特許 6948345 インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害薬としての新規置換イミダゾピリジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6948345

(24)【登録日】2021年9月22日

(45)【発行日】2021年10月13日

(54)【発明の名称】インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害薬としての新規置換イミダゾピリジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20210930BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210930BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20210930BHJP

【ＦＩ】

   C07D519/00 301

   C07D519/00CSP

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P31/12

   A61P31/14

   A61P25/24

   A61P25/28

   A61P27/12

   A61P17/02

   A61P37/06

   A61P35/02

   C07D519/00 311

   A61K31/438

【請求項の数】19

【全頁数】61

(21)【出願番号】特願2018-555971(P2018-555971)

(86)(22)【出願日】2017年4月24日

(65)【公表番号】特表2019-515923(P2019-515923A)

(43)【公表日】2019年6月13日

(86)【国際出願番号】US2017029042

(87)【国際公開番号】WO2017189386

(87)【国際公開日】20171102

【審査請求日】2020年4月16日

(31)【優先権主張番号】62/329,579

(32)【優先日】2016年4月29日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518089104

【氏名又は名称】イオメット ファーマ リミテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】596129215

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100202267

【弁理士】

【氏名又は名称】森山 正浩

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】カウリー，フィリップ・エム

(72)【発明者】

【氏名】マッゴーワン，メレデート・アン

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，トーマス・ジェー

(72)【発明者】

【氏名】ワイズ，アラン

(72)【発明者】

【氏名】チョウ，フー

(72)【発明者】

【氏名】ハン，ヨンシン

(72)【発明者】

【氏名】リュー，クン

(72)【発明者】

【氏名】プー，チンリン

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ホンジュン

【審査官】 高森 ひとみ

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１５−５０８０８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２０８６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５２７３３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０８５３０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／１５９２４８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１５／１８１５３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 TOJO, S. et al.，Crystal Structures and Structure-Activity Relationships of Imidazothiazole Derivatives as IDO1 Inhibitors，ACS Med. Chem. Lett.，2014年，Vol.5, No.10，pp.1119-1123

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

〔式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、及び、（２）ＮＨ_２からなる群から選択され；
Ｒ^３とＲ^６のうちの一方は、Ｈであり、そして、他方は、Ｙ^１であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）１〜３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（４）Ｃ_３−６シクロアルキル、（５）１〜３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、及び、（６）ＣＮ、及び、（７）−ＮＲ^ｇＲ^ｇ’［ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＨ及び−ＣＯＣ_１−６アルキルからなる群から選択される］からなる群から選択され；
Ｙ^１は、下記式：

【化2】

で表される基であり；
点線「……」は、任意の二重結合を表し；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ’）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−、又は、−Ｏ−であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ’）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−、又は、−Ｏ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）Ｃ_１−１０アルキル、（３）アリール、（４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ、（５）−ＳＯ_２−ＮＨ_２、及び、（６）−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキル及びアリールは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ａ’は、（１）Ｈ、及び、（２）Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ_１−６アルキル、及び、（３）オキソからなる群から選択され；
Ｒ^ｅは、（１）Ｃ_１−６アルキル、（２）アリール、及び、（３）ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして、
ｐは、０又は１である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）１〜３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）−ＣＦ_３からなる群から選択され；そして、ｍは１である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^６は、下記式：

【化3】

で表されるＹ^２であり；
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し；
Ｑは、−ＣＨ（Ｒ^ａ）−、又は、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）Ｃ_１−６アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及び５員又は６員のヘテロ単環式基（ここで、該ヘテロ単環式基は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個のヘテロ環原子を含む）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、又は、オキソであり；
ｍは、１であり；そして、
ｎは、０、１又は２である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^６は、下記式：

【化4】

で表されるＹ^３であり；
ここで、
Ｑは、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）ハロゲン及び５員又は６員のヘテロ単環式基（ここで、該ヘテロ単環式基は、１個の酸素環原子を含む）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、メチル又はエチルであり；そして、
ｎは、０、１又は２である；
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｙ^１は、

【化5】

からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又その薬学的に許容される塩。

【請求項8】

式（Ｉａ）

【化6】

〔式中、
Ｒ^４は、（１）ハロゲン、及び、（２）１〜３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、下記式：

【化7】

で表されるＹ^２であり；
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し；
Ｑは、−ＣＨ（Ｒ^ａ）−、又は、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）Ｃ_１−４アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、又は、オキソであり；
ｍは、１であり；そして、
ｎは、０、１又は２である〕
で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^６は、下記式：

【化8】

で表されるＹ^３であり；
ここで、
Ｑは、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）ハロゲン及びテトラヒドロピラニルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；そして、
Ｒ^ｂは、メチルである；
請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

式（Ｉｂ）

【化9】

〔式中、
Ｒ^５は、（１）ハロゲン、及び、（２）１〜３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、下記式：

【化10】

で表されるＹ^２であり；
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し；
Ｑは、−ＣＨ（Ｒ^ａ）−、又は、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）Ｃ_１−６アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、又は、オキソであり；
ｍは、１であり；そして、
ｎは、０、１又は２である〕
で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^３は、下記式：

【化11】

で表されるＹ^３であり；
ここで、
Ｑは、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）ハロゲン及びテトラヒドロピラニルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；そして、
Ｒ^ｂは、メチルである；
請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
６，６−ジメチル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−メチル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−フェニル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３，６，６−トリメチル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
６，６−ジメチル−８−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン；
６，６−ジメチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
６，６−ジメチル−３−フェニル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−メチル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン；
１−（９−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エタン−１−オン；及び、
８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。

【請求項14】

ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが関連する疾患又は障害を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項15】

有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが関連する疾患又は障害の治療又は予防用の医薬組成物。

【請求項16】

別の抗癌剤と組み合わせて投与するための、有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが関連する疾患又は障害の治療用の医薬組成物。

【請求項17】

前記ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが関連する疾患又は障害が、癌、ウイルス感染、ＨＣＶ感染、鬱病、神経変性疾患、外傷、加齢性白内障、臓器移植及び自己免疫疾患である、請求項１５〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが関連する疾患又は障害が、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮頚癌、精巣癌、腎臓癌、頭頚部癌、リンパ腫、白血病及び黒色腫から選択される癌である、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の阻害薬。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

キヌレニン経路（ＫＰ）は、必須アミノ酸トリプトファンの分解の＞９５％に関与している。トリプトファン代謝のためのキヌレニン経路によって、必須ピリジンヌクレオチドＮＡＤ＋、並びに、多くの種類の神経刺激性代謝産物、例えば、キヌレニン（ＫＹＮ）、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）、神経毒性フリーラジカル発生物質３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、アントラニル酸、３−ＨＡＡ、ピコリン酸（ＰＩＣ）、並びに、興奮性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体作用物質及び神経毒、キノリン酸（ＱＵＩＮ）の生成を導く。残りの５％のトリプトファンは、トリプトファンヒドロキシラーゼによって代謝されて、５−ヒドロキシトリプトファンになり、次に、さらに代謝されて、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）及びメラトニンになる。

【0002】

トリプトファンの欠乏及び免疫抑制性トリプトファン異化産物の蓄積は、いずれも、抗原特異的Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞の応答を抑制するように作用し、そして、制御性Ｔ細胞の生成を誘発させる。トリプトファンの異化は、炎症性メディエーター（特に、ＩＦＮ−γ）によって誘発されるので、それは、過剰の免疫応答を制限することで免疫病理を予防する内因性機序を表しているものと考えられる。しかしながら、疾患状態においては、このフィードバックループが有益ではない可能性があるという証拠が存在する（「Ｍｕｎｎ ａｎｄ Ｍｅｌｌｏｒ， ２０１３」の中で概説されている）。

【0003】

トリプトファンの異化の第１段階は、トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）又はインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）のいずれかによって触媒される。これらの酵素は両方とも、インドール環における２，３二重結合の酸化的開裂を触媒して、トリプトファンをＮ−ホルミルキヌレニンに変換させる。これは、キヌレニン経路によるトリプトファンの異化における律速段階である（Ｇｒｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， ２００３； Ｓｔｏｎｅ ａｎｄ Ｄａｒｌｉｎｇｔｏｎ， ２００２）。ＴＤＯは、各単量体が４８ｋＤａの分子量を有するホモ四量体であり、ＩＤＯは、４５ｋＤａの分子量及び単量体構造を有する（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， ２００６； Ｔｈａｃｋｒａｙ ｅｔ ａｌ．， ２００８； Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ， ２００７）。同じ反応に介在するにもかかわらず、ＴＤＯ及びＩＤＯは構造的に異なっていて、主に活性部位内において１０％の相同性しか共有していない（Ｔｈａｃｋｒａｙ ｅｔ ａｌ．， ２００８）。

【0004】

ＴＤＯは、肝臓において高レベルで発現され、そして、全身のトリプトファンレベルの調節に関与している。ＴＤＯは、免疫系からのシグナルによる誘発や調節を受けないが、ＴＤＯの発現は、トリプトファン又はコルチコステロイドによって誘発され得る（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ， ２００４； Ｓａｌｔｅｒ ａｎｄ Ｐｏｇｓｏｎ， １９８５）。最近になって、ＴＤＯは脳内で発現され、そこで、キヌレン酸及びキノリン酸などの神経刺激性トリプトファン代謝産物の産生を調節することが分かった（Ｋａｎａｉ ｅｔ ａｌ．， ２００９）。

【0005】

ＩＤＯは、肝臓外で支配的なトリプトファン異化酵素であり、マクロファージ、小膠細胞、ニューロン及び星状膠細胞などの多くの種類の細胞の中で認められる（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２００１； Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２００３； Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５）。ＩＤＯの転写は、特異的炎症性メディエーターに応答して厳密に制御される。マウス及びヒトのＩＤＯ遺伝子プロモーターは、Ｉ型（ＩＦＮ−α／β）インターフェロンに対する応答性、及び、より強力には、ＩＩ型（ＩＦＮ−γ）インターフェロンに対する応答性を付与する、複数の配列因子を含む（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１１； Ｄａｉ ａｎｄ Ｇｕｐｔａ， １９９０； Ｈａｓｓａｎａｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９３； Ｍｅｌｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， ２００３）。特定の骨髄系列細胞（単球由来マクロファージ及びＤＣ類）、線維芽細胞、内皮細胞及び一部の腫瘍細胞系を包含するさまざまな細胞型が、ＩＦＮ−γに暴露された後でＩＤＯを発現する（Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ．， １９９５； Ｈｗｕ ｅｔ ａｌ．， ２０００； Ｍｅｌｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， ２００３； Ｍｕｎｎ ｅｔ ａｌ．， １９９９； Ｖａｒｇａ ｅｔ ａｌ．， １９９６）。しかしながら、ＩＤＯ転写の制御は複雑であり、そして、細胞型特異的である。ＩＤＯの活性は、母体−胎児境界において構成的に見出され、ヒト絨毛外栄養膜細胞によって発現される（Ｋｕｄｏ ａｎｄ Ｂｏｙｄ， ２０００）。胎盤を除き、機能的ＩＤＯの発現は、マウスの副睾丸、腸（遠位回腸及び結腸）、リンパ節、脾臓、胸腺及び肺において最も高いことが報告されている（Ｔａｋｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， １９８６）。

