特許 6959250 癌治療用の２−シアノイソインドリン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6959250

(24)【登録日】2021年10月11日

(45)【発行日】2021年11月2日

(54)【発明の名称】癌治療用の２−シアノイソインドリン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/44 20060101AFI20211021BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211021BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211021BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4035 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20211021BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20211021BHJP

   C07D 413/10 20060101ALI20211021BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/44

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P35/02

   A61K31/4035

   C07D403/12

   C07D403/04

   A61K31/4709

   A61K31/4439

   C07D471/04 104Z

   C07D401/04

   C07D471/04 104H

   C07D413/04

   A61K31/4245

   A61K31/416

   A61K31/437

   A61K31/454

   A61K31/517

   A61K31/4725

   C07D401/12

   A61K31/4545

   A61K31/4155

   A61K31/5377

   C07D413/12

   A61K31/496

   A61K31/404

   A61K31/4178

   A61K31/513

   C07D417/12

   A61K31/427

   C07D409/12

   C07D413/14

   C07D401/14

   C07D405/12

   C07D403/14

   C07D487/04 140

   A61K31/5025

   A61K31/519

   C07D519/00 311

   A61K31/541

   C07D401/06

   C07D403/10

   C07D413/10

【請求項の数】20

【全頁数】246

(21)【出願番号】特願2018-548744(P2018-548744)

(86)(22)【出願日】2017年3月17日

(65)【公表番号】特表2019-508467(P2019-508467A)

(43)【公表日】2019年3月28日

(86)【国際出願番号】GB2017050763

(87)【国際公開番号】WO2017158388

(87)【国際公開日】20170921

【審査請求日】2020年1月20日

(31)【優先権主張番号】1604647.6

(32)【優先日】2016年3月18日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】517299582

【氏名又は名称】ミッション セラピューティクス リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100164563

【弁理士】

【氏名又は名称】佐々木 貴英

(72)【発明者】

【氏名】カール リチャード ギブソン

(72)【発明者】

【氏名】アリソン ジョーンズ

(72)【発明者】

【氏名】マーク イアン ケンプ

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー マディン

(72)【発明者】

【氏名】マーティン リー ストックリー

(72)【発明者】

【氏名】ギャビン アリスター ウィットロック

(72)【発明者】

【氏名】マイケル ディー．ウッドロー

(72)【発明者】

【氏名】キース アラン メニア

【審査官】 伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５４３４９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０９１１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１６−５０４３６５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素；又は、ハロゲン、ヒドロキシル又はシアノにより場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、Ｘ²はＮ又はＣＨを表し、ここで、Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴の１つはＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴の２つ以下はＮを表し；
Ｑ¹は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁵−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³ＣＯ−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ³−、ＮＲ³ＳＯ₂−、−ＮＲ³ＳＯ₂ＮＲ⁴−、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し、Ｑ¹において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン及びＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを置換する置換基は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ及びＳＦ₅から選択され；
Ｒ²は、場合により置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、又はヘテロシクリル環を表し；
Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁵は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表し、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵において、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン及びＣ₁〜Ｃ₆アルキレンのための任意の置換基は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ及びＳＦ₅から選択され；
Ｒ²は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、−ＳＲ¹⁰、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ，−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^3a−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｓ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ^11a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3a−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｑ^3c−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ^11a、及び−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²で置換されており；ここで、
Ｑ^3a及びＱ^3bは、独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ^11aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；及び
Ｒ¹²は、３〜１０員の、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表し；
Ｑ²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸Ｒ^8a、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ^8a、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸Ｒ^8a、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^8a、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁹−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷ＣＯ−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹−、場合により場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｑ^２について、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレン及びＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンのための任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、ＳＦ₅、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、−ＳＯ_２ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ） Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＮＨＳＯ₂ Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂から選択され；
Ｒ⁶は、場合により置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル環を表し；
Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ^8aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁹は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表し；
Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹について、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₆アルキレンのための任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、ＳＦ₅、−ＳＯ₂ Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及び−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシから選択され；
Ｒ⁶は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹³、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ，-Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^4a−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−Ｓ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ^14b、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵−、−Ｑ^4a−ＣＯＲ¹³、−Ｑ^4a−ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵−、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁴−、−Ｑ^4a−ＳＯ₂Ｒ¹³、−Ｑ^4a−ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯ₂Ｒ¹³、−Ｑ^4a−ＣＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、-Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹⁴、-Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵，-Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ^14b、及び-Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵から選択される１つ以上の置換基で置換されており；ここで、
Ｑ^4a及びＱ^4bは、独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、及びＲ^14aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；及び
Ｒ¹⁵は、３〜１０員の、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表し；
Ｑ^3a、Ｑ^3b、Ｑ^4a、Ｑ^4b、Ｒ^8a、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ^11a、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴及びＲ^14aについて、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、及びＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンのための任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択され；
Ｒ¹²及びＲ¹⁵の定義内の、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール及びシクロアルキルのための任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アミド、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから選択される。ただし、アルキレンは介在するヘテロ原子を含まない。］
の化合物もしくはその互変異性体、又は当該化合物もしくは当該互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項2】

Ｘ⁴はＮ又はＣＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｘ¹は、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²、Ｘ³はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_ｎ、Ｘ²及びＸ⁴はいずれもＮであるか又はいずれもＣＨである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｑ¹は、共有結合、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＣＯＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、及び−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレンから選択され、ここで、Ｒ³は、水素及びＣ₁〜Ｃ₃アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｑ¹は共有結合である、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｑ²の各存在は、ハロゲン、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、共有結合、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷ＣＯ−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸Ｒ^8a、及び−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^8aから独立して選択され、ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して水素又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ²は、場合により置換された、ピロリジニル、フェニル、キナゾリニル、ピラゾリル、キノリニル、ピロロピリジニル、オキサジアゾリル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ジヒドロナフチリジニル、チオフェニル、ピペラジニル、イソインドリル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾオキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、イミダゾリル、ピペリジニル、インドリニル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びテトラヒドロナフチリジニルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ¹²は、場合により置換された、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、シクロプロピル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリル、及びイミダゾリジニルから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ⁶の各存在は、場合により置換された、フェニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロナフチリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、ピリミジニル、テトラヒドロナフタレニル、チアゾリル、シクロヘキシル、フラニル、イミダゾリル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、及びジヒドロピリジニルから独立して選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ⁶は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯＲ¹³、及び−Ｑ^4a−Ｒ¹⁵から選ばれる１つ以上の置換基で場合により置換されてよく、
ここで、Ｑ^4aは共有結合であり；Ｒ¹³及びＲ¹⁴はそれぞれ独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルを表し；Ｒ¹⁵はフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dはそれぞれ水素を表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｘ¹はＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、ここで、Ｑ¹は共有結合を表し、かつＲ²は場合により置換されたフェニルであり、ここでＸ²、Ｘ³、及びＸ⁴はＮではない、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

以下：
５−シアノ−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−５−メチルベンズアミド；
４−（２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（キノリン−３−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（o−トリル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
Ｎ−ベンジル−３−（６−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
４−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
４−（３−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−c］ピリジン−２−カルボニトリル；
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（キナゾリン−２−イルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
３−（（２−シアノイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−（６−アセトアミド−２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（３−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（３−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（４−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−（４−クロロフェニル）−２−シアノイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−（３−クロロフェニル）−２−シアノイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−ベンジル−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
１−アセチル−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ１−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルスクシンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−４−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−４−エチルモルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−４−イソプロピルモルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（７−（２−カルバモイルフェニル）−２−シアノイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
６−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
３−オキソ−［４，４'−ビイソインドリン］−２'−カルボニトリル；
４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノイソインドリン−４−イル）イソフタロニトリル；
Ｎ−ベンジル−３−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
３−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド；
３−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
（Ｒ）−３−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
４−（２−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
Ｎ−ベンジル−４−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−３−（o−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−４−（メトキシメチル）ベンズアミド；
（３−（（２−シアノイソインドリン−４−イル）カルバモイル）フェニル）カルバミン酸メチル；
３−ベンズアミド−Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
（４−（（２−シアノイソインドリン−４−イル）カルバモイル）ベンジル）カルバミン酸ベンジル；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−５−モルホリノチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−５−イル）−１−メチルピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−シアノイソインドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−フェニルイソインドリン−５−イル）アセトアミド；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリダジン−６−カルボニトリル；
２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−カルボン酸メチル；
４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（イソインドリン−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（１−（６−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−アセトアミド−６−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
２−（（（１r，４r）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（フェニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（チアゾール−５−イルメチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（６−シアノ−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−（６−シアノ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
２−（４−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
１−（６−シアノ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
２−（（６−シアノ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）アミノ）アセトアミド；
１−（６−シアノ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（２−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（３−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（６−シアノ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（３−シアノフェニル）−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
１−（６−シアノ−２−（o−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（６−シアノ−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−（６−シアノ−４−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
（Ｒ）−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−クロロ−６−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
４−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
５−シアノ−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−５−フルオロベンズアミド；
４−（２−アセチルフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（メチルスルホニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（ピリジン−４−イル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（２−オキソインドリン−７−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−クロロ−２−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−４−メトキシフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
４−（７−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ−４−ニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−（２−（６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（２−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
１−（３−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリダジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−（o−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−（６−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（メチル（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３−フルオロフェニル）−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（６−シアノ−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（メチル（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（メチルアミノ）−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（ジメチルアミノ）−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−アミノ−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（６−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド；
６−（２−メトキシエチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（メチルスルホニル）メチル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
３−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−１，１−ジメチル尿素；
（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）カルバミン酸イソプロピル；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド；
１−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−３−メチル尿素；
１−（（２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−３−メチル尿素；
１−（（２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−３−メチル尿素；
６−（（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−（２，６−ジシアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド；
４−（４−シアノフェニル）−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−（６−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
２−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
６−（（メチルスルホニル）メチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−（２−シアノ−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
４−（４−シアノフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
６−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
５−クロロ−２−（２−シアノ−１−メチルイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
５−シアノ−２−（２−シアノ−１−メチルイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
５−シアノ−２−（２−シアノ−５−フルオロイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
５−シアノ−２−（２−シアノ−７−フルオロイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
６−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
４−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（メチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（イソプロピルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（エチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（ジエチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
５−シアノ−２−（２−シアノ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（２−シアノフェニル）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
５−シアノ−２−（２−シアノ−６−（ジメチルアミノ）イソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−メチル−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−シアノ−７−（２−シアノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
４−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル）−２−（メチル（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（２，６−ジシアノイソインドリン−４−イル）−５−フルオロベンズアミド；
５−シアノ−２−（２，６−ジシアノイソインドリン−４−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（２−シアノ−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；及び
５−シアノ−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−３−フルオロベンズアミド
から成る群より選択される請求項１で定義される式Ｉの化合物もしくはその互変異性体、又は当該化合物もしくは当該互変異性体の医薬的に許容し得る塩。

【請求項15】

請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその互変異性体、又は当該化合物もしくは当該互変異性体の医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物。

【請求項16】

癌を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

癌が、胸部、卵巣、前立腺、肺、腎臓、胃、結腸、精巣、頭部および頸部、膵臓、脳、黒色腫、骨、組織臓器の癌、血液細胞の癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病（CML）、急性骨髄性白血病（AML）、マントル細胞リンパ腫、神経芽腫、結腸直腸癌、軟部組織肉腫、脂肪肉腫、線維芽肉腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌、骨肉腫、食道癌、および非小細胞肺癌から選ばれる、請求項１６記載の医薬組成物。

【請求項18】

神経変性疾患；多発性硬化症（MS）、ミトコンドリアミオパシー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作（MELAS）症候群；Leber遺伝性視神経症（LHON）；癌；神経障害、運動失調、色素性網膜炎−母体遺伝Leigh症候群（NARP-MILS）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心臓病；精神医学疾患、統合失調症；多発性スルファターゼ欠損症（MSD）；ムコ脂質症II型（ML II）、ムコ脂質症III型（ML III）、ムコ脂質症IV型（ML IV）；GMI-ガングリオシド蓄積症（GMI）；神経セロイドリポフスチン症（NCL1）；アルパーズ（Alpers）病；Barth症候群；β−酸化欠損症；カルニチン−アシル−カルニチン欠損症；カルニチン欠損症；クレアチン欠損症候群；補酵素Q10欠損症；複合体Ｉ欠損症、複合体II欠損症；複合体III欠損症；複合体Ｖ欠損症；COX欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）；CPT 1欠損症；CPT II欠損症；グルタル酸尿症II型；カーンズ・セイヤー(Kearns-Sayre)症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症（LCHAD）；リー（Leigh）病または症候群；致死的小児心筋症（LIC）；Luft病；グルタル酸尿症II型；中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（MCAD）；ミオクロニー性てんかんおよび赤色ぼろ線維症（MERRF）症候群；ミトコンドリア細胞症；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアDNA枯渇症候群；筋神経胃腸障害および脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；POLG突然変異；中鎖／単鎖３−ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ（M/SCHAD）欠損症；および、長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ（VLCAD）欠損症から選ばれる、ミトコンドリア機能障害を伴う状態を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項19】

神経変性疾患が、パーキンソン病；アルツハイマー病；筋委縮性側索硬化症（ALS）；ハンチントン病；虚血；発作；レビー小体を有する認知症；および、前頭側頭型認知症から選ばれる、請求項１８記載の医薬組成物。

【請求項20】

１つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を更に含む、請求項１５に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）及び／又は脱ＳＵＭＯ化酵素の阻害剤の新規化合物と製造方法とに関する。特に本発明は、ユビキチンＣ末端加水分解酵素７又はユビキチン特異的ペプチダーゼ７（ＵＳＰ７）の阻害に関する。本発明はさらに、癌の治療におけるＤＵＢ又は脱ＳＵＭＯ化酵素阻害剤の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

（発明の背景）
本明細書における先行技術文献のリスト又は議論は、必ずしも、その文書が最先端技術の一部であることを又は一般的な知識であることを認めるものではない。

【0003】

ユビキチンは、７６個のアミノ酸からなる小さなタンパク質であり、細胞内のタンパク質機能の調節に重要である（Lill J R et al., Pharmacological Sciences 2014 April; 35(4): 187-207）。ユビキチンに加えて、平行しているが異なる細胞経路で基質を修飾する構造的に関連するユビキチン様分子（ＵＢＬ）の数が増えている。これらのタンパク質には、特に限定されるものではないが、小ユビキチン様修飾物質（ＳＵＭＯ）、インターフェロン刺激遺伝子１５（ＩＳＧ１５）、ユビキチン関連修飾物質１（ＵＲＭ１）、ニューロン前駆細胞に発現された発生的にダウンレギュレートされたタンパク質８（ＮＥＤＤ８）、ヒト白血球抗原Ｆ結合体（ＦＡＴ１０）、オートファジー−８（ＡＴＧ８）及び−１２（ＡＴＧ１２）、ｆｅｗユビキチン様タンパク質（ＦＵＢ１）、膜アンカー型ＵＢＬ（ＭＵＢ）、ユビキチン折り畳み修飾因子−１（ＵＦＭ１）、及びユビキチン様タンパク質−５（ＵＢＬ５）が含まれる。ユビキチン及びＵＢＬのユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチン又はＵＢＬが、ユビキチン化酵素及び脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって標的タンパク質に共有結合されるか又は切断される酵素的に媒介されるプロセスである。セントリン（Sentrin）特異的プロテアーゼ（ＳＥＮＰ）を含めると、約９５のＤＵＢがヒト細胞に存在し、これらは配列相同性に基づいてサブファミリーに分類され、これらのうち最大のものは、ＤＵＢ活性にとって重要なＣｙｓ及びＨｉｓ残基を含む共通のＣｙｓ及びＨｉｓボックスを特徴とするＵＳＰファミリーである。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、ＤＮＡ転写及びＤＮＡ修復の調節を含む多くの細胞機能の調節に関与している。したがって、ユビキチン系は、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、ＣＮＳ障害、及び発癌を含む多数の病状の病因に関与している。

【0004】

ＵＳＰ７は、腫瘍への強い関連を有するＤＵＢであり、確立された抗癌標的である。ＵＳＰ７を標的とすることの理論的根拠は、主に、複数の癌遺伝子、腫瘍抑制因子、ウイルスタンパク質、及びエピジェネティック制御因子［ホスファターゼ及びテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）、フォークヘッドボックスタンパク質Ｏ４（ＦＯＸＯ４）、ｐ５３：ＨＤＭ２軸、及びＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＭＴ１）を含む］の調節において、その役割が実証されていることである（Nicholson B et al., Cell Biochem. Biophys. 2011; 60:61-68）。ＵＳＰ７の阻害は、ヒト２重微小２ホモログ（Human double minute 2 homolog）（ＨＤＭ２）の分解、ｐ５３の安定化、及び腫瘍細胞におけるアポトーシスの活性化を引き起こし、これは、調節解除されたＨＤＭ２発現（すべての癌の約７％）及び／又は野生型ｐ５３（すべての癌の約５０％）がある場合、癌の標的候補であることを意味する。さらにＵＳＰ７阻害はまた、調節性Ｔ細胞の免疫抑制能力を低下させることも示されている（Van Loosdregt J et al., Immunity 2013 Aug 22; 39:259-271, Laurence A et al., Immunity 2013 Aug 22; 39:201-203）。したがって、ＵＳＰ７阻害剤は、宿主免疫系による癌細胞の監視及び死滅を増強することによって、相乗的な抗癌効果を有する可能性がある。

【0005】

ユビキチン−プロテアソーム系は、多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ（bortezomib）の承認後に、癌治療の標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は、付随する毒性及び薬剤耐性によって制限される。しかしながら、ＤＵＢなどのプロテアソームの上流のユビキチン−プロテアソーム経路の特定の局面を標的とする治療戦略は、良好に許容されると予測される（Ndubaku C et al., J. Med. Chem. 2015 Feb 26; 59(4):1581-95）。この分野において強い関心をもたれているが、ＤＵＢ阻害剤はまだ市販されていない（Kemp M, Progress in Medicinal Chemistry 2016; 55:140-192）。したがって、特に限定されるものではないが癌を含む、ＤＵＢ活性が認められる適応症の治療のための、ＵＳＰ７などのＤＵＢを阻害する化合物及び医薬組成物に対してニーズが存在する。

【発明の概要】

【0006】

（発明の要約）
本発明の第１の態様において、式Ｉの化合物、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0007】

又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素若しくは場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表すか、又はＲ^1aとＲ^1bは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1cとＲ^1dは一緒に、場合により置換されＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成し；
Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²、又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、Ｘ²はＮ又はＣＨを表し、ここで、Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴の１つはＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴の２つ以下はＮを表し；
Ｑ¹は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁵−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³ＣＯ−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ³−、ＮＲ³ＳＯ₂−、−ＮＲ³ＳＯ₂ＮＲ⁴−、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｒ²は、場合により置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、又はヘテロシクリル環を表し；
Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁵は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン又は場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキレンを表し；
ｎは、０又は１であり；

【0008】

Ｑ²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸Ｒ^8a、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ^8a、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁹−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏー、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷ＣＯ−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹−、場合により場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｒ⁶は、場合により置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル環を表し；
Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ^8aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁹は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表す。

【0009】

１つの実施態様において、Ｘ⁴はＮ又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nであり、ここで、ｎは０であり、Ｑ²は水素である。

【0010】

Ｒ²は、置換されていなくても、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹⁰、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ，−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^3a−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｓ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ^11a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3a−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｑ^3c−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ^11a、及び−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、

【0011】

Ｑ^3a及びＱ^3bは、独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ^11aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；及び
Ｒ¹²は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0012】

Ｒ⁶は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹³、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ，−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^4a−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−Ｓ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ^14b、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵−、−Ｑ^4a−ＣＯＲ¹³、−Ｑ^4a−ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵−、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁴−、−Ｑ^4a−ＳＯ₂Ｒ¹³、−Ｑ^4a−ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯ₂Ｒ¹³、−Ｑ^4a−ＣＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵，−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ^14b、及び−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく；ここで、

【0013】

Ｑ^4a及びＱ^4bは、独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、及びＲ^14aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；及び
Ｒ¹⁵は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0014】

１つの態様において本発明はまた、本発明の化合物と、１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。

【0015】

別の態様において、本発明の化合物は、癌の治療に有用である。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】哺乳動物細胞から精製されたＦＬＡＧ−ＵＳＰ７の画像を提供する。ＦＬＡＧ精製したタンパク質又は示した濃度のＢＳＡをＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、インペリアル（Imperial）タンパク質染色法（Pierce Biotechnology）で染色した。

【図2】蛍光偏光アッセイを用いて測定した精製ＦＬＡＧ−ＵＳＰ７のタンパク質分解活性を示すグラフである。記載された種々の量の精製ＵＳＰ７を、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したＴＡＭＲＡ標識ペプチドと共にインキュベートした。

【発明を実施するための形態】

【0017】

（発明の詳細な説明）
以下の定義及び説明は、本明細書及び請求項の両方を含む全文書を通じて使用される用語に関するものである。本明細書に記載された化合物（例えば式Ｉの化合物）への参照は、その下位グループの実施態様を含む式Ｉへの参照を含む。

【0018】

式Ｉの化合物のいずれかの基が場合により置換されるとして言及されている場合、その基は置換されていてもされていなくてもよい。置換は、同一であっても異なってもよい１つ以上の特定の置換基によるものでもよい。置換基の数及び性質が、立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択されることは理解されるであろう。

【0019】

本明細書の文脈において、特に別の指定がなければ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、若しくはアルキニル置換基（又はリンカー基）、又はある置換基内のアルキル、アルケニル部分(moiety)は直鎖状でも分岐していてもよい。アルキル、アルキレン、アルケニル、及びアルケニレン鎖はまた、酸素などの介在ヘテロ原子含むこともできる。

【0020】

Ｃ_x〜Ｃ_yアルキルは、直鎖又は分枝鎖であってもよいｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、及びＣ₆を含む。「分岐した」とは、基内に少なくとも１つの炭素分岐点が存在することを意味する。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソプロピルは両方とも分岐基である。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチルペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが含まれる。Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ^8a、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ^11a、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ^14a、Ｑ²の定義内の、及びＲ²及びＲ⁶の置換基の定義内の、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₃アルキルは、置換されていなくても、又は本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。従って置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの例には、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＯＨ、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨが含まれる。

【0021】

Ｃ_x〜Ｃ_yアルキレン基又は部分は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、上記で定義したＣ_x〜Ｃ_yアルキルから１個少ない水素原子を有する二価の炭化水素基を指す。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンは酸素などの介在するヘテロ原子を含むことができ、従ってアルキレンオキシ基を含む。本明細書で使用されるアルキレンオキシはまた、その又は１つの酸素原子（例えば、単一酸素原子）がアルキレン鎖（例えばＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂又はＣＨ₂ＯＣＨ₂）内に位置する実施態様も包含する。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン基の例には、メチレン、メチレンオキシ、エチレン、エチレンオキシ、ｎ−プロピレン、ｎ−プロピレンオキシ、ｎ−ブチレン、ｎ−ブチレンオキシ、メチルメチレン、及びジメチルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ^3a、Ｑ^3b、Ｑ^4a、及びＱ^4bの定義内のＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン、及びＣ₁〜Ｃ₃アルキレンは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0022】

Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルを含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−１−プロペニル、１，２−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、及び１−ヘキサジエニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｑ²の定義内及びＲ²及びＲ⁶の置換基の定義内のＣ₂〜Ｃ₆アルケニル及びＣ₂〜Ｃ₄アルケニルは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0023】

Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンは、上記で定義したＣ₂〜Ｃ₆アルケニルから１個少ない水素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン、及びブテニレンが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ^3a、Ｑ^3b、及びＱ^4a、Ｑ^4cの定義内のＣ₂〜Ｃ₆アルケニレン及びＣ₂〜Ｃ₄アルケニレンは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0024】

Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例には、エチニル、プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、及び１−ヘキシニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ²及びＲ⁶の置換基の定義内のＣ₂〜Ｃ₆アルキニルは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0025】

Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、上記のＣ_x〜Ｃ_yアルキルの定義による−Ｏ−Ｃ_x〜Ｃ_yアルキル基を有する基又は基の一部をいう。Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、及びＣ₆を含む。Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが含まれる。本明細書で使用されるアルコキシはまた、その又は１つの酸素原子（例えば、単一の酸素原子）がアルキル鎖内に位置する実施態様（例えばＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又はＣＨ₂ＯＣＨ₃）を包含する。従ってアルコキシは、炭素を介して分子の残部に結合していてもよく（例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、又は代替的にアルコキシは、酸素を介して分子の残部に結合していてもよい（例えば−ＯＣ_1-6アルキル）。ある例では、アルコキシは酸素を介して分子の残部に結合しているが、このアルコキシ基は別の酸素原子をさらに含む（例えば−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）。特に別の指定がなければ、Ｑ²の定義内及びＲ²及びＲ⁶の置換基の定義内のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ及びＣ₁〜Ｃ₃アルコキシは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシの例には、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃が含まれる。

【0026】

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素原子、特に塩素又はフッ素原子を指す。

【0027】

用語「オキソ」は、＝Ｏを意味する。

【0028】

疑義を回避するために、本明細書に開示され、かつＲ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵の定義内のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環は、不安定な環構造を含まず、ヘテロアリール及びヘテロ環系の場合には、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、又はＳ−Ｓ結合を含まないことを理解されたい。この環系は、単環式でも二環式でもよい。二環式環系には、架橋、縮合、及びスピロ環系が含まれる。置換基は存在する場合、炭素原子であってもよい任意の適切な環原子に結合していてもよく、又はヘテロアリール及びヘテロ環式環系の場合、ヘテロ原子に結合してもよい。環上の置換は、置換の位置で変化を含み得る。例えばフェニル環上の置換は、置換位置で炭素から窒素への環原子の変化を含んで、ピリジン環をもたらしてもよい。

【0029】

「シクロアルキル」は、単環式飽和の又は部分的に不飽和の非芳香環を指し、ここで環のすべては炭素原子であり、示されている数の環原子を有する。例えばＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む単環式若しくは二環式炭化水素環を指す。Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びデカヒドロナフタレニルである。二環式シクロアルキル基は、ビシクロヘプタン及びビシクロオクタンなどの架橋環系を含む。特に別の指定がなければ、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ⁶、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵の定義内のシクロアルキルは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0030】

