特許 6957650 血小板由来成長因子受容体アルファの遺伝的異常に関連する癌の治療のための、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアおよびアナログの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6957650

(24)【登録日】2021年10月8日

(45)【発行日】2021年11月2日

(54)【発明の名称】血小板由来成長因子受容体アルファの遺伝的異常に関連する癌の治療のための、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアおよびアナログの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4375 20060101AFI20211021BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20211021BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211021BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4375

   A61K31/4188

   A61K45/00

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

【請求項の数】41

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2019-566831(P2019-566831)

(86)(22)【出願日】2017年5月30日

(65)【公表番号】特表2020-528875(P2020-528875A)

(43)【公表日】2020年10月1日

(86)【国際出願番号】US2017035005

(87)【国際公開番号】WO2018222173

(87)【国際公開日】20181206

【審査請求日】2020年5月26日

(73)【特許権者】

【識別番号】519425235

【氏名又は名称】デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】フリン，ダニエル・エル

(72)【発明者】

【氏名】カウフマン，マイケル・ディー

(72)【発明者】

【氏名】ローゼン，オリバー

(72)【発明者】

【氏名】スミス，ブライアン・ディー

【審査官】 藤代 亮

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５０６９４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０８４６１１７９（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】 特表２０１５−５２０１８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１９−５１５８８４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

・ＩＰＣ

Ａ６１Ｋ ３１／４３７５

Ａ６１Ｋ ３１／４１８８

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

・ＤＢ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＰＤＧＦＲキナーゼ介在性の腫瘍増殖もしくは腫瘍進行を治療または予防する方法に使用するための１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬。

【請求項2】

前記腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、ＰＤＧＦＲαの発癌性のミスセンス突然変異、ＰＤＧＦＲαの発癌性の欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせるＰＤＧＦＲα遺伝子の発癌性の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、またはＰＤＧＦＲαの発癌性の遺伝子増幅のうちの一つまたは複数により引き起こされる、請求項１に記載の医薬。

【請求項3】

腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現によって引き起こされる、請求項１または２に記載の医薬。

【請求項4】

腫瘍増殖または腫瘍進行が、ＰＤＧＦＲαの発癌性のミスセンス突然変異またはＰＤＧＦＲαの発癌性の欠失突然変異により引き起こされる、請求項１または２に記載の医薬。

【請求項5】

腫瘍増殖または腫瘍進行が、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせるＰＤＧＦＲα遺伝子の発癌性の再構成またはＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失により引き起こされる、請求項１または２に記載の医薬。

【請求項6】

腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαの発癌性の遺伝子増幅により引き起こされる、請求項１または２に記載の医薬。

【請求項7】

前記腫瘍が、肺腺腫、扁平上皮細胞肺癌、グリア芽腫、小児グリオーマ、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄白血病またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項8】

前記腫瘍が、グリア芽腫である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項9】

前記腫瘍が、消化管間質腫瘍である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項10】

１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩を、単剤として、または癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、化学療法剤、または他の癌標的治療剤である、一つまたは複数の追加的治療剤と組み合わせて含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬。

【請求項11】

前記追加的治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、４−（（５−（（４−（３−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩、（Ｒ）−１−（（１Ｈイミダゾール−５−イル）メチル）−３−ベンジル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオＴＥＰＡ、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンからなる群から選択される請求項１０に記載の医薬。

【請求項12】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ４阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ；ＰＤ１阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ；ＰＤＬ１阻害剤のアテゾリズマブ（以前にはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のＰＤＲ００１；４−１ＢＢリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブのＰＦ０５０８２５６６；ＯＸ４０アゴニストのモノクローナル抗体ＭＥＤＩ６４６９；グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤
のモノクローナル抗体ＴＲＸ５１８；ＣＤ２７阻害剤のバルリルマブ；ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ阻害剤；ＣＤ４０アゴニストのモノクローナル抗体ＣＰ８７０８９３；ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡおよびＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０の阻害剤；ＬＡＧ３阻害剤のモノクローナル抗体ＢＭＳ９８６０１６；ＴＩＭ３阻害剤；シグレック（Ｓｉｇｌｅｃｓ）阻害剤；ＩＣＯＳリガンドのアゴニスト；Ｂ７−Ｈ３阻害剤のエノブリツズマブＭＧＡ２７１；Ｂ７−Ｈ４阻害剤；ＶＩＳＴＡ阻害剤；ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２阻害剤；ブチロフィリン（Ｂｕｔｙｒｏｐｈｉｌｉｎｓ）阻害剤；ＢＴＮＬ２阻害剤；ＣＤ２４４−ＣＤ４８の阻害剤；ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲのファミリーメンバーの阻害剤；ＫＩＲ阻害剤のリリルマブ；ＩＬＴおよびＬＩＲの阻害剤；ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａの阻害剤のモナリズマブＩＰＨ２２０１；ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢの阻害剤；ＣＤ２４４阻害剤；ＣＳＦ１Ｒ阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ＡＲＲＹ３８２およびＢＬＺ９４５；ＩＤＯ阻害剤の（３Ｅ）−３−［（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）−ニトロソメチリデン］−４−［２−（スルファモイルアミノ）エチルアミノ］−１，２，５−オキサジアゾール、ＩＮＣＢ０２４３６０；ＴＧＦβ阻害剤のガルニセルチブ；アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３の阻害剤；ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２の阻害剤のウロクプルマブおよび（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−５−グアニジノ−１−オキソペンタン−２−イル）−２６，２９−ビス（４−アミノブチル）−１７−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパンアミド）−６−（３−グアニジノプロピル）−３，２０−ビス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０，１８，２１，２４，２７，３０−ノナオキソ−９，２３−ビス（３−ウレイドプロピル）トリアコンタヒドロ−１Ｈ，１６Ｈ−ピロロ［２，１−ｐ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン−１２−カルボキサミド ＢＫＴ１４０；ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ；ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７阻害剤のモノクローナル抗体ＣＣ９０００２；ＶＥＧＦ阻害剤のベバシズマブ；および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体ＭＮＲＰ１６８５Ａからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬。

【請求項13】

前記追加的治療剤がテモゾロミドである、請求項１１に記載の医薬。

【請求項14】

方法が、電離放射線を与えることをさらに含む、請求項１に記載の医薬。

【請求項15】

方法が、テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項１に記載の医薬。

【請求項16】

前記追加的治療剤が、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、ＢＣＬ２阻害剤、ＢＣＬ−ＸＬ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＴＫ／ＬＣＫ／ＬＹＮ阻害剤、ＣＤＫ１／２／４／６／７／９阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＢＰ／ｐ３００阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、ＨＤＭ２阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＩＫＫβ阻害剤、免疫調節剤（ＩＭｉＤ）、インゲノール、電離放射線、ＩＴＫ阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ミドスタウリン、ＭＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ＰＩ３キナーゼ／ＭＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣアゴニスト、ＳＵＶ３９Ｈ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬。

【請求項17】

ＰＤＧＦＲキナーゼを阻害する方法に使用するための、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬。

【請求項18】

前記ＰＤＧＦＲキナーゼが、ＰＤＧＦＲαまたはＰＤＧＦＲβである、請求項１７に記載の医薬。

【請求項19】

癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、化学療法剤、および他の癌標的治療剤を含む、一つまたは複数の追加的治療剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬。

【請求項20】

前記追加的治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、４−（（５−（（４−（３−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩、（Ｒ）−１−（（１Ｈイミダゾール−５−イル）メチル）−３−ベンジル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオＴＥＰＡ、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンからなる群から選択される請求項１９に記載の医薬。

【請求項21】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ４阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ；ＰＤ１阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ；ＰＤＬ１阻害剤のアテゾリズマブ（以前にはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（以前にはＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のＰＤＲ００１；４−１ＢＢリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブ（ＰＦ０５０８２５６６）；ＯＸ４０リガンドアゴニストのモノクローナル抗体ＭＥＤＩ６４６９；グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤のモノクローナル抗体ＴＲＸ５１８；ＣＤ２７阻害剤のバルリルマブ；ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ阻害剤；ＣＤ４０リガンドアゴニストのモノクローナル抗体ＣＰ８７０８９３、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡおよびＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０の阻害剤；ＬＡＧ３阻害剤のモノクローナル抗体ＢＭＳ９８６０１６；ＴＩＭ３阻害剤；シグレック（Ｓｉｇｌｅｃｓ）阻害剤；ＩＣＯＳリガンドのアゴニスト；Ｂ７−Ｈ３阻害剤のエノブリツズマブＭＧＡ２７１；Ｂ７−Ｈ４阻害剤；ＶＩＳＴＡ阻害剤；ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２阻害剤；ブチロフィリン（Ｂｕｔｙｒｏｐｈｉｌｉｎｓ）阻害剤；ＢＴＮＬ２阻害剤；ＣＤ２４４−ＣＤ４８の阻害剤；ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲのファミリーメンバーの阻害剤；ＫＩＲ阻害剤のリリルマブ；ＩＬＴおよびＬＩＲの阻害剤；ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａの阻害剤のモナリズマブＩＰＨ２２０１；ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢの阻害剤；ＣＤ２４４阻害剤；ＣＳＦ１Ｒ阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ＡＲＲＹ３８２およびＢＬＺ９４５；ＩＤＯ阻害剤の（３Ｅ）−３−［（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）−ニトロソメチリデン］−４−［２−（スルファモイルアミノ）エチルアミノ］−１，２，５−オキサジアゾール、ＩＮＣＢ０２４３６０；ＴＧＦβ阻害剤のガルニセルチブ；アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３の阻害剤；ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２の阻害剤のウロクプルマブおよび（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−５−グアニジノ−１−オキソペンタン−２−イル）−２６，２９−ビス（４−アミノブチル）−１７−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパンアミド）−６−（３−グアニジノプロピル）−３，２０−ビス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０，１８，２１，２４，２７，３０−ノナオキソ−９，２３−ビス（３−ウレイドプロピル）トリアコンタヒドロ−１Ｈ，１６Ｈ−ピロロ［２，１−ｐ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン−１２−カルボキサミド ＢＫＴ１４０；ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ；ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７阻害剤のモノクローナル抗体ＣＣ９０００２；ＶＥＧＦ阻害剤のベバシズマブ；および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体ＭＮＲＰ１６８５Ａからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬。

【請求項22】

前記追加的治療剤がテモゾロミドである、請求項１９に記載の医薬。

【請求項23】

方法が、電離放射線を与えることをさらに含む、請求項１７に記載の医薬。

【請求項24】

方法が、テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項１７に記載の医薬。

【請求項25】

前記追加的治療剤が、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、ＢＣＬ２阻害剤、ＢＣＬ−ＸＬ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＴＫ／ＬＣＫ／ＬＹＮ阻害剤、ＣＤＫ１／２／４／６／７／９阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＢＰ／ｐ３００阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、ＨＤＭ２阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＩＫＫβ阻害剤、免疫調節剤（ＩＭｉＤ）、インゲノール、電離放射線、ＩＴＫ阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ミドスタウリン、ＭＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ＰＩ３キナーゼ／ＭＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣアゴニスト、ＳＵＶ３９Ｈ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬。

