25g、16.2mmol)。反応(recation)混合物を、80℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。EtOH中で粗製物を沈殿させて、所望のメチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(487mg、34%)。

【0342】

【数34】

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【0343】

ステップ3.メチル4-(4-クロロフェニル)-)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(240mg、0.9mmol)を、無水DMF(3mL)に溶解させた。炭酸セシウム(585mg、1.8mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(172μL、1.8mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、所望の(メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(287mg、100%)。

【0344】

ステップ4.(メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(287mg、0.90mmol)を、1NのNaOH水溶液(20mL、20.0mmol)に溶解させた。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却し、ジエチルエーテルで1回抽出した。次に、水性相を、pH=1になるまで塩酸水溶液で酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例28)を得た(210mg、78%)。

【0345】

(実施例29)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ5.4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例28、70mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(160mg、0.45mmol)及び臭化ベンジル(38μL、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(76mg、83%)。

【0346】

【数35】

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【0347】

(実施例30)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
ステップ5'.4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例28、90mg、0.30mmol)を、無水EtOAc(2mL)に溶解させ、次にベンジルアミン(52μL、0.48mmol)、DIEA(172μL、1.0mmol)及び50%T3PのEtOAc溶液(353μL、0.6mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。同量の反応物を、再び、24時間ごとに2回添加した。全体でRTにおいて72時間経過した後、水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを黄色油状物として得た(67mg、55%)。

【0348】

【数36】

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【0349】

ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(実施例32)及びN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド(実施例33)の調製

【0350】

【化63】

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【0351】

ステップ1.メチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(227mg、0.86mmol)を、無水DMF(3mL)に溶解させた。炭酸セシウム(556mg、1.71mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(161μL、1.71mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(254mg、91%)。MS[M+H]⁺324。

【0352】

ステップ2.メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(254mg、0.78mmol)を、メタノール(5mL)及び1NのNaOH水溶液(20mL、20.0mmol)に溶解させた。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、ジエチルエーテルで1回抽出した。次に、水性相を、pH=1になるまで塩酸水溶液で酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例31)を得た(214mg、89%)。MS[M-H]^-308。

【0353】

(実施例32)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(97mg、0.31mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(305mg、0.86mmol)及び臭化ベンジル(69μL、0.65mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(59mg、47%)。

【0354】

【数37】

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【0355】

(実施例33)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(116mg、0.38mmol)を、無水EtOAc(2mL)に溶解させ、次にベンジルアミン(168μL、1.55mmol)、DIEA(555μL、1.0mmol)及び50%T3PのEtOAc溶液(1.14mL、0.6mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを黄色粉末として得た(67mg、55%)。

【0356】

【数38】

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【0357】

(実施例33a)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N,1-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミド(実施例27、120mg,0.34mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(220mg、0.68mmol)及びヨードメタン(42μL、0.68mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N,1-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを無色油状物として得た(72mg、58%)。

【0358】

【数39】

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【0359】

【表5A】

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【0360】

【表5B】

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【0361】

一般手順B
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(1当量)を、無水DMF(0.1〜0.3M)に溶解させた。炭酸セシウム(1.5当量)及びR12-X(1〜3当量)を添加した。反応混合物を、完了するまで60℃で撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。

【0362】

【化64】

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【0363】

(実施例34)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-エチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-エチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(100mg、62%)。

【0364】

【数40】

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【0365】

(実施例35)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(108mg、65%)。

【0366】

【数41】

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【0367】

(実施例36)
ベンジル1-ブチル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-ブチル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(111mg、64%)。

【0368】

【数42】

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【0369】

(実施例37)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、黄色油状物として得た(142mg、81%)。

【0370】

【数43】

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【0371】

(実施例38)
ベンジル1-アリル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-アリル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.50mmol)から出発し、無色油状物として得た(152mg、77%)。

【0372】

【数44】

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【0373】

(実施例39)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルアリル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルアリル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、無色油状物として得た(125mg、72%)。

【0374】

【数45】

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【0375】

(実施例40)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロパ-2-イニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロパ-2-イニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(85mg、51%)。

【0376】

【数46】

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【0377】

(実施例41)
ベンジル1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(70mg、37%)。

【0378】

【数47】

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【0379】

(実施例42)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/Et₂O)の後に、無色油状物として得た(23mg、14%)。

【0380】

【数48】

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【0381】

(実施例43)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(140mg、81%)。

【0382】

【数49】

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【0383】

(実施例44)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.70mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(163mg、55%)。

【0384】

【数50】

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【0385】

(実施例45)
ベンジル1-[(1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イル)メチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-[(1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イル)メチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.62mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(228mg、70%)。

【0386】

【数51】

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【0387】

(実施例46)
ベンジル1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-[(1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イル)メチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(180mg、0.34mmol)を、DCM(255μL)に溶解させた。TFA(255μL)を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、水性相をDCMで抽出した。有機相をMgSO₄の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH(98/2〜9/1)混合物を使用して精製して、所望のベンジル1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(105mg、72%)。

【0388】

【数52】

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【0389】

(実施例47)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(180mg、0.42mmol)、ナトリウムメトキシド(34mg、0.63mmol)及びパラホルムアルデヒド(19mg、0.63mmol)を、メタノール(4mL)に溶解させた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.42mmol)を、次に添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。1Nの水酸化ナトリウム水溶液を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/メタノール(95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(23mg、12%)を無色油状物として得た。

【0390】

【数53】

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【0391】

(実施例48)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[(1,1-ジメチルアゼチジン-1-イウム-3-イル)メチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートヨージド
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(14mg、0.032mmol)を、無水DMF(0.1mL)に溶解させた。ヨードメタン(3μL、0.048mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[(1,1-ジメチルアゼチジン-1-イウム-3-イル)メチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートヨージドを無色油状物として得た(18mg、100%)。

【0392】

【数54】

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【0393】

(実施例49)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソブチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソブチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.56mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(171mg、74%)。

【0394】

【数55】

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【0395】

(実施例50)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、無色油状物として得た(177mg、98%)。

【0396】

【数56】

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【0397】

(実施例51)
2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]エチル-トリメチル-アンモニウムヨージド
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(65mg、0.15mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。ヨードメタン(14μL、0.23mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]エチル-トリメチル-アンモニウムヨージドを黄色粉末として得た(79mg、93%)。

【0398】

【数57】

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【0399】

(実施例52)
ベンジル1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.60mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(157mg、52%)。

【0400】

【数58】

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【0401】

(実施例53)
ベンジル1-(2-アミノエチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートの塩酸塩
ベンジル1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(38mg、0.076mmol)を、4M塩酸のジオキサン溶液(1mL)に溶解させた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル1-(2-アミノエチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートの塩酸塩を無色油状物として得た(32mg、97%)。

【0402】

【数59】

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【0403】

(実施例54)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.28mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(66mg、53%)。

【0404】

【数60】

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【0405】

(実施例55)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(71mg、0.20mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(14mg、0.60mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で15分間撹拌した。N-(-2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(55mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(7mg、0.30mmol)及びN-(-2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(18mg、0.10mmol)を添加し、反応混合物を60℃で更に1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/アセトン(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を白色粉末として得た(55mg、61%)。

【0406】

【数61】

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【0407】

(実施例56)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[2-(1-ピペリジル)エチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(71mg、0.20mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(14mg、0.60mmol)を添加した。反応混合物をRTで15分間撹拌した。N-(-2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(55mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(7mg、0.30mmol)及びN-(-2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(18mg、0.10mmol)を添加した。反応混合物を60℃で更に1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/アセトン(8/2)混合物を溶離液として使用して、所望の化合物を白色粉末として得た(48mg、52%)。

【0408】

【数62】

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【0409】

(実施例57)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(75mg、0.21mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(10mg、0.42mmol)及びメチルブロモアセタート(45μL、0.42mmol)を添加した。反応混合物をRTで5時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色油状物として得た(90mg、100%)。

【0410】

【数63】

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【0411】

(実施例58)
ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(106mg、0.30mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(9mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。tert-ブチルブロモアセタート(73μL、0.45mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(4mg、0.15mmol)及びtert-ブチルブロモアセタート(24μL、0.15mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(112mg、79%)。

【0412】

【数64】

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【0413】

(実施例59)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート

【0414】

【化65】

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【0415】

ステップ1.2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸
ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(100mg、0.21mmol)を、DCM(160μL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(160μL、2.3mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。水を添加した。酸をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/アセトン/EtOAc(3/1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物及び未確認の副生成物の混合物(80mg)を得た。この混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、1MのNaHCO₃水溶液で洗浄した。水溶液を、pH=1になるまで塩酸によって酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸を白色粉末として得た(44mg、50%)

【0416】

【数65】

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【0417】

ステップ2.ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸(207mg、0.5mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。DIEA(430μL、2.5mmol)及びHBTU(228mg、0.6mmol)を添加した。反応混合物をRTで10分間撹拌した。次に、アミドキシム(41mg、0.55mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。水を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を無水DMF(2mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(124mg、55%)。

【0418】

【数66】

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【0419】

(実施例60)
ベンジル1-(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(106mg、0.30mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(9mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。2-ブロモアセトアミド(62mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(4mg、0.15mmol)及び2-ブロモアセトアミド(21mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を白色粉末として得た(100mg、81%)。

