特許 6949903 光学活性ビスホスフィノメタン及びその製造方法、並びに遷移金属錯体及び不斉触媒

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6949903

(24)【登録日】2021年9月27日

(45)【発行日】2021年10月13日

(54)【発明の名称】光学活性ビスホスフィノメタン及びその製造方法、並びに遷移金属錯体及び不斉触媒

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/50 20060101AFI20210930BHJP

   C07C 233/47 20060101ALI20210930BHJP

   C07C 233/05 20060101ALI20210930BHJP

   C07C 231/12 20060101ALI20210930BHJP

   C07C 67/303 20060101ALI20210930BHJP

   C07C 69/734 20060101ALI20210930BHJP

   C07C 69/34 20060101ALI20210930BHJP

   B01J 31/24 20060101ALI20210930BHJP

   C07F 15/00 20060101ALN20210930BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20210930BHJP

【ＦＩ】

   C07F9/50

   C07C233/47

   C07C233/05

   C07C231/12

   C07C67/303

   C07C69/734 Z

   C07C69/34

   B01J31/24 Z

   !C07F15/00 B

   !C07B61/00 300

【請求項の数】6

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2019-116410(P2019-116410)

(22)【出願日】2019年6月24日

(65)【公開番号】特開2021-1149(P2021-1149A)

(43)【公開日】2021年1月7日

【審査請求日】2021年7月6日

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000230593

【氏名又は名称】日本化学工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110002170

【氏名又は名称】特許業務法人翔和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】今本 恒雄

(72)【発明者】

【氏名】田村 健

(72)【発明者】

【氏名】佐野 夏博

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００８−１８９６１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００８−１８９６３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−２０９００８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ ９／５０

Ｃ０７Ｃ ２３３／４７

Ｃ０７Ｃ ２３３／０５

Ｃ０７Ｃ ２３１／１２

Ｃ０７Ｃ ６７／３０３

Ｃ０７Ｃ ６９／７３４

Ｃ０７Ｃ ６９／３４

Ｂ０１Ｊ ３１／２４

Ｃ０７Ｆ １５／００

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２５℃における性状が固体であり、下記一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタン。

【化1】

（式中、Ｒ^１はアダマンチル基、Ｒ^２は炭素数３以上の分岐アルキル基を示す。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）

【請求項2】

一般式（１）の式中のＲ^２がｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項１に記載の光学活性ビスホスフィノメタン。

【請求項3】

下記一般式（２）で表されるホスフィンボランをリチオ化したリチオ化ホスフィンボランの調製と、

【化2】

（式中、Ｒ^１はアダマンチル基を示す。）
下記一般式（３）で表される光学活性ヒドロキシメチルホスフィンボランの水酸基を、脱離可能な官能基に変換した、下記一般式（４）で表される光学活性ホスフィンボラン誘導体の調製を行う第１工程、

【化3】

（式中、Ｒ^２は炭素数３以上の分岐アルキル基を示す。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）

【化4】

（式中、Ｒ^２は炭素数３以上の分岐アルキル基、Ａは水酸基の活性化官能基を示す。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）
前記リチオ化ホスフィンボランと前記一般式（４）で表される光学活性ホスフィンボラン誘導体とを反応させ、光学活性ビスホスフィノメタンボランを得る第２工程、
及び、前記光学活性ビスホスフィノメタンボランの脱ボラン化反応を行う第３工程を含む、請求項１記載の光学活性ビスホスフィノメタンの製造方法。

【請求項4】

請求項１又は２に記載の光学活性ビスホスフィノメタンを配位子とする遷移金属錯体。

【請求項5】

請求項４に記載の遷移金属錯体からなる不斉触媒。

【請求項6】

請求項５に記載の不斉触媒を用いて不斉反応を行う工程を含む、有機化合物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なビスホスフィノメタン誘導体及びその製造方法、並びに遷移金属錯体、不斉触媒及びそれを用いた有機化合物の製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

リン原子上に不斉中心を有する光学活性なホスフィン配位子は、遷移金属錯体を用いる触媒的不斉合成反応において重要な役割を果たしている。リン原子上に不斉中心を有する光学活性なホスフィン配位子としては、特許文献１に、１，２−ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体が提案されている。

