特許 6950006 ネクローシス阻害剤であるヘテロアリール化合物、それを用いる組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6950006

(24)【登録日】2021年9月27日

(45)【発行日】2021年10月13日

(54)【発明の名称】ネクローシス阻害剤であるヘテロアリール化合物、それを用いる組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20210930BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20210930BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210930BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20210930BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20210930BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20210930BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20210930BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20210930BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20210930BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20210930BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   A61P43/00 111

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P3/00

   A61P25/00

   C07D498/04 112T

   A61K31/5383

   C07D519/00 301

   C07D471/04 120

   A61K31/4985

   C07D471/04 113

   A61K31/4375

   A61K31/437

   A61K31/4545

   C07D519/00CSP

   C07D519/00 311

【請求項の数】10

【全頁数】81

(21)【出願番号】特願2019-569828(P2019-569828)

(86)(22)【出願日】2018年6月23日

(65)【公表番号】特表2020-525417(P2020-525417A)

(43)【公表日】2020年8月27日

(86)【国際出願番号】US2018039180

(87)【国際公開番号】WO2018237370

(87)【国際公開日】20181227

【審査請求日】2021年4月30日

(31)【優先権主張番号】201710483983.2

(32)【優先日】2017年6月23日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201810575869.7

(32)【優先日】2018年6月6日

(33)【優先権主張国】CN

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】518445584

【氏名又は名称】アクロ バイオサイエンス インク．

(73)【特許権者】

【識別番号】518445595

【氏名又は名称】ヂャン， シャオフー

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】特許業務法人 安富国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヂャン， シャオフー

(72)【発明者】

【氏名】マー， ハイクォ

(72)【発明者】

【氏名】ヂォン， ジーユェ

(72)【発明者】

【氏名】フー， スーダン

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１５／０７４０８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５１６４６８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（式中、
ｎは０又は１であり、
Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３は、独立してＮ又はＣＨであり、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３のうち少なくとも１つはＮであり、
ＢはＯ、ＮＲ_７又はＣＨ_２であり、
Ｒ_７は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_３−６シクロアルキルであり、
Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、独立してＮ又はＣＨであり、
Ｇ_１及びＧ_２は、独立してＮ又はＣであり、
Ｖ_１及びＶ_２は、独立してＮ、Ｓ又はＣＨであり、
ＷはＶ_３であり、
Ｖ_３はＣＲ_１１であり、
ＬはＯ、ＮＨ又はＣＨ_２であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環であり、上記アルキル、シクロアルキル、及び複素環はそれぞれ、非置換であるか、又は１〜３個のＲ_１４で置換されているが、但し、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ又はメチルであるか、
あるいはＲ_２及びＲ_３は一緒になってカルボニル結合（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ_４及びＲ_５はＨであり、
Ｒ_１１は−ＮＲ_１２Ｒ_１３であり、
Ｒ_１２はＨであり、
Ｒ_１３は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、又はＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ_１４は、Ｈ、重水素、ハライド、−ＯＨ、オキシ、−ＣＮ、−アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_１−６アルコキシであり、
但し、上記アルキル、シクロアルキル及びアルコキシはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド及びＣ_１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されている。）

【請求項2】

Ｒ_１４が、Ｈ、重水素、ハライド、−ＯＨ、オキシ、−ＣＮ、−アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_１−６アルコキシであり、但し、上記アルキル、シクロアルキル及びアルコキシがそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド及びＣ_１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

【化2】

が、

【化3】

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

【化4】

が、

【化5】

からなる群から選択されるものであり、非置換であるか、又はＨ、重水素、ハライド、−ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−６シクロアルキル及びＣ_１−６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ_１が、

【化6】

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ_１３が、

【化7】

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

【化8-1】

【化8-2】

【化8-3】

からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

【化9】

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

治療上有効量の請求項１〜８の一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項10】

請求項１〜８の一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９に記載の医薬組成物の、哺乳類のネクローシス関連障害を治療するための製剤の製造における使用であって、
上記ネクローシス関連障害が、全身性炎症反応、腫瘍、がん、代謝性疾患又は神経変性疾患である、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜関連出願の相互参照＞
本出願は、２０１７年６月２３日に出願された中国特許出願２０１７１０４８３９８３．２及び２０１８年６月６日に出願された中国特許出願２０１８１０５７５８６９．７の恩恵を主張する。これらをいずれも参照により本明細書に援用する。

【0002】

＜技術分野＞
本発明は、概して、ヘテロアリール化合物に関し、特に、哺乳類の炎症性疾患、腫瘍、代謝性疾患、及び神経変性疾患（脳虚血及び脳卒中等）を含むネクローシス介在性疾患を標的とした治療法において有用な新規ヘテロアリール化合物に関する。

【背景技術】

【0003】

各種の細胞死は、多くの場合、形態学的基準により規定され、基本的にはアポトーシス及びネクローシスという２種類に分類される。アポトーシスは、細胞収縮、クロマチン凝縮、アスパラギン酸特異的システインプロテアーゼ又はカスパーゼの活性増加、及びアポトーシス小体への細胞分解の制御により特徴付けられる。アポトーシスは通常は生理学的異常であるため、炎症性ではない。ネクローシスは、細胞の恒常性維持能の障害から始まり、細胞膜統合性の損傷に進み、細胞質及びオルガネラ膨張、最終的には細胞溶解に至る。細胞質内容物が周囲の細胞外間隙へ放出されるため、通常、ネクローシスは炎症反応を生じる。

【0004】

初期の研究では、ネクローシスは、シグナル伝達現象が根底にない偶発的で制御されない細胞死として考えられていた。しかしながら、その後の研究で、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）等の炎症性サイトカインに刺激されると、いくつかの細胞がアポトーシス経路ではなくネクローシス経路をとることが示された。このような細胞型として、Ｌ９２９マウス線維芽細胞及びＮＩＨ３Ｔ３Ｎマウス線維芽細胞が挙げられる。ＴＮＦ−αで促進されるネクローシス経路におけるＲＩＰ１／ＲＩＰ３の機能に関する最近の研究によって、ネクローシスのメカニズムを解明する土台が築かれた。非特許文献１〜３を参照されたい。

【0005】

例えば、致死的刺激によっては、細胞型及び／又は実験環境に応じてアポトーシス又はネクローシスのいずれかが誘発される。この現象の分子基盤に関して、受容体共役タンパク質キナーゼ（ＲＩＰ）ファミリーに属する２種ＲＩＰ１及びＲＩＰ３が、アポトーシス及びネクローシス細胞死の切り替えを制御することが明らかとなった。アポトーシス経路が機能不全になったり、阻害されたりすると、ネクローシス経路が活性化される。このように制御されたネクローシス細胞死又はネクロトーシスは、活性化されたＲＩＰ３及び混合系統キナーゼ様（ＭＬＫＬ）の相互作用によって仲介される。ＲＩＰ１は、ＲＩＰ３の機能を誘導してネクロトーシスを促進するが、ＲＩＰ１、Ｆａｓ関連デスドメイン（ＦＡＤＤ）、及びカスパ―ゼ−８で形成されたリポトソーム（ｒｉｐｏｔｏｓｏｍｅ）複合体のタンパク質分解活性が、ＲＩＰ３のネクロトーシス促進活性と拮抗する。ＭＬＫＬにおけるＴｈｒ３５７及びＳｅｒ３５８のＲＩＰ３リン酸化の際に、ヒトＭＬＫＬはその単量体状態から活性オリゴマー状態へと移行する。ＭＬＫＬオリゴマーがホスホイノシトール及び心筋リン脂質に結合することで、ネクロソーム（ｎｅｃｒｏｓｏｍｅ）複合体が細胞質から細胞膜又はオルガネラ膜へと移動し、膜構造に透過性チャネルを形成し、膜統合性を破壊し、細胞死を誘導する。

【0006】

また、リン酸化ＲＩＰ３は、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＰＹＧＬ）、グルタミン酸アンモニアリガーゼ（ＧＬＵＬ）、及びグルタミン酸脱水素酵素１（ＧＬＵＤ１）を含む下流生体エネルギー酵素と相互作用することで、それらの触媒活性を高める。グリコーゲン分解及びグルタミン分解が高まると、リン酸化グルコース及びケトグルタレート等の追加の呼吸基質が供給され、ミトコンドリアクエン酸回路が促進され、最終的には活性酸素種（ＲＯＳ）が過剰生成されることになる。そして、過剰ＲＯＳがミトコンドリア膜透過化（ＭＭＰ）を引き起こすことで、ＴＮＦ誘導性プログラムネクローシスを仲介する。結果として、ネクローシスの阻害は、糖尿病等の代謝性疾患の治療に対する標的候補となり得る。