「アリール」基／部分は、少なくとも１つの芳香族基を含み、５から１０個の炭素原子の環員を有する単環式若しくは二環式炭化水素基を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、及びテトラヒドロナフタレニルが含まれる。両方の環が芳香族、例えばナフタレニルである場合、又は１つのみの環が芳香族、例えばテトラヒドロナフタレニルである場合、二環式環は縮合芳香環でもよい。好適なアリール基は、フェニル、ナフチル、及びテトラヒドロナフタレニルであり、より好ましくはフェニル及びテトラヒドロナフタレニルであり、さらに好ましくはフェニルである。特に別の指定がなければ、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵の定義内のアリールは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0031】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、少なくとも１個〜最大５個のヘテロ原子、特にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は当業者に公知の安定した組み合わせの炭素原子である多価不飽和の、単環式若しくは二環式の５〜１０員の芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環の窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化されている。ヘテロアリール環は、単一の芳香環であるか又は縮合二環式環であることができ、ここで二環式環系は芳香族であることができ、又は縮合環の１つが芳香族であり他方が少なくとも部分的に飽和されていてもよい、ある例において、二環式ヘテロアリールは、全体縮合環系が芳香族であるものである。二環式ヘテロアリールは、縮合環のいずれかで少なくとも１つのヘテロ原子を有することができる。例えば部分飽和環に縮合した芳香環を有する二環式環は、芳香環内又は部分飽和環内にその又は少なくとも１個のヘテロ原子を含み得る。置換基である基への二環式環の結合は、ヘテロ原子含有環又は炭素のみを含有する環を介してもよい。置換基である基へのヘテロアリールの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば窒素）を介してもよい。ヘテロアリール環の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロフィリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル、及びジヒドロベンゾキサジニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵の定義内のヘテロアリールは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。

【0032】

環を説明するときに本明細書中で使用される「ヘテロシクリル (heterocyclyl)」又は「ヘテロ環 (heterocyclic)」は、特に別の指定がなければ、単環式の飽和しているか又は部分的に不飽和の非芳香環、又は二環式の飽和しているか又は部分的に不飽和の環（ここで、この二環式環系は非芳香族である）、例えば３〜１０員を有する単環式若しくは二環式環を意味し、ここで、環の少なくとも１員〜最大５員、特に１、２、又は３員は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、当業者に公知の安定な組み合わせの炭素原子である。ヘテロ環窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により四級化される。本明細書で使用されるヘテロ環は、別の系に縮合して二環を形成する環でもよく、すなわちヘテロ環炭素の１つ又は２つは追加の環系と共通である。ヘテロシクリルが二環式環である例では、第２の環は芳香族、例えば縮合フェニル、ピリジル、ピラゾリル等であってもよい。ヘテロシクリルは、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合されてもよく、ヘテロシクリルが二環式環である場合、結合は、ヘテロ原子含有環又は縮合環を介してもよい。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロナルチリジニル、ジヒドロイソキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。特に別の指定がなければ、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ¹³、Ｒ¹⁵の定義内の及びＲ²及びＲ⁶の定義内のヘテロシクリルは、置換されていなくても、本明細書で定義される置換基の１つ以上で置換されていてもよい。置換されたヘテロシクリル環の例には、例えば４，５−ジヒドロ−１Ｈ−マレイミド、テトラメチレンスルホキシド、及びヒダントイニルが含まれる。

【0033】

任意の基に適用される「場合により置換された(optionally substituted)」は、所望であれば、その基が、同じか又は異なり得る１つ以上の置換基（例えば、１、２、３、又は４個の置換基）で置換されていてもよいことを意味する。

【0034】

例えばＲ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁶、Ｒ^8a、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ^11a、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ^14a、Ｑ²の定義内の、及びＲ²及びＲ⁶の置換基の定義内の、「置換された」及び「場合により置換された」Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₂アルキルを含む）、及びＣ₂〜Ｃ₆アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びＣ₁〜Ｃ₂アルコキシを含む）、及びＣ₂〜Ｃ₆アルケニル（Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルを含む）、及びＣ₂〜Ｃ₆アルキニル（Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニルを含む）、及び例えばＲ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ^3a、Ｑ^3b、Ｑ^4a、Ｑ^4b、の定義内のＣ₁〜Ｃ₆アルキレン（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレンを含む）及びＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンには、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド (amido)、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル若しくはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ若しくはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルケニルアミノ、ジＣ₁〜Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アシルアミノ、ジＣ₁〜Ｃ₃アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノＣ_1-3カルバモイル、ジＣ_1-3カルバモイル、が含まれか、又はヒドロカルビル部分それ自体がハロゲン、例えばフッ素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、又はＳＦ₅（ニトロの既知の模倣物 (mimetic)）により置換された上記の任意の置換基が含まれる。特に、適切な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド(amido)、ニトロ、及びＳＦ₅（ニトロの既知の模倣物）、特にハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素）、ヒドロキシル、及びシアノから選択されてよい。

【0035】

Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ^1d、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ¹²、Ｒ¹⁵の定義内の全ての残りの「置換された」及び「場合により置換された」部分（シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環を含む）の適切な置換基の例には、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルケニルアミノ、ジＣ₁〜Ｃ₃アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アシルアミノ、ジＣ₁〜Ｃ₃アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノＣ_1-3カルバモイル、ジＣ_1-3カルバモイルが含まれか、又はヒドロカルビル部分それ自体がハロゲン、例えばフッ素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アミド (amido)、ニトロ、又はＳＦ₅（ニトロの既知の模倣物）により置換された上記の任意の置換基が含まれる。

【0036】

「置換された」及び「場合により置換された」環の適切な置換基の例には、特にフッ素、塩素、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールが含まれ、ここで、アルキル又はアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１個以上（例えば、１、２、又は３個）の置換基で場合により置換される。

【0037】

従って置換された基は、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、Ｃ（ＣＨ₃）₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、シクロプロピル、フェニル等を含む。アリール基の場合、置換基は、アリール環中の環炭素原子からの環の形態、例えばＯ−ＣＨ₂−Ｏなどの環状アセタールであってもよい。

【0038】

酸素原子を含む置換基、例えばヒドロキシ及びアルコキシでは、酸素原子は硫黄で置換されて、チオ（ＳＨ）及びチオアルキル（Ｓ−アルキル）などの基を生成することができる。従って任意の置換基は、Ｓ−メチルなどの基を含み得る。チオアルキル基内では、硫黄原子はさらに酸化されてスルホキシド又はスルホンを生成することができ、従って任意の置換基は、Ｓ（Ｏ）−アルキル及びＳ（Ｏ）₂−アルキルなどの基を含み得る。

【0039】

用語「治療する」又は「治療している」又は「治療」は、一時的な又は永久的に症状を改善、緩和するための、症状の原因を排除するための、又は記載の障害又は状態の症状の出現を予防するか又は遅らせるための、予防及び手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及びヒト以外の動物の治療に有用である。

【0040】

化合物の用量は、障害の症状の発生を予防するのに有効な量、又は患者が患う障害のいくつかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」は、所望の薬理学的又は治療的効果を誘発するのに充分な量、従って障害の有効な予防又は治療をもたらすのに充分な量を意味する。障害の予防は、障害の症状の出現を医学的に有意な程度まで遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に伴う症状の低下により、又は障害の症状の再発の改善によって明らかにされる。

【0041】

本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩には、特に限定されるものではないが、付加塩（例えば、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、及びハロゲン化水素酸塩）、有機塩基（例えば、リチウム、カリウム、及びナトリウム）から誘導される塩、アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン、及びプロリン）の塩、無機塩基（トリエチルアミン、水酸化物、コリン、チアミン、及びＮ−Ｎ'−ジアセチルエチレンジアミン）の塩が含まれる。他の医薬的に許容し得る塩には、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、及びアルミニウム塩が含まれる。さらなる医薬的に許容し得る塩には、本発明の化合物の４級アンモニウム塩が含まれる。

【0042】

塩の一般的な製造方法は、当業者に公知である。このような塩は、従来法により、例えば、ある化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、場合により溶媒中の又はその塩が不溶性である媒体中で、適切な酸又は塩基の１つ以上の同等物との反応により、次に標準的方法（例えば、真空中、凍結乾燥、又は濾過）を使用する前記溶媒又は前記媒体の除去により、生成することができる。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することができる。

【0043】

本発明の化合物が異なる鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体形態で存在する場合、本発明は、光学的に純粋な形態で又は他の異性体との混合物で存在する場合でも、異性体混合物又はラセミ体で調製されるこれらの化合物に関する。鏡像異性体は、平面偏光を反対方向に等しい量だけ回転させる能力のみが異なり、それぞれ（＋）／（Ｓ）又は（−）／（Ｒ）形態として示される。個々の鏡像異性体又は異性体は、例えば生成物又は中間体の光学分割のような当該技術分野で公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー分離、例えばキラルＨＰＬＣ、又は不斉合成アプローチ）によって調製することができる。同様に、本発明の化合物が別の互変異性体（例えばケト／エノール、アミド／イミド酸）として存在する場合、本発明は、単離されている個々の互変異性体、及びあらゆる割合の互変異性体の混合物に関する。

【0044】

同位体
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の同位体置換を含んでよく、特定の元素への言及は、その範囲内の元素の全ての同位体を含む。例えば水素への言及は、その範囲内で¹Ｈ、²Ｈ（Ｄ）、及び³Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内で、それぞれ¹²Ｃ、¹³Ｃ、及び¹⁴Ｃ、及び¹⁶Ｏ、及び¹⁸Ｏを含む。同位体の例は、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、³⁶Ｃｌ、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³²Ｐ、及び³⁵Ｓを含む。

【0045】

同様に、特定の官能基への言及はまた、その範囲内で、その文脈が他の意味を示さない限り、同位体変種を含む。例えば、エチル基などのアルキル基への言及は、例えば全ての５つの水素原子が重水素同位体形態であるエチル基（ペルデューテロエチル基）のように、その基内の１つ以上の水素原子が重水素又はトリチウム同位体の形態である変種を包含する。重水素は、本明細書を通して「デューテロ (deutero)」と呼ばれる。

【0046】

同位体は、放射性又は非放射性であり得る。１つの実施態様において、化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかし他の実施態様では、化合物は１つ以上の放射性同位体を含むことがある。そのような放射性同位体を含む化合物は、診断的用途において有用であり得る。

【0047】

式（Ｉ）のいくつかの同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体、すなわち³Ｈ及び¹⁴Ｃは、その取り込みやすさと容易な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。より重い同位体、すなわち²Ｈによる置換は、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の減少などの向上した代謝安定性から生じるいくつかの治療上の利点を提供し、従って、いくつかの状況では好適となり得る。¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏ、及び¹³Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に当業者に公知の従来法の教示により、又は従来使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する付随する実施例及び調製法に記載されたものと同様のプロセスにより、調製することができる。

【0048】

結晶及び非晶質形態
式（Ｉ）の化合物は、結晶又は非晶質形態で存在することができ、結晶形態の一部は多形として存在することができ、これは本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形形態は、特に限定されるものではないが、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析、及び固体核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を使用して、特性決定し識別することができる。

【0049】

従って、更なる実施態様において本発明は、結晶形態の記載した任意の実施態様の化合物を提供する。この化合物は、５０％〜１００％結晶性であり、より詳しくは少なくとも５０％結晶性、又は少なくとも６０％結晶性、又は少なくとも７０％結晶性、又は少なくとも８０％結晶性、又は少なくとも９０％結晶性、又は少なくとも９５％結晶性、又は少なくとも９８％結晶性、又は少なくとも９９％結晶性、又は少なくとも９９．５％結晶性、又は少なくとも９９．９％結晶性、例えば１００％結晶性であり得る。あるいは、この化合物は非晶質形態であってもよい。

【0050】

本明細書に記載の本発明は、どのように調製されたものでも開示された任意の化合物の結晶形態、溶媒和物、及び水和物に関する。本明細書に開示されたいずれかの化合物が、カルボン酸塩又はアミノ基のような酸性又は塩基性中心を有する程度に、前記化合物の全ての塩形態は本発明に含まれる。医薬的用途の場合、塩は医薬的に許容し得る塩とみなされるべきである。

【0051】

本発明は、前記化合物及びその塩の任意の溶媒和物に関する。好適な溶媒和物は、非毒性の医薬的に許容し得る溶媒分子（以下、溶媒和性溶媒と呼ぶ）を、本発明の化合物の固体構造（例えば結晶構造）に取り込むことによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）、及びジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒又は溶媒和性溶媒を含む溶媒混合物で再結晶することによって調製することができる。ある例で溶媒和物が形成されているどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及びＸ線結晶解析などの公知の標準的技術を使用する分析に供することにより決定決定することができる。

【0052】

溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。具体的な溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には、半水和物、一水和物、及び二水和物が含まれる。これらを製造し性状解析するための溶媒和物及び方法のより詳細な議論については、Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。

【0053】

本発明は、エステル誘導体、及び／又は本発明の関連化合物と同じ生物学的機能及び活性を有するか又は提供する誘導体を含む、本明細書に記載の化合物の薬学的に機能的な誘導体に関する。すなわち本発明の目的のために、この用語は、本明細書で定義される化合物のプロドラッグも含む。

【0054】

関連化合物の用語「プロドラッグ」は、経口投与又は非経口投与後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量で、所定の時間範囲内（６〜２４時間の投与間隔内、すなわち１日１回から４回）で、その化合物を生成する任意の化合物を含む。

【0055】

化合物のプロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される場合、インビボで修飾が切断されるように、その化合物上に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。修飾は、典型的には親化合物をプロドラッグ置換基で合成することによって達成される。プロドラッグは、化合物中のそれぞれヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル、又はカルボニル基が任意の基に結合されて、その基がインビボで切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル、又はカルボニル基を再生する化合物を含む。

【0056】

プロドラッグの例には、特に限定されるものではないが、ヒドロキシル官能基のエステル及びカルバミン酸塩、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体、及びＮ−マンニッヒ塩基が含まれる。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)中に見いだされる。

【0057】

本発明の化合物は、インビボで代謝され得る。式（Ｉ）の化合物の代謝物も本発明の範囲内である。用語「代謝物」は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物における本発明の化合物のいずれかから誘導される全ての分子を指す。好ましくはこの用語は、生理学的条件下で、そのような細胞又は生物体に存在する任意の分子とは異なる分子に関する。

【0058】

本発明に記載の治療は、単一の治療法として適用できるか、又は本発明の化合物以外に、従来の外科的治療法又は放射線療法又は化学療法を含み得る。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、小分子治療薬又は抗体に基づく治療薬を含む、癌に関連する状態の治療のための既存の治療薬と組み合わせて使用することができる。

【0059】

本発明の第１の態様によれば、式Ｉの化合物：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0060】

又はその医薬的に許容し得る塩が提供され、ここで：
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表すか、又はＲ^1a及びＲ^1bは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成するか、又はＲ^1c及びＲ^1dは一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル環を形成し；
Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_n-を表し、Ｘ² はＮ又はＣＨを表し、及びＸ¹、Ｘ³、及びＸ⁴の１つはＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、及びＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴ の２つ以下は、Ｎを表し；

【0061】

Ｑ¹は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁵−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＣＯＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³ＣＯ−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ³ＣＯＮＲ⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ³−、ＮＲ³ＳＯ₂−、−ＮＲ³ＳＯ₂ＮＲ⁴−、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；

【0062】

Ｒ²は、場合により置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、又はヘテロシクリル環であり；
Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁵は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキレンを表し；
ｎは、０又は１であり；

【0063】

Ｑ²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸Ｒ^8a、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ^8a、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたＣ-₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁹−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＣＯＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷ＣＯ−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷−、ＮＲ⁷ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；

【0064】

Ｒ⁶は、場合により置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル環であり；
Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ^8aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁹は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表す。

【0065】

本発明の化合物は、芳香環に縮合したシアノピロリジン核から形成される９員の二環式環構造を特徴とし、ここで前記芳香環は、最大２個、すなわち０、１、又は２個の窒素環原子を含むことができる。

【0066】

本明細書に記載の全ての場合に、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得るか、又はＲ^1aはＲ^1bと一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルを形成するか、又はＲ^1cはＲ^1dと一緒に、場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルを形成する。特に、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル（例えばメチル又は エチル）を表し得る。Ｒ^1aは、水素又は Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルでもよく、及びＲ^1bは、水素でもよい。Ｒ^1cは、水素、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルでもよく、及びＲ^1dは、水素でもよい。特に、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素を表す。Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dの定義内のアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に、アルキルはフッ素で置換されていてもよい。

【0067】

Ｒ^1aは水素を表し得る。Ｒ^1aはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1aはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ^1aがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す場合、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dはそれぞれ水素を表し得る。Ｒ^1aの定義内のアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に、アルキルはフッ素で置換することができる。

【0068】

Ｒ^1bは水素を表し得る。Ｒ^1bはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1bはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ^1bがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す場合、Ｒ^1a、Ｒ^1c、及びＲ^1dはそれぞれ水素を表し得る。Ｒ^1bの定義内のアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に、アルキルはフッ素で置換することができる。

【0069】

Ｒ^1cは水素を表し得る。Ｒ^1cはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1cはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ^1cがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す場合、Ｒ^1a、Ｒ^1b、及びＲ^1dはそれぞれ水素を表し得る。Ｒ^1cの定義内のアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に、アルキルはフッ素で置換することができる。

【0070】

Ｒ^1dは水素を表し得る。Ｒ^1dはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1dはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、例えばメチル又はエチルを表し得る。Ｒ^1dがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す場合、Ｒ^1a、Ｒ^1b、及びＲ^1cはそれぞれ水素を表し得る。Ｒ^1dの定義内のアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に、アルキルはフッ素で置換することができる。

【0071】

代替的に、Ｒ^1a及びＲ^1cは一緒にシクロアルキル環を形成し得る。さらに又は代替的に、Ｒ^1c及びＲ^1dは一緒にシクロアルキル環を形成し得る。Ｒ^1a及びＲ^1bが一緒にシクロアルキル環を形成する場合、Ｒ^1c及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1c及びＲ^1dが一緒にシクロアルキル環を形成する場合、Ｒ^1a及びＲ^1bは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し得る。Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dの定義内のシクロアルキル環は、３，４，５、又は６個の炭素環原子、特に３又は４個の炭素環原子を含み得る。シクロアルキル環は、スピロ環としてシアノピロリジン核に結合しており、すなわち、それらは１個の環原子を共有している。シクロアルキル環は、置換されていないか、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択される置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロゲンにより場合により置換されていてもよい。

【0072】

化合物は、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dがそれぞれ水素である形態でもよい。そのような場合、化合物は、式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0073】

又はその医薬的に許容し得る塩でもよく、ここで、
Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、Ｘ²はＮ又はＣＨを表し、ここで、Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴の１つはＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴の２つ以下はＮを表し；

【0074】

Ｑ¹は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁵−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＣＯＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³ＣＯ−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ³ＣＯＮＲ⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ³−、ＮＲ³ＳＯ₂−、−ＮＲ³ＳＯ₂ＮＲ⁴−、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；
Ｒ²は、場合により置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、又はヘテロシクリル環であり；
Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁵は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキレンを表し；
ｎは０又は１であり；

【0075】

Ｑ²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸Ｒ^8a、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ^8a、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたＣ-₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁹−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＣＯＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷ＣＯ−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷−、ＮＲ⁷ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；

【0076】

Ｒ⁶は、場合により置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル環であり；
Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ^8aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ⁹は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表す。

【0077】

本明細書に記載の全ての場合に、Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²、又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、Ｘ²は、Ｎ又はＣＨを表し、ここで、Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴の１つはＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴の２個以下は、Ｎを表す。シアノピロリジン核に縮合した芳香環は、２個以下の窒素環原子を含有する。

【0078】

１つの実施態様において、Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、Ｘ²はＣＨを表し、ここで、Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴の１つはＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、すなわち、縮合芳香環は置換されたフェニルである。

【0079】

１つの実施態様において、Ｘ¹は窒素であり、Ｘ³及びＸ⁴は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、及びＸ²はＣＨを表し、ここで、Ｘ³及びＸ⁴の１つはＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、すなわち、縮合環は置換されたピリジニルである。

【0080】

１つの実施態様において、Ｘ²は窒素であり、Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、ここで、Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴の１つはＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、すなわち、縮合環は置換されたピリジニルである。

【0081】

１つの実施態様において、Ｘ¹及びＸ²はそれぞれ窒素を表し、Ｘ³及びＸ⁴は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、ここで、Ｘ³及びＸ⁴の１つは、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、すなわち、縮合環は置換されたピリダジニルである。

【0082】

１つの実施態様において、Ｘ²及びＸ³はそれぞれ窒素を表し、Ｘ¹及びＸ⁴は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、ここで、Ｘ¹及びＸ⁴の１つはＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、すなわち、縮合環は置換されたピリダジニルである。

【0083】

１つの実施態様において、Ｘ¹及びＸ³はそれぞれ窒素を表し、Ｘ²はＣＨを表し、Ｘ⁴はＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、すなわち、縮合環は置換されたピリミジニルである。

【0084】

１つの実施態様において、Ｘ¹及びＸ⁴はそれぞれ窒素を表し、Ｘ²はＣＨを表し、Ｘ³はＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、すなわち、縮合環は置換されたピラジニルである。

【0085】

１つの実施態様において、Ｘ¹及びＸ³は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、Ｘ²及びＸ⁴は、いずれもＮであるか又はいずれもＣＨ（すなわちＸ⁴はＮ又はＣ−Ｑ²（Ｒ⁶）_nを表し、ここでｎは０であり、Ｑ²は水素である）であり、ここで、Ｘ¹及びＸ³の１つはＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表す。さらなる実施態様において、Ｘ¹はＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、Ｘ³はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、Ｘ²及びＸ⁴はいずれもＮであるか又はいずれもＣＨである。

【0086】

従って縮合された芳香環は、以下から選択することができる：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0087】

特に、縮合された芳香環は、以下から選択される：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0088】

さらに詳しくは、縮合された芳香環は、以下から選択される：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0089】

ここで、* は、シアノピロリジン核と共有されて９員の二環式環を形成する環原子を表し、ここで環は、上記Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴の定義に従って置換される。芳香環上の番号付けは、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴の配置に対応し、すなわち番号１、２、３、及び４は、それぞれＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴に関連し、ここで窒素又は炭素環原子は、本明細書で提供されるＸ¹、Ｘ²、Ｘ³、及びＸ⁴の定義に従って置換される。

【0090】

Ｘ¹、Ｘ³、及びＸ⁴の１つはＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表さなければならず、すなわち縮合芳香環は、炭素環原子において、少なくとも１つのヘテロアリール、アリール、又はヘテロシクリル環で置換されなければならない。特定の実施態様において、Ｘ¹はＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表す。

【0091】

本明細書に記載の全ての場合に、Ｑ¹は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁵−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＣＯＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン（例えばメチルアミノ）、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ³−、ＮＲ³ＳＯ₂−、−ＮＲ³ＳＯ₂ＮＲ⁴−、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレン（例えばビニル）から選択し得る。

【0092】

Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す。例えばＲ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキルを表してもよい。アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅で場合により置換されてよい。

【0093】

Ｒ⁵は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキレンを表す。例えばＲ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキレン、又はＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキレンを表し得る。アルキル及びシクロアルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅で場合により置換されてよい。

【0094】

特にＱ¹は、共有結合、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＣＯＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ³−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵−から選択れてよく、ここでＲ³及びＲ⁴は、それぞれ独立して、水素及びＣ₁〜Ｃ₃アルキルから選択され、及びＲ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレン又はＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルを表す。アルキル、アルキレン、及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅で置換されていてもよい。１つの実施態様において、Ｑ¹は共有結合を表す。さらに詳しくは、Ｑ¹は共有結合を表す。

【0095】

本明細書に記載の全ての場合に、Ｒ²は、場合により置換された単環式若しくは二環式の５〜１０員（例えば５、６、７、８、９、又は１０員）のヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリール環を表す。

【0096】

Ｒ²は、場合により置換された５員又は６員の単環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリール環を表し得る。

【0097】

代替的にＲ²は、場合により置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリール環を表し得る。

【0098】

Ｒ²は、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びテトラヒドロナフチリジニルから選択され得る。

【0099】

特にＲ²は、ピロリジニル、フェニル、キナゾリニル、ピラゾリル、キノリニル、ピロロピリジニル、オキサジアゾリル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ジヒドロナフチリジニル、ピペラジニル、イソインドリル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾオキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピペリジニル、インドリニル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びテトラヒドロナフチリジニルから選択される。さらに詳しくはＲ²は、フェニル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾピペリジニルである。さらにより詳しくは、Ｒ²はフェェニルであり得る。

【0100】

本明細書に記載の全ての場合に、Ｒ²は、置換されていないか、又は１つ以上の非環置換基及び／又は環置換基で置換されていてもよい。

【0101】

従ってＲ²は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、−ＳＲ¹⁰、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ，-Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^3a−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｓ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ^11a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ^11a、及び-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【0102】

Ｑ^3a、及びＱ^3bは、それぞれ独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表す。例えば、Ｑ^3a及びＱ^3bは、それぞれ独立して、共有結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキレン、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン、又はＣ₂−Ｃ₄アルケニレンを表し得る。アルキレン及びアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅で場合により置換されていてもよい。

【0103】

Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ^11aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す。例えばＲ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ^11aは、それぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキルを表し得る。アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅で場合により置換されていてもよい。

【0104】

Ｒ¹²は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0105】

非環置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹⁰、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ，-Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ^11a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、及び-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ^11a、から選択してもよく、ここで、Ｑ^3a、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ^11a、及びＲ¹²は上記で定義した通りである。

【0106】

非環置換基に加えて、又は代替的に、Ｒ²は、１つ以上の、特に１つのみの環置換基で置換されてもよく、この環置換基は、−Ｑ^3a−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｓ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、及び-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²から選択されてもよく、ここで、Ｑ^3a、Ｑ^3b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ¹²は上記で定義した通りである。

【0107】

Ｒ²は、ハロゲン（例えば塩素又はフッ素）、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（例えばプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキル（例えばメチル又はエチル）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（例えばプロポキシ）、又はＣ₁〜Ｃ₂アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、−Ｑ^3a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、及び−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、ここで、Ｑ^3a、Ｑ^3b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ¹²は本明細書で定義される通りである。

【0108】

特にＱ^3aは、共有結合又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキレンから選択される。
特にＱ^3bは、共有結合又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキレンから選択される。例えばＱ^3bは、共有結合、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキレン、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）から選択される。アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅で場合により置換されてよい。

【0109】

特にＲ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ^11aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキル（例えばメチレン又はエチレン）を表す。アルキルの任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択されてよい。特に、任意の置換基は、フッ素及びヒドロキシルから選択される。

【0110】

さらに詳しくは、Ｒ²は置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、アミド、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシで置換されており、ここで、アルキル又はアルコキシは、フッ素で場合により置換される。

【0111】

Ｒ¹²は、場合により置換された３〜１０員（例えば３、４、５、６、７、８、９、又は１０員）の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環でもよい。Ｒ¹²は、３〜６員環でもよい。代替的にＲ¹²は、９又は１０員環でもよい。

