特許 6959248 癌治療用の４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6959248

(24)【登録日】2021年10月11日

(45)【発行日】2021年11月2日

(54)【発明の名称】癌治療用の４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20211021BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211021BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211021BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4162 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20211021BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 138

   C07D487/04CSP

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P35/02

   A61K31/4162

   A61K31/4178

   A61K31/4709

   A61K31/4439

   A61K31/4725

   A61K31/496

   A61K31/454

   A61K31/5377

   A61K31/437

   A61K31/422

   C07D519/00 311

【請求項の数】16

【全頁数】89

(21)【出願番号】特願2018-548677(P2018-548677)

(86)(22)【出願日】2017年3月17日

(65)【公表番号】特表2019-508462(P2019-508462A)

(43)【公表日】2019年3月28日

(86)【国際出願番号】GB2017050755

(87)【国際公開番号】WO2017158381

(87)【国際公開日】20170921

【審査請求日】2020年1月15日

(31)【優先権主張番号】1604638.5

(32)【優先日】2016年3月18日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】517299582

【氏名又は名称】ミッション セラピューティクス リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100164563

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 貴英

(72)【発明者】

【氏名】アリソン ジョーンズ

(72)【発明者】

【氏名】マーク イアン ケンプ

(72)【発明者】

【氏名】マーティン リー ストックリー

(72)【発明者】

【氏名】マイケル ディー．ウッドロー

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５３０２０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１５／１６８２８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５４３４９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５０４３６５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

［式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、又はＲ^1aとＲ^1bは一緒に、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1cとＲ^1dは一緒に、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成し；
Ａは、５員の窒素含有芳香環であり；
Ａは、−Ｑ¹−Ｂ及び（−Ｑ²−（Ｄ）_m）_nで置換され；
ｍは０又は１であり；
ｎは０、１、又は２であり；
Ｑ¹は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁴−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ³−、−ＳＯ₂ＮＲ²−、ＮＲ²ＳＯ₂−、−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ³−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴−、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり；
Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ⁴は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンであり；
Ｂは、５〜１０員の単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環であり；
Ｂは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^3a−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−Ｓ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²−Ｑ^3a−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｒ¹¹、Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、及び−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²−Ｑ^3b−Ｒ¹³から選択される１個以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｑ^3a及びＱ^3bは、それぞれ独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＲ^12aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜
Ｃ₆アルキルを表し；
そして、Ｒ¹³は、場合により置換された、３〜１０員環のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、又はシクロアルキルを表し、ここで、Ｒ¹³は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、ＳＦ₅、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル及びＣ₁〜Ｃ₃アルコキシから独立に選択される１〜４つの置換基で置換され；
Ｑ²の各々は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶−、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＣＯＲ⁵、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｓ
Ｏ₂ＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁷−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁶−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷−、場合により場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンであり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ^6aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ⁷は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンであり；
Ｄの各々は、独立して、３〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環であり；
ここで、Ｄは、置換されていないか、又は、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及び−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１〜４個以上の置換基で置換され；
Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン及びアルケニレン基の任意の置換は、ハロゲン、ヒドロキシル及びシアノから選択され、アルキレンは介在するヘテロ原子を含まない。]
の化合物もしくはその互変異性体、又は当該化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項2】

式ＩＩで表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩：

【化2】

［式中、

【化3】

は、芳香族の結合を表し；
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表すか、又はＲ^1a及びＲ^1bは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1c及びＲ^1dは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成し；
ｐは０又は１であり；
ｑは０又は１であり；
ここで、ｐ及びｑの両方が０であることはなく、ｐ及びｑの一方は１であり；
Ｒ⁸は、水素、−Ｑ¹−Ｂ、又は−Ｑ²−（Ｄ）_mであり；
Ｒ⁹は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ントロ又はＳＦ₅で場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ¹⁰は、水素、−Ｑ¹−Ｂ、又は−Ｑ²−（Ｄ）_mであり；
ここで、Ｒ⁸又はＲ¹⁰の一方は−Ｑ¹−Ｂであり；
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ1d、ｍ、Ｑ¹、Ｑ²、Ｂ及びＤは、請求項１で定義したとおりである。］。

【請求項3】

Ｒ^８が−Ｑ^１−Ｂであり；そして、Ｒ^１０が水素又は−Ｑ^２−（Ｄ）_ｍである、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^８が水素又は−Ｑ^２−（Ｄ）_ｍであり；そして、Ｒ^１０がＱ^１−Ｂである、請求項２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｑ^１が、共有結合、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨ、ＣＨ_２、及びＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｂは、場合により置換された、フェニル、キノリニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、イソキノリニル、及びイミダゾピリジニルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｂは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、プロピル、ＣＦ₃、メトキシ、プロポキシ、ＯＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｒ¹³、メチレン−Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−メチレン−Ｒ¹³、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ₂アルキレン−Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−エチレン−Ｒ¹³、−Ｏ−メチレン−Ｒ¹³、−Ｏ−Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³、−ＳＯ₂ＮＨ−Ｒ¹³、及び−ＮＨＳＯ₂−Ｒ¹³から選択される１〜４個の置換基で置換され、ここで、Ｒ¹³は、フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、及びシクロプロピルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｑ^２の各存在は、独立して共有結合、メチル、イソプロピル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２、ＮＨ、及びＣＨ_２ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｄは、フェニル、イソキノリニル、及びピリジニルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dはそれぞれ水素を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

以下：
１−（４−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（２−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
４−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
１−（キノリン−３−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（３−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−メチル−１−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
Ｎ−ベンジル−３−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
３−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド；
３−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−
イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
４−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
４−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−シアノ−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
５−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−メチル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
２−メチル−３−フェニル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
１−イソプロピル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−ベンジル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−ベンジル−３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
５−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−ベンジル−３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
４−（５−シアノ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（５−シアノ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（５−シアノ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミド；
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−シアノフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（４−フェノキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（４−シアノフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
５−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
Ｎ−ベンジル−４−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
３−（３−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
６−クロロ−Ｎ−（（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
３−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（４−モルホリノフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；及び
Ｎ−ベンジル−４−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンズアミド
から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、又は当該化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその互変異性体、又は当該化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。

【請求項13】

癌を治療するための、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

癌は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、黒色腫、骨癌、肝臓癌、軟部組織、組織器官の他の癌、血液細胞の癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、マントル細胞リンパ腫、神経芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、軟部組織肉腫、脂肪肉腫、線維芽肉腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌、骨肉腫、食道癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、及び非小細胞肺癌から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

ＣＮＳ障害；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；虚血；脳卒中；レビー小体型認知症；前頭側頭型認知症；多発性硬化症（ＭＳ）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌；神経障害、運動失調、色素性網膜炎−母系遺伝性ライ症侯群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神医学的疾患、例えば統合失調症；複数のスルファターゼ欠損（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬＩＶ）；ＧＭ１−ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；ニューロンセロイド−リポフシノーゼ（ＮＣＬ１）；アルパー病；バース症候群；ベータ酸化酵素欠陥；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏；クレアチン欠乏症候群；補酵素Ｑ１０欠損；複合体Ｉ欠乏症；複合体ＩＩ欠乏症；複合体ＩＩＩ欠乏症；複合体ＩＶ欠乏症；複合体Ｖ欠乏症；ＣＯＸ欠損；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴＩ欠損；ＣＰＴＩＩ欠損；グルタル酸性尿症ＩＩ型；ケーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損（ＬＣＨＡＤ）；リー疾患又は症候群；致死的幼児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸性尿症ＩＩ型；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損（ＭＣＡＤ）；ミオクロニー性てんかん及びぼろ赤色線維症（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞病；ミトコンドリア性劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸管障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損；ＰＯＬＧ突然変異；中／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損；及び非常に長鎖のアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損から選択されるミトコンドリア機能障害を伴う状態を治療するための、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項16】

１つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を更に含む、請求項１２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）及び／又はデスモイル化酵素の阻害剤の新規化合物と製造方法とに関する。特に本発明は、ユビキチンＣ末端加水分解酵素７又はユビキチン特異的ペプチダーゼ７（ＵＳＰ７）の阻害に関する。本発明はさらに、癌の治療におけるＤＵＢ又はデスモイル化阻害剤の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

（発明の背景）
本明細書における先行技術文献のリスト又は議論は、必ずしも、その文書が最先端技術の一部であることを又は一般的な知識であることを認めるものではない。

【0003】

ユビキチンは、７６個のアミノ酸からなる小さなタンパク質であり、細胞内のタンパク質機能の調節に重要である。ユビキチンに加えて、平行しているが異なる細胞経路で基質を修飾する構造的に関連するユビキチン様分子（ＵＢＬ）の数が増えている。これらのタンパク質には、特に限定されるものではないが、小ユビキチン様修飾物質（ＳＵＭＯ）、インターフェロン刺激遺伝子１５（ＩＳＧ１５）、ユビキチン関連修飾物質１（ＵＲＭ１）、ニューロン前駆細胞に発現された発生的にダウンレギュレートされたタンパク質８（ＮＥＤＤ８）、ヒト白血球抗原Ｆ結合体（ＦＡＴ１０）、オートファジー−８（ＡＴＧ８）及び−１２（ＡＴＧ１２）、ｆｅｗユビキチン様タンパク質（ＦＵＢ１）、膜アンカー型ＵＢＬ（ＭＵＢ）、ユビキチン折り畳み修飾因子−１（ＵＦＭ１）、及びユビキチン様タンパク質−５（ＵＢＬ５）が含まれる。ユビキチン及びＵＢＬのユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチン又はＵＢＬが、ユビキチン化酵素及び脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって標的タンパク質に共有結合されるか又は切断される酵素的に媒介されるプロセスである。セントリン（Sentrin）特異的プロテアーゼ（ＳＥＮＰ）を含めると、約９５のＤＵＢがヒト細胞に存在し、これらは配列相同性に基づいてサブファミリーに分類され、これらのうち最大のものは、ＤＵＢ活性にとって重要なＣｙｓ及びＨｉｓ残基を含む共通のＣｙｓ及びＨｉｓボックスを特徴とするＵＳＰファミリーである。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、ＤＮＡ転写及びＤＮＡ修復の調節を含む多くの細胞機能の調節に関与している。したがって、ユビキチン系は、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、ＣＮＳ障害、及び発癌を含む多数の病状の病因に関与している。

【0004】

ＵＳＰ７は、腫瘍への強い関連を有するＤＵＢであり、確立された抗癌標的である。ＵＳＰ７を標的とすることの理論的根拠は、主に、複数の癌遺伝子、腫瘍抑制因子、ウイルスタンパク質、及びエピジェネティック制御因子［ホスファターゼ及びテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）、フォークヘッドボックスタンパク質Ｏ４（ＦＯＸＯ４）、ｐ５３：ＨＤＭ２軸、及びＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＭＴ１）を含む］の調節において、その役割が実証されていることである。ＵＳＰ７の阻害は、ヒト２重微小２ホモログ（Human double minute 2 homolog）（ＨＤＭ２）の分解、ｐ５３の安定化、及び腫瘍細胞におけるアポトーシスの活性化を引き起こし、これは、調節解除されたＨＤＭ２発現（すべての癌の約７％）及び／又は野生型ｐ５３（すべての癌の約５０％）がある場合、癌の標的候補であることを意味する。さらにＵＳＰ７阻害はまた、調節性Ｔ細胞の免疫抑制能力を低下させることも示されている。したがって、ＵＳＰ７阻害剤は、宿主免疫系による癌細胞の監視及び死滅を増強することによって、相乗的な抗癌効果を有する可能性がある。

【0005】

ユビキチン−プロテアソーム系は、多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ（bortezomib）の承認後に、癌治療の標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は、付随する毒性及び薬剤耐性によって制限される。しかしながら、ＤＵＢなどのプロテアソームの上流のユビキチン−プロテアソーム経路の特定の局面を標的とする治療戦略は、良好に許容されると予測される。この分野において強い関心をもたれているが、ＤＵＢ阻害剤はまだ市販されていない（Kemp M, Progress in Medicinal Chemistry 2016; 55:140-192）。したがって、特に限定されるものではないが癌を含む、ＤＵＢ活性が認められる適応症の治療のための、ＵＳＰ７などのＤＵＢを阻害する化合物及び医薬組成物に対してニーズが存在する。

【0006】

国際公開第２０１３０４４８６５号には、抗生物質化合物の調製方法における中間体として、化合物（４−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２（４Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）カルバミン酸ベンジル及び２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリルを記載している。これらの化合物は、添付の特許請求の範囲から除外され得る。

【発明の概要】

【0007】

（発明の要約）
本明細書には、式Ｉの化合物：

【化1】

【0008】

又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表すか、又はＲ^1aとＲ^1bは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1cとＲ^1dは一緒に、場合により置換されＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成し；
Ａは、５員の窒素含有芳香環であり、これは、任意のリンカーを介して結合した、少なくとも１つの場合により置換された５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環で置換されている。

【0009】

１つの実施態様において、Ａは、−Ｑ¹−Ｂ及び（−Ｑ²−（Ｄ）_m）_nで置換され；
ｍは０又は１を表し；
ｎは０、１、又は２を表し；
Ｑ¹は、共有結合、又は酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁴−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ³−、−ＳＯ₂ＮＲ²−、ＮＲ²ＳＯ₂−、−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ³−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴−、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンから選択されるリンカーを表し；
Ｂは、場合により置換された５〜１０員の単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環を表し；
Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁴は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表し；
Ｑ²の各存在は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ⁵、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶−、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＣＯＲ⁵、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁷−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁶−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷−、場合により場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン表し；
Ｄの各存在は、独立して、場合により置換された３〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環を表し；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ^6aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁷は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表す。