【0420】

【数67】

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【0421】

(実施例61)
2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸
ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(100mg、0.21mmol)を、DCM(160μL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(160μL、2.3mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。水を添加した。酸をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/アセトン/EtOAc(3/1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物及び未確認の副生成物の混合物(80mg)を得た。この混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、1MのNaHCO₃水溶液で洗浄した。水溶液を、pH=1になるまで塩酸によって酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸を白色粉末として得た(44mg、50%)

【0422】

【数68】

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【0423】

(実施例62)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルスルホニルエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルスルホニルエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.50mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、白色粉末として得た(51mg、22%)。

【0424】

【数69】

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【0425】

(実施例63)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シアノメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シアノメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.50mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ジクロロメタン)の後に、無色油状物として得た(162mg、88%)。

【0426】

【数70】

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【0427】

【表6】

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【0428】

(実施例64)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
2-メトキシベンジルアルコール(268μL、2.0mmol)及びトリエチルアミン(335μL、2.4mmol)を、無水DCM(7mL)に溶解させた。塩化チオニル(218μL、3.0mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-メトキシベンジルクロリド(300mg、96%)を黄色がかった油状物として得た。4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、85mg、0.26mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(169mg、0.52mmol)及び2-メトキシベンジルクロリド(81mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(36mg、31%)。

【0429】

【数71】

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【0430】

(実施例65a)
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間体)

【0431】

【化66】

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【0432】

(2-メトキシフェニル)メチル3-オキソブタノアート(1334mg、6.0mmol)を、酢酸(6mL)に溶解させた。p-クロロベンズアルデヒド(843mg、6.0mmol)、メルドラム酸(865mg、6.0mmol)及び酢酸アンモニウム(676mg、9.0mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、0℃に冷却し、濾過して、所望のo-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(1.041g、45%)。

【0433】

【数72】

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【0434】

(実施例65)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及び2-ブロモエタノール(35μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で24時間撹拌した。反応は完了しなかった。炭酸セシウム(324mg、1.00mmol)及び2-ブロモエタノール(70μL、1.00mmol)を、24時間ごとに更に4回添加した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(4/6)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(9mg、8%)。

【0435】

【数73】

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【0436】

(実施例66)
2-ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-フリルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及び2-クロロメチルフラン(145mg、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の2-ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-フリルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(43mg、50%)。

【0437】

【数74】

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【0438】

(実施例67)
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を、12時間ごとに更に3回添加した。全体的に、反応混合物を、60℃で66時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(25mg、21%)

【0439】

【数75】

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【0440】

(実施例68)
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を、12時間ごとに更に3回添加した。全体的に、反応混合物を、60℃で66時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(21mg、18%)。

【0441】

【数76】

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【0442】

(実施例69)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、75mg、0.19mmol)を、無水DMF(0.3M)に溶解させた。炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びメチルブロモアセタート(33μL、0.35mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。EtOHを添加し、減圧下で除去した(エステル交換)。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCMを溶離液として使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。

【0443】

【数77】

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【0444】

(実施例70)
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(48μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のo-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(77mg、71%)。

【0445】

【数78】

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【0446】

(実施例71)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(3-メトキシプロピル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(115mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び1-ブロモ-3-メトキシプロパン(68μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(3-メトキシプロピル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン(ihydropyridine)-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(96mg、70%)。

【0447】

【数79】

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【0448】

(実施例72)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(115mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(62μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(73mg、52%)。

【0449】

【数80】

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【0450】

(実施例73)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(116mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。2-ブロモメチルアセタート(41μL、0.45mmol)及びCs₂CO₃を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。2-ブロモメチルアセタート(28μL、0.30mmol)を再び添加し、反応混合物を50℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を、Et₂Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(120mg、87%)。

【0451】

【数81】

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【0452】

【表7】

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【0453】

(実施例74)
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(中間生成物)

【0454】

【化67】

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【0455】

メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(4.55g、13.5mmol)を、メタノール(47mL)に溶解させた。1MのNaOH水溶液(47mL)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水性相を、塩酸の濃縮溶液でpH=1の酸性にし、次にEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル中で粗製物を沈殿させて、所望の4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸を白色粉末として得た(2.82g、65%)。

【0456】

【数82】

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【0457】

(実施例75)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、323mg、1.0mmol)、ベンジルアミン(262μL、2.4mmol)、DIEA(860μL、5.0mmol)及び50%T3Pの酢酸エチル溶液(883μL、3.0mmol)を、無水EtOAc(3mL)に溶解させた。反応混合物をRTで24時間撹拌した後、反応は完了しなかった。ベンジルアミン(131μL、1.2mmol)、DIEA(430μL、2.5mmol)及び50%T3Pの酢酸エチル溶液(441μL、1.5mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で6時間撹拌した。1M塩酸水溶液(20mL)を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH9/1混合物を使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(267mg、65%)。

【0458】

【数83】

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【0459】

(実施例76)
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.30mmol)、アニリン(31μL、0.33mmol)、EDCI(69mg、0.36mmol)及びDMAP(36mg、0.30mmol)を、無水DCM(2mL)に溶解させた。反応混合物をRTで18時間撹拌した。1M塩酸水溶液を添加した。水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc7/3混合物を使用して精製して、所望の4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを白色粉末として得た(62mg、52%)。

【0460】

【数84】

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【0461】

(実施例77)
4-(4-クロロフェニル)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-3,4-ジヒドロピリジン-2-オン
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.30mmol)、テトラヒドロキノリン(44μL、0.33mmol)、EDCI(69mg、0.36mmol)及びDMAP(36mg、0.30mmol)を、無水DCM(2mL)に溶解させた。反応混合物をRTで72時間撹拌した。反応は完了しなかった。テトラヒドロキノリン(44μL、0.33mmol)及びEDCI(69mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。1M塩酸水溶液を添加した。水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc6/4混合物を使用して精製して、所望の4-(4-クロロフェニル)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-3,4-ジヒドロピリジン-2-オンを無色油状物として得た(62mg、52%)。MS[M+H]⁺439。HRMS:C₂₅H₂₈N₂O₃Cl、[M+H]⁺算出値439.1788、実測値439.1767。

【0462】

【化68】

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【0463】

【表8A】

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【0464】

【表8B】

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【0465】

(実施例78)
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(中間生成物)

【0466】

【化69】

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【0467】

ステップ1.一般手順Aに従って得られたジヒドロピリドン中間体(1.05g、3.75mmol)を、無水DMF(12.5mL)に溶解させた。炭酸セシウム(1.83g、5.63mmol)及びヨードメタン(350μL、5.63mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色油状物として得た(1.10g、定量的)。MS[M+H]⁺294。

【0468】

【化70】

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【0469】

ステップ2.ステップ1で得られた中間体(1.10mg、3.75mmol)をMeOH(15mL)に溶解させ、1NのNaOH水溶液(13mL、13.1mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却し、ジエチルエーテルで1回抽出した。次に、水性相を、pH=1になるまで塩酸水溶液で酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸を得た(680mg、62%)。

【0470】

(実施例79)
p-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、0.36mmol)を、無水DMF(1.2mL)に溶解させ、次にCs₂CO₃(349mg、1.07mmol)及びアルファブロモ-p-キシレン(66mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色固体として得た(87mg、63%)。

【0471】

【数85】

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【0472】

(実施例80)
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、0.36mmol)を、無水DMF(1.2mL)に溶解させ、次にCs₂CO₃(349mg、1.07mmol)及び4-(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(85mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色固体として得た(117mg、75%)。

【0473】

【数86】

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【0474】

(実施例81)
(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、0.36mmol)を、無水DMF(1.2mL)に溶解させ、次にCs₂CO₃(349mg、1.07mmol)及び2-クロロ-4-フルオロベンジルブロミド(85mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を無色油状物として得た(38mg、26%)。

【0475】

【数87】

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【0476】

(実施例82)
(2,6-ジフルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、75mg、0.27mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次にCs₂CO₃(131mg、0.68mmol)及び2,6-ジフルオロベンジルブロミド(83mg、0.40mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc9/1混合物を使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た(73mg、66%)。

【0477】

【数88】

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【0478】

(実施例83)
(3,4-ジメトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
適切な酸中間体(75mg、0.27mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次にCs₂CO₃(104mg、0.32mmol)及び3,4-ジメトキシベンジルクロリド(60mg、0.32mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc95/5混合物を使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た(115mg、100%)。

【0479】

【数89】

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【0480】

(実施例84)
(2-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-フルオロベンジルブロミド(30μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(2-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(94mg、95%)。

【0481】

【数90】

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【0482】

(実施例85)
(3-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-フルオロベンジルブロミド(31μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(3-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(95mg、95%)。

【0483】

【数91】

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【0484】

(実施例86)
(4-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、45mg、0.14mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(68mg、0.21mmol)及び4-フルオロベンジルブロミド(19μL、0.15mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(4-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(48mg、80%)。

【0485】

【数92】

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【0486】

(実施例87)
(2-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-クロロベンジルブロミド(33μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(2-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(99mg、96%)。

【0487】

【数93】

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【0488】

(実施例88)
(3-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-クロロベンジルブロミド(33μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(3-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、97%)。

【0489】

【数94】

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【0490】

(実施例89)
(4-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-クロロベンジルブロミド(51mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(4-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(68mg、66%)。

