特許 6929076 経鼻投与用の低投薬濃度テストステロンゲル製剤および無オルガズム症または性的欲求低下障害を治療するためのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6929076

(24)【登録日】2021年8月12日

(45)【発行日】2021年9月1日

(54)【発明の名称】経鼻投与用の低投薬濃度テストステロンゲル製剤および無オルガズム症または性的欲求低下障害を治療するためのその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/568 20060101AFI20210823BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20210823BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20210823BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20210823BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20210823BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20210823BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/568

   A61K9/06

   A61K47/02

   A61K47/14

   A61K47/44

   A61P15/08

【請求項の数】20

【全頁数】149

(21)【出願番号】特願2017-19511(P2017-19511)

(22)【出願日】2017年2月6日

(62)【分割の表示】特願2014-509855(P2014-509855)の分割

【原出願日】2012年5月14日

(65)【公開番号】特開2017-101057(P2017-101057A)

(43)【公開日】2017年6月8日

【審査請求日】2017年3月8日

【審判番号】不服2019-1554(P2019-1554/J1)

【審判請求日】2019年2月4日

(31)【優先権主張番号】61/486,254

(32)【優先日】2011年5月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/486,251

(32)【優先日】2011年5月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/518,903

(32)【優先日】2011年5月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/598,333

(32)【優先日】2012年2月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/518,913

(32)【優先日】2011年5月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/598,336

(32)【優先日】2012年2月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/513,497

(32)【優先日】2011年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/486,266

(32)【優先日】2011年5月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/486,252

(32)【優先日】2011年5月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/513,495

(32)【優先日】2011年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/513,499

(32)【優先日】2011年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/598,329

(32)【優先日】2012年2月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/518,921

(32)【優先日】2011年5月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/518,916

(32)【優先日】2011年5月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/598,335

(32)【優先日】2012年2月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513283811

【氏名又は名称】エーセラス バイオファーマ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】クレップナー，ウェイン

(72)【発明者】

【氏名】フォガーティ，シヴォーン

(72)【発明者】

【氏名】オベレガー，ワーナー

(72)【発明者】

【氏名】マエ，ポール，ジョゼ，ピエール，マリー

【合議体】

【審判長】 滝口 尚良

【審判官】 前田 佳与子

【審判官】 穴吹 智子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５３０４４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３６８５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５２４５８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｖｏｌ．１０ Ｎｏ．５ ，２００３， ｐ．３９０−３９８

【文献】 Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｖｏｌ．３４３ Ｎｏ．１０， ２０００， ｐ．６８２−６８８

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K31/00-33/44

A61K9/00-9/72

A61K47/00-47/48

ＣＡｐｌｕｓ／ＢＩＯＳＩＳ／ＥＭＢＡＳＥ／ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

女性性機能不全（ＦＳＤ）の治療を必要とする女性に対し、前記ＦＳＤの治療のために有効量のテストステロンを、少なくとも１日１回女性の両鼻孔へと投与するための経鼻投与用の低投薬濃度テストステロンゲル製剤であって、
ａ．前記ゲル製剤の０．１重量％〜０．４８重量％のテストステロンと、
ｂ．前記ゲル製剤の４．０重量％のオレオイルポリオキシルグリセリドと、
ｃ．前記ゲル製剤の４．０重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、
ｄ．ヒマシ油と、
を含み、
前記ＦＳＤが、無オルガズム症または性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）である、
テストステロンゲル製剤。

【請求項2】

請求項１に記載のテストステロンゲル製剤が包装された医薬品であって、
（ａ）前記経鼻投与用の低投薬濃度テストステロンゲル製剤と、
（ｂ）前記テストステロンゲル製剤を用いて無オルガズム症を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。

【請求項3】

請求項１に記載のテストステロンゲル製剤が包装された医薬品であって、
（ａ）前記経鼻投与用の低投薬濃度テストステロンゲル製剤と、
（ｂ）前記テストステロンゲル製剤を用いて性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。

【請求項4】

前記テストステロンゲル製剤が１日２回鼻腔内投与される、請求項１に記載の低投薬濃度テストステロンゲル製剤。

【請求項5】

前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の０．２４重量％〜０．４８重量％のテストステロンを含む、請求項１又は４に記載の低投薬濃度テストステロンゲル製剤。

【請求項6】

前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の０．２４重量％のテストステロンを含む、請求項１又は４に記載の低投薬濃度テストステロンゲル製剤。

【請求項7】

前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の０．４８重量％のテストステロンを含む、請求項１又は４に記載の低投薬濃度テストステロンゲル製剤。

【請求項8】

前記ゲル製剤の０．２４重量％〜０．４８重量％のテストステロンを含む、請求項１又は４に記載の低投薬濃度テストステロンゲル製剤。

【請求項9】

包装された医薬品であって、
（ａ）請求項４に記載の経鼻投与用のテストステロンゲル製剤と、
（ｂ）前記テストステロンゲル製剤を用いて無オルガズム症を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。

【請求項10】

包装された医薬品であって、
（ａ）請求項４に記載の経鼻投与用のテストステロンゲル製剤と、
（ｂ）前記テストステロンゲル製剤を用いて性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。

【請求項11】

経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも１日２回適用して有効量のテストステロンを送達し、無オルガズム症を治療することを特徴とする、請求項１又は４に記載の無オルガズム症を治療するためのテストステロンゲル製剤。

【請求項12】

経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも１日１回適用して有効量のテストステロンを送達し、ＨＳＤＤを治療することを特徴とする、請求項１又は４に記載のＨＳＤＤを治療するためのテストステロンゲル製剤。

【請求項13】

包装された医薬品であって、
（ａ）請求項１又は４に記載の経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、０．１５重量％のテストステロンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むゲル製剤と、
（ｂ）前記テストステロンゲル製剤を用いて無オルガズム症を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。

【請求項14】

包装された医薬品であって、
（ａ）請求項１又は４に記載の経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、０．１５重量％のテストステロンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むゲル製剤と、
（ｂ）前記テストステロンゲル製剤を用いて性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。

【請求項15】

ゲル製剤の０．１５重量％のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも１日２回適用して有効量のテストステロンを送達し、無オルガズム症を治療することを特徴とする、請求項１又は４に記載の無オルガズム症を治療するためのテストステロンゲル製剤。

【請求項16】

ゲル製剤の０．１５重量％のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも１日２回適用して有効量のテストステロンを送達し、ＨＳＤＤを治療することを特徴とする、請求項１又は４に記載のＨＳＤＤを治療するためのテストステロンゲル製剤。

【請求項17】

包装された医薬品であって、
（ａ）請求項１又は４に記載の経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、０．２４重量％のテストステロンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むゲル製剤と、
（ｂ）前記テストステロンゲル製剤を用いて無オルガズム症を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。

【請求項18】

包装された医薬品であって、
（ａ）請求項１又は４に記載の経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、０．２４重量％のテストステロンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むゲル製剤と、
（ｂ）前記テストステロンゲル製剤を用いて性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。

【請求項19】

ゲル製剤の０．２４重量％のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも１日２回適用して有効量のテストステロンを送達し、無オルガズム症を治療することを特徴とする、請求項１又は４に記載の無オルガズム症を治療するためのテストステロンゲル製剤。

【請求項20】

ゲル製剤の０．１５重量％のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも１日２回適用して有効量のテストステロンを送達し、ＨＳＤＤを治療することを特徴とする、請求項１又は４に記載のＨＳＤＤを治療するためのテストステロンゲル製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、女性にテストステロンの鼻腔内送達を提供するための低投薬濃度（lower dosage strength）鼻腔内テストステロンゲルと、無オルガズム症および／または性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）の女性を治療するための鼻腔内治療方法とに関する。特に、本発明は、女性の無オルガズム症および／またはＨＳＤＤを治療するための改善された方法および低投薬濃度鼻腔内テストステロンゲル製剤に関する。また、本発明は、女性の無オルガズム症および／またはＨＳＤＤを効果的に治療するために、有効量のテストステロンが各鼻孔内の最適な解剖学的部位に沈着されるように、そのようなゲル剤の的確な投与量を女性の各鼻孔内の最適な解剖学的部位に経鼻的に分配するためのシステムに関する。

【背景技術】

【0002】

ヒトにおいて内在性ステロイドホルモンのレベルが低下すると、種々の望ましくない臨床症状が引き起こされることが多い。例えば、男性におけるテストステロレベル低下（性腺機能低下症）は、インポテンス、性欲の減退、筋力低下および骨粗鬆症を含む臨床症状を引き起こすこともある。同様に、女性においてテストステロンおよび／またはエストロゲンのレベルが減少すると、性欲の減退、性的興奮または喜びの減退、意欲鈍麻を伴うエネルギーレベルの減少または倦怠感、気分の平板化または抑うつ状態、幸福感の減退、不眠、易刺激性、膣の潤滑部分的減少、および骨粗鬆症などの臨床症状を含む女性の性的障害をが引き起こされることもある。さらに、閉経期に観察されるように女性においてエストロゲンおよび／またはプロゲステロンのレベルが減少すると、ほてり、寝汗、膣萎縮、性欲減退および骨粗鬆症を含む臨床症状をが引き起こされることが多い。

【0003】

テストステロンは従来、男性ホルモンとして考えられてきたが、女性においても主として卵巣および副腎によって少量合成されている。女性におけるテストステロンの生理的機能としては、特に陰毛と腋毛の発育、性欲、骨密度および筋密度への影響、性欲、および全体的なバイタリティーと精神的充足感が挙げられる。閉経前の女性におけるテストステロン血漿濃度は、月経周期中に通常は変動し、一般に、全テストステロン血漿濃度は、約１５ｎｇ／ｄＬ〜約６５ｎｇ／ｄＬにおよぶ。しかし、閉経後に至るまでの数年、循環テストステロンの濃度が減少し始め、これは、通常、卵巣および副腎分泌の加齢に伴う減少に起因すると思われる。通常、テストステロン欠乏症の女性は、総テストステロンレベルが約２０〜２５ｎｇ／ｄＬ未満であるが、卵巣を摘出した女性は、テストステロンレベルが約１０ｎｇ／ｄＬ未満のこともある。

【0004】

１８〜５９歳の１，７００名以上の女性を対象とした全国保健社会生活調査において、４３％がある種の女性性機能不全（ＦＳＤ）を認めていた。例えば、Ｌａｕｍａｎｎら：Ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ： ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ；ＪＡＭＡ，２８１：５３７−５４４（１９９９）を参照されたい。

【0005】

最も一般的な女性の性の問題である性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）は、性的空想および性的行為の願望の不足または欠如を特徴とする状態であり、これは著しい苦悩または人間関係の問題の原因になる。性機能不全は、別の精神障害によって説明されず、またはある物質の直接的な生理的作用（例えば、薬物乱用）またはある全身状態の結果ではない。

【0006】

女性の性の問題で２番目に最も頻繁に報告される無オルガズム症は、正常な興奮期に続くオルガズムの持続遅延もしくは再発遅延、または欠如と考えられ、著しい苦悩または人間関係の問題の原因となる。良質のオルガズムの解放が伴わない性的行為を女性が行う場合、性的行為が、相互を満足させる親密な経験よりもむしろ日常の作業または義務になり得る。これは、性的な関心の二次損失および／または人間関係の問題も引き起こし得る。

【0007】

性的欲求低下障害症および無オルガズム症は、米国で何百万人もの女性に影響を及ぼしている。

【0008】

性的反応は、生殖のライフサイクルにおいて種々の時点（分娩前、分娩後、閉経期前後、閉経後）で混乱され得る複雑で細かく調整される一連の作用であり、これは健常な女性の母集団で報告される性機能不全の高率発生の主な原因となると思われる。例えば、Ｌａｕｍａｎｎら，上記を参照されたい。

【0009】

テストステロンが性機能に中枢効果および末梢効果を及ぼすと仮定されている。外科的に誘発された閉経後にアンドロゲンレベルが低下することは、テストステロンレベルの減少が性欲の減少に関連があるという仮説を裏付けている。女性における主要な循環アンドロゲンである、テストステロンは、天然に存在するステロイドである。女性において、アンドロゲンは、副腎、卵巣および末梢転換の３つの供給源に由来する。アンドロゲンは、卵巣および副腎によって分泌される。閉経期中のエストロゲンの急速な低下に反して、アンドロゲンの血漿中レベルは、女性の年齢と共に徐々に低下する。これは主に副腎アンドロゲン前駆体の産生の減少が原因である。例えば、Ｇｏｌｄｓｔａｔら：Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ， ，ｍｏｏｄ，ａｎｄ ｓｅｘｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｅ−ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ；Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，１０（５）：３９０−３９８（２００３）を参照されたい。前述のとおり、これは年齢と共に卵巣および副腎機能の低下に原因があると思われる。

【0010】

年齢１８〜７５歳の女性における最近の横断研究では、総テストステロンおよび遊離テストステロンのレベルの低下は、生殖期の初期に始まり、年齢と共に大幅に減少することを示している。自然に生じる閉経期と対照的に、両側卵巣摘出術を受けた女性は、テストステロン産生の劇的な低下を経験し、場合によってはレベルが５０％も低下する。

【0011】

テストステロンは、気分、体組成および骨ミネラル量に関与し、性機能に中枢効果および末梢効果を及ぼすと報告されている。例えば、Ｄａｖｉｓら：Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｉｎ ｗｏｍｅｎ：ａ ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ；Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，８４（６）：１８８６−１８９１（１９９９）；およびＧｏｌｄｓｔａｔら，上記を参照されたい。性的興奮中、末梢において、テストステロンは、陰核組織の充血および膣の潤滑のために血管収縮を刺激するための酸化窒素を必要とする。

【0012】

最近の試験では、ＨＳＤＤを被っている両側卵巣摘出女性および子宮摘出女性において、性的に満足する現象の増加、性欲の増加および個人的な苦悩の減少にテストステロンが有効であることを示している。

【0013】

テストステロンの中枢効果は、それほど明らかにされていない。テストステロンは、性欲を含む、動機と報酬系に関与する種々の脳構築でドーパミン放出を刺激する。テストステロンは、ラットにおいて基本条件下で性的刺激により、視床下部前部の内側視索前野でドーパミン放出を刺激することがわかった。例えば、Ｈａｌａｒｉｓ Ａ．：Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｘｕａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｙｃｌｅ；ＣＮＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍｓ，９：２１１−２１６（２００３）を参照されたい。様々な年齢の健常な女性におけるｆＭＲＩ試験は、扁桃体活性のテストステロン依存性調節を示し、アンドロゲンレベルの加齢性低下が扁桃体反応性の減退に寄与することを示唆している。加えて、高齢女性における扁桃体反応性の減退は、鼻腔内外来性テストステロンによって若い女性のレベルまで回復され得ると報告されている。例えば、ｖａｎ Ｗｉｎｇｅｎら：Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ａｍｙｇｄａｌａ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ ｗｏｍｅｎ ｔｏ ａ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｈｏｏｄ ｌｅｖｅｌ；Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂ：３４（３）５３９−５４７（２００９）を参照されたい。

【0014】

女性の性欲を高めるためにアンドロゲンを使用することは、Ｌｏｅｓｅｒによって１９４０年に報告された。Ｓａｌｍｏｎ（１９４２）の観察によると、以前は自分自身を「不感症」と思っていた何人かの若い既婚の女性が、テストステロンプロピオン酸注射後に「性交の満足感の著しい増加、オルガズムへの到達」を経験することができた。その効果は、注射を中断した後、数週間以内に徐々に消えていった。例えば、Ｔｒａｉｓｈら：Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａ ｔｒｉｕｍｐｈ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ｆｒｏｍ １９３８ ｔｏ ２００８；Ｊ Ｓｅｘ Ｍｅｄ ４：６０９−６１９（２００９）を参照されたい。１９８０年代には、性機能を維持することにおけるアンドロゲンの役割は、卵巣摘出した女性で試験された。例えば、Ｓｈｅｒｗｉｎら：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｓｅｘｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ｉｎ ｏｏｐｈｏｒｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｗｏｍｅｎ； Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４９：３９７−４０９（１９８７）を参照されたい。Ｓｈｅｒｗｉｎらの試験、すなわち４４名についての３ヵ月の非盲検、前向き試験では、月１回のエストロゲンとテストステロンの注射によって性欲、性的興奮の割合および性的空想の数が増加したと報告された。Ｓｈｅｒｗｉｎらの試験では、さらに、性交およびオルガズムの割合は、対照と比較して、アンドロゲンおよびエストロゲンで治療された女性において高いことが報告された。

【0015】

過去２０年にわたって、８０以上の試験がＨＳＤＤを有する閉経後の女性において、経口、経皮、舌下または非経口の投与経路を介して外来性テストステロンをエストロゲン併用療法と共に、またはエストロゲンを併用せずに用いて行い、それらの試験のうち性欲、性的興奮、満足な性的行為の頻度、喜びおよび反応性のある程度の増加が観察されたと伝えられている。Ｔｒａｉｓｈら（上記），２００９を参照されたい。

【0016】

性欲の低い、閉経前の女性においては、試験が行われたのはわずかである。Ｇｏｌｄｓｔａｔら（上記）の試験では、低い性欲を示す正常な性腺機能を有する女性において、幸福、気分および性機能への、経皮的テストステロン療法の効果を明白にした。プラセボと比較すると、テストステロン療法は、心理的全般幸福度指数、Ｓａｂｂａｔｓｂｅｒｇ性的自己評価尺度およびＢｅｃｋうつ病調査表からなる複合スコアで、統計的に有意な改善を与えた。平均総テストステロンレベルは、治療前の正常範囲の下限内であり、治療中は正常範囲の上限であったが、これらの効果は判明した。しかし、Ｓａｂｂａｔｓｂｅｒｇ性的自己評価尺度の異なる下位尺度では、オルガズムについてのテストステロン治療の有意の効果はあった。テストステロンによるこれまでの試験のほとんどは、閉経後の女性における性欲の減退に取り組んだものであったが、閉経前の女性において全般的な性的幸福および具体的にオルガズムの両方への測定可能な効果もあることをこの試験は示唆している。

【0017】

Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）は、テストステロンの徐放性経皮吸収貼付剤である。Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）は、両側卵巣摘出および子宮摘出（外科的に閉経を誘導された）したエストロゲン併用療法を受けている女性において、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）の治療に用いられる。Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）を使用する臨床試験では、ＨＳＤＤを有する閉経後の女性において主に安全上の懸念のため、穏やかなアンドロゲン皮膚作用を用い、性欲および満足な性的現象の数の増大を示した。例えば、Ｓｈｉｆｒｅｎら：Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｓｅｘｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｏｏｐｈｏｒｅｃｔｏｍｙ；Ｎ Ｅｎｇ Ｎ Ｍｅｄ，３４３（１０）：６８２−６８８（２０００）；Ｂｒａｕｎｓｔｅｉｎら：Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｐａｔｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｏａｃｙｔｉｖｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｅｓｉｒｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ； Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，１６５（１４）：１５８２−１５８９（２００５）；Ｂｕｓｔｅｒら：Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ Ｐａｔｃｈ ｆｏｒ ｌｏｗ ｓｅｘｕａｌ ｄｅｓｉｒｅ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ；Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ，１０５（５ Ｐｔ １）：９４４−９５２（２００５）；Ｓｉｍｏｎら：Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｐａｔｃｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｓｅｘｕａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｄｅｓｉｒｅ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｓａｃｔｉｖｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｅｓｉｒｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ； Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，９０（９）５２２６−５２３３（２００５）；Ｄａｖｉｓら： Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｐａｔｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｏａｃｔｉｖｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｅｓｉｒｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ； Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，１３（３）：３８７−３９６（２００６）；およびＳｈｉｆｒｅｎら： Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｐａｔｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｏａｃｔｉｖｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｅｓｉｒｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＩＮＴＩＭＡＴＥ１ ｓｔｕｄｙ；Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，１４３：７７０−７７９（２００６）を参照されたい。

【0018】

ＬｉｂｉＧｅｌは、女性の上腕に塗布されるテストステロンのゲル製剤である。ＬｉｂｉＧｅｌのよる治療は、ベースラインおよびプラセボで処置された個人に対して満足する性的現象の数を増加させると報告されている。ＬｉｂｉＧｅｌの有効量が閉経前の女性の正常範囲内でテストステロン血中濃度を生成するとさらに報告されている。例えば、ｗｗｗ．ｌｉｂｉｇｅｌ．ｏｒｇを参照されたい。

【0019】

Ｚｅｓｔｒａ（登録商標）は、植物油と抽出物の混合物であり、ルリジサ種子油、月見草油、アンゼリカ抽出物、コレウスフォルスコリ抽出物、テオブロミン、抗酸化物質［アスコルビルパルミテート（ビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミンＥ）］、および無オルガズム症の一部の女性に役立つこともある香料（米国特許第６，７３７，０８４号）を含む。Ｚｅｓｔｒａ（登録商標）は、女性において欲求、興奮および性的満足感の対策に著しい改善を示した。例えば、ｗｗｗ．ｚｅｓｔｒａ．ｃｏｍを参照されたい。

【0020】

ＡｒｇｉｎＭａｘ（商標）は、Ｌ−アルギニン、チョウセンニンジン、イチョウ、ダミアナ、カルシウムおよび鉄分の混合物である。女性用ＡｒｇｉｎＭａｘ（商標）は、女性のために特に製剤化され、女性に特異的な疲労問題を和らげる手助けをするために、カルシウムと鉄を含む。男性製品中の米国のチョウセンニンジンは、不安感を鎮めて、リラックスした気分を誘発する手助けをする香りのよいハーブであるダミアナに替えられている。女性用ＡｒｇｉｎＭａｘ（商標）は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびビタミンＢ群のＲＤＡの１００％を提供する。ＡｒｇｉｎＭａｘ（商標）は、血行を改善することによって、女性の性経験を高める。充分な血流量は、女性の興奮、充血および潤滑にとって極めて重要である。例えば、ｗｗｗ．ａｒｇｉｎｉｍａｘ．ｃｏｍを参照されたい。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0021】

米国並びに世界中の数百万の女性がＨＳＤＤおよび無オルガズム症に罹患しているという事実を鑑みて、これらの人の生活の質を改善することができるよう、この疾患を治療することができる効果的な治療法が、真に、かつ直ちに必要とされる。この差し迫った必要性を解決するためのかかる治療法の治療上の目標は、テストステロン欠如が原因と考えられるＨＳＤおよび／または無オルガズム症に通常付随する症状を軽減することを期待して、女性におけるテストステロンレベルを青年期レベルまで、あるいは少なくとも自然閉経前の状態まで回復させることであろう。

【課題を解決するための手段】

【0022】

本発明は、ＨＳＤＤおよび／または無オルガズム症を治療するための新規の低用量経鼻テストステロンゲル製剤および使用方法の発見によって利用可能な諸療法を用いて、ＨＤＳＳおよび／または無オルガズム症の治療に関連する限界および不利点を解消する。特に、本発明は、ＨＳＤＤおよび／または無オルガズム症に罹患している、ならびに／あるいはＨＳＤＤおよび／または無オルガズム症と診断された女性を治療するために、新規の改善された低投薬濃度テストステロンゲル製剤、具体的に治療有効量のテストステロンを送達するために鼻腔内投与用としてデザインされた該ゲル製剤を介して、テストステロン投与の現在のところ利用できる選択肢の限界および不利点を解消する。

【0023】

用語「治療有効量」とは、女性性機能不全（「ＦＳＤ」）、すなわち性的欲求低下障害（「ＨＳＤＤ」）および／または女性オルガズム障害（「無オルガズム症」）を治療するためにテストステロン補充または補足療法で用いる、治療効果または予防効果を誘導するのに十分なテストステロンの量を意味する。

【0024】

したがって、概略的に言えば、本発明は、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤを効果的に治療するために治療有効量のテストステロンを送達するための約０．１０重量％〜約１．５重量％の範囲の量のテストステロンにより製剤化された新規の改善され、刺激が大幅に少ない、経鼻投与用の低投薬濃度テストステロンゲル製剤を提供する。

【0025】

本発明は、経鼻テストステロンゲル製剤の経鼻投与のための新規の方法にも関する。概略的に言えば、該新規方法は、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤを治療するために、テストステロンを必要とする女性を特に効果的に治療するためのテストステロン補充または補給療法で用いる、一定効果があるテストステロンの脳内レベルおよび／または血中レベルを与える投与期間にわたり、治療有効量のテストステロン、すなわち一適用当たり約１５０ｍｃｇ／鼻孔から約６００ｍｃｇ／鼻孔を送達するために、各鼻孔の鼻腔中に局所的に鼻腔内テストステロンゲル製剤を沈着することを含む。

【0026】

本発明の新規方法によれば、鼻腔内テストステロンゲル製剤は、各鼻孔の鼻腔内部の外側の外壁（鼻中隔の反対側）上に、好ましくは、各鼻孔の鼻腔内部の外側の外壁の軟骨部分の真下の外側の外壁（鼻中隔の反対側）のおよそ中間からおよそ上部に局所的に沈着させる。ゲル剤が鼻の各鼻孔内に完全に沈着すると、次いで被験者は、投与期間にわたりテストステロンを徐放放出目的で沈着させたゲルが鼻腔内の粘膜に接触した状態で保たれるよう、鼻の外側を静かにかつ念入りに圧迫および／または擦る。経鼻適用で沈着されるテストステロンゲル製剤の通常の投与量は、１鼻孔当たり約５０マイクロリットルから約１５０マイクロリットルであり、好ましくは１鼻孔当たり約１００マイクロリットルである。

【0027】

本発明の方法を実行する際に、ＨＳＤＤおよび／または無オルガズム症を治療するために、本発明の低投薬濃度テストステロンゲル製剤は、５０マイクロリットルと約１５０マイクロリットルとのほぼ間の量の低投薬濃度で、被験者の各鼻孔に一日１回または２回、例えば連続して２日、３日、４日、５日もしくは６日以上、または一日おき、週に１回、２回もしくは３回などの断続的に、または同じ日に要求に応じて１回もしくは２回適用される。

【0028】

本発明は、鼻腔内テストステロンゲル製剤の好ましいと思われる濃度、１日当たりの適用回数、治療継続期間、経鼻方法およびプレフィル型、複数回用量アプリケーターシステムを特定したが、本明細書に記載するように、有効量のテストステロンと１日、１週間、１ヵ月または１年当たりの任意の適用回数とを送達し、反応を限定する不要なテストステロン治療または関連する有害事象を引き起こすことなく、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤを効果的に治療することができる鼻腔内ゲル製剤中のテストステロンの任意の効果的な低投与量濃度、すなわち約０．１０重量％〜約１．５重量％が、本発明によって意図されることを当業者は理解されたい。

【0029】

したがって、本発明は、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤに対する新規の改善された治療法を提供し、該治療法では、本発明の低投薬濃度テストステロンゲル製剤の経鼻投与は、（１）鼻腔組織は浸透性が高いため、全身的に、および脳血液関門を越えて脳へのテストステロンの迅速な送達、（２）作用の速い発現、（３）肝初回通過代謝の回避、（４）性経験を改善するための容易な投与、
（５）経皮投与からの刺激作用の回避、特に接触部への非曝露、局所ゲル剤からの非転移、および局所貼付製品からの非局部易刺激性、ならびに
（６）注射、バッカル剤または舌下錠剤と比較して、より好ましい投与方法を提供する。

【0030】

言い換えると、本発明は、（ａ）処方された治療計画または要求に応じてのいずれかによる使用のために、容易で簡便である、（ｂ）治療有効量のテストステロンを迅速に送達し、それによって時機の良い方法で女性の性的機能を改善する、（ｃ）簡単な使用法を提供する、（ｄ）従来の外来性全身テストステロン療法に付随する副作用を減らした、（ｅ）従来の局所ゲル剤および局所貼付剤に付随する局部易刺激性を回避する、ならびに（ｆ）侵襲的で痛みを伴うテストステロン注射剤の必要性を排除する、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤの新規の改善された治療法を提供する。

【0031】

本発明は、一実施形態において、無オルガズム症およびＨＳＤＤに対して現在のところ利用できる治療に勝る多数の驚くべき利点を提供する。
例えば、本発明は、（１）血漿テストステロンレベルの急増（例えば、本発明のテストステロンゲル製剤の鼻腔内投与直後、約１５分以内に、血漿テストステロンを少なくとも約０．４ｎｇ／ｍｌのレベルまでに増加）、（２）血漿テストステロンレベルの増加の持続（例えば、本発明のテストステロンゲル製剤の鼻腔内投与後、少なくとも約６時間、被験者内に維持される血漿テストステロンレベルの増加）、および（３）Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）の投与後、投与直後約１００分以内の血漿テストステロンの最高レベルと比較して、血漿テストステロンの最高レベルがより高い（例えば、Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）の約０．１ｎｇ／ｍｌと比較して、血漿テストステロンレベルが少なくとも約０．７ｎｇ／ｍｌまで増加）を提供する。

【0032】

図１に示すように、本発明の改善されたテストステロンゲル製剤は、現在のところ利用できる無オルガズム症を治療するための療法に勝る利点を提供する。例えば、ゲル製剤の約０．６重量％テストステロンを含む本発明のテストステロンゲル製剤は、被験者に鼻腔内投与される。比較して、Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）貼付剤で治療される対照の被験者は、約２１００〜２８００ｍｃｇ／日のテストステロン投与量を投与され、本発明の低投薬濃度テストステロンゲル製剤で治療される女性が投与されるテストステロン（すなわち、本発明の０．１５％、０．４５％および０．６％のテストステロンゲル製剤の場合、それぞれ約６００、１８００、２４００ｍｃｇ／日であり、あるいは、本発明の０．２４％、０．４８％または０．７２％のテストステロンゲル製剤の場合、それぞれ約６００、１２００または１８００ｍｃｇ／日）のおよそ３．５〜４．５倍まで投与される。重要なことには、Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）貼付剤と異なり、テストステロンレベルは、本発明の低投薬濃度テストステロンゲル製剤（少なくとも、本発明の０．１５％および０．４５％のゲル製剤）での治療から約１２時間後、ベースラインに戻る。

【0033】

Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）と比較して、一つのユニークな薬物動態プロファイルを図１に示す。本発明の経鼻投与用の改善された０．６％テストステロンゲル製剤は、鼻腔内投与後、血漿テストステロン濃度を示し、（ａ）少なくとも約０．４ｎｇ／ｍｌの血漿テストステロンレベルが達成される、（ｂ）少なくとも約０．７ｎｇ／ｍｌの血漿テストステロンレベルが達成される、（ｃ）被験者への鼻腔内投与後、少なくとも約１０分以内に、血漿テストステロンレベルの増加が達成される、（ｄ）被験者への鼻腔内投与直後、少なくとも約０．４ｎｇ／ｍｌの血漿テストステロンレベルが達成され、少なくとも約６時間維持される、（ｅ）被験者への鼻腔内投与直後、少なくとも約０．３ｎｇ／ｍｌの血漿テストステロンレベルが達成され、少なくとも約１３時間維持される、および（ｆ）被験者への鼻腔内投与直後、少なくとも約０．７ｎｇ／ｍｌの血漿テストステロンレベルが達成され、少なくとも約１００分間維持される（図１を参照されたい）。

【0034】

対照的に、図１に示すように、Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）による治療後、血漿中テストステロンレベルは、Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）の投与後少なくとも約３時間まで、増加しない。その場合にも、Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）で治療された被験者において、投与後少なくとも約６．５時間まで、少なくとも約０．４ｎｇ／ｍｌの血漿テストステロン濃度は観察されない。Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）で治療された被験者の最高血漿テストステロンレベル（わずかに約０．６８ｎｇ／ｍｌ）は、Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）の投与後約１２時間まで、観察されない。

【0035】

したがって、本発明の経鼻投与用の改善された一テストステロン（０．６％）ゲル製剤は、鼻腔内投与後、
（ａ）投与後１時間未満内に少なくとも約０．４ｎｇ／ｍｌの血漿テストステロン濃度、
（ｂ）投与後約１００分未満内に少なくとも約０．７ｎｇ／ｍｌの血漿テストステロン濃度、
（ｃ）被験者への鼻腔内投与後少なくとも約１０分内に血漿テストステロン濃度の増加、
（ｄ）少なくとも約０．４ｎｇ／ｍｌの血漿テストステロン濃度であり、この増加は、被験者への鼻腔内投与直後に達成されて、少なくとも約６時間維持される、
（ｅ）少なくとも約０．３ｎｇ／ｍｌの血漿テストステロン濃度が、被験者への鼻腔内投与直後に達成されて、少なくとも約１３時間維持される、および／または
（ｆ）少なくとも約０．７ｎｇ／ｍｌの血漿テストステロン濃度が、被験者への鼻腔内投与直後に達成されて、少なくとも約１００分間維持される（図１を参照されたい）
の血漿テストステロン濃度の１つまたは複数を提供し得る。

【0036】

したがって、図１に例示するように、本発明は、例えばＩｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）などの現在のところ利用できる療法を用いて、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤの治療に付随するいくつかの限界を解消し、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤを治療するために、以下に対する現在の医療ニーズに取り組む：（１）簡便で、容易かつ人目に付かずに投与される医薬製剤、（２）時機の良い方法で、女性の性機能不全を改善する迅速に作用する製剤、（３）適用部位の反応の発生率の減少、（４）副作用を減少させた製剤、および（５）処方された治療計画または要求に応じてのいずれかにより使用することができる製剤。

【0037】

実施例１１に報告するように、本発明により安全性試験も実施した。安全性試験では、女性に、本発明の０．７２％テストステロンゲル製剤（約１２００ｍｃｇ／投与の投与）で一日２回、２日連続で、および連続した３日目は一日１回、鼻腔内治療を施し、最初の２日間のテストステロンの合計１日用量は約３６００ｍｃｇ／日、および連続した日の３日目は約１２００ｍｃｇであった。実施例１１に示すように、本発明の鼻腔内テストステロンゲル製剤は、安全で忍容性が高いと考えられている。

【0038】

本発明による新規の鼻腔内テストステロンゲル製剤の重要で顕著な要素は、（ａ）治療有効量のテストステロン、（ｂ）溶媒、（ｃ）湿潤剤、および（ｄ）増粘剤を含む。本発明の改善された低投薬濃度テストステロンゲル製剤は、約０．１０重量％〜約１．５重量％、例えば約０．１５重量％、０．２４重量％、０．４５重量％、０．４８重量％、０．６重量％および０．７２重量％、より好ましくは約０．２４重量％〜０．７２重量％のテストステロンを用いて製剤化され得る。本発明によって意図される、代表的な経鼻投与されるテストステロンゲル製剤には、
（ａ）テストステロン０．１５％、ヒマシ油９１．８５％、オレオイルポリオキシルグリセリド４．０％、およびコロイド状二酸化ケイ素４％、
（ｂ）テストステロン０．２４％、ヒマシ油９１．７６％、オレオイルポリオキシルグリセリド４．０％、およびコロイド状二酸化ケイ素４％、
（ｃ）テストステロン０．４５％、ヒマシ油９１．５５％、オレオイルポリオキシルグリセリド４．０％、およびコロイド状二酸化ケイ素４％、
（ｄ）テストステロン０．４８％、ヒマシ油９１．５２％、オレオイルポリオキシルグリセリド４．０％、およびコロイド状二酸化ケイ素４％、
（ｅ）テストステロン０．６％、ヒマシ油９１．４％、オレオイルポリオキシルグリセリド４．０％、およびコロイド状二酸化ケイ素４％、および
（ｆ）テストステロン０．７２％、ヒマシ油９１．２８％、オレオイルポリオキシルグリセリド４．０％、およびコロイド状二酸化ケイ素４％、が含まれる。

【0039】

したがって、本発明の経鼻投与用の改善されたテストステロンゲル製剤は、任意の薬学的に許容される溶媒、賦形剤および／または他の有効成分をさらに含んでもよい。

【0040】

加えて、本発明は、本明細書に記述されている薬物動態方法論、微小透析法、インビトロおよびインビボ法および／または臨床エンドポイント等の、同等物または生物学的同等性を示すために選択された方法に関係なく、薬学的に同等、治療学的に同等、生物学的に同等および／または互換性である経鼻投与用のテストステロンゲル製剤類を意図する。

【0041】

したがって、鼻腔内投与によって無オルガズム症および／またはＨＳＤＤを治療するために本発明の療法によって用いられる場合、本発明は、生物学的に同等、薬学的に同等、および／または治療学的に同等である経鼻投与用のテストステロンゲル製剤、特に、該ゲル製剤の０．１５重量％テストステロン、該ゲル製剤の０．２４重量％テストステロン、該ゲル製剤の０．４５重量％テストステロン、該ゲル製剤の０．４８重量％テストステロン、該ゲル製剤の０．６重量％テストステロン、および該ゲル製剤の０．７２重量％テストステロンである経鼻投与用のテストステロンゲル製剤を意図する。したがって、本発明は、（ａ）同じ剤形中に同じ量のテストステロンを含む経鼻投与用の薬学的に同等のテストステロンゲル製剤、（ｂ）化学的に同等であり、かつ同じ投与計画で同じ個人に投与された場合、比較できる生物学的同等性を与える経鼻投与用の生物学的に同等のテストステロンゲル製剤、（ｃ）同じ投与計画で同じ個人に投与された場合、基本的に同じ有効性および／または毒性を示す経鼻投与用の治療学的に同等のテストステロンゲル製剤、および（ｄ）薬学的に同等、生物学的に同等および治療学的に同等である本発明の経鼻投与用のテストステロンゲル製剤と互換性のもの、を意図する。

【0042】

本発明の新規の方法を実施する場合、本発明の鼻腔内テストステロンゲルは好ましいしい製剤であるが、本発明の新規の局所的鼻腔内ゲル製剤および方法は、また、任意の適切なテストステロン製剤もしくは任意の適切な有効成分の単独の経鼻投与、またはテストステロンもしくは例えば、液剤、クリーム剤、軟膏、膏薬またはゲル剤等のいずれかの適切な医薬品の形態での、神経ステロイドもしくは性ホルモン（例えば、アンドロゲンおよびプロゲスチン、テストステロン様物質、エストラジオール、エストロゲン、エストロン、プロゲステロン等）、神経伝達物質（例えば、アセチルコリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、メラトニン、ヒスタミン、グルタメート、γアミノ酪酸、アスパルタート、グリシン、アデノシン、ＡＴＰ、ＧＴＰ、オキシトシン、バソプレシン、エンドルフィン、一酸化窒素、プレグネノロン等）、プロスタグランジン、ベンゾジアゼピン様ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム等、およびＰＤＥＦ阻害剤様シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルなどの、他の有効成分との組み合わせでの経鼻投与も意図していることを理解されたい。本発明の新規の方法を実施するための追加の局所的製剤の例には、例えば、米国特許第５，５７８，５８８号、同５，７５６，０７１号および同５，７５６，０７１号ならびに米国特許出願公開第２００５／０１００５６４号、同２００７／０１４９４５４号および同２００９／０２２７５５０号に開示の局所的経鼻製剤が含まれる。これらの全ての特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0043】