【0010】

本発明はまた、本発明の化合物と１つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0011】

本発明の化合物は、癌の治療に有用である。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】哺乳動物細胞から精製されたＦＬＡＧ−ＵＳＰ７の画像を提供する。ＦＬＡＧ精製したタンパク質又は示した濃度のＢＳＡをＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、インペリアル（Imperial）タンパク質染色法（Pierce Biotechnology）で染色した。

【図2】蛍光偏光アッセイを用いて測定した精製ＦＬＡＧ−ＵＳＰ７のタンパク質分解活性を示すグラフである。記載された種々の量の精製ＵＳＰ７を、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したＴＡＭＲＡ標識ペプチドと共にインキュベートした。

【発明を実施するための形態】

【0013】

（発明の詳細な説明）
以下の定義及び説明は、本明細書及び請求項の両方を含む全文書を通じて使用される用語に関するものである。本明細書に記載された化合物（例えば式Ｉの化合物）への参照は、その下位グループの実施態様を含む式Ｉ及びＩＩへの参照を含む。

【0014】

式Ｉの化合物のいずれかの基が場合により置換されるとして言及されている場合、その基は置換されていてもされていなくてもよい。置換は、同一であっても異なっていてもよい１つ以上の特定の置換基によるものでもよい。置換基の数及び性質が、立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択されることは理解されるであろう。

【0015】

本明細書の文脈において、特に別の指定がなければ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、若しくはアルキニル置換基（又はリンカー基）、又はある置換基内のアルキル、アルケニル部分 (moiety)は直鎖状でも分岐していてもよい。アルキル、アルキレン、アルケニル、及びアルケニレン鎖はまた、酸素などの介在ヘテロ原子含むこともできる。

【0016】

Ｃ_x〜Ｃ_yアルキルは、直鎖又は分枝鎖であってもよいｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、及びＣ₆を含む。「分岐した」とは、基内に少なくとも１つの炭素分岐点が存在することを意味する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルは両方とも分岐基である。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチルペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが含まれる。Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^6a、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^12a、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ^15a、Ｑ²の定義内の、及びＢ及びＤの定義内の、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃アルキルは、置換されていなくても、又は本明細書に記載の置換基の１つ以上で置換されていてもよい。従って置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの例には、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＯＨ、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨが含まれる。

【0017】

Ｃ_x〜Ｃ_yアルキレン基又は部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、上記で定義したＣ_x〜Ｃ_yアルキルから１個少ない水素原子を有する二価の炭化水素基を指す。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンは酸素などの介在するヘテロ原子を含むことができ、従ってアルキレンオキシ基を含む。本明細書で使用されるアルキレンオキシはまた、その又は１つの酸素原子（例えば、単一酸素原子）がアルキレン鎖（例えばＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＯＣＨ₂）内に位置する実施態様も包含する。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン基の例には、メチレン、メチレンオキシ、エチレン、エチレンオキシ、ｎ−プロピレン、ｎ−プロピレンオキシ、ｎ−ブチレン、ｎ−ブチレンオキシ、メチルメチレン、及びジメチルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ^3a、Ｑ^3b、Ｑ^4a、及びＱ^4bの定義内のＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン、及びＣ₁〜Ｃ₃アルキレンは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0018】

Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルを含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−１−プロペニル、１，２−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、及び１−ヘキサジエニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｑ²の定義内及びＢ及びＤの置換基の定義内のＣ₂〜Ｃ₆アルケニル及びＣ₂〜Ｃ₄アルケニルは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0019】

Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンは、上記で定義したＣ₂〜Ｃ₆アルケニルから１個少ない水素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン、及びブテニレンが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ^3a、Ｑ^3b、及びＱ^4a、Ｑ^4cの定義内のＣ₂〜Ｃ₆アルケニレン及びＣ₂〜Ｃ₄アルケニレンは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0020】

Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例には、エチニル、プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、及び１−ヘキシニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｂ及びＤ定義内のＣ₂〜Ｃ₆アルキニルは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0021】

Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、上記のＣ_x〜Ｃ_yアルキルの定義による−Ｏ−Ｃ_x〜Ｃ_yアルキル基を有する基又は基の一部をいう。Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、及びＣ₆を含む。Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが含まれる。本明細書で使用されるアルコキシはまた、その又は１つの酸素原子（例えば、単一の酸素原子）がアルキル鎖内に位置する実施態様（例えばＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又はＣＨ₂ＯＣＨ₃）を包含する。従ってアルコキシは、炭素を介して分子の残部に結合していてもよく（例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、又は代替的にアルコキシは、酸素を介して分子の残部に結合していてもよい（例えば−ＯＣ_1-6アルキル）。ある例では、アルコキシは酸素を介して分子の残部に結合しているが、このアルコキシ基は別の酸素原子をさらに含む（例えば−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）。特に別の指定がなければ、Ｑ²の定義内及びＢ及びＤの置換基の定義内のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ及びＣ₁〜Ｃ₃アルコキシは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシの例には、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃が含まれる。

【0022】

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素原子、特に塩素又はフッ素原子を指す。

【0023】

用語「オキソ」は、＝Ｏを意味する。

【0024】

疑義を回避するために、本明細書に開示され、かつＲ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ¹³、Ｒ¹⁶、Ｒ¹²、Ｂ及びＤの定義内のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環は、不安定な環構造を含まず、ヘテロアリール及びヘテロ環系の場合には、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、又はＳ−Ｓ結合を含まないことを理解されたい。この環系は、単環式でも二環式でもよい。二環式環系には、架橋、縮合、及びスピロ環系が含まれる。置換基は存在する場合、炭素原子であってもよい任意の適切な環原子に結合していてもよく、又はヘテロアリール及びヘテロ環式環系の場合、ヘテロ原子に結合してもよい。環上の置換は、置換の位置で変化を含み得る。例えばフェニル環上の置換は、置換位置で炭素から窒素への環原子の変化を含んで、ピリジン環をもたらしてもよい。

【0025】

「シクロアルキル」は、単環式飽和の又は部分的に不飽和の非芳香環を指し、ここで環のすべては炭素原子であり、示されている数の環原子を有する。例えばＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む単環式又は二環式炭化水素環を指す。Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びデカヒドロナフタレニルである。二環式シクロアルキル基は、ビシクロヘプタン及びビシクロオクタンなどの架橋環系を含む。特に別の指定がなければ、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ¹³、Ｒ¹⁶、Ｄの定義内のシクロアルキルは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0026】

「アリール」基／部分は、少なくとも１つの芳香族基を含み、５から１０個の炭素原子の環員を有する単環式又は二環式炭化水素基を指す。アリール基の例にはフェニル及びナフチルが含まれる。二環式環は、両方の環が芳香族である縮合芳香環、例えばナフタレニルでもよい。好適なアリール基は、フェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。特に別の指定がなければ、Ｒ¹³、Ｒ¹⁶、Ｂ、及びＤの定義内のアリールは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0027】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、少なくとも１個〜最大５個のヘテロ原子、特にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は当業者に公知の安定した組み合わせの炭素原子である多価不飽和の、単環式又は二環式の５〜１０員の芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環の窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化されている。ヘテロアリール環は、単一の芳香環であるか又は縮合二環式環であることができ、ここで二環式環系は芳香族であることができ、又は縮合環の１つが芳香族であり他方が少なくとも部分的に飽和されていてもよい、ある例において、二環式ヘテロアリールは、全体縮合環系が芳香族であるものである。二環式ヘテロアリールは、縮合環のいずれかで少なくとも１つのヘテロ原子を有することができる。例えば部分飽和環に縮合した芳香環を有する二環式環は、芳香環内又は部分飽和環内にその又は少なくとも１個のヘテロ原子を含み得る。置換基である基への二環式環の結合は、ヘテロ原子含有環又は炭素のみを含有する環を介してもよい。置換基である基へのヘテロアリールの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば窒素）を介してもよい。ヘテロアリール環の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロフィリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、及びジヒドロベンゾキサジニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ¹³、Ｒ¹⁶、Ｂ、及びＤの定義内のヘテロアリールは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0028】

環を説明するときに本明細書中で使用される「ヘテロシクリル (heterocyclyl)」又は「ヘテロ環 (heterocyclic)」は、特に別の指定がなければ、単環式の飽和しているか又は部分的に不飽和の非芳香環、又は二環式の飽和しているか又は部分的に不飽和の環（ここで、この二環式環系は非芳香族である）、例えば３〜１０員を有する単環式若しくは二環式環を意味し、ここで、環の少なくとも１員〜最大５員、特に１、２、又は３員は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、当業者に公知の安定な組み合わせの炭素原子である。ヘテロ環窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。本明細書で使用されるヘテロ環は、別の系に縮合して二環を形成する環でもよく、すなわちヘテロ環炭素の１つ又は２つは追加の環系と共通である。ヘテロシクリルが二環式環である例では、第２の環は芳香族、例えば縮合フェニル、ピリジル、ピラゾリル等であってもよい。ヘテロシクリルは、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合されてもよく、ヘテロシクリルが二環式環である場合、結合は、ヘテロ原子含有環又は縮合環を介してもよい。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３，４−ジヒドロピラニル、３．６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロベンゾキサジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ¹³、Ｒ¹⁶、Ｂ、及びＤの定義内のヘテロシクリルは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。置換されたヘテロシクリル環の例には、例えば４，５−ジヒドロ−１Ｈ−マレイミド、テトラメチレンスルホキシド、及びヒダントイニルが含まれる。

【0029】

任意の基に適用される「場合により置換された (optionally substituted)」は、所望であれば、その基が、同一か又は異なり得る１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、又は４個の置換基）で置換されていてもよいことを意味する。

【0030】

例えばＲ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^6a、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^12a、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ^15a、Ｑ²の定義内の、及びＢ及びＤの置換基の定義内の、「置換された」及び「場合により置換された」Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₂アルキルを含む）、及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₂アルコキシを含む）、及びＣ₂〜Ｃ₆アルケニル（Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルを含む）、及びＣ₂〜Ｃ₆アルキニル（Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルを含む）、及び例えばＲ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ^3a、Ｑ^3b、Ｑ^4a、Ｑ^4b、の定義内のＣ₁〜Ｃ₆アルキレン（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレンを含む）及びＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンには、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド (amido)、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル若しくはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルケニルアミノ、ジＣ₁〜Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アシルアミノ、ジＣ₁〜Ｃ₃アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノＣ_1-3カルバモイル、ジＣ_1-3カルバモイル、が含まれか、又はヒドロカルビル部分それ自体がハロゲン、例えばフッ素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、又はＳＦ₅（ニトロの既知の模倣物 (mimetic)）により置換された上記の任意の置換基が含まれる。特に、適切な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅（ニトロの既知の模倣物）、特にハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素）、ヒドロキシル、及びシアノから選択されてよい。

【0031】

Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵の定義内の全ての残りの「置換された」及び「場合により置換された」部分（シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環を含む）の適切な置換基の例には、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルケニルアミノ、ジＣ₁〜Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アシルアミノ、ジＣ₁〜Ｃ₃アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノＣ_1-3カルバモイル、ジＣ_1-3カルバモイルが含まれか、又はヒドロカルビル部分それ自体がハロゲン、例えばフッ素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、又はＳＦ₅（ニトロの既知の模倣物）により置換された上記の任意の置換基が含まれる。

【0032】

「置換された」及び「場合により置換された」環の適切な置換基の例には、特にフッ素、塩素、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールが含まれ、ここで、アルキル又はアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基で場合により置換される。

【0033】

したがって、置換された基は、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｃ（ＣＨ₃）₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、シクロプロピル、フェニル等を含む。アリール基の場合、置換基は、アリール環中の環炭素原子からの環の形態、例えばＯ−ＣＨ₂−Ｏなどの環状アセタールであってもよい。

【0034】

酸素原子を含む置換基、例えばヒドロキシ及びアルコキシでは、酸素原子は硫黄で置換されて、チオ（ＳＨ）及びチオアルキル（Ｓ−アルキル）などの基を生成することができる。従って任意の置換基は、Ｓ−メチルなどの基を含み得る。チオアルキル基内では、硫黄原子はさらに酸化されてスルホキシド又はスルホンを生成することができ、従って任意の置換基は、Ｓ（Ｏ）−アルキル及びＳ（Ｏ）₂−アルキルなどの基を含み得る。

【0035】

用語「治療する」又は「治療している」又は「治療」は、一時的な又は永久的に症状を改善、緩和するための、症状の原因を排除するための、又は記載の障害又は状態の症状の出現を予防するか又は遅らせるための、予防及び手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及びヒト以外の動物の治療に有用である。

【0036】

化合物の用量は、障害の症状の発生を予防するのに有効な量、又は患者が患う障害のいくつかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」は、所望の薬理学的又は治療的効果を誘発するのに充分な量、従って障害の有効な予防又は治療をもたらすのに充分な量を意味する。障害の予防は、障害の症状の出現を医学的に有意な程度まで遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に伴う症状の低下により、又は障害の症状の再発の改善によって明らかにされる。

【0037】

本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩には、特に限定されるものではないが、付加塩（例えば、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、及びハロゲン化水素酸塩）、有機塩基（例えば、リチウム、カリウム、及びナトリウム）から誘導される塩、アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン、及びプロリン）の塩、無機塩基（トリエチルアミン、水酸化物、コリン、チアミン、及びＮ−Ｎ'−ジアセチルエチレンジアミン）の塩が含まれる。他の医薬的に許容し得る塩には、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、及びアルミニウム塩が含まれる。さらなる医薬的に許容し得る塩には、本発明の化合物の４級アンモニウム塩が含まれる。