【0003】

特許文献２には、光学活性な２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体が提案されている。このピラジン誘導体は、ピラジン骨格に由来して電子求引性が極めて高いため、一般に低収率となりやすい複素環へのリン原子の導入反応を、非常に効率的におこなう事ができる。またこのピラジン誘導体のリン原子は、電子密度が低いという特徴を有するため、このピラジン誘導体を配位子とした金属錯体は、その特徴が活かされる反応の触媒として用いるのが効果的である。

【0004】

また、特許文献３及び特許文献４には、光学活性なビスホスフィノメタンが提案されている。この光学活性なビスホスフィノメタンを配位子とする遷移金属錯体は、優れた不斉触媒能を有するが、液体乃至油状物として得られるため取扱いが難しく、また、このホスフィン配位子は空気中で容易に酸化されてしまうため、その取り扱いに注意を払う必要があった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開２０００−３１９２８８号公報

【特許文献2】特開２００７−５６００７号公報

【特許文献3】特開２０００−１３６１９３号公報

【特許文献4】ＷＯ２００５／０８７３７０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、不斉触媒の配位子として有用であり、空気中での耐酸化性に優れ、取扱いも容易な、新規な光学活性ビスホスフィンメタンを提供することにある。また、優れた不斉触媒能を有する光学活性ビスホスフィンメタンを配位子として用いた遷移金属錯体を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、光学活性ビスホスフィノメタンについて研究を進める中で、空気中で容易に酸化を受けず、室温（２５℃）で性状が固体であるため取扱いが容易で、不斉触媒の配位子として有用な新規な光学活性ビスホスフィノメタンを見出し、本発明を完成するに到った。

【0008】

第１の発明は、下記一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンである。

【0009】

【化1】

（式中、Ｒ^１はアダマンチル基、Ｒ^２は炭素数３以上の分岐アルキル基を示す。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）

【0010】

第２の発明は、下記一般式（２）で表されるホスフィンボランをリチオ化したリチオ化ホスフィンボランの調製と、

【化2】

（式中、Ｒ^１は、アダマンチル基を示す。）
下記一般式（３）で表される光学活性ヒドロキシメチルホスフィンボランの水酸基を、脱離可能な官能基に変換した、下記一般式（４）で表される光学活性ホスフィンボラン誘導体の調製を行う第１工程、

【化3】

（式中、Ｒ^２は炭素数３以上の分岐アルキル基を示す。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）

【化4】

（式中、Ｒ^２は炭素数３以上の分岐アルキル基、Ａは水酸基の活性化官能基を示す。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）
前記リチオ化ホスフィンボランと前記一般式（４）で表される光学活性ホスフィンボラン誘導体とを反応させ、光学活性ビスホスフィノメタンボランを得る第２工程、
及び、前記光学活性ビスホスフィノメタンボランの脱ボラン化反応を行う第３工程を含む、前記第１の発明の光学活性ビスホスフィノメタンの製造方法である。

【0011】

第３の発明は、前記第１の発明の光学活性ビスホスフィノメタンを配位子とする遷移金属錯体である。

【0012】

第４の発明は、前記第３の発明の遷移金属錯体からなる不斉触媒である。

【発明の効果】

【0013】

本発明によれば、不斉触媒の配位子として有用であり、空気中での耐酸化性に優れ、取扱いも容易な、新規な光学活性ビスホスフィノメタンを提供することができる。また、本発明の光学活性ビスホスフィノメタンを配位子として用いた遷移金属錯体を、不斉触媒として用いると、例えば、不斉水素化反応において高いエナンチオ選択性及び高い反応活性を示し、高い光学純度且つ高収率で目的物を得ることができる。

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下、本発明を好ましい実施形態に基づいて説明する。
前記一般式（１）で表される本発明の光学活性ビスホスフィノメタンにおいて、Ｒ^１はアダマンチル基である。
Ｒ^１がアダマンチル基であることで、前記光学活性ビスホスフィノメタンは、室温で固体の性状となり、これを配位子として用いた遷移金属錯体を不斉触媒として用いた場合に高いエナンチオ選択性を示す。

