特許 6937065 間質性肺炎の治療剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】6937065

(24)【登録日】2021年9月1日

(45)【発行日】2021年9月22日

(54)【発明の名称】間質性肺炎の治療剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/375 20060101AFI20210909BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20210909BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210909BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/375ZMD

   A61P11/00

   A61P43/00 121

【請求項の数】4

【全頁数】9

(21)【出願番号】特願2021-38217(P2021-38217)

(22)【出願日】2021年3月10日

【審査請求日】2021年4月15日

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】520446975

【氏名又は名称】株式会社ＷＩＫＯＭ研究所

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100122301

【弁理士】

【氏名又は名称】冨田 憲史

(74)【代理人】

【識別番号】100157956

【弁理士】

【氏名又は名称】稲井 史生

(74)【代理人】

【識別番号】100170520

【弁理士】

【氏名又は名称】笹倉 真奈美

(72)【発明者】

【氏名】和田 洋巳

(72)【発明者】

【氏名】森川 洋匡

(72)【発明者】

【氏名】▲濱▼口 玲央

【審査官】 新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１９／０１６９２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５２６７１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０９２０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４２３００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４５６５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１７／０３８６１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 in vivo，2008年，Vol.22，pp.263-268

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ビタミンＣを含む、間質性肺炎を治療するための医薬組成物であって、１回量２５ｇ以上のビタミンＣが２週に１回以上投与される医薬組成物。

【請求項2】

アルカリ化療法と組み合わせて用いられる、請求項１記載の医薬組成物。

【請求項3】

ビタミンＣを含む、間質性肺炎治療の補助剤であって、１回量２５ｇ以上のビタミンＣが２週に１回以上投与される剤。

【請求項4】

アルカリ化療法と組み合わせて用いられる、請求項３記載の剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ビタミンＣおよび／またはその誘導体を含む間質性肺炎の治療剤および治療補助剤に関する。

【背景技術】

【0002】

間質性肺炎は、肺の間質に炎症を来す疾患である。炎症が進むと肺胞壁が厚くなり、肺の機能が低下する。間質性肺炎には原因不明の特発性間質性肺炎と原因がわかっている二次性間質性肺炎があり、特発性間質性肺炎の患者が多い。間質性肺炎の治療には、ステロイド剤、免疫抑制剤、抗繊維化薬、呼吸リハビリテーション、酸素療法、肺移植などが用いられている（非特許文献１等参照）。しかしながら、間質性肺炎は、依然として治療困難な疾患である。しかも薬物療法には副作用の心配がある。抗繊維化薬を用いると治療費が高くなるという問題もある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会編：特発性間質性肺炎診断と治療の手引き，改訂第３版，南江堂，東京，２０１６．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

効果的かつ安全・安価な間質性肺炎の治療が望まれている。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行い、ビタミンＣを間質性肺炎患者に投与したところ、症状が改善あるいは進行が抑制されることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0006】

したがって、本発明は以下のものを提供する：
（１）ビタミンＣおよび／またはその誘導体を含む、間質性肺炎を治療するための医薬組成物。
（２）１回量２５ｇ以上のビタミンＣおよび／またはその誘導体を含み、２週に１回以上投与される、（１）記載の医薬組成物。
（３）アルカリ化療法と組み合わせて用いられる、（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４）ビタミンＣおよび／またはその誘導体を含む、間質性肺炎治療の補助剤。
（５）１回量２５ｇ以上のビタミンＣおよび／またはその誘導体を含み、２週に１回以上投与される、（４）記載の剤。
（６）アルカリ化療法と組み合わせて用いられる、（４）または（５）記載の剤。