【0007】

プログラムネクローシスは、中枢神経系の最も必須な成分であるニューロン及びグリア細胞の損傷を伴う細胞死に関与し得る。プログラムネクローシスの阻害が神経系を保護し得ることが多くの研究プロジェクトから示されている。いくつかの研究プログラムでは、ネクローシスを逆転させ、組織損傷を軽減することによって、神経系に対する害の低減を試みている。したがって、ネクローシスの阻害は、多くの場合、神経系の傷害に対して治療標的になる。例えば、虚血性脳卒中において、脳循環の減少によって、局所性又は全身性脳虚血低酸素が起こり得る。それによる多くのニューロン死に伴って、神経運動機能に影響が及ぼされ得る。結果として、ニューロン死の低減は、虚血性脳卒中の治療目標となり得る。

【0008】

したがって、ネクローシスにより引き起こされる上述の疾患を改善するために、ネクローシスの効果的な阻害剤が求められている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｃｈｏ Ｙ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２００９；１３７（６）：１１１２−２３

【非特許文献2】Ｚｈａｎｇ Ｄ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００９，３２５（５９３８）：３３２−６

【非特許文献3】Ｈｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏ．Ｃｅｌｌ ２００９；１３７（６）：１１００−１１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本開示は、ネクローシス阻害剤であるヘテロアリール化合物、並びにその組成物及び用途を提供する。これらの開示するヘテロアリール化合物並びにその組成物及び用途は、効果的にネクローシスを阻害でき、それにより、例えば炎症、腫瘍、代謝性疾患、及び神経変性疾患（脳虚血及び脳卒中等）を含むネクローシス経路関連疾患及び障害の治療に適用できる。

【0011】

本開示の態様は、下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、代謝産物、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。

【0012】

【化1】

【0013】

式中、
ｎは０、１又は２であり、
Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３は、独立してＮ又はＣＲ_６であり、
ＢはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＲ_７又はＣＲ_７Ｒ_８であり、
Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、独立してＮ又はＣＲ_９であり、
Ｇ_１及びＧ_２は、独立してＮ又はＣであり、
Ｖ_１及びＶ_２は、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１０又はＣＲ_１０であり、
ＷはＶ_３、Ｖ_４−Ｖ_５又はＶ_４＝Ｖ_５であるが、但し、ＷがＶ_４−Ｖ_５又はＶ_４＝Ｖ_５である場合、Ｖ_４はＶ_１と結合し、Ｖ_５はＶ_２と結合しており、
Ｖ_３、Ｖ_４及びＶ_５は、独立してＮ、Ｏ、Ｓ又はＣＲ_１１であり、
Ｌは結合手、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１６又はＣＲ_１６Ｒ_１７であり、
Ｒ_１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１２スピロ環、フェニル、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環、又は１〜３個のヘテロ原子を有する６〜１２員スピロ複素環であり、非置換であるか、又は１〜３個のＲ_１４で置換されているが、但し、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立してＨ、重水素、ハライド、−ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、及び１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環からなる群から選択されるが、但し、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員複素環はそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、Ｃ_１−３アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、
あるいはＲ_２及びＲ_３は一緒になってカルボニル結合（＝Ｏ）を形成するか、
あるいはＲ_２及びＲ_３は一緒になって、それらが結合する原子と共に、Ｃ_３−６シクロアルキル、又はそれぞれ独立してＮ、Ｏ若しくはＳである１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成するか、
あるいはＲ_４及びＲ_５は一緒になってカルボニル結合（＝Ｏ）を形成するか、
あるいはＲ_４及びＲ_５は一緒になって、それらが結合する原子と共に、Ｃ_３−６シクロアルキル、又はそれぞれ独立してＮ、Ｏ若しくはＳである１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成するか、
あるいはＲ_７及びＲ_８は一緒になってカルボニル結合（＝Ｏ）を形成するか、
あるいはＲ_７及びＲ_８は一緒になって、それらが結合する原子と共に、Ｃ_３−６シクロアルキル、又はそれぞれ独立してＮ、Ｏ若しくはＳである１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環を形成し、
Ｒ_６、Ｒ_９及びＲ_１０は、それぞれ独立してＨ、重水素、ハライド、−ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員複素環、フェニル、及び１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、上記Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキル、３〜８員複素環、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、Ｃ_１−３アルキル及びＣ_１−３アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
Ｒ_１１は、Ｈ、重水素、ハライド、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又は−ＮＲ_１２Ｒ_１３であり、
Ｒ_１２はＨ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルであり、
Ｒ_１３は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１５Ｒ_１８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１５、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１５、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_１５Ｒ_１８、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、フェニル、１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、又は１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであるが、但し、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、３〜６員複素環及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ若しくはＳである１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
Ｒ_１４は、Ｈ、重水素、ハライド、−ＯＨ、オキシ、−ＣＮ、−アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_１−６アルコキシであり、但し、上記Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びＣ_１−６アルコキシはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド及びＣ_１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
Ｒ_１５及びＲ_１８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員複素環、及び１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択されるが、但し、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ又はＳであり、上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、３〜６員複素環及び５〜６員ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ若しくはＳである１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、
あるいはＲ_１５及びＲ_１８は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に４〜６員環を形成するか、
あるいはＲ_１５及びＲ_１０は一緒になって、それらが結合する隣接原子と共に５〜６員環を形成し、
Ｒ_１６及びＲ_１７は、独立してＨ、重水素、ハライド、−ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル又はＣ_１−６アルコキシである。

【0014】

本明細書において示される態様のいくつかの実施形態において、Ｖ_１及びＶ_２は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、ＮＲ_１０又はＣＲ_１０である。いくつかの実施形態において、Ｖ_３及びＶ_５は、それぞれ独立してＣ−ＮＲ_１２Ｒ_１３であり、Ｒ_１２及びＲ_１３は上で定義された通りである。いくつかの実施形態において、ｎは０又は１であり、ＢはＯ、ＮＲ_７又はＣＲ_７Ｒ_８であり、Ｒ_７及びＲ_８は上で定義された通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ_１４は、Ｈ、重水素、ハライド、−ＯＨ、オキシ、−ＣＮ、−アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_１−６アルコキシであり、但し、上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びＣ_１−６アルコキシはそれぞれ、非置換であるか、又は重水素、ハライド及びＣ_１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されている。

【0015】

いくつかの実施形態において、

【0016】

【化2】

【0017】

は、

【0018】

【化3】

【0019】

からなる群から選択される。

【0020】

いくつかの実施形態において、

【0021】

【化4】

【0022】

は、

【0023】

【化5】

【0024】

からなる群から選択されるものであり、非置換であるか、又はＨ、重水素、ハライド、−ＣＮ、−ＯＨ、アミノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−６シクロアルキル若しくはＣ_１−６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基により置換されている。

【0025】

ある実施形態において、Ｒ_１は、

【0026】

【化6】

【0027】

からなる群から選択される。

【0028】

いくつかの実施形態において、Ｒ_１３は、

【0029】

【化7】

【0030】

からなる群から選択される。

【0031】

いくつかの実施形態において、ＬはＣＨ_２、Ｏ又はＮＨである。

【0032】

いくつかの実施形態において、上記化合物は、

【0033】

【化8-1】

【0034】

【化8-2】

【0035】

【化8-3】

【0036】

からなる群から選択される。

【0037】

本開示の別の態様は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又は本明細書で開示される任意の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤とを含む組成物を提供する。

【0038】

本開示のさらに別の態様は、哺乳類のネクローシス関連障害を治療する方法であって、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物若しくは本明細書に記載される任意の化合物、又は上記医薬組成物を治療上有効量で上記哺乳類に投与することを含み、上記ネクローシス関連障害が、全身性炎症反応、腫瘍、がん、代謝性疾患又は神経変性疾患である、方法を提供する。

【0039】

本開示の他の態様及び利点は、以下の詳細な説明を読めば当業者にはすぐに明らかになるであろう。なお、該説明には、本開示の例示的な実施形態を示し、説明しているに過ぎない。理解されるだろうが、本開示は、他の異なる実施形態も許容し、いくつかの詳細については、本開示から逸脱しない限り、様々な明らかな点での改変を許容するものである。したがって、本図面及び明細書は、本質的に例示的なものとみなされるべきであり、限定的なものではない。

【図面の簡単な説明】

【0040】

【図1】実施例１９の化合物Ｂ３によるＨＴ２９細胞でのＴＮＦ−α誘導性ネクローシスの阻害を示す。

【図2】実施例２０の化合物Ｂ３によるＬ９２９細胞でのＴＮＦ−α誘導性ネクローシスの阻害を示す。

【0041】

詳細な説明に進む前に、以下の詳細な説明は本質的に例示に過ぎず、本発明又はその適用及び使用を限定するものではないことを理解されたい。ゆえに、本開示は、説明の便宜上、特定の例示的実施形態に示されるように図示及び説明されるが、他の様々な実施形態及び等価物並びに他の様々なシステム及び環境で実施できることが理解されよう。また、上述の背景又は以下の詳細な説明に示すいかなる理論にも拘束されるものではない。

