特許 6925481 アンドロゲン受容体調節物質及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6925481

(24)【登録日】2021年8月5日

(45)【発行日】2021年8月25日

(54)【発明の名称】アンドロゲン受容体調節物質及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/38 20060101AFI20210812BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALI20210812BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210812BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210812BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/38CSP

   A61K31/4015

   A61P43/00 105

   A61P35/00

【請求項の数】15

【全頁数】82

(21)【出願番号】特願2020-89519(P2020-89519)

(22)【出願日】2020年5月22日

(62)【分割の表示】特願2017-515034(P2017-515034)の分割

【原出願日】2015年5月29日

(65)【公開番号】特開2020-143126(P2020-143126A)

(43)【公開日】2020年9月10日

【審査請求日】2020年6月17日

(31)【優先権主張番号】62/005,714

(32)【優先日】2014年5月30日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500489613

【氏名又は名称】ブリティッシュ コロンビア キャンサー エージェンシー ブランチ

(73)【特許権者】

【識別番号】502087932

【氏名又は名称】ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ルピン ヤン

(72)【発明者】

【氏名】レイモンド ジェイ． アンデルセン

(72)【発明者】

【氏名】マリアンヌ ドロシー サダル

(72)【発明者】

【氏名】ナスリン アール． マウジ

(72)【発明者】

【氏名】カルメン アドリアナ バヌエロス

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５００７７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５０７０１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５３７９１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 YING JIN，TOTAL SYNTHESIS OF SINTOKAMIDE C，ORGANIC LETTERS，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，2010年03月05日，VOL:12, NR:5,，PAGE(S):1100 - 1103，http://dx.doi.org/10.1021/ol100095p

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造（Ｉ）

【化38】

（Ｉ）
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体であって、式中、
Ｙ^１及びＹ^２は、各々独立してＯまたはＳであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８であり、
Ｒ^３またはＲ^４の内の少なくとも１つは、３，３，３−トリクロロプロピルであり、Ｒ^３またはＲ^４の内の他の１つはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ^５及びＲ^６は各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、または

【化41A】

であり、
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、

【化39】

は、すべての原子価が満たされるよう、炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の一重結合であり、及び
ｎは、０、１、または２である、
前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体。

【請求項2】

前記化合物が、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：

【化40】

のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｙ^１がＯである、及び／またはＹ^２がＯである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

ａ）Ｒ^２がＨである；または
ｂ）Ｒ^２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７であり、
ｉ）ここで、任意選択で、Ｒ^７がＣ_１−Ｃ_６アルキル、または

【化41A】

であり、ここで、任意選択で、Ｒ^７がエチル、ｔ−ブチル、または

【化41】

である、
ｉｉ）ここで、任意選択で、Ｒ^７がＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、ここで、任意選択で、Ｒ^７がｔ−ブトキシである；
ｃ）Ｒ^２が−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８であり、
ｉ）ここで、任意選択で、Ｒ^８が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、
ｉｉ）ここで、任意選択で、Ｒ^８がエチルである、
ここで、任意選択で、選択肢ｃ）についてｎが２である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシであり、ここで、任意選択で、Ｒ^５が、メトキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^６がＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^３が、３，３，３−トリクロロプロピルであり、及びＲ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである場合、任意選択で、該Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルが、
ａ）分枝状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである；または
ｂ）直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^４が、３，３，３−トリクロロプロピルであり、及びＲ^３が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、
ここで、Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである場合、任意選択で、該Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルが、
ａ）分枝状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである；または
ｂ）直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^３またはＲ^４の内の少なくとも１つは、３，３，３−トリクロロプロピルであり、Ｒ^３またはＲ^４の内の他の１つはＣ_１−Ｃ_６クロロアルキルであり、ここで、任意選択で、Ｃ_１−Ｃ_６クロロアルキルが、ペルクロロ置換された炭素を含有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^３もしくはＲ^４、または両方が３，３，３−トリクロロプロピルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

【化42】

が、炭素−炭素二重結合である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

前記化合物が以下の構造：

【化43-1】

【化43-2】

【化43-3】

【化43-4】

のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、及び
ａ）薬学的に受容可能な担体；及び／または
ｂ）追加の治療剤、及び薬学的に受容可能な担体
を含有する医薬組成物。

【請求項15】

請求項１４に記載の医薬組成物であって、
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節する必要のある対象に対し、請求項１４に記載の医薬組成物を投与することによってアンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するのに使用するための、
医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

政府の権利の明示
本発明の一部は、助成金番号２Ｒ０１ ＣＡ１０５３０４にて、国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）により与えられた政府の援助により完成された。米国政府は本発明にある権利を有している。

【0002】

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の定めにより、その全体で参照により本明細書に援用される２０１４年５月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／００５，７１４号の利益を主張するものである。

【背景技術】

【0003】

本発明は概してアンドロゲン受容体調節物質及び様々な症状の治療のためのその使用に関する。特に、本発明は小分子のアンドロゲン受容体調節物質、ならびにたとえばアンドロゲン依存性、アンドロゲン感受性、及び去勢抵抗性の前立腺癌を含むすべてのステージの前立腺癌等の様々な癌の治療のためのその使用に関する。

【0004】

関連分野に関する記述
アンドロゲンはアンドロゲン受容体（ＡＲ：ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を介してその効果を調節する。アンドロゲンは様々な発達及び生理的な反応において重要な役割を果たしており、男性の性分化、精子形成の維持、及び男性のゴナドトロピン制御に関与している(R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-36 1 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001); N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001))。いくつかの一連の証拠により、アンドロゲンは前立腺癌の発症に関連していることが示されている。１つ目は、げっ歯類のモデルにおいてアンドロゲンが前立腺癌の癌発症を誘導すること（R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)）、及びアナボリックステロイドの形態でアンドロゲンを投与された男性は、前立腺癌の発症率が高いことである（J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986 ); J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 236 5-236 6 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599-6 00 (1976)）。２つ目には、ヒトまたはイヌが思春期を迎える前に去勢されている場合、前立腺癌は発症しないことである（J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)）。成人男性の去勢は、前立腺の退縮と前立腺上皮のアポトーシスを誘導する一方で、他の男性外性器には何も影響を与えない（E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-16 2 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)）。このアンドロゲンに対する依存性は、化学的去勢または外科的去勢（アンドロゲン除去）を用いた前立腺癌の治療に対する基礎的な論拠をもたらすものである。

【0005】

またアンドロゲンは女性の癌においても重要な役割を果たしている。１つの例は卵巣癌であり、アンドロゲン値の上昇は卵巣癌発症のリスク増加と関連している（K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274, 1926 -1930 (1995); R. J. Edmondson, J. M. Monaghan & B. R. Davies, Br J Cancer 86 , 879-885 (2002)）。アンドロゲン受容体（ＡＲ）はほとんどの卵巣癌で検出されている（H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998); B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14-26 (1991); G. M. Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1-9 (1997)）一方で、エストロゲン受容体−アルファ（ＥＲａ）及びプロゲステロン受容体は卵巣腫瘍の５０％未満でしか検出されない。

【0006】

進行性前立腺癌に利用可能な効果的治療法は、前立腺の上皮細胞の生存に必須なアンドロゲンの除去である。アンドロゲン除去療法は全身腫瘍組織量の一時的な減少をもたらし、同時に血清前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）も低下させる。残念ながら、精巣アンドロゲンの非存在下でも前立腺癌は最終的には再び増殖し得る（去勢抵抗性疾患）（Huber et al 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33-39）。去勢抵抗性前立腺癌は、症状が発現する前に血清ＰＳＡ価の上昇により生化学的に特徴づけられる（Miller et al 1992 J. Urol. 147, 956 -961）。いったん当該疾患が去勢抵抗性となると、ほとんどの患者は２年以内にこの疾患により死亡する。

【0007】

アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、カルボキシ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、２つの亜鉛フィンガーモチーフを含むＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、及び１つ以上の転写活性化ドメインを含有するＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）を含む、別個の機能的ドメインを有している。アンドロゲン受容体（ＡＲ）のＬＢＤにアンドロゲン（リガンド）が結合すると活性化が生じ、たとえばＰＳＡ等の「通常は」アンドロゲンに制御される遺伝子のプロモーター及びエンハンサー領域上のアンドロゲン応答配列（ＡＲＥ：ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）と名付けられたその特異的ＤＮＡコンセンサス部位にこの受容体が効率的に結合し、転写が開始され得る。アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）を用いたｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）経路の刺激により、及び様々な成長因子により、アンドロゲンの非存在下でも活性化され得る（Culig et al 1994 Cancer Res. 54, 5474-5478; Nazareth et al 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076 -7085;及び Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094）。アンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンド非依存性の変化のメカニズムは、１）核の転座を示唆する核アンドロゲン受容体（ＡＲ）タンパク質の増加、２）アンドロゲン受容体（ＡＲ）／ＡＲＥ複合体形成の増加、及び３）アンドロゲン受容体（ＡＲ）−ＮＴＤ、を伴うことが示されている（Sadar 1999 J. Biol. Chem. 21 A, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076 -7085;及びUeda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094）。去勢抵抗性疾患において、代替シグナル伝達経路によりアンドロゲン受容体（ＡＲ）は精巣アンドロゲンの非存在下でも活性化され得、このことは核アンドロゲン受容体（ＡＲ）タンパク質が続発性前立腺癌腫瘍においても存在しているという発見と一致している（Kim et al 2002 Am. J. Pathol. 16 0, 219-226 ;及びvan der Kwast et al 1991 Inter. J. Cancer 48, 189-193）。

【0008】

利用可能なアンドロゲン受容体（ＡＲ）阻害剤としては、たとえばビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、及び試験研究中の薬剤であるＡＲＮ−５０９とＯＤＭ−２０１、ならびにステロイド性抗アンドロゲン剤である酢酸シプロテロン等が挙げられる。これら抗アンドロゲン剤はアンドロゲン受容体（ＡＲ）のＬＢＤを標的としており、おそらくはアフィニティが低いこと、及びこれら同じ抗アンドロゲン剤によるアンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性化をもたらす変異を理由として、大部分は機能しない（Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., Cancer Res., 59, 2511-2515 (1999)）。これら抗アンドロゲン剤はまた、アンドロゲン非依存性前立腺癌の進行を促進する構造的活性受容体を生じさせるリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ：ｌｉｇａｎｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を欠いている、近年に発見されたアンドロゲン受容体（ＡＲ）のスプライス変異体に対する効果は有していない（Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ., Cancer Res 6 8, 546 9-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res. 6
9, 2305-13, 2009; Hu et al 2009 Cancer Res. 6 9, 16 -22; Sun et al 2010 J Clin Invest. 2010 120, 2715-30）。

【0009】

アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対するアンタゴニストを発見するための近年の研究は、Ｃ末端ドメイン、具体的には、１）アロステリックポケット及びＡＦ−２活性（Estebanez-Perpina et al 2007, PNAS 104, 16 074-16 079)、２）非ステロイド性アンタゴニストの特定を目的としたｉｎ ｓｉｌｉｃｏでの「薬効再評価（ｄｒｕｇ ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ）」法（Bisson et al 2007, PNAS 104, 11927 - 11932）、及び共活性化物質または共抑制化物質の相互作用（Chang et al 2005, Mol Endocrinology 19, 2478-2490; Hur et al 2004, PLoS Biol 2, E274; Estebanez-Perpina et al 2005, JBC 280, 806 0-806 8; He et al 2004, Mol Cell 16 , 425-438）に注力されている。

【0010】

ＮＴＤはＡＲ転写活性に必要とされる必須領域であるＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−１（ＡＦ−１）を含有している（Jenster et al 1991. Mol Endocrinol. 5, 1396 -404）ことから、アンドロゲン受容体（ＡＲ）−ＮＴＤもまた薬剤開発のターゲットである（たとえば、ＷＯ２０００／００１８１３）。ＡＲ−ＮＴＤは、アンドロゲン非存在下でのアンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性化に重要な役割を果たしている（Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 21 A, 7777-7783; Sadar MD et al 1999 Endocr Relat Cancer. 6 , 487-502; Ueda et al 2002 J. Biol. Chem. 211, 7076 -7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 211, 38087-38094; Blaszczyk et al 2004 Clin Cancer Res. 10, 186 0-9; Dehm et al 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory et al 2004 J Biol Chem. 219, 7119-30）。アンドロゲン受容体（ＡＲ）−ＮＴＤは、デコイ分子の適用により示されるように、前立腺癌のホルモン性の進行において重要である（Quayle et al 2007 ^', Proc Natl Acad Sci USA. 104,1331-1336）。

【0011】

アンドロゲン受容体（ＡＲ）のＣ末端ＬＢＤに対する結晶構造が解析されている一方で、溶液中での高度な柔軟性及び固有の無秩序性を理由としてＮＴＤに関しては解析がされておらず（Reid et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079-20086）、そのため、バーチャルドッキングでの薬剤開発法を用いることができない。
進歩は認められるが、当分野において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を調節する新規の化合物及び／または改良化合物が未だ求められている。本開示は、これら及びその関連分野に利益をもたらすものである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-36 1 (1999);

【非特許文献2】A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001)

【非特許文献3】N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001)

【非特許文献4】R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977)

【非特許文献5】R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)

【非特許文献6】J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986 )

【非特許文献7】J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 236 5-236 6 (1989)

【非特許文献8】P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599-6 00 (1976)

【非特許文献9】J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999)

【非特許文献10】G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)

【非特許文献11】E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-16 2 (2000)

【非特許文献12】J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)

【非特許文献13】K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274, 1926 -1930 (1995)

【非特許文献14】R. J. Edmondson, J. M. Monaghan & B. R. Davies, Br J Cancer 86 , 879-885 (2002)

【非特許文献15】H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998)

【非特許文献16】B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14-26 (1991)

【非特許文献17】G. M. Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1-9 (1997)

【非特許文献18】Huber et al 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33-39

【非特許文献19】Miller et al 1992 J. Urol. 147, 956 -961

【非特許文献20】Culig et al 1994 Cancer Res. 54, 5474-5478

【非特許文献21】Nazareth et al 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907

【非特許文献22】Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783

【非特許文献23】Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076 -7085

【非特許文献24】Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094

【非特許文献25】Kim et al 2002 Am. J. Pathol. 16 0, 219-226

【非特許文献26】van der Kwast et al 1991 Inter. J. Cancer 48, 189-193

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明は、あるシントカミド（Ｓｉｎｔｏｋａｍｉｄｅ）関連化合物が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節物質としての利用に対し、望ましい特性を有しているという予想外の発見に一部基づいたものである。特に、本明細書に記載される化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の強力な調節物質である。１つの実施形態によると、以下の構造Ｉ：

【化1】

Ｉ
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、または立体異性体が提供され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ^１及びＹ^２は本明細書に定義される通りであり、及び式中、Ｒ^３またはＲ^４の内の少なくとも１つは、直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。構造Ｉの化合物、薬学的に受容可能な担体、及び任意選択で追加の治療剤を含有する医薬組成物もまた提供される。

【0014】

他の実施形態において、本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節を目的とした構造Ｉの化合物または同化合物を含有する組成物の使用を提示するものである。アンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節のための関連方法もまた提示される。

【0015】

本発明のこれら態様及び他の態様は、以下の詳細な記述を参照することで明白である。この目的のために、より詳細なある背景となる情報、手順、化合物及び／または組成物を記述している様々な参照文献が本明細書に記載され、それらは各々、その全体で参照により本明細書に援用される。