【0491】

【数95】

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【0492】

(実施例90)
[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-トリフルオロメチルベンジルブロミド(38μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、90%)。

【0493】

【数96】

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【0494】

(実施例91)
[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-トリフルオロメチルベンジルブロミド(38μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(108mg、98%)。

【0495】

【数97】

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【0496】

(実施例92)
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-トリフルオロメチルベンジルブロミド(60mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(103mg、93%)。

【0497】

【数98】

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【0498】

(実施例93)
(2-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-シアノベンジルブロミド(49mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(2-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、99%)。

【0499】

【数99】

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【0500】

(実施例94)
(3-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-シアノベンジルブロミド(49mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(3-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、99%)。

【0501】

【数100】

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【0502】

(実施例95)
(4-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-シアノベンジルブロミド(49mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(4-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(62mg、62%)。

【0503】

【数101】

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【0504】

(実施例96)
(3-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-(ブロモメチル)安息香酸メチルエステル(57mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(3-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(108mg、99%)。

【0505】

【数102】

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【0506】

(実施例97)
(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-(ブロモメチル)安息香酸メチルエステル(57mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(101mg、93%)。

【0507】

【数103】

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【0508】

(実施例98)
o-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びo-メチルベンジルブロミド(34μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のo-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(91mg、93%)。

【0509】

【数104】

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【0510】

(実施例99)
m-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びm-メチルベンジルブロミド(34μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のm-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(91mg、93%)。

【0511】

【数105】

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【0512】

(実施例100)
p-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びp-メチルベンジルブロミド(34μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のp-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(94mg、96%)。

【0513】

【数106】

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【0514】

(実施例101)
(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.2,4,6-トリメチルベンジルアルコール(150mg、1.0mmol)を、無水DCM(4mL)に溶解させた。塩化チオニル(87μL、1.2mmol)を0℃でゆっくり温めた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の2,4,6-トリメチルベンジルクロリド(168mg、100%)を白色粉末として得た。

【0515】

【数107】

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【0516】

ステップ2.4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.3mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(97mg、0.3mmol)及び2,4,6-トリメチルベンジルクロリド(50mg、0.3mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(111mg、81%)。

【0517】

【数108】

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【0518】

(実施例103)
(3-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
3-メトキシベンジルアルコール(248μL、2.0mmol)及びトリエチルアミン(335μL、2.4mmol)を、無水DCM(7mL)に溶解させた。塩化チオニル(218μL、3.0mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-メトキシベンジルクロリド(313mg、100%)を黄色がかった油状物として得た。4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、85mg、0.26mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(169mg、0.52mmol)及び3-メトキシベンジルクロリド(81mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(3-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(11mg、9%)。

【0519】

【数109】

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【0520】

(実施例104)
(4-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
p-メトキシベンジルアルコール(54mg、0.39mmol)を無水THF(1mL)に溶解させた。4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、85mg、0.26mmol)及びトリフェニルホスフィン(102mg、0.39mmol)を添加した。DEAD(61μL、68mg)の無水THF(0.4mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応は完了しなかった。トリフェニルホスフィン(102mg、0.39mmol)、p-メトキシベンジルアルコール(54mg、0.39mmol)及びDEAD(61μL、68mg)の無水THF(0.4mL)溶液を0℃で添加し、反応混合物を60℃で24時間撹拌した。飽和NaHCO₃水溶液を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc(8/2)混合物を使用して精製して、所望の(4-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(74mg、64%)。

【0521】

【数110】

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【0522】

(実施例105)
(2-トリフルオロメトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.3mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(146mg、0.45mmol)及び2-トリフルオロメトキシベンジルブロミド(63μL、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc9/1混合物を使用して精製して、所望の(2-トリフルオロメトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(121mg、81%)。

【0523】

【数111】

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【0524】

(実施例106)
2-ナフチルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(63mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色粉末として得た(92mg、87%)。

【0525】

【数112】

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【0526】

(実施例107)
4-ピリジルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(63mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-ピリジルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(95mg、99%)。

【0527】

【数113】

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【0528】

(実施例108)
(4-フェニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-フェニルベンジルクロリド(65mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(4-フェニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(67mg、60%)。

【0529】

【数114】

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【0530】

(実施例109)
ベンズヒドリル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.3mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(146mg、0.45mmol)及びクロロジフェニルメタン(58μL、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応は完了しなかった。クロロジフェニルメタン(58μL、0.33mmol)を再び添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc9/1混合物を使用して精製して、所望のベンズヒドリル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(107mg、73%)。

【0531】

【数115】

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【0532】

(実施例110)
2-フェニルエチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び(2-ブロモエチル)ベンゼン(43μL、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の2-フェニルエチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(64mg、65%)。

【0533】

【数116】

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【0534】

(実施例111)
3-フェニルプロピル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び(3-ブロモプロピル)ベンゼン(38μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の3-フェニルプロピル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(58mg、57%)。

【0535】

【数117】

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【0536】

(実施例112)
フェナシル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-ブロモアセトフェノン(65mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のフェナシル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(99mg、98%)。

【0537】

【数118】

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【0538】

(実施例113)
[シクロヘキシルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びシクロヘキシルメチルブロミド(49μL、0.35mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[シクロヘキシルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(95mg、99%)。

【0539】

【数119】

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【0540】

【化71】

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【0541】

(実施例114)
メチル4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンゾアート(中間生成物)

【0542】

【化72】

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【0543】

4-ヒドロキシ安息香酸メチル(3.04g、20.0mmol)、炭酸カリウム(4.14g、30.0mmol)及び3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩(4.74g、30.0mmol)を、無水DMF(30mL)に溶解させた。反応(raction)混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応は完了しなかった。炭酸カリウム(4.14g、30.0mmol)及び3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩(4.74g、30.0mmol)を再び添加した。反応混合物を60℃で更に24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望のメチル4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンゾアートを得(1.6g、34%)、それを、次のステップで精製なしに使用した。

【0544】

(実施例115)
[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メタノール(中間生成物)

【0545】

【化73】

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【0546】

メチル4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンゾアート(474mg、2.0mmol)を、無水THF(7mL)に溶解させた。反応混合物を0℃に冷却した。1M水酸化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液(2.4mL、2.4mmol)をゆっくり添加した。次に、反応混合物をRTで5時間撹拌した。水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メタノールを白色油状物として得た(208mg、50%)。

【0547】

【数120】

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【0548】

(実施例116)
[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、330mg、1.02mmol)、[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メタノール(194mg、0.93mmol)、EDCI(213mg、1.12mmol)及びDMAP(113mg、0.93mmol)を、無水DCM(4mL)に溶解させた。反応混合物をRTで18時間撹拌した。5%NaHCO₃水溶液を添加した。水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH97/3混合物を使用して精製して、所望の[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(87mg、18%)。

【0549】

【数121】

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【0550】

(実施例117)
3-[4-[[4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロピル-トリメチル-アンモニウム;ヨージド
[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(実施例116)(27mg、0.05mmol)を、無水DMF(150μL)に溶解させた。ヨードメタン(8μL、0.12mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の3-[4-[[4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロピル-トリメチル-アンモニウムヨージドを無色油状物として得た(34mg、100%)。

【0551】

【数122】

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【0552】

(実施例118)
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(中間生成物)

【0553】

【化74】

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【0554】

ステップ1:[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メタノール
4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(5.0mmol、760mg)を、DMF(6mL)に溶解させ、次に炭酸カリウム(7.5mmol、1.036g)をブロモエチルメチルエーテル(7.5mmol、704μL)に添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を残留物に添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のメチル4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾアートを無色油状物として得た(m=960mg、91%)。

【0555】

ステップ2:4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メタノール
メチル4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾアートを、無水DMF(15mL)に溶解させた。反応混合物を0℃に冷却し、LiAlH₄のTHF溶液(1M、4.6mL)をゆっくり添加した。反応混合物を、0℃で3時間撹拌した。反応を、1NのHCl水溶液をゆっくり添加することによってクエンチした。有機相をEt₂Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メタノールを無色油状物として得た(m=554mg、67%)

【0556】

【数123】

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【0557】

ステップ3:1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン
塩化チオニル(109μL、1.5mmol)を、ベンゾトリアゾール(179mg、1.5mmol)に添加した。得られた黄色溶液を、乾燥DCM(2mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(218mg、1.2mmol)のDCM(8mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を、水(10mL)及びNaOH溶液(0.05M、10mL)で洗浄した。有機相を、Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼンを黄色油状物として得た(190mg、79%)。

【0558】

【数124】

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【0559】

(実施例119)
[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(180mg、0.9mmol)及び4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、194mg、0.6mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(293mg、0.9mmol)を添加し、反応混合物をRTで4時間撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EA(95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(123mg、42%)。

【0560】

【数125】

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【0561】

【表9】

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【0562】

(実施例120)
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(2-メトキシフェニル)メチル3-オキソブタノアート(444mg、2.0mmol)を、酢酸(2mL)に溶解させた。n-ブタナール(180μL、2.0mmol)、メルドラム酸(288mg、2.0mmol)及び酢酸アンモニウム(231mg、3.0mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(42mg、6%)。