【0042】

参照による援用
本明細書で言及した刊行物、特許、及び特許出願は全て、それぞれ個々の刊行物、特許、又は特許出願が具体的に及び個別に参照により援用されると提示される場合と同程度に本明細書に参照により援用される。

【発明を実施するための形態】

【0043】

本発明の様々な実施形態を本明細書に示し、説明しているが、これら実施形態が例示に過ぎないことは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく、多くの変形、変更、及び置換を行うことができる。本明細書に記載した本発明の実施形態に対する様々な代替物を用いることができることを理解されたい。

【0044】

定義
化合物は、通常、標準的な命名法を用いて本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物の場合、（特に断りのない限り）光学異性体及びその混合物が全て包含されることを理解されたい。また、炭素炭素二重結合を有する化合物はＺ型又はＥ型であってもよく、特に断りのない限り、該化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載した化合物はいかなる特定の一互変異性体にも限定されず、むしろ全ての互変異性体を包含することを意図している。

【0045】

本明細書において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明らかな場合を除き、指示物の複数を含む。したがって、例えば「ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ（分子）」と言及した場合、該分子の複数等を含む。

【0046】

本明細書において「約」又は「略」という用語は、通常、指定した量の±１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％以内であることをいう。

【0047】

化合物は、通常、標準的な命名法を用いて本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物の場合、（特に断りのない限り）光学異性体及びその混合物が全て包含されることを理解されたい。また、炭素炭素二重結合を有する化合物はＺ型又はＥ型であってもよく、特に断りのない限り、該化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載した化合物はいかなる特定の一互変異性体にも限定されず、むしろ全ての互変異性体を包含することを意図している。

【0048】

本明細書において「アルキル」という用語は、通常、直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素をいう。アルキル基としては、炭素原子を１〜８個（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、１〜６個（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、又は１〜４個（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）有する基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルが挙げられる。いくつかの例では、アルキル基の置換基が具体的に示されている。例えば、「シアノアルキル」とは、少なくとも１つのシアノ置換基で置換されたアルキル基をいう。

【0049】

本明細書において「アルケニル」という用語は、通常、少なくとも１個の不飽和炭素炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖アルケン基をいう。アルケニル基としては、炭素原子を２〜８個有するＣ_２−Ｃ_８アルケニル、２〜６個有するＣ_２−Ｃ_６アルケニル、２〜４個有するＣ_２−Ｃ_４アルケニル基、例えば、エテニル、アリル又はイソプロペニルが挙げられる。本明細書において「アルキニル」という用語は、通常、少なくとも１個が三重結合である１個以上の不飽和炭素炭素結合を有する直鎖又は分岐鎖アルキン基をいう。アルキニル基としては、炭素原子を２〜８個有するＣ_２−Ｃ_８アルキニル、２〜６個有するＣ_２−Ｃ_６アルキニル、２〜４個有するＣ_２−Ｃ_４アルキニル基が挙げられる。

【0050】

本明細書において「シクロアルキル」という用語は、通常、全環員が炭素である１個以上の飽和環を有する基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は芳香環又は複素環を有さない。例えば、特定のシクロアルキル基として、全てが炭素である３〜７環員の単環を含むＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルが挙げられる。本明細書において「シクロアルケニル」という用語は、通常、全環員が炭素である１個以上の不飽和環を有する基をいう。

【0051】

本明細書において「アルコキシ」という用語は、通常、酸素橋を介して結合した上述のアルキル基をいう。アルコキシ基としては、炭素原子を１〜６個有するＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、１〜４個有するＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基が挙げられる。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが挙げられる。

【0052】

本明細書において「アルキルアミノ」という用語は、通常、−ＮＨ−Ｒ１又は−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立してアルキル、シクロアルキル、及び（シクロアルキル）アルキル基から選択される。）の一般構造を有する第二級又は第三級アミンをいう。このような基としては、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ基（各Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは同じであっても異なっていてもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。「アルキルアミノ」という用語で用いる「アルキル」の定義が、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基を含む他の全てのアルキル含有基で用いられる「アルキル」の定義と異なることは明らかであろう。

【0053】

本明細書において「アルキルチオ」という用語は、通常、アルキル基で置換されたチオ基をいい、アルキルという用語は上記した定義と同様である。

【0054】

本明細書において「ハロゲン」または「ハライド」という用語は、通常、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素をいう。本明細書において「ハロアルキル」という用語は、通常、独立して選択された１個以上のハロゲンで置換されたアルキル基をいう（例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル」基は、１〜６個の炭素原子と少なくとも１個のハロゲンとを有する。）。ハロアルキル基の例としては、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル、モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル、及び１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

本明細書において「ヘテロアリール」という用語は、通常、少なくとも１個の芳香環が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。ヘテロアリールとしては、例えば５〜１２員ヘテロアリールが挙げられる。例としては、イミダゾール、フラン、フラザン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、テトラゾール、チアゾール、及びチオフェンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0056】

本明細書において「複素環」という用語は、通常、少なくとも１個の環原子が炭素であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子である３〜１２個の環原子を有する環構造をいう。複素環基は芳香族であっても非芳香族であってもよい。非芳香族複素環の例としてピペリジン及びオキセタンが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族複素環の例としてチアゾール及びピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0057】

本明細書において「置換基」及び「置換された」という用語は、通常、分子基が所望の分子内の原子に共有結合していることを意味する。例えば、環置換基は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合したハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基等の基であってもよい。芳香族基の置換基は、通常、炭素環原子に共有結合している。直鎖置換基は、直鎖の鎖員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合したハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基等の基であってもよい。

【0058】

本明細書において「ビシクロヘテロアルキル」という用語は、通常、１又は２個の原子を共有する二重環構造であって、環中にＮ、Ｏ、及びＳからなる群からそれぞれ独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する二重環構造をいう。本明細書において「ビシクロヘテロアルキレン」という用語は、通常、他の２個の基に結合できる２価のビシクロヘテロアルキル基をいう。

【0059】

本明細書において「シクロアルキルアミン」という用語は、通常、環中の炭素原子に結合したアミノ基を有する環構造、又は環員として窒素原子を有する環構造のいずれかをいう。

【0060】

本明細書において「シクロアルキルアミド」という用語は、通常、アミド炭素を介して環中の炭素原子に結合したアミド基を有する環構造、又は環員となるアミド窒素及びアミド炭素の両原子を有する環構造のいずれかをいう。

【0061】

本明細書において「環状尿素」という用語は、通常、環員となる尿素炭素及び尿素窒素の両原子を有する環構造をいう。環状尿素の一例としてオキソイミダゾリジンが挙げられる。

【0062】

本明細書において「薬学的に許容される」という用語は、通常、投与対象へ投与しても安全である化合物形態をいう。例えば、薬学的に許容されるものとして、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）等の所管官庁又は規制機関によって経口摂取等の投与経路による哺乳類での使用が承認されている式Ｉの化合物の遊離塩基、塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグ又は誘導体が挙げられる。

【0063】

式（Ｉ）の化合物に含まれるものとして、遊離塩基化合物の薬学的に許容される塩形態が挙げられる。本明細書において「薬学的に許容される塩」という用語は、通常、規制機関により承認されているアルカリ金属塩又は遊離酸若しくは遊離塩基の付加塩を形成するのに一般的に使用される塩をいう。塩は、イオン会合、電荷−電荷相互作用、共有結合、錯化、配位等によって形成される。薬学的に許容される限り、塩の性質は限定されない。

【0064】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、該化合物を医薬組成物として投与して投与対象を治療するのに使用される。このため、一実施形態において、該化合物は、担体、希釈剤又はアジュバント等の１種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて好適な組成物を形成する。該組成物については、本明細書でより詳細に説明する。

【0065】

本明細書において「賦形剤」という用語は、通常、医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント等の好適な成分をいい、典型的には製剤及び／又は投与目的で配合される。

【0066】

本明細書において「希釈剤」という用語は、通常、組成物の所望の体積又は重量を達成するために充填剤として使用される作用剤をいう。希釈剤は、単一化合物又は化合物の混合物の形態で顆粒内の医薬組成物中に含まれていてもよい。希釈剤の例としては、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、マイクロクリスタリンセルロース、ケイ酸化マイクロクリスタリンセルロース、酢酸セルロース、デキストロース、マンニトール、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、フルクトース、マルトース、ソルビトール又はスクロースが挙げられるが、これらに限定されない。

【0067】

本明細書において「アジュバント」という用語は、通常、標的に対する本明細書に開示する化合物の有効性又は効力を高める任意の物質又は物質の混合物をいい、アジュバントは、本明細書に開示する化合物と一緒に使用される。しかしながら、アジュバントが単独で使用される場合、同標的に対して薬理学的効果は観察されない。

【0068】

本明細書において「治療する」、「治療」及び「治療法」という用語は、通常、治療的治療及び予防的治療を含む治療をいうが、これらに限定されない。予防的処置は、通常、完全に障害の発症を予防すること、あるいは個体の前臨床的に明らかな段階の障害の発症を遅延させることのいずれかに相当する。