【請求項26】

グリア芽腫を治療する方法に使用するための、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬。

【請求項27】

癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、化学療法剤、および他の癌標的治療剤を含む、一つまたは複数の追加的治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬。

【請求項28】

前記追加的治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、４−（（５−（（４−（３−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩、（Ｒ）−１−（（１Ｈイミダゾール−５−イル）メチル）−３−ベンジル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオＴＥＰＡ、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンからなる群から選択される請求項２７に記載の医薬。

【請求項29】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ４阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ；ＰＤ１阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ；ＰＤＬ１阻害剤のアテゾリズマブ（以前にはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（以前にはＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のＰＤＲ００１；４−１ＢＢリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブのＰＦ ０５０８２５６６；ＯＸ４０リガンドアゴニストのモノクローナル抗体ＭＥＤＩ６４６９；グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤のモノクローナル抗体ＴＲＸ５１８；ＣＤ２７阻害剤のバルリルマブ；ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ阻害剤；ＣＤ４０リガンドアゴニストのモノクローナル抗体ＣＰ８７０８９３；ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡおよびＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０の阻害剤；ＬＡＧ３阻害剤のモノクローナル抗体ＢＭＳ９８６０１６；ＴＩＭ３阻害剤；シグレック（Ｓｉｇｌｅｃｓ）阻害剤；ＩＣＯＳリガンドのアゴニスト；Ｂ７−Ｈ３阻害剤のエノブリツズマブＭＧＡ２７１；Ｂ７−Ｈ４阻害剤；ＶＩＳＴＡ阻害剤；ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２阻害剤；ブチロフィリン（Ｂｕｔｙｒｏｐｈｉｌｉｎｓ）阻害剤；ＢＴＮＬ２阻害剤；ＣＤ２４４−ＣＤ４８の阻害剤；ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲのファミリーメンバーの阻害剤；ＫＩＲ阻害剤のリリルマブ；ＩＬＴおよびＬＩＲの阻害剤；ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａの阻害剤のモナリズマブＩＰＨ２２０１；ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢの阻害剤；ＣＤ２４４阻害剤；ＣＳＦ１Ｒ阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ＡＲＲＹ３８２およびＢＬＺ９４５；ＩＤＯ阻害剤の（３Ｅ）−３−［（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）−ニトロソメチリデン］−４−［２−（スルファモイルアミノ）エチルアミノ］−１，２，５−オキサジアゾール、ＩＮＣＢ０２４３６０；ＴＧＦβ阻害剤のガルニセルチブ；アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３の阻害剤；ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２の阻害剤のウロクプルマブおよび（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−５−グアニジノ−１−オキソペンタン−２−イル）−２６，２９−ビス（４−アミノブチル）−１７−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパンアミド）−６−（３−グアニジノプロピル）−３，２０−ビス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０，１８，２１，２４，２７，３０−ノナオキソ−９，２３−ビス（３−ウレイドプロピル）トリアコンタヒドロ−１Ｈ，１６Ｈ−ピロロ［２，１−ｐ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン−１２−カルボキサミド ＢＫＴ１４０；ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ；ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７阻害剤のモノクローナル抗体ＣＣ９０００２；ＶＥＧＦ阻害剤のベバシズマブ；および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体ＭＮＲＰ１６８５Ａからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬。

【請求項30】

前記追加的治療剤がテモゾロミドである、請求項２８に記載の医薬。

【請求項31】

方法が、電離放射線を与えることをさらに含む、請求項２６に記載の医薬。

【請求項32】

方法が、テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項２６に記載の医薬。

【請求項33】

前記追加的治療剤が、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、ＢＣＬ２阻害剤、ＢＣＬ−ＸＬ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＴＫ／ＬＣＫ／ＬＹＮ阻害剤、ＣＤＫ１／２／４／６／７／９阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＢＰ／ｐ３００阻害剤、ＥＧＦＲ阻害
剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、ＨＤＭ２阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＩＫＫβ阻害剤、免疫調節剤（ＩＭｉＤ）、インゲノール、電離放射線、ＩＴＫ阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ミドスタウリン、ＭＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ＰＩ３キナーゼ／ＭＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣアゴニスト、ＳＵＶ３９Ｈ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬。

【請求項34】

ＰＤＧＦＲα介在性の消化管間質腫瘍を治療する方法に使用するための、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬。

【請求項35】

癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、化学療法剤、および他の癌標的治療剤を含む、一つまたは複数の追加的治療剤をさらに含む、請求項３４に記載の医薬。

【請求項36】

前記追加的治療剤が、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、４−（（５−（（４−（３−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩、（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−ベンジル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオＴＥＰＡ、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、またはバルルビシンからなる群から選択される請求項３５に記載の医薬。

【請求項37】

前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ４阻害剤のイピリムマブおよびトレメリムマブ；ＰＤ１阻害剤のペムブロリズマブおよびニボルマブ；ＰＤＬ１阻害剤のアテゾリズマブ（以前にはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブのＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、およびモノクローナル抗体のＰＤＲ００１；４−１ＢＢリガンド阻害剤のウレルマブおよびウトミルマブのＰＦ０５０８２５６６；ＯＸ４０リガンドアゴニストのモノクローナル抗体ＭＥＤＩ６４６９；グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）阻害剤のモノクローナル抗体ＴＲＸ５１８；ＣＤ２７阻害剤のバルリルマブ；ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ阻害剤；ＣＤ４０リガンドアゴニストのモノクローナル抗体ＣＰ８７０８９３；ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡおよびＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０の阻害剤；ＬＡＧ３阻害剤のモノクローナル抗体ＢＭＳ９８６０１６；ＴＩＭ３阻害剤；シグレック（Ｓｉｇｌｅｃｓ）阻害剤；ＩＣＯＳリガンドのアゴニスト；Ｂ７−Ｈ３阻害剤のエノブリツズマブＭＧＡ２７１；Ｂ７−Ｈ４阻害剤；ＶＩＳＴＡ阻害剤；ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２阻害剤；ブチロフィリン（Ｂｕｔｙｒｏｐｈｉｌｉｎｓ）阻害剤；ＢＴＮＬ２阻害剤；ＣＤ２４４−ＣＤ４８の阻害剤；ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲのファミリーメンバーの阻害剤；ＫＩＲ阻害剤のリリルマブ；ＩＬＴおよびＬＩＲの阻害剤；ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａの阻害剤のモナリズマブＩＰＨ２２０１；ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢの阻害剤；ＣＤ２４４阻害剤；ＣＳＦ１Ｒ阻害剤のエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ＡＭＧ３８２およびＢＬＺ９４５；ＩＤＯ阻害剤の（３Ｅ）−３−［（３−ブロモ−４−フルオロアニリノ）−ニトロソメチリデン］−４−［２−（スルファモイルアミノ）エチルアミノ］−１，２，５−オキサジアゾール、ＩＮＣＢ０２４３６０；ＴＧＦβ阻害剤のガルニセルチブ；アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３の阻害剤；ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２の阻害剤のウロクプルマブおよび（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−５−グアニジノ−１−オキソペンタン−２−イル）−２６，２９−ビス（４−アミノブチル）−１７−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパンアミド）−６−（３−グアニジノプロピル）−３，２０−ビス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０，１８，２１，２４，２７，３０−ノナオキソ−９，２３−ビス（３−ウレイドプロピル）トリアコンタヒドロ−１Ｈ，１６Ｈ−ピロロ［２，１−ｐ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン−１２−カルボキサミド ＢＫＴ１４０；ホスファチジルセリン阻害剤のバビツキシマブ；ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７阻害剤のモノクローナル抗体ＣＣ９０００２；ＶＥＧＦ阻害剤のベバシズマブ；および、またはニューロピリン阻害剤のモノクローナル抗体ＭＮＲＰ１６８５Ａからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬。

【請求項38】

前記追加的治療剤がテモゾロミドである、請求項３６に記載の医薬。

【請求項39】

方法が、電離放射線を与えることをさらに含む、請求項３４に記載の医薬。

【請求項40】

方法が、テモゾロミドおよび電離放射線を与えることをさらに含む、請求項３４に記載の医薬。

【請求項41】

前記追加的治療剤が、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、ＢＣＬ２阻害剤、ＢＣＬ−ＸＬ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＴＫ／ＬＣＫ／ＬＹＮ阻害剤、ＣＤＫ１／２／４／６／７／９阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＢＰ／ｐ３００阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、ＨＤＭ２阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＩＫＫβ阻害剤、免疫調節剤（ＩＭｉＤ）、インゲノール、電離放射線、ＩＴＫ阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ミドスタウリン、ＭＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ＰＩ３キナーゼ／ＭＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣアゴニスト、ＳＵＶ３９Ｈ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体からなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

電子的に提出されたテキストファイルの説明：
電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される：配列表のコンピュータ可読形式のコピー（ファイル名：ＤＥＣＰ＿０７３＿００ＵＳ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０１７年５月３０日、ファイルサイズ２４キロバイト）。

【0002】

本開示は、癌の治療における、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたは１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアの使用に関する。具体的には、本開示は、ＰＤＧＦＲキナーゼを阻害する方法、および肺腺腫、扁平上皮細胞肺癌、グリア芽腫、小児グリオーマ、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、好酸球性急性骨髄白血病（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む、ＰＤＧＦＲキナーゼの阻害と関連する癌および障害を治療する方法を目的とする。

【背景技術】

【0003】

ＰＤＧＦＲαキナーゼの発癌性のゲノム変化、またはＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現は、ヒトの癌の原因となることが示されている。

【0004】

ＰＤＧＦＲαキナーゼのミスセンス突然変異は、ＧＩＳＴ亜群の原因となることも示されている。ＰＤＧＦＲαの突然変異はおよそ８〜１０％のＧＩＳＴで発癌の誘導要因となっている（Ｃｏｒｌｅｓｓ，Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０１４；２７：Ｓｌ−１６）。ＰＤＧＦＲαの優性突然変異はエクソン１８ Ｄ８４２Ｖであるが、Ｄ８４６Ｙ、Ｎ８４８Ｋ、およびＹ８４９Ｋを含む他のエクソン１８の突然変異、ならびにＲＤ８４１−８４２ＫＩ、ＤＩ８４２−８４３−ＩＭ、およびＨＤＳＮ８４５−８４８Ｐを含むエクソン１８の挿入欠失突然変異（ＩＮＤＥＬｓ）も報告されている。さらに、ＰＤＧＦＲαのエクソン１２および１４には稀な突然変異も報告されている（Ｃｏｒｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００５；２３：５３５７−６４）。

【0005】

ＧＩＳＴにおいてＰＤＧＦＲαのエクソン１８の欠失突然変異であるΔＤ８４２−Ｈ８４５およびΔＩ８４３−Ｄ８４６が報告されている（Ｌａｓｏｔａ ｅｔ ａｌ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２００４；８４：８７４−８３）。

