特許 6942380 新規イソインドリン誘導体、その医薬組成物および使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6942380

(24)【登録日】2021年9月10日

(45)【発行日】2021年9月29日

(54)【発明の名称】新規イソインドリン誘導体、その医薬組成物および使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20210916BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210916BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20210916BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20210916BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210916BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20210916BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20210916BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210916BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/06CSP

   A61K31/4439

   C07D471/04 104Z

   A61K31/437

   C07D471/04 104H

   A61P43/00 111

   A61P19/02

   A61P17/06

   A61K45/00

【請求項の数】21

【全頁数】116

(21)【出願番号】特願2019-547071(P2019-547071)

(86)(22)【出願日】2018年2月27日

(65)【公表番号】特表2020-509017(P2020-509017A)

(43)【公表日】2020年3月26日

(86)【国際出願番号】CN2018077324

(87)【国際公開番号】WO2018157779

(87)【国際公開日】20180907

【審査請求日】2019年12月11日

(31)【優先権主張番号】201710112364.2

(32)【優先日】2017年2月28日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201710725987.7

(32)【優先日】2017年8月22日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】518250771

【氏名又は名称】カンプ・バイオファーマスーティカルズ、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＫＡＮＧＰＵ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＬＴＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100108855

【弁理士】

【氏名又は名称】蔵田 昌俊

(74)【代理人】

【識別番号】100103034

【弁理士】

【氏名又は名称】野河 信久

(74)【代理人】

【識別番号】100179062

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 正

(74)【代理人】

【識別番号】100199565

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 茂

(74)【代理人】

【識別番号】100153051

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 直樹

(74)【代理人】

【識別番号】100162570

【弁理士】

【氏名又は名称】金子 早苗

(72)【発明者】

【氏名】リ、ウェン−チェン

(72)【発明者】

【氏名】リアオ、バイソン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン、レイ

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 豪国特許出願公開第２００６２０００３３（ＡＵ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５１５３１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５３０７０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１９８５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５０１７８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０９７１１６（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物

【化1】

［式中、^＊を付した炭素原子は、不斉中心であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換もしくは無置換の（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、Ｒ^６−Ｓ（Ｏ）_２−またはＲ^６−Ｃ（Ｏ）−であり；あるいは、Ｒ^１およびＲ^２、ならびにこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、Ｎを含有する５〜７員複素環を形成し；
Ｒ^６は、置換または無置換の（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである；または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、これは、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシおよびベンジルオキシから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよく；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、
Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨ、ＣＤまたはＣＲ^７であるか、
Ｘ^２がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨ、ＣＤまたはＣＲ^７であるか、
Ｘ^３がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨ、ＣＤまたはＣＲ^７であるか、
Ｘ^４がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨ、ＣＤまたはＣＲ^７であるか、
Ｘ^５がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^６が、独立して、ＣＨ、ＣＤまたはＣＲ^７であるか、
Ｘ^６がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５が、独立して、ＣＨ、ＣＤまたはＣＲ^７であり；
Ｒ^７は、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換もしくは無置換の（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり；あるいは、Ｒ^３およびＲ^４、ならびにこれらが結合している酸素原子は、一緒になって、Ｏを含有する５〜７員複素環を形成し；
Ｒ^５は、置換または無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立してＨまたはＤであり；
置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルにおける置換基は、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ベンジルオキシからなる群から選択される１つ以上であり；複数の置換基が存在する場合、置換基は、同じまたは異なっている］。

【請求項2】

Ｘ^６がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３が、独立して、ＣＨ、ＣＤまたはＣＲ^７であり、Ｘ^４、Ｘ^５が、独立して、ＣＨまたはＣＤである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項3】

Ｘ^６がＮであり、Ｘ^１がＣＲ^７であり、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５が、独立して、ＣＨまたはＣＤである；
あるいは
Ｘ^６がＮであり、Ｘ^２がＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５が、独立して、ＣＨまたはＣＤである；あるいは
Ｘ^６がＮであり、Ｘ^３がＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４およびＸ^５が、独立して、ＣＨまたはＣＤである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項4】

Ｒ^１およびＲ^２の一方がＨまたはＤであり、他方がＲ^６−Ｓ（Ｏ）_２−またはＲ^６−Ｃ（Ｏ）−である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項5】

Ｒ^６が、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである；または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、これは、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項6】

Ｒ^６が、シクロプロピル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、イソブチル、ジメチルアミノメチル、イソプロピル、ＣＤ_３またはＣ_２Ｄ_５である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項7】

Ｒ^３およびＲ^４が、独立して、Ｈ、置換または無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項8】

Ｒ^３およびＲ^４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＤ_３、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２、Ｃ_２Ｄ_５、ＣＨ_２ＣＤ_３またはＣＨＦ_２である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項9】

Ｒ^５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＤ_３、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２、Ｃ_２Ｄ_５またはＣＨ_２ＣＤ_３である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項10】

Ｒ^７が、フッ素、塩素、臭素またはシアノである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項11】

Ｘ^６がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５が、独立して、ＣＨまたはＣＲ^７であり；
Ｒ^７が、ハロゲンまたはシアノである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項12】

Ｒ^１０およびＲ^１１がＨである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項13】

Ｒ^１２がＨである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項14】

前記不斉中心が（Ｓ）立体配置炭素を指す、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項15】

式Ｉの化合物が、下記の化合物：

【化2-1】

【化2-2】

【化2-3】

【化2-4】

のうちの任意の１つである、請求項１〜１４の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、もしくは同位体化合物。

【請求項16】

請求項１〜１５の何れか１項に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、方法Ａおよび方法Ｂから選択され、
方法Ａが、
式Ｉ−Ａの化合物および式Ｉ−Ｂの化合物を以下のように反応させて、式Ｉの化合物を調製する工程を含み；

【化3】

方法Ｂが、
式Ｉ−３の化合物および式Ｉ−４の化合物を下記のように反応させて、式Ｉの化合物を調製する工程を含む；

【化4】

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２は請求項１〜１５の何れか１項に定義された通りであり；Ｙは脱離基である］
方法。

【請求項17】

式Ｉ−３：

【化5】

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２は請求項１〜１５の何れか１項に定義された通りである］
の化合物。

【請求項18】

１つ以上の請求項１〜１５の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、および同位体化合物、ならびに１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項19】

前記組成物が、薬理学的活性を有する他の治療剤をさらに含み、前記他の治療剤が、血管新生阻害薬、免疫調節剤、免疫療法薬、化学療法薬、ホルモン化合物、抗腫瘍薬または抗炎症薬である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

ＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの生成または活性を調整するための薬剤の製造における、あるいはＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの異常な生成または調整に関連する疾患、障害または病気を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜１５の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、および同位体化合物の使用。

【請求項21】

前記疾患、障害または病気が、乾癬性関節炎または尋常性乾癬である、請求項２０に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

新規イソインドリン誘導体、その医薬組成物および使用が提供される。

【背景技術】

【0002】

環状アデノシン−３’，５’−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）は、細胞において二次伝達物質として重要な役割を果たす。ｃＡＭＰのアデノシン−５’−モノホスフェート（ＡＭＰ）への細胞内加水分解は、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、遺伝性アレルギー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、および潰瘍性大腸炎を含むがそれらに限定されない、多くの炎症性疾患に関連する。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ｃＡＭＰのレベルを制御する重要な因子である。ＰＤＥファミニリーには１１のメンバーがあることが知られている。ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ７のすべてがｃＡＭＰを基質として使用するが、ＰＤＥ４およびＰＤＥ７のみがｃＡＭＰの加水分解に対して高度に選択的である。したがって、ＰＤＥ阻害剤、とりわけＰＤＥ４阻害剤は、ｃＡＭＰエンハンサーとみなされる。免疫細胞は、ＰＤＥ３およびＰＤＥ４を含有し、そのうちＰＤＥ４はヒト単球の中に偏在している。したがって、ＰＤＥ４の阻害は多様な疾患過程における治療的介入の目的である。研究は、ＰＤＥ４阻害剤の投与が、アルツハイマー病のものを含む動物モデルにおいて記憶を回復することを示している。ＰＤＥ４は、気道平滑筋および炎症細胞において環状ＡＭＰの主要な調整因子であることが示されている。ＰＤＥ４阻害剤を使用して、多様な疾患を治療することができ、アレルギー性および炎症性疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、疼痛などを含む。

【0003】

腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、１種の炎症促進性サイトカインであり、免疫恒常性、炎症、および宿主防御において重要な役割を果たす。ＴＮＦ−αは炎症の主要なメディエーターの１つであることが証明されている。ＴＮＦ−αの制御されない活性またはＴＮＦ−αの過剰産生は、多様な疾患の病理と関連し、癌および炎症性疾患を含むが、それらに限定されない。ＴＮＦ−αの調整不全は、自己免疫性疾患、毒性ショック症候群、悪液質、関節炎、乾癬、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ、神経系疾患および中枢神経系疾患、敗血症、うっ血性心不全、移植拒絶反応、ならびにウイルス感染をもたらすこともあり得る。このように、ＴＮＦ−αレベルを低減すること、またはＴＮＦ−α活性を調整することは、多くの免疫性、炎症性および悪性疾患（たとえば、癌および炎症）を治療する有望な戦略である。

【0004】

このように、ＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αを阻害することができる化合物は、多様な疾患を治療することができる。例えば、アプレミラストは、ＰＤＥ４およびＴＮＦ−αを阻害する小分子ＰＤＥ４阻害剤および免疫調節剤であり、乾癬性関節炎および尋常性乾癬の治療のためにＦＤＡにより認可された。しかしながら、アプレミラストは中枢神経系の副作用および胃腸系の副作用があり、たとえば、頭痛、嘔気および嘔吐、ならびに胃液分泌である。したがって、性能最適化ＰＤＥ４阻害剤を探求し続けることが臨床的に緊急である。
［発明の内容］

【0005】

本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ

【0006】

【化1】

【0007】

［式中、^＊を付した炭素原子は、不斉中心であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換もしくは無置換の（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、Ｒ^６−Ｓ（Ｏ）_２−またはＲ^６−Ｃ（Ｏ）−であり；あるいは、Ｒ^１およびＲ^２、ならびにこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、Ｎを含有する５〜７員複素環を形成し；
Ｒ^６は、置換または無置換の（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである；または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、これは、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシまたはベンジルオキシから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよく；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨ、ＣＤ、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｒ^７は、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換もしくは無置換の（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり；あるいは、Ｒ^３およびＲ^４、ならびにこれらが結合している酸素原子は、一緒になって、Ｏを含有する５〜７員複素環を形成し；
Ｒ^５は、置換または無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立してＨまたはＤであり；
置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルにおける置換基は、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ベンジルオキシからなる群から選択される１つ以上（たとえば、１〜６個、好ましくは１〜５個）であり；複数の置換基が存在する場合、置換基は、同じまたは異なっており；
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちの１つはＮである；またはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちの少なくとも１つはＣＲ^７である］
を提供する。

【0008】

好ましくは、不斉中心は、（Ｓ）立体配置炭素、（Ｒ）立体配置炭素、またはラセミ化合物を指し、より好ましくは（Ｓ）立体配置炭素を指す。

【0009】

好ましい態様において、置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノにおける（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、好ましくは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、または置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルにおける置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１つ以上のハロゲンまたはＤによって好ましくは置換されている。好ましい態様において、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、好ましくは、ＣＤ_３、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２、Ｃ_２Ｄ_５、ＣＨ_２ＣＤ_３、またはＣＨＦ_２である。

【0010】

好ましい態様において、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシは、好ましくは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシである。（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。

【0011】

好ましい態様において、置換または無置換の（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、および置換または無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルにおける（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

【0012】

好ましい態様において、ハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、より好ましくは、フッ素、塩素、または臭素である。

【0013】

好ましい態様において、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノは下記であり、

【0014】

【化2】

【0015】

式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの一方はＨであり、他方は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、独立して（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

【0016】

好ましい態様において、Ｒ^１およびＲ^２、ならびにこれらが結合している窒素原子が一緒になって、Ｎを含有する５〜７員複素環を形成する場合、Ｎを含有する５〜７員複素環は、下記から好ましく選択される。

【0017】

【化3】

【0018】

好ましい態様において、Ｒ^３およびＲ^４、ならびにこれらが結合している酸素原子が一緒になって、Ｏを含有する５〜７員複素環を形成する場合、Ｏを含有する５〜７員複素環は、好ましくは下記である。

【0019】

【化4】

【0020】

好ましい態様において、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である；
好ましい態様において、Ｘ^２はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である；
好ましい態様において、Ｘ^３はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である；
好ましい態様において、Ｘ^４はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である；
好ましい態様において、Ｘ^５はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^６は、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である；
好ましい態様において、Ｘ^６はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である。

【0021】

好ましい態様において、Ｘ^６はＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３は、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７であり、Ｘ^４、Ｘ^５は、独立して、ＣＨ、ＣＤである；
好ましい態様において、Ｘ^６はＮであり、Ｘ^１はＣＲ^７であり、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、独立して、ＣＨまたはＣＤである。さらなる態様において、Ｘ^６はＮであり、Ｘ^１はＣＲ^７であり、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はＣＨである。

【0022】

好ましい態様において、Ｘ^６はＮであり、Ｘ^２はＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、独立して、ＣＨまたはＣＤである。さらなる態様において、Ｘ^６はＮであり、Ｘ^２はＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はＣＨである。

【0023】

好ましい態様において、Ｘ^６はＮであり、Ｘ^３はＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４およびＸ^５は、独立して、ＣＨまたはＣＤである。さらなる態様において、Ｘ^６はＮであり、Ｘ^３はＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４およびＸ^５はＣＨである。

【0024】

好ましい態様において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、ＨまたはＤであり、他方は、Ｒ^６−Ｓ（Ｏ）_２−またはＲ^６−Ｃ（Ｏ）−である。さらなる態様において、Ｒ^１およびＲ^２の一方はＨであり、他方はＲ^６−Ｃ（Ｏ）−である。

【0025】

好ましい態様において、Ｒ^６は、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである；または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、これは、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ベンジルオキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ^６は、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである；または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、これは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ベンジルオキシから選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ^６は、シクロプロピル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、イソブチル、ジメチルアミノメチル、イソプロピル、ＣＤ_３、またはＣ_２Ｄ_５である。

【0026】

好ましい態様において、Ｒ^７は、フッ素、塩素、臭素、またはシアノである。

【0027】

好ましい態様において、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、水素、置換または無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、１つ以上のハロゲンまたはＤにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであってもよい。好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＤ_３、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２、Ｃ_２Ｄ_５、ＣＨ_２ＣＤ_３、またはＣＨＦ_２である。

【0028】

好ましい態様において、Ｒ^５は、置換または無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。より好ましい態様において、Ｒ^５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＤ_３、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２、Ｃ_２Ｄ_５、またはＣＨ_２ＣＤ_３である。

【0029】

好ましい態様において、Ｘ^３はＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７は、フッ素、塩素またはシアノである。

【0030】

好ましい態様において、Ｘ^２はＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７は、フッ素、塩素またはシアノである。

【0031】

好ましい態様において、Ｘ^１はＣＲ^７であり、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７は、フッ素、塩素またはシアノである。

【0032】

好ましい態様において、Ｘ^３はＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７は、フッ素、塩素またはシアノであり；Ｒ^３およびＲ^４の一方は、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４の一方は、１つ以上のハロゲンまたはＤにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。より好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４の一方は、ＣＤ_３またはＣＨＦ_２である。

【0033】

好ましい態様において、Ｘ^２はＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７は、フッ素、塩素またはシアノであり；Ｒ^３およびＲ^４の一方は、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４の一方は、１つ以上のハロゲンまたはＤにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。より好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４の一方は、ＣＤ_３またはＣＨＦ_２である。

【0034】

好ましい態様において、Ｘ^１はＣＲ^７であり、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７は、フッ素、塩素またはシアノであり；Ｒ^３およびＲ^４の一方は、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４の一方は、１つ以上のハロゲンまたはＤにより置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。より好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４の一方は、ＣＤ_３またはＣＨＦ_２である。

【0035】

好ましい態様において、Ｘ^３はＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７は、フッ素、塩素またはシアノであり；Ｒ^３およびＲ^４の一方は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_２Ｄ_５、ＣＨ_２ＣＤ_３、またはＣＨＦ_２であり、他方は、ＣＤ_３またはＣＨＦ_２である。

【0036】

好ましい態様において、Ｘ^３はＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７は、フッ素、塩素またはシアノであり；Ｒ^３は、ＣＤ_３またはＣＨＦ_２であり、Ｒ^４は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_２Ｄ_５、またはＣＨ_２ＣＤ_３である。

【0037】

好ましい態様において式Ｉの化合物は下記の化合物から選択される。

【0038】

【化5-1】

【0039】

【化5-2】

【0040】

【化5-3】

【0041】

【化5-4】

【0042】

【化5-5】

【0043】

本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法をさらに提供し、これは方法Ａまたは方法Ｂから選択され、方法Ａは以下の工程を含み、式Ｉ−Ａの化合物および式Ｉ−Ｂの化合物を以下のように反応させて、式Ｉの化合物を調製する；

【0044】

【化6】

【0045】

式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２は、上記に定義された通りである。

【0046】

好ましくは、式Ｉ−Ａの化合物および式Ｉ−Ｂの化合物を、酸の存在下において反応させる。酸は有機合成の分野における反応にとって慣用の酸であり、好ましくは、酢酸である。