【0006】

ＩＤＯの別の最近の変種酵素が、同じ酵素段階を触媒することが示されている：インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ２）。しかしながら、それは活性が非常に低いこと、全ての白人及びアジア人の約半数においてその酵素活性を失活させる一般的な多形性が存在していること、および、複数のスプライス変異体が存在していることに起因して、その生理学的関連性は依然として不明瞭である（Ｌｏｂ ｅｔ ａｌ．， ２００８； Ｍｅｉｎｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１１； Ｍｅｔｚ ｅｔ ａｌ．， ２００７）。

【0007】

ＩＤＯ欠乏マウスは、総レベルでは表現型的に正常である（Ｍｅｌｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， ２００３）が、それらは、自己免疫の誘発、及び先天性免疫系の刺激の傾向が僅かに高い。ＩＤＯ−／−ノックアウトマウスは、さらにまた、炎症介在性結腸癌の発癌性が高く、そして、炎症誘発性の肺癌及び皮膚癌に対して抵抗性を示す（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１１； Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）。

【0008】

ＴＤＯ−／−ノックアウトマウスは、表現型的には正常であるように見える。しかしながら、ＴＤＯノックアウトマウスでは、Ｌ−Ｔｒｐの血漿濃度が９倍上昇しており、それに対して、ＩＤＯ−／−ノックアウトマウスは、ＷＴレベルのＬ−Ｔｒｐを有しており、このことは、ＴＤＯは全身Ｔｒｐを調節するがＩＤＯは調節しないことを示唆している。ＴＤＯを除去することによって、脳内のＴｒｐ、並びに、セロトニン（５−ＨＴ）が増加し、従って、それは、不安関連行動の調節因子である（Ｋａｎａｉ ｅｔ ａｌ．， ２００９）。ＴＤＯ−／−マウスは、成体期に、海馬及び脳室下帯において神経組織形成の増加を示すので、ＴＤＯは、成体マウスにおいて脳形態を維持する役割も果たしている（Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）。

【0009】

トリプトファンの代謝による免疫調節は、微小環境におけるＴＤＯ／ＩＤＯ基質（トリプトファン）の欠乏及びキヌレニンなどの生成物の蓄積によって、免疫系を調節する。

【0010】

エフェクターＴ細胞は、低いトリプトファン濃度に対して特に感受性が高く、従って、局所微小環境から必須アミノ酸トリプトファンが欠乏すると、エフェクターＴ細胞のアネルギー及びアポトーシスがもたらされる。トリプトファンの欠乏は、一般制御非抑制解除性−２キナーゼ（ｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｎｏｎ−ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ−２ ｋｉｎａｓｅ）（ＧＣＮ２）によって検出される（Ｍｕｎｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５）。ＧＣＮ２の活性化は、ストレス−応答プログラムを誘発し、それによって細胞周期停止、分化、適応又はアポトーシスが生じる。マウスにおけるＧＣＮ２欠失Ｔ細胞は、腫瘍灌流リンパ節での樹状細胞を含む骨髄細胞によるＩＤＯ介在アネルギーに対して感受性がない（Ｍｕｎｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５）。

【0011】

キヌレニン、キヌレン酸、３−ヒドロキシ−キヌレニン及び３−ヒドロキシ−アントラニル酸のようなトリプトファン代謝産物は、Ｔ細胞の機能を抑制し、そして、Ｔ細胞のアポトーシスを誘発させることができる。最近の研究によって、アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）がキヌレニンの直接的な標的であることが示された（Ｍｅｚｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１０； Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１０；Ｏｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）。ＡＨＲは、塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックスＰｅｒ−Ａｒｎｔ−Ｓｉｍ（ＰＡＳ）ファミリー転写因子である。キヌレニンが腫瘍の中で蓄積するに連れて、ＫＹＮはＡＨＲに結合し、核に移行し、そして、ダイオキシン応答配列（ＤＲＥ）によって制御される標的遺伝子の転写を活性化する。Ｔ−ヘルパー細胞では、キヌレニンによって、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）が生じる。

【0012】

ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの薬理学的な阻害薬は、感染症、癌、神経学的症状及び多くの別の疾患を含む、広範囲の適応症において潜在的な有用性を有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本明細書には、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の阻害薬である式（Ｉ）で表される新規化合物が開示されている。本明細書には、さらに、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが関連する疾患又は障害の潜在的な治療又は予防における該化合物の使用も開示されている。本明細書には、さらに、１種類以上の該化合物を含む組成物も開示されている。本明細書には、さらに、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが関連する疾患又は障害の潜在的な予防又は治療における該組成物の使用も開示されている。

【課題を解決するための手段】

【0014】

本明細書中に開示されている化合物は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害薬である。一実施形態では、本明細書中に開示されているのは、式（Ｉ）：

【化1】

【0015】

〔式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、及び、（２）ＮＨ_２からなる群から選択され；
Ｒ^３とＲ^６のうちの一方は、Ｈであり、そして、他方は、Ｙ^１であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）１〜３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（４）Ｃ_３−６シクロアルキル、（５）１〜３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、及び、（６）ＣＮ、及び、（７）−ＮＲ^ｇＲ^ｇ’［ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｇ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＨ及び−ＣＯＣ_１−６アルキルからなる群から選択される］からなる群から選択され；
Ｙ^１は、下記式：

【化2】

【0016】

で表される基であり；
点線「……」は、任意の二重結合を表し；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ’）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−、又は、−Ｏ−であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ａ’）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−、又は、−Ｏ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）Ｃ_１−１０アルキル、（３）アリール、（４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ、（５）−ＳＯ_２−ＮＨ_２、及び、（６）−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択され；ここで、該アルキル及びアリールは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ａ’は、（１）Ｈ、及び、（２）Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）Ｃ_１−６アルキル、及び、（３）オキソからなる群から選択され；
Ｒ^ｅは、（１）Ｃ_１−６アルキル、（２）アリール、及び、（３）ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして、
ｐは、０又は１である〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、Ｈである。

【0018】

式（Ｉ）の一実施形態では、ｍは、１である。

【0019】

式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）１〜３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；そして、ｍは、１である。

【0020】

式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、（１）Ｈ、（２）ハロゲン、（３）１〜３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択される。

【0021】

式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ^３は、Ｈであり、及び、Ｒ^６は、下記式：

【化3】

【0022】

で表されるＹ^２であり；
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し；
Ｑは、−ＣＨ（Ｒ^ａ）−、又は、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）Ｃ_１−６アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及び５員又は６員のヘテロ単環式基（ここで、該ヘテロ単環式基は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個のヘテロ環原子を含む）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、又は、オキソであり；そして、
ｍは、１である。

【0023】

式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ^３は、Ｈであり、及び、Ｒ^６は、下記式：

【化4】

【0024】

で表されるＹ^３であり；
ここで、
Ｑは、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）ハロゲン及び５員又は６員のヘテロ単環式基（ここで、該ヘテロ単環式基は、１個の酸素環原子を含む）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、メチル又はエチルであり；そして、
ｎは、０、１又は２である。

【0025】

式（Ｉ）の一実施形態では、Ｙ^１は、

【化5】

【0026】

からなる群から選択される。

【0027】

式（Ｉ）の一実施形態では、Ｙ^１は、

【化6】

【0028】

からなる群から選択される。

【0029】

式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）

【化7】

【0030】

で表される化合物であり；
ここで、
Ｒ^４は、（１）ハロゲン、及び、（２）１〜３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、下記式：

【化8】

【0031】

で表されるＹ^２であり；
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し；
Ｑは、−ＣＨ（Ｒ^ａ）−、又は、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）Ｃ_１−４アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、又は、オキソであり；
ｍは、１であり；そして、
ｎは、０、１又は２である。

【0032】

式（Ｉａ）の一実施形態では、Ｒ^６は、下記式：

【化9】

【0033】

で表されるＹ^３であり；
ここで、
Ｑは、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）ハロゲン及び５員又は６員のヘテロ単環式基（ここで、該ヘテロ単環式基は、１個の酸素環原子を含む）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；そして、
Ｒ^ｂは、メチルである。

【0034】

式（Ｉａ）の一実施形態では、Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）ハロゲン及びテトラヒドロピラニルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択される。

【0035】

式（Ｉａ）の一実施形態では、Ｙ^３は、

【化10】

【0036】

からなる群から選択される。

【0037】

式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）

【化11】

【0038】

で表される化合物であり；
ここで、
Ｒ^５は、（１）ハロゲン、及び、（２）１〜３のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、下記式：

【化12】

【0039】

で表されるＹ^２であり；
ここで、
点線「……」は、任意の二重結合を表し；
Ｑは、−ＣＨ（Ｒ^ａ）−、又は、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）Ｃ_１−６アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；ここで、該アルキル及びフェニルは、それぞれ、ハロゲン及びヘテロシクリルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、又は、オキソであり；
ｍは、１であり；そして、
ｎは、０、１又は２である。

【0040】

式（Ｉｂ）の一実施形態では、Ｒ^３は、下記式：

【化13】

【0041】

で表されるＹ^３であり；
ここで、
Ｑは、−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；
Ｔは、−ＣＨ_２−、又は、−ＮＨ−であり；
Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）ハロゲン及び５員又は６員のヘテロ単環式基（ここで、該ヘテロ単環式基は、１個の酸素環原子を含む）から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択され；そして、
Ｒ^ｂは、メチルである。

【0042】

式（Ｉｂ）の一実施形態では、Ｒ^ａは、（１）Ｈ、（２）ハロゲン及びテトラヒドロピラニルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、及び、（３）フェニルからなる群から選択される。

【0043】

式（Ｉｂ）の一実施形態では、Ｙ^３は、

【化14】

【0044】

からなる群から選択される。

【0045】

一実施形態では、本明細書中において開示されている化合物は、以下のものからなる群から選択される：
８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
６，６−ジメチル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−メチル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−フェニル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３，６，６−トリメチル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
６，６−ジメチル−８−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン；
６，６−ジメチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
６，６−ジメチル−３−フェニル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−メチル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン；
１−（９−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エタン−１−オン；及び、
８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン；
又は、その薬学的に許容される塩。

【0046】

さらに、本明細書中には、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物及び少なくとも１種類の薬学的に許容される担体を含む組成物も開示されている。