【0038】

塩の一般的な製造方法は、当業者に公知である。このような塩は、従来法により、例えば、ある化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、場合により溶媒中の又はその塩が不溶性である媒体中で、適切な酸又は塩基の１つ以上の同等物との反応により、次に標準的方法（例えば、真空中、凍結乾燥、又は濾過）を使用する前記溶媒又は前記媒体の除去により、生成することができる。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することができる。

【0039】

本発明の化合物が異なる鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体形態で存在する場合、本発明は、光学的に純粋な形態で又は他の異性体との混合物で存在する場合でも、異性体混合物又はラセミ体で調製されるこれらの化合物に関する。鏡像異性体は、平面偏光を反対方向に等しい量だけ回転させる能力のみが異なり、それぞれ（＋）／（Ｓ）又は（−）／（Ｒ）形態として示される。個々の鏡像異性体又は異性体は、例えば生成物又は中間体の光学分割のような当該技術分野で公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー分離、例えばキラルＨＰＬＣ、又は不斉合成アプローチ）によって調製することができる。同様に、本発明の化合物が別の互変異性体（例えばケト／エノール、アミド／イミド酸）として存在する場合、本発明は、単離されている個々の互変異性体、及びあらゆる割合の互変異性体の混合物に関する。

【0040】

同位体
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の同位体置換を含んでよく、特定の元素への言及は、その範囲内の元素の全ての同位体を含む。例えば水素への言及は、その範囲内で¹Ｈ、²Ｈ（Ｄ）、及び³Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内で、それぞれ¹²Ｃ、¹³Ｃ、及び¹⁴Ｃ、及び¹⁶Ｏ、及び¹⁸Ｏを含む。同位体の例は、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、³⁶Ｃｌ、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³²Ｐ、及び³⁵Ｓを含む。

【0041】

同様に、特定の官能基への言及はまた、その範囲内で、その文脈が他の意味を示さない限り、同位体変種を含む。例えば、エチル基などのアルキル基への言及は、例えば全ての５つの水素原子が重水素同位体形態であるエチル基（ペルデューテロエチル基）のように、その基内の１つ以上の水素原子が重水素又はトリチウム同位体の形態である変種を包含する。重水素は、本明細書を通して「デューテロ」と呼ばれる。

【0042】

同位体は、放射性又は非放射性であり得る。１つの実施態様において、化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかし他の実施態様では、化合物は１つ以上の放射性同位体を含むことがある。そのような放射性同位体を含む化合物は、診断的用途において有用であり得る。

【0043】

式（Ｉ）のいくつかの同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体、すなわち³Ｈ及び¹⁴Ｃは、その取り込みやすさと容易な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。より重い同位体、すなわち²Ｈによる置換は、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の減少などの向上した代謝安定性から生じるいくつかの治療上の利点を提供し、従って、いくつかの状況では好適となり得る。¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏ、及び¹³Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に当業者に公知の従来法の教示により、又は従来使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する付随する実施例及び調製法に記載されたものと同様のプロセスにより、調製することができる。

【0044】

結晶及び非晶質形態
式（Ｉ）の化合物は、結晶又は非晶質形態で存在することができ、結晶形態の一部は多形として存在することができ、これは本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、特に限定されるものではないが、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析、及び固体核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を使用して、特性決定し識別することができる。

【0045】

従って、更なる実施態様において本発明は、結晶形態の記載した任意の実施態様の化合物を提供する。この化合物は、５０％〜１００％結晶性であり、より詳しくは少なくとも５０％結晶性、又は少なくとも６０％結晶性、又は少なくとも７０％結晶性、又は少なくとも８０％結晶性、又は少なくとも９０％結晶性、又は少なくとも９５％結晶性、又は少なくとも９８％結晶性、又は少なくとも９９％結晶性、又は少なくとも９９．５％結晶性、又は少なくとも９９．９％結晶性、例えば１００％結晶性であり得る。あるいは、この化合物は非晶質形態であってもよい。

【0046】

本明細書に記載の本発明は、どのように調製されたものでも開示された任意の化合物の結晶形態、溶媒和物、及び水和物に関する。本明細書に開示されたいずれかの化合物が、カルボン酸塩又はアミノ基のような酸性又は塩基性中心を有する程度に、前記化合物の全ての塩形態は本発明に含まれる。医薬的用途の場合、塩は医薬的に許容し得る塩とみなされるべきである。

【0047】

本発明は、前記化合物及びその塩の任意の溶媒和物に関する。好適な溶媒和物は、非毒性の医薬的に許容し得る溶媒分子（以下、溶媒和性溶媒と呼ぶ）を、本発明の化合物の固体構造（例えば結晶構造）に取り込むことによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒又は溶媒和性溶媒を含む溶媒混合物で再結晶することによって調製することができる。ある例で溶媒和物が形成されているどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及びＸ線結晶解析などの公知の標準的技術を使用する分析に供することにより決定することができる。

【0048】

溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。具体的な溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には、半水和物、一水和物、及び二水和物が含まれる。これらを製造し性状解析するための溶媒和物及び方法のより詳細な議論については、Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.を参照されたい。

【0049】

本発明は、エステル誘導体、及び／又は本発明の関連化合物と同じ生物学的機能及び活性を有するか又は提供する誘導体を含む、本明細書に記載の化合物の薬学的に機能的な誘導体に関する。すなわち本発明の目的のために、この用語は、本明細書で定義される化合物のプロドラッグも含む。

【0050】

関連化合物の用語「プロドラッグ」は、経口投与又は非経口投与後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量で、所定の時間範囲内（６〜２４時間の投与間隔内、すなわち１日１回から４回）で、その化合物を生成する任意の化合物を含む。

【0051】

化合物のプロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される場合、インビボで修飾が切断されるように、その化合物上に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。修飾は、典型的には親化合物をプロドラッグ置換基で合成することによって達成される。プロドラッグは、化合物中のそれぞれヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル、又はカルボニル基が任意の基に結合されて、その基がインビボで切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル、又はカルボニル基を再生する化合物を含む。

【0052】

プロドラッグの例には、特に限定されるものではないが、ヒドロキシル官能基のエステル及びカルバミン酸塩、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体、及びＮ−マンニッヒ塩基が含まれる。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)中に見いだされる。

【0053】

本発明の化合物は、インビボで代謝され得る。式（Ｉ）の化合物の代謝物も本発明の範囲内である。用語「代謝物」は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物における本発明の化合物のいずれかから誘導される全ての分子を指す。好ましくはこの用語は、生理学的条件下で、そのような細胞又は生物体に存在する任意の分子とは異なる分子に関する。

【0054】

本発明に記載の治療は、単一の治療法として適用できるか、又は本発明の化合物以外に、従来の外科的治療法又は放射線療法又は化学療法を含み得る。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、小分子治療薬又は抗体に基づく治療薬を含む、癌に関連する状態の治療のための既存の治療薬と組み合わせて使用することができる。

【0055】

本発明の化合物は、５員の芳香環に縮合したシアノピロリジン核から形成される８員の二環式環構造を特徴とし、ここで前記芳香環は少なくとも1つの窒素ヘテロ原子を含む。

【0056】

本発明の第１の態様によれば、式Ｉの化合物

【化2】

【0057】

又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表すか、又はＲ^1aとＲ^1bは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1cとＲ^1dは一緒に、場合により置換されＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成し；
Ａは、５員の窒素含有芳香環であり、任意のリンカーを介して結合した少なくとも1つの場合により置換された５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環で置換されている。

【0058】

１つの実施態様において、Ａは、−Ｑ¹−Ｂ及び（−Ｑ²−（Ｄ）_m）_nで置換され；
ｍは０又は１を表し；
ｎは０、１、又は２を表し；
Ｑ¹は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁴−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ³−、−ＳＯ₂ＮＲ²−、ＮＲ²ＳＯ₂−、−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ³−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴−、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｂは、場合により置換された５〜１０員の単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環を表し；
Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁴は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表し；
Ｑ²の各存在は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ⁵、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶−、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＣＯＲ⁵、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁷−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁶−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷−、場合により場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン表し；
Ｄの各存在は、独立して、場合により置換された３〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環を表し；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ^6aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁷は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表す。

【0059】

環Ａは、１〜３個の窒素原子を含む。１つの実施態様において、環Ａは１つの窒素原子を含む。１つの実施態様において、環Ａは２つの窒素原子を含む。１つの実施態様において、環Ａは３つの窒素原子を含む。好ましくは、環Ａは２つの窒素原子を含む。

【0060】

環Ａは、以下の構造及びその互変異性体から選択することができる：

【化3】

【0061】

特に、縮合芳香環は、

【化4】

(IA)、又はその互変異性体である。

【0062】

ここで、* は、８員の二環式環を形成するためにシアノピロリジン核と共有される環原子を表す。この環は、−Ｑ¹−Ｂ及び（−Ｑ²−（Ｄ）_m）_nで置換されてもよく、ここで、Ｑ¹、Ｑ²、Ｂ、Ｄ、ｍ、及びｎは本明細書で定義される通りである。

【0063】

本発明の別の態様において、式ＩＩの化合物：

【化5】

【0064】

又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで

【化6】

【0065】

は、芳香族の結合を表し；
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表すか、又はＲ^1a及びＲ^1bは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1c及びＲ^1dは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成し；
ｐは０又は１であり；
ｑは０又は１であり；
ここで、ｐ及びｑの両方が０であることはなく、ｐ及びｑの一方のみが１であり；
Ｒ⁸は、水素、−Ｑ¹−Ｂ、又は−Ｑ²−（Ｄ）_mを表し；
Ｒ⁹は、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ¹⁰は、水素、−Ｑ¹−Ｂ、又は−Ｑ²−（Ｄ）_mを表し；
ここで、Ｒ⁸又はＲ¹⁰の一方は−Ｑ¹−Ｂを表し；
Ｑ¹は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁴、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ³−、−ＳＯ₂ＮＲ²−、ＮＲ²ＳＯ₂−、−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ³−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｂは、場合により置換された５〜１０員の単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環を表し；
Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁴は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表し；
Ｑ²は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ⁵、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶−、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＣＯＲ⁵、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁷−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、ＮＲ⁵ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｄの各存在は、独立して、場合により置換された３〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環を表し；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ^6aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁷は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表す。

【0066】

本明細書に記載の全ての場合に、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得るか、又はＲ^1a及びＲ^1bは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1c及びＲ^1dは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成する。特に、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル（例えばメチル又はエチル）でもよく、Ｒ^1aは水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルでもよく、Ｒ^1bは水素でもよい。Ｒ^1cは水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルでもよく、Ｒ^1dは水素でもよい。特に、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ水素を表す。Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dはの定義内のアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に、アルキルはフッ素で場合により置換することができる。

【0067】

Ｒ^1aは水素を表し得る。Ｒ^1aはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1aはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ^1aがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す場合、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dはそれぞれ水素を表し得る。Ｒ^1aの定義内のアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に、アルキルはフッ素で置換することができる。

【0068】

Ｒ^1bは水素を表し得る。Ｒ^1bはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1bはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ^1bがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す場合、Ｒ^1a、Ｒ^1c、及びＲ^1dはそれぞれ水素を表し得る。Ｒ^1bの定義内のアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に、アルキルはフッ素で置換することができる。

【0069】

Ｒ^1cは水素を表し得る。Ｒ^1cはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1cはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ^1cがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す場合、Ｒ^1a、Ｒ^1b、及びＲ^1dはそれぞれ水素を表し得る。Ｒ^1cの定義内のアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に、アルキルはフッ素で置換することができる。

【0070】

Ｒ^1dは水素を表し得る。Ｒ^1dはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1dはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ^1dがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す場合、Ｒ^1a、Ｒ^1b、及びＲ^1cはそれぞれ水素を表し得る。Ｒ^1dの定義内のアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に、アルキルはフッ素で置換することができる。

【0071】

代替的に、Ｒ^1a及びＲ^1cは一緒にシクロアルキル環を形成し得る。さらに、又は代替的に、Ｒ^1c及びＲ^1dは一緒にシクロアルキル環を形成し得る。Ｒ^1a及びＲ^1bが一緒にシクロアルキル環を形成する場合、Ｒ^1c及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1c及びＲ^1dが一緒にシクロアルキル環を形成する場合、Ｒ^1a及びＲ^1bは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dの定義内のシクロアルキル環は、３，４，５、又は６個の炭素環原子、特に３又は４個の炭素環原子を含み得る。シクロアルキル環は、スピロ環としてシアノピロリジン核に結合しており、すなわち、それらは１個の環原子を共有している。シクロアルキル環は、置換されていないか、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロゲンにより場合により置換されていてもよい。

【0072】

化合物は、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dがそれぞれ水素である形態でもよい。そのような場合、化合物は、以下の式：

【化7】

【0073】

であるか、又はその医薬的に許容し得る塩でもよく、ここで

【化8】

【0074】

は芳香族結合を表し；
ｐは０又は１であり；
ｑは０又は１であり；
ここで、ｐ及びｑの両方が０であることはなく、ｐ及びｑの一方のみが１であってもよく；
Ｒ⁸は水素、−Ｑ¹−Ｂ、又は−Ｑ²−（Ｄ）_mを表し；
Ｒ⁹は、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ¹⁰は、水素、−Ｑ¹−Ｂ、又は−Ｑ²−（Ｄ）_mを表し；
ここで、Ｒ⁸又はＲ¹⁰の一方は−Ｑ¹−Ｂを表し；
Ｑ¹は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁴、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−ＮＲ³−、−ＳＯ₂ＮＲ²−、ＮＲ²ＳＯ₂−、−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ³−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴−、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｂは、場合により置換された５〜１０員の単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環を表し；
Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁴は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表し；
Ｑ²は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ⁵、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶−、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＣＯＲ⁵、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁷−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁶−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、ＮＲ⁵ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｄの各存在は、独立して、場合により置換された３〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環を表し；
Ｒ⁵及びＲ⁶は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁷は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表す。