【0047】

式Ｉの化合物を調製する方法において、反応条件は、有機合成の分野における反応にとって慣用の条件であり得る。反応において、酸の量は、反応に影響を与えない限り、具体的に制限されることはない。式Ｉ−Ａの化合物および式Ｉ−Ｂの化合物の量は、有機合成の分野における反応にとって慣用の量で選択され得る。反応温度は、この分野における反応にとって慣用の温度、好ましくは、１０℃〜１２０℃であり得る。

【0048】

方法Ｂは、以下の工程を含み、式Ｉ−３の化合物および式Ｉ−４の化合物を以下のように反応させて、式Ｉの化合物を調製する；

【0049】

【化7】

【0050】

式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２は、上記に定義された通りであり；Ｙは、脱離基、例えばハロゲンである。

【0051】

方法Ｂの別の態様において、式Ｉ−４の化合物を式Ｉ−４’（Ｒ^６−Ｓ（Ｏ）_２−Ｙ）の化合物に置きかえて、式Ｉの化合物を調製することができ、式中、基は上記に定義されたとおりである。

【0052】

式Ｉの化合物を調製する方法は、有機合成の分野における化合物の類いにとって慣用的な方法を参照することによって得ることもできる。化学反応に関与する条件および工程は、有機合成における反応にとって慣用の条件及び工程を参照することによって実施することができ、上述の方法により得られる化合物を、その周辺位置をさらに修飾して、本発明の他の標的化合物を得ることもできる。

【0053】

本発明は、式Ｉの化合物の合成のための中間体化合物も提供し、例えば、式Ｉ−３の化合物である。

【0054】

【化8】

【0055】

式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１、およびＲ^１２は、上記に定義された通りである。

【0056】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、および、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も提供される。医薬組成物は、薬理学的に活性な他の治療剤をさらに含むことができる。他の治療剤は、血管新生阻害薬、免疫調節剤、免疫療法薬、化学療法薬、ホルモン化合物、抗腫瘍薬、または抗炎症薬を含むことができるが、これらに限定されない。

【0057】

薬学的に許容可能な賦形剤は、製薬分野において広く使用されているものであり得る。賦形剤は、安全で安定した機能化医薬組成物を提供するために主に使用され、被験体が投与を受けた後に活性成分を所望の速度で溶解させる、または被験体に組成物が投与された後に活性成分の吸収を効果的に促進する方法を提供することもできる。賦形剤は不活性の充填剤であってもよく、または、例えば組成物の全般的なｐＨ値を安定化させたり、または組成物の活性成分の分解を防ぐなど、いくつかの機能を提供するものであってもよい。薬学的に許容可能な賦形剤は、結合剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、付着剤、崩壊剤、滑沢剤、付着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収抑制剤、溶解阻害剤または強化剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、矯味剤および甘味剤からなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含んでもよい。

【0058】

本発明の医薬組成物を、本技術分野の当業者に知られた何れかの方法に従って、本明細書中に開示された内容に基づいて調製することができる。例えば医薬組成物を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグを、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、薬剤のための一般的な調製技術に基づいて混合することにより調製することができる。その技術は、通常の混合、溶解、造粒、乳化、研和（levigating）、包装（wrapping）、包埋（embedding）、または凍結乾燥の工程を含むが、それらに限定されない。

【0059】

本発明の医薬組成物は、何れかのありふれた経路で投与するために製剤化されてもよく、それは、注射（静脈内）、経粘膜投与、経口投与（固体および液体の調製物）、吸入、点眼投与、直腸投与、局所的または非経口（点滴、注射、注入、皮下、静脈、動脈、筋肉内）投与を含む。本発明の医薬組成物は制御放出または遅延放出の剤形であってもよい。固体製剤の例は、粉末、カプセル、カプレット、軟カプセルまたは錠剤を含むが、それらに限定されない。経口または経粘膜投与のための液体製剤の例は、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、および液剤を含むが、それらに限定されない。局所製剤の例は、乳剤、ゲル、軟膏、クリーム、パッチ、ペースト、泡、ローション、ドロップ、または血清製剤を含むが、それらに限定されない。非経口投与のための製剤の例は、注射溶液、薬学的に許容される担体の中に溶解または懸濁することができる乾燥製剤、注射可能な懸濁剤および注射可能な乳剤を含むが、それらに限定されない。医薬組成物の他の適した製剤の例は、目薬および他の点眼薬製剤；経鼻スプレーまたは吸入薬などのエアロゾル；非経口投与のために適した液体剤形；坐薬およびトローチを含むが、それらに限定されない。

【0060】

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、その何れかの医薬組成物または製剤の治療的または予防的用量を、被験体に一定期間にわたって（薬物送達サイクル）投与し、その後にその化合物を投与しない期間（薬物非送達サイクル）を続けることができる。必要とされる時間のあいだ、薬物送達サイクルと薬物非送達サイクルを繰り返すことができる。薬物送達サイクルと薬物非送達サイクルに必要とされる長さと時間は、治療または予防するべき疾患、障害または病気の型および／または重篤度、および被験体の性別、年齢、体重および他のパラメーター（例えば、被験体の生物学的、身体的、および生理学的条件など）に依る。本技術分野の当業者は、本明細書中の開示の内容に基づいて、薬物送達サイクルと薬物非送達サイクルのための適切な長さと時間を十分に決定することができる。

【0061】

本発明は、ＰＤＥ４またはＴＮＦ−αの生成または活性を調整する方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、およびプロドラッグ、またはその医薬組成物のうちの１つ以上の治療有効量を、必要性のある被験体に投与することを含む方法をさらに提供した。

【0062】

本発明は、ＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの生成または活性を調整するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、およびプロドラッグのうちの１つ以上の使用をさらに提供した。

【0063】

本発明は、ＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの生成または活性の調整に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、およびプロドラッグをさらに提供した。

【0064】

１態様において「調整（regulate）」という用語は、特定の分子の活性または生成を述べるために使用され、その分子の活性または生成を阻害することをいう。他の態様において「調整」という用語は、特定の分子の活性または生成を述べるために使用され、その分子の活性または生成を増加させることをいう。しかしながら他の態様において、「調整」という用語は、特定の分子の活性または生成を述べるために使用され、それはその分子の活性または生成を低下させることまたは増加させることをいう。

【0065】

別の側面において、提供されるものは、ＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの異常な生成または調整により引き起こされる疾患、障害、または病気を治療または予防する方法であって、式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の治療または予防有効量を被験体に投与することを含む方法である。

【0066】

本発明は、ＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの異常な生成または調整に関連する疾患、障害、または病気を治療または予防するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、およびプロドラッグのうちの１つ以上の使用をさらに提供した。

【0067】

本発明は、ＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの異常な生成または調整に関連する疾患、障害、または病気の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、およびプロドラッグをさらに提供した。

【0068】

本発明の方法または使用によると、ＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの異常な生成または調整に関連する疾患、障害、または病気の例は、癌、炎症性疾患、望ましくない血管新生に関連する疾患および障害、疼痛、黄斑変性（ＭＤ）症候群、皮膚疾患、角化症、呼吸器系疾患（例えば、喘息またはＣＯＰＤ）、免疫不全疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症、遺伝、アレルギー、ウイルス、睡眠障害、および関連する症候群を含むが、それらに限定されない。本技術分野で良く知られた疾患、障害、または病気の例は、ＰＣＴ特許公報ＷＯ２０１２０１５９８６、ＷＯ２００６０１８１８２および米国特許公報ＵＳ２０１００２０４２２７に述べられたものを含むが、それらに限定されない。

【0069】

ある態様において、ＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの異常な生成または調整に関連する疾患、障害、または病気の例は、乾癬性関節炎および尋常性乾癬である。

【0070】

本発明の疾患、障害、または病気を治療または予防するための方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、およびプロドラッグを、被験体に、注射剤、経粘膜剤、経口剤、吸入剤、点眼剤、経直腸剤、長時間作用インプラント、リポソーム、乳剤または持続放出法などの何れかの適した手段によって投与することを含む。

【0071】

本技術分野の当業者は、本発明で使用される化合物の治療有効量または予防有効量は、年齢、食餌、健康などの特定の被験体の要因、治療または予防されるべき疾患、障害、または病気の重篤度、合併症、ならびに型、および使用される製剤などによって変化するであろうことを理解する。本技術分野の当業者は本発明の開示に基づいて、被験体に投与すべき化合物の治療有効量または予防有効量を容易に決定することができ、それによって被験体において望ましい生物学的または医学的反応を誘導することができる。

【0072】

本出願は、多様な公報、論文および特許を引用または記載し、これらの参考文献を引用もしくは記載する、またはこれらの参考文献の全体を組み込む、またはこれらの参考文献を論じる目的は、これらの参考文献の内容が本発明の従来技術の一部に寄与することの承認ではなく、背景技術を例証することである。

【0073】

特に定義がない限り、ここで使用される技術および科学用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。そうでなければ、ここで使用されるある用語は、本明細書において特定された意味を有する。ここで引用されている、すべての特許、公開出願および公報は、ここで詳細に述べられているように、参照によりここで組み込まれる。文脈において別段明白な指示がない限り、ここで、および添付の特許請求の範囲で使用される単数形は、複数の意味を包含することに留意すべきである。

【0074】

特に具体的に定義がない限り、ここで使用される比（百分率を含む）または部は、重量に基づく。

【0075】

数値変数とともに使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、その変数の値、およびその変数の全ての値が、実験誤差の範囲内（例えば、平均の９５％信頼区間の範囲内）であること、または特定の値の±１０％の範囲内、もしくはそれ以上であることを一般的に意味する。

【0076】

「含む（comprising）」、「含む（including）」、「有する（having）」などという表現は、開放的であることを意味し、追加の列挙されていない要素、工程、または成分を除外しない。「からなる」という表現は、特定されていない何れかの要素、工程、または成分を除外する。「から実質的になる」という表面は、範囲が、特定の要素、工程、または成分、および特許請求される主題の基本的および新規の特徴に実質的に影響を与えない任意に存在する要素、工程、または成分に限定されることを意味する。「含む（comprising）」という表現は、「から実質的になる」および「からなる」という表現を包含することが理解されるべきである。

【0077】

「置換された」または「置換」という用語は、特定の原子における何れか１個以上の水素原子が、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された化合物が安定している限り、置換基により置きかえられていることを意味する。

【0078】

ここで使用されるように、特定の塩、組成物および賦形剤などが、「薬学的に許容される」と呼ばれる場合、これは、塩、組成物または賦形剤などが、一般的に非毒性、安全であり、かつ被験体、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に適していることを意味する。

【0079】

ここで使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される有機または無機塩を指す。塩の例は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゾスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびエンボン酸塩（すなわち１−１−メチレン−ビス（２−ヒドロキシル−３−ナフトエ酸塩））を含むが、それらに限定されない。本発明の化合物は、薬学的に許容される塩を形成するために、様々なアミノ酸と使用されていてもよい。適切なアルカリ塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩およびジエタノールアミン塩を含むが、それらに限定されない。

【0080】

ここで使用されるように、「代謝産物」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏでの化学構造の変化を起こした薬物分子により生成される活性物質を指し、活性物質は、一般的に、前述の薬物分子の誘導体であり、化学的に修飾されていてもよい。

【0081】

ここで使用されるように、また、別段の定めがない限り、「多形体」という用語は、結晶化の際に、格子空間における異なる分子の配置により形成される１種類以上の結晶構造を指す。

【0082】

ここで使用されるように、「共結晶」という用語は、１以上のＡＰＩ（医薬有効成分）分子および１つ以上の対象（またはリガンド）分子を含む多成分系を指す。共結晶において、ＡＰＩ分子および対象（またはリガンド）分子は、これらが純粋な形態のみで使用される場合（溶媒和物または水和物と共結晶を区別するために）、室温にて固体として存在する。この詳細な定義から、ＡＰＩ分子とゲスト分子の間で顕著な、または完全なプロトン交換が発生する塩は、排除される。共結晶では、ＡＰＩおよびリガンドは、水素結合、および他の考えられる非共有結合相互作用によって相互作用する。共結晶そのものが、水和物を含む溶媒和物を形成していてもよいことが留意される。

【0083】

ここで使用されるように、「溶媒和物」という用語は、結晶構造中に組み込まれた１つ以上の溶媒分子をさらに有する、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグの結晶形態を指す。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含んでいてもよく、溶媒中の溶媒分子は、規則または不規則配列で存在していてもよい。非化学量論量の溶媒分子を含有する溶媒和物は、溶媒和物から少なくとも１つの溶媒分子（しかしすべてではない）を失うことによって形成されていてもよい。詳細な態様では、溶媒和物は、水分子をさらに含む化合物の結晶を意味し、水が溶媒として使用される水和物を指す。

【0084】

ここで使用されるように、また、別段の定めがない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的に反応性の官能基を含む化合物の誘導体を指し、生物学的に反応性の官能基は、化合物から切断できる、または、生物学的条件下（ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ）で、他の手法で反応させて、化合物を得ることができる。プロドラッグは、通常不活性であり、または、少なくとも化合物より低い活性を有し、これにより、化合物は、生物学的に反応性の官能基から切断された後で活性を呈する。生物学的に反応性の官能基は、生物学的条件下で加水分解または酸化して、化合物を得ることができる。たとえば、プロドラッグは、生物学的に加水分解性の基を含有していてもよい。生物学的に加水分解性の基の例は、生物学的に加水分解性のホスフェート、生物学的に加水分解性のエステル、生物学的に加水分解性のアミド、生物学的に加水分解性の炭酸エステル、生物学的に加水分解性のカルバメートおよび生物学的に加水分解性のウレイドを含むが、それらに限定されない。

【0085】

本発明における式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグは、１つ以上の不斉中心（「立体異性体」）を含有し得る。ここで使用されるように、「立体異性体」という用語は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピ異性体、核−核外異性体、アトロプ異性体、位置異性体、シスおよびトランス異性体を含むすべての立体異性体を指す。ここで「立体異性体」という用語は、様々な前述の立体異性体の「純粋立体異性体」および「濃縮立体異性体」または「ラセミ異性体」も含む。これらの立体異性体は、不斉合成工程に従って調製することもでき、またはキラル分離工程（薄層クロマトグラフィー、回転クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどを含むが、それらに限定されない）により分離、精製、および濃縮することもでき、他のキラル化合物との結合（化学結合など）または塩化（物理結合など）によるキラル分離で得ることもできる。ここで「純粋立体異性体」という用語は、化合物の立体異性体の質量含有率が、化合物の他の立体異性体に対して９５％以上であることを指す。ここで「濃縮立体異性体」という用語は、化合物の立体異性体の質量含有率が、化合物の他の立体異性体に対して５０％以上であることを指す。ここで「ラセミ異性体」という用語は、化合物の立体異性体の質量含有率が、化合物の別の立体異性体のものに等しいことを指す。

【0086】

ここで使用される「同位体化合物」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、代謝産物もしくはプロドラッグ中に含有される１つ以上の原子同位体が天然または非天然の存在量で存在することを指す。非天然の存在量の原子同位体は、重水素（2ＨもしくはＤ）、三重水素（3ＨもしくはＴ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、リン−３２（32Ｐ）、炭素−１３（13Ｃ）または炭素−１４（14Ｃ）を含むが、それらに限定されない。前述の同位体化合物は、治療もしくは診断剤（すなわち、体内現像剤）または研究ツールとしても使用され得る。本発明の化合物の同位体変異体はいずれも、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に含まれる。

【0087】

ここで使用される「同位体濃縮」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグに含有される１つ以上の原子同位体が非天然の存在量で存在することを指す。「同位体濃縮」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグ化合物が、少なくとも１個の同位体の原子を、非天然の存在量で含有することも指す。

【0088】

ここで使用されるように、「患者」または「被験体」という用語は、本発明の態様による化合物または組成物で治療される、または治療された、あらゆる動物を指し、哺乳類が好ましく、ヒトが最も好ましい。ここで使用される「哺乳類」という用語は、あらゆる哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含むが、それらに限定されず、ヒトが最も好ましい。「被験体」および「患者」という用語は、ここで互換的に使用される。

【0089】

一態様において、「治療する」および「治療すること」という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの少なくとも１つの確認可能な症状の改善、予防または好転、たとえば、癌または疾患の症状を低下または安定させることによる癌の治療を指す。別の態様では、「治療する」または「治療すること」は、治療される疾患または障害の、測定可能な身体パラメータの少なくとも１つの改善、予防または好転を指し、疾患または障害は、哺乳動物で確認されていなくてもよい。しかし、別の態様では、「治療する」または「治療すること」という用語は、身体的に、たとえば確認可能な症状の安定化、または生理学的に、たとえば身体的パラメータの安定化、またはその両方で、疾患または障害の進行を遅くすることを指す。別の態様では、「治療する」または「治療すること」という用語は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。

【0090】

いくつかの態様では、化合物は、予防する目的で投与される。ここで使用されるように、「予防する」または「予防すること」は、所定の疾患または症状の危険性の低下を指す。好ましい様式の態様では、指定された化合物は、被験体、たとえば、癌または自己免疫性疾患の家族歴または傾向がある被験体に、予防する目的で投与される。

【0091】

ここで使用されるように、「治療有効量」は、組織系、動物またはヒトに、疾患の症状または治療される症状の緩和を含んでいてもよい、（研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている）生物学的または医学的応答を引き起こすことができる化合物または組成物の量を指す。好ましい態様において、治療有効量は、ＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの異常な生成または調整に関連する疾患、障害または病気を効果的に治療する、改善的に治療または予防するのに十分な量である。

【0092】

「予防的有効量」という用語は、被験体において、疾患の発症を阻害できる、（研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている）活性化合物または作用剤の量を指す。化合物の予防的有効量は、単体で、または他の活性化合物と組み合わせて使用され、これにより、疾患、障害または病気を治療または予防するための治療利益をもたらすことができる、治療剤の量を指す。