【0047】

さらに、本明細書中には、ＩＤＯを式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＩＤＯ酵素の活性を阻害する方法も開示されている。

【0048】

さらに、本明細書中には、ＴＤＯを式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＴＤＯ酵素の活性を阻害する方法も開示されている。

【0049】

さらに、本明細書中には、ＩＤＯ及びＴＤＯを式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＩＤＯ酵素とＴＤＯ酵素の両方の活性を阻害する方法も開示されている。

【0050】

さらに、本明細書中には、患者に有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該患者においてＩＤＯ及び／又はＴＤＯの活性が関連する免疫抑制を阻害する方法も開示されている。

【0051】

さらに、本明細書中には、患者に有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該患者において癌、ウイルス感染、鬱病、神経変性疾患、外傷、加齢性白内障、臓器移植拒絶反応又は自己免疫疾患を治療する潜在的な方法も開示されている。

【0052】

さらに、本明細書中には、患者に有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該患者において黒色腫を治療する潜在的な方法も開示されている。

【0053】

さらに、本明細書中には、治療において使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩も開示されている。一実施形態では、本明細書中に開示されているのは、治療において使用するための医薬を調製するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。

【0054】

本明細書中で使用されている場合、「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子（又は、より特定的には、１〜１２個の炭素原子）の分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を表す。そのような基の例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びそれらの異性体（例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル及びイソヘキシル）を含む。アルキル基は、本明細書中で定義されている１以上の置換基で置換されていてもよい。「Ｃ_１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する本明細書中で定義されているアルキル基を表す。

【0055】

「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子（又は、より特定的には、６〜１０個の環炭素原子）を含む芳香族の単環式又は多環式の環部分を表す。単環式アリール環としては、限定されるものではないが、フェニルを含む。多環式環としては、限定されるものではないが、ナフチル、及び、フェニルがＣ_５−７シクロアルキル環又はＣ_５−７シクロアルケニル環に縮合している二環式環を含む。アリール基は、本明細書中で定義されている１以上の置換基で置換されていてもよい。結合は、いずれかの環の炭素原子のいずれかを介し得る。

【0056】

「シクロアルキル」は、特定されている数の炭素原子を有する単環式飽和炭素環式環を表す。例えば、Ｃ_３−７シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する本明細書中で定義されているシクロアルキル基を表す。シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプタニルを含む。シクロアルキルは、本明細書中で定義されている１以上の置換基で置換されていてもよい。

【0057】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、別途記載されていない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。

【0058】

「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子及び少なくとも１個の環炭素原子を有する、飽和、部分的不飽和又は芳香族の環部分を表す。一実施形態では、該ヘテロ原子は、酸素、硫黄又は窒素である。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環は、異なるヘテロ原子を含むことができる。ヘテロシクリル部分には、単環式環部分と多環式（例えば、二環式）環部分の両方が包含される。二環式環部分には、縮合二環式環、スピロ二環式環及び架橋二環式環が包含され、そして、二環式環部分は、該環のいずれかに１個以上のヘテロ原子を含むことができる。当該分子の残部に結合している該環は、ヘテロ原子を含んでいても又は含んでいなくてもよい。二環式ヘテロ環のいずれか一方の環は、飽和、部分的不飽和又は芳香族であることができる。該ヘテロ環は、当該分子の残部に、環炭素原子、環酸素原子又は環窒素原子を介して結合することができる。ヘテロ環の非限定的な例を以下に記載する。

【0059】

一実施形態では、部分的不飽和及び芳香族の４−７員単環式ヘテロシクリル部分としては、限定されるものではないが、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル及びトリアゾリルを含む。

【0060】

一実施形態では、飽和４−７員単環式ヘテロシクリル部分としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、モルホリニル、１，４−オキサゼパニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オンイル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオフェニルを含む。一実施形態では、飽和４−７員単環式ヘテロシクリルは、アゼチジニルである。

【0061】

ヘテロ環式基は、本明細書中で定義されている１以上の置換基で置換されていてもよい。

【0062】

「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、「置換されていないか又は置換されている」を表し、従って、本明細書中に記載されている一般構造式は、指定されている任意の置換基（類）を含む化合物、及び、任意の置換基（類）を含んでいない化合物を包含する。各置換基は、一般構造式の定義の範囲内において、その存在毎に、独立して定義される。

【0063】

多形
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物（その塩又は溶媒和物を包含する）は、結晶質形態、非晶質形態又はそれらの混合状態で存在することができる。化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、多形（即ち、異なる結晶質形態で存在する能力）も示し得る。これらの異なる結晶質形態は、典型的には、「多形体」として知られている。多形体は、同じ化学組成を有しているが、充填、幾何学的配置及び結晶質固体状態の別の記述的特性において異なっている。従って、多形体は、異なる物理的特性（例えば、形状、密度、硬度、変形性、安定性、及び、溶解特性など）を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点、異なる赤外スペクトル及び異なるＸ線粉末回折パターンを示し、これらは、全て、識別するために使用することができる。当業者は、異なる多形体を、例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物の結晶化／再結晶化において使用する条件を変更又は調節することによって製造することができるということを理解する。

【0064】

光学異性体 − ジアステレオマー − 幾何異性体 − 互変異性体
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物のさまざまな異性体は、本発明に包含される。用語「異性体」は、同じ組成及び同じ分子量を有するが、物理的特性及び／又は化学的特性が異なっている化合物を表す。構造的な差異は、構成（幾何異性体）、又は、偏光面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。

【0065】

立体異性体に関して、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、そして、ラセミ混合物として存在し得るか、又は、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして存在し得る。そのような異性体形態は、それらの混合物も含めて、全て本発明に包含される。式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物が二重結合を含む場合、その置換基は、Ｅ又はＺの立体配置で存在し得る。式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物が二置換されているシクロアルキルを含む場合、該シクロアルキル置換基は、シス又はトランスの立体配置を有し得る。

【0066】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素）は、ラセミ混合物で存在し得るか、又は、エナンチオマー的に富化された、例えば、（Ｒ）−立体配置、（Ｓ）−立体配置又は（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在し得る。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−立体配置又は（Ｓ）−立体配置において、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、又は、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有している。不飽和二重結合を有している原子における置換基は、可能な場合には、シス−（Ｚ）−形態又はトランス−（Ｅ）−形態で存在し得る。

【0067】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体のうちの１つの形態で、又は、それらの混合物の形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シス、又は、トランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（鏡像異性体）、ラセミ化合物又はそれらの混合物として存在し得る。

【0068】

生じた異性体の任意の混合物は、当該構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離させることができる。

【0069】

生じた実施例又は中間体の最終化合物の任意のラセミ化合物は、既知方法で、例えば、光学的に活性な酸又は塩基を用いて得られた当該化合物のジアステレオマー塩を分離させ、そして、該光学的に活性な酸性化合物又は塩基性化合物を遊離させることによって光学異性体に分割することができる。そのようにして、特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学的に活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、又は、樟脳−１０−スルホン酸）を用いて形成された塩を分別結晶に付すことによって、本発明の化合物をそれらの光学異性体に分割することができる。ラセミ化合物は、さらにまた、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））によって分割することができる。

【0070】

本明細書中に記載されている化合物の一部は、水素の結合点が異なって存在し得、互変異性体と称される。例えば、カルボニル−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形態）を含む化合物は、互変異性を起こしてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形態）を形成し得る。ケト形態とエノール形態の両方は、個別的に又はそれらの混合物として、本発明の範囲内に包含される。

【0071】

同位体変種
式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物は、標識されていない形態、並びに同位体標識された形態を包含する。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書中で与えられている式によって表される構造を有している。本明細書中に開示されている化合物の中に組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば、^２Ｈ（即ち、重水素、又は、「Ｄ」）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ及び^３６Ｃｌを含む。本発明は、本明細書中で定義されているさまざまな同位体標識された化合物、例えば、その中に放射性同位体（例えば、^３Ｈ、及び、^１４Ｃ）が存在している化合物又はその中に非放射性同位体（例えば、^２Ｈ，及び、^１３Ｃ）が存在している化合物を包含する。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究（^１４Ｃを使用）、反応速度論的研究（例えば、^２Ｈ又は^３Ｈを使用）、検出技術若しくは撮像技術、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）（これは、薬物又は基質の組織分布アッセイを包含する）において、又は、患者の放射性治療において有用である。特に、陽電子放射同位体（例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び、^１３Ｎ）による置換は、ＰＥＴ研究又はＳＰＥＣＴ研究に関して特に望ましいと思われる。

【0072】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される同位体標識された化合物は、一般に、当業者には知られている慣習的な技術によって調製することができる。さらに、重い同位体、特に、重水素（即ち、^２Ｈ、又は、Ｄ）で置き換えることによって、より大きな代謝安定性、例えば、増大したインビボ半減期、又は、低減された必要用量、又は、治療指数の改善に起因する治療上の特定の利点をもたらすことができる。

【0073】

薬学的に許容される塩
用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を包含する薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩を含む。特定の実施形態としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩を含む。固体形態にある塩は、２種類以上の結晶構造で存在することができ、また、水和物の形態にあることもできる。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、置換アミン（これは、天然の置換アミンを包含する）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンの塩を含む。

【0074】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容される無毒性の酸（これは、無機酸及び有機酸を包含する）から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む。特定の実施形態としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸を含む。本明細書中で使用される場合、本明細書中で開示されている化合物についての言及がその薬学的に許容される塩も包含することが意図されているということは理解される。

【0075】

使用方法
本明細書中で開示されているこれらの化合物は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが関連する疾患の潜在的な治療又は予防において有用であり得る。一実施形態では、これらの化合物は、ＩＤＯ酵素、ＴＤＯ酵素又はＩＤＯ酵素とＴＤＯ酵素の両方の活性を潜在的に阻害することができる。

【0076】

例えば、本明細書中で開示されている化合物は、有効量の化合物を投与することによって、該酵素を調節することが必要な細胞又は個体においてＩＤＯ及びＴＤＯの活性を阻害するために潜在的に使用することができる。さらに、本明細書中には、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯを発現する細胞を含む系（例えば、組織、生体、又は、細胞培養）においてトリプトファンの分解を阻害する方法も開示されている。一部の実施形態では、本発明は、有効量の本明細書中で提供されている化合物又は組成物を投与することによる、哺乳動物体内の細胞外のトリプトファンレベルを変える（例えば、増加させる）方法を提供する。トリプトファンのレベル及びトリプトファンの分解を測定する方法は、当業界では日常的な手順である。

【0077】

さらに、本明細書中には、患者に有効量の本明細書中に記載されている化合物又は組成物を投与することによる、該患者において、免疫抑制（例えば、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが介在する免疫抑制）を阻害する方法も開示されている。ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが介在する免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、ウイルス感染、ウイルス複製などに関連している。