【0112】

任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アミド、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシから選択され得る。特にＲ¹²は、置換されていないか、又はハロゲン、アミド、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシで置換されていてもよく、ここで、アルキル又はアルコキシは、ハロゲンで場合により置換される。

【0113】

特にＲ¹²は、場合により置換された３〜６員の単環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環でもよい。

【0114】

Ｒ¹²は、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、シクロプロピル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリル、及びイミダゾリジニル（全て、場合により置換される）から選択され得る。

【0115】

１つの実施態様において、Ｒ²は置換されていないか、一置換されているか、二置換されているか、又は三置換されている。特にＲ²は、置換されていないか、一置換されているか、又は二置換されている。

【0116】

いくつかの場合に、Ｒ²は、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロイソキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択され、これは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹⁰、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ，-Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^3a−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｓ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ^11a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ^11a、及び-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここで、Ｑ^3a及びＱ^3biは独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ^11aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；及びＲ¹²は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0117】

Ｒ²は、ピロリジニル、フェニル、キナゾリニル、ピラゾリル、キノリニル、ピロロピリジニル、オキサジアゾリル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ジヒドロナフチリジニル、ピペラジニル、イソインドリル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾオキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、及びピペリジニルから選択される環を表してもよく、これは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹⁰、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ，-Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^3a−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｓ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹Ｒ^11a、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯ₂Ｒ¹⁰、−Ｑ^3a−ＣＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂−Ｑ^3b−Ｒ¹²、-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ^11a、及び-Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂ＮＲ¹¹−Ｑ^3b−Ｒ¹²から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｑ^3a及びＱ^3bは独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ^11aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；及びＲ¹²は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0118】

Ｒ²は、ピロリジニル、フェニル、キナゾリニル、ピラゾリル、キノリニル、ピロロピリジニル、オキサジアゾリル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ジヒドロナフチリジニル、チオフェニル、ピペラジニル、イソインドリル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾオキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、イミダゾリル、及びピペリジニルから選択される環を表してもよく、これは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｑ^3a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹、−Ｑ^3a−ＣＯＲ¹⁰、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、−Ｑ^3a−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＣＯＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰ＣＯ−Ｑ^3b−Ｒ¹²、−Ｑ^3a−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−Ｑ^3b−Ｒ¹²、及び−Ｑ^3a−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^3b−Ｒ¹²から選択される１つ以上（例えば１、２、又は３個）の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｑ^3a、Ｑ^3b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ¹²は本明細書で定義される通りである。

【0119】

本明細書に記載の全ての場合に、Ｑ²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸Ｒ^8a、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ^8a、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−ＯＲ⁹−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＣＯＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷ＣＯ−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、−ＮＲ⁷ＣＯＮＲ⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ⁷−、ＮＲ⁷ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷ＳＯ₂ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁹−、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し、ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ^8aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁹は、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレンを表す。

【0120】

特にＱ²は、ハロゲン、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＮＲ⁷Ｒ⁸、共有結合、−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン、及び−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレン−ＮＲ⁷ＣＯ−Ｃ₀〜Ｃ₃アルキレンを表し、ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す。

【0121】

特にＲ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルを表す。アルキルの任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅から選択され得る。特に、任意の置換基は、ヒドロキシル及びアミドから選択され得る。

【0122】

Ｎが１である場合、Ｒ⁶は、場合により置換された３〜１０員（例えば３、４、５、６、７、８、９、又は１０員）の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリール環（ｎが０である場合、Ｑ²は存在し、Ｒ⁶は存在しない）を表す。

【0123】

Ｒ⁶は、場合により置換された５員又は６員の単環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリール環を表し得る。
代替的にＲ⁶は、場合により置換された９員又は１０員の二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリール環を表してもよい。

【0124】

Ｒ⁶は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロイソキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択され得る。

【0125】

特にＲ⁶は、フェニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロナフチリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、ピリミジニル、テトラヒドロナフタレニル、チアゾリル、シクロヘキシル、フラニル、及びイミダゾリルから選択される。

【0126】

Ｒ²がフェニルであり、ｎが１である場合、Ｒ⁶は、５員又は６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリール環であり得る。

【0127】

特にＲ²がフェニルであり、ｎが１である場合、Ｒ⁶は、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、フェニル、チアゾリル、シクロヘキシル、フラニル、及びイミダゾリルから選択され得る。

【0128】

本明細書に記載の全ての場合に、Ｒ⁶は、５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環であり得る。Ｒ⁶は、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、及びピペラジニルから選択され得る。

【0129】

本明細書に記載の全ての場合に、Ｒ⁶は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹³、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ，−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^4a−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−Ｓ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ^14b、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵−、−Ｑ^4a−ＣＯＲ¹³、−Ｑ^4a−ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵−、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁴−、−Ｑ^4a−ＳＯ₂Ｒ¹³、−Ｑ^4a−ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、⁻Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、⁻Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯ₂Ｒ¹³、−Ｑ^4a−ＣＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵，−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ^14b、及び−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【0130】

Ｑ^4a及びＱ^4bは，独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表す。例えば、Ｑ^4a及びＱ^4bは、独立して共有結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキレン、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレン、又はＣ₂−Ｃ₄アルケニレンを表してもよい。アルキレン及びアルケニレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅で置換されてもよい。

【0131】

Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、及びＲ^14aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す。例えば、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、及びＲ^14aは、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキルを表し得る。アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ、及びＳＦ₅で場合により置換されてもよい。

【0132】

Ｒ¹⁵は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0133】

特に、Ｒ⁶は、ハロゲン（例えば塩素又はフッ素）、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（例えばプロピル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）、又はＣ₁〜Ｃ₂アルキル（例えばメチル又はエチル）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（例えばプロポキシ）、又はＣ₁〜Ｃ₂アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯＲ¹³、及び−Ｑ^4a−Ｒ¹⁵、から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、ここで、Ｑ^4a、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、及びＲ¹⁵は本明細書で定義される通りである。
特に、Ｑ^4aは共有結合である。

【0134】

特にＲ¹³、Ｒ¹⁴、及びＲ^14aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルを表す。アルキルの任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＳＦ₅から選択され得る。

【0135】

Ｒ¹⁵は、場合により置換された３〜１０員（例えば３、４、５、６、７、８、９、又は１０員）の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環でもよい。Ｒ¹⁵は３〜６員環でもよい。代替的にＲ¹⁵は、９又は１０員環でもよい。

【0136】

任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アミド、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシから選択され得る。特にＲ¹²は、置換されていないか、又はハロゲン、アミド、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₃アルコキシで置換されていてもよく、ここで、アルキル又はアルコキシはハロゲンで場合により置換される。

【0137】

特にＲ¹⁵は、場合により置換された３〜６員の単環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環でもよい。

【0138】

Ｒ¹²は、置換されていないか又は置換されたフェニルでもよい。

【0139】

１つの実施態様において、Ｒ⁶は、置換されていないか、一置換されているか、二置換されているか、又は三置換されている。特にＲ⁶は、置換されていないか、一置換されているか、又は二置換されている。

【0140】

いくつかの場合にＲ⁶は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロイソキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルから選択され、これは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹³、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ，-Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^4a−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−Ｓ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ^14b、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵−、−Ｑ^4a−ＣＯＲ¹³、−Ｑ^4a−ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵−、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁴−、−Ｑ^4a−ＳＯ₂Ｒ¹³、−Ｑ^4a−ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯ₂Ｒ¹³、−Ｑ^4a−ＣＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、-Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵，−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ^14b、及び−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここで、Ｑ^4a及びＱ^4bは、独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、及びＲ^14aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；及びＲ¹⁵は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0141】

Ｒ⁶は、フェニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロナフチリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、ピリミジニル、テトラヒドロナフタレニル、チアゾリル、シクロヘキシル、フラニル、及びイミダゾリルから選択される環を表すことができ、これは、置換されていなくても、又は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＲ¹³、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ，−Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−Ｑ^4a−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−Ｓ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ^14b、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵−、−Ｑ^4a−ＣＯＲ¹³、−Ｑ^4a−ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵−、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＣＯ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ^4b−Ｒ¹⁴−、−Ｑ^4a−ＳＯ₂Ｒ¹³、−Ｑ^4a−ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＣＯ₂Ｒ¹³、−Ｑ^4a−ＣＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＳＯ₂ＮＲ¹³−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵、−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ^14b、及び−Ｑ^4a−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴−Ｑ^4b−Ｒ¹⁵から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｑ^4a及びＱ^4bは、独立して、共有結合、場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキレン、又は場合により置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルケニレンを表し；Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、及びＲ^14aは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；及びＲ¹⁵は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。

【0142】

Ｒ⁶は、フェニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロナフチリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、ピリミジニル、テトラヒドロナフタレニル、チアゾリル、シクロヘキシル、フラニル、及びイミダゾリルから選択される環を表すことができ、これは、置換されていなくても、又はハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｑ^4a−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−Ｑ^4a−ＣＯＲ¹³、及び−Ｑ^4a−Ｒ¹⁵から選択される１つ以上（例えば１、２、又は３個）の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｑ^4aは、共有結合を表す。Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それぞれ独立して、水素、及び場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルから選択され、Ｒ¹⁵は、場合により置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール環を表す。

【0143】

本発明はさらに、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩に関し、ここで：
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し；
Ｘ¹及びＸ³は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、Ｘ²及びＸ⁴は、いずれもＮであるか又はいずれもＣＨであり、ここで、Ｘ¹及びＸ³の１つは、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²を表し；
ｎは０又は１であり；そして
Ｑ¹、Ｑ²、Ｒ²、及びＲ⁶は本明細書で定義される通りである。

【0144】

特に、Ｘ¹はＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、Ｘ³はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、及びＸ²及びＸ⁴は、いずれもＮであるか又はいずれもＣＨである。

【0145】

本発明はさらに、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩に関し、ここで：
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して水素を表し；
Ｘ¹及びＸ³は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²又はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、Ｘ²及びＸ⁴は、いずれもＮであるか又はいずれもＣＨであり、ここで、Ｘ¹及びＸ³の１つは、Ｃ−Ｑ¹−Ｒ²を表し；
Ｑ¹は共有結合を表し；
Ｒ²は、場合により置換された５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリール環であり；
ｎは０又は１であり；そして
Ｑ²、及びＲ⁶は本明細書で定義される通りである。

【0146】

特に、Ｘ¹はＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、Ｘ³はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、Ｘ²及びＸ⁴は、いずれもＮであるか又はいずれもＣＨである。

【0147】

Ｒ²は、置換されていなくても、又は非環置換基で置換されていてもよい。

【0148】

本発明はさらに、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩に関し、ここで：
Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、及びＲ^1dは、それぞれ独立して水素を表し；
Ｘ¹はＣ−Ｑ¹−Ｒ²を表し、Ｘ³はＣ−Ｑ²−（Ｒ⁶）_nを表し、Ｘ²及びＸ⁴は、いずれもＮであるか又はいずれもＣＨであり；
Ｑ¹は共有結合を表し；
Ｒ²は、フェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピペリジニルから選択される、場合により置換された５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリール環であり；
ｎは０又は１であり；
Ｑ²、及びＲ⁶は本明細書で定義される通りである。

【0149】

Ｒ²は、置換されていなくても、又は非環置換基で置換されていてもよい。

【0150】

特にＱ²は、水素、ハロゲン、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ⁷、共有結合、−Ｃ₀〜Ｃ₃−ＮＨ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−を表し、ここで、Ｒは、水素、又はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、又はＳＦ₅、特にアミノで場合により置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す。

【0151】

特にＲ⁶は、５員又は６員のヘテロシクリル又はヘテロアリール環を表す。Ｒ⁶は、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、及びピペラジニルから選択されてよい。

【0152】

式Ｉの新規化合物には以下が含まれる：
５−シアノ−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−５−メチルベンズアミド；
４−（２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（キノリン−３−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−b］ピリジン−５−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（o−トリル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；

【0153】

Ｎ−ベンジル−３−（６−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
４−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
４−（３−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−c］ピリジン−２−カルボニトリル；
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（キナゾリン−２−イルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
３−（（２−シアノイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−（６−アセトアミド−２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；

【0154】

（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（３−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（３−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（４−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−（４−クロロフェニル）−２−シアノイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−（３−クロロフェニル）−２−シアノイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；

【0155】

Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−ベンジル−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
１−アセチル−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ１−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルスクシンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；

【0156】

Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−４−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−４−エチルモルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−４−イソプロピルモルホリン−２−カルボキサミド；

【0157】

Ｎ−（７−（２−カルバモイルフェニル）−２−シアノイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；

【0158】

６−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
３−オキソ−［４，４'−ビイソインドリン］−２'−カルボニトリル；
４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノイソインドリン−４−イル）イソフタロニトリル；
Ｎ−ベンジル−３−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
３−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド；
３−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
（Ｒ）−３−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド；

【0159】

Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
４−（２−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
Ｎ−ベンジル−４−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−３−（o−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−４−（メトキシメチル）ベンズアミド；

【0160】

（３−（（２−シアノイソインドリン−４−イル）カルバモイル）フェニル）カルバミン酸メチル；
３−ベンズアミド−Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
（４−（（２−シアノイソインドリン−４−イル）カルバモイル）ベンジル）カルバミン酸ベンジル；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−５−モルホリノチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−５−イル）−１−メチルピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−シアノイソインドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−フェニルイソインドリン−５−イル）アセトアミド；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリダジン−６−カルボニトリル；
２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−カルボン酸メチル；

【0161】

４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（イソインドリン−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（１−（６−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−アセトアミド−６−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；

【0162】

２−（（（１r，４r）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（フェニルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（チアゾール−５−イルメチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；

【0163】

２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（フラン−２−イルメチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（６−シアノ−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド；
２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−（６−シアノ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−シアノ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；

【0164】

２−（４−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
１−（６−シアノ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
２−（（６−シアノ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）アミノ）アセトアミド；
１−（６−シアノ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（２−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（３−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（６−シアノ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；

【0165】

４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（３−シアノフェニル）−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
１−（６−シアノ−２−（o−トリル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（６−シアノ−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；

【0166】

Ｎ−（６−シアノ−４−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
（Ｒ）−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−クロロ−６−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
４−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
５−シアノ−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−４−メチルベンズアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−５−フルオロベンズアミド；
４−（２−アセチルフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（メチルスルホニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（ピリジン−４−イル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；

【0167】

４−（２−オキソインドリン−７−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−クロロ−２−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−３−メトキシフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−４−メトキシフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
４−（７−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ−４−ニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；

【0168】

２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−Ｎ−（２−（６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）エチル）ベンズアミド；
４−（２−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
１−（３−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリダジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−（o−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−（２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−（６−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；

【0169】

２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−フェニル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（メチル（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−（ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３−フルオロフェニル）−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（６−シアノ−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；

【0170】

４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（メチル（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；

【0171】

２−（メチルアミノ）−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（ジメチルアミノ）−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−アミノ−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（６−シアノ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド；
６−（２−メトキシエチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（メチルスルホニル）メチル）イソインドリン−２−カルボニトリル；

【0172】

Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド−１，１−ジオキシド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
３−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−１，１−ジメチル尿素；
（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）カルバミン酸イソプロピル；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド；
１−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−３−メチル尿素；
１−（（２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−３−メチル尿素；
１−（（２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−３−メチル尿素；

【0173】

６−（（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−（２，６−ジシアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド；
４−（４−シアノフェニル）−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド；

【0174】

Ｎ−（２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−（６−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６−カルボニトリル；
２−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
６−（（メチルスルホニル）メチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−（２−シアノ−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−４−イル）ベンズアミド；

【0175】

４−（４−シアノフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
６−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
５−クロロ−２−（２−シアノ−１−メチルイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
５−シアノ−２−（２−シアノ−１−メチルイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
５−シアノ−２−（２−シアノ−５−フルオロイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
５−シアノ−２−（２−シアノ−７−フルオロイソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
６−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；

【0176】

４−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（メチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（イソプロピルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（エチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（ジエチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；

【0177】

５−シアノ−２−（２−シアノ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（２−シアノフェニル）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
５−シアノ−２−（２−シアノ−６−（ジメチルアミノ）イソインドリン−４−イル）ベンズアミド；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル；
２−メチル−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；

【0178】

２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−シアノ−７−（２−シアノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
４−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル）−２−（メチル（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；
２−（２，６−ジシアノイソインドリン−４−イル）−５−フルオロベンズアミド；
５−シアノ−２−（２，６−ジシアノイソインドリン−４−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（２−シアノ−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（２−シアノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル；
４−（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−d］ピリミジン−６−カルボニトリル；及び
５−シアノ−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−３−フルオロベンズアミド。

【0179】

上に列記した化学化合物の各々は、本発明の特定の独立した態様を表すことに留意すべきである。

【0180】

本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩、又は式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の調製方法であって、式（ＩＩ）のアミンに臭化シアンと反応させて、Ｎ−ＣＮ化合物を形成する工程を含む方法が提供される：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0181】

ここで、Ｒ^1a〜Ｒ^1d、及びＸ¹〜Ｘ⁴は、別の場所で定義されたとおりである。

【0182】

本発明の更なる態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は、ＤＵＢ又は脱ＳＵＭＯ化阻害、特にＵＳＰ７に関連する障害及び疾患の治療に使用することができる。

【0183】

本発明の更なる態様において、治療に使用される式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物が提供される。特に本発明の化合物は、癌の治療に、より詳しくはＤＵＢ又は脱ＳＵＭＯ化活性に関連する癌の治療に使用される。本発明の化合物は、特に限定されるものではないが、ＵＳＰ７、ＵＳＰ３０、ＵＳＰ４７、ＳＥＮＰ２、及びＳＥＮＰ６を含む任意のＤＵＢ又は脱ＳＵＭＯ化酵素に対して有用であり得る。

【0184】

本明細書に記載の化合物は、ＤＵＢ又は脱ＳＵＭＯ化活性に関連する癌の治療のための医薬の製造に使用することができる。

【0185】

本発明の更なる態様において、ＵＳＰ７活性に関連する癌の治療又は予防法であって、医薬的に有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物を、癌を患っている個体に投与することを含む方法が提供される。

【0186】

本明細書に開示される化合物又は組成物は、癌を治療するために使用され得る。「癌」又は「腫瘍」への言及は、特に限定されるものではないが、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、黒色腫、骨癌、肝臓癌、軟部組織又は組織器官の他の癌、及び血液細胞の癌、例えばリンパ腫及び白血病を含む。具体的な癌には、リンパ腫、多発性骨髄腫、ＣＭＬ、ＡＭＬ、マントル細胞リンパ腫、神経芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、軟部組織肉腫、例えば脂肪肉腫、線維芽肉腫、及び平滑筋肉腫、肝細胞癌、骨肉腫、食道癌、及び非小細胞肺癌が含まれる。

【0187】

本明細書に開示される化合物又は組成物は、ＵＳＰ７活性に関連する追加の疾患を治療するために使用され得る。

【0188】

本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。本化合物は、１つ以上の追加の抗腫瘍治療薬、例えば化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。１つの実施態様において、１つ以上の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（ＩＲ）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、５−フルオロピリミジン、ゲムシタビン、及びドキソルビシンから選択することができる。さらなる実施態様において、追加の抗腫瘍治療薬は、ＢＨ−３模倣物である。さらなる実施態様において、ＢＨ−３模倣物は、特に限定されるものではないが、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−２６３、及びオバトクラックス（Obatoclax）のうちの１つ以上から選択され得る。

【0189】

上記のように、本発明の化合物は、ＵＳＰ３０阻害に関連する障害及び疾患の治療に有用であり得る。したがって本発明の化合物は、ミトコンドリア機能障害に関連する成分を有する障害又は疾患の治療に有用であり得る。

【0190】

ミトコンドリアは、ＡＴＰの形でエネルギーを産生するために必要とされる特殊な細胞小器官である。ミトコンドリア機能障害の場合、細胞は十分なＡＴＰを産生することができず、細胞の障害又は死滅をもたらす。ミトコンドリアの疾患は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、及び内分泌系と呼吸器系のようなエネルギー要求性の高い臓器において最も頻繁に現れる。

【0191】

ミトコンドリア機能障害を伴う状態は、マイトファジー欠損を伴う状態、ミトコンドリアＤＮＡの変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠陥を伴う状態、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリアの形又は形態の欠陥、及びリソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選択することができる。

【0192】

特に、ミトコンドリア機能障害を伴う状態は、神経変性疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌；神経障害、運動失調、色素性網膜炎−母系遺伝性ライ症侯群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神医学的疾患、例えば統合失調症；複数のスルファターゼ欠損（ＭＳＤ）；ムコリピドーシスＩＩ（ＭＬＩＩ）；ムコリピドーシスＩＩＩ（ＭＬＩＩＩ）；ムコリピドーシスＩＶ（ＭＬＩＶ）；ＧＭ１−ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；ニューロンセロイド−リポフシノーゼ（ＮＣＬ１）；アルパー病；バース症候群；ベータ酸化酵素欠陥；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群；補酵素Ｑ１０欠損；複合体Ｉ欠乏症；複合体ＩＩ欠乏症；複合体ＩＩＩ欠乏症；複合体ＩＶ欠乏症；複合体Ｖ欠乏症；ＣＯＸ欠損；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴＩ欠損；ＣＰＴＩＩ欠損；グルタル酸性尿症ＩＩ型；ケーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損（ＬＣＨＡＤ）；リー疾患又は症候群；致死的幼児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸性尿症ＩＩ型；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損（ＭＣＡＤ）；ミオクロニー性てんかん及びぼろ赤色線維症（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞病；ミトコンドリア性劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸管障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損；ＰＯＬＧ突然変異；中／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損；及び非常に長鎖のアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損から選択され得る。

【0193】

ミトコンドリア機能障害を伴う状態は、ＣＮＳ障害、例えば神経変性疾患であり得る。神経変性疾患には、特に限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、及び前頭側頭型認知症が含まれる。

【0194】

剤形
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、又は粘膜経路投与用に設計することができ、組成物の選択又は具体的な形態は投与経路に依存する。従って経口投与のために組成物は、例えば、錠剤、トローチ、糖衣錠、フィルム、粉末、エリキシル、シロップ、分散液を含む液体調製物、懸濁液、エマルジョン、溶液、噴霧剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であってもよい。粘膜への投与のために組成物は、噴霧剤、吸入剤、分散液、懸濁液、エマルジョン、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐薬などの形態であってもよい。非経口投与のために組成物は、溶液、分散液、エマルジョン、又はリポソーム組成物を含む懸濁液などの液体調製物の形態である。

【0195】

非経口投与のための本発明の調製物には、滅菌水性溶液、水性有機溶液、及び有機溶液、懸濁液、及びエマルションが含まれる。

【0196】

このような剤形は、医薬製剤分野で公知の技術に従って調製される。噴霧剤又は吸入剤の形態である場合、医薬組成物は鼻内投与されてもよい。この目的のための適切な製剤は、当業者に知られている。

【0197】

本発明の医薬組成物は、注射によって投与することができ、リポソーム調製物を含む注射用の滅菌液体製剤の形態であり得る。本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらは、医薬組成物が室温で固体であり、体温で液体であって、活性化合物の放出を可能にするように処方される。

【0198】

剤形は、患者の要求、治療される状態の重篤度、及び使用される化合物に依存して変わり得る。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内である。一般に治療は、化合物の最適用量より少ない用量で開始される。その後、その状況で最適効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。

【0199】

もちろん、化合物の有効用量の大きさは、治療される症状の重症度、及び具体的な化合物、そして投与経路の性質によって変化する。適切な投与量の選択は、過度の負担なしに、当業者の範囲内にある。１日の用量範囲は、ヒト及びヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜約１００ｍｇであり、用量当たり約１０μｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。上記の用量は、１日当たり１〜３回で投与することができる。

【実施例】

【0200】

合成方法
本発明の化合物は、種々の合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載され以下のスキームでより詳しく例示される一般的な合成方法に従って合成することができる。スキームは例示でり、本発明は、示される化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される種々の出発物質の調製は、当業者の技術の範囲内である。当業者であれば、適切な場合には、スキーム内の個々の変換を異なる順序で完了することができることを理解する。以下のスキームは、本発明の中間体や標的化合物が調製される一般的合成法を記載する。追加の代表的な化合物、及びその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体及びその鏡像異性体は、一般的なスキームで調製された中間体、及び当業者に公知の他の物質、化合物、及び試薬を使用して合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体、及び鏡像異性体は、本発明の範囲に包含されることが意図される。

【0201】

すべての化合物は、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）又は¹Ｈ ＮＭＲに、又はこれらの両方によって性状解析された。

【0202】

合成スキーム
略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
Ａｒ アリール
ＢＥＨ エチレン架橋ハイブリッド
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ ブロード（ＮＭＲシグナル）
ｄ 二重項（ＮＭＲシグナル）
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ １，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ イソプロパノール
ｍ 多重項（ＮＭＲシグナル）
Ｍ モル
ｍ−ＣＰＨＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＢＳ Ｎ−ブロットスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＥ 石油エーテル
ＲＴ 保持時間
ｒｔ 室温
ｓ 一重項（ＮＭＲシグナル）
ＳＦＣ 超臨界液体クロマトグラフィー
ｔ 三重項（ＮＭＲシグナル）
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ無水酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
キサントホス ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン

【0203】

分析方法

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

【表19】

[この文献は図面を表示できません]

【表20】

[この文献は図面を表示できません]

【表21】

[この文献は図面を表示できません]

【表22】

[この文献は図面を表示できません]

【0204】

中間体１
４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0205】

ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−ブロモイソインドリン塩酸塩（ＣＡＳ番号９２３５９０−９５−８、Ark Pharmaから入手可能）（２．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（２．９７ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を０℃で１５分間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（３．０２ｇ、１３．８５９ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ、１０．４３６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．８８８分、MS: ES+ 242.0 (M-56); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.49 (m, 3H), 4.69 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 4.52 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 1.47 (s, 9H)。

【0206】

中間体２
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0207】

１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１、５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４９５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素バブリングにより１０分間脱気した。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１８時間加熱還流し、次に室温まで冷却した。混合液をシリカパッドを通して濾過し、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で溶媒を留去し、残留物（９００ｍｇ）をＤＣＭに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３５ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、３．８７分、MS: ES+ 346; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.25-7.37 (m, 2 H), 4.79-4.88 (m, 2 H), 4.65-4.69 (m, 2 H), 1.54 (m, 9 H), 1.33 (m, 12 H)。

【0208】

中間体３
４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0209】

工程ａ
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の１，２−ジメチル−４−ニトロベンゼン（ＣＡＳ番号９９−５１−４、TCI chemicalsから入手可能）（２５ｇ、１６５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｌＣｌ₃（５５．１３ｇ、４１３．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合液を０℃で５０分間撹拌した。臭素（３１．７２ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に滴加した。反応混合液を４０℃で４８時間撹拌した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。反応混合液を、中和されるまで飽和ＮａＳ₂Ｏ₃・５Ｈ₂Ｏ溶液を注意深くゆっくり加えてクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して、１−ブロモ−２，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（５６．０ｇ、２４３．４ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H)。