【0093】

別段の定めがない限り、ここで使用される用語の単数形、「ａ」または「ａｎ」は、複数の意味も含む。

【0094】

別段の定めがない限り、ここで使用される「または」または「および」という用語は、「および／または」を指す。

【0095】

別段の定めがない限り、ここで、特定の基における

【0096】

【化9】

【0097】

は、連結位置を指す。

【0098】

「任意の」または「任意に」という用語は、発生していてもよく、または発生していなくてもよい、それに続いて記載されている事象または状況を意味する。この用語は、事象または状況が、発生していてもよく、または発生していなくてもよいケースを包含する。たとえば、「任意の置換」または「任意に置換されている」は、無置換の、または置換されているケースを包含する。

【0099】

ここで使用される「Ｃ_ｍ〜Ｃ_ｎ」または「Ｃ_ｍ〜ｎ」という用語は、その部分におけるｍ〜ｎ個の炭素原子を指す。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを指す。ここでの数値範囲は、所定範囲の整数およびこれらの整数により形成される部分範囲を網羅する。例えば、「Ｃ_１〜６」または「Ｃ_１〜Ｃ_６」は、基が１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有し得ることを意味する。したがって、「Ｃ_１〜６アルキル」は、「Ｃ_２〜５」、「Ｃ_１〜４」、「Ｃ_２〜４」、およびＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６などを網羅する。

【0100】

ここで使用される「１つ以上」または「少なくとも１つ」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上を指す。

【0101】

別段の定めがない限り、「へテロ」という用語は、ヘテロ原子、またはヘテロ原子基（すなわち、ヘテロ原子を含有する原子基）、すなわち、炭素および水素以外の原子、またはこれらの原子を含有する原子基を指す。好ましくは、ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄などから独立して選択される。２個以上のヘテロ原子が存在する態様において、２個以上のヘテロ原子は、互いに同じであってもよい、または２個以上のヘテロ原子の一部もしくは全ては、互いに異なっていてもよい。

【0102】

「アルキル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用されるとき、炭素および水素原子の直鎖または分枝鎖からなる飽和脂肪族炭化水素基を指し、これは分子の残りの部分に単結合により連結している。「アルキル」は、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルを含む。非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、それらに限定されない。ここで述べられているアルキル基は、任意に置換されていてもよい。

【0103】

「アルコキシ」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用されるとき、上述の「アルキル」を指し、これは分子の残りの部分に−Ｏ−により接続しており、ここでアルキルは上記に定義された通りである。「アルコキシ」は、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシを含む。ここに述べられているアルコキシは、任意に置換されていてもよい。

【0104】

「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用されるとき、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する飽和一価炭化水素環（「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル」）を指し、その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどである。ここで述べられているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルは、任意に置換されていてもよい。

【0105】

「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ」という用語は、下記を指し、

【0106】

【化10】

【0107】

式中、Ｒ^ａおよびＲｂの一方はＨであり、他方は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、独立して（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

【0108】

「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、１個以上の環原子がＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子であり、残りがＣである、飽和または不飽和の単環式または多環式系の基を指す。ここで、１個を超えるヘテロ原子が存在する場合、ヘテロ原子は互いに同じであっても、または異なっていてもよい。「５〜７員複素環」は、５〜７個の環原子を含有する複素環を指し、ここで１個以上、好ましくは１または２個の環原子は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、残りの環原子はＣである。ここに述べられている複素環またはヘテロシクリルは、任意に置換されていてもよい。

【0109】

したがって、「Ｎを含有する５〜７員複素環」という用語は、上述の「５〜７員複素環」を指し、ここで少なくとも１個のヘテロ原子はＮである。その例は、下記である。

【0110】

【化11】

【0111】

同様に、「Ｏを含有する５〜７員複素環」という用語は、上述の「５〜７員複素環」を指し、ここで少なくとも１個のヘテロ原子はＯである。その例は、下記である。

【0112】

【化12】

【0113】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。

【0114】

「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。

【0115】

「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。

【0116】

「アミノ」という用語は、−ＮＨ_２を指す。ここで述べられているアミノは、任意に置換されていてもよく、例えば、１つ以上のＣ_１〜６アルキルにより置換されていてもよい。

【0117】

ここで使用される「置換されている」という用語は、所定の基による指定された原子の１個以上の水素の任意の置換を指すが、ただし、現状の指定された原子の正常な原子価を超えないこと、および置換が安定した化合物を形成することが条件である。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を形成する場合にのみ許容される。ここで、置換基の例は、重水素（Ｄ）、ベンジルオキシ、アルキルアミン、Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、スルホニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルなどを含むが、それらに限定されない。

【0118】

重水素（Ｄまたは2Ｈ）は、水素の安定な非放射性同位体であり、その原子量は、２.０１４４である。水素は、Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（2Ｈまたは重水素）およびＴ（3Ｈまたは三重水素）の同位体混合物の形態で天然に存在し、重水素の存在量は０．０１５６％である。当分野の一般的な技術知識によれば、構造が天然の水素原子を含有する化合物はいずれも、水素原子が、実際にはＨ、ＤおよびＴの混合物を表す。したがって、化合物は、重水素を、いずれかの位置で存在量が天然の存在量０．０１５６％を超えて含有する場合、これらの化合物は、非天然または濃縮された重水素と考えるべきであり、したがって、これらの化合物は、その非濃縮類似体と比較して新規である。

【0119】

本発明では、「重水素濃縮」化合物は、重水素の存在量が、何れかの関連する位置においてその天然の存在量を超える式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物もしくはプロドラッグを指す。したがって、「重水素濃縮」化合物において、重水素の存在量は、何れかの関連する位置において、０．０１５６％超乃至１００％になり得る。重水素が濃縮されている位置は、Ｄにより表される一方、重水素が濃縮されていない位置は、Ｈにより表される。当分野の一般的な技術知識によれば、記号Ｈは、重水素が濃縮されていない位置では省略していてもよい。重水素濃縮化合物を調製するための工程の例では、水素を重水素で置きかえて、または、重水素が濃縮された開始材料を用いて化合物を合成する。

【0120】

本発明では、濃縮重水素における重水素の百分率、または重水素の存在量は、モル百分率を指す。

【0121】

本発明では、濃縮されていない重水素は、同位体Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（2
Ｈまたは重水素）およびＴ（3Ｈまたは三重水素）の混合物の形態である天然の水素を指す。

【0122】

前述の好ましいそれぞれの状態は、当業界の一般知識から逸脱することなく、あらゆる手法で組み合わせることができ、それにより、本発明の様々な好ましい態様を形成する。

【0123】

ここで使用される試薬および開始材料は、すべて市販である。

【0124】

本発明の肯定的な効果は、式Ｉの化合物がＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの生成および／または活性を調整して、それによって癌および炎症性疾患を効果的に治療できることである。加えて、本発明の化合物は、より低い毒性および良好な安全性を有する。
態様の詳細な説明
本発明は、以下の例によりさらに例証されるが、本発明がこの例の範囲に限定されると解釈すべきではない。以下の例で詳細に特定されない実験方法は、従来方法および状態、または生成マニュアルによるものである。

【0125】

以下の例において、一晩は、１０〜１６時間、好ましくは１２時間を意味する。還流は、周囲圧力での溶媒の還流温度を指す。

【0126】

例１
化合物１０１の合成

【0127】

【化13】

【0128】

工程１．化合物１０１−Ｃの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１０１−Ａ（３−フルオロ−６−ニトロフタル酸）（１．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％、５０％水）を加えた。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下において２５℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、化合物１０１−Ｃ（３−アミノ−６−フルオロフタル酸）（１．６ｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 6.0, 5.1 Hz, 1H).
工程２．化合物１０１−Ｅの合成
Ａｃ_２Ｏ（８ｍＬ）中の１０１−Ｃ（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を蒸発させて、化合物１０１−Ｅ［Ｎ−（７−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド］（３２０ｍｇ、収率５７％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).
工程３．化合物１０１の合成
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の１０１−Ｅ（３８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（ＣＡＳ Ｎｏ．２５３１６８−９４−４）（４６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３／ＣＨ_３ＣＮ系）により精製し、次いで凍結乾燥して、１０１（Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド））（４１２ｍｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た。

【0129】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.74 (s, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 7.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 4.11-4.33 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.6 Hz, 3H). MS: 477 ([M-1] ⁺).
出発材料１０１−Ａの合成

【0130】

【化14】

【0131】

１１０ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４中の２−フルオロ−６−メチル安息香酸（ＣＡＳ Ｎｏ．９０２５９−２７−１）（１４ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４中の発煙ＨＮＯ_３（５ｍＬ）を−１５℃で滴加した。次いで、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を撹拌下で砕氷（crack-ice）に注いだ。得られた固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ^＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して、化合物１０１−Ａ１（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸）（１５．３ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.63 (s, 3H).
１５０ｍＬのＨ_２Ｏ中の化合物１０１−Ａ１（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸）（１３．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（８．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で３時間撹拌した。ＫＭｎＯ４（８６ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を３時間かけて少量ずつ加えた。次いで、混合物を８０℃でさらに３０分間撹拌した。溶液を濾過し、熱水（８０ｍＬ^＊３）で洗浄した。氷水で冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ^＊５）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ相を、水（３００ｍＬ^＊３）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、生成物１０１−Ａ（３−フルオロ−６−ニトロフタル酸）（４．５ｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.28-8.24 (m, 1H), 7.8 (t, J = 9.0 Hz, 1H).
例２
化合物１０２の合成

【0132】

【化15】

【0133】

ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の１０２−Ａ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（Ｓ）−２−アセトアミド−４−メチルペンタノエート）（ＣＡＳ Ｎｏ．６０８１４１−４３−１）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０１−Ｅ（Ｎ−（７−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド）（１５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一晩反応させた。反応混合物をロータリー蒸発により蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物１０２（（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド））（１９７ｍｇ、収率６１％）を黄色の固体として得た。

【0134】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 1H), 8.41-8.44 (m, 1H), 7.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: 496 ([M+18]⁺).
例３
化合物１０３の合成

【0135】

【化16】

【0136】

工程１．化合物１０３−Ｂの合成
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の化合物１０３−Ａ（３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、ＣＡＳ Ｎｏ．１２１−３２−４）（１０．１ｇ、６０．７７ｍｍｏｌ）、ＣＤ_３ＯＤ（２．４ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（１９．１２ｇ、７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１４．７５ｇ、７３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。次いで、混合物を３０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１０３−Ｂ（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシベンズアルデヒド）を無色の油状物（１１ｇ、９９％）として得た。

【0137】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.85 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程２．化合物１０３−Ｃの合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のジメチルスルホン（１４．１ｇ、１５０．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５．０５ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で１５分間撹拌した。化合物１０３−Ｂ（１１ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ^＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１０３−Ｃ（２−エトキシ−１−ｄ_３−メトキシ−４−（２−（メチルスルホニル）ビニル）ベンゼン）を黄色の固体（６．５ｇ、４２％）として得た。

【0138】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88-7.02 (m, 1H), 6.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.50 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程３．化合物１０３−Ｄの合成
Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）中のＨ_３ＢＯ_３（０．７７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３０分間撹拌した。次いで、１０３−Ｃ（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＨ（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を密閉管の中で、８０℃で３日間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ^＊３）で抽出し、合わせた有機相を２Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ^＊２）で洗浄した。合わせた水相をＮａＯＨでｐＨ＝１０に調節し、次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、生成物１０３−Ｄ（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）（３．５ｇ、５１％）を得た。

【0139】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.83-6.93 (m, 3H), 4.60 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20-3.37 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程４．化合物１０３−Ｅの合成
化合物１０３−Ｄ（３．５ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）をキラル分離して、化合物１０３−Ｅ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）（０．９ｇ、ｅｅ：９５．２％）を得た。

【0140】

分離方法：
カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μｍ、４．６^＊２５０ｍｍ。

【0141】

移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２
流速（Ｆ）：１．０ｍＬ／分
波長（Ｗ）：２３０ｎｍ
温度（Ｔ）：周囲
工程５．化合物１０３の合成
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の化合物１０１−Ｅ（１６１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および１０３−Ｅ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩反応させた。混合物を減圧下で濃縮乾固し、次いで残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１０３（（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド））（１６０ｍｇ、４６％）を得た。

【0142】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.74 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 14.4, 10.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [(M+18)]⁺ = 499.0.
例４
化合物１０４、１０５、１０６の合成
化合物１０４、１０５および１０６は、対応する基質を使用し、例３の化合物１０３の合成方法に従って合成した。

【0143】

【化17】

【0144】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.76 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.15-4.34 (m, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [(M+18)]⁺ = 499.0.

【0145】

【化18】

【0146】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３，４−ｄ_６−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.76 (s, 1H), 8.40-8.43 (m, 1H), 7.66 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LCMS: [(M+18)]⁺ = 488.0.

【0147】

【化19】

【0148】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（３，４−ｄ_６−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 5.75-5.79 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS: [(M+18)]⁺ = 488.0.
化合物１０８および１０９は、例３の化合物１０３の合成方法に従って調製することができる。

【0149】

【化20】

【0150】

Ｎ−（２−（１−（３，４−ｄ_６−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド

【0151】

【化21】

【0152】

Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例５
化合物１０７の合成

【0153】

【化22】

【0154】

化合物１０７（（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−ｄ_５−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド）は、以下の中間体化合物１０７−Ｈを化合物１０３−Ｂの代わりに使用した以外は、例３の化合物１０３の方法に従って合成した。

【0155】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 4.34-4.14 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LCMS: [(M+18)]⁺ = 504.0.
中間体化合物１０７−Ｈの合成：

【0156】

【化23】

【0157】

工程１．化合物１０７−Ｂの合成
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物１０７−Ａ（ＣＡＳ Ｎｏ．９９−５０−３）（５０ｇ、０．３２５ｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を一晩加熱還流した。溶媒を除去した。残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ^＊２）で抽出し、ブライン（３００ｍＬ^＊２）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物１０７−Ｂを白色の固体（５４．５ｇ、１００％）として得た。

【0158】

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).
工程２．化合物１０７−Ｃの合成
ＭｅＣＮ（１．２Ｌ）中の化合物１０７−Ｂ（５４．５ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６３ｇ、０．４５５ｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＣＮ（０．３Ｌ）中のＢｎＢｒ（７８ｇ、０．４５５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を３０℃で一晩撹拌した。固体を除去した。溶媒を除去した。残留物をＥＡ（酢酸エチル、５０ｍＬ）およびＰＥ（石油エーテル、１００ｍＬ）で希釈し、３０℃で１５分間撹拌し、濾過した。ケーキをＥＡ（５０ｍＬ）およびＰＥ（１００ｍＬ）で一晩粉砕することによって精製して、生成物１０７−Ｃを白色の固体（２８．８ｇ、３５％）として得た。

【0159】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
工程３．化合物１０７−Ｄの合成
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１０７−Ｃ（１８ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）、ＣＤ_３ＣＤ_２ＯＤ（４．４ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（２３．８ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１８．３４ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を３０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物１０７−Ｄを白色の固体（１６．７ｇ、８２％）として得た。

【0160】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.62-7.59 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
工程４．化合物１０７−Ｅの合成
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物１０７−Ｄ（１６．７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．６７ｇ、１０％）を加えた。次いで、混合物をＨ_２雰囲気（５０ｐｓｉ）下において３０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過した。溶媒を除去して、生成物１０７−Ｅを白色の固体（１１．５２ｇ、１００％）として得た。

【0161】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
工程５．化合物１０７−Ｆの合成
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１０７−Ｅ（１１．５２ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、ＣＤ_３ＯＤ（２．５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（１９．８ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（１５．３ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を３０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物１０７−Ｆを白色の固体（１２．５ｇ、１００％）として得た。

【0162】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
工程６．化合物１０７−Ｇの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１０７−Ｆ（１２．５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬＡＨ（３．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を３０℃で２時間撹拌した。水（４ｍＬ）をゆっくりと加えて、反応をクエンチさせた。次いで、ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ、２０％）をゆっくりと加え、０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、残留物を得、これを、ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の油状物１０７−Ｇ（１０．６ｇ、９７％）として得た。

【0163】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.91 - 6.81 (m, 3H), 4.59 (s, 2H).
工程７．化合物１０７−Ｈの合成
ＥＡ（２００ｍＬ）中の化合物１０７−Ｇ（１０．６ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ_２（４８．５ｇ、５５７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固して残留物を得、これを、ＰＥ：ＥＡ＝５：１（１８ｍＬ）により０℃で０．２５時間粉砕することによって精製して、生成物１０７−Ｈ（７．０８ｇ、６７％）を白色の固体として得た。

【0164】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.83 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
化合物１１０は、化合物１０７の合成方法に従って調製することができる。

【0165】

【化24】

【0166】

Ｎ−（２−（１−（３−ｄ_５−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例６
化合物２０１の合成

【0167】

【化25】

【0168】

化合物２０１−Ａ（５−フルオロ−３−ニトロフタル酸）は、対応する出発材料メチル５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエートを化合物３０１−Ａの代わりに使用した以外は、例１０の化合物３０１−Ｅの方法に従って合成した。メチル５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエートは、化合物５−フルオロ−２−メチル安息香酸（ＣＡＳ番号３３１８４−１６−６）を３０１−Ａ１（４−フルオロ−２−メチル安息香酸）の代わりに使用した以外は、出発材料３０１−Ａの方法に従って合成した。

【0169】

工程１．化合物２０１−Ｂの合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２０１−Ａ（９００ｍｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、５０％湿潤）を窒素雰囲気下で加えた。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２０１−Ｂ（３−アミノ−５−フルオロフタル酸、７７４ｍｇ）を黄色の固体として得た。