【0078】

さらに、本明細書中には、治療を必要とする個体に有効な量又は用量の本明細書中で開示されている化合物又はその医薬組成物を投与することによる、個体（例えば、患者）におけるＩＤＯ及び／又はＴＤＯの活性又は発現（例えば、異常な活性、及び／又は、過剰発現）が関連する疾患の潜在的な治療方法も開示されている。代表的な疾患には、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の発現又は活性（例えば、過剰発現、又は、異常な活性）と直接的に又は間接的に関連していると思われる全ての疾患、障害又は症状が包含される。ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが関連する疾患には、酵素活性を調節することによって予防、改善又は治療され得る全ての疾患、障害又は症状も包含され得る。ＩＤＯ及び／又はＴＤＯが関連する疾患の例としては、癌、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、及び、ＨＣＶ）、鬱病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、及び、ハンチントン病）、外傷、加齢性白内障、臓器移植（例えば、臓器移植拒絶反応）及び自己免疫疾患（例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬及び全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓｏｒ）を含む。本明細書中の方法で潜在的に治療することが可能な癌の例としては、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮頚癌、精巣癌、腎臓癌、頭頚部癌、リンパ腫、白血病及び黒色腫を含む。本発明の化合物は、肥満及び虚血の治療においても有用であり得る。本明細書中で使用されている場合、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボ又はインビボにおける細胞を表すことが意図されている。一部の実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物のような生物体から切除された組織サンプルの一部分であり得る。一部の実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養の中の細胞であり得る。一部の実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物のような生物体の中で生きている細胞である。

【0079】

本明細書中で使用されている場合、用語「接触させる（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」は、示されている部分をインビトロ系又はインビボ系の中で一緒にすることを意味する。例えば、ＩＤＯ酵素を本明細書中で開示されている化合物と「接触させる」には、本発明の化合物を個体又は患者（例えば、ヒト）に投与すること、並びに、例えば、本発明の化合物をＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素を含有する細胞調製物又は精製された細胞調製物を含むサンプルの中に導入することが包含される。

【0080】

本明細書中で開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される対象者は、一般に、哺乳動物（例えば、人間、男性、又は、女性）である。対象者は、さらに、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類及び鳥類も示す。一実施形態では、該対象者は、ヒトである。

【0081】

本明細書中で使用されている場合、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の活性が関連し得る疾患又は障害の進行を遅らせること、中断させること、静止させること、抑制すること及び停止させることであり得る全てのプロセスを表す。該用語は、疾患又は障害の全ての症状を完全に除去することを必ずしも示すものではない。該用語には、上記症状の潜在的な予防的治療、特に、当該疾患又は障害に罹患しやすい対象者における上記症状の潜在的な予防的治療も包含される。

【0082】

用語「化合物の投与」及び／又は「化合物を投与する」は、本明細書中で記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩及びそれらの組成物を対象者に与えることを包含するものと理解されるべきである。

【0083】

対象者に投与される化合物の量は、その対象者においてＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の活性を阻害するのに充分な量である。一実施形態では、化合物の量は、「有効量」であることができ、この場合、当該化合物は、研究者、獣医、医師又は別の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的な又は医学的な応答を誘発させる量で投与される。有効量は、化合物の投与に関連する毒性及び安全性を必ずしも考慮しない。当業者は、有効量の本明細書中で開示されている化合物又はその薬学的に許容される塩により現在当該障害に苦しんでいる対象者を治療することによって、又は、当該障害に苦しめられそうな対象者を予防的に治療することによって、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の活性が関連する生理障害に影響を及ぼすことができるということが理解される。

【0084】

化合物の有効量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の有効性、効力及び／又は半減期を考慮して）；選択される投与経路；治療しようとする症状；治療しようとする症状の重症度；治療対象者の年齢、身長、体重及び健康状態；治療対象者の病歴；その治療期間；併用療法の種類；望まれる治療効果；及び、同様の因子に応じて変化し、そして、そのような有効量は当業者がルーチン的に決定することができる。

【0085】

本明細書中で開示されている化合物は、経口投与及び非経口投与を包含する任意の適切な経路で投与することができる。非経口投与は、典型的には注射又は注入によるものであり、そして、静脈内、筋肉内及び皮下への注射又は注入を包含する。

【0086】

本明細書中で開示されている化合物は、一度で投与することができるか、又は、複数の用量を所与の期間にわたって投与間隔を変化させて投与する投与計画に従って投与することができる。例えば、用量を、１日当たり、１回、２回、３回又は４回投与することができる。用量は、所望される治療効果が達成されるまで、又は、所望される治療効果を維持するために無期限に、投与することができる。本明細書中で開示されている化合物に関する適切な投与計画は、吸収、分布及び半減期などの当業者が測定し得る当該化合物の薬物動態学的特性に依存する。さらに、本明細書中で開示されている化合物に関する適切な投与計画（これは、そのような投与計画で投与される期間を包含する）は、治療しようとする疾患又は症状、治療しようとする疾患又は症状の重篤度、治療対象者の年齢及び健康状態、治療対象者の病歴、併用療法の種類、所望される治療効果、及び、当業者の知識と経験の範囲内にある同様の因子に依存する。さらに、当該投与計画に対する個々の対象者の応答を考慮して、又は、時間の経過とともに個々の対象者が変更を必要とする場合、適切な投与計画を調節することが必要であり得るということは当業者には理解される。典型的な１日投与量は、選択された特定の投与経路に応じてさまざまであり得る。体重が約７０ｋｇであるヒトに対する経口投与の場合の典型的な１日投与量は、約０．１ｍｇ〜約２ｇ、さらに特定的には、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、又は、一層さらに特定的には、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物である。

【0087】

本発明の一実施形態は、治療が必要な対象者に有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物を投与することを含む、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の活性が関連する疾患又は障害を潜在的に治療する方法を提供する。一実施形態では、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素が関連する該疾患又は障害は、細胞増殖性障害である。

【0088】

一実施形態では、本明細書中で開示されているのは、治療における式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物の使用である。該化合物は、対象者に有効量の該化合物を投与することを含む、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の活性を阻害することが必要な対象者（例えば、哺乳動物）においてＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の活性を阻害する方法において有用であり得る。

【0089】

一実施形態では、本明細書中で開示されているのは、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の活性に関連している疾患又は障害の潜在的な治療において使用するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。

【0090】

組成物
用語「組成物」は、本明細書中で使用される場合、指定された量の指定された化合物を含む投与形態、並びに、指定された量の指定された化合物の組合せから直接的に又は間接的に生じる任意の投与形態を包含することが意図されている。該用語は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種類以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む投与形態を包含することが意図されている。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物を１種類以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合させることによって作られた任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」は、本明細書中で開示されている化合物及び該組成物の別の成分と適合性を有する担体又は賦形剤を意味する。

【0091】

一実施形態では、本明細書中で開示されているのは、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種類以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物である。該組成物は、バルク形態（例えば、粉末又はシロップ）で調製して容器に入れることが可能であり、ここで、有効量の本発明化合物を抜き出し、次いで、対象者に与えることができる。あるいは、該組成物は、単位投与形態で調製して容器に入れることが可能であり、ここで、物理的に離散性の各単位は、有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物を含む。単位投与形態で調製された場合、本発明の組成物は、典型的には、約０．１ｍｇ〜２ｇ、又は、さらに特定的には、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、又は、一層さらに特定的には、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0092】

本明細書中で開示されている化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤（類）は、典型的には、所望される投与経路によって対象者に投与するのに適合させた投与形態に製剤化される。例えば、投与形態としては、（１）経口投与に適合させた投与形態（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、溶液剤、エマルション剤、サッシェ剤、及び、カシェ剤）；及び（２）非経口投与に適合させた投与形態（例えば、無菌溶液剤、無菌懸濁液剤、及び、再構成用の無菌粉末剤）を含む。適切な薬学的に許容される担体又は賦形剤は、選択された特定の投与形態に応じて変化する。さらに、適切な薬学的に許容される担体又は賦形剤は、当該組成物の中で特定の機能を提供するために選択することができる。例えば、特定の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、均一な投与形態の製造を促進する能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、安定な投与形態の製造を促進する能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、対象者に投与された後、直ぐに身体の１つの器官又は部分から身体の別の器官又は部分に本明細書中で開示されている化合物を運搬又は輸送することを促進する能力に関して選択することができる。特定の薬学的に許容される担体又は賦形剤は、患者のコンプライアンスを高める能力に関して選択することができる。

【0093】

適切な薬学的に許容される賦形剤としては、以下のタイプの賦形剤を含む：希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増量剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香料、風味マスキング剤（ｆｌａｖｏｒ ｍａｓｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、着色剤、固化防止剤、保湿剤（ｈｅｍｅｃｔａｎｔ）、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤、及び、緩衝剤。

【0094】

当業者は、本発明において使用するための適切な量の適切な薬学的に許容される担体及び賦形剤を選択するための当技術分野における知識及び技術を有している。さらに、薬学的に許容される担体及び賦形剤について記載し、適切な薬学的に許容される担体及び賦形剤の選択において有用であり得る、当業者が利用可能な多くのリソースが存在している。その例としては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、「Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ」（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、及び、「Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）を含む。

【0095】

本発明の組成物は、当業者に知られている技術及び方法を用いて調製される。当技術分野において一般的に使用される幾つかの方法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。

【0096】

一実施形態では、本発明は、有効量の本発明化合物及び希釈剤又は増量剤を含む固形経口投与形態（例えば、錠剤又はカプセル剤）を対象とする。適切な希釈剤及び増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及び、アルファ化デンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、及び、第二リン酸カルシウムを含む。該経口固形投与形態は、さらに、結合剤も含み得る。適切な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及び、アルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン並びにセルロース及びその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）を含む。経口固形投与形態は、さらに、崩壊剤も含み得る。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、アルギン酸及びナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む。経口固形投与形態は、さらに、滑沢剤を含み得る。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルクを含む。

【0097】

適切な場合は、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。該組成物は、さらにまた、例えば、粒子状材料をポリマー若しくはワックスなどの中でコーティングするか又はポリマー若しくはワックスなどの中に埋め込むことによって、放出を延長又は持続させるように調製することもできる。

【0098】

本明細書中で開示されている化合物は、さらにまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることができる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを含む。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御された放出を達成するうえで有用な種類の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポルイプシロンカプロラクトン（ｐｏｌｅｐｓｉｌｏｎ ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアンアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋ブロックコポリマー又は両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。