【0069】

本明細書において「有効量」という用語は、通常、他の治療法に典型的に伴う有害な副作用を回避しつつ、各薬剤自体の処置中の障害重症度及び発生頻度を改善するという目標を達成できる各薬剤の量を定量することをいう。一実施形態において、有効量は、単回投与形態又は複数回投与形態で投与される。

【0070】

本発明の化合物は、好適な水和物及び／又は本発明の医薬組成物として使用できるが、選択した投与経路に関わらず、薬学的に許容される投与形態に製剤化されるか、あるいは当業者に従来公知の他の方法で製剤化される。

【0071】

本発明の医薬組成物中の有効成分の実投与量は、患者に対して毒性を示すことなく、個々の患者、組成物及び投与様式について所望の治療反応を達成できる有効成分の有効量が得られるように変更できる。

【0072】

選択される投与量は、用いる本発明の個々の化合物の活性、投与経路、投与時間、用いる個々の化合物の排出速度、処置時間、用いる個々のヘッジホッグ阻害剤と併用する他の薬物、化合物及び／又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態及び前病歴等の医療分野で周知の要因を含む様々な要因により異なることとなる。

【0073】

当該技術分野における通常の技術を有する医師又は獣医師であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定及び処方できる。例えば、医師又は獣医師は、医薬組成物中で用いる本発明の化合物の投与を、所望の治療効果を達成するのに必要な量よりも少ない量で開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増やすことも考えられる。

【0074】

通常、本発明の化合物の好適な日用量は、治療効果を発揮するのに有効な最低量である化合物の量となる。このような有効量は、通常、上述した要因によって異なることとなる。通常、患者に対する本発明の化合物の静脈内、脳室内及び皮下投与量は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲となる。投与様式は、投与量に大きく影響し得る。局所的な送達経路ではより高用量を使用できる。

【0075】

活性化合物の有効な日用量は、必要に応じて、１日を通して適当な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６回以上の分割用量として投与してもよく、場合によっては単回投与形態で投与してもよい。当業者であれば、個々の化合物、症状の重症度、及び投与対象の副作用の受けやすさに応じて投与量が変動することをすぐに理解するだろう。本明細書に開示する特定の化合物の投与量は、様々な手段を用いて当業者が容易に決定できる。

【0076】

医薬組成物／製剤
一実施形態は、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0077】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、医薬品として使用できる製剤へと活性化合物を加工しやすくする１種以上の薬学的に許容される不活性成分を使用して従来の方法で製剤化される。適切な製剤化は、選択する投与経路によって異なる。本明細書に記載する医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）；ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９９）で確認できる。これらの文献の開示を参照により本明細書に援用する。

【0078】

本明細書において医薬組成物とは、式Ｉの化合物と他の化学成分（すなわち、薬学的に許容される不活性成分）との混合物をいい、該他の化学成分としては、担体、賦形剤、結合剤、充填材、懸濁化剤、フレーバー剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はこれらの１つ以上の組み合わせが挙げられる。医薬組成物とすることで、化合物を生物に投与しやすくなる。本明細書に示す治療又は使用方法を実施する上で、治療上有効量の本明細書に記載の化合物が、治療対象の疾患、障害又は異常を有する哺乳類に医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態において、上記哺乳類はヒトである。治療上有効量は、疾患の重症度、投与対象の年齢及び相対的健康状態、使用化合物の効力等の要因に応じて幅広く変動し得る。上記化合物は、単独で使用してもよく、混合物の成分として１種以上の治療剤と組み合わせて使用してもよい。

【0079】

本明細書に記載する医薬製剤は、適当な投与経路で投与対象に投与される。該投与経路としては、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内等）、鼻腔内、頬側、局所、直腸又は経皮投与経路が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載する医薬製剤としては、水性分散液、自己乳化性分散体、固溶体、リポソーム型分散体、エアロゾル、固体投与形態、粉末、即放性製剤、徐放性製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出性製剤、持続放出性製剤、パルス放出性製剤、多粒子製剤、及び即放性・徐放性混合製剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0080】

経口投与用製剤はいずれも該投与に適した投与量である。そのような投与単位の例として錠剤又はカプセルが挙げられる。いくつかの実施形態において、これらに含まれる有効成分量は約１〜２０００ｍｇ、有利には約１〜５００ｍｇ、典型的には約５〜１５０ｍｇである。ヒト等の哺乳類に好適な日用量は、患者の状態等の要因に応じて幅広く変動するものの、繰り返しになるが、通常の方法及びやり方で決定できる。

【0081】

従来の製剤化方法としては、例えば、下記方法（１）〜（６）のうちの１つ又はそれらの組み合わせが挙げられる。（１）乾燥混合、（２）直打、（３）粉砕、（４）乾燥若しくは非水系造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融合。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥若しくはコーティング（ワースターコーティング等）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出し等が挙げられる。

【0082】

合成法
本発明の方法は、幅広い範囲の細胞、組織及び器官の修復及び／又は機能性能の制御においてネクローシスを阻害する式（Ｉ）の化合物のうち少なくとも１種を使用するものであってもよく、神経組織の制御、骨及び軟骨形成及び修復、精子形成の制御、平滑筋の制御、原腸由来の胃及び肝臓等の器官の制御、造血機能の制御、皮膚及び毛髪成長の制御等にわたる治療用途及び化粧用途に使用できる。したがって、本発明の方法及び組成物は、これら全ての用途において、関係し得るネクローシス阻害剤として主題の阻害剤を使用するものである。また、主題の方法は、培養物として提供された細胞（インビトロ）又は動物個体中の細胞（インビボ）に対して実施できる。

【0083】

以下の実施例及び製造例によって、本明細書に記載の化合物及び該化合物の製造方法を説明及び例示する。通常、本明細書に記載の化合物は、一般化学分野で公知の方法で製造できる。

【0084】

本発明の化合物は、市販の材料を出発材料として、以下に記載するものを含む様々な合成経路を用いて製造できる。本発明の出発材料は公知の市販品であってもよく、あるいは当該技術分野で公知の方法と同様に又はそれに従って合成してもよい。多くの出発材料を公知方法に従って調製でき、特に実施例に記載する方法を用いて調製できる。出発材料の合成において、官能基は、必要に応じて好適な保護基で保護される場合もある。官能基は、当該分野で公知の手順に従って除去できる。

【0085】

保護基による官能基の保護、保護基自体及びその除去反応（一般的に「脱保護」という）は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７３）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ ｅｄｉｔｏｒｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）等の標準的な参考文献に説明されている。

【0086】

本明細書に記載する合成手順はいずれも、溶媒又は希釈剤を使用せずに又は使用して（通常）、公知の反応条件、有利には本明細書に記載する条件で実施できる。

【0087】

本発明は、所望の最終化合物を得る前の「中間」化合物（記載した合成手順で得られた単離された又はされていない構造体等）をさらに包含する。過渡的な出発材料を用いて各工程を実施して得られた構造体、記載の方法の任意の段階を変更して得られた構造体、及び反応条件下で出発材料を形成する構造体は、いずれも本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応誘導体若しくは塩である出発材料、又は本発明に係る方法を用いて得られる化合物を使用して得られた構造体、及び本発明の化合物をその場で処理して得られた構造体も本発明の範囲内に含まれる。

【0088】

同様に、新規の出発材料及び／又は中間体やそれらの製造方法も本発明の主題である。選択した実施形態において、そのような出発材料は、所望の化合物が得られるように選択された反応条件で使用される。

【0089】

本発明の出発材料は、公知の市販品であってもよく、あるいは当該技術分野で公知の方法と同様に又はそれに従って合成してもよい。多くの出発材料を公知方法に従って調製でき、特に実施例に記載する方法を用いて調製できる。出発材料の合成において、官能基は、必要に応じて好適な保護基で保護される場合もある。保護基、その導入及び除去は上述した通りである。

【0090】

特に言及されない限り、全ての試薬及び溶媒は市販品を用いた。特に言及されない限り、市販の試薬及び溶媒はいずれも精製しないで使用した。必要な場合、いくつかの試薬及び溶媒は標準的な方法で精製した。例えば、テトラヒドロフランは、ナトリウムを用いた蒸留により精製してもよい。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＧＦ２５４）分析及びカラム精製（１００〜２００メッシュ）は、いずれも石油エーテル（沸点６０〜９０℃）／酢酸エチル（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲル（Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．又はＹａｎｔａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を用いて行い、スポットは、２５４ｎｍでのＵＶ可視化及びＩ_２蒸気若しくはリンモリブデン酸を用いて検出した。特に言及されない限り、抽出後の有機層はいずれも無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。核磁気共鳴スペクトルは、いずれも内部標準をＴＭＳとしてＢｒｕｃｋ−４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＬＣ−ＭＳは、ＬＣ−ＭＳＤＴｒａｐ記録装置、検出波長２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、並びにＥＳＩ源を使用したＡｇｉｌｅｎｔ１１００システムで行った。ＨＰＣＬカラムは、Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×５０ｍｍカラムである。グラジエントは、０．１ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びアセトニトリルを５／９５から９５／５の勾配で記載ランタイム（例えば５分）で使用し、流量１．８ｍＬ／分として行った。