【発明の効果】

【0007】

本発明によれば、効果的に間質性肺炎を治療することができる。本発明によれば、効果的に間質性肺炎の治療の補助を行うこともできる。本発明の医薬組成物および治療補助剤に用いられるビタミンＣは食品原料や食品添加物として使用されている安全性の高い物質である。しかもビタミンＣは安価である。したがって、本発明の医薬組成物および治療補助剤は間質性肺炎の治療に優れた効果を発揮するだけでなく、安全かつ安価である。さらに、本発明の医薬組成物および治療補助剤は、従来の間質性肺炎の治療の副作用を低減するという効果を有する。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】実施例１の患者の血中ＫＬ−６の推移を示すグラフである。２０１９年１月頃からビタミンＣの投与を月１回２５ｇから週１回２５ｇに増やした。

【図2】実施例２の患者の血中ＫＬ−６およびＳＰ−Ｄの推移を示すグラフである。

【図3】実施例３の患者の血中ＫＬ−６およびＳＰ−Ｄの推移を示すグラフである。

【図4】実施例３の患者の胸部ＣＴ像の経時変化を示す。

【図5】実施例４の患者におけるビタミンＣ療法再開後の血中ＫＬ−６およびＳＰ−Ｄの推移を示すグラフである。

【図6】実施例４の患者におけるビタミンＣ療法再開前（左パネル）および再開後（右パネル）の胸部Ｘ線写真である。

【図7】実施例４の患者におけるビタミンＣ療法再開前（上パネル）および再開後（下パネル）の胸部ＣＴ像である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明は、１の態様において、ビタミンＣおよび／またはその誘導体を含む、間質性肺炎を治療するための医薬組成物を提供する。

【0010】

ビタミンＣは遊離の形態であってもよく、ナトリウム塩のような塩の形態であってもよい。ビタミンＣ誘導体の例としては、アスコルビン酸リン酸ナトリウム、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸２−グルコシド、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、テトラへキシルデカン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビルなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【0011】

間質性肺炎には、原因がわからない特発性間質性肺炎と、原因がわかっている二次性間質性肺炎がある。特発性間質性肺炎は、主要な特発性間質性肺炎、希少な特発性間質性肺炎、および分類不能型特発性間質性肺炎に分けられる。主要な特発性間質性肺炎は、特発性肺線維症、特発性非特異性間質性肺炎、呼吸細気管支炎間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、および急性間質性肺炎に分けられる。希少な特発性間質性肺炎は、特発性リンパ球性間質性肺炎および特発性上葉肺線維症に分けられる。二次性間質性肺炎の原因としては、限定するものではないが、膠原病、無機粉塵、有機粉塵、薬剤、放射線治療などが挙げられる。本明細書において、間質性肺炎という場合は、上記いずれのタイプの間質性肺炎であってもよい。本発明の医薬組成物は、上記いずれのタイプの間質性肺炎に対しても治療効果を有する。

【0012】

本明細書において、間質性肺炎の治療は、間質性肺炎の消失、改善、および進行抑制を包含する。さらに、間質性肺炎の治療は、間質性肺炎の予防を包含する。間質性肺炎の予防は、間質性肺炎を発生させないこと、発生を抑制または遅延させることを包含する。

【0013】

本発明の医薬組成物は公知の手段・方法を用いて製造することができる。

【0014】

本発明の医薬組成物の投与経路は特に限定されないが、好ましくは静脈内投与または腹腔内投与であり、より好ましくは静脈内投与である。静脈内投与用製剤および腹腔内投与用製剤は公知である。静脈内投与用剤形としては、注射剤、輸液剤などが挙げられる。通常は、これらの製剤は担体を含む。これらの製剤に適した担体は公知であり、適宜選択して用いることができる。担体の例としては、注射用水、生理食塩水、ブドウ糖液、これらの混合液、リンゲル液などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、本発明の医薬組成物は輸液により静脈内投与される。