【0099】

一実施形態では、本発明は、液体経口投与形態を対象とする。経口用液体剤、例えば、溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤は、所定量が、あらかじめ定めた量の本明細書中で開示されている化合物を含有するように単位投与形態に調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物を適切に風味を付けた水溶液中に溶解させることによって調製することができ；エリキシル剤は、無毒性のアルコール性ビヒクルを使用して調製する。懸濁液剤は、本明細書中で開示されている化合物を無毒性のビヒクルの中に分散させることによって製剤することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、及び、ポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、香味添加剤、例えば、ペパーミントオイル若しくは別の天然甘味料、又は、サッカリン若しくは別の人工甘味料などもまた加えることができる。

【0100】

一実施形態では、本発明は、非経口投与のための組成物を対象とする。非経口投与に適合させた組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質（これは、当該製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする）を含有し得る水性及び非水性の無菌注射液；及び、懸濁化剤及び増粘剤を含有し得る水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。該組成物は、単一用量又は複数用量の容器、例えば、密閉されたアンプル及びバイアルの中に入れて提供することができ、そして、使用直前に無菌液体担体（例えば、注射用の水）を添加することのみが必要な凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））された状態で保存することができる。即時注射用の溶液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。

【0101】

組み合わせ
本明細書中で開示されている化合物は、１種類以上の別の活性薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような別の活性薬剤としては、限定されるものではないが、特定の疾患又は症状（例えば細胞増殖性障害）の予防、治療、抑制、寛解又はリスクの低減において用いられる別の抗癌剤などがある。一実施形態では、本明細書中で開示されている化合物を、本明細書中で開示されている化合物が有効である特定の疾患又は症状の予防、治療、抑制、寛解又はリスクの低減において使用するために１種類以上の別の抗癌剤と組み合わせる。そのような別の活性薬剤は、それに関して一般的に用いられる経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次に投与することができる。

【0102】

本明細書中で開示されている化合物を１種類以上の別の活性薬剤と同時に使用する場合、本明細書中で開示されている化合物に加えて該別の活性薬剤を含む組成物が意図される。従って、本発明の組成物には、本明細書中で開示されている化合物に加えて１種類以上の別の活性成分も含む組成物も包含される。本明細書中で開示されている化合物は、１種類以上の別の治療剤と、同時に、又は、前若しくは後に投与することができる。本明細書中で開示されている化合物は、同じ投与経路若しくは異なる投与経路によって別々に投与することができるか、又は、別の薬剤（類）と同じ医薬組成物に含ませて一緒に投与することができる。

【0103】

組み合わせ調製物として提供される製品としては、式（Ｉ）、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）で表される化合物及び１種類以上の別の活性薬剤を一緒に同じ医薬組成物の中に含む組成物、又は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）で表される化合物及び１種類以上の別の治療薬を別々の形態、例えばキットの形態で含む組成物を含む。

【0104】

本明細書中で開示されている化合物と第２の活性薬剤の重量比は、変化し得て、そして、その重量比は各薬剤の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量を使用する。かくして、例えば、本明細書中で開示されている化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本明細書中で開示されている化合物と該別の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００の範囲、例えば、約２００：１〜約１：２００の範囲である。本明細書中で開示されている化合物と別の活性薬剤の組み合わせも、一般に、上記で記載した範囲内にあるが、いずれの場合にも各活性薬剤の有効用量を使用すべきである。そのような組み合わせにおいては、本明細書中で開示されている化合物と別の活性薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。さらに、一方の成分の投与は、別の薬剤（類）の投与の前、同時又は順次であり得る。

【0105】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物及び少なくとも１種類の別の治療薬を含む、治療において、同時に、別々に又は順次に使用するための組み合わされた調製物としての組成物を提供する。一実施形態では、該治療は、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の活性が関連する疾患又は障害の治療である。

【0106】

一実施形態では、本発明は、２種類以上の別々の医薬組成物（ここで、該医薬組成物のうちの少なくとも１つは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物を含む）を含むキットを提供する。一実施形態では、該キットは、該複数の組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割されたボトル（ｄｉｖｉｄｅｄ ｂｏｔｔｌｅ）又は分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ ｐａｃｋｅｔ）を含む。そのようなキットの例は、錠剤及びカプセル剤などをパッケージするために典型的に使用されるブリスターパックである。

【0107】

本明細書中で開示されているキットは、異なる投与形態、例えば経口及び非経口投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は、別々の組成物を互いに対して投薬量を調整するために使用することができる。コンプライアンスの補助のため、キットの発明には典型的には投与指示書を含む。

【0108】

本明細書中には、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の活性が関連する疾患又は障害を治療するための式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物の使用が開示されており、ここで、当該医薬は、別の活性薬剤と一緒に投与するために調製される。本発明は、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素が関連する疾患又は障害を治療するための別の活性薬剤の使用も提供し、ここで、該医薬は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物と一緒に投与される。

【0109】

本発明は、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の活性が関連する疾患又は障害を治療するための式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物の使用も提供し、ここで、当該患者は、以前に（例えば２４時間以内に）、別の活性薬剤で治療されている。本発明は、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の活性が関連する疾患又は障害を治療するための別の治療剤の使用も提供し、ここで、当該患者は、以前に（例えば２４時間以内に）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物で治療されている。第２の薬剤は、本明細書中で開示されている化合物を投与してから、１週間後、数週間後、１ヶ月後又は、数ヶ月後に投与することができる。

【0110】

一実施形態では、別の活性薬剤は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、ｓｍｏｏｔｈｅｎ阻害薬、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗薬、レチノイド類、免疫調節薬（これは、限定されるものではないが、抗癌ワクチン、ＣＴＬＡ−４拮抗薬、ＬＡＧ−３拮抗薬及びＰＤ−１拮抗薬を包含する）からなる群から選択される。

【0111】

血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害薬の例としては、限定されるものではないが、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅによって、商品名「ＡＶＡＳＴＩＮ」で販売されている）、アキシチニブ（Ｎ−メチル−２−［［３−［（［ｐｏｕｎｄ］）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド；これは、「ＡＧ０１３７３６」としても知られており、そして、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ０１／００２３６９に記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート；「ＢＭＳ−５８２６６４」としても知られる）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド；ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０６８４７０に記載されている）、パシレオチド（「ＳＯ ２３０」としても知られており、そして、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０１０１９２に記載されている）、及び、ソラフェニブ（商品名「ＮＥＸＡＶＡＲ」で販売されている）を含む。

【0112】

トポイソメラーゼＩＩ阻害薬の例としては、限定されるものではないが、エトポシド（「ＶＰ−１６」及び「リン酸エトポシド」としても知られており、そして、商品名「ＴＯＰＯＳＡＲ」、「ＶＥＰＥＳＩＤ」及び「ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ」で販売されている）、及び、テニポシド（「ＶＭ−２６」としても知られており、そして、商品名「ＶＵＭＯＮ」で販売されている）を含む。

【0113】

アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、５−アザシチジン（商品名「ＶＩＤＡＺＡ」で販売されている）、デシタビン（「ＤＥＣＯＧＥＮ」の商品名で販売されている）、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋによって商品名「ＴＥＭＯＤＡＲ」及び「ＴＥＭＯＤＡＬ」で販売されている）、ダクチノマイシン（「アクチノマイシン−Ｄ」としても知られており、そして、商品名「ＣＯＳＭＥＧＥＮ」で販売されている）、メルファラン（「Ｌ−ＰＡＭ」、「Ｌ−サルコリシン」及び「フェニルアラニンマスタード」としても知られており、そして、商品名「ＡＬＫＥＲＡＮ」で販売されている）、アルトレタミン（「ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）」としても知られており、そして、商品名「ＨＥＸＡＬＥＮ」で販売されている）、カルムスチン（商品名「ＢＣＮＵ」で販売されている）、ベンダムスチン（商品名「ＴＲＥＡＮＤＡ」で販売されている）、ブスルファン（商品名「ＢＵＳＵＬＦＥＸ」及び「ＭＹＬＥＲＡＮ」で販売されている）、カルボプラチン（商品名「ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ」で販売されている）、ロムスチン（「ＣＣＮＵ」としても知られており、そして、商品名「ＣｅｅＮＵ」で販売されている）、シスプラチン（「ＣＤＤＰ」としても知られており、そして、商品名「ＰＬＡＴＩＮＯＬ」及び「ＰＬＡＴＩＮＯＬ−ＡＱ」で販売されている）、クロラムブシル（商品名「ＬＥＵＫＥＲＡＮ」で販売されている）、シクロホスファミド（商品名「ＣＹＴＯＸＡＮ」及び「ＮＥＯＳＡＲ」で販売されている）、ダカルバジン（「ＤＴＩＣ」、「ＤＩＣ」及び「イミダゾールカルボキサミド」としても知られており、そして、商品名「ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ」で販売されている）、アルトレタミン（「ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）」としても知られており、そして、商品名「ＨＥＸＡＬＥＮ」で販売されている）、イホスファミド（商品名「ＩＦＥＸ」で販売されている）、プロカルバジン（商品名「ＭＡＴＵＬＡＮＥ」で販売されている）、メクロレタミン（「ナイトロジェンマスタード」、「ムスチン」及び「メクロレタミン塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）」としても知られており、そして、商品名「ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ」で販売されている）、ストレプトゾシン（商品名「ＺＡＮＯＳＡＲ」で販売されている）、チオテパ（「チオホスホアミド」、「ＴＥＳＰＡ」及び「ＴＳＰＡ」としても知られており、そして、商品名「ＴＨＩＯＰＬＥＸ」で販売されている）を含む。

【0114】

抗腫瘍抗生物質の例としては、限定されるものではないが、ドキソルビシン（商品名「ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ」及び「ＲＵＢＥＸ」で販売されている）、ブレオマイシン（商品名「ＬＥＮＯＸＡＮＥ」で販売されている）、ダウノルビシン（「ダウオルビシン塩酸塩（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）」、「ダウノマイシン」及び「ルビドマイシン塩酸塩」としても知られており、そして、商品名「ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ」で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、商品名「ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ」で販売されている）、ミトキサントロン（「ＤＨＡＤ」としても知られており、そして、商品名「ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ」で販売されている）、エピルビシン（商品名「ＥＬＬＥＮＣＥ」で販売されている）、イダルビシン（商品名「ＩＤＡＭＹＣＩＮ」、「ＩＤＡＭＹＣＩＮ ＰＦＳ」で販売されている）、及び、マイトマイシンＣ（商品名「ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ」で販売されている）を含む。