また、本発明は、本発明の経鼻投与用の新規の改善されたテストステロンゲル製剤を含むパッケージ化された医薬品に関する。例えば、また、本発明は、新規の方法および本発明の教示を実施するために、戦略的に、かつ独特な方法で鼻腔内の好ましい部位にテストステロン鼻腔内ゲル剤を沈着させるための、経鼻投与用のプレフィル型、単回用量または複数回用量のアプリケーターシステムを意図する。一般的に言えば、本発明のアプリケーターシステムは、例えば、エアレス流体、浸漬管流体分注システム、ポンプ、シリンジまたは本発明の方法を実施するのに適する他のいずれかのシステムである。アプリケーターシステムまたはポンプは、例えば、本発明の単回用量または複数回用量の鼻腔内テストステロンゲルを予め充填された、アクチュエータノズルで閉止されているチャンバーを含む。アクチュエータノズルは、出口チャネルおよび先端部を含んでもよく、この場合、（ａ）鼻腔内への経鼻適用中、本発明の鼻腔内テストステロンゲルの均一用量での一貫した送達、および（ｂ）本発明の新規の方法および教示により意図されるように、患者の各鼻孔内の指示された部位での沈着のために、アクチュエータノズルは、使用者の鼻孔の内面にフィットするように形作られる。プレフィル型、複数回用量のアプリケーターシステムの例としては、例えば（ａ）Ｕｒｓａｔｅｃ，Ｖｅｒｐａｃｋｕｎｇ−ＧｍｂＨ，Ｓｃｈｉｌｌｅｒｓｔｒ．４，６６６０６ Ｓｔ．Ｗｅｎｄｅｌ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なＣＯＭＯＤシステム、（ｂ）Ａｉｒｌｅｓｓｙｓｔｅｍｓ，ＲＤ １４９ ２７３８０ Ｃｈａｒｌｅｖａｌ，Ｆａｎｃｅまたは２５０ Ｎｏｒｔｈ Ｒｏｕｔｅ ３０３ Ｃｏｎｇｅｒｓ，ＮＹ １０９５０から入手可能なＡｌｂｉｏｎまたはデジタルエアレスアプリケーターシステム（例えば、図３９を参照されたい）、（ｃ）Ｎｅｏｐａｃ，Ｔｈｅ Ｔｕｂｅ，Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｎｅｏｐａｃ ＡＧ，Ｂｕｒｇｄｏｒｆｓｔｒａｓｓｅ ２２，Ｐｏｓｔｆａｃｈ，３６７２ Ｏｂｅｒｄｉｅｓｓｂａｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄからの経鼻アプリケーター、または（ｄ）下記の本明細書実施例に記載の諸シリンジが挙げられる。

【0044】

特定の状況下で治療的に有効と思われる本発明の低投薬濃度鼻腔内テストステロンゲル中のテストステロンの量は、投与計画、適用部位、特定のゲル製剤、投与期間および治療される状態等に依存することを、当業者は理解されたい。したがって、本明細書で特定の投与量を規定することは、通常、実用的ではないが、当業者なら、本明細書に記載されるガイドライン、テストステロン補充療法に関係する技術分野で利用可能な情報、および日常的に行われる試験に基づいて適切な治療有効量を決定できると考えられる。

【0045】

上記の本発明の概要において、それぞれの開示の実施形態、または全ての本発明の実施態様について記載する意図はないことをさらに理解されたい。説明は、実例となる実施形態によりさらに例証される。本明細書全体にわたりいくつかの部分で、種々の組み合わせで使用可能な実施例により指針が提供される。それぞれの場合について、実施例は代表的な実施例の集まりとしてのみの役割を果たすものであり、排他的な実施例として解釈されるべきではない。

【0046】

本特許または特許出願のファイルは、少なくとも１枚のカラー図面を含む。カラー図面を伴う本特許または特許出願公開の写しは、必要な手数料の納付とともに要請に応じて、特許庁から提供されるであろう。

【0047】

前述および他の本発明の目的、利点および特徴、並びにそれらが達成される様式は、添付の図面および実施形態を示す実施例と合わせて、以下の本発明の詳細な説明を考慮することにより、さらに容易に明らかとなろう。

【図面の簡単な説明】

【0048】

【図1】ＨＳＤＤと診断された被験者において、血漿テストステロンレベルについてＩｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）と比較した、本発明の単回用量テストステロン経鼻ゲル製剤（該ゲル製剤の０．６重量％テストステロン）の効果を示す（三角−各鼻孔における、本発明の０．６％テストステロン経鼻ゲル製剤１００マイクロリットル；四角−Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標））。

【図2】無オルガズム症と診断された被験者において、血漿テストステロンレベルについてＩｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）と比較した、本発明のテストステロン経鼻ゲル製剤（該ゲル製剤の０．６重量％テストステロン）の１２時間ごとの５回目の投与後の効果を示す（ＴＢＳ−２線−本発明の０．６％テストステロン経鼻ゲル製剤（１００ｍｃＬ^＊２）；実線−Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標））。

【図3】ＨＳＤＤと診断された被験者において、血漿テストステロンレベルについてＩｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）と比較した、本発明のテストステロン経鼻ゲル製剤（該ゲル製剤の０．１５重量％、０．４５重量％および０．６重量％のテストステロン）の１２時間ごとの１回目と５回目の投与後の効果を示す。

【図4】ＨＳＤＤと診断された被験者において、血漿テストステロンレベルについてＩｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）と比較した、本発明のテストステロン経鼻ゲル製剤の試験当日（白三角）と３日目（黒三角、投与５、該ゲル製剤の０．６重量％テストステロン）を示す（白四角−０．６％の試験当日、線−０．６％の３日目、四角−Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標））。

【図5】図１のコピーであるが、試験当日と３日目の０．６％テストステロンおよびＩｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）の比較データを含む。

【図6】０．６％テストステロンゲルおよびＩｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）でのＨＳＤＤの治療試験の試験開始日と３日目からの比較データを示す。

【図7】無オルガズム症と診断された被験者において、血漿テストステロンレベルについてＩｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）の単回用量と比較した、本発明のテストステロン経鼻ゲル製剤（該ゲル製剤の０．１５重量％、０．４５重量％および０．６重量％のテストステロン）の１２時間ごとの１回目と５回目の投与後の効果を示す。

【図8】本発明のテストステロン経鼻ゲル製剤（該ゲル製剤の０．４５重量％ ３日目（中用量１日目）および０．６重量％ 試験開始日、および３日目(ANOR)のテストステロン）の１２時間ごとの１回目と５回目の投与後の効果を示す。

【図9】ＨＳＤＤまたは無オルガズム症と診断された被験者において、テストステロンゲル製剤の一日２回の各投与前０時間での血漿テストステロンレベルについて、本発明のテストステロン経鼻ゲル製剤（該ゲル製剤の０．１５、０．４５および０．６重量％のテストステロン）の蓄積効果を示す。

【図10】（図１２と同じであるが、ＡＵＣ、Ｃ_ａｖｇおよびＣ_ｍａｘについての表）対Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）を示す（注−Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）は無オルガズム症に対して承認されていないので、本試験では評価しなかった）。

【図11】ＨＳＤＤまたは無オルガズム症と診断され、本発明のテストステロン経鼻ゲル製剤（該ゲル製剤の０．１５重量％、０．４５重量％または０．６重量％のテストステロン）で治療された被験者もしくはプラセボ（無オルガズム症）またはＩｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）（ＨＳＤＤ）についてのトラフデータを示す。

【図12】最初の投与（ＡＵＣ＿０−１２）および最後の投与（ＡＵＣ＿４８−６０）のＴＢＳ−２治療のテストステロン平均濃度の分布を示す。箱ひげ図は、中央値（太い実線）、四分位範囲（箱）および極値（ひげ）を示す。灰色の水平の実線はＩｎｔｒｉｎｓａでの４８〜６０時間の治療期間の中央値Ｃ＿ｍｅａｎを示し、水平の点線はＩｎｔｒｉｎｓａでの４８〜６０時間の治療期間の最小値と最大値Ｃ＿ｍｅａｎを示す。

【図13】投薬から３０分後（左側）および４．５時間後（右側）のＡＦＳＤＱ上のスコアを示す。白いバー＝セッションの開始；実線バー＝セッションの終了、諸群は左から右に、ＡＮＯＲプラセボ、ＡＮＯＲ低用量、ＡＮＯＲ中用量、ＡＮＯＲ高用量、ＨＳＤＤ Ｉｎｔｒｉｎｓａ貼付剤（３０分のみ）ＨＳＤＤ低用量、ＨＳＤＤ中用量、ＨＳＤＤ高用量を示す。

【図14】無オルガズム症の女性において、ＴＢＳ−２高用量、ＴＢＳ−２中用量およびＴＢＳ−２低用量の投与またはプラセボ投与後（時間０〜１２）の平均テストステロンレベルに関する。実施例９に記述するように、この薬物動態試験では、本発明のＴＢＳ−２テストステロン生体付着ゲル製剤の３つの異なる濃度を、健常女性と無オルガズム症の女性１２名の混成群に鼻腔内に投与する。図１４に示すように、１２名の女性各々に各ＴＢＳ−２製剤またはプラセボを単回適用した後２時間の間、本発明の３つの異なるテストステロン生体付着ゲル製剤（実施例１〜５に報告するように、該ゲル製剤の０．１５重量％、０．４５重量％および０．６重量％のテストステロン）についてテストステロン血清レベルを比較する。投与される総テストステロン濃度は、１．２ｍｇ（０．６％−０．６ｍｇ／１００μＬ／鼻孔）、０．９ｍｇ（０．４５％−０．４５ｍｇ／１００μＬ／鼻孔）または０．３ｍｇ（０．１５％−０．１５ｍｇ／１００μＬ／鼻孔）のいずれかである。投与に続いて、テストステロン血清レベルを測定して、比較する。図１４に示すように、３つの濃度の各々の単回用量投与後、テストステロンのＣ_ｍａｘとＣ_ａｖｇは、女性における正常なテストステロン血清レベルを超えない（３〜８０ｎｇ／ｄＬ）。

【図15】試験デザイン（実施例１０）を示す。この試験では、無オルガズム症の女性５６名が、本発明の３つの異なるテストステロン生体付着ゲル製剤、すなわち、実施例１〜５に報告したように、該ゲル製剤の０．１５重量％、０．４５重量％および０．６重量％のテストステロンに関する振動触覚刺激試験（Vibrotactile Stimulation Study）（ＶＴＳ）に登録する。

【図16】実施例１０のＶＴＳ試験のオルガズムの結果を示す。図では、治療期中および治療後期に達成されたオルガズムの回数を比較する。

【図17】本発明の３つの異なるテストステロン生体付着ゲル製剤、すなわち、実施例１〜５に報告したように、該ゲル製剤の０．１５重量％、０．４５重量％および０．６重量％のテストステロンについて、実施例１０のＶＴＳ試験の性的反応の結果をプラセボと比較して示す。

【図18】本発明の３つの異なるテストステロン生体付着ゲル製剤、すなわち、実施例１〜５に報告したように、該ゲル製剤の０．１５重量％、０．４５重量％および０．６重量％のテストステロンについて、実施例１０のＶＴＳ試験のＶＴＳ評価スコアをプラセボと比較して示す。

【図19】遊離テストステロン濃度の修正平均値（単回用量母集団）を示す。

【図20】総テストステロン濃度の修正平均値（単回用量母集団）を示す。

【図21】ジヒドロテストステロン濃度の修正平均値（単回用量母集団）を示す。

【図22】エストラジオール濃度の修正平均値（単回用量母集団）を示す。

【図23】ＳＨＢＧ濃度の修正平均値（単回用量母集団）を示す。

【図24】遊離テストステロン濃度の観察平均値（単回用量母集団）を示す。

【図25】総テストステロン濃度の観察平均値（単回用量母集団）を示す。

【図26】ジヒドロテストステロン濃度の観察平均値（単回用量母集団）を示す。

【図27】エストラジオール濃度の観察平均値（単回用量ュ母集団）を示す。

【図28】ＳＨＢＧ濃度の観察平均値（単回用量母集団）を示す。

【図29】遊離テストステロン血漿濃度の平均値（複数回用量母集団）を示す。

【図30】総テストステロン血漿濃度の平均値（複数回用量母集団）を示す。

【図31】ジヒドロテストステロン血漿濃度の平均値（複数回用量母集団）を示す。

【図32】エストラジオール血漿濃度の平均値（複数回用量母集団）を示す。

【図33】ＳＨＢＧ血漿濃度の平均値（複数回用量母集団）を示す。

【図34】遊離テストステロン血漿濃度の平均値によるスパゲティ濃度プロットを示す（複数回用量母集団）。

【図35】総テストステロン血漿濃度の平均値によるスパゲティ濃度プロットを示す（複数回用量母集団）。

【図36】ジヒドロテストステロン血漿濃度の平均値によるスパゲティ濃度プロットを示す（複数回用量母集団）。

【図37】エストラジオール血漿濃度の平均値によるスパゲティ濃度プロットを示す（複数回用量母集団）。

【図38】ＳＨＢＧ血漿濃度の平均値によるスパゲティ濃度プロットを示す（複数回用量母集団）。

【図39】本発明により意図される、および本発明により用いられる鼻腔内アプリケーターを表す。

【発明を実施するための形態】

【0049】

本発明のより完全な理解およびその付随する多くの利点を説明し、提供する手段として、本発明の新規の低投薬濃度鼻腔内テストステロンゲル製剤、塗布デバイスおよび方法に関する以下の詳細な説明および実施例を提供する。
Ｉ．定義

【0050】

文脈上明らかに他の意味を指すのでない限り、本発明の説明および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、同義に使用され、それに加えて複数形も含み、それぞれの意味に含まれることが意図される。また、本明細書で用いる場合、「および／または」は、列挙された事項の１または複数の組み合わせのうちの任意および可能な全ての組み合わせを言い、かつ包含するだけでなく、代替物（「ｏｒ」）で解釈される場合は、組み合わせがない。

【0051】

本明細書で用いる場合、「少なくとも１つ」は、列挙された要素の「１つまたは複数」を意味するように意図される。

【0052】

明示的に別段の定めがある場合を除き、単数形の語は、複数形の語を含むことが意図され、適切にそれぞれの意味が含まれる場合は、同様に本明細書で同義に使用する。

【0053】

別段の言及がある場合を除き、全ての用語の大文字形および小文字形は、それぞれの意味に含まれる。

【0054】

特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する成分、反応条件、その他の量、比率および数値的特性を表す全ての数は、全ての例において用語「約」によって修正されることができると意図される。

【0055】

本明細書では、各部、パーセンテージ、比率、その他は、特に明記しない限り重量による。

【0056】

本明細書で用いる場合、「生物学的同等性」または「生物学的に同等」は、同じモル投与量または量での投与後、およびそれらの生物学的利用率（吸収速度および吸収量）が安全性と有効性に関して、それらの治療効果が本質的に同じ程度で似ている、経鼻的に投与されたテストステロンゲル製剤または薬学的に同等である製剤を言う。言い換えると、生物学的同等性または生物学的に同等とは、同様の条件下（例えば、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤに影響を及ぼすために、テストステロンがそのような製剤を離れる速度、およびテストステロンが吸収されることができ、および／または作用部位で利用できるようになる速度）で同じモル用量で投与される場合、テストステロンが、テストステロン作用部位でそのような製剤から利用できるようになる速度および程度に有意差がないことを意味する。言い換えると、経鼻投与用のテストステロンゲル製剤の２つの医薬製品（同じガレヌス製剤形態）の同じモル用量からの生物学的利用率には高い類似性があり、治療効果もしくは有害反応、または両方において臨床的に関連性のある差異を生じることはありそうもない。用語「生物学的同等性」ならびに「薬学的同等性」および「治療的同等性」は、（ａ）ＦＤＡ、（ｂ）連邦規則集（「Ｃ．Ｆ．Ｒ．」）、タイトル２１、（ｃ）カナダ保健省，（ｄ）欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）、および／または（ｅ）日本国厚生省によって規定されおよび／または使用されているように、本明細書でも使用する。したがって、本発明は、経鼻投与用のテストステロンゲル製剤または経鼻投与用の他のテストステロンゲル製剤または本発明の製剤と生物学的に同等であってもよい製剤を意図すると理解されたい。例として、経鼻投与用の第１のテストステロンゲル製剤のＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ等の少なくとも１つの薬物動態パラメータの測定値が、経鼻投与用の第２のテストステロンの同じ薬物動態パラメータの測定値と比較すると、わずか約±２５％変化する場合、経鼻投与用の第１のテストステロンゲル製剤または製剤は、経鼻投与用の第２のテストステロンゲル製剤または本発明による製剤と生物学的に同等である。

【0057】

本明細書で用いる場合、「生物学的利用率」または「生物学的に利用可能な」とは、おおまかに言うと、テストステロンの体循環への吸収速度と吸収量を意味し、およびさらに具体的に言うと、作用部位で利用可能になる、すなわち製剤から吸収されて、作用部位で利用可能になるテストステロンに該速度と量を反映させることを意図する速度または測定値を意味する。言い換えると、例として、本発明の経鼻投与用の低用量ゲル製剤からのテストステロンの吸収量および吸収速度は、体循環中のテストステロンの時間濃度曲線によって反映される。

【0058】

本明細書で用いる場合、用語「薬学的同等性」または「薬学的に同等」とは、同じ剤形中に同じ量のテストステロンを含むが、同じ投与経路に対して同じ不活性成分を必ずしも含まず、効力、および適用される場合、含量均一性および／または安全性を含む、固有性、能力、品質および純度に関する同じまたは相当する公定書もしくは適用される基準を満たす、経鼻投与用のテストステロンゲル製剤または本発明の製剤を言う。したがって、本発明は、経鼻投与用のテストステロンゲル製剤、または経鼻投与用の他のテストステロンゲル製剤と薬学的に同等であり得る製剤または本明細書により使用される製剤を意図すると理解されたい。

【0059】

本明細書で用いる場合、「治療的同等性」または「治療的に同等」とは、経鼻投与用のテストステロンゲル製剤を意味する、または（ａ）本発明により無オルガズム症またはＨＳＤＤを治療するために、テストステロン製剤を利用する場合、同じ臨床効果および安全性プロファイルを生成する、および（ｂ）薬学的同等物である、例えば、該同等物は同じ剤形のテストステロンを含み、投与経路が同じである；および該同等物は同じテストステロン能力である製剤を意味する。言い換えると、治療学的同等性とは、（すなわち、同じ投与計画で同じ個人に投与される場合、同じ剤形で同量のテストステロンを含む）本発明の低用量テストステロン製剤の化学当量が本質的に同じ有効性および／または毒性を示すことを意味する。

【0060】

本明細書で用いる場合、「経鼻投与用のテストステロンゲル製剤」とは、溶媒、湿潤剤、および増粘剤と組み合わせたテストステロンを含む製剤を意味する。

【0061】

本明細書で用いる場合、血漿テストステロンレベルを参照するとき「増加」とは、治療前の被験者内の血漿テストステロンと比較して、本発明の経鼻投与用のテストステロンゲル製剤で治療された被験者において血漿テストステロンレベルが１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍または１００００倍以上であることを意味する。

【0062】

本明細書で用いる場合、「血漿テストステロンレベル」とは、被験者の血漿中のテストステロンのレベルを意味する。血漿テストステロンレベルは、当技術分野で周知の方法で決定される。

【0063】

本明細書で用いる場合、「診断」または「予後」とは、症状、兆候、家系、または患者の健康状態の検討事項に関連する他のデータを共有する複数の個人との比較、または例えば、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤが原因での被験者の苦痛の確認に基づいて、特定の疾患、障害もしくは状態についての特定の治療に対する確実な転帰、期間および／または反応を予測するために、情報（例えば生体試料からの生体情報または化学情報、兆候および症状、理学検査の所見、心理検査の所見）の使用を言う。

【0064】

一部の実施形態による「被験者」は個人であり、該個人の兆候および症状、理学検査の所見および／または心理検査の所見が決定され、かつ該個人の状態（すなわち、疾患または障害の状態）および／または候補薬物または治療に対する反応に関連して記録されることになる。

【0065】

本明細書で用いる場合、「被験者」は、ヒト被験者が好ましいが、必ずしもこれに限定されない。被験者は、男性または女性であってもよいが、女性が好ましく、いずれの人種または民族であってもよく、コーカサス人種、アフリカ系アメリカ人、アフリカ人、アジア人、ヒスパニック、インディアン等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、被験者には動物、特に、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラットとマウス）、ウサギ類、霊長類（非ヒト霊長類を含む）等の哺乳動物も含んでもよく、
本発明の方法によって治療され、または獣医学もしくは医薬品開発の目的で選別され得る。本発明の一部の実施形態による被験者には、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤについての治療法を必要とする患者、ヒトまたはそうでないものが含まれる。

【0066】

本明細書で用いる場合、「治療」とは、任意の薬物、製剤、方法、手技、生活様式の変化、または患者の健康（すなわち、特定の疾患、障害または状態に関する）の特定の態様において変化を与える試みで導入される他の調整が挙げられる。

【0067】

本明細書で用いる場合、「薬物」または「原薬」とは、化学成分もしくは生体成分等の有効成分、または（ａ）無オルガズム症を治療するおよび／または（ｂ）ＨＳＤＤを治療するために被験者に投与されることになる適切な化学成分および／または生体成分の組み合わせを言う。本発明によれば、薬物または原薬は、テストステロンまたは医薬的に許容される塩またはそのエステルである。

【0068】

本明細書で用いる場合、用語「製剤」とは、用語「医薬」、「薬物」、「治療的介入」または「医薬品と同義である。もっとも好ましくは、製剤は、本発明の方法による使用について政府機関によって承認される。本発明よる製剤は、原薬、すなわちテストステロンを用いて製剤化された鼻腔内ゲル剤である。

【0069】

「疾患」、「障害」および「状態」は、本技術分野では一般に認められおり、異常および／または望ましくないとして通常、認識される、個人または患者における兆候および／または症状の存在を指摘する。疾患または状態は、病変に基づいて診断され、分類され得る。疾患または状態は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９７またはＲｏｂｂｉｎｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９８等の標準テキストに記載の疾患の種類から選択されることもある。

【0070】

本明細書で用いる場合、「診断すること」または「無オルガズム症またはＨＳＤＤの患者または被験者を特定すること」とは、個人が無オルガズム症またはＨＳＤＤで苦しんでいるかどうかを決定する過程を言う。
で

【0071】

本明細書で用いる場合、「対照の被験者」とは、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤと診断されておらず、および／またはこれらの疾患に付随するどのような検出可能な症状も示していない被験者を意味する。「対照の被験者」とは、本明細書で定義する場合、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤを発症する危険性がない被験者を意味する。
ＩＩ．疾患
無オルガズム症

【0072】

無オルガズム症は、適度な刺激があっても、定期的にオルガズムに達することができない性的機能不全の一種である。男性において、この状態は遅漏射精に関連することが多い。無オルガズム症は、性的欲求不満を生じ得ることが多い。無オルガズム症は、男性よりも女性にはるかに多く見られ、特に若い男性ではまれである。無オルガズム症は、女性において極めてよく起こることであり、世界では５人に１人の女性が発症している。

【0073】

この状態は、時として精神障害として分類されている。しかし、無オルガズム症は、糖尿病神経障害、多発性硬化症、生器切除、生器手術の合併症、骨盤外傷（例えば、ジャングルジム、自転車または体操平均台の棒からの落下ことに起因する騎乗型損傷）、ホルモンの平衡失調、子宮全摘、脊髄損傷、馬尾症候群、子宮塞栓形成、出生外傷（鉗子または吸入の使用、または大きいもしくは非閉塞の会陰切開による膣裂傷）、外陰痛および循環器疾患等の医学的問題に起因することもあり得る。

【0074】

Ｍｅｓｔｏｎらが提唱した、女性のオルガズムの包括的な定義を以下に示す。

【0075】

「［Ａ］強い喜びの可変で一過性のピーク興奮が変性意識状態を作る。通常、骨盤横紋筋の膣周囲筋系の不随意で律動の収縮を伴い、性的に誘発された血管充血を消失させる（時には部分的にのみ）子宮付随物および肛門収縮と筋緊張を伴うことが多く、通常、幸福で満足した状態が誘発される。」

【0076】

精神障害の診断と統計の手引き、第４版、テキスト版、（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）では、女性オルガズム障害（ＦＯＤ、以前には女性オルガズム抑制）を、正常な性的興奮期に続くオルガズムの持続的遅延もしくは再発遅延、または欠如として定義している。

【0077】

女性にオルガズムを引き起こす刺激の種類または強度は、女性の間で大きく異なる。したがって、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲによる女性オルガズム障害の診断は、以下の３つの基準に基づく。
・基準Ａ：臨床医は、女性のオルガズムの能力が、患者の年齢、性経験および患者が受ける性的刺激の適性に対して妥当であるものに満たないかを判断する必要がある。
・基準Ｂ：この障害は、著しい苦悩または人間関係の問題の原因となる可能性が高い。
・基準Ｃ：別の第１軸の障害（別の性機能不全を除く）は、女性オルガズム障害よりもオルガズム機能不全を十分に説明していなく、オルガズム機能不全は、物質（例えば、薬物乱用）または全身状態の直接的な生理的作用のみに起因するのではない。

【0078】

ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲでは、女性オルガズム障害の指示子は、以下を含む。
・先天性または後天性
・全般的または状況的
・心理的要因による、または複合要因による

【0079】

正常な性的興奮期の存在は、女性オルガズム障害に必須である。
言い換えると、オルガズムの欠如が、性的行為への欲求の低下の時期に続いて起こる場合、たとえ無オルガズム症が一般的な最終結果であるとしても、性器接触への嫌悪または潤滑−膨潤反応の減退、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、または女性の性的興奮障害等の診断は、それぞれより適切であり得る。

【0080】

無オルガズム症の広範囲にわたる身体的原因および心理的原因は特定されている。

【0081】

原因としては、以下が挙げられる。
・性的虐待または強姦の既往歴
・性的行為での倦怠感および単調感
・フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ）およびセルトラリン（Ｚｏｌｏｔｔ）を含む特定の処方薬
・閉経に起因するホルモン障害、ホルモンの変化、および全体的な健康と性的関心に影響を及ぼす慢性疾患
・骨盤への神経供給に影響を及ぼす医学的状態（多発性硬化症、糖尿病神経障害および脊髄損傷等）
・性への消極的な態度（通常、小児期または青年期に覚える）
・どのタイプの刺激が最もよく作用するかを求めることに対するためらいまたは困惑
・関係間での衝突または感情的親近感の欠如
身体的原因

【0082】

広範囲にわたる疾患、身体的な変化および薬物が、オルガズムに影響を及ぼし得る。
・内科疾患。糖尿病および神経疾患（例えば多発性硬化症）を含むどのような疾患でも、個人の性的関心のこの部分に影響を及ぼし得る。オルガズムは、子宮摘出または癌手術等の婦人科の手術に影響を受けることもある。加えて、オルガズムの欠如は、性交時痛等の他の性問題と関連して起こることが多い。
・医薬。多くの処方薬および店頭薬は、オルガズムに影響を及ぼし得る。これは、血圧の薬、抗ヒスタミン剤および抗うつ剤、特に選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）を含む。男性において、ＳＳＲＩは、実際に、無オルガズム症と、満足な性的行為のための十分な勃起を得ることができないこと（勃起不全）との両方を引き起こし得る。
・アルコールと薬物。１杯のワインが恋心を抱かせることもあり得るが、アルコールの過剰摂取により、絶頂への能力を発揮できないこともあり得る。同じことがストリートドラッグでも当てはまる。
・老化過程。歳をとるにつれて、解剖学的形態、ホルモン類、神経系および循環系での通常の変化は、性的関心に影響を及ぼし得る。閉経期への過渡期に起こるエストロゲンの低下は、特に、オルガズムの重要な障害になり得る。この女性ホルモンのレベルが低下すると、陰核、乳首および皮膚の感覚が低下し、膣および陰核への血流を妨害し得る。これによってオルガズムが遅延または完全に停止することもあり得る。さらに、無オルガズム症は高齢の女性に限られてない。多くの女性は、年齢と共に性がより満足感を与えるようになると言う。
心理的原因

【0083】

以下に挙げるような多くの心理的要因が、オルガズムへの能力において役割を果たしている。
・不安またはうつ病等のメンタルヘルスの諸問題
・実行の不安
・ストレスおよび経済的なプレッシャー
・文化的信条および宗教的信条
・妊娠または性感染症の恐れ
・困惑
・性経験を楽しむことへの罪悪感
関係の問題

【0084】

寝室の外で問題を経験している多くのカップルは、寝室でも問題を経験することになる。これらの総括的な問題には、以下のものが含まれ得る。
・パートナーとの関係の欠如
・未解決の争いまたはけんか
・性的なニーズおよび好みについてのコミュニケーション不足
・不貞または背信

【0085】

男女双方における状況無オルガズム症の一般的な原因は、抗うつ剤、特に選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）の使用である。ポストＳＳＲＩのI性的機能不全（ＰＳＳＤ）は、ＳＳＲＩRI抗うつ剤の以前の使用に起因する報告された医原性の性的機能不全に与えられた病名である。ＳＳＲＩの副作用としての無オルガズム症の報告は正確ではないが、そのような薬物の１５〜５０％の使用者がこの状態に影響を受けていると推定される。化学薬品アマンタジンは、ＳＳＲＩに誘発された無オルガズム症の一部の人を軽減することを示しているが、全ての人ではない。

【0086】

無オルガズム症の別の原因は、アヘン中毒、特にヘロインである。

【0087】

約１５%の女性は、オルガズムに伴う問題を報告しており、米国では女性の１０％が一度も絶頂に達したことがない。定期的にオルガズムを感じる多くの女性も、絶頂に達したのは約５０〜７０％絶頂だけである。

【0088】

無オルガズム症の主要症状は、オルガズムを経験できないまたはオルガズムに達するのに時間がかかる。異なるタイプの無オルガズム症が確認されている。
原発性無オルガズム症

【0089】

原発性無オルガズム症は、オルガズムをこれまで一度も経験したことがない状態である。これは女性ではかなり一般的であるが、ｇｌａｄｉｐｕｄｅｎｄａｌ（球海綿体）反射が欠如している男性に起こり得る。

【0090】

この状態がある女性は、時々、比較的低いレベルの性的興奮を達成することができる。欲求不満、情緒不安および骨盤痛または骨盤の重い感覚は、血管の充血のため起こることがある。

【0091】

時には、オルガズムを得ることができない明白な理由がないこともあり得る。そのような場合、女性は、思いやりのある熟練したパートナー、十分な時間とプライバシーがあり、かつ性的満足感に影響を及ぼす医学問題がない場合でも、オルガズムまで達することができないと報告している。注目すべきは、パートナーの思いやりおよびスキルが、女性の体内の潜在的な快適さのレベルに密接に関連がないことである。したがって、パートナーが十分に思いやりがあり熟練している無オルガズム症の女性を臨床の謎と見なしてはならない。

【0092】

一部の社会理論家は、オルガズムに達することができないのは、女性の性欲がどういうわけか「間違っている」という残存している心理社会的見識と関連する可能性があり、これはビクトリア時代の抑圧に由来すると考えている。この見識が一部の女性（たぶん、より抑制された環境で育った人たち）を自然で健康的な性感を経験できることから妨げ得ると考えられる。そのような提案は学術的な社会理論に存在し得るが、科学的には確立されていない。したがって、このような考えは、多くの考えのうちの１つとしての治療要素であり得るが、責任がある臨床診療は、それに基づいて指導すべきでなく、またはそれによって情報を提供すべきではない。

【0093】

原発性の男性無オルガズム症は、無処置の男性よりも包皮切除男性の間で多く見られる。多くの男性は加齢に伴い、射精しても、オルガズムに達する能力を失う。オルガズムの喜びは、高齢の男性では減少し得る。
続発性無オルガズム症

【0094】

続発性無オルガズム症は、オルガズムを得る能力の喪失である。特に、以前はオルガズムを得たが、現在では、絶頂に達することが困難である。原因は、アルコール依存症、うつ病、悲しみ、骨盤手術（子宮全摘等）もしくは損傷、特定の薬物、疾患、閉経期に伴うエストロゲン欠乏症、または患者の性的価値体系を侵害した出来事であり得る。

【0095】

続発性無オルガズム症は、前立腺切除を受けている男では約５０％、前立腺全摘切除の男性では８０％である。前立腺全摘除去術は、通常、１０年以上生きると予想される若い男性に施されるので、前立腺全摘除去術は深刻な悪影響を与える。年齢が高くなると、前立腺はその男性の残りの人生の間には成長しそうにない。これは通常、前立腺の近くを通る、陰茎領域で役割を果たす一次神経に損傷を与えること起因する。前立腺の除去は、これらの神経に損傷を与える、または完全に除去することが多く、性的反応を途方もなく困難にしている。

【0096】

前立腺においてこれらの神経が存在するために、女性に性転換した男性の患者での性別適合手術を行う外科医は、前立腺の除去を回避する。これにより、次いで新しく形成される陰核に至る神経を残して、患者が手術後に陰核の刺激に反応しないという可能性を減少させる。さらに、前立腺を患者に残すことによって、外科医は、新しく形成される膣の壁の近くに前立腺を位置付け。それにより、処置の後、膣性交中の、刺激を潜在的に増加させ得る。
状況的無オルガズム症

【0097】

ある状況でオルガズムに達する人も、他の状況では達しないことがある。これは、オーラルセックスまたは自慰の間等の特定の状況だけのみに、オルガズムに達することができることを意味する。これは、女性では極めて一般的である。実際に、約８０％の女性は、陰核の刺激からオルガズムを経験する。

【0098】

ある人は、１種類の刺激からオルガズムを得ることもあるが、別の刺激からは得ることはなく、ある人は、一人のパートナーとオルガズムに達し得るが、別のパートナーとではオルガズムに達することはない、または特定の条件下のみ、もしくは特定の種類もしくは特定量の前戯でのみ、オルガズムを採取する。これらの一般的なバリエーションは、正常な性表現の範囲内であり、かつ問題があると考えられてはならない。

【0099】

個人がオルガズムを得るかどうかに影響を及ぼし得る要因には、疲労、情緒不安、興味がないときに性交するように圧力をかけられた感じ、またはパートナーの性機能不全が挙げられる。陰茎膣性交の間の女性の状況無オルガズム症の比較的一般的な症例において、一部のセックスセラピストは、カップルに性交中に手もしくはバイブレータの刺激を組み入れる、または女性上位の体位を用いて、ペニスもしくは恥骨結合または両方により陰核の刺激を大きくすることができ、それによって女性は動きをより良好に制御することができると勧めている。
全般的無オルガズム症

【0100】

これは、任意のパートナーと、任意の状況でオルガズムに達することができないことを意味する。
ランダムなオルガズム症

【0101】

一部の人々はオルガズムを得るが、多くの場合では、適切な感覚または望ましい感覚を満足させるためのオルガズムではない。
予防

【0102】

性に対する健全な態度、および性的刺激と反応についての教育は、問題を最小限に抑える。

【0103】

性的なニーズおよび願望を言語により、または非言語で明確に伝えるカップルは、オルガズム機能不全を経験することがさほど多くない。

【0104】

性的反応は、精神と体の複雑な協調であるが、両方はオルガズムが起こるためうまく機能している必要がある。
症状

【0105】

オルガズム機能不全の症状としては、オルガズムに達することができない、オルガズムに達したいと思うよりは時間がかかる、または満足感の得られないオルガズムしか得られないことが挙げられる。
兆候および試験

【0106】

完全な病歴を必要とし、健康診断を行う必要があるが、ほとんどの場合結果は正常である。投薬開始後、問題が生じた場合は、薬剤を処方した医師と話し合う必要がある。セックス療法の資格を有する専門家が助けになることがある。
治療

【0107】

治療には、教育、認知行動療法、満足を与える刺激に焦点を合わせることによる教育、および自慰の指導を含み得る。

【0108】

大部分の女性は、オルガズムに達するには陰核の刺激を必要とする。これを性的行為に組み込むことは、必要とする全てであり得る。これが問題を解決しない場合、女性に自慰を行うことを教えることは、性的に興奮するために何が必要であるかを理解する手助けになり得る。

【0109】

コミュニケーション、より効果的な刺激、および遊び心を実行するための一連のカップルエクササイズが、有益であることもある。関係の難しさに問題がある場合、治療はコミュニケーションの訓練および関係強化の作業を含むこともある。

【0110】

医学的問題、新薬または無処置のうつ病は、オルガズム機能不全が改善されるために、評価および治療を必要とすることもある。

【0111】

他の性的機能不全（性交中の無関心と疼痛等）が同時に起こっている場合、これらは治療計画の一部として対処される必要がある。
ＨＳＤＤ

【0112】

性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）は、性機能不全と考えられているが、ＤＳＭ−ＩＶの性および性同一性障害下に記載されている。ＨＳＤＤは、最初には、ＤＳＭ−ＩＩＩでは名称、性欲の抑制の下に含まれていたが、この名称はＤＳＭ−ＩＩＩ０Ｒで変更された。

【0113】

ＨＳＤＤは、ある期間、性的空想および性的行為の願望の不足または欠如を特徴とする。障害とみなされるＨＳＤＤに関して、ＨＳＤＤは著しい苦悩または人間関係の問題の原因となる可能性が高く、別の精神障害（すなわち、うつ病）、薬物（合法もしくは非合法）、または何らかの医学的状態をその原因と特定することができない。

【0114】

種々のサブタイプが存在する。ＨＳＤＤは、全般的（性欲の全般的欠如）または状況的（性的欲求は依然としてあるが、現時点のパートナーへの性欲は欠如している）、および後天性（正常な性機能の時期の後、ＨＳＤＤが開始した）または先天性（性欲が常に存在しない、または低い）。

【0115】

ＤＳＭの初期のバージョンでは、記載された性機能不全は、不感症（女性の場合）および不能（男性の場合）のわずか２種類であった。

【0116】

１９７０年に、ＭａｓｔｅｒｓおよびＪｏｈｎｓｏｎは、性機能不全を説明した著書「人間の性不全」"Human Sexual Inadequacy"を発表した。しかし、この著書には、男性の場合の早漏と不能、および女性の場合の無オルガズム症と膣痙等の性器の機能に関する機能不全だけが含まれていた。ＭａｓｔｅｒｓとＪｏｈｎｓｏｎの研究の前は、女性のオルガズムは、陰核、刺激よりはむしろ、主に膣から生じると想定されていた。従って、フェミニストは、「不感症」が「女性が膣のオルガズムを得られなかったので男性によって定義された」と主張した。

【0117】

この本の後に、セックスセラピーが１９７０年代全体を通じて増加した。性慾が低い人についてのセックスセラピストからの報告書は、少なくとも１９７２年から報告されが、これを特定の疾患として分類されたのは１９７７年まで生じなかった。その年には、セックスセラピストのＨｅｌｅｎ Ｓｉｎｇｅｒ ＫａｐｌａｎとＨａｒｏｌｄ Ｌｉｅｆが、それぞれ独立して提案し、性欲が低いまたは性欲がない人の。ために特定のカテゴリーを作ったＬｉｅｆはそれを「性欲抑制」と名付け、Ｋａｐｌａｎはそれを「性的欲求低下障害」と名付けた。これに対する主要な動機付けは、セックスセラピーの以前のモデルがパートナーにそれなりの性的関心があることを前提としており、諸問題が性器の異常な機能／非機能または性的行為の不安に起因したもののみであり、それらの問題に基づくセラピーがパートナーに性的欲求を抱かない人にとって効果がなかったことである。翌年の１９７８年に、ＬｉｅｆとＫａｐｌａｎは、両者が会員であるＡＰＡにＤＳＭ ＩＩＩの性的障害についての特別委員会を共同提案した。１９８０年、第３版の発表にあたり性欲抑制（ＩＳＤ）の診断がＤＳＭに追加された。

【0118】

この診断を理解するためには、それが作成された社会的関係を認識することが重要である。文化によっては、性欲が低いことは正常とみなされ、性欲が高いことは問題があるとみなされることもある。他の文化では、これが逆転することもある。ある文化は、性欲を抑えようと努める。別の文化は、性欲を刺激しようとする。性欲の「正常な」レベルの概念は、文化に依存しており、道徳的に中立なのはまれである。１９７０年代に、セックスは体に良く、多ければ多いほど良いという強い文化的メッセージが存在した。この状況において、常々セックスに無関心だった人、かつてセックスを問題として見ていた人は、この状況を修復する必要があると感じた可能性が高い。人々は、性的関心についての支配的なメッセージによって疎外されているように感じた可能性がある。欲求が低いことを訴えてセックスセラピストを訪れる人が増えた。ＩＳＤの診断を創出したことはこの状況においてであった。

【0119】

１９８７年に発表されたＤＳＭ−ＩＩＩの改定版（ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ）では、ＩＳＤは、性的欲求低下障害と性的嫌悪障害（ＳＡＤ）との２つのカテゴリーに細分された。前者は性の無関心であり、後者は性に対する病的な嫌悪である。この細分に加えて、変更の一因は、改定に関与した委員会が、用語「抑制される」が精神力動的な病因を示唆している（すなわち、性欲の状態は存在するが、何らかの理由で患者は自身の性的関心を抑制している）と考えたからである。用語「性的欲求低下」は、より扱いにくいが、原因に関してより中性である。ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒは、母集団の約２０％がＨＳＤＤであると推定した。ＤＳＭ−ＩＶ（１９９４）では、この診断は「著しい苦悩または人間関係の問題」を必要とする基準が加えられた。
原因