【0015】

本発明の医薬組成物によるビタミンＣまたはその誘導体の投与量は、体重７０ｋｇの成人に点滴する場合、１回あたり約２ｇ〜約２００ｇ、好ましくは約２０ｇ〜約１００ｇ、より好ましくは約２５ｇ〜約５０ｇである。本発明の医薬組成物を、例えば、１〜２週間に１〜２回点滴にて投与してもよい。本発明の医薬組成物は、通常、１日１回投与される。本発明の医薬組成物によるビタミンＣまたはその誘導体の投与量、投与頻度、および投与期間は、間質性肺炎の重篤度および進行度（例えばＸ線写真、ＣＴ画像、あるいはＫＬ−６、ＳＰ−Ｄなどのマーカー値などによって判定してもよい）、組み合わされる他の間質性肺炎の治療、患者の体重や年齢、患者の健康状態、既往症およびその治療等を考慮して適宜決定・変更することができる。好ましいビタミンＣまたはその誘導体の投与の典型例は、１回量２５ｇ以上（例えば２５ｇ〜５０ｇ、約２５ｇ〜約１００ｇ、約２５ｇ〜約２００ｇなど）とし、２週に１回以上の頻度にて（例えば２週間に１回、２週間に２回、２週間に３回、２週間に４回、１週間に１回、１週間に２回など）投与することが挙げられる。

【0016】

本発明の医薬組成物を他の間質性肺炎の治療と併用してもよい。間質性肺炎の治療としては、ステロイド剤、免疫抑制剤、あるいは抗線維化薬（例：ピルフェニドン、ニンテダニブ）を用いる薬物療法；酸素療法；呼吸器リハビリテーション；肺移植などが挙げられるが、これらの治療に限定されない。二次性間質性肺炎の場合は、その原因を除去する治療も行われ、本発明の医薬組成物をこのような治療と併用してもよい。

【0017】

本発明の医薬組成物を用いる治療の期間と他の間質性肺炎の治療の期間は重複していてもよく、重複していなくてもよいが、重複しているのが好ましい。

【0018】

本発明の医薬組成物をアルカリ化療法と組み合わせて用いてもよい。本明細書において、アルカリ化療法は、尿のｐＨを上昇させることをいう。

【0019】

尿のｐＨを上昇させる薬剤は公知であり、その例としては、限定するものではないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム等が挙げられる。尿のｐＨを上昇させる典型的な製剤としてウラリット（登録商標）が挙げられる。これらの薬剤の種類、投与経路、および投与量等は、医師が適宜選択し、決定することができる。

【0020】

本発明において、アルカリ化療法によって、アルカリ化療法開始前と比べて患者の尿のｐＨを１以上上昇させることが好ましく、１．２以上上昇させることがより好ましく、１．５以上上昇させることがさらに好ましい。アルカリ化療法による尿のｐＨの上昇を、アルカリ化療法開始から一定期間後（例えば１ヶ月後、３ヶ月後、６ヶ月後または１年後など）の尿のｐＨと、アルカリ化療法開始前の尿のｐＨを比較することによって評価してもよい。尿のｐＨの値は、例えば数日間または数週間の尿のｐＨの平均値であってもよい。

【0021】

本発明の医薬組成物をアルカリ化療法と組み合わせは以下のようなものであってもよい。本発明の医薬組成物の投与期間と、アルカリ化療法の期間が重複していることが好ましい。例えば、本発明の医薬組成物の投与期間が１年である場合、アルカリ化療法の期間は１年、１年以上、または１年以下であってもよい。本発明の医薬組成物の投与期間中、アルカリ化療法を継続して行うことが好ましい。本発明の医薬組成物が尿のｐＨを上昇させる薬剤を含んでいてもよい。

【0022】

本発明は、もう１の態様において、ビタミンＣおよび／またはその誘導体を含む、間質性肺炎治療の補助剤を提供する。本明細書において、間質性肺炎の治療補助とは、間質性肺炎の治療剤の効果を増強すること、および／または間質性肺炎の治療剤の効果にビタミンＣによる間質性肺炎の治療効果を付加することをいう。間質性肺炎の治療効果の判定は公知の方法にて行うことができ、例えばＸ線写真、ＣＴ画像、ＫＬ−６やＳＰ−Ｄなどのマーカーを調べることによって判定してもよい。