【0210】

工程ｂ
ＣＣｌ₄（２７０ｍｌ）中の１−ブロモ−２，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（２７ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＡＩＢＮ（０．６７４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１０分間撹拌した。ＮＢＳ（５２．２２ｇ、２９３．４ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合液に少しずつ加えた。反応混合液を７５℃で１８時間撹拌した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。反応混合液を濾過し、残留物をＣＣｌ₄（３×１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）−５−ニトロベンゼン（１００．５ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0211】

工程ｃ
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中のベンジルアミン（１３．８１ｇ、１２８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＨＣＯ₃（３２．２６ｇ、３２２．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦ中の１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）−５−ニトロベンゼン（５０ｇ、１２８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で反応混合液に加えた。得られた反応混合液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した別のバッチと合わせた。得られた反応混合液を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２．５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、得られた残留物を別のクロマトグラフィー処理で再精製して、これにより、カラムに１００％ＤＣＭを充填し、同じ移動相で好ましくない不純物を溶出し、次に必要な生成物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出した。このプロセスにより、２−ベンジル−４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン（１７．５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．００７分、MS: ES+ 333.2, 335.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.38 (s, 4 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.91 (s, 2 H)。

【0212】

工程ｄ
クロロベンゼン（４２．５ｍｌ）中の２−ベンジル−４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン（８．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で４Åのモレキュラーシーブ（オーブン乾燥）（４．２５ｇ、０．５ｗ／ｗ）を加えた。反応混合液を室温で４５分間撹拌した。反応混合液に、クロロ蟻酸１−クロロエチル（ＣＡＳ番号５０８９３−５３−３、Alfa Aesarから入手可能）（７．２９ｇ、５１．０２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた反応混合液を９０℃で６時間撹拌した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、濾過した。残留物をＭｅＯＨ（３４ｍｌ）及びクロロベンゼン（１０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を７０℃で２時間撹拌し、次に室温まで冷却し、さらに１８時間撹拌した。反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。得られた固体を濾過して回収し、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を真空乾燥して、４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン塩酸塩（１０．１ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５０７分、MS: ES+ 243.03, 245.03; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.32 (s, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 4.72 (2, H), 4.59 (s, 2 H)。

【0213】

工程ｅ
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン塩酸塩（５．０ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．６２ｇ、３５．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１０分間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（５．８６ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に少しずつ加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した別のバッチと合わせた。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１ｇ、３５．３８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、５．２５６分、MS: ES+ 286.99 (M-56); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=10.0 Hz, 2 H), 4.62 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。

【0214】

中間体４
６−アミノ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0215】

工程ａ
１，４−ジオキサン：水（８：２、１０ｍｌ）中の４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３、０．４ｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．７６ｇ、２．３３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。反応混合液を窒素を使用して２０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．１３ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、及びフェニルボロン酸（０．２１ｇ、１．７４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を９０℃（外部温度）で３時間加熱した。得られた混合液を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５．５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−ニトロ−４−フェニル−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８５ｇ、１．１３）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.63 (m, 5 H), 7.74 - 7.76 (m, 4 H), 1.44 (d, J=14.8 Hz, 9 H)。

【0216】

工程ｂ
ＴＨＦ：水（１：１、１０ｍｌ）中の６−ニトロ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ粉末（０．３１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及びＮＨ₄Ｃｌ（０．２９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を６０℃で１８時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却した。反応混合液を濾過し、真空下で蒸発乾固した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−アミノ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３１４分、MS: ES+ 311.52; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.44 (m, 5 H), 6.49 - 6.53 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 4.46 - 4.51 (m, 4 H), 1.25 (d, J=11.2 Hz, 9 H)。

【0217】

中間体５
６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0218】

工程ａ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（ＣＡＳ番号１４７７３９−８８−６、Tyger Scientificから入手可能）（２．０ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（４．０２ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１．４３ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を、−１０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．４７９分、MS: ES+ 199.24; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (dd, J=0.8 Hz, 4.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=5.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 4.63 (d, J= 1.2 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H)。

【0219】

工程ｂ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（２．６ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。過剰の溶媒を真空下で蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄した。得られた残留物を真空下で乾燥して、６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（１．９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、０．５８１分、MS: ES+ 214.9; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.383 - 7.419 (m, 1 H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 3.07 (s, 3 H)。

【0220】

中間体６
３−アミノ−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0221】

工程ａ
ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ）（１８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の６−ブロモイソキノリン−３−アミン（２．００ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−４０℃で滴加した。得られた反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＢｏｃ無水物（１．９６ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で反応混合液に滴加した。反応混合液を室温で１時間撹拌し、次にＮＨ₄Ｃｌ溶液（８０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（６−ブロモイソキノリン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８７ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６４分、MS: ES+ 323.19。

【0222】

工程ｂ
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の（６−ブロモイソキノリン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．５６ｇ、４３．４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ錯体（３．５５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合液を、圧力容器に入れた。得られた反応混合液をＣＯ（２５ｋｇ／ｃｍ²）の圧力下で、８５℃で４８時間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに懸濁し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−６−カルボン酸メチル（２．４０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４３分、MS: ES+ 303。

【0223】

工程ｃ
５０ｍｌの水中のＮａＯＨ（０．７０ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−６−カルボン酸メチル（１．７５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合液を７０℃で４時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、連続的に撹拌しながらクエン酸溶液をゆっくり加えて酸性化した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−イソキノリン−６−カルボン酸（１．８０ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１２分、MS: ES+ 289.33。

【0224】

工程ｄ
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−６−カルボン酸（１．８０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．５６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．１５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合液を０℃で調製した。反応混合液を室温で０．５時間撹拌した。反応混合液に室温でメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（６．２５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、（６−（メチルカルバモイル）イソキノリン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０１分、MS: ES+ 302.38。

【0225】

工程ｅ
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（６−（メチルカルバモイル）イソキノリン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１３ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミドＴＦＡ塩（２．０ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、０．８９分、MS: ES+ 202.13。

【0226】

中間体７
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−４−カルボン酸

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0227】

工程ａ
ＣＣｌ₄（４０ｍｌ）中の２，３−ジメチル安息香酸メチル（ＣＡＳ番号１５０１２−３６−９、Accela Chembioから入手可能）（５ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１０．８ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合液を濾過し、溶媒を留去して、２，３−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチル（１０．１ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0228】

工程ｂ
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２，３−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチル（５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（４．５７ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１．６７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた混合液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、５０％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でさらに塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ベンジルイソインドリン−４−カルボン酸メチル（２．１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．６９３分、MS: ES+ 268.48。

【0229】

工程ｃ
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の２−ベンジルイソインドリン−４−カルボン酸メチル（２．１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でポリメチルヒドロキシシラン（７ｍｌ）及びＢｏｃ無水物（９ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂担持活性炭（０．５ｇ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた混合液を濾過し、減圧下で溶媒を留去して、４−メチルイソインドリン−２，４−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２．６ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、７．０３８分、MS: ES+ 222.03(M-56)。

【0230】

工程ｄ
ＴＨＦ：水（１：１、２０ｍｌ）中の４−メチルイソインドリン−２，４−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２．５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ（０．９ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を４時間還流した。反応混合液を室温まで冷却し、氷水（５０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液を５０％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−４−カルボン酸（１．６７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０３６分、MS: ES+ 262.43。

【0231】

中間体８
７−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0232】

工程ａ
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−ブロモ−７−ヒドロキシインダノン（０．９５ｇ、４ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（０．４７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で５時間加熱した。さらにシアン化銅（Ｉ）（０．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で一晩加熱を続けた。反応混合液を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。混合液を濾過し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、７−ヒドロキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを褐色固体（２４６ｍｇ、３５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：保持時間２．３〜３．０分、m/z 172 [M-H]; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.47 (brs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H)。

【0233】

工程ｂ
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（２４６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）の０°Ｃの溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２９ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合液を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温めた。反応混合液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水及び食塩水で順次洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物とした。ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−シアノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを褐色固体として得た（２８３ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｐ）：保持時間３．５８分、m/z 306 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H)。

【0234】

中間体９
２−ブロモ−Ｎ−（２−（６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）エチル）ベンズアミド

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0235】

３−（２−アミノエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンビスＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）、及び塩化２−ブロモベンゾイル（２１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中で合わせた。２時間後、反応混合液から溶媒を留去して残留物を得て、これを予備充填したシリカカラム（１２ｇ）で、ヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶出することにより精製して、２-ブロモ−Ｎ−（２−（６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）エチル）ベンズアミドを黄色ガラス状物質（１３０ｍｇ）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：保持時間２．０９分、m/z 322/324 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.77 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.40-7.50 (3H, m), 7.31 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.90 (br s, 2H)。

【0236】

中間体１０
２−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0237】

（４−クロロ−３−シアノフェニル）ボロン酸（２８７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（２１５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（６３２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．６４ｍｌ、７．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６ｍｌ）中で合わせ、開放容器中で４０℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液から溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（６４ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：保持時間２．００分、m/z 204 [M+H]⁺
; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.88 (br s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H)。

【0238】

中間体１１
４−ブロモ−６−ホルミルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0239】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２１６の工程ａと同様にして調製、０．７００ｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１．１８０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−６−ホルミルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、１．８４６ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４００分、MS: ES+ 311.28, 313.28 [M-15]。

【0240】

中間体１２
６−（アミノメチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0241】

工程ａ
１，４−ジオキサン：水（９：１、１０ｍｌ）中の中間体１１（４．６００ｇ、１４．１５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₃ＰＯ₄（９．０００ｇ、６．４６２ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルボロン酸（２．４７９ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液をＮ₂ガスで３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．２２０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を９０℃で５時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−ホルミルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７００ｇ、１３．５０５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、６．９３０分、MS: ES- 347.10。

【0242】

工程ｂ
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の４−（４−シアノフェニル）−６−ホルミルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ（１．１９８ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。減圧下で反応混合液から溶媒を留去し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、得られた残留物をＡｃＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。０℃で亜鉛粉末（０．７８８ｇ、１２．０６０ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えた。反応混合液を室温で４０時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（アミノメチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４００ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．６２７分、MS: ES+ 350.49。

【0243】

中間体１３
７−ブロモイソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0244】

工程ａ
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の７−ブロモイソインドリン−５−カルボン酸メチルＨＣｌ塩（実施例９８の工程ｅと同様にして調製、２０．００ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（２８．６ｍｌ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｂｏｃ無水物（１７．３９ｇ、８２．０５ｍｍｏｌ）を、０℃で混合液に加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合液を氷冷水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン（２×５ｍｌ）で粉砕して、７−ブロモイソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル（２１．００ｇ、５８．９５ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６４７分、MS: ES+ 341.36, 343.36 (M-15); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 4.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H)。

【0245】

中間体１４
３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0246】

１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の３−（３−ブロモフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＣＡＳ番号１０８６２２１−３７−５；０．６００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（０．４８８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びビスピナコラトジボロン（０．９４８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．１８１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を１００℃で２時間加熱した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。反応混合液を室温まで冷却し、水（７０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１．５００ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0247】

スキームＡ

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0248】

試薬及び条件：ａ）ＮａＨＣＯ₃、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）、ＤＭＦ；ｂ）ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ、水、ＴＨＦ；ｃ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ₂Ｒ₃ＮＨ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ；ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｅ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ。

【0249】

実施例１
５−シアノ−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド
（スキームＡに従って調製した）

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0250】

工程ａ
ＤＭＦ：水（８．５：１．５）（３．５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−シアノ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号１０３１９２７−０３−３、Combi blocksから入手可能）（０．３０ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１、３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、０．８６ｇ、２．５００ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ₃（０．２１ｇ、２．５００ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を使用して室温で２０分間脱気した。ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０９１ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を１００℃で５時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、同じ方法により同じスケールで調製した３つの他のバッチと合わせた。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．５８３分、MS: ES+ 323.18 (M-56); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.052 (t, J=8 Hz, 1H), 4.67 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.33 (d, J=17.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H)1.42 (d, J=18 Hz, 9H)。

【0251】

工程ｂ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍｌ）中のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．３６ｇ、８．４６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。反応混合液を室温で１５時間撹拌した。得られた反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出して、望ましくない不純物を分離した。得られた水層を１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−４−イル）−５−シアノ安息香酸（０．６５ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２７９分、MS: ES- 363.23; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.27 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J=8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8 Hz, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 2H), 7.07 - 7.11 (m, 1H), 4.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J=18 Hz, 2H), 1.41 (d, J=18 Hz, 9H)。

【0252】

工程ｃ
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−４−イル）−５−シアノ安息香酸（０．６５ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．６８ｇ、３．５７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２７ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．９１ｍｌ、５．３５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１５分間撹拌し、次にＮＨ₄Ｃｌ（０．４８ｇ、８．９２８ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１５時間撹拌した。得られた反応混合液をＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（２−カルバモイル−４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１３１分、MS: ES- 362.13; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 1H), 4.65 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.46 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.42 (d, J=14 Hz, 9H)。

【0253】

工程ｄ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（２−カルバモイル−４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（３．０ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）で共沸蒸留し、ジエチルエーテル（３ｍｌ）で粉砕し、最後に高真空下で乾燥して、５−シアノ−２−（イソインドリン−４−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（０．４６ｇ、１．２２ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．３９０分、MS: ES+ 264.13。

【0254】

工程ｅ
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の５−シアノ−２−（イソインドリン−４−イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（０．４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．４２ｇ、３．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。臭化シアン（０．１３ｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を水（７５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．３２ｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．４３２分、MS: ES+ 288.97; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.96 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.17 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.66 (s, 2H)。

【0255】

表１の化合物は、実施例１に記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｃで使用されたハロゲン化アリールを変えて合成した。

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【表23】

[この文献は図面を表示できません]

【0256】

実施例４
４−（２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0257】

これは、実施例１について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｃにおいてアゼチジンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｊ、４．６分、MS: ES+ 329。

【0258】

実施例１５４
２−クロロ−６−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0259】

これは、実施例１について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて２−ブロモ−６−クロロ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号６８５８９２−２３−３）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｊ、３．５６分、MS: ES+ 298。

【0260】

実施例１５５
４−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0261】

これは、実施例１について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｃにおいてピロリジン（ＣＡＳ番号１２３−７５−１）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｊ、３．９５分、MS: ES+ 318。

【0262】

実施例１５６
５−シアノ−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−４−メチルベンズアミド

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0263】

これは、実施例１について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて２−ブロモ−４−メチル−５−シアノ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号１３９９１８２−２３−０）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｊ、２．７２分、MS: ES+ 302。

【0264】

スキームＢ

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0265】

試薬及び条件：ａ）亜硝酸イソアミル、Ｃｕ（ＩＩ）Ｂｒ、ＭｅＣＮ；ｂ）ＡｒＮＨ₂、Ｃｓ₂ＣＯ₃、キサントホス、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、１，４−ジオキサン；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ。

【0266】

実施例５
６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル
（スキームＢに従って調製した）

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0267】

工程ａ
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の６−アミノ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４、０．２５ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（０．２７ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。亜硝酸イソアミル（０．１４２ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を５０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を２Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−ブロモ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．０１２分、MS: ES+ 318.1(M-56)。

【0268】

工程ｂ
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の６−ブロモ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ＣＡＳ番号６９８４３−１３−６、Combi blocksから入手可能）（０．２０ｇ、２．０１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（０．４４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、窒素を用いて室温で１０分間脱気した。反応混合液にキサントホス（０．０２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を９５℃で６時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８５ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４１７分、MS: ES+ 391.5。

【0269】

工程ｃ、ｄ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ４．１９０分、MS: ES+ 316.05; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 6H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.70 (s, 4H), 3.80 (s, 3H)。

【0270】

実施例６
４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0271】

工程ａ
１，４−ジオキサン：水（５：１、６ｍｌ）中の４−ブロモイソインドリン塩酸塩（ＣＡＳ番号９２３５９０−９５−８；０．１ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（０．０７８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．１７６ｇ、１．２７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、窒素を用いて１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を混合液に加え、反応混合液を１００℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、同じ方法により同じスケールで調製した２つの他のバッチと合わせた。反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に再溶解し、０℃で１，４−ジオキサン（０．３ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。混合液を室温で３０分間撹拌した。過剰の溶媒を真空下で蒸留し、残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で粉砕して、４−フェニルイソインドリン塩酸塩（０．１ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．７３１分、MS: ES+ 196.44; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.84 (br, s, 1 H), 7.42 - 7.60 (m, 8 H), 4.49 - 4.63 (m, 4 H)。

【0272】

工程ｂ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−フェニルイソインドリン塩酸塩（０．０９ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．２５４ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（０．０５８ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液をセライト床に通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル（０．０２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ ７．０８３分、MS: ES+ 221.10; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 - 7.55 (m, 6 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 4.86 (d, J=12.8 Hz, 4 H)。

【0273】

スキームＣ

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0274】

試薬及び条件：ａ）ＡｒＢ（ＯＨ）₂、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、１，４−ジオキサン、水；ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｃ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ。

【0275】

実施例７
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0276】

工程ａ
１，４−ジオキサン：水（４：１、５ｍｌ）中の４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１、０．２ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．４４ｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ番号７６１４４６−４４−０；Combi Blocksから入手可能）（０．１７ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０７７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を８５℃で３０分間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２１ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３３５分、MS: ES+ 300.53; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=20.4 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.62 (d, J=11.2 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)。

【0277】

工程ｂ、ｃ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、５．１０２分、MS: ES+ 225.05; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.15 (J=7.6 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.79 (2 H), 3.86 (s, 3 H)。

【0278】

表２の化合物は、実施例７について記載された手順と同様の手順を使用して合成した。

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【表24】

[この文献は図面を表示できません]

【0279】

実施例１４
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0280】

工程ａ
実施例７の工程ａについて記載された手順と同様の手順を使用して実施して、４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

【0281】

工程ｂ
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）を室温で加えた。反応混合液を室温で７時間、水素ガスでパージした。得られた反応混合液をセライトハイフローで注意深く濾過し、セライト床をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８１６分、MS: ES+ 317.37。

【0282】

工程ｃ、ｄ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．８８３分、MS: ES+ 242.06。

【0283】

実施例１５
Ｎ−ベンジル−３−（６−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0284】

工程ａ
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（中間体５、０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．０６ｇ、８．３９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合液を室温で４８時間撹拌した。反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を冷水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン及び２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの位置異性体混合液を得た。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１６．５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の４−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．６ｇ、２．５８６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．６６４分、MS: ES+ 233.18; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.45 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.81 (s, 4 H), 2.98 (s, 3 H)。

【0285】

工程ｂ
１，４−ジオキサン：水（４：１、５ｍｌ）中の４−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１５ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＣｓ₂ＣＯ₃（０．４２ｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素で１０分間脱気した。反応混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び３−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（ＣＡＳ番号６２５４７０−９６−４；Combi Blocksから入手可能）（０．２５ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を９０℃で１８時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．８％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−ベンジル−３−（６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド（０．１３ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８９３分、MS: ES+ 408.28; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.34 - 7.35 (m, 4 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 4.877 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.53 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H)。

【0286】

工程ｃ
ＡｃＯＨ（１ｍｌ）中のＮ−ベンジル−３−（６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド（０．１２ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＡｃＯＨ（１ｍｌ）中のＨＢｒをゆっくり加えた。反応混合液を９０℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過した。濾液に１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）を室温で加え、１０分間撹拌した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−ベンジル−３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩（０．０７ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１５６０分、MS: ES+ 330.6; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (br s, 1 H), 9.30 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7 32 - 7.35 (m, 3 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 4.78 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 4.57 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.53 (d, J=6.0 Hz, 2 H)。

【0287】

工程ｄ
ＴＨＦ：ＤＭＦ（５：１、６ｍｌ）中のＮ−ベンジル−３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩（０．０６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．０６８ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。臭化シアン（０．０２６ｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を冷水（２×１０ｍｌ）及び食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−ベンジル−３−（６−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド（０．０２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．４０５分、MS: ES+ 355.49; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.34 - 7.35 (m, 4 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 4.53 (d, J=5.6 Hz, 2 H)。

【0288】

実施例１６
４−（４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0289】

工程ａ
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（中間体５、０．５ｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１５時間撹拌した。反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した４つの他のバッチと合わせた。得られた反応混合液を冷飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンと２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．６ｇ、６．８９６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．７８６分、MS: ES+ 233.35; １．８２５分、MS: ES+ 233.35。この物質を、精製することなく次の工程に直接使用した。

【0290】

工程ｂ
１，４−ジオキサン：水（９：１、１８ｍｌ）中の４−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン及び２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの混合液（０．４ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）ンの撹拌溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（０．３５ｇ、２．５８６ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．７１３ｇ、５．１７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を、窒素を用いて３０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．１９９ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で６時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（４０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（４−クロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１７３分、MS: ES+ 309.58; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 4H), 7.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.84 (d, 2H), 4.69 (d, 2H), 3.08 (s, 3H)。

【0291】

工程ｃ
ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＡｃＯＨ（３ｍｌ）中のＨＢｒをゆっくり加えた。反応混合液を９０℃で４時間加熱した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（４×３０ｍｌ）で共沸蒸留し、高真空下で乾燥して、４−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンＨＢｒ塩（０．１２ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．６７８分、MS: ES+ 231.3。

【0292】

工程ｄ
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンＨＢｒ塩（０．１２ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１６ｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。臭化シアン（０．０４９ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５５〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．２８８分、MS: ES+ 255.99; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 4H), 7.46 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.83 (s, 2H)。

【0293】

表３の化合物は、実施例１６について記載された手順と同様の手順を使用して合成した。

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【表25】

[この文献は図面を表示できません]

【0294】

実施例１９
４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0295】

工程ａ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ番号８７６００−９８−４；Combi Blocksから入手可能）（２．０ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液に塩化オキサリル（２．６３ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃で滴加した。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のあらかじめ撹拌したプロパルギルアミン（０．５７ｇ、１０．３６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．２３ｇ、５１．８１３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で窒素下で滴加した。反応混合液を−７８℃で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４，６−ジクロロ−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１．５５ｇ、６．７６８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．６８９分、MS: ES+ 229.98; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 4.11 (dd, J=2.8 Hz, 5.6 Hz, 2 H), 3.27 (t, J=2.4 Hz, 1 H)。

【0296】

工程ｂ
ニトロベンゼン（５ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（０．５ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間脱気した。反応混合液を２５０℃でマイクロ波で２．５分間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、同じ方法で調製した同じスケールの２つの他のバッチと合わせた。反応混合液を中性シリカに注ぎ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）に付して、４−クロロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（０．４ｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．０８６分、MS: ES+ 169.03。

【0297】

工程ｃ
ＤＭＦ：水（２：１、１２ｍｌ）中の４−クロロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（０．３９ｇ、２．３２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルボロン酸（０．３４ｇ、２．７８６ｍｍｏｌ）及びＮａ₂ＣＯ₃（０．６２ｇ、５．８０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を３０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（０．１７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を１２０℃で３時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水：ＥｔＯＡｃ（１：１、６０ｍｌ）の混合液に注ぎ、セライト床を通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）、次にＤＣＭ（１０ｍｌ×２）中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（中性シリカ；ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（０．２７ｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５６４分、MS: ES+ 211.13。

【0298】

工程ｄ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（０．０８６ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、４．２７９ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。三フッ化ホウ素エーテル化合物（０．６８ｇ、４．７７５ｍｍｏｌ）を、−１０℃で反応混合液に滴加した。反応混合液を７０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、同じ方法で０．０５ｇのスケールで調製した別のバッチと合わせた。反応混合液をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中でクエンチし、真空下で蒸発乾固した。残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。水相をＮａＯＨ水溶液で処理してｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．０７５ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．５４９分、MS: ES+ 197.03; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 7.78 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.11 (m, 2 H)。

【0299】

工程ｅ
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．０７３ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．２６ｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。臭化シアン（０．０４ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で５分間撹拌した。得られた反応混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１８〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（０．００８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．１２９分、MS: ES+ 222.30; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 3 H), 7.40 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.88 (s, 2 H)。

【0300】

実施例２０
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0301】

工程ａ
ＤＣＭ（９０ｍｌ）中の３，４−ジメチル安息香酸（５．０ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ₃（１１．１ｇ、８３．２３ｍｍｏｌ）の混合液を、０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の臭素（５．８５ｇ、３６．６２３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で反応混合液に１０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合液を慎重に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−４，５−ジメチル安息香酸（９．０ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２５９分、MS: ES+ 227.1, 229.0。

【0302】

工程ｂ
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の３−ブロモ−４，５−ジメチル安息香酸（９．０ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＥＤＣ ＨＣｌ（８．２６ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３．０ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２０分間撹拌した。反応混合液に塩化アンモニウム（４．２４ｇ、７８．６０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、５時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−４，５−ジメチルベンズアミド（２．６ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９８２分、MS: ES+ 228.1, 230.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (br s, 1 H), 7.93 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.39 (br s, 1 H), 2.35 (s, 6 H)。

【0303】

工程ｃ
１，４−ジオキサン：水（４：１、２５ｍｌ）中の３−ブロモ−４，５−ジメチルベンズアミド（２．５ｇ、１１．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（７．１８ｇ、２２．０２６ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１．６１ｇ、１３．２１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を窒素を用いて１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．６３ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２．５ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０３１分、MS: ES+ 226.19。

【0304】

工程ｄ
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２．５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（１．９８ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（５００ｍｌ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ₃で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（２．９ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS: ES+ 208.3。

【0305】

工程ｅ
ＣＣｌ₄（６ｍｌ）中の５，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（０．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（１．７ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の混合液を、８０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を蒸発乾固して、５，６−ビス（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（０．７７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0306】

工程ｆ
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の５，６−ビス（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（０．７７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．４７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で５分間撹拌した。ベンジルアミン（０．２５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を水（１７０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ベンジル−７−フェニルイソインドリン−５−カルボニトリル（０．７ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９７４分、MS: ES+ 311.3。

【0307】

工程ｇ
ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中の２−ベンジル−７−フェニルイソインドリン−５−カルボニトリル（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。得られた混合液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、固体クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。水相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を使用して塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ベンジル−Ｎ’−ヒドロキシ−７−フェニルイソインドリン−５−カルボキシミドアミド（０．３６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．６３５分、１．６４５分、MS: ES+ 344.3。

【0308】

工程ｈ
ＡｃＯＨ（２ｍｌ）中の２−ベンジル−Ｎ’−ヒドロキシ−７−フェニルイソインドリン−５−カルボキシミドアミド（０．０５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１ｍｌ）の混合液を、８０℃で１２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、同じ方法により同じスケールで調製した３つの他のバッチと合わせた。得られた反応混合液を水（７０ｍｌ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ₃を使用して塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（２−ベンジル−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（０．０４ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９４８分、MS: ES+ 368.35; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 2 H), 7.48 (d, J=4.4 Hz, 4 H), 7.31 - 7.44 (m, 5 H), 7.23 - 7.27 (m,1 H), 3.98 (d, J=2.0 Hz, 4 H), 3.91 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H)。