【0120】

低い欲求が、著しい苦悩および人間関係の問題を引き起こすという要件、および低い欲求がＤＳＭにおいて別の障害によって、または全身の医学的問題点によって十分に説明されてないという要件のために低い性欲は、ＨＳＤＤと同等ではない。したがって、何がＨＳＤＤの原因なのかを正確に述べるのは難しい。その代わりに、低い性欲の原因を述べることは、より容易である。

【0121】

男性において、理論的に言えばより多くのタイプのＨＳＤＤ／低い欲求があるが、一般的に男性は３つのサブタイプのうちの１つで診断されるだけである。
先天性／全般的：

【0122】

この男性は、性的刺激（パートナーと、または単独で）に対する欲求がほとんどない、または全くない、および今までもったことがない。
後天性／状況的：

【0123】

この男性は、以前には、現在のパートナーに性的な関心があったが、現時点ではパートナーに性的な関心がないが、性的刺激に対する願望（すなわち、単独で、または現在のパートナー以外の誰かと）はある。
後天性／全般的：

【0124】

この男性は、以前には、現在のパートナーに性的な関心があったが、パートナーを組んでの性的行為、または単独での性的行為の関心が欠如している。

【0125】

時としてこれらのタイプを区別することが難しいこともあるが、これらの男性の病因は必ずしも同じではない。先天性／全般的なＨＳＤＤの原因は不明である。後天性／全般的な低い欲求の場合、考えられる原因には、種々の医学的／健康的な問題、精神医学的な問題、低レベルのテストステロンまたは高レベルのプロラクチンが挙げられる。一説では、性欲は、抑制因子と興奮因子との間のバランスによって制御されることを示唆する。これは、選択的な脳領域で神経伝達物質を介して発現されると考えられている。したがって、性欲の減退は、ドーパミンおよびノルエピネフリンなどの興奮活性を有する神経伝達物質と、セロトニンなどの抑制活性を有する神経伝達物質との間のアンバランスに起因することがある。また、低い性欲は、種々の薬物の副作用であり得る。後天性／状況的なＨＳＤＤの場合、考えられる原因には、男性のパートナーの親密性の問題、人間関係の問題、セックス中毒およびその男性のパートナーの慢性疾患が挙げられる。これらのエビデンスは、多少問題になっている。低い性欲を訴えた一部の原因は、経験的証拠に基づいている。しかし、一部は、単に臨床所見に基づいている。多くの場合、ＨＳＤＤの原因は、単に不明である。

【0126】

女性におけるＨＳＤＤには、考えられる原因と思われる要因がいくつか存在する。男性と同様に、種々の医学的問題、精神医学的問題（例えば気分障害）またはプロラクチンの量が増加するとＨＳＤＤを引き起こし得る。他のホルモン類は、同様に関与すると考えられている。さらに、人間関係問題またはストレスなどの要因は、女性における欲求の減退の考えられる原因であると考えられている。
ＩＩＩ．テストステロン

【0127】

ステロイドホルモンテストステロンは、本発明のテストステロンゲル製剤の有効成分である。原薬の製造には、ヒトに対する潜在的リスクが存在せず、合成経路は、十分に特徴づけられている。

【0128】

【表1】

【0129】

【化1】

分子式
Ｃ_１９Ｈ_２８Ｏ_２
相対的な分子量
２８８．４

【0130】

テストステロンの物理化学的特性を表２に記載する。

【0131】

【表2】

【0132】

本発明のテストステロンゲル製剤のテストステロンは、白色もしくはわずかに乳白色の結晶または結晶性粉末のように見える。テストステロンは、メタノールおよびエタノールに溶解しやすく、アセトンおよびイソプロパノールに溶解し、ｎ−ヘプタンに不溶である。また、水に不溶であると考えられ（Ｓ_２０℃＝２．４１×１０^−２ｇ／Ｌ±０．０４×１０^−２ｇ／Ｌ）、テストステロンのｎ−オクタノール／水分配係数（ＨＰＬＣで決定されたｌｏｇ Ｐ_ｏｗ）は２．８４である。油中のテストステロンの溶解度は、イソプロピルミリステート中で０．８％、落花生油中で０５％、大豆油中で０．６％、トウモロコシ油中で０．５％、綿実油中で０．７％、およびヒマシ油中で最高４％と決定された。

【0133】

テストステロンは本発明の製剤中で完全に溶解するので、原薬の物理的特性は製剤、すなわち本明のテストステロンゲル製剤の性能に影響しない。しかし、本発明のテストステロンゲル製剤の製造可能性は、テストステロンの粒径によって影響される。５０％≦２５ミクロン、９０％≦５０ミクロンの粒径を用いる場合、マトリックス中の原薬の溶解性は、特に有利である。

【0134】

本発明によれば、本発明の鼻腔内テストステロンゲル製剤に製剤化する場合、テストステロン薬は、例えば、結晶、非結晶、微粒子化、非微粒子化、粉末、小粒子または大粒子の形態になり得る。テストステロン粒径の代表的な範囲は、約５ミクロン〜約２００ミクロが挙げられる。好ましくは、テストステロン粒径は、約５ミクロン〜約１００ミクロンの範囲であり、テストステロンは、結晶または非結晶および非微粒子化または微粒子化の形態である。好ましくは、テストステロンは、結晶または非結晶微粒子化の形態である。

【0135】

テストステロンの分子構造は、生理的なｐＨ範囲でプロトン化または脱プロトン化され得る官能基を含まない。したがって、テストステロンは、１〜１４の範囲のｐＫａ値をもたない中性分子と考えられるべきである。これは中性なので、テストステロンは、賦形剤と適合性がある。
製剤

【0136】

本発明のテストステロンゲル製剤は、鼻腔内適用を目的としてテストステロン溶液を含有する粘着性で搖変性の油性製剤である。非刺激性の製剤は、内側鼻に付着するようにデザインされている。加えて、該製剤は調節マトリックスとして作用し、したがって鼻粘膜を通して持続性薬物送達を可能にする。

【0137】

テストステロン鼻腔内ゲル中の他の薬理学的に不活性な成分は、ヒマシ油（米国薬局方）、オレオイルマクロゴールグリセリド（欧州薬局方）およびコロイド状二酸化ケイ素（国民医薬品集）である。これらの賦形剤のいずれも、ヒト由来または動物由来ではない。全ての賦形剤は周知のものであり、ＦＤＡが発行する承認医薬品の「不活性成分」リストに記載されている。

【0138】

「医薬品添加物のハンドブック」によれば、オレオイルポリオキシルグリセリドは、局所剤、注射剤および経鼻剤用の親水性油として使われる。ＦＤＡ承認医薬品において、オレオイルポリオキシルグリセリドは、局所エマルジョン剤／ローション剤／クリーム剤で、膣用エマルジョン剤／クリーム剤で共乳化剤として使われている。フランスでは、この賦形剤は、「Ｒｈｉｎｏ−Ｓｕｌｆｏｒｇａｎ」（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ Ｊｏｌｌｙ−Ｊａｔｅｌ，Ｆｒａｎｃｅ、１０％オレオイルポリオキシルグリセリドを含有）および「Ｈｕｉｌｅ Ｃｏｍｅｎｏｌｅｅ ２％」（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ Ｇｏｍｅｎｏｌ、Ｆｒａｎｃｅ）等の経鼻製剤に承認されている。したがって、ヒマシ油の場合のように、オレオイルポリオキシルグリセリドは、安全性および忍容性が最も重要である（例えば、注射剤および経鼻または経腟製剤）適用経路に適していると推定され得る。

【0139】

オレオイルマクロゴールグリセリドも、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ、杏仁油ＰＥＧ−６エステル、ペグリコール−５−オレイン酸、グリセリドおよびポリエチレンエステルの混合物とも呼ばれる。本発明のテストステロンゲル製剤のための溶媒として用いられるヒマシ油は、不揮発性油である。そのような油類は、不揮発性であるかまたは分散する（精油または流動パラフィンとは対照的である）利点があるが、疎水性という欠点がある。鼻粘膜は、水を９５〜９７％含んでいる。オレオイルマクロゴールグリセリドを含まない場合、有効成分を含むヒマシ油は、粘膜上に相互作用しない層を形成する。ヒマシ油層と粘膜との間の適切な接触を達成するために、親水性オレオイルマクロゴールグリセリドをこの製剤に添加し、ヒマシ油と粘液との間にエマルジョンを形成する。

【0140】

用途に応じて、オレオイルマクロゴールグリセリドを約３〜２０％にわたる濃度で半固体で用いる。本発明のテストステロンゲル製剤中のオレオイルマクロゴールグリセリドの量は、担体油の粘膜との良好な接触を可能にするほど十分に高い量であり、および該担体油に組み込むことができるテストステロンの量への影響を最小限に抑えるほど十分に低い量である。本発明のテストステロンゲル製剤中のオレオイルマクロゴールグリセリドの好ましい濃度は、該製剤の４％であることが判明している。

【0141】

「医薬品添加物のハンドブック」によれば、コロイド状二酸化ケイ素は、油吸着剤、熱安定剤およびゲル化剤として用いられる。ＦＤＡ承認医薬品において、コロイド状二酸化ケイ素は、デンタルジェル剤、舌下錠、子宮頸管内ゲル剤、坐薬、膣用エマルジョン剤／クリーム剤／錠剤／タンポン剤および吸入用カプセル剤で用いられる。さらに、コロイド状二酸化ケイ素は、「接着剤付Ｔｅｓｔｏｄｅｒｍ」（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１９９６年に承認された）、テストステロン経皮性パッチ剤中の賦形剤として用いられる。したがって、コロイド状二酸化ケイ素は、安全性および忍容性が最も重要である（例えば吸入剤、子宮頸管用製剤、膣用製剤または直腸用製剤）適用経路に適していると推定され得る。

【0142】

臨床試験供給品の場合、テストステロン鼻腔内ゲルは、ポリプロピレン製のシリンジ本体、ポリエチレンから成形されるプランジャーおよび高密度ポリエチレン製のシリンジキャップからなる単位用量シリンジで供給される。シリンジは、二次包装としてアルミホイルで包まれる。シリンジ（１２５ｍｇ）の含有量は、０．１０〜１．５ｍｇのテストステロンに達する。

【0143】

本発明のテストステロンゲル製剤中の油は、ゲル形成剤として作用するコロイド状二酸化ケイ素によって粘度が増加する。この化合物は、オレオゲル類を硬化するために、一般に使われる。

【0144】

本発明のテストステロゲル製剤のための意図された剤形は、半固体であり、液体ではない。該製剤は、コロイド状二酸化ケイ素により粘度が増加する。コロイド状二酸化ケイ素は、ゲルの揺変性に寄与し、鼻孔への薬物送達を単純化すると思われる。

【0145】

コロイド状二酸化ケイ素は、通常、坐薬などの粘膜適用の賦形剤として十分な忍容性を示す不活性材料である。コロイド状二酸化ケイ素は、通常、約０．５〜１０％にわたる濃度で、これらの製剤で用いられる。本発明のテストステロンゲル製剤中のコロイド状二酸化ケイ素の濃度は、ゲル形成を達成するのに十分な高さであるが、担体油に組み込むテストステロンへの影響を最小限度に抑えるレベルである。

【0146】

好ましくは、本発明の鼻腔内テストステロンゲル製剤は、一般に、約３，０００ｃｐｓ〜約２７，０００ｃｐｓの範囲の粘度を有する。それでもなお、上述の粘度範囲は好ましい粘度範囲であると思われるが、本発明の目的を覆さない任意の適切な粘度または粘度範囲を意図すると、当技術分野の当業者であれば理解するであろう。

【0147】

本発明のテストステロンゲル製剤のバッチの詳細な説明を表３に示す。

【0148】

【表3】

【0149】

本発明のテストステロンゲル製剤を室温（２０〜２５℃、すなわち６８〜７７^ｏＦ）で保管する。実施例１１も参照されたい。１５〜３０℃すなわち５９〜８６^ｏＦの温度逸脱は、本発明のテストステロンゲル製剤の場合、許容される。今まで利用できる安定性データは、２４ヵ月の有効期間を裏付けるのに決定的である。単位用量シリンジは、投薬の容易さ、充填量を変えることによって複数回用量を与える能力、送達される用量の一貫性を可能にする理由で、本臨床試験用の臨床材料の一次包装として選択されている。シリンジは、シリンジ本体、プランジャーおよびシリンジキャップからなる。シリンジ本体はポリプロピレンから形成され、プランジャーはポリエチレンから形成され、およびキャップはＨＤＦＥから形成される。これらのシリンジは、低量で滅菌溶液および非滅菌溶液、液体ならびにゲルを送達するように設計され、製造されている。環境（すなわち、汚れ、光、湿度および酸素への曝露）からのさらなる保護のために、シリンジをホイルラミネートのオーバ−ラップパウチに包装する。

【0150】

シリンジおよびキャップは、臨床設定で使用するよう設計されており、１９９３年６月１４日に改正された欧州医療機器指令９３／４２／ＥＥＣの要件を満たしている。この容器施栓は、臨床プログラムのこの部分でのみ使用するように意図されているので、シリンジおよびシリンジ部品についての追加的な試験は行わない。実施例１１および図３９も参照されたい。

【0151】

さらなる保護要素のために、２本のシリンジをアルミニウムホイルパウチからなる二次包装に入れる。２本のシリンジをアルミニウムホイルパウチに包装して、各パウチを密封する。

【0152】

このパウチは、可撓性を有し、ａ）ポリエステル１２ミクロン、ｂ）アルミニウム１２ミクロンおよびｃ）ポリエチレン７５ミクロンの３層のホイル積層からなる。ホイルパウチは、Ｆｌｏｅｔｅｒ Ｆｌｅｘｉｂｌｅｓ ＧｍｂＨで製造され、「ＣＬＩＭＡＰＡＣ ＩＩ１２−１２−７５」の商品名で供給されている。
ＩＮＴＲＩＮＳＡ（登録商標）

【0153】

Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅは、ＨＳＤＤの治療のための作用物質としてテストステロンを含有する経皮治療システムを開発した（ＳＤ Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標））。４種類の比較臨床試験を行った（第ＩＩ相ｂで２、第ＩＩＩ相で２）。３００μｇのテストロステロン経皮システムは、外科的介入が原因で閉経状態になった女性のＨＳＤＤのエストロゲン併用療法での治療において有効である。テストステロンを投与された女性は、プラセボを投与された女性と比較して、満足できる性的行為の頻度の増加、性欲の増加および苦悩の減少を経験した。また、他の全ての有効性エンドポイント（すなわち、興奮、喜び、オルガズム、反応性、自己像、不安）で、改善が見られた。テストステロン血清レベルは、閉経前女性の生理学的範囲まで増加したが、この範囲を上回らなかった。

【0154】

全体として、治療の利点は、早くも４週間で全面的に満足できるエピソードにおいて最大効果が見られ、約１２週間までに性的欲求が認められた。薬効は、２４週間の有効性観察期間の残り期間で維持された。２４週で、試験結果が示したのは、Ｉｎｔｒｉｎｓａ(登録商標）はプラセボと比較して全面的に満足できるエピソードの頻度が有意に増加し（ｐ＜０．０５）、ＰＳＦＳ（女性の性的機能のプロファイル）の性欲ドメインにおいて有意に大きな増加を経験し、およびプラセボによる患者において個人的な苦悩で有意に大きな減少を経験したことであった。Ｉｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）は、欧州連合では、両側卵巣摘出および子宮摘出を受け、エストロゲン併用療法を受けている女性において、ＨＳＤＤの治療に承認されている。
ＬＩＢＩＧＥＬ（登録商標）

【0155】

Ｂｉｏｓａｎｔｅは、ＨＳＤＤの治療のために、上腕に一日１回塗布すると皮膚から迅速に吸収され、時間とともにテストステロンを血流に均一に送達するようデザインされたテストステロンゲル製剤を開発した。

【0156】

１種類の第ＩＩ相試験が行われ、２種類の第ＩＩＩ相試験が進行中である。第ＩＩ相試験の結果は、ＬｉｂｉＧｅｌが満足できる性的現象の数を対ベースラインで２３８％有意に増加させたことを示した。この増加も、対プラセボで有意だった（ｐ＜０．０５）。この試験において、有効量のＬｉｂｉＧｅｌは、閉経前女性の正常範囲内のテストステロン血中濃度を生成し、安全性プロファイルは、プラセボ群で観察されたプロファイルと同様であった。加えて、ＬｉｂｉＧｅｌを投与されたいずれの被験者においても重大な有害事象および有害事象による中断は、発生しなかった。
ＩＶ．投与量および投与様式

【0157】

本発明は、鼻腔内に投与されるテストステロンのゲル製剤を提供し、この製剤の用量は、前述のゲル製剤の約０．１５重量％テストステロン〜約０．６重量％テストステロンであり、例えば、前述のゲル製剤の０．１５重量％テストステロン、前述のゲル製剤の０．４５重量％テストステロン、および前述のゲル製剤の０．６重量％である。
Ｖ．用途

【0158】

本発明の方法は、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤの状態の１つまたは両方と診断された人において、無オルガス症および／またはＨＳＤＤを治療するために用いられる。また本発明は、無オルガズム症および／またはＨＳＤＤの状態の１つまたは両方と診断された患者において、無オルガス症またはＨＳＤＤを治療するために用いることができる鼻腔内テストステロンゲル製剤を提供する。

【0159】

別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料に類似するまたは同等のものを本発明の実施または試験に際して用いることは可能であるが、適切な方法および材料を以下に記述する。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体を参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が統制する。加えて、材料、方法および実施例は、一例にすぎず、限定する目的ではない。

【実施例】

【0160】

これまで本発明を概略的に説明してきたが、実例として提示し、および別段の定めがない限り、本発明を限定することを目的としない以下の実施例を参照して、本発明をより容易に理解できるであろう。

【0161】

以下の実施例は、例示目的だけのために記載し、発明者らがそれらの発明と考えるものの範囲を限定することを目的としない。
実施例１ 説明と組成物
［本発明のテストステロンゲル製剤］

【0162】

本臨床試験で投与される製剤の３つの異なる濃度の組成物を、以下の表に示す。
剤形の説明

【0163】

本発明のテストステロンゲル製剤は、鼻腔内適用を目的とする、粘着性で搖変性の可溶化テストステロンを含有する油性製剤である。本製剤を、公定不活性成分であるヒマシ油、オレオイルポリオキシルグリセリドおよびコロイド状二酸化ケイ素を用いて製剤化する。

【0164】

本発明のテストステロンゲル製剤を、０．１５ｗ／ｗ％、０．４５ｗ／ｗ％および０．６ｗ／ｗ％の３つの異なる薬物用量を鼻腔内に投与する。投薬後、シリンジ内に残っているゲル分として各シリンジに過剰分を加える。シリンジ内のゲルの量に関係なく、この過剰分は、２３ｍＬで一定である。
低投薬濃度鼻腔内テストステロン組成物

【0165】

【表4】

【0166】

【表5】

【0167】

【表6】

容器

【0168】

本発明のテストステロンゲル製剤は、単位用量ポリプロピレンシンリジで供給される。各用量の２本のシリンジを保護アルミニウムホイルパウチに包装する。
実施例２ 鼻腔内テストステロンゲル製剤

【0169】

本発明のテストステロンゲル製剤は、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）および続発性無オルガズム症（ＳＡ）の女性においてＩｎｔｒｉｎｓａ（登録商標）および本発明のテストステロンゲル製剤のプラセボを比較して、本発明のテストステロンゲル製剤の３つの異なる投与量の薬物動態および薬力学を評価することを提案した鼻腔内ゲル中のテストステロンの製剤である。

【0170】

有効成分であるテストステロンは、Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇから供給される。経鼻送達の課題としては、以下が挙げられる。
・肺内投与よりも粒子を大きくする必要がある（すなわち、１０μｍを超える粒子のみが、気道への進入を避けるのに十分重い）、
・投与できる量が少ないため、濃度を上げる必要がある、
・沈着部位からの治療剤の急速なクリアランスにより、吸収に利用可能な時間が短くなる、
・局所的な組織炎症の可能性、および
・薬物送達プロファイルを変更するために制限される製剤の取扱の可能性。

【0171】

テストステロンは、両側卵巣摘出および子宮摘出（外科的に閉経期を誘発）され、エストロゲン併用療法を受けている女性において、ＨＳＤＤ治療に適応される。また、テストステロンは、男性の性腺機能低下症の治療で、ホルモン補充療法に適応される。現時点で利用できるテストステロン投与の選択肢は、経口、経頬、注射剤、埋め込み式および経皮の投与である。

【0172】

鼻腔内テストステロン（３．２％）ゲル（ＴＢＳ−１ゲル）は、男性の性腺機能低下症の治療のために開発され、いくつかの臨床試験で性腺機能低下の男性に投与されている（Ｍａｔｔｅｒｎ，Ｃ．ら，２００８ Ｔｈｅ Ａｇｉｎｇ Ｍａｌｅ １１（４）：１７１−１７８（Ｄｅｃ ２００８)、その全体を参照によって本明細書に組み入れる）。女性のための鼻腔内テストステロンゲルである本発明のテストステロンゲル製剤は、テストステロン約０．１５％から約０．６％にわたる濃度で開発されている。
実施例３ 過剰分
［本発明のテストステロンゲル製剤］

【0173】

該製剤には過剰分を加えていない。投薬後、シリンジ内に残っているゲル分として各シリンジに過剰分を加える。シリンジ内のゲルの量に関係なく、この過剰分は、２３ｍＬで一定である。本発明のテストステロンゲル製剤のための理論的な充填量および分配量の合計は、以下に示す。

【0174】

【表7】

実施例４ 物理化学的特性および生物学的特性
［本発明のテストステロンゲル製剤］

【0175】

本発明のテストステロンゲル製剤は、３，０００〜１０，０００ｍＰａ×秒の範囲で粘度を有する。粘度は、鼻腔内で該ゲル製剤が鼻粘膜と接触して保持されるのを容易にするので、粘度は重要である。粘度が約３，０００ｍＰａ×秒（すなわち、３，０００センチポアズ）未満の場合、ゲルは重力によって鼻腔から引き出される傾向がある。
実施例５ バッチ処方
［本発明のテストステロンゲル製剤］

【0176】

本発明の０．１５％、０．４５％および０．６％の３つの異なる濃度のテストステロンゲル製剤を、提案した臨床試験のために製造する。これらのバッチのバッチ処方を下記の表５に示す。

【0177】

【表8】

実施例６ 製造工程および工程管理
［本発明のテストステロンゲル製剤］

【0178】

材料は、以下の工程によって製造される。

【0179】

【表9】

成分の混合−バルクゲル

【0180】

ヒマシ油の部分１と共に全量のテストステロンをプロペラミキサーで１０分間混合することによってプレミックスを調製する。

【0181】

このプレミックスを残りのヒマシ油に添加して、６０分間混合することによって混合物Ｉを調製する。全混合工程中、製品温度を５０℃以下に維持する。

【0182】

オレオイルポリオキシグリセリドを４０〜５０℃まで予め加熱し、１０分間混合して、混合物Ｉに添加する。これを混合物ＩＩとして特定する。製品温度を５０℃以下に維持しながら、混合物ＩＩを４５分間混合する。次いで、溶解してないテストステロンのどのような凝集物も取り除くために、混合物ＩＩを、篩を通して選別する。

【0183】

製品温度を５０℃以下に維持しながら、コロイド状二酸化ケイ素を混合物ＩＩＩに添加し、次いで１５分間混合することによって混合物ＩＩＩを調製する。このステップの後に、ゲルが透明であることを確認するために、目視検査を行う。

【0184】

混合が完了すると、ゲルを撹拌して、製品温度が３０℃以下になるまで冷却する。次いで、製品をステンレス製のドラムに放出し、バルクゲル試料を解析的分析のために採取する。
充填および包装−臨床補給品

【0185】

管理研究室によって最終的なゲル混合物がリリースされると、充填および包装の工程は、所定量をシンリンジに充填し、続いてシリンジのキャップを付けることで実行される。２本のシリンジをホイルパウチに包装する。

【0186】

ピペットを用いて貯蔵タンクからゲルを採取して、シリンジに充填する。シリンジに充填し、シリンジキャップを付けた後、ピペットの先を捨てる。各シリンジには、個々にラベルを付ける。

【0187】

ラベルを付けた後、２本のシリンジを予め形成したホイルパウチに包装して、該パウチを密封する。各パウチにラベルを付ける。
実施例７ 無オルガズム症の女性における本発明のテストステロンゲル製剤の評価

【0188】

本発明のテストステロンゲル製剤の薬物動態および薬力学的有効性を無オルガズム症の女性の試験において評価する。無オルガズム症の女性における性的刺激への本発明のテストステロンゲル製剤の効果も決定する。
患者母集団

【0189】

無オルガズム症を呈するがそれ以外は健常な１８歳〜６５歳の女性を評価する。１６名の被験者を採用する。
投薬

【0190】

本発明のテストステロンゲル製剤の３つの投与量、１鼻孔当たり１５０ｍｇ、４５０ｍｇおよび６００ｍｇを調べる。本発明のテストステロンゲル製剤を一日２回、計５投与、女性に鼻腔内投与する。本発明のテストステロンゲル製剤のプラセボを対照として投与する。
治療期間

【0191】

試験被験者は、本発明のテストステロンゲル製剤を５投与、３日間にわたり投与される。
エンドポイント

【0192】

エンドポイント
一次エンドポイント：
総テストステロンおよびジヒドロテストステロンの血漿濃度を、バリデート済みのＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。全被験者について下記の薬物動態パラメータを決定する。
・各投与期間のＣｍｉｎ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＰＴＦおよびＰＴＳを決定する。
・各投与期間のＡＵＣ０−τおよびＣａｖｇを算出する。
・血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンの生理的基準範囲の範囲内、範囲未満、および範囲を超える時間のパーセンテージ。
二次エンドポイント：
・一連のコンピュータおよび精神生理学的試験によって有効性を判定する。
・下記のパラメータに従って安全性をモニタリングする。
・ベースラインおよび完了来院時の全血球数。
・ベースライン時および完了時の臨床検査および尿検査で、選択された内分泌パラメータ、腎機能、肝機能、骨格筋／心筋損傷、脂質異常、およびカルシウムホメオスタシスの変化を評価する。
・ベースライン時、試験日および完了時の血漿テストステロン、ジヒドロテストステロンおよび種々のホルモンの測定。
・有害事象。
無作為化

【0193】

ＡＮＯＲコホートの被験者を、本発明のテストステロンゲル製剤（３用量レベル）またはプラセボのいずれかを投与されるように無作為化する。無作為化は、下記の設計配分による。

【0194】

【表10】

ＬＤ（０．１５％）−低用量；ＭＤ（０．４５％）−中用量；ＨＤ（０．６％）−高用量

【0195】

盲検化
本分析は、治療コホートに応じて、二重盲検試験と非盲検試験の両方とする。ＡＮＯＲ群の被験者については、試験はプラセボ対象の二重盲検とする。

【0196】

用量および投与計画
全ての被験者に、試験中５回、本発明のテストステロンゲル製剤（０．１５％、０．４５％または０．６％）または本発明のテストステロンゲル製剤のプラセボを投与する：１日目の２０時、２日目の８時と２０時、および３日目の８時と２０時。鼻腔内ゲルを両鼻孔に投与する（１鼻孔当たりシリンジ１本（１００μｌ容量））。

【0197】

包装およびラベル貼付
治験薬は本発明のテストステロンゲル製剤およびプラセボゲルからなり、１００μｌのゲルを放出するように設計された単回使用シリンジに充填する。２本のシリンジを１つのホイルポーチに包装する。

【0198】

治療計画
４日（３泊）の入院処置期間に投与を行い、計画割り付けに従って本発明の鼻腔内テストステロンゲル製剤（３用量レベル）またはプラセボ（ＡＮＯＲ）のいずれかを投与される投与計画に対して被験者を無作為化する。

【表11】

【0199】

無作為化スキームは、試験施設ごとに作成し、１コホート当たり４処置のブロックからなる。

【0200】

試験は４日間である。試験は、１日目（ベースライン）の２０時〜２１時の間の治験薬投与で始まる。血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンプロファイルのための血液サンプルは、１日目および３日目の晩投与の６０分前と、０時点、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１８０分後、２４０分後、３００分後、３６０分後および４８０分後、ならびに３日目の朝／晩投与の投与時点および投与６０分後に採取する。

【0201】

３つの本発明のテストステロンゲル製剤群またはプラセボゲルに割り付けられた被験者について、ＰＤ検査を、２日目の朝投与の３０分後と４．５時間後（精神生理学的検査）および３日目の朝投与の３０分後（コンピュータ検査）に行う。被験者は初回投与の前に診療精神生理学的面接を受ける。

【0202】

被験者は最初の宿泊時には、夜に繰り返し採血されてよく眠れないと思われるので、精神生理学的検査とコンピュータ検査の傾向は釣り合わない。コンピュータ検査は、精神生理学的検査よりも睡眠不足によってより大きな負の影響を受けると思われる。従って、２日目に精神生理学的検査を行い、コンピュータ検査は３日目に行う。

【0203】

有害事象を評価し、報告する。

【0204】

患者の選択および取消
本試験の被験者は、ＡＮＯＲを有する女性である。被験者は医療集団または一般集団から、地方紙での告知（ウェブサイトで付加的な情報が得られる）を通じて募集する。スクリーニング来院を計画する前に、被験者に被験者がその試験に適しているといえるかどうかを評価するために電話で一連の標準的な質問を行う。

【0205】

選択基準
・１８〜６５歳の女性。
・ＤＳＭ−ＩＶ判定基準に従って女性オルガズム障害（無オルガズム症）と診断。現在のエピソードがスクリーニング来院までに少なくとも２４週間の期間でなければならない。サブタイプが全身性であり、治療奏功を妨げるような病因因子（例えば、鬱病、アルコール依存症、手術、損傷）によるものでないこと。合併障害としてのＨＳＤＤは、それが無オルガズム症の後に始まった場合のみ許容する。
・ＢＭＩ＜３５。
・女性がスクリーン来院時に１１を超えるＦＳＤＳ−Ｒスコアとともに２６．５５を超えるＦＳＦＩスコアを有していること。
・少なくとも１２か月安定な関係にある女性またはオルガズムの達成を試みる基本的方法としてマスターベーションを用いる独身女性。
・閉経前および閉経後女性（生理的および外科的閉経後女性）のエストロゲン／プロゲスターゲン補充（ＥＴ／Ｐの低用量併用）は試験登録までに少なくとも３ヶ月あること、またはＥＴ／Ｐ補充が未経験の閉経後女性。
・閉経前異性愛女性は信頼できる避妊法を採る必要がある（すなわち、ＯＣＰまたはパートナーはコンドームを使用しなければならない）。
・甲状腺機能、生理的プロラクチン濃度が正常。
・耳鼻咽喉科検査が正常。
・書面によるインフォームド・コンセントを提出。

【0206】

除外基準
・性機能に影響を及ぼし得るか、患者の安全にリスクがあるか、またはコンプライアンスに影響を及ぼし得る、臨床上関連のある他の精神医学的障害の病歴が評価される。これには双極性障、精神障害、重度の不安、摂食障害、反社会性人格障害などが含まれる。
・スクリーニング来院前５か月以内に大鬱障害の病歴があるか、またはベック鬱病調査表ＩＩでスコアが１４以上。
・性嫌悪障害、物質誘発性性機能障害、性交疼痛症（不十分な前戯刺激によって生じるものや潤滑剤によって緩和されるものではない）、膣痙、性同一性障害、性欲倒錯、健康状態による性機能障害に関してＤＳＭ−ＩＶ基準（ＡＰＡ）を満たす被験者。
・ＭＭＱにて２０以上のスコアで示されるような関係の不一致を感じている被験者。
・既知の活動性骨盤炎症性疾患、尿路または膣感染／膣炎、子宮頸炎、間質性膀胱炎、外陰痛、または顕著な膣萎縮を有する被験者。
・授乳中、またはベースライン来院の直近６か月以内に授乳していた被験者。
・妊娠中（スクリーン来院時の血清妊娠検査による）、またはベースライン来院の直近１２か月以内に妊娠していた被験者。
・グルココルチコイドの全身投与による処置。
・アンドロゲン、低用量併用ＥＴ／Ｐ以外のエストロゲン、ゲスタゲン（例えば、アナボリックステロイド、ＤＨＥＡ、プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）（登録商標）（結合型ウマエストロゲン））などの性ステロイドホルモンによる処置。
・甲状腺ホルモンによる処置（安定補充療法の場合のみ）。
・任意のタイプの重大な介入疾患、特に、肝疾患、腎疾患、または心疾患、任意の形態の真性糖尿病（制酸薬を使用している、または高脂血症処置もしくは甲状腺機能低下処置を受けた被験者は、少なくとも６か月間それらの薬剤用量で安定していた場合には除外対象とならない）。
・鼻障害（例えば、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、ポリープ症、鼻粘膜充血除去薬の濫用、臨床上重要な鼻中隔わん曲、再発性鼻出血）または睡眠時無呼吸症の病歴。
・痴呆または他の神経変性疾患、器質性脳疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳手術、重大な脳外傷、多発性硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、および癲癇を有する被験者（小児に限定される熱性痙攣は除外被験者でない）。
・基底細胞癌以外の癌の病歴。
・重度または多重のアレルギー、重度の有害薬物反応または白血球減少の病歴。
・静脈穿刺または静脈内挿管に無関係の異常な出血傾向または血栓性静脈炎の病歴。
・ＤＶＴの病歴。
・Ｂ型肝炎の病歴、Ｂ型肝炎表面抗原陽性判定、Ｃ型肝炎の病歴、Ｃ型肝炎抗体陽性判定、ＨＩＶ感染の病歴またはＨＩＶ抗体の証明。
・重大な睡眠障害の最近の病歴。交替制労働者は、試験登録前の３週間は適切な昼夜周期を持つ必要がある。
・１日のアルコールが３単位を超える常習的飲酒者（１単位＝ビール３００ｍｌ、ワイングラス１杯、蒸留酒１メジャー）。
・アルコールもしくは任意の薬物（合法または違法薬物）の濫用の病歴、または現証拠、あるいは濫用薬物およびアルコールに関する尿の薬物およびアルコールスクリーンが陽性。
・試験期間中、ＯＴＣ薬（臨時のパラセタモール／アスピリンを除く）の中断が難しい場合。
・コンプライアンスが不十分な被験者または試験来院できそうにない被験者。
・本試験の初回用量投与の３０日以内に研究試験の一環として何らかの薬剤を受容。
・初回試験投与前１２週間以内に献血（通常５５０ｍｌ）。

【0207】

被験者の処置
試験来院
来院１（１５日前）−選択基準および除外基準に関する被験者のスクリーニング：
試験前スクリーニングは処置開始前２週間以内に行う。被験者は、インフォームド・コンセント書式に自主的にサインした後、登録前に、治験責任医師またはその指名医師による面接を受け、医師は医学的、性的および身体的履歴をとり、人口統計的データを記録し、バイタルサイン（血圧、安静時心拍数、体重、および身長）を含む通常の身体検査を行う。
・ＦＳＦＩおよびＦＳＤＳ−Ｒ、ならびにＭＭＱ、ＢＤＩ−ＩＩ、ＩＳＳ、ＳＩＤＩ−ＩＩ、ＳＥＳＩＩ−Ｗを実施する。
・耳鼻咽喉検査はＥＮＴ医師が行う。
・一晩絶食後に、ＣＢＣ（ヘモグロビン、ヘモグロビンＡ１ｃ、ヘマトクリット、ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ＲＢＣ、ＷＢＣおよび分類）、臨床化学プロファイル（Ｎａ／Ｋ、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、総ビリルビン、アルブミン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリド、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴおよびＣＫ）用として静脈血を採取する。
・エストラジオール、遊離テストステロン、遊離テストステロン（パーセント）、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、プロラクチン、プロゲステロン、性ホルモン結合グロブリン、総テストステロン、およびデヒドロエピアンドロステロン硫酸用として静脈血サンプルを採取する。
・ＴＳＨ、総および遊離トリヨードチロニン、総および遊離チロキシン用として血液サンプルを採取する。
・比重、ブドウ糖、ケトン、ビリルビン、ｐＨ、ウロビリノーゲン、白血球、亜硝酸塩を測定するために尿を採取する。
・被験者はＢ型肝炎、Ｃ型肝炎およびＨＩＶ検査（血漿中のＢ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、ＨＩＶ抗体）を受ける。
・尿薬物スクリーンは、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエート、ＭＤＭＡに関して行う。陽性判定の被験者は登録しない。
・エタノールは呼気アルコール分析器でスクリーニングする。

【0208】

来院２（第１日）−ベースライン、無作為化、ＰＫ採血およびＰＤ検査の開始：
・被験者を午後に３泊で診療施設に収容する。
・禁止薬剤（ＯＴＣおよび処方薬）、薬物、アルコールまたは煙草に関して確認するため、入院時検査を行う。被験者には、入院前４８時間、アルコールを控えるように依頼する。アルコールの摂取は、施設宿泊中は何時でも厳格に禁じる。ＰＫプロファイル用の採血中の食物摂取については特に制限はない。
・スクリーニング時と同じ薬物濫用に関する尿検査を繰り返す。
・妊娠者は、尿検査を用いて（適用可能であれば）除外する。
・バイタルサイン（血圧、安静時心拍数、および体重）を確認する。
・ＣＢＣ、化学プロファイル、ホルモンプロファイル、および妊娠検査用として血液を採取する。
・酒気検査を行うとともに、検尿および尿薬物スクリーン用の尿を採取する。
・投与および採血の前に、被験者に精神生理学的熟知化検査を行う。この検査では、ニュートラルなフィルムとエロティックなフィルムを見せ、試験手順およびあからさまなエロティック刺激に曝されることを熟知してもらうためにＶＰＡが記録される。得られたデータは分析には使用しない。
・前腕静脈に静脈カニューレを留置し、治験薬の晩投与の１時間前に採血を始める。
・被験者は２０時〜２１時の間に投与を受ける。。
・投与６０分前、投与時０分、投与１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１８０分後、２４０分後、３００分後、３６０分後、および４８０分後に、血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。
・この来院時に処置スキームに対する無作為化を行う。
・安全性評価の記録を行う。
・被験者は一晩、診療施設に留まる。

【0209】

来院３（第２日）−ＰＫ採血：
・バイタルサインを採取する。
・ホルモンプロファイルを採取する。
・被験者に、８時〜９時と２０時〜２１時とに治験薬を投与する（イントリンサ（Ｉｎｔｒｉｎｓａ）（登録商標）群でない場合）。投与０時点と投与６０分後に血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。
・３つの本発明のテストステロンゲル製剤群またはプラセボゲルに割り付けた被験者に関して、朝投与の３０分後と４．５時間後に精神生理学的検査を行う。
・安全性評価の記録を行う。
・被験者は一晩、診療施設に留まる。

【0210】

来院４（第３日）−ＰＫ採血およびＰＤ検査：
・バイタルサインを採取する。
・ホルモンプロファイルを採取する。
・被験者に、８時〜９時と２０時〜２１時とに治験薬を投与する。朝投与の０時点と投与６０分後、ならびに晩投与の０時点、投与１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１８０分後、２４０分後、３００分後、３６０分後、および４８０分後に、血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。
・３つの本発明のテストステロンゲル製剤群またはプラセボゲルに割り付けた被験者に関して、朝投与の３０分後にコンピュータ検査を行う。
・安全性評価の記録を行う。

【0211】

来院５（第４日）−退院−完了手続き：
・バイタルサインを含む身体検査。
・一晩絶食後に、ＣＢＣ（ヘモグロビン、ヘモグロビンＡ１ｃ、ヘマトクリット、ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ＲＢＣ、ＷＢＣおよび分類）、臨床化学プロファイル（Ｎａ／Ｋ、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、総ビリルビン、アルブミン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリド、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴおよびＣＫ）用として静脈血を採取する。
・エストラジオール、遊離テストステロン、遊離テストステロン（パーセント）、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、プロラクチン、プロゲステロン、性ホルモン結合グロブリン、総テストステロン、およびデヒドロエピアンドロステロン硫酸に適当な血液サンプルを採取する。
・比重、ブドウ糖、ケトン、ビリルビン、ｐＨ、ウロビリノーゲン、白血球、亜硝酸塩を測定するために尿を採取する。
・安全性評価の記録を行う。