【0015】

前記一般式（１）のＲ^２は炭素数３以上の分岐アルキル基を示す。炭素数３以上の分岐アルキル基としては、例えば、ｉｓｏ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基（「ｔｅｒｔ−オクチル基」と呼ばれることもある）等の炭素数３〜８の分岐アルキル基が挙げられる。本発明においては、Ｒ^２がｔｅｒｔ−ブチル基であることが好ましい。
Ｒ^２が炭素数３以上の分岐アルキル基であることで、前記光学活性ビスホスフィノメタンを配位子として用いた遷移金属錯体は、不斉触媒として用いた場合に高い反応活性を示す。

【0016】

従来の光学活性ビスホスフィノメタンは、室温で液体乃至油状物の性状であるが、本発明の光学活性ビスホスフィノメタンは、室温で固体の性状であることも特徴の一つである。このため、発明の光学活性ビスホスフィノメタンは、取扱いが容易である。さらに、発明の光学活性ビスホスフィノメタンは、空気中での耐酸化性に優れていることも特徴の一つである。なお、室温で固体の性状であるとは、２５℃における性状が固体であることを意味する。

【0017】

以下では、本発明に係る前記一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンの製造方法について説明する。

【0018】

本発明の製造方法では、前記一般式（２）で表されるホスフィンボランをリチオ化したリチオ化ホスフィンボランと、前記一般式（３）で表される光学活性ヒドロキシメチルホスフィンボランの水酸基を脱離可能な官能基に変換した前記一般式（４）で表される光学活性ホスフィンボラン誘導体をそれぞれ調製し、これらを反応させて光学活性ビスホスフィノメタンボランを得た後、脱ボラン化反応する。

【0019】

即ち、本発明の前記一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンの製造方法は、下記の３つの工程を有するものである。
（１）リチオ化ホスフィンボランの調製と、光学活性ホスフィンボラン誘導体の調製とを行う第１工程
（２）光学活性ビスホスフィノメタンボランを得る第２工程
（３）脱ボラン化反応を行う第３工程

【0020】

第１工程は、前記一般式（２）で表されるホスフィンボランをリチオ化したリチオ化ホスフィンボランの調製と、前記一般式（３）で表される光学活性ヒドロキシメチルホスフィンボランの水酸基を脱離可能な官能基に変換した、前記一般式（４）で表される光学活性ホスフィンボラン誘導体の調製を行う工程である。なお、これらの化合物を調製する順番は特に制限されない。

【0021】

前記一般式（２）で表されるホスフィンボランは、公知の方法によって製造することができる。例えば、特開２００１−２５３８８９号公報、特開２００３−３００９８８号公報、特開２００７−７０３１０号公報、特開２０１０−１３８１３６号公報及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，ｖｏｌ．６５，Ｐ４１８５−４１８８等に記載された方法が挙げられる。

【0022】

前記リチオ化ホスフィンボランの調製は、前記一般式（２）で表されるホスフィンボランを溶媒に溶解し、次いでリチオ化剤を添加して前記一般式（２）で表されるホスフィンボランをリチオ化することで行うことができる。

【0023】

前記一般式（２）で表されるホスフィンボランを溶解する溶媒は、前記一般式（２）で表されるホスフィンボラン及び該ホスフィンボランのリチオ化により生成されるリチオ化ホスフィンボランに対して不活性な溶媒であれば、特に制限なく用いることができる。そのような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン及びトルエン等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。

【0024】

前記リチオ化ホスフィンボランの調製において、溶媒中の前記一般式（２）で表されるホスフィンボランの濃度は１〜８０質量％、好ましくは５〜３０質量％とすることが、反応性及び生産性の観点から好ましい。

【0025】

前記リチオ化ホスフィンボランの調製で用いるリチオ化剤として、例えば、有機リチウム化合物が用いられる。有機リチウム化合物としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、ｓｅｃ−プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。これらのうち、適度な塩基性と十分な反応性の観点からｎ−ブチルリチウムが好ましい。