【0563】

【数126】

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【0564】

(実施例121)
(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(42mg、0.13mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(25μL、0.26mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4日間撹拌した。同量の炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(25μL、0.26mmol)を毎日添加した。60℃で4日間経過した後、DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(32mg、67%)。

【0565】

【数127】

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【0566】

(実施例122)
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(2.04g、5.1mmol)を、無水DMF(20mL)に溶解させた。炭酸セシウム(3.31mg、10.2mmol)及び(ブロモエチル)メチルエーテル(960μL、10.2mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で24時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(2.08g、89%)。

【0567】

【数128】

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【0568】

(実施例123)
ベンジル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-フェニルフェニル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(120mg、0.26mmol)、フェニルボロン酸(63mg、0.52mmol)、炭酸ナトリウム(41mg、0.39mmol)及びPdCl₂dppf(21mg、0.026mmol)を、DME/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。反応混合物を、マイクロ波の下で115℃において30分間温めた。反応混合物をr.t.に冷却し、次にセライトで濾過し、Et₂Oで洗浄した。有機相を、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-フェニルフェニル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(56mg、46%)。

【0569】

【数129】

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【0570】

(実施例124)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(2-メトキシフェニル)メチル3-オキソブタノアート(667mg、3.0mmol)を、酢酸(3mL)に溶解させた。4-シアノベンズアルデヒド(393mg、3.0mmol)、メルドラム酸(432mg、3.0mmol)及び酢酸アンモニウム(338mg、4.5mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、0℃に冷却し、濾過して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(476mg、42%)。

【0571】

【数130】

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【0572】

(実施例125)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(113mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応は完了せず、炭酸セシウム(39mg、0.12mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(11μL、0.12mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(100/0〜95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(102mg、78%)。

【0573】

【数131】

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【0574】

(実施例126)
4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)

【0575】

【化75】

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【0576】

3,4-ジクロロベンズアルデヒド(3.0mmol、525g)、メルドラム酸(3.0mmol、432g)、o-メトキシベンジルアセトアセタート(3.0mmol、666mg)及び酢酸アンモニウム(4.5mmol、338mg)を、酢酸(3mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製物は、EtOH中で沈殿しなかった。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(Cy/EA(85/15)によって精製し、EtOH中で沈殿させて、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(384mg、30%)。

【0577】

【数132】

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【0578】

(実施例127)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(126mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(100/0〜85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(102mg、71%)。

【0579】

【数133】

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【0580】

(実施例128)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)

【0581】

【化76】

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【0582】

2,4-ジクロロベンズアルデヒド(3.0mmol、525mg)、メルドラム酸(3.0mmol、432mg)、o-メトキシベンジルアセトアセタート(3.0mmol、666mg)及び酢酸アンモニウム(4.5mmol、338g)を、酢酸(3mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、0℃に冷却し、濾過して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(600mg、48%)。

【0583】

【数134】

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【0584】

(実施例129)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(126mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(100/0〜85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(111mg、77%)。

【0585】

【数135】

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【0586】

(実施例130)
o-メトキシベンジル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)

【0587】

【化77】

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【0588】

2-メトキシベンゾイルアセトアセタート(3.0mmol、666mg)を、酢酸(3mL)に溶解させた。メルドラム酸(3.0mmol、432mg)、2,5-ジクロロベンズアルデヒド(3.0mmol、432mg)及び酢酸アンモニウム(4.5mmol、338mg)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、最小限のエタノールに溶解させた。混合物を超音波で超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、次に冷却したエタノールで洗浄して、所望のo-メトキシベンジル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(686mg、54%)。

【0589】

【数136】

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【0590】

(実施例131)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,5-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(126mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,5-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(91mg、63%)。

【0591】

【数137】

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【0592】

(実施例132)
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)

【0593】

【化78】

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【0594】

4-ピリジルカルボキシアルデヒド(3.0mmol、280μL)、メルドラム酸(3.0mmol、432mg)、o-メトキシベンジルアセトアセタート(3.0mmol、666mg)及び酢酸アンモニウム(3.0mmol、338mg)を、酢酸(3mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MEOH(99/1〜99/2)混合物を溶離液として使用して精製し、次にEtOHに沈殿させ、濾過して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(164mg、16%)。

【0595】

【数138】

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【0596】

(実施例133)
(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(105mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.6mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.6mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。水(25mL)を添加した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2〜6/4〜1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(104mg、84%)。

【0597】

【数139】

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【0598】

【表10】

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【0599】

(実施例134)
メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)

【0600】

【化79】

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【0601】

メチル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(3.40g、12.15mmol)を、無水DMF(10mL)に溶解させた。炭酸セシウム(7.92g、24.31mmol)及びヨウ化ナトリウム(91mg、0.61mmol)を添加した後、テトラヒドロフルフリルブロミド(2.77mL、24.31mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。粗製物を、再び無水DMF(10mL)に溶解させた。炭酸セシウム(7.92g、24.31mmol)及びヨウ化ナトリウム(91mg、0.61mmol)を添加した後、テトラヒドロフルフリルブロミド(2.77mL、24.31mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EA(95/5〜88/12)混合物を溶離液として使用して精製して、メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びそのエナンチオマーを無色油状物として得た(1.58g、36%)

【0602】

【数140】

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【0603】

(実施例135)
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(中間生成物)

【0604】

【化80】

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【0605】

1NのNaOH水溶液(15mL)を、メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びそのエナンチオマー(実施例134、1.58g、4.35mmol)のMeOH(15mL)溶液に添加した。反応混合物を、終夜40℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水性相をEt₂Oで洗浄し、次に濃HClでpH=1まで酸性にした。水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸を白色粉末として得た(m=1.3g、88%)。

【0606】

【数141】

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【0607】

(実施例136)
4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(実施例118、125mg、0.60mmol)、及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、192mg、0.55mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(269mg、0.825mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、予想された[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(m=105mg、37%)。

【0608】

【数142】

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【0609】

(実施例137)
インダン-1-イル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)
1-クロロインダン(55mg、0.36mmol)及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及びそのエナンチオマー(実施例135、115mg、0.33mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(107mg、0.33mmol)及びヨウ化ナトリウム(2.5mg、0.017mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で24時間、60℃で2時間、及び80℃で1時間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(93/7)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のインダン-1-イル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを単一のジアステレオマーの黄色油状物として得た(30mg、17%)。

【0610】

【数143】

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【0611】

(実施例138)
1-(2-メトキシフェニル)エチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ジアステレオ異性体混合物)
1-(1-クロロエチル)-2-メトキシ-ベンゼン(68mg、0.36mmol)、及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、126mg、0.36mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(117mg、0.36mmol)を添加し、反応混合物をRTで24時間、60℃で24時間、及び90℃で6時間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(93/7)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の1-(2-メトキシフェニル)エチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、黄色油状物のジアステレオマー1/1混合物として得た(m=30mg、17%)。

【0612】

【数144】

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【0613】

【化81】

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【0614】

(実施例139)
[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メタノール(中間生成物)

【0615】

【化82】

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【0616】

ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル(Sigma-Aldrich、参照番号202487、平均Mn550、1mmol)を、THF(3mL)に溶解させた。溶液を0℃で冷却した。NaH(36mg、1.5mmol)を添加し、反応混合物を0℃〜20℃で2時間撹拌した。次に、p-トルエンスルホニルクロリド(381mg、2mmol)を0℃で添加し、反応(eaction)混合物を、完了するまでr.t.で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH97/3混合物を溶離液として使用して精製して、所望のポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(515mg、73%)を得た。ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(0.73mmol、502mg)を、MeCN(3mL)に溶解させ、フェノール(1.10mmol、136mg)及びK₂CO₃(1.10mmol、151mg)を添加した。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。反応混合物は桃色になり、冷却した後に濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(DCM/MeOH100/0〜8/2)、予想された[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メタノールを黄色油状物として得た(390mg、78%)。

【0617】

【数145】

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【0618】

(実施例140)
1-クロロメチル-4--(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)ベンゼン(中間生成物)

【0619】

【化83】

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【0620】

塩化チオニル(0.71mmol、52μL)を、ベンゾトリアゾール(0.71mmol、85mg)に添加した。得られた黄色溶液を乾燥DCM(1mL)に溶解させた。5分後、この溶液を[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メタノールのDCM溶液(6mL)にゆっくり添加した。1時間反応させた後、反応混合物を、MgSO₄.7H₂Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、1-クロロメチル-4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)ベンゼンを黄色油状物として得た(m=400mg、定量的)。

【0621】

【数146】

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【0622】

(実施例141)
[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=8〜13)

【0623】

【化84】

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【0624】

1-クロロメチル-4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)ベンゼン(実施例140、125mg、0.60mmol)及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例135、192mg、0.55mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(269mg、0.82mmol)を添加し、反応混合物をRTで24時間撹拌した。1N塩酸水溶液及びブラインを添加した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH(100/0〜9/1)混合物を使用して精製して、清澄ではないが所望の生成物を得た。HPLCによる第2の精製(酸性条件)によって、所望の[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(m=87mg、17%)。

【0625】

【数147】

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【0626】

(実施例144)
アンモニウム2-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート

【0627】

【化85】

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【0628】

(実施例142)
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メタノール(中間生成物)