【0006】

ＰＤＧＲＦαの増幅または突然変異は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）のヒト組織にも報告されている（Ｈｏｌｔｋａｍｐ ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００６；２７：６６４−７１）。

【0007】

ＰＤＧＦＲαの増幅は、未分化型多形性肉腫（Ｏｓｉｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｕｔａｎ Ｐａｔｈｏｌ ２０１７；４４：４７７−７９）および内膜肉腫（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，２００２；３４：４８−５７；Ｄｅｗａｅｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１０；７０：７３０４−１４）の複数の皮膚病変で報告されている。
ＰＤＧＦＲαの増幅は肺癌患者の亜群と関連づけられている。４ｑ１２はＰＤＧＦＲαの遺伝子座位を含有しており、肺腺腫の３〜７％、肺扁平上皮細胞癌の８〜１０％で増幅されている（Ｒａｍｏｓ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００９；８：２０４２−−−５０；Ｈｅｉｓｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；７：９２４−３３）。

【0008】

ＩＤＨタンパク質中の突然変異は新たな癌性代謝物である２−ヒドロキシグルタル酸を産生し、これがＴＥＴファミリーの５’‐メチルシトシンヒドロキシラーゼを含む鉄依存性ヒドロキシラーゼと干渉する。ＴＥＴ酵素は、ＤＮＡメチル化の除去において重要な工程を触媒する。Ｆｌａｖａｈａｎらは、ヒトＩＤＨ突然変異型グリオーマが、ＤＮＡコヒーシン（ｃｏｈｅｓｉｎ）およびＣＣＣＴＣ結合因子（ＣＴＣＦ：ＣＣＣＴＣ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）の結合部位で過剰メチル化を呈しており、それによりこのメチル化感受性の絶縁タンパク質の結合が損なわれていることを示した（Ｆｌａｖａｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１６；５２９：１１０）。ＣＴＣＦ結合の低下は、トポロジー的なドメイン間の絶縁の消失および異常な遺伝子活性化と関連づけられている。具体的には、ドメイン境界でＣＴＣＦが消失することにより、構造エンハンサーが、重要なグリオーマ癌遺伝子である受容体チロシンキナーゼ遺伝子のＰＤＧＦＲＡと異常な相互作用をすることが可能となる。ゆえにＩＤＨが変異した癌は、野生型ＰＤＧＦＲαの活性化および過剰発現を介して発癌性事象を介在しやすくなり得る。

【0009】

ＰＤＧＦＲα増幅は、小児および成人の高グレード星状細胞腫に普遍的であり、ＩＤＨ１変異グリア芽腫において予後不良群を特定する。ＰＤＧＦＲα増幅は小児（２９．３％）および成人（２０．９％）の腫瘍において頻出していた。ＰＤＧＦＲα増幅は、ＩＤＨ１変異デノボＧＢＭにおいてグレードの上昇、そして特に、不良な予後と関連づけられることが報告されている（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１３；２３：５６５−７３）。

【0010】

このＰＤＧＦＲα増幅グリオーマ中のＰＤＧＦＲα座位は、ＰＤＧＦＲαのエクソン８，９の遺伝子内欠失再構成を呈することが示されている。この遺伝子内欠失は普遍的であり、ＰＤＧＦＲα増幅を呈する多形性グリア芽腫（ＧＢＭ）の４０％に存在する。この再構成を有する腫瘍は、乏突起膠腫の組織学的特性を呈し、ＰＤＧＦＲαエクソン８，９の遺伝子内欠失は、構造的なチロシンキナーゼ活性の上昇を示した（Ｏｚａｗａ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０１０；２４：２２０５−１８）。

【0011】

ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲＡ融合タンパク質は、好酸球増多症候群を有する患者亜群において発癌性がある（Ｅｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２０１１；１１７；２９３５）。ＦＩＰ１Ｌ１− ＰＤＧＦＲα 融合は、好酸球性急性骨髄性白血病、およびリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫でも特定されている（Ｍｅｔｚｇｅｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２００７；２１：１１８３−８８）。

【0012】

要約すると、ＰＤＧＦＲα遺伝子の突然変異、欠失、再構成および増幅は、多くの固形癌および血液癌と関連づけられている。ＰＤＧＦＲα遺伝子の複雑な機能と、様々な固形癌と血液癌の治療におけるＰＤＧＦＲα阻害剤の潜在的な有用性を鑑みれば、良好な治療性能を有する阻害剤のニーズが存在する。

【発明の概要】

【0013】

本発明の一つの態様は、ＰＤＧＦＲキナーゼ介在性の腫瘍増殖もしくは腫瘍進行を治療または予防する方法に関し、当該方法は、その必要のある患者に対し、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0014】

本発明の別の態様は、ＰＤＧＦＲキナーゼを阻害する方法を目的とし、当該方法は、その必要のある患者に対し、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0015】

本発明の別の態様は、ＰＤＧＦＲキナーゼを阻害する方法、またはＰＤＧＦＲキナーゼ介在性の腫瘍増殖もしくは腫瘍進行を治療する方法に関する。当該方法は、その必要のある患者に対し、単剤として、または他の癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤と併用して、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0016】

本発明のさらに別の態様は、グリア芽腫を治療する方法を提供し、当該方法は、その必要のある患者に対し、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0017】

本発明の別の態様は、ＰＤＧＦＲα介在性の消化管間質腫瘍を治療する方法に関し、当該方法は、その必要のある患者に対し、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0018】

本発明の別の態様は、ＰＤＧＦＲキナーゼ介在性の腫瘍増殖もしくは腫瘍進行を治療または予防する方法に関し、当該方法は、その必要のある患者に対し、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0019】

本発明の別の態様は、ＰＤＧＦＲキナーゼを阻害する方法に関し、当該方法は、その必要のある患者に対し、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0020】

本発明の別の態様は、ＰＤＧＦＲキナーゼを阻害する方法、またはＰＤＧＦＲキナーゼ介在性の腫瘍増殖もしくは腫瘍進行を治療する方法に関する。当該方法は、その必要のある患者に対し、単剤として、または他の癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤と併用して、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0021】

本発明のさらに別の態様は、グリア芽腫を治療する方法を提供し、当該方法は、その必要のある患者に対し、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0022】

本発明の別の態様は、ＰＤＧＦＲα介在性の消化管間質腫瘍を治療する方法に関し、当該方法は、その必要のある患者に対し、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0023】

本発明の別の態様は、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレア（化合物Ａ）の経口投与後の、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（化合物Ｂ）のインビボ生合成的な形成に関する。

【0024】

本開示は、ＰＤＧＦＲキナーゼを阻害する方法、および肺腺腫、扁平上皮細胞肺癌、グリア芽腫、小児グリオーマ、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄白血病またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む、ＰＤＧＦＲキナーゼの阻害と関連する癌および障害を治療する方法を目的とする。

【0025】

本発明は、ＰＤＧＦＲαキナーゼ、ＰＤＧＦＲαの発癌性ミスセンス突然変異、ＰＤＧＦＲαの発癌性欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせるＰＤＧＦＲα遺伝子の発癌性の再構成、またはＰＤＧＦＲα遺伝子の発癌性の増幅を阻害する方法も提供する。

【0026】

本発明は、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアまたは１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアの使用方法も提供する。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1A】図１Ａ〜１Ｃは、ＰＤＧＦＲα増幅を呈するグリア芽腫を有する患者の脳のＭＲＩスキャンを示す。図１Ａは、基準時の患者の脳のＭＲＩスキャンを示す。図１Ｂは、サイクル９後の腫瘍減少の証拠を示す。図１Ｃは、サイクル１２後の同じ脳のＭＲＩスキャンを示す。

【図1B】同上。

【図1C】同上。

【発明を実施するための形態】

【0028】

１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレア（化合物Ａ）および１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（化合物Ｂ）が予想外なことに野生型および発癌性タンパク質型のＰＤＧＦＲキナーゼを阻害することが判明した。本発明は、発癌性のＰＤＧＦＲαキナーゼ介在性の腫瘍増殖または腫瘍進行を阻害することにより癌を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、それを必要とする患者に対し、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

定義

【0029】

本明細書において使用される場合、化合物Ａおよび化合物Ｂとは、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレア、および１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル１）−３−フェニルウレアを指す。化合物ＡおよびＢの薬学的に許容可能な塩、互変異性体、水和物、および溶媒和物も本開示において予期される。化合物Ａおよび化合物Ｂの構造を以下に示す：

【化1】

１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレア（化合物Ａ）

【化2】

１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（化合物Ｂ）

【0030】

化合物Ａおよび化合物Ｂの製造方法は、参照によりその内容が本明細書に組み込まれるＵＳ８４６１１７９Ｂ１に開示されている。本発明の詳細は、以下の添付の記載において説明される。本明細書に記載されるものと類似した、または均等の方法および材料を、本発明の実施または検証に使用することができるが、ここでは実例としての方法および材料を記載する。本発明の他の特性、目的および利点は、明細書および請求の範囲から明らかであろう。明細書および添付の請求の範囲において、文脈から別段であることが明白でない限り、単数形は複数形も含む。別段の規定がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって普遍的に理解される意味と同じ意味を有する。

【0031】

本開示全体を通して、様々な特許、特許出願、および公表文献が参照される。これらの特許、特許出願および公表文献の開示内容はその全体で、本開示の日付において当分野の当業者に公知である当分野の状況をさらに詳細に解説するために、参照により本開示に組み込まれる。それら特許、特許出願および公表文献と本開示の間に何らかの不一致がある場合には、本開示が優先される。

【0032】

簡便性を目的として、本明細書、実施例および請求の範囲に採用される特定の用語を、ここに収集する。別段の規定がない限り、本開示で使用される全ての技術用語および科学用語は、本出願が属する分野の当業者によって普遍的に理解される意味と同じ意味を有する。本開示において提示される群または用語に対して提示される当初の定義は、別段の示唆が無い限り、本開示全体を通じて当該群または用語に対して個々に、または別の群の一部として適用される。

【0033】

「薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤」とは、ヒトまたは家畜における使用に許容可能であるとして、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味剤、エンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。「薬学的に許容可能な塩」としては、酸付加塩および塩基付加塩の両方が挙げられる。

【0034】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持する塩を指し、それらは生物的なものでもなく、または別の意味でも望ましくないものでもなく、そして例えば限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成され、および例えば限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコへプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などなどの有機酸で形成される。

【0035】

「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物の哺乳類、例えばヒトへの送達に対し、当分野において一般的に受容されている媒の製剤を指す。ゆえにそのような媒としては、すべての薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤が挙げられる。

【0036】

本開示の化合物を用いた「治療を必要とする」対象または患者、または「ＰＤＧＦＲα阻害を必要とする」患者としては、本開示化合物で治療し、有益な治療結果を得ることができる疾患および／または状態を有する患者が挙げられる。有益な転帰としては、客観的反応、無憎悪生存期間の延長、生存の上昇、安定的疾患状態の延長、および／または症状の重篤度の低下もしくは症状の発現の遅延が挙げられる。例えば治療を必要とする患者は、腫瘍増殖または腫瘍進行に苦しんでいる。当該患者は、限定されないが、肺腺腫、扁平上皮細胞肺癌、グリア芽腫、小児グリオーマ、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄白血病またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫などに罹患している。

【0037】

本明細書に開示される化合物の「有効量」（または「薬学的に有効な量」）は、本明細書で使用される場合、治療を行わない場合と比較して、当該化合物で治療された状態の有益な臨床的転帰がもたらされる量である。投与される化合物の量は、疾患または状態の程度、重篤度およびタイプ、所望される治療の量、ならびに医薬製剤の放出特性に依存するであろう。また、対象の健康状態、大きさ、重量、年齢、性別および薬剤に対する耐性にも依存するであろう。典型的には、化合物は、望ましい治療効果を実現するために充分な期間、投与される。

【0038】

「治療」、「治療する」および「治療すること」という用語は、「癌」を有する患者において、患者が罹患する腫瘍の増殖を予防する、および／または所与の治療に対し腫瘍が進行することを予防する意図をもって為される全ての範囲の介入を含むことを意味し、例えば、たとえ癌が実際には排除されなくとも、症状の内の一つまたは複数を軽減する、遅延させる、または反転させる、および癌の進行を遅延させる活性化合物の投与などがある。治療することは、障害を治癒、改善、または少なくとも部分的に向上させることであってもよい。

【0039】

本明細書に定義される「癌」とは、周囲の組織に浸潤する能力、転移する（他の臓器に拡散する）能力を有し、最終的には、もし治療しなかった場合に患者に死をもたらす新生物を指す。「癌」は、固形腫瘍または液状腫瘍であり得る。

【0040】

本明細書で使用される場合、「腫瘍」とは塊を指す。これは、良性（一般的には無害）または悪性（癌性）の増殖を指す場合もあり得る用語である。悪性の増殖は、固形臓器または骨髄が起源であり得る。後者は多くの場合、液状腫瘍を指す。

【0041】

本明細書に定義される「腫瘍増殖」とは、ＰＤＧＦＲαキナーゼのゲノム改変により生じる塊の増殖を指す。

【0042】

本明細書に定義される「腫瘍進行」とは、既存のＰＤＧＦＲα依存性の腫瘍の腫瘍増殖を指し、この場合において既存の塊の腫瘍増殖は、治療抵抗性のＰＤＧＦＲαキナーゼのさらなるゲノム改変によって生じる。

【0043】

本発明の一つの態様は、ＰＤＧＦＲキナーゼ介在性の腫瘍増殖もしくは腫瘍進行を治療または予防する方法に関し、当該方法は、その必要のある患者に対し、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレア（化合物Ａ）またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0044】

一つの実施形態では、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩は、癌患者に投与され、この場合において腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、ＰＤＧＦＲαの発癌性のミスセンス突然変異、ＰＤＧＦＲαの発癌性の欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせるＰＤＧＦＲα遺伝子の発癌性の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、および／またはＰＤＧＦＲαの発癌性の遺伝子増幅により引き起こされる。一つの実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現によって引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαの発癌性のミスセンス突然変異により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαの発癌性の欠失突然変異により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせるＰＤＧＦＲαの発癌性の遺伝子再構成により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαの発癌性の遺伝子増幅により引き起こされる。

【0045】

別の実施形態では、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩は、癌患者に投与され、この場合において腫瘍増殖または腫瘍進行は、Ｄ８４２Ｖ突然変異ＰＤＧＦＲα、Ｖ５６１Ｄ突然変異ＰＤＧＦＲα、８４２〜８４５欠失突然変異ＰＤＧＦＲαを含むエクソン１８欠失突然変異ＰＤＧＦＲα、エクソン８、９のインフレーム欠失突然変異ＰＤＧＦＲα、ＦＩＰ１Ｌ１− ＰＤＧＦＲαを含むＰＤＧＦＲα融合またはＰＤＧＦＲα増幅により引き起こされる。

【0046】

別の実施形態では、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩は、癌患者に投与され、この場合において当該癌は、肺腺腫、扁平上皮細胞肺癌、グリア芽腫、小児グリオーマ、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄白血病またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一つの実施形態では、癌はグリア芽腫である。別の実施形態では、癌は消化管間質腫瘍である。

【0047】

別の実施形態では、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩は、単剤として癌患者に投与され、または他の癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤または化学療法剤と併用されて癌患者に投与される。

【0048】

本発明の別の態様は、ＰＤＧＦＲキナーゼ介在性の腫瘍増殖もしくは腫瘍進行を治療または予防する方法に関し、当該方法は、その必要のある患者に対し、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（化合物Ｂ）またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む。

【0049】

一つの実施形態では、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩は、癌患者に投与され、この場合において腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現、ＰＤＧＦＲαの発癌性のミスセンス突然変異、ＰＤＧＦＲαの発癌性の欠失突然変異、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせるＰＤＧＦＲα遺伝子の発癌性の再構成、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失、および／またはＰＤＧＦＲαの発癌性の遺伝子増幅により引き起こされる。一つの実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαキナーゼの過剰発現によって引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαの発癌性のミスセンス突然変異により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαの発癌性の欠失突然変異により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲα融合タンパク質を生じさせるＰＤＧＦＲαの発癌性の遺伝子再構成により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαの遺伝子内インフレーム欠失により引き起こされる。別の実施形態では、腫瘍増殖または腫瘍進行は、ＰＤＧＦＲαの発癌性の遺伝子増幅により引き起こされる。

【0050】

別の実施形態では、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩は、癌患者に投与され、この場合において腫瘍増殖または腫瘍進行は、Ｄ８４２Ｖ突然変異ＰＤＧＦＲα、Ｖ５６１Ｄ突然変異ＰＤＧＦＲα、８４２〜８４５欠失突然変異ＰＤＧＦＲαを含むエクソン１８欠失突然変異ＰＤＧＦＲα、エクソン８、９のインフレーム欠失突然変異ＰＤＧＦＲα、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲαを含むＰＤＧＦＲα融合またはＰＤＧＦＲα増幅により引き起こされる。

【0051】

別の実施形態では、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩は、癌患者に投与され、この場合において当該癌は、肺腺腫、扁平上皮細胞肺癌、グリア芽腫、小児グリオーマ、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄白血病またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。一つの実施形態では、癌はグリア芽腫である。別の実施形態では、癌は消化管間質腫瘍である。別の実施形態では、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩は、単剤として癌患者に投与され、または他の癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤または化学療法剤と併用されて癌患者に投与される。

医薬組成物および治療方法

【0052】

さらに本開示は、本開示の化合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物の投与を含む治療方法を対象とすることに留意されたい。本明細書に記載される医薬組成物または医薬調製物は、肺腺腫、扁平上皮細胞肺癌、グリア芽腫、小児グリオーマ、星状細胞腫、肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄白血病またはリンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む、様々な癌の治療に対し、本開示に従い使用され得る。

【0053】

本開示の治療方法で利用される化合物、ならびに当該化合物を含む医薬組成物は、単独で適切に投与されてもよく、または他の有益な化合物（本明細書の別段にさらに詳述される）の投与または使用を含む治療プロトコルまたは治療レジメンの一部として適切に投与されてもよい。

【0054】

一部の実施形態では、本発明は、化合物ＡまたはＢ、および一つまたは複数の追加的治療剤を含む薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を使用する方法に関する。追加的治療剤としては限定されないが、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、４−（（５−（（４−（３−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩、（Ｒ）−１−（（１Ｈイミダゾール−５−イル）メチル）−３−ベンジル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオＴＥＰＡ、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、およびバルルビシンが挙げられる。

【0055】

他の実施形態では、本発明は、化合物ＡまたはＢ、および一つまたは複数の追加的治療剤を含む薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を使用する方法に関する。追加的治療剤としては限定されないが、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、ＢＣＬ２阻害剤、ＢＣＬ−ＸＬ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＴＫ／ＬＣＫ／ＬＹＮ阻害剤、ＣＤＫ１／２／４／６／７／９阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＢＰ／ｐ３００阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、ＨＤＭ２阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＩＫＫβ阻害剤、免疫調節剤（ＩＭｉＤ）、インゲノール、ＩＴＫ阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、例えば限定されないが、トラメチニブ、セルメチニブおよびコビメチニブ、ミドスタウリン、ＭＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ＰＩ３キナーゼ／ＭＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣアゴニスト、ＳＵＶ３９Ｈ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体が挙げられる。

【0056】

他の実施形態では、本発明は、化合物Ａまたは化合物Ｂ、および一つまたは複数の追加治療剤の治療有効量を含む薬学的に許容可能な担体、を含有する医薬組成物に関するものであり、この場合において当該追加的治療剤は免疫チェックポイント阻害剤であり、そしてＣＴＬＡ４阻害剤、例えば限定されないがイピリムマブおよびトレメリムマブ；ＰＤ１阻害剤、例えば限定されないがペムブロリズマブおよびニボルマブ；ＰＤＬ１阻害剤、例えば限定されないがアテゾリズマブ（以前にはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、ＰＤＲ００１；４ １ＢＢまたは４ １ＢＢリガンドの阻害剤、例えば限定されないがウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６；ｒＯＸ４０リガンドアゴニスト、例えば限定されないがＭＥＤＩ６４６９；ＧＩＴＲ阻害剤、例えば限定されないがＴＲＸ５１８；ＣＤ２７阻害剤、例えば限定されないがバルリルマブ；ＴＮＦＲＳＦ２５またはＴＬ１Ａ阻害剤；ＣＤ４０アゴニスト、例えば限定されないがＣＰ−８７０８９３；ＨＶＥＭまたはＬＩＧＨＴまたはＬＴＡまたはＢＴＬＡまたはＣＤ１６０の阻害剤；ＬＡＧ３阻害剤、例えば限定されないがＢＭＳ−９８６０１６；ＴＩＭ３阻害剤；シグレック（Ｓｉｇｌｅｃｓ）阻害剤；ＩＣＯＳまたはＩＣＯＳリガンドのアゴニスト；Ｂ７ Ｈ３阻害剤、例えば限定されないがＭＧＡ２７１；Ｂ７ Ｈ４阻害剤；ＶＩＳＴＡ阻害剤；ＨＨＬＡ２またはＴＭＩＧＤ２阻害剤；ＢＴＮＬ２阻害剤を含むブチロフィリン（Ｂｕｔｙｒｏｐｈｉｌｉｎｓ）の阻害剤；ＣＤ２４４またはＣＤ４８の阻害剤；ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲのファミリーメンバーの阻害剤；ＫＩＲ阻害剤、例えば限定されないがリリルマブ；ＩＬＴおよびＬＩＲの阻害剤；ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａの阻害剤、例えば限定されないがＩＰＨ２２０１；ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢの阻害剤；ＣＤ２４４阻害剤；ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、例えば限定されないがエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ＡＲＲＹ３８２、ＢＬＺ９４５；ＩＤＯ阻害剤、例えば限定されないがＩＮＣＢ０２４３６０；ＴＧＦβ阻害剤、例えば限定されないがガルニセルチブ；アデノシンまたはＣＤ３９またはＣＤ７３の阻害剤；ＣＸＣＲ４またはＣＸＣＬ１２の阻害剤、例えば限定されないがウロクプルマブおよび（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−５−グアニジノ−１−オキソペンタン−２−イル）−２６，２９−ビス（４−アミノブチル）−１７−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパンアミド）−６−（３−グアニジノプロピル）−３，２０−ビス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０，１８，２１，２４，２７，３０−ノナオキソ−９，２３−ビス（３−ウレイドプロピル）トリアコンタヒドロ−１Ｈ，１６Ｈ−ピロロ［２，１−ｐ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン−１２−カルボキサミド ＢＫＴ１４０；ホスファチジルセリン阻害剤、例えば限定されないがバビツキシマブ；ＳＩＲＰＡまたはＣＤ４７阻害剤、例えば限定されないがＣＣ−９０００２；ＶＥＧＦ阻害剤、例えば限定されないがベバシズマブ；およびニューロピリン阻害剤、例えば限定されないがＭＮＲＰ１６８５Ａからなる群から選択される。