【0212】

臨床評価
スクリーニングおよび共変動質問紙を臨床評価に用いる。

【0213】

ＢＤＩ
鬱症状の現レベルを指数化するために、２１項目のＢＤＩ−ＩＩ（Ｂｅｃｋ，Ｓｔｅｅｒ，＆ Ｂｒｏｗｎ． １９９６）、オランダ版（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｄｏｅｓ，２００２）を実施する。ＢＤＩ総スコアの範囲は０〜６３であり、スコアが高いほど鬱症状が大きいことを示す。

【0214】

ＭＭＱ
モーズレイ結婚質問紙（Ｍａｕｄｓｌｅｙ Ｍａｒｉｔａｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＭＭＱ； Ｃｒｏｗｅ，１９７８）は、全般的関係、性的関係、および生活全般の不満を評価する２０項目の自記式質問紙である。ＭＭＱは、良好な信頼性と妥当性を示した。ＭＭＱのオランダ版の精神測定品質も満足できるものであることが判明した（Ａｒｒｉｎｄｅｌｌ，Ｂｏｅｌｅｎｓ，＆ Ｌａｍｂｅｒｔ． １９８３）。スコアが高いほど、不満が大きいことを表す。

【0215】

ＦＳＦＩ
女性の性機能のレベルが、女性性機能指数（Ｆｅｍａｌｅ Ｓｅｘｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）（ＦＳＦＩ； Ｒｏｓｅｎ，Ｂｒｏｗｎ，Ｈｅｉｍａｎら，２０００）によって評価される。このＦＳＦＩ（登録商標）は、１９の設問からなる自記式質問紙である。この尺度には６つの領域：欲求、興奮、潤滑、オルガズム、満足、および疼痛が含まれる。総スコアの範囲は２〜３６であり、スコアが低いほど性機能の悪化を示す。ＦＳＦＩの精神測定品質は満足できるものである（Ｗｉｅｇｅｌ，Ｍｅｓｔｏｎ，＆ Ｒｏｓｅｎ． ２００５）。性的不満を持つ、また持たないおよそ３５０人の女性からなるオランダサンプルに基づけば、ＦＳＦＩの内的整合性および安定性は、満足から良好までであることが判明した。性機能のある女性と性機能障害の女性の間のＦＳＦＩの識別能は、性的不満の有無の推定能と同様に優れたものであった（ｔｅｒ Ｋｕｉｌｅ，Ｂｒａｕｅｒ，＆ Ｌａａｎ，２００６）。

【0216】

ＦＳＤＳ−Ｒ
性機能障害による女性の個人的苦痛のレベルは、改訂版女性性的苦痛尺度（Ｆｅｍａｌｅ Ｓｅｘｕａｌ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｃａｌｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ）（ＦＳＤＳ−Ｒ（登録商標）；Ｄｅｒｏｇａｔｉｓ，Ｃｌａｙｔｏｎ，Ｌｅｗｉｓ−Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏら，２００８）によって評価される。

【0217】

これらの項目は、最近３０日間の負の感情、および煩わしい問題または苦痛を生じる問題について質問するものである。ＦＳＤＳ（登録商標）（１２項目版）の信頼性および妥当性は、性機能のある女性および性機能障害の女性の種々のサンプルで評価された。このＦＳＤＳ（登録商標）では、結果は一次元因子構造、高度の内的整合性、および再検査信頼性を示した。ＦＳＤＳ（登録商標）は、３回の妥当性試験のそれぞれで、性機能障害の女性と性機能のある女性との間で高度の識別を示した。オランダサンプルでの結果は、ＦＳＤＳの一次元構造ならびにその信頼性および精神測定的妥当性を裏付けた（ｔｅｒ Ｋｕｉｌｅ，Ｂｒａｕｅｒ，＆ Ｌａａｎ，２００６)。妥当性確認済みのＦＳＤＳ（登録商標）に追加設問（設問１３）が加えられた。この設問は、特に性的欲求に関連する苦痛に関するものである。性的苦痛の最大レベルを示すＦＳＤＳ−Ｒ（登録商標）の最大総スコアは「５２」である。ＦＳＤＳ−Ｒ（登録商標）総スコアと設問１３スコア単独の両方を分析する。

【0218】

共変動質問紙
性的満足指数（ＩＳＳ）
女性の性的満足のレベルが性的満足指数（Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ）により評価される（ＩＳＳ； Ｈｕｄｓｏｎ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ，＆ Ｃｒｏｓｓｃｕｐ． １９８１）。この２５項目の質問紙は、被験者に自分の性的関係の様々な側面を評価してもらうものであり、０〜１００の範囲となる合計スコアが導き出される。高いスコアほど大きな性的満足に相当する。この尺度は、様々なサンプルで良い面、すなわち、収束的および識別的妥当性を有することが示されている。項目例としては、「自分のパートナーは自分達の性生活を楽しんでいると感じる」、「セックスはすばらしいものだと思う」、および「自分のパートナーは大変性的活力に満ちている」などである。本試験のため、このＩＳＳをオランダ語に翻訳する。

【0219】

ＳＤＩ−ＩＩ
女性の性的欲求のレベルが性的欲求尺度（Ｓｅｘｕａｌ Ｄｅｓｉｒｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ−ＩＩ）（ＳＤＩ−ＩＩ； Ｓｐｅｃｔｏｒ，Ｃａｒｅｙ，＆ Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ． １９９６）によって評価される。このＳＤＩ−ＩＩは、２本の７項目自記式尺度、すなわち、パートナーとの性行為に対する個人の欲求を評価する二者性的欲求尺度（Ｄｙａｄｉｃ Ｓｅｘｕａｌ Ｄｅｓｉｒｅ ｓｃａｌｅ）と、自己性愛的性行為に対する個人の欲求を評価する個人性的欲求尺度（Ｓｏｌｉｔａｒｙ Ｓｅｘｕａｌ Ｄｅｓｉｒｅ ｓｃａｌｅ）からなる。この２本の各尺度は内部一致していた（クロンバックのα：二者尺度＝０．８６；個人尺度＝０．９６）。

【0220】

性的興奮／性的抑制（ＳＥＳＩＩ−Ｗ）
女性用性的抑制／興奮尺度（Ｓｅｘｕａｌ Ｄｅｓｉｒｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｆｏｒ ｗｏｍｅｎ）（ＳＥＳＩＩ−Ｗ； Ｇｒａｈａｍ，Ｓａｎｄｅｒｓ，＆ Ｍｉｌｈａｕｓｅｎ． ２００６）を用い、性的興奮と性的抑制に関する個人の傾向を評価する。これは、性的抑制および性的興奮に影響を及ぼし得る刺激状態、または興奮性および抑制についての一般陳述に触れた３６項目からなる。これらの指示は、その時の最も典型的な反応であると思われるもの、またはその項目が自分に当てはまらない場合には、自分が反応することをどう思うかを報告してもらうというものである。項目は「全く同意できない」から「非常に同意できる」までの４点リッカート評定尺度で評価する。ＳＥＳＩＩ−Ｗは８つの低次因子を含み、それらは２つの高次因子、すなわち、性的興奮および性的抑制に負荷をかける。この質問紙は良好な再検査信頼性と収束的および識別的妥当性を示し、性的興奮および性的抑制は比較的独立した因子であると思われる。この一覧は既にオランダで使用されているが、精神測定的特性はまだ検討されていない。

【0221】

有効性薬力学的試験
コンピュータ検査
単一標的潜在的連合課題（Ｓｉｎｇｌｅ ｔａｒｇｅｔ Ｉｍｐｌｉｃｉｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ）（ＳｔＩＡＴ）：
Ｗｉｇｂｏｌｄｕｓら（２００５）に従い、本試験に用いるｓｔＩＡＴは、被験者の、性的刺激との感情的連合を評価するように設計されている（Ｂｒａｕｅｒ，ｖａｎ Ｌｅｅｕｗｅｎ，Ｊａｎｓｓｅｎら，投稿中）。被験者に、性行為を描写する画像（すなわち、標的刺激）および「ポジティブ」または「ネガティブ」な意味を表す言葉（すなわち、属性刺激）を、キーボード上の左または右応答キーだけを押すことにより、できるだけ速やかに適当な上位カテゴリー（すなわち、「セックス」、「ポジティブ」、「ネガティブ」）に分類するように指示する。これらのカテゴリーに用いるこれらのラベル（セックス、ポジティブ、ネガティブ）は、常にコンピュータスクリーンに表示されている。ｓｔＩＡＴは、練習ブロックと試験ブロックの組合せからなる（詳細な方法論は、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，ＭｃＧｈｅｅ ＆ Ｓｃｈｗａｒｔｚ． １９９８を参照）。試験ブロックは、試験の「不一致」ブロック１つと「一致」ブロック１つからなる。不一致ブロックでは、「セックス」と「ネガティブ」が１つのキーに、そして、「ポジティブ」が他方のキーに配置されるが、一致ブロックでは、「セックス」と「ポジティブ」が同じキーに、そして、「ネガティブ」が他方のキーに配置される。これら２つの試験ブロック間の反応時間の違いは、セックスがポジティブまたはネガティブのいずれとより強く結びついているかを表すと予想される。一致ブロックの応答が速ければ（他方のブロックに比べて）、ポジティブとセックスの間の結びつきがより強いことを表し、不一致ブロックの応答が速ければ、ネガティブとセックスの間の結びつきがより強いことを表す。応答キーを共有する標的−属性の組合せ（すなわち、ブロック順序）、および左または右キーの応答要件は釣り合いが取れるようにする。各批判ブロックは４０の設問からなり、その応答は２つの応答キーに等分した。標的カテゴリーは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｐｉｃｔｕｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ （ＩＡＰＳ； Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｅｍｏｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ，１９９５）から得た、下記の番号：４８００、４６５２、４６５８、４６５９、および４６７２の５例の性的画像刺激からなる。属性カテゴリーは、一般にポジティブな言葉２０語と一般にネガティブな言葉２０語からなり（Ｄｏｔｓｃｈ ＆ Ｗｉｇｂｏｌｄｕｓ，２００８； Ｄｏｔｓｃｈ，Ｗｉｇｂｏｌｄｕｓ，Ｌａｎｇｎｅｒら，２００８）、従って、セックスとのより包括的な感情的連合を表す。これらの言葉は長さおよび頻度を管理した。妥当性に関して、ｓｔＩＡＴの強度は二律背反カテゴリーによる効果量の高さにあり、多くの場合、反応時間が遅くなる（考慮すべきいくつかの可能性があるので、カテゴリー化の判断には努力を要する）。

【0222】

画像連想課題（Ｐｉｃｔｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ）（ＰＡＴ）
ｖａｎ Ｌｅｅｕｗｅｎ ａｎｄ Ｍａｃｒａｅ （２００４）により開発されたこの課題は、感情的プライミング課題（例えば、Ｂａｒｇｈ，Ｃｈａｉｋｅｎ，Ｇｏｖｅｎｄｅｒら，１９９２； Ｆａｚｉｏ，Ｓａｎｂｏｎｍａｔｓｕ，Ｐｏｗｅｌｌら，１９８６； Ｈｅｒｍａｎｓ，Ｄｅ Ｈｏｕｗｅｒ，＆ Ｅｅｌｅｎ，１９９４）に基づくものであり、この感情プライミング課題では、ターゲットワードの前に、そのターゲットワードのカテゴリー化速度に影響を及ぼす別の言葉または画像がくる。しかしながら、ＰＡＴでは、ターゲットワードと画像が同時に現れる。本試験に用いるＰＡＴでは、被験者に、性的な画像またはニュートラルな画像と重ね合わせてポジティブな単語またはネガティブな単語を示す（Ｂｒａｕｅｒ，ｖａｎ Ｌｅｅｕｗｅｎ，Ｊａｎｓｓｅｎら，投稿中)。被験者には、２つのコンピュータキーのうち１つを押すことによって、それらの言葉をポジティブまたはネガティブとしてできるだけ速くカテゴリー化するように指示する。さらに被験者に、背景画像はこの課題には重要でなく、画像刺激が属するカテゴリー（性的、ニュートラル）は問題にしないので背景画像に注意を払うことなく、スクリーンに現れた言葉に集中するように指示する。従って、このＰＡＴでは、作業性能に対する画像背景刺激の感情価の無意識な影響を捉える。それらの言葉（ポジティブまたはネガティブ）に対して適正な応答を選択する時間は、その言葉の価数と背景画像（性的またはニュートラル）の価数との間の合致に左右され、それにより、被験者にとっての画像の価数が間接的に明らかとなる。言葉のカテゴリーはポジティブな言葉１０語とネガティブな言葉１０語からなる。ｓｔＩＡＴの場合、一般的なポジティブな単語およびネガティブな単語（例えば、平和、尊敬、戦争、敵意）が選択されるが、ＰＡＴは、言葉の内容と性的画像によって誘発される内容との概念的重なりを作り出すために、性的状況に適用できるがもっぱら性体験に言及しないポジティブな単語およびネガティブな単語（例えば、楽しい、すばらしい、不潔、嫌悪）からなる。これらの言葉はオランダでのパイロット試験から採用し、その試験では、女性被験者（Ｎ＝２０）に各ポジティブな単語およびネガティブな単語について７点リッカート尺度で、それがそれぞれポジティブまたはネガティブな性的状況をどれだけ描写したかを示してもらった（Ｂｒａｕｅｒ ＆ Ｌａａｎ，２００８）。予測による応答を回避し被験者に確実に画像に目を移動させるようにするために、これらの言葉は画像上の無作為化された４箇所のうち１箇所に現れる。性的画像は、性交疼痛症の女性における性的刺激との潜在的連合に関する別の試験から採用した（Ｂｒａｕｅｒ，ｄｅ Ｊｏｎｇ，Ｈｕｉｊｄｉｎｇら，２００９）。これらの画像は様々な性行為を示す（例えば、キス、クニリングス、フェラチオ、性交）。各性的画像を基に、性的画像をスクランブルさせてニュートラルな刺激を残すことによって対照画像を作成した。画像は全て６００×４８０ピクセルに標準化し、明るさとコントラストを合わせる。各刺激は、被験者が判断を下すまでまたは３，０００ｍｓが経過するまでスクリーンに留まる。１０回の練習設問の後、８０回の設問を提示する。各言葉は性的画像およびニュートラルな画像と無作為に対を作るので、ポジティブな単語と性的画像、ネガティブな単語と性的画像、ポジティブな単語とニュートラルな画像、ネガティブな単語とニュートラルな画像という４つの異なる組合せができ、それぞれ２０回提示する。設問の提示順序は被験者内で釣り合いが取れるようにし、応答キーの配置（すなわち、ポジティブ／ネガティブまたはネガティブ／ポジティブ）は被験者間で釣り合いが取れるようにする。コンピュータが各応答の精度と待ち時間を記録する。妥当性については、ＰＡＴの強度は、ｓｔＩＡＴの場合と同様に、同時に異なる刺激カテゴリーに注意を払う必要があるために、あり得る解釈の偏りに対する感度が低いということである。

【0223】

ドット探査課題（Ｄｏｔ ｐｒｏｂｅ ｔａｓｋ）（ＤＯＴ）
ドット探査課題（ＤＯＴ）は、性的およびニュートラルな視覚刺激に対する注目選択を評価する。この課題では、被験者は、コンピュータスクリーン上で横に並んだ２つの画像を５００ｍｓ間見せられる。これら２つの画像が消える際に、それらの画像のうち一方の代わりに、小さいなドットで表された標的刺激が現れる。被験者には、そのドットの場所（側）を示してもらう。１）ニュートラルとニュートラル、２）ニュートラルとセックス、ニュートラルの下にドット、３）ニュートラルとセックス、セックスの下にドット、の３つのカテゴリーに関して平均ＲＴを算出する。ある種の刺激の代わりにドットが現れる場合に反応時間が速ければ、これは注意の偏りを示す。

【0224】

精神生理学的検査
性器応答（ＶＰＡ）
精神生理学的検査は、性器応答（膣脈振幅）の評価と、自己誘発性エロティック空想（３分）、低強度エロティックフィルムクリップ（５分）、および高強度エロティックフィルムクリップ（５分）に対する性的過程の主観的な性的興奮の評価からなる（Ｌａａｎら，準備中）。これらのエロティック状態は、被験者をベースラインに戻らせるための集中的課題（簡単な計算問題）を完了する間の、刺激間の様々な間隔によって分断される。エロティック刺激検査には、ベースラインレベルを確立するために８分のニュートラルなフィルムが先行する。ＶＰＡは、Ｓｉｎｔｃｈａｋ ａｎｄ Ｇｅｅｒ （１９７５）が最初に開発した器具を基にＢｅｒｔ Ｍｏｌｅｎｋａｍｐ （Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｕｐｐｏｒｔ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）が開発した膣フォトプレチスモグラフィーを用いて測定される。光源（３ｍｍ ＬＥＤ、λ＝６２０ｎｍ）および光センサー（Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＳＬ２５０）は１００バッチで生産し、これにより、本明細書で使用される全てのフォトプレチスモグラフィーはほぼ等しい電子工学的特徴を有することになる。信号調整増幅器は、１２ｄＢ／オクターブ、０．７Ｈｚフィルターを用いて、直流成分からＶＰＡを分離する。ＶＰＡのさらなる濾波は、２４ｄＢ／オクターブ、０．４Ｈｚハイパスである。ＶＰＡ信号は、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標） ２０００ ＰＣシステム上で実行されるＫｅｉｔｈｌｅｙ ＫＰＣＩ３１０７ Ａ／Ｄコンバーターを用いて１００Ｈｚでデジタル化される。探針の深さおよび光源の向きは、光センサーの５ｃｍ以内でケーブルに取り付けられた装置（９×２ｃｍのＦＤＡ承認パースペクスプレート）により制御される。被験者に、この探針をプレートが陰唇に触れるまで挿入するように指示する。探針およびプレートは、標準的な部門プロトコルに従って滅菌する。

【0225】

性的感情および情動（ＳＡＱ）
エロティック刺激の前と直後に被験者は、性的興奮（クロンバックのα＝０．８７）；性器感覚（クロンバックのα＝０．９６）；官能性（クロンバックのα＝０．７３）；ポジティブな情動（クロンバックのα＝０．９３）；およびネガティブな情動（クロンバックのα＝０．６５）の５つの尺度からなる、性的刺激中の性的感情および情動を評価する質問紙に書き込む。各設問は、「フィルムの間、私は次のように感じた」という文が前にあり、その後、例えば、快感；困惑；性器脈動または拍動；性的に興奮したなどのポジティブ、ネガティブ、肉体的または性的な体験が記載される。これらの項目は、１（全くない）から７（強い）の尺度で評価される。

【0226】

急性女性性的欲求（ＡＦＳＤＱ）
精神生理学的検査の前後に被験者は急性女性性的欲求質問紙（Ｌａａｎ，Ｈｅｉｍａｎ、未発表）に書き込む。この質問紙はエロティック刺激への性的関心を評価し、後天的ＨＳＤＤを有する女性と性機能のある対照を識別するために示されたものである（Ｌａａｎら，準備中）。

【0227】

統計学的方法
薬物動態パラメータの算出
・実測値からＣ_ｍｉｎ、Ｃ_ｍａｘ、およびｔ_ｍａｘを採取する。これらの値を、治療対象のテストステロン投与時間に対して求める。
・濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を、台形公式を用いて０〜２４時間の時間間隔ならびにＢＩＤ投与間隔で推定する。
・本発明のテストステロンゲル製剤およびプラセボの１日目の晩投与後と、本発明のテストステロンゲル製剤、プラセボおよびイントリンサ（登録商標）パッチ（１日目に適用された）の３日目の晩投与後のＰＫ評価−ＡＵＣ、総および遊離テストステロン、ＤＨＴ、エストラジオール、ＳＨＢＧの濃度。Ｃ_ａｖｇ、Ｃ_ｍｉｎ、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、ＰＴＦ、およびＰＴＳの分析。Ｃ_ａｖｇは１２時間ならびに適当であればτで算出する。イントリンサ（登録商標）に対する被験者では、２４時間算出を行う。
・投与間の平均濃度（Ｃ_ａｖｇ）はＡＵＣから、下式：Ｃ_ａｖｇ＝ＡＵＣ_０-τ／τ（ここで、τ＝投与間時間）を用いて算出する。
・ピーク値トラフ値変動（Ｐｅａｋ Ｔｒｏｕｇｈ Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）（ＰＴＦ)およびピーク値トラフ値振幅（Ｐｅａｋ Ｔｒｏｕｇｈ Ｓｗｉｎｇ）（ＰＴＳ）は次のように算出する。
ＰＴＦ＝（Ｃ_ｍａｘ−Ｃ_ｍｉｎ）／Ｃ_ａｖｇ
ＰＴＳ＝（Ｃ_ｍａｘ−Ｃ_ｍｉｎ）／Ｃ_ｍｉｎ
・血漿テストステロン濃度が７０ｎｇ／ｄｌの基準範囲を上回るパーセント時間、その範囲内あるパーセント時間、および下回るパーセント時間を算出する。

【0228】

薬力学的データの統計分析
ｓｔＩＡＴ：
不適当応答を分析から除外する。さらに、３００ｍｓより短いまたは３０００ｍｓより長いＲＴも分析から除外する。ｓｔＩＡＴデータに関しては、Ｗｉｇｂｏｌｄｕｓ、Ｈｏｌｌａｎｄ ＆ ｖａｎ Ｋｎｉｐｐｅｎｂｅｒｇ （２００５）の後に、各被験者について、一致ブロックおよび不一致ブロックの属性項目に対する適正な応答の潜時応答中央値が用いられる。この後、これら２つの試験ブロックの反応時間中央値が相互に差し引かれて、ｓｔＩＡＴ効果が得られる（すなわち、ｓｔＩＡＴ効果＝中央値（セックス／ネガティブ）−中央値（セックス／ポジティブ））。ネガティブなｓｔＩＡＴ効果は、性的刺激との比較的強いネガティブな結びつきを示す。

【0229】

ｓｔＩＡＴ効果は、固定因子として処置、群（ＨＳＤＤおよびＳＡ）および処置×群の相互作用を用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0230】

ＰＡＴ：
適正な応答の潜時応答中央値は、ｖａｎ Ｌｅｅｕｗｅｎ ａｎｄ Ｍａｃｒａｅ （２００４）に従って算出する。ポジティブな単語およびネガティブな単語に対するベースライン反応に関して補正を行うために、性的画像に重ね合わせたポジティブな単語に対するＲＴから性的画像に重ね合わせたニュートラルな語に対するＲＴを差し引くことによって差のスコアを算出する。同じことを性的画像とニュートラルな画像に重ね合わせたネガティブな単語についても行う（すなわち、セックス／＋＝ＲＴ（セックス／ポジティブな単語）−ＲＴ（ニュートラル／ポジティブな単語）およびセックス／−＝ＲＴ（セックス／ネガティブな単語）−ＲＴ（ニュートラル／ネガティブな単語。セックス／＋＜セックス／−＝セックスとの無意識下のポジティブな結びつき）。

【0231】

これら２つのＰＡＴ変数（ＲＴポジティブおよびＲＴネガティブ）を、固定因子として処置、群（ＡＮＯＲ）および群×処置を用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0232】

ＤＯＴ：
各被験者について、セックスの下にドットを付したニュートラル・セックスカテゴリーに対する平均ＲＴとニュートラルの下にドットを付したニュートラル・セックスカテゴリーに対する平均ＲＴの間の差を算出してＤＯＴ効果を得る（すなわち、ＤＯＴ効果＝ニュートラルの下にドットを付したニュートラル・セックスの平均−セックスの下にドットを付したニュートラル・セックスの平均）。ＤＯＴスコアが高いほど、性的刺激に対して相対的に強い注意を示す。

【0233】

ＤＯＴ効果を、固定因子として処置、群（ＡＮＯＲ）および処置×群の相互作用を用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0234】

ＶＰＡ：
Ｂｅｒｔ Ｍｏｌｅｎｋａｍｐ（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｕｐｐｏｒｔ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）により開発されたコンピュータプログラムで行ったＶＰＡの人工的削除後に、各残留脈動に関してパルスピーク／トラフ振幅を算出する。いくつかの条件：ニュートラルフィルム（８分）、自己誘発性エロティック空想（３分）、低強度エロティックフィルムクリップ（５分）および高強度エロティックフィルムクリップ（５分）の間、３０秒ごとにＶＰＡの平均を求める。全ての条件を、鼻腔ゲル適用の０．５時間後に１回と鼻腔ゲル適用の４．５時間後に１回の、２回申し入れる。

【0235】

エロティックな空想、低強度フィルムおよび高強度フィルムの間のＶＰＡを個別に分析し、異なる瞬間（投与０．５時間後と４．５時間後）も個別に分析すると、６種の分析となる。ある条件およびある瞬間のＶＰＡは、固定因子として処置、群（ＡＮＯＲ）、時間、群×処置、処置×時間、および変量因子として被験者、ならびに共変量としてニュートラルフィルムの間の平均ＶＰＡスコアを用いた混合モデル分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0236】

ＳＡＱ：
５つのＳＡＱ尺度のそれぞれについて、ある条件およびある瞬間の平均応答を、因子として処置、群（ＡＮＯＲ）および群×処置を用い、共変量として性的刺激前のスコアを用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0237】

ＡＦＳＤＱ：
ある瞬間の、エロティック刺激後のＡＳＦＤＱスコアを、因子として処置、群（ＡＮＯＲ）、および群×処置、ならびに共変量として性的刺激前のスコアを用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0238】

分散分析の要件を満たすために必要であれば、データを対数変換する。結果は、逆転換して変化率％として報告する。

【0239】

最小二乗平均のグラフは時間×処置を評価し、それぞれ最高および最低プロファイルの上限および下限９５％信頼区間を示すエラーバーとともに示す。対比の最小二乗平均を表にする。

【0240】

記載のモデルに従い、所与のデータを用いて分析が実施できない場合には、分析を調整する。有用であると思われる場合には、追加の探査分析を行う。

【0241】

安全性データの統計分析
鼻の耐用性：鼻の耐用性データを要約表に示す。統計分析は行わない。

【0242】

バイタルサインおよび臨床検査パラメータ：
全ての臨床検査値とベースラインからの変化をまとめた表を各処置群について示す。パラメータが基準範囲の±２０％である場合、これらの所見の臨床的有意性が評価される。

【0243】

この分析の結果を図１および４〜６に示す。下表３および９〜１１は、無オルガズム症またはＨＳＤＤを有すると診断された被験者における低有効成分含量の本発明のテストステロンゲル鼻腔製剤の効果間の結果を比較したものである。

【0244】

実施例８
ＨＳＤＤを有する女性における本発明のテストステロン鼻腔ゲル製剤の評価
本発明のテストステロンゲル製剤の薬物動態および薬力学的有効性を、ＨＳＤＤを有する女性の試験において評価する。ＨＳＤＤを有する女性における性的刺激に対する本発明のテストステロンゲル製剤の効果も判定する。

【0245】

投与
３種の用量の本発明のテストステロンゲル製剤を検討する：鼻孔当たり１５０μｇ、４５０μｇおよび６００μ。合計５用量の本発明のテストステロンゲル製剤をＢＩＤで女性の鼻腔内に投与する。このＨＳＤＤコホートにおいて、対照としてイントリンサ（登録商標）パッチ（３００μｇテストステロン）を投与する。

【0246】

患者母集団
ＨＳＤＤを呈する、それ以外の点では健康な１８〜６５歳の女性を評価する。各適応症に対して１６人の被験者を動員する。

【0247】

処置期間
被験者は、５用量の本発明のテストステロンゲル製剤を３日間投与される。

【0248】

エンドポイント
一次エンドポイント：
総テストステロンおよびジヒドロテストステロンの血漿濃度を、バリデート済みのＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。全被験者について下記の薬物動態パラメータを決定する。
・各投与期間のＣｍｉｎ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＰＴＦおよびＰＴＳを決定する。
・各投与期間のＡＵＣ０−τおよびＣａｖｇを算出する。
・血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンの生理的基準範囲の範囲内、範囲未満、および範囲を超える時間のパーセンテージ。

【0249】

二次エンドポイント：
・一連のコンピュータおよび精神生理学的試験によって有効性を判定する。
・下記のパラメータに従って安全性をモニタリングする。
・ベースラインおよび完了来院時の全血球数。
・ベースライン時および完了時の臨床検査および尿検査で、選択された内分泌パラメータ、腎機能、肝機能、骨格筋／心筋損傷、脂質異常、およびカルシウムホメオスタシスの変化を評価する。
・ベースライン時、試験日および完了時の血漿テストステロン、ジヒドロテストステロンおよび種々のホルモンの測定。
・有害事象。

【0250】

無作為化
ＨＳＤＤコホートの被験者を、本発明のテストステロンゲル製剤（３用量レベル）またはイントリンサ（登録商標）パッチのいずれかを投与されるように無作為化する。無作為化は以下の計画割り付けに従う。

【表12】

LD(0.15%)-低用量;MD(0.45%)-中用量;HD(0.6%)-高用量

【0251】

盲検化
本試験は、処置コホートに応じて、二重盲検試験と非盲検試験の両方とする。ＨＳＤＤコホートについては、鼻腔内投与とパッチ投与の盲検化が実施できないので、部分的非盲検試験とする。ＨＳＤＤコホートにおける本発明のテストステロンゲル製剤の用量を盲検とする。

【0252】

用量および投与計画
ＨＳＤＤコホートの被験者の４分の３（７５％）に、試験中５回、本発明のテストステロンゲル製剤（０．１５％、０．４５％または０．６％）を投与する：１日目の２０時、２日目の８時と２０時、および３日目の８時と２０時。鼻腔内ゲルを両鼻孔に投与する（１鼻孔当たりシリンジ１本（１００μｌ容量））。残りの４分の１（２５％）の被験者には、１日目の２０時にイントリンサ（登録商標）パッチを投与し、試験期間の間、被験者の下腹部に付けたままにする。４日目に被験者が診療施設を退院前に剥がす。

【0253】

包装およびラベル貼付
治験薬は本発明のテストステロンゲル製剤および本発明のテストステロンゲル製剤のプラセボゲルからなり、１００μｌのゲルを放出するように設計された単回使用シリンジに充填する。２本のシリンジを１つのホイルポーチに包装する。ＨＳＤＤコホートの実薬対照イントリンサ（登録商標）は、製造者から得たその原包装のままとする。

【0254】

治療計画
４日（３泊）の入院処置期間に投与を行い、計画割り付けに従って本発明の鼻腔内テストステロンゲル製剤（３用量レベル）またはイントリンサ（登録商標）パッチ（ＨＳＤＤ）のいずれかを投与される投与計画に対して被験者を無作為化する。

【表13】

【0255】

無作為化スキームは、試験施設ごとに作成し、１コホート当たり４処置のブロックからなる。

【0256】

試験は４日間である。試験は、１日目（ベースライン）の２０時〜２１時の間の治験薬投与で始まる。血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンプロファイルのための血液サンプルは、１日目および３日目の晩投与の６０分前と、０時点、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１８０分後、２４０分後、３００分後、３６０分後および４８０分後、ならびに２日目の朝／晩投与と３日目の朝投与の投与時点および投与６０分後に採取する（ただし、イントリンサ群では、２日目と３日目の朝の６０分での採血は行わない）。

【0257】

３つの本発明のテストステロンゲル製剤群またはプラセボゲルに割り付けられた被験者について、ＰＤ検査を、２日目の朝投与の３０分後と４．５時間後（精神生理学的検査）および３日目の朝投与の３０分後（コンピュータ検査）に行う。被験者は初回投与の前に診療精神生理学的面接を受ける。

【0258】

被験者は最初の宿泊時には、夜に繰り返し採血されてよく眠れないと思われるので、精神生理学的検査とコンピュータ検査の傾向は釣り合わない。コンピュータ検査は、精神生理学的検査よりも睡眠不足によってより大きな負の影響を受けると思われる。従って、２日目に精神生理学的検査を行い、コンピュータ検査は３日目に行う。イントリンサ（登録商標）パッチに無作為化された被験者については、精神生理学的検査を３日目の８時〜９時の間に行い、その後、３日目の午後１６時〜１７時の間にコンピュータ検査を行う。

【0259】

有害事象を評価し、報告する。

【0260】

患者の選択および取消
本試験の被験者は、ＨＳＤＤを有する女性である。被験者は医療集団または一般集団から、地方紙での告知（ウェブサイトで付加的な情報が得られる）を通じて募集する。スクリーニング来院を計画する前に、被験者に被験者がその試験に適しているといえるかどうかを評価するために電話で一連の標準的な質問を行う。

【0261】

選択基準
・６５歳までの女性。
・スクリーニング来院時にＤＳＭ−ＩＶ判定基準に従って全身性後天型のＨＳＤＤの一次診断を有する閉経後の女性。現在のエピソードがスクリーニング来院までに少なくとも２４週間の期間でなければならない。合併する場合の、二次的な女性性的興奮障害および／または女性オルガズム障害は許容される。この選択基準は、ＨＳＤＤが女性性的興奮障害および／または女性オルガズム障害の前に始まり、かつ、治験責任医師の判断でＨＳＤＤがその被験者により重要である場合にのみ満たされる。
・ＢＭＩ≦３５。
・女性がスクリーン来院時に１１を超えるＦＳＤＳ−Ｒスコアとともに２６．５５を超えるＦＳＦＩスコアを有していること。
・少なくとも１２か月安定な関係にある女性。
・生理的および外科的閉経後女性−エストロゲン／プロゲスターゲン補充（ＥＴ／Ｐの低用量併用）は試験登録までに少なくとも３ヶ月あること、またはＥＴ／Ｐ補充が未経験の閉経後女性。
・甲状腺機能、生理的プロラクチン濃度が正常。
・耳鼻咽喉科検査が正常。
・書面によるインフォームド・コンセントを提出。

【0262】

除外基準
・ＭＩＮＩにより評価されるような、性機能に影響を及ぼし得るか、患者の安全にリスクがあるか、またはコンプライアンスに影響を及ぼし得る、臨床上関連のある他の精神医学的障害の病歴。これには双極性障、精神障害、重度の不安、摂食障害、反社会性人格障害などが含まれる。
・スクリーニング来院前５か月以内に大鬱障害の病歴があるか、またはベック鬱病調査表ＩＩでスコアが１４以上。
・性嫌悪障害、物質誘発性性機能障害、性交疼痛症（不十分な前戯刺激によって生じるものや潤滑剤によって緩和されるものではない）、膣痙、性同一性障害、性欲倒錯、健康状態による性機能障害に関してＤＳＭ−ＩＶ基準（ＡＰＡ）を満たす被験者。
・既知の活動性骨盤炎症性疾患、尿路または膣感染／膣炎、子宮頸炎、間質性膀胱炎、外陰痛、または顕著な膣萎縮を有する被験者。
・ＭＭＱにて２０以上のスコアで示されるような関係の不一致を持つ女性。
・グルココルチコイドの全身投与による処置。
・アンドロゲン、低用量併用ＥＴ／Ｐ以外のエストロゲン、ゲスタゲン（例えば、アナボリックステロイド、ＤＨＥＡ、プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）（登録商標）（結合型ウマエストロゲン））などの性ステロイドホルモンによる処置。
・甲状腺ホルモンによる処置（安定補充療法の場合のみ）。
・任意のタイプの重大な介入疾患、特に、肝疾患、腎疾患、もしくは心疾患、または任意の形態の真性糖尿病（制酸薬を使用している、または高脂血症処置もしくは甲状腺機能低下処置を受けた被験者は、少なくとも６か月間それらの薬剤用量で安定していた場合には除外対象とならない）。
・鼻障害（例えば、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、ポリープ症、鼻粘膜充血除去薬の濫用、臨床上重要な鼻中隔わん曲、再発性鼻出血）または睡眠時無呼吸症の病歴。
・痴呆または他の神経変性疾患、器質性脳疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳手術、重大な脳外傷、多発性硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、および癲癇を有する被験者（小児に限定される熱性痙攣は除外被験者でない）。
・基底細胞癌以外の癌の病歴。
・重度または多重のアレルギー、重度の有害薬物反応または白血球減少の病歴。
・静脈穿刺または静脈内挿管に無関係の異常な出血傾向または血栓性静脈炎の病歴。
・ＤＶＴの病歴。
・Ｂ型肝炎の病歴、Ｂ型肝炎表面抗原陽性判定、Ｃ型肝炎の病歴、Ｃ型肝炎抗体陽性判定、ＨＩＶ感染の病歴またはＨＩＶ抗体の証明。
・重大な睡眠障害の最近の病歴。交替制労働者は、試験登録前の３週間は適切な昼夜周期を持つ必要がある。
・１日のアルコールが３単位を超える常習的飲酒者（１単位＝ビール３００ｍｌ、ワイングラス１杯、蒸留酒１メジャー）。
・アルコールもしくは任意の薬物（合法または違法薬物）の濫用の病歴、または現証拠、あるいは濫用薬物およびアルコールに関する尿の薬物およびアルコールスクリーンが陽性。
・試験期間中、ＯＴＣ薬（臨時のパラセタモール／アスピリンを除く）の中断が難しい場合。
・コンプライアンスが不十分な被験者または試験来院を履行できそうにない被験者。
・本試験の初回用量投与の３０日以内に研究試験の一環として何らかの薬剤を受容。
・初回試験投与前１２週間以内に献血（通常５５０ｍｌ）。

【0263】

被験者の処置
試験来院
来院１（１５日前）−選択基準および除外基準に関する被験者のスクリーニング：
試験前スクリーニングは処置開始前２週間以内に行う。被験者は、インフォームド・コンセント書式に自主的にサインした後、登録前に、治験責任医師またはその指名医師による面接を受け、医師は医学的、性的および身体的履歴をとり、人口統計的データを記録し、バイタルサイン（血圧、安静時心拍数、体重、および身長）を含む通常の身体検査を行う。
・ＦＳＦＩおよびＦＳＤＳ−Ｒ、ならびにＭＭＱ、ＢＤＩ−ＩＩ、ＩＳＳ、ＳＩＤＩ−ＩＩ、ＳＥＳＩＩ−Ｗを実施する。
・耳鼻咽喉検査はＥＮＴ医師が行う。
・一晩絶食後に、ＣＢＣ（ヘモグロビン、ヘモグロビンＡ１ｃ、ヘマトクリット、ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ＲＢＣ、ＷＢＣおよび分類）、臨床化学プロファイル（Ｎａ／Ｋ、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、総ビリルビン、アルブミン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリド、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴおよびＣＫ）用として静脈血を採取する。
・エストラジオール、遊離テストステロン、遊離テストステロン（パーセント）、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、プロラクチン、プロゲステロン、性ホルモン結合グロブリン、総テストステロン、およびデヒドロエピアンドロステロン硫酸用として静脈血サンプルを採取する。
・ＴＳＨ、総および遊離トリヨードチロニン、総および遊離チロキシン用として血液サンプルを採取する。
・比重、ブドウ糖、ケトン、ビリルビン、ｐＨ、ウロビリノーゲン、白血球、亜硝酸塩を測定するために尿を採取する。
・被験者はまたＢ型肝炎、Ｃ型肝炎およびＨＩＶ検査（血漿中のＢ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、ＨＩＶ抗体）も受ける。
・尿薬物スクリーンは、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエート、ＭＤＭＡに関して行う。陽性判定の被験者は登録しない。
・エタノールは呼気アルコール分析器でスクリーニングする。