【0629】

【化86】

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【0630】

1-ブロモ-2-クロロエタン(30mmol、2.5mL)、4-ヒドロキシベンジルアルコール(6mmol、745mg)及び炭酸カリウム(30mmol、4.15g)を、アセトニトリル(20mL)に添加した。反応混合物を還流下で60時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA85/15)、所望の化合物を白色粉末として得た(m=888mg、79%)。

【0631】

【数148】

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【0632】

(実施例143)
1-(2-クロロエトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン(中間生成物)

【0633】

【化87】

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【0634】

塩化チオニル(45μL、0.63mmol)をベンゾトリアゾール(75mg、0.63mmol)に添加した。得られた黄色溶液を乾燥DCM(0.5mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、アルコール142(93mg、0.50mmol)のDCM(4mL)溶液にゆっくり添加した。20分間反応させた後、塩を濾過した。有機相を、水(4mL)及びNaOH水溶液(0.05M、4mL)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を無色油状物として得た(70mg、68%)。

【0635】

【数149】

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【0636】

(実施例143a)
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ混合物)(中間生成物)

【0637】

【化88】

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【0638】

(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例135、105mg、0.30mmol)及び炭酸セシウム(108mg、0.33mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。1-(2-クロロエトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン143(67mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。オレンジ色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/DCM1/1〜DCM)、所望の[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(m=145mg、93%)。

【0639】

【数150】

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【0640】

(実施例143b)
4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル(中間生成物)

【0641】

【化89】

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【0642】

[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート143a(145mg、0.288mmol)を、ブタノン(1mL)に溶解させた。ヨウ化ナトリウム(168mg、1.12mmol)を添加し、反応混合物を80℃で32時間撹拌した。溶液をRTに冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/DCM(1/1〜0/1)混合物を使用して精製して、所望の[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(m=137mg、80%)

【0643】

【数151】

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【0644】

(実施例144)
アンモニウム2-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート
[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート143b(145mg、0.24mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(60mg、0.48mmol)を添加し、反応混合物を還流下で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、アンモニウム2-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナートを白色粉末として得た(m=60mg、45%)。

【0645】

【数152】

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【0646】

(実施例145)
2-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び2-ピリジルメチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、105mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(215mg、0.66mmol)及び2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(132mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。炭酸セシウム(60mg、0.18mmol)及び2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(30mg、0.18mmol)を再び添加した。反応混合物を、60℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加した。水性相をEt₂Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/EtOAc(7/3)混合物を使用して精製して、所望の(2-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(83mg、63%)。

【0647】

【数153】

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【0648】

(実施例146)
3-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び3-ピリジルメチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、105mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(215mg、0.66mmol)及び3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(132mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加した。水性相をEt₂Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/EtOAc(8/2)混合物を使用して精製して、所望の(3-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)を無色油状物として得た(101mg、76%)。

【0649】

【数154】

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【0650】

【表11】

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【0651】

(実施例147)
[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(実施例118、125mg、0.60mmol)及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(192mg、0.55mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(269mg、0.825mmol)を添加し、反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/DCM1/1〜DCM混合物を使用して精製して、予想された[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(59mg、21%)

【0652】

【数155】

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【0653】

【表12】

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【0654】

(実施例148)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.6-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(3mmol)、メルドラム酸(3mmol)、(2-メトキシフェニル)メチル-3-オキソブタノアート(3mmol)及び酢酸アンモニウム(4.5当量)を、酢酸(1N)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ステップ2で使用した。

【0655】

ステップ2.ステップ1で得られた中間体(1.3g、3.36mmol)を、無水DMF(12mL)に溶解させた。テトラヒドロフルフリルブロミド(573μL、5.04mmol)、Cs₂CO₃(1.64g、5.04mmol)、ヨウ化ナトリウム(25mg、0.17mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、再び無水DMF(1mL)に溶解させた。テトラヒドロフルフリルブロミド(573μL、5.04mmol)及びCs₂CO₃(1.64g、5.04mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びそのエナンチオマーを無色油状物として得た(204mg、13%)。

【0656】

【数156】

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【0657】

(実施例149a)
4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)

【0658】

【化90】

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【0659】

3,4-ジクロロベンズアルデヒド(3.0mmol、525g)、メルドラム酸(3.0mmol、432g)、o-メトキシベンジルアセトアセタート(3.0mmol、666mg)及び酢酸アンモニウム(4.5mmol、338mg)を、酢酸(3mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製物は、EtOH中で沈殿しなかった。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(Cy/EA(85/15)、EtOH中で沈殿した。次に、濾過して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(384mg、30%)。

【0660】

【数157】

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【0661】

(実施例149)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例149a、150mg、0.36mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。テトラヒドロフルフリルブロミド(81μL、0.72mmol)及びCs₂CO₃(232mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、再び無水DMF(1mL)に溶解させた。テトラヒドロフルフリルブロミド(81μL、0.72mmol)及びCs₂CO₃(232mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得(52mg、29%)、そのジアステレオマーを無色油状物として得た(33mg、18%)。

【0662】

【数158】

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【0663】

(実施例150)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート

【0664】

【化91】

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【0665】

(実施例150a)
メチル6-メチル-2-オキソ-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(0.37mL、3.43mmol)を酢酸(9mL)に溶解させた。6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒド(600mg、3.43mmol)、メルドラム酸(494mg、3.43mmol)及び酢酸アンモニウム(396mg、5.14mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をr.t.で冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、最小限のエタノールに溶解させた。混合物を、超音波で超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、冷却したエタノールで洗浄して、所望の生成物を白色粉末として得た(394mg、37%)。

【0666】

【数159】

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【0667】

(実施例150b)
メチル(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル6-メチル-2-オキソ-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(150a、328mg、1.04mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(345mg、2.09mmol)を、無水DMF(3mL)に溶解させ、Cs₂CO₃(681mg、2.09mmol)及びNaI(8mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/Cy70/30〜100/0及びCH₂Cl₂/MeOH100/0〜96/4)、予想された生成物を油状物として得た(100mg、24%)。

【0668】

【数160】

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【0669】

(実施例150c)
(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
150b(95mg、0.24mmol)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH(1mL)を添加した。反応混合物を、終夜40℃で撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt₂Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、Na₂SO₄の下で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=86mg、92%)。

【0670】

【数161】

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【0671】

(実施例150)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(39mg、0.25mmol)及び酸150c(86mg、0.22mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(109mg、0.34mmol)を添加し、反応混合物をRTで終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt₂Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄の下で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(Cy/EA100〜80/20)、次にHPLCによって精製して(酸性条件)、予想された生成物を白色固体として得た(65mg、58%)。

【0672】

【数162】

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【0673】

(実施例151)
(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート

【0674】

【化92】

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【0675】

(実施例151a)
メチル4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(0.68mL、6.30mmol)を、酢酸(7mL)に溶解させた。2-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(892mg、6.30mmol)、メルドラム酸(908mg、6.30mmol)及び酢酸アンモニウム(729mg、9.45mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂)、所望の生成物を白色粉末として得た(850mg、48%)。

【0676】

【数163】

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【0677】

(実施例151b)
メチル(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(151a、700mg、2.5mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.57mL、5.0mmol)を、乾燥DMF(6mL)に溶解させ、Cs₂CO₃(1.63g、5.0mmol)及びNaI(19mg、0.13mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物を、再びDMF6mLに溶解させ、Cs₂CO₃1.63g、NaI19mg及びアルキルブロミド(0.57mL)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/Cy50/50〜100/0)、所望の生成物を白色生成物として得た(m=245mg、27%)。

【0678】

【数164】

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【0679】

(実施例151c)
(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
151b(130mg、0.36mmol)をMeOH(3mL)に溶解させ、1NのNaOH(2mL)を添加した。反応混合物を、終夜40℃で撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt₂Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、Na₂SO₄の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た(m=110mg、88%)。

【0680】

【数165】

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【0681】

(実施例151)
(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(44mg、0.28mmol)及び酸151c(90mg、0.26mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(125mg、0.38mmol)を添加し、反応混合物を終夜RTで撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt₂Oで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄の下で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EtOAc100/0〜80/20)、予想された生成物を白色粉末として得た(m=90mg、75%)。

【0682】

【数166】

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【0683】

(実施例152)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート

【0684】

【化93】

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【0685】

(実施例152a)
メチル4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(0.4mL、3.65mmol)を、酢酸(9mL)に溶解させた。2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-カルバルデヒド(600mg、3.65mmol)、メルドラム酸(527mg、3.65mmol)及び酢酸アンモニウム(422mg、5.48mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、最小限のエタノールに溶解させた。混合物を超音波で超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、冷却したエタノールで洗浄して、所望の生成物をベージュ色の粉末として得た(490mg、44%)。

【0686】

【数167】

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【0687】

(実施例152b)
メチル(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(152a、400mg、1.32mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(435mg、2.64mmol)を、無水DMF(3mL)に溶解させ、Cs₂CO₃(861mg、2.64mmol)及びNaI(10mg、0.07mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/MeOH100/0〜96/4)、予想された生成物を油状物として得た(m=120mg、24%)。

【0688】

【数168】

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【0689】

(実施例152c)
(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
(実施例152b)(88mg、0.23mmol)を、MeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH(1mL)を添加した。反応混合物を、終夜40℃で撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt₂Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=70mg、82%)。

【0690】

【数169】

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【0691】

(実施例152)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(32mg、0.21mmol)及び酸152c(70mg、0.19mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(92mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物を終夜RTで撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt₂Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100〜80/20)、予想された生成物を油状物として得た(80mg、86%)。