【0057】

本明細書に記載される化合物の医薬組成物の使用において、薬学的に許容可能な担体は固体または液体のいずれかであり得る。固体形態としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェー、および座薬が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成されてもよい。適切な固体担体は当分野に周知である。例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシェーおよびカプセルは、経口投与に適した固形剤型として使用され得る。薬学的に許容可能な担体の例、および様々な組成物の製造方法の例は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれるＡ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに見出され得る。

【0058】

液状形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例えば、非経口注射用には水または水−プロピレングリコール溶液、または経口の溶液、懸濁液およびエマルション用には甘味剤および乳白剤の添加など。液状形態の調製物としては、鼻腔内投与用の溶液も挙げられる。

【0059】

液体、特に注射用組成物は、例えば、溶解、分散などにより調製され得る。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒に溶解されるか、または混合され、それによって注射用の等張溶液または懸濁液が形成される。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。

【0060】

非経口注射投与は一般的に皮下注射、筋肉内注射、または静脈内注射および点滴用に対して使用される。注射物質は、溶液もしくは懸濁液、または注射前に液体に溶解させることに適した固体の形態のいずれかの従来的な形態で調製されることができる。

【0061】

吸入に適したエアロゾル調製物も使用され得る。これらの調製物は、溶液、および粉末形態の固体を含んでもよく、それらは例えば窒素などの不活性圧縮ガスなどの薬学的に許容可能な担体と併用される場合がある。

【0062】

また、使用に関して、経口投与または非経口投与のいずれかを目的とした液状調製物に使用直前に転換させることを意図した固形調製物も予期される。そのような液状形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。

併用療法

【0063】

前述のように、本明細書に記載の化合物は、単独でまたは他の剤と組み合わせて使用されることができる。例えば化合物は、癌標的治療剤、癌標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤と共に投与されることができる。別の実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、単独で、または単数で使用されることができる。剤は、併用療法において本明細書に記載される化合物とともに、またはそれら化合物と連続して投与されることができる。

【0064】

併用療法は、二つ以上の剤を投与することにより実現することができ、その場合、それら剤の各々は別個に製剤化されて投与され、または単一の製剤中で二つ以上の剤を投与することで実現することができる。他の組み合わせも併用療法に包含される。例えば二つの剤を一緒に製剤化し、第三の剤を含有する別個の製剤と併せて投与されることができる。併用療法において二つ以上の剤は同時に投与されることができるが、必須ではない。例えば、第一の剤（または剤の組み合わせ）の投与は、数分、数時間、数日、または数週間、第二の剤（または剤の組み合わせ）の投与に先行することができる。ゆえに二つ以上の剤は、互いに数分以内に投与されることができ、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、または２４時間以内に投与されることができ、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に投与されることができ、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９週間以内またそれ以上以内に投与されることができる。一部の場合では、さらに長い間隔も可能である。多くの場合、併用療法で使用される二つ以上の剤は、同時に患者の身体内に存在することが望ましいが、必須ではない。

【0065】

併用療法は、異なる順序で構成要素の剤を使用して、併用において使用される剤のうちの一つまたは複数の剤の２回以上の投与を含むこともできる。例えば剤Ｘと剤Ｙが併用で使用される場合、それらを任意の組み合わせで１回または複数回、連続的に投与することができる。例えばＸ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどの順序で投与することができる。

【0066】

一つの実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、細胞障害剤のシスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、４−（（５−（（４−（３−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩、（Ｒ）−１−（（１Ｈイミダゾール−５−イル）メチル）−３−ベンジル−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、アロマターゼの組み合わせ、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、フルタミド、トレミフェンクエン酸塩、ゴセレリン酢酸塩、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオＴＥＰＡ、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、およびバルルビシンから選択される治療剤との併用で、治療を必要とする患者に投与される。

【0067】

一つの実施形態では、化合物Ａまたは化合物Ｂは、ＣＴＬＡ４阻害剤、例えば限定されないがイピリムマブおよびトレメリムマブ；ＰＤ１阻害剤、例えば限定されないがペムブロリズマブおよびニボルマブ；ＰＤＬ１阻害剤、例えば限定されないがアテゾリズマブ（以前にはＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、ＰＤＲ００１；４ １ＢＢまたは４ １ＢＢリガンドの阻害剤、例えば限定されないがウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６；ＯＸ４０リガンドアゴニスト、例えば限定されないがＭＥＤＩ６４６９；ＧＩＴＲ阻害剤、例えば限定されないがＴＲＸ５１８；ＣＤ２７阻害剤、例えば限定されないがバルリルマブ；ＴＮＦＲＳＦ２５またはＴＬ１Ａ阻害剤；ＣＤ４０リガンドアゴニスト、例えば限定されないがＣＰ−８７０８９３；ＨＶＥＭまたはＬＩＧＨＴまたはＬＴＡまたはＢＴＬＡまたはＣＤ１６０の阻害剤；ＬＡＧ３阻害剤、例えば限定されないがＢＭＳ−９８６０１６；ＴＩＭ３阻害剤；シグレック（Ｓｉｇｌｅｃｓ）阻害剤；ＩＣＯＳまたはＩＣＯＳリガンドの阻害剤；Ｂ７Ｈ３阻害剤、例えば限定されないがＭＧＡ２７１；Ｂ７Ｈ４阻害剤；ＶＩＳＴＡ阻害剤；ＨＨＬＡ２またはＴＭＩＧＤ２阻害剤；ＢＴＮＬ２阻害剤を含むブチロフィリン（Ｂｕｔｙｒｏｐｈｉｌｉｎｓ）の阻害剤；ＣＤ２４４またはＣＤ４８の阻害剤；ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲのファミリーメンバーの阻害剤；ＫＩＲ阻害剤、例えば限定されないがリリルマブ；ＩＬＴおよびＬＩＲの阻害剤；ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａの阻害剤、例えば限定されないがＩＰＨ２２０１；ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢの阻害剤；ＣＤ２４４阻害剤；ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、例えば限定されないがエマクツズマブ、カビラリズマブ、ペキシダルチニブ、ＡＲＲＹ３８２、およびＢＬＺ９４５；ＩＤＯ阻害剤、例えば限定されないがＩＮＣＢ０２４３６０；ＴＧＦβ阻害剤、例えば限定されないがガルニセルチブ；アデノシンまたはＣＤ３９またはＣＤ７３の阻害剤；ＣＸＣＲ４またはＣＸＣＬ１２の阻害剤、例えば限定されないがウロクプルマブおよび（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−５−グアニジノ−１−オキソペンタン−２−イル）−２６，２９−ビス（４−アミノブチル）−１７−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−フルオロベンズアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−５−グアニジノペンタンアミド）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパンアミド）−６−（３−グアニジノプロピル）−３，２０−ビス（４−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０，１８，２１，２４，２７，３０−ノナオキソ−９，２３−ビス（３−ウレイドプロピル）トリアコンタヒドロ−１Ｈ，１６Ｈ−ピロロ［２，１−ｐ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン−１２−カルボキサミド ＢＫＴ１４０；ホスファチジルセリン阻害剤、例えば限定されないがバビツキシマブ；ＳＩＲＰＡまたはＣＤ４７阻害剤、例えば限定されないがＣＣ−９０００２；ＶＥＧＦ阻害剤、例えば限定されないがベバシズマブ；またはニューロピリン阻害剤、例えば限定されないがＭＮＲＰ１６８５Ａ、から選択される免疫チェックポイント阻害剤と併用されて、治療の必要のある患者に投与される。

【0068】

本発明の別の実施形態によると、追加的治療剤が、化合物Ａまたは化合物Ｂと併用されて使用され得る。これらの剤としては限定されないが、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、オール−トランスレチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、ＢＣＬ２阻害剤、ＢＣＬ−ＸＬ阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＴＫ／ＬＣＫ／ＬＹＮ阻害剤、ＣＤＫ１／２／４／６／７／９阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＢＰ／ｐ３００阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、ＨＤＭ２阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＩＫＫβ阻害剤、免疫調節剤（ＩＭｉＤ）、インゲノール、電離放射線、ＩＴＫ阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、例えば限定されないが、トラメチニブ、セルメチニブおよびコビメチニブ、ミドスタウリン、ＭＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ＰＩ３キナーゼ／ＭＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣアゴニスト、ＳＵＶ３９Ｈ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体が挙げられる。

投薬

【0069】

化合物Ａまたは化合物Ｂが、治療プロトコルに関して他の剤と併用されて使用される一部の実施形態では、当該組成物は一緒に投与されてもよく、または「二重レジメン」で投与されてもよく、二重レジメンの場合において、二つの治療剤は別個に服用され、および投与される。化合物ＡまたはＢおよび追加的な剤が別個に投薬される場合、治療を必要とする対象に投与される典型的な投薬量は、典型的には約５ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日であり、他の実施形態では、約５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。その他の投薬量は、約１０ｍｍｏｌから最大で約２５０ｍｍｏｌ／日、約２０ｍｍｏｌ〜約７０ｍｍｏｌ／日、または約３０ｍｍｏｌ〜約６０ｍｍｏｌ／日であってもよい。

【0070】

本発明化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療される症状の重篤度などの因子を考慮し、担当医の判断に従い制御されるであろう。開示化合物の効果的な投薬量は、指定される効果に対して使用される場合、状態の治療の必要性に応じて、本開示化合物を約０．５ ｍｇ〜約５０００ ｍｇの範囲である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、または５０００ｍｇの本開示化合物を含有することができ、または用量のリスト中のある量から別の量の範囲の本開示化合物を含有することができる。経口投与に関し、典型的な推奨１日投薬レジメンは、一つの用量で、または二〜四つに分割された用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日または１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であってもよい。一つの実施形態では、典型的な１日投薬レジメンは１５０ｍｇである。