【0016】

図面において、同一の参照番号は、類似の要素を特定する。図面における要素のサイズ及び相対的な位置は必ずしも一定の縮尺で描かれておらず、これら要素のうちの一部は任意に拡大され、及び図の視認性を改善するために任意に位置付けられている。さらに、描かれている当該要素の特定の形状は、当該特定の要素の実際の形状に関するいかなる情報も伝えることを意図しておらず、単に図面における認識の容易さを理由として選ばれたに過ぎない。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】例示的な化合物及びシントカミドＡのＲ１８８１活性化のデータを示す。

【図2】例示的な化合物及びシントカミドＡの比較データを示す。

【図3】例示的な化合物及びシントカミドＢの比較データを示す。

【発明を実施するための形態】

【0018】

Ｉ．定義
以下の記述において、様々な実施形態に関する深い理解をもたらすことを目的として、ある具体的な詳細が説明される。しかしながら、当分野の当業者であれば、本発明がこれらの詳細がなくとも実施され得ることを理解するであろう。他の例において、公知の構造は実施形態の不必要で不明瞭な記述を避けるために、詳細には示されず、または記述されていない。文脈上、別段の要求がない限り、明細書及び以下の請求項全体を通して、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」（含む）という文言、ならびに例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」等のその変化形は、開かれた、包括的な意味、すなわち「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ．」（限定されないが、以下を含む）であるとみなされるべきである。さらに、本明細書に提示される見出しは、利便性のためのみであり、請求される本発明の範囲または意味を説明するものではない。

【0019】

本明細書全体を通じて「ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」または「ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」（１つの実施形態）という言及は、当該実施形態と関連して記載される特定の性質、構造または特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。ゆえに、本明細書全体の様々な場面における「ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」または「ｉｎ ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」という文言の出現は必ずしもすべて同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の性質、構造、または特徴は、１つ以上の実施形態において、任意の適切な様式で組み合わされてもよい。また、この明細書及び添付の請求項において用いられている、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、明確に別段の指定がされていない限り、複数の指示対象を含む。また、「ｏｒ」という用語は別段で明確な指定がなされていない限り、一般的に「及び／または」を含む意味で用いられる。

【0020】

本明細書において用いられる以下の用語は、別段の指示がない限り以下の意味を有している。

【0021】

「アミノ」とは、−ＮＨ_２基を指す。

【0022】

「シアノ」とは、−ＣＮ基を指す。

【0023】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは−ＯＨ基を指す。

【0024】

「イミノ」とは、＝ＮＨ置換基を指す。

【0025】

「ニトロ」とは、−ＮＯ_２基を指す。

【0026】

「オキソ」とは、＝Ｏ置換基を指す。

【0027】

「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基を指す。

【0028】

「アルキル」とは、飽和または不飽和（すなわち、１以上の二重結合及び／または三重結合を含有する）であり、１〜１２個の炭素原子（たとえば、１〜１０個、または１〜６個の炭素原子）を有し、及び一重結合により分子のその他の部分に付着されている直鎖状炭化水素鎖または分枝状炭化水素鎖を指す。１〜２０個の任意の数の炭素原子を含有するアルキルが含まれる。６個以下の炭素原子を含有するアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、Ｃ_６アルキル、Ｃ_５アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_２アルキル、及びＣ_１アルキル（すなわちメチル）を含み、ならびにたとえば限定されないが、飽和Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル（少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む）、及びＣ_２−Ｃ_６アルキニル（少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む）を含む。飽和Ｃ_１−Ｃ_６アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルの非限定的な例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、ペンテンイル、ヘキセンイル等が挙げられる。Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルの非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキル基は任意選択的に置換されていてもよい（すなわち、当該アルキル基中の水素原子が任意選択の置換基で置き換えられていてもよい）。

【0029】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、飽和または不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合及び／または三重結合を含む）であり、たとえばメチレン、エチレン、プロピ
レン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレン等の１〜２０個の炭素原子を有する、炭素と水素のみからなり、分子のその他の部分をラジカル基に連結する直鎖状または分枝状の二価炭化水素を指す。アルキレン鎖は一重結合または二重結合を介して分子のその他の部分に、及び一重結合または二重結合を介してラジカル基に付着されている。当該分子のその他の部分及びラジカル基へのアルキレン鎖分子の付着点は、当該鎖中の１個の炭素または任意の２個の炭素を介していてもよい。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキレン鎖は、任意選択的に置換されていてもよい。

【0030】

「脂肪族炭素」とは、芳香族ではない炭素原子を指す。

【0031】

「アルキルアミノカルボニル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂの基を指し、式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは各々独立して１〜２０個の炭素原子を含有する上記に定義されるアルキル基である。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキルアミノカルボニル基は任意選択的に置換されていてもよい。

【0032】

「アルキルカルボニル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａの基を指し、式中、Ｒ_ａは１〜２０個の炭素原子を含有する上記に定義されるアルキル基である。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキルカルボニル基は任意選択的に置換されていてもよい。

【0033】

「アルコキシ」とは、式−ＯＲ_ａの基を指し、式中、Ｒ_ａはたとえば１〜６個の炭素原子等の１〜２０個の炭素原子を含有する上記に定義されるアルキル基である。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。

【0034】

「アルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａの基を指し、式中、各Ｒ_ａは独立して１〜２０個の炭素原子を含有する上記に定義されるアルキル基である。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキルアミノ基は任意選択的に置換されていてもよい。

【0035】

「アミノカルボニル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２の基を指す。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アルキルカルボニル基は任意選択的に置換されていてもよい。

【0036】

「芳香族炭素」とは、芳香族環の一部である炭素原子を指す。芳香族炭素は、ＳＰ^２ハイブリダイズされており、パイ軌道中に４ｎ＋２個の電子を有する共役された不飽和の環系の部分に由来する。たとえば芳香族炭素は本明細書に定義されるアリール環またはヘテロアリール環上のメンバーであってもよい。

【0037】

「アリール」とは、水素、６〜１８個の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系の基を指す。本発明の目的に対し、アリール基は縮合環系または有橋環系を含みうる、単環系、二環系、三環系、または四環系であってもよい。アリール基としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリール基が挙げられる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、「アリール」という用語または「ａｒ−」という接頭辞（たとえば「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」等）は、任意選択的に置換されるアリール基を含むことが意図される。

【0038】

「アラルキル」とは、式−Ｒ_ｂ−Ｒ_ｃの基を指し、式中、Ｒ_ｂは上記に定義されるアルキレン鎖であり、Ｒ_ｃは、たとえばベンジル、ジフェニルメチル等の上記に定義される１つ以上のアリール基である。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、アラルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。

【0039】

「炭素環」とは、環構造を指し、この構造において環を形成する結合は各々炭素−炭素結合である。炭素環は一般的に環内に３〜２０個の炭素原子を含有し、単環、二環、または三環であってもよい。二環及び三環の炭素間は縮合されていてもよく（すなわち、２つ以上の共有炭素原子を共有している）、スピロ（すなわち１つの共有炭素原子を共有する）であってもよく、リンカー原子（複数含む）を介して連結されていてもよい。炭素環は本明細書に定義されるシクロアルキル及びアリールを含む。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、炭素環基は任意選択的に置換されていてもよい。

【0040】

「シクロアルキル」とは、炭素原子と水素原子のみからなる安定な非芳香族の単環炭化水素基または多環炭化水素基を指し、縮合環系または有橋環系を含んでもよく、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の他の部分に一重結合により付着されている。単環基としては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル等が挙げられる。多環基としては、たとえばアダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル等が挙げられる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、シクロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。

【0041】

「縮合された」とは、本発明化合物中の既存の環構造に縮合されている本明細書に記載される任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置換されてもよい。

【0042】

「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）置換基を指す。

【0043】

「ハロアルキル」とは、たとえばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモメチル等の上記に定義されるハロ基の１つ以上により置換された上記に定義されるアルキル基を指す。ハロアルキルは、他で直鎖状及び分枝状のハロアルキルの両方が含まれると特定されない限り、直鎖状または分枝状であり得る。「クロロアルキル」は、少なくとも１つのクロロ置換基を含有するハロアルキルである。「ペルハロ」（たとえばペルクロロ）とは、他の炭素原子（複数含む）及びハロゲン原子（複数含む）にのみ結合されている炭素原子を指す（すなわち水素置換基が無い）。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。

【0044】

「ハロアルコキシ」とは、たとえばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシ、１，２−ジブロモエトキシ等の上記に定義されるハロ基の１つ以上により置換されている上記に定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルコキシは、他で直鎖状及び分枝状のハロアルコキシの両方が含まれると特定されない限り、直鎖状または分枝状であり得る。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ハロアルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。

【0045】

「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル環」とは、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる安定な３〜１８員の環基を指す。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、縮合環系または有橋環系を含み得る単環系、二環系、三環系、または四環系であってもよく、及びヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよく、当該窒素原子は任意選択的に四級化されていてもよく、及びヘテロシクリル基は部分飽和または完全飽和されていてもよい。かかるヘテロシクリル基の例としては限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピぺリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロ環としては、以下に定義されるヘテロアリールが挙げられる。

【0046】

「ヘテロアリール」とは、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、及び少なくとも１つの芳香族環を含有する５〜１４員環系の基を指す。本発明の目的に対し、ヘテロアリール基は、縮合環系または有橋環系を含み得る単環系、二環系、三環系、または四環系であってもよく、及びヘテロアリール基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよく、当該窒素原子は任意選択的に四級化されていてもよい。例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンジンドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の記載がない限り、ヘテロアリール基は任意選択的に置換されていてもよい。

【0047】

本明細書において用いられている「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子が、たとえば限定されないが、たとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲン原子、たとえばヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基等の基中の酸素原子、たとえばチオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基等の基中の硫黄原子、たとえばアミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミン
等の基中の窒素原子、たとえばトリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基等の基中のケイ素原子、ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子等の非水素原子への結合により置換されている上記の基（たとえばアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキレン、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノカルボニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、炭素環、重水素アルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び／またはヘテロアリール等）のいずれかを意味する。また、「置換された」とは、１つ以上の水素原子がより高次の結合（たとえば二重結合または三重結合）によりたとえばオキソ（すなわちＣ＝Ｏ）、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基中の酸素、ならびにたとえばイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリル等の基中の窒素等のヘテロ原子に置き換えられている上述の基のいずれかを意味する。たとえば「置換された」とは、１つ以上の水素原子が−ＮＲ_ｇＲ_ｈ、−ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｈ、−ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、−ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｈ、−ＮＲ_ｇＳＯ_２Ｒ_ｈ、−ＯＣ（＝０）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、−ＯＲ_ｇ、−ＳＲ_ｇ、−ＳＯＲ_ｇ，−ＳＯ_２Ｒ_ｇ、−ＯＳＯ_２Ｒ_ｇ、−ＳＯ_２ＯＲ_ｇ、＝ＮＳＯ_２Ｒ_ｇ、及び−ＳＯ_２ＮＲ_ｇＲ_ｈと置換されている上述の基のいずれかを含む。また「置換された」とは、１つ以上の水素原子が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｇ，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ_ｇ、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ_ｇＲ_ｈと置換されている上述の基のいずれかを意味する。前述において、Ｒ_ｇ及びＲ_ｈは、同じか、または異なっており、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキルである。さらに「置換された」とは、１つ以上の水素原子が、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、及び／またはヘテロアリールアルキル基への結合により置換されている上述の基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の各々はまた、任意選択的に前述の置換基のうちの１つ以上と置換されていてもよい。

【0048】

「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または加溶媒分解により生物学的に活性な化合物へと転換されうる化合物を示すことが意図される。従って、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に受容可能な本発明化合物の代謝的前駆体を指す。プロドラッグはその必要のある対象に投与された際に活性であっても不活性であってもよいが、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて活性な（またはより活性の高い）化合物へと転換される。プロドラッグは通常、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてたとえば血中での加水分解等により急速に変換され、元の化合物となる。プロドラッグ化合物はしばしば可溶性、組織適合性、または哺乳類生物における徐放といった利点をもたらす（Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.
7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)を参照）。プロドラッグに関する検討は、Higuchi, T., et al, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提示されている。本発明は、プロドラッグ、またはその活性化合物、またはその両方として作用するか否かに関わらず、構造Ｉのすべての化合物を包含することが意図される。

【0049】

本明細書に開示される本発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子により置換された１つ以上の原子を有するにより同位体標識された構造（Ｉ）の薬学的に受容可能な化合物すべてを包含することが意図される。本開示化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素のたとえ
ばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉ等の同位体が挙げられる。これら放射性標識化合物は、たとえば作用部位若しくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位への結合アフィニティ等の解析による、化合物の有効性の決定または測定に有用でありうる。たとえば放射性同位体を組み込んだ化合物等の構造（Ｉ）のある同位体標識された化合物は、薬剤及び／または基質の組織分布実験に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち^３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち^１４Ｃは、組み込みの容易さ、及び即時の検出手段であることを考慮し、本目的に対し特に有用である。

【0050】

たとえば重水素、すなわち^２Ｈ等のより重い同位体を用いた置換は、たとえばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要用量の低下等のより高い代謝安定性から生じるある治療利益を提供し得、ゆえに、一部の環境下においてはより好ましいものでありうる。

【0051】

たとえば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位体を用いた置換は、基質受容体占有の検証のためのポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）実験に有用であり得る。Ｉ^１２３を用いた置換は、単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）に有用な化合物を生成し得る。構造（Ｉ）の同位体標識された化合物は一般的に、当分野の当業者に公知な従来技術により調製することができ、または従前に用いられていた非標識試薬に代わり適切に同位体標識された試薬を用いて、以下に提示される調製物及び実施例に記述される方法と類似した方法により調製され得る。

【0052】

本明細書に開示される本発明はまた、本開示化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物を包含することが意図される。かかる産物は、たとえば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から、主には酵素的プロセスにより生じ得る。従って、本発明は、本発明化合物を哺乳類に対し、その代謝産物を得るのに十分な期間、投与することを含む方法により生成された化合物を含む。かかる産物は、典型的には、本発明の放射性標識化合物を、たとえばラット、マウス、モルモット、サル等の動物またはヒトに対し検出可能な用量で投与し、代謝が発生するために十分な時間を与え、及び尿、血液または生物学的試料から転換産物を単離することにより特定される。

【0053】

「安定化合物」及び「安定構造」は、反応混合物から有用な純度にまでの単離に耐え、及び有効な治療剤への製剤化に耐えるために十分に頑強である化合物を示すことが意図される。

【0054】

「哺乳類」とは、ヒトならびにたとえば実験動物及び家で飼育されるペット（たとえばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）の両方、ならびにたとえば野生動物等の家畜ではない動物を含む。

【0055】

「任意選択の」または「任意選択的に」とは、続いて記載される状況の事象が発生してもよく、または発生しなくてもよいこと、及び当該記載が、前記事象または環境が発生する例と、発生しない例を含むことが意図される。たとえば、「任意選択的に置換されたアリール」とは、当該アリール基が置換されてもよく、または置換されなくてもよいこと、及び当該記載が、置換されたアリール基と、置換基を有さないアリール基の両方を含むことが意図される。

【0056】

「薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤」とは、限定されないが、ヒトまたは家畜動物における使用が受容可能であると、米国食品医薬局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、調味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または
乳化剤を含む。

【0057】

「薬学的に受容可能な塩」とは、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。

【0058】

「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、生物学的か非生物学的であるかは別として望ましくないものではなく、及びたとえば限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及びたとえば限定されないが酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、１０−カンファ−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２-オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿
酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-１，５-ジスルホン酸、ナフタレン-２-スルホン酸、１-ヒドロキシ-２-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸
、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオ
シアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等の有機酸と共に形成される、生物学的有効性と遊離塩基の特性を保持している塩を指す。