【0091】

合成方法の大きさ及びスケールは、最終産物の所望量に応じて変動する。実施例には特定の反応物及び量が示されているが、当業者には、同じ化合物を生成することが同様に実行可能な他の代替の反応物が明らかであることが理解されよう。したがって、通常の酸化剤、還元剤、様々な性質（非プロトン性、無極性、極性等）の溶媒が用いられる場合、等価物は当該分野で公知であり、本方法で使用するために本明細書で考慮される。

【0092】

以下に示す工程の多くは、反応終了後の様々なワークアップを示している。ワークアップとしては、通常の方法で反応をクエンチして、残留した触媒活性及び出発試薬を終止することが挙げられる。その後、通常は、有機溶媒を添加し、有機層から水層を分離する。生成物は典型的には有機層から得られ、未使用反応物や他の偽の副生成物及び不要な薬品は通常は水層に捕捉されて廃棄される。文献中に見られる標準的な有機合成手順におけるワークアップの後には、通常、無水Ｎａ_２ＳＯ_４等の乾燥剤に曝露して生成物を脱水して、有機層に部分的に溶解したままの余分な水又は水性副生成物を除去し、残りの有機層の濃縮を行う。溶媒に溶解した生成物の濃縮は、例えば加圧蒸発、加温及び加圧下の蒸発等の任意の公知手段で実行できる。このような濃縮は、例えばロータリーエバポレーター蒸留等の標準的な実験装置を用いて実行できる。その後、場合によっては、精製工程が１回以上行われる。該精製工程としては、フラッシュカラムクロマトグラフィー、様々な媒体による濾過、及び／又は当該技術分野で公知の他の分取方法、及び／又は結晶化／再結晶が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ａｄｄｉｓｏｎ Ａｕｌｔ，“Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”６ｔｈ Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９８，Ａｎｎ Ｂ．ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｅｄ．，ｐｐ．４５−５９を参照）。

【実施例】

【0093】

一般的な合成経路
以下に示す方法Ａ〜Ｆは、式（Ｉ）の化合物が得られるいくつかの一般的な合成経路の実施形態である。各方法の詳細な反応条件は下記実施例で確認できる。

【0094】

方法Ａ：

【0095】

【化9】

【0096】

工程ａにおいて、出発材料である５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジンを置換反応に供して、２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ側鎖を導入することで、工程ｂにおいて閉環を確実に行うことができる。続いて、工程ｃにおいて、アミド基を還元してアミノ基を得る。次に、工程ｄにおいて、二級アミンを様々なアシル化試薬を使用してアシル化することで、工程ｅにおける鈴木カップリング反応のために保護された７−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンを形成し、工程ｅの結果、式（Ｉ）の化合物を得る。方法Ａに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ２４、Ｂ２５、Ｂ２６、Ｂ２８、Ｂ２９、Ｂ３０及びＢ３６を合成した。

【0097】

方法Ｂ：

【0098】

【化10】

【0099】

工程ｆにおいて、保護された７−ブロモ−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンを宮浦ホウ素化反応に供して、ホウ素化物を得ることができる。ホウ素化物をハロゲン化又はスルホン酸ヘテロアリールと反応させて鈴木カップリング反応を行って、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。方法Ｂに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３、Ｂ１７、Ｂ１８、Ｂ１９、Ｂ２０、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２７、Ｂ３１、Ｂ３２及びＢ３５を合成した。

【0100】

方法Ｂ’：

【0101】

【化11】

【0102】

方法Ｂ’を用いて、選択的脱保護条件下でアミンからｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基（ｔ−Ｂｏｃ）を除去して、遊離アミンを有する式（Ｉ）の化合物を得る。なお、別のアミノ基上の別のカルバメート部分は、脱保護中、無傷である。方法Ｂ’に図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ１４を合成した。

【0103】

方法Ｃ：

【0104】

【化12】

【0105】

工程ｈにおいて、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンでの求核芳香族置換によってアニリン分子を得ることができる。次に、工程ｉにおいて、ニトロ基を還元して、他のアミノ基に隣接した別の一級アミンを得ることができる。工程ｊにおいて、ジアミンを臭化シアンと反応させて、２−アミノベンゾイミダゾール誘導体を形成し、次いで分子内アミドを形成することができる。次に、臭化物を鈴木カップリングに供して、式（Ｉ）の化合物を得る。方法Ｃに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ３３及びＢ３４を合成した。

【0106】

方法Ｄ：

【0107】

【化13】

【0108】

工程ｌにおいて、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジンでの求核芳香族置換によって中間体を得ることができ、次に、工程ｍにおいて中間体のニトロ基を還元し、分子内アシル化工程後に７−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オンを得ることができる。次に、工程ｏにおいて二級アミンをアシル化する。臭化物を鈴木カップリングに供して、式（Ｉ）の化合物を得る。方法Ｄに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ３７及びＢ３８を合成した。

【0109】

方法Ｅ：

【0110】

【化14】

【0111】

工程ｑにおいて、還元的アミノ化及び分子内アミド形成によりジアミンから６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを生成することができる。工程ｒにおいて、二級アミンのさらなるアシル化によって、カルバメート化合物Ｂ３９−３を形成することができる。工程ｓにおいて、臭化物を鈴木カップリングに供して、式（Ｉ）の化合物を得る。方法Ｅに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ３９を合成した。

【0112】

方法Ｆ：

【0113】

【化15】

【0114】

工程ｔにおいて、求核芳香族置換によって中間体を得ることができ、次に、工程ｕにおいて中間体のニトロ基を還元し、分子内アシル化工程後に７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン誘導体を得ることができる。工程ｖにおいて、アミド基を還元して、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン誘導体を得る。次に、工程ｗにおいて遊離二級アミンをアシル化する。臭化物を鈴木カップリングに供して、式（Ｉ）の化合物を得る。方法Ｆに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２及びＢ４７を合成した。

【0115】

方法Ｇ：

【0116】

【化16】

【0117】

工程ｙにおいて、還元的アミノ化によって臭化物中間体を得、これを鈴木カップリングに供して、式（Ｉ）の化合物を得る。方法Ｇに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ４３、Ｂ４４、Ｂ４５及びＢ４６を合成した。

【0118】

方法Ｈ：

【0119】

【化17】

【0120】

工程ａａにおいて、１，３−ジカルボニル試薬を使用して求核芳香族置換を行うことによって、１，３−ジカルボニル部分を有する中間体を得、工程ａｂにおいて酸性プロトンの脱プロトン化後に別のアルキル化を施すことができる。工程ａｃにおける脱カルボキシル化及び工程ａｄにおける還元／アミド形成の後、工程ａｅにおいてアミドを還元する。次に、工程ａｆにおいて二級アミンをアシル化する。工程ａｇにおいて、臭化物を鈴木カップリング反応に供して、式（Ｉ）の化合物を得る。方法Ｈに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ４８及びＢ４９を合成した。

【0121】

方法Ｉ：

【0122】

【化18】

【0123】

工程ａｈにおいて、保護された臭化物を宮浦ホウ素化反応に供して、ホウ素化物を得ることができる。工程ａｉにおいて、ホウ素化物をハロゲン化又はスルホン酸ヘテロアリールと反応させて鈴木カップリング反応を行って、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。方法Ｉに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ５０及びＢ５１を合成した。

【0124】

方法Ｊ：

【0125】

【化19】

【0126】

工程ａｊにおいて、１，３−ジカルボニル部分に脱カルボキシル化を施すことができる。次に、工程ａｋにおいて、ニトロ基をアニリンに還元できる。工程ａｌにおいて、アニリン基をアシル化できる。工程ａｍにおいて、エステル基をアルコールに還元し、次いで、工程ａｎにおいて、アルコール基をメシレート基に変換する。工程ａｏにおいて、塩基性処理によりメシレート基の分子内置換を促進して、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体を得、これを工程ａｈにおいて宮浦ホウ素化反応に供してホウ素化物を得る。工程ａｑにおいて、ホウ素化物をハロゲン化又はスルホン酸ヘテロアリールと反応させて鈴木カップリング反応を行って、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。方法Ｊに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ５５、Ｂ５６、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６３、Ｂ６４、Ｂ７１、Ｂ７２、Ｂ７３、Ｂ７４、Ｂ７５、Ｂ７６及びＢ７７を合成した。

【0127】

方法Ｋ：

【0128】

【化20】

【0129】

工程ａｒにおいて、保護された臭化物を鈴木カップリング反応に供して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。方法Ｋに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ５２、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ６１、Ｂ６２、Ｂ６５、Ｂ６６、６９、Ｂ７０及びＢ７８を合成した。