【0075】

本明細書に記載されるすべての場合において、ｐは０又は１であり、かつｑは０又は１であり、ここで、ｐ及びｑの両方が０であることはなく、ｐ及びｑの一方のみが１であり、すなわちｐ及びｑの両方が１ではあり得ない。

【0076】

１つの実施態様において、ｐは１であり、ｑは０である。

【0077】

ｐが１でありｑが０である場合、Ｒ⁸は−Ｑ¹−Ｂでもよく、ここでＱ¹及びＢは本明細書で定義されている通りであり、Ｒ¹⁰は水素又は−Ｑ²−（Ｄ）_mでもよく、ここでｍは０又は１であり、Ｑ²及びＤは本明細書で定義される通りである。１つの実施態様において、Ｒ¹⁰は、水素又は−Ｑ²−（Ｄ）_mでもよく、ここでｍは０であり、Ｑ²は本明細書で定義される通りである。別の実施態様において、Ｒ¹⁰は、−Ｑ²−（Ｄ）_mでもよく、ここでｍは１であり、Ｑ²及びＤは本明細書で定義される通りである。

【0078】

代替的に、ｐが１でありｑが０である場合、Ｒ⁸は水素又は−Ｑ²−（Ｄ）_mでもよく、ここでｍは０又は１であり、Ｑ²及びＤは本明細書で定義される通りであり、Ｒ¹⁰は−Ｑ¹−Ｂでもよく、ここでＱ¹及びＢは本明細書で定義される通りである。１つの実施態様において、Ｒ⁸は水素又は−Ｑ²−（Ｄ）_mでもよく、ここでｍは０であり、Ｑ²は本明細書で定義される通りである。別の実施態様において、Ｒ⁸は−Ｑ²−（Ｄ）_mでもよく、ここでｍは１であり、Ｑ²及びＤは本明細書で定義される通りである。

【0079】

別の実施態様において、ｐは０であり、ｑは１である。

【0080】

ｐが０でありｑが１である場合、Ｒ⁹は水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ¹⁰は−Ｑ¹−Ｂを表し、ここでＱ¹及びＢは本明細書で定義された通りである。アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、又はＳＦ₅で置換されてよい。特に、Ｒ⁹は水素又はメチルである。より詳しくは、Ｒ⁹はメチルである。

【0081】

本明細書に記載の全ての場合において、Ｑ¹は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁴−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン（例えばメチルアミノ）、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ³−、−ＳＯ₂ＮＲ²−、ＮＲ²ＳＯ₂−、−ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ³−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン（例えばビニル）から選択することができる。

【0082】

Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキルを表す。アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、又はＳＦ₅で場合により置換されてよい。

【0083】

Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキレンを表す。アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、又はＳＦ₅で場合により置換されてよい。

【0084】

特に、Ｑ¹は、共有結合、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ²−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンから選択されてよく、Ｒ²は、水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルを表し、ここで、アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅で置換されていてもよい。

【0085】

１つの実施態様において、Ｑ¹は、共有結合、Ｃ₁アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、メチレン、又はメチレン−ＮＨＣ（Ｏ）−メチレンから選択される。別の実施態様において、Ｑ¹は共有結合である。

【0086】

本明細書に記載の全ての場合において、Ｂは、場合により置換された５〜１０員（例えば、５、６、７、８、９、又は１０員）の単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環を表す。

【0087】

Ｂは、場合により置換された５又は６員の単環式アリール若しくはヘテロアリール環を表し得る。

【0088】

代替的にＢは、場合により置換された９又は１０員の二環式アリール若しくはヘテロアリール環を表し得る。

【0089】

Ｂは、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾキサジニル、及びジヒドロピロロピリジニルから選択することができる。

【0090】

特に、Ｂは、フェニル、キノリニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、及びイソキノリニルから選択される。より詳しくは、Ｂはフェニルである。

【0091】

ｐが１でありＲ⁸が−Ｑ¹−Ｂを表す場合、Ｂは、フェニル、インダゾリル、又はピラゾリルから選択されてもよい。特に、Ｂはインダゾリルであり得る。

【0092】

本明細書に記載の全ての場合において、Ｂは、置換されていないか、又は１つ以上の非環置換基及び／又は環置換基で置換されていてもよい。

【0093】

したがって、Ｂは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^3a−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−Ｓ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²−Ｑ^3a−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｒ¹¹、Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、及び−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²−Ｑ^3b−Ｒ¹³から選択される１個以上（例えば１，２，３、又は４個）の置換基で置換されていてもよい。

【0094】

Ｑ^3a及びＱ^3bは、それぞれ独立して、共有結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキレン、又はＣ₂〜Ｃ₆アルケニレン、又はＣ₂〜Ｃ₄アルケニレンを表す。アルキレン又はアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、又はＳＦ₅により置換されてよい。

【0095】

Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＲ^12aは、それぞれ独立して、水素、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキルを表す。アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、又はＳＦ₅により置換されてよい。

【0096】

Ｒ¹³は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0097】

非環置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²、及び−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ^12aから選択することができる。

【0098】

非環置換基に加えて、又は代替的に、Ｂは、−Ｑ^3a−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−Ｓ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²−Ｑ^3a−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、及び−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²−Ｑ^3b−Ｒ¹³から選択され得る１つ以上の、特に１つのみの環置換基により置換されてもよい。

【0099】

Ｂは、ハロゲン、シアノ、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｑ^3a〜Ｒ¹³、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、及び−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい。

【0100】

特に、Ｑ^3aは、共有結合又は場合により場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキレンである。Ｑ^3aは、共有結合、メチレン、又はエチレンであってもよい。

【0101】

特に、Ｑ^3bは、共有結合、又は場合により場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキレンである。Ｑ^3bは、共有結合、メチレン、又はエチレンであってもよい。

【0102】

特に、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＲ¹²は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルを表す。アルキルのための任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択することができる。特に、任意の置換基はフッ素から選択される。

【0103】

Ｒ¹³は、場合により置換された３〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環であってもよい。Ｒ¹³は、３〜６員環であってもよい。代替的に、Ｒ¹³は９又は１０員環であってもよい。

【0104】

Ｒ¹³は、直接又は連結基を介して結合された、更なる場合により置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、又はシクロアルキル環で場合により置換されてもよい。連結基は、酸素、カルボニル、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン鎖であってもよい。連結基は、酸素、−ＣＯ−、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキレン基であってもよい。１つの実施態様において、連結基はカルボニル又はアルキレン鎖、例えば−ＣＯ−又はＣ₁〜Ｃ₃アルキレン基であってもよい。

【0105】

特にＲ¹³は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、ＳＦ₅、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換され、ここで、アルキル又はアルコキシは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、又はＳＦ₅で場合により置換されていてもよく、特に置換基はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである。１つの実施態様において、Ｒ¹³は置換されていない。より詳しくは、Ｒ¹³は、置換されていないか、又は置換された単環式の３又は６員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環である。環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、ＳＦ₅、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシで置換されていてもよく、ここで、アルキル又はアルコキシは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、又はＳＦ₅で場合により置換されていてもよい。より詳しくは、Ｒ¹³は、置換されていないか、又は一置換されている。より詳しくは、Ｒ¹³は、置換されていないか、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルで置換されている。

【0106】

Ｒ¹³は、場合により置換された３〜６員の単環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環であってもよい。Ｒ¹³は、フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、及びシクロプロピルから選択されてよい。特に、Ｒ¹³は、フェニル又はシクロプロピルから選択されてよい。

【0107】

Ｂ、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＲ^12aの定義内のアルキル及びアルコキシのための任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択されてよい。特に、任意の置換基はフッ素である。

【0108】

より詳しくは、Ｂは、フッ素、塩素；シアノ；メチル；プロピル；ＣＦ₃；メトキシ；プロポキシ；ＯＣＦ₃；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂［すなわち、−Ｑ^3a−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹Ｒ¹²、ここで、Ｑ^3aは共有結合であり、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して水素又はメチルである］；−ＳＯ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂［すなわち、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ここで、Ｑ^3aは共有結合であり、Ｒ¹¹及びＲ¹²は共にメチルである］。−Ｒ¹³、メチレン−Ｒ¹³［すなわち、−Ｑ^3a−Ｒ¹³、ここで、Ｑ^3aは、共有結合又はメチレンである］；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ¹³［すなわち、−Ｑ^3a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、ここで、Ｑ^3a及びＱ^3bは共に共有結合を表し、Ｒ¹¹は水素である］；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−メチレン−Ｒ¹³［すなわち、−Ｑ^3a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、ここでＱ^3aは共有結合であり、Ｑ^3bはメチレンであり、Ｒ¹¹は水素である］、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ₂アルキレン−Ｒ¹³［すなわち、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）−Ｑ^3b−Ｒ¹³、ここでＱ^3aは共有結合であり、Ｑ^3bはＣ₂アルキレンであり、Ｒ¹¹は水素である］；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−エチレン−Ｒ¹³［すなわち、−Ｑ^3a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、ここでＱ^3aは共有結合であり、Ｑ^3bはエチレンであり、Ｒ¹¹は水素である］；−Ｏ−メチレン−Ｒ¹³、−Ｏ−Ｒ¹³［すなわち、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、ここでＱ^3aは共有結合であり、Ｑ^3bはメチレン又は共有結合である］、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³［すなわち、−Ｑ^3a−Ｃ（Ｏ）−Ｑ^3b−Ｒ¹³、ここでＱ^3a及びＱ^3bはいずれも共有結合を表す］、−ＳＯ₂ＮＨ−Ｒ¹³ （すなわち、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、ここでＱ^3a及びＱ^3bはいずれも共有結合を表し、Ｒ¹¹は水素である］、−ＮＨＳＯ₂−Ｒ¹³［すなわち、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、ここでＱ^3a及びＱ^3bはいずれも共有結合を表し、Ｒ¹¹は水素である］から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ¹³は、フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、及びシクロプロピルから選択される。

【0109】

ｐが１であり、Ｒ⁸が−Ｑ¹−Ｂを表す場合、Ｂは、置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、又は−Ｑ^3a−Ｒ¹³で場合により置換されていてもよく、ここで、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、及びＱ^3aは本明細書で定義される通りである。特にＢは、フッ素、メチル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｑ^3a−フェニルで置換されてもよく、ここで、Ｑ^3aは、共有結合又は−ＣＯＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₂アルキレンである。１つの実施態様において、Ｂは置換されていないか、又はＱ^3a−フェニルで置換されていてもよく、ここで、Ｑ^3aは−ＣＯＮＨ−Ｃ₁アルキレンである。

【0110】

１つの実施態様において、Ｂは、置換されていないか、一置換、二置換、又は三置換されている。特にＢは、置換されていないか、一置換、又は二置換されている。例えばＢは、置換されていないか又は一置換されている。いくつかの実施態様において、Ｂは置換されていない。

【0111】

いくつかの例において、Ｂは、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ノンドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニルから選択され、これは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^3a−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−Ｓ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²−Ｑ^3a−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、及び−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²−Ｑ^3b−Ｒ¹³から選択されており；ここで、Ｑ^3a及びＱ^3bは、それぞれ独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＲ^12aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；及びＲ¹³は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0112】

Ｂは、フェニル、キノリニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、及びイソキノリニルから選択される環を表してもよく、これは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹¹、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^3a−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−Ｓ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＮＲ¹²−Ｑ^3a−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯＲ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹³、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹³、及び−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ^12a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹²−Ｑ^3b−Ｒ¹³から選択される１つ以上の置換基で置換されていてよく；ここで、Ｑ^3a及びＱ^3bは、それぞれ独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＲ^12aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；及び、Ｒ¹³は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0113】

Ｂは、キノリニル、ピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、及びイソキノリニルから選択される環を表してもよく、これは、置換されていないか、又はフッ素、塩素、シアノ、メチル、プロピル、ＣＦ₃、メトキシ、プロポキシ、ＯＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＳＯ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−メチレン−Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−エチレン−Ｒ¹³、−Ｏ−メチレン−Ｒ¹³、−Ｏ−Ｒ¹³、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³、メチレン−Ｒ¹³、−ＳＯ₂ＮＨ−Ｒ¹³、−ＮＨＳＯ₂−Ｒ¹³から選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ¹³は、フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、及びシクロプロピルから選択される。

【0114】

本明細書に記載の全ての場合において、Ｑ²は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ⁵、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＣＯＲ⁵、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ^6a、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁷−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ⁵ＣＯＮＲ⁶−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵−、ＮＲ⁵ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵ＳＯ₂ＮＲ⁶−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷−，場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し、ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ^6aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁷は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表す。

【0115】

特にＱ²は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、共有結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、又は−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレンを表し、ここで、Ｒ⁵は水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである。

【0116】

特にＱ²は、メチル、ｉ−プロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、共有結合、メチレン、−ＮＨ−、又はメチレン−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−を表す。

【0117】

ｍが１である場合、Ｄは場合により置換された３〜１０員の単環式又は二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環を表す（ｍが０の場合、Ｑ²が存在し、Ｄは存在しない）。

【0118】

Ｄは、場合により５又は６員の単環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリール環を表し得る。

【0119】

代替的に、Ｄは、場合により置換された９又は１０員の二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリール環を表し得る。

【0120】

Ｄは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択することができる。

【0121】

特にＤは、フェニル、イソキノリニル、及びピリジニルから選択される。より詳しくは、Ｄはフェニルである。

【0122】

本明細書に記載の全ての場合において、Ｄは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹⁴、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^4a−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−Ｓ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＳＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ^15a、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＣＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯＲ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、及び−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂ＮＲ¹⁵Ｒ^15a、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂ＮＲ¹⁵−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶から選択される１個以上（例えば、１，２，３、又は４個）の置換基で置換されていてもよく；ここで、