【0059】

「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、生物学的か非生物学的であるかは別として望ましくないものではなく、生物学的有効性と遊離酸の特性を保持している塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等が挙げられる。好ましい無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、一級アミン、二級アミン及び三級アミン、天然型の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及びたとえばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミンの樹脂等の塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。

【0060】

しばしば結晶化により本発明化合物の溶媒和物が生成される。本明細書において、「溶媒和物」という用語は、本発明化合物の１つ以上の分子と、溶媒の１つ以上の分子を含有する集合体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、当該溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。従って、本発明化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物等をはじめとする水和物、ならびにその対応する溶媒和形態として存在してもよい。本発明化合物は真の溶媒和物であってもよく、一方で他の場合においては、本発明化合物は単に偶発的に水を保持していてもよく、または水と何らかの偶発的な溶媒の混合物であってもよい。

【0061】

「医薬組成物」とは、本発明化合物と、たとえばヒト等の哺乳類への生物学的に活性な化合物の送達に対し当分野において一般的に受け入れられている媒体の製剤を指す。かかる媒体としては、そのためのすべての薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤が挙げられる。

【0062】

「有効量」とは、治療有効量または予防有効量を指す。「治療有効量」とは、必要な投与量及び期間で、たとえば腫瘍サイズの減少、生存期間の延長、または平均余命の延長等の望まれる治療結果を得るために有効な量を指す。化合物の治療有効量は、たとえば対象の疾患の状態、年齢、性別、及び体重等の因子、ならびに対象において望ましい反応を引き出す当該化合物の能力により変化し得る。投与レジメンは、最適な治療反応をもたらすために調節され得る。また治療有効量は、当該化合物の任意の有毒作用または有害作用を治療による有益な効果が上回る量である。「予防有効量」とは、必要な投与量及び期間で、たとえば腫瘍縮小、生存期間の延長、平均余命の延長、またはＣＲＰＣへの前立腺癌の進行の阻止等の望ましい予防結果を得るために有効な量を指す。典型的には、発症前または疾患の早期ステージで予防的用量が対象に用いられ、そのため、予防有効量は治療有効量よりも少なくてもよい。

【0063】

本明細書において用いられる「治療すること」または「治療」とは、対象の疾患または状態を有する哺乳類、好ましくはヒトにおける、対象の疾患または状態の治療を含み、及び、
（ｉ）特にかかる哺乳類が疾患に罹患しやすいが、まだ罹患したと診断されていないときに、当該哺乳類に当該疾患または状態が発生することを阻止すること、
（ｉｉ）疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発達を阻むこと、
（ｉｉｉ）疾患または状態を緩和すること、すなわち、当該疾患または状態の軽減をもたらすこと、または
（ｉｖ）疾患または状態から生じる症状を緩和すること、すなわち、根本にある疾患または状態には取り組まずに疼痛を緩和すること、
を含む。本明細書において、「疾患」及び「状態」は相互交換可能に用いられてもよく、または（病因が解明されていないために）特定の疾病または状態が既知の原因因子を有していない可能性があり、それゆえに、疾患として認識されていないが、望ましくない状態または症候群としてのみ認識されており、おおよその具体的な症状の組み合わせが臨床医により特定されているという点で異なっていてもよい。

【0064】

本発明化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１つ以上の不斉中心を有していてもよく、従って、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、またはアミノ酸に関しては（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として絶対立体化学の観点から定義されうる鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体が生じ得る。本発明は、かかる可能性のある異性体のすべて、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−の異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよく、またはたとえばクロマトグラフィー及び分別結晶法等の従来的な技術を用いて分割されてもよい。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来的な方法としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等を用いたラセミ化合物（または塩もしくは派生物のラセミ化合物）の分割が挙げられる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有している場合、別段の特定がなされない限り、当該化合物はＥ及びＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体もまた含まれることが意図される。

【0065】

「立体異性体」とは、同じ結合により結合された同じ原子から構成されるが、相互に置き換えることができない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を予期させるものであり、及び「鏡像異性体」を含み、鏡像異性体とは２つの立体異性体を指し、それら分子はお互いに重ね合わせることができない鏡像である。

【0066】

「互変異性体」とは、一重結合と隣接する二重結合の交換を伴う、分子の１つの原子から同じ分子の別の分子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。

【0067】

本明細書に用いられている複雑な化学名に対し、置換基は、置換基が付着している基の前に名付けられている。たとえば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチルの主鎖を含む。以下に記載される場合を除き、すべての結合は、本明細書において化学構造図において特定されており、一部の炭素原子を除き、原子価を満たすために十分な数の水素原子に結合されていると仮定されている。

【0068】

本明細書において、

【化2】

という記号（以下、「付着点結合」と呼称されうる）は、２つの化学物質の間の付着点である結合を表し、それらのうちの１つは、付着点結合に付着されていると描写され、他方は、付着点結合に付着されていると描写されていない。たとえば、

【化3】

とは、化学物質の「ＸＹ」が、付着点結合を介して他の化学物質に結合されていることを示す。さらに、描写されていない化学物質への特定の付着点は、推定により指定され得る。たとえば、式中、Ｒ^３がＨすなわち

【化4】

である場合の化合物ＣＨ_３−Ｒ^３は、Ｒ^３が「ＸＹ」である場合、付着点結合は、Ｒ^３がＣＨ_３に結合されていると表されている結合と同じ結合であると推測される。

【0069】

ＩＩ．化合物及び組成物
上述のように、本発明のある実施形態は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節に有用な化合物を目的としたものである。従って、当該化合物は、様々な型の前立腺癌をはじめとする様々な癌の治療に対する有用性が見いだされる。本明細書に記載される化合物は、たとえば従前から知られているシントカミド化合物等の他の公知のアンドロゲン受容体（ＡＲ）調節物質と比較し、改善された特徴を有する。

【0070】

従って、本発明の１つの実施形態は、以下の構造Ｉ：

【化5】

（Ｉ）
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、または立体異性体を目的としており、式中、
Ｙ^１及びＹ^２は、各々独立してＯまたはＳであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、−Ｃ−（＝Ｏ）Ｒ^７または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８であり、
Ｒ^３またはＲ^４の内の少なくとも１つは、直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、Ｒ^３またはＲ^４の内の他の１つはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ^５及びＲ^６は各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、

【化6】

は、すべての原子価が満たされるよう、炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の一重結合であり、及び
ｎは、０、１、または２である。

【0071】

「直鎖状ハロアルキル」とは、少なくとも１つのハロゲン置換基を含有する非分枝状アルキル（たとえば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル等）を指すことが理解される。

【0072】

すべての可能性のある立体異性体が、本発明の異なる実施形態の範囲内に含まれる。従って、一部の実施形態において、化合物は、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のうちの１つを有する：

【化7】

【0073】

一部の実施形態において、化合物は、構造（Ｉａ）を有する。一部の他の実施形態において、化合物は、構造（Ｉｂ）を有する。別の実施形態において、化合物は、構造（Ｉｃ）を有する。一部のさらなる実施形態において、化合物は、構造（Ｉｄ）を有する。

【0074】

前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ^１はＯである。他の実施形態において、Ｙ^２はＯである。たとえば、ある実施形態において、Ｙ^１及びＹ^２の両方がＯである。

【0075】

一部の他の実施形態において、Ｙ^１はＳである。別の実施形態において、Ｙ^２はＳである。たとえば、ある実施形態において、Ｙ^１及びＹ^２の両方がＳである。

【0076】

他の実施形態において、Ｙ^１はＯであり、及びＹ^２はＳである。さらなる実施形態において、Ｙ^１はＳであり、及びＹ^２はＯである。

【0077】

一部の他の実施形態において、Ｒ^１はＨである。他の実施形態において、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。他の別の実施形態において、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。

【0078】

上述の実施形態のうちのいずれかのまた別の実施形態において、Ｒ^２はＨである。たとえば、ある実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２の両方がＨである。

【0079】

前述の実施形態の他の実施形態において、Ｒ^２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７である。一部の実施形態において、Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。例えば一部の実施形態において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは飽和であり、別の実施形態においては、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは不飽和である。他の実施形態において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは置換されておらず、別の実施形態においては、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは置換されている。Ｒ^７ Ｃ_１−Ｃ_６アルキルの様々な別の実施形態の具体的な例としては、限定されないが、エチル、ｔ−ブチルまたは

【化8】

である。

【0080】

他の実施形態において、Ｒ^２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７であり、Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_６アルコキシである。たとえば、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシは置換されていても、置換されていなくてもよい。様々な特定の実施形態において、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシは、ｔ−ブトキシである。

【0081】

他の別の実施形態において、Ｒ^２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７であり、Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ^２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７であり、Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシである。

【0082】

別の実施形態において、Ｒ^２は−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８である。これら実施形態の一部において、Ｒ^８はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。他の実施形態において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは置換されておらず、及び別の実施形態においては、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは置換されている。一部のさらなる特定の実施形態において、Ｒ^８はエチルである。よりさらなる実施形態において、ｎは２である。

【0083】

上述のいずれか化合物のさらなる実施形態において、Ｒ^５はＣ_１−Ｃ_６アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシである。上述のいずれか化合物のよりさらなる実施形態において、Ｒ^５はたとえばメトキシ等のＣ_１−Ｃ_６アルコキシである。他の実施形態において、Ｒ^６はＨである。たとえば、一部の実施形態において、Ｒ^５はたとえばメトキシ等のＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、Ｒ^６はＨである。一部の他の実施形態において、Ｒ^５はＯＨであり、Ｒ^６はＨである。

【0084】

上述のさらなる実施形態において、Ｒ^３はたとえば３，３，３−トリクロロプロピル等の直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。これら実施形態のうちの一部において、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。これら実施形態の別の実施形態において、Ｒ^４はたとえば２−メチルプロピル等の分枝状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。これら実施形態の別の実施形態において、Ｒ^４は分枝状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ^４はたとえば３，３，３−トリクロロプロピル等の直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。

【0085】

上述のさらなる実施形態において、Ｒ^４はたとえば３，３，３−トリクロロプロピル等
の直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。これら実施形態の別の実施形態において、Ｒ^３はたとえば２−メチルプロピル等の分枝状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。これら実施形態の一部において、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。これら実施形態の別の実施形態において、Ｒ^３は分枝状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ^３はたとえば３，３，３−トリクロロプロピル等の直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである。

【0086】

よりさらなる実施形態において、Ｒ^３またはＲ^４の内の少なくとも１つが直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６クロロアルキルであり、Ｒ^３またはＲ^４の内の他方が、Ｃ_１−Ｃ_６クロロアルキルである。たとえば、一部の実施形態において、Ｃ_１−Ｃ_６クロロアルキルはペルクロロ置換された炭素を含有する。さらなる実施形態において、Ｒ^３またはＲ^４、またはその両方が、３，３，３−トリクロロプロピルである。他の実施形態において、Ｒ^３またはＲ^４の内の１つが、３，３，３−トリクロロプロピルであり、Ｒ^３またはＲ^４の内の他方が、３，３−ジクロロプロピルである。

【0087】

上述のいずれか実施形態の一部において、

【化9】

は、炭素−炭素の二重結合である。上述のいずれか実施形態の他の実施形態において、

【化10】

は、炭素−炭素の一重結合である。

【0088】

本明細書に記載される化合物は、本明細書において具体的に記述されているか否かに関わらず、すべてのラセミ混合物及びすべての個々の鏡像異性体またはそれらの組み合わせを含むことが意図される。従って、化合物は、本明細書に記載されるいずれか化合物のラセミ混合物、鏡像異性体、及びジアステレオマーを含む。構造Ｉのいずれか化合物の互変異性体もまた、本発明の範囲内に含まれる。

【0089】

上述のように、本発明化合物（すなわち、構造１の化合物）は、１つ以上の不斉中心を含有し得る。従って、一部の実施形態において、化合物は異なる鏡像異性体（たとえばＲ及びＳ）または異なるジアステレオマーの混合物である。他の実施形態において、化合物は、純粋な（または富化された）鏡像異性体またはジアステレオマーである。明確性を目的とし、キラル炭素は、当該化合物中に常に描かれているとは限らないが、本発明は構造Ｉのすべての化合物のすべての立体異性体（純粋物及び混合物）を含む。

【0090】

例示を目的として、構造Ｉの化合物は以下の^＊で記された少なくとも２つの立体中心を有する：

【化11】

（Ｉ）

【0091】

本化合物は一般的に上述のように記載されるが、本発明範囲はすべての可能性のある立体異性体を含む。たとえば、構造Ｉに関し、本発明はまた以下の立体異性体（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）を含む：

【化12】

【0092】

本明細書のいずれかで記載される化合物の他の特定の実施形態において、表１の以下の化合物が提示される。
表１．代表的な化合物

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【0093】

本明細書に記載される化合物は、遊離型、またはその塩の形態であってもよい。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、当分野に公知の薬学的に受容可能な塩の形態であってもよい（Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1）。本明細書において用いられる薬学的に受容可能な塩としては、たとえば、元の化合物の望ましい薬理学的な活性を有している塩が挙げられる（元の化合物の生物学的な有効性及び／または特性を保持し、生物学的か非生物学的であるかは別として望ましくないものではない塩）。塩を形成することができる１つ以上の官能基を有する本明細書に記載される化合物は、たとえば、薬学的に受容可能な塩として形成されてもよい。１つ以上の塩基性官能基を含有する化合物は、たとえば薬学的に受容可能な有機酸または無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成することができてもよい。薬学的に受容可能な塩は、たとえば限定されないが、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、桂皮酸、クエン酸、樟脳酸、カンファスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジエチル酢酸、ジグルコン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミスルホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イソニコチン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピメリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビ
ン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、酒石酸、チオシアン酸、またはウンデカン酸から誘導されてもよい。１つ以上の酸性官能基を含有する化合物は、たとえば限定されないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属をベースとした無機塩基、または１級アミン化合物、２級アミン化合物、３級アミン化合物、４級アミン化合物、置換アミン、天然型置換アミン、環状アミン、もしくは塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基等、薬学的に受容可能な塩基と共に薬学的に受容可能な塩を形成することができてもよい。薬学的に受容可能な塩は、たとえば限定されないが、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、もしくはアルミニウム等の薬学的に受容可能な金属カチオン、アンモニア、ベンザチン、メグルミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、グルカミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、Ｎ−エチルピペリジン、テオブロミン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンまたはポリアミン樹脂の水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩から誘導されてもよい。一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性基及び塩基性基の両方を含有してもよく、及び内塩またはたとえば限定されないがベタイン等の双性イオンの形態であってもよい。本明細書に記載される塩は、たとえば限定されないが、遊離型と有機酸もしくは無機酸を反応させることにより、または他の塩からアニオン交換もしくはカチオン交換を行うことにより等、当分野の当業者に公知の従来的な方法により調製されてもよい。当分野の当業者には、塩の調製が、本化合物の単離及び精製が行われる間、ｉｎ ｓｉｔｕで発生し得ること、または単離され精製された化合物を別々に反応させることにより塩の調製物が発生し得ることが明らかである。

【0094】

一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物、及びそのすべての別形態（たとえば遊離型、塩、多形体、異性体等）は、たとえば溶媒和物等の溶媒付加型であってもよい。溶媒和物は、化合物またはその塩と物理的結合状態にある溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含有する。溶媒は、たとえば限定されないが、薬学的に受容可能な溶媒であってもよい。たとえば溶媒が水である場合には水和物が形成され、または溶媒がアルコールの場合にはアルコラートが形成される。