【0115】

代謝拮抗薬の例としては、限定されるものではないが、クラリビン（ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロデオキシアデノシン、商品名「ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ」で販売されている）、５−フルオロウラシル（商品名「ＡＤＲＵＣＩＬ」で販売されている）、６−チオグアニン（商品名「ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ」で販売されている）、ペメトレキセド（商品名「ＡＬＩＭＴＡ」で販売されている）、シタラビン（「アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）」としても知られており、そして、商品名「ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ」で販売されている）、シタラビンリポソーム（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（「リポソームＡｒａ−Ｃ」としても知られており、そして、商品名「ＤＥＰＯＣＹＴ」で販売されている）、デシタビン（商品名「ＤＡＣＯＧＥＮ」で販売されている）、ヒドロキシ尿素（商品名「ＨＹＤＲＥＡ」、「ＤＲＯＸＩＡ」及び「ＭＹＬＯＣＥＬ」で販売されている）、フルダラビン（商品名「ＦＬＵＤＡＲＡ」で販売されている）、フロクスウリジン（商品名「ＦＵＤＲ」で販売されている）、クラドリビン（「２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）」としても知られており、そして、商品名「ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ」で販売されている）、メトトレキセート（「アメトプテリン」、「メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）」としても知られており、そして、商品名「ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ」及び「ＴＲＥＸＡＬＬ」で販売されている）、及び、ペントスタチン（商品名「ＮＩＰＥＮＴ」で販売されている）を含む。

【0116】

レチノイド類の例としては、限定されるものではないが、アリトレチノイン（商品名「ＰＡＮＲＥＴＩＮ」で販売されている）、トレチノイン（全トランス型レチノイン酸、「ＡＴＲＡ」としても知られており、そして、商品名「ＶＥＳＡＮＯＩＤ」で販売されている）、イソトレチノイン（１３−ｃ／ｓ−レチノイン酸、商品名「ＡＣＣＵＴＡＮＥ」、「ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ」、「ＣＬＡＲＡＶＩＳ」、「ＣＬＡＲＵＳ」、「ＤＥＣＵＴＡＮ」、「ＩＳＯＴＡＮＥ」、「ＩＺＯＴＥＣＨ」、「ＯＲＡＴＡＮＥ」、「ＩＳＯＴＲＥＴ」及び「ＳＯＴＲＥＴ」で販売されている）、及び、ベキサロテン（商品名「ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ」で販売されている）を含む。

【0117】

「ＰＤ−１拮抗薬」は、癌細胞上で発現したＰＤ−Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞又はＮＫＴ細胞）上で発現したＰＤ−１に結合することをブロックし、好ましくは、癌細胞上で発現したＰＤ−Ｌ２が免疫細胞で発現したＰＤ−１に結合することもブロックする、任意の化合物又は生物学的分子を意味する。ＰＤ−１及びそのリガンドに関する代替名又は同義語としては、以下のものなどがある：ＰＤ−１については、ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１については、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４及びＢ７−Ｈ；及び、ＰＤ−Ｌ２については、ＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３。ヒト個体を治療する本発明の治療方法、薬物及び使用のいずれにおいても、ＰＤ−１拮抗薬は、ヒトＰＤ−Ｌ１がヒトＰＤ−１に結合するのをブロックし、及び、好ましくは、ヒトＰＤ−Ｌ１とＰＤ−Ｌ２の両方がヒトＰＤ−１に結合するのをブロックする。ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９の中に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれ、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５の中に見出すことができる。

【0118】

本発明の治療方法、薬物及び使用のいずれにおいても有用なＰＤ−１拮抗薬としては、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくは、ヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合断片などがある。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であることができ、そして、ヒト定常領域を包含し得る。一部の実施形態では、該ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の定常領域からなる群から選択され、そして、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４の定常領域である。一部の実施形態では、該抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。ＰＤ−１拮抗薬の例としては、限定されるものではないが、ペムブロリズマブ（商品名「ＫＥＹＴＲＵＤＡ」で販売されている）、及び、ニボルマブ（商品名「ＯＰＤＩＶＯ」で販売されている）を含む。

【0119】

ヒトＰＤ−１に結合し、そして、本発明の治療方法、薬物及び使用において有用なｍＡｂの例は、ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９、ＵＳ８１６８７５７、ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、及び、ＵＳ２０１１／０２７１３５８に記載されている。

【0120】

ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、そして、本発明の治療方法、薬物及び使用において有用なｍＡｂの例は、ＷＯ２０１３／０１９９０６、Ｗ０２０１０／０７７６３４Ａ１、及び、ＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、薬物及び使用におけるＰＤ−１拮抗薬として有用な特異的抗−ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、並びに、ＷＯ２０１３／０１９９０６の、それぞれ、「ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４」及び「ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１」の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体がある。

【0121】

本発明の治療方法、薬物及び使用のいずれにおいても有用な別のＰＤ−１拮抗薬としては、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくは、ヒトＰＤ−１又はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、免疫接着物質（ｉｍｍｕｎｏａｄｈｅｓｉｎ）、例えば、免疫グロブリン分子のＦｃ領域のような定常領域と融合したＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ−１結合部分を含む融合タンパク質を含む。ＰＤ−１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、薬物及び使用においてＰＤ−１拮抗薬として有用な特異的融合タンパク質としては、ＡＭＰ−２２４（「Ｂ７−ＤＣＩｇ」としても知られている）を含み、これは、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、そして、ヒトＰＤ−１に結合する。

【0122】

別の細胞傷害剤の例としては、限定されるものではないが、三酸化ヒ素（商品名「ＴＲＩＳＥＮＯＸ」で販売されている）、アスパラギナーゼ（「Ｌ−アスパラギナーゼ」及び「Ｅｒｗｉｎｉａ Ｌ−アスパラギナーゼ」としても知られており、そして、商品名「ＥＬＳＰＡＲ」及び「ＫＩＤＲＯＬＡＳＥ」で販売されている）を含む。

【0123】

実施例
以下の実施例は、例証することのみを目的としており、決して限定的なものではない。使用されている略語は、当技術分野において慣習的なものであるか、又は、以下の通りである。

【表1】

【0124】

式（Ｉ）、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）で表される化合物は、以下の合成スキーム並びに例証的な中間体及び実施例に関する合成手順及び合成条件によって部分的に記載されているように、有機合成の技術分野において知られている方法で調製することができる。

【0125】

下記スキームにおいては、化学の一般的な原理に従って、必要な場合には感受性又は反応性の基のための保護基を使用することが十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法に準じて取り扱う（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明白な方法を用いて、当該化合物合成の都合のよい段階で除去する。

【0126】

本明細書中に記載されている化合物は、市販されている出発物質から製造することができ、又は、有機的な、無機的な及び／又は酵素的な既知調製方法を用いて合成することができる。

【0127】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを使用し、「Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ３００分光計」（３００ＭＨｚ）又は「Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００分光計」（４００ＭＨｚ）で得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、「Ｗｈａｔｍａｎ Ｎｏ．４５００−１０１」（Ｄｉａｍｏｎｄ Ｎｏ．ＭＫ６Ｆ シリカゲル ６０Å）プレートを用いて実施した。ＴＬＣプレートの可視化は、紫外線（２５４ｎｍ）を用いて実施した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用する「Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ−ＤＵＯ分光計」で得た。ＨＰＬＣ分析は、「Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ」の機器で実施した。不純物は、ＨＰＬＣによる％ＡＵＣとして表し、確認はしていない。

【0128】

実施例
実施例１： ８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン

【化15】

【0129】

実施例１の調製： Ｉ−２６（８０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＩ−５１（６０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液に、１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗化合物をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（１２ｇ、１００％ＥｔＯＡｃ）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例１が固体として得られた。

【0130】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）。

【0131】

実施例２： ８−（７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化16】

【0132】

化合物Ｉ−３（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と化合物Ｉ−５（６８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液に、１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムにロードし、Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、９：１）を用いて精製して、標題化合物が固体として得られた。

【0133】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）。

【0134】

実施例３： ８−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化17】

【0135】

Ｉ−７２の調製： Ｉ−７１（２０．０ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（２００ｍＬ）中の攪拌溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１．０ｍＬ）を室温で装入した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（８０ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−７２が液体として得られた。

【0136】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0137】

Ｉ−７３の調製： Ｉ−７２（２０．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（８０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＢＨ_４（１４．３５ｇ、３８８ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて少量ずつ装入した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）の間で分配させた。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−７３が固体として得られた。

【0138】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ １７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0139】

Ｉ−７４の調製： Ｉ−７３（１８．５ｇ、１０３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（２８ｍＬ、２０７．８ｍｍｏｌ）を装入し、次いで、ＭｓＣｌ（１２ｍＬ、１５５．８ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−７４［２０．０ｇ（粗物）］が固体として得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。

【0140】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0141】

Ｉ−７５の調製： Ｉ−７４（２０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ_３（１５．２ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。その反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−７５が液体として得られた。

【0142】

Ｉ−７６の調製： Ｉ−７５（１１．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）と水（９．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＰＰｈ_３（１７．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて少量ずつ装入した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、ＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）で酸性化し、減圧下で濃縮して、Ｉ−７６のＨＣｌ塩が固体として得られた。

【0143】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ １７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0144】

Ｉ−７７の調製： Ｉ−７６（６．００ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＨＣＯ_２Ｈ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ａｃ_２Ｏ（２０ｍＬ）を室温で装入した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×３０ｍＬ）と共蒸発させて、Ｉ−７７が固体として得られた。

【0145】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２０５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0146】

Ｉ−７８の調製： Ｉ−７７（１．２０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（１．２ｍＬ）を０℃で装入した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（６Ｎ、２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−７８が固体として得られた。

【0147】

実施例３の調製： Ｉ−７８（６０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＩ−５１（５４８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液に、１５０℃で２時間マイクロ波を照射した。反応混合物を冷水（３．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８．０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、９：１）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例３が固体として得られた。

【0148】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0149】

実施例４： ８−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化18】

【0150】

Ｉ−５６の調製： Ｉ−５５（５．００ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）のＨＣＯ_２Ｈ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ａｃ_２Ｏ（５０ｍＬ）を室温で装入した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×１００ｍＬ）と共蒸発させて、Ｉ−５６が固体として得られた。

【0151】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0152】

Ｉ−５７の調製： Ｉ−５６（５．００ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（２．５ｍＬ）を室温で装入した。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（６Ｎ、１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−５７が固体として得られた。

【0153】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0154】

Ｉ−６２の調製： Ｉ−５７（１．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｉ−６１（７００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（８６４ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物をアルゴンで２０分間パージした。その反応混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＪｏｈｎＰｈｏｓ（４０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１６時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣が得られた。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４：１）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−６２が固体として得られた。

【0155】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0156】

Ｉ−６３の調製： Ｉ−６２（１８０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、５．０ｍＬ）を室温で装入した。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、水性ＮａＯＨ（６Ｎ、１０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｉ−６３が固体として得られた。

【0157】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0158】

実施例４の調製： Ｉ−６３（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液に、ＮａＣＮ（７５．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（７５４ｍｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を、密閉された管の中で、９０℃で２４時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗化合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）と一緒に撹拌し、濾過して、実施例４が固体として得られた。

【0159】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0160】

実施例５： ６，６−ジメチル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化19】

【0161】

実施例５の調製： Ｉ−２６（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｉ−５２（１６６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液に、１５０℃で１．５時間マイクロ波を照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗物質が得られた。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、実施例５が固体として得られた。