【0170】

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 6.58-6.62 (m, 1H), 6.41-6.44 (m, 1H).
工程２．化合物２０１−Ｃの合成
Ａｃ_２Ｏ（４ｍＬ）中の２０１−Ｂ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固して、化合物２０１−Ｃ（Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド、７０ｍｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。

【0171】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.87-9.92 (m, 1H), 8.27-8.35 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 2.24 (s, 3H).
工程３．化合物２０１の合成
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の化合物２０１−Ｃ（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および化合物１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（ＣＡＳ番号２５３１６８−９４−４、８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３／アセトニトリル系）により精製し、次いで凍結乾燥して、化合物２０１（Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、４２ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。

【0172】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 12.0,1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.9,1.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 5.73-5.77 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 477 ([M-1] ⁺).
例７
化合物２０２の合成

【0173】

【化26】

【0174】

工程１．化合物１０２−Ｂの合成
Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の１０２−Ａ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（Ｓ）−２−アセトアミド−４−メチルペンタノエート、８００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液を加えてｐＨ＝１０にし、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１０２−Ｂ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、４６０ｍｇ、収率９４％）を黄色の固体として得た。

【0175】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.02 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20-3.45 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.27-1.35 (m, 3H).
工程２．化合物２０２−Ｃの合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１０２−Ｂの溶液に、化合物２０１−Ａ（３−ニトロ−５−フッ素フタル酸、３８６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、７６０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、次いで１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（２０ｍＬ^＊２）で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０２−Ｃ（（Ｓ）−２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン、３３０ｍｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。

【0176】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.36 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.18-4.31 (m, 2H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程３．化合物２０２−Ｄの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２０２−Ｃ（３３０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０％Ｈ_２Ｏ、４０ｍｇ）を加え、次いでＨ_２（５０ｐｓｉ）雰囲気下において２５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２０２−Ｄ（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン、２８９ｍｇ、収率９４％）を黄色の固体として得た。

【0177】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.70-6.73 (m, 3H), 5.71 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程４．化合物２０２の合成
ピリジン（３０ｍＬ）中の２０２−Ｄ（２８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣ_２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濃縮した。次いで、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ^＊２）を加え、混合物をさらに２回濃縮して、残留物を得、これを、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物（２００ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、生成物２０２（（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、８４ｍｇ、収率２６％）を黄色の固体として得た。

【0178】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.4, 10.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 496.0 ([M+18]⁺).
例８
化合物２０３の合成

【0179】

【化27】

【0180】

工程１．化合物２０３−Ｃの合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１０３−Ｅ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）（６８０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、２０１−Ａ（３−ニトロ−５−フッ素フタル酸、５６４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、次いで、混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物にＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ^＊３）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１〜１：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０３−Ｃ（（Ｓ）−２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン、６０５ｍｇ、収率５２％）を黄色の固体として得た。

【0181】

¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.34-8.38 (m, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 5.76-5.79 (m, 1H), 4.21-4.27 (m, 2H), 3.98-4.04 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.29-1.34 (m, 3H).
工程２．化合物２０３−Ｄの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２０３−Ｃ（６０５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０％Ｈ_２Ｏ、６０ｍｇ）を加え、Ｈ_２雰囲気（５０ｐｓｉ）下において２５℃で４時間反応させた。混合物を濾過し、濃縮して、２０３−Ｄ（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン、５１８ｍｇ、収率９１％）を黄色の固体として得た。

【0182】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.06 (s, 1H), 6.78-6.93 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 4H), 5.71 (dd, J = 10.48, 4.4 Hz, 1H), 4.30-4.33 (m 1H), 3.98-4.10 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程３．化合物２０３の合成
ＣＨ_３ＣＯＯＨ（６ｍＬ）中の２０３−Ｄ（２４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ_２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃に加熱し、５時間反応させ、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。ヘキサン（５ｍＬ）を生成物に加え、混合物を２時間撹拌し、次いで濾過して、化合物２０３（（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、１２３ｍｇ、収率４６％）を黄色の固体として得た。

【0183】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.4, 10.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 499.0 ([M+18]⁺).
例９
化合物２０４、２０５、２０６、および２０７の合成
化合物２０４、２０５、２０６および２０７は、対応する基質を化合物１０３−Ｅに置きかえ、例８の化合物２０３の合成方法に従って合成した。

【0184】

【化28】

【0185】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.14-4.35 (m, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 499.0 ([M+18]⁺)

【0186】

【化29】

【0187】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３，４−ｄ_６−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.80 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz, 1H), 4.16 ((dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS: 488.0 ([M+18]⁺)

【0188】

【化30】

【0189】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（３，４−ｄ_６−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS: 488.0 ([M+18]⁺)

【0190】

【化31】

【0191】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−ｄ_５−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 5.77 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.14-4.35 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LCMS: 504.0 ([M+18]⁺)
化合物２０８、２０９および２１０は、対応する基質を化合物１０３−Ｅに置きかえ、例８の化合物２０３の合成方法に従って合成することができる。

【0192】

【化32】

【0193】

Ｎ−（２−（１−（３−ｄ_５−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド

【0194】

【化33】

【0195】

Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド

【0196】

【化34】

【0197】

Ｎ−（２−（１−（３，４−ｄ_６−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例１０
化合物３０１の合成

【0198】

【化35】

【0199】

工程１．化合物３０１−Ｃの合成
Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の化合物３０１−Ａ（メチル４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート、３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をｐＨ＝５に調節し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物３０１−Ｃ（４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸、２．８ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。

【0200】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06-8.11 (m, 1H), 8.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
工程２．化合物３０１−Ｅの合成
Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）中の３０１−Ｃ（２．８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＭｎＯ_４（１７．７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を８５℃で３時間かけて少量ずつ加え、次いで混合物を８５℃で３時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、ケーキをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をｐＨ＝１に調節し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、３０１−Ｅ（４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸、９００ｍｇ、収率２８％）を白色の固体として得た。

【0201】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12-8.17 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H).
工程３．化合物３０１−Ｇの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の３０１−Ｅ（９００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、１０％、５０％水）を加えた。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）雰囲気下において２５℃で一晩撹拌した。完了した後、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、３０１−Ｇ（３−アミノ−４−フルオロフタル酸、７００ｍｇ、粗物質）を黄色の固体として得た。

【0202】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.13-7.20 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H).
工程４．化合物３０１−Ｈの合成
ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の３０１−Ｇ（３００ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）、１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（３５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（７５８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２雰囲気下において８０℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、化合物３０１−Ｈ（４−アミノ−２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン、１５０ｍｇ、収率２３％）を黄色の固体として得た。

【0203】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37-7.44 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.12-4.13 (m, 1H), 3.97-4.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程５．化合物３０１の合成
Ａｃ_２Ｏ（６ｍＬ）中の３０１−Ｈ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３／アセトニトリル系）により精製し、次いで凍結乾燥して、化合物３０１（Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−５−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、３７ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として得た。

【0204】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.16 (s, 1H), 7.69-7.82 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 5.72-5.77 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 477 ([M-1] ⁺).
出発材料３０１−Ａの合成

【0205】

【化36】

【0206】

化合物３０１−Ａ１（４−フルオロ−２−メチル安息香酸、ＣＡＳ番号３２１−２１−１、１００ｇ、６４９ｍｍｏｌ）を６６０ｍＬの発煙ＨＮＯ_３に滴加して、温度を１０℃未満に保持した。混合物を１〜２時間撹拌した。混合物を氷水（２．４Ｌ）に注ぎ３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、次いで１．５ＬのＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで濾過した。Ｎａ_２ＳＯ_４固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ^＊３）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ相を濃縮して、粗生成物３０１−Ａ２を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0207】

１．５Ｌのメタノール中の３０１−Ａ２（１１０ｇ、５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４を加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで約１００ｍＬに濃縮し、次いで５００ｍＬの冷水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ^＊３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃ相を濃縮乾燥して、粗生成物を得た。粗物質をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１、４００ｍＬ）から再結晶化させて、大部分の主要副産物を除去し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１００：１）により精製して、生成物３０１−Ａ（メチル４−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート、２０ｇ、２工程の収率１９％）を得た。

【0208】

¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 8.08 (dd, J = 5.7, 9.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 9.0 Hz, 1H), , 3.85 (s, 3H), δ 2.45 (s, 3H)
例１１
化合物３０２の合成

【0209】

【化37】

【0210】

工程１．化合物３０２−Ｃの合成
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１０２−Ｂ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、９５４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、３０１−Ｅ（３−ニトロ−４−フッ素フタル酸、８００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ Ｎｏ．１４８８９３−１０−１、２．０８ｇ、５．４７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ＣＡＳ Ｎｏ．７０８７−６８−５、１．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物に、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（５０ｍＬ^＊３）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３０２−Ｃ（（Ｓ）−２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−５−フルオロ−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン、３６９ｍｇ、収率２５％）を黄色の固体として得た。

【0211】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.22-4.26 (m, 2H), 4.00-4.06 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２．化合物３０２−Ｄの合成
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の３０２−Ｃ（３９６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％、５０％Ｈ_２Ｏ）を加え、反応混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）雰囲気下において２５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、３０２−Ｄ（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン、３２７ｍｇ、収率８８％）を黄色の固体として得た。

【0212】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.37-7.43 (m, 1H), 6.93-7.06 (m, 4H), 6.52 (s, 2H), 5.70-5.73 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.29-1.34 (m, 3H).
工程３．化合物３０２の合成
ＨＯＡｃ（４ｍＬ）中の３０２−Ｄ（１３２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣ_２Ｏ（２ｍＬ）を加え、混合物を８５℃に加熱し、８５℃で５時間反応させた。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３０２（（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−５−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、３１ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た。

【0213】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.13 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 4.11-4.32 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 476.9 ([M-1]^-).
例１２
化合物４０１の合成

【0214】

【化38】

【0215】

工程１．化合物４０１−Ａの合成
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）溶液の調製：
１００ｍＬの無水ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（３５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、９６ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下において−３０℃で滴加し、温度を−３０℃未満に保持した。反応溶液を−３０℃で１５分間、次いで０℃で３０分間撹拌した。

【0216】

１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の２−フルオロピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．３７２−４８−５、１９．４２ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液をＮ_２雰囲気下で−７０℃に冷却した。上記のＬＤＡ溶液をこの溶液に滴加し、その間、温度を−７０℃未満に保持した。次いで溶液を−７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、５０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＩ_２（６１ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を滴加し、次いで反応物を−７５℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチさせ、２５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦを蒸発により除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、濃縮乾燥して、粗生成物４０１−Ａ（２−フルオロ−４−ヨードピリジン、３０ｇ、収率６７％）を得た。

【0217】

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ 8.37-8.43 (m, 1H), 8.21-8.22 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H).
工程２．化合物４０１−Ｂの合成
ＬＤＡ溶液の調製：
３００ｍＬの無水ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１７ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４６．５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下において−３０℃で滴加し、温度を−３０℃未満に保持した。次に溶液を−３０℃で１５分間、次いで０℃で３０分間撹拌した。

【0218】

１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の４０１−Ａ（２１．６ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却した。上記のＬＤＡ溶液をこの溶液に滴加し、その間、温度を−７０℃未満に保持した。次いで、溶液を−７０℃で１時間撹拌した。ギ酸エチル（１０ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴加し、１時間かけて−５０℃にゆっくりと温めた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチさせ、２５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦを蒸発により除去し、反応溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過し、有機相を濃縮乾燥し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：５０：１〜１０：１）により精製して、生成物４０１−Ｂ（２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド、１３．０ｇ、収率５３％）を得た。

【0219】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
工程３．化合物４０１−Ｃの合成
アイスイーター（ice-eater）で冷却した４６６ｍＬのｔ−ＢｕＯＨおよび１３３ｍＬの水中の４０１−Ｂ（１３．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（１３．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＨＰＯ_４（７０ｇ、５８３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＣｌＯ_２（２４ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で、１．５時間撹拌し、次いで８００ｍＬのＤＣＭで希釈し、６Ｎ／ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、１０００ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過し、濃縮乾燥した。残留物をＤＣＭ／ＰＥ（１：１）から結晶化して、生成物４０１−Ｃ（２−フルオロ−４−ヨードニコチン酸、１１．５ｇ、収率８１％）を得た。

【0220】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 14.26 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 3.9, 0.6 Hz, 1H).
工程４．４０１−Ｄの合成
氷水で冷却した４０ｍＬのＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の４０１−Ｃ（１０．３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨ_２Ｎ_２（２９ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で一晩撹拌した。氷水を加えて、反応をクエンチさせた。溶媒を蒸発により除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ^＊３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して、生成物４０１−Ｄ（メチル２−フルオロ−４−ヨードニコチネート、９．６ｇ、収率８８％）を得た。

【0221】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
工程５．化合物４０１−Ｅの合成
５０ｍＬのＤＭＳＯ中の４０１−Ｄ（９．６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（７．４１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．８ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌し、次いで５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し、残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：５０：１〜１０：１）により精製して、生成物４０１−Ｅ（メチル２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−ヨードニコチネート、１０．６６ｇ、収率７３％）を得た。

【0222】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
工程６．化合物４０１−Ｆの合成
氷水で冷却した８０ｍＬのＤＣＭ中の４０１−Ｅ（１０．６６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、濃縮乾燥した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化した。固体を濾過し、氷水で洗浄し、乾燥して、生成物４０１−Ｆ（メチル２−アミノ−４−ヨードニコチネート、５．５４ｇ、収率８０％）を得た。

【0223】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
工程７．化合物４０１−Ｇの合成
１００ｍＬのＨＯＡｃおよび５０ｍＬのＡｃ_２Ｏ中の４０１−Ｆ（５．５４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１：１〜１：２）により精製して、生成物４０１−Ｇ（メチル２−アセトアミド−４−ヨードニコチネート、２．７ｇ、４２％）を得た。

【0224】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.56 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
工程８．化合物４０１−Ｈの合成
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の４０１−Ｇ（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（７０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０ＭｐａのＣＯ雰囲気下において１００℃で一晩撹拌した。２５℃に冷却し、濃縮乾燥し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：５：１〜２：１）により精製して、生成物４０１−Ｈ（ジメチル２−アミノピリジン−３，４−ジカルボキシレート、１．８ｇ、収率８６％）を得た。

【0225】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
工程９．化合物４０１−Ｉの合成
２０ｍＬの２０％ＫＯＨ溶液および２０ｍＬのＴＨＦ中の４０１−Ｈ（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。ＴＭＢＥ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。得られた固体を濾過し、氷水で洗浄し、乾燥して、生成物４０１−Ｉ（２−アミノピリジン−３，４−ジカルボン酸、２８５ｍｇ、収率８２％）を得た。

【0226】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H),
工程１０．化合物４０１の合成
２０ｍＬのＡｃ_２Ｏ中の４０１−Ｉ（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、濃縮乾燥し、残留物を２０ｍＬのＨＯＡｃに溶解し、続いて１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（７５０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流し、次いで２５℃に冷却し、２０ｍＬのＡｃ_２Ｏを加え、８５℃でさらに５時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濃縮乾燥し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物４０１（Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド、７３５ｍｇ、収率５８％）を得た。

【0227】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10.51 (s, 1H), 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 5.73-5.78 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS:[(M+1)]⁺ = 461.9.
例１３
化合物６０１の合成

【0228】

【化39】

【0229】

工程１．化合物６０１−Ｂの合成
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の６０１−Ａ（３−ヒドロキシピコリン酸、ＣＡＳ Ｎｏ．８７４−２４−８、６０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（６０ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を８０℃で一晩加熱した。固体Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ＝７に調節し、混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、６０１−Ｂ（メチル３−ヒドロキシピコリネート、４０ｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。

【0230】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.60 (s, 1H), 8.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 4.05 (s, 3H).
工程２．化合物６０１−Ｃの合成
Ｈ_２Ｏ（１５００ｍＬ）中の化合物６０１−Ｂ（３０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ_２（９４ｇ、５９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を３０℃で一晩撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ^＊２）で抽出し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物６０１−Ｃ（メチル４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシピコリネート、４９ｇ、収率８１％）を白色の固体として得た。

【0231】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.35 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.07 (s, 3H).
工程３．化合物６０１−Ｄの合成
ＣＨ_３ＣＮ（１Ｌ）中の化合物６０１−Ｃ（４９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（８０．５ｇ、４７２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９８ｇ、７１０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩加熱還流した。混合物を２５℃に冷却した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、残留物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１（１００ｍＬ）により３０℃で１時間粉砕することによって精製して、６０１−Ｄ（メチル３−（ベンジルオキシ）−４，６−ジブロモピコリネート、４３ｇ、収率６８％）を黄色の固体として得た。

【0232】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.89 (s, 1H), 7.39-7.54 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
工程４．６０１−Ｅの合成
ＤＭＦ（１Ｌ）中の６０１−Ｄ（４３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＮａ（８．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５Ｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ^＊２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブライン（１Ｌ^＊２）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物６０１−Ｅ（メチル３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモピコリネート、１４．８ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。

【0233】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (dd, J = 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
工程５．化合物６０１−Ｆの合成
トルエン（３５０ｍＬ）中の６０１−Ｅ（１４．７ｇ、４５．６３ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（９．９２ｇ、５９．３２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．５８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２２．３ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．８４ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。次いで混合物を１００℃で２日間加熱した。反応溶液を濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物６０１−Ｆ（エチル３−（ベンジルオキシ）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピコリネート、８．４ｇ、５８％）を橙色の油状物として得た。