【0692】

【数170】

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【0693】

【表13】

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【0694】

(実施例153)

【0695】

【化94】

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【0696】

(実施例153a)
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(1.52mL、14.13mmol)を、酢酸(14mL)に溶解させた。6-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(2g、14.13mmol)、メルドラム酸(2g、14.13mmol)及び酢酸アンモニウム(1.63g、21.19mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を最小限のエタノールに溶解させた。混合物を、超音波で超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、冷却したエタノールで洗浄して、所望の生成物をベージュ色の粉末として得た(1.76g、44%)。

【0697】

【数171】

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【0698】

(実施例153b)
メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(600mg、2.14mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.49mL、4.27mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解させ、Cs₂CO₃(1.395g、4.28mmol)及びNaI(16.34mg、0.11mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物を、再びDMF5mLに溶解させ、Cs₂CO₃1.395g、NaI16mg及びアルキルブロミド(0.5mL)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EtOAc100/0〜70/30及びCH₂Cl₂/Cy70/30〜100/0)、所望の生成物を白色生成物として得た(m=200mg、26%)。

【0699】

【数172】

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【0700】

(実施例153c)
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
前述のエステル(200mg、0.55mmol)を、MeOH(3mL)に溶解させ、1NのNaOH(2mL)を添加した。反応混合物を、40℃で終夜撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt₂Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、Na₂SO₄下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た(m=175mg、91%)。

【0701】

【数173】

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【0702】

(実施例153d)
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メタノール
1-ブロモ-2-クロロエタン(2.5mL、30mmol)、4-ヒドロキシベンジルアルコール(1.24g、10mmol)及び炭酸カリウム(1.38g、10mmol)を、アセトニトリル(33mL)に添加し、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。4当量の反応物及び塩基を添加し、反応物を週末にかけて還流下で撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100/0〜70/30)、所望の化合物を白色粉末として得た(m=1.2g、64%)。

【0703】

(実施例153e)
1-(2-クロロエトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン
塩化チオニル(0.10mL、1.34mmol)をベンゾトリアゾール(192mg、1.61mmol)に添加した。得られた混合物を乾燥CH₂Cl₂(1mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、アルコール(200mg、1.07mmol)のCH₂Cl₂(8mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩は沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水(8mL)及びNaOH溶液(0.05M、8mL)で洗浄し、次にNa₂SO₄下で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を無色油状物として得た(m=120mg、55%)。

【0704】

【数174】

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【0705】

(実施例153f)
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及びそのエナンチオマー(162mg、0.46mmol)及び炭酸セシウム(165mg、0.51mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。1-(2-クロロエトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン(104mg、0.51mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH₂Cl₂1/1〜CH₂Cl₂)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=170mg、71%)。

【0706】

【数175】

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【0707】

(実施例153g)
[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
前述の化合物(164mg、0.32mmol)をブタノン(1.5mL)に溶解させた。NaI(189mg、1.26mmol)を添加し、反応混合物を80℃で32時間撹拌した。溶液をRTに冷却し、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH₂Cl₂1/1〜CH₂Cl₂)、所望の生成物を白色粉末として得た(m=130mg、67%)。

【0708】

【数176】

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【0709】

(実施例153)
アンモニウム,2-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート及びアンモニウム,2-[4-[[(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート
[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(130mg、0.213mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(54mg、0.426mmol)を添加し、反応混合物を還流下で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、アンモニウム,2-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナートを白色粉末として得た(m=30mg、24%)。

【0710】

【数177】

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【0711】

(実施例154)

【0712】

【化95】

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【0713】

(実施例154a)
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル(Sigma-Aldrich社、参照番号202487、平均Mn=550、(1.06mmol)を、乾燥THF(3mL)に溶解させた。溶液を0℃で冷却した。NaH(56mg、油中60%、1.59mmol)を添加し、反応混合物を0℃〜20℃で2時間撹拌し、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(403mg、2.12mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂〜CH₂Cl₂/MeOH94/6)、予想された生成物に相当する無色油状物497mgを得た(m=497mg、75%)。

【0714】

【数178】

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【0715】

(実施例154b)
1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(0.48mmol、300mg)を乾燥MeCN(3mL)に溶解させ、4-(ヒドロキシメチル)フェノール(0.72mmol、89mg)及びK₂CO₃(0.72mmol、99mg)を添加した。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/MeOH97/3)、生成物を油状物として得た(m=122mg、44%)。

【0716】

【数179】

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【0717】

(実施例154c)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
塩化チオニル(0.26mmol、0.02mL)をベンゾトリアゾール(0.26mmol、31mg)に添加した。得られた混合物を乾燥CH₂Cl₂(1mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、ベンジルアルコールのCH₂Cl₂(5mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、反応混合物を、MgSO₄.7H₂Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た(m=125mg、99%)。

【0718】

【数180】

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【0719】

(実施例154)
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=7〜10)
塩素化化合物1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(117mg、0.20mmol)及び酸(69mg、0.20mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(64mg、0.20mmol)及びNaI(1.5mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応を、水を添加することによって停止させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機物層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって(CH₂Cl₂/MeOH100/0〜80/20)、次にHPLC(塩基性条件)によって精製して、予想された生成物を白色粉末として得た(m=63mg、35%)。

【0720】

【数181】

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【0721】

(実施例155)

【0722】

【化96】

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【0723】

(実施例155a)
1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(混合物m=18〜23)
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(Sigma-Aldrich社、参照番号729116、平均Mn=900、1.12mmol)を、アセトニトリル(4mL)に溶解させ、4-(ヒドロキシメチル)フェノール(209mg、1.68mmol)及びK₂CO₃(233mg、1.68mmol)を添加した。混合物を終夜還流下で撹拌した。反応物が桃色になり、冷却した後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/MeOH:100/0〜97/3)、予想された生成物を油状物として得た(900mg、95%)。

【0724】

【数182】

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【0725】

(実施例155b)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(混合物m=18〜23)
乾燥CH₂Cl₂(1mL)に、塩化チオニル(0.01mL、0.19mmol)及びベンゾトリアゾール(22mg、0.19mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、この溶液を、1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼンのCH₂Cl₂(9mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、反応混合物を、MgSO₄.7H₂Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た(定量的)。

【0726】

(実施例155)
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=18〜23)
塩素化化合物155b(127mg、0.15mmol)及び酸(67mg、0.19mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(63mg、0.19mmol)及びNaI(1.1mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応を、水を添加することによって停止させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcで抽出した。有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。HPLC(酸性条件)によって精製して、予想された生成物混合物(n=18〜23)を、油状物として得た(28mg、14%)。

【0727】

【数183】

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【0728】

(実施例156)

【0729】

【化97】

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【0730】

(実施例156a)
1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(sigma-Aldrich社、参照番号729124、平均Mn=2000)(1g、0.48mmol)を、MeCN(4mL)に溶解させた。4-(ヒドロキシメチル)フェノール(89mg、0.72mmol)及びK₂CO₃(100mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/MeOH97/3)、予想された生成物を得た(m=778mg、80%)。

【0731】

【数184】

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【0732】

(実施例156b)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
塩化チオニル(0.03mL、0.46mmol)を、ベンゾトリアゾール(55mg、0.46mmol)に添加した。得られた黄色溶液を、乾燥CH₂Cl₂(2mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(750mg、0.37mmol)のCH₂Cl₂(10mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、混合物を、MgSO₄.7H₂Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色油状物として得た(m=756mg、100%)。

【0733】

【数185】

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【0734】

(実施例156)
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート

【0735】

1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(156b、680mg、0.33mmol)及び酸153c(158mg、0.43mmol)を、乾燥DMF(4mL)に溶解させた。炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)及びNaI(2.5mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応を、水を添加することによって停止させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。HPLC(酸性条件)によって精製して、予想された生成物を白色粉末として得た(m=60mg、8%)。

【0736】

【数186】

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【0737】

(実施例157)

【0738】

【化98】

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【0739】

(実施例157a)
1-(メタノール)-2-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート154a(564mg、0.9mmol)を、MeCN(3mL)に溶解させ、2-(ヒドロキシメチル)フェノール(168mg、1.35mmol)及びK₂CO₃(187mg、1.35mmol)を添加した。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。冷却した後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/MeOH:100/0〜97/3)、予想された生成物を油状物として得た(460mg、77%)。

【0740】

【数187】

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【0741】

(実施例157b)
1-(クロロメチル)-2-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
乾燥CH₂Cl₂(3mL)に、塩化チオニル(0.02mL、0.34mmol)及びベンゾトリアゾール(40mg、0.34mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、この溶液を、アルコールである実施例157a(MM_peg=550g/mol)のCH₂Cl₂(15mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、反応混合物を、MgSO₄.7H₂Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た(定量的)。

【0742】

(実施例157)
[2-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[2-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=10〜14)
実施例157b(152mg、0.25mmol)及び酸153c(98mg、0.28mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させた。炭酸セシウム(108mg、0.33mmol)及びNaI(2mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応を、水を添加することによって停止させた。DMFを減圧下で除去した。残留物をEtOAcによって抽出し、有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。分取HPLCによって精製して、予想された化合物(生成物混合物(m=10〜14)を油状物として得た(45mg、17%)。