【0309】

工程ｉ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（２−ベンジル−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（０．０４ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．０２２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で５分間撹拌した。反応混合液に、ＴＨＦ中の臭化シアン（０．０１４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル（０．０１４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、７．２４２分、MS: ES+ 303.15; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.46 - 7.58 (m, 5 H), 4.94 (d, J=10.8 Hz, 4 H), 2.68 (s, 3 H)。

【0310】

実施例２１
４−（キナゾリン−２−イルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0311】

工程ａ
ｎ−ブタノール（５ｍｌ）中の４−アミノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号８７１０１３−９８−８，０．１ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒性ＴＦＡ及び２−クロロキナゾリン（ＣＡＳ番号６１４１−１３−５；０．０７ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１２０℃で４時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、過剰の溶媒を留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜１８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（キナゾリン−２−イルアミノ）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０８ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６９９分、MS: ES+ 363.60; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.26 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 3 H), 7.00 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 6.94 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=8.4 Hz, 4 H), 1.48 (s, 9 H)。

【0312】

工程ｂ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（キナゾリン−２−イルアミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応混合液を４０℃で３０分間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、真空下で蒸発乾固した。得られた残留物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と共沸させて、Ｎ−（イソインドリン−４−イル）キナゾリン−２−アミンＴＦＡ塩（０．１１５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．６４７分、MS: ES+ 263.36。

【0313】

工程ｃ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−（イソインドリン−４−イル）キナゾリン−２−アミンＴＦＡ塩（０．１１ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及び臭化シアン（０．０３１ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合液を−７８℃で０．５時間撹拌した。得られた反応混合液をＥｔＯＡｃ：水（１：３、４０ｍｌ）の混合液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ精製に付した：（Ａ）１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ｂ）１００％ＭｅＣＮ、カラム：Phenomenex Luna Ｃ８（２５０×２１．２）ｍｍ、５ミクロン、流速１５．０ｍｌ／分。これは、４−（キナゾリン−２−イルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル（０．０１７ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を与えた。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、４．０５１分、MS: ES+ 288.44; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.78 - 7.86 (m, 2 H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.83 (s, 4 H)。

【0314】

実施例２２
３−（（２−シアノイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミド

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0315】

工程ａ
トルエン（１０ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ−メチルイソキノリン−６−カルボキサミドＴＦＡ塩（中間体６、０．４０ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）、４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１、０．１５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２８ｇ、２．５２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素を用いて室温で１０分間脱気した。反応混合液にＢＩＮＡＰ（０．０４７ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０３２ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１０５℃で２時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（（６−（メチルカルバモイル）イソキノリン−３−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３５ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２７８分、MS: ES+ 419.5。

【0316】

工程ｂ、ｃ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．４６９分、MS: ES+ 344.43。

【0317】

スキームＤ

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0318】

試薬及び条件：ａ）Ｆｅ、ＮＨ₄Ｃｌ、ＴＨＦ／水；ｂ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＲＣＯ₂Ｈ；ｃ）ＡｒＢ（ＯＨ）₂、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、１，４−ジオキサン、水；ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｅ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ；ｆ）ビス（ピナコラト）ジボロン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｇ）Ａｒ−Ｂｒ、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、１，４−ジオキサン、水。

【0319】

実施例２３
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ニコチンアミド

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0320】

工程ａ
ＴＨＦと水（１：１、４ｍｌ）中の４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３、０．１５ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ粉末（０．１２ｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１２ｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を９０℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、セライトハイフローを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に再溶解し、水（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−アミノ−４−ブロモイソインドリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３５１分、MS: ES+ 313.2, 315.2。

【0321】

工程ｂ
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のピリジン−３−カルボン酸（０．０７ｇ、０．５７４）の撹拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．１ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２２ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１０分間撹拌した。反応混合液に、ＤＭＦ中の６−アミノ−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ）により精製して、４−ブロモ−６−（ニコチンアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３５ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３７５分、MS: ES+ 418.6, 420.6; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 9.10 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.78 (dd, J=2.0 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 8.28 - 8.32 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.75 (d, J=18.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=5.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 4.72 (d, 8.8 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。

【0322】

工程ｃ
１，４−ジオキサン：水（４：１、１０ｍｌ）中の４−ブロモ−６−（ニコチンアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した。反応混合液を窒素を使用して１５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０３３ｇ、０．０．２９ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．０５２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を９０℃で８時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、６−（ニコチンアミド）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．７８５分、ES- 414.5; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 9.13 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 8.30 - 8.33 (m, 1 H), 7.82 (d, J=18.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.50 - 7.52 (m, 4 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 4.63 - 4.69 (m, 4 H), 1.45 (d, J=13.6 Hz, 9 H)。

【0323】

工程ｄ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−（ニコチンアミド）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。反応混合液を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で共沸蒸留し、真空下で乾燥して、Ｎ−（７−フェニルイソインドリン−５−イル）ニコチンアミドＴＦＡ塩（０．１６５ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．４５３分、MS: ES+ 336.59。

【0324】

工程ｅ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−（７−フェニルイソインドリン−５−イル）ニコチンアミドＴＦＡ塩（０．１５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１４ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（０．０５ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．１％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ニコチンアミド（ｇ、ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．０２８分、ES+ 340.99; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.77 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=4.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 4 H), 7.43 - 7.44 (m, 1 H), 4.87 (s, 4 H)。

【0325】

実施例２４
２−（６−アセトアミド−２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0326】

これは、実施例２３について記載された手順と同様の手順を使用して、２−（アミノカルボニル）フェニルボロン酸（ＣＡＳ番号３８０４３０−５４−６）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．９１６分、MS: ES+ 320.97。

【0327】

工程ｂにおいて、実施例２３について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｂにおいて（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号９５２４８０−１９−２）を使用して、表４の化合物を合成した。

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【表26-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表26-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0328】

表４ａの化合物は、スキームＤに従って、実施例２３について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｂにおいて（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号９５２４８０−１９−２）を使用して合成した。工程ｃの代わりに、中間体２について記載した方法と同様の方法により、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応を行った後、実施例１の工程ａと同様の方法により、臭化アリールとの反応を行った。

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【表27】

[この文献は図面を表示できません]

【0329】

スキームＥ

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0330】

試薬及び条件：ａ）ＡｒＢ（ＯＨ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｃｓ₂ＣＯ₃、１，４−ジオキサン、水；ｂ）Ｆｅ、ＮＨ₄Ｃｌ、ＴＨＦ、水；ｂ）ｃ）ＲＣＯ₂Ｈ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ；又はＲＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｅ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ。

【0331】

実施例３６
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0332】

工程ａ、ｂ
中間体４の工程ａ〜ｂに記載のように行った。

【0333】

工程ｃ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−メチルピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号５６５７−７０−５；Apollo Scientificから入手可能）（０．０６９ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８３ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液に６−アミノ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４、０．１ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌し、次に８０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０２４分、MS: ES+ 436.8; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.31 (s, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.39 - 7.49 (m, 5 H), 4.63 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 3.38 - 3.41 (m, 4 H), 2.79 - 2.85 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 1.71 - 1.78 (m, 1 H), 1.62 - 1.75 (m, 1 H), 1.43 (d, J=14.4 Hz, 9 H)。

【0334】

工程ｄ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−（１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（０．４５ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で共沸蒸留した。得られた残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で粉砕し、真空下で乾燥して、１−メチル−Ｎ−（７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１３ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．４５３分、MS: ES+ 336.59。

【0335】

工程ｅ
ＴＨＦ：ＤＭＦ（１：０．１、５．５ｍｌ）中の１−メチル−Ｎ−（７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０７ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（０．０２６ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合液を−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合液を水（１０ｍｌ）を用いて−７８℃でクエンチし、室温に温めた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（中性シリカ；ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（０．０３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．２８２分、MS: ES+ 361.09; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.14 (s, 1 H), 7.64 (d, 1.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 4 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 4.81 (s, 4 H), 2.84 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.68 - 2.71 (m, 1 H), 2.56 - 2.61 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.01 (t, J=10.8 Hz, 1 H), 1.79 - 1.88 (m, 2 H), 1.65 - 1.68 (m, 1 H), 1.36 - 1.51 (m, 2 H)。

【0336】

実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0337】

ラセミ体の実施例３６を、ＳＦＣを介した鏡像異性体分離に付した；移動相（Ａ）液体二酸化炭素、及び（Ｂ）ＩＰＡ中の０．１％アンモニア、カラム：CHIRALCELOJ-H ２５０×２１．０ｍｍ、５ミクロン、カラム流速は７０．０ｍｌ／分であった。生成物画分から溶媒を留去した後、標題化合物を実施例３９と共に得た。立体構造をＸ線結晶分析によって確認した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．２６０分、MS: ES+ 361.09；キラルＨＰＬＣ方法Ｔ 保持時間３．９２分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (s, 1 H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 4 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 4.81 (s, 4 H), 2.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 2.72 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 2.60 -2.63 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 1.85 - 1.89 (m, 1 H), 1.79 -1.83 (m, 1 H), 1.67 - 1.70 (m, 1 H), 1.49 - 1.53 (m, 1 H), 1.41 - 1.44 (m, 1 H)。

【0338】

実施例３８
（Ｒ）−Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0339】

これは、実施例３７について記載のように調製した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．２４１分、MS: ES+ 361.09；キラルＨＰＬＣ 方法Ｔ 保持時間４．３７分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (s, 1 H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 4 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 4.81 (s, 4 H), 2.78 - 2.79 (m, 1 H), 2.67 - 2.68 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.70 (br s, 3 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 1.80 - 1.94 (m, 1 H), 1.65 -1.73 (m, 1 H), 1.49 - 1.55 (m, 2 H), 1.40 - 1.43 (m, 1 H)。

【0340】

表５の化合物は、実施例３６に記載された手順と同様の手順を使用して合成した。

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【表28-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表28-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0341】

実施例５６
Ｎ−（７−（２−カルバモイルフェニル）−２−シアノイソインドリン−５−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0342】

これは、実施例３６について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて２−（アミノカルボニル）フェニルボロン酸（ＣＡＳ番号３８０４３０−５４−６）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、２．５２０分、MS: ES+ 404.45。

【0343】

実施例５７
２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−カルボン酸メチル

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0344】

工程ａ
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の６−アミノ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４、０．０５５ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．０４９ｍｌ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液に０℃で塩化アセチル（０．０１６ｍｌ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を水（５ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−アセトアミド−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３０７分、MS: ES+ 297.33 (M-56)。

【0345】

工程ｂ、ｃ
これは、実施例３６の工程ｄとｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、６．４９８分、MS: ES- 276.15; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.13 (s, 1 H), 7.18 - 7.47 (m, 7 H), 4.81 (s, 4 H), 2.06 (s, 3 H)。

【0346】

実施例５８
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0347】

工程ａ
６−アセトアミド−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例５７の工程ａに記載のように調製した。

【0348】

工程ｂ
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−アセトアミド−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ₂下で加え、混合液をこの温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２０μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴加し、室温に加温した。反応混合液を室温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物（１４５ｍｇ）をＤＣＭに溶解し、１２ｇのTelosシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０）〜（９４：６）の勾配で精製して、６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、３．５分、MS: ES+ 367; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.39-7.48 (m, 5H), 7.04-7.12 (m, 2H), 4.70-4.76 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。

【0349】

工程ｃ、ｄ
標題化合物を、実施例３６の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、３．２９分、ES+292。

【0350】

実施例５９
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0351】

工程ａ
これは、実施例３６と同様の方法で、１−メチルピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号５６５７−７０−５）を使用して行った。
工程ｂ〜ｄ
これは、実施例５８の工程ｂ〜ｄと同様の方法を使用して行った。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、２．９７分、MS: ES+ 375。

【0352】

実施例６０
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0353】

工程ａ
ピリジン（５ｍｌ）中の６−アミノ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４、６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化４−メチルピペラジン−１−カルボニル（ＣＡＳ番号５５１１２−４２−０，４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した後、塩化４−メチルピペラジン−１−カルボニル（８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で１８時間撹拌した。次に、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び塩化４−メチルピペラジン−１−カルボニル（８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、これを室温で４８時間撹拌した。次に溶媒を除去し、残留物に水（２０ｍｌ）を加え、次に混合液をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をＤＣＭに溶解し、１２ｇのTelosシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０）〜（８０：２０）の勾配を使用して精製して、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、５０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、３．６７分、MS: ES+ 437。

【0354】

工程ｂ、ｃ
実施例３６の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、３．５２分、MS: ES+ 362。

【0355】

実施例６１
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0356】

工程ａ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−アミノ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４、１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）及びピリジン（３９μｌ、０．４８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、窒素下で塩化メタンスルホニル（２５μｌ、０．３２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次に室温まで加温した。反応液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物（１３２ｍｇ）をＤＣＭに溶解し、１２ｇのTelosシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０）〜（９５：５）の勾配を使用して精製して、６−（メチルスルホンアミド）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｍｇ、８５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、３．４２分、MS: ES+ 389。

【0357】

工程ｂ、ｃ
標題化合物を、実施例３６の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、３．６６分、MS: ES+ 314。

【0358】

実施例６２
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0359】

工程ａ〜ｃ
これらは、スキームＥに従って、実施例３６に記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｃで１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１５８９２２−０７−７；Combi Blockから入手可能）を使用して、３−（（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸（９−フルオレン−９−イル）メチルを得た。

【0360】

工程ｄ
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−（（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（０．２１ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でピペリジン（０．０９４ｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。反応混合液を氷冷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１３％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣ精製に付した；移動相：（Ａ）水中０．１％蟻酸、（Ｂ）ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）、カラム：PhenomenexLuna C8（２５０×２１．２）ｍｍ、５μｍ、流速１０．０ｍｌ／分。これは、Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（０．０２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を与えた。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．２５２分、MS: ES+ 347.11; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 4 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 4.81 (s, 4 H), 3.45 - 3.50 (m, 1 H), 3.16 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.01 (d, J=12.4, 1 H), 2.77 - 2.83 (m, 1 H), 2.64 - 2.67 (m, 2 H), 1.95 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 1.70 - 1.73 (m, 1 H), 1.51 - 1.65 (m, 2 H)。

【0361】

実施例６３
Ｎ−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0362】

これは、実施例６２について記載された手順と同様の手順を使用して、１−Ｆｍｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４８９２８−１５−８）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、３．０９分、MS: ES+ 347。

【0363】

実施例６４
６−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0364】

工程ａ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（１−メチルピペリジン−３−イル）メタノール（ＣＡＳ番号７５８３−５３−１；Ark Pharmから入手可能）（０．５ｇ、３．８７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．７８ｇ、７．７５２ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．６６ｇ、５．８０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で５時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、メタンスルホン酸（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル（０．６５ｇ、３．１３６ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 2.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.87 - 1.92 (m, 2 H), 1.76 (t, J=10 Hz, 1 H), 1.59 - 1.63 (m, 2 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 0.97 - 1.05 (m, 1 H)。

【0365】

工程ｂ
トルエン（３ｍｌ）中の６−アミノ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４、０．１８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル（０．４２ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１６０℃で４８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、蒸発乾固した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５．５％ＭｅＯＨ）により精製して、６−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１４６分、ES+ 422.63。

【0366】

工程ｃ
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の６−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で１，４−ジオキサン（０．２３ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴加した。反応混合液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸留し、得られた残留物をｎ−ペンタン（１０ｍｌ）で洗浄し、最後に真空下で乾燥して、Ｎ−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルイソインドリン−５−アミンＨＣｌ（０．０３７ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．４４４分、ES+ 322.5。

【0367】

工程ｄ
ＴＨＦ：ＤＭＦ（２：０．５，２．５ｍｌ）中のＮ−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−７−フェニルイソインドリン−５−アミン塩酸塩（０．０３５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０２９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。反応混合液を−４０℃で１０分間撹拌した。臭化シアン（０．０１２ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を−４０℃で反応混合液に加え、３０分間撹拌した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた物質を、分取ＴＬＣにより移動相としてＤＣＭ中の１３％ＭｅＯＨを使用して再精製して、６−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル（０．００２．４ｇ、ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．４４４分、ES+ 347.31, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.47 (m, 5 H), 6.55 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.93 - 5.96 (m, 1 H), 4.69 (d, J=5.6 Hz, 4 H), 2.88 - 2.93 (m, 3 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 3 H), 1.94 - 2.13 (m, 1 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 1.65 - 1.76 (m, 2 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 0.96 - 0.98 (m, 1 H)。

【0368】

スキームＦ

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0369】

試薬及び条件：ａ）ＡｒＢｒ又はＡｒＯＴｆ；Ｋ₂ＣＯ₃、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、１，４−ジオキサン、水；ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｃ）ＢｒＣＮ、ＴＥＡ、ＴＨＦ。

【0370】

実施例６５
４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル
スキームＦに従って調製した。

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0371】

工程ａ
１，４−ジオキサン（５．４ｍｌ）及び水（０．６ｍｌ）中の４−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、２８７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（２３８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素バブリングにより５分間脱気した。次にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（７９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１８時間加熱還流し、次に室温まで冷却した。混合液をシリカパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液から減圧下で溶媒を留去した。残留物（５００ｍｇ）をＤＣＭに溶解し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を用いて精製して、４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４２ｍｇ、９９％）を明るい黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、３．６６分、MS: ES+ 355, 357; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.80 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.33-7.41 (m, 3 H), 7.14 (m, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.56 (m, 2 H), 1.49 (m, 9 H)。

【0372】

工程ｂ
ＤＣＭ（９ｍｌ）中の４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温１８時間撹拌した。混合液から減圧下で溶媒を留去し、トルエン（２０ｍｌ）及びＭｅＣＮ（２×２０ｍｌ）と連続的に共沸させて３−クロロ−４−（イソインドリン−４−イル）ベンゾニトリルＴＦＡ塩（２６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、定量的）を暗い黄色のガム状物として得た。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、２．８１分、MS: ES+ 255, 257; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.53-7.58 (m, 3 H), 7.32-7.36 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H).。

【0373】

工程ｃ
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の３−クロロ−４−（イソインドリン−４−イル）ベンゾニトリルＴＦＡ塩（２５２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３０ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、次に臭化シアン（ＭｅＣＮ中５Ｍ、０．１９ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を０℃で２時間撹拌した。混合液を水（４０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をＤＣＭに溶解し、１２ｇのTelosシリカカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）〜（６０：４０）の勾配を使用して精製して、４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル（１４０ｍｇ、２工程で７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：方法Ｊ、４．１７分、MS: ES+ 280, 282; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.38 (J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1 H) 4.88 (s, 2 H), 4.60 (br s, 2 H)。

【0374】

表６の化合物は、スキームＦに従って、実施例６５に記載された手順と同様の手順を使用して合成した。

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【表29-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表29-2】

[この文献は図面を表示できません]

【表29-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0375】

スキームＧ

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0376】

試薬及び条件：ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｃｓ₂ＣＯ₃、１，４−ジオキサン、水；ｂ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ、水；ｃ）Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＴＨＦ；ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｅ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ。

【0377】

実施例７３
Ｎ−ベンジル−３−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0378】

工程ａ
１，４−ジオキサン：水（４：１、２０ｍｌ）中の４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１、０．３５ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．７７ｇ、２．３７１ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で加えた。混合液を窒素を用いて１５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．１４ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、窒素を用いて１０分間パージした。反応混合液に３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（ＣＡＳ番号９９７６９−１９−４；Combi Blocksから入手可能）（０．２６ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で２４時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（８０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．７８２分、MS: ES+ 298.4 (M-56); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.04 - 8.11 (m, 2 H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 7.40 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.33 (m, 1 H), 4.69 - 4.79 (m, 4 H), 3.95 (s, 3 H), 1.53 (s, 9 H)。

【0379】

工程ｂ
ＴＨＦ：水（４：１、１０ｍｌ）中の４−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０７２ｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で１８時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。水相を１Ｍ ＨＣｌを使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−４−イル）安息香酸（０．２５ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４１３分、MS: ES- 338.58; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09 (br s 1 H), 7.98 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.77 - 7.64 (m, 1 H), 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 4.66 (d, J=10.8 Hz, 4 H), 1.43 (d, J=15.2 Hz, 9 H)。

【0380】

工程ｃ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−４−イル）安息香酸（０．１ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１１３ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５４ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、及びベンジルアミン（０．０３８ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５ｍｌ）及び食塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（３−（ベンジルカルバモイル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６６４分、MS: ES+ 373.58 (M-56); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 - 9.18 (m, 1 H), 8.01 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.69 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 3 H), 7.33 - 7.34 (m, 4 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 4.67 (d, J=8.0 Hz, 4 H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 1.43 (d, J=18.0 Hz, 9 H)。

【0381】

工程ｄ、ｅ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．９７７分、MS: ES+ 354.53; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (t, 4.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 5 H), 7.25 - 7.27 (m, 1 H), 4.88 (d, J=18.0 Hz, 4 H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 2 H)。

【0382】

表７の化合物は、実施例７３について記載された手順と同様の手順を使用して合成した。

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【表30】

[この文献は図面を表示できません]

【0383】

実施例７７
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0384】

工程ａ〜ｆ
実施例７３について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて２−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（ＣＡＳ番号３８０４３０−５３−５）及び工程ｄにおいてＮ−［（９−フルオレニル）−メトキシカルボニル］−１，２−エチレンジアミン（ＣＡＳ番号１６６４１０−３２−８）をを使用して行った。

【0385】

工程ｇ
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の（２−（２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−ベンズアミド）エチル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（０．０８ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン（０．０３９ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を水（７０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（中性の酸化アルミニウム；ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）により精製して、粗Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド（０．０４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を得た。得られた物質を分取ＨＰＬＣ［移動相：（Ａ）１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（Ｂ）１００％ＭｅＣＮ、カラム：Phenomenex Gemini C18I（２５０ｘ２１．２）ｍｍ、１５．０μｍ、流速１５．０ｍｌ／分］によりさらに精製して、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド（０．０２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を得た。得られた物質をＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁し、ＤＣＭ層を注意深くデカントし、このプロセスを２回繰り返した。合わせたＤＣＭ相を濾過し、真空下で溶媒を留去して、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド（０．００１８ｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．２２５分、MS: ES+ 307.03。

【0386】

実施例７８
４−（２−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0387】

これは、実施例７７について記載された手順と同様の手順を使用して、１−Ｆｍｏｃ−ピペラジン（ＣＡＳ番号２１９３１２−８９−７）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．２４０、MS: ES+ 333.14。

【0388】

実施例７９
Ｎ−ベンジル−４−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ピコリンアミド

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0389】

工程ａ
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、０．３ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＣｓ₂ＣＯ₃（０．５２ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１０分間脱気した。反応混合液にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモピコリン酸メチル（ＣＡＳ番号２９６８１−４２−３；０．１７ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液をさらに５分間脱気した。反応混合液を１２０℃で８時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２−（メトキシカルボニル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２３４分、MS: ES+ 355.28。

【0390】

工程ｂ
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−（２−（メトキシカルボニル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）及びトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ）（３．０３ｍｌ、６．０７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ベンジルアミン（０．１６ｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を８０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２−（ベンジルカルバモイル）ピリジン−４−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６００分、MS: ES+ 430.33。

【0391】

工程ｃ、ｄ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣ精製［移動相：（Ａ）水中の０．１％蟻酸（Ｂ）ＭｅＣＮ中の０．１％蟻酸、カラム：Phenomenex Luna C8（２５０ｘ２１．２）ｍｍ、５μｍ、流速２０．０ｍｌ／分］に付して、Ｎ−ベンジル−４−（２−シアノイソインドリン−４−イル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、４．３０７分、MS: ES+ 355.28; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.55 (m, 2 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 4 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 4.52 (d, J=6.4 Hz, 2 H)。

【0392】

スキームＨ

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0393】

試薬及び条件：ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ；ｂ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ；ｃ）臭化シアン、ＮａＨＣＯ₃、ＥｔＯＨ。

【0394】

工程ａ
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の化合物１（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で２０分間撹拌した。反応混合液に、４−アミノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号８７１０１３−９８−８）（０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、化合物２を得た。

【0395】

工程ｂ
ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の化合物２の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物３をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0396】

工程ｃ
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の化合物３の溶液に、臭化シアン（０．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．０７８％ＣＨ₃ＣＯＯＮＨ₄、Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製して、化合物４を得た。

【0397】

スキームＨに従って、工程ａにおいて４−アミノ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号８７１０１３−９８−８）を使用して、表８の化合物を合成した。

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【表31-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表31-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0398】

実施例９４
Ｎ−（２−シアノイソインドリン−５−イル）−１−メチルピロリジン−３−カルボキサミド

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0399】

これは、スキームＨに従って、工程ａにおいて、４−アミノ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号８７１０１３−９８−８）及び１−メチル−２−オキソ−４−ピロリジンカルボン酸（ＣＡＳ番号４２３４６−６８−９）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．０２２分、MS: ES+ 270.98。

【0400】

スキームＩ

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0401】

試薬及び条件：ａ）Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＴＨＦ；ｂ）ＴＦＡ、ＥｔＯＡｃ；ｃ）ＣＮＢｒ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ。

【0402】

実施例９５
Ｎ−ベンジル−２−シアノイソインドリン−４−カルボキサミド
スキームＩに従って調製した。

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0403】

工程ａ
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−４−カルボン酸（中間体７、０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．１２ｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０８８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で加えた。ベンジルアミン（０．１１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で４０分間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ₃で塩基性化した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（ベンジルカルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３４０分、MS: ES+ 370.48 (M+18)。

【0404】

工程ｂ
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の４−（ベンジルカルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍｌ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、Ｎ−ベンジルイソインドリン−４−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．５１３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５８３分、MS: ES+ 253.43。

【0405】

工程ｃ
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−ベンジルイソインドリン−４−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．５１３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．５５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。臭化シアン（０．２３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を真空下で濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−ベンジル−２−シアノイソインドリン−４−カルボキサミド（０．１１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｂ、５．５３１分、MS: ES+ 278.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (t, J = 4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 4.47 (d, J = 6 Hz, 2 H)。

【0406】

実施例９６
Ｎ−（２−シアノ−４−フェニルイソインドリン−５−イル）アセトアミド

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0407】

工程ａ
ＭｅＣＮ（１２０ｍｌ）中の２，３−ジメチル−６−ニトロアニリン（ＣＡＳ番号５９１４６−９６−２、Alfa aesarから入手可能）（４．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９６ｍｌ、４０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合液を０℃で４５分間撹拌した。臭化銅（ＩＩ）（４．２３ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に少しずつ加えた。反応混合液を室温に温め、２０時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５０ｍｌ）に注いだ。得られた反応混合液をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２．４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−３，４−ジメチル−１−ニトロベンゼン（１０．５ｇ、４５．８５７ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 6H)。