【0234】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.40-6.45 (m, 2H), 5.26-5.31 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.40-4.48 (m, 2H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程６．化合物６０１−Ｇの合成
ＤＣＭ（ジクロロメタン、６０ｍＬ）およびＴＦＡ（トリフルオロ酢酸、３０ｍＬ）中の６０１−Ｆ（７．３３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物６０１−Ｇ（エチル４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ピコリネート、４．０ｇ、８５％）を褐色の油状物として得た。

【0235】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 5H), 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.40-4.48 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程７．化合物６０１−Ｈの合成
Ａｃ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の６０１−Ｇ（４．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物６０１−Ｈ（エチル４−アセトアミド−３−（ベンジルオキシ）ピコリネート、３．１７ｇ、６９％）を黄色の油状物として得た。

【0236】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ .38-8.438 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (s, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程８．化合物６０１−Ｉの合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の６０１−Ｈ（３．１７ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０％Ｈ_２Ｏ、０．３２ｇ）を加えた。次いで、混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）雰囲気下において３０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物６０１−Ｉ（エチル４−アセトアミド−３−ヒドロキシピコリネート、１．６７ｇ、７４％）を褐色の固体として得た。

【0237】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程９．化合物６０１−Ｊの合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物６０１−Ｉ（１．５３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（１．４４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（３．８３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ^＊２）で抽出した。 合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブライン（２００ｍＬ^＊２）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物６０１−Ｊ（エチル４−アセトアミド−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピコリネート、２．０ｇ、８３％）を無色の油状物として得た。

【0238】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.56-8.61 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程１０．化合物６０１−Ｋの合成
ＤＭＳＯ（１．８４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物６０１−Ｊ（１．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２３３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、４２９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物６０１−Ｋ（ジエチル４−アセトアミドピリジン−２，３−ジカルボキシレート、１．０ｇ、６９％）を無色の油状物として得た。

【0239】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.50 (s, 1H), 8.56-8.66 (m, 2H), 4.35-4.46 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.35-1.44 (m, 6H).
工程１１．化合物６０１−Ｌの合成
ＫＯＨ（２０％、５０ｍＬ、水溶液）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６０１−Ｋ（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、５０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、生成物６０１−Ｌ（４−アミノピリジン−２，３−ジカルボン酸、０．９ｇ、粗物質）を白色の固体として得た。

【0240】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52-9.26 (m, 2H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
工程１２．化合物６０１−Ｍの合成
Ａｃ_２Ｏ（３０ｍＬ）中の化合物６０１−Ｌ（０．９ｇ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで溶媒を除去して、生成物６０１−Ｍ（Ｎ−（５，７−ジオキソ−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトアミド、０．６ｇ）を褐色の油状物として得た。

【0241】

工程１３．化合物６０１の合成
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物６０１−Ｍ（０．６ｇ）および［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン］（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。溶媒を除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標的生成物６０１（Ｎ−（６−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトアミド、７１ｍｇ、３工程の収率４％）を得た。

【0242】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 4.17-4.33 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS [(M+1)]⁺ = 462.0.
例１４
化合物７０１の合成

【0243】

【化40】

【0244】

工程１．化合物７０１−Ｂの合成
氷水で０℃に冷却した１５０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＤＭＳＯ（３．７９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１６．１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下でゆっくりと滴加した。次いで反応混合物を氷水浴において２時間撹拌した。３０ｍＬの無水ＴＨＦ中の７０１−Ａ（６−エトキシ−５−メトキシピコリノニトリル、２．８７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、この溶液に滴加した。次いで、混合物を氷水浴において０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチさせ、ＴＨＦを蒸発により除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ^＊３）で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾燥し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）から結晶化して、生成物７０１−Ｂ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エテンアミン、３．５ｇ、収率８０％）を得た。

【0245】

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程２：化合物７０１−Ｃの合成
氷水で冷却した１００ｍＬのＴＨＦ中の７０１−Ｂ（４．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ^＊３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾燥して、生成物７０１−Ｃ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エテノン、４．０ｇ、収率９５％）を得た。

【0246】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程３．７０１−Ｄの合成
氷水で冷却した１００ｍＬのＭｅＯＨ中の７０１−Ｃ（４．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１．１１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、２５℃で２時間撹拌した。次いで混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチさせ、３０分間撹拌し、濃縮乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、４００ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾燥して、粗生成物７０１−Ｄ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノール、４．０ｇ、収率１００％）を得、これを次の工程に直接使用した。

【0247】

工程４．化合物７０１−Ｅの合成
氷水で冷却した１００ｍＬのＤＣＭ中の７０１−Ｄ（４．０ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｓＣｌ（１．７ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで氷水でクエンチさせ、３０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾燥し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）から結晶化して、生成物７０１−Ｅ（２−エトキシ−３−メトキシ−６−（２−（メチルスルホニル）ビニル）ピリジン、１．８ｇ、収率４８％）を得た。

【0248】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程５．化合物７０１−Ｆの合成
５ｍＬの水中のＢ（ＯＨ）_３（７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱し、１５分間撹拌した。７０１−Ｅ（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、次いで２０ｍＬのＮＨ_３．Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を密閉管の中で、８０℃で３日間撹拌した。次いで混合物を２５℃に冷却し、濃縮乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ^＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾燥して、粗生成物７０１−Ｆ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、１１０ｍｇ）を得た。

【0249】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31-4.39 (m, 2H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程６．化合物７０１の合成
２０ｍＬのＨＯＡｃ中の７０１−Ｆ（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド、ＣＡＳ番号６２９６−５３−３、８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流し、次いで２５℃に冷却し、濃縮乾燥し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物７０１（Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、１２３ｍｇ、２工程の収率４９％）を得た。

【0250】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.71 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, .3H), 3.76 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (dd, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS:[(M+1)]⁺ = 462.0.
出発材料７０１−Ａの合成：

【0251】

【化41】

【0252】

化合物７０１−Ａ２の合成：
Ｈ_２Ｏ（６００ｍＬ）中の７０１−Ａ１（２−ブロモ−ピリジン−３−オール、ＣＡＳ番号６６０２−３２−０、６０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９６．７ｇ、０．７ｍｏｌ）、Ｉ_２（９０．７ｇ、０．３５７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で一晩撹拌した。混合物を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調節した。得られた固体を濾過により収集し、水（２００ｍＬ^＊３）で洗浄し、乾燥して、７０１−Ａ２（２−ブロモ−６−ヨードピリジン−３−オール、１０１ｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。

【0253】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
化合物７０１−Ａ３の合成：
２００ｍＬのＤＭＦ中の７０１−Ａ２（２−ブロモ−６−ヨードピリジン−３−オール、１０１ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（７０ｇ、０．５０６ｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＣＨ_３Ｉ（５７．４ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を２ＬのＨ_２Ｏに注ぎ、１時間撹拌し、濾過し、水（５００ｍＬ^＊２）で洗浄し、固体を収集し、それをＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１（３００ｍＬ）により１５℃で１時間スラリー化して、生成物７０１−Ａ３（２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジン、７４ｇ、収率７０％）を褐色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
化合物７０１−Ａ４の合成：
ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）の溶液に２７．６ｇのＮａを加え、次いで混合物を、固体が消滅するまで１５℃で撹拌した。化合物７０１−Ａ３（２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジン、３７．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、溶液を水（１Ｌ^＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾燥して、生成物７０１−Ａ４（２−エトキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン、３１．６ｇ、収率９４％）を褐色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物７０１−Ａの合成
３００ｍＬのＤＭＦ中の７０１−Ａ４［２−エトキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン］（３１．６ｇ、０．１１３ｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（１２．２ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で２時間加熱し、次いで水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ^＊２）で抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬ^＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固して、７０１−Ａ（６−エトキシ−５−メトキシピコリノニトリル、２０ｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。

【0254】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
例１５
化合物８０１の合成

【0255】

【化42】

【0256】

工程１．化合物８０１−Ｂの合成
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物８０１−Ａ（ピリジン−２，３−ジオール、ＣＡＳ番号１６８６７−０４−２、２４ｇ、２１６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＢｕ^ｔ（２０．７５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード−エタン（３７ｇ、２３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物８０１−Ｂ（３−エトキシピリジン−２−オール、１２．２ｇ、４０％）を褐色の固体として得た。

【0257】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.52 (s, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程２．化合物８０１−Ｃの合成
ＰＯＣｌ_３（１６０ｍＬ）中の化合物８０１−Ｂ（１２．２ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、混合物をＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８に調節し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗物質を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物８０１−Ｃ（２−クロロ−３−エトキシピリジン、１２．１ｇ、８７％）を黄色の油状物として得た。

【0258】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程３．化合物８０１−Ｄの合成
Ｎａ（１３．１ｇ、５７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に注意深く加え、Ｎａが消滅するまで３０℃で撹拌した。次いで化合物８０１−Ｃ（９．０ｇ、５７．１４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を２日間加熱還流した。溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ^＊２）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、組成物８０１−Ｄ（３−エトキシ−２−メトキシピリジン、７．２ｇ、収率８３％）を黄色の油状物として得た。

【0259】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 4.03-4.12 (m, 5H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程４．化合物８０１−Ｅの合成
ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中の化合物８０１−Ｄ（７．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４．６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のＢｒ_２（９．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくりと加えた。混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷（３００ｇ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１００ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物８０１−Ｅ（５−ブロモロ−３−エトキシ−２−メトキシピリジン、８．４ｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。

【0260】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.05-4.11 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.44-1.51 (m, 3H).
工程５．化合物８０１−Ｆの合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の８０１−Ｅ（８．４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１７．４ｍＬ、２．５Ｍ）を−７０℃でゆっくりと加えた。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。ＤＭＦ（７ｍＬ、９０．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、−７０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物８０１−Ｆ（５−エトキシ−６−メトキシニコチンアルデヒド、６．５ｇ）を赤色の固体として得た。

【0261】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.85 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.41-1.47 (m, 3H).
工程６．化合物８０１−Ｇの合成
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のジメチルスルホン（３０．８ｇ、３２８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．８４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の８０１−Ｆ（５．９４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ^＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物８０１−Ｇ（３−エトキシ−２−メトキシ−５−（２−（メチルスルホニル）ビニル）ピリジン、０．７１ｇ、８．５％）を褐色の固体として得た。

【0262】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.09-4.16 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.52 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程７．化合物８０１−Ｈの合成
Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ）中のＨ_３ＢＯ_３（０．３６８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１５分間撹拌した。化合物８０１−Ｇ（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１５分間撹拌した。次いでＮＨ_４ＯＨ（６０ｍＬ）を加え、反応混合物を密閉管の中で、８０℃で３日間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ^＊３）で抽出し、合わせた有機相を２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ^＊２）で抽出した。水相をＮａＯＨでｐＨ＝１０に調節し、ＤＣＭ（１００ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を乾燥し、濃縮して、生成物８０１−Ｈ（１−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、０．７１ｇ、６６％）を得た。

【0263】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.09-3.40 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.88 (s, 2H), 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程８．化合物８０１の合成
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の化合物（Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド、１１２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および８０１−Ｈ（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩加熱した。減圧下で濃縮乾燥し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、８０１（Ｎ−（２−（１−（５−エトキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、６６ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。

【0264】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.70 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [(M+1)]⁺ = 462.0.
例１６
化合物９０１の合成

【0265】

【化43】

【0266】

工程１．化合物９０１−Ｂの合成
１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の９０１−Ａ（４−エトキシ−５−メトキシピコリンアルデヒド、８．４ｇ、４６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８７ｇ、５５．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４．５６ｇ、５５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流した。２５℃に冷却し、濃縮乾燥し、次いで３０ｍＬの冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 合わせたＥｔＯＡｃ溶液を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾燥して、生成物９０１−Ｂ（４−エトキシ−５−メトキシピコリンアルデヒドオキシム、８．０ｇ、収率８８％）を得た。

【0267】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程２．化合物９０１−Ｃの合成
６０ｍＬのＡｃ_２Ｏ中の９０１−Ｂ（８．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応器の密閉管中で、１７０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、濃縮乾燥し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）に沈殿させて、所望の生成物９０１−Ｃ（４−エトキシ−５−メトキシピコリノニトリル、３．６ｇ、収率４０％）を得た。

【0268】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.33 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程３．化合物９０１−Ｄの合成
２００ｍＬの無水ＴＨＦ中のジメチルスルホン（４．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２雰囲気下において０℃に冷却し、これに、ｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。次いで混合物を氷水浴において２時間撹拌した。５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の９０１−Ｃ（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中のこの溶液に滴加した。混合物を氷水浴において２時間撹拌し、次いで氷冷水でクエンチさせた。ＴＨＦを蒸発させ、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ^＊３）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾燥して、粗生成物９０１−Ｄ（１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エテンアミン、５．５ｇ）を得、これを精製することなく次の工程に直接使用した。

【0269】

工程４．化合物９０１−Ｅの合成
氷水で冷却した１４０ｍＬのＴＨＦ中の９０１−Ｄ（５．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ^＊３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮乾燥して、生成物９０１−Ｅ（１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エテノン、６．５ｇ）を得た。

【0270】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.38 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
工程５．化合物９０１−Ｆの合成
氷水で冷却した１００ｍＬのＭｅＯＨ中の９０１−Ｅ（６．５ｇ、粗物質、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１．８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチさせ、３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、４００ｍＬ^＊２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾燥して、粗生成物９０１−Ｆ（１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノール、５．５ｇ）を得た。

【0271】

工程６．化合物９０１−Ｇの合成
氷水で冷却した１００ｍＬのＤＣＭ中の９０１−Ｆ（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｓＣｌ（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで氷水でクエンチさせ、３０分間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ^＊２）で抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮乾燥し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）から結晶化させて、生成物９０１−Ｇ（４−エトキシ−５−メトキシ−２−（２−（メチルスルホニル）ビニル）ピリジン、４．０ｇ、４工程の収率３４％）を得た。

【0272】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.26 (s, 1H), 7.39-7.59 (m, 3H), 4.12-4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程７．化合物９０１−Ｈの合成
５ｍＬの水中のＢ（ＯＨ）_３（９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１５分間加熱した。９０１−Ｇ（５１５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで３０ｍＬのＮＨ_３．Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を密閉管の中で、８０℃で３日間撹拌した。２５℃に冷却し、濃縮乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、２５℃で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ^＊３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾燥して、粗生成物９０１−Ｈ（１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、４７０ｍｇ、収率８６％）を得た。

【0273】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 8.07 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程８．化合物９０１の合成
２０ｍＬのＨＯＡｃ中の９０１−Ｈ（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を一晩還流した。次いで混合物を２５℃に冷却し、濃縮乾燥し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物９０１（Ｎ−（２−（１−（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、１００ｍｇ、収率２７％）を得た。

【0274】

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 3.6, 7.2Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: [(M+1)]⁺ = 461.9.
出発材料９０１−Ａの合成

【0275】

【化44】

【0276】

化合物９０１−Ａ２の合成
３００ｍＬのＨ_２ＯおよびＫＯＨ（３０ｇ）中の９０１−Ａ１（５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン、ＣＡＳ番号５０１−３０−４、６０ｇ、４２２ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却した。硫酸ジメチルエステル（５３．２ｇ、４２２ｍｍｏｌ）を１０℃で滴加した。混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、固体を収集し、アセトン（８４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、生成物９０１Ａ−２（２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン、１７．５ｇ、収率２６．６％）を黄色の固体として得た。

【0277】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
化合物９０１−Ａ３の合成
密閉管に、９０１−Ａ２（２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン、３２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＨ（１６０ｍＬ）を加えた。管を密閉し、９０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および活性炭（１５ｇ）を加えた。混合物を０．５時間加熱還流した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮乾固して、生成物９０１−Ａ３（２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン、２７．８ｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
化合物９０１−Ａ４の合成
ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中の９０１−Ａ３（２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシピリジン−４（１Ｈ）−オン、２７．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６４．２ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃に加熱し、次いでヨード−エタン（２９．３ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（３００ｍＬ^＊４）で抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物９０１−Ａ４（（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）メタノール、１７．５ｇ、収率５３％）を黄色の固体として得た。

【0278】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物９０１−Ａの合成
ＣＨＣｌ_３（４００ｍＬ）中の９０１−Ａ４（（４−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）メタノール、１０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ_２（４７ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃に加熱し、２時間反応させた。混合物を濾過し、濃縮して、生成物９０１−Ａ（４−エトキシ−５−メトキシピコリンアルデヒド、９ｇ、収率９１％）を灰色の固体として得た。

【0279】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
例１７
化合物７０２および７０３の合成
中間体化合物７０１−Ｆ１および７０１−Ｆ２の合成

【0280】

【化45】

【0281】

化合物７０１−Ｆ（６．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）をキラル分離して、生成物７０１−Ｆ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、２．５ｇ、ｅｅ：９８．４２％）および７０１−Ｆ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、１．７ｇ、ｅｅ：９８．２９％）を得た。

【0282】

分離方法：
カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、４．６^＊２５０ｍｍ
移動相：ヘキサン（Ｈｅｘ）：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．２
流速（Ｆ）：１．０ｍＬ／分
波長（Ｗ）：２３０ｎｍ
温度（Ｔ）：３０℃
化合物７０２の合成
化合物７０２は、中間体化合物７０１−Ｆ２を化合物７０１−Ｆの代わりに使用した以外は、例１４の化合物７０１の方法に従って合成した。

【0283】

【化46】

【0284】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.15-4.35 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: 462.2 ([M+1]⁺).
化合物７０３の合成
化合物７０３は、中間体化合物７０１−Ｆ１を化合物７０１−Ｆの代わりに使用した以外は、例１４の化合物７０１の方法に従って合成した。

【0285】

【化47】

【0286】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.15-4.35 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: 462.1 ([M+1]⁺).
例１８
化合物７０４、７０５および７０６の合成
化合物７０５および７０６は、中間体化合物７０１−Ｆ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）または７０１−Ｆ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を化合物７０１−Ｆの代わりにそれぞれ使用した以外、ならびに中間体化合物１０１−Ｅ（Ｎ−（７−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド）を化合物Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドの代わりに使用した以外は、例１４の化合物７０１の方法に従って合成した。

【0287】

【化48】

【0288】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78-5.81 (m, 1H), 4.12-4.36 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [(M+1)]+ = 480.2

【0289】

【化49】

【0290】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.78 (s, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H), 7.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12-4.35 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [(M+1)]+ = 480.0
化合物７０４は、中間体化合物１０１−Ｅを化合物Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドの代わりに使用した以外は、例１４の化合物７０１の方法に従って合成することができる。

【0291】

【化50】

【0292】

Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例１９
化合物７０７、７０８および７０９の合成
化合物７０８および７０９は、中間体化合物７０１−Ｆ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）または７０１−Ｆ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を化合物７０１−Ｆの代わりにそれぞれ使用した以外、ならびに中間体化合物２０１−Ｃ（Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド）を化合物Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドの代わりに使用した以外は、例１４の化合物７０１の方法に従って合成した。

【0293】

【化51】

【0294】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.81 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.13-4.36 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: 479.9 ([M+1]⁺).