【0743】

【数188】

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【0744】

(実施例158)

【0745】

【化99】

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【0746】

(実施例158a)
[2-(2-クロロエトキシ)フェニル]メタノール
1-ブロモ-2-クロロ-エタン(0.33mL、4.03mmol)、2-(ヒドロキシメチル)フェノール(500mg、4.03mmol)及び炭酸カリウム(557mg、4.03mmol)を、アセトニトリル中で合わせ、反応混合物を還流状態で終夜撹拌した。4当量の臭化物化合物(1.34mL)及びK₂CO₃(2.23g)を添加し、反応混合物を、再び還流状態で終夜撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、水性相をEtOAcで抽出し、次に有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc(100/0〜70/30)混合物を溶離液として使用して精製して、予想された生成物を黄色油状物として得た(m=500mg、66%)。

【0747】

【数189】

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【0748】

(実施例158b)
1-(2-クロロエトキシ)-2-(クロロメチル)ベンゼン
乾燥CH₂Cl₂(5mL)中、塩化チオニル(0.15mL、2.01mmol)及びベンゾトリアゾール(287mg、2.41mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、この溶液を、アルコール158aのCH₂Cl₂(10mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水(10mL)及びNaOH溶液(0.05M、10mL)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を無色油状物として得た(300mg、91%)。

【0749】

【数190】

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【0750】

(実施例158c)
[2-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[2-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸153c(93mg、0.27mmol)及び炭酸セシウム(95mg、0.29mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。実施例158bの化合物(60mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH₂Cl₂:50/50〜0/100)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=112mg、81%)。MS[M+H]⁺519g/mol。

【0751】

(実施例158d)
[2-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[2-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
実施例158c(200mg、0.39mmol)をブタノン(3mL)に溶解させた。NaI(231mg、1.54mmol)を添加し、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH₂Cl₂:50/50〜0/100)、所望の生成物を油状物として得た(m=204mg、87%)。

【0752】

【数191】

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【0753】

(実施例158)
アンモニウム,2-[2-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート及びアンモニウム,2-[2-[[(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート
化合物158d(200mg、0.33mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(2mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(83mg、0.65mmol)を添加し、反応混合物を、封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、予想された生成物を白色粉末として得た(m=112mg、59%)。

【0754】

【数192】

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【0755】

(実施例159)

【0756】

【化100】

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【0757】

(実施例159a)
メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート153a(600mg、2.14mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.5mL、4.27mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解させ、Cs₂CO₃(1,4g、4.28mmol)及びNaI(16mg、0.11mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物をDMF5mLに再び溶解させ、Cs₂CO₃1.4g、NaI16mg及びアルキルブロミド(0.5mL)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EtOAc100/0〜70/30及びCH₂Cl₂/Cy70/30〜100/0)、所望の生成物を白色生成物として得た(m=300mg、39%)。

【0758】

【数193】

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【0759】

(実施例159b)
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル159a(300mg、0.82mmol)をMeOH(5mL)に溶解させ、1NのNaOH(3mL)を添加した。反応混合物を、40℃で終夜撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt₂Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=200mg、69%)。

【0760】

【数194】

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【0761】

(実施例159)
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(98mg、0.63mmol)及び酸159b(200mg、0.57mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(279mg、0.86mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt₂Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/AcOEt100〜80/20)、予想された生成物を白色固体として得た(110mg、41%)。

【0762】

【数195】

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【0763】

(実施例160)

【0764】

【化101】

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【0765】

(実施例160)
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート。(m=11〜18)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(MMpeg=900g/mol)155b(225mg、0.26mmol)及び酸135(119mg、0.34mmol)を、乾燥DMF(4mL)に溶解させた。炭酸セシウム(111mg、0.34mmol)及びNaI(2.0mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。水を添加すると、反応が停止した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。HPLC(酸性条件)によって精製して、予想された生成物を油状物として得た(m=139mg、44%)。

【0766】

【数196】

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【0767】

(実施例161)

【0768】

【化102】

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【0769】

(実施例161)
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(m=38〜48)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(MMpeg=2000g/mol)156b(580mg、0.28mmol)及び酸135(128mg、0.37mmol)を、乾燥DMF(4mL)に溶解させた。炭酸セシウム(120mg、0.37mmol)及びNaI(2mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。水を添加すると、反応が停止した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。HPLC(酸性条件)によって精製して、予想された生成物を油状物として得た(m=115mg、18%)。

【0770】

【数197】

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【0771】

n=38〜n=48の範囲の(中央値:n=43)PEG鎖を含有する化合物の混合物

【0772】

(実施例162)

【0773】

【化103】

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【0774】

(実施例162a)
[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール
(2S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(2g、17.22mmol)を、アルゴン下でTHF20mLに溶解させ、氷浴でフラスコを冷却し、BH₃.SMe₂(THF中2M溶液、10mL、20.0mmol)を反応溶液に10分かけて添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を氷浴で再び冷却し、ガスの発生が観測されなくなるまで、メタノールをゆっくり添加し、次に溶液を真空下で濃縮して、所望の生成物を油状物として得た(m=1.7g、99%)。

【0775】

【数198】

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【0776】

(実施例162b)
(2S)-2-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン
トリエチルアミン(1.65mL、11.75mmol)、TsCl(1.64g、8.62mmol)及びDMAP48mgの混合物を、CH₂Cl₂(25mL)中で合わせた。この溶液を氷浴で冷却し、それに、テトラヒドロフルフリルアルコール162a(800mg、7.83mmol)のCH₂Cl₂溶液10mLを20分かけて添加した。反応物を3時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、次に飽和NaHCO₃溶液で2回洗浄し、飽和NaCl溶液で1回洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。LiI(3.1g、23.41mmol)を、真空下で30分間乾燥させ、次に[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル4-メチルベンゼンスルホナート(2g、7.8mmol)のアセトン40mL溶液に添加し、混合物を24時間還流させ、室温に冷却した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をEt₂Oに溶解させ、水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た(m=1.24g、75%)。

【0777】

【数199】

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【0778】

(実施例162c1)
メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び
(実施例162c2)
メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート153a(200mg、0.71mmol)及び(2S)-2-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン162b(302mg、1.42mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させ、Cs₂CO₃(464mg、1.42mmol)及びNaI(5mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。TLC及びLCMSによって生成物がほとんど形成されなかったことが観測された。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、DMF3mLに再び溶解させ、Cs₂CO₃464mg、NaI5mg及びアルキルヨージド(300mg)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/CyHex:100/0)及び(MeOH/CH₂Cl₂:0.5%)によって精製して、所望の生成物を油状物として得た(E1:m=58mg、22%)(E2:m=41mg、16%)。MS[M+H]⁺365g/mol。

【0779】

162c1:

【0780】

【数200】

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【0781】

162c2:

【0782】

【数201】

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【0783】

(実施例162d1)
(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル162c1(58mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt₂Oで抽出し、次にHCl(1N)溶液でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機物層を合わせ、MgSO₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=55mg、98%)。

【0784】

【数202】

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【0785】

(実施例162)
(2-メトキシフェニル)-メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(27mg、0.17mmol)及び酸162d1(55mg、0.16mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(77mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を、終夜室温で撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt₂Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=60mg、81%)。

【0786】

【数203】

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【0787】

(実施例163)

【0788】

【化104】

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【0789】

(実施例162d2)
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル162c2(40mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を、40℃で終夜撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt₂Oで抽出し、次にHCl溶液(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機物相を合わせ、MgSO₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(定量的)。

【0790】

【数204】

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【0791】

(実施例163)
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(19mg、0.12mmol)及び酸162d2(38mg、0.11mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(53mg、0.16mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水層をEt₂Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=28mg、55%)。

【0792】

【数205】

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【0793】

(実施例164)

【0794】

【化105】

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【0795】

(実施例164a)
[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノール
(2R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(2g、17.22mmol)をTHF20mLにアルゴン下で溶解させ、フラスコを氷浴で冷却し、BH₃.SMe₂(THF中2M溶液、10mL、20.0mmol)を反応溶液に10分かけて添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を再び氷浴で冷却し、ガスの発生が観測されなくなるまで、メタノールをゆっくり添加した。溶液を真空中で濃縮して、所望の生成物を油状物として得た(m=1g、60%)。

【0796】

【数206】

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【0797】

(実施例164b)
[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル4-メチルベンゼンスルホナート
トリエチルアミン(6.4mL、45.53mmol)、TsCl(6.4g、33.39mmol)及びDMAP185mgの混合物を、CH₂Cl₂(70mL)中で合わせた。この溶液を氷浴で冷却し、それに、テトラヒドロフルフリルアルコール164a(3.1g、30.35mmol)のCH₂Cl₂30mL溶液を20分かけて添加した。反応物を終夜撹拌し、次に真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、次に飽和NaHCO₃溶液で2回洗浄し、ブラインで1回洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/CyHex:50/50)、予想された生成物を油状物として得た(m=5.6g、72%)。

【0798】

【数207】

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【0799】

(実施例164c1)
メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び
(実施例164c2)
メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート153a(400mg、1.42mmol)及び((2R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル-4-メチルベンゼンスルホナート164b(470mg、2.85mmol)を、乾燥DMF(6mL)に溶解させ、Cs₂CO₃(929mg、2.85mmol)及びNaI(11mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルによって抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/MeOH100/0〜95/5)、予想された生成物を油状物として得た(e1:m=126mg、24%)(e2:m=109mg、21%)。MS[M+H]⁺365g/mol。