【0162】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．７４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）。

【0163】

実施例６： ３−メチル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化20】

【0164】

Ｉ−２１の調製： Ｉ−２０（５．００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、２５℃で減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をＡｃ_２Ｏ（５０ｍＬ）に添加し、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、濃縮して残渣が得られた。

【0165】

その残渣をＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（６Ｎ、５０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−２１がガム状物として得られた。

【0166】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0167】

Ｉ−２２の調製： Ｉ−２１（１．３０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＰＢｒ_３（１．４０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて装入した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）を用いて８に調節した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−２２がガム状物として得られた。

【0168】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0169】

Ｉ−２３の調製： Ｉ−２２（１．２５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ_３（２．９０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、その後、水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−２３がガム状物として得られた。

【0170】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0171】

Ｉ−２４の調製： Ｉ−２３（１．０５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ粉末（３．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を装入し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ（２．４７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−２４が固体として得られた。

【0172】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0173】

Ｉ−２５の調製： Ｉ−２４（９００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＨＣＯ_２Ｈ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ａｃ_２Ｏ（５．０ｍＬ）を室温で装入した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、トルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸発させて、Ｉ−２５が固体として得られた。

【0174】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0175】

Ｉ−２６の調製： Ｉ−２５（１．００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．５ｍＬ）を室温で装入した。反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−２６が固体として得られた。

【0176】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0177】

Ｉ−３５の調製： Ｉ−３４（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でヨウ化メチル（０．２９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７６５ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。その反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）と一緒に撹拌し、濾過して、Ｉ−３５が固体として得られた。

【0178】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0179】

Ｉ−３６の調製： Ｉ−３５（１７０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５．０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−３６が固体として得られた。

【0180】

実施例６の調製： Ｉ−３６（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｉ−２６（８２．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液に、１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。得られた粗化合物をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（４ｇ、１００％ ＥｔＯＡｃ）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例６が固体として得られた。

【0181】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0182】

実施例７： ３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化21】

【0183】

Ｉ−３８の調製： Ｉ−３４（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｉ−３７（０．２９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７６５ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を０℃で装入した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗残渣をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）と一緒に撹拌し、濾過して、Ｉ−３８が固体として得られた。

【0184】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

Ｉ−３９の調製： Ｉ−３８（１７０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５．０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−３９が固体として得られた。

【0186】

実施例７の調製： Ｉ−２６（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｉ−３９（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液に、１５０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）と一緒に撹拌し、濾過して、実施例７が固体として得られた。

【0187】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．１１（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．１６（ｍ，２Ｈ）。

【0188】

実施例８： ８−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化22】

【0189】

実施例８の調製： Ｉ−７８（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｉ−４９（２３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．８ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、冷水（３．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７：３）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、実施例８が固体として得られた。

【0190】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３４６．１［Ｍ−Ｈ］⁻；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。

【0191】

実施例９： ３−フェニル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化23】

【0192】

Ｉ−４１の調製： Ｉ−３４（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液に、Ｉ−４０（４８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７６５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（９３．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、ブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（１２ｇ、１００％ ＥｔＯＡｃ）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−４１が固体として得られた。

【0193】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0194】

Ｉ−４２の調製： Ｉ−４１（１７０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５．０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−４２が固体として得られた。

【0195】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0196】

実施例９の調製： Ｉ−２６（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｉ−４２（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その反応混合物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。得られた残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（４ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例９が固体として得られた。

【0197】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）。

【0198】

実施例１０： ３，６，６−トリメチル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化24】

【0199】

Ｉ−４４の調製： Ｉ−４３（７．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＣＮ（３．００ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（５９．１ｇ、６１６ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を密閉された管中で８０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で蒸発させて、Ｉ−４４が固体として得られた。

【0200】

Ｉ−４５の調製： Ｉ−４４（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（１４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチルトシラート（１．３７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２３０ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、蒸発させて、Ｉ−４５が固体として得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。

【0201】

Ｉ−４６の調製： Ｉ−４５（３５０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−４６が固体として得られた。

【0202】

実施例１０の調製： Ｉ−２６（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｉ−４６（１７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３４８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液を１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。得られた残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例１０が固体として得られた。

【0203】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。

【0204】

実施例１１： ８−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化25】

【0205】

Ｉ−８４の調製： Ｉ−８３（１５．０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）のＨＣＯ_２Ｈ（３７０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ａｃ_２Ｏ（７５０ｍＬ）を室温で装入した。反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×１００ｍＬ）と共蒸発させて、Ｉ−８４が固体として得られた。

【0206】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0207】

Ｉ−８５の調製： Ｉ−８４（１３．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（６．０ｍＬ）を室温で装入した。反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−８５が固体として得られた。

【0208】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２３０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0209】

Ｉ−８８の調製： Ｉ−８５（８００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｉ−６８（５９０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及び粉末状ｔ−ＢｕＯＮａ（６６２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物をアルゴンで２０分間パージした。混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３１５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２１４ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間還流しながら１００℃とした。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−８８が固体として得られた。

【0210】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３２２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0211】

Ｉ−８９の調製： Ｉ−８８（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、３．０ｍＬ）を室温で装入した。反応混合物を３時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−８９が固体として得られた。

【0212】

実施例１１の調製： Ｉ−８９（３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）と水（４．０ｍＬ）中の溶液を密閉された管の中に入れ、ＮａＣＮ（１３４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２．１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、実施例１１が固体として得られた。

【0213】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ）。

【0214】

実施例１２： ６，６−ジメチル−８−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化26】

【0215】

Ｉ−６５の調製： Ｉ−４３（５．００ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）を０℃で１５分間かけて装入した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＭＴＢＥ（３×２００ｍＬ）と共蒸留して過剰なＨＣｌを除去し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−６５がＨＣｌ塩として得られた。

【0216】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ １２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0217】

Ｉ−６６の調製： Ｉ−６５（４．２０ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ベンジル（６．７０ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）を装入し、その後、トリエチルアミン（５．００ｇ、４９ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間かけて装入した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮して、Ｉ−６６が液体として得られた。

【0218】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ２６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0219】

Ｉ−６７の調製： Ｉ−６６（７．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中の攪拌溶液に、エチレングリコール（１．９８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を装入し、その後、ｐ−ＴＳＡ（２８．０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で装入し、混合物を１６時間還流しながら１３０℃とした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣が得られた。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−６７が液体として得られた。

【0220】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ １７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

Ｉ−６８の調製： Ｉ−６７（６．００ｇ、３０５ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノール（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、アルゴン下、室温でＰｄ（ＯＨ）_２（６００ｍｇ、１０重量％）を装入した。バルーンを用いて水素雰囲気を導入し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、Ｉ−６８が油状物として得られた。

【0222】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ １７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0223】

Ｉ−６９の調製： Ｉ−５７（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｉ−６８（２６１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及び粉末状ｔ−ＢｕＯＮａ（８７２ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物をアルゴンで２０分間パージした。その反応混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間還流しながら１１０℃とした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−６９が固体として得られた。

【0224】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0225】

Ｉ−７０の調製： Ｉ−６９（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ、３．０ｍＬ）を室温で装入した。反応混合物を３時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−７０が固体として得られた。

【0226】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0227】

実施例１２の調製： Ｉ−７０（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（２：１、１２ｍＬ）の混合物中の溶液に、炭酸アンモニウム（５００ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を装入し、その後、ＮａＣＮ（３１．０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を、密閉された管中で１００℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の残渣が得られた。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９．７：０．３）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例１２が固体として得られた。

【0228】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）。

【0229】

実施例１３： ８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化27】

【0230】

実施例１３の調製： Ｉ−２６（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｉ−５３（１３９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の溶液に、１５０℃で１．５時間マイクロ波を照射した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、９８：２）を使用する分取ＴＬＣでさらに精製して、実施例１３が固体として得られた。

【0231】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0232】

実施例１４： ６，６−ジメチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化28】

【0233】

Ｉ−４４の調製： Ｉ−４３（７．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＣＮ（３．００ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（５９．１、６１６ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を、密閉した管中で８０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−４４が固体として得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。

【0234】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0235】

Ｉ−４７の調製： Ｉ−４４（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｉ−３７（６６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で装入した。反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。その反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）と一緒に撹拌し、濾過して、Ｉ−４７が固体として得られた。

【0236】

Ｉ−４８の調製： Ｉ−４７（１．２０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−４８が固体として得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。

【0237】

実施例１４の調製： Ｉ−２６（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｉ−４８（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１４（１２．０ｍｇ、４％）が固体として得られた。

【0238】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．１０（ｍ，７Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）。

【0239】

実施例１５： ６，６−ジメチル−３−フェニル−８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化29】

【0240】

Ｉ−４９の調製： Ｉ−４４（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１５ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ−４９が固体として得られた。

【0241】

Ｉ−５０の調製： Ｉ−２６（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｉ−４９（１６６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮して、Ｉ−５０が固体として得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階に使用した。

【0242】

実施例１５の調製： Ｉ−５０（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液に、Ｉ−４０（６９．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１１５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で装入した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。その反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗化合物を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例１５が固体として得られた。

【0243】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。

【0244】

実施例１６： ８−（７−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−６，６−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化30】

【0245】

実施例１６の調製： 化合物Ｉ−３（３００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ−６（８５．０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９４．０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．０ｍＬ）中の溶液に、１２０℃で２時間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム（１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）を使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が固体として得られた。

【0246】

ＭＳ（ＭＭ）ｍ／ｚ ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）。

【0247】

実施例１〜実施例１６の化合物の化学構造、化学名及び分子量について、下記表において要約する。

【表2】

【0248】

実施例１７： ８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン

【化31】

【0249】

バイアル中に、５−クロロ−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−２６）（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（「Ｅｎａｍｉｎｅ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ」から市販されている）（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３００ｕＬ）及びＥｔ_３Ｎ（１００ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５０℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（水中の１５％−７０％ＡＣＮ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ含有）で精製して、８−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１７）が得られた。

【0250】

［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ） Ｃ_１６Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２に関する計算値。

【0251】

実施例１８： この化合物は、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩の代わりに２−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（「Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ．」から市販されている）を使用したことを除いて、実施例１７と同様にして合成した。

【0252】

実施例１９： この化合物は、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩の代わりに２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（「Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ．」から市販されている）を使用したことを除いて、実施例１７と同様にして合成した。

【0253】

実施例２０： １−（９−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エタン−１−オン

【化32】

【0254】

３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（「Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ．」から市販されている）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（２００ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、その後、塩化アセチル（３１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の溶液として滴下して加えた。得られた混合物を室温とし、１８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、９−アセチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５１）が得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。次いで、９−アセチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５１）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、１−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エタン−１−オン塩酸塩（Ｉ−５２）が得られ、これは、それ以上精製することなく使用した。次いで、１−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エタン−１−オン塩酸塩（Ｉ−５２）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させ、その後、５−クロロ−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（Ｉ−２６）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（８００ｕＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、逆相質量誘発（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）ＨＰＬＣ（水中の１０％−１００％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ含有）で直接精製して、１−（９−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エタン−１−オン（実施例２０）が得られた。