【0095】

一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物、及びそのすべての別形態（たとえば遊離型、塩、溶媒和物、異性体等）は、たとえば多形体、疑似多形体、配座多形体、非晶形、またはそれらの組み合わせ等の結晶形及び非晶形を含んでもよい。多形体は、同じ元素組成の異なる結晶充填配置の化合物を含む。多形体は通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的性質及び電気的性質、安定性ならびに／または可溶性を有している。当分野の当業者であれば、再結晶化溶媒、結晶化速度、及び保存温度をはじめとする様々な因子が、単一の結晶形の優勢をもたらし得ることを認識するであろう。

【0096】

一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物、及びそのすべての別形態（たとえば遊離型、塩、溶媒和物、多形体等）は、たとえば幾何異性体、不斉炭素に基づいた光学異性体、立体異性体、互変異性体、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、及びそれらの組み合わせ等の異性体を含み、利便性を目的として図解された構造の記載に限定されない。

【0097】

本開示はまた、本明細書に記載される任意の１つ以上の化合物（たとえば構造Ｉの化合物）と薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物を提示する。一部の実施形態において、医薬組成物は、以下のうちの１つ以上を治療するためのものであってもよい：前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢性黄斑変性症。

【0098】

一部の実施形態において、医薬組成物は局所投与のために製剤化される。

【0099】

一部の実施形態において、本発明に従う医薬組成物は、構造Ｉの化合物、またはかかる化合物の塩、好ましくは薬学的または生理学的に受容可能な塩、及び薬学的に受容可能な担体を含有してもよい。医薬品は、典型的には、たとえば注射、吸入、局所投与、洗浄、または選択された治療法に適した他の様式等、当該医薬品の投与様式に対し基準に適合した１つ以上の担体、賦形剤または希釈剤を含有する。かかる投与様式における使用に対し適切な担体、賦形剤または希釈剤は当分野に公知である。

【0100】

適切な医薬組成物は、当分野に公知の手段及び当業者により決定された投与様式及び投与量により製剤化されてもよい。非経口投与に関しては、化合物は滅菌水、または滅菌生理食塩水、またはたとえばビタミンＫに用いられるもののような非水溶性化合物の投与に使用される薬学的に受容可能なビヒクル中に溶解されてもよい。腸内投与に関しては、化合物は錠剤、カプセルで投与されてもよく、または液状に溶解されてもよい。錠剤またはカプセルは、腸溶性であってもよく、または徐放用製剤であってもよい。放出される化合物をカプセル化した高分子微粒子またはタンパク質微粒子、軟膏、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、または化合物を局所的にまたは局部的に投与するために用いられ得る溶液をはじめとする多くの適切な製剤が公知である。徐放性パッチまたは徐放性インプラントを用いて、長期間にわたる放出をもたらしてもよい。当分野の当業者に公知の多くの技術が、Remington: the Science & Practice of Pharmacy by Alfonso Gennaro, 20^th ed., Lippencott Williams & Wilkins, (2000)に記載されている。非経口投与用製
剤は、たとえば、賦形剤、たとえばポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、植物由来の油類、または水素化ナフタレンを含有してもよい。生体適合性があり、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを用いて、化合物の放出を制御してもよい。調節性化合物のための有用な他の可能性のある送達システムとしては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み式注入システム、及びリポソームが挙げられる。吸入用製剤は、たとえばラクトース等の賦形剤を含有してもよく、またはたとえばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩、及びデオキシコール酸塩等を含有する水溶液であってもよく、または点鼻薬の形態での投与、もしくはゲルとしての投与のための油状溶液であってもよい。

【0101】

本発明における使用のための化合物は、医学的な源から得てもよく、または公知の技法を用いて天然型化合物から改変されてもよい。さらに、本発明化合物を調製する方法または合成する方法は、たとえば、その出願がその全体においてすべての目的に対し参照により本明細書に援用されるＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０２００５５に記載される合成方法等の、公知の化学合成原理を参照した当分野の当業者により理解されるであろう。

【0102】

たとえば、本発明化合物のある実施形態では、以下の一般的反応スキームＩに準拠して調製される。
一般的反応スキームＩ

【化13】

【0103】

一般的反応スキームＩにおいてＰＧは保護基を表し、他のすべての「Ｒ」基は本明細書に定義されるとおりであり、一般的反応スキームＩは構造（Ｉ）の化合物の代表的な調整方法を提示しており、式中、Ｙ^１及びＹ^２はＯであり、Ｒ^５はメトキシであり、Ｒ^６はＨである（すなわち構造（Ｉ’）の化合物）。一般的反応スキームＩに関し、適切なアミノ酸またはアミノ酸エステル（それぞれＢ及びＡ）は、購入することができるか、または当分野公知の方法により調製することができる。ある実施形態において、これら化合物は、実施例に解説されるような適切なｂ−不飽和エステルから調製することができる。たとえばエルマンのスルホンアミド（Ｅｌｌｍａｎ’ｓ ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）等のキラル試薬を用いて、アミノ酸（またはエステル）試薬の所望の立体化学を与えてもよい。

【0104】

標準的な試薬（たとえばＨＯＡｔ及びＥＤＣＩ）を用いたＡとＢのアミドカップリングにより、ジペプチドＣが得られる。次いでジペプチドＣを、一般的反応スキームＩに図解されるようにメルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃｉｄ）と反応させることにより環化させ、構造Ｄの化合物を得る。ＰＧは任意選択的に除去されてもよく、及び適切な置換塩化アシルとの反応をはじめとするあらゆる技術を用いて所望されるＲ^２基を組み込んでもよい。あるいはＰＧをＲ^２とすればさらなる操作は必要がない。

【0105】

一般的反応スキームＩは、Ｙ^１及びＹ^２がＯであり、Ｒ^５はメトキシであり、Ｒ^６はＨである実施形態を解説しているが、本開示化合物はこれら実施形態には限定されないことに注意されたい。他の実施形態を、上述の方法及び実施例に記載の方法と類似した方法に従い調製してもよい。たとえばさらなる合成修飾を用いて、異なる実施形態に至ってもよく、及び／または異なる開始物質を用いて所望の構造がさらなる修飾の必要なく得られるようにしてもよい。さらに、様々な記載される合成方法により、立体異性体の混合物（たとえば鏡像異性体及び／またはジアステレオマー）を得てもよい。かかる立体異性体は公知の技術を用いて分離することができ、ならびに／または、立体特異的試薬もしくは立体選択的試薬及び／または方法を用いて所望される立体異性体に至ってもよい。

【0106】

当分野の当業者であれば、上述の合成スキームに関し検討される工程の順序及び試薬に対する改変が可能であることを認識するであろう。さらに、たとえば参照によりその全体で本明細書に援用されるGreene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Ed., Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc., 2007に記載されるような適切な保護基戦略が用いられてもよい。さらに、様々
な置換基を有する構造Ｉの化合物（たとえば、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６に対し異なる値等）、及び異なる位置異性体は、上述の開始物質及び／または手順に対する改変により調製することができる。かかる改変は当分野の当業者の能力の範囲内にある。

【0107】

ＩＩＩ．方法
本化合物はあらゆる方法における使用が見いだされる。たとえば、一部の実施形態において、本化合物はアンドロゲン受容体（ＡＲ）を調節する方法に有用である。従って、一つの実施形態において、本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための、上述の構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つを含有する組成物の使用を提供するものである。たとえば一部の実施形態において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、哺乳類細胞中で行われる。アンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節は、その必要のある対象（たとえば哺乳類の対象）において、記載される状態または疾患のいずれかの治療のために行われてもよい。

【0108】

他の実施形態において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療のために行われる：前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢性黄斑変性症。たとえば一部の実施形態において、当該疾患は前立腺癌である。他の実施形態において、当該前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（または、ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン抑制抵抗性、アンドロゲン除去抵抗性、アンドロゲン減少非依存性、去勢再発性、抗アンドロゲン再発性とも呼称される）である。一方他の実施形態においては、当該前立腺癌はアンドロゲン依存性前立腺癌である。

【0109】

他の実施形態において、本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節する方法を提示するものであり、当該方法は、上述の構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくは互変異性体をその必要のある対象（たとえば哺乳類）に投与することを含む。

【0110】

上述の方法の他のさらなる実施形態において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、以下のうちの１つ以上の治療のために行われる：前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢性黄斑変性症。たとえば一部の実施形態において、当該前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（または、ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン抑制抵抗性、アンドロゲン除去抵抗性、アンドロゲン減少非依存性、去勢再発性、抗アンドロゲン再発性とも呼称される）である。他の実施形態においては、当該前立腺癌はアンドロゲン依存性前立腺癌である。

【0111】

他の実施形態によると、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の調節のための医薬品の調製のための、本明細書のいずれかにおいて記載される構造（Ｉ）の化合物の使用が提示される。

【0112】

さらなる実施形態によると、アンドロゲン受容体（ＡＲ）調節化合物のスクリーニング方法が提示され、当該方法において、スクリーニングされる化合物は、本明細書のいずれかに記載される化合物から選択される。

【0113】

アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、哺乳類細胞において行われてもよい。アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、哺乳類において行われてもよい。当該哺乳類は、ヒトであってもよい。

【0114】

あるいは、投与は、哺乳類に対して行われてもよい。投与は、その必要のある哺乳類に対し、以下からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療に対する有効量で行われてもよい：前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症（たとえばケネディ病）、及び加齢性黄斑変性症。

【0115】

哺乳類細胞は、ヒト細胞であってもよい。アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のＮ末端ドメインの活性を阻害するためであってもよい。アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の阻害のためであってもよい。当該調節は、ｉｎ ｖｉｖｏで行われてもよい。アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、以下からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療のためであってもよい：前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症（たとえばケネディ病）、及び加齢性黄斑変性症。当該疾患は、前立腺癌であってもよい。当該前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌であってもよい。当該前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺癌であってもよい。

【0116】

一部の実施形態において、本明細書に記載される化合物及びそれらのすべての別の形態は、限定されないが、たとえば以下からなる群から選択される少なくとも１つの疾患に対する他の治療法と併用して用いられてもよい：前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢性黄斑変性症。たとえば、本明細書に記載される化合物及びそれらのすべての別の形態は、外科手術、放射線療法（小線源療法または外照射）、または他の両方（たとえばＨＩＦＵ）との新規補助療法（前）、付加的療法（間）、及び／または補助療法（後）として用いられてもよく、ならびに化学療法、アンドロゲン除去、抗アンドロゲン剤、または任意の他の治療法と併用して用いられてもよい。

【0117】

併用療法に関し、本発明の１つの実施形態は、上述の疾患状態（たとえば去勢抵抗性前立腺癌またはケネディ病等）のいずれかを治療するために用いられている、または用いられ得る、現在用いられている、または実験段階の薬物療法の１つ以上と、構造Ｉの化合物のうちのいずれか１つ以上の組み合わせを提供するものである。上述の組み合わせを含有する方法、使用、及び医薬組成物もまた提供される。構造（Ｉ）の化合物は、追加の薬物療法と共に投与されてもよく、または当該化合物は別々に投与されてもよい。

【0118】

一部の実施形態において、本発明は、構造Ｉの化合物及び追加の治療剤を含有する医薬組成物を、その必要のある対象に投与することによる、（たとえば、上述の疾患の内のいずれかを治療するための）アンドロゲン受容体（ＡＲ）を調節する方法を目的としている。式（Ｉ）の上述の化合物のうちのいずれか１つ、追加の治療剤、及び薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物（及びその使用）もまた提供される。たとえば一部の実施形態において、追加の治療剤は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症を治療するためのものである。

【0119】

主にアンドロゲン受容体（ＡＲ）のＮ末端ドメインへの結合を介してアンドロゲン受容体（ＡＲ）を阻害すると考えられている本開示化合物は、既存の承認剤及び開発中の剤と併せて用いられた場合、有益な相乗的治療効果を示すことが期待される。すなわち、当該剤を互いに合わせて用いたことによる生物学的影響により、それら各々を別々に用いた場合の単純な相加効果よりも高い生物学的効果及び治療効果が生じる。

【0120】

従って、１つの実施形態は、限定されないが、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を直接阻害する、または間接的に阻害する薬物療法、細胞毒性の性質がある薬物療法、及びアンドロゲンの生物的産生、またはアンドロゲンの機能に干渉する薬物療法（以下、「他の治療剤」）をはじめとする、かかる薬物療法の生物的作用機序に関わらず上述の疾患状態を治療するために使用される、現在用いられている薬物療法または実験段階の薬物療法の１つ以上との併用療法での、開示される化合物の使用を含む。「併用療法」とは、構造Ｉの化合物のいずれか１つ以上と、他の治療剤の１つ以上を、その薬理作用が互いに同時に発生するように、または同時ではない場合には、同時ではなく連続的に投与されたとしてもその作用が互いに相乗的であるように、同じ患者に投与することを意味する。

【0121】

かかる投与としては、限定されないが、構造Ｉの化合物の１つ以上と他の治療剤（複数含む）の１つ以上を、投与の前に何も混入させずに別個の剤として投与すること、ならびに１つ以上の構造Ｉの化合物と混合された１つ以上の他のアンドロゲン阻害剤を含む製剤を、前もって混合された製剤として投与すること、が挙げられる。また上述の疾患状態の治療のための他の治療剤と併用した構造Ｉの化合物（複数含む）の投与は、限定されないが、局所送達、静脈内送達、経口送達、腹腔内送達、筋肉内送達、または腫瘍内送達をはじめとする任意の投与方法により投与することを含む。

【0122】

本発明の他の態様において、１つ以上の他の治療剤は、構造Ｉの化合物（複数含む）の投与の前に患者に投与されてもよい。他の実施形態において、構造Ｉの化合物（複数含む）は、１つ以上の他の治療剤と共に投与されてもよい。さらに他の態様において、１つ以上の他の治療剤は、構造Ｉの化合物（複数含む）の投与の後に患者に投与されてもよい。

【0123】

構造Ｉの化合物（複数含む）の投与量と、１つ以上の他の治療剤の投与量の比は、１に等しくても、等しくなくてもよいこと、及び最適な治療利益を得るために変化しうること、は完全に本開示の範囲内にある。

【0124】

より明確性を高めるために、上述の疾患状態の治療を改善するために１つ以上の他の治療剤と併用される構造Ｉの化合物（複数含む）は、限定されないが、表１に示される化合物をはじめとする構造Ｉの構造を有するいずれか化合物を含有しうる。