【0026】

前記リチオ化剤の添加量は、前記一般式（２）で表されるホスフィンボランに対して１．０〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることが、経済性と反応性の観点から好ましい。

【0027】

前記リチオ化の温度は、−８０〜５０℃、好ましくは−２０〜２０℃とすることが、反応性と副反応の防止の観点から好ましい。

【0028】

前記一般式（２）で表されるホスフィンボランを含む液にリチオ化剤を添加することにより、リチオ化は速やかに行われるが、リチオ化の反応を完結させるため、必要に応じてリチオ化剤の添加終了後に引き続き熟成反応を行うことができる。
以上のようにして、前記リチオ化ホスフィンボランは溶液として調製されるが、単離することなく、そのまま又は必要に応じて溶液濃度を調整して第２工程に用いることができる。

【0029】

前記一般式（３）で表される光学活性ヒドロキシメチルホスフィンボランは、公知の方法によって製造することができる。例えば、ジアルキルメチルホスフィンボランをエナンチオ選択的に脱プロトン化し、次いで酸化を行う方法（特開２０１０−２０９００８号公報等参照）等の方法が挙げられる。

【0030】

前記光学活性ホスフィンボラン誘導体の調製は、前記一般式（３）で表される光学活性ヒドロキシメチルホスフィンボランを溶媒に溶解し、次いで塩基及び水酸基の活性化剤を添加して反応を行い、水酸基を脱離可能な官能基に変換することで行うことができる。

【0031】

前記塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０．］ノン−５−エン、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、ｓｅｃ−プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。前記反応における塩基の使用量は、前記一般式（３）で表される光学活性ヒドロキシメチルホスフィンボランに対し、通常１〜３モル倍、好ましくは１〜２モル倍である。

【0032】

前記水酸基の活性化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホン酸無水物等が挙げられる。前記反応における水酸基の活性化剤の使用量は、前記一般式（３）で表される光学活性ヒドロキシメチルホスフィンボランに対し、通常１〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍である。

【0033】

前記反応で使用する溶媒としては、反応に不活性なものなら特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン及びトルエン等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。

【0034】

前記反応の反応温度は、通常−８０℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜３０℃である。反応時間は、通常０．５時間以上、好ましくは１〜８時間である。
以上のようにして、前記一般式（４）で表される光学活性ホスフィンボラン誘導体は溶液として調製されるが、単離することなく、そのまま又は必要に応じて溶液濃度を調整して第２工程に用いることができる。

【0035】

第２工程は、前記リチオ化ホスフィンボランと光学活性ホスフィンボラン誘導体とを反応させ、下記一般式（５）で表される光学活性ビスホスフィノメタンボランを得る工程である。

【0036】

【化5】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及び＊は前記一般式（１）と同義。）

【0037】

前記反応は、前記第１工程で調製したリチオ化ホスフィンボラン溶液と前記一般式（４）で表される光学活性ホスフィンボラン誘導体溶液とを混合することにより行うことができる。混合方法は特に限定されないが、光学活性ホスフィンボラン誘導体溶液に、リチオ化ホスフィンボラン溶液を滴下して混合することが、反応の制御が容易であるため好ましい。

【0038】

前記反応は、前記一般式（４）で表される光学活性ホスフィンボラン誘導体に対する前記リチオ化ホスフィンボランのモル比が、０．５〜３．０、特に１．０〜１．５となる条件で行うことが、反応性及び経済性の観点から好ましい。

【0039】

前記反応の反応温度は、−８０〜５０℃、特に−８０〜２０℃とすることが、反応性と副反応の防止の観点から好ましい。反応時間は、通常０．５時間以上、好ましくは１〜８時間である。

【0040】

反応終了後、必要により分液洗浄、抽出、蒸留、脱溶媒、カラムクロマトグラフィー及び再結晶等の常法の精製を行って、前記一般式（５）で表される光学活性ビスホスフィノメタンボランを得ることができる。