【0023】

本発明の治療補助剤に含まれてもよいビタミンＣ誘導体としては、本発明の医薬組成物に含まれてもよいビタミンＣ誘導体と同じものが例示される。本発明の治療補助剤の投与量、投与経路、投与期間、投与頻度、製造、処方等は本発明の医薬組成物に準ずるものであってもよく、間質性肺炎の治療の種類に応じて決定してもよい。

【0024】

本発明の治療補助剤は公知の手段・方法を用いて製造することができる。典型的には、本発明の治療補助剤は、本発明の医薬組成物について説明したのと同様の公知の担体とともに処方される。

【0025】

本発明の治療補助剤は、いずれのタイプの間質性肺炎の治療であっても補助することができる。間質性肺炎の治療としては、ステロイド剤を用いる治療、免疫抑制剤を用いる治療、抗線維化薬（例：ピルフェニドン、ニンテダニブ）を用いる治療などの薬物療法；酸素療法；呼吸器リハビリテーション；肺移植などが挙げられるが、これらの治療に限定されない。二次性間質性肺炎の場合は、その原因を除去する治療を補助するために本発明の治療補助剤を使用してもよい。

【0026】

本発明の治療補助剤を用いる治療の補助期間と間質性肺炎の治療の期間は重複していてもよく、重複していなくてもよいが、重複しているのが好ましい。

【0027】

本発明の治療補助剤をアルカリ化療法と組み合わせて用いてもよい。アルカリ化療法、およびアルカリ化療法との組み合わせについては上で説明したとおりである。

【0028】

本発明の医薬組成物を他の間質性肺炎の治療と併用することによって、あるいは本発明の治療補助剤を用いて間質性肺炎の治療を補助することによって、治療成績を向上させることができ、他の間質性肺炎の治療の副作用を軽減することができる。

【0029】

本発明は、さらなる態様において、間質性肺炎の治療のためのビタミンＣまたはその誘導体の使用を提供する。該使用は、アルカリ化療法と組み合わされてもよい。

【0030】

本発明は、さらなる態様において、間質性肺炎の治療を補助するためのビタミンＣまたはその誘導体の使用を提供する。該使用は、アルカリ化療法と組み合わされてもよい。

【0031】

本発明は、さらなる態様において、間質性肺炎の治療用医薬の製造におけるビタミンＣまたはその誘導体の使用を提供する。該医薬は、アルカリ化療法と組み合わせて用いられてもよい。

【0032】

本発明は、さらなる態様において、間質性肺炎の治療補助剤の製造におけるビタミンＣまたはその誘導体の使用を提供する。該治療補助剤は、アルカリ化療法と組み合わせて用いられてもよい。

【0033】

本発明は、さらなる態様において、間質性肺炎の治療を要する対象における間質性肺炎の治療方法であって、ビタミンＣまたはその誘導体を該対象に投与することを特徴とする方法を提供する。該治療方法は、アルカリ化療法と組み合わせて実施されてもよい。

【0034】

本発明は、さらなる態様において、間質性肺炎の治療の補助を要する対象における間質性肺炎の治療の補助方法であって、ビタミンＣまたはその誘導体を該対象に投与することを特徴とする方法を提供する。該治療補助は、アルカリ化療法と組み合わせて実施されてもよい。

【0035】

以下に実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、実施例は本発明の
範囲を限定するものではない。

【実施例1】

【0036】

間質性肺炎患者（女性、６０代）
患者は、１９９８年に肺がん手術を受けた。２００５年に再発を指摘され、手術を受けた。２００６年に再発を指摘されたが手術を拒否した。２００６年から２０１５年１月までイレッサ内服、その後２０２０年６月までタルセバ服用、その後ジオトリフを服用している。
患者は、２０１１年５月ごろ間質性肺炎と診断された。
２０１１年からビタミンＣ２５ｇを月１回点滴していたが、２０１９年１月頃にＫＬ−６が上昇してからビタミンＣ２５ｇを週１回点滴に増量したところ、ＫＬ−６が低下し、間質性肺炎の改善が示された（図１）。