【0125】

他の治療剤としては、限定されないが、上述の疾患状態のいずれかの薬物治療としての使用に対し、米国のＦＤＡより（または別の国で任意の他の規制当局により）現在承認されている任意の薬剤、または上述の疾患状態に関連した臨床試験プログラムの一部として実験的に現在用いられている任意の薬剤が挙げられる。他の治療剤の非限定的な例には、限定されないが、以下が含まれる：アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの阻害物質であると考えられており、前立腺癌に対しＦＤＡに承認された治療剤であるエンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）及び関連化合物；アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの阻害物質、及びＣＹＰ１７リアーゼの阻害物質であると考えられており、また前立腺癌細胞中の全体的なアンドロゲン受容体（ＡＲ）のレベルを低下させると考えられているガレテロン（Ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）として知られる化学物質及び関連化合物。ガレテロンは前立腺癌の治療剤として現在開発中である；アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの阻害物質であると考えられており、前立腺癌に対する治療剤として現在開発中であるＡＲＮ−５０９として知られる化学物質及び関連化合物；アンドロゲンの産生を阻害すると考えられており、前立腺癌に対しＦＤＡに承認された治療剤である、ＯＤＭ−２０１として知られる化学物質及び関連化合物、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）（またはＣＢ−７６ ３０；（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−（ピリジン−３−イル）２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，
１４，１５−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール）として知られる化学物質及び関連分子；ＡＲ ＬＢＤの阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療のために現在用いられているビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）（Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）として知られる化学物質及び関連化合物。アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療のために現在用いられているニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）（５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン）として知られる化学物質及び関連化合物。アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療のために現在用いられているフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）（２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロパンアミド）として知られる化学物質及び関連化合物。アンドロゲン受容体（ＡＲ）ＬＢＤの阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療のために現在用いられている酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）（６−クロロ−１β，２β−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）として知られる化学物質及び関連化合物。細胞毒性抗微小管剤であると考えられ、前立腺癌を治療するためにプレドニゾンと併用して現在用いられているドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）（タキソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）；１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル ４−アセテート ２−ベンゾエート １３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート｝）として知られる化学物質及び関連化合物。血管内皮細胞成長因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）を認識し阻害するモノクローナル抗体であり、前立腺癌の治療に用いられ得るベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（アバスチン：Ａｖａｓｔｉｎ）として知られる化学物質。ヒストン脱アセチル化阻害物質として作用すると考えられており、前立腺癌に対する治療剤として現在開発されているＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２（（Ｓ）−（＋）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−フェニルブチリルアミノ）−ベンズアミド）として知られる化合物質及び関連化合物。血管新生を阻害する血管インテグリンανβ３に対するモノクローナル抗体であると考えられており、前立腺癌の治療に用いられ得るバイタクシン（ＶＩＴＡＸＩＮ）として知られる化学物質。複数の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を阻害すると考えられており、前立腺癌の治療に用いられ得るスニツミブ（ｓｕｎｉｔｕｍｉｂ）（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）として知られる化学物質及び関連化合物。ｅｄｔａ受容体を阻害すると考えられており、前立腺癌の治療に用いられ得るＺＤ−４０５４（Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル）−２−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−３−スルホナミド）として知られる化学物質及び関連化合物。細胞毒性微小管阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療に現在用いられているカバジタキセル（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）（ＸＲＰ−６２５８）として知られる６の化学物質及び関連化合物；ＣＴＬＡ−４に結合し、活性を阻害する完全ヒトモノクローナル抗体であり、前立腺癌の治療のための免疫療法剤として現在開発されているＭＤＸ−０１０（イピリムマブ：Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）として知られる化学物質；アンチセンス剤としてＨＳＰ２７を標的とすると考えられており、前立腺癌の治療のために現在開発中であるＯＧＸ ４２７として知られる化学物質；アンチセンス剤としてクラステリン（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）を標的とすると考えられており、前立腺癌に対する治療剤として現在開発されているＯＧＸ ０１１として知られる化学物質；ジヒドロテストステロンのレベルを低下させる５−アルファリダクターゼ阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療に用いられ得るフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）（プロスカー（Ｐｒｏｓｃａｒ）、プロペシア（Ｐｒｏｐｅｃｉａ）；Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−（５α，１７β）−４−アザアン
ドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミド）として知られる化学物質及び関連化合物；ジヒドロテストステロンのレベルを低下させる５−アルファリダクターゼ阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療に用いられ得るデュタステライド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）（アボダート（Ａｖｏｄａｒｔ）；５α，１７β）−Ｎ−｛２，５ ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−オキソ−４−アザアンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミド）として知られる化学物質及び関連化合物；ジヒドロテストステロンのレベルを低下させる５−アルファリダクターゼ阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療に用いられ得るツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）（（４ａＲ，４ｂＳ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＳ，９ｂＳ，１１ａＲ）−１，４ａ，６ａ−トリメチル−２−オキソ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−Ｎ−（プロパン−２ イルカルバモイル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−カルボキサミド）として知られる化学物質及び関連化合物；ジヒドロテストステロンのレベルを低下させる５−アルファリダクターゼ阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療に用いられ得るベクスロステリド（ｂｅｘｌｏｓｔｅｒｉｄｅ）（ＬＹ−１９１，７０４；（４ａＳ，１０ｂＲ）−８−クロロ−４−メチル−１，２，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン）として知られる化学物質及び関連化合物；ジヒドロテストステロンのレベルを低下させる５−アルファリダクターゼ阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療に用いられ得るイゾンステリド（ｉｚｏｎｓｔｅｒｉｄｅ）（ＬＹ−３２０，２３６；（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−［（４−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）スルファニル］−４，１０ｂ−ジメチル−１，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３（２Ｈ）−オン）として知られる化学物質及び関連化合物；ジヒドロテストステロンのレベルを低下させる５−アルファリダクターゼ阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療に用いられ得るＦＣＥ ２８２６０として知られる化学物質及び関連化合物；ジヒドロテストステロンのレベルを低下させる５−アルファリダクターゼ阻害物質であると考えられており、前立腺癌の治療に用いられ得るＳＫＦ１０５，１１１として知られる化学物質及び関連化合物。「関連化合物」により、類似の作用機序及び／または活性を有する他の化合物もまた様々な実施形態の範囲内に含まれると理解される。たとえば、関連化合物は、単剤療法として、または併用療法の一部としてのいずれかで前立腺癌の治療に用いられる他の治療剤を含む。

【0126】

また、ある実施形態において、上述の疾患（たとえば前立腺癌）の治療のための、ＰＩ３Ｋ、ＢＥＴブロモドメイン及び／またはＰＡＲＰの阻害物質と併用した構造（Ｉ）の化合物のいずれかの使用が予期される。ＦＤＡが承認した治療剤であるラジウム２３３（Ｒａｄｉｕｍ２３３）と組み合わせた本明細書に開示される化合物の併用もまた同目的に対し予期される。

【0127】

従って、ある実施形態において、追加の治療剤は、エンザルタミド（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ガレテロン（Ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、バイタクシン（ＶＩＴＡＸＩＮ）、スニツミブ（ｓｕｎｉｔｕｍｉｂ）、ＺＤ−４０５４、カバジタキセル（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ））、ＯＧＸ ４２７、ＯＧＸ ０１１、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、デュタステライド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）、ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）、ベクスロステリド（ｂｅｘｌｏｓｔｅｒｉｄｅ）、イゾンステリド（ｉｚｏｎｓｔｅｒｉｄｅ）、ＦＣＥ ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１ ラジウム２３３（Ｒａｄｉｕｍ ２３３）、プレジゾン（ｐｒｅｄｉｓｏｎｅ）、または上述のいずれかの関連化合物である。

【0128】

他の実施形態において、本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための上述の医薬組成物（構造Ｉの化合物及び追加の治療剤を含有する組成物を含む）のうちのいずれか１つの使用を提示する。たとえば一部の実施形態において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、哺乳類細胞で行われる。

【0129】

他の実施形態において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢性黄斑変性症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療のためである。たとえば一部の実施形態において、当該疾患は前立腺癌である。たとえば一部の実施形態において、当該前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌であり、他の実施形態においては、当該前立腺癌はアンドロゲン依存性前立腺癌である。

【0130】

さらに他の実施形態において、本開示は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節する方法を提示するものであり、当該方法は上述の医薬組成物（構造Ｉの化合物及び追加の治療剤を含有する組成物を含む）のいずれか１つをその必要のある対象に投与することを含む。たとえば一部の実施形態において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節は、以下のうちの１つ以上を治療するためである：前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢性黄斑変性症。さらに他の実施形態において、当該疾患は前立腺癌である。たとえば一部の実施形態において、当該前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌である一方、他の実施形態においては、当該前立腺癌はアンドロゲン依存性前立腺癌である。

【0131】

本明細書に記載される化合物は対象に投与されてもよい。本明細書において、「対象」はヒト、非ヒト霊長類、哺乳類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ等であってもよい。対象は、たとえば前立腺癌、乳癌、卵巣癌、唾液腺癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌もしくは子宮内膜癌を有すると疑われてもよく、または有するリスクがあってもよく、または、にきび、多毛症、脱毛症、良性前立腺過形成、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症もしくは加齢性黄斑変性症を有すると疑われてもよく、または有するリスクがあってもよい。たとえばたとえば前立腺癌、乳癌、卵巣癌、唾液腺癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌または子宮内膜癌等の様々な癌に対する診断方法、及びにきび、多毛症、脱毛症、良性前立腺過形成、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症または加齢性黄斑変性症に対する診断方法、ならびにたとえば前立腺癌、乳癌、卵巣癌、唾液腺癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌または子宮内膜癌等の癌に対する臨床説明、及びにきび、多毛症、脱毛症、良性前立腺過形成、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症または加齢性黄斑変性症に対する診断及び臨床説明は、当分野の当業者に公知である。

【0132】

本明細書に記載される化合物はまた、分析において用いられてもよく、及び研究目的で用いられてもよい。用いられる定義は、たとえばジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）等のアンドロゲン、または研究目的で用いられる合成アンドロゲン（Ｒ１８８１）によるアンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンド依存性活性化を含む。アンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンド非依存性活性化とは、たとえばホルスコリン（ＦＳＫ：ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を用いたｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）経路の刺激等による、アンドロゲン（リガンド）の非存在下における全長アンドロゲン受容体（ＡＲ）のトランス活性化を指す。本発明の一部の化合物及び組成物は、ＡＲＥルシフェラーゼ（ＡＲＥ−ｌｕｃ）のＦＳＫ誘導及びアンドロゲン誘導（たとえば合成アンドロゲンのＲ１８８１）の両方を阻害し得る。アンドロゲン受容体（ＡＲ）の構造的活性とは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）リ
ガンド結合ドメインを欠くスプライス変異体を指す。かかる化合物は、リガンド依存性及びリガンド非依存性の両方のアンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性化に共通のメカニズム、ならびにリガンド結合ドメインを欠くアンドロゲン受容体（ＡＲ）の構造的活性スプライス変異体を阻害しうる。これは、ヒートショックタンパク質の解離、必須の翻訳後修飾（たとえばアセチル化、リン酸化等）、核転座、タンパク質−タンパク質の相互作用、転写複合体の形成、コリプレッサーの放出、及び／または分解の増大をはじめとするアンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性化における任意の工程に関与する。本発明の一部の化合物及び組成物は、リガンドのみの活性を阻害し得、及びリガンド依存性の活性化に特異的なメカニズム（たとえばアンドロゲンへのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の近接性）に干渉し得る。前立腺癌に加え多くの疾患が、アンドロゲン系（たとえば、にきび、多毛症、脱毛症、良性前立腺過形成等）に関与し、このメカニズムに干渉する化合物はかかる疾患の治療に用いられ得る。

【0133】

本発明に従う、または本発明における使用のための化合物または医薬組成物は、たとえばインプラント、移植、人工器官、ステント等の医療デバイスまたは医療器具の手段を用いて投与されてもよい。また、かかる化合物または組成物を含有し、放出するよう意図されたインプラントが考案されてもよい。たとえば、長期間にわたる当該化合物の放出に適合された高分子材料から作製されるインプラントである。

【0134】

投与量の値は、緩和される疾患の重篤度で変化しうることに留意されたい。任意の特定の対象に対し、個々のニーズ、及び当該組成物を投与する人物または当該組成物の投与を管理する人物の専門的な判断に従い、特定の投与レジメンが継時的に調節され得る。本明細書に解説される投与量の範囲は単なる例示であり、医師により選択されうる投与量の範囲を制限するものではない。当該組成物中の活性化合物（複数含む）の量は、たとえば対象の疾患の状態、年齢、性別、及び体重等の因子により変化し得る。投与レジメンは、最適な治療応答が得られるよう調節されてもよい。たとえば、単回のボーラス投与が投与されてもよく、数回に分割された用量が継時的に投与されてもよく、または用量は治療状況の要件により指定されるように比例的に減少または増加させてもよい。投与の容易さ、及び投薬量の均一性から、投与量単位の形態で非経口組成物を製剤化するほうが有益である。

【0135】

本明細書に記載される化合物は、オーファン及び核受容体（たとえばＡＲ等のステロイド受容体を含む）のメカニズムを研究するためのｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏでの研究用途（すなわち非臨床）のために用いられてもよい。さらに、これら化合物はオーファン及び核受容体のシグナル伝達経路ならびに／または活性化を調べるための、組み換えタンパク質、培養で維持された細胞及び／もしくは動物モデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏ研究またはｉｎ ｖｉｔｒｏ研究のために、個々に用いられてもよく、またはキットの一部として用いられてもよい。

【0136】

本発明の様々な別の実施形態及び実施例が本明細書に記載される。これら実施形態及び実施例は解説であり、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。以下の実施例は解説の目的に提示されるものであり、限定ではない。

【実施例】

【0137】

すべての非水性反応は、火で乾燥させた丸底フラスコ中で行われた。フラスコはゴム隔膜が付けられ、反応は別段の特定がない限りアルゴンの陽圧下で行われた。ステンレススチールのシリンジを用いて、空気感受性及び湿度感受性の液体を移した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌら（Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923）に記載されるように２３０〜４００メッシュシリカゲルを用いて行われた。薄層クロマトグラフィーは蛍光指示物質（２５４ｎｍ）で含浸さ
せた０．２５ｍｍの２３０〜４００メッシュシリカゲルを用いて前もってコートされたアルミニウムプレートを用いて行われた。薄層クロマトグラフィープレートは、紫外線と「Ｓｅｅｂａｃｈ」染色溶液（７００ｍＬの水、１０．５ｇの硫酸セリウム（ＩＶ）四水和物、１５．０ｇのモリブデンリン酸塩、１７．５ｇの硫酸）に曝露することにより可視化され、次いで、加温ガン（ｈｅａｔｉｎｇ ｇｕｎ）を用いて加熱した（約１分、約２５０℃）。有機溶液はＢｕｃｈｉ Ｒ−１１４ロータリーエバポレーター上で減圧下（１５〜３０トール、ハウスバキューム）、２５〜４０℃で濃縮された。

【0138】

市販の試薬と溶媒は、受領したとおりに用いた。抽出及びクロマトグラフィーに用いたすべての溶媒は、ＨＰＬＣグレードであった。順相Ｓｉ ｇｅｌ Ｓｅｐ ｐａｋｓ（商標）は、Ｗａｔｅｒｓ社から購入した。薄層クロマトグラフィーのプレートは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ_２５４であった。すべての合成試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社及びＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｎａｄａ社から購入した。

【0139】

プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）のスペクトルは、インバースプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ４００及びＣｒｕｋｅｒ４００分光計を用いて２５℃で記録され、δスケール上で１００万個ごとに部分的に報告され、ＮＭＲ溶媒（ＣＤＣｌ_３：δ７．２７（ＣＨＣｌ_３））中で残留プロチウムから参照される。炭素−１３核磁気共鳴（^１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００分光器を用いて記録され、δスケール上で１００万個ごとに部分的に報告され、溶媒（ＣＤＣｌ_３：δ７７．２３）の炭素共鳴から参照される。スペクトルの特徴は、以下の順で一覧にされる：化学シフト（δ、ｐｐｍ）；多重度（ｓ＝一重、ｄ＝二重、ｔ＝三重、ｍ＝多重、ｂｒ＝広範）、結合定数（Ｊ、Ｈｚ、プロトン数）。