【0123】

Ｑ^4a及びＱ^4bは、独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、及びＲ^15aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；そして
Ｒ¹⁶は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0124】

Ｒ¹⁶は、直接又は連結基を介して結合された、さらに場合により置換された３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、又はシクロアルキル環で置換されてもよい。連結基は、酸素、カルボニル、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン鎖であってもよい。連結基は、酸素、−ＣＯ−、又はＣ₁〜Ｃ₆アルキレン基であってもよい。１つの実施態様において、連結基はカルボニル又はアルキレン鎖、例えば−ＣＯ−又はＣ₁〜Ｃ₆アルキレン基であってもよい。特に、Ｒ¹⁶は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、ＳＦ₅、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル又はアルコキシは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、又はＳＦ₅で場合により置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ¹⁶は置換されていない。

【0125】

特に、Ｄは、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及び−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵［すなわち、Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁴、ここでＱ^4aは共有結合である］から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は上で定義した通りである。

【0126】

より詳しくは、Ｄは、置換されていないか、又はメチル、ｉ−プロピル、メトキシ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂で置換されていてもよい。

【0127】

Ｄ及びＲ¹⁴、Ｒ¹⁵、及びＲ^15aの定義内のアルキル及びアルコキシのための任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択することができる。特に、任意の置換基はフッ素である。

【0128】

１つの実施態様において、Ｄは、置換されていないか、一置換、二置換、又は三置換されている。特にＤは、置換されていないか、一置換、又は二置換されている。例えばＤは、置換されていないか又は一置換されている。いくつかの実施態様において、Ｄは置換されていない。

【0129】

いくつかの例において、Ｄは、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ノンドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニルから選択され、これは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹⁴、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^4a−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−Ｓ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＳＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ^15a、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵−Ｑ^4a−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＣＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯＲ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、及び−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂ＮＲ¹⁵Ｒ^15a、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂ＮＲ¹⁵−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶から選択され；ここで、Ｑ^4a及びＱ^4bは、独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、及びＲ^15aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；及びＲ¹⁶は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0130】

Ｄは、フェニル、イソキノリニル、及びピリジニルから選択される環を表し、これは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹⁴、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換された−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、場合により置換された−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^4a−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−Ｓ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＳＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ^15a、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯＮＲ¹⁵−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＣＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯＲ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＣＯ₂Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶、及び−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂ＮＲ¹⁵Ｒ^15a、−Ｑ^4a−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂ＮＲ¹⁵−Ｑ^4b−Ｒ¹⁶から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｑ^4a及びＱ^4bは、独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、及びＲ^15aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；そして、Ｒ¹⁶は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0131】

Ｄは、フェニル、イソキノリニル、及びピリジニルから選択される環を表してもよく、これは、置換されていないか、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、及び−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵から選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す。

【0132】

１つの実施態様において、上記で定義した式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで、前記化合物は、

【化9】

【0133】

（４−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２（４Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）カルバミン酸ベンジルではない。

【0134】

１つの実施態様において、上記で定義した式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで、前記化合物は、

【化10】

【0135】

２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリルではない。

【0136】

式Ｉの新規化合物の例には、以下が含まれる：
１−（４−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（２−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
４−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
１−（キノリン−３−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（３−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−メチル−１−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
Ｎ−ベンジル−３−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；

【0137】

３−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド；
３−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
４−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド；
４−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（５−シアノ−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
５−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−メチル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；

【0138】

２−メチル−３−フェニル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
１−イソプロピル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−ベンジル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
１−ベンジル−３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
５−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；

【0139】

１−ベンジル−３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
４−（５−シアノ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（５−シアノ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（５−シアノ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミド；
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−シアノフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（４−フェノキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；

【0140】

３−（４−シアノフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
５−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
Ｎ−ベンジル−４−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミド。
３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；

【0141】

３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
３−（３−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（４−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；

【0142】

３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
６−クロロ−Ｎ−（（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
３−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；

【0143】

３−（４−モルホリノフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル；
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；及び
Ｎ−ベンジル−４−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンズアミド。

【0144】

上に列挙した化学化合物の各々は、本発明の特定の独立した態様を表すことに留意すべきである。

【0145】

本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩、又は式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の調製方法であって、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物をそれぞれ臭化シアンと反応させてＮ−ＣＮ化合物を形成する工程を含む方法が提供される：

【化11】

【0146】

ここで、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、及びＡは、本明細書で定義される通りである。

【化12】

【0147】

ここで、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、ｐ、及びｑは、本明細書で定義された通りである。

【0148】

本発明の更なる態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0149】

本発明の化合物は、ＤＵＢ又は脱ＳＵＭＯ化阻害、特にＵＳＰ７に関連する障害及び疾患の治療に使用することができる。

【0150】

本発明の更なる態様において、治療に使用される式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物が提供される。特に本発明の化合物は、癌の治療に、より詳しくはＤＵＢ又は脱ＳＵＭＯ化活性に関連する癌の治療に使用される。本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、ＵＳＰ７、ＵＳＰ３０、ＵＳＰ４７、ＳＥＮＰ２、及びＳＥＮＰ６を含む任意のＤＵＢ又は脱ＳＵＭＯ化酵素に対して有用であり得る。

【0151】

本明細書に記載の化合物は、ＤＵＢ又は脱ＳＵＭＯ化活性に関連する癌の治療のための医薬の製造に使用することができる。

【0152】

本発明の更なる態様において、ＵＳＰ７活性に関連する癌の治療又は予防法であって、医薬的に有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物を、ＵＳＰ７活性に関連する癌を患っている個体に投与することを含む方法が提供される。

【0153】

本明細書に開示される化合物又は組成物は、癌を治療するために使用され得る。「癌」又は「腫瘍」への言及は、特に限定されるものではないが、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、黒色腫、骨癌、肝臓癌、軟部組織又は組織器官の他の癌、及び血液細胞の癌、例えばリンパ腫及び白血病を含む。具体的な癌には、リンパ腫、多発性骨髄腫、ＣＭＬ、ＡＭＬ、マントル細胞リンパ腫、神経芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、軟部組織肉腫、例えば脂肪肉腫、線維芽肉腫、及び平滑筋肉腫、肝細胞癌、骨肉腫、食道癌、及び非小細胞肺癌を含まれる。

【0154】

本明細書に開示される化合物又は組成物は、ＵＳＰ７活性に関連する追加の疾患を治療するために使用され得る。

【0155】

本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。本化合物は、１つ以上の追加の抗腫瘍治療薬、例えば化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。１つの実施態様において、１つ以上の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（ＩＲ）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、５−フルオロピリミジン、ゲムシタビン、及びドキソルビシンから選択することができる。さらなる実施態様における、追加の抗腫瘍治療薬は、ＢＨ−３模倣物である。さらなる実施態様において、ＢＨ−３模倣物は、特に限定されるものではないが、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−２６３、及びオバトクラックス（Obatoclax）のうちの１つ以上から選択され得る。

【0156】

上記のように、本発明の化合物は、ＵＳＰ３０阻害に関連する障害及び疾患の治療に有用であり得る。したがって本発明の化合物は、ミトコンドリア機能障害に関連する成分を有する障害又は疾患の治療に有用であり得る。

【0157】

ミトコンドリアは、ＡＴＰの形でエネルギーを産生するために必要とされる特殊な細胞小器官である。ミトコンドリア機能障害の場合、細胞は十分なＡＴＰを産生することができず、細胞の障害又は死滅をもたらす。ミトコンドリアの疾患は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、及び内分泌系と呼吸器系のようなエネルギー要求性の高い臓器において最も頻繁に現れる。

【0158】

ミトコンドリア機能障害を伴う状態は、マイトファジー欠損を伴う状態、ミトコンドリアＤＮＡの変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠陥を伴う状態、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリアの形又は形態の欠陥、及びリソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選択することができる。

【0159】

特に、ミトコンドリア機能障害を伴う状態は、神経変性疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌；神経障害、運動失調、色素性網膜炎−母系遺伝性ライ症侯群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神医学的疾患、例えば統合失調症；複数のスルファターゼ欠損（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬＩＶ）；ＧＭ１−ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；ニューロンセロイド−リポフシノーゼ（ＮＣＬ１）；アルパー病；バース症候群；ベータ酸化酵素欠陥；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏；クレアチン欠乏症候群；補酵素Ｑ１０欠損；複合体Ｉ欠乏症；複合体ＩＩ欠乏症；複合体ＩＩＩ欠乏症；複合体ＩＶ欠乏症；複合体Ｖ欠乏症；ＣＯＸ欠損；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴＩ欠損；ＣＰＴＩＩ欠損；グルタル酸性尿症ＩＩ型；ケーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損（ＬＣＨＡＤ）；リー疾患又は症候群；致死的幼児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸性尿症ＩＩ型；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損（ＭＣＡＤ）；ミオクロニー性てんかん及びぼろ赤色線維症（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞病；ミトコンドリア性劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸管障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損；ＰＯＬＧ突然変異；中／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損；及び非常に長鎖のアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損から選択され得る。

【0160】

ミトコンドリア機能障害を伴う状態は、ＣＮＳ障害、例えば神経変性疾患であり得る。神経変性疾患には、特に限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、及び前頭側頭型認知症が含まれる。

【0161】

剤形
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、又は粘膜経路投与用に設計することができ、組成物の選択又は具体的な形態は投与経路に依存する。従って経口投与のために組成物は、例えば、錠剤、トローチ、糖衣錠、フィルム、粉末、エリキシル、シロップ、分散液を含む液体調製物、懸濁液、エマルジョン、溶液、噴霧剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であってもよい。粘膜への投与のために組成物は、噴霧剤、吸入剤、分散液、懸濁液、エマルジョン、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐薬などの形態であってもよい。非経口投与のために、組成物は、溶液、分散液、エマルジョン、又はリポソーム組成物を含む懸濁液などの液体調製物の形態である。

【0162】

非経口投与のための本発明の調製物には、滅菌水性溶液、水性有機溶液、及び有機溶液、懸濁液、及びエマルションが含まれる。

【0163】

このような剤形は、医薬製剤分野で公知の技術に従って調製される。噴霧剤又は吸入剤の形態である場合、医薬組成物は鼻内投与されてもよい。この目的のための適切な製剤は、当業者に知られている。

【0164】

本発明の医薬組成物は、注射によって投与することができ、リポソーム調製物を含む注射用の滅菌液体製剤の形態であり得る。本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらは、医薬組成物が室温で固体であり、体温で液体であって、活性化合物の放出を可能にするように処方される。

【0165】

剤形は、患者の要求、治療される状態の重篤度、及び使用される化合物に依存して変わり得る。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内である。一般に治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後、その状況で最適効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。

【0166】

もちろん、化合物の有効用量の大きさは、治療される症状の重症度、及び具体的な化合物、そして投与経路の性質によって変化する。適切な投与量の選択は、過度の負担なしに、当業者の範囲内にある。１日の用量範囲は、ヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜約１００ｍｇであり、用量当たり約１０μｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。上記の用量は、１日当たり１〜３回で投与することができる。

【実施例】

【0167】

合成方法
本発明の化合物は、種々の合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載され以下のスキームでより詳しく例示される一般的な合成方法に従って合成することができる。スキームは例示でり、本発明は、示される化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される種々の出発物質の調製は、当業者の技術の範囲内である。当業者であれば、適切な場合には、スキーム内の個々の変換を異なる順序で完了することができることを理解する。以下のスキームは、本発明の中間体や標的化合物が調製される一般的合成法を記載する。追加の代表的な化合物、及びその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体及びその鏡像異性体は、一般的なスキームで調製された中間体、及び当業者に公知の他の物質、化合物、及び試薬を使用して合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体、及び鏡像異性体は、本発明の範囲に包含されることが意図される。

【0168】

すべての化合物は、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）及び／又は¹Ｈ ＮＭＲによって性状解析された。

【0169】

略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｒ アリール
ＢＥＨ エチレン架橋ハイブリッド
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ ブロード（ＮＭＲシグナル）
ｄ 二重項（ＮＭＲシグナル）
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ−ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ １，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ｍ 多重項（ＮＭＲシグナル）
Ｍ モル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍｍｏｌ ミリモル
μｍ マイクロメートル
μＭ マイクロモル
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰＥ 石油エーテル
Ｒｕｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジイソプロポキシビフェニル
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間
ｓ 一重項（ＮＭＲシグナル）
ｔ 三重項（ＮＭＲシグナル）
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

【0170】

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【0171】

中間体Ａ
（Ｚ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化13】

【0172】

１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１０１３８５−９３−７、CombiBlocksから入手可能）（５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（４．７９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で４時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン（２５ｍｌ）と共に蒸発させた。得られた残留物をｎ−ヘキサン（２×５ｍｌ）で粉砕し、最後に乾燥して（Ｚ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５３０ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法１、１．８４３分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２４１．２３；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 (s, 1 H), 4.47 (d, J=9.60 Hz, 2 H), 3.59 (d, J=11.20 Hz, 2 H), 3.06 (s, 6 H), 1.42 (d, J=6.00 Hz, 9 H)。

【0173】

中間体Ｂ
（Ｚ）−３−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化14】

【0174】

ＤＭＦ−ＤＭＡ（３ｍｌ）中の１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノン（ＣＡＳ番号１０１３８５−９３−７、Combi blocksから入手可能）（１．０ｇ、５．３９９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、真空下で濃縮して、（Ｚ）−３−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、３．１３７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．７２０分。