【0295】

【化52】

【0296】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.80 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.16-4.32 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: 480.2 ([M+1]⁺).
化合物７０７は、中間体化合物２０１−Ｃ（Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド）を化合物Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドの代わりに使用した以外は、例１４の化合物７０１の方法に従って合成することができる。

【0297】

【化53】

【0298】

Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例２０
化合物７１２の合成

【0299】

【化54】

【0300】

ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド（１１７ｍｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物７１２−Ａ１（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応溶液をロータリーエバポレータにより濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物７１２（（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、１８５ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.478 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz ,1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: ([M+H]⁺). 465.0. ee% = 100%.
中間体化合物７１２−Ａの合成

【0301】

【化55】

【0302】

工程１．化合物Ｂの合成
１４ｍＬのＤＭＦ中のＡ（２−クロロ−６−ヨードピリジン−３−オール、ＣＡＳ番号１８５２２０−６８−２、５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．０６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。ＣＤ_３Ｉ（３．４１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、１００ｍＬの水に注ぎ、０．５時間撹拌し、濾過し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、固体を収集し、真空下で乾燥して、化合物Ｂ（２−クロロ−６−ヨード−３−ｄ_３−メトキシピリジン、４．８７ｇ、収率９１％）を黄色の固体として得た。

【0303】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程２．化合物Ｃの合成
ＮａＯＥｔ（８．５３ｇ、１２５．３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に１０℃で少量ずつゆっくりと加えた。内部温度は、添加が完了したときに３５℃に上昇していた。次いでＢ（２−クロロ−６−ヨード−３−ｄ_３−メトキシピリジン、４．８７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。冷却し、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで撹拌し、層別化した。有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して、化合物Ｃ（２−エトキシ−６−ヨード−３−ｄ_３−メトキシピリジン、４．８６ｇ、収率９６％）を褐色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.30 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 3H).
工程３．化合物Ｄの合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ、Ｎ_２を０．５時間バブリングさせた）中のＣ（２−エトキシ−６−ヨード−３−ｄ_３−メトキシピリジン、４．８６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．３３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニル−エテン（２．１９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル、１．０９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．０６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２で４回パージし、Ｎ_２保護下において１１０℃で４時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータにより濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜１：１）により精製して、Ｄ（２−エトキシ−３−ｄ_３−メトキシ−６−（２−（メチルスルホニル）ビニル）ピリジン、３．６ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。

【0304】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.43-7.31 (m, 4H), 4.43-4.36 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程４．化合物７１２−Ａの合成
Ｂ（ＯＨ）_３（２．４９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）、Ｄ（２−エトキシ−３−ｄ_３−メトキシ−６−（２−（メチルスルホニル）ビニル）ピリジン、７．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）を、密閉管に加え、混合物を１００℃で６０時間撹拌した。密閉管を冷却し、空気を抜き、開放した。反応溶液を５０ｍＬに濃縮し、次いで沈殿した固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。濾過をロータリーエバポレータにより濃縮乾固して、粗物質を得、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１、４０ｍＬ）でスラリー化して、７１２−Ａ（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、５．３ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。

【0305】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.21 (br s, 2H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程５．キラル分離
７１２−Ａ（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）をキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、７１２−Ａ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）および７１２−Ａ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を得た。

【0306】

キラル分離の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、粒径：５μｍ；波長：２３０ｎｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／（０．２％ＴＥＡ）＝７０／３０［Ｖ／Ｖ（０．２％ＴＥＡ）］；温度：３０℃。

【0307】

例２１
化合物７１０および７１１の合成
化合物７１１は、対応する基質７１２−Ａ２を化合物７１２−Ａ１の代わりに使用した以外は、例２０の化合物７１２の方法に従って合成した。

【0308】

【化56】

【0309】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz ,1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: ([M+H]⁺). = 465.0. ee% = 98.3%
化合物７１０は、対応する基質７１２−Ａを化合物７１２−Ａ１の代わりに使用した以外は、例２０の化合物７１２の方法に従って合成することができる。

【0310】

【化57】

【0311】

Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例２２
化合物７１６、７１８および７１９の合成
化合物７１９は、対応する基質１０１−Ｅ（Ｎ−（７−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド）をＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドの代わりに使用した以外は、例２０の化合物７１２の方法に従って合成した。

【0312】

化合物７１８は、対応する基質１０１−ＥをＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドの代わりに使用し、対応する基質７１２−Ａ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７１２−Ａ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用した以外は、例２０の化合物７１２の方法に従って合成した。

【0313】

【化58】

【0314】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.76 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 9.2, 3.6Hz, 1H), 7.69 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS: ([M+H]⁺) = 483.0. ee% = 99.6%

【0315】

【化59】

【0316】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.76 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: ([M+H]⁺) = 482.9. ee% = 98.5%
化合物７１６は、対応する基質１０１−Ｅ（Ｎ−（７−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド）をＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドの代わりに使用し、対応する基質７１２−Ａ（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７１２−Ａ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用した以外は、例２０の化合物７１２の方法に従って合成することができる。

【0317】

【化60】

【0318】

Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド）
例２３
化合物７２２、７２４および７２５の合成
化合物７２５は、対応する基質２０１−Ｃ（Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド）をＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドの代わりに使用した以外は、例２０の化合物７１２の方法に従って合成した。

【0319】

化合物７２４は、対応する基質２０１−Ｃ（Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド）をＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドの代わりに使用し、対応する基質７１２−Ａ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７１２−Ａ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用した以外は、例２０の化合物７１２の方法に従って合成した。

【0320】

【化61】

【0321】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: ([M+H]⁺) = 483.0. ee% = 100%

【0322】

【化62】

【0323】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: ([M+H]⁺) = 483.2. ee% = 98.4%
化合物７２２は、対応する基質２０１−Ｃ（Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド）をＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミドの代わりに使用し、対応する基質７１２−Ａ（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７１２−Ａ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用した以外は、例２０の化合物７１２の方法に従って合成することができる。

【0324】

【化63】

【0325】

Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−６−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例２４
化合物１１１の合成

【0326】

【化64】

【0327】

工程１．化合物１１１−Ｂの合成
ＨＮＯ_３とＨ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ：５０ｍＬ）の混合物に、化合物１１１−Ａ（３−クロロフタル酸無水物、ＣＡＳ番号１１７−２１−５、２５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、続いて粉砕氷（crushed ice）を加えた。固体を濾過し、乾燥して、化合物１１１−Ｂ（３−クロロ−６−ニトロフタル酸、２１．０ｇ、収率６３％）を白色の固体として得た。

【0328】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ14.34 (br s, 2H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程２．化合物１１１−Ｃの合成
ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中の１１１−Ｂ（３−クロロ−６−ニトロフタル酸、１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（１ｇ）をＮ_２保護下で加えた。混合物をＨ_２でパージし、Ｈ_２バルーン圧下において２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドによりＮ_２保護下で濾過し、ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、化合物１１１−Ｃ（３−アミノ−６−クロロフタル酸、０．７５ｇ、８５％）を淡緑色の固体として得た。

【0329】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ7.35-7.14 (m, 1H), 6.86-6.67 (m,1H).
工程３．化合物１１１−Ｄの合成
Ａｃ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の１１１−Ｃ（３−アミノ−６−クロロフタル酸、０．７５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応溶液をロータリーエバポレータにより濃縮し、次いで沈殿した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄して、生成物１１１−Ｄ（Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド）を淡黄色の固体として得た。

【0330】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.86 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
工程４．化合物１１１の合成
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の１１１−Ｄ（Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド、１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および１０２−Ｂ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、１１５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却すると、固体が沈殿した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、化合物１１１（（（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、１５５ｍｇ、収率７５％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [(M-H)]^- = 493.1. ee% = 100%.
例２５
化合物１１２、１１３および１１４の合成
化合物１１２は、対応する基質１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミンを１０２−Ｂ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用した以外は、化合物１１１の方法に従って調製することができる。

【0331】

【化65】

【0332】

Ｎ−（７−クロロ−２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
化合物１１３の合成
化合物１１３は、対応する基質１０３−Ｅ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を１０２−Ｂ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用した以外は、化合物１１１の方法に従って調製することができる。

【0333】

【化66】

【0334】

（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 10.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [(M-H)]^- = 496.1. ee% = 99.5%.
化合物１１４は、対応する基質１０３−Ｄ（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を１０２−Ｂ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用した以外は、化合物１１１の方法に従って調製することができる。

【0335】

【化67】

【0336】

（Ｎ−（７−クロロ−２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド）
例２６
化合物７２８、７２９および７３０の合成
化合物７２８は、対応する基質７０１−Ｆ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を１０２−Ｂ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用した以外は、例２４の化合物１１１の方法に従って合成した。

【0337】

【化68】

【0338】

Ｎ−（７−クロロ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [(M-H)]^- = 496.2.
化合物７２９および７３０は、対応する基質７０１−Ｆ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）または７０１−Ｆ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を１０２−Ｂ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりにそれぞれ使用した以外は、例２４の化合物１１１の方法に従って合成した。

【0339】

【化69】

【0340】

（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド

【0341】

【化70】

【0342】

（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例２７
化合物７３１の合成

【0343】

【化71】

【0344】

ＤＭＡ（３ｍＬ）中の７２８（Ｎ−（７−クロロ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、１５０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２２２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（１００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（７６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２でパージし、マイクロ波照射下において１４０℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２／１）により精製して、粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物７３１（Ｎ−（７−シアノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、６２．０ｍｇ、収率４２％）を得た。

【0345】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.93 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: [(M+H)]+ = 487.2
例２８
化合物７３２および７３３の合成
化合物７２９を例２７の化合物７３１の方法に従って化合物７３２に変換した。

【0346】

【化72】

【0347】

（Ｓ）−Ｎ−（７−シアノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.93 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . LCMS: [(M+H)]+ = 487.2. ee%: 100%.
化合物７３３を例２７の化合物７３１の方法に従って化合物７３０から変換した。

【0348】

【化73】

【0349】

（Ｒ）−Ｎ−（７−シアノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例２９
化合物１１５および１１６の合成
化合物１１１を例２７の化合物７３１の方法に従って化合物１１５に変換した。

【0350】

【化74】

【0351】

（Ｓ）−Ｎ−（７−シアノ−２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.91 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+NH₄⁺] = 503.0. ee%: 100%.
化合物１１６を例２７の化合物７３１の方法に従って化合物１１２から変換した。

【0352】

【化75】

【0353】

Ｎ−（７−シアノ−２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例３０
化合物７３４の合成

【0354】

【化76】

【0355】

工程１．化合物７３４−Ｂの合成
Ｈ_２Ｏ（２４０ｍＬ）中の化合物７３４−Ａ（５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸、ＣＡＳ番号１０７６５０−２０−４、１６．０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（４．９２ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、次いでＫＭｎＯ_４（３９ｇ、０．１２３ｍｏｌ）を３時間かけて少量ずつ加えた。次いで混合物を３０分間撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを熱水（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に調節し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物７３４−Ｂ（５−ブロモ−３−ニトロフタル酸、９．０ｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た。

【0356】

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 14.0 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
工程２．化合物７３４−Ｃの合成
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の７３４−Ｂ（５−ブロモ−３−ニトロフタル酸、５．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（５ｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。混合物をＨ_２でパージし、Ｈ_２バルーン圧下において２５℃で７時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、化合物７３４−Ｃ（３−アミノ−５−ブロモフタル酸、５．０ｇ、粗物質）を淡緑色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ7.02-7.01 (m, 1H), 6.79-6.77 (m,1H), 1.03 (br s, 2H).
工程３．化合物７３４−Ｄの合成
Ａｃ_２Ｏ（５０ｍＬ）中の７３４−Ｃ（３−アミノ−５−ブロモフタル酸、５．０ｇ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応溶液をロータリーエバポレータにより濃縮し、固体を沈殿させ、次いで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、生成物７３４−Ｄ（Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド、２．１ｇ、収率３８％）を淡黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
工程４．化合物７３４−Ｆの合成
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の化合物７３４−Ｄ（Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド、５００ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）および７０１−Ｆ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、４８４ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いでＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、７３４−Ｆ（（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、０．９ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。

【0357】

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程５．化合物７３４の合成
ＤＭＡ（８ｍＬ）中の７３４−Ｆ（（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、４５０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２９２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１８５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の脱ガス混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２でパージし、マイクロ波照射下において１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）により精製して、粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、７３４（（Ｓ）−（Ｎ−（６−シアノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、２２０．０ｍｇ、収率５４％）を黄色の固体として得た。

【0358】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LCMS (ESI) [M+H]⁺ = 486.9.
化合物７３５および７３６は、対応する基質７０１−Ｆ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）および７０１−Ｆ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７０１−Ｆ２の代わりにそれぞれ使用した以外は、化合物７３４の方法に従って合成することができる。

【0359】

【化77】

【0360】

（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド

【0361】

【化78】

【0362】

Ｎ−（６−シアノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例３１
化合物７３７の合成

【0363】

【化79】

【0364】

工程１．化合物７３７−Ｃの合成
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の７０１−Ｆ（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物に、７３７−Ｂ（３−ニトロフタル酸、ＣＡＳ番号６０３−１１−２、３．８５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．２３ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物にＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン（３００ｍＬ^＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥＡ（２：１〜１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７３７−Ｃ（４．５ｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た。

【0365】

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.89-5.80 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２．化合物７３７−Ｄの合成
酢酸エチル（２００ｍｌ）中の７３７−Ｃ（４．５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に２０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を加え、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）雰囲気下において室温で７時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、７３７−Ｄ（４．０９ｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 3H), 6.49 (s, 2H), 5.79-5.71 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程３．化合物７３７−Ｅの合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７３７−Ｄ（４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン、５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（６０６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（１８７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＮＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗物質を得て、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）および分取ＨＰＬＣにより精製して、３５０ｍｇの７３７−Ｅ（Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド）と（Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メタンスルホンアミド）の混合物を黄色の固体として得た。

【0366】

工程４．化合物７３７の合成
ＣＨ_３ＣＮ中の７３７−Ｅ（３００ｍｇ）の溶液にＮａＯＨ溶液（２Ｎ、０．６ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過を濃縮して、粗物質を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物７３７（Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メタンスルホンアミド、１０３ｍｇ、２工程の収率２０％）を得た。

【0367】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LCMS (ESI) [M+H]+ = 498.1.
化合物７３７−Ｄ２は、化合物７０１−Ｆ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７０１−Ｆの代わりに使用した以外は、化合物７３７ーＤの方法に従って合成した。

【0368】

【化80】

【0369】

（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.43 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 3H), 6.49 (s, 2H), 5.77-5.73 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 3H).
化合物７３７−Ｄ１は、化合物７０１−Ｆ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７０１−Ｆの代わりに使用した以外は、化合物７３７ーＤの方法に従って合成することができる。

【0370】

【化81】

【0371】

（Ｒ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
化合物７３８は、化合物７３７−Ｄ２を７３７−Ｄの代わりに使用した以外は、化合物７３７の方法に従って合成することができる。

【0372】

【化82】

【0373】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メタンスルホンアミド）
例３２
化合物７４２の合成

【0374】

【化83】

【0375】

０℃に冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７３７−Ｄ（４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン、４７９ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、７４２−Ａ（２−（ベンジルオキシ）アセチルクロリド、ＣＡＳ番号１９８１０−３１−２、１．２６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜２：１）により精製して、生成物（６２５ｍｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。１２５ｍｇの生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７４２（２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、５３ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.42 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 568.0.
化合物７４３および７４４は、化合物７３７−Ｄ２および７３７−Ｄ１を７３７−Ｄの代わりにそれぞれ使用した以外は、化合物７４２の方法に従って合成することができる。

【0376】

【化84】

【0377】

（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド

【0378】

【化85】

【0379】

（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例３３
化合物７３９の合成

【0380】

【化86】

【0381】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の７４２（２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（２０％、５０％湿潤、５０ｍｇ）を加え、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下において２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７３９（Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、１６０ｍｇ、収率３２％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.63 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 3H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 478.2.
化合物７４０および７４１は、化合物７３９の方法に従って、化合物７４３および７４４からそれぞれ調製することができる。

【0382】

【化87】

【0383】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド

【0384】

【化88】

【0385】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
例３４
化合物７４８の合成

【0386】

【化89】

【0387】

０℃に冷却したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７３７−Ｄ（４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン、１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシアセチルクロリド（ＣＡＳ番号３８８７０−８９−２、１４８ｍｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４５．８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７４８（Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド、３０ｍｇ、収率２６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.29 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 492.2.
化合物７４９および７５０は、化合物７３７−Ｄ２および７３７−Ｄ１を化合物７３７−Ｄの代わりにそれぞれ使用した以外は、化合物７４８の方法に従って合成することができる。

【0388】

【化90】

【0389】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド

【0390】

【化91】

【0391】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド
例３５
化合物７４５の合成

【0392】

【化92】

【0393】

化合物７４５（Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド）は、適切な化合物７４５−Ｄを７３７−Ｄ（４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）の代わりに使用した以外は、例３４の７４８の方法に従って合成した。

【0394】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.28 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.8, = 3.6 Hz, 1H), 4.35-4.14 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 510.2.
化合物７４５−Ｄの合成
化合物７４５−Ｄ（４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン）は、対応する出発材料１０１−Ａ（３−フルオロ−６−ニトロフタル酸）を化合物７３７−Ｂ（３−ニトロフタル酸）の代わりに使用した以外は、例３１の化合物７３７−Ｄの方法に従って合成した。

【0395】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 (t, J =9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.46 (br s, 2H), 5.75-5.70 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.35-1.17 (m, 3H).
化合物７４５−Ｄ２および７４５−Ｄ１は、対応する出発材料１０１−Ａ（３−フルオロ−６−ニトロフタル酸）を化合物７３７−Ｂ（３−ニトロフタル酸）の代わりに使用し、化合物７０１−Ｆ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）または７０１−Ｆ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７０１−Ｆ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりにそれぞれ使用した以外は、例３１の化合物７３７−Ｄの方法に従って合成した。

【0396】

【化93】

【0397】

（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.46-6.44 (m, 2H), 5.77-5.72 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 4H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.23-1.15 (m, 3H).