【0140】

ＬＮＣａＰ細胞は内因性アンドロゲン受容体（ＡＲ）を発現し、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を分泌している（Horoszewicz et al 1983 Cancer Res. 43, 1809−1818）ことから、これらの実験に用いた。ＬＮＣａＰ細胞は、細胞培養中で単層として、または去勢された宿主中でＣＲＰＣにまで進行する特徴解析が良く為された異種移植モデル中で腫瘍として、のいずれかで増殖させることができる（Sato et al 1996 J. Steroid
Biochem. Mol. Biol. 58, 139−146; Gleave et al 1991 Cancer Res. 51,
3753−3761; Sato et al 1997 Cancer Res. 57, 1584−1589;及びSadar et al 2002 Mol. Cancer Ther. 1(8), 629−637）。その安定性と、不安定な生理学的リガンドのジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に関連した問題を回避することを理由としてＲ１８８１（合成アンドロゲン）が用いられる。広く用いられている、よく特徴解析されたＡＲ作動性受容体遺伝子構築物は、いくつかのＡＲＥを含有し、アンドロゲンならびにＦＳＫ及びＩＬ−６により高度に誘導性である、ＰＳＡ（６．１ｋｂ）エンハンス／プロモーターである（Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076−7085）。

【0141】

実施例１
５，５，５−トリクロロ−１−ノルバリンメチルエステル（６）の合成

【化14】

しっかりと攪拌されたＮａＯＨ（１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）に対し、ＢｎＥｔ_３Ｎ^＋Ｃｌ⁻（０．２０ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１）（４．０ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（４０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を０℃で連続して添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した後、分離した有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で脱水させ、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残留物の減圧蒸留により、８１％の収率、無色の液体として４，４，４−トリクロロブタン酸メチル２（７．３９ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を得た。その粗残留物もまた、ヘキサン／アセトン（１９：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、２を得た。ｂｐ ７８℃〜８０℃／１トール（文献値 ｂｐ ８０℃／０．３トール）；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ3.72 (s, 3H), 2.95−3.13 (m, 2H), 2.68−2.86 (m, 2H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ171.6, 98.7, 52.3, 50.0, 31.4;ＥＩ−またはＥＳＩ−ＭＳは検出
されなかった。

【0142】

−７８℃で攪拌された４，４，４−トリクロロブタン酸メチル２（１．３５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に対し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．５７ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ、１．０Ｍヘキサン溶液）を１．０ｍＬ／分の速度で添加した。反応混合物を１時間、−７８℃で攪拌した。ＭｅＯＨ（７ｍＬ）、ＨＣｌ（２５ｍＬ、１Ｍ）及びＲｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液（２５ｍＬ、１Ｍ）を連続して添加した後、反応混合物をさらに１時間室温で攪拌した。分離した有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として８８％の収率で４，４，４−トリクロロブタナール３（１．１５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ9.85 (br. s., 1H), 3.03−3.11 (m, 2H), 2.96−3.02 (m,
2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ198.5, 98.9, 47.5, 41.2。

【0143】

攪拌されたアルデヒド３（１．４２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に対し、（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．９８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）ＣｕＳＯ_４（３．８８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４日間、室温で攪拌した。触媒を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）でセライト（登録商標）パッドを通して除去し、ろ過物を減圧濃縮した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：３）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９０％の収率、無色油状物として（Ｓ）−４（２．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を得た。［α］^２０_Ｄ ＋１７１．９°（ｃ ０．６８、ＣＨＣｌ_３）; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.14
(br. s., 1H), 3.03−3.15 (m, 2H), 2.93−3.03 (m, 2H), 1.18 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ166.0, 98.9, 57.0, 50.2, 33.3, 22.5; ＥＳ
Ｉ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯ^３２Ｓ^３５Ｃｌ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２７７．９９４０；実測値２７７．９９４２。

【0144】

攪拌されたスルフィンイミン（Ｓ）−４溶液（１．２０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）、０℃に対し、トリメチルシリルシアン化物（１．１７ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）及びＳｃ（ＯＴｆ）_３（０．３２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２日間攪拌し、さらに２日間室温で攪拌した。反応混合物はすぐに再結晶化される状態にあり、純粋なジアステレオマーシアン化物中間体（Ｓ，Ｓ）−５（１．１３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を２０％の収率（両ジアステレオマーに対し８６％）で得た。 [α]²⁰_D +22.7° (c 0.39, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃)δ4.36 (d, J
= 6.7 Hz, 1H), 4.15 (br. s., 1H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.34−2.47 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); ¹³C NMR (150MHz, CDCl₃) δ118.5, 98.2,
57.6, 50.6, 45.0, 31.7, 22.7；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ^３２Ｓ^３５Ｃｌ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３０５．００４９；実測値３０５．００５１。

【0145】

ＨＣｌガスは、無水ＣａＣｌ_２顆粒（１００ｇ）上にＨＣｌ（１００ｍＬ、濃）をポタポタと垂らすことにより作製された。攪拌された（Ｓ，Ｓ）−５（５７９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に対し、１時間、ＨＣｌガスで泡立たせた。その溶液を室温で一晩攪拌した。氷／水槽中に置き、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を、ｐＨ値がｐＨ＝１０に調節されるまで滴下して加えた。水層はＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機層抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧蒸着させた。粗残留物はヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、６（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を７３％の収率、無色油状物として得た。 [α]²⁰_D +7.0° (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ3.74 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 4.9, 8.2 Hz, 1H), 2.84−2.97 (m, 1H), 2.65−2.84 (m, 1H), 2.10−2.30 (m, 1H), 1.87−2.10 (m, 1H), 1.58 (br. s., 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ175.7, 99.7, 53.4, 52.4, 51.7, 31.6; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯ_２^３５Ｃｌ_３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値、２３３．９８５５；実測値、２３３．９８５１。

【0146】

実施例２
Ｎ−Ｂｏｃ−５，５，５トリクロロ−ｄ−ノルバリン（８）の合成

【化15】

（Ｒ）−エルマンのスルフィンアミド及び無水ＣｕＳＯ_４を用いて３を処置することに
より、９３％の収率で（Ｒ）−スルフィンイミン（Ｒ）−４を得た。触媒量のＳｃ（ＯＴｆ）_３の存在下でＴＭＳＣＮを用いた（Ｒ）−４のエナンチオ選択的Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応により、一対のジアステレオマーを得た。ジアステレオマー的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−シアン化物（Ｒ，Ｒ）−５は、再結晶化から収率２５％で得た。

【0147】

化合物（Ｒ，Ｒ）−５（４４９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、０．５時間、ＨＣｌ（１０ｍＬ、６Ｍ）中で還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）を用いて洗浄した。水層を５０℃で減圧蒸着させ、一晩凍結乾燥させた。黄色がかった固形物７を、精製を行うことなく直接用いた。

【0148】

攪拌された粗残留物７（３６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）に、Ｂｏｃ_２Ｏ（２５４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。氷／水槽に置き、反応混合物に、ｐＨ値がｐＨ＝３に調節されるまで１Ｍ ＨＣｌを滴下して加えた。水性懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残留物は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１→１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８０％の収率で無色油状物として８（３００ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を得た。[α]²⁰_D −24.7° (c 4.7, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ5.09 (br. s., 2H), 4.19 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 2.66−2.91 (m, 2H), 2.21−2.37 (m, 1H), 2.01−2.18 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, MeOH-d₄) δ174.9, 158.0, 100.6, 80.8, 53.6, 52.6, 50.0, 30.1, 28.8; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１０Ｈ_１６ＮＯ_４ＮａＣｌ_３ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、３４２．００４３； 実測値、３４２．００４４。

【0149】

実施例３
１−１Ｄ及び１−１Ｃの合成

【化16】

室温で攪拌された６（８９ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、８（１２２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（１５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に対し、ＥＤＣＩ（２１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｍ）を添加した後、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１→３：１）を用いて溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジペプチド９（１５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を収率７３％、淡黄色油状物として得た。 [α]²⁰_D +21.9° (c 0.50, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.97 (br. s., 1H), 5.14 (d, J = 6.7
Hz, 1H), 4.66−4.78 (m, 1H), 4.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.72−2.89 (m, 3H), 2.63−2.71 (m, 1H), 2.35−2.47 (m, 2H), 2.14
−2.21 (m, 1H), 2.07−2.13 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); ¹³C NMR (150 MHz,
CDCl₃)δ171.8, 171.3, 155.9, 99.2, 98.9, 81.2, 53.3, 53.2, 51.3, 51.1, 51.1, 29.6, 29.3, 28.5;ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５９．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋；Ｅ
ＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５ＮａＣｌ_６ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、
５５６．９７１４；実測値、５５６．９７１３。

【0150】

０℃で攪拌されたジペプチド９（１５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ／ＴＨＦ（８ｍＬ、１：１）溶液に、ＬｉＯＨ（０．６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．５Ｍ Ｈ_２Ｏ溶液）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでＴＨＦを減圧下で除去した。氷／水槽中に置き、反応混合物に、ｐＨ値がｐＨ＝３に調節されるまで１Ｍ ＨＣｌを滴下して添加した。水層は、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残留物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0151】

−１０℃で攪拌された粗カルボン酸、メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃｉｄ）（４８．２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１７０．４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＩＰＣＣ（６３μｌ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００μｌ）溶液を１０μｌ／分の速度で添加した。反応混合物をさらに５時間、−１０℃で攪拌し、次いでＫＨＳＯ_４溶液（３０ｍＬ、５％）上に注いだ。分離した水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。黄色がかった粗残留物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中で３時間還流し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。

【0152】

室温で攪拌したトルエン／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、４：１）溶液に、ＴＭＳＣＨＮ_２（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、２．０Ｍのヘキサン溶液）を滴下して添加した。ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した後、反応混合物を減圧下で脱水した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１→３：２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−３ｄ及び１−３ｃを得た。

【0153】

粗１−３ｄを、ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（３：１）で溶離するＨＰＬＣを通して精製し、純粋な化合物２．５ｍｇを得た。ｔ_Ｒ＝２５．３分。 [α]²⁰_D −14.8° (c 0.27, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ5.37 (dt, J = 3.0, 9.2 Hz, 1H), 5.21
(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.93−3.00 (m, 1H), 2.85−2.92 (m, 1H), 2.73 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.45 (br. s., 1H), 2.28−2.39 (m, 2H), 1.86−1.94 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ178.5, 172.4, 169.4, 155.9, 99.5, 99.3, 94.7, 80.6, 59.4, 58.3, 53.3, 51.7, 48.4, 29.6, 28.5,
26.0; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ
Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_５^３５Ｃｌ_５^３７Ｃｌ ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値、５６０．９８６５；実測値、５６０．９８６０。

【0154】

粗１−３ｃはＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（７：３）で溶離するＨＰＬＣを通して精製し、純粋な化合物４．６ｍｇを得た。ｔ_Ｒ＝３８．５分。[α]²⁰_D +45.4° (c 1.3, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ5.48 (dt, J = 3.5, 8.9 Hz, 1H), 5.30 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 3.94 (s, 3H),
2.95−3.03 (m, 1H), 2.78−2.86 (m, 1H), 2.56−2.63 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 5.8, 9.4 Hz, 2H), 2.39−2.44 (m, 1H), 2.33−2.38 (m, 1H), 1.95−2.02 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ178.6, 172.0, 169.0, 155.8, 99.4, 98.9, 94.5, 80.4, 59.5, 57.8, 53.6, 51.5, 48.9, 30.9, 28.5, 26.3; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＥＳＩ−
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_５^３５Ｃｌ_５^３７Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値、５６０．９８６５；実測値、５６０．９８７３。

【0155】

化合物１−３ｄをＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ、２５％）に溶解し、１時間、０℃で攪拌し、次いで減圧蒸着させた。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１５ｍＬ）を添加した後、水層は、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：２→３：２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、遊離アミン１−４ｄを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３Ｃｌ_６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値、４５８．９３７０；実測値、４５８．９３７２。

【0156】

攪拌した粗遊離アミン１−４ｄのＴＨＦ溶液（２ｍＬ）、０℃に、塩化プロピニル（３４μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（６μｌ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間、室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）を添加した後、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：１→３：２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−１ｄ（２．４ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を、１．７％の収率で無色固形物として得た。[α]²⁰_D −28.3°(c 0.53, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.70 (td, J = 3.6, 9.0 Hz, 1H), 5.19
(s, 1H), 4.75 (dd, J = 3.1, 5.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.933.01 (m, 1H), 2.75−2.84 (m, 1H), 2.63−2.72 (m, 2H), 2.43−2.51 (m, 1H), 2.33−2.40 (m, 2H), 2.28 (qd, J = 3.3, 7.6 Hz, 2H), 1.91−1.99 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ178.6, 174.1, 171.7, 169.3, 99.5, 99.2, 94.7, 59.4, 58.3, 51.7, 51.6, 48.4, 30.2, 29.8, 26.1, 9.9;ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３９．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４^３５Ｃｌ_５^３７Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値、５１６．９６０３；実測値、５１６．９６０８。

【0157】

化合物１−３ｃを、ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ、２５％）に溶解し、０℃で１時間攪拌し、次いで減圧下で蒸着させた。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１５ｍＬ）を添加した後、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：２→１：２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アミン１−４ｃを得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ5.14 (s, 1H), 4.29 (t,
J = 5.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.78 (ddd, J = 4.3, 11.4, 14.2 Hz, 1H), 2.54−2.63 (m, 1H), 2.23−2.31 (m, 1H), 2.13−2.22 (m, 1H), 1.75 (br. s., 4H); ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３Ｃｌ_６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値、４５８．９３７０；実測値、４５８．９３８１。

【0158】

攪拌された粗遊離アミン１−４ｃのＴＨＦ溶液（２ｍＬ） ０℃に、塩化プロピオニル（３４μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（６μｌ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）を添加した後、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２→１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−１ｃ（３．０ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）を、２．１％の収率で無色固形物として得た。[α]²⁰_D +27.6° (c 0.65, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.79 (td, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.98 (ddd, J = 4.6, 11.8, 14.3
Hz, 1H), 2.71−2.79 (m, 1H), 2.57−2.63 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 6.1
, 9.2 Hz, 2H), 2.42−2.49 (m, 1H), 2.34−2.41 (m, 1H), 2.30 (qd, J = 3.8, 7.6 Hz, 2H), 1.99−2.08 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.7 Hz, 3H);
¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ178.6, 174.0, 171.7, 168.9, 99.3, 98.9,
94.5, 59.5, 57.9, 51.9, 51.4, 48.9, 31.1, 29.9, 26.3, 9.9; ＥＳＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ：５３９．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４^３５Ｃｌ_５^３７Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値、５１６．９６０３；実測値、５１６．９５９８。

【0159】

実施例４
１−５Ｄの合成

【化17】

攪拌された粗遊離アミン１−４ｄ（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液 ０℃に、塩化ピバロイル（３４μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（６μｌ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）を添加した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２５：２→５：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−５ｄ（２．２ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）を３１％の収率で無色固形物として得た。[α]²⁰_D −17.3° (c 0.23, CHCl₃); ¹H NMR
(600 MHz, CDCl₃) δ6.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 3.4,
8.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.76 (dd, J = 3.2, 5.1 Hz, 1H), 3.94
(s, 3H), 2.96 (ddd, J = 4.9, 11.4, 14.4 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J =
3.5, 11.5, 14.6 Hz, 1H), 2.65−2.73 (m, 2H), 2.43−2.50 (m, 1H), 2.37−2.43 (m, 1H), 2.29−2.37 (m, 1H), 1.94−2.03 (m, 1H), 1.23 (s, 9H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ178.9, 178.5, 171.8, 169.3, 99.5, 99.2,
94.6, 59.4, 58.3, 51.9, 51.7, 48.4, 39.0, 29.9, 27.7, 26.0; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６７．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４ＮａＣｌ_６ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、５６４．９７６５；実測値、５６４．９７５６。