【0264】

来院２（第１日）−ベースライン、無作為化、ＰＫ採血およびＰＤ検査の開始：
・被験者を午後に３泊で診療施設に収容する。
・禁止薬剤（ＯＴＣおよび処方薬）、薬物、アルコールまたは煙草に関して確認するため、入院時検査を行う。被験者には、入院前４８時間、アルコールを控えるように依頼する。アルコールの摂取は、施設宿泊中は何時でも厳格に禁じる。ＰＫプロファイル用の採血中の食物摂取については特に制限はない。
・スクリーニング時と同じ薬物濫用に関する尿検査を繰り返す。
・妊娠者は、尿検査を用いて（適用可能であれば）除外する。
・バイタルサイン（血圧、安静時心拍数、および体重）を確認する。
・ＣＢＣ、化学プロファイル、ホルモンプロファイル、および妊娠検査用として血液を採取する。
・酒気検査を行うとともに、検尿および尿薬物スクリーン用の尿を採取する。
・投与および採血の前に、被験者に精神生理学的熟知化検査を行う。この検査では、ニュートラルなフィルムとエロティックなフィルムを見せ、試験手順およびあからさまなエロティック刺激に曝されることを熟知してもらうためにＶＰＡが記録される。得られたデータは分析には使用しない。
・前腕静脈に静脈カニューレを留置し、治験薬の晩投与の１時間前に採血を始める。
・被験者は２０時〜２１時の間に投与を受ける。
・投与６０分前、投与時０分、投与１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１８０分後、２４０分後、３００分後、３６０分後、および４８０分後に、血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。
・この来院時に処置スキームに対する無作為化を行う。
・安全性評価の記録を行う。
・被験者は一晩、診療施設に留まる。

【0265】

来院３（第２日）−ＰＫ採血：
・バイタルサインを採取する。
・ホルモンプロファイルを採取する。
・被験者に、８時〜９時の間と２０時〜２１時の間に治験薬を投与する（イントリンサ（登録商標）群でない場合）。投与０時点と投与６０分後に血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。イントリンサ（登録商標）群の被験者では、８時〜９時の間と２０時〜２１時の間に０時点採血を行う。
・３つの本発明のテストステロンゲル製剤群またはプラセボゲルに割り付けた被験者に関して、朝投与の３０分後と４．５時間後に精神生理学的検査を行う。
・安全性評価の記録を行う。
・被験者は一晩、診療施設に留まる。

【0266】

来院４（第３日）−ＰＫ採血およびＰＤ検査：
・バイタルサインを採取する。
・ホルモンプロファイルを採取する。
・被験者に、８時〜９時の間と２０時〜２１時の間に治験薬を投与する（イントリンサ（登録商標）群でない場合）。朝投与の０時点と投与６０分後、ならびに晩投与の０時点、投与１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１８０分後、２４０分後、３００分後、３６０分後、および４８０分後に、血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。イントリンサ（登録商標）を受けている被験者には、新たな用量を受容した場合と同様に朝投与の０時点および晩投与の全ての時点で採血を行う。
・３つの本発明のテストステロンゲル製剤群またはプラセボゲルに割り付けた被験者に関して、朝投与の３０分後にコンピュータ検査を行う。イントリンサ（登録商標）パッチに無作為化された女性については、精神生理学的検査を３日目の８時〜９時の間に行い、その後、３日目の午後１６時〜１７時の間にコンピュータ検査を行う。
・安全性評価の記録を行う。

【0267】

来院５（第４日）−退院−終了手続き：
・バイタルサインを含む身体検査。
・一晩絶食後に、ＣＢＣ（ヘモグロビン、ヘモグロビンＡ１ｃ、ヘマトクリット、ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、ＲＢＣ、ＷＢＣおよび分類）、臨床化学プロファイル（Ｎａ／Ｋ、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、総ビリルビン、アルブミン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリド、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴおよびＣＫ）用として静脈血を採取する。
・エストラジオール、遊離テストステロン、遊離テストステロン（パーセント）、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、プロラクチン、プロゲステロン、性ホルモン結合グロブリン、総テストステロン、およびデヒドロエピアンドロステロン硫酸に適当な血液サンプルを採取する。
・比重、ブドウ糖、ケトン、ビリルビン、ｐＨ、ウロビリノーゲン、白血球、亜硝酸塩を測定するために尿を採取する。
・イントリンサ（登録商標）パッチを剥がす（適当であれば）。
・安全性評価の記録を行う。

【0268】

臨床評価
スクリーニングおよび共変動質問紙を臨床評価に用いる。

【0269】

ＢＤＩ
鬱症状の現レベルを指数化するために、２１項目のＢＤＩ−ＩＩ（Ｂｅｃｋ，Ｓｔｅｅｒ，＆ Ｂｒｏｗｎ． １９９６）、オランダ版（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｄｏｅｓ，２００２）を実施する。ＢＤＩ総スコアの範囲は０〜６３であり、スコアが高いほど鬱症状が大きいことを示す。

【0270】

ＭＭＱ
モーズレイ結婚質問紙（Ｍａｕｄｓｌｅｙ Ｍａｒｉｔａｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＭＭＱ； Ｃｒｏｗｅ，１９７８）は、全般的関係、性的関係、および生活全般の不満を評価する２０項目の自記式質問紙である。ＭＭＱは、良好な信頼性と妥当性を示した。ＭＭＱのオランダ版の精神測定品質も満足できるものであることが判明した（Ａｒｒｉｎｄｅｌｌ，Ｂｏｅｌｅｎｓ，＆ Ｌａｍｂｅｒｔ． １９８３）。スコアが高いほど、不満が大きいことを表す。

【0271】

ＦＳＦＩ
女性の性機能のレベルが、女性性機能指数（Ｆｅｍａｌｅ Ｓｅｘｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）（ＦＳＦＩ； Ｒｏｓｅｎ，Ｂｒｏｗｎ，Ｈｅｉｍａｎら，２０００）によって評価される。このＦＳＦＩ（登録商標）は、１９の設問からなる自記式質問紙である。この尺度には６つの領域：欲求、興奮、潤滑、オルガズム、満足、および疼痛が含まれる。総スコアの範囲は２〜３６であり、スコアが低いほど性機能の悪化を示す。ＦＳＦＩの精神測定品質は満足できるものである（Ｗｉｅｇｅｌ，Ｍｅｓｔｏｎ，＆ Ｒｏｓｅｎ． ２００５）。性的不満を持つ、また持たないおよそ３５０人の女性からなるオランダサンプルに基づけば、ＦＳＦＩの内的整合性および安定性は、満足から良好までであることが判明した。性機能のある女性と性機能障害の女性の間のＦＳＦＩの識別能は、性的不満の有無の推定能と同様に優れたものであった（ｔｅｒ Ｋｕｉｌｅ，Ｂｒａｕｅｒ，＆ Ｌａａｎ，２００６）。

【0272】

ＦＳＤＳ−Ｒ
性機能障害による女性の個人的苦痛のレベルは、改訂版女性性的苦痛尺度（Ｆｅｍａｌｅ Ｓｅｘｕａｌ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｃａｌｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ）（ＦＳＤＳ−Ｒ（登録商標）；Ｄｅｒｏｇａｔｉｓ，Ｃｌａｙｔｏｎ，Ｌｅｗｉｓ−Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏら，２００８）によって評価される。

【0273】

これらの項目は、最近３０日間の負の感情、および煩わしい問題または苦痛を生じる問題について質問するものである。ＦＳＤＳ（登録商標）（１２項目版）の信頼性および妥当性は、性機能のある女性および性機能障害の女性の種々のサンプルで評価された。このＦＳＤＳ（登録商標）では、結果は一次元因子構造、高度の内的整合性、および再検査信頼性を示した。ＦＳＤＳ（登録商標）は、３回の妥当性試験のそれぞれで、性機能障害の女性と性機能のある女性との間で高度の識別を示した。オランダサンプルでの結果は、ＦＳＤＳの一次元構造ならびにその信頼性および精神測定的妥当性を裏付けた（ｔｅｒ Ｋｕｉｌｅ，Ｂｒａｕｅｒ，＆ Ｌａａｎ，２００６)。妥当性確認済みのＦＳＤＳ（登録商標）に追加設問（設問１３）が加えられた。この設問は、特に性的欲求に関連する苦痛に関するものである。性的苦痛の最大レベルを示すＦＳＤＳ−Ｒ（登録商標）の最大総スコアは「５２」である。ＦＳＤＳ−Ｒ（登録商標）総スコアと設問１３スコア単独の両方を分析する。

【0274】

性的満足指数（ＩＳＳ）
女性の性的満足のレベルが性的満足指数（Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ）により評価される（ＩＳＳ； Ｈｕｄｓｏｎ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ，＆ Ｃｒｏｓｓｃｕｐ． １９８１）。この２５項目の質問紙は、被験者に自分の性的関係の様々な側面を評価してもらうものであり、０〜１００の範囲となる合計スコアが導き出される。高いスコアほど大きな性的満足に相当する。この尺度は、様々なサンプルで良い面、すなわち、収束的および識別的妥当性を有することが示されている。項目例としては、「自分のパートナーは自分達の性生活を楽しんでいると感じる」、「セックスはすばらしいものだと思う」、および「自分のパートナーは大変性的活力に満ちている」などである。本試験のため、このＩＳＳをオランダ語に翻訳する。

【0275】

ＳＤＩ−ＩＩ
女性の性的欲求のレベルが性的欲求尺度（Ｓｅｘｕａｌ Ｄｅｓｉｒｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ−ＩＩ）（ＳＤＩ−ＩＩ； Ｓｐｅｃｔｏｒ，Ｃａｒｅｙ，＆ Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ． １９９６）によって評価される。このＳＤＩ−ＩＩは、２本の７項目自記式尺度、すなわち、パートナーとの性行為に対する個人の欲求を評価する二者性的欲求尺度（Ｄｙａｄｉｃ Ｓｅｘｕａｌ Ｄｅｓｉｒｅ ｓｃａｌｅ）と、自己性愛的性行為に対する個人の欲求を評価する個人性的欲求尺度（Ｓｏｌｉｔａｒｙ Ｓｅｘｕａｌ Ｄｅｓｉｒｅ ｓｃａｌｅ）からなる。この２本の各尺度は内部一致していた（クロンバックのα：二者尺度＝０．８６；個人尺度＝０．９６）。

【0276】

性的興奮／性的抑制（ＳＥＳＩＩ−Ｗ）
女性用性的抑制／興奮尺度（Ｓｅｘｕａｌ Ｄｅｓｉｒｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｆｏｒ ｗｏｍｅｎ）（ＳＥＳＩＩ−Ｗ； Ｇｒａｈａｍ，Ｓａｎｄｅｒｓ，＆ Ｍｉｌｈａｕｓｅｎ． ２００６）を用い、性的興奮と性的抑制に関する個人の傾向を評価する。これは、性的抑制および性的興奮に影響を及ぼし得る刺激状態、または興奮性および抑制についての一般陳述に触れた３６項目からなる。これらの指示は、その時の最も典型的な反応であると思われるもの、またはその項目が自分に当てはまらない場合には、自分が反応することをどう思うかを報告してもらうというものである。項目は「全く同意できない」から「非常に同意できる」までの４点リッカート評定尺度で評価する。ＳＥＳＩＩ−Ｗは８つの低次因子を含み、それらは２つの高次因子、すなわち、性的興奮および性的抑制に負荷をかける。この質問紙は良好な再検査信頼性と収束的および識別的妥当性を示し、性的興奮および性的抑制は比較的独立した因子であると思われる。この一覧は既にオランダで使用されているが、精神測定的特性はまだ検討されていない。

【0277】

有効性薬力学的試験
コンピュータ検査
単一標的潜在的連合課題（Ｓｉｎｇｌｅ ｔａｒｇｅｔ Ｉｍｐｌｉｃｉｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ）（ＳｔＩＡＴ）：
Ｗｉｇｂｏｌｄｕｓら（２００５）に従い、本試験に用いるｓｔＩＡＴは、被験者の、性的刺激との感情的連合を評価するように設計されている（Ｂｒａｕｅｒ，ｖａｎ Ｌｅｅｕｗｅｎ，Ｊａｎｓｓｅｎら，投稿中）。被験者に、性行為を描写する画像（すなわち、標的刺激）および「ポジティブ」または「ネガティブ」な意味を表す言葉（すなわち、属性刺激）を、キーボード上の左または右応答キーだけを押すことにより、できるだけ速やかに適当な上位カテゴリー（すなわち、「セックス」、「ポジティブ」、「ネガティブ」）に分類するように指示する。これらのカテゴリーに用いるこれらのラベル（セックス、ポジティブ、ネガティブ）は、常にコンピュータスクリーンに表示されている。ｓｔＩＡＴは、練習ブロックと試験ブロックの組合せからなる（詳細な方法論は、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，ＭｃＧｈｅｅ ＆ Ｓｃｈｗａｒｔｚ． １９９８を参照）。試験ブロックは、試験の「不一致」ブロック１つと「一致」ブロック１つからなる。不一致ブロックでは、「セックス」と「ネガティブ」が１つのキーに、そして、「ポジティブ」が他方のキーに配置されるが、一致ブロックでは、「セックス」と「ポジティブ」が同じキーに、そして、「ネガティブ」が他方のキーに配置される。これら２つの試験ブロック間の反応時間の違いは、セックスがポジティブまたはネガティブのいずれとより強く結びついているかを表すと予想される。一致ブロックの応答が速ければ（他方のブロックに比べて）、ポジティブとセックスの間の結びつきがより強いことを表し、不一致ブロックの応答が速ければ、ネガティブとセックスの間の結びつきがより強いことを表す。応答キーを共有する標的−属性の組合せ（すなわち、ブロック順序）、および左または右キーの応答要件は釣り合いが取れるようにする。各批判ブロックは４０の設問からなり、その応答は２つの応答キーに等分した。標的カテゴリーは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｐｉｃｔｕｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ （ＩＡＰＳ； Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｅｍｏｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ，１９９５）から得た、下記の番号：４８００、４６５２、４６５８、４６５９、および４６７２の５例の性的画像刺激からなる。属性カテゴリーは、一般にポジティブな言葉２０語と一般にネガティブな言葉２０語からなり（Ｄｏｔｓｃｈ ＆ Ｗｉｇｂｏｌｄｕｓ，２００８； Ｄｏｔｓｃｈ，Ｗｉｇｂｏｌｄｕｓ，Ｌａｎｇｎｅｒら，２００８）、従って、セックスとのより包括的な感情的連合を表す。これらの言葉は長さおよび頻度を管理した。妥当性に関して、ｓｔＩＡＴの強度は二律背反カテゴリーによる効果量の高さにあり、多くの場合、反応時間が遅くなる（考慮すべきいくつかの可能性があるので、カテゴリー化の判断には努力を要する）。

【0278】

画像連想課題（Ｐｉｃｔｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ）（ＰＡＴ）
ｖａｎ Ｌｅｅｕｗｅｎ ａｎｄ Ｍａｃｒａｅ （２００４）により開発されたこの課題は、感情的プライミング課題（例えば、Ｂａｒｇｈ，Ｃｈａｉｋｅｎ，Ｇｏｖｅｎｄｅｒら，１９９２； Ｆａｚｉｏ，Ｓａｎｂｏｎｍａｔｓｕ，Ｐｏｗｅｌｌら，１９８６； Ｈｅｒｍａｎｓ，Ｄｅ Ｈｏｕｗｅｒ，＆ Ｅｅｌｅｎ，１９９４）に基づくものであり、この感情プライミング課題では、ターゲットワードの前に、そのターゲットワードのカテゴリー化速度に影響を及ぼす別の言葉または画像がくる。しかしながら、ＰＡＴでは、ターゲットワードと画像が同時に現れる。本試験に用いるＰＡＴでは、被験者に、性的な画像またはニュートラルな画像と重ね合わせてポジティブな単語またはネガティブな単語を示す（Ｂｒａｕｅｒ，ｖａｎ Ｌｅｅｕｗｅｎ，Ｊａｎｓｓｅｎら，投稿中)。被験者には、２つのコンピュータキーのうち１つを押すことによって、それらの言葉をポジティブまたはネガティブとしてできるだけ速くカテゴリー化するように指示する。さらに被験者に、背景画像はこの課題には重要でなく、画像刺激が属するカテゴリー（性的、ニュートラル）は問題にしないので背景画像に注意を払うことなく、スクリーンに現れた言葉に集中するように指示する。従って、このＰＡＴでは、作業性能に対する画像背景刺激の感情価の無意識な影響を捉える。それらの言葉（ポジティブまたはネガティブ）に対して適正な応答を選択する時間は、その言葉の価数と背景画像（性的またはニュートラル）の価数との間の合致に左右され、それにより、被験者にとっての画像の価数が間接的に明らかとなる。言葉のカテゴリーはポジティブな言葉１０語とネガティブな言葉１０語からなる。ｓｔＩＡＴの場合、一般的なポジティブな単語およびネガティブな単語（例えば、平和、尊敬、戦争、敵意）が選択されるが、ＰＡＴは、言葉の内容と性的画像によって誘発される内容との概念的重なりを作り出すために、性的状況に適用できるがもっぱら性体験に言及しないポジティブな単語およびネガティブな単語（例えば、楽しい、すばらしい、不潔、嫌悪）からなる。これらの言葉はオランダでのパイロット試験から採用し、その試験では、女性被験者（Ｎ＝２０）に各ポジティブな単語およびネガティブな単語について７点リッカート尺度で、それがそれぞれポジティブまたはネガティブな性的状況をどれだけ描写したかを示してもらった（Ｂｒａｕｅｒ ＆ Ｌａａｎ，２００８）。予測による応答を回避し被験者に確実に画像に目を移動させるようにするために、これらの言葉は画像上の無作為化された４箇所のうち１箇所に現れる。性的画像は、性交疼痛症の女性における性的刺激との潜在的連合に関する別の試験から採用した（Ｂｒａｕｅｒ，ｄｅ Ｊｏｎｇ，Ｈｕｉｊｄｉｎｇら，２００９）。これらの画像は様々な性行為を示す（例えば、キス、クニリングス、フェラチオ、性交）。各性的画像を基に、性的画像をスクランブルさせてニュートラルな刺激を残すことによって対照画像を作成した。画像は全て６００×４８０ピクセルに標準化し、明るさとコントラストを合わせる。各刺激は、被験者が判断を下すまでまたは３，０００ｍｓが経過するまでスクリーンに留まる。１０回の練習設問の後、８０回の設問を提示する。各言葉は性的画像およびニュートラルな画像と無作為に対を作るので、ポジティブな単語と性的画像、ネガティブな単語と性的画像、ポジティブな単語とニュートラルな画像、ネガティブな単語とニュートラルな画像という４つの異なる組合せができ、それぞれ２０回提示する。設問の提示順序は被験者内で釣り合いが取れるようにし、応答キーの配置（すなわち、ポジティブ／ネガティブまたはネガティブ／ポジティブ）は被験者間で釣り合いが取れるようにする。コンピュータが各応答の精度と待ち時間を記録する。妥当性については、ＰＡＴの強度は、ｓｔＩＡＴの場合と同様に、同時に異なる刺激カテゴリーに注意を払う必要があるために、あり得る解釈の偏りに対する感度が低いということである。

【0279】

ドット探査課題（Ｄｏｔ ｐｒｏｂｅ ｔａｓｋ）（ＤＯＴ）
ドット探査課題（ＤＯＴ）は、性的およびニュートラルな視覚刺激に対する注目選択を評価する。この課題では、被験者は、コンピュータスクリーン上で横に並んだ２つの画像を５００ｍｓ間見せられる。これら２つの画像が消える際に、それらの画像のうち一方の代わりに、小さいなドットで表された標的刺激が現れる。被験者には、そのドットの場所（側）を示してもらう。１）ニュートラルとニュートラル、２）ニュートラルとセックス、ニュートラルの下にドット、３）ニュートラルとセックス、セックスの下にドット、３つのカテゴリーに関して平均ＲＴを算出する。ある種の刺激の代わりにドットが現れる場合に反応時間が速ければ、これは注意の偏りを示す。

【0280】

精神生理学的検査
性器応答（ＶＰＡ）
精神生理学的検査は、性器応答（膣脈振幅）の評価と、自己誘発性エロティック空想（３分）、低強度エロティックフィルムクリップ（５分）、および高強度エロティックフィルムクリップ（５分）に対する性的過程の主観的な性的興奮の評価からなる（Ｌａａｎら，準備中）。これらのエロティック状態は、被験者をベースラインに戻らせるための集中的課題（簡単な計算問題）を完了する間の、刺激間の様々な間隔によって分断される。エロティック刺激検査には、ベースラインレベルを確立するために８分のニュートラルなフィルムが先行する。ＶＰＡは、Ｓｉｎｔｃｈａｋ ａｎｄ Ｇｅｅｒ （１９７５）が最初に開発した器具を基にＢｅｒｔ Ｍｏｌｅｎｋａｍｐ （Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｕｐｐｏｒｔ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）が開発した膣フォトプレチスモグラフィーを用いて測定される。光源（３ｍｍ ＬＥＤ、λ＝６２０ｎｍ）および光センサー（Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＳＬ２５０）は１００バッチで生産し、これにより、本明細書で使用される全てのフォトプレチスモグラフィーはほぼ等しい電子工学的特徴を有することになる。信号調整増幅器は、１２ｄＢ／オクターブ、０．７Ｈｚフィルターを用いて、直流成分からＶＰＡを分離する。ＶＰＡのさらなる濾波は、２４ｄＢ／オクターブ、０．４Ｈｚハイパスである。ＶＰＡ信号は、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標） ２０００ ＰＣシステム上で実行されるＫｅｉｔｈｌｅｙ ＫＰＣＩ３１０７ Ａ／Ｄコンバーターを用いて１００Ｈｚでデジタル化される。探針の深さおよび光源の向きは、光センサーの５ｃｍ以内でケーブルに取り付けられた装置（９×２ｃｍのＦＤＡ承認パースペクスプレート）により制御される。被験者に、この探針をプレートが陰唇に触れるまで挿入するように指示する。探針およびプレートは、標準的な部門プロトコルに従って滅菌する。

【0281】

性的感情および情動（ＳＡＱ）
エロティック刺激の前と直後に被験者は、性的興奮（クロンバックのα＝０．８７）；性器感覚（クロンバックのα＝０．９６）；官能性（クロンバックのα＝０．７３）；ポジティブな情動（クロンバックのα＝０．９３）；およびネガティブな情動（クロンバックのα＝０．６５）の５つの尺度からなる、性的刺激中の性的感情および情動を評価する質問紙に書き込む。各設問は、「フィルムの間、私は次のように感じた」という文が前にあり、その後、例えば、快感；困惑；性器脈動または拍動；性的に興奮したなどのポジティブ、ネガティブ、肉体的または性的な体験が記載される。これらの項目は、１（全くない）から７（強い）の尺度で評価される。

【0282】

急性女性性的欲求（ＡＦＳＤＱ）
精神生理学的検査の前後に被験者は急性女性性的欲求質問紙（Ｌａａｎ，Ｈｅｉｍａｎ、未発表）に書き込む。この質問紙はエロティック刺激への性的関心を評価し、後天的ＨＳＤＤを有する女性と性機能のある対照を識別するために示されたものである（Ｌａａｎら，準備中）。

【0283】

統計学的方法
薬物動態パラメータの算出
・実測値からＣ_ｍｉｎ、Ｃ_ｍａｘ、およびｔ_ｍａｘを採取する。これらの値を、治療対象のテストステロン投与時間に対して求める。
・濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を、台形公式を用いて０〜２４時間の時間間隔ならびにＢＩＤ投与間隔で推定する。
・本発明のテストステロンゲル製剤およびプラセボの１日目の晩投与後と、本発明のテストステロンゲル製剤、プラセボおよびイントリンサ（登録商標）パッチ（１日目に適用された）の３日目の晩投与後のＰＫ評価−ＡＵＣ、総および遊離テストステロン、ＤＨＴ、エストラジオール、ＳＨＢＧの濃度。Ｃ_ａｖｇ、Ｃ_ｍｉｎ、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、ＰＴＦ、およびＰＴＳの分析。Ｃ_ａｖｇは１２時間ならびに適当であればτで算出する。イントリンサ（登録商標）に対する被験者では、２４時間算出を行う。
・投与間の平均濃度（Ｃ_ａｖｇ）はＡＵＣから、下式：Ｃ_ａｖｇ＝ＡＵＣ_０-τ／τ（ここで、τ＝投与間時間）を用いて算出する。
・ピーク値トラフ値変動（Ｐｅａｋ Ｔｒｏｕｇｈ Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）（ＰＴＦ)およびピーク値トラフ値振幅（Ｐｅａｋ Ｔｒｏｕｇｈ Ｓｗｉｎｇ）（ＰＴＳ）は次のように算出する。
ＰＴＦ＝（Ｃ_ｍａｘ−Ｃ_ｍｉｎ）／Ｃ_ａｖｇ
ＰＴＳ＝（Ｃ_ｍａｘ−Ｃ_ｍｉｎ）／Ｃ_ｍｉｎ
・血漿テストステロン濃度が７０ｎｇ／ｄｌの基準範囲を上回るパーセント時間、その範囲内あるパーセント時間、および下回るパーセント時間を算出する。

【0284】

薬力学的データの統計分析
ｓｔＩＡＴ：
不適当応答を分析から除外する。さらに、３００ｍｓより短いまたは３０００ｍｓより長いＲＴも分析から除外する。ｓｔＩＡＴデータに関しては、Ｗｉｇｂｏｌｄｕｓ、Ｈｏｌｌａｎｄ ＆ ｖａｎ Ｋｎｉｐｐｅｎｂｅｒｇ （２００５）の後に、各被験者について、一致ブロックおよび不一致ブロックの属性項目に対する適正な応答の潜時応答中央値が用いられる。この後、これら２つの試験ブロックの反応時間中央値が相互に差し引かれて、ｓｔＩＡＴ効果が得られる（すなわち、ｓｔＩＡＴ効果＝中央値（セックス／ネガティブ）−中央値（セックス／ポジティブ））。ネガティブなｓｔＩＡＴ効果は、性的刺激との比較的強いネガティブな結びつきを示す。

【0285】

ｓｔＩＡＴ効果は、固定因子として処置、群（ＨＳＤＤおよびＳＡ）および処置×群の相互作用を用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0286】

ＰＡＴ：
適正な応答の潜時応答中央値は、ｖａｎ Ｌｅｅｕｗｅｎ ａｎｄ Ｍａｃｒａｅ （２００４）に従って算出する。ポジティブな単語およびネガティブな単語に対するベースライン反応に関して補正を行うために、性的画像に重ね合わせたポジティブな単語に対するＲＴから性的画像に重ね合わせたニュートラルな語に対するＲＴを差し引くことによって差のスコアを算出する。同じことを性的画像とニュートラルな画像に重ね合わせたネガティブな単語についても行う（すなわち、セックス／＋＝ＲＴ（セックス／ポジティブな単語）−ＲＴ（ニュートラル／ポジティブな単語）およびセックス／−＝ＲＴ（セックス／ネガティブな単語）−ＲＴ（ニュートラル／ネガティブな単語。セックス／＋＜セックス／−＝セックスとの無意識下のポジティブな結びつき）。

【0287】

これら２つのＰＡＴ変数（ＲＴポジティブおよびＲＴネガティブ）を、固定因子として処置、群（ＡＮＯＲ）および群×処置を用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0288】

ＤＯＴ：
各被験者について、セックスの下にドットを付したニュートラル・セックスカテゴリーに対する平均ＲＴとニュートラルの下にドットを付したニュートラル・セックスカテゴリーに対する平均ＲＴの間の差を算出してＤＯＴ効果を得る（すなわち、ＤＯＴ効果＝ニュートラルの下にドットを付したニュートラル・セックスの平均−セックスの下にドットを付したニュートラル・セックスの平均）。ＤＯＴスコアが高いほど、性的刺激に対して相対的に強い注意を示す。

【0289】

ＤＯＴ効果を、固定因子として処置、群（ＡＮＯＲ）および処置×群の相互作用を用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0290】

ＶＰＡ：
Ｂｅｒｔ Ｍｏｌｅｎｋａｍｐ（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｕｐｐｏｒｔ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）により開発されたコンピュータプログラムで行ったＶＰＡの人工的削除後に、各残留脈動に関してパルスピーク／トラフ振幅を算出する。いくつかの条件：ニュートラルフィルム（８分）、自己誘発性エロティック空想（３分）、低強度エロティックフィルムクリップ（５分）および高強度エロティックフィルムクリップ（５分）の間、３０秒ごとにＶＰＡの平均を求める。全ての条件を、鼻腔ゲル適用の０．５時間後に１回と鼻腔ゲル適用の４．５時間後に１回の、２回申し入れる。

【0291】

エロティックな空想、低強度フィルムおよび高強度フィルムの間のＶＰＡを個別に分析し、異なる瞬間（投与０．５時間後と４．５時間後）も個別に分析すると、６種の分析となる。ある条件およびある瞬間のＶＰＡは、固定因子として処置、群（ＡＮＯＲ）、時間、群×処置、処置×時間、および変量因子として被験者、ならびに共変量としてニュートラルフィルムの間の平均ＶＰＡスコアを用いた混合モデル分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0292】

ＳＡＱ：
５つのＳＡＱ尺度のそれぞれについて、ある条件およびある瞬間の平均応答を、因子として処置、群（ＡＮＯＲ）および群×処置を用い、共変量として性的刺激前のスコアを用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0293】

ＡＦＳＤＱ：
ある瞬間の、エロティック刺激後のＡＳＦＤＱスコアを、因子として処置、群（ＡＮＯＲ）、および群×処置、ならびに共変量として性的刺激前のスコアを用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。

【0294】

分散分析の要件を満たすために必要であれば、データを対数変換する。結果は、逆転換して変化率％として報告する。

【0295】

最小二乗平均のグラフは時間×処置を評価し、それぞれ最高および最低プロファイルの上限および下限９５％信頼区間を示すエラーバーとともに示す。対比の最小二乗平均を表にする。

【0296】

記載のモデルに従い、所与のデータを用いて分析が実施できない場合には、分析を調整する。有用であると思われる場合には、追加の探査分析を行う。

【0297】

安全性データの統計分析
鼻の耐用性：鼻の耐用性データを要約表に示す。統計分析は行わない。

【0298】

バイタルサインおよび臨床検査パラメータ：
全ての臨床検査値とベースラインからの変化をまとめた表を各処置群について示す。パラメータが基準範囲の±２０％である場合、これらの所見の臨床的有意性が評価される。

【0299】

この分析の結果を図２、３および７、８に示す。図３、９〜１１は、無オルガズム症またはＨＳＤＤを有すると診断された被験者における本発明のテストステロンゲル鼻腔製剤の効果間の結果を示す、または比較したものである。

【0300】

実施例９
５３人の無オルガズム症女性および本発明の３種の異なるテストステロン生体接着性ゲル製剤（実施例１〜５で報告されるように、ゲル製剤の０．１５重量％、０．４５重量％および０．６重量％のテストステロン）に関する薬物動態（「ＰＫ」）および薬力学的（「ＰＤ」）試験
目的：
図１４に示されるように、このＰＫおよびＰＤ試験は、無オルガズム症を有する女性において、プラセボとの比較により、本発明の各テストステロン生体接着性ゲル製剤（実施例１〜５で報告されるように、ゲル製剤の０．１５重量％、０．４５重量％および０．６重量％のテストステロン）の単回投与後の、血清テストステロン薬物動態プロファイルと、膣脈振幅（「ＶＰＡ」）の尺度となる薬力学的応答を評価することである。

【0301】

方法：
このプラセボおよび実薬対照ＰＫおよびＰＤ試験には、合計１２人の無オルガズム症を有する女性（ｎ＝１２）が含まれる。各女性は、異なる４日に、単位用量シリンジによって各鼻孔に１００μｌの４種の異なる単回鼻腔内用量を投与される（すなわち、この試験の１２人の女性は各々、ＴＢＳ−２高用量（１．２ｍｇ−０．６重量％テストステロン−０．６ｍｇ／１００μｌ／鼻孔）、ＴＢＳ−２中用量（０．９ｍｇ−０．４５重量％テストステロン−０．４５ｍｇ／１００μｌ／鼻孔）またはＴＢＳ−２低用量（０．３ｍｇ−０．１５重量％テストステロン−０．１５ｍｇ／１００μｌ／鼻孔）およびプラセボＴＢＳ−２（無オルガズム症コホート）を投与される。鼻腔内投与後、最初の１２時間の間に各女性からＰＫ血清アンプルを頻繁に採取する。初期の薬力学的有効性は、膣脈振幅（ＶＰＡ）を用いて調査する。ＶＰＡは、膣への血流（充血）の指標である。安全性は、ＰＫおよびＰＤ試験期間を通してモニタリングする。

【0302】

結果：
ＰＫ結果は、用量レベルの上昇に伴って血漿テストステロンレベルの上昇が起こることを示す。図１４参照。投与から０〜１２時間後の血漿テストステロンの平均濃度は：（ａ）ＴＢＳ−２高用量（１．２ｍｇ−０．６重量％テストステロン−０．６ｍｇ／１００μｌ／鼻孔）−投与から最初の約１００分後で約７０ｎｇ／ｄＬ、投与から最初の約２５０分後で約５０ｎｇ／ｄＬ、投与から約３５０分以降で約４０ｎｇ／ｄＬ；（ｂ）ＴＢＳ−２中用量（０．９ｍｇ−０．４５重量％テストステロン−０．４５ｍｇ／１００μｌ／鼻孔）−投与から最初の約２５分後で約５５ｎｇ／ｄＬ、投与から最初の約２５０分後で約３５ｎｇ／ｄＬ、投与から約３５０分以降で約３５〜３０ｎｇ／ｄＬ；および（ｃ）ＴＢＳ−２低用量（０．３ｍｇ−０．１５重量％テストステロン−０．１５ｍｇ／１００μｌ／鼻孔）−投与から最初の約１００分後で約２８ｎｇ／ｄＬ、投与から最初の約２５０分後で約２３ｎｇ／ｄＬ、投与から約３５０分以降で約２０ｎｇ／ｄＬである。

【0303】

３つのＴＢＳ−２有効成分含量それぞれの単回投与後のテストステロンについてのテストステロンＣ_ｍａｘおよびＣ_ａｖｇは、女性の正常テストステロン血清レベルを超えない（３〜８０ｎｇ／ｄＬ）。

【0304】

全てのＴＢＳ−２有効成分含量で、単回投与後、テストステロンレベルはベースラインに戻る。

【0305】

本試験のＰＤ側面に関しては、投与後０．５時間および４．５時間の時点において、プラセボに対し、各ＴＢＳ−２有効成分含量について、女性のＶＰＡ応答に有利な統計的有意差がある。

【0306】

結論：
現在のところ考えられるのは、本発明のＴＢＳ−２経鼻用テストステロン生体接着性ゲルは、（ｉ）ｐｒｎ方式で、すなわち、必要に応じて、特有の方法で摂取することができ、（ｉｉ）理想的な安全性プロファイルを有し、すなわち、アンドロゲン関連の副作用がないものと思われ、テストステロン薬物負荷が低く、（ｉｉｉ）テストステロン移行のリスクを与えないということである。

【0307】

実施例１０
５６人の無オルガズム症を有する女性の振動触覚刺激試験（「ＶＴＳ」）
目的：
５６人の無オルガズム症を有する女性において、高用量ＴＢＳ−２（実施例１〜５で報告されるように、１．２ｍｇ−０．６重量％テストステロン−０．６ｍｇ／１００μｌ／鼻孔）の単回投与が及ぼす、投与後０．５時間、２．０時間、４．０時間および８．０時間の時点でのオルガズムへの影響を検討すること。この試験のもう１つの目的は、ＴＢＳ−２鼻腔内投与後のオルガズムまでの時間およびオルガズムの質を評価することである。さらに、このＶＴＳ試験の目的は、高用量ＴＢＳ−２が興奮、官能性および性器刺激に及ぼす影響を判定すること、ならびに安全性を評価することである。図１５参照。

【0308】

方法：
このＶＴＳ試験は、視覚による性的刺激と組み合わせた振動触覚刺激を用いた、単一施設、無作為化、単盲検、プラセボ対照、５群並行群間試験である（ｎ＝５６）。図１５参照。

【0309】

このＶＴＳ試験プロトコルに従って、各女性に高用量ＴＢＳ−２（１．２ｍｇ−０．６重量％テストステロン−０．６ｍｇ／１００μｌ／鼻孔）の鼻腔内単回投与を行う。

【0310】

このＶＴＳ試験についての人口統計を示す。図１５参照。
・５９人の女性を無作為化し、５６人が試験を完了した
・３人は全てプロトコル違反のために脱落
・平均年齢２７．８歳
・８７．５％が原発性無オルガズム症、１２．５％が続発性無オルガズム症
・無作為化された被験者全員が結婚生活の質と抑鬱（Ｍａｒｔｉａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）の参加基準を満たした
・３％の患者（９７人中３人）は来院２の際にオルガズムのために除外した

【0311】

結果：
図１６に示されるように、プラセボと比べて、高用量ＴＢＳ−２による治療を受けた女性にオルガズムの報告が多い。実際には、治療期後４週間の間に、プラセボを受けた女性ではオルガズムがなかったのに対し、高用量ＴＢＳ−２による治療を受けた女性８人は合計８回のオルガズムを報告している。治療期については、プラセボを受けた女性では２回のオルガズムであったのに対し、高用量ＴＢＳ−２による治療を受けた女性８人は合計４回のオルガズムを報告している。図１６参照。

【0312】

さらなるＶＴＳ試験結果と所見として以下のものがある。
・オルガズムまでの時間は、高用量ＴＢＳ−２の投与後１２．１７分から１８．２２分までの範囲である。
・ＴＢＳ−２の投与を受けた女性によるオルガズムは、プラセボの投与を受けた女性によるオルガズムと比べて、心地よく強いことが報告されている。
・プラセボと比べて、ＴＢＳ−２女性に興奮が大きいという報告が多い（１６．７％に対して８３．３％）。図１７および図１８参照。
・ＴＢＳ−２女性は性欲の高まりを報告している（ＡＦＳＤＱスコア）。これについても図１７および図１８を参照。
・ＴＢＳ−２では刺激に対する陽性応答がより顕著である。図１８参照。
・実施例９で報告したように、ＴＢＳ−２高用量、中用量および低用量とプラセボとの間ではＶＰＡに統計的有意差がある（ベースラインからの平均変化）。
・総テストステロンレベルは正常値の上限まで上昇する（平均約６６．７ｎｇ／ｄＬ）。
・平均遊離テストステロンレベルは約６．３５ｐｇ／ｍＬである（長期治療では約３．１〜４．０ｐｇ／ｍＬに達する）。
・他の所見−患者のフィードバック
（ａ）女性は在宅設定を好む
（ｉ）病院設定、試験者について考え、集中できない
（ｉｉ）その設定のため、まだ少し緊張がある
（ｉｉｉ）在宅がよりよい設定である
（ｉｖ）在宅では、よりリラックスする
（ｖ）姿勢による運動制限が少ない
（ｂ）一部の女性にとって重要なパートナーの関与
（ｉ）実生活のパートナーを伴うほうがよいと思われる
（ｉｉ）彼が（パートナー）でありその場にいないことに罪の意識を感じた
（ｉｉｉ）男性を伴うほうがよい

【0313】

安全性：
・重篤な有害事象なし
・合計１８例の有害事象が報告された
（ｉ）軽度で、試験終了により消散
（ｉｉ）５例は治験薬との関連なし
（ｉｉｉ）３例は原因不明（関連の可能性あり）
（ｉｖ）進行中の治療と有害事象との関連なし
（ｖ）プラセボでは、有害事象を報告した女性は５０％であったのに対し、ＴＢＳ−２では１９．１％であった
・内分泌学的結果（ＳＨＢＧ、アルブミン、ヘモグロビン(Hemogolobin)）に差はない

【0314】

結論
・適切な陰核刺激だけでは無オルガズム症を治療するには十分でない
・実施例１０および実施例１１のデータは、効果的な刺激に加えてのＴＢＳ−２薬剤介入の奏功を示している
・ＴＢＳ−２データは、投与後２時間〜８時間の間の陽性応答を示す
・ＴＢＳ−２は、ｐｒｎを投与した場合、女性の性的応答を誘発、増強すると考えられる
・ＴＢＳ−２は、総テストステロンレベルおよび遊離テストステロンレベルを正常範囲に維持すると考えられる
・ＴＢＳ−２は安全であると考えられ、長期テストステロン治療で一般的に見られる有害事象は認められない
・快適な環境（在宅設定）とパートナーの相互作用がオルガズム達成の一端を果たし得る