【0130】

方法Ｌ：

【0131】

【化21】

【0132】

工程ａｓにおいて、遊離一級アミンをアシル化反応に供して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。方法Ｌに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ６０を合成した。

【0133】

方法Ｍ：

【0134】

【化22】

【0135】

工程ａｔにおいて、酸性条件下、ｔ−Ｂｏｃ保護基を除去して遊離二級アミンを得、これを工程ａｕにおいて還元的アミノ化によりアルキル化して、式（Ｉ）の化合物を得る。方法Ｍに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ６７及びＢ６８を合成した。

【0136】

方法Ｎ：

【0137】

【化23】

【0138】

工程ａｖにおいて、テトラヒドロチオピラン基を対応するスルホンへと酸化する。工程ａｗにおいて、エステル基をアルコールに還元し、工程ａｘにおいて、遊離アルコールをメシレートに変換する。工程ａｙにおいて、アミノ基による分子内置換により、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体を形成する。工程ａｚにおいて、鈴木カップリング反応により式（Ｉ）の化合物を得ることができる。方法Ｎに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ６９を合成した。

【0139】

方法Ｏ：

【0140】

【化24】

【0141】

工程ａａａにおいて、銅を触媒とする求核芳香族置換又はＵｌｌｍａｎｎ型反応により、６−ブロモキノリン−２−アミン誘導体を形成することができ、これを工程ａａｂにおいて脱保護して、６−ブロモキノリン−２−アミンを得ることができる。工程ａａｃにおけるアシル化及び工程ａａｄにおける鈴木カップリング反応により、式（Ｉ）の化合物を形成する。方法Ｏに図示される一般化学反応に従って、表１の化合物Ｂ８０を合成した。

【0142】

実施例１：方法Ａにより製造した化合物Ｂ２

【0143】

【化25】

【0144】

工程１：１）エチル−２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）アセテート（Ｂ１−１）
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（６．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ酢酸エチル（２．９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加えた溶液に０℃で６０％ＮａＨ（１．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした後、混合物をブライン（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。次に、この固体を濾過して、表題化合物を黄色固体として得た（５．５ｇ、７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0145】

工程２：７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（Ｂ１−２）
Ｂ１−１（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の酢酸（８０ｍＬ）溶液に７０℃でＦｅ（５．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させて大部分の酢酸を除去した。この残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（３．３ｇ、９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）。

【0146】

工程３：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（Ｂ１−３）
Ｂ１−２（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＢＨ_３・ＴＨＦ（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物の溶媒を除去し、残渣を３Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を１１０℃で５時間撹拌し続けた。３Ｎ ＮａＯＨによりｐＨを８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。表題化合物を白色固体として得た（２．５ｇ、８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）。

【0147】

工程４：シクロヘキシル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（Ｂ１−５）
Ｂ１−３（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＢ１−４（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に加えた混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をブライン（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物を褐色油状物として得た（２．８ｇ、９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０（ｍ，１０Ｈ）。

【0148】

工程５：シクロヘキシル−７−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（Ｂ２）
Ｂ１−５（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｂ１−６（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）をジオキサン（７ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、８０℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、２３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，２Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，９．８Ｈｚ，３Ｈ。

【0149】

実施例２：方法Ａ及びＢにより製造した化合物Ｂ１７

【0150】

【化26】

【0151】

工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボノクロリデート（Ｂ１７−１）
炭酸ビス（トリクロロメチル）（２３．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に０℃でピリジン（１３．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌した後、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２０．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この混合物を１時間撹拌した後、得られた溶液を濾過した。濾液を蒸発させて、粗製表題化合物を無色油状物として得た（３５ｇ）。

【0152】

工程２：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（Ｂ１７−２）
Ｂ１−３（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＢ１７−１（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に加えた混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をブライン（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、表題化合物を褐色油状物として得た（３．１ｇ、９１％）。

【0153】

工程３：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（Ｂ１７−３）
Ｂ１７−２（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させて、粗製表題化合物を黒色油状物として得た（５ｇ）。

【0154】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（Ｂ１７−４）
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えた混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６７５ｍｇ、９５％）。

【0155】

工程５：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（Ｂ１７）
Ｂ１７−４（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｂ１７−３（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）をジオキサン（１０ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、８０℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）。

【0156】

実施例３：方法Ｂにより製造した化合物Ｂ１４
工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル７−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート塩酸塩（Ｂ１４）
Ｂ１７（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に室温で３Ｎ ＨＣｌ／ＥＡ（５ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濾過して、表題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ、９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0157】

実施例４：方法Ｃにより製造した化合物Ｂ３３

【0158】

【化27】

【0159】

工程１：メチル３−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）プロパノエート（Ｂ３３−２）
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸メチル塩酸塩（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に加えた混合物を７５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をブライン（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（３．３ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

【0160】

工程２：メチル３−（（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アミノ）プロパノエート（Ｂ３３−３）
Ｂ３３−２（３．３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（１．８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に加えた混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させて大部分のＥｔＯＨを除去した。残渣をブライン（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１）により精製して、表題化合物を褐色固体として得た（２．９ｇ、９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0161】

工程３：７−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｂ３３−４）
Ｂ３３−３（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（５８２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（８８０ｍｇ、９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0162】

工程４：シクロヘキシル７−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（Ｂ３３）
Ｂ３３−４（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｂ４−４（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に加えた混合物を、反応系に窒素をパージしながら、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．３５−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．２７（ｍ，６Ｈ）。

【0163】

実施例５：方法Ｄにより製造した化合物Ｂ３７

【0164】

【化28】

【0165】

工程１：メチル（Ｒ）−２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート（Ｂ３７−１）
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（５７２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に加えた溶液に０℃で６０％ＮａＨ（２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えた後、混合物をブライン（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．２ｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、５．５０−５．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0166】

工程２：（Ｒ）−７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（Ｂ３７−２）
Ｂ３７−１（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液に７０℃でＦｅ（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させて大部分の酢酸を除去した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（８００ｍｇ、８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、５．０２−４．８７（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0167】

工程３：（Ｒ）−７−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（Ｂ３７−３）
Ｂ３７−２（８００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＢＨ_３・ＴＨＦ（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物の溶媒を除去し、残渣を３Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解した。この混合物を１１０℃で５時間撹拌し続けた。３Ｎ ＮａＯＨによりｐＨを８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。表題化合物を白色固体として得た（５５０ｍｇ、７３％）。

【0168】

工程４：シクロヘキシル−（Ｒ）−７−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（Ｂ３７−４）
Ｂ３７−３（２５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＮ_２下、０℃でＮａＨＭＤＳ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分後、（４−ニトロフェニル）炭酸シクロヘキシル（３２４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、１０分間撹拌した。次に、この反応物にＮａＨＭＤＳ（０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（２００ｍｇ、５１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．３０（ｍ，９Ｈ）。

【0169】

工程５：シクロヘキシル−（Ｒ）−７−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（Ｂ３７）
Ｂ３７−４（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｂ１−６（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）をジオキサン（７ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、８０℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８−４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８−３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．３０（ｍ，９Ｈ）。

【0170】

実施例６：方法Ｅにより製造した化合物Ｂ３８

【0171】

【化29】

【0172】

工程１：７−ブロモ−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（Ｂ３９−２）
５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び５０％２−オキソ酢酸（２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に加えた混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。残渣を５０ｍＬのメタノールに溶解し、０℃でＮａＢＨ_４（１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この反応物に６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を５０℃まで２時間温めた。得られた反応物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨを８に調整した。次に、この混合物を濾過して、灰色固体を得た（２．３ｇ、９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０１−６．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）。

【0173】

工程２：シクロヘキシル−７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｂ３９−３）
Ｂ３９−２（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にＮ_２下、０℃でＮａＨＭＤＳ（２Ｍ、５ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。（４−ニトロフェニル）炭酸シクロヘキシル（１．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、１０分間撹拌した。次に、この反応物にＮａＨＭＤＳ（３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（３４ｍｇ、２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ，２Ｈ）。

【0174】

工程３：シクロヘキシル−７−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３９）
３９−３（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｂ１−６（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、９５℃で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００／１から１００／１）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１３ｍｇ、３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ，３Ｈ）。

【0175】

実施例７：方法Ｆにより製造した化合物４０

【0176】

【化30】

【0177】

工程１：エチル（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）グリシネート（Ｂ４０−２）
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（８．８ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に加えた懸濁液に０℃でＴＥＡ（１０ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。これを飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から５／１）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６．７ｇ、粗製物）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５４−８．３８（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）。

【0178】

工程２：７−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（Ｂ４０−３）
Ｂ４０−２（３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（９．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ×２）により洗浄した。表題化合物をオレンジ色固体として得た（２．７ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）。

【0179】

工程３：７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｂ４０−４）
Ｂ４０−３（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＢＨ_３・ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を冷却し、メタノールによりクエンチしてから、０℃で３Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を１１０℃で３時間撹拌し続けた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨを９に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た（６８５ｍｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）。