【0160】

実施例５
化合物（Ｒ）−４の調製

【化18】

実施例１に記載される方法と類似した方法で、（Ｒ）−４（２．９２ｇ、１０．５ｍｍ
ｏｌ）を３（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）から９３％の収率で無色油状物として調製した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３６：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]²⁰_D −162.3° (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.16 (br. s., 1H), 3.05−3.17 (m, 2H), 2.98−3.04 (m, 2H), 1.19 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ166.0, 99.0, 57.0,
50.3, 33.3, 22.5; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＥＳＩ−
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯ^３２Ｓ^３５Ｃｌ_３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値、２７７．９９４０；実測値、２７７．９９３８。

【0161】

実施例６
化合物（Ｒ，Ｒ）−５の調製

【化19】

実施例１に記載される方法と類似した方法で、（Ｒ，Ｒ）−５（２．２７ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４（２．５０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）から２５％の収率（両ジアステレオマーに対して８３％）で無色油状物として調製した。[α]²⁰_D −28.0° (c 0.4, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ4.36 (br. s., 1H), 4.16 (br. s., 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28−2.52 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ118.5, 98.2, 57.8, 50.6, 45.2, 31.7, 22.8; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２９．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ^３２Ｓ^３５Ｃｌ_３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値、３０５．００４９；実測値、３０５．００５６。

【0162】

実施例７
１−７Ｃ及び１−７Ｄの調製

【化20】

１１（１９６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）は、１０（１４０ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及び８（１６５ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）から上記に解説されるように調製され、８５％の収率で無色油状物として単離された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１→３：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]²⁰_D +6.4° (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.90及び6.82 (各br. s.、1H), 5.35及び5.25 (各d、各J = 5.5 Hz及び7.9 Hz、1H), 4.60 (td, J
= 4.4, 8.8 Hz, 1H), 4.32 (br. s., 1H), 3.72 (s, 3H), 2.67−2.85 (m, 2H), 2.29−2.41 (m, 1H), 2.01−2.15 (m, 1H), 1.59−1.70 (m, 2H), 1.52−1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.87−0.97 (m, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ173.4, 171.2, 155.9, 99.4, 80.7, 52.6, 51.2, 50.9, 41.5, 41.4, 29.7, 28.5, 25.1, 23.0, 21.9; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７１．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_５Ｎａ^３５Ｃｌ_３ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、４６９．１０４０；実測値、４６９．１０４４。

【0163】

１−７ｄ（２．５ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）は、１１（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）から無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１→３：２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１−１３ｄからの収率は７２％であった。[α]²⁰_D −76.0° (c 0.5, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.74 (td, J = 3.1, 9.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H),
2.98 (ddd, J = 4.6, 11.6, 14.5 Hz, 1H), 2.73−2.80 (m, 1H), 2.32−2.39 (m, 1H), 2.29 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88−1.95 (m, 1H), 1.82−1.85 (m, 2H), 1.74−1.80 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (d
, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ181.3, 173.8, 171.3, 169.8, 99.6, 93.6, 59.0, 59.0, 51.6, 51.5, 39.2, 30.6, 29.9, 24.4, 23.9, 22.7, 10.0; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５
１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４Ｃｌ_３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値、４２７．０９５８；実測値、４２７．０９６１。

【0164】

１−７ｃ（３．９ｍｇ、０．００９１４ｍｍｏｌ）は、１−１３ｃ（８．５ｍｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ）から４０％の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２→１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]²⁰_D +47.5° (c 0.4, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.77 (td, J = 3.3, 8.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 3.1, 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.99 (ddd, J = 4.4, 12.0, 14.3 Hz, 1H), 2.71−2.78 (m, 1H), 2.46 (tt, J = 4.2, 12.7 Hz, 1H), 2.29 (qd, J = 3.8, 7.6 Hz, 2H), 1.95−2.03 (m, J = 3.8, 9.0, 12.5, 12.5 Hz, 1H), 1.80−1.85 (m, 1H), 1.73−1.80 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ181.2, 173.9, 171.3, 169.5, 99.5, 93.5, 59.1, 58.6, 51.8, 51.5, 39.4, 31.0, 29.9, 24.5, 24.0, 22.8, 10.0; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ
−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４ＮａＣｌ_３ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、４４９．０７７８；実測値、４４９．０７７５。

【0165】

実施例８
１−８Ｃ及び１−８Ｄの調製

【化21】

１３（８２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）は、６（５２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）及び１１（８０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）から８２％の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１→３：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。[α]²⁰_D +36.1° (c 0.8, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.04及び6.93 (各br. s.、1H), 5.01 (br. s., 1H),
4.69 (td, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.77 (s, 3H),
2.73−2.82 (m, 1H), 2.61−2.71 (m, 1H), 2.32−2.43 (m, 1H), 2.06−2.17 (m, 1H), 1.61−1.72 (m, 2H), 1.47−1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.90−0.95 (m, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ172.9, 171.9, 155.9, 99.1, 80.4, 53.3, 52.9, 51.1, 50.9, 41.0, 29.7, 28.5, 25.0, 23.1, 22.3; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６９．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５^３５Ｃｌ_３ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋の計算値、４４７．１２２０；実測値、４４７．１２３１。

【0166】

１−８ｄ（４．０ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）は、１３（７９．２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１→３：２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１−１２ｄからの収率は２３％であった。[α]²⁰_D −25.0° (c 0.4, CHCl₃); ¹H NMR
(600 MHz, CDCl₃) δ5.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.70 (ddd, J = 3.1,
8.4, 11.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 3.1, 5.6 Hz, 1H),
3.92 (s, 3H), 2.76 (ddd, J = 4.4, 11.9, 14.0 Hz, 1H), 2.65−2.72 (m, 1H), 2.43 (ddd, J = 3.8, 11.6, 14.2 Hz, 1H), 2.28−2.35 (m, 1H), 2.24 (qd, J = 4.1, 7.5 Hz, 2H), 1.69−1.76 (m, 1H), 1.60−1.63 (m, 1H), 1.41−1.46 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.04 (d, J =
6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃)
δ178.2, 173.8, 173.7, 169.1, 99.4, 94.7, 59.3, 58.3, 51.7, 48.2, 41.0, 29.7, 26.0, 25.2, 23.8, 21.4, 9.9; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４５１．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４ＮａＣｌ_３ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、４４９．０７７８；実測値、４４９．０７８０。

【0167】

１−８ｃ（１．３ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）は、１−１２ｃ（８．０ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）から１４％の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２→１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]²⁰_D +60.0° (c 0.33, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃)
δ5.96 (br. s., 1H), 5.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 3.3, 5.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.55−2.62 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 6.7, 9.2 Hz, 2H), 2.30−2.36 (m, 1H), 2.27 (qd, J = 2.3, 7.6 Hz, 2H), 1.71−1.77 (m, 1H), 1.65 (ddd, J = 3.1, 10.2, 13.3
Hz, 1H), 1.44−1.50 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ178.3, 173.9, 173.5, 168.9, 99.0, 94.6, 59.4, 57.8, 51.9, 48.8,
42.1, 29.8, 26.1, 25.4, 23.8, 21.3, 9.9; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５１．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４ＮａＣｌ_３ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、４４９．０７７８；実測値、４４９．０７８１。

【0168】

実施例９
１−１Ａ及び１−１Ｂの調製

【化22】

化合物（Ｓ，Ｓ）−５（２５８ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１０ ｍＬ、６Ｍ）中で０．５時間、還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。水層を５０℃で減圧蒸着を行い、一晩凍結乾燥させた。黄色がかった固形物を、精製を行わずに用いた。

【0169】

当該固形物の攪拌させた飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１８４ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。氷／水槽に置き、反応混合物に、ｐＨ値がｐＨ＝３に調節されるまで１Ｍ ＨＣｌを滴下して加えた。水性懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１→１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１４（１８６ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を６８％の収率で無色油状物として得た。[α]²⁰_D +26.1° (c 1.8, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ5.09 (br. s., 2H), 4.19 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 2.66
−2.91 (m, 2H), 2.21−2.37 (m, 1H), 2.01−2.18 (m, 1H), 1.38 (s, 9H);
¹³C NMR (100 MHz, MeOH-d₄) δ174.9, 158.0, 100.6, 80.8, 53.6, 52.6,
50.0, 30.1, 28.8; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＥＳＩ−Ｈ
ＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１０Ｈ_１６ＮＯ_４ＮａＣｌ_３ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、３４２．００４３；実測値、３４２．００４４。

【化23】

【0170】

上述のスキームに従い、ストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）産物１５のメタノリシスにより、８３％の収率でラセミ体５，５，５−トリクロロノルバリンメチルエステル１６を得た。

【化24】

【0171】

上述の実施例の方法と類似した方法で、１７（７０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）は、１６（３６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及び１４（４９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）から８５％の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１→３：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。[α]²⁰_D +3.3° (c 1.2, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (td, J = 5.1, 7.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.74−2.85 (m, 3H),
2.64−2.72 (m, 1H), 2.40−2.47 (m, 1H), 2.32−2.38 (m, 1H), 2.07−2.20 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ171.7, 171.2, 155.9, 99.2, 99.0, 81.2, 53.4, 53.2, 51.3, 51.2, 51.0, 29.7, 29.1, 28.5; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５９．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ： ｍ／ｚ ｃＣ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５ＮａＣｌ_６ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、５５６．９７１４；実測値、５５６．９７１３。

【0172】

上述に記載される方法と類似の方法で、１−１ａ（３．８ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）は１９（６０．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１→３：２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１−３ａからの収率は６０％であった。[α]²⁰_D +50.0° (c 0.16, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.21 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 5.70 (td, J = 3.6, 9.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 3.3, 5.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.94−3.01 (m, 1H), 2.76−2.82 (m,
1H), 2.64−2.72 (m, 2H), 2.43−2.50 (m, 1H), 2.33−2.40 (m, 2H), 2.28 (qd, J = 3.6, 7.7 Hz, 2H), 1.91−1.99 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.7
Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ178.6, 174.0, 171.7, 169.3, 99.
5, 99.2, 94.7, 59.4, 58.3, 51.7, 51.6, 48.4, 30.2, 29.8, 26.1, 9.9; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４Ｎａ^３５Ｃｌ_６ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、５３６．９４５３；実測値、５３６．９４４１。

【0173】

上述に記載される方法と類似の方法で、１−１ｂ（２．２ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）は１−３ｂ（８．９ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）から２２％の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２→１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]²⁰_D −56.0° (c 0.25, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.79 (td, J = 3.6, 8.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),
2.98 (ddd, J = 4.6, 11.8, 14.3 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 3.6, 12.3, 14.3 Hz, 1H), 2.57−2.63 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 2H), 2.46 (tt, J = 4.2, 12.7 Hz, 1H), 2.35−2.41 (m, 1H), 2.30 (qd, J
= 3.8, 7.6 Hz, 2H), 2.00−2.08 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ178.6, 174.0, 171.7, 168.9, 99.3, 98.9,
94.5, 59.5, 57.9, 51.9, 51.4, 48.9, 31.1, 29.9, 26.3, 9.9; ＥＳＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ：５３９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４Ｎａ^３５Ｃｌ_６ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、５３６．９４５２；実測値、５３６．９４５６。

【0174】

実施例１０
１−９Ｃの調製

【化25】

１−９ｃ（１．６ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）は、１−１３ｃ（６．０ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ）の遊離アミンアナログ及び塩化ペンチノイルから調製され、収率２１％で無色油状物として単離された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１→２：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]²⁰_D +50.0°
(c 0.14, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 6.50 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 5.80 (dt, J = 3.3, 8.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 3.07, 6.66 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.97−3.04 (m, 1H), 2.75−2.83 (m, 1H), 2.56−2.64 (m, 1H), 2.50−2.55 (m, 1H), 2.44−2.50 (m, 3H), 2.02−2.05 (m, 1H), 1.96−2.02 (m, 1H), 1.80−1.87 (m, 1H), 1.72−1.80 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H); ¹³C
NMR (150 MHz, CDCl₃) δ181.2, 171.0, 170.9, 169.5, 99.5, 93.5, 83.0,
69.8, 59.1, 58.6, 52.0, 51.4, 39.3, 35.6, 31.0, 24.5, 24.0, 22.8, 15.2. ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４ＮａＣｌ_３ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、４７３．０７７８；実測値、４７３．０７８１。

【0175】

実施例１１
１−２Ｄの調製

【化26】

１−２ｄ（１．６ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）は、１−４ｄ（５ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）及び塩化ペンチノイルから３９％の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１→５：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]²⁰_D −30.0° (c 0.2, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.74 (dt, J = 3.2, 8.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.70−4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.95−3.02 (m, 1H), 2.81−2.88 (m, 1H), 2.64−2.72 (m, 2H), 2.55−2.63 (m, 1H), 2.51−2.55 (m, 1H), 2.44−2.51 (m, 3H), 2.33−2.42 (m, 2H), 2.03 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.93−2.00 (m, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ178.6, 171.4, 171.1, 169.2, 99.5, 99.2, 94.6, 83.0, 69.9, 59.4, 58.4,
51.8, 51.6, 48.5, 35.6, 30.2, 26.2, 15.1; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６２
．９［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４Ｎａ^３５Ｃｌ_５^３７Ｃｌ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、５６２．９４２２；実測値、５６２．９４２４。

【0176】

実施例１２
１−２Ｃの調製

【化27】

１−２ｃ（１．６ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）は、１−４ｃ（５ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）及び塩化ペンチノイルから３７％の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１→２：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]²⁰_D +25.9° (c 0.27, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (dt, J = 3.6, 8.4
Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 3.7, 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s,
3H), 2.97−3.03 (m, 1H), 2.75−2.82 (m, 1H), 2.57−2.64 (m, 2H), 2.52−2.57 (m, 2H), 2.45−2.52 (m, 3H), 2.35−2.42 (m, 1H), 2.04 (t, J = 2.57 Hz, 1H), 2.01−2.09 (m, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ178.7, 171.4, 171.0, 168.9, 99.3, 98.9, 94.5, 82.9, 69.9, 59.5, 57.9, 52.1
, 51.3, 48.9, 35.6, 31.0, 26.3, 15.2; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６２．９［
Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４Ｎａ^３５Ｃｌ_５^３７Ｃｌ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、５６２．９４２２；実測値、５６２．９４２７。

【0177】

実施例１３
１−５Ｃの調製

【化28】

実施例４に記載される方法と類似の方法で、１−５ｃ（２．４ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）は１−４ｃ（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイルから３４％の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１→５：２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]²⁰_D +24.2°
(c 0.33, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ6.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.75 (dt, J = 3.5, 8.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.78−4.80 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.97 (ddd, J = 4.7, 11.7, 14.4 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 3.4, 11.7, 14.7 Hz, 1H), 2.57−2.63 (m, 1H), 2.53−2.56 (m,
2H), 2.47 (tt, J = 4.1, 12.6 Hz, 1H), 2.34−2.41 (m, 1H), 2.01−2.08 (m, 1H), 1.25 (s, 9H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ178.8, 178.6, 171.8, 168.9, 99.4, 98.9, 94.5, 59.5, 57.9, 51.9, 51.4, 48.9, 39.1, 31.0, 27.7, 26.3; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６７．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４ＮａＣｌ_６ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、５６４．９７６５；実測値、５６４．９７６４。