【0175】

中間体Ｃ
４−ヒドラジニル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩

【化15】

【0176】

工程ａ
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ番号２３０２−２５−２、Combi blocksから入手可能）（５．０ｇ、３４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（１０．３６ｇ、８５．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．０４ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、及び塩化銅（ＩＩ）（０．５５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を酸素でパージした。得られた反応混合液を、連続的にゆっくり酸素をパージしながら６５℃で３時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ、９．０４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．８９８分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２２３．１。

【0177】

工程ｂ
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ、９．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジノジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８４ｇ、８．１４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１６ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（７．６７ｇ、３６．１９８ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．３４ｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合液を１００℃で３時間加熱した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．２３８分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３７５．０。

【0178】

工程ｃ
１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、３．０７３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ中で室温で３０分間攪拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、４−ヒドラジニル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾールＨＣｌ塩（１．１５ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．５０７分、ＭＳ：ＥＳ＋ １７５．１９。

【0179】

中間体Ｄ
４−ヒドラジニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール

【化16】

【0180】

工程ａ
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ番号２０７５−４６−９、Combi Blocksから入手可能）（４．０００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（７．７００ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＥＡ（１．４３ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を酸素を用いて室温で１５分間パージした。Ｃｕ₂Ｏ（０．５００ｇ、３．５０６ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えた。酸素を連続的にパージしながら、反応混合液を６５℃で３４時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１，２×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）により精製して、４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３．４００ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．０７１分。質量イオンは観察されなかった。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0181】

工程ｂ
ＥｔＯＨ：水（１：１，１０ｍｌ）中の４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（０．６００ｇ、３．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（０．４９５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。ＡｃＯＨ（０．９４２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を８０℃で２時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．５００ｇ、３．１４４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．３４１分、ＭＳ：ＥＳ＋ １６０．１４。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0182】

工程ｃ
濃ＨＣｌ（５ｍｌ）中の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．５００ｇ、３．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）中のＮａＮＯ₂（０．２６０ｇ、３．７６８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた．得られた反応混合液を０℃で１時間撹拌した。濃ＨＣｌ（５ｍｌ）中のＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（１．７８０ｇ、９．４１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で上記反応混合液に加えた。得られた反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過して集め、真空下で乾燥して、４−ヒドラジニル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１．０００ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．３３９分、ＭＳ：ＥＳ＋ １７５．１９。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0183】

中間体Ｅ
１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチル−ピペラジン

【化17】

【0184】

工程ａ
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニリン（ＣＡＳ番号６５６−６５−５；１．０００ｇ、５．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．２１ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、次に塩酸クロルメチン（ＣＡＳ番号５５−８６−７；２．０３７ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合液を、同じ方法で同じスケールで調製した他の１つのバッチと合わせた。得られた混合液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃ、及びさらにＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン（０．６８０ｇ、２．５００ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．４７０分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２７３．２８，２７５．２８。

【0185】

工程ｂ
トルエン（３０ｍｌ）中の１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン（０．６８０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．６９０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びビスピナコラトジボロン（０．９５０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．２８９ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で８時間加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、真空下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ｎ−ヘキサン）で精製して、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン（０．９８０ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．５５４分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３２１．５３。

【0186】

中間体Ｆ
３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン

【化18】

【0187】

１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の３−（３−ブロモフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＣＡＳ番号１０８６２２１−３７−５；０．６００ｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（０．４８８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びビスピナコラトジボロン（０．９４８ｇ、３．７３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．１８１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合液を１００℃で２時間加熱した。反応混合液を、同じ方法で同じスケールで調製した他の１つのバッチと合わせた。反応混合液を室温に冷却し、水（７０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１．５００ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0188】

スキーム１

【化19】

【0189】

試薬と条件：ａ）Ａｒ−ＮＨＮＨ₂、ＥｔＯＨ、触媒量のＡｃＯＨ；ｂ）１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ；ｃ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃

【0190】

実施例１
１−（４−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル

【0191】

スキーム１に従って合成した。

【化20】

【0192】

工程ａ
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（Ｚ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ、０．３ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ番号１９５０１−５８−７、Spectrochemから入手可能）（０．６６ｇ、３．７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で１０分間撹拌し、次に８０℃で４時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．３１４分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３１６．３３。

【0193】

工程ｂ
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ中の１−（４−メトキシフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で共沸蒸留し、高真空下で乾燥して、１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールＨＣｌ塩（０．０８ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．４１６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２１６．２３。

【0194】

工程ｃ
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ＋１ｍｌ）の混合液中の１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールＨＣｌ塩（０．０７５ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１４ｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１０分間撹拌した。臭化シアン（０．０７４ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．０２５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法３、５．５８６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２４１．１５；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.54 (m, 3H), 7.054 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。

【0195】

表１の化合物は、実施例１に記載された方法と同様の方法を使用して合成した。

【化21】

【表16】

【0196】

実施例１０
３−メチル−１−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル

【化22】

【0197】

実施例１に記載の手順と同様の手順を使用して、中間体Ａの代わりに中間体Ｂを使用して合成した．ＬＣＭＳ：方法４、４．０３８分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２２５．０５。

【0198】

スキーム２

【化23】

【0199】

試薬と条件：ａ）濃ＨＣｌ、ＮａＮＯ₂、ＳｎＣｌ₂；ｂ）Ａｒ−ＮＨＮＨ₂、ＥｔＯＨ、触媒量のＡｃＯＨ；ｃ）Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ、Ｍｅ₃Ａｌ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ；ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｅ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃。

【0200】

実施例１１
Ｎ−ベンジル−３−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド

【0201】

スキーム２に従って合成した。

【化24】

【0202】

工程ａ
濃ＨＣｌ（７０ｍｌ）中の３−アミノ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号４５１８−１０−９、Combi Blocksから入手可能）（８ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の混合液を０℃に冷却した。水（５ｍｌ）中のＮａＮＯ₂（４．３８ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で反応混合液に加え、３０分間撹拌した。ＨＣｌ（３０ｍｌ）中のＳｎＣｌ₂（３０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の混合液を、反応混合液に０℃で加えた。反応混合液を０〜１０℃の温度で２時間撹拌した。得られた固体を真空下で濾別し、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で洗浄し、最後に乾燥して、３−ヒドラジニル安息香酸メチル（３０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：方法４、２．８０６分、ＭＳ：ＥＳ＋ １６７．０７。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0203】

工程ｂ
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の（Ｚ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ、６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドラジニル安息香酸メチル（４．９８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。氷酢酸（２ｍｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（８０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．４２３分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３４４．３。

【0204】

工程ｃ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、５．１０ｍｌ、１０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加え、１５分間撹拌した。ベンジルアミン（０．２７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を５０℃で６時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（８０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（３−（ベンジルカルバモイル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．３４２分、ＭＳ：ＥＳ＋ ４１９．３３。

【0205】

工程ｄ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１−（３−（ベンジルカルバモイル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、Ｎ−ベンジル−３−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（０．３ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．５４１分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３１９．２３。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0206】

工程ｅ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−ベンジル−３−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（０．３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．５２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。臭化シアン（０．０９９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−ベンジル−３−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（０．０４２ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法４、３．９９３分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３４３．９；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (t, J = 6 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 4 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2 H)。

【0207】

表２の化合物は、実施例１１について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｃで使用したアミンを変化させて合成した。

【化25】

【表17】

【0208】

表３の化合物は、実施例１１について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて４−アミノ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号６１９−４５−４）を使用してを合成した。

【化26】

【表18】

【0209】

実施例１６
４−（５−シアノ−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド

【化27】

【0210】

実施例１１について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて４−アミノ安息香酸エチルを、工程ｂにおいて中間体Ｂを、そして工程ｃにおいてメタノール性アンモニアを使用して、合成した。ＬＣＭＳ：方法１、１．７２９分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２６８．１８。

【0211】

スキーム３

【化28】

【0212】

試薬と条件：ａ）濃ＨＣｌ、ＮａＮＯ₂、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ；ｂ）ＥｔＯＨ、触媒量のＡｃＯＨ；ｃ）１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ；ｄ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃。

【0213】

表４の化合物は、スキーム３に従って、実施例１２の工程ａと同様の手順を使用して工程ａを用いて、実施例１の工程ａ〜ｃについて記載された手順と同様の手順を使用して工程ｂ〜ｄを用いて、合成した。

【化29】

【表19】

【0214】

スキーム４

【化30】

【0215】

試薬と条件：ａ）ｉ）ＢｎＮＨＮＨ₂、ＥｔＯＨ、触媒量のＡｃＯＨ；ｉｉ）Ｂｏｃ₂Ｏ、ＴＥＡ；ｂ）ＣｕＢｒ₂、イソアミルニトリル、ＭｅＣＮ、ｃ）ＡｒＢ（ＯＨ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、１，４−ジオキサン、水；ｄ）ポリメチルヒドロキシシラン ２０％ Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｅ）ＲＢｒ、Ｃｓ₂ＣＯ₃、ＤＭＦｆ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｇ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃。

【0216】

実施例２１
１−メチル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル

【0217】

スキーム４に従って合成した。

【化31】

【0218】

工程ａ
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の３−シアノ−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１７５４６３−３２−８、Combi blocksから入手可能）（５．０ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）及びベンジルヒドラジン二塩酸塩（ＣＡＳ番号２０５７０−９６−１、Combi blocksから入手可能）（９．２７ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却した。（Ｂｏｃ）₂Ｏ（１０．３９ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．２ｇ、７１．４３ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、３−アミノ−１−ベンジル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．１２６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３１４．９；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.16 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.07 (d, J=3.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。

【0219】

工程ｂ
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の３−アミノ−１−ベンジル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ₂（１．０６ｇ、４．７７４ｍｍｏｌ）を室温でアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌した。亜硝酸イソアミル（０．６ｇ、４．７７４ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法で同じスケールで調製した他の２つのバッチと合わせた。得られた反応混合液を２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−３−ブロモ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、３．９７８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．７６０分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３７８．２；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.23 -7.39 (m, 5H), 5.33 (d, J=14.8 Hz, 2H), 4.50 (d, J=24.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)。

【0220】

工程ｃ
１，４−ジオキサン：水（８：２）（２０ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ブロモ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、３．９７８ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．７２ｇ、５．９６７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を用いて室温で３０分間脱気した。反応混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９１ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（１．１４ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を９０℃で６時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−ベンジル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．８４０分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３７６．４０。

【0221】

工程ｄ
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂（５０％水分）（０．２５ｇ）を加えた。ポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．５ｇ）を０℃で反応混合液に加え、反応混合液を室温で２４時間撹拌した。得られた反応混合液を同じ方法で同じスケールで調製した２つのバッチと合わせた。反応混合液をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．１３１分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２８６．６３。

【0222】

工程ｅ
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１．１４ｇ、３．５０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ヨウ化メチル（０．３３ｍｌ、５．２６ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合液に滴下して加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの位置異性体生成物である１−メチル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．３５５分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３００．４２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 4.48 - 4.57 (m, 4H), 3.80 (d, J=2.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H)、及び２−メチル−３−フェニル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）：ＬＣＭＳ：方法１、２．３４６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３００．４２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23 - 7.59 (m, 5H), 4.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.37 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J=3.2 Hz, 3H), 1,45 (d, J=6 Hz, 9H)を得た。位置異性化学はＮＯＥ分析によって確認した。

【0223】

工程ｆ
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の１−メチル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３５ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（２ｍｌ）で共沸蒸留し、ジエチルエーテル（３ｍｌ）で粉砕し、最後に高真空下で乾燥して、１−メチル−３−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールＴＦＡ塩（０．０３ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．５４７分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２００．７７。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0224】

工程ｇ
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１−メチル−３−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールＴＦＡ塩（０．０３ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．０３ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。臭化シアン（０．０１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．０２１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法４、３．８２６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２２５．０１；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.69 (S, 2H), 3.79 (3H)。

【0225】

実施例２２
２−メチル−３−フェニル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル

【化32】

【0226】

実施例２１について記載された手順と同様の手順を使用して、２−メチル−３−フェニル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２１の工程ａ〜ｅに記載されたように調製した）を用いて、合成した。ＬＣＭＳ：方法４、３．８５７分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２２５．０１；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 - 7.55 (m, 4H), 7.45 - 7.47 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。

【0227】

実施例２３
１−イソプロピル−３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル

【化33】

【0228】

実施例２１について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｅにおいて２−ブロモプロパンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法４、４．５１５分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２５３．０。

【0229】

表５の化合物は、実施例２１について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｅを省略して合成した。：

【化34】

【表20】

【0230】

表６の化合物は、実施例２１について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｄ及びｅを省略して合成した。

【化35】

【表21】

【0231】

実施例２８
５−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド

【化36】

【0232】

工程ａ
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（ＣＡＳ番号１８１５８５−９３−３、Ark Pharmaから入手可能）（０．２００ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇ、１０％ｗ／ｗ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間水素ガスでパージした。得られた反応混合液をセライトハイフローを通して注意深く濾過した。セライト床をＭｅＯＨ（２×５ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をペンタン（２×５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．１８５ｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法４、１．７１３分、ＭＳ：ＥＳ＋ １４１．８８。

【0233】

工程ｂ
濃ＨＣｌ（２ｍｌ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．１５０ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ｍｌ）中のＮａＮＯ₂（０．０７４ｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。得られた反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。濃ＨＣｌ（３．３ｍｌ）中のＳｎＣｌ₂（０．４０３ｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で上記で得られた混合液に加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨ（２×５ｍｌ）で共蒸発させて、５−ヒドラジニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．１５８ｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法１、０．２６９分、ＭＳ：ＥＳ＋ １５７．０。

【0234】

工程ｃ
ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の（Ｚ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ、０．２００ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ヒドラジニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．１５６ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１７０ｇ、２．５０７ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を８０℃で８時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をｎ−ペンタン（２ｍｌ）で粉砕し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１０ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．０４０分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３３４．３５。