【0315】

実施例１１
１．表題
健康な閉経前女性被験者における３つの用量レベルでの鼻腔内テストステロンゲル（ＴＢＳ−２）の非盲検単回および多回投与
２．概要
主要目的は、６００μｇ、１２００μｇおよび１８００μｇの用量でのＴＢＳ−２の鼻腔内アプリケーションの単回投与後、ならびに１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）で３日間与える１２００μｇのＴＢＳ−２の多回投与後に得られる薬物動態（ＰＫ）プロファイルによって、総テストステロンのバイオアベイラビリティを評価することである。ＴＢＳ−２は生体接着性鼻腔内テストステロンゲルである。

【0316】

副次目的は、６００μｇ（０．２４％）、１２００μｇ（０．４８％）および１８００μｇ（０．７２％）の用量でのＴＢＳ−２の鼻腔内アプリケーションの単回投与後、ならびに３日間（最初の２日間はｔ．ｉ．ｄ．、３日目は朝に１回）与える１２００μｇ（０．７２％）ＴＢＳ−２の多回投与後に得られるＰＫプロファイルによって、遊離テストステロン、ジヒドロテストステロン、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）およびエストラジオールのバイオアベイラビリティを評価すること、ならびにＴＢＳ−２の安全性を評価することである。

【0317】

Ａ．治験方法
これは健康な正常月経周期の成人女性におけるＴＢＳ−２の安全性、忍容性およびＰＫを評価するために設計された、単一施設、無作為化、非盲検並行群間第Ｉ相試験であった。被験者は、１期の間に３つの治療群（コホート１、コホート２またはコホート３）の１つに１：１：１で無作為に割り付け、６００μｇ、１２００μｇまたは１８００μｇ用量でのＴＢＳ−２の鼻腔内アプリケーションの単回投与（鼻孔当たり３００μｇ、６００μｇおよび９００μｇの単回投与）を行った。１期の終わりに、これら３つのコホートから抽出した、本試験の多回投与部分を続ける意思がありかつそれが可能である、合計８人の被験者を選んで２期に参加させた。２期では、被験者に１２００μｇ ＴＢＳ−２（鼻孔当たり６００μｇ）のｔ．ｉ．ｄ．２日間と３日目の朝に１回の投与を行った。被験者は、１期での投与の３週間前まで適格性についてのスクリーニングを受け（来院１）、投与前日の７時に臨床研究施設（ＣＲＵ）へ収容された（来院２、１日目）。２日目に、被験者はＴＢＳ−２の単回投与を受け、安全性モニタリングとＰＫ評価のために投与後７２時間ＣＲＵに残った（４日目）。２期では、被験者は投与当日の７時にＣＲＵへ収容された（来院３、１日目）。１日目と２日目に、被験者に８時（±３０分）、１６時（±３０分）および２４時（±３０分）にＴＢＳ−２を投与した。３日目に、被験者に８時（±３０分）にＴＢＳ−２を投与した。

【0318】

１期では、テストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）およびエストラジオールのベースライン濃度の決定のための血液サンプルを、１日目の７時４５分と、その後、８時を基準に１５分、３０分および４５分の時点と、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間および２３．５時間の時点で採取した。テストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの血漿濃度の決定のための血液サンプルは、拘束期間の間、２日目（投与後１５分、３０分および４５分と、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間および２０時間）および３日目（投与後２４時間、３２時間、４０時間および４８時間）に採取した。

【0319】

２期では、テストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ＤＨＴおよびエストラジオールのベースライン濃度の決定のための血液サンプルを、７時４５分（すなわち、治験薬投与１５分前）に採取した。テストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの濃度の決定のための血液サンプルは、拘束期間の間、１日目（投与前［投与１５分前］と１５時４５分および２３時４５分）、２日目（１５時４５分および２３時４５分）、３日目（１５分、３０分および４５分と、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間および２０時間）および第４日（２４時間、３２時間、４０時間および４８時間）に採取した。

【0320】

本試験中に行った他の評価には、有害事象（ＡＥ）のモニタリング、臨床検査値の評価（化学［ホルモンプロファイルを含む］、血液学および尿検査）、バイタルサインの評価（収縮期および拡張期血圧［ＢＰ］、心拍数［ＨＲ］、呼吸数［ＲＲ］および体温）、ならびに身体検査を含んだ。加えて、耳鼻咽喉科学的検査所見、１２誘導心電図（ＥＣＧ）測定値、病歴および併用薬の使用を記録した。

【0321】

Ｂ．被験者数（計画時および分析時）
計画時：合計２４人の被験者を登録するように計画した。
登録時：合計２４人の被験者を登録し、１期での治療に、コホート１に８人、コホート２に８人、コホート３に８人と、無作為に割り付けた。これら３つのコホートからサンプリングした、本試験の多回投与部分を続ける意思がありかつそれが可能である、合計８人の被験者を選んで２期に参加させた。
分析時：２４人の被験者全員を安全性分析に含め、２４人の被験者をＰＫ分析に含めた。

【0322】

Ｃ．診断および主要な選択基準
閉経前の、１８歳〜４０歳（両端を含む）の健康な正常月経周期を持ち、体格指数（ＢＭＩ）が１８．５〜３５ｋｇ／ｍ^２（両端を含む）であり、選択基準の全てを満たし、除外基準に該当せず、インフォームド・コンセントが得られた女性を試験に含めた。

【0323】

Ｄ．治験薬、用量および投与方法、バッチ番号
この試験に使用したＴＢＳ−２は、各鼻孔にテストステロン３００μｇの単回鼻腔内用量を送達するための０．２４％テストステロンゲル（コホート１）、各鼻孔にテストステロン６００μｇの単回鼻腔内用量を送達するための０．４８％テストステロンゲル（コホート２［単回投与］および多回投与群）、および各鼻孔にテストステロン９００μｇの単回鼻腔内用量を送達するための０．７２％テストステロンゲル（コホート３）を予め充填したディスペンサーで供給される鼻腔内テストステロンゲルであった。この試験に使用したＴＢＳ−２原薬のロット番号はＩＭＰ１１００８、ＩＭＰ１１００９およびＩＭＰ１１０１０であった。

【0324】

この治験に使用する３種の異なる濃度の製剤の組成は下記のＣＭＣセクションおよび表３．２．Ｐ．１−１−３に示す。

【0325】

Ｅ．治療期間
本試験は、コホート１、コホート２およびコホート３に対して１期間を必要とし、スクリーニング開始から試験後の来院までの各被験者の参加期間はおよそ２５日であった。この試験は、多回投与群に対しては合計３０〜３６日となる２期間を必要とした。

【0326】

Ｆ．評価基準
安全性：安全性は、本試験期間を通して評価し、ＡＥのモニタリング、臨床検査値の評価（化学［ホルモンプロファイルを含む］、血液学および尿検査）、バイタルサイン、ならびに１２誘導ＥＣＧを含めた。身体検査および耳鼻咽喉科学的検査を行い、病歴および併用の使用を記録した。

【0327】

薬物動態：テストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ＤＨＴおよびエストラジオールの血漿濃度の決定のための全血サンプルを特定の時点で採取した。実際のサンプリング時点を記録し、ＰＫ算定に用いた。テストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ＤＨＴおよびエストラジオールの薬物動態パラメータは、データが許容される全ての被験者について、標準的なノンコンパートメント法により算出した。単回投与コホート（コホート１、コホート２、およびコホート３）を追跡する、テストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの血漿濃度について評価するＰＫパラメータとしては、０時間から最終測定可能濃度時間までの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−ｔ）、０時間から無限大時間までの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−∞）、投与後に観察された最高濃度（Ｃ_ｍａｘ）、投与時点に対する観察されたＣ_ｍａｘの時間（ｔ_ｍａｘ）、終末消失速度定数（l_ｚ）および消失半減期（ｔ_１／２）を含んだ。多回投与コホートを追跡するテストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオールの血漿濃度について評価するＰＫパラメータとしては、０時間から投与間隔までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−τ、この場合、τ＝８時間）、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、多回投与の際の投与間隔での最低濃度（Ｃ_ｍｉｎ）、定常状態で投与直前に測定した投与前濃度（Ｃ_ｐｄ）、平均定常状態濃度（Ｃ_ａｖｇ）、ピーク値トラフ値変動％（ＰＴＦ）およびピーク値トラフ値振幅％（ＰＴＳ）を含めた。

【0328】

Ｇ．統計手法
この試験によりＰＫ特性ならびにＴＢＳ−２の安全性および耐用性を評価した。検出力の算出は行わなかった。この試験の症例数は統計的仮説検定に基づいて決定したものではなかった。典型的な初期ＰＫ試験に基づいて、各コホート当たり８人の被験者から、試験の目的を満足するのに十分な臨床情報が得られた。治療群および全体で、各安全性変数についての記述統計量（症例数、平均、中央値、標準偏差［ＳＤ］、最小および最大）を用いることによりデータをまとめた。本試験中の全来院から得られたデータをデータ一覧に示した。

【0329】

５つの分析物（テストステロン［総および遊離］、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロンおよびエストラジオール）についての濃度−時間データを、バリデート済みの検定方法により決定し、ＰＫパラメータを算出した。実際のサンプリング時点を記録し、ＰＫ算定のために、投与からサンプリングまでの実際の経過時間の算出に用いた。各投与は各鼻孔に対して行ったため、投与時間は最初の鼻孔投与の時間とした。ＰＫパラメータの算出前に、投与２４時間前プロファイルから得たベースライン分析物濃度を、投与後の、時間が一致する分析物濃度から差し引いた。

【0330】

ＰＫ集団の各被験者のプロファイルについては、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いることにより各ＰＫパラメータを推定し、データ一覧に示した。記述統計量（平均、ＳＤ、％変動係数［ＣＶ］、信頼区間（ＣＩ）、中央値、最小および最大）を用いることによりデータをまとめ、治療群ごとに示した。ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘの推定値については幾何平均を含め、一部の他のＰＫパラメータにも幾何平均を含めた。ＳＡＳ（登録商標）の一般化線形モデル（ＧＬＭ）手法を用いることにより、自然対数（ｌｎ）変換パラメータＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_０−∞、ＡＵＣ_０−τ、Ｃ_ａｖｇおよびＣ_ｍａｘに対し、また、未変換パラメータｔ_１／２およびλ_ｚに対して、有意水準０．０５で分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行った。ＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_０−∞、ＡＵＣ_０−τおよびＣ_ｍａｘについてはＡＮＯＶＡ残差を用いることにより被験者内ＣＶを算出した。

【0331】

単回投与後の用量線形性（１期）を、ＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_０−∞およびＣ_ｍａｘの自然対数変換後に評価した。

【0332】

ＰＫパラメータについての次の１期比較を行った：
・比較１：６００μｇ（０．２４％）ＴＢＳ−２対１２００μｇ ０．４８％ＴＢＳ−２；
・比較２：６００μｇ（０．２４％）ＴＢＳ−２対１８００μｇ ０．７２％ＴＢＳ−２；
・比較３：１２００μｇ（０．４８％）ＴＢＳ−２対１８００μｇ ０．７２％ＴＢＳ−２。

【0333】

３．表および図の一覧
表９ １：試験スケジュール
表９ ２：薬物動態試料収集のスケジュール
表１１ １：病歴（単回投与集団）
図１９：補正遊離テストステロン濃度の平均値（単回投与集団）
図２０：補正総テストステロン濃度の平均値（単回投与集団）
図２１：補正ジヒドロテストステロン濃度の平均値（単回投与集団）
図２２：補正エストラジオール濃度の平均値（単回投与集団）
図２３：補正ＳＨＢＧ濃度の平均値（単回投与集団）
図２４：観測される遊離テストステロン濃度の平均値（単回投与集団）
図２５：観測される総テストステロン濃度の平均値（単回投与集団）
図２６：観測されるジヒドロテストステロン濃度の平均値（単回投与集団）
図２７：観測されるエストラジオール濃度の平均値（単回投与集団）
図２８：観測されるＳＨＢＧ濃度の平均値（単回投与集団）
図２９：遊離テストステロン血漿濃度の平均値（複数回投与集団）
図３０：総テストステロン血漿濃度の平均値（複数回投与集団）
図３１：ジヒドロテストステロン血漿濃度の平均値（複数回投与集団）
図３２：エストラジオール血漿濃度の平均値（複数回投与集団）
図３３：ＳＨＢＧ血漿濃度の平均値（複数回投与集団）
図３４：遊離テストステロン血漿濃度の平均値とのスパゲッティ濃度のプロット（複数回投与集団）
図３５：総テストステロン血漿濃度の平均値とのスパゲッティ濃度のプロット（複数回投与集団）
図３６：ジヒドロテストステロン血漿濃度の平均値とのスパゲッティ濃度のプロット（複数回投与集団）
図３７：エストラジオール血漿濃度の平均値とのスパゲッティ濃度のプロット（複数回投与集団）
図３８：ＳＨＢＧ血漿濃度の平均値とのスパゲッティ濃度のプロット（複数回投与集団）
表１１ ２２：遊離テストステロンの概要（単回投与集団）
表１１ ２３：総テストステロンの概要（単回投与集団）
表１１ ２４：ジヒドロテストステロンの概要（単回投与集団）
表１１ ２５：エストラジオールの概要（単回投与集団）
表１１ ２６：ＳＨＢＧの概要（単回投与集団）
表１１ ２７：複数回投与プロファイルの遊離テストステロンの概要（複数回投与集団）
表１１ ２８：ベースラインの遊離テストステロン濃度（単回投与集団）
表１１ ２９：複数回投与プロファイルの総テストステロンの概要（複数回投与集団）
表１１ ３０：ベースラインの総テストステロン濃度（単回投与集団）
表１１ ３１：複数回投与プロファイルのジヒドロテストステロンの概要（複数回投与集団）
表１１ ３２：ベースラインのジヒドロテストステロン濃度（単回投与集団）
表１１ ３３：複数回投与プロファイルのエストラジオールの概要（複数回投与集団）
表１１ ３４：ベースラインのエストラジオール濃度（単回投与集団）
表１１ ３５：複数回投与プロファイルのＳＨＢＧの概要（複数回投与集団）
表１１ ３６：ベースラインのＳＨＢＧ濃度（単回投与集団）
表１１ ３７：用量比例性の分析（単回投与集団）
表１１ ３８：いくつかの薬物動態パラメータの分散分析（単回投与集団）
表１１ ３９：期間１および期間２にＴＢＳ−２を１２００μｇ有した被験者の薬物動態パラメータＡＵＣ０−８およびＡＵＣ０−２４の対応のあるｔ検定結果
表１２ １：器官別大分類および基本語による治療中に発生した有害事象の発生率（単回投与集団）
表１２ ２：器官別大分類および基本語による治療中に発生した有害事象の発生率（複数回投与集団）
表１２ ３：有害反応を有する被験者（単回投与集団および複数回投与集団）
表１２ ４：血液研究室による投与後に新たに異常な評価結果を示した被験者（単回投与集団および複数回投与集団）
表１２ ５：化学研究室による投与後に新たに異常な評価結果を示した被験者（単回投与集団および複数回投与集団）
表１２ ６：尿検査研究室による投与後に新たに異常な評価結果を示した被験者（単回投与集団および複数回投与集団）
表１２ ７：耳、鼻、および喉の基本検査の異常な結果を有する被験者（単回投与集団および複数回投与集団）

【0334】

４．略語および用語集
ＡＥ 有害事象
ＡＬＴ アラニントランスアミナーゼ
ＡＮＯＶＡ 分散分析
ＡＳＴ アスパラギン酸トランスアミナーゼ
ＡＵＣ 血漿中濃度時間曲線下面積
ＡＵＣ０−∞ ０時間から∞までのＡＵＣ
ＡＵＣ０−ｔ ０時間から最後の測定可能濃度の時点までのＡＵＣ
ＡＵＣ_０−τ 複数回投与期間中の０時間から投与間隔（ここでは、τ＝８時間）までのＡＵＣ
ＡＵＣ_０−８ 単回投与期間中の０時間から８時間までのＡＵＣ
ＢＭＩ 肥満度指数
ＢＰ 血圧
ＢＵＮ 血中尿素窒素
Ｃａｇｖ 平均定常状態濃度
ＣＦＲ 連邦規則コード
ＣＩ 信頼区間
ＣＫ クレアチンキナーゼ
ＣＬ クリアランス
Ｃｍａｘ 投与後に観測される最大濃度
Ｃｍｉｎ 複数回投与中の投与間隔にわたる最低濃度
ＣｏｎｃＢａｓｅ ベースライン濃度
ＣｏｎｃＢＣ 補正したベースライン濃度
ＣｏｎｃＢＬＱ ＢＬＱについて補正した活性投与濃度
Ｃｐｄ 定常状態での投与直前に決定される投与前濃度
ＣＲＦ 症例報告書
ＣＲＵ 臨床研究ユニット
ＣＳ 臨床的に有意な
ＣＶ 変動係数
ＤＨＴ ジヒドロテストステロン
ＥＣＧ 心電図
ｅＣＲＦ 電子症例報告書
ＦＤＡ （米国）食品医薬品局
ＦＳＤ 女性の性的機能不全
ＧＣＰ 医薬品の臨床試験の実施の基準
ＧＧＴ γ−グルタミルトランスフェラーゼ
ＧＬＭ 一般化線形モデル
ＨｂｓＡｇ Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＣＶ Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＨＲ 心拍数
ＩＣＦ インフォームド・コンセント・フォーム
ＩＲＢ 治験審査委員会
Ｉｎ 対数
ＭｅｄＤＲＡ 医薬品規制用語集
ＮＣＳ 臨床的に有意ではない
ＯＴＣ 店頭販売
ＰＤ 薬力学
ＰＩ 治験責任医師
ＰＫ 薬物動態
ＰＴＦ 最高最低間の変動率（％）
ＰＴＳ 最高最低間のスイングの割合（％）
ＲＲ 呼吸数
ＳＡＰ 統計解析計画書
ＳＤ 標準偏差
ＳＨＢＧ 性ホルモン結合グロブリン
ｔ_１／２ 排出半減期
ｔｍａｘ 投与時間に対する観測されるＣｍａｘの時間
ＶＰＡ 膣パルス振幅
λｚ 終末消失速度定数

【0335】

５．倫理
Ａ．治験審査委員会（ＩＲＢ）
本試験および全ての改正は、各センターの治験審査委員会（ＩＲＢ）によって審査された。その後の全てのプロトコル改正またはインフォームド・コンセントの改訂は、全ての変更が開始される前に、ＩＲＢによって承認された。

【0336】

Ｂ．本試験の倫理行動
本試験を、ヘルシンキ宣言および現在の医薬品の臨床試験の実施の基準（ＧＣＰ）に由来する倫理原則に従い、かつ地域の規制要件および２１ ＣＦＲ ３１２に準拠して行った。

【0337】

Ｃ．被験者の情報および同意
被験者の情報シートおよびインフォームド・コンセント・フォーム（ＩＣＦ）の形式ならびに内容は、治験責任医師（ＰＩ）、ＩＲＢ、およびＴｒｉｍｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．（以下Ｔｒｉｍｅｌと呼ぶ）によって合意された。本試験に参加するための、各被験者の書面のインフォームド・コンセントを、試験の全ての具体的な手順が行われる前に入手した。本試験チームのＰＩまたは医学的に資格のあるメンバーは、治験薬および治療割当の方法、可能性のあるリスクおよび利点、ならびに試験関連の傷害が発生した場合に利用可能な補償もしくは治療の十分な説明を被験者に提供した。

【0338】

本試験に参加することに合意した被験者は、ＩＣＦに署名し、日付を記入した。このＩＣＦには、指定場所の担当者も署名し、日付を記入した。署名および日付のあるオリジナルのＩＣＦならびに署名および日付のある全ての改正されたＩＣＦは試験場所で保有され、これらの形式のコピーが被験者に渡された。

【0339】

６．治験責任医師および試験管理体制
この試験は、米国内の１つの治験実施場所で行われた。この治験実施場所のＰＩは、症例報告書（ＣＲＦ）に提供されるデータの妥当性および精度に対して責任があった。ＣＲＦの完成のための権限委任は許されるが、ＰＩはその正確な完成に対して責任があり、ＣＲＦは本試験における被験者の参加が本当にかつ正確に反映されたものであったということを完成したＣＲＦに署名する必要があった。

【0340】

治験実施場所のＰＩは、プロトコルの署名ページに署名した。このページに署名することにより、ＰＩは、試験プロトコルに従って本試験を実施することに同意し、臨床責任医師の義務に関する要件および該当する規制当局の他の全ての関連要件に従うことにも同意した。

【0341】

７．序論
ＴＢＳ−２は、無オルガズム症の治療のために開発された。

【0342】

Ａ．背景
無オルガズム症は、性的欲求低下障害に次いで最も頻繁に報告される女性の性的な問題である。性的な態度および行動の世界的調査は、２９ヶ国の４０〜８０歳（４０歳および８０歳を含む）の９０００人の女性における性的な問題を評価した。オルガズムに達することができない有病率は、１７.７％（北欧）から４１.２％（東南アジア）の範囲であった。３１，０００人を超える女性のＰＲＥＳＩＤＥ調査において、約１０％が苦痛による欲求の低下を報告し、約５％が苦痛によりオルガズムに達することの困難さを報告している。無オルガズム症は、正常な性的な興奮段階後のオルガズムの持続性遅延もしくは反復性遅延、またはオルガズムの欠如であると考えられ、著しい苦痛または人間関係の問題を引き起こす。女性が、良質のオルガズムリリースを伴わない性行為を持つ場合、性行為は、相互に満足する親密な経験よりも面倒な作業または義務になり得る。これは、性的関心および／または人間関係の問題の二次損失にもつながり得る。

【0343】

女性において主に循環しているアンドロゲンであるテストステロンは、卵巣および副腎から分泌される天然のステロイドである。更年期のエストロゲンの急激な低下に反して、女性が年をとるにつれて、主に副腎アンドロゲン前駆体の産生の減少に起因する血清レベルのアンドロゲンは徐々に減少する。テストステロンは、気分、身体組成、および骨ミネラル密度の調節で役割を果たし、性機能に中枢効果および末梢効果を及ぼす。末梢において、テストステロンは、性的興奮時のクリトリス組織の充血および膣の潤滑のための血流の増加（ｖａｓｏｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）を刺激するために一酸化窒素を必要とする。テストステロンは、性欲を含め意欲および報酬システムに関与する様々な脳構造中のドーパミン放出を刺激する。テストステロンは、ラットにおいて基本条件下での、性的刺激による視床下部前部の内側視索前野におけるドーパミン放出を刺激することが判明した。

【0344】

女性の性欲を高めるためのアンドロゲンの使用が、最初に、Ｌｏｅｓｅｒによって１９４０年に報告された。Ｓａｌｍｏｎは、自分自身を以前は「不感症」と考えていた多くの若い既婚女性が、プロピオン酸テストステロン注射後に「オルガズムで絶頂に達する、性交の満足感の著しい増加」を体験することができたが、この効果は注射の中止後数週間以内に徐々に消えていくことに気付いた。１９８０年代には、性機能維持におけるアンドロゲンの役割を卵巣摘出女性で試験した。この３ヶ月間の、４４人の女性の前向きな非盲検試験において、エストロゲンおよびテストステロンの毎月の注射は、性的欲求の割合、性的興奮の割合、ならびにファンタジーの数を増加させた。さらに、性交およびオルガズムの割合は、対照と比較してアンドロゲンおよびエストロゲンで治療を受けた女性の方が高かった。過去２０年にわたり、８０を超える試験が性的欲求低下障害の女性で行われ、付随するエストロゲン療法の有無にかかわらず、経口、経皮、舌下または非経口の投与経路を介して外因性テストステロンを使用することにより、性的欲求、オルガズム、覚醒、満足できる性行為の頻度、喜びおよび反応性が増加した。

【0345】

Ｔｒｉｍｅｌは、賦形剤としてヒマシ油、オレオイルポリオキシグリセリド、およびコロイド状二酸化ケイ素と共に、０.２４％〜０.７２％のテストステロンを含む経鼻投与用テストステロンゲルを開発した。ＴＢＳ−２は、各鼻孔に等しく適用される用量で投与される。この製剤は、全身循環への迅速な吸収および迅速なクリアランス、初回通過代謝の欠如、ヒトからヒトへの移動の回避、ならびに使いやすさを含む多くの有利な特徴を有する。ＴＢＳ−２が、他のＦＳＤの非存在下で、一般的な性機能、特に、無オルガズム症に直接影響を及ぼすか否かを調べることは、テストステロンの役割を調査する専用の試験プログラムにおける論理的な次のステップである。

【0346】

性的刺激と関係する扁桃体の反応性およびＰＤエンドポイントに対するテストステロンの効果を評価するために、２つの薬物動態（ＰＫ）試験／薬力学（ＰＤ）試験が行われた。最初のＰＤ試験（ＣＭＯ−ｎｒ：２００４／１４４）は、アンドロゲンレベルの加齢に伴う低下が、扁桃体の活動の減少と関係するか否か、かつ外因性テストステロンが扁桃体の活性を回復できるか否かを調べた。テストステロンのレベルの増加は、個人を超えて、上前頭皮質の応答に正の相関があり、眼窩前頭皮質の応答に負の相関があり、これは、扁桃体調節におけるテストステロン誘導変化を反映し得る。これらの結果は、感情のシグナルにおけるテストステロンの調節的役割を支持し、テストステロンが、オルガズムの誘発に必要である感覚を高めるのに役立つことを示唆する。

【0347】

第２の試験（ＴＢＳ−２−２０１０−０１）は、テストステロンパッチおよびプラセボと比べた、３用量レベルのＴＢＳ−２のＰＫおよび性機能ＰＤを評価した。ＰＫの結果は、用量レベルが増加するにつれて、血漿テストステロンレベルが直線的に増加することを示した。第１のＰＫシリーズ中に、ＴＢＳ−２の高用量群の血漿テストステロン平均濃度および血漿中濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下面積は、定常状態におけるテストステロンパッチの平均濃度およびＡＵＣと同じレベルに達した。第２のＰＫシリーズ中に、ＴＢＳ−２の高用量群の血漿テストステロン平均濃度およびＡＵＣは、テストステロンパッチ群の血漿テストステロン平均濃度およびＡＵＣよりも高いレベルに達するが、まだ正常な生理的範囲の上限内であった。性機能ＰＤ効果を、膣パルス振幅（ＶＰＡ）、主観的な性的興奮についてのアンケート、および有効なコンピュータタスクにおけるテストステロンの役割を評価することによって調べた。有意差が、無オルガズム症コホートの女性におけるテストステロン投与後のＶＰＡ反応に見られた。ＴＢＳ−２を受け取った女性（上記の実施例９および実施例１０参照）は、テストステロンパッチを受け取った女性に比べて、性器反応および主観的な性的測定に高い反応を示した。

【0348】

本試験で調査中の製品である０.２４％、０.４８％および０.７２％の強度のＴＢＳ−２は、生体接着性の経鼻投与用テストステロンゲルである。経皮投与（Ｉｎｔｒｉｎｓａ、両側卵巣摘出および子宮摘出を行い（外科的に更年期が誘発される）、付随するエストロゲン療法を受ける女性の性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）の治療のために、欧州連合（ＥＵ）で承認されたテストステロン経皮パッチ）とは異なり、鼻粘膜を介した生体接着性ＴＢＳ−２の投与は、全身循環への迅速な吸収を可能にする。迅速な作用発現およびより高いピーク濃度は、必要とされるより低い総濃度のテストステロンで性欲およびオルガズムを高め、したがって、効果を増加させ、副作用を減少させるのにより有効であると仮定される。さらに、ＴＢＳ−２は、「必要に応じて」、無オルガズム症を軽減し、したがって、テストステロンへの慢性曝露を避けるのに有効であると証明することができる。

【0349】

８．試験目的
Ａ．主な目的
本試験の主な目的は、６００μｇ、１２００μｇ、１８００μｇの用量でのＴＢＳ−２の鼻内投与の単回投与、ならびに最初の２日間は１日３回（ｔ．ｉ．ｄ）および３日目の朝に１回与えられるＴＢＳ−２ １２００μgの複数回投与後に得たＰＫプロファイルにより総テストステロンの生物学的利用能を評価することであった。

【0350】

Ｂ．第２の目的
本試験の第２の目的は以下のとおりであった。
・６００μｇ、１２００μｇ、１８００μｇの用量でのＴＢＳ−２の鼻内投与の単回投与、ならびに３日間（最初の２日間はｔ．ｉ．ｄおよび３日目の朝に１回）与えられるＴＢＳ−２ １２００μgの複数回投与後に得たＰＫプロファイルにより、遊離テストステロン、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、およびエストラジオールの生物学的利用能を評価すること。
・ＴＢＳ−２の安全性を評価すること。

【0351】

９．治験計画
Ａ．全体的な設計および計画の説明
これは、健全な正常周期の成人女性における第１相、単一施設、無作為化、非盲検、並行群間試験であった。約２４人の健常成人女性が登録された。被験者を、期間１の間に１〜３の治療群（コホート１、コホート２、またはコホート３）に対して１：１：１に無作為に割り当て、６００μｇ、１２００μｇ、または１８００μｇの用量でのＴＢＳ−２の鼻内投与の単回投与（鼻孔あたり３００μｇ、６００μｇ、および９００μｇの単回投与）を行った。期間１の終わりに、本試験の複数回投与部分を継続することをいとわず、かつ継続することができるこれらの３つのコホートからサンプリングした全部で８人の被験者を、期間２に参加するように選択した。期間２の間に、被験者に、２日間はｔ．ｉ．ｄおよび３日目の朝に１回、ＴＢＳ−２ １２００μｇ（鼻孔あたり６００μｇ）を投与した。

【0352】

被験者は、期間１での投与前の最高で３週間の間に、適格性についてスクリーニングされ（来院１）、ベースラインテストステロン測定のための投与前日の７時に臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に入院した（来院２、１日目）。２日目に、被験者は、単回用量のＴＢＳ−２を投与され、安全監視およびＰＫ評価のために、投与後７２時間の間、ＣＲＵに留まった（４日目）。被験者は、４日目に診療所から退院し、期間２へ続かない被験者も、完了評価を受けた。彼らのサイクルに応じて、期間２に参加するために選択された被験者は、来院３の期間１の終了後約２６〜３２日（期間２）にＣＲＵに戻った。期間２の間に、被験者は、投与の日の７時にＣＲＵに入院した（来院３、１日目）。１日目および２目日に、被験者に、８時（±３０分）、１６時（±３０分）、および２４時（±３０分）にＴＢＳ−２を投与した。３日目に、被験者に、８時にＴＢＳ−２を投与した。被験者は、安全監視およびＰＫ評価のために、３日目の投与後４８時間の間、ＣＲＵに留まった。被験者は、５日目に診療所から退院した。

【0353】

期間１の間に、ベースラインテストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ならびにエストラジオールの濃度の決定のための血液試料を、１日目の７時４５分、次いで、８時の時刻を基準に１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、および２３.５時間に採取した。テストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ならびにエストラジオールの濃度の決定のための血液試料を、入院期間中の２日目（投与後１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、および２０時間）ならびに３日目（投与後２４時間、３２時間、４０時間、および４８時間）に採取した。期間２の間に、ベースライン血清テストステロン濃度の血液試料を、７時４５分（すなわち、治験薬投与１５分前）に採取した。テストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ならびにエストラジオールの血漿濃度の決定のための血液試料を、入院期間中の１日目（投与前（投与１５分前）、１５時４５分および２３時４５分）、２日目（１５時４５分および２３時４５分）、３日目（１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、および２０時間）、ならびに４日目（２４時間、３２時間、４０時間、および４８時間）に採取した。

【0354】

試験中に行われた他の評価には、有害事象（ＡＥ）、臨床検査室の評価（（ホルモンプロファイルを含む）化学的評価、血液学的評価および尿検査の評価）、バイタルサイン評価（収縮期および拡張期の血圧（ＢＰ）、心拍数（ＨＲ）、呼吸数（ＲＲ）、および体温）ならびに身体検査が含まれた。さらに、耳鼻咽喉科検査の所見、１２誘導心電図（ＥＣＧ）のデータ、病歴、および併用薬の使用を記録した。

【0355】

Ｂ．試験デザインおよび対照群の選択の詳解
これは、期間１（単回投与）の被験者の３つのコホート（コホート１、コホート２、およびコホート３）ならびに期間２の複数回投与のコホートにおけるＴＢＳ−２の第Ｉ相、単一施設、無作為化、非盲検の並行群試験であった。約２４人の健常女性は、ＴＢＳ−２の安全性、耐容性、およびＰＫを評価するために、６００μｇ、１２００μｇ、または１８００μｇのＴＢＳ−２の単回経鼻投与を受けた。被験者は、期間１では４日間および期間２では５日間ＣＲＵに留まった。

【0356】

Ｃ．治験対象母集団の選択
試験対象患者基準
被験者は、以下の試験対象患者基準の全てを満たす場合に、本試験の試験対象患者の資格があった：
１．１８歳から４０歳の間の女性
２．２６日から３２日の間に規則的な月経周期を有する対象
３．妊娠可能な女性は、試験前、試験中、および試験の終了後１ヶ月までに、以下の信頼性の高い避妊法のうちの１つを使用することに同意しなければならない。
ａ．外科的不妊（卵管結紮）
ｂ．試験の開始前の少なくとも３ヶ月間、定位置に置く子宮内装置
ｃ．バリア法（パートナーが使用する殺精子剤入りのコンドーム）
ｄ．禁欲
４．乱用薬物、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、および妊娠（血清β−ＨＣＧ）に対して陰性である対象
５．肥満度指数（ＢＭＩ）が１８．５ｋｇ／ｍ^２から３５ｋｇ／ｍ^２の間（１８．５ｋｇ／ｍ^２および３５ｋｇ／ｍ^２を含む）である対象
６．正常な耳、鼻、喉（ＥＮＴ）試験結果を有する対象
７．正常な甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の値を有する対象
８．身体検査、１２誘導ＥＣＧ、およびバイタルサインで臨床的に重要な所見がない対象
９．正常な甲状腺機能、生理学的なプロラクチン濃度を有する対象
１０．ＰＩが検査値は臨床的に有意でないと判断した場合を除き、許容範囲外の臨床検査値をもたない対象
１１．書面によるインフォームド・コンセントを理解し、提供することができた対象
１２．全試験期間が参加可能であり、署名のあるＩＣＦによって証明されるように、プロトコルの要件を忠実に守る意思があった対象

【0357】

除外基準
以下の除外基準のいずれかに該当する場合、被験者は試験への参加から除外された。
１．テストステロン（例えば、イントリンサ（Ｉｎｔｒｉｎｓａ）パッチ）および／または関連薬に対する過敏症の既往歴
２．多嚢胞性卵巣症候群の既往歴
３．ＰＩまたは医療指名者により臨床的に有意ではないと判断されない限り、心臓、肺、消化管、内分泌、筋骨格系、神経疾患、精神疾患、血液疾患、生殖疾患、肝疾患、または腎疾患の既往歴または存在
４．乳癌などのエストロゲン応答性腫瘍の存在もしくは既往歴および／または基底細胞癌を除く全ての癌の病歴
５．たびたび起こる臨床的に有意なにきびの既往歴
６．多毛症の既往歴
７．鼻の手術、特に、鼻甲介手術（ｔｕｒｂｉｎｏｐｌａｓｔｙ）、鼻中隔形成、鼻形成術、（「鼻の美容整形」）、または副鼻腔手術の経歴
８．以前の鼻骨折
９．鼻炎、鼻漏、または鼻詰まりなどの活発なアレルギー
１０．粘膜の炎症性疾患、特に、天疱瘡またはシェーグレン症候群
１１．副鼻腔疾患、特に、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、またはアレルギー性真菌性副鼻腔炎
１２．鼻疾患（例えば、ポリープ症、反復性鼻出血（１月あたり１回を上回る鼻出血）、鼻充血除去薬の乱用）または睡眠時無呼吸の病歴
１３．薬剤、特に、鼻スプレーを含む鼻用コルチコステロイドおよびオキシメタゾリン（例えば、ドリスタン（Ｄｒｉｓｔａｎ）１２時間用鼻スプレー）の鼻腔内送達の任意の形態の使用
１４．Ｂ型肝炎の病歴、ＨｂｓＡｇ試験が陽性、Ｃ型肝炎の病歴、Ｃ型肝炎抗体試験が陽性、ＨＩＶ感染の病歴、またはＨＩＶ抗体の実証
１５．薬、食べ物、虫刺され、環境アレルゲンを含む重度のアレルギー反応の全ての病歴、または吸収、分布、代謝、もしくは薬物の排泄を妨害することが知られている全ての病状
１６．治験薬投与の６ヶ月以内の、精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（第４版）の基準による薬物乱用またはアルコール乱用の全ての病歴
１７．過去１２ヶ月以内の任意のホルモン療法での現在の治療、治験薬の投与および／または任意の他の処方薬投与の３０日以内にテストステロンの代謝を阻害する薬物による治療。試験期間中の店頭販売（ＯＴＣ）の薬の使用を控えることが困難であること
１８．治験薬投与前３０日以内の経口、経皮、およびインプラントの避妊薬の使用または治験薬投与前１年以内の徐放性製剤の避妊薬注射の使用
１９．妊娠または授乳の証拠
２０．スクリーニング来院前６ヶ月以内に授乳していたすなわち母乳で育てていた対象
２１．治験薬投与前３０日以内の別の治験薬の投与
２２．治験薬投与前５６日以内の献血
２３．本試験前７日以内の血漿交換療法プログラムの血漿ドナーとしての任意の参加
２４．静脈穿刺に対して不耐性
２５．静脈穿刺もしくは静脈カニュレーションと無関係の異常な出血傾向または血栓静脈炎の病歴
２６．深部静脈血栓症または凝固障害の病歴

【0358】

治療または評価による被験者の除去
治験薬を受け取った後に本試験を離脱した被験者については、離脱した理由に関わらず、交代しなかった。

【0359】

被験者は、以下の理由のいずれかにより、時期尚早に本試験から離脱した場合がある。
・試験のプロトコルおよび手順に対する重大な違反
・試験の進展を妨害した併発病
・ＰＩの意見において被験者の安全を妨害した可能性がある、臨床的に有意で、異常な検査所見を含む過度のＡＥ
・本試験からの離脱が被験者にとって得策であったという主任治験医師の決定

【0360】

Ｄ．治療
実施される治療
被験者を、期間１の間に３つの治療群（コホート１、コホート２、またはコホート３）のうちの１つに１：１：１ベースで無作為に割り当て、６００μｇ、１２００μｇ、または１８００μｇの用量でのＴＢＳ−２の鼻内投与の単回投与（鼻孔あたり３００μｇ、６００μｇ、および９００μｇの単回投与）を行った。期間１の終わりに、本試験の複数回投与部分を継続することをいとわず、かつ継続することができるこれらの３つのコホートからサンプリングした全部で８人の被験者を、期間２に参加するように選択した。期間２の間に、被験者に、２日間はｔ．ｉ．ｄおよび３日目の朝に１回、ＴＢＳ−２ １２００μｇ（鼻孔あたり６００μｇ）を投与した。

【0361】

治療１：期間１の２日目の８時（±３０分）に総量６００μｇをコホート１に与えるための、鼻孔あたり単回投与でテストステロン３００μｇを送達するための０.２４％テストステロンゲルがあらかじめ充填されたＴＢＳ−２ディスペンサー。

【0362】

治療２：期間１の２日目の８時（±３０分）に総量１２００μｇをコホート２に与えるための、鼻孔あたり単回投与でテストステロン６００μｇを送達するための０.４８％テストステロンゲルがあらかじめ充填されたＴＢＳ−２ディスペンサー。

【0363】

治療３：期間１の２日目の８時（±３０分）に総量１８００μｇをコホート３に与えるための、鼻孔あたり単回投与でテストステロン９００μｇを送達するための０.７２％テストステロンゲルがあらかじめ充填されたＴＢＳ−２ディスペンサー。

【0364】

治療４：総量１２００μｇ（複数回投与群）を期間２の１日目および２日目の８時（±３０分）、１６時（±３０分）、ならびに２４時（±３０分）に１日あたりｔ．ｉ．ｄで、かつ期間２の３日目の朝８時（±３０分）に１回与えるための、鼻孔あたり単回投与でテストステロン６００μｇを送達するための０.４８％テストステロンゲルがあらかじめ充填されたＴＢＳ−２ディスペンサー。