【0178】

実施例１４
１−６Ｄの調製

【化29】

１−６ｄ（１．３ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）は、１−４ｄ（５ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）及び塩化エタンスルホニルから２１％の収率で無色油状物として調製した。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２５：２→５：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]²⁰_D +14.2° (c 0.21, CHCl₃); ¹H NMR
(600 MHz, CDCl₃) δ5.22−5.24 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.15−5.20 (m,
J = 2.8, 9.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 3.0, 5.5 Hz, 1H), 3.96 (s,
3H), 3.00−3.07 (m, 2H), 2.92−3.00 (m, 2H), 2.74−2.81 (m, 1H), 2.65−2.71 (m, 1H), 2.44−2.50 (m, 1H), 2.35−2.42 (m, 1H), 2.26−2.32 (m, 1H), 1.87−1.95 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (150
MHz, CDCl₃) δ179.0, 171.7, 169.6, 99.1, 99.0, 94.6, 59.6, 58.5, 55.7, 51.6, 48.4, 48.0, 30.6, 26.1, 8.4; ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７４．９［
Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５ＮａＳＣｌ_６ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、５７２．９１２２；実測値５７２．９１１４。

【0179】

実施例１５
１−６Ｃの調製

【化30】

１−６ｃ（１．２ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）は、１−４ｃ（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び塩化エタンスルホニルから２０％の収率で無色油状物として調製された。粗残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１→５：２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。[α]²⁰_D −13.8° (c 0.36, CHCl₃); ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ5.31 (br. s., 1H), 5.23 (s, 1H), 4.85−4.89 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.01−3.10 (m, 2H), 2.92−3.00 (m, 2H), 2.59−2.65 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 5.3, 10.0 Hz, 2H), 2.40−2.44 (m, 1H), 2.35
−2.40 (m, J = 4.1 Hz, 1H), 2.07 (br. s., 1H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ179.0, 171.5, 169.2, 99.0, 98.9,
94.4, 59.6, 58.0, 56.0, 51.3, 48.9, 48.1, 31.5, 26.2, 8.4; ＥＳＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ：５７４．９［Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５ＮａＳ^３５Ｃｌ_５^３７Ｃｌ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値、５７４．９０９２；実測値、５７４．９０８４。

【0180】

実施例１６
例示化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性
血清フリー、赤色フェノールフリーの培地にてＰＳＡ（６．１ｋｂ）−ルシフェラーゼプラスミド（０．２５ｕｇ／ウェル）を用いたトランスフェクションの前にＬＮＣａＰ細胞（２．４ｘ１０^４個の細胞／ウェル）を一晩、２４プレート上に播種した。翌日、アンドロゲン受容体（ＡＲ）をトランス活性化するための合成アンドロゲンのＲ１８８１（１ｎＭ）の添加前に、本発明化合物を用いて細胞を１時間、前処置した。Ｒ１８８１とのインキュベーションの４８時間後、細胞を回収し、相対ルシフェラーゼ活性を、対照に対するアンドロゲン受容体（ＡＲ）の転写活性に対する出力情報として測定した。検証化合物を様々な濃度で細胞に添加し、各処置に対する活性は、予測最大活性誘導（検証化合物の非存在下、ビヒクルのみ）に対し標準化した。トランスフェクション実験は三連のウェルを用いて行われた。

【0181】

化合物１−１ａ、１−１ｂ、１−１ｃ、１−１ｄ、１−２ｃ、１−２ｄ、１−３ｃ、１−３ｄ、１−４ｃ、１−４ｄ、１−５ｃ、１−６ｄ、１−７ｃ、１−７ｄ、１−８ｃ、１−８ｄ及び１−９ｃを各々、上述の手順に従い検証した。検証化合物の各々は、１−８ｄを除き、対照と比較しルシフェラーゼ活性の低下を示した（すなわち、ＡＲ転写活性の阻害物質としての活性を有していた）。化合物１−８ｄは、対照と比較しルシフェラーゼ活性の若干の増加を示し、これはおそらく分析の再現性における変動で説明できるであろう。

【0182】

シントカミドＡ及びシントカミドＢ（それぞれ、「ＳｉｎｔＡ」及び「ＳｉｎｔＢ」）に対する例示化合物の活性を比較したデータを図１〜３に示す。

【化31】

シントカミドＡ シントカミドＢ

【0183】

さらに、毒性を顕微鏡検査及びタンパク質レベルの低下の両方により評価する。可溶性は肉眼的（濁った培地）及び顕微鏡的（顆粒または結晶の形成）の両方を評価する。

【0184】

例示的な実施形態は、以下を含有する。

【0185】

実施形態１。
以下の構造（Ｉ）

【化32】

（Ｉ）
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体であって、式中、
Ｙ^１及びＹ^２は、各々独立してＯまたはＳであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、−Ｃ−（＝Ｏ）Ｒ^７または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８であり、
Ｒ^３またはＲ^４の内の少なくとも１つは、直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、Ｒ^３またはＲ^４の内の他の１つはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ^５及びＲ^６は各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、

【化33】

は、すべての原子価が満たされるよう、炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の一重結合であり、及び
ｎは、０、１、または２である、前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体。

【0186】

実施形態２。
前記化合物が、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：

【化34】

のうちの１つを有する、実施形態１に記載の化合物。

【0187】

実施形態３。
Ｙ^１がＯである、実施形態１または２のいずれか１つに記載の化合物。

【0188】

実施形態４。
Ｙ^２がＯである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物。

【0189】

実施形態５。
Ｒ^１がＨである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。

【0190】

実施形態６。
Ｒ^２がＨである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。

【0191】

実施形態７。
Ｒ^２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。

【0192】

実施形態８。
Ｒ^７が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、実施形態７に記載の化合物。

【0193】

実施形態９。
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルがエチル、ｔ−ブチル、または

【化35】

である、実施形態８に記載の化合物。

【0194】

実施形態１０。
Ｒ^７が、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシである、実施形態７に記載の化合物。

【0195】

実施形態１１。
Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシが、ｔ−ブトキシである、実施形態１０に記載の化合物。

【0196】

実施形態１２。
Ｒ^２が−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。

【0197】

実施形態１３。
Ｒ^８が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、実施形態１２に記載の化合物。

【0198】

実施形態１４。
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルがエチルである、実施形態１２に記載の化合物。

【0199】

実施形態１５。
ｎが２である、実施形態１２〜１４のいずれか１つに記載の化合物。

【0200】

実施形態１６。
Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。

【0201】

実施形態１７。
Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシが、メトキシである、実施形態１６に記載の化合物。

【0202】

実施形態１８。
Ｒ^６がＨである、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。

【0203】

実施形態１９。
Ｒ^３が、直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、及びＲ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。

【0204】

実施形態２０。
Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、実施形態１９に記載の化合物。

【0205】

実施形態２１。
Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルが分枝状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、実施形態２０に記載の化合物。

【0206】

実施形態２２。
Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルが直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、実施形態２０に記載の化合物。

【0207】

実施形態２３。
Ｒ^４が、直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、及びＲ^３が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。

【0208】

実施形態２４。
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、実施形態２３に記載の化合物。

【0209】

実施形態２５。
Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルが分枝状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、実施形態２４に記載
の化合物。

【0210】

実施形態２６。
Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルが直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、実施形態２４に記載の化合物。

【0211】

実施形態２７。
Ｒ^３またはＲ^４の内の少なくとも１つは、直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６クロロアルキルであり、Ｒ^３またはＲ^４の内の他の１つはＣ_１−Ｃ_６クロロアルキルである、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の化合物。

【0212】

実施形態２８。
Ｃ_１−Ｃ_６クロロアルキルが、ペルクロロ置換された炭素を含有する、実施形態２７に記載の化合物。

【0213】

実施形態２９。
Ｒ^３もしくはＲ^４、または両方が３，３，３−トリクロロプロピルである、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。

【0214】

実施形態３０。

【化36】

が、炭素−炭素二重結合である、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。

【0215】

実施形態３１。
前記化合物が以下の構造：

【化37-1】

【化37-2】

【化37-3】

【化37-4】

【化37-5】

のうちの１つを有する、実施形態１に記載の化合物。

【0216】

実施形態３２。
実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の化合物、及び薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物。

【0217】

実施形態３３。
実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の化合物、追加の治療剤、及び薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物。

【0218】

実施形態３４。
前記追加の治療剤が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的
早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症を治療するためである、実施形態３３に記載の医薬組成物。

【0219】

実施形態３５。
前記追加の治療剤が、エンザルタミド、ガレテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ（アバスチン）、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、バイタクシン、スニツミブ、ＺＤ−４０５４、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ ４２７、ＯＧＸ ０１１、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１
ラジウム２３３、またはプレドニゾンである、実施形態３３に記載の医薬組成物。

【0220】

実施形態３６。
前記医薬組成物が局所投与用に製剤化される、実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0221】

実施形態３７。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための、実施形態３２〜３６のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。

【0222】

実施形態３８。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節が、哺乳類細胞で行われる、実施形態３７に記載の使用。

【0223】

実施形態３９。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療のためである、実施形態３７または３８のいずれか１つに記載の使用。

【0224】

実施形態４０。
前記疾患が、前立腺癌である、実施形態３９に記載の使用。

【0225】

実施形態４１。
前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態４０に記載の使用。

【0226】

実施形態４２。
前記前立腺癌が、アンドロゲン依存性前立腺癌である、実施形態４０に記載の使用。

【0227】

実施形態４３。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための方法であって、前記方法は、その必要のある対象に対し、実施形態３２〜３６のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

【0228】

実施形態４４。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節が、以下のうちの１つ以上の治療のためである、実施形態４３に記載の方法：前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症。

【0229】

実施形態４５。
前記方法が、前立腺癌の治療のためである、実施形態４４に記載の方法。

【0230】

実施形態４６。
前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態４５に記載の使用。

【0231】

実施形態４７。
前記前立腺癌が、アンドロゲン依存性前立腺癌である、実施形態４５に記載の使用。

【0232】

実施形態４８。
前記投与が、局所である、実施形態４３〜４７のいずれか１つに記載の方法。

【0233】

実施形態４９。
前記投与が、静脈内である、実施形態４３〜４７のいずれか１つに記載の方法。

【0234】

実施形態５０。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための方法であって、前記方法が、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の化合物、及び追加の治療剤を、その必要のある対象に投与することを含む、前記方法。

【0235】

実施形態５１。
前記追加の治療剤が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症を治療するためである、実施形態５０に記載の方法。

【0236】

実施形態５２。
前記追加の治療剤が、エンザルタミド、ガレテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ（アバスチン）、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、バイタクシン、スニツミブ、ＺＤ−４０５４、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ ４２７、ＯＧＸ ０１１、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１
ラジウム２３３、またはプレドニゾンである、実施形態５０に記載の方法。

【0237】

上記に記載される様々な実施形態を組合せ、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書に参照されている、及び／または出願データシートに列記されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許公開文献のすべては、その全体において参照により本明細書に援用される。さらなる実施形態を提供するために様々な特許、出願、及び公開文献の主旨を採用することが必要である場合、実施形態の態様を改変することができる。上記の詳細な記述を考慮して実施形態にこれら及び他の変更を作成することができる。概して、以下の請求項において、用いられている用語は、本明細書及び請求項に開示される特定の実施形態に対する請求項を制限するとみなされるべきではないが、かかる請求項に権利が与えられる均等物の全範囲と併せて、すべての可能性のある実施形態を含有するとみなされるべきである。従って、請求項は、本開示に限定されない。

【0238】

本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の構造（Ｉ）

【化38】

（Ｉ）
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体であって、式中、
Ｙ^１及びＹ^２は、各々独立してＯまたはＳであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８であり、
Ｒ^３またはＲ^４の内の少なくとも１つは、直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、Ｒ^３またはＲ^４の内の他の１つはＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ^５及びＲ^６は各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、

【化39】

は、すべての原子価が満たされるよう、炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の一重結合であり、及び
ｎは、０、１、または２である、前記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
（項目２）
前記化合物が、以下の構造（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：

【化40】

のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｙ^１がＯである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｙ^２がＯである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^１がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^２がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^７が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルがエチル、ｔ−ブチル、または

【化41】

である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^７が、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシである、項目７に記載の化合物。
（項目１１）
Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシが、ｔ−ブトキシである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^２が−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^８が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｃ_１−Ｃ_６アルキルがエチルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
ｎが２である、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^５が、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシが、メトキシである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^６がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^３が、直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、及びＲ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルが分枝状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルが直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^４が、直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルであり、及びＲ^３が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルが分枝状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルが直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ^３またはＲ^４の内の少なくとも１つは、直鎖状Ｃ_１−Ｃ_６クロロアルキルであり、Ｒ^３またはＲ^４の内の他の１つはＣ_１−Ｃ_６クロロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｃ_１−Ｃ_６クロロアルキルが、ペルクロロ置換された炭素を含有する、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ^３もしくはＲ^４、または両方が３，３，３−トリクロロプロピルである、項目１に記載の化合物。
（項目３０）

【化42】

が、炭素−炭素二重結合である、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
前記化合物が以下の構造：

【化43-1】

【化43-2】

【化43-3】

【化43-4】

【化43-5】

のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
項目１に記載の化合物、及び薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物。
（項目３３）
項目１に記載の化合物、追加の治療剤、及び薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物。
（項目３４）
前記追加の治療剤が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症を治療するためである、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
前記追加の治療剤が、エンザルタミド、ガレテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ（アバスチン）、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、バイタクシン、スニツミブ、ＺＤ−４０５４、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ ４２７、ＯＧＸ ０１１、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１、ラジウム２３３、またはプレドニゾンである、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３６）
前記医薬組成物が局所投与用に製剤化される、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３７）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
（項目３８）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節が、哺乳類細胞で行われる、項目３７に記載の使用。
（項目３９）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢性黄斑変性症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療のためである、項目３７に記載の使用。
（項目４０）
前記疾患が、前立腺癌である、項目３９に記載の使用。
（項目４１）
前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、項目４０に記載の使用。
（項目４２）
前記前立腺癌が、アンドロゲン依存性前立腺癌である、項目４０に記載の使用。
（項目４３）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための方法であって、前記方法は、その必要のある対象に対し、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目４４）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性の調節が、以下のうちの１つ以上の治療のためである、項目４３に記載の方法：前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、及び加齢性黄斑変性症。
（項目４５）
前記方法が、前立腺癌の治療のためである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌である、項目４５に記載の使用。
（項目４７）
前記前立腺癌が、アンドロゲン依存性前立腺癌である、項目４５に記載の使用。
（項目４８）
前記投与が、局所である、項目４３〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記投与が、静脈内である、項目４３〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
アンドロゲン受容体（ＡＲ）活性を調節するための方法であって、前記方法が、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、及び追加の治療剤を、その必要のある対象に投与することを含む、前記方法。
（項目５１）
前記追加の治療剤が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脱毛、にきび、多毛症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、性的早熟、球脊髄性筋萎縮症、または加齢性黄斑変性症を治療するためである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記追加の治療剤が、エンザルタミド、ガレテロン、ＡＲＮ−５０９、ＯＤＭ−２０１、アビラテロン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ドセタキセル、ベバシズマブ（アバスチン）、ＯＳＵ−ＨＤＡＣ４２、バイタクシン、スニツミブ、ＺＤ−４０５４、カバジタキセル（ＸＲＰ−６２５８）、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＯＧＸ ４２７、ＯＧＸ ０１１、フィナステリド、デュタステライド、ツロステリド、ベクスロステリド、イゾンステリド、ＦＣＥ ２８２６０、ＳＫＦ１０５，１１１、ラジウム２３３、またはプレドニゾンである、項目５０に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】