【0408】

工程ｂ
水（１３２ｍｌ）及びピリジン（５２．５ｍｌ）の混合液に、２−ブロモ−３，４−ジメチル−１−ニトロベンゼン（５．２５ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を６０℃で加熱した。ＫＭｎＯ₄（５６．４９ｇ、３７６．６ｍｍｏｌ）を、６０℃で反応混合液に１５分かけて少しずつ加えた。反応混合液を９０℃で４時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。反応混合液をセライト床を通して濾過し、熱水（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化した。得られた混合液をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−４−ニトロフタル酸（７．２ｇ、２４．９２０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５７７分、MS: ES- 288。

【0409】

工程ｃ
ｏ−キシレン（５０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−ニトロフタル酸（７．２ｇ、２４．９２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で尿素（４．４８ｇ、７４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１５０℃で８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却した。得られた反応混合液を水（７０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×４０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−５−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（３．５ｇ、１２．９６２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８３２分、MS: ES- 269; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.0 Hz, 1H) 8.01(d, J=8.0 Hz, 1H)。

【0410】

工程ｄ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（０．１５ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ₄（０．３１４ｇ、８．３３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（１．０３ｍｌ、８．３３２ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合液に滴加した。反応混合液を０℃で２０分間撹拌した。次に、反応混合液を７０℃で７０時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却した。追加のＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０．３５ｍｌ、２．７７５ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合液に加えた。次に、反応混合液を７０℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、同じ方法により同じスケールで調製した１９個の他のバッチと合わせた。反応混合液を１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍｌ）に注ぎ、１００℃で３０分間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＯＨ溶液（２５０ｍｌ）を使用して塩基性化した。合わせた有機相を食塩水（２×７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモイソインドリン−５−アミン（１．０ｇ、４．７１６ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、３．２４０分、MS: ES+ 212.85, 214.8; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.93 (d, J=8 6.93 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8 Hz, 1H), 5.18 (br s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.01(s, 2H)。

【0411】

工程ｅ
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ブロモイソインドリン−５−アミン（１．０ｇ、４．７１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（１．９ｍｌ、１４．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｂｏｃ無水物（０．８２ｇ、３．７７２ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−アミノ−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３３７分、MS: ES+ 313.1, 315.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 (br s, 2H), 4.53(d, J=10.4 Hz, 2H), 4.43(d, J=10.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J=4 Hz, 9H)。

【0412】

工程ｆ
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−アミノ−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ₂ＣＯ₃（０．２６ｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液に０℃で塩化アセチル（０．０５ｍｌ、０．７６９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−アセトアミド−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１３２分、MS ES- 353.09。

【0413】

工程ｇ
１，４−ジオキサン：水（８：２）（１５ｍｌ）中の５−アセトアミド−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０９６ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、及びＮａ₂ＣＯ₃（０．０８３ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間脱気した。ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０２９ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を８０℃で４時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−アセトアミド−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２７５分、MS: ES+ 353.3。

【0414】

工程ｈ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の５−アセトアミド−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．７ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で共沸蒸留し、最後に高真空下で乾燥して、Ｎ−（４−フェニルイソインドリン−５−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（０．１２ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、２．５５０分、MS: ES+ 252.96。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0415】

工程ｉ
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（４−フェニルイソインドリン−５−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（０．１２ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．１４５ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）を加えた。臭化シアン（０．０４ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１０分間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．０５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．５８５分、MS: ES+ 277.89; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1H), 7.32 - 7.46 (m, 4H), 7.27 - 7.29 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.80 (s, 3H)。

【0416】

実施例９７
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボニトリル

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【0417】

工程ａ
ＣＣｌ₄（１５０ｍｌ）中の３，６−ジクロロ−４，５−ジメチルピリダジン（ＣＡＳ番号３４５８４−６９−５、Accela chembioから入手可能）（６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１８．０８ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．０５５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を濾過し、溶媒を留去して、４，５−ビス（ブロモメチル）−３，６−ジクロロピリダジン（１１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１０２分、MS: ES+ 335.18。

【0418】

工程ｂ
ＤＭＦ中のトリチルアミン（ＣＡＳ番号５８２４−４０−８；８．５ｇ、３２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１７．６ｍｌ、９８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液に４，５−ビス（ブロモメチル）−３，６−ジクロロピリダジン（１１ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合液を水（３００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１，４−ジクロロ−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（１．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．０２３分、MS: ES+ 243.33。

【0419】

工程ｃ
１，４−ジオキサン（１４ｍｌ）中の１，４−ジクロロ−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（１．４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（０．３９５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。水（０．５ｍｌ）中のＮａ₂ＣＯ₃（１．０５ｇ、９．７２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で反応混合液に加えた。反応混合液をＮ₂で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．３７５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を８０℃で４時間加熱した。得られた混合液を室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−クロロ−４−フェニル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（０．３８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．０７６分、MS: ES+ 474.5。

【0420】

工程ｄ
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の１−クロロ−４−フェニル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ番号７６１４４６−４４−０）（０．１３１ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．２６２ｇ、１．９０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液をＮ₂で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０７３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液をマイクロ波中１１０℃で３０分間加熱した。得られた混合液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［［３，４−ｄ］ピリダジン（０．４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．７４２分、MS: ES+ 520.58。

【0421】

工程ｅ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（０．３５ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＦＡ（０．１５３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンＴＦＡ塩（０．３ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．４０１分、MS: ES+ 278.53。

【0422】

工程ｆ
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンＴＦＡ塩（０．３ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．４４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。臭化シアン（０．１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加え、１時間撹拌した。得られた混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、分取ＨＰＬＣによりWaters Sunfire C18（２５０×１９）ｍｍ、５μｍカラムを使用し、移動相として３５〜１００％ＭｅＣＮ／水を流速１６．０ｍｌ／ｍで使用して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボニトリル（０．０１６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．３０２分、MS: ES+ 373.53; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 2 H), 7.54 - 7.60 (m, 3 H), 5.18 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H)。

【0423】

実施例１８２
１−（３−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボニトリル

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0424】

実施例９７について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｃにおいて３−メトキシフェニルボロン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｈ、保持時間２．３３１分、MS: ES+ 333.1。

【0425】

実施例９８
２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−カルボン酸メチル

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0426】

工程ａ
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の３，４−ジメチル安息香酸（５．０００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＡｌＣｌ₃（６．６ｇ、４９．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の臭素（３．５００ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した２つの他のバッチと合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた混合液を氷冷水（１２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−４，５−ジメチル安息香酸（２２．００ｇ、９６．４９ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、４．１５１分、MS: ES+ 229.03。

【0427】

工程ｂ
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の３−ブロモ−４，５−ジメチル安息香酸（２２．００ｇ、９６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で濃Ｈ₂ＳＯ₄（５ｍｌ）を加えた。反応混合液を１２時間還流した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた混合液を水（３００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−４，５−ジメチル安息香酸メチル（１５．００ｇ、６１．７３ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.37 (s, 6 H)。

【0428】

工程ｃ
ＣＣｌ₄（２５０ｍｌ）中の安息香酸３−ブロモ−４，５−ジメチル（２５．００ｇ、１０２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（３６．６ｇ、２０５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液をＵＶ光源に暴露して温度を上げ、このようにして反応混合液を８０℃で１５分間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却した。得られた反応混合液をセライト床を通して濾過し、ＣＣｌ₄（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、３−ブロモ−４，５−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチル（４６．０ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、５．１７４分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 - 8.11 (m, 2 H), 4.79 - 4.95 (m, 2 H), 3.86 - 3.88 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H).。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0429】

工程ｄ
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−ブロモ−４，５−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチル（４６．００ｇ、１１４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（２４．２ｍｌ、１７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。ベンジルアミン（１２．４０ｇ、１１５．９ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。得られた反応混合液を室温で５時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ベンジル−７−ブロモイソインドリン−５−カルボン酸メチル（６．００ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．３３７分、MS: ES+ 346.02。

【0430】

工程ｅ
クロロベンゼン（１２．４ｍｌ）中の２−ベンジル−７−ブロモイソインドリン−５−カルボキシレート（２．０００ｇ、５．７９７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（１．１ｇ）を室温で加えた。得られた反応混合液を室温で３０分間撹拌した。クロロ蟻酸１−クロロエチル（１．６５０ｇ、１１．５４６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。得られた反応混合液を９０℃で２時間加熱した。得られた反応混合液をセライト床を通して濾過し、クロロベンゼン：ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を７０℃で２時間加熱した。得られた反応混合液を室温で１２時間撹拌した。得られた沈殿物を真空下で濾別し、ｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、７−ブロモイソインドリン−５−カルボン酸メチルＨＣｌ塩（１．５００ｇ、５．１２８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．４３２分、MS: ES+ 256.18。

【0431】

工程ｆ
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の７−ブロモイソインドリン−５−カルボン酸メチルＨＣｌ塩（１．５００ｇ、５．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．７１０ｇ、７．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｂｏｃ無水物（１．２７０ｇ、５．８２５ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合液を氷冷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン（２×５ｍｌ）で粉砕して、７−ブロモイソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル（１．７００ｇ、４．７７５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、８．４２１分、MS: ES+ 300 (M-56); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 4.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H)。

【0432】

工程ｇ
マイクロ波管中で調製した、１，４−ジオキサン：水（２：１、１０ｍｌ）中の７−ブロモイソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル（０．２５０ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（０．１０１ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合液を１５分間脱気した。反応混合液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．２２１ｇ、２．１００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０４０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を密閉し、マイクロ波中８０℃で３時間加熱した。得られた混合液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−フェニルイソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル（０．１９０ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、５．３７１分、MS: ES+ 339.28 (M-15); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 5 H), 4.70 - 4.72 (m, 4 H), 3.88 (s, 3 H), 1.44 (d, J=15.2 Hz, 9 H)。

【0433】

工程ｈ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の７−フェニルイソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル（０．１８５ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応混合液を４０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）と共溶媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で粉砕し、真空下で乾燥して、７−フェニルイソインドリン−５−カルボン酸メチルＴＦＡ塩（０．１４８ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、２．９４４分、MS: ES+ 254.17; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (br s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 5 H), 4.64 - 4.67 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H)。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0434】

工程ｉ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７−フェニルイソインドリン−５−カルボン酸メチルＴＦＡ塩（０．１４０ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ₂ＣＯ₃（０．２２９ｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）を加えた。臭化シアン（０．０７０ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．０５２ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、４．３８４分、MS: ES+ 279.33; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.43-7.55 (m, 5 H), 4.95 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H)。

【0435】

スキームＪ

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0436】

試薬及び条件：ａ）ＤＩＰＥＡ、ＩＰＡ、又はＴＥＡ、ＭｅＣＮ；ｂ）ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ又はＴＦＡ、ＤＣＭ、２時間；ｃ）ＢｒＣＮ，ＮａＨＣＯ₃、ＥｔＯＨ、又はＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ。

【0437】

実施例９９
４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボニトリル

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0438】

工程ａ
ＩＰＡ（１ｍｌ）中の４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｍｍｏｌ）及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: ES+ 418.4。

【0439】

工程ｂ
ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 318.3。

【0440】

工程ｃ
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンの溶液に、臭化シアン（０．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．０７８％ＣＨ₃ＣＯＯＮＨ₄、Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製して（１７．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｇ、２．３０７分、MS: ES+ 343.0。

【0441】

実施例１００
４−（イソインドリン−２−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0442】

実施例９９について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいてイソインドリン塩酸塩を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．７１８分、MS: ES+ 264.57。

【0443】

実施例１８３
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0444】

実施例９９について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．０５８分、MS: ES+ 278.1。

【0445】

実施例１０１
４−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0446】

工程ａ
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の６−Ｂｏｃ−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ番号１０５３６５７−１５−０、Advanced ChemBlocksから入手可能）（０．３００ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。得られた反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた反応混合液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテル（２×５ｍｌ）と共に溶媒を留去し、真空下で乾燥して、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンＴＦＡ塩（０．３３０ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、２．２１１分、MS: ES+ 155.90。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0447】

工程ｂ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンＴＦＡ塩（０．３３０ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．６８０ｇ、４．９２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。臭化シアン（０．１６０ｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。得られた反応混合液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．１８０ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５７９分、MS: ES+ 180.80; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 4.91 (s, 4 H)。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0448】

工程ｃ
ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．４３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で５分間撹拌した。３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩（ＣＡＳ番号３１０８８０−８１−０、Chembridgeから入手可能）（０．０４９ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．０２５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．９８１分、MS: ES+ 322.96; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.33 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.46 - 7.48 (m, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.77 - 4.80 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.94 - 3.97 (m, 2 H), 3.47 - 3.51 (m, 2 H), 2.01 -2.04 (m, 2 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H)。

【0449】

表９の化合物は、実施例１０１と同様の方法で調製した。

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【表32】

[この文献は図面を表示できません]

【0450】

スキームＫ

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0451】

試薬及び条件：ａ）Ｎａ₂ＣＯ₃、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）、ＡｒＢ（ＯＨ）₂、１，４−ジオキサン、水；ｂ）アンモニア、１００ｐｓｉ、ＴＨＦ；ｃ）（ＲＣＯ）₂Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ；ｄ）ＲＣＯＮＨ₂、キサントホス、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、Ｋ₂ＣＯ₃、１，４−ジオキサン；ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｆ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ。

【0452】

実施例１０４
Ｎ−（６−シアノ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド
（スキームＫに従って調製した）

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0453】

工程ａ
１，４−ジオキサン（１３．５ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号９０３１２９−７１−５、Advance chem blockから入手可能）（０．４ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．１７ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で調製した。水（１．５ｍｌ）中のＮａ₂ＣＯ₃（０．２９ｇ、２．７５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を窒素を用いて室温で１５分間脱気した。ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．１０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を９０℃で２時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．７６７分、MS: ES+ 332.59; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 - 7.97 (m, 2H), 7.59 - 7.63 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.64 (d, J=8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。

【0454】

工程ｂ
オートクレーブ中のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロ−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、アンモニアガスで−７８℃で５分間パージした。反応混合液を密閉し、１００ｐｓｉのアンモニアガス圧を加え、反応混合液を５０℃で１５時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、注意深く圧力を解放した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−アミノ−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９１ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１６８分、MS: ES+ 313.58。

【0455】

工程ｃ
Ａｃ₂Ｏ（２ｍｌ）中の２−アミノ−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（０．０５ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を７０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、冷水（３０ｍｌ）で希釈した。得られた混合液のｐＨを、連続的に撹拌しながら、固体Ｎａ₂ＣＯ₃をゆっくりと添加して９に調整した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中７２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−アセトアミド−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２１８分、MS: ES+ 355.65; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67 (d, J=6 Hz, 1H), 7.93 - 7.99 (m, 2H), 7.57 - 7.59 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。

【0456】

工程ｅ、ｆ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．３２２分、MS: ES+ 280.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.72 (s, 1H), 7.95 - 7.97 (m, 2H), 7.56 - 7.60 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。

【0457】

実施例１８７
Ｎ−（６−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0458】

実施例１０４について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて（４−フルオロフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号１７６５−９３−１）を使用して、合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、２．３６分、MS: ES+ 298。

【0459】

実施例１０５
Ｎ−（６−シアノ−４−（３−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド
（スキームＫの工程ａ、ｄ、ｅ、ｆに従って調製した）

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0460】

工程ａ
実施例１０４の工程ａに記載のように行った。

【0461】

工程ｄ
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の２−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５０ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でアセトアミド（０．０６９ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｋ₂ＣＯ₃（０．２７１ｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。得られた反応混合液を１５分間脱気した。キサントホス（０．０５６ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０８９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を１００℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、氷冷水（５０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−アセトアミド−４−（３−シアノフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０３６分、MS: ES+ 380.44; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=8.0, 3.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.90 - 7.83 (m, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.58 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.47 (s, 9 H)。

【0462】

工程ｅ、ｆ
実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．２６１分、MS: ES+ 305.00; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 2.22 (s, 3 H)。

【0463】

表１０の化合物は、実施例１０５について記載された手順と同様の手順を使用して合成した。

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【表33】

[この文献は図面を表示できません]

【0464】

スキームＬ

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0465】

試薬及び条件：ａ）ＡｒＢ（ＯＨ）₂、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）、１，４−ジオキサン、水；又はＫ₂ＣＯ₃、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、１，４−ジオキサン、水；ｂ）Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ、ＴＨＦ、又はＲ₁Ｒ₂ＮＨ、ＤＩＰＥＡ、ＩＰＡ；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、又はＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ；ｄ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃、又はＢｒＣＮ，ＮａＨＣＯ₃、ＥｔＯＨ。

【0466】

実施例１１０
２−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−４−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボニトリル
（スキームＬに従って調製した）

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【0467】

工程ａ
１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８．４０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２８．５８ｇ、２０６．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（７．９７ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の混合液を脱気し、Ｎ₂で３回パージし、次に混合液を、Ｎ₂雰囲気下で１０５℃で１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、１，４−ジオキサンを除去した。残留物を水（４００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（６００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１４／１〜１２／１）により精製した。２−クロロ−４−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ、純度８０％）を無色の油として得て、これを次の工程で直接使用した。

【0468】

工程ｂ
ＩＰＡ（１ｍｌ）中の２−クロロ−４−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサノール（０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、２−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−４−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS: ES+ 411.5。

【0469】

工程ｃ
ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中の２−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−４−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサノールを得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した、MS: ES+ 311.3。

【0470】

工程ｄ
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサノールの溶液に、臭化シアン（０．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗製物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水中０．０７８％ＣＨ₃ＣＯＯＮＨ₄、Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製して、（４９．４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｇ、２．７８６分、MS: ES+ 336.1。

【0471】

スキームＬに従い、実施例１１０と同様の方法で表１１の化合物を調製した。

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【表34-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表34-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0472】

表１１ａの化合物は、スキームＬに従って、実施例１１０と同様の方法で工程ｂにおいて４−メチル−２−モルホリンメタンアミンを使用して調製した。

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【表35】

[この文献は図面を表示できません]

【0473】

実施例１２３
２−（６−シアノ−２−（エチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0474】

実施例１１０について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて２−（アミノカルボニル）フェニルボロン酸（ＣＡＳ番号３８０４３０−５４−６）及び工程ｂにおいてエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用して、合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５９２分、MS: ES+ 309.39。

【0475】

実施例１２４
２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
（スキームＬに従って調製した）

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0476】

工程ａ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１０４の工程ａに記載）（０．３ｇ、０．９０６ｍｍｌ）の溶液に、（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミン（ＣＡＳ番号１４１８１４−５７−５、Enamineから入手可能）（０．１６ｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で１５時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８９０分、MS: ES+ 426.67; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 - 7.92 (m, 2H),7.52 - 7.55 (m, 3H), 7.27 - 7.30 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.40 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.66 (m, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 3H), 2.74 (d, J=11.2 HZ, 1H), 2.51 - 2.57 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.93 - 1.99 (m, 1H), 1.74 (t, J=10 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。

【0477】

工程ｂ、ｃ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．７６４分、MS: ES+ 352.10。

【0478】

表１２の化合物を、スキームＬに従って、実施例１２４について記載された手順と同様の手順を使用して合成した。

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【表36】

[この文献は図面を表示できません]

【0479】

実施例１２８
Ｎ−（６−シアノ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0480】

工程ａ
ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号９０３１２９−７１−５、Advanced Chem-blocksから入手可能）（２．０００ｇ、６．８９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＣＡＳ番号９１−２１−４、Alfa Aesarから入手可能）（０．９１７ｇ、６．８９５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＥＡ（２．９４ｍｌ、２１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３００ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６７４分、MS: ES+ 387.54; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 - 7.28 (m, 4 H), 4.82 - 4.86 (m, 4 H), 4.36 - 4.38 (m,2 H), 3.82 - 3.87 (m, 2 H), 2.92 - 2.95 (m, 2 H), 1.46 - 1.47 (m, 9 H)。

【0481】

工程ｂ〜ｄ
これらは、実施例１０５の工程ｄ〜ｆについて記載された手順と同様の手順を使用して行った。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．３１５分、ES+ 335.17。

【0482】

実施例１２９
Ｎ−（６−シアノ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0483】

工程ａ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−アミノ−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１０４の工程ａ及びｂと同様にして調製、０．０５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及び５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号７２６８−４３−１、Enamineから入手可能）（０．０２２ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１４ｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。オキシ塩化リン（０．２４ｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。得られた反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、得られた混合液のｐＨを、固体Ｎａ₂ＣＯ₃をゆっくりと添加することによって、ほぼ７に調整した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、２−（５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．００９分、MS: ES+ 424.7。

【0484】

工程ｂ、ｃ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、２．９９３分、MS: ES+ 349.52。

【0485】

スキームＭ

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0486】

試薬及び条件：ａ）Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ、ＴＥＡ、ＭｅＣＮ、ｂ）ＡｒＢ（ＯＨ）₂、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）、１，４−ジオキサン、水；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ。

【0487】

実施例１３０
２−（４−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0488】

工程ａ
ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号９０３１２９−７１−５、Advance chem blockから入手可能）（０．５ｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．３６ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ピロリジン（０．１１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、水（７０ｍｌ）に注いだ。残留物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３４６分、MS: ES+ 325.59。

【0489】

工程ｂ
１，４−ジオキサン：水（９：１、１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（０．０５６ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。炭酸ナトリウム（０．０６５ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。得られた反応混合液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０３５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。得られた反応混合液を１３０℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）を使用して抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（４−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４８ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４４６分、MS: ES+ 397.38。

【0490】

工程ｃ、ｄ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．２０２分、MS: ES+ 322.00; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 - 8.35(m, 2 H), 6.95 - 6.98 (m, 2 H), 5.05 (t, J=2.8 Hz, 2 H), 4.66 (t, J=2.4 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.71 - 3.75 (m, 4 H), 2.03 - 2.06 (m, 4 H)。

【0491】

表１３の化合物は、実施例１３０について記載された手順と同様の手順を使用して合成した。

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【表37】

[この文献は図面を表示できません]

【0492】

表１４の化合物は、実施例１３０について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいてピロリジンを使用して合成した。

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【表38】

[この文献は図面を表示できません]

【0493】

表１５の化合物は、実施例１３０について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＣＡＳ番号９１−２１−４）を使用して合成した。

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【表39】

[この文献は図面を表示できません]

【0494】

表１６の化合物は、実施例１３０について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ａにおいて２−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩（ＣＡＳ番号１１５６３０−４９−４）を使用して合成した。

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【表40】

[この文献は図面を表示できません]

【0495】

実施例１４５
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0496】

工程ａ
ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号９０３１２９−７１−５、Advanced Chem-blocksから入手可能）の溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ＣＡＳ番号９１−２１−４、Alfa Aesarから入手可能）（０．９１７ｇ、６．８９５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．９４ｍｌ、２１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３００ｇ、５．９５８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６７４分、MS: ES+ 387.54; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 - 7.28 (m, 4 H), 4.82 - 4.86 (m, 4 H), 4.36 - 4.38 (m,2 H), 3.82 - 3.87 (m, 2 H), 2.92 - 2.95 (m, 2 H), 1.46 - 1.47 (m, 9 H)。

【0497】

工程ｂ
マイクロ波管中で調製したＤＭＦ：水（９：１、５ｍｌ）中の２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ番号２６９４１０−０８−４；０．１７６ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）及びＮａ₂ＣＯ₃（０．１６４ｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合液を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ錯体（０．０６３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を密閉し、マイクロ波中１４０℃で４０分間加熱した。反応混合液を室温まで冷却した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８２ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２２０分、MS: ES+ 419.38; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.07 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 4 H), 4.93 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 4.38 - 4.41 (m, 2 H), 3.90 - 3.94 (m, 2 H), 2.93 - 2.96 (m, 2 H), 1.47 - 1.49 (m, 9 H)。

【0498】

工程ｃ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２２ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１．０ｍｌ）を加えた。得られた反応混合液を０℃で０．５時間、次に室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をｎ−ペンタン（２×２ｍｌ）、ジエチルエーテル（２×２ｍｌ）で粉砕し、真空下で乾燥して、２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＴＦＡ塩（０．１２５ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．６８０分、MS: ES+ 319.18。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0499】

工程ｄ
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−テトラヒドロイソキノリンＴＦＡ塩（０．１２５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ₂ＣＯ₃（０．０８３ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を加えた。臭化シアン（０．０３５ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。得られた反応混合液を０℃で０．５時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．０２１ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９８９分、MS: ES+ 344.13; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.12 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.33 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 3 H), 5.11 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.90 (t, J= 6 Hz, 2 H) 2.93 (t, J= 5.6 Hz, 2 H)。

【0500】

実施例１４６
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0501】

工程ａ、ｂ
実施例１４５の工程ａ、ｂに記載のように行った。

【0502】

工程ｃ
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．１３１ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（ＣＡＳ番号６４８２−２４−２；０．０６６ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（０．０５８ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４４４分、MS: ES+ 477.23。

【0503】

工程ｄ、ｅ
標題化合物を、実施例１４５の工程ｃ及びｄについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１３１分、MS: ES+ 402.23; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.32 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.23 (m, 3 H), 5.11 (s, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.31 (t, J= 5.6 Hz, 2 H), 3.90 (t, J= 5.6 Hz, 2 H), 3.72 (t, J= 5.2 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.93 (t, J= 6 Hz, 2 H)。

【0504】

実施例１４７
４−（５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0505】

実施例１３０について記載された手順と同様の手順を使用して、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン塩酸塩（ＣＡＳ番号１３３８７０７−６７−７）及び（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ番号９３６２５０−２０−３）を使用して、合成した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．６５６分、MS: ES+ 359.28。

【0506】

実施例１４８
Ｎ−（６−シアノ−４−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0507】

工程ａ
２，４−ジメチルベンジルアミン（２ｍｌ）中の２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３０の工程ａに記載のように調製した）（０．２ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１７ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１３０℃で２時間、マイクロ波で加熱した。得られた混合液を室温まで冷却し、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。得られた反応混合液を１０％クエン酸溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた物質をジエチルエーテル（５ｍｌ）次にｎ−ペンタン（１０ｍｌ）で粉砕し、充分乾燥して、標題化合物２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１９０分、MS: ES+ 456.95; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (br s, 1H), 7.12 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (s, 4H), 1.87 (s, 4H), 1.44 (s, 9H)。

【0508】

工程ｂ
２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で共沸蒸留し、ジエチルエーテル（２×７ｍｌ）で粉砕して、４−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンＴＦＡ塩（０．１７ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．５６４分、MS: ES+ 206.07。

【0509】

工程ｃ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンＴＦＡ塩（０．１８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（０．１１ｍｌ、０．８３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を０℃で５分間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（０．１ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法により０．０７ｇのスケールで調製した別のバッチと合わせた。得られた反応混合液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕し、真空下で乾燥して、２−アミノ−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．７７２分、MS: ES+ 306.68; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.87 (br s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 4H), 1.91 (s, 4H), 1.47 (s, 9H)。