【0180】

工程４：シクロヘキシル７−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｂ４０−５）
Ｂ４０−４（４７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（５２１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた溶液に０℃でＢ１−４（３５６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（３４０ｍｇ、４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．２１（ｍ，３Ｈ）。

【0181】

工程５：シクロヘキシル−７−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｂ４０）
Ｂ４０−５（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｂ１−６（１３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、９５℃で一晩撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／２）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６９ｍｇ、５３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．３３（ｍ，３Ｈ）。

【0182】

実施例８：方法Ｆ及びＧにより製造した化合物４３

【0183】

【化31】

【0184】

工程１：シクロヘキシル−７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｂ４３−１）
Ｂ４０−５（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び３７％ＣＨ_２Ｏ（６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に加えた溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物にＮａＢＨ_３ＣＮ（５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、一晩撹拌した。これをＨ_２Ｏによりクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（４４ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、３．８６−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、１．９５−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．２８（ｍ，２Ｈ）。

【0185】

工程２：シクロヘキシル７−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｂ４３）
Ｂ４３−１（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｂ１−６（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、９５℃で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／２）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．２８（ｍ，３Ｈ）。

【0186】

実施例９：方法Ｈにより製造した化合物Ｂ４８

【0187】

【化32】

【0188】

工程１：ジエチル（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（Ｂ４８−２）
ＮａＨ（鉱油中６０％、５ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液に０℃でマロン酸エチル（２０ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。得られた暗赤色混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。表題化合物を黄色油状物として得た（１８．２ｇ）。

【0189】

工程２：トリエチル１−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）エタン−１，１，２−トリカルボキシレート（Ｂ４８−３）
ＮａＨ（鉱油中６０％、２．２ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に加えた混合物に０℃でＢ４８−２（９．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を１時間撹拌した。２−ブロモ酢酸エチル（６．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。そして、この反応物を一晩撹拌し続けた。得られた反応物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（４．９ｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９−８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．５７−８．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ，６Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ，９Ｈ）。

【0190】

工程３：エチル３−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）プロパノエート（Ｂ４８−４）
Ｂ４８−２（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、８０℃で一晩撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨを９に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（４２０ｍｇ、２５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ，３Ｈ）。

【0191】

工程４：７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｂ４８−５）
Ｂ４８−３（４２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過して、表題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。

【0192】

工程５：７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン（Ｂ４８−６）
Ｂ４８−４（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＢＨ_３・ＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、この混合溶液を８０℃で２時間撹拌した。この混合溶液を冷却し、０℃でＭｅＯＨによりクエンチしてから、３Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を１１０℃で３時間撹拌し続けた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液により反応物のｐＨを９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。表題化合物を無色油状物として得た（１００ｍｇ）。

【0193】

工程６：シクロヘキシル−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｂ４８−７）
Ｂ４８−６（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ_２下、０℃でＮａＨＭＤＳ（０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分後、（４−ニトロフェニル）炭酸シクロヘキシル（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、１０分間撹拌した。次に、この反応物にＮａＨＭＤＳ（０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（４５ｍｇ、７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、４．９１−４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．３８（ｍ，６Ｈ）。

【0194】

工程７：シクロヘキシル−７−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｂ４８）
Ｂ４８−７（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｂ１−６（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）をジオキサン（７ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、８０℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ、３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２−４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．２８（ｍ，６Ｈ）。

【0195】

実施例１０：方法Ｈ及びＩにより製造した化合物Ｂ５０

【0196】

【化33】

【0197】

工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−７−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｂ５０）
Ｂ４９−１（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に加えた懸濁液をＮ_２下、１００℃で５時間撹拌した。この反応物を濾過した。そして、濾液にＡ６１−２（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を８５℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ）、８．９６−８．７８（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、３．８８−３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．５７−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．８６（ｍ，５Ｈ）、１．７３−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．０３−０．９３（ｍ，４Ｈ。

【0198】

実施例１１：方法Ｈ及びＪにより製造した化合物Ｂ５３

【0199】

【化34】

【0200】

工程１：エチル２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）アセテート（Ｂ５３−３）
Ｂ４８−２（８．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（４３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に加えた溶液にＬｉＣｌ（２．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ_２下、１００℃で一晩撹拌した。この混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（４．１ｇ、６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ，３Ｈ）。

【0201】

工程２：エチル２−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（Ｂ５３−４）
Ｂ５３−３（４．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えた懸濁液に室温でＦｅ（２．４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応物を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（５５０ｍｇ、７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．３０−４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0202】

工程３：エチル２−（５−ブロモ−３−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセテート（Ｂ５３−５）
Ｂ５３−４（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に０℃でＢ１７−１（４６７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．９ｇ、５３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３７−８．２０（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．００−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0203】

工程４：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（Ｂ５３−６）
Ｂ５３−５（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＢＨ_４（８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（４４０ｍｇ、８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、５．０２−４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0204】

工程５：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ５３−８）
Ｂ５３−６（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に加えた溶液に０℃でＭｓＣｌ（８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣を４ｍＬのジオキサンに溶解した。この溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（２８４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一晩撹拌した。得られた反応物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（６５ｍｇ、３４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１５（ｓ，２Ｈ）、５．１５−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ）。

【0205】

工程６：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル６−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ５３）
Ｂ５３−８（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｂ１−６（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）をジオキサン（５ｍＬ）に加えた懸濁液をＮ_２下、９０℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３６ｍｇ、５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．１８−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．５６（ｍ，２Ｈ）。

【0206】

実施例１２：方法Ｈ及びＪにより製造した化合物Ｂ５９

【0207】

【化35】

【0208】

工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル６−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ５９）
Ｂ５３−８（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に加えた懸濁液をＮ_２下、１００℃で一晩撹拌した。この反応物を濾過した。そして、濾液にＢ３２−１（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ_２下、９０℃で４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により精製して、表題化合物を灰色固体として得た（１３ｍｇ、１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７０−８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．０６（ｍ，１Ｈ）、５．２０−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｓ，１Ｈ）、０．９９（ｓ，４Ｈ）。

【0209】

実施例１３：方法Ｈ、Ｊ及びＫにより製造した化合物Ｂ６２

【0210】

【化36】

【0211】

工程１：エチル２−（５−ブロモ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ピリジン−２−イル）アセテート（Ｂ６１−２）
Ｂ５３−４（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に加えた溶液に０℃でＢ６１−１（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．４ｇ、６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２７−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０５−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．４９−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0212】

工程２：Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（Ｂ６１−３）
Ｂ６１−２（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＢＨ_４（６８０ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．１ｇ、９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９９−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．１４（ｍ，２Ｈ）。

【0213】

工程３：２−（５−ブロモ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（Ｂ６１−４）
Ｂ６１−３（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に加えた溶液に０℃でＭｓＣｌ（４４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をブライン（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（１．４ｇ、９５％）。

【0214】

工程４：１−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタン−１−オン（Ｂ６１−５）
Ｂ６１−４（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に加えた混合物を１１０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝７０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（８００ｍｇ、７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．２８−２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．４９−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．００（ｍ，２Ｈ）。

【0215】

工程６：Ｎ−（６−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｂ６２）
Ｂ６２−５（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｂ３−１（２０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）をジオキサン（７ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．８８（ｍ，４Ｈ）。

【0216】

実施例１４：方法Ｈ、Ｊ及びＫにより製造した化合物Ｂ７８

【0217】

【化37】

【0218】

工程１：エチル２−（５−ブロモ−３−（（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセテート（Ｂ７８−１）
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に０℃でピリジン（１．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌した後、オキセタン−３−オール（１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この混合物を１時間撹拌した。得られた溶液を濾過した。濾液をＢ５３−４（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．２ｇ、７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．２７（ｍ，２Ｈ）、５．５７−５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．９６−４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．７６−４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0219】

工程２：オキセタン−３−イル（５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（Ｂ７８−２）
Ｂ７８−１（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）の混合溶液に加えた溶液に０℃でＮａＢＨ_４（１５９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（２７３ｍｇ、６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４２−８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、５．５７−５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６−４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0220】

工程３：２−（５−ブロモ−３−（（（オキセタン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（Ｂ７８−３）
Ｂ７８−２（２７３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えた溶液に０℃でＭｓＣｌ（１０９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（２００ｍｇ）。

【0221】

工程４：オキセタン−３−イル６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ７８−４）
ＮａＨ（鉱油中６０％、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に０℃でＢ７８−３（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、表題化合物を無色固体として得た（１２０ｍｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２８−８．１１（ｍ，２Ｈ）、５．６８−５．４５（ｍ，１Ｈ）、５．０５−４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．８３−４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．１４（ｍ，２Ｈ）。

【0222】

工程５：オキセタン−３−イル−６−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ７８）
Ｂ７８−４（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｂ１−３（１３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１０６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、９５℃で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２００／１）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、２３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５０−８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．２５−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．８８（ｍ，４Ｈ）。