【0041】

第３工程は、前記第２工程で得られた前記一般式（５）で表される光学活性ビスホスフィノメタンボランを、脱ボラン化剤により溶媒中で脱ボラン化反応させて、目的とする前記一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンを得る工程である。

【0042】

脱ボラン化剤としては、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリエチレンジアミン（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ＨＢＦ４及びトリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられるが、ＤＡＢＣＯが好ましい。

【0043】

脱ボラン化反応における脱ボラン化剤の添加量は、前記一般式（５）で表される光学活性ビスホスフィノメタンボランに対して、通常２〜１０当量であり、好ましく３〜５当量である。

【0044】

前記反応で使用する溶媒は、前記一般式（５）で表される光学活性ビスホスフィノメタンボランを溶解することができ、該ビスホスフィノメタンボラン及び生成する一般式（１）で表される光学活性スホスフィノメタンに対して不活性な溶媒であれば特に制限なく用いることができる。例えば、酢酸エチル、テトラヒドロキシフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ヘキサン及びトルエン等が挙がられ、これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。

【0045】

脱ボラン化反応の反応温度は、好ましくは−２０〜８０℃、より好ましくは２０〜８０℃とすることが、反応速度と得られる目的物の純度の観点から好ましい。また、脱ボラン化反応の反応時間は、好ましくは１０分以上、より好ましくは１〜１０時間である。

【0046】

脱ボラン化反応の終了後、必要により分液洗浄、抽出、晶析、蒸留、昇華及びカラムクロマトグラフィー等の常法の精製を行って、目的とする前記一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンを得ることができる。

【0047】

前記一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンは、配位子として、遷移金属と共に錯体を形成することができる。この遷移金属錯体は、不斉合成触媒として有用なものである。不斉合成としては、例えば、デヒドロアミノ酸などの不斉水素化反応、Ｃ−Ｃ結合やＣ−Ｎ結合を伴う不斉カップリング反応、不斉ヒドロシリル化反応、不斉辻・トロスト反応、エナンチオ選択的γ位ホウ素置換反応等の不斉ホウ素化反応等が挙げられる。

【0048】

不斉触媒により不斉反応を行う工程を含む有機化合物の合成において、公知の不斉触媒に代えて前記一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンを配位子とする遷移金属錯体を用いることにより、光学活性体を必要とする分野の医薬、農薬、電子材料又はそれらの中間体等の有機化合物を効率的に製造することができる。

【0049】

前記一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンと錯体を形成することができる遷移金属としては、例えば、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケル、鉄及び銅等が挙げられる、これらの中でもロジウム及びパラジウムが好ましい。

【0050】

一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンを配位子としてロジウム金属と共に錯体を形成させる方法としては、例えば、実験化学講座、第４版（日本化学会編、丸善株式会社発行、第１８巻、３２７〜３５３頁）に記載の方法が挙げられる。具体的には、一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンと、ビス（シクロオクタン−１，５−ジエン）ロジウムヘキサフルオロアンチモン酸塩又はビス（シクロオクタン−１，５−ジエン）ロジウムテトラフルオロホウ酸塩等とを反応させることにより、ロジウム錯体を製造することができる。

【0051】

一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンを配位子としてパラジウム金属と共に錯体を形成させる方法としては、例えば「Ｙ．Ｕｏｚｕｍｉａｎｄ Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，９８８７．」に記載の方法が挙げられる。具体的には、一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンと、π−アリルパラジウムクロリドとを反応させることにより、パラジウム錯体を製造することができる。

【0052】

一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンを配位子とする遷移金属錯体は、特に不斉水素化反応の不斉触媒として好適に用いることができる。この場合の遷移金属としては、ロジウム、ルテニウム及びイリジウム等が挙げられる。これらの中でも、ロジウムが好ましい。

【0053】

また、前記不斉触媒が適用できる反応としては、公知の不斉水素化触媒を用いた反応が挙げられる（例えば、特開２０１０−２０８９９３号公報、特開２００７−５６００７号公報、特開２０００−３１９２８８号公報、特開２０１３−６７８７号公報、特開２０１２−１７２８８号公報等参照）。