【0235】

工程ｄ〜ｅ
これらは、実施例１１の工程ｄ〜ｅについて記載された手順と同様の手順を使用して行った．ＬＣＭＳ：方法４、１．８２分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２４３．９６。

【0236】

実施例２９
３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル

【化37】

【0237】

工程ａ
ＥｔＯＨ（８５ｍｌ）中の３−シアノ−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１７５４６３−３２−８；８．００ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ₂ＮＨ₂・２ＨＣｌ（４．４０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で３０分間加熱した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６００ｇ、１１．６０７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．６５７、１．６６５分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２２５．２９。

【0238】

工程ｂ
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６００ｇ、１１．６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．８ｍｌ、６９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液にクロロギ酸エチル（１．１１ｍｌ、１１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合液を０℃で１０分間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合液を水（６０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル（３．２００ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．９８６、ＭＳ：ＥＳ＋ ２９７．４３。

【0239】

工程ｃ
ＤＣＭ（３５ｍｌ）中のヨウ素（３．３３０ｇ、１３．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で亜硝酸イソアミル（２．９５ｍｌ、２１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液に３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル（３．２００ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル（１．９８０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．５４３分、ＭＳ：ＥＳ＋ ４０８．５０。

【0240】

工程ｄ
ＭｅＯＨ（１６ｍｌ）中の３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル（１．９８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（４ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３０ｇ、４．８６５ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法１、２．０２９分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３３６．２０；¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.49 - 4.51 (m, 2 H), 4.31 - 4.34 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H)。

【0241】

工程ｅ
ＤＣＭ（１８ｍｌ）中の３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６３０ｇ、４．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．８９１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｂｏｃ無水物（１．２７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加え、１０分間撹拌した。次に、反応混合液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７０ｇ、２．４５４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．７７２分、ＭＳ：ＥＳ＋ ４３６．５０；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.69 - 4.72 (m, 2 H), 4.33 - 4.36 (m, 2 H), 1.53 - 1.65 (m, 18 H)。

【0242】

工程ｆ
マイクロ波チューブ中で調製された１，４−ジオキサン：水（４．５：０．５、５ｍｌ）中の３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（０．４１９ｇ、３．４３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。Ｋ₂ＣＯ₃（０．７４７ｇ、３．４３５ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を１０〜１５分間脱気した。反応混合液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３２ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。チューブを密封し、反応混合液を１００℃で２時間マイクロ波で加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７０ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．１６５分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２８６．２９（Ｍ−１００）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.11 - 13.21 (m, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 4.34 - 4.38 (m, 2 H), 4.21 - 4.13 (m, 2 H), 1.44 - 1.48 (m, 9H)。

【0243】

工程ｇ
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の３−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１０分間撹拌した。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液から減圧下で溶媒を留去した。残留物をＤＣＭ（２×２ｍｌ）で共蒸発させ、次にジエチルエーテル（２×２ｍｌ）で粉砕し、乾燥して、３−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールＴＦＡ塩（０．２４１ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法１、１．４４７分、ＭＳ：ＥＳ＋ １８６．０７。

【0244】

工程ｈ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールＴＦＡ塩（０．２４６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．２５０ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。臭化シアン（０．０６９ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合液を氷冷水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣにより移動相としてＤＣＭ中の２．５％ＭｅＯＨを使用して精製して、標題化合物（０．０４２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法６、３．２３分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２１１．１１；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.34 (s, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H), 7.53 - 7.55 (m, 2 H), 7.38 - 7.49 (m, 1 H), 4.79 (d, 2 H), 4.57 (s, 2 H)。

【0245】

スキーム５

【化38】

【0246】

試薬と条件：ａ）ＲＮＨＮＨ₂、ＥｔＯＨ；ｂ）ＡｒＣｌ、Ｒｕｐｈｏｓ、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、ＫｔＢｕＯ、トルエン；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃。

【0247】

実施例３０
３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル

【0248】

スキーム５に従って合成した。

【化39】

【0249】

工程ａ
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３−シアノ−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１７５４６３−３２−８、Combi Blocksから入手可能）（２．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（０．４４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で１０時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−アミノ−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、２．５２１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．００分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２３９．２３；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.97 (s, 2 H), 4.20 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.09 (d, J=10.8 Hz, 2 H), 3.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H)。ＬＣＭＳ分析は、所望の異性体が優勢な約８：１の位置異性体比を示し、これはＮＯＥ分析によって確認された。

【0250】

工程ｂ
トルエン（５ｍｌ）中の３−アミノ−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７００ｇ、２．９４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロイソキノリン（ＣＡＳ番号１９４９３−４５−９；０．４００ｇ、２．４５３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５４９ｇ、４．９０６ｍｍｏｌ）、及びＲｕ−Ｐｈｏｓ（０．１１４ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１５分間脱気した後、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．２２４ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１１０℃で２．５時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却した。反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４００ｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．２９５分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３６６．３３。

【0251】

工程ｃ、ｄ
実施例２９の工程ｇ及びｈについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から標題化合物を合成した．ＬＣＭＳ：方法６、３．５３０分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２９０．８０。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 4.64 (d, 4 H), 3.66 (s, 3 H)。

【0252】

実施例３１
３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル

【化40】

【0253】

工程ａ
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−シアノ−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１７５４６３−３２−８；０．４００ｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンジルヒドラジンＨＣｌ塩（ＣＡＳ番号２０１１−４８−５；０．７１８ｇ、３．８０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合液を７０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５ｍｌ）で中和した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．９６２、ＭＳ：ＥＳ＋ ３４５．５０。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0254】

工程ｂ
これは、上記中間体を用いて、実施例３０の工程ｂに記載された手順と同様の手順により、３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

【0255】

工程ｃ
ＴＦＡ（２．０ｍｌ）中の３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２×５ｍｌ）で共蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で粉砕し、最後に高真空下で乾燥して、Ｎ−（１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）イソキノリン−３−アミン（０．１５０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．６３２分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２５２．１８。

【0256】

工程ｄ
上記中間体を使用して、実施例２９の工程ｈについて記載された手順と同様の手順により、標題化合物を合成した．ＬＣＭＳ：方法１、１．９４６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２７７．１８；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 - 12.32 (m, 1 H), 9.45 - 9.56 (m, 1 H), 9.00 - 9.05 (m, 1 H), 7.91 - 7.93 (m, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 4.51 - 4.63 (m, 4 H)。

【0257】

実施例３２
１−ベンジル−３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル

【化41】

【0258】

実施例３１について記載された手順と同様の手順を使用して、標題化合物を合成した．ＬＣＭＳ：方法１ ＲＴ ２．３０２分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３６７．４８。

【0259】

実施例３３
４−（５−シアノ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）ベンズアミド

【化42】

【0260】

工程ａ
これは、４−カルボキサミドフェニルヒドラジンを用いて、実施例３１の工程ａについて記載された手順と同様の手順により行った。

【0261】

工程ｂ
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の３−アミノ−１−（４−カルバモイルフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（パラフィン油中６０％分散液、０．０７０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を１５℃で少しずつ加えた。得られた反応混合液を室温で３０分間撹拌した。２−ヨードピリジン（０．１４３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１３０℃で１２時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１−（４−カルバモイルフェニル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７３ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．８１６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ４２１．７０。

【0262】

工程ｃ、ｄ
これらを、実施例３１の工程ｃ及びｄについて記載された手順と同様の手順により実施して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：方法６、２．９５１分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３４６．６２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (s, 1 H), 8.16 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.58 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.79 - 6.82 (m, 2 H), 4.60 (d, J=12.0 Hz, 4 H)。

【0263】

実施例３４
Ｎ−（（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【化43】

【0264】

工程ａ
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の３−フェニルピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ番号５０７１−６１−４、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で２０分間撹拌した。ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸、３−（アミノメチル）−４，６−ジヒドロ−１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ番号１２５１００２−８１−９、Wuxiから入手可能、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。

【0265】

工程ｂ
ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の工程ａの生成物の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0266】

工程ｃ
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の工程ｂの生成物の溶液に、臭化シアン（０．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．０７８％ＣＨ₃ＣＯＯＮＨ₄、Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ：方法７、ＲＴ ２．２８３分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３３４。

【0267】

実施例６５
６−クロロ−Ｎ−（（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド

【化44】

【0268】

これは、実施例３４について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号１８２１８１−１９−７）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法９、２．０１１分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３４２。

【0269】

実施例３５
Ｎ−（（５−シアノ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチルベンズアミド

【化45】

【0270】

工程ａ
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の３−（アミノメチル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．１３ｍｌ）を加え、次に４−メチル安息香酸（１１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製して、３−［［（４−メチルベンゾイル）−アミノ］メチル］−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率５０％）を淡黄色油状物として得た。

【0271】

工程ｂ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−［［（４−メチルベンゾイル）−アミノ］メチル］−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９２ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂（１３８ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．０８ｍｌ）を加え、反応混合液を室温でＯ₂下で１６時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を水（４０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ₂、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製して、３−［［（４−メチルベンゾイル）アミノ］メチル］−１−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、４６μｍｏｌ、９．１６％収率）を白色固体として得た。

【0272】

工程ｃ
ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の３−［［（４−メチルベンゾイル）アミノ］メチル］−１−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、４６μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物である４−メチル−Ｎ−（（１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ベンズアミドを、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0273】

工程ｄ
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の４−メチル−Ｎ−（（１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）ベンズアミドの溶液に、臭化シアン（０．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．０７８％ＣＨ₃ＣＯＯＮＨ₄、Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製して、Ｎ−（（５−シアノ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）−４−メチルベンズアミド（５．２ｍｇ、１４．５μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法７、２．８４１分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３５８．１。

【0274】

実施例３６
Ｎ−（（５−シアノ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミド

【化46】

【0275】

工程ａ
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−（アセトアミドメチル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ピリジン（６６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した無水酢酸（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、３−（アセトアミドメチル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、粗製）を白色固体として得て、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳによりその構造を確認した。ＭＳ：ＥＳ＋ ２８１．３。

【0276】

工程ｂ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−（アセトアミドメチル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（２１７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２８２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂（４８５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ）で精製して、３−（アセトアミドメチル）−１−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50-7.60 (m, 4H), 7.30-7.49 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.24-4.31 (m, 4H), 3.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H)。

【0277】

工程ｃ
ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の３−（アセトアミドメチル）−１−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、粗製）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍｌ）で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物であるＮ−（（１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミドを、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0278】

工程ｄ
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のＮ−（（１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）アセトアミドの溶液に、臭化シアン（０．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．０７８％ＣＨ₃ＣＯＯＮＨ₄、Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製して、Ｎ−（（５−シアノ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）アセトアミド（３．６ｍｇ、１２．６μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法９、１．７５０分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２８２．１；¹H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7.48-7.57 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 1H), 4.93 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.38 (S, 2H), 2.02 (s, 3H)。

【0279】

スキーム６

【化47】

【0280】

試薬と条件：ａ）ヒドラジン水和物、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、８５℃、１６時間；ｂ）（Ｂｏｃ）₂Ｏ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、室温、１６時間；ｃ）亜硝酸イソアミル、ヨウ素、室温、１時間；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｃｓ₂ＣＯ₃、１，４−ジオキサン、水、１００℃、１６時間；ｅ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ、室温、２時間；ｆ）臭化シアン、ＮａＨＣＯ₃、ＥｔＯＨ、室温、１６時間。

【0281】

工程ａ
ヒドラジン水和物（９５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８００ｍｌ）中の３−シアノ−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．５ｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、反応混合液を８５℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）及び水（４００ｍｌ）に取り、この二相混合液を固体Ｋ₂ＣＯ₃でｐＨ＝８に塩基性化し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７８ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ＋ ２２５．０。

【0282】

工程ｂ
ＤＣＭ（１．６Ｌ）中の３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の（Ｂｏｃ）₂Ｏ（２９４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を濃縮して、３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３１．２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：ＥＳ＋ ３２５．０。

【0283】

工程ｃ
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６００ｍｌ）中のヨウ素（１１０．９ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（１８４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１５０ｍｌ）溶液に注ぎ、反応混合液を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）により精製して、３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．６ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.60 (m, 2 H), 4.23 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 4.38 - 4.62 (m, 2 H)。

【0284】

工程ｄ
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）中の３−ヨードピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｍｍｏｌ）、化合物５（０．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ₂ＣＯ₃（０．６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２当量）を、室温、窒素下で加えた。反応混合液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、化合物６を得た。

【0285】

工程ｅ
ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の化合物６の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物化合物７を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0286】

工程ｆ
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の化合物７の溶液に、臭化シアン（０．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．０７８％ＣＨ₃ＣＯＯＮＨ₄、Ｂ：ＭｅＣＮ）で精製して、化合物８を得た。

【0287】

表７の化合物を、スキーム６に従って合成した。

【化48】

【表22-1】

【表22-2】

【表22-3】

【表22-4】

【0288】

スキーム７

【化49】

【0289】

試薬と条件：ａ）ヨウ素、Ｋ₂ＣＯ₃、ＤＭＦ；ｂ）ＡｒＢ（ＯＨ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｃｓ₂ＣＯ₃、１，４−ジオキサン／水。ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＢｒＣＮ、ＴＥＡ、ＴＨＦ。

【0290】

実施例５７
３−（３−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル

【0291】

スキーム７に従って合成した。

【化50】

【0292】

工程ａ
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．４３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（１．３２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の攪拌混合液を、窒素雰囲気下で７５℃で１８時間加熱した。混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（５０ｍｌ）で洗浄した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去した。固体残留物をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で粉砕して、３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：方法１、３．３４分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３３６；¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.48 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.31 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 1.51 (s, 9 H)。