【0223】

実施例１５：方法Ｈ、Ｊ、Ｋ及びＬにより製造した化合物６０

【0224】

【化38】

【0225】

工程１：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｂ６０−１）
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７５４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に加えた懸濁液をＮ_２下、１００℃で一晩撹拌した。この反応物を濾過した。そして、濾液を蒸発させて、表題化合物を黒色油状物として得た（１．５ｇ）。

【0226】

工程２：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル６−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６０−２）
Ｂ５３−８（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｂ６０−１（１６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）をジオキサン（１０ｍＬ）に加えた懸濁液を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（８６ｍｇ、７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0227】

工程３：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル６−（２−（３−メチルウレイド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６０）
Ｂ６０−２（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物にＴＥＡ（１７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１１５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３ｍｇ、４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．２５−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ）。

【0228】

実施例１６：方法Ｈ、Ｊ、Ｋ及びＭにより製造した化合物６７及び６８

【0229】

【化39】

【0230】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（クロロカルボニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６７−１）
炭酸ビス（トリクロロメチル）（５９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に０℃でピリジン（５５３ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この混合物を１時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗製表題化合物を無色油状物として得た（１．１ｇ、９２％）。

【0231】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６７−２）
Ｂ５３−４（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に加えた溶液に０℃でＢ６７−１（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１２０ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．２２（ｍ，２Ｈ）、５．０３−４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0232】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６７−３）
Ｂ６７−２（８５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＢＨ_４（３３３ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（７６０ｍｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、４．００−４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９３−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。

【0233】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（５−ブロモ−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６７−４）
Ｂ６７−３（７５３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１８９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えた溶液に０℃でＭｓＣｌ（２１３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をブライン（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（８９０ｍｇ）。

【0234】

工程５：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６７−５）
Ｂ６７−４（８８６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に加えた混合物を１１０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３０−８．０８（ｍ，２Ｈ）、５．１１−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１４−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．６５（ｍ，２Ｈ）。１．４６（ｓ，９Ｈ）。

【0235】

工程６：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−６−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６７−６）
Ｂ６７−５（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｂ３−１（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）をジオキサン（７ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、７１％）。

【0236】

工程７：ピペリジン−４−イル−６−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６７）
Ｂ６７−６（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で４時間撹拌した。得られた反応物を蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液により残渣のｐＨを８に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．２６−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．２９−２．９６（ｍ，６Ｈ）、２．２１−１．７８（ｍ，５Ｈ）、０．９６（ｓ，４Ｈ）。

【0237】

工程８：１−メチルピペリジン−４−イル−６−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６８）
Ｂ６７（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び３７％ＣＨ_２Ｏ（１８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に加えた溶液を３０分間撹拌した。次に、この混合物にＮａＢＨ_３ＣＮ（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、一晩撹拌した。これをＨ_２Ｏによりクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、４３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１１．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８−４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．０９−０．９５（ｍ，２Ｈ）。

【0238】

実施例１７：方法Ｈ、Ｊ及びＮにより製造した化合物Ｂ６９

【0239】

【化40】

【0240】

工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルカルボノクロリデート（Ｂ６９−１）
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に０℃でピリジン（１．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この混合物を１時間撹拌した。得られた溶液を濾過した。濾液を蒸発させて、粗製表題化合物を無色油状物として得た（１．５ｇ、９８％）。

【0241】

工程２：エチル２−（５−ブロモ−３−（（（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセテート（Ｂ６９−２）
Ｂ５３−４（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に加えた溶液に０℃でＢ６９−１（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。得られた反応物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（８２０ｍｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．１８（ｍ，２Ｈ）、４．９１−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、２．９１−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0242】

工程３：エチル２−（５−ブロモ−３−（（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）アセテート（Ｂ６９−３）
Ｂ６９−２（８０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（１．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ）を加えて、過剰の３−クロロ過安息香酸をクエンチした。有機相を飽和水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（８００ｍｇ、９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、５．１８−５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１１−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0243】

工程４：１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（Ｂ６９−４）
Ｂ６９−３（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＢＨ_４（３９４ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過して、表題化合物を白色固体として得た（７００ｍｇ、８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５−４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．０５（ｍ，４Ｈ）。

【0244】

２−（５−ブロモ−３−（（（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（Ｂ６９−５）
Ｂ６９−４（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えた溶液に０℃でＭｓＣｌ（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をブライン（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（８５０ｍｇ）。

【0245】

工程５：１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６９−６）
Ｂ６９−５（８４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（７１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に加えた混合物を１１０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６００ｍｇ、８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、５．２２−５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．３８（ｍ，４Ｈ）。

【0246】

工程６：１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル６−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６９）
Ｂ６９−６（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｂ３−１（１２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）をジオキサン（７ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ、５６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２６−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．１２（ｍ，６Ｈ）、２．３８−２．１８（ｍ，４Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．０９−０．８８（ｍ，４Ｈ）。

【0247】

実施例１８：方法Ｏにより製造した化合物８０

【0248】

【化41】

【0249】

工程１：６−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）キノリン−２−アミン（Ｂ８０−１）
６−ブロモ−２−クロロキノリン（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）メチルアミン（４１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に加えた混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１１０ｍｇ、３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。

【0250】

工程２：６−ブロモキノリン−２−アミン（Ｂ８０−２）
Ｂ８０−１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に加えた混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させた。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。１Ｎ ＮａＯＨによりｐＨを９に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（５０ｍｇ、７８％）。

【0251】

工程３：Ｎ−（６−ブロモキノリン−２−イル）アセトアミド（Ｂ８０−３）
Ｂ８０−２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に０℃で無水酢酸（０．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を蒸発させた。室温まで冷却した後、混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。

【0252】

工程４：シクロヘキシル７−（２−アセトアミドキノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（Ｂ８０）
Ｂ８０−３（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｂ４−４（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）をジオキサン（７ｍＬ）に加えた混合物をＮ_２下、８０℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝８０／１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４３−８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．３５−８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７−８．６９（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．２６（ｍ，６Ｈ）。

【0253】

【表1-1】

【0254】

【表1-2】

【0255】

【表1-3】

【0256】

【表1-4】

【0257】

【表1-5】

【0258】

【表1-6】

【0259】

【表1-7】

【0260】

【表1-8】

【0261】

【表1-9】

【0262】

【表1-10】

【0263】

【表1-11】

【0264】

【表1-12】

【0265】

【表1-13】

【0266】

【表1-14】

【0267】

生物活性
化合物Ｂ１〜Ｂ８０の有効性は、以下の通り、ネクロトーシスアッセイにおいてそれらの阻害活性を試験した。

【0268】

実施例１９：化合物Ｂ３の生物学的インビトロＨＴ２９細胞アッセイ
ヒト結腸がんＨＴ２９細胞をネクロトーシスアッセイに使用した。このアッセイでは、ＨＴ２９細胞を９６ウェルプレートに加えてから、１０μＭの試験化合物で１時間、前処理した。次に、細胞をＴＮＦ−α（４０ｎｇ／ｍＬ）、Ｓｍａｃｍｉｍｅｔｉｃ（１００ｎＭ）及びｚ−ＶＡＤ（２０μＭ）で４８時間処理し、細胞の生存率を定量した。ＤＭＳＯ前処理群を陰性対照として、Ｎｅｃ−１前処理群を陽性対照として使用した。化合物Ｂ３を一例として、その結果を図１に示す。図１に示される通り、インビトロＨＴ２９細胞アッセイにおける化合物Ｂ３のＩＣ_５０は０．５ｎＭである。

【0269】

実施例２０：化合物Ｂ３の生物学的インビトロＬ９２９細胞アッセイ
マウスＬ９２９マウス皮膚線維芽細胞を９６ウェルプレートに加えてから、１０μＭの試験化合物で１時間、前処理した。次に、細胞をＴＮＦ−α（４０ｎｇ／ｍＬ）及びｚ−ＶＡＤ（２０μＭ）で４８時間処理し、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）濃度を検出することにより、細胞の生存率を定量した。ＤＭＳＯ前処理群を陰性対照として、Ｎｅｃ−１前処理群を陽性対照として使用した。化合物Ｂ３を一例として、その結果を図２に示す。図２に示される通り、インビトロＨＴ２９細胞アッセイにおける化合物Ｂ３のＩＣ_５０は０．５９ｎＭである。

【0270】

【表2-1】

【0271】

【表2-2】

【0272】

【表2-3】

【0273】

表２中、（１）「ＮＤ」は「検出せず」を示す。（２）阻害率％の説明：化合物Ｂ１４を一例として、その阻害率％は３０％（５０ｎＭ）であった。これは、５０ｎＭの濃度の化合物Ｂ１４をＨＴ２９細胞アッセイに使用すると、細胞のネクローシスが３０％阻害されたことを意味する。

【0274】

図１及び２並びに表２に示される通り、本開示のヘテロアリール化合物は、ネクローシスに対して有効な阻害剤となり得、活性化されたネクローシス経路に起因又は関連する疾患の治療又は予防に使用することができる。

【図1】

【図2】