【実施例】

【0054】

以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

【0055】

（合成例１）
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ヒドロキシメチル）メチルホスフィンボラン（３ａ）＞

【0056】

【化6】

【0057】

三方コックとセプタムを装着した３００ｍＬの４口フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンボラン（５．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）と磁気撹拌子を入れ、真空引きとアルゴン導入を数回繰り返して系内をアルゴン置換した。脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンボランを溶解させた後、溶液を−８０℃Ｃに冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５７Ｍヘキサン溶液、３５．０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。３０分間撹拌後、パラホルムアルデヒド（４．５０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を一挙に投入し、激しく攪拌しながら２時間かけて室温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（５０ｍＬ×２回）。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過、減圧濃縮した。残渣の白色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）で精製することにより、目的物を無色結晶として得た（６．７４ｇ、収率９１％）。分析結果を以下に示す。

【0058】

ｍｐ １８２−１８４℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
［α］Ｄ^２７ −１６．５（ｃ１．０、ＡｃＯＥｔ）
Ｒｆ＝０．３７（ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１：３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ０．０５−０．０７５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ_ＨＰ＝１４．４Ｈｚ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ_ＨＰ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ３．０１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３４．６Ｈｚ），２５．４，２７．２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３２．２Ｈｚ），５７．０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３７．０Ｈｚ）
^３１Ｐ−ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ２８．２

【0059】

（実施例１）
以下のスキームに従って、（Ｒ）−ジ−１−アダマンチルホスフィノ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）メタン（（Ｒ）−ＢｕｌｋｙＰ＊）を合成した。

【0060】

【化7】

【0061】

＜第１工程＞
三方コックとセプタムを装着した５０ｍＬの２口フラスコにジ−１−アダマンチルホスフィンボラン（１．５８１ｇ、５ｍｍｏｌ）を入れ、真空引きとアルゴン導入を繰り返して系内をアルゴン置換した。脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４２Ｍヘキサン溶液、３．７０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下後、室温で３０分間撹拌し、ジ−１−アダマンチルホスフィンボランのリチオ化物溶液（Ａ液）を得た。

【0062】

三方コックとセプタムを装着した１００ｍＬの２口フラスコに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ヒドロキシメチルホフィンボラン（７４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を入れ、真空引きとアルゴン導入を繰り返して系内をアルゴン置換した。脱水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、フラスコを−８０℃の低温浴に浸し、マグネチックスターラーで撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（１．４２Ｍヘキサン溶液、３．７０ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８６ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）をシリンジで約１０分かけて加え、浴温を−３０℃まで上げて１時間撹拌を続け、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）ヒドロキシメチルホフィンボランのトリフルオロメタンスルホン酸エステル溶液（Ｂ液）を得た。

【0063】

＜第２工程＞
Ａ液及びＢ液が入った二つのフラスコをカンヌールで連結し、Ａ液を、Ｂ液の入ったフラスコに、約２０分かけて滴下しながら移し入れた。約２時間かけて浴温を−３０℃から室温まで上げ、さらに同温度で終夜撹拌を続けた。
反応混合物中の溶媒をエバポレーターで除去し、残渣に水（２０ｍＬ）を加えてよく撹拌した後、ガラスフィルター（４Ｇ）を用いて吸引ろ過した。固形物を水（５ｍＬ×２回）とメタノール（３ｍＬ×２回）で洗浄し、真空乾燥して白色粉末を得た（１．７５ｇ）。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（和光ゲルＣ３００、１１０ｇ、ジクロロメタン：ヘキサン＝３：１）で精製することにより（Ｒ）−ボラナート（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）ボラナート（ジ−１−アダマンチル）ホスフィノメタン（５ａ）を得た（１．２０ｇ、収率５４％）。分析結果を以下に示す。