【0255】

ＭＳ（ＥＩ） Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_４Ｏに対する計算値 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８１；
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，４Ｈ）。

【0256】

実施例１７〜実施例２０の化合物の化学構造、化学名及び分子量について、下記表において要約する。

【表3】

【0257】

生物学的アッセイ
本明細書中で開示されている代表的な化合物を調製し、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯの阻害薬としてのそれらの効果を確認するために試験した。２種類の異なるアッセイを使用した。（１）２種類の異なるタイプの癌細胞におけるキヌレニン産生に対する被験化合物の効果を確認するための、細胞に基づくアッセイ。このアッセイでは、ＴＤＯ又はＩＤＯのいずれかを発現し且つそれ自体が細胞に基づく状況においてこれら２種類の酵素に対する化合物の活性を試験する手段として使用される癌細胞を使用した。（２）組換え的に産生され且つ精製されたＴＤＯ酵素及びＩＤＯ酵素を酵素ホルムアミダーゼと組み合わせて使用する、ＴＤＯ及びＩＤＯの生化学的結合アッセイ。この結合された酵素系は、ＴＤＯ又はＩＤＯの活性によって産生されたＮ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに変換させ、そのキヌレニンを、次いで、Ｅｒｈｌｉｃｈ試薬を加えた後の蛍光によって定量した。これらに関するプロトコルについて、以下で説明する。

【0258】

ＴＤＯ及び／又はＩＤＯによって産生されるキヌレニンを検出するための、Ａ１７２細胞及びＳＫＯＶ３細胞に基づくアッセイ
Ａ１７２（ヒト膠芽細胞腫）細胞及びＳＫＯＶ３（ヒト卵巣腺癌）細胞を、９６ウェルプレートの中の１０％ ＦＣＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び５００μＭ Ｌ−トリプトファンを補足したフェノールレッド非含有ＲＰＭＩに、それぞれ、ウェル当たり３０，０００細胞又は４０，０００細胞で播種した。ＩＤＯの発現は、ＳＫＯＶ３細胞の中で、５００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γを添加することによって誘発させた。細胞を、被験化合物を添加して又は添加しないで３７℃でインキュベートした。４８時間経過した後、遠心分離によって細胞を除去し、その上清にＥｒｈｌｉｃｈ試薬を添加した。そのＥｒｈｌｉｃｈ試薬を５分間インキュベートした後、４９０ｎＭでの吸光度を読み取った。

【0259】

ＴＤＯ及びＩＤＯの生化学的結合アッセイ
組換えヒトＩＤＯ又は組換えヒトＴＤＯを、５０ｍＭ ＫＰＯ_４（ｐＨ７．０）、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｔｒｉｔｏｎ^ＴＭ Ｘ１００、２０ｍＭ アスコルビン酸塩、１０μＭ メチレンブルー、５００Ｕ／ｍＬ カタラーゼ、５０μｇ／ｍＬ ＫｙｎＢ（キヌレニンホルムアミダーゼ）中でインキュベートした。ＴＤＯアッセイは、３３０μＭ Ｌ−トリプトファンの存在下で実施し、ＩＤＯアッセイでは、４５μＭ Ｌ−トリプトファンを添加した。室温で１７分間インキュベートした後、Ｅｒｈｌｉｃｈ試薬を添加して反応を停止させ、そして、室温で５分間インキュベートした後、蛍光を読み取った。

【0260】

さまざまな被験化合物に関するｐＩＣ５０値が、下記表に示されている。

【表4】

【0261】

上記アッセイに加えて、以下のＩＤＯ１酵素アッセイ及びＩＤＯ１細胞アッセイを用いて、特定の代表的な化合物の活性を確認した。

【0262】

ＩＤＯ１酵素アッセイ
被験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から出発して、ＤＭＳＯの中で１０段階の３倍希釈で連続的に希釈した。次いで、化合物の希釈物又はＤＭＳＯ単独を、Ｅｃｈｏ５５５アコースティック液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、希釈プレートからＧｒｅｉｎｅｒブラック３８４ウェルアッセイプレート（カタログ＃７８１０８６）に分配した。

【0263】

５００μＭ δ−アミノレブリン酸が補足されているＺＹＰ５０５２自己誘導培地を用いて、ＨＩＳタグＩＤＯ１タンパク質を、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）の中、１６℃で４８時間組換え的に発現させた。ＩＤＯ１タンパク質を、Ｎｉ^２＋−アフィニティー樹脂及びサイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。次いで、精製されたタンパク質をアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．０、１％ グリセロール、２０μＭ メチレンブルー、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、２０ｍＭ アスコルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬ カタラーゼ）で希釈して、ＩＤＯ１の最終濃度４０ｎＭを得た。ＩＤＯ１溶液（３０μＭ）又はバッファー単独（３０μＭ）を、ＢｉｏＲＡＰＴＲ液体ディスペンサー（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、アッセイプレートのウェルに分配した。化合物とＩＤＯ１酵素を含むアッセイプレートを室温で３０分間インキュベートした。その後、１０μＬの４００μＭ トリプトファン（アッセイバッファー中）を、ＢｉｏＲＡＰＴＲ液体ディスペンサーを用いて、アッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートを室温で６０分間インキュベートし、そして、１０μＬの０．５Ｍ イソニペコチン酸メチル（ジメチルスルホキシド中）を添加することによって反応をクエンチした。プレートを密閉し、３７℃で４時間、又は、５０℃で２時間、インキュベートした。該プレートを冷却し、次いで、１０００×ｇで１分間遠心分離する。生じた蛍光を、４００／２５ｎｍ励起フィルターと５１０／２０ｎｍエミッションフィルターが付いているＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。

【0264】

ＩＤＯ１を受け取っていないウェルにおいて観察されたバックグランドに対して各ウェルの蛍光の強度を補正し、ＩＤＯ１酵素を受け取ったウェル及びＤＭＳＯのみを受け取ったウェルで観察された強度のフラクションとして表した。作用強度は、線形最小二乗法を４パラメータロジスティックＩＣ_５０方程式にフィットさせて計算した。

【0265】

ＩＤＯ１ ＨＥＫ２９３ 細胞アッセイ
被験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から出発して、ＤＭＳＯの中で１０段階の３倍希釈で連続的に希釈した。次いで、化合物の希釈物又はＤＭＳＯ単独を、Ｅｃｈｏ５５０アコースティック液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、希釈プレートからＧｒｅｉｎｅｒブラック３８４ウェルアッセイプレート（カタログ＃７８１０８６）に分配した。

【0266】

ＨＥＫ２９３細胞プレートを、完全ＨＥＫ２９３培地（８９％ ＤＭＥＭ、１０％ ＦＢＳ、１％ ペニシリン／ストレプトマイシ）の中に、５×１０^５細胞／ｍＬとなるように再懸濁させた。懸濁した細胞（２ｍＬ）を、６−ウェルＣｏｒｎｉｎｇプレート（カタログ＃３５１６）の各ウェルの中に分配した。細胞を付着させ、そして、５％ＣＯ_２の恒温器の中で３７℃で２０時間インキュベートした。１５０ｕＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地の中のＦｌａｇ−ＩＤＯ１ベクター（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ Ｔｒｕｅ ＯＲＦ Ｇｏｌｄ、２ｕｇ）をＣｏｒｎｉｎｇ２４ウェルプレート（Ｃａｔ＃３５２７）の各ウェルに添加し、室温で５分間インキュベートした。該２４ウェルプレートの各ウェルに１５０μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｇｉｂｃｏ）を添加し、そのプレートを室温で２０−３０分間インキュベートした。６ウェルプレートの中の細胞が付着している各ウェルに、２４ウェルプレートからの２５０μＬの該トランスフェクションミックスを丁寧に加え、５％ＣＯ_２の恒温器の中で、３７℃で２４−３０時間、ＩＤＯ１タンパク質を発現させた。

【0267】

細胞から培地を除去し、次いで、その細胞を２ｍＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）で洗浄した。ＤＰＢＳを除去した後、０．５ｍＬのＴｒｙｐＬＥ（Ｇｉｂｃｏ）を添加し、ウェルの表面から細胞が持ち上がるまで５分間インキュベートした。各ウェルに完全ＨＥＫ２９３培地（４ｍＬ）を添加し、細胞を集めて、コニカルチューブの中にプールした。細胞を、２００×ｇで５分間、ペレット化し、同体積の完全ＤＭＥＭ培地に再懸濁させた。細胞を、完全ＨＥＫ２９３培地の中で希釈して、１ｍＬ当たり４×１０^５細胞とした。Ｌ−トリプトファンを添加して、最終濃度２００μＭとした。希釈されたトランスフェクト細胞（５０μＬ）又は非トランスフェクト細胞（５０μＬ）を、予め希釈された化合物を含むＧｒｅｉｎｅｒブラック３８４ウェルアッセイプレート（カタログ＃７８１０８６）のウェルに分配した。そのプレートを短時間混合し、そして、２００×ｇでの遠心分離に１０秒間付してプレートの底に細胞を集めた。プレートに覆いを付け、５％ＣＯ_２の恒温器の中３７℃で２０−２４時間インキュベートした。その後、各ウェルに１０μＬの０．５Ｍ イソニペコチン酸メチル（ジメチルスルホキシド中）を添加し、混合し、密閉し、そして、５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。プレートを、５％ＣＯ_２の恒温器の中で、３７℃で一晩インキュベートして、蛍光を生じさせた。そのプレートを冷却し、次いで、１０００×ｇで１分間遠心分離した。生じた蛍光を、４００／２５ｎｍ励起フィルターと５１０／２０ｎｍエミッションフィルターが付いているＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。

【0268】

非トランスフェクト細胞を含むウェルにおいて観察されるバックグランドに対して各ウェルの蛍光の強度を補正し、ＩＤＯ１トランスフェクト細胞のウェル及びＤＭＳＯのみのウェルで観察された強度のフラクションとして表した。作用強度は、線形最小二乗法を４パラメータロジスティックＩＣ_５０方程式にフィットさせて計算した。

【0269】

さまざまな被験化合物に関するｐＩＣ５０値が、下記表に示されている。

【表5】

【0270】

上記活性データから分かるように、本明細書中で開示されている化合物は、ＩＤＯ酵素及び／又はＴＤＯ酵素の阻害薬である。

【0271】

本発明の特定の実施形態を参照して本発明について記述し例証したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコルについてさまざまな適合、変更、修正、置換、削除又は付加を成し得るということを当業者は理解するであろう。