【0398】

【化94】

【0399】

（Ｒ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン
化合物７４６および７４７の合成
化合物７４６および７４７は、化合物７４５−Ｄ２または７４５−Ｄ１を化合物７４５−Ｄの代わりに使用した以外は、化合物７４５の方法に従って合成することができる。

【0400】

【化95】

【0401】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド

【0402】

【化96】

【0403】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド）
例３６
化合物７５１の合成

【0404】

【化97】

【0405】

工程１．化合物７５１−Ｂの合成
ＳＯＣｌ_２（１５ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）酢酸（ＣＡＳ番号１１１８−６８−９、１．５０ｇ、１４．５６ｍｏｌ）を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、化合物７５１−Ｂ（２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド、１．９０ｇ、粗物質）を得、これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。

【0406】

工程２．化合物７５１の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７４５−Ｄ（４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン、３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、７５１−Ｂ（２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド、４３２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１時間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾過を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、７５１（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、１２０ｇ、収率３４％）を得た。

【0407】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.84 (s, 1H), 8.80-8.77 (m, 1H), 7.71 (t, J = 8.7 Hz,1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.83-5.79 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 5H), 2.32 (s, 6H), 1.20 (t, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: [M+H]⁺ = 523.2.
化合物７５２および７５３は、化合物７４５−Ｄ２または７４５−Ｄ１を化合物７４５−Ｄの代わりにそれぞれ使用した以外は、化合物７５１の方法に従って合成することができる。

【0408】

【化98】

【0409】

（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド

【0410】

【化99】

【0411】

（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例３７
化合物７５４の合成
化合物７５４は、対応する基質７３７−Ｄ（４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）を化合物７４５−Ｄの代わりに使用した以外は、例３６の化合物７５１の方法に従って合成した。

【0412】

【化100】

【0413】

２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド）
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.84 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81-5.70 (m, 1H), 4.31-4.16 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]⁺ = 505.2.
化合物７５５および７５６は、対応する基質７３７−Ｄ２（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）または７３７−Ｄ１（（Ｒ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）を化合物７４５−Ｄの代わりにそれぞれ使用した以外は、例３６の化合物７５１の方法に従って合成することができる。

【0414】

【化101】

【0415】

（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド

【0416】

【化102】

【0417】

（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド
例３８
化合物７５７の合成
化合物７５７は、イソ吉草酸クロリド（ＣＡＳ番号１０８−１２−３）を化合物７５１−Ｂ（２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド）の代わりに使用した以外は、例３６の化合物７５１の方法に従って合成した。

【0418】

【化103】

【0419】

Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−メチルブタンアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.71 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, = 14.4, 2.8 Hz,1H), 4.22-4.13 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.33 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: [M+H]⁺ = 522.2
化合物７５８および７５９は、イソ吉草酸クロリドを化合物７５１−Ｂ（２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド）の代わりに使用し、７４５７−Ｄ２（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン））または７４５−Ｄ１（（Ｒ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン）を化合物７４５−Ｄの代わりにそれぞれ使用した以外は、例３６の化合物７５１の方法に従って合成することができる。

【0420】

【化104】

【0421】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−メチルブタンアミド

【0422】

【化105】

【0423】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−メチルブタンアミド
例３９
化合物７６０の合成
化合物７６０は、イソ吉草酸クロリドを化合物７５１−Ｂ（２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド）の代わりに使用し、７３７−Ｄ（４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）を化合物７４５−Ｄ（４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン）の代わりに使用した以外は、例３６の化合物７５１の方法に従って合成した。

【0424】

【化106】

【0425】

Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−メチルブタンアミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.68 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: [M+H]⁺ = 504.0.
化合物７６１および７６２は、イソ吉草酸クロリドを化合物７５１−Ｂ（２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド）の代わりに使用し、７３７−Ｄ２（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）または７３７−Ｄ１（（Ｒ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）を化合物７４５−Ｄの代わりにそれぞれ使用した以外は、例３６の化合物７５１の方法に従って合成することができる。

【0426】

【化107】

【0427】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−メチルブタンアミド

【0428】

【化108】

【0429】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−メチルブタンアミド
例４０
化合物７６３の合成

【0430】

【化109】

【0431】

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７４５−Ｄ（４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン、２６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（ＣＡＳ番号４０２３−３４−１、１２４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物７６３（１１９ｍｇ、収率４０％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.03 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 7.68 (t, J = 9.2 Hz,1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 5.2 Hz, 4H). LCMS: [M+H]⁺ = 506.2.
化合物７６４は、７４５−Ｄ２（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン）を７４５−Ｄの代わりに使用した以外は、例４０の化合物７６３の方法に従って合成した。

【0432】

【化110】

【0433】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.02 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88-0.86 (m, 4H). LCMS: [M+H]⁺ = 506.2.
化合物７６５は、７４５−Ｄ１（（Ｒ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）を７４５−Ｄの代わりに使用した以外は、例４０の化合物７６３の方法に従って合成した。

【0434】

【化111】

【0435】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
例４１
化合物７６７の合成
中間体化合物７６７−Ｄ２の合成

【0436】

【化112】

【0437】

化合物７６７−Ｄ２（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン））は、７１２−Ａ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を化合物７０１−Ｆ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用し、１０１−Ａ（３−フルオロ−６−ニトロフタル酸）を７３７−Ｂ（３−ニトロフタル酸）の代わりに使用した以外は、例３１の化合物７３７−Ｄの方法に従って合成した。

【0438】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.26 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.31-4.16 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.23-1.15 (m, 3H).
化合物７６７−Ｄおよび７６７−Ｄ１の合成
化合物７６７−Ｄおよび７６７−Ｄ１は、１０１−Ａ（３−フルオロ−６−ニトロフタル酸）を化合物７３７−Ｂ（３−ニトロフタル酸）の代わりに使用し、７１２−Ａ（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）または７１２−Ａ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７０１−Ｆ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりにそれぞれ使用した以外は、例３１の化合物７３７−Ｄの方法に従って合成することができる。

【0439】

【化113】

【0440】

４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン

【0441】

【化114】

【0442】

（Ｒ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン

【0443】

【化115】

【0444】

化合物７６７（（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド）は、化合物７６７−Ｄ２を７４５−Ｄの代わりに使用した以外は、例４０の化合物７６３の方法に従って合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.02 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 7.67 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82-5.78 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90-0.86 (m, 4H). LCMS: 509.2 ([M+H]⁺). ee% = 98.9%
化合物７６６は、化合物７６７−Ｄを７４５−Ｄの代わりに使用した以外は、例４０の化合物７６３の方法に従って合成することができる。

【0445】

【化116】

【0446】

Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
化合物７６８は、化合物７６７−Ｄ１を７４５−Ｄの代わりに使用した以外は、例４０の化合物７６３の方法に従って合成することができる。

【0447】

【化117】

【0448】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
例４２
化合物７７０の合成
化合物７７０は、化合物７３７−Ｄ２（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）を７４５−Ｄの代わりに使用した以外は、例４０の化合物７６３の方法に従って合成した。

【0449】

【化118】

【0450】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.98 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88-0.87 (m, 4H). LCMS: 487.9 ([M+H]⁺).
化合物７６９および７７１は、化合物７３７−Ｄ（４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）または７３７−Ｄ１（（Ｒ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）を７４５−Ｄの代わりにそれぞれ使用した以外は、例４０の化合物７６３の方法に従って合成することができる。

【0451】

【化119】

【0452】

Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド

【0453】

【化120】

【0454】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
例４３
化合物７７３の合成
中間体化合物７７３−Ｄ２の合成

【0455】

【化121】

【0456】

化合物７７３−Ｄ２（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）は、化合物７１２−Ａ２（（Ｓ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７０１−Ｆ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用した以外は、例３１の化合物７３７−Ｄの方法に従って合成した。

【0457】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48-7.43 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 3H), 6.49(s, 2H), 5.78-5.72 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 1.22-1.15 (m, 3H).
化合物７７３−Ｄおよび７７３−Ｄ１の合成
化合物７７３−Ｄおよび７７３−Ｄ１は、化合物７１２−Ａ（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）または７１２−Ａ１（（Ｒ）−１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７０１−Ｆの代わりにそれぞれ使用した以外は、例３１の化合物７３７−Ｄの方法に従って合成することができる。

【0458】

【化122】

【0459】

４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン

【0460】

【化123】

【0461】

（Ｒ）−４−アミノ−２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
化合物７７３は、化合物７７３−Ｄ２を７４５−Ｄの代わりに使用した以外は、例４０の７６３の方法に従って合成した。

【0462】

【化124】

【0463】

（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.99 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 5.83-5.80 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 4H). LCMS: ([M+H]⁺) = 491.2 ee% = 99.0%
化合物７７２および７７４は、化合物７７３−Ｄまたは７７３−Ｄ１を７４５−Ｄの代わりにそれぞれ使用した以外は、例４０の７６３の方法に従って合成することができる。

【0464】

【化125】

【0465】

Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド

【0466】

【化126】

【0467】

（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（６−エトキシ−５−ｄ_３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
例４４
化合物１１８の合成

【0468】

【化127】

【0469】

化合物１１８（（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド）は、化合物１１８−Ｄ２を７４５−Ｄの代わりに使用した以外は、例４０の７６３の方法に従って合成した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.01 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 5.77 (dd, J₁ = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J₁ = 14.4, 10.8 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89-0.87 (m, 4H). LCMS: ([M+H]⁺) = 507.9.
化合物１１８−Ｄ２の合成
化合物１１８−Ｄ２（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン）は、１０３−Ｅ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７０１−Ｆ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用し、１０１−Ａ（３−フルオロ−６−ニトロフタル酸）を７３７−Ｂ（３−ニトロフタル酸）の代わりに使用した以外は、例３１の７３７−Ｄの方法に従って合成した。

【0470】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.46 (s, 2H), 5.73-5.69 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 3H).
例４５
化合物１２０の合成

【0471】

【化128】

【0472】

化合物１２０（（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド）は、化合物１２０−Ｄ２を７４５−Ｄの代わりに使用した以外は、例４０の化合物７６３の方法に従って合成した。

【0473】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.98 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 14.4, 10.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90-0.88 (m, 4H). LCMS: ([M+H]⁺) = 490.0.
化合物１２０−Ｄ２の合成
化合物１２０−Ｄ２（（Ｓ）−４−アミノ−２−（１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン）は、化合物１０３−Ｅ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−ｄ_３−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）を７０１−Ｆ（１−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン）の代わりに使用した以外は、例３１の化合物７３７−Ｄの方法に従って合成した。

【0474】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.46-7.41 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99-6.93 (m, 4H), 6.52-6.50 (m, 2H), 6.46 (s, 2H), 5.74-5.69 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.11-3.97 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
例４６
化合物５０２の合成

【0475】

【化129】

【0476】

工程１．化合物５０２−Ｂの合成
Ａｃ_２Ｏ（８ｍＬ）中の５０２−Ａ（５−アミノピリジン−３，４−ジカルボン酸、０．３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物５０２−Ｂ（Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド、０．３５ｇ）を得た。

【0477】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.47 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 2.22 (s, 3H).
工程２．化合物５０２の合成
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の化合物５０２−Ｂ（Ｎ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド、０．３ｇ、粗物質）および１０２−Ｂ（（Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物５０２（（Ｓ）−Ｎ−（２−（１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド、１４４ｍｇ、収率２８％）を得た。

【0478】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.98 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 461.9.
出発材料５０２−Ａの合成

【0479】

【化130】

【0480】

化合物５０２−Ａ２の合成
−６０℃で、２００ｍＬのＴＨＦ中の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（１６．８ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４４ｍＬ、１０８．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、１５分間撹拌した。次いで５０２−Ａ１（５−ブロモニコチン酸、１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加え、−６０℃で０．５時間撹拌した。次いで２５℃で３時間、乾燥ＣＯ_２を反応混合物中にバブリングさせた。水（１５０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチさせた。ＴＨＦを除去した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、濃縮し、得られた沈殿固体を濾過により収集し、乾燥して、化合物５０２−Ａ２（５−ブロモピリジン−３，４−ジカルボン酸、１２．５ｇ）を褐色固体として得た。

【0481】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.02-9.03 (m, 2H), 8.73 (br s, 2H).
化合物５０２−Ａ３の合成
１００ｍＬのＤＭＦ中の５０２−Ａ２（９．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（２６．１ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。次いでＣＨ_３Ｉ（５．９ｍＬ、９４．５ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ^＊２）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ^＊２）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物５０２−Ａ３（ジメチル５−ブロモピリジン−３，４−ジカルボキシレート、１．５９ｇ、１５％）を黄色の固体として得た。

【0482】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (s, 1H), 9.12 (s, 1H ), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
化合物５０２−Ａ４の合成
７０ｍＬのトルエン中の５０２−Ａ３（１．５９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（１．４６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．５３２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１０５℃で一晩撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０２−Ａ４（ジメチル５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３，４−ジカルボキシレート、１．９２ｇ、９２％）を褐色の油状物として得た。

【0483】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56-6.60 (m, 1H), 6.43-6.49 (m, 2H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90-3.81 (m, 12H).
化合物５０２−Ａ５の合成
３０ｍＬのＤＣＭ中の化合物５０２−Ａ４（１．９２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９ｍＬ）を０℃でゆっくりと滴加した。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ＝８に調節し、ＤＣＭ（１００ｍＬ^＊２）で抽出し、乾燥し、濃縮して、生成物５０２−Ａ５（ジメチル５−アミノピリジン−３，４−ジカルボキシレート、１．１５ｇ）を褐色の油状物として得た。

【0484】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.81 (s, 6H).
化合物５０２−Ａの合成
６０ｍＬのＴＨＦ中の５０２−Ａ５（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（２０％、６０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ^＊２）で抽出した。水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調節した。溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、２５℃で１時間撹拌し、濾過し、濃縮して、５０２−Ａ２（５−アミノピリジン−３，４−ジカルボン酸、１．２ｇ）を黄色の固体として得た。

【0485】

例４７
化合物１２１の合成

【0486】

【化131】

【0487】

工程１．化合物１２１−Ｂの合成
ＤＭＦ（７０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）中の１０３−Ａ（３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、１０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２９．４３ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（２３ｇ、１５０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、１２１−Ｂ（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシベンズアルデヒド、２．５ｇ、１９％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.92 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.70 (td, J = 99.6, 0.9 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 1.50-1.45 (m, 3H).
工程２．化合物１２１−Ｃの合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．７２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．９７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で３０分間撹拌した。化合物１２１−Ｂ（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシベンズアルデヒド、２．５ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を、この混合物にゆっくりと加え、３０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２１−Ｃ（１−（ジフルオロメトキシ）−２−エトキシ−４−（２−（メチルスルホニル）ビニル）ベンゼン、０．４５ｇ、１３％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.27-6.39 (m, 5H), 44.14(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
工程３．化合物１２１−Ｄの合成
ＮＨ_４ＯＨ（６０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中のＨ_３ＢＯ_３（０．１９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および化合物１２１−Ｃ（１−（ジフルオロメトキシ）−２−エトキシ−４−（２−（メチルスルホニル）ビニル）ベンゼン、０．４５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を密閉管中で、１００℃で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ＮａＯＨでｐＨを１２に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥し、濃縮して、生成物１２１−Ｄ（１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、０．２９ｇ、６１％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.22-6.96 (m, 3H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.33 (br s, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程４．化合物１２１の合成
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１２１−Ｄ（１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エタンアミン、２８０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）および１０１−Ｅ（Ｎ−（７−フルオロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）アセトアミド、２０２ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２１（Ｎ−（２−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル）−７−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド、２３５ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。

【0488】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.76 (s, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 7.67 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25-6.88 (m, 4H), 5.83 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 514.9.
作用例１．ＰＤＥ４の活性阻害アッセイ
ＰＤＥ４Ａ１Ａ、ＰＤＥ４Ｂ１およびＰＤＥ４Ｄ３に対する化合物の阻害効果のＩＣ_５０値を試験した。