【0064】

ｍｐ ｃａ．２８０℃。
［α］Ｄ^２４＝−８．０（ｃ１．０２、ＣＤＣｌ_３）
Ｒｆ＝０．５６（ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１：５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ０．２−１．０（ｂｒ ｍ，６Ｈ），１．２３（ｄ，^３Ｊ_ＨＰ＝１３．８Ｈｚ，９Ｈ），１．５７（ｄ，^２Ｊ_ＨＰ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１８（ｍ，１８Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ６．１（ｄｄ，Ｊ_ＣＰ＝２０．９，１４．９Ｈｚ），６．６（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３２．２Ｈｚ），２５．３，２８．１−２８．２（ｍ），３０．１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３５．８Ｈｚ），３６．４，３６．５，３７．６，３７．８，３７．９，３８．９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２２．７Ｈｚ）
^３１Ｐ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ３２．６，４０．９
＜第３工程＞
三方コックとセプタムを装着した１０ｍＬの２口フラスコに（Ｒ）−ボラナート（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）ボラナート（ジ−１−アダマンチル）ホスフィノメタン（２２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＤＡＢＣＯ（３３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を入れ、真空引きとアルゴン導入を繰り返して系内をアルゴン置換した。脱気トルエン（２．５ｍＬ）を加えた後、フラスコを８０℃の油浴に浸し、マグネチックスターラーで撹拌しながら３時間反応させた。その後、フラスコを直接エバポレーターに連結して溶媒を除去した。メタノール４ｍＬを加えて約１０分間よく撹拌した後、固形物を３Ｇガラスフィルター上にろ取し、メタノール（３ｍＬ×２回）で洗浄した。さらに、酢酸エチルで洗浄（２ｍＬ×２回）した後、真空乾燥することにより（Ｒ）−ジ−１−アダマンチルホスフィノ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）メタン（（Ｒ）−ＢｕｌｋｙＰ＊）を白色粉末として得た（１９５ｍｇ、収率９３％）。分析結果を以下に示す。

【0065】

ｍｐ ｃａ．２６５℃
Ｒｆ＝０．８５（ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１：５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １．０２（ｄ，^２Ｊ_ＨＰ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，^３Ｊ_ＨＰ＝１１．５Ｈｚ，９Ｈ），１，５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７３（ｍ，１２Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，１２Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．１（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，６．６Ｈｚ），１１．４（ｄｄ，Ｊ＝３１．０，２２．７Ｈｚ），２６．６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２８．１（ｍ），２８．７（ｍ），３６．２（ｍ），３６．７（ｍ），３７．１，４０．９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４１．３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ）
^３１Ｐ−ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ −１３．２（ｄ，Ｊ_ＰＰ＝１１４Ｈｚ），１３．５（ｄ，Ｊ_ＰＰ＝１１４Ｈｚ）

【0066】

上記で得られた（Ｒ）−ＢｕｌｋｙＰ＊の白色粉末を、空気中に２５℃で２４時間放置した後、再度^１Ｈ−、^１３Ｃ−及び^３１Ｐ−ＮＭＲ測定を行って確認したが、不純物は観測されず、（Ｒ）−ＢｕｌｋｙＰ＊は空気中で安定であった。

【0067】

（実施例２）
以下のスキームに従って、（Ｒ）−ＢｕｌｋｙＰ＊のロジウム錯体を合成した。

【0068】

【化8】

【0069】

三方コックとセプタムを装着した２０ｍＬの２口フラスコに［Ｒｈ（ｃｏｄ）_２］ＳｂＦ_６（１１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れ、真空引きとアルゴン導入を繰り返して系内をアルゴン置換した後、脱気ジクロロメタン（６ｍＬ）を加えて溶解させた。これとは別に、三方コックとセプタムを装着した１０ｍＬの２口フラスコに（Ｒ）−ＢｕｌｋｙＰ＊（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れ、真空引きとアルゴン導入を繰り返して系内をアルゴン置換した後、脱気ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えて溶解させた。この溶液をシリンジで抜き取り、先に調製した［Ｒｈ（ｃｏｄ）_２］ＳｂＦ_６のジクロロメタン溶液に、よく撹拌しながら約１０分かけて滴下した。１時間後、エバポレーターで溶媒を除去し、残渣に酢酸エチル１．５ｍＬを加えて内容物をよくかき混ぜた。析出した橙色沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄し（０．５ｍＬ×３）、真空乾燥した（１５１ｍｇ、８７％）。
得られた生成物をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（０．５０ｍＬ）に溶解し、この溶液にシリンジで酢酸エチル２．０ｍＬを一挙に加えた。得られた均一溶液を冷蔵庫中で冷却し、析出した結晶をろ取し、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：４）の混合溶媒で洗浄後、真空乾燥することにより橙色結晶の（Ｒ）−ＢｕｌｋｙＰ＊のロジウム錯体を得た（１２３ｍｇ、収率７１％）。分析結果を以下に示す。