【0365】

プレフィルディスペンサーを用いることにより、ＴＢＳ−２ゲルを鼻内投与するための適切な手順について被験者に指導した。期間１の２日目ならびに期間２の１日目、２日目、および３日目の８時に治験薬を自己投与した。ＴＢＳ−２の自己投与を、試験担当者が監視した。治験薬投与直後、および投与後の１時間の間は鼻をすすったり、かんだりしないように被験者に指導した。

【0366】

治験薬の内容
活性治験薬を、０.２４％、０.４８％、または０.７２％のＴＢＳ−２を含有するプレフィルディスペンサーで供給した。

【0367】

ＴＢＳ−２ゲルを、プレフィルディスペンサーにパッケージした。複数回用量用ディスペンサーを、鼻腔内のゲル沈着のために用いた。該ディスペンサーは、非加圧容器から作動あたりＴＢＳ−２ゲル１２５μＬを鼻腔内に分注するように設計された、指で作動する分注システムであった。複数回用量用ディスペンサーの主要構成要素には、ポリプロピレンでできているバレル、ベース、ポンプ、およびアクチュエータ、ならびにポリエチレンでできているピストンが含まれていた。図３９および以下のＣＭＣの欄を参照されたい。

【0368】

全ての治験薬の箱およびディスペンサーを、適用される規制要件に従ってラベルし、供給した。資格があり、ライセンスのある試験担当者が、無作為化スケジュールのとおり本試験の単位用量を用意した。与えられる薬物の量について明確にラベルされた、適切な単位用量のホイル袋に入れて、治験薬を被験者に提供した。

【0369】

治験薬を、１５℃〜２５℃（５５°Ｆ〜７７°Ｆ）の制御された室温の安全な場所で保管した。保管場所は、適切な試験担当者にのみ利用可能で、アクセスが限られ、鍵のかかった部屋であった。

【0370】

全ての治験薬は、推奨される保管条件下で、適用可能な規制要件に従って、堅牢な領域で保管されることをＰＩ、または承認された代表者（例えば、共同研究者）が保証した。

【0371】

本試験の完了すなわち終了時に、かつＴｒｉｍｅｌからの授権書を得た際に、Ｔｒｉｍｅｌが指定したとおり、全ての未使用の治験薬および／もしくは部分的に使用した治験薬を治験場所に返却するか、またはその場で破壊した。

【0372】

治療群に被験者を割り当てる方法
無作為化スケジュールをプレミア研究（Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）が用意し、本試験開始前にＣＲＵでＰＩに提供した。

【0373】

登録基準を満たす被験者を、３つの治療群のうちの１つに、１：１：１ベースで無作為に割り当てた。

【0374】

本試験における用量の選択
臨床薬理データに基づいて、本試験のために、６００μｇ、１２００μｇ、および１８００μｇの用量を選択し、これらは第１相試験に適する。現在までに完了した動物の毒性試験は、ＴＢＳ−２曝露に関連する異常なまたは予期せぬ毒性を示唆するものではない。被験者が、ＴＢＳ−２により副作用を経験することは予想されなかった。

【0375】

各被験者のための投与の選択およびタイミング
治験薬を、期間１（単回投与）の２日目に投与した。期間２（複数回投与）の間に、治験薬を、１日目および２日目にｔ．ｉ．ｄで投与し、かつ３日目の朝に投与した。被験者は、期間１の４日間および期間２の５日間、ＣＲＵに留まった。

【0376】

盲検
これは非盲検試験であり、被験者は治療割当を知らされていなかった。

【0377】

事前療法および併用療法
テストステロンの代謝を妨げる薬物での任意の処方薬もしくは市販薬の使用、またはその薬物による治療は、治験薬投与の３０日以内および最終試験来院まで禁止された。鼻腔内薬剤送達、特に、鼻用コルチコステロイドおよびオキシメタゾリン含有鼻スプレー（例えば、ドリスタン１２時間用鼻スプレー）の任意の形態の使用は、最終試験来院まで禁止された。任意のホルモン療法での現在の治療は、治験薬投与前１２ヶ月間および最終試験来院まで禁止された。治験薬投与前３０日以内の経口、経皮、またはインプラントの避妊薬の使用または治験薬投与前１年以内の徐放性避妊薬注射の使用も禁止された。さらに、別の治験薬の投与は、本治験薬投与前３０日以内は禁止された。被験者がこの試験に登録している間、違法薬物の使用は許可されなかった。

【0378】

本試験中、ＰＩは、十分な支持療法を提供するために必要と認める任意の併用療法を処方することができた。ＰＩは、併用薬が本試験中に必要である場合に、第１日目の前の３０日以内に薬を使用する任意の被験者のスポンサーに通知しなければならなかった。被験者が本試験に登録できるか、または本試験中に薬を服用できるか否かの決定は、スポンサーおよびＰＩが共に行い、薬物の使用が被験者の安全性または試験データの解釈を危うくする可能性は低いという彼らの意見に基づいていた。投与および全ての併用療法前の３０日以内に摂取される全ての薬は、ＣＲＦの適切なセクションに記録された。

【0379】

治療コンプライアンス
治験薬の投与を受けた被験者は、ＴＢＳ−２指示への適合を保証するために、投与後１時間試験担当者が監視した。被験者は、期間１の４日間および期間２の５日間、ＣＲＵに留まり、しっかり監視された。薬物調剤の記録を行い続けた。薬物動態の結果は、コンプライアンスを確認するために使用可能であった。

【0380】

治験薬は、期間１（単回投与）の２日目に投与した。期間２（複数回投与）の間に、治験薬を１日目および２日目にｔ．ｉ．ｄで投与し、かつ３日目の朝に投与した。被験者は、期間１の４日間および期間２の５日間、ＣＲＵに留まった。

【0381】

Ｅ.薬物動態および安全性の変数
薬物動態および安全性の測定評価ならびにフローチャート
試験スケジュールを表９−１に示す。

【0382】

【表14】

略語：ＡＥ＝有害事象；ＣＢＣ＝全血球算出；ＤＨＴ＝ジヒドロテストステロン；ＥＣＧ＝心電図；ＥＮＴ＝耳、鼻、のど；ＦＳＨ＝卵胞刺激ホルモン；ＨｂｓＡｇ＝Ｂ型肝炎表面抗原；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＬＨ＝黄体形成ホルモン；ＰＫ＝薬物動態；ＳＨＢＧ＝性ホルモン結合グロブリン；ＴＳＨ＝甲状腺刺激ホルモン
ａ．本試験の複数回投与部分を継続することをいとわず、かつ継続することができる８人の被験者の全員は、コホート１、コホート２、およびコホート３から選択され、複数回投与群を含んでいた。
ｂ．バイタルサイン（心拍数、血圧、体温、および呼吸数）
ｃ．現場の医師が、追跡調査時に被験者を調べ、任意の臨床的に有意な鼻粘膜への変化を同定した。
ｄ．化学的検査、血液学的検査、尿検査
ｅ．ホルモンプロファイル：ＴＳＨ、総トリヨードチロシンおよび遊離トリヨードチロシン、総チロキシンおよび遊離チロキシン、ＦＳＨ、プロラクチン、およびプロゲステロン
ｆ．８時（±３０分）に投与した治験薬
ｇ．８時（±３０分）、１６時（±３０分）、および２４時（±３０分）に投与した治験薬
ｈ．８時（±３０分）に投与した治験薬
ｉ．２４時間のベースラインプロファイルのための血液試料（総テストステロンおよび遊離テストステロン、ＳＨＢＧ、ＤＨＴ、ならびにエストラジオール）を、７時４５分、次いで、８時の時刻を基準に１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、および２３.５時間に採取した。
ｊ．４８時間のＰＫプロファイルのための血液試料（総テストステロンおよび遊離テストステロン、ＳＨＢＧ、ＤＨＴ、ならびにエストラジオール）を、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３２時間、４０時間、および４８時間に採取した。
ｋ．ベースライン血清テストステロンのための血液試料を、７時４５分（すなわち、投与１５分前）に採取した。
ｌ．トラフレベル測定のためのＰＫサンプリングを、８時、１６時、および２４時の投与前に行った。
ｍ．４８時間のＰＫプロファイルのための血液試料を、投与前の７時４５分、ならびに１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３２時間、４０時間、および４８時間に採取した。

【0383】

測定の妥当性
本試験に含まれる測定値は、第Ｉ相の単回投与試験および複数回投与試験に典型的であった。

【0384】

薬物動態学的薬物濃度の測定
テストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロン、ならびにエストラジオールの濃度決定のための全血試料を、表９−２に示す各時点で採取した。採取の日付および時刻を、最も近い分までＣＲＦに記録した。全血試料を、直接静脈穿刺を介して取得した。ヘパリンロックまたはＩＶ留置カテーテルの使用は、初期の時点のＰＫ試料収集を可能にした。各被験者のＰＫ解析のために採取した血漿試料の量は、期間１では約１２０ｍＬおよび期間２では９２ｍＬであった。

【0385】

【表15】

【0386】

薬物動態パラメータの推定
５検体（テストステロン（総および遊離）、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロンならびにエストラジオール）についての濃度−時間データを決定し、ＰＫパラメータをそれらから算出した。実際のサンプリング時点を記録し、ＰＫ算出のための投与からサンプリングまでの実際の経過時間の算出に使用した。各投与を鼻孔のそれぞれに行ったので、投与の時間は最初の鼻孔投与の時間であった。濃度の最終単位が、濃度について報告された生化学分析実験室のデータを反映していたので、５つの異なる検体のそれぞれの濃度の単位は異なっていた可能性がある。ＰＫパラメータのユニットは、検体の濃度単位に由来した。２４時間の投与前プロファイルのベースライン検体濃度を、ＰＫパラメータの算出の前に、報告された検体濃度から差し引いた。

【0387】

以下のＰＫパラメータを、ＰＫ特性のために、単回投与（コホート１、コホート２、およびコホート３）後に算出した。プロファイル間隔は、第１の投与の最初から、投与日に採取した最後の試料まで続いた。ＰＫパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎプログラムに用いられる標準的な方法によって推定され、簡単な説明を以下に示す。終末排出相の決定については、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ説明書により十分に記載した。Ｃ_ｍｉｎ、Ｃ_ｍａｘ、およびｔ_ｍａｘは、実測値から取得されるが、Ｃ_ｍｉｎおよびＣ_ｍａｘのベースライン補正後であったことに留意されたい。

【0388】

【表16】

【0389】

以下のＰＫパラメータを、複数回用量後に算出した（複数回投与群）：

【0390】

【表17】

【0391】

ＰＫパラメータの追加の探索的分析は、必要に応じて実行されてもよい。

【0392】

安全測定
安全測定には、ＡＥの監視、臨床検査室の評価（（ホルモンプロファイルを含む）化学的検査、血液検査、および尿検査）、バイタルサイン、ならびに１２誘導ＥＣＧが含まれていた。さらに、物理的検査および耳鼻咽喉科検査を行い、病歴および併用薬の使用を記録した。安全測定は、表９−１に明記された時間に行った。ＰＩは、治験薬治療後、分解またはベースラインに戻るまで、全ての臨床的に有意な異常所見を追った。

【0393】

有害事象
ＡＥは、因果関係にかかわらず、Ｔｒｉｍｅｌ製品を用いる臨床試験に参加するヒトに生じる徴候、症状、疾患、または実験的もしくは生理学的な所見の形態の、任意の厄介かつ望ましくない、予定外の臨床事象である。既存の病状は、治験薬投与前に存在し、被験者の病歴の一部として報告されるものである。既存の病状を、既存の病状の頻度、強度、または特徴が、研究の過程で悪化した場合にのみ、ＡＥとして報告した。

【0394】

臨床検査値異常は、それらが臨床徴候もしくは症状または必要な医学的介入に関連していない限り、ＡＥとみなされなかった。しかし、基礎疾患とは無関係で、医療介入もしくは外科的介入が必要とされるか、または治験薬の中断もしくは中止につながる臨床検査値異常（例えば、（ホルモンプロファイルを含む）臨床化学、血液学、尿検査で検出された臨床的に有意な変化）は、ＡＥと考えられた。

【0395】

臨床的に有意な臨床検査値異常を含む臨床的に有意であると判断される全てのＡＥは、分解またはベースラインに戻るまで追跡された。

【0396】

Ｆ．重症度の評価
全てのＡＥまたはＳＡＥを、以下の評価尺度を用いて、その重症度を評価した。
軽度→被験者が簡単に耐容性を示す事象；一過的または軽度の不快感（通常、＜４８時間）；必要とされる医療介入／治療はなし。
中程度→普通の、日々の活動を妨げる可能性のある事情；多少の支援が必要な場合がある；必要とされる医療介入／治療はないかまたは最小限である。
重症→被験者が、普通の、日々の活動を行うことを阻む事象；通常、多少の支援が必要とされる；医療介入／治療は必要とされ、入院もあり得る。

【0397】

ＡＥの重症度の変化が、一日一回を超える頻度で生じた場合に、その日の経験に対する最大の重症度が注目された。重症度のカテゴリーが何日にもわたって変化した場合、それらの変化を、別々に（別々の発症日で）記録した。ＡＥの重症度を、ＣＲＦのＡＥページの適切なセクションに記録した。重症度の評価は、「重篤度」の評価と区別された。重症な事象は、重篤度の基準を満たしていない場合があり、重篤な事象は軽度として評価される場合がある。

【0398】

Ｇ．因果関係の評価
それぞれ報告される有害反応については、ＰＩが、以下の尺度を用いることによって、その事象と治験薬との関係性の評価を行った。
明確な関係→薬物投与および退薬との真実味のある一時的な関係があり、薬物の再スタート後に再び現れる。
ほぼ確実な関係→薬物投与との真実味のある一時的な関係がある。
可能性がある関係→薬物投与との真実味のある一時的な関係があるが、適度に他の要因と関連し得る。
有りそうもない関係→薬物投与との真実味のある一時的な関係はない。
未知の関係→薬物摂取と相関を確立するのに十分な要素はない。
関係なし→治験薬投与と相関し得ない。

【0399】

Ｈ．重篤な有害事象
ＰＩは、深刻かまたは深刻でないかのいずれかで、それぞれのＡＥを分類した。重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量で発生し、以下の結果のいずれかを引き起こした全てのＡＥとして定義した。
・死亡^ａ
・生命に危険を及ぼす^ｂ
・必要とされる入院患者の入院または既存入院の延長
・永続的または重大な障害／無能^ｃを引き起こした
・先天異常／先天性欠損を引き起こした
・さらに、死亡には至らなかったものの、生命に危険を及ぼすか、または入院が必要とされ得る重大な医療事象は、適切な医学的判断に基づき、それらが被験者を危険にさらし、上記の結果のうちの１つを防ぐために医療介入または外科的介入を必要とし得る場合に、ＳＡＥとみなされ得る。例えば、緊急治療室または家庭での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣などである。
注：
ａ．死亡は、ＡＥではなく、結果であった。死亡した場合には、死の原因はＡＥとして記録した。その原因が不明であった場合は、唯一の例外は、「突然死」であった。
ｂ．生命に危険を及ぼすＡＥには、ＰＩの観点から、それが発生した時の反応から、被験者を差し迫った死のリスクにさらす任意の有害な薬物経験が含まれた。より深刻な形で発生し、死を引き起こす可能性のあった反応は含まれなかった。
ｃ．能力障害は、普通の生活機能を遂行するための人の能力における実質的な破壊として定義された。

【0400】

因果関係にかかわらず、死亡または生命に危険を及ぼした全てのＳＡＥは、事象の起きた現場の認識から２４時間以内にＴｒｉｍｅｌ（または被指名人）に報告された。最初のＳＡＥ報告書のコピーは、１営業日以内に受け取らなければならなかった。Ｔｒｉｍｅｌに報告できる全ての他のＳＡＥまたは他の事象は、１営業日以内にＴｒｉｍｅｌ（または被指名人）に転送された。その情報がＳＡＥを構成するか否かについて疑いがあった場合には、その情報は、本試験の目的のためにＳＡＥとして処理された。

【0401】

臨床検査
臨床検査を、表９−１に提供するスケジュールに従って行った。

【0402】

血清化学評価には、ナトリウム、カリウム、塩化物、グルコース、尿素、クレアチニン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、総ビリルビン、アルブミン、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、およびコレステロール、ならびにホルモンプロファイルが含まれていた。

【0403】

ホルモンプロファイルには、ＴＳＨ、総トリヨードチロニンおよび遊離トリヨードチロニン、総サイロキシンおよび遊離サイロキシン、ＦＳＨ、プロラクチン、およびプロゲステロンが含まれていた。

【0404】

血液評価には、白血球数、ヘモグロビン、およびヘマトクリットが含まれていた。

【0405】

尿検査には、グルコース、ビリルビン、ケトン、比重、血液のｐＨ、タンパク質、ウロビリノーゲン、亜硝酸塩、白血球、および、必要に応じて、顕微鏡検査が含まれていた。

【0406】

スクリーニング時およびＣＲＵへの入院時に、乱用薬物（マリファナ、コカイン、アヘン剤、アンフェタミン、フェンシクリジン、ベンゾジアゼピン、およびバルビツール酸）について検査をするために尿検体を取得し、アルコール呼気検査を使用してアルコールについて検査をした。

【0407】

ＨｂｓＡｇ、抗ＨＣＶ、およびＨＩＶについての検査を、スクリーニング時（来院１）にのみ行った。

【0408】

試料は、ＭＥＤＴＯＸラボラトリーズ社が分析した。

【0409】

バイタルサイン
バイタルサイン測定には、収縮期および拡張期のＢＰならびに収縮期および拡張期のＨＲ、体温、ならびにＲＲが含まれた。バイタルサイン評価を、表９−１に示す時間に行った。

【0410】

１２誘導心電図
標準１２誘導ＥＣＧを、スクリーニング時（来院１）にのみ評価した。

【0411】

他の安全性の測定
身体検査を、表９−１に示した時間に行った。

【0412】

ＥＮＴ（耳鼻咽喉科）鼻内視鏡検査をスクリーニング時に行った。基本ＥＮＴ（耳鼻咽喉科）検査を、表９−１に示す時間に行った。現場の医師が被験者を診察し、追跡調査時に鼻粘膜への任意の臨床的に有意な変化を同定した。

【0413】

本試験中、併用薬を監視した。

【0414】

Ｉ.データの品質保証
この試験を、ＧＣＰに従って訓練を受けた経験者が監視した。臨床試験監視員が、プロトコルの順守、正確性、完全性、およびデータの整合性、ならびに臨床試験の実施における地方条例の順守を確認するために試験記録を再調査した。臨床試験監視員は、現場との定期的な接触を維持し、ＣＲＦへのエントリーを確認するのに必要な被験者の医療記録および他の研究関連記録を入手する機会を得た。

【0415】

電子ＣＲＦ（ｅＣＲＦ）が、この試験のために使用され、識別子としてｅＣＲＦ上に被験者のイニシャル、生年月日、および割り当てられた被験者番号のみを含んでいた。ＰＩは、ｅＣＲＦ上の情報が得られる元の文書の可用性および信頼性を保証し、プロトコルに概説されるとおり、文書の保存手続に従うように義務付けられた。症例報告書は、ＰＩが精度を再調査し、署名し、日付を記入した。

【0416】

Ｊ．統計的方法および標本サイズの決定
統計的計画および解析計画
治験実施計画書に示す統計学的方法は、統計解析計画（ＳＡＰ）に記載の方法が取って代わった。本研究は、ＰＫ特性ならびにＴＢＳ−２の安全性および耐容性を評価した。電力の算出は行わなかった。データを、治療群および全体により安全変数のそれぞれについて記述統計学（標本サイズ、平均値、中央値、標準偏差（ＳＤ）、最小値、および最大値）を用いてまとめた。試験中の全ての来院で得たデータを、データ・リストに示した。

【0417】

５検体（テストステロン（総および遊離）、ＳＨＢＧ、ジヒドロテストステロン、ならびにエストラジオール）の濃度−時間データを、検証アッセイ法により決定し、ＰＫパラメータを算出した。実際のサンプリング時点を記録し、ＰＫ算出のために投与からサンプリングまでの実際の経過時間の算出に使用した。各投与は、鼻孔のそれぞれに行われるので、投与の時間は最初の鼻孔投与の時間であった。２４時間の投与前プロファイルのベースライン検体濃度を、ＰＫパラメータの算出前に、用量投与後の時間を一致させた検体濃度から差し引いた。

【0418】

血漿のＴＢＳ−２濃度−時間データを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて分析した。テストステロン（遊離および総）、ＳＨＢＧ、ＤＨＴ、ならびにエストラジオールのＰＫパラメータ（薬物動態パラメータ推定値と言われる）を、標準的な非コンパートメント法により、データが許す限り全ての被験者について算出した。ＰＫ集団における各被験者のプロファイルについて推定した個々のＰＫパラメータを、データリストに示した。データを、記述統計（平均、ＳＤ、変動係数（ＣＶ）（％）、信頼区間（ＣＩ）、中央値、最小値、および最大値）を用いてまとめ、治療群ごとに提示する。

【0419】

幾何平均を、ＡＵＣおよびＣｍａｘ推定のため、かついくつかの他のＰＫパラメータのために含めた。ＳＡＳ（登録商標）の一般化線形モデル（ＧＬＭ）の手順を用いることにより、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、自然対数（Ｉｎ）変換したパラメータＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_０−∞、ＡＵＣ_０−τ、Ｃ_ａｖｇ、およびＣ_ｍａｘ、ならびに変換していないパラメータｔ_１／２および有意水準が０.０５のλ_Ｚ上で行った。被験者内のＣＶを、ＡＮＯＶＡ残差を用いてＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_０−∞、ＡＵＣ_０−τ、およびＣ_ｍａｘについて算出した。

【0420】

ＡＵＣ_０−ｔ、ＡＵＣ_０−∞およびＣ_ｍａｘを投与される用量に対して正規化した後に、単回投与（期間１）後の用量直線性を評価した。

【0421】

ＰＫパラメータについて、以下の期間１の比較を行った。
・比較１：０．２４％のＴＢＳ−２ ６００μｇ対０．４８％のＴＢＳ−２ １２００μｇ；
・比較２：０．２４％のＴＢＳ−２ ６００μｇ対０．７２％のＴＢＳ−２ １８００μｇ；
・比較３：０．４８％のＴＢＳ−２ １２００μｇ対０．７２％のＴＢＳ−２ １８００μｇ。

【0422】

標本サイズの決定
この試験の標本サイズを、統計的仮説試験に基づいて決定しなかった。典型的な、初期段階のＰＫ研究に基づき、コホートあたり８人の被験者群は、研究の目的を満たすために適切な臨床情報を提供するのに十分であった。

【0423】

中間解析
正式な中間解析は、この試験では行わなかった。しかし、濃度データを、期間１後、さらに期間２後に生化学分析実験室から受け取った時、全てのＰＫ ＴＬＦを、実際の予定したサンプリング時間よりも予定したサンプリング時間を使用して利用可能なデータの限界まで提供した。複数回投与データは、期間２後に利用可能になった。予備的なＰＫ解析または予備的な表、リスト、および図の品質管理試験は中間解析については完了せず、中間ＰＫパラメータの試験は、中間解析については完了しなかった。

【0424】

Ｋ．本試験の実施における変更または計画分析
最初のドラフト分析を行った後のデータの計画ＰＫ解析を詳述するＳＡＰに変更があった。これらは、ＳＡＰに提供するとおり、ＰＫパラメータの追加の探索的解析のカテゴリーの分類に入った。

【0425】

最初の分析は、ＳＡＰ（補正τ＝８時間）に従ったが、排出半減期は、収集期間の全４８時間の間に適切に推定することはできなかった。

【0426】

薬物動態コンサルタントは、ＰＫ解析を指揮し、最高のＰＫ結果を示すためにＰＫ解析計画に変更を行った。最終解析において、いくつかの追加のＰＫパラメータをこの解析に加え、追加試験を行った。

【0427】

第１段階のコンサルタントコメントは、ＰＫ解析にこれらの追加を要求した。
１．両期間に１２００μｇの用量を受け取った３人の被験者のそれぞれの数字。データには、遊離ジヒドロテストステロンおよび総ジヒドロテストステロンについての、ＢｉｏａｎａｌｙｓｔのＢＬＱ−補正生データのプロットが含まれる。３検体のそれぞれについて３個ずつ、合計９個の数字。
２．Ｂｉｏａｎａｌｙｓｔ（ＣｏｎｃＢＬＱ）のＢＬＱ補正データのＡＵＣ_０−８およびＡＵＣ_０−２４を再算出する。新しい表中の期間１と期間２との間で、これらのパラメータをＡＮＯＶＡにより比較した。期間１（単回投与）と期間２（複数回投与）における１２００μｇの用量を受け取った被験者はわずか３人であった。１２００μｇの用量を受け取った３人の被験者および８人の被験者の全員のデータについてもＡＮＯＶＡに要求した。

【0428】

第２段階のコンサルタントコメントは、以下のものを要求した。両方のコンサルタントがＳＡＰのＰＫセクションを検討し、以下のコメントをした。
１．複数回投与について補正したベースラインではなく、単回投与について補正したベースラインを用いて、ＡＵＣ_０−８またはＡＵＣ_０−２４のいずれかのＡＵＣを要求した。共に、提供された。
２．単回投与について補正したベースラインであるＡＵＣ_０−∞を、２４時間までに限定して要求した。
３．Ｃ_２４の濃度は、単回投与のＰＫパラメータとして報告されることになっていた。
４．タウが８時間であった時に、誤って１２時間として与えられたところでＳＡＰ中に誤りが認められた。
５．ＰＫパラメータに加えられるべき複数回投与のＣ_０およびＣ_２４を要求した。
６．注意すべきは、Ｃ_ａｖｇが８時間の投与間隔（τ）に基づいていることであった。

【0429】

１０．試験の被験者
Ａ．被験者の配置
２４人の被験者の全員が期間１で登録され、８人の被験者のそれぞれが、コホート１、コホート２、およびコホート３に無作為化された。２４人の被験者の全員は期間１を完了した。

【0430】

期間１後に、８人の被験者の全員は期間２を続けた。８人の被験者の全員は期間２を完了した。

【0431】

Ｂ．プロトコル逸脱
試験中に報告されたプロトコル逸脱は小規模で、試験の結果に影響を及ぼすことは予想されなかった。２４人中６人の被験者（２５．０％）の全員は、見逃されたバイタルサイン評価のプロトコル逸脱または２もしくは３分の差で枠から出たＰＫ血液を有した。

【0432】

１１．薬物動態評価
Ａ．解析されるデータセット
・単回投与集団：試験中、無作為化され、少なくとも１用量のＴＢＳ−２を受け取った被験者の全員；２４人の被験者（１００％）はこの集団に含まれた（セクション１４.１、表１４.１.１ａ）。
・複数回投与集団：試験期間２に引き継がれるために選択された単回投与集団の被験者の全員：８人の被験者（１００％）はこの集団に含まれた（セクション１４.１、表１４.１.１ｂ）。

【0433】

Ｂ．人口統計および他のベースラインの特性
人口統計データ
期間１のほとんどの被験者は、白人（２４人中１９人の被験者（７９．２％））であり、続いて多い割合は、アメリカインディアンの黒人（２４人中４人（１６．７％））であり、またはアラスカ先住民／白人（２４人中１人（４．２％））であった。ヒスパニックすなわちラテンアメリカ系ではない被験者（２４人中１３人の被験者（５４．２％））と、ヒスパニックすなわちラテンアメリカ系である被験者（２４人中１１人の被験者（４５．８％））は、同じような数であった。年齢の平均値（ＳＤ）は、２９.８（５.８６）歳であった。身長の平均値（ＳＤ）は１６１.０２（６.６６７）ｃｍであり、体重の平均値（ＳＤ）は６６.３６（１１.３７８）ｋｇであり、ＢＭＩの平均値（ＳＤ）は２５.６１（４.０７９）ｋｇ／ｍ^２であった。ほとんどの被験者は正常なＢＭＩ（２４人中１３人の被験者（５４．２％））を有し、続いて多い割合は、太りすぎの被験者（２４人中７人（２９．２％））および肥満の被験者（２４人中４人（１６．７％））であった。

【0434】

期間２のほとんどの被験者は、白人（８人中５人の被験者（６２．５％））であり、続いて多い割合は、アメリカインディアンの黒人（８人中２人（２５．０％））であり、またはアラスカ先住民／白人（８人中１人（１２．５％））であった。ヒスパニックすなわちラテンアメリカ系ではない被験者（８人中５人の被験者（６２．５％））と、ヒスパニックすなわちラテンアメリカ系である被験者（８人中３人の被験者（３７．５％））は、同じような数であった。年齢の平均値（ＳＤ）は、３０．３（６．４８）歳であった。身長の平均値（ＳＤ）は１６０.８（３．９９）ｃｍであり、体重の平均値（ＳＤ）は６１．１３（９．８１５）ｋｇであり、ＢＭＩの平均値（ＳＤ）は２３．６５（３．４５４）ｋｇ／ｍ^２であった。ほとんどの被験者は正常なＢＭＩ（８人中６人の被験者（７５．０％））を有し、続いて多い割合は、太りすぎの被験者（８人中２人（２５．０％））であった。

【0435】

ベースライン特性
病歴
スクリーニング時に報告される被験者の病歴を、表１１．１に、身体系によってまとめる。

【0436】

以下の体組織における現在アクティブで、非排他的な以下の病歴の病状が、被験者全体の少なくとも１０％までに報告された。神経系（２４人中１５人の被験者（６２．５％））、泌尿生殖器系（２４人中７人の被験者（２９．２％））、外皮系（２４人中４人の被験者（１６．７％））、およびアレルギー症状（２４人中４人の被験者（１６．７％））。

【0437】

【表18】

【0438】

Ｄ．前治療薬および併用薬
本試験中、併用薬は何も報告されなかった。

【0439】

全体的に、１０人の被験者が、前治療薬を報告した。報告されたほとんどの前治療薬は、店頭販売の鎮痛剤または抗炎症薬およびマルチビタミン剤であった。

【0440】

Ｅ．治療コンプライアンスの測定
全ての被験者が、試験場所での投与中に観測され、治験薬管理に準拠した。

【0441】

Ｆ．個々の被験者データの作表
薬物動態の解析
本試験には薬物動態学的にプロファイリングした３つの用量が用いられた。単回投与期間について３つの用量をプロファイリングし、複数回投与期間について１つの用量をプロファイリングした。単回投与プロファイルには、別々のコホートで６００、１２００、および１８００μｇの用量のテストステロンが含まれたが、複数回投与期間には、１２００μｇの用量のテストステロンのみが含まれた。各用量を、遊離テストステロンおよび総テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、およびＳＨＢＧについてプロファイリングした。各投与群には８人の被験者がいた。

【0442】

これらの結果を、最初に濃度について、次いで、ＰＫパラメータについて示す。

【0443】

Ｇ．濃度結果
期間１：単回投与プロファイル
平均濃度プロファイルを、ベースライン補正後の５検体のそれぞれについて、以下の図に示す。遊離テストステロン濃度および総テストステロン濃度の数値は、テストステロン用量の増加に対する濃度の最も明白な関係を示す（それぞれ、図１９および図２０）。ジヒドロテストステロン検体は、互いに明白に区別されない低用量と比較して、１８００μｇ用量との明らかな区別が可能である（図２１）。これと反することが、互いに明白に区別されない２つの高用量とは明らかに異なり、６００μｇの最低用量であるエストラジオール濃度に観測される（図２２）。ＳＨＢＧ濃度は、投与したテストステロン用量間で明白に区別されない（図２３）。

【0444】

遊離および総テストステロン、ならびにより少ない程度のジヒドロテストステロン濃度は、ベースラインと有効用量の間でより明確に区別される（それぞれ、図２４、図２５、および図２６）。エストラジオールおよびＳＨＢＧの濃度は、同じ用量のベースライン濃度と重複する投与後の曲線を有する（それぞれ、図２７および図２８）。

【0445】

期間２：複数回投与プロファイル
遊離テストステロンおよび総テストステロンの平均値は、投与時に最高濃度になり、約１２時間〜１６時間でプラトーまで減少する最も明確な用量効果を示す。これらの濃度は、投与後の１０時間後に、ベースラインレベルに戻るように思われる。これら２つのプロットは、非常に密接して進むので、それらはスケールが調整されると、重ね合わせることができるように思われる（それぞれ、図１９および図２０）。ジヒドロテストステロン濃度も投与時にピークを示すが、遊離および総テストステロンほどは明確ではない（図２１）。複数回投与プロファイルの観測期間にわたって、エストラジオールおよびＳＨＢＧ濃度にはほとんど差が見られず、これは、投与が行われる時の濃度におけるスパイクの欠如に起因し得る（それぞれ、図３２および図３３）。

【0446】

被験者５２２−０３は、最終投与後１２時間に他の７人の被験者と比べて、同様の減少を示さなかった遊離テストステロン濃度を有していた（図３４）。被験者５２２−０３の遊離テストステロン濃度も１２時間後に最高濃度であったが、遊離テストステロン濃度は他の７人の被験者と異なってはいなかった（図３５）。ＳＨＢＧ濃度は各被験者について本質的に一定であるが、異なる濃度であるという点で、用量との関係は、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、およびＳＨＢＧについて見つけることが一層難しくなる（それぞれ、図３６、図３７、および図３８）。

【0447】

Ｈ．薬物動態パラメータの推定値
薬物動態パラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６.２を用いて推定した。

【0448】

期間１：単回投与の薬物動態パラメータの推定値
全てのＰＫパラメータの推定値は、ベースライン補正した濃度を用いて最初の２４時間で行った。各個人の単回投与プロファイルから推定されるＰＫパラメータを、別表１６．２のリスト１６．２．５．１．２ａに示し、セクション１４.２の表１４.４.２ａにまとめる。以下の表（表１１〜２２）は、単回投与ＰＫパラメータのデータを示すが、ＳＤおよび中央値は省略した。

【0449】

２４人の被験者の全員は、遊離および総テストステロンのλｚ（最終消失速度定数）を推定するプロファイルを有した。１２人の被験者のみが、ジヒドロテストステロンのλｚを推定するプロファイルを有し、１１人の被験者がエストラジオールのλｚを推定するプロファイルを有し、９人の被験者がＳＨＢＧのλｚを推定するプロファイルを有した。λｚがないと、排泄半減期、ｔ_１／２、およびＡＵＣo_−∞を算出することができなかった。

【0450】

遊離テストステロン
遊離テストステロンでは、平均Ｃ_ｍａｘが投与量をしっかり追跡し、用量に対する比例を示唆した。平均ＡＵＣ_０−８は、６００μｇの用量〜１２００μｇの用量まで比例していた（２.００用量比に対する１.９４比）が、１８００μｇの用量では、幾分かより低くかった（３.００用量比に対する３.５５比）。ＡＵＣのその他の尺度は、あまり明確には用量と関連しておらず、ＡＵＣ_０−８と同じくらい強い用量との比例関係を示唆しなかった。これは、図にみられる通り、おそらく最初の８時間に最も顕著である投与による濃度の増加に起因した。λｚ値は、用量の全域で類似していた。

【0451】

【表19】

【0452】

総テストステロン
総テストステロンのＣ_ｍａｘパラメータは、ＡＵＣ測定値の全てがそうであるように、用量が増加するにつれて増加した。λｚ測定値は、用量の全域で類似していた（表１１−２３）。

【0453】

【表20】

【0454】

ジヒドロテストステロン
ジヒドロテストステロンのＰＫパラメータは、多くのパラメータ値を失っており、ベースライン補正後には、いくつかのプロファイル全体が失われた。２４個のプロファイルのうちの１８個のみが存在し、λｚは、２４個のプロファイルのうちの１２個でのみ推定することができた。Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−８、およびＡＵＣ_０−∞の平均値は、６００μｇの用量から１２００μｇの用量まで減少したが、その後、１８００μｇの用量については増加した。他のＡＵＣ測定値は、用量が増加するにつれて暴露の増加を示した。λｚ値は、各用量についておおよそ類似していた（表１１−２４）。

【0455】

【表21】

【0456】

エストラジオール
Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣの測定値のエストラジオールＰＫパラメータは、１２００μｇおよび１８００μｇの用量では類似していたが、６００μｇの用量の値よりも一貫して低かった。例えば、１２００μｇおよび１８００μｇの用量と比較した６００μｇの用量のＣ_ｍａｘの平均値は、それぞれ、０．６１および０．６４であった。ＡＵＣ_０−８については、それぞれ、０．３１および０．４７の類似の比であり、２．００および３．００の比が、比例を示す。６００μｇの用量は、Ｎ＝８を有しているが、１２００μｇおよび１８００μｇの用量の両方は、Ｎ＝７を有していたことにも留意されたい。λ_ｚ値は類似していた（表１１−２５）。

【0457】

【表22】

【0458】

ＳＨＢＧ
ＳＨＢＧのＣ_ｍａｘならびにＡＵＣ_０−８、ＡＵＣ_０−２４、およびＡＣＵ_０−ｔの値は、６００μｇおよび１２００μｇの用量では類似していた。λ_ｚは、これらの被験者の大多数について特徴づけられなかった（表１１−２６）。

【0459】

【表23】

【0460】

Ｉ．期間２：複数回投与の薬物動態パラメータの推定値
各個人の複数回投与プロファイルから推定されるＰＫパラメータを、別表１６．２のリスト１６．２.５．１.２ｂに示し、セクション１４.２、表１４.４.２ｂにまとめる。以下の表は、複数回投与ＰＫパラメータのセクション１４.２、表１４.４.２ｂにまとめたデータを示すが、ＳＤおよび中央値は省略した。被験者の全員は、テストステロン１２００μｇを７回投与された。

【0461】

遊離テストステロン
１２００μｇのテストステロン用量は、本試験の単回投与期間および複数回投与期間の両方で使用したので、それらのＰＫパラメータを比較することが有用であると思われる。しかし、単回投与データはベースライン補正データに基づいているが、複数回投与データはそうではないので、これは有用ではない。しかし、単回投与期間のベースライン濃度データは、複数回投与データと比較して検討することができる。表１１−２８のデータはベースライン由来であるので、全濃度が投与前に決まるように、用量は関係ない。

【0462】

複数回投与期間に観測される最小値および最大値は、全部で３つの用量コホートについてベースライン期間に観測される最小値および最大値よりも高い。これは、テストステロンの複数回投与が、遊離テストステロン濃度の最小値および最大値の両方を、ベースライン値を超えて増加させ、複数回投与後に、遊離テストステロン濃度の予期される増加を与えることを示す（表１１−２７）および（表１１−２８）。

【0463】

投与間隔が８時間であるので、ＡＵＣ_０−８およびＡＵＣ_o−τは同一である。ＡＵＣ_{０−２４時}は、最後の投与期間の８時間に及ぶだけでなく、先行する１６時間も含む。％ＰＴＦおよび％ＰＴＳは、それぞれ、Ｃ_ａｖｇまたはＣ_ｍｉｎで割った時のＣ_ｍａｘとＣ_ｍｉｎの間のパーセント差を示す。

【0464】

【表24】

【0465】

【表25】

【0466】

総テストステロン
複数回投与後の８５.８０〜２４２.００ｎｇ／ｄＬの総テストステロンＰＫ Ｃ_ｍａｘ範囲を、ベースラインで観測される４１.１０〜５８.００ｎｇ／ｄＬの最大テストステロン濃度範囲と比較する。複数回投与後の２５.２０〜７９.５０ｎｇ／ｄＬの総テストステロンＣ_ｍｉｎ範囲を、ベースラインで観測される総テストステロンの８.００〜１２.７０ｎｇ／ｄＬの範囲の最小値と比較する。Ｃ_ｍａｘとＣ_ｍｉｎの両方は、テストステロン用量投与の効果（Ｃ_ｍａｘに対しては２〜４倍の効果およびＣ_ｍｉｎに対しては３倍の効果）を示すが、この蓄積は、最終投与後２４時間以内に消える。