【0800】

164c1:

【0801】

【数208】

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【0802】

164c2:

【0803】

【数209】

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【0804】

(実施例164d2)
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル164c2(126mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt₂Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機相を合わせ、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=66mg、55%)。

【0805】

【数210】

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【0806】

(実施例164)
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(33mg、0.21mmol)及び酸164d2(66mg、0.19mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させた。炭酸セシウム(92mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt₂Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=48mg、54%)。

【0807】

【数211】

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【0808】

(実施例165)

【0809】

【化106】

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【0810】

(実施例164d1)
(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル164c1(109mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を終夜40℃で撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt₂Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機相を合わせ、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=98mg、94%)。

【0811】

【数212】

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【0812】

(実施例165)
(2-メトキシフェニル)メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(48mg、0.31mmol)及び酸164d1(98mg、0.28mmol)を、乾燥DMF(4mL)に溶解させた。炭酸セシウム(137mg、0.42mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt₂Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=100mg、76%)。

【0813】

【数213】

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【0814】

(実施例166)

【0815】

【化107】

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【0816】

(実施例166a)
[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル)メタノール
1-ブロモ-3-クロロ-プロパン(2.4mL、24mmol)、4-ヒドロキシベンジルアルコール(1.0g、8mmol)及び炭酸カリウム(1.11g、8mmol)の混合物を、アセトニトリル(27mL)に添加し、反応物を50℃で終夜撹拌した。TLC及びLCMSによって生成物がほとんど形成されなかったことが観測された。RMを還流状態で8時間撹拌した。ほとんど進行しなかった(20%変換から30%変換)。3当量の反応物及び塩基を添加した。反応物を還流下で終夜撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100/0〜75/25)、所望の化合物を油状物として得た(m=1.34g、84%)。

【0817】

【数214】

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【0818】

(実施例166b)
1-(クロロメチル)-4-(3-クロロプロポキシ)ベンゼン
塩化チオニル(90□L、1.25mmol)をベンゾトリアゾール(178mg、1.50mmol)に添加した。得られた混合物をCH₂Cl₂(3mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル)メタノール166a(200mg、1.0mmol)のCH₂Cl₂(7mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水及びNaOH溶液で洗浄した。有機相をMgSO₄の下で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を黄色油状物として得た(m=184mg、84%)。

【0819】

【数215】

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【0820】

(実施例166c)
[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸164d2(80mg、0.23mmol)及び炭酸セシウム(111mg、0.34mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。塩素化化合物166b(75mg、0.34mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH₂Cl₂:50/50〜0/100)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=97mg、80%)。

【0821】

【数216】

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【0822】

(実施例166d)
[4-(3-ヨードプロポキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
塩素化化合物166c(96mg、0.18mmol)を、ブタノン(4mL)に溶解させた。NaI(108mg、0.72mmol)を添加し、反応混合物を終夜80℃で撹拌した。溶液をr.t.に冷却し、濾過し、濾液をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂)、所望の生成物を油状物として得た(m=103mg、92%)。

【0823】

【数217】

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【0824】

(実施例166)
アンモニウム,3-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナート
ヨウ化物化合物166d(100mg、0.16mmol)を、iPrOH/水混合物(1/1、2mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(40mg、0.32mmol)を添加し、反応混合物を、封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をHPLC(酸性条件)によって精製して、アンモニウム;3-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナートを白色粉末として得た(m=52mg、54%)。

【0825】

【数218】

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【0826】

(実施例167)

【0827】

【化108】

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【0828】

(実施例167a)
メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
一般手順Aに従って得られたジヒドロピリドン中間体(1.5g、5.36mmol)及び[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル4-メチルベンゼンスルホナート164b(2.75g、10.72mmol)を、乾燥DMF(25mL)に溶解させ、Cs₂CO₃(3.5g、10.72mmol)及びNaI(40mg、0.27mmol)を添加し、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/CyHex30/70〜100/0)、予想された生成物を油状物として得た(m=500mg、26%)。

【0829】

【数219】

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【0830】

(実施例167b)
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル167a(480mg、1.32mmol)をMeOH(8mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(8mL)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt₂Oで抽出し、次にHCl溶液(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出し、有機相を合わせ、MgSO₄の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た(m=459mg、99%)。

【0831】

【数220】

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【0832】

(実施例167)
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(50mg、0.31mmol)及び酸167b(100mg、0.29mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解させた。炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をAcOEtで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=125mg、93%)。

【0833】

【数221】

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【0834】

(実施例168)

【0835】

【化109】

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【0836】

(実施例168a)
[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸167b(100mg、0.29mmol)及び炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させ、塩素化化合物166b(94mg、0.43mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH₂Cl₂:50/50〜0/100)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=80mg、53%)。

【0837】

【数222】

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【0838】

(実施例168b)
[4-(3-ヨードプロポキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
塩素化化合物168a(80mg、0.15mmol)をブタノン(4mL)に溶解させ、NaI(90mg、0.6mmol)を添加し、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂)、所望の生成物を油状物として得た(m=76mg、81%)。

【0839】

【数223】

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【0840】

(実施例168)
アンモニウム,3-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナート
ヨウ化物化合物168b(75mg、0.12mmol)をiPrOH/水混合物(1/1、2mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(30mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(酸性条件)によって精製して、アンモニウム;3-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナートを白色粉末として得た(m=45mg、63%)。

【0841】

【数224】

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【0842】

(実施例169)

【0843】

【化110】

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【0844】

(実施例169c)
[4-(4-クロロブトキシ)フェニル]メタノール
1-ブロモ-4-クロロ-ブタン(1.67mL、14.5mmol)、4-(ヒドロキシメチル)フェノール(600mg、4.83mmol)及び炭酸カリウム(668mg、4.83mmol)の混合物をアセトニトリル(16mL)に添加し、反応物を50℃で終夜撹拌した。TLC(CH₂Cl₂/MeOH:98/2)及びLCMSによって生成物がほとんど形成されなかったことが観測された。3当量の反応物及び塩基を添加し、反応物を終夜還流下で撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100/0〜75/25)、所望の化合物を油状物として得た(m=1g、96%)。

【0845】

【数225】

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【0846】

(実施例169d)
1-(4-クロロブトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン
塩化チオニル(0.13mL、1.75mmol)を、ベンゾトリアゾール(250mg、2.1mmol)に添加した。得られた混合物を、CH₂Cl₂(5mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、アルコール167a(300mg、1.4mmol)のCH₂Cl₂(10mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水及びNaOH溶液(0.05M)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を黄色油状物として得た(m=306mg、94%)。

【0847】

【数226】

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【0848】

(実施例169a)
[4-(4-クロロブトキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸167b(60mg、0.17mmol)及び炭酸セシウム(84mg、0.26mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。塩素化化合物169d(60mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=54mg、58%)。

【0849】

【数227】

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【0850】

(実施例169b)
[4-(4-ヨードブトキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
塩素化化合物169a(54mg、0.1mmol)を、ブタノン(3mL)に溶解させた。NaI(59mg、0.4mmol)を添加し、反応混合物を終夜80℃で撹拌した。溶液をr.t.に冷却し、濾過し、沈殿物をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH₂Cl₂)、所望の生成物を油状物として得た(m=49mg、78%)。

【0851】

【数228】

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【0852】

(実施例169)
アンモニウム;4-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]ブタン-1-スルホナート
ヨウ化物化合物169b(49mg、0.077mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(19mg、0.154mmol)を添加し、反応混合物を封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、予想された生成物を黄色粉末として得た(m=40mg、85%)。

【0853】

【数229】

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【0854】

生物学的実施例
TGR5/CREルシフェラーゼアッセイ
以下の表では、本発明の化合物によるTGR5活性化、及びその後の細胞内cAMPの増大を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを使用して評価した。ヒト胚腎臓(HEK)293細胞を、JET PEI試薬(Polyplus transfection)を使用して、pCMV tag4b-TGR5h(hTGR5活性化を追跡するため)又はpCMV AC6-TGR5m(mTGR5活性化を追跡するため)発現プラスミド、及びpCRE TA-ルシフェラーゼレポータープラスミドと共に過渡的に共トランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を96ウェルプレートに播種し、二重に試験される漸増濃度の試験化合物と共に、終夜インキュベートした。10μMのリトコール(Lithocolic)酸(LCA)を陽性参照化合物として使用した。cAMP依存性ルシフェラーゼ発現を、BrightGlo試薬を使用して、製造者(Promega社)の指示に従って追跡した。ルミネッセンスを、Mithrasプレートリーダー(Berthold社)又はVictor3(商標)V1420(Perkin Elmer社)で読み取った。データを、10μMのLCA値の百分率として表し、EC₅₀値を、XL fit 5ソフトウェア又はGraphPad Prism 5を使用して算出した。濃度応答曲線を、非線形回帰によって4パラメータのロジスティック方程式にフィットさせた。

【0855】

TGR5/CREルシフェラーゼアッセイの結果を、以下のTable 14(表14)に提示する。

【0856】

【表14A】

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【0857】

【表14B】

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【0858】

【表14C】

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【0859】

【表14D】

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