【0293】

工程ｂ
１，４−ジオキサン／水（４：１，１０ｍｌ）中の３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ₂ＣＯ₃（４８７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素バブリングにより１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、脱気を１０分間続けた。撹拌した混合液を１８時間加熱還流し、次に室温に冷却した。水（１０ｍｌ）及び食塩水（５ｍｌ）を加え、混合液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）及びＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で連続的に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去した。固体残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに部分的に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して、３−（３−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：方法１、３．３６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３０４；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + MeOD) δ ppm 7.40-7.46 (m, 1 H), 7.26-7.35 (m, 2 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 1.53 (s, 9 H)。

【0294】

工程ｃ
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−（３−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＦＡ（０．５ｍｍｏｌ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を室温で２時間撹拌した。混合液から溶媒を留去し、トルエン：ＭｅＣＮ（１：１混合液、３×２０ｍｌ）と共沸させて、３−（３−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、定量的）を淡黄色油状固体として得た。ＬＣＭＳ：方法１、０．６４分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２０４；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + MeOD) δ ppm 7.40-7.48 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.67 (s, 1 H), 3.31 (s, 1 H)。

【0295】

工程ｄ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（３−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下でＴＥＡ（０．１５ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにＴＥＡ（０．１５ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えてすべての固体を溶解させた。得られた黄色溶液を０℃に冷却し、臭化シアン（ＭｅＣＮ中５Ｍ、０．０８ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて橙色の懸濁液を得た。撹拌を０℃で２時間続けた。水（１０ｍｌ）及び食塩水（５ｍｌ）を加え、混合液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去した。固体残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃに部分的に溶解し、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、少量のトリメチルアミン塩を含む白色固体（２２ｍｇ）を得た。これをＭｅＣＮ（×３）で粉砕して、３−（３−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、２工程で２５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：方法１４、３．７０分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２２９；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (1H, s), 7.61-7.64 (m, 1 H), 7.50-7.58 (m, 2 H), 7.22-7.30 (m, 1 H), 4.84 (s, 4 H)。

【0296】

表８の化合物は、実施例５７について記載された手順と同様の手順を使用して合成した。

【化51】

【表23】

【0297】

実施例６０
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル

【化52】

【0298】

工程ａ、ｂ
実施例５７の工程ａ及びｂと同様の手順に従って、工程ｂにおいて２−フルオロ−５−メチルベンゼンボロン酸（ＣＡＳ番号１６６３２８−１６−１）を用いて、３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

【0299】

工程ｃ
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％ｗ／ｗ分散液、５５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。３０分後、ヨードメタン（１９４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で６時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、続いて食塩水（２０ｍｌ）を加え、混合液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を留去して黄色油状固体（３３０ｍｇ）を残した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、より極性の低い少量の異性体：３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物（３８ｍｇ）として得て、ＬＣＭＳ：方法３、５．３４分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３３２；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.22-7.18 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 2.37 (m, 3H), 1.50 (m, 9H)、及びより極性の大きい多量の異性体：３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−メチル−４，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体（２１０ｍｇ）として得た。全収率（２４８ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ：方法３、５．２６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３３２；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.75-7.70 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。

【0300】

工程ｄ、ｅ
標題化合物を、３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例５７の工程ｃとｄについて記載されている手順と同様の手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法１４、５．０７分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２５７。

【0301】

実施例６１
３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル

【化53】

【0302】

実施例６０について記載された手順と同様の手順を使用して、３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６０の工程ａ〜ｃに記載のように調製した）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法１４、４．９７分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２５７。

【0303】

実施例６２
３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル

【化54】

【0304】

実施例６０／６１について記載された手順と同様の手順を使用して、５−イソプロピル−２−メトキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号２１６３９３−６３−４）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法４、４．９２５分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２９６．９１。

【0305】

実施例６３
３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−２−メチル−２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−カルボニトリル

【化55】

【0306】

実施例６０／６１について記載された手順と同様の手順を使用して、５−イソプロピル−２−メトキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号２１６３９３−６３−４）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法４、４．８３６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２９６．９１。

【0307】

実施例７８
Ｎ−（３−（５−シアノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド

【化56】

【0308】

工程ａ
ＤＭＦ−ＤＭＡ（３２．１７ｇ、２７０ｍｍｏｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノン（ＣＡＳ番号１０１３８５−９３−７；５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１．５時間加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をｎ−ペンタン（１００ｍｌ）で粉砕した。得られた固体を高真空下で乾燥して、３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７００ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．５５６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２４１．４３。

【0309】

工程ｂ
ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の３−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５０ｇ、５．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ番号６３６−９５−３；０．９８７ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を８５℃で２時間加熱した。得られた反応混合液を同じ方法で同じスケールで調製した１つのバッチと合わせた。得られた混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（３−ニトロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６６ｇ、２．６２４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．３３６分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３３１．４０。

【0310】

工程ｃ
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の１−（３−ニトロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６６ｇ、２．６２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．１３０ｇ）を加えた。得られた反応混合液をＨ₂で３時間パージした。反応混合液をセライトパッドに通して濾過して、ＥｔＯＨ（４×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、１−（３−アミノフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３０ｇ、１．７６６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．９２７分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３０１．４８。

【0311】

工程ｄ
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の１−（３−アミノフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３９６ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１５分間撹拌した。塩化シクロプロパンスルホニル（ＣＡＳ番号１３９６３１−６２−２、０．１５５ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。得られた混合液を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８５ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．０５５分、ＭＳ：ＥＳ＋ ４０５．３８；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.01 (s, 1 H), 7.60 - 7.56 (m, 2 H), 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.35 - 7.28 (m, 1 H), 7.16 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.37 (d, J=11.2 Hz, 2 H), 2.69 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 0.96 (d, J=8.0 Hz, 4 H)。

【0312】

工程ｅ
ＤＣＭ（３ｍｌ））中の１−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８５ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．４０２ｇ、３．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（４×５ｍｌ）と共蒸留した。得られた残留物を高真空下で乾燥して、Ｎ−（３−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）−シクロプロパンスルホンアミドＴＦＡ塩（０．１７０ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．３４１分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３０５．４８。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0313】

工程ｆ
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（３−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−イル）フェニル）−シクロプロパン−スルホンアミドＴＦＡ塩（０．１５０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ₂ＣＯ₃（０．０９９ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で５分間撹拌した。臭化シアン（０．０３８ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を反応混合液に０℃で加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌した。得られた反応混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．１１５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法４、３．５９３分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３３０．０２；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.00 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=1.2 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=1.2 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 5.00 (t, J=2.0 Hz, 2 H), 4.59 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 2.72 - 2.67 (m, 1 H), 0.96 (t, J=2.8 Hz, 4 H)。

【0314】

実施例７９
Ｎ−ベンジル−４−（５−シアノ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンズアミド

【化57】

【0315】

工程ａ
ＥｔＯＨ（６００ｍｌ）中の３−シアノ−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１７５４６３−３２−８；３０．００ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（５７ｍｌ、１０００ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物９９％（３５ｍｌ、７１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８５℃で１４時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）及び水（４００ｍｌ）で希釈し、固体Ｎａ₂ＣＯ₃を少量ずつ加えてｐＨを約８に調整した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．０ｇ、８０．３５７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．７０７分、ＭＳ：ＥＳ＋ ２２５．３３。

【0316】

工程ｂ
ＤＣＭ：ＴＨＦ（４：１、５０ｍｌ）中の３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０００ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（Ｂｏｃ）₂Ｏ（５．３５２ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を室温で１８時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法で同じスケールで調製した他の１つのバッチと合わせた。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中４０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．８ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．２６９分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３２５．４３；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.51 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 4.19 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 4.13 (d, J=19.2 Hz, 2 H), 1.54 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H)。

【0317】

工程ｃ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のヨウ素（１．８８０ｇ、７．４０７ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（１．６８ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合液に、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の３−アミノ−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０００ｇ、６．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間かけて滴下して加えた。反応混合液を室温で１４時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３０ｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．５５８分、ＭＳ：ＥＳ＋ ４３６．３８；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.41 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 4.23 (d, J=15.6 Hz, 2 H), 4.39 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H)。

【0318】

工程ｄ
ＤＭＦ：水（９：１）（８ｍｌ）中の３−ヨード−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４００ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸化合物（ＣＡＳ番号６０３１２２−８４−５；０．２１８ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ₃（０．１５４ｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で１０分間窒素を用いて脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ錯体（０．９１ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で４時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、氷冷水（２０ｍｌ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過して集め、高真空下で乾燥した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２０ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．２１９分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３６２．４３。

【0319】

工程ｅ
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８０ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．８３７，１．９９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８５℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。水層を分離し、１０％クエン酸溶液を用いて約４のｐＨに酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２×５ｍｌ）を用いて粉砕することにより精製して、４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（０．１４５ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、１．８７４分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３４８．３８。

【0320】

工程ｆ
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（０．１４５ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．４７６ｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１５ｍｌ、１．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した後、ベンジルアミン（０．０５３ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を室温で１２時間撹拌した。反応混合液を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３．５〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、３−（４−（ベンジルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法１、２．１７３分、ＭＳ：ＥＳ＋ ４３６．１２。

【0321】

工程ｇ及びｈは、実施例７８と同様の方法で行った．ＬＣＭＳ：方法４、３．８６７分、ＭＳ：ＥＳ＋ ３６２．０８；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.46 (s, 1 H), 9.20 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.85 - 7.79 (m, 3 H), 7.34 - 7.25 (m, 5 H), 4.72 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.50 (d, J=5.6 Hz, 2 H)。

【0322】

本発明の化合物の生物学的活性
略語：
ＴＡＭＲＡ カルボキシテトラメチルローダミン
ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＢＳ リン酸緩衝化生理食塩水
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
トリス ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
ＮＰ４０ ノニデットＰ−４０、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン

【0323】

インビトロＵＳＰ７阻害アッセイ
ＵＳＰ７の発現及び精製
ＵＳＰ７構築物をＰＣＲ増幅し、Ｎ末端ＦＬＡＧタグを有するｐＦＬＡＧ−ＣＭＶ−６ａベクター（Sigma-Aldrich）にクローニングした。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ＴｒａｎｓＩＴ−ＬＴ１トランスフェクション試薬（Mirus）を製造業者の説明書に従って使用して、ＦＬＡＧ−ＵＳＰ７でトランスフェクトした。トランスフェクションの４０時間後に細胞を採取した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、溶解緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ ＮＰ４０、１０％グリセロール、５ｍＭベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤（コンプリートミニ、Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOPミニ、Roche）に掻き取った。溶解物を氷上で３０分間インキュベートし、４℃で４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。可溶性上清を、低塩緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭのベータメルカプトエタノール）で平衡化したＦＬＡＧ親和性樹脂（EZView Red ANTI-FLAGM2親和性ゲル、Sigma-Aldrich）に加え、４℃で３時間、回転しながらインキュベートした。樹脂を２０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、上清を除去した。樹脂を低塩緩衝液＋プロテアーゼ阻害剤（コンプリートミニ、Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOPミニ、Roche）で２回洗浄し、高塩緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤（完全ミニ、Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOPミニ、Roche））で１回洗浄した。結合したＵＳＰ７を溶出するために、溶出緩衝液（１０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、０．５％ ＮＰ４０、５ｍＭベータメルカプトエタノール、０．１５ｍｇ／ｍｌ ３×ＦＬＡＧペプチド（Sigma-Aldrich））を樹脂に加え、４℃で回転しながら２．５時間インキュベートした。樹脂を４０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、精製ＦＬＡＧ−ＵＳＰ７を含む上清を取り出し、−８０℃で保存した。

【0324】

ＵＳＰ７生化学的動態アッセイ
反応は、二重測定で黒色の３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で、最終反応容積２１μｌで行った。ＵＳＰ７を反応緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ツイーン２０、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５ｍＭベータメルカプトエタノール）で、０、０．０００５、０．００１、０．００２５、及び０．００５μｌ／ウェル相当に希釈した。緩衝液は、最適温度、ｐＨ、還元剤、塩、インキュベーション時間、及び界面活性剤について最適化された。反応は、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したＴＡＭＲＡ標識ペプチド５０ｎＭを蛍光偏光基質として添加することにより開始した。反応物を室温でインキュベートし、２分毎に１２０分間読み取った。読み取りは、Pherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ励起５４０ｎｍ；λ発光５９０ｎｍ。

【0325】

ＵＳＰ７生化学ＩＣ₅₀アッセイ
希釈プレートは、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレート（Greiner #651201）中で５０％ ＤＭＳＯで最終濃度の２１倍で調製した（１００μＭの最終濃度については２１００μＭ）。典型的な８点希釈系列は、最終濃度が１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭである。反応は、二重測定で黒色の３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で、最終反応容積２１μｌで行った。１μｌの５０％ＤＭＳＯ又は希釈化合物のいずれかをプレートに加えた。ＵＳＰ７を反応緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ツイーン２０、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５ｍＭベータメルカプトエタノール）で、０．００２５μＬ／ウェル相当に希釈し、１０μｌの希釈ＵＳＰ７を化合物に加えた。酵素及び化合物を室温で３０分間インキュベートした。反応は、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したＴＡＭＲＡ標識ペプチドの５０ｎＭを蛍光偏光基質として添加することにより開始した。基質の添加直後、及び室温で２時間のインキュベーション後に、反応を読み取った。読み取りは、Pherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ励起５４０ｎｍ；λ発光５９０ｎｍ。

【0326】

ＵＳＰ７生化学ＩＣ₅₀アッセイにおける例示化合物の活性
範囲：
Ａ＜１０μＭ；
１０μＭ＜Ｂ＜３０μＭ；
３０μＭ＜Ｃ＜１００μＭ。

【表24-1】

【表24-2】

【図1】

【図2】