【0070】

ｍｐ ２３０℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １．１８（ｄ，^３Ｊ_ＨＰ＝１５．５Ｈｚ，９Ｈ），１．７１（ｄ，^２Ｊ_ＨＰ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−２．２０（ｍ，３０Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．５４（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ９．３（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ），２５．９（ｔ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２６．６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２８．３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２８．４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２８．９，２９．１，３０．９，３１．６，３３．２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．１Ｈｚ），３６．３，３６．４，４０．４，４０．８，４１．３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４３．４，９１．０（ｍ），９１．７（ｍ），９７．４（ｍ），１００．７（ｍ）
^３１Ｐ−ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ −１４．６（ｄｄ，Ｊ_ＰＰ＝１２４Ｈｚ，Ｊ_ＰＲｈ＝５３Ｈｚ），−３０．５（ｂｒ ｄ，Ｊ_ＰＰ＝１２４Ｈｚ）

【0071】

（実施例３−１〜３−１２）
＜不斉水素化反応＞
１００ｍＬの耐圧反応管に、実施例２で調製した（Ｒ）−ＢｕｌｋｙＰ＊のロジウム錯体（０．００５ｍｍｏｌ、４．３ｍｇ）、以下の式（ａ１）に示す基質を０．５ｍｍｏｌ仕込んだ。反応管はステンレス製のチューブで水素ガスタンクに接続した。水素ガスで５回反応管を置換した後、１気圧の水素ガス（ジャパンファインプロダクツ製、９９．９９９９９％）を充填した。シリンジを用いて脱ガスした３ｍＬのメタノールを耐圧反応管に添加した。次いで反応管内の水素ガスの圧力を３気圧にした（実施例３−５は１気圧）。表１に示す反応時間撹拌して水素化反応を実施した後、反応管に残存する水素を放出し、反応液をエバポレーターで濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ_２、酢酸エチル／ヘキサン、３：１）、式（ａ２）で表される生成物を得た。生成物の絶対配置及びｅｅ値は、保持時間と既報値との比較から決定した。結果を表１に示す。
なお、反応中、１価のロジウムイオンに（Ｒ）−ＢｕｌｋｙＰ＊が１：１で配位している金属錯体が形成されていることを、^１Ｈ、^１３Ｃ、及び^３１Ｐの各ＮＭＲ測定により確認した。

【0072】

【化9】

【0073】

【表1】

１）圧力は１気圧。
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、Ａｃはアセチル基である。）

【0074】

（実施例４−１〜４−３）
＜不斉水素化反応＞
１００ｍＬの耐圧反応管に、実施例２で調製した（Ｒ）−ＢｕｌｋｙＰ＊のロジウム錯体（０．００５ｍｍｏｌ、４．３ｍｇ）、以下の式（ａ３）に示す基質を０．５ｍｍｏｌ仕込み、実施例３−１〜３−１２と同様にして式（ａ４）で表される生成物を得た。生成物の絶対配置及びｅｅ値は、保持時間と既報値との比較から決定した。結果を表２に示す。
なお、反応中、１価のロジウムイオンに（Ｒ）−ＢｕｌｋｙＰ＊が１：１で配位している金属錯体が形成されていることを^１Ｈ、^１３Ｃ、及び^３１Ｐの各ＮＭＲ測定により確認した。

【0075】

【化10】

【0076】

【表2】

【0077】

表１及び表２に示したように、前記一般式（１）で表される光学活性ビスホスフィノメタンを配位子とする遷移金属触媒は、不斉水素化反応において高いエナンチオ選択性を示すことが分かる。