【0071】

本明細書に記載される追加的な剤とともに、または追加的な剤は伴わずに、本開示化合物は任意の適切な経路で投与され得る。化合物は、カプセル、懸濁液、錠剤、丸薬、糖衣錠、液体、ゲル、シロップ、スラリーなどで、経口投与される（例えば食事で）ことができる。組成物を封入するための方法（硬質ゼラチンまたはシクロデキストランの被覆など）は、当技術分野で公知である（参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、Ｂａｋｅｒ，ｅｔ ａｌ，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９８６）。化合物は、医薬組成物の一部として許容可能な医薬担体と併せて対象に投与されることができる。医薬組成物の処方は、選択された投与経路に従って変化するであろう。適切な医薬担体は、化合物と相互作用しない不活性成分を含み得る。担体は生体適合性であり、すなわち非毒性、非炎症性、非免疫原性であり、投与部位で他の望ましくない反応を発生させない。

【0072】

例示的な医薬組成物は、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体、例えばａ）希釈剤、例えば精製水、トリグリセリド油、例えば水素化された、もしくは部分的に水素化された植物油またははそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブオイル、ヒマワリ油、サフラワー油、魚油、例えばＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステル、トリグリセリドまたは混合物、オメガ−３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；錠剤用はまた；ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドン、もし所望であれば；ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、アガー、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤；ｆ）乳化剤または分散剤、例えばＴｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳまたは他の受容可能な乳化剤；および／または；ｇ）例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などの化合物の吸収を強化する剤、を含有する錠剤およびゼラチンカプセルである。

【0073】

固定された用量として製剤化される場合、かかる組み合わせ製品は、本明細書に記載される、または当業者に公知の投薬範囲内にある本発明化合物を使用する。

【0074】

本発明の化合物（化合物Ａおよび化合物Ｂ）は、医薬組成物で使用することが意図されているため、当業者であれば、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも８５％純粋、および少なくとも９８％純粋（ｗ／ｗ）な形態でそれらが提供され得ることを理解するであろう。医薬調製物は、単位剤型であってもよい。そのような形態では、調製物は、例えば本明細書に記載される望ましい目的を実現する有効量などの適切な量の化合物Ａまたは化合物Ｂを含有する適切な大きさの単位用量に分割される。

セクション１−ＷＯ／２００８／０３４００８およびＷＯ／２０１３／１８４１１９を用いた、生物活性に対する重要構造の比較。

【0075】

ＷＯ／２００８／０３４００８号は、様々な増殖性疾患の病態を引き起こす、または原因となる様々なキナーゼを記載しており、それらキナーゼとしては、ＢＲａｆ、ＣＲａｆ、Ａｂｌ、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ｃ−ＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ｐ３８、ｃ−ＫＩＴ、ＪＡＫ２ファミリーが挙げられる。このＰＣＴ出願の開示内容は、本明細書に記載される化合物Ａおよび化合物Ｂのアナログを使用して、ＢｒａｆおよびＣＲａｆキナーゼに対する選択的阻害を明白に示している。同時に、ＷＯ／２０１３／１８４１１９は、化合物ＡおよびＢを用いた突然変異型ｃ−ＫＩＴの阻害を記載している。しかしながらＷＯ／２０１３／１８４１１９は、ｃ−ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲαの突然変異はＧＩＳＴにおいて相互排他的であることも記載している。これは、ほとんどのＧＩＳＴが、相互排他的な様式で、近縁のＲＴＫ ｃ−ＫＩＴ（ＧＩＳＴの７５〜８０％）またはＰＤＧＦＲα（非ｃ−ＫＩＴ変異ＧＩＳＴの８％）をコードする遺伝子において、主要活性化変異（ｐｒｉｍａｒｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ）を有しているためである。

【0076】

本出願において、ＧＩＳＴ患者におけるｃ−ＫＩＴとＰＤＧＦＲαの突然変異間の不可避な相互排他性が調和され、化合物Ａおよび化合物Ｂは両患者群を治療することができることが見出された。実際に、ｃ−ＫＩＴ突然変異体を阻害することが知られている化合物Ａおよび化合物Ｂが、野生型および発癌性突然変異型のＰＤＧＦＲキナーゼ、発癌性融合タンパク質型のＰＤＧＦＲαキナーゼ、およびＰＤＧＦＲα増幅型の癌も阻害することは予想外であり、ＷＯ／２００８／０３４００８およびＷＯ／２０１３／１８４１１９の過去の開示内容とは正反対であった。以下に記載される実験データは、この発見をさらに補強するものである。本発見の直接的な適用は、本明細書に記載される抵抗性型の癌を発現し、およびＰＤＧＦＲ誘導型の癌患者亜群の治療である。

【実施例】

【0077】

生物学的データ
化合物Ａおよび化合物Ｂが、野生型および発癌性突然変異型のＰＤＧＦＲキナーゼ、発癌性融合タンパク質型のＰＤＧＦＲαキナーゼ、ならびにＰＤＧＦＲα突然変異型または増幅型の癌を阻害することは予想外の発見であった。この予想外の発見の解析を、生化学的アッセイ、細胞アッセイ、および癌患者におけるインビボ臨床評価において行った。

【0078】

本開示は、以下の実施例によってさらに解説されるが、それらは、本明細書に記載される具体的な手順に対し、範囲または主旨において本開示を限定するものとはみなされないものとする。実施例は、特定の実施形態を解説するために提示されるものであり、実施例により本開示の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。さらに本開示の主旨、および／または添付の請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る様々な他の実施形態、改変および均等が再分類されることを理解されたい。

実施例１．野生型ＰＤＧＦＲαの酵素活性の阻害
ＰＤＧＦＲα（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号 ＮＰ＿００６１９７） に対する生化学アッセイ

【0079】

ＰＤＧＦＲαキナーゼの活性は、ＮＡＤＨのＡＴＰ加水分解依存性酸化を継続的にモニターするカップリング化ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、分光法により決定した（例えば参照によりその全体で本明細書に組み込まれるＳｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００） ２８９：１９３８−１９４２）。アッセイは、４．８ｎＭ ＰＤＧＦＲＡ（Ｄｅｃｏｄｅ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ社、ワシントン州ベインブリッジ島）、５単位のピルビン酸キナーゼ、７単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭ ピルビン酸ホスホエノール、０．２８ｍＭ ＮＡＤＨ、２．５ｍｇ／ｍＬ ＰｏｌｙＥＹおよび０．５ｍＭ ＡＴＰのアッセイ緩衝液（９０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１８ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．２％オクチル−グルコシド）溶液を使用して、３８４ウェルプレートにおいて実施された（最終体積は１００μＬ）。連続希釈された被験化合物を添加した後にＰＤＧＦＲＡの阻害が測定された（１％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度）。マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ社、ウィヌースキ、バーモント州）上で３４０ｎｍでの吸収の減少が、３０℃で６時間、連続的にモニターされた。反応速度は、１〜２時間の時間枠を使用して計算された。化合物の各濃度での反応速度は、対照（すなわち被験化合物無しでの反応、および公知の阻害剤を用いた反応）を使用して阻害割合に変換された。ＩＣ_５０値は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用したデータに対し、４パラメーターＳ字曲線に適合させることにより算出された。
ＰＤＧＦＲαのタンパク質配列（５５０〜１０８９残基。Ｎ末端にＧＳＴタグが付いている；Ｇｅｎｂａｎｋ 配列番号１）。

【化3】

【0080】

化合物Ａは、組み換え野生型ＰＤＧＦＲαの酵素活性を、１２ｎＭのＩＣ_５０値で阻害した。化合物Ｂは、組み換え野生型ＰＤＧＦＲαの酵素活性を、６ｎＭのＩＣ_５０値で阻害した。

実施例２．Ｄ８４２Ｖ突然変異型ＰＤＧＦＲαの酵素活性の阻害
ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号 ＮＰ＿００６１９７）に対する生化学アッセイ

【0081】

ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖキナーゼの活性は、ＮＡＤＨのＡＴＰ加水分解依存性酸化を継続的にモニターするカップリング化ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、分光法により決定した（例えば参照によりその全体で本明細書に組み込まれるＳｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８−１９４２）。アッセイは、３ｎＭ ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスバッド、カリフォルニア州）、５単位のピルビン酸キナーゼ、７単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭ ピルビン酸ホスホエノール、０．２８ｍＭ ＮＡＤＨ、２．５ｍｇ／ｍＬ ＰｏｌｙＥＹおよび０．５ｍＭ ＡＴＰのアッセイ緩衝液（９０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１８ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．２％オクチル−グルコシド）溶液を使用して、３８４ウェルプレートにおいて実施された（最終体積は１００μＬ）。連続希釈された被験化合物を添加した後にＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖの阻害が測定された（１％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度）。マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ社、ウィヌースキ、バーモント州）上で３４０ｎｍでの吸収の減少が、３０℃で６時間、連続的にモニターされた。反応速度は、２〜３時間の時間枠を使用して算出された。化合物の各濃度での反応速度は、対照（すなわち被験化合物無しでの反応、および公知の阻害剤を用いた反応）を使用して阻害割合に変換された。ＩＣ_５０値は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用したデータに対し、４パラメーターＳ字曲線に適合させることにより算出された。
ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖのタンパク質配列（５５０〜１０８９残基。Ｎ末端にＨＩＳ−ＧＳＴタグが付いている；Ｇｅｎｂａｎｋ 配列番号２）。

【化4】

【0082】

化合物Ａは、組み換えＤ８４２Ｖ突然変異型ＰＤＧＦＲαの酵素活性を、４２ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。化合物Ｂは、組み換えＤ８４２Ｖ突然変異型ＰＤＧＦＲαの酵素活性を、２０ｎＭのＩＣ_５０値で阻害した。

実施例３．野生型ＰＤＧＦＲβの酵素活性の阻害
ＰＤＧＦＲＢ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号 ＮＰ＿００２６００）に対する生化学アッセイ

【0083】

ＰＤＧＦＲβキナーゼの活性は、ＮＡＤＨのＡＴＰ加水分解依存性酸化を継続的にモニターするカップリング化ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、分光法により決定した（例えば参照によりその全体で本明細書に組み込まれるＳｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８−１９４２）。アッセイは、９ｎＭ ＰＤＧＦＲＢ（Ｄｅｃｏｄｅ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ社、ワシントン州ベインブリッジ島）、５単位のピルビン酸キナーゼ、７単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭ ピルビン酸ホスホエノール、０．２８ｍＭ ＮＡＤＨ、２．５ｍｇ／ｍＬ ＰｏｌｙＥＹおよび０．５ｍＭ ＡＴＰのアッセイ緩衝液（９０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１８ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．２％オクチル−グルコシド）溶液を使用して、３８４ウェルプレートにおいて実施された（最終体積は１００μＬ）。連続希釈された被験化合物を添加した後にＰＤＧＦＲＢの阻害が測定された（１％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度）。マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ社、ウィヌースキ、バーモント州）上で３４０ｎｍでの吸収の減少が、３０℃で６時間、連続的にモニターされた。反応速度は、２〜３時間の時間枠を使用して算出された。化合物の各濃度での反応速度は、対照（すなわち被験化合物無しでの反応、および公知の阻害剤を用いた反応）を使用して阻害割合に変換された。ＩＣ_５０値は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用したデータに対し、４パラメーターＳ字曲線に適合させることにより算出された。
ＰＤＧＦＲβのタンパク質配列（５５７〜１１０６残基。Ｎ末端にＨＩＳ−ＧＳＴ−タグが付いている；Ｇｅｎｂａｎｋ 配列番号３）