【0510】

工程ｄ
Ａｃ₂Ｏ（１ｍｌ）中の２−アミノ−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．００２５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．８５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を５０℃で２時間加熱した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、固体Ｎａ₂ＣＯ₃の添加により塩基性化した。得られた塩基性混合液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３．６％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた物質をジエチルエーテル（３ｍｌ）で粉砕し、充分充分乾燥して、２−アセトアミド−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．６８１分、MS: ES+ 348.45。

【0511】

工程ｅ
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−アセトアミド−４−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．６ｍｌ）を加えた。反応混合液を４０℃で３時間加熱した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で共沸蒸留し、最後に高真空下で乾燥して、Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（０．０６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。MS: ES+ 248.27。

【0512】

工程ｆ
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−（４−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（０．０６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ₂ＣＯ₃（０．０９ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５分間撹拌した。臭化シアン（０．０２１ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた物質をジエチルエーテル（２ｍｌ）で粉砕し、充分乾燥して、標題化合物（０．０１２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．９３０分、MS: ES+ 273.01; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.96 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 4H)。

【0513】

表１７の化合物は、実施例１０５について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｄを省略して、合成した。

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【表41】

[この文献は図面を表示できません]

【0514】

実施例１５１
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0515】

工程ａ
ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の３−シアノ−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１７５４６３−３２−８；１０．０ｇ、４７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、蟻酸アンモニウム（４．４２ｇ、７１．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を溶媒ｎ−ヘキサンを使用して粉砕することにより精製して、３−アミノ−４−シアノ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０ｇ、４３．０６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．４６４分、MS: ES- 208.3。

【0516】

工程ｂ
１−ブタノール（１５ｍｌ）中の３−アミノ−４−シアノ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアミドＨＣｌ（５．００ｇ、５２．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で９６時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（４０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨ）により精製して、４−アミノ−２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0517】

工程ｃ
ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の４−アミノ−２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（２．３２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌した。反応混合液に０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、４−ブロモ−２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１４６分、MS: ES+ 314, 316。

【0518】

工程ｄ
トルエン：ＥｔＯＨ（９：１、２０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）中の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０４２ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．０８７ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、１１０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0519】

工程ｅ、ｆ
実施例９７の工程ｅ及びｆについて記載された手順と同様の手順を使用して、標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．６６２分、MS: ES+ 255.28, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00-8.036 (m, 2 H), 7.383-7.427 (m, 2 H), 5.164 (s, 2 H), 4.815 (s, 2 H), 2.69 (s, 3H)。

【0520】

実施例１５２
２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル：鏡像異性体１
実施例１５３
２−（（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フェニル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル：鏡像異性体２

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0521】

実施例１２４を、キラルＨＰＬＣによるさらなる鏡像異性体分離に付した；移動相：（Ａ）ヘキサン中０．３％ジエチルアミン、（Ｂ）ＩＰＡ中の０．３％ジエチルアミン、カラム：CHIRALPAK AD-H ２５０ｘ２１．０ｍｍ、５μｍ、カラム流速は１５．０ｍｌ／分であり、両方の鏡像異性体が得られた。絶対立体構造は決定されなかった。

【0522】

実施例１５２：ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．７６９分、MS: ES+ 351.11; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 - 7.91 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 3H), 7.41 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.78 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.38 - 3.50 (m, 3H), 2.75 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.60 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.94 - 2.06 (m, 1H), 1.72 - 1.81 (m, 1H)。

【0523】

実施例１５３：ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．７６１分、MS: ES+ 351.11; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 - 7.91 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 3H), 7.41 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.78 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.38 - 3.50 (m, 3H), 2.74 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.60 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.94 - 2.06 (m, 1H), 1.72 - 1.81 (m, 1H)。

【0524】

スキームＮ

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0525】

試薬及び条件：ａ）Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ、ＴＥＡ、ＭｅＣＮ；ｂ）Ｒ₃Ｒ₄ＮＨ ＴＨＦ；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＢｒＣＮ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ。

【0526】

表１８の化合物は、スキームＮに従って調製した。工程ａは、実施例１４５の工程ａと同様の方法により実施し、工程ｂ〜ｄは、実施例１２４の工程ａ〜ｃと同様の方法により行った。

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【表42-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表42-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0527】

表１９中の化合物は、スキームＮに従って調製した。工程ａは、実施例１４５の工程ａと同様の方法により実施し、工程ｂ〜ｄは、実施例１２４の工程ａ〜ｃと同様の方法によって、工程ａで４−フェノキシピペリジンを使用して行った。

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【表43】

[この文献は図面を表示できません]

【0528】

表２０の化合物は、スキームＬに従って、実施例１１０と同様の方法により、工程ｂにおいて２−エタノールアミンを使用して調製した。

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【表44】

[この文献は図面を表示できません]

【0529】

実施例２１３
６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0530】

工程ａ
１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中の７−ブロモイソインドリン−５−カルボン酸メチルＨＣｌ塩（実施例９８の工程ｅと同様にして調製、４．２００ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（５．６００ｇ、４０．５３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液にクロロ蟻酸ベンジル（３．６０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合液を室温で３時間撹拌した。得られた混合液から減圧下で溶媒を留去し、氷冷水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル：ヘキサン（７：３，４ｘ５０ｍｌ）で粉砕し、得られた固体物質を高真空下で乾燥して、７−ブロモイソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−ベンジル５−メチル（４．８０ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．７５３分、MS: ES+ 390.00; 392.00。

【0531】

工程ｂ
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の７−ブロモイソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−ベンジル５−メチル（４．０００ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合液を−７８℃で４時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン（２×１５ｍｌ）を使用して粉砕し、高真空下で乾燥して、４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（３．６００ｇ、９．９７２ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２０５分、MS: ES+ 362.25; 364.25。

【0532】

工程ｃ
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（３．６００ｇ、９．９７２ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（５．５００ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃〜１０℃で６０分間撹拌した。得られた混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−ホルミル−イソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（３．１５０ｇ、８．７５０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３８分、MS: ES+ 360.13; 362.00。

【0533】

工程ｄ
１，４−ジオキサン：水（９：１、５０ｍｌ）中の４−ブロモ−６−ホルミルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（３．１００ｇ、８．６３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₃ＰＯ₄（３．６６ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１．５８０ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液をＮ₂ガスで１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．６３０ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を７５℃で６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物６−ホルミル−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（２．６００ｇ、７．２６２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．５４分、MS: ES+ 358.34。

【0534】

工程ｅ
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の６−ホルミル−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．２００ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン（４０％水溶液）（２ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合液を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（０．４ｍｌ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ₃（０．０６５ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。得られた反応混合液を０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。反応混合液から減圧下で溶媒を留去し、飽和ＮａＨＣＯ₃（６０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．４ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９８２分、MS: ES+ 387.51。

【0535】

工程ｆ
ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中の６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．４００ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を室温で加えた。反応混合液を大気圧の水素ガスで４時間パージした。得られた反応混合液をセライトパッドを通して濾過し、ＡｃＯＨ（２×１０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液から高真空下で溶媒を留去し、ヘキサン：ジエチルエーテル（１：１、２ｘ１０ｍｌ）で粉砕した。得られた残留物を高真空下で乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（７−フェニルイソインドリン−５−イル）メタンアミン酢酸塩（０．３００ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．１９２分、MS: ES+ 253.10。

【0536】

工程ｇは、実施例１の工程ｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．６８３分、MS: ES+ 278.09; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.40 - 7.48 (m, 5 H), 7.26 (s, 2 H), 4.82 - 4.85 (m, 4 H), 3.45 (s, 2 H), 2.16 (s, 6 H)。

【0537】

実施例２１４
Ｎ−（（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0538】

工程ａ
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の６−ホルミル−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（実施例２１３の工程ｄと同様にして調製、０．５００ｇ、１．４００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ（０．４８５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。反応混合液から減圧下で溶媒を留去し、飽和ＮａＨＣＯ₃（７０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、得られた残留物をＡｃＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。反応混合液に０℃で亜鉛粉末（０．４４８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で４０時間撹拌した。得られた混合液をセライトパッドを通して濾過し、ＡｃＯＨ（２×１０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液から高真空下で溶媒を留去し、ジエチルエーテル（２×１５ｍｌ）で粉砕して、６−（アミノメチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．４００ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９２５分、MS: ES+ 359.23。

【0539】

工程ｂ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−（アミノメチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．４００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．４６３ｇ、３．３５６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．１７ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、６−（アセトアミドメチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．１６０ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２３６分、MS: ES+ 401.32。

【0540】

工程ｃ及びｄは、実施例２１３の工程ｆ及びｇと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．７６９分、MS: ES+ 291.99; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.39 (s, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 5 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 4.82 - 4.84 (m, 4 H), 4.30 - 4.31 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 1.87 (s, 3 H)。

【0541】

実施例２１５
６−（２−メトキシエチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0542】

工程ａ
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（９．５９２ｇ、２７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２８ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を−７８℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６−ホルミル−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（実施例２１３の工程ｄと同様にして調製、２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で反応混合液に滴加した。得られた反応混合液を０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。得られた混合液を水（２５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（２−メトキシビニル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．７５０ｇ、１．９４８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、５．６５７＋５．６９４分、MS: ES+ 386.31。

【0543】

工程ｂ及びｃは、実施例２１４の工程ｃ及びｄと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．９６０分、MS: ES+ 278.96; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37 - 7.49 (m, 5 H), 7.19 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 4.80 - 4.83 (m, 4 H), 3.56 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.87 (t, J= 6.0 Hz, 2 H)。

【0544】

実施例２１６
４−（４−シアノフェニル）−６−（（メチルスルホニル）メチル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0545】

工程ａ
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体１３（２．０００ｇ、５．６３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１６．９ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−７８℃で４時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をｎ−ヘキサン（２×１５ｍｌ）で粉砕し、高真空下で乾燥して、４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７００ｇ、５．１９７ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０５８分、MS: ES+ 272.29, 274.29 [M-56]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 (s, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 5.34 (t, J= 6.4 Hz, 1 H), 4.66 - 4.68 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 4.48 - 4.51 (m, 4 H), 1.46 (s, 9 H)。

【0546】

工程ｂ
１，４−ジオキサン：水（９：１、１０ｍｌ）中の４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０００ｇ、３．０５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₃ＰＯ₄（１．２９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルボロン酸（０．６７３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液をＮ₂ガスで３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．２２０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を８０℃で８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５０ｇ、２．４２８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１１１分、MS: ES+ 336.38[M-15]。

【0547】

工程ｃ
トルエン（１０ｍｌ）中の４−（４−シアノフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＢｒ₃（０．３４１ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合液から減圧下で溶媒を留去して、４−（６−（ブロモメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩（０．２５５ｇ、定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９０分、MS: ES+ 313.00。

【0548】

工程ｄ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−（６−（ブロモメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩（０．２５０ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１７６ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｂｏｃ無水物（０．５５７ｇ、２．５５６ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた混合液を氷冷水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（ブロモメチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６２５分、MS: ES+ 398.54 (M-15)。

【0549】

工程ｅ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−（ブロモメチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．０７６ｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で５時間撹拌した。得られた混合液を氷冷水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（４−シアノフェニル）−６−（（メチルチオ）メチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６６分、MS: ES+ 366.40 [M-15]。

【0550】

工程ｆ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（４−シアノフェニル）−６−（（メチルチオ）メチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１９０ｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。得られた混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（４−シアノフェニル）−６−（（メチルスルホニル）メチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２５ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０３４分、MS: ES- 411.59。

【0551】

工程ｇ及びｈは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、５．１４９分、MS: ES- 336.00; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 2.95 (s, 3 H)。

【0552】

実施例２１７
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0553】

工程ａ
中間体１２を使用して、実施例２１４の工程ｂと同様の方法で行った。

【0554】

工程ｂ及びｃは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．５２８分、MS: ES+ 317.09; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 4.31 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 1.86 (s, 3 H)。

【0555】

実施例２１８
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0556】

工程ａ
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−（アセトアミドメチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２１７の工程ａと同様の方法で調製、０．２５０ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（０．０７６ｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。ＣＨ₃Ｉ（０．０５０ｍｌ、０．７６７ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０３９分、MS: ES+ 406.53。

【0557】

工程ｂ及びｃは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．７５７分、MS: ES+ 331.20; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 7.96 (m, 2 H), 7.69 - 7.73 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 4.55 - 4.63 (m, 2 H), 2.81 - 2.94 (m, 3 H), 2.08 (s, 3 H)。

【0558】

実施例２１９
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【0559】

工程ａ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸（ＣＡＳ番号５３３７−０３−１；０．０７１ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍｌ、０．９１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２６０ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液に０℃で中間体１２（０．１６０ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で６時間撹拌した。得られた混合液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）メチル）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０２２分、MS: ES+ 406.58 [M-56]。

【0560】

工程ｂ及びｃ
実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．６０２分、MS: ES+ 386.96; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (t, J= 5.6Hz, 1 H), 7.96 (d, J= 8Hz, 2 H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 4.83 - 4.87 (m, 4 H), 4.32 - 4.34 (d, J= 5.6 Hz, 2 H), 3.84 - 3.87 (m, 2 H), 3.26 - 3.30 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 1.56 - 1.62 (m, 4 H)。

【0561】

実施例２２０
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【0562】

これは、実施例２１９と同様の方法を使用して、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（ＣＡＳ番号６４０９６−８７−３）を使用して調製した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．３５０ｍｉｎ、MS: ES+ 435.00; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 4.32 - 4.33 (m, 2 H), 3.07 - 3.15 (m, 4 H), 2.48 - 2.50 (m, 1 H), 2.00 - 2.07 (m, 4 H)。

【0563】

実施例２２１
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

【0564】

実施例２１９と同様の方法を使用して、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ番号５９５２−９２−１）を使用して調製した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．３４分、MS: ES+ 383.04; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (t, J= 5.6 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 (S, 1 H), 4.82 - 4.87 (m, 4 H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H)。

【0565】

実施例２２２
Ｎ−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0566】

工程ａ
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体１２（０．１５０ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＫ₂ＣＯ₃（０．１７７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で塩化メシル（０．０５９ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（アセトアミドメチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１０３分、MS: ES- 426.00。

【0567】

工程ｂ及びｃは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．６１７分、MS: ES- 351.43; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.64 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 4.24 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 2.91 (s, 3 H)。

【0568】

実施例２２３
３−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−１，１−ジメチル尿素

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【0569】

工程ａ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１２（０．１６０ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＫ₂ＣＯ₃（０．１８９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。塩化ジメチルカルバモイル（０．０５８ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で６時間撹拌した。反応混合液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（（３，３−ジメチルウレイド）メチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２０ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４１２分、MS: ES+ 365.22 [M-56]。

【0570】

工程ｂ及びｃは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．６１０分、MS: ES+ 346.05; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1H), 7.31 (s, 1 H), 6.92 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.86 (m, 4 H), 4.28 (d, J= 5.6 Hz, 2 H), 2.80 (s, 6H)。

【0571】

実施例２２４
（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）カルバミン酸イソプロピル

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0572】

工程ａ〜ｃ
実施例２２３と同様の方法を使用して、工程ａにおいてトルエン中のクロロ蟻酸イソプロピル（ＣＡＳ番号１０８−２３−６）溶液を使用して行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．２１８分、MS: ES+ 361.13; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.65 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 4.74 - 4.78 (m, 1 H), 4.24 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 6 H)。

【0573】

実施例２２５
Ｎ−（（２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

【0574】

工程ａ
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の中間体１１（２．４５０ｇ、７．５１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ（６．２６０ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液から減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をＡｃＯＨ（２４．５ｍｌ）に溶解し、亜鉛粉末（３．４３０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（アミノメチル）−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．６８０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５２１分、MS: ES+ 327.20, 329.20。

【0575】

工程ｂ
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の６−（アミノメチル）−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＫ₂ＣＯ₃（１．５１０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液に０℃で塩化アセチル（０．３１ｍｌ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、６−（アセトアミドメチル）−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９００ｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８７２分、MS: ES+ 369.03, 371.04。

【0576】

工程ｃ
１，４−ジオキサン：水（９：１、５ｍｌ）中の６−（アセトアミドメチル）−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．２２３ｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）及び２−シアノフェニルボロン酸（０．１７９ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０８９ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を８５℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（２５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（アセトアミドメチル）−４−（２−シアノフェニル）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８７９分、MS: ES+ 409.80[M+18]。

【0577】

工程ｄ及びｅは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．４２６分、MS: ES+ 317.50; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, High temperature) δ ppm 8.46 - 8.41 (m, 1 H), 7.99 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1 H), 7.65 - 7.59 (m, 1 H), 7.40 - 7.18 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 4.74 - 4.68 (m, 2 H), 4.32 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.24 (d, J=5.6 Hz, 1 H),1.87 (s, 3 H)。

【0578】

実施例２２６
Ｎ−（（２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

【0579】

工程ａ
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の６−（アセトアミドメチル）−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２２５の工程ｂと同様にして調製、０．６００ｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（０．３１３ｇ、３．２５２ｍｍｏｌ）及びビスピナコラトジボロン（０．４９５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液をＮ₂ガスで２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．１１７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を８５℃で４時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、セライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン（５０ｍｌ）で粉砕し、高真空下で乾燥して、６−（アセトアミドメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５０ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１３２分、MS: ES+ 361.80 [M-56]。

【0580】

工程ｂ
１，４−ジオキサン：水（９：１、４．４ｍｌ）中の６−（アセトアミドメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０００ｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．３３０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモイソフタロニトリル（ＣＡＳ番号２２４３３−８９−２；０．２５０ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０８０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を８５℃で４時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（アセトアミドメチル）−４−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２０ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８５３分、MS: ES+ 361.58 [M-56]。

【0581】

工程ｃ及びｄは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．２３４分、MS: ES+ 359.15; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 - 8.41 (m, 1 H), 7.99 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1 H), 7.65 - 7.59 (m, 1 H), 7.40 - 7.18 (m, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 4.74 - 4.68 (m, 2 H), 4.31 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.24 (d, J=5.6 Hz, 1 H),1.87 (s, 3 H)。

【0582】

実施例２２７
１−（（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−３−メチル尿素

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0583】

工程ａ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１２（０．９００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（０．４３ｍｌ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．６２７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合液に０℃でメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（３．８６ｍｌ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５時間撹拌した。得られた混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（（３−メチルウレイド）−メチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９０８分、MS: ES+ 407.60; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 - 7.94 (m, 2 H), 7.69 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 7.28 - 7.22 (m, 2 H), 6.49 (t, J= 5.6 Hz, 1 H), 5.85 - 5.81 (m, 2 H), 4.62 (s, 4 H), 4.26 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 2.56 (d, J= 4.8 Hz, 3 H), 1.44 (d, J= 12.4 Hz, 9 H)。

【0584】

工程ｂ及びｃは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５６７分、MS: ES+ 332.48; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.45 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 5.82 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 4.23 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.52 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。

【0585】

実施例２２８
１−（（２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−３−メチル尿素

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【0586】

工程ａ
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体１１（２．５００ｇ、７．６６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ（５．９９ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で８時間撹拌した。反応混合液から減圧下で溶媒を留去し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、得られた残留物を室温でＡｃＯＨ（３５ｍｌ）に溶解した。反応混合液に亜鉛粉末（０．４６０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で２４時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（アミノメチル）−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５００ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５２７分、MS: ES+ 327.43, 329.43。

【0587】

工程ｂ
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の６−（アミノメチル）−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．２８ｍｌ、９．２３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１．８７０ｇ、１１．５３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。０℃でメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（１１．５ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５時間撹拌した。反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−（（３−メチルウレイド）メチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９２３分、MS: ES+ 328.33, 330.33 [M-56]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (s, 1 H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.46 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 5.86 - 5.85 (m, 1 H), 4.66 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 4.66 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 4.49 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 4.19 (d, J= 10.4 Hz, 2 H), 1.46 (s, 9 H)。

【0588】

工程ｃ〜ｆは、実施例２２６の工程ａ〜ｄと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．７９０分、MS: ES+ 357.10；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.27 - 8.24 (m, 1 H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.50 (t, J= 6.0 Hz 1 H), 5.87 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 4.27 (d, J= 6 Hz, 2 H), 2.55 (d, J= 4.8 Hz, 3 H)。

【0589】

実施例２２９
１−（（２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メチル）−３−メチル尿素

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0590】

実施例２２８について記載された手順と同様の手順を使用して、２−ブロモベンゾニトリル（ＣＡＳ番号２０４２−３７−７）を使用して、標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｖ、２５．２１５分、 MS: ES+ 332.02; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.64 - 7.58 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.48 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 5.84 - 5.83 (m, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.28 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.55 (d, J=4.4 Hz, 3 H)。

【0591】

実施例２３０
６−（（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0592】

工程ａ
ＩＰＡ（５ｍｌ）中の６−（ブロモメチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２１６の工程ｄと同様にして調製、０．２５５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）と１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３４５ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の混合液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．４５９ｇ、３．３３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、６−（（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９１３分、MS: ES+ 416.57。

【0593】

工程ｂ及びｃは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．４０８分、MS: ES+ 341.15. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.29 (d, J=6.0 Hz, 2 H)。

【0594】

実施例２３１
２−（２，６−ジシアノイソインドリン−４−イル）ベンズアミド

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0595】

工程ａ
ＴＨＦ：水：ＭｅＯＨ（１：１：０．１、１６．５ｍｌ）中の中間体１３（４．０００ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１．４０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合液を水（３５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により集めた。固体物質をヘキサン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、７−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−５−カルボン酸（３．５００ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０６３分、: ES- 340.53, 342.50; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.42 (br s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.57 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 1.47 (d, 9 H)。

【0596】

工程ｂ
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の７−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−５−カルボン酸（１．５００ｇ、４．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．６８０ｇ、８．７９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８１０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．２５ｍｌ、１３．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を３０分間撹拌した後、ＮＨ₄Ｂｒ（２．１５０ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた混合液を水（７０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３．４％ＭｅＯＨ）により精製して、４−ブロモ−６−カルバモイルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１００ｇ、３．２３５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８１１分、MS: ES+ 341.40, 343.40; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.82 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.56 (d, J=10.4 Hz, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。

【0597】

工程ｃ
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−カルバモイルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）の混合液に、０℃でＰＯＣｌ₃（０．１３４ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合液を氷冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、４−ブロモ−６−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３０７分、MS: ES+ 267.24, 269.24 [M-56]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 1 H), 7.87 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9 H)。

【0598】

工程ｄ
１，４−ジオキサン：水（９：１、５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．４３０ｇ、３．１０５ｍｍｏｌ）及び２−アミノカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号３８０４３０−５４−６；１．０２０ｇ、６．２１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．１１０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を９０℃で１５時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−カルバモイルフェニル）−６−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８７５分、: ES+ 364.70; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.58-7.49 (m, 4 H), 7.39-7.30 (m, 2 H), 4.69 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 4.48 (d, J= 16.0 Hz, 2 H),1.42 (d, J= 16.4 Hz, 9 H)。

【0599】

工程ｅ及びｆは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．２０７分、MS: ES- 287.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.58-7.48 (m, 4 H), 7.37-7.35 (m, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H)。

【0600】

実施例２３２
２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソインドリン−５−カルボキサミド

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0601】

工程ａ
ＤＭＦ：水（９：１、１０ｍｌ）中の中間体１３（０．９００ｇ、２．５３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮａＨＣＯ₃（０．６３８ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルボロン酸（０．４４７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．１８５ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を１００℃で１５時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル（０．８４０ｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．５１１分、MS: ES+ 364.38 [M-15]。

【0602】

工程ｂ
ＴＨＦ：水（１：１、１０ｍｌ）中の７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル（０．８００ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．２６６ｇ、６．３４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で６時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（９０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。得られた水層を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−カルボン酸（０．４００ｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１３０分、MS: ES- 363.38。

【0603】

工程ｃ
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍｌ、１．２３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２３４ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌した。０℃でジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（０．３１ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えた。反応混合液を室温で１５時間撹拌した。得られた混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭＤＣ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（ジメチルカルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．００６分、MS: ES+ 392.51。

【0604】

工程ｄ及びｅは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．６５３分、MS: ES+ 316.96; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 2.96 (d, J=19.2 Hz, 6 H)。

【0605】

表２１中の化合物は、実施例２３２について記載された手順と同様の手順を使用して調製した。

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【表45】

[この文献は図面を表示できません]

【0606】

表２２の化合物は、実施例２３２について記載された手順と同様の手順を使用して調製した。

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【表46】

[この文献は図面を表示できません]

【0607】

実施例２３９
２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0608】

工程ａ
実施例２２６の工程ａと同様の方法で、中間体１３を使用して行った。

【0609】

工程ｂ
ＤＭＦ：水（９：１、１５ｍｌ）中の７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル（０．５００ｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨＣＯ₃（０．２６０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモイソフタロニトリル（ＣＡＳ番号２２４３３−８９−２；０．２１４ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０７５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を９０℃で４時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−２，５−ジカルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−メチル（０．３５０ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２９９分、MS: ES+ 421.70 [M+18]。

【0610】

工程ｃ及びｄは、実施例２３２の工程ｂ及びｃと同様の方法で、工程ｄにおいてメチルアミンを使用して行った。

【0611】

工程ｅ及びｆは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．４４７分、MS: ES+ 328.09; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.59 (d, J= 4.08 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.88 - 7.90 (m, 2 H), 4.93 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 2.80 (s, 3 H)。

【0612】

実施例２４０
２−シアノ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0613】

工程ａ
実施例２３２の工程ｂと同様の方法で、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を使用して行った。

【0614】

工程ｂ
実施例７３の工程ａと同様の方法で、４−フルオロフェニルボロン酸を使用して行った。

【0615】

工程ｃ及びｄは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．７２４分、MS: ES+ 296.04; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 7.31 - 7.35 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 3 H)。

【0616】

実施例２４１
２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−カルボキサミド

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0617】

工程ａ
実施例２２６の工程ａと同様の方法で、４−ブロモ−６−カルバモイルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２３１の工程ｂと同様に調製した）を使用して、６−カルバモイル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０７２分、MS: ES+ 389.70。

【0618】

工程ｂ
ＤＭＦ：水（９：１、５ｍｌ）中の６−カルバモイル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８３ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．２２７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモベンゾニトリル（０．１５０ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０６０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を９５℃で６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（８０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．３％ＭｅＯＨ）により精製して、６−カルバモイル−４−（２−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８８ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８１８分、MS: ES+ 381.78 [M+18]。

【0619】

工程ｃ及びｄは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．８６０分、MS: ES- 287.10; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H)。

【0620】

実施例２４２
Ｎ−（２−シアノ−７−（２−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【0621】

工程ａ
ＤＣＭ（９ｍｌ）中の６−アミノ−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２３の工程ａと同様にして調製、０．９００ｇ、２．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（９．０００ｍｌ）及び塩化メシル（０．６５０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を飽和クエン酸溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−（メチルスルホンアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１２８分、MS: ES+ 376.33, 378.33 [M-15]。