【0489】

実験材料：
酵素：ＰＤＥ４Ａ１Ａ（ＢＰＳ、Ｃａｔ Ｎｏ．６００４０）；ＰＤＥ４Ｂ１（ＢＰＳ、Ｃａｔ Ｎｏ．６００４１）；ＰＤＥ４Ｄ３（ＢＰＳ、Ｃａｔ Ｎｏ．６００４６）。

【0490】

陽性化合物：Ｔｒｅｑｕｉｎｓｉｎ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｔ２０５７）。

【0491】

反応プレート：３８４ウエルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．６００７２７９）。

【0492】

機器：Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ Ｍｕｌｔｉラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。

【0493】

実験工程：
Ｉ．１×反応液および停止液の調製；
ＩＩ．ＰＤＥ酵素反応；
１）ＰＤＥを１×反応溶液に溶解して、２×酵素溶液を形成した。

【0494】

２）ＦＡＭ−ｃＡＭＰを１×反応溶液に溶解して、２×基質溶液を形成した。

【0495】

３）Ｅｃｈｏ５５０を使用して、ＤＭＳＯ溶液中の化合物の対応する容量を反応プレートに移した。

【0496】

４）２×酵素溶液を反応プレートの対応するウエルに加え、化合物溶液とともに室温で１５分間インキュベートした。

【0497】

５）２×基質溶液を反応プレートの対応するウエルに加えて、反応を開始させた。

【0498】

６）反応プレートを室温で３０分間インキュベートし、停止液の添加により終結させ、次いで室温で６０分間インキュベートした。

【0499】

ＩＩＩ．Ｖｉｃｔｏｒによる読み取り；
ＩＶ．曲線あてはめ；
阻害率はＥｘｃｅｌにより計算し；ＩＣ_５０はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより計算した。

【0500】

本発明の化合物コードの対応する構造は、上述された通りであり、参照化合物の構造は下記の通りである。

【0501】

【化132】

【0502】

実験結果：

【0503】

【表1-1】

【0504】

【表1-2】

【0505】

作用例２．ＴＮＦ−αの活性アッセイ
Ｉ．ＰＢＭＣ回収および細胞平板培養工程：
（１）細胞回収：
１）３７℃の水浴中で撹拌を続けて、細胞を急速に解凍した。

【0506】

２）細胞を１５ｍｌの遠心管に穏やかに加え、次いでそれに１０ｍｌの新たな予熱回収培地を穏やかに加え、次いで遠心分離を１０００ｒｐｍで１０分間行った。

【0507】

３）上澄み培地を廃棄し、１０ｍｌの新たな予熱ＲＰＭＩ １６４０完全培地により、再懸濁を行った。

【0508】

（２）９６ウエルでの平板培養：
１）実験に必要な細胞の総数を計算し、１ｍｌ当たりの適切な細胞濃度に調節し、１００ｕｌおよび１ウエル当たり細胞１０^５個であった。

【0509】

２）細胞懸濁液を適切な容量の細胞培養培地で希釈した。

【0510】

３）細胞懸濁液を使い捨て滅菌試料ウエルに加えた。

【0511】

４）１００ｕｌの細胞懸濁液を９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。

【0512】

５）プレートを３７℃の５％ＣＯ_２インキュベータにより２時間インキュベートした。

【0513】

（３）化合物調製工程：
１）ＬＰＳ：１ｍｇ／ｍＬの貯蔵溶液を水で希釈し、アリコートし、−８０℃で保管した。各試験の前に、ＬＰＳの作業溶液を貯蔵溶液から無血清ＲＰＭＩ １６４０培地により希釈した。

【0514】

２）試験化合物
２０ｍＭの貯蔵溶液をＤＭＳＯに溶解し、化合物を溶解性について調べ、アリコートし、−８０℃で保管した。

【0515】

（４）８×化合物の勾配調製：
一連の化合物濃度勾配を、ＤＭＳＯで希釈して、１０ｍＭ、２ｍＭ、０．４ｍＭ、８０ｕＭ、１６ｕＭ、３．２ｕＭ、０．６４ｕＭ、０．１２８ｕＭを得て、次いで化合物を無血清ＲＰＭＩ １６４０培地により１２５倍に希釈して、最終８×にした。細胞培養物におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。

【0516】

（５）化合物プロセッシング実験手順および上澄みの収集：
１）細胞平板培養：新たな細胞を９６ウエル細胞培養プレートにおいて上記の手順に従って、１００ｕｌおよび１ウエルあたり細胞１０^５個で平板培養し、次いで３７℃の５％ＣＯ_２インキュベータにより２時間インキュベートした。

【0517】

２）化合物の調製：試験の前に、化合物をプレートに上述されたように加えた。８×濃度の化合物の用量は、無血清ＲＰＭＩ １６４０培地により調製し、溶液の全ての勾配を、化合物プレートに加えた。

【0518】

３）化合物の添加：１６．７ｕｌの作業濃度の化合物溶液を細胞培養プレートの各ウエルに加えた。プレートを３７℃の５％ＣＯ_２インキュベータにより１時間インキュベートした。

【0519】

４）１ウエル当たり１６．７ｕｌの８×ＬＰＳ（ＬＰＳの最終濃度はＥＣ８０であり、決定される必要のある各ＰＢＭＣの量である）を加えた。プレートを３７℃の５％ＣＯ_２インキュベータにより１８時間インキュベートした。

【0520】

５）１ウエル当たり８０ｕｌの上澄みを収集し、次いでＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡアッセイに付した。収集した上澄みを−８０℃で保管することができる。実験用量を確実にするために様々な比で希釈される必要がある上澄みは、異なるドナーにおいて放出されたＴＮＦ−αの量に応じたＴＮＦ−α標準曲線の直線範囲を超えない。典型的には、２０〜１００ｕｌの上澄みを２００ｕｌに希釈し、次いでＥＬＩＳＡ実験に使用した。

【0521】

（６）ＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡ工程：
ＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡ試験手順は、ＢＤヒトＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡキット実験手順を参照した。

【0522】

実験設計：
１プレート当たり４つの化合物。５倍希釈を１０ｕＭから出発して、８個の勾配で実施し、平行ウエルを作製した。ＴＮＦ−α標準を各プレートに加えた。（第１のウエル、５００ｐｇ／ｍｌから出発、２倍希釈、７個の勾配）
ＺＰＥ（０％阻害）は１５ｐｇ／ｍｌのＬＰＳ＋０．１％ＤＭＳＯを使用し、一方、ＨＰＥ（１００％阻害）は０．１％ＤＭＳＯのみを使用した。

【0523】

阻害率統計を計算した。阻害率（％）＝［１−（最大−最小）／（試験化合物−最小］^＊１００％。ＩＣ_５０を使用して、５０％阻害の試験化合物の濃度（ｎＭ）を評価した。

【0524】

作用例３．ＰＫパラメータ試験：
１．試験の目的
試験化合物を単独でＳＤラットに静脈内または胃内投与した。血液試料を異なる時点で収集した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、試験化合物の投与後のラット血漿中の試験化合物の濃度を決定し、関連するＰＫパラメータを計算した。

【0525】

２．実験設計
２．１．試験化合物の調製
試験化合物をフリーラジカルに基づいて計算し、純度によってのみ変換する。

【0526】

２．１．１．静脈内注射群
適切な量の試験化合物に５％ＤＭＳＯ＋９５％ＨＰ−ベータ−ＣＤ（２０％）を加えて、０．６ｍｇ／ｍＬの溶液を静脈内投与のために調製した。

【0527】

２．１．２．経口投与群
適切な量の試験化合物に５％ＤＭＳＯ＋９５％ＨＰ−ベータ−ＣＤ（２０％）を加えて、１ｍｇ／ｍＬの溶液を胃内投与のために調製した。

【0528】

２．２．投与用量および経路
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをＳｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｐｕｅｒ−Ｂｉｋａｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。各群に３匹のラットがいた。１つの群は、ブランク血漿を収集するための対照として使用した。他の群には、静脈内注射（用量は３ｍｇ／ｋｇであった）または胃内投与（用量は１０ｍｇ／ｋｇであった）により各試験化合物を与えた。ヘパリンナトリウムを抗凝血のために使用した。血液試料中の試験化合物の濃度を分析する。

【0529】

試験化合物の経口投与の１０〜１４時間前に断食させ、試験化合物の経口投与の４時間後に給餌を再開する。

【0530】

２．３．詳細な臨床観察
静脈内注射群：投与の前後において、明白に異常な状態は、血液収集の各時点で観察されなかった。

【0531】

経口投与群：軟便があらゆる群において投与の４〜８時間後に観察され、全て翌日に回復した。

【0532】

２．４．試料の収集および処理
血液試料収集の時点は、静脈内注射では、投与前、および投与の０．０８３時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後であり；経口投与では、投与前、および投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後であった。血液試料を頸動脈穿刺により収集した。約０．２５ｍＬの血液を各試料のために収集した。ヘパリンナトリウムを抗凝血のために使用し、試料を収集した後に氷の上に置いた。血液試料を収集した後に氷の上に置き、血漿を遠心分離（遠心分離条件：８０００ｒｐｍ、６分間、２〜８℃）により分離した。収集した血漿を、分析する前に−８０℃で保管した。

【0533】

３．分析方法
３．１．薬物および試薬
試験化合物：Ｋａｎｇｐｕ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．から得た。

【0534】

内部標準トルエンスルホニル尿素：Ｔｅｓｔ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎから得た。

【0535】

メタノール（Ｂｕｒｄｉｃｋ ＆ Ｊａｃｋｓｏｎ，ＨＰＬＣ）、アセトニトリル（Ｂｕｒｄｉｃｋ ＆ Ｊａｃｋｓｏｎ，ＨＰＬＣ）、ギ酸（Ｊ＆Ｋ）、水は超純水。

【0536】

３．２．機器
超高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ，ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ）であり、バイナリソルベントマネージャ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ）、Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ Ｍｏｄ．）、ハイスループット試料オーガナイザ（ＡＣＱＵＴＩＹ ＵＰＬＣ Ｓａｍｐｌｅ Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ）、高温カラムコンパートメント（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｈｅａｔｅｒ ＨＴ）を含む。質量分析計（ＡＰＩ ４０００，Ｂｉｏ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｃ，ＵＳＡ）、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）、直列四重極質量分析器。データプロセスシステムはＡｎａｌｙｓｔソフトウエア（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．、バージョン１．５．１）である。

【0537】

３．３．分析方法
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる決定。

【0538】

試料の前処理
５０μＬの血漿試料を１．５ｍＬの遠心分離管に加え、２５０μＬの内部標準溶液（同じ容量のメタノールを内部標準の代わりにブランク試料に加えた）を試料に加えた。試料を渦（whirlpool）で混合し、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。２００μＬの上澄みをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために９６ウエルプレートに加えた。

【0539】

４．薬物動態の結果
試験化合物の薬物動態パラメータは、血漿濃度データに基づいて、薬物動態計算用のソフトウエアであるＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ５．２のノンコンパートメントモデルを使用して計算した。実験結果を下記の表に示す。

【0540】

【表2】

以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］ 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ

【化133】

［式中、^＊を付した炭素原子は、不斉中心であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換もしくは無置換の（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、Ｒ^６−Ｓ（Ｏ）_２−またはＲ^６−Ｃ（Ｏ）−であり；あるいは、Ｒ^１およびＲ^２、ならびにこれらが結合している窒素原子は、一緒になって、Ｎを含有する５〜７員複素環を形成し；
Ｒ^６は、置換または無置換の（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである；または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、これは、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ベンジルオキシから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよく；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、独立して、ＣＨ、ＣＤ、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｒ^７は、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換もしくは無置換の（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または置換もしくは無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり；あるいは、Ｒ^３およびＲ^４、ならびにこれらが結合している酸素原子は、一緒になって、Ｏを含有する５〜７員複素環を形成し；
Ｒ^５は、置換または無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立してＨまたはＤであり；
置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルにおける置換基は、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ベンジルオキシからなる群から選択される１つ以上であり；複数の置換基が存在する場合、置換基は、同じまたは異なっており；
ただし、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちの１つはＮである；またはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６のうちの少なくとも１つはＣＲ^７である］。
［２］ Ｘ^１がＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である；あるいは
Ｘ^２がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である；
あるいは
Ｘ^３がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である；
あるいは
Ｘ^４がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である；あるいは
Ｘ^５がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^６が、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である；あるいは
Ｘ^６がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５が、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７である、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［３］ Ｘ^６がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３が、独立して、ＣＨ、ＣＤ、またはＣＲ^７であり、Ｘ^４、Ｘ^５が、独立して、ＣＨ、ＣＤである；あるいは
Ｘ^６がＮであり、Ｘ^１がＣＲ^７であり、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５が、独立して、ＣＨまたはＣＤである；
あるいは
Ｘ^６がＮであり、Ｘ^２がＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５が、独立して、ＣＨまたはＣＤである；あるいは
Ｘ^６がＮであり、Ｘ^３がＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４およびＸ^５が、独立して、ＣＨまたはＣＤである、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［４］ Ｘ^３がＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７が、フッ素、塩素またはシアノである；あるいは
Ｘ^２がＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７が、フッ素、塩素またはシアノである；あるいは
Ｘ^１がＣＲ^７であり、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７が、フッ素、塩素またはシアノである；あるいは
Ｘ^３がＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７が、フッ素、塩素またはシアノであり；Ｒ^３およびＲ^４の一方が、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである；あるいは
Ｘ^２がＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７が、フッ素、塩素またはシアノであり；Ｒ^３およびＲ^４の一方が、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである；あるいは
Ｘ^１がＣＲ^７であり、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７が、フッ素、塩素またはシアノであり；Ｒ^３およびＲ^４の一方が、置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、または置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［５］ Ｘ^３がＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７が、フッ素、塩素またはシアノであり；Ｒ^３およびＲ^４の一方が、ＣＨ_３、ＣＤ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_２Ｄ_５、ＣＨ_２ＣＤ_３であり、他方が、ＣＤ_３またはＣＨＦ_２である；ならびに／あるいは
Ｘ^３がＣＲ^７であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６が、独立して、ＣＨまたはＣＤであり；Ｒ^７が、フッ素、塩素またはシアノであり；Ｒ^３が、ＣＤ_３またはＣＨＦ_２であり、Ｒ^４が、ＣＨ_３、ＣＤ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_２Ｄ_５、またはＣＨ_２ＣＤ_３である、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［６］ Ｒ^１およびＲ^２の一方が、ＨまたはＤであり、他方が、Ｒ^６−Ｓ（Ｏ）_２−またはＲ^６−Ｃ（Ｏ）−である、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［７］ Ｒ^６が、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルである；または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、これは、Ｄ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ベンジルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ^６が、シクロプロピル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、イソブチル、ジメチルアミノメチル、イソプロピル、ＣＤ_３、Ｃ_２Ｄ_５である、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［８］ Ｒ^３およびＲ^４が、独立して、Ｈ、置換または無置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４が、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＤ_３、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２、Ｃ_２Ｄ_５、ＣＨ_２ＣＤ_３、またはＣＨＦ_２である、［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［９］ Ｒ^５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＤ_３、ＣＨ_２Ｄ、ＣＨＤ_２、Ｃ_２Ｄ_５またはＣＨ_２ＣＤ_３である、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［１０］ Ｒ^７が、フッ素、塩素、臭素、またはシアノである、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［１１］ Ｘ^６がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５が、独立して、ＣＨまたはＣＲ^７であり；
Ｒ^７が、ハロゲンまたはシアノである、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［１２］ Ｒ^１０およびＲ^１１がＨである、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［１３］ Ｒ^１２がＨである、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［１４］ 前記不斉中心が（Ｓ）立体配置炭素を指す、
［１］に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［１５］ 式Ｉの化合物が、下記の化合物：

【化134-1】

【化134-2】

【化134-3】

【化134-4】

【化134-5】

のうちの任意の１つである、［１］〜［１４］の何れか一つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物、もしくはプロドラッグ。
［１６］ ［１］〜［１５］の何れか一つに記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、方法Ａおよび方法Ｂから選択され、
方法Ａが、
式Ｉ−Ａの化合物および式Ｉ−Ｂの化合物を以下のように反応させて、式Ｉの化合物を調製する工程を含み；

【化135】

方法Ｂが、
式Ｉ−３の化合物および式Ｉ−４の化合物を下記のように反応させて、式Ｉの化合物を調製する工程を含む；

【化136】

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は［１］〜［１５］の何れか一つに定義された通りであり；Ｙは脱離基である］
方法。
［１７］ 式Ｉ−３：

【化137】

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は［１］〜［１５］の何れか一つに定義された通りである］
の化合物。
［１８］ １つ以上の［１］〜［１５］の何れか一つに記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物およびプロドラッグ、ならびに１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
［１９］ 前記組成物が、薬理学的活性を有する他の治療剤をさらに含み、前記他の治療剤が、血管新生阻害薬、免疫調節剤、免疫療法薬、化学療法薬、ホルモン化合物、抗腫瘍薬、または抗炎症薬である、［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］ ＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの生成または活性を調整するための薬剤の製造における、あるいはＰＤＥ４および／またはＴＮＦ−αの異常な生成または調整に関連する疾患、障害、または病気を治療または予防するための薬剤の製造における、［１］〜［１５］の何れか一つに記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、共結晶、立体異性体、同位体化合物、代謝産物およびプロドラッグの使用であって、好ましくは、前記疾患、障害、または病気が乾癬性関節炎、尋常性乾癬である、使用。