【化5】

【0084】

化合物Ａは、組み換え野生型ＰＤＧＦＲβの酵素活性を、９ｎＭのＩＣ_５０値で阻害した。化合物Ｂは、組み換え野生型ＰＤＧＦＲβの酵素活性を、５ｎＭのＩＣ_５０値で阻害した。
実施例４．Ｂａ／Ｆ３細胞で発現されたＤ８４２Ｖ突然変異型ＰＤＧＦＲαの増殖阻害
ＢａＦ３ ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖの細胞培養

【0085】

Ｄ８４２Ｖ ＰＤＧＦＲαをコードする構築体でＢａＦ３細胞をトランスフェクトし、ＩＬ−３非依存性に対して選択した。簡潔に述べると、細胞を、１０％の特徴解析されたウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスバッド、カリフォルニア州）、１単位／ｍＬ ペニシリンＧ、１μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、および０．２９ｍｇ／ｍＬ Ｌ−グルタミンを補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で増殖させた。

ＢａＦ３ ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ の細胞増殖アッセイ

【0086】

被験化合物の連続希釈物を、９６ウェルの黒色透明底のプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、コーニング、ニューヨーク州）に分注した。１ウェル当たり１万個の細胞を、２００μＬの完全増殖培地中で添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２、湿度９５％で６７時間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、４０μＬの４４０μＭレザズリン（Ｓｉｇｍａ社、セントルイス、ミズーリ州）のＰＢＳ溶液を各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２、湿度９５％でさらに５時間インキュベートした。プレートは、５４０ｎｍの励起と６００ｎｍの発光を使用して、Ｓｙｎｅｒｇｙ２リーダー（Ｂｉｏｔｅｋ社、ウィヌースキ、バーモント州）上で読み取られた。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用してデータを分析して、ＩＣ_５０値を算出した。

【0087】

化合物Ａは、３６ｎＭのＩＣ_５０値で、Ｄ８４２Ｖ突然変異型ＰＤＧＦＲαＢａＦ３細胞の増殖を阻害した。化合物Ｂは、４２ｎＭのＩＣ_５０値で、Ｄ８４２Ｖ突然変異型ＰＤＧＦＲαＢａＦ３細胞の増殖を阻害した。

実施例５．ＢａＦ３細胞中で発現されたＤ８４２Ｖ突然変異型ＰＤＧＦＲαのリン酸化阻害
ＢａＦ３ ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖの細胞培養

【0088】

Ｄ８４２Ｖ ＰＤＧＦＲαをコードする構築体でＢａＦ３細胞をトランスフェクトし、ＩＬ−３非依存性に対して選択した。簡潔に述べると、細胞を、１０％の特徴解析されたウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスバッド、カリフォルニア州）、１単位／ｍＬ ペニシリンＧ、１μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、および０．２９ｍｇ／ｍＬ Ｌ−グルタミンを補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で増殖させた。

ＢａＦ３ ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ ウェスタンブロット

【0089】

無血清ＲＰＭＩ１６４０培地中に懸濁された細胞を、１ウェル当たり２００万個で２４ウェルの組織培養処置プレートに添加した。被験化合物の連続希釈を、細胞を入れたプレートに添加した。プレートを４時間、５％ＣＯ_２、湿度９５％、３７℃でインキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで溶解させた。細胞溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離させ、ＰＶＤＦにトランスファーさせた。ホスホ−ＰＤＧＦＲα（Ｔｙｒ７５４）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（マサチューセッツ州ベバリー）の抗体、ＥＣＬ Ｐｌｕｓ検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ニュージャージー州ピスカタウェイ）およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｔｏｒｍ ８４０ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒを蛍光モードで使用して検出した。ブロットを剥がし、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（マサチューセッツ州ベバリー）の抗体を使用して総ＰＤＧＦＲαに対してプローブした。ＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して算出された。

【0090】

化合物Ａは、ＢａＦ３細胞中で発現されたＤ８４２Ｖ突然変異型ＰＤＧＦＲαのリン酸化を、２４ｎＭのＩＣ_５０値で阻害した。化合物Ｂは、ＢａＦ３細胞中で発現されたＤ８４２Ｖ突然変異型ＰＤＧＦＲαのリン酸化を、２６ｎＭのＩＣ_５０値で阻害した。

実施例６．ＣＨＯ細胞中で発現されたＶ５６１Ｄ突然変異型ＰＤＧＦＲαのリン酸化阻害
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に、ｐｃＤＮＡ３．１プラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カリフォルニア州カールスバッド）へとクローニングされたＶ５６１Ｄ突然変異型ＰＤＧＦＲＡ ｃＤＮＡ構築体を一過性にトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、様々な濃度の化合物を用いて９０分間処置した。細胞由来のタンパク質溶解物を調製し、抗ＰＤＧＦＲＡ抗体（ＳＣ−２０、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、カリフォルニア州サンタクルーズ）を使用して免疫沈降を行い、次いでモノクローナル抗体（ＰＹ−２０、ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｓ社、メリーランド州スパークス）または総ＰＤＧＦＲα（ＳＣ−２０、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、カリフォルニア州サンタクルーズ）を使用して、ホスホチロシンに対して連続イムノブロッティングを行った。Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ５．１ソフトウェアを使用して濃度測定を実行し、薬剤効果を定量して、総タンパク質に対しホスホ−ＰＤＧＦＲαのレベルを標準化した。濃度測定実験の結果は、Ｃａｌｃｕｓｙｎ２．１ソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ社、英国ケンブリッジ）を使用して分析し、数学的にＩＣ_５０値を決定した。

【0091】

化合物Ａは、ＣＨＯ細胞中で発現されたＶ５６１Ｄ突然変異型ＰＤＧＦＲ□のリン酸化を、２５ｎＭのＩＣ_５０値で阻害した。

実施例７．ＣＨＯ細胞中で発現されたエクソン１８ ８４２−８４５欠失突然変異型ＰＤＧＦＲαのリン酸化阻害

【0092】

チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に、ｐｃＤＮＡ３．１プラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カリフォルニア州カールスバッド）へとクローニングされた突然変異型ΔＤ８４２−Ｈ８４５ ＰＤＧＦＲＡ ｃＤＮＡ構築体を一過性にトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、様々な濃度の化合物を用いて９０分間処置した。細胞由来のタンパク質溶解物を調製し、抗ＰＤＧＦＲＡ抗体（ＳＣ−２０、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、カリフォルニア州サンタクルーズ）を使用して免疫沈降を行い、次いでモノクローナル抗体（ＰＹ−２０、ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｓ社、メリーランド州スパークス）または総ＰＤＧＦＲα（ＳＣ−２０、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、カリフォルニア州サンタクルーズ）を使用して、ホスホチロシンに対して連続イムノブロッティングを行った。Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ５．１ソフトウェアを使用して濃度測定を実行し、薬剤効果を定量して、総タンパク質に対しホスホ−ＰＤＧＦＲＡのレベルを標準化した。濃度測定実験の結果は、Ｃａｌｃｕｓｙｎ２．１ソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ社、英国ケンブリッジ）を使用して分析し、数学的にＩＣ_５０値を決定した。

【0093】

化合物Ａは、ＣＨＯ細胞中で発現されたエクソン１８ ８４２−８４５欠失突然変異型ＰＤＧＦＲαのリン酸化を、７７ｎＭのＩＣ_５０値で阻害した。

実施例８．ＥＯＬ−１細胞におけるＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合体の増殖阻害
ＥＯＬ−１（ＦＩＰ１Ｌ１／ＰＤＧＦＲα融合体）細胞培養

【0094】

ＥＯＬ−１細胞を、１０％の特徴解析されたウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスバッド、カリフォルニア州）、１単位／ｍＬ ペニシリンＧ、１μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、および０．２９ｍｇ／ｍＬ Ｌ−グルタミンを補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で増殖させた。
ＥＯＬ−１細胞増殖アッセイ

【0095】

被験化合物の連続希釈物を、９６ウェルの黒色透明底のプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、コーニング、ニューヨーク州）に分注した。１ウェル当たり１万個の細胞を、２００μＬの完全増殖培地中で添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で６７時間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、４０μＬの４４０μＭレザズリン（Ｓｉｇｍａ社、セントルイス、ミズーリ州）のＰＢＳ溶液を各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でさらに５時間インキュベートした。プレートは、５４０ｎｍの励起と６００ｎｍの発光を使用して、Ｓｙｎｅｒｇｙ２リーダー（Ｂｉｏｔｅｋ社、ウィヌースキ、バーモント州）上で読み取られた。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用してデータを分析して、ＩＣ５０値を算出した。

【0096】

化合物Ａは、０．０２９ｎＭのＩＣ_５０値で、ＥＯＬ−１細胞中のＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合体の増殖を阻害した。化合物Ｂは、０．０１８ｎＭのＩＣ_５０値で、ＥＯＬ−１細胞中のＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合体の増殖を阻害した。


実施例９．ＥＯＬ−１細胞におけるＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合体のリン酸化阻害
ＥＯＬ−１（ＦＩＰ１Ｌ1／ＰＤＧＦＲα融合体）細胞培養

【0097】

ＥＯＬ−１細胞を、１０％の特徴解析されたウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスバッド、カリフォルニア州）、１単位／ｍＬ ペニシリンＧ、１μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、および０．２９ｍｇ／ｍＬ Ｌ−グルタミンを補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で増殖させた。

ＥＯＬ−１ウェスタンブロット

【0098】

無血清ＲＰＭＩ１６４０培地中に懸濁された細胞を、１ウェル当たり２００万個で２４ウェルの組織培養処置プレートに添加した。被験化合物の連続希釈を細胞を入れたプレートに添加した。プレートを４時間、５％ＣＯ２、湿度９５％、３７℃でインキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで溶解させた。細胞溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離させ、ＰＶＤＦにトランスファーさせた。ホスホ−ＰＤＧＦＲα（Ｔｙｒ７５４）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（マサチューセッツ州ベバリー）の抗体、ＥＣＬ Ｐｌｕｓ検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ニュージャージー州ピスカタウェイ）およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｔｏｒｍ ８４０ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒを蛍光モードで使用して検出した。ブロットを剥がし、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（マサチューセッツ州ベバリー）の抗体を使用して総ＰＤＧＦＲαに対してプローブした。ＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ社、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して算出された。

【0099】

化合物Ａは、０．１２ｎＭのＩＣ_５０値で、ＥＯＬ−１細胞中のＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合体のリン酸化を阻害した。化合物Ｂは、０．１ｎＭ未満のＩＣ_５０値で、ＥＯＬ−１細胞中のＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合体のリン酸化を阻害した。