【0467】

【表26】

【0468】

【表27】

【0469】

ジヒドロテストステロン
ジヒドロテストステロン観測は、ベースライン観測と大きな違いを示さない。複数回投与期間のジヒドロテストステロンの３０.５０ｎｇ／ｄＬの最大値Ｃ_ｍａｘは、ベースラインで観測される３２.６０のＣ_ｍａｘに匹敵する。複数回投与期間の６.３２ｎｇ／ｄＬの最小値Ｃ_ｍｉｎは、ベースラインで観測される５.０２ｎｇ／ｄＬに匹敵する。テストステロン投与の効果は、ベースラインとのジヒドロテストステロン濃度のこの比較では見られない（表１１−３１および表１１−３２）。

【0470】

【表28】

【0471】

【表29】

【0472】

エストラジオール
ベースライン観測期間の間に２４時間にわたって観測されるエストラジオールＣ_ｍｉｎ濃度は、１７．００ｐｇ／ｍＬ（単回投与期間における２４人の被験者の１７．００〜２０．９０ｐｇ／ｍＬの範囲）であり、これを、複数回投与期間における１２.７０ｐｇ／ｍＬ（８人の被験者の１２.７０〜９５.２０ｐｇ／ｍＬの範囲）と比較する。エストラジオールＣ_ｍａｘ濃度は、ベースライン期間中は１２２．００であり、複数回投与期間中は１４５．００であった。これらの濃度にいくらかの違いがあるが、これらは類似している（表１１−３３および表１１−３４）。

【0473】

【表30】

【0474】

【表31】

【0475】

ＳＨＢＧ
ベースライン観測期間のＳＨＢＧのＣ_ｍｉｎは、１５．３０ｎｍｏｌ／Ｌであり、複数回投与期間のＣ_ｍｉｎは、１９.９０ｎｍｏｌ／Ｌであった。ＳＨＢＧのＣ_ｍａｘは、１３７.００ｎｍｏｌ／Ｌであったが、複数回投与期間のＣ_ｍａｘは、１００.００ｎｍｏｌ／Ｌであった。ＳＨＢＧ濃度に対するテストステロン投与の効果は明らかではない（表１１−３５および表１１−３６）。

【0476】

【表32】

【0477】

【表33】

【0478】

Ｊ．薬物動態パラメータの統計的検定
単回用量における用量比例性の分析
セクション１４.２の表１４.４.３は、用量比例性の分析を示す。表１１−３７は、対数変換ＰＫパラメータの線形回帰分析を示すためにこの表から抽出されたものである。

【0479】

投与量の増加が、一定量の暴露（ＰＫパラメータ）の比例増加を伴っている時に用量比例性が生じる。この線形回帰モデルを、予測因子として用量（６００、１２００、および１８００μｇ）を使用して、関心のあるＰＫパラメータのそれぞれに当てはめる。

【0480】

（数１）
ＰＫ＝勾配×用量＋切片

【0481】

切片の９５％信頼限界が０を含む場合、用量比例性の仮説は棄却できない。

【0482】

用量比例性は、遊離テストステロンのＡＵＣ_０−２４、ＡＵＣ_０−８、およびＡＵＣ_０−ｔのみについては棄却しなかった。

【0483】

【表34】

【0484】

分散分析を用いる用量ペアワイズテスト
表１１−３８は、用量の正規化後にＡＮＯＶＡを用いる単回用量ＰＫパラメータのペアワイズ比較を示す。結果は、ＡＵＣ_０−２４、ＡＵＣ_０−８、およびＡＵＣ_０−ｔの遊離テストステロンＡＵＣ測定値を除いて、３つのペアワイズ比較のうちの少なくとも１つについて、用量で正規化した全検体の値に違いがあることを明らかにした。

【0485】

【表35】

【0486】

単回投与から複数回投与へのＡＵＣ_０−８およびＡＵＣ_０−２４の対ｔ検定による比較
用量１２００μｇでの単回投与期間および複数回投与期間の両期間に参加した被験者は３例であった。複数回投与プロファイルの未補正パラメータとの比較のため、遊離テストステロン、総テストステロンおよびジヒドロテストステロンの分析物の濃度からＡＵＣ_０−８およびＡＵＣ_０−２４の未補正パラメータを算出した。表１１−３９は、遊離テストステロン、総テストステロンおよびジヒドロテストステロンについて、対ｔ検定を用いてこの３例のＡＵＣ_０−８およびＡＵＣ_０−２４を比較したものである。ｌｏｇ変換後の比較の結果が示されている。

【0487】

【表36】

【0488】

９５％ＣＩの遊離テストステロンの比較には、単回投与と複数回投与のＡＵＣ測定値間の同等性が棄却されないよう両ＡＵＣ測定値の差にゼロを含めた。総テストステロン９５％ＣＩには、同等性がＡＵＣ_０−８については棄却されず、ＡＵＣ_０−２４については棄却されるよう、ＡＵＣ_０−８についてゼロを含め、ＡＵＣ_０−２４にはゼロを含めなかった。分析物ジヒドロテストステロンでは、両ＡＵＣについて同等性が棄却されるよう、９５％ＣＩにゼロを含めた。

【0489】

統計上および分析上の問題
Ｋ．共変量の調整
該当なし。

【0490】

Ｌ．離脱または欠落データの処理
全部または一部が欠落したＡＥおよび併用投薬の日付を処理する際には、以下のルールを適用した：
１．一部欠損したＡＥおよび併用投薬開始の日付について、年が不明である場合、欠損値を割り当てた。月が不明で、年が初回投与の日付の年と一致する場合、初回投与の日付の月日とするか、１月を割り当てた。日が不明で、年月が初回投与の日付のものと一致する場合、初回投与の日付の日とするか、「０１」を割り当てた。
２．一部欠損したＡＥおよび同時投薬終了の日付について、年が不明である場合、欠損値を割り当てた。月が不明である場合、「１２月」を割り当てた。日が不明である場合、その月の最終日を割り当てた。

【0491】

上のルールを実行後、開始の日付または終了の日付が欠落しているＡＥ（または投薬）が治療前のものであるか、治療中／治療後のものであるかを判定するため、以下の戦略を用いた：
１．開始の日付および終了の日付がともに欠落している場合、最も慎重な方法をとり、ＡＥ（または投薬）が治療中に（または治療と同時に）発現したものであるとした。
２．開始の日付は欠落しているが、終了の日付が欠落しておらず、試験投与の日の後である場合、最も慎重な方法をとり、ＡＥ（または投薬）が治療中に（または治療と同時に）発現したものであるとした。
３．開始の日付は欠落しているが、終了の日付が欠落しておらず、試験投与の当日またはその日の前で、インフォームド・コンセントに署名した日の後である場合、ＡＥ（または投薬）を治療前のものであるとした。
４．開始の日付は欠落していないが、終了の日付が欠落している場合、最も慎重な方法をとり、投薬を同時のものであるとし、ＡＥを開始の日付により定めた。

【0492】

欠落しているＡＥの重症度については、最も重症度が高いものとし、欠落している試験薬とＡＥとの因果性については、「関連がある」ものとした。

【0493】

Ｍ．中間解析およびデータ監視
中間解析については上の「中間解析」のセクションで述べられている。

【0494】

Ｎ．多施設試験
該当なし。

【0495】

Ｏ．多重比較／多重性
対比較を数個実施したが、これらは予備分析であったため、第１種過誤率を調整しなかった。

【0496】

Ｐ．被験者の「薬物動態サブセット」の使用
ＰＫ分析の対象には全例を含めた。

【0497】

Ｑ．同等性を示すための実薬対照試験
該当なし。

【0498】

Ｒ．サブグループの試験
該当なし。

【0499】

個々の応答データの集計
該当なし。

【0500】

薬物用量、薬物濃度および応答との関連
該当なし。

【0501】

薬物−薬物相互作用および薬物−疾患相互作用
該当なし。

【0502】

主題別の表示
該当なし。

【0503】

薬物動態に関する結論
１．単回投与のベースライン補正した遊離テストステロン濃度および総テストステロン濃度で濃度とテストステロン用量の増加との関連が最も明確に認められる。ジヒドロテストステロン分析物濃度には、１８００μｇの用量と、これと比較した互いに明確な差がみられない低い用量との間に明確な差が認められる。互いに明確な差がみられない高い２つの用量と明確に異なる最低用量６００μｇの場合、エストラジオール濃度にわずかな変化が観察される。投与したテストステロン量の間にＳＨＢＧ濃度の明確な差は認められない。

【0504】

２．複数回投与での濃度にはベースライン補正を施さなかったが、グラフによる評価の結果がほぼ同じであった。遊離テストステロン濃度および総テストステロン濃度には投与に起因する濃度の増加が明確に認められる。投与時に比較的少ないジヒドロテストステロン濃度の増加が観察されるが、エストラジオールおよびＳＨＢＧの濃度の増加は投与時にはほとんど観察されない。この投与をＢＩＤで実施すると、テストステロンが２〜４倍蓄積するが、１２〜１５時間後にベースラインに戻る。
３．薬物動態パラメータを個々に挙げて、単回投与および複数回投与のプロファイルをまとめた。単回投与のプロファイルについて、用量比例性の正式な統計的検定を実施した。
４．全３用量にわたる直線回帰を用いた単回投与のプロファイルの検定により、遊離テストステロンのＰＫパラメータＡＵＣ_０−８、ＡＵＣ_０−２４およびＡＵＣ_０−ｔが、用量比例性が棄却されなかった唯一の分析物パラメータであることが示された。
５．単回投与のプロファイルの用量に関するＡＮＯＶＡを用いた対比較では直線回帰との一致がみられたが、ほかにも、遊離テストステロンのＡＵＣ_０−８、ＡＵＣ_０−２４およびＡＵＣ_０−ｔパラメータが、少なくとも１つの用量比較について用量比例性が棄却されなかった唯一の分析物パラメータであることが示された。
６．同じ１２００μｇの用量レベルでの単回投与および複数回投与の両プロファイルに参加した３例を、ＡＵＣ_０−８およびＡＵＣ_０−２４の対ｔ検定を用いて比較した。ジヒドロテストステロンの両パラメータおよび総テストステロンのＡＵＣ_０−２４については、未補正の単回投与プロファイルと未補正の複数回投与プロファイルとの間の同等性が棄却されたが、遊離テストステロンのパラメータについては、いずれもプロファイル間の同等性は棄却されなかった。

【0505】

１２．安全性評価
Ａ．曝露の程度
臨床現場で職員監視の下、試験薬投与を実施した。

【0506】

Ｂ．有害事象
治療中に発生した有害事象のまとめ
試験期間中、中止に至る死亡例、ＳＡＥおよびＡＥはみられなかった。ＴＥＡＥのほとんどが器官別大分類の一般障害（鼻関連の事象）および投与部位の状態、呼吸器障害、胸部障害および縦隔障害に分類されるものであった。ＴＥＡＥのほとんどが軽度のものであり、試験薬との関連性が低い、あるいは関連がみられないものであった。

【0507】

治療中に発生した有害事象の表示
期間１についてＴＥＡＥの発現率を表１２−１および表１２−２に示す。

【0508】

【表37】

【0509】

【表38】

【0510】

有害事象の分析
期間１の有害事象
期間１では、全体で２４例中１１例（４５．８％）にＴＥＡＥが少なくとも１件認められた。被験者のほとんどに一般障害および投与部位の状態（２４例中７例［２９．２％］に認められた）ならびに呼吸器障害、胸部障害および縦隔障害（２４例中５例［２０．８％］に認められた）のＴＥＡＥが認められた。２例以上に認められたＴＥＡＥは、カテーテル部位の紅斑（２４例中３例［１２．５％］に認められた）ならびにカテーテル部位の出血、カテーテル部位の炎症、めまいおよび鼻閉（それぞれ２４例中２［８．３％］に認められた）であった（表１２−１）。

【0511】

期間１で認められたＴＥＡＥの大部分が軽度のものであった。２４例中、計１０例（４１．７％）に軽度のＴＥＡＥが認められた。２４例中１例（４．２％）のみに中等度のＴＥＡＥが認められた。第１日に、被験者５２２−５３（コホート２）に中等度の頭痛およびめまいが認められた。ＴＥＡＥはともに治療を実施することなく翌日に解消し、試験薬との関連性は低いと考えられた。

【0512】

全体で、２４例中４例（１６．７％）に試験薬との関連が否定できないＴＥＡＥが認められた。２４例中、計３例（１２．５％）に試験薬との関連性が低いと考えられるＴＥＡＥが認められ、２４例中４例（１６．７％）に試験薬との関連はないと考えられるＴＥＡＥが認められた。

【0513】

期間２の有害事象
期間２では、全体で８例中４例（５０．０％）にＴＥＡＥが少なくとも１件認められた。８例中２例（２５．０％）に一般障害および投与部位の状態が認められた。８例中それぞれ１例（１２．５％）に認められたＴＥＡＥは、カテーテル部位の疼痛、カテーテル部位の静脈炎、消化不良、頭痛および鼻痛であった（表１２−２）。

【0514】

期間２で認められたＴＥＡＥの大部分が軽度のものであった。全体で、８例中３例（３７．５％）に軽度のＴＥＡＥが認められた。８例中１例（１２．５％）のみに中等度のＴＥＡＥが認められた。第２日に、被験者５２２−２９に中等度の頭痛強度の増大が認められた。ＴＥＡＥは治療を実施することなく２日後に解消し、試験薬との関連が否定できないものであると考えられた。

【0515】

全体で、８例中２例（２５．０％）に試験薬との関連が否定できないＴＥＡＥが認められ、８例中２例（２５．０％）に試験薬と関連がないと考えられるＴＥＡＥが認められた。

【0516】

期間１および期間２の有害反応
期間１および期間２で認められた有害反応（試験薬との関連が否定できない、試験薬と関連がある可能性が高い、あるいは試験薬と明らかに関連があると考えられるＴＥＡＥと定義される）を表１２−３に示す。

【0517】

試験期間中、計６例に有害反応が認められ、期間１では２４例中４例（１６．７％）に、また期間２では８例中２例（２５．０％）に有害反応が認められた。いずれの有害反応も試験薬との関連が否定できないものであると考えられた。被験者５２２−２９（期間２）に、それぞれ１つのＴＥＡＥとして記録された頭痛の有害反応が２件認められたが、これは重症度が中等度まで増大した１件の軽度の頭痛であった。

【0518】

【表39】

ＭｅｄＤＲＡ＝医薬品規制用語集；ＴＥＡＥ＝治療中に発現した有害事象
ａ．発現は、発現が期間１の間である場合、［発現日−期間１の治療日＋１］、発現が期間２の間である場合、［発現日−期間２の治療日＋１］として、それぞれ算出した。
ｂ．重症度は、治験責任医師により軽度、中等度または重度の等級に分けられたものである。

【0519】

被験者による有害事象の列挙
別表１６．２，リスト１６．２．７．１には有害事象が被験者により列挙されている。別表１６．２、リスト１６．２．７．４には期間１および期間２の有害反応（試験薬との関連が否定できない、試験薬と関連がある可能性が高い、あるいは試験薬と明らかに関連があると考えられるＴＥＡＥと定義される）が被験者により列挙されている。

【0520】

Ｃ．死亡例、他の重篤な有害事象例および他の重要な有害事象例
試験期間中、中止に至る死亡例、ＳＡＥおよびＡＥはみられなかった。

【0521】

Ｄ．臨床検査室評価
各検査パラメータの評価
経時的な検査値
検査値の経時的変化は算出しなかった。

【0522】

個々の被験者にみられる変化
スクリーニングを受けておらず、異常な検査値が認められた被験者を表１２−４（血液学的検査）、表１２−５（化学検査）および表１２−２６（尿検査）に示す。

【0523】

【表40】

【0524】

【表41】

【0525】

【表42】

【0526】

個々の臨床的に重要な異常
異常な臨床検査結果がＴＥＡＥとして記録されることはなかった。

【0527】

Ｅ．バイタルサイン、身体検査および安全性に関連するその他の観察
バイタルサイン
異常なバイタルサインがＰＩによって報告されることも、ＴＥＡＥとして記録されることもなかった。
身体検査
ＰＫ血液検体採取による静脈穿刺部位に関連した異常な身体検査結果が３例に認められた。これらはいずれも臨床的に重要であるとは考えられなかった。
・被験者５２２−３５（１２００μｇ）−期間２、第５日：左側肘前部位のわずかな静脈炎
・被験者５２２−３８（１２００μｇ）−期間２、第５日：左側肘前領域の圧痛／ひりひりする痛み
・被験者５２２−５１（１２００μｇ）−期間１、第４日：左側ＡＣ ＩＶ部位のわずかな圧痛

【0528】

ＨＥＥＮＴまたはＰＫ血液検体採取による静脈穿刺部位に関連したもの以外に他の異常な身体検査結果は報告されなかった。

【0529】

経鼻内視鏡検査
スクリーニング時、ＥＮＴ経鼻内視鏡検査所見は報告されなかった（別表１６．２、リスト１６．２．４．３．２）。

【0530】

期間１の第４日、ＰＩにより臨床的に重要であると考えられたＥＮＴ検査所見が２例に認められ、そのうち、被験者５２２−３７（６００μｇ）にわずかな鼻漏が認められ、被験者５２２−５３（１２００μｇ）に軽度の紅斑が左側鼻孔粘膜に認められた。

【0531】

基礎的なＥＮＴ検査で認められた全異常所見を表１２−２７に示す。

【0532】

【表43】

ＣＳ＝臨床的に重要である；ＥＮＴ＝耳鼻咽喉；ＮＣＳ＝臨床的に重要ではない；ＴＥＡＥ＝治療中に発生した有害事象
ａ．第２日に鼻漏（軽度で、試験薬との関連が否定できないもの）のＴＥＡＥが報告され、第５日に解消した。
ｂ．第３日に鼻粘膜障害（軽度で、試験薬との関連が否定できないもの）のＴＥＡＥが報告され、試験終了時にも継続していた。

【0533】

Ｆ．安全性に関する結論
試験期間中、中止に至る死亡例、ＳＡＥおよびＡＥはみられなかった。ＥＡＥのほとんどが器官別大分類の一般障害および投与部位の状態、呼吸器障害、胸部障害および縦隔障害に分類されるもの（鼻関連の事象）であった。ＴＥＡＥのほとんどが軽度のものであり、試験薬との関連性が低い、あるいは関連がみられないものであった。

【0534】

期間１では、２４例中、計１１例（４５．８％）にＴＥＡＥが少なくとも１件認められた。２例以上に認められたＴＥＡＥは、カテーテル部位の紅斑（２４例中３例［１２．５％］に認められた）ならびにカテーテル部位の出血、カテーテル部位の炎症、めまいおよび鼻閉（それぞれ２４例中２例［８．３％］に認められた）であった。

【0535】

期間１で認められたＴＥＡＥの大部分が軽度のものであった。２４例中１０例（４１．７％）に軽度のＴＥＡＥが認められた。２４例中１例（４．２％）のみに中等度のＴＥＡＥが認められた。第１日に、被験者５２２−５３（１２００μｇ）に中等度の頭痛およびめまいが認められた。ＴＥＡＥはともに治療を実施することなく翌日に解消し、試験薬との関連性は低いと考えられた。

【0536】

期間２では、８例中、計４例（５０．０％）にＴＥＡＥが少なくとも１件認められた。８例中２例（２５．０％）に一般障害および投与部位の状態が認められた。８例中それぞれ１例（１２．５％）に認められたＴＥＡＥは、カテーテル部位の疼痛、カテーテル部位の静脈炎、消化不良、頭痛および鼻痛であった。

【0537】

期間２で認められたＴＥＡＥの大部分が軽度のものであった。全体で、８例中３例（３７．５％）に軽度のＴＥＡＥが認められた。８例中１例（１２．５％）のみに中等度のＴＥＡＥが認められた。第２日に、被験者５２２−２９に中等度の頭痛強度の増大が認められた。ＴＥＡＥは治療を実施することなく２日後に解消し、試験薬との関連が否定できないものであると考えられた。

【0538】

試験期間中、計６例に有害反応（試験薬との関連が否定できない、試験薬と関連がある可能性が高い、あるいは試験薬と明らかに関連があると考えられるＴＥＡＥと定義される）が認められ、うち４例が期間１に、２例が期間２に認められたものである。いずれの有害反応も試験薬との関連が否定できないものであると考えられた。被験者５２２−２９（期間２、６００μｇ）に、それぞれ１つのＴＥＡＥとして記録された頭痛の有害反応が２件認められたが、これは重症度が中等度まで増大した１件の軽度の頭痛であった。

【0539】

試験期間中、計６例に有害反応が認められ、期間１では２４例中４例（１６．７％）に、また期間２では８例中２例（２５．０％）に有害反応が認められた。いずれの有害反応も試験薬との関連が否定できないものであると考えられた。被験者５２２−２９（期間２）に、それぞれ１つのＴＥＡＥとして記録された頭痛の有害反応が２件認められたが、これは重症度が中等度まで増大した１件の軽度の頭痛であった。

【0540】

臨床検査結果またはバイタルサインに関連するＴＥＡＥはみられなかった。期間１の第４日、ＰＩにより臨床的に重要であると考えられたＥＮＴ検査所見が２例に認められ、そのうち、被験者５２２−３７（６００μｇ）にわずかな鼻漏が認められ、被験者５２２−５３（１２００μｇ）に軽度の紅斑が左側鼻孔粘膜に認められた。

【0541】

１３．ＣＭＣのセクション
ＵＳＰ規格に従った志願者により、臨床バッチで使用するテストステロンのバッチ８０４０２９６０を十分に試験した。

【0542】

製剤ＴＢＳ−２は、女性の無オルガズム症の治療に鼻腔内適用を目的し、可溶化テストステロンを含有する粘稠性で生体接着性の油性製剤である。

【0543】

この製剤は公定不活性成分のヒマシ油、オレオイルポリオキシルグリセリドおよびコロイド状二酸化ケイ素を用いて製剤化される。ＴＢＳ−２は白色、非エアロゾル、複数回用量の定量ポンプ容器で供給される。容器はキャップ付きでバレル（Ａｌｂｉｏｎ １５ｍｌ）およびポンプ（ＶＰ３９／１４０Ｈ）として別々に供給される。容器施栓は、製薬学的用途として許容される材料を用いて製造される。図３９を参照されたい。

【0544】

容器施栓は大気圧を利用するものであり、装置は必要な用量を送達するよう設計されている。ＶＰ３９／１４０ポンプのアクチュエータが押されると、ポンプ機構のバルブが開く。これにより、ゲルを含むＡｌｂｉｏｎ １５ｍｌバレルの底部を介して大気圧がピストンに作用し、ピストンを押し上げることが可能になる。その結果、ゲルが装置の先端を通って押し上げられる。送達されるゲルの正確で簡明な量は、ＶＰ３９／１４０ポンプの設計の機能の１つである。アクチュエータが停止すると、ポンプ機構のばねがバルブを閉じてピストンに対する大気圧の作用を停止させ、アクチュエータがその最初の位置に戻る。

【0545】

患者には、アクチュエータのポンプに指を置き、ポンプ上の指が鼻の基部に達するまでアクチュエータの先端を差し込むよう指示する。アクチュエータ先端の開口部は鼻粘膜の方に向けなければならない。患者がポンプを押すと、ゲルが鼻粘膜上に放出される。各投与は２回の作動からなり、鼻孔当たり１回の作動となる。

【0546】

この臨床試験で使用される３種類の異なる濃度の製剤の組成を表３．２．Ｐ．１−１〜３に記載する。

【0547】

【表44】

【0548】

【表45】

【0549】

【表46】

【0550】

充填後および使用時に容器施栓系内で微生物が増殖しないことを確認するため、ＵＳＰ＜５１＞抗微生物有効性試験（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ）に従って試験を実施する。この試験は、複数回用量ディスペンサーに充填した４．５％テストステロンゲルを用いて実施するものである。

【0551】

この試験では１６個の複数回用量ディスペンサーを検討した。各複数回用量ディスペンサーに標準微生物懸濁液の１つ（カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・ブラシリエンシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｒａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））をピストン先端から０．０５ｍＬ播種する。上記微生物は、ＵＳＰ ＜５１＞ 抗微生物有効性試験（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ）で経鼻用製品に対して推奨されている微生物であることから選択されたものである。播種に使用する微生物の理論的濃度は、１ｍＬ当たり１００，０００〜１，０００，０００個である。のちの２１日間、各複数回用量ディスペンサーについて毎日２回の作動を行って、実際の使用（２回の作動が１用量に相当する）を反映する。

【0552】

播種したディスペンサーを直立させて２０〜２５℃でインキュベートする。播種の１日後、７日後、１４日後および２１日後に各試料を検査する。２１日間にわたって試験を実施する。第１日の時点は最悪の事態を評価するため選択されたものである。実際には毎日、作動後に試料の試験を実施する。全時点について、バレル内に残存するゲルを試験する。ピストンを取り外し、バレル内に残存するゲルを試料１０グラムを用いてさらに試験して、存在する試験微生物数を測定した。上記の間隔で、外観（すなわち、色、粘度）の変化について試料を検査した。試料採取後に各ディスペンサーを廃棄する。結果を表３．２．Ｐ．２．５〜１に示す。

【0553】

【表47】

【0554】

【表48】

【0555】

まとめると、細菌黄色ブドウ球菌（Ｓ．Ａｕｒｅｕｓ）および緑膿菌（Ｐ．Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）は、第１４日の時点で最初の計数値から２．０以上の減少を示し、第２１の時点で第１４日の計数値からの増加を示さなかった。酵母カンジダ・アルビカンス（Ｃ．Ａｌｂｉｃａｎｓ）およびアスペルギルス・ブラシリエンシス（Ａ．Ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）は、第１４日および第２８日の時点で最初の計算値からの増加を示さなかった。複数回用量ディスペンサーに包装したテストステロン経鼻ゲルは、抗微生物有効性試験（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ｔｅｓｔ）の基準を満たすものである。

【0556】

計画される臨床試験用に０．２４％、０．４８％および０．７２％の３つの異なる濃度のＴＢＳ−２臨床材料を製造する。上記バッチのバッチ処方を表３．２．Ｐ．３．２−１に示す。

【0557】

【表49】

【0558】

ＴＢＳ−２バルクゲルをバッチリリース用の以下の仕様で試験する。

【0559】

【表50】

ＴＢＳ１ ＲＣ４−１７−ヒドロキシアンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン（Δ−６−テストステロン）；ＥＰ不純物Ｉ ＴＢＳ１ ＲＣ５−１７−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３オン（エピテストステロン）；ＥＰ不純物Ｃ

【0560】

複数回用量ディスペンサーに包装したＴＢＳ−２ゲルをバッチリリース用の以下の仕様で試験する。

【0561】

【表51】

ＴＢＳ１ ＲＣ４−１７−ヒドロキシアンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン（Δ−６−テストステロン）；ＥＰ不純物Ｉ ＴＢＳ１ ＲＣ５−１７−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３オン（エピテストステロン）；ＥＰ不純物Ｃ

【0562】

ディスペンサーの性能を確認するリリース試験として、ＵＳＰによる投薬量の均一性（Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）が追加されている。さらに、関連化合物を試験する分析方法が修正されている。資料提供のみを目的にゲルの粘度および水分含有量をリリース時に試験する。ここに挙げた分析方法をこのセクションに記載する。

【0563】

個々のバレルを１０個選択し、表３．２．Ｐ．５．２．１．１−１にまとめた方法に従って投薬量の均一性（Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）を試験した。ポンプを１０回作動させて各ディスペンサーを準備する。最初の投与、すなわち１１回目および１２回目の作動ならびに最後の投与（１０用量という表示に基づく、すなわち２０回の作動）、すなわち２９回目および３０回目の作動の薬物含有量を試験する。１０回の投与（２０回の作動）の平均値を報告する。

【0564】

【表52】

【0565】

表３．２．Ｐ．５．２．１．２−１にまとめる方法に従って、最終製品中の関連化合物ＴＢＳ１ ＲＣ４（不純物Ｉ／Δ−６−テストステロン）およびＴＢＳ１ ＲＣ５（不純物Ｃ／エピテストステロン）および未知の不純物をＨＰＬＣにより分析する。

【0566】

【表53】

【0567】

ＴＢＳ−２の粘度の測定は回転式粘度計を用いて行う。結果は資料提供を目的に報告される。

【0568】

ゲル中の水分含有量は、方法１ａによる直接的な滴定測定手段を用いて決定する。結果は資料提供を目的に報告される。

【0569】

ディスペンサーの性能を確認するリリース試験として、ＵＳＰによるアッセイおよび投薬量の均一性（Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）が追加されている。さらに、関連化合物を試験する分析方法が修正されている。資料提供のみを目的にゲルの粘度および水分含有量をリリース時に試験する。ここに挙げた分析方法のバリデーションをこのセクションに記載する。

【0570】

表３．２．Ｐ．５．３．１−１に挙げたパラメータに従って、アッセイおよび投薬量の方法のバリデーションが実施されている。

【0571】

【表54】

【0572】

ＨＰＬＣによる関連化合物／分解産物。表３．２．Ｐ．５．３．２−１および３．２．Ｐ．５．３．２−２に示される性能に対するこの方法のバリデーションが実施されている。

【0573】

【表55】

【0574】

【表56】

【0575】

分析方法は、バリデーション計画に記載されている判定基準を満たすと結論することができる。

【0576】

第Ｉ相臨床試験には、ＴＢＳ−２の３種類のバルクゲルバッチが製造されており、これを表３．２．Ｐ．５．４−１にまとめる。バルクゲルバッチＩＭＰ１ １００５、ＩＭＰ１ １００６およびＩＭＰ１ １００７のバッチ分析の結果を表３．２．Ｐ．５．４−２に示し、最終製剤バッチＩＭＰ１ １００８、ＩＭＰ１ １００９およびＩＭＰ１ １０１０のバッチ分析のデータを表３．２．Ｐ．５．４−３に示す。

【0577】

【表57】

【0578】

【表58】

ＴＢＳ１ ＲＣ４−１７−ヒドロキシアンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン（Δ−６−テストステロン）；ＥＰ不純物Ｉ ＴＢＳ１ ＲＣ５−１７−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３オン（エピテストステロン）；ＥＰ不純物Ｃ
ＢＲＴ−報告の必要な閾値未満

【0579】

【表59】

ＴＢＳ１ ＲＣ４−１７−ヒドロキシアンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン（Δ−６−テストステロン）；ＥＰ不純物Ｉ ＴＢＳ１ ＲＣ５−１７−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３オン（エピテストステロン）；ＥＰ不純物Ｃ
ＴＡＭＣ−好気性微生物の総数；ＴＹＭＣ−酵母／カビを合わせた総数；ＢＲＴ−報告の必要な閾値未満

【0580】

前回の仕様に施した唯一の変更は、ディスペンサーの性能を確認するため、ＵＳＰによる投薬量の均一性の試験を追加したことである。この使用における上記試験について、その意図する使用への適合性に関する考察および判断基準の正当性の根拠を以下に述べる。

【0581】

鼻アクチュエータから放出されるゲルの投薬量について、個々の複数回用量ディスペンサーの初回投与および最終回投与時の試料の有効成分含有量について分析する。ポンプを１０回作動させて各ディスペンサーを準備する。最初の投与、すなわち１１回目および１２回目の作動ならびに最後の投与（１０用量という表示に基づく、すなわち２０回の作動）、すなわち２９回目および３０回目の作動の薬物含有量を、社内のＨＰＬＣ法を用いて試験して、鼻アクチュエータから送達される有効成分の量を測定し、これを表示量の百分率で表す。

【0582】

鼻アクチュエータから放出された場合、投薬量の均一性試験により作動１回当たりおよび総投薬量（２回の作動）当たりの投薬量の均一性が示され、これは表示と一致するものである。

【0583】

提案される判定基準は、投薬量の均一性（Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）に関するＵＳＰ ＜６０１＞ならびに経鼻スプレー、吸入液製剤、吸入懸濁液製剤および吸入スプレー製剤の指針（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙ ａｎｄ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）−化学、製造および管理に関する文書（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に基づくものである。

【0584】

測定結果１つ当たりの有効成分の量は、１０容器による２０個の測定結果のうち３個以上でＬＣの８０〜１２０％の範囲を外れることがなく、測定結果でＬＣの７５〜１２５％の範囲を外れるものはなく、初回の測定結果および最終回の測定結果それぞれの平均が８５〜１１５％ＬＣの範囲を外れていない。

【0585】

ＴＢＳ−２をＶＰ３９／１４０Ｈポンプとキャップを装着したポリプロピレン製のＡｌｂｉｏｎ １５ｍｌバレルに包装する。ゲル１２５ｍｇが効率的に放出されるよう、Ａｉｒｌｅｓｓｓｙｓｔｅｍｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ充填ユニット（Ａｉｒｌｅｓｓｓｙｓｔｅｍｓ、ＲＤ １４９ Ｃｈａｒｌｅｖａｌ ２７３８０、Ｆｒａｎｃｅ）を用いて真空下でバレルにゲルを充填する。

【0586】

Ａｌｂｉｏｎ １５ｍｌバレルの充填重量の目標を１０．０±１．０ｇとする。

【0587】

包装成分には品質管理の基準が提案される。ＶＰ３９／１４０Ｈポンプとキャップを装着したＡｌｂｉｏｎ １５ｍｌバレルの材料に関する資料を表３．２．Ｐ．７−１に示す。供給業者のリリースＣｏＡに加え、容器施栓系を受領時に再試験し、表３．２．Ｐ．７−２にまとめた使用を確認する。Ａｌｂｉｏｎ １５ｍｌバレルのロット１０３１８ＵＶ１２１０１のＣｏＡを別表５に記載する。１５ｍｌ ＡｌｂｉｏｎボトルおよびＰＭＰ ＶＰ３９／１４０Ｈ１５Ａｌｂｉｏｎ＋デジタルアクチュエータ＋キャップ１５ｍｌ Ａｌｂｉｏｎ Ｒｏｕｎｄｅｄの図面を図３９に示す。

【0588】

【表60】

【0589】

【表61】

【0590】

ＧＭＰ施設で３種類の臨床バッチバルクバッチＴＢＳ−２（ＩＭＰ１ １００５、ＩＭＰ１ １００６およびＩＭＰ１ １００７）を製造した。次いで、表３．２．Ｐ．８．１にまとめるように、複数回用量ディスペンサーに各バッチを充填した。

【0591】

【表62】

【0592】

バルクゲルをリアルタイム条件２５±２℃、６０±５％ＲＨで保管し、表３．２．Ｐ．８．３−２に示す時間間隔で試験する。

【0593】

【表63】

【0594】

【表64】

ＴＢＳ１ ＲＣ４−１７−ヒドロキシアンドロスタ−４，６−ジエン−３−オン（Δ−６−テストステロン）；ＥＰ不純物Ｉ ＴＢＳ１ ＲＣ５−１７−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３オン（エピテストステロン）；ＥＰ不純物Ｃ

【0595】

複数回用量ディスペンサーをリアルタイム保管条件下（２５±２℃、６０±５％ＲＨ）、中間時点保管条件下（３０±２℃、６５±５％ＲＨ）および加速保管条件下（４０±２℃、７５±５％ＲＨ）で保管し、表３．２．Ｐ．８．１−４に示すスケジュールに従って試験する。各時点で１０個のディスペンサーを分析する。

【0596】

【表65】

【0597】

ＴＢＳ−２最終製品の品質を確認するために用いた属性および対応する判定基準を表３．２．Ｐ．８．１−５に挙げる。

【0598】

【表66】

【0599】

データ作成後に提案される何らかの傾向および有効期間について、安定性試験の結果を評価する。室温保管条件、中間保管条件および加速保管条件での安定性試験が現在進行中であり、要請により更新データが入手可能である。

【0600】

セクション３．２．Ｐ．８．１に記載のように、ＴＢＳ−２のバルクおよび最終製品で安定性プログラムを実施する。安定性に関する更新情報については、入手でき次第提供する。

【0601】

本発明による４．５％テストステロンゲルを同一の容器施栓系、ＶＰ３９／１４０Ｈポンプとキャップを装着したポリプロピレン製のＡｌｂｉｏｎ １５ｍｌバレルに包装する。製剤処方は、４．５％ゲルに関しては０．２４％ゲル、０．４８％ゲルおよび０．７２％ゲルと同じであり、ヒマシ油とテストステロンの割合だけが異なる。ＶＰ３９／１４０Ｈポンプとキャップを装着したポリプロピレン製のＡｌｂｉｏｎ １５ｍｌバレルに包装されたテストステロンゲルの安定性を裏付けるデータを表３．２．Ｐ．８．３−１および３．２．Ｐ．８．３−２に示す。この裏付けデータは、ディスペンサーに包装されたゲルが、効力および純度を十分に保護し、判定基準の範囲内にあることを示している。

【0602】

【表67】

ＢＲＴ−報告の必要な閾値未満

【0603】

【表68】

ＢＲＴ−報告の必要な閾値未満

【0604】

１４．考察および全体的な結論
Ａ．被験者の概要
本試験は、期間１（単回投与）の３コホートの被験者（コホート１、２および３）および期間２の複数回投与コホートを対象にしたＴＢＳ−２の第Ｉ相単施設無作為化非盲検並行群間試験であった。計２４例の健常女性にＴＢＳ−２を６００μｇ、１２００μｇまたは１８００μｇ鼻腔内に投与し、ＴＢＳ−２の安全性、耐容性およびＰＫを評価した。

【0605】

Ｂ．薬物動態に関する結論
試験の結果は、遊離テストステロン濃度ならびにＡＵＣ_０−８、ＡＵＣ_０−２４およびＡＵＣ_０−ｔパラメータが用量比例性であることを示している。総テストステロン濃度およびパラメータは用量を明確に反映するものであるが、最も強い用量比例関係は遊離テストステロンにみられる。用量比例性は直線回帰およびパラメータの対による用量比較の両方によって試験されるものであり、両試験は、遊離テストステロン濃度が用量比例性であるという点で多義的なものである。その他の分析物濃度については用量による変化はこれより小さく、ジヒドロテストステロン、エストラジオールの順に変化が小さくなり、最後にＳＨＢＧが最も変化が小さい。

【0606】

さらに、単回投与プロファイルと複数回投与プロファイルとの間の同等性は、遊離テストステロンのＡＵＣ_０−８およびＡＵＣ_０−２４パラメータのいずれについても棄却されず、このことは、複数回投与しても遊離テストステロンがほとんど沈着しないことを示唆している。しかし、この結果は、各プロファイルについて１２００μｇを投与した３例に限定されている。複数回投与パラメータとの比較するため、未補正の遊離テストステロン、総テストステロンおよびジヒドロテストステロンの濃度について、単回投与パラメータの算出を実施した。薬物動態分析は、正常範囲およびベースライン範囲が報告されている５種類の分析物に基づくものである。下の表は、正常範囲、観察されたベースライン範囲および用量コホート毎のベースライン範囲の分析結果を示したものである。

【0607】

【表69】

【0608】

この正常範囲とプールされたベースライン範囲のデータ比較は、プールされたベースライン範囲が遊離テストステロン（最小値および最大値）、ジヒドロテストステロン（最大値）、エストラジオール（最小値）およびＳＨＢＧ（最小値および最大値）の正常範囲外にあることを示している。

【0609】

Ｃ．安全性に関する結論
試験期間中、中止に至る死亡例、ＳＡＥおよびＡＥはみられなかった。ＴＥＡＥのほとんどが器官別大分類の一般障害（鼻関連の事象）および投与部位の状態、呼吸器障害、胸部障害および縦隔障害に分類されるものであった。このことは、ＰＫ血液検体採取時の静脈穿刺および試験薬の鼻腔内投与を考慮すれば予測できないことはない。ＴＥＡＥのほとんどが軽度のものであり、試験薬との関連性が低い、あるいは関連がみられないものであった。

【0610】

ＴＢＳ−２は、ＡＥおよびバイタルサインに関して安全で耐容性に優れている。

【0611】

本明細書で引用される特許、特許文献、論文、抄録およびその他の刊行物の開示は全て、それぞれ個々に組み込まれた場合と同様に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。不一致が生じた場合には、定義を含めた本明細書が優先されるものとする。当業者には、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、本発明に対する様々な修正および変更が自明である。例示的な実施形態および実施例は単なる例として示されるものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の範囲は、以下に記載される請求項によってのみ限定される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】