【実施例2】

【0037】

間質性肺炎患者（男性、６０代）
２０１５年ごろに間質性肺炎と診断された。２０２０年４月からピルフェニドン（ピレスパ）服用開始。２０２０年２月、間質性肺炎のフォローアップ中に原発性肺がんが疑われ、２０２０年５月に手術を受けた。病理結果にて、肺腺がんpstage I、肺小細胞がんpstage Iと診断された。
２０２０年３月１１日からアルカリ化療法（アルカリ化食、重曹、およびウラリット）を開始し、同年３月１２日から週１回のビタミンＣ（２５ｇ／回）の点滴を開始した。
ビタミンＣ点滴開始後約１ヶ月でＫＬ−６が低下し、その後も低下を続けている（図２）。ＳＰ−ＤもビタミンＣ点滴開始後から低下傾向を示している（図２）。これらの結果から、間質性肺炎の改善が示された（図２）。

【実施例3】

【0038】

間質性肺炎患者（女性、８０代）
間質性肺炎の診断時期は不明であるが、虫垂がんの診断時から間質影があった。その後経過観察のみを行っていた。２０１５年９月に虫垂がんと診断され、９月３０日に手術を受けた。
２０１５年１１月３０日からアルカリ化療法（アルカリ化食および重曹）を開始し、２０１７年１月からビタミンＣ点滴（２５ｇ／回を月に１〜２回）を開始し、いずれも継続中。
２０２０年１０月２２日〜１１月１７日のＫＬ−６およびＳＰ−Ｄの推移を図３に示す。いずれも低下しており、間質性肺炎の改善が示された。また、アルカリ化療法およびビタミンＣ点滴開始後、尿ｐＨは上昇し、その後７〜８を維持している（データ示さず）。Ｎ／Ｌ比もアルカリ化療法およびビタミンＣ点滴開始後低下し、２０１８年１１月ごろに一時的な上昇が見られたものの、ほぼ３〜４の間で推移している（データ示さず）。ビタミンＣ点滴開始前後において経時的に撮った胸部ＣＴ写真を図４に示す。２０１７年１月のビタミンＣ点滴開始後、間質性肺炎がほとんど進行していないことが図４からわかる。

【実施例4】

【0039】

間質性肺炎患者（男性、８０代）
２０１１年８月２５日からＣＤＤＰ＋ＧＥＭ療法を行い、２０１２年１月１８日から放射線療法（３０回）を行った。２０１４年１月からビタミンＣ点滴を行った（頻度、継続については不明）。２０１８年１０月気胸で入院、間質性肺炎と診断された。その後、ＭＲＳＡ肺炎を発症した。２０１９年３月〜２０２０年４月の間に腰椎の手術を受けた。その際純酸素吸入がある程度長時間行われたため間質性肺炎の増悪が生じたと考えられた。２０２０年８月３日からビタミンＣ点滴（３５グラム／週）を再開し、継続している。
ビタミンＣ点滴再開後のＫＬ−６およびＳＰ−Ｄの推移（２０２０年８月２０日〜２０２０年１０月２０日）を図５に示す。ＫＬ−６、ＳＰ−Ｄともに減少し、間質性肺炎の改善が示された。
ビタミンＣ点滴再開前後の胸部Ｘ線写真を図６に示す。ビタミンＣ点滴後に間質影の消失が見られた。ビタミンＣ点滴再開前後の胸部ＣＴ写真を図７に示す。ビタミンＣ点滴後に蜂の巣状の陰影の消失が見られた。これらの写真から、ビタミンＣによる間質性肺炎の治療効果が確認された。

【産業上の利用可能性】

【0040】

本発明は、医薬品の分野、とりわけ間質性肺炎の治療剤の分野において利用可能である。

【要約】

【課題】効果的かつ安全・安価な間質性肺炎の治療を提供する。
【解決手段】ビタミンＣおよび／またはその誘導体を含む、間質性肺炎を治療するための医薬組成物、ならびにビタミンＣおよび／またはその誘導体を含む、間質性肺炎治療の補助剤。
【選択図】なし

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】