実施例１０．ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ突然変異を有するヒト癌患者の治療

【0100】

臨床試験プロトコルＤＣＣ−２６１８−０１−００１“進行性悪性腫瘍を有する患者における安全性、忍容性および薬物動態に関し化合物Ａを評価する多施設第Ｉ相非盲検試験”は、化合物Ａに関する最初のヒト試験である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２５７１０３６）。この用量漸増試験の目的は、化合物Ａの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および予備的な抗腫瘍活性を評価することである。治験薬は、２０ｍｇ ＢＩＤから２００ｍｇ ＢＩＤの範囲内で用量を漸増させ、１日１回または１日２回のいずれかで経口投与される。予備的な抗腫瘍活性は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って１サイクルおきに（５６日ごと）ＣＴスキャンにより測定された。薬力学的効果は、無細胞血漿（ｃｆ）ＤＮＡ中の突然変異型アレル頻度（ＭＡＦ：ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｌｌｅｌｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）の減少として測定され、Ｇｕａｒｄａｎｔ ３６０ ｖ２．９またはｖ２．１０（Ｇｕａｒｄａｎｔ Ｈｅａｌｔｈ社、カリフォルニア州レッドウッドシティ）、７３遺伝子の次世代シーケンシングパネルを用いて分析された。

【0101】

すべての患者は、標準治療に対して進行性疾患を有するものとし、治療を行わなければ直ちに進行するであろう。ＰＤＧＦＲα突然変異型消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を有する３名の患者を本試験に登録した。ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ突然変異は、腫瘍生検によって各患者において特定された。非臨床データ、およびＤＣＣ−２６１８−０１−００１試験から入手可能な薬物動態データに基づけば、≧５０ｍｇ ＢＩＤ（１日投与量は１００ｍｇに等しい）の用量レベルで、腫瘍制御、すなわちＧＩＳＴに罹患する患者のＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ突然変異依存性腫瘍のこれら進行性肉腫における増殖停止をもたらすのに充分であった。評価可能な患者３名のうち、２名が標的有効用量レベル（１５０ｍｇ ＱＤ、および１００ｍｇ ＢＩＤ）以上で登録された。その他の患者は３０ｍｇ ＢＩＤで登録され、２８日間の２治療サイクル後に進行した。１００ｍｇ ＢＩＤの患者はサイクル１１（＞４０週間）で現在進行中であり、治療からの利益を受け続けている。最新の腫瘍評価は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従い「安定疾患」を確認した。試験全体を通した腫瘍評価は、サイクル９（３６週）後の最も直近の評価を含み、いくらかの腫瘍減少（５〜１０％）を明らかにした。１５０ｍｇ ＱＤの用量レベルで治療された患者はサイクル６（＞２０週）で現在進行中であり、ＲＥＣＩＳＴでの安定疾患であり、なんらかの腫瘍減少が観察された。この２名の患者はそれぞれ過去にチロシンキナーゼ阻害剤を用いた治療を１回および３回受けている。

【0102】

今日までのところ、血漿中のＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ突然変異アレル頻度に関するｃｆＤＮＡフォローアップデータは、１００ｍｇ ＢＩＤの患者のみ利用可能である。ＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ突然変異は、基準時にはｃｆＤＮＡで検出されなかった。しかしサイクル３の治療後１日目（８週）で、０．５９％の頻度が検出された。基準時にＤ８４２Ｖ突然変異が検出されなかったのは、データ解釈性能の限界である可能性がある。しかし腫瘍組織中に存在する突然変異が「検出不可能」である、すなわち２回の連続的解析ポイント（サイクル５の１日目（１６週）およびサイクル７の１日目（２４週））で検出限界以下であるという事実は、化合物Ａを用いてヒト癌患者を治療することによって、このＰＤＧＦＲα Ｄ８４２Ｖ突然変異が抑制されたことを強く支持するものである。

実施例１１．ＰＤＧＦＲα増幅を伴うヒトグリア芽腫患者の治療

【0103】

臨床試験プロトコルＤＣＣ−２６１８−０１−００１“進行性悪性腫瘍を有する患者における安全性、忍容性および薬物動態に関し化合物Ａを評価する多施設第Ｉ相非盲検試験”は、化合物Ａに関する最初のヒト試験である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２５７１０３６）。この用量漸増試験の目的は、化合物Ａの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および予備的な抗腫瘍活性を評価することである。治験薬は、２０ｍｇ ＢＩＤから２００ｍｇ ＢＩＤの範囲内で用量を漸増させ、１日１回または１日２回のいずれかで経口投与される。予備的な抗腫瘍活性は、ＲＡＮＯ（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）基準に従い、１サイクルおきにＣＴスキャンにより測定され、その後３サイクルごとに測定された（５６日または８４日ごと）。薬力学的効果は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の減少として測定された。全血は、ＯｎｃｏＱｕｉｃｋチューブ中でＣＴＣ用に富化された。ＣＴＣ層は、高レベルのテロメラーゼを有する細胞中でＧＦＰを複製し、発現するアデノウイルスとともにインキュベートされた（Ｏｎｃｏｌｙｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）。次いで、細胞を蛍光標識抗体とインキュベートし、固定して、ＤＡＰＩ染色を行った。ＤＡＰＩ、ＧＦＰ、ＰＤＧＦＲαおよびＧＦＡＰ蛍光に関して陽性の細胞は、ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５撮像装置を使用して、循環グリア芽腫腫瘍細胞として計数された。グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ：ｇｌｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ａｃｉｄｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）は、グリア細胞に明確に起因する。

【0104】

すべての患者は、標準治療に対して進行性疾患を有するものとし、治療を行わなければ直ちに進行するであろう。ＰＤＧＦＲα増幅グリア芽腫（ＧＢＭ；６ｘ増幅、１２コピー）を有する１名の患者を、２０ｍｇ ＢＩＤの用量レベルで本試験に登録した。患者は放射線−化学療法の併用を用いて最初に治療された後、テモゾロミド単独で治療され、３カ月後に進行した。ＧＢＭ患者はサイクル１９（＞１７か月、試験中）で現在進行中であり、治療からの利益を受け続けている。サイクル１２（４８週間）後の腫瘍評価以降、患者はＲＡＮＯ基準による「部分奏功」を有している。図１は、基準時（図１Ａ）およびサイクル１２後（図１Ｃ）のＭＲＩスキャンを示す。図１Ｂは、サイクル９後の腫瘍減少に関する追加的な立証を提供した。

【0105】

ＰＤＧＦＲα増幅の関連性を、小児および成人のグリア芽腫を含む高グレード星状細胞腫（ＨＧＡ）において評価した。当初のヒト組織に対する大規模試験では、ＰＤＧＦＲαが増幅したＨＧＡの有意な関連性が提唱されており、ＰＤＧＦＲα増幅がグレードを高め、ＩＤＨ１突然変異型デノボＧＢＭにおいて良好な予後が少ないことと関連性があると示唆されていた（その全体で参照により本明細書に組み込まれるＰｈｉｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．（２０１３）２３（５）：５６５−７３）。Ｄｕｎｎらは、ＰＤＧＦＲα増幅が、ＧＢＭのゲノム改変の誘導要因であることの追加的な照明を提供している（Ｄｕｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．（２０１２）２６（８）：７５６−８４）。これらの発見に基づくと、化合物Ａを用いた治療後にＧＢＭ患者において観察されたＣＴＣの減少として測定された薬力学的な効果は、ＧＢＭ患者で観察された部分奏功が、化合物Ａを用いてＰＤＧＦＲα増幅腫瘍を治療した結果であることを強く支持するものである。二重陽性ＣＴＣ（ＰＤＧＦＲα＋／ＧＦＡＰ＋）はサイクル７（２８週）で最初に測定され、頻度は２．２２ ＣＴＣ／ｍＬであった。サイクル１３（５２週）およびサイクル１７（６８週）で頻度はそれぞれ１．１１および０．５８ ＣＴＣ／ｍＬにまで低下した。

実施例１２ 化合物Ｂは、化合物Ａの経口投与後に生合成的に形成される。

【0106】

臨床試験プロトコルＤＣＣ−２６１８−０１−００１“進行性悪性腫瘍を有する患者における安全性、忍容性および薬物動態に関し化合物Ａを評価する多施設第Ｉ相非盲検試験”は、化合物Ａに関する最初のヒト試験である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２５７１０３６）。この用量漸増試験の目的は、化合物Ａの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）および予備的な抗腫瘍活性を評価することである。治験薬は、２０ｍｇ ＢＩＤから２００ｍｇ ＢＩＤの範囲内で用量を漸増させ、１日１回または１日２回のいずれかで経口投与される。化合物Ａを患者に経口投与することにより、化合物Ａの全身暴露と、インビボＮ−脱メチル化による化合物Ａから化合物Ｂへの生体内変化が生じる。薬物動態（ＰＫ）解析については、サイクル１、１５日目に化合物Ａを午前中に投与する直前に、および投与後０．５、１、２、４、６、８、および１０〜１２時間後に、血液サンプルが採取された。化合物Ａ、およびその活性代謝物である化合物Ｂを、認証された生物分析法を使用して評価した。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ バージョン６．３を使用して時間データに対する血漿濃度を分析し、標準的なノンコンパートメントＰＫパラメーターを算出した。すべてのＰＫ算出は、予定上のサンプル採取時間を使用して完了させた。

【0107】

例としては、化合物Ａを１日２回１５０ｍｇまたは１日１回１５０ｍｇの投与量で患者コホートに投与すると、以下の表に示されるように化合物Ａに対し、そして化合物Ｂに対しても、サイクル１、１５日目で安定的な暴露状態が生じる。

【0108】

５名の患者コホートに対し、１５０ｍｇ用量の化合物ＡをＢＩＤ（１日２回）で１５日間、経口投与することにより、平均Ｃｍａｘ＝１，５００ｎｇ／ｍＬおよび平均曲線下面積（ＡＵＣ）＝１１，４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物Ａに対する暴露がもたらされた。この１５日間の投与により、平均Ｃｍａｘ＝１，５２０ｎｇ／ｍＬおよび平均ＡＵＣ＝１５，１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬで化合物Ｂへの生体内変化が生じた。４名の患者コホートに対し、１５０ｍｇ用量の化合物ＡをＱＤ（１日１回）で１５日間、経口投与することにより、平均Ｃｍａｘ＝８６１ｎｇ／ｍＬおよび平均曲線下面積（ＡＵＣ）＝８，０７０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの化合物Ａに対する暴露がもたらされた。この１５日間の投与により、平均Ｃｍａｘ＝７９４ｎｇ／ｍＬおよび平均ＡＵＣ＝８，６００ｎｇ＊ｈ／ｍＬで化合物Ｂへの生体内変化が生じた。
表１

【表1】

【0109】

均等
当分野の当業者であれば、本開示に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等を、通常の実験の範囲内で認識することができ、または確認することができるであろう。かかる均等は、以下の請求の範囲に包含されることが意図される。

【図1A】

【図1B】

【図1C】