【0622】

工程ｂは、実施例２２６の工程ａと同様の方法で実施して、６−（メチルスルホンアミド）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３５３分、MS: ES- 437.58。

【0623】

工程ｃ
１，４−ジオキサン：水（９：１、１０ｍｌ）中の６−（メチルスルホンアミド）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６０ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．２２０ｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモベンゾニトリル（０．１５０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０６０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−シアノフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０３７分、MS: ES+ 431.48 [M+18]。

【0624】

工程ｄ及びｅは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．５４２分、MS: ES+ 339.38; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 (s, 1 H), 8.00 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.78 - 7.81 (m, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.06 (s, 3 H)。

【0625】

実施例２４３
Ｎ−（２−シアノ−７−（２，４−ジシアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0626】

実施例２４２について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｃにおいて４−ブロモイソフタロニトリル（ＣＡＳ番号２２４３３−８９−２）を使用して、標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．５０９分、MS: ES+ 364.38; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.27 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 3.07 (s, 3 H)。

【0627】

実施例２４４
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

【0628】

工程ａは、実施例２４２について記載された手順と同様の手順を使用して行った。
工程ｂは、実施例２１６の工程ｂと同様の方法を使用して行った。

【0629】

工程ｃ及びｄは、実施例２４２の工程ｄ及びｅと同様の方法を使用して行った。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．７２９分、 MS: ES+ 339.53; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.01 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.83 (s, 4 H), 3.05 (s, 3 H)。

【0630】

実施例２４５
Ｎ−（２−シアノ−７−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）イソインドリン−５−イル）メタンスルホンアミド

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0631】

工程ａは、実施例２２６の工程ａと同様の方法で、実施例２４２の工程ａと同様の方法で調製した４−ブロモ−６−（メチルスルホンアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、６−（メチルスルホンアミド）−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３４４分、MS: ES+ 383.70 [M-56]。

【0632】

工程ｂ
１，４−ジオキサン：水（９：１、５ｍｌ）中の６−（メチルスルホンアミド）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３０ｇ、２．３７ｍｍｏｌの撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．３００ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（ＣＡＳ番号１４０８６０−５１−１；０．２５０ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０８７ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を９０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０３８分、MS: ES+ 444.6; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (s, 1 H), 7.89 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.23 - 7.10 (m, 4 H), 4.64 (d, J=11.2, 2 H), 4.42 (d, J=10.4, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 1.40 (d, J=15.6 Hz, 9 H)。

【0633】

工程ｃ及びｄは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．８１９分、MS: ES+ 369.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.06 (s, 1 H), 7.88 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.14 (d, J=7.6, 3 H), 4.84 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H)。

【0634】

実施例２４６
４−（４−フルオロフェニル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］カルボニトリル

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0635】

工程ａ
ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン２ＨＣｌ（ＣＡＳ番号１４７７４０−０２−１；１０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６．０ｍｌ、１５５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合液を０℃で５分間撹拌した。０℃で塩化メシル（４．８９ｍｌ、６２．２ｍｍｏｌ）を反応混合液に滴加した。得られた反応混合液を室温で６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（８．０００ｇ、４０．４０４ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．３３２分、MS: ES+ 199.19。

【0636】

工程ｂ
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（８．０００ｇ、４０．４０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１０．００ｇ、６０．６１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×１００ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で粉砕した。得られた固体を高真空下で乾燥して、６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（８．５００ｇ、３９．７１９ｍｍｏｌ）を得た。MS: ES+ 215.02; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 4.67 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 3.09 (s, 3 H)。

【0637】

工程ｃ
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（０．５００ｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ＣＯＣｌ）₂（２容量 (vol)、１．０００ｍｌ）を室温で加えた。得られた反応混合液を室温で１５時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した１６個の他のバッチと合わせた。得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンと２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの混合液（７．５００ｇ、３２．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。粗物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５２９，１．５６３分、MS: ES+ 233.28。

【0638】

工程ｄ
１，４−ジオキサン：水（９：１、７０ｍｌ）中の４−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン及び２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（７．０００ｇ、３０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（１２．５０ｇ、９０．５２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（５．０７０ｇ、３６．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（２．２００ｇ、３．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を１００℃で４時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２００ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中４０〜５５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１３９分、MS: ES+ 293.10; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 7.73 - 7.70 (m, 2 H), 7.45 - 7.36 (m, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 3.08 (s, 3 H)。

【0639】

工程ｅ
ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５００ｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）の溶液に、尿素−過酸化水素（０．６４３ｇ、６．８４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で５分間撹拌した。ＴＦＡＡ（０．５ｍｌ、１容量）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した５つの他のバッチと合わせた。反応混合液を室温まで冷却し、水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−オキシド（１．６００ｇ、５．１９４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．４９８分、MS: ES+ 309.44。

【0640】

工程ｆ
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（０．４００ｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で（ＣＯＣｌ）₂（０．８０ｍｌ、２容量）を加えた。得られた反応混合液を室温で２４時間撹拌した。得られた反応混合液に、室温で（ＣＯＣｌ）₂（０．４０ｍｌ、１容量）を加えた。得られた反応混合液を再び室温で２４時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した３つの他のバッチと合わせた。得られた混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．６００ｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０１８分、MS: ES+ 327.28。

【0641】

工程ｇ
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．２００ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の混合液に、室温でＣｓ₂ＣＯ₃（０．５９８ｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチルテトラヒドロピラン（ＣＡＳ番号１３０２９０−７９−８；０．０８４ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間脱気した後、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．１１２ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０７０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を１００℃で３時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中４０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．１４０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．７６７分、MS: ES+ 406.53。

【0642】

工程ｈ
ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．１４０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＡｃＯＨ（１．４ｍｌ）中の３３％ＨＢｒを加えた。得られた反応混合液を１００℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）、続いてＭｅＯＨ（２×１０ｍｌ）で共沸蒸留した。得られた残留物をＭｅＯＨ：ジエチルエーテル中で結晶化させて精製した。得られた固体をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で粉砕し、高真空下で乾燥して、４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−アミンＨＢｒ塩（０．０８０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．４２８分、MS: ES+ 328.48。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0643】

工程ｄは、実施例１の工程ｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．２５３分、MS: ES+ 353.04; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.57 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 6.86 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 3.84 - 3.86 (m, 2 H), 3.23 - 3.29 (m, 2 H), 3.14 - 3.18 (m, 2 H), 1.77 - 1.80 (m, 1 H), 1.61 - 1.64 (m, 2 H), 1.15 - 1.24 (m, 2 H)。

【0644】

表２３の化合物は、実施例２４６と同様の方法で調製した。

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【表47】

[この文献は図面を表示できません]

【0645】

実施例２４９
Ｎ−（６−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0646】

工程ａは、実施例２４６の工程ｈと同様の方法で実施して、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンＨＢｒ塩（０．１６０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．４５４分、MS: ES+ 293.33, 295.33。

【0647】

工程ｂ
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンＨＢｒ塩（０．１６０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１７８ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。Ｂｏｃ無水物（０．１８７ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３０ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．５８６分、MS: ES+ 393.28, 395.28。

【0648】

工程ｃ
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３０ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の混合液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．３２３ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃ＣＯＮＨ₂（０．０３９ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を３０分間脱気した後、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０６０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０３８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を１００℃で３時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−アセトアミド−４−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０８３分、MS: ES+ 372.68; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.95 - 7.87 (m, 1 H), 7.49 - 7.46 (m, 2 H), 7.20 - 7.11 (m, 2 H), 4.75 - 4.59 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 1.50 (d, , J=5.6 Hz, 9 H)。

【0649】

工程ｄ及びｅは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．４９２分、MS: ES+ 297.04; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.58 - 7.61 (m, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 2.08 (m, 3 H)。

【0650】

実施例２５０
２−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【0651】

工程ａ
ＤＭＳＯ：水（１：１、５ｍｌ）中の２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例２４６の工程ｆと同様にして調製、０．４００ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）の混合液に、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（ＣＡＳ番号６１６−３０−８；２．２３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合液を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、３−（（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−アミノ）プロパン−１，２−ジオール（０．２００ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５２２分、MS: ES+ 382.43。

【0652】

工程ｂ及びｃは、実施例２４６の最後の２工程と同様の方法を使用して行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．４２５分、MS: ES+ 329.03; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H), 6.71 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.82 - 4.83 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.60 - 4.62 (m, 3 H), 3.60 - 3.64 (m, 1 H), 3.34 - 3.50 (m, 3 H)。

【0653】

実施例２５１
２−（２−シアノ−７−フェニルイソインドリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【0654】

工程ａ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（ＣＡＳ番号４００９−９８−７；２．８８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の混合液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（８．４ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。反応混合液を−７８℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−ホルミル−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（実施例２１３の工程ｄど同様にして調製、０．７５０ｇ、２．１００ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で反応混合液に滴加した。得られた反応混合液を−７８℃〜０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法で調製した同じスケールの１つの他のバッチと合わせた。得られた混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（２−メトキシビニル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．７５０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、５．３８１，５．４１７分、MS: ES+ 386.40。

【0655】

工程ｂ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−（２−メトキシビニル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．７５０ｇ、１．９４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で６Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。得られた反応混合液を室温で８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により集めた。得られた残留物を高真空下で乾燥して、６−（２−オキソエチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．７００ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６８８分、MS: ES+ 372.30; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 (s, 1 H), 7.52 - 7.21 (m, 12 H), 5.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H)。

【0656】

工程ｃ
ＣｒＯ₃（１ｇ）を５℃〜１０℃で水（３ｍｌ）に溶解した。濃Ｈ₂ＳＯ₄（１ｍｌ）を０℃〜１０℃で滴加し、ジョーンズ試薬を得た。アセトン（７ｍｌ）中の６−（２−オキソエチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．７００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、このジョーンズ試薬（１ｍｌ）を加えた。得られた反応混合液を０℃〜１０℃で１時間撹拌した。得られた混合液を水（６０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２×４ｍｌ）で粉砕し、高真空下で乾燥して、２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−７−フェニルイソインドリン−５−イル）酢酸（０．４５０ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４０６分、MS: ES+ 388.12。

【0657】

工程ｄ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−７−フェニルイソインドリン−５−イル）酢酸（０．４５０ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．６６０ｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４００ｍｌ、２．３２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で２５分間撹拌した。反応混合液に室温でジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．８７ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５時間撹拌した。得られた反応混合液を水（８０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．２５０ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３３６分、MS: ES+ 415.50。

【0658】

工程ｅ及びｆは、実施例２１３の工程ｆ及びｇと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．９８６分、MS: ES+ 306.02; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.38(m, 5 H), 7.23 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H)。

【0659】

実施例２５２
６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0660】

工程ａ
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍｌ）中の６−（２−オキソエチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（実施例２５１の工程ｂと同様にして調製、０．８００ｇ、２．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ₄（０．２４４ｇ、６．４６９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．８００ｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４１７分、MS: ES+ 374.44。

【0661】

工程ｂ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の６−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．２７０ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２９１ｍｌ、３．６１９ｍｍｏｌ）、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．３４４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で３６時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和クエン酸溶液（７５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−フェニル−６−（２−（トシルオキシ）エチル）イソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．２００ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．８５１分、MS: ES+ 545.50 [M+18]。

【0662】

工程ｃ
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−フェニル−６−（２−（トシルオキシ）エチル）イソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．２００ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＭＰ（１ｍｌ）、続いてナトリウムメタンチオレート（０．０５３ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で１５時間加熱した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（２−（メチルチオ）エチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．１００ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．９２６分、MS: ES+ 404.40。

【0663】

工程ｄ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−（２−（メチルチオ）エチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．１００ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１２０ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合液を室温で５時間撹拌した。得られた混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．１００ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３３４分、MS: ES+ 453.38 [M+18]。

【0664】

工程ｅ及びｆは、実施例２１３の工程ｆ及びｇと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．３１２分、MS: ES+ 326.96; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 - 7.52 (m, 5 H), 7.33 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 3.45 - 3.49 (m, 2 H), 3.05 - 3.09 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H)。

【0665】

実施例２５３
６−（（メチルスルホニル）メチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0666】

工程ａ
ＴＨＦ（２２ｍｌ）中の６−ホルミル−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（実施例２１３の工程ｄと同様にして調製、１．２００ｇ、３．３６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ₄（０．３８０ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）続いてＭｅＯＨ（２ｍｌ）を、室温で少しずつ加えた。得られた反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた混合液を水（７５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（１．２００ｇ、３．３４２ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４７６分、MS: ES+ 360.30。

【0667】

工程ｂ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の６−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（１．０００ｇ、２．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１９４ｍｌ、１．３９２ｍｍｏｌ）及びＰＢｒ₃（０．７５３ｇ、２．７８５ｍｍｏｌ）を−７８℃で順次加えた。反応混合液を−７８℃〜室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（ブロモメチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．７００ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．０２３分、MS: ES+ 422.28, 424.28。

【0668】

工程ｃ
ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１、１５ｍｌ）中の６−（ブロモメチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．７００ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオレート（０．１１６ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合液を室温で５時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮して、６−（（メチルチオ）メチル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ベンジル（０．７００ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、３．０４２分、MS: ES+ 390.33。

【0669】

工程ｄ〜ｆは、実施例２５２の工程ｄ〜ｆと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．０３２分、MS: ES+ 312.93; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.50 (m, 4 H), 7.43 - 7.44 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 2.94 (s, 3 H)。

【0670】

実施例２５４
４−（４−シアノフェニル）−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【0671】

工程ａ
ＴＨＦ（３２０ｍｌ）中の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（ＣＡＳ番号４００９−９８−７，６７．５０ｇ、１９６．９ｍｍｏｌ）の混合液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１９７ｍｌ、１９７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合液を−７８℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１１（１６．０ｇ、４９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で反応混合液に滴加した。得られた反応混合液を−７８℃〜０℃で１時間撹拌した。得られた混合液を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−（２−メトキシビニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６１１＋２．６４７分、MS: ES+ 298.40, 300.40 [M-56]。

【0672】

工程ｂ
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−６−（２−メトキシビニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０００ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ウィルキンソン触媒ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃（３．９３０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合液をＨ₂ガスでパージし、６０℃で６時間加熱した。得られた反応混合液を、同じ方法にい同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。反応混合液をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×２５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１６．３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−（２−メトキシエチル）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．６００ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４８７分、MS: ES+ 356.40, 358.40; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.65 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 4.48 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 3.52 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 2.81 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 1.46 (s, 9 H)。

【0673】

工程ｃ
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１９４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルボロン酸（０．１１４ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０５２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７０ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４１５分、MS: ES+ 323.47 [M-56]。

【0674】

工程ｄ及びｅは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、４．１２１分、MS: ES+ 304.53; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 3.57 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.88 (t, J=6.4 Hz, 2 H)。

【0675】

実施例２５５
２−（２−シアノ−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−４−イル）ベンズアミド

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【0676】

工程ａ
ＤＭＦ：水（９：１、５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２５４の工程ｂと同様にして調製、０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ₃（０．３５５ｇ、４．２２５ｍｍｏｌ）及び２−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号３８０４３０−５３−５；０．３２８ｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．１０３ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を１００℃で６時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（２−（エトキシカルボニル）フェニル）−６−（２−メトキシエチル）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．５２７分、MS: ES+ 426.70。

【0677】

工程ｂ
ＴＨＦ：水（１：１、１０ｍｌ）中の４−（２−（エトキシカルボニル）フェニル）−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ（０．１４１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を７０℃で１時間加熱した。得られた反応混合液を１Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−４−イル）安息香酸（０．４００ｇ、１．００７ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１１８分、MS: ES- 396.76。

【0678】

工程ｃ
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−４−イル）安息香酸（０．４００ｇ、１．００７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３８６ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１８５ｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３９０ｇ、３．０２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１０分間撹拌した後、ＮＨ₄Ｂｒ（０．４９３ｇ、５．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．１％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（２−カルバモイルフェニル）−６−（２−メトキシエチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８７ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９２７分、MS: ES+ 341.63 [M-56]。

【0679】

工程ｄ及びｅは、実施例１の最後の２工程と同様の方法を使用して行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．９５４分、MS: ES- 320.15; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.43 - 7.50 (m, 4 H), 7.29 - 7.31 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2 H)。

【0680】

実施例２５６
４−（４−シアノフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【0681】

工程ａ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の塩化トリフェニル（ピリジン−３−イルメチル）ホスホニウム（ＣＡＳ番号７９２９６−９２−７，１．３３４１ｇ、３．４４７ｍｍｏｌ）の混合液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．４５ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合液を−７８℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（４−シアノフェニル）−６−ホルミルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２の工程ａと同様にして調製、０．３００ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で反応混合液に滴加した。得られた反応混合液を０℃〜室温で１時間撹拌した。得られた混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）−ビニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３１２分、MS: ES+ 424.63。

【0682】

工程ｂ
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４−（４−シアノフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）ビニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂（０．０９０ｇ、０．３６ｗ／ｖ）を室温で加えた。得られた反応混合液をＨ₂ガスで室温で３０分間パージした。反応混合液をセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１５ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を得た．ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．００１分、MS: ES+ 426.83。

【0683】

工程ｃ及びｄは、実施例１の最後の２工程と同様の方法を使用して行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．４５１分、MS: ES+ 351.32; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.40 (d, J= 4.8, 1.06 Hz, 1 H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.66 - 7.68 (m, 3 H), 7.28 - 7.32 (m, 3 H), 4.85 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 2.92 - 2.99 (m, 4 H)。

【0684】

実施例２５７
６−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【0685】

工程ａ
ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中の１−（４−（ヨードメチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（ＣＡＳ番号１３５３９５４−９６−７；１．５００ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．９１０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で４８時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の３０％ＤＣＭで粉砕し、高真空下で乾燥して、ヨウ化（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）トリフェニルホスホニウム（２．０００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５１７分、MS: ES+ 402.58。

【0686】

工程ｂ
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のヨウ化（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）トリフェニルホスホニウム（０．６０６ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）の混合液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１５％溶液）（１．００ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を−０℃で滴加した。反応混合液を０℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−（４−シアノフェニル）−６−ホルミルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２の工程ａと同様にして調製、０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合液に０℃で滴加した。得られた反応混合液を０℃で１．５時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した２つの他のバッチと合わせた。得られた混合液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ビニル）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３９２分、MS: ES+ 472.83。

【0687】

工程ｃ〜ｅは、実施例２５６の工程ｂ〜ｄと同様の方法を使用して行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、４．４０８分、MS: ES+ 399.20; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 4.32 - 4.35 (m, 1 H), 3.75 - 3.79 (m, 1 H), 2.92 - 2.99 (m, 1 H), 2.66 - 2.70 (m, 2 H), 2.43 - 2.47 (m, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 1.69 - 1.75 (m, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 4 H)。

【0688】

実施例２５８
５−クロロ−２−（２−シアノ−１−メチルイソインドリン−４−イル）ベンズアミド単一未知鏡像異性体

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

【0689】

工程ａ
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の４−ブロモイソインドリン−１，３−ジオン（ＣＡＳ番号７０４７８−６３−６，１５．００ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１９９ｍｌ、１９９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ₂雰囲気下で滴加した。反応混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した３つの他のバッチと合わせた。得られた反応混合液をＮＨ₄Ｃｌ溶液（５００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜３２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オンと４−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オンの混合液（３７．００ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．４３５分、MS: ES+ 242.33, 244.33。

【0690】

工程ｂ
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の７−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オン及び４−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オン（１２．００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の混合液を、−４０℃に冷却した。トリエチルシラン（８０．４ｍｌ、４９８ｍｍｏｌ）を−４０℃でＮ₂雰囲気下で反応混合液に加えた。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１８．７ｍｌ、１４９．４ｍｍｏｌ）をＮ₂雰囲気下、−４０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した２つの他のバッチと合わせた。得られた反応混合液をＮａＨＣＯ₃溶液（５００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−ブロモ−３−メチルイソインドリン−１−オン（９．２００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５２１分、MS: ES+ 226.11, 228.11; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.61 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.43 - 7.38 (m, 3 H), 7.68 - 7.63 (m, 1 H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。

【0691】

工程ｃ
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．６７２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂雰囲気下０℃でヨウ素（３．３８０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃でＮ₂雰囲気下で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の７−ブロモ−３−メチルイソインドリン−１−オン（１．０ｇ、４．４４４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で２時間及び還流下でさらに２時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した８つの他のバッチと合わせた。反応混合液を１Ｍ ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。水層をＮａ₂ＣＯ₃を用いてｐＨ８まで中和し、さらにＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−１−メチルイソインドリン（５．８９ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．３８７分、MS: ES+ 212.13, 214.13。

【0692】

工程ｄ
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−メチルイソインドリン（５．８９ｇ、２７．９１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７．８００ｍｌ、５５．８２８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（７．２６０ｇ、９３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−１−メチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４ｇ、１７．３０７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６３１分、MS: ES+ 256.28, 258.28 [M-56]。

【0693】

工程ｅは実施例２２６と同様の方法で実施して、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．９２０分、MS: ES+ 304.56 [M-56]。

【0694】

工程ｆ
１，４−ジオキサン：水（９：１、８．８ｍｌ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（１．１００ｇ、８．０１６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号２７００７−５３−０；１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ錯体（０．３２７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を９０℃で１時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）−１−メチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９０ｇ、２．２１５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．８５４分、MS: ES+ 402.50。

【0695】

工程ｇ
ＴＨＦ：水（１：１、１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）−１−メチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９０ｇ、２．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．２７８ｇ、６．６４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で３時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。得られた水層を１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルイソインドリン−４−イル）−５−クロロ安息香酸（０．６０１ｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４７３分、MS: ES+ 332.38 [M-56]。

【0696】

工程ｈ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルイソインドリン−４−イル）−５−クロロ安息香酸（０．３００ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２９６ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１１８ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２９９ｍｌ、２．３２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で２０分間撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌ（０．２０７ｇ、２３．５６０ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．１％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（２−カルバモイル−４−クロロフェニル）−１−メチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３０ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．２４８分、MS: ES+ 387.50。

【0697】

工程ｉ及びｊは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．９９４分、MS: ES+ 312.10; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (m, 1 H), 7.54 - 7.52 (m, 2 H), 7.38 - 7.35 (m, 3 H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.07 - 5.05 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。鏡像異性体をＳＦＣ精製（Waters SFC 200及びＵＶ検出器；Chiralcel OXH ２５０ｘ２１．０ｍｍカラム、５ミクロン、カラム流速８０．０ｍｌ／分；ＡＢＰＲ ９０ｂａｒ；アイソクラティック溶媒比３０％ＩＰＡ／液体ＣＯ₂）により分離した。キラルＳＦＣ：方法Ｕ、ＲＴ＝６．１３分、ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．９２０分、MS: ES+ 311.90; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (m, 1 H), 7.53 - 7.55 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 3 H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.26 Hz, 1 H), 5.06 - 5.08 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 1.53 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。絶対立体構造は測定しなかった。

【0698】

実施例２５９
５−シアノ−２−（２−シアノ−１−メチルイソインドリン−４−イル）ベンズアミド単一未知鏡像異性体

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0699】

これは、実施例２５８について記載された手順と同様の手順を使用して、工程ｆにおいて２−ブロモ−５−シアノ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号１０３１９２７−０３−３）を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．５２１分、MS: ES+ 303.05；キラルＳＦＣ：（カラムCHIRALCEL OX-H ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、流速３．０ｍｌ／分、液体ＣＯ₂中２５％ＩＰＡのアイソクラティック溶媒）保持時間１２．０５分；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.07 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 1.53 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。

【0700】

実施例２６０
５−シアノ−２−（２−シアノ−５−フルオロイソインドリン−４−イル）ベンズアミド

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【0701】

工程ａ
ＤＭＦ（２２５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−メチル安息香酸（ＣＡＳ番号３３１８４−１６−６；１９．２ｇ、１２４．６７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３０．８６ｇ、１３７．１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合液を１１０℃で１５時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（５００ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−２−ヨード−６−メチル安息香酸（２５．０ｇ、８９．２８５ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．７７９分、MS: ES- 279.12。

【0702】

工程ｂ
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３−フルオロ−２−ヨード−６−メチル安息香酸（２５．０ｇ、８９．２８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（２４．６５ｇ、１７８．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化エチル（１０．９ｇ、１３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた混合液を水（３５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨ）により精製して、３−フルオロ−２−ヨード−６−メチル安息香酸エチル（２７．０ｇ、８７．６６２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３３０分、MS: ES+ 309.20。

【0703】

工程ｃ
ＣＣｌ₄（２７０ｍｌ）中の３−フルオロ−２−ヨード−６−メチル安息香酸エチル（２７．００ｇ、８７．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２３．４ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１．４４ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合液を９０℃で１５時間加熱した。反応混合液を１０℃に冷却した。反応混合液を濾過し、ＣＣｌ₄（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−ヨード安息香酸エチル（３１．０００ｇ、８０．３１０ｍｍｏｌ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 - 7.59 (m, 1 H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.35 - 4.46 (m, 2 H), 1.32 - 1.38 (m, 3 H)。

【0704】

工程ｄ
ＥｔＯＨ（２１０ｍｌ）中の６−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−ヨード安息香酸エチル（３１．０００ｇ、８０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（４４．３３０ｇ、３２１．２４０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（１３．２０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で１５時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−フルオロ−７−ヨード−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン−１−オン（２２．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０８２分、MS: ES+ 398.48; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 - 7.52 (m, 1 H), 7.45 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H)。

【0705】

工程ｅ
ＴＨＦ（２２０ｍｌ）中の６−フルオロ−７−ヨード−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン−１−オン（２２．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ₃−ＤＭＳ（４２．０６０ｍｌ、４４３．３２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合液を室温で１５時間撹拌し、次に反応混合液を７５℃で２４時間撹拌した。反応混合液を再び０℃に冷却した。第２のロットのＢＨ₃−ＤＭＳ（４２．０６０ｍｌ、４４３．３２０ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。反応混合液を再び室温で１５時間撹拌し、次に７５℃で２４時間加熱した。反応混合液を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をゆっくり加えてクエンチした。得られた混合液を７５℃で２時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、５−フルオロ−４−ヨード−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン（１５．００ｇ、３９．１６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．５０９分、MS: ES+ 384.38。

【0706】

工程ｆ
クロロベンゼン（８０ｍｌ）中の５−フルオロ−４−ヨード−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン（１０．００ｇ、２６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（５ｇ）を室温で加えた。得られた反応混合液を室温で３０分間撹拌した。クロロ蟻酸１−クロロエチル（７．５００ｇ、５２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合液に加えた。得られた反応混合液を室温で１５分間撹拌し、次に９０℃で５時間加熱した。得られた混合液をセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を９０℃で２時間加熱した。反応混合液を０℃に冷却し、ｎ−ヘキサン（４０ｍｌ）でゆっくりと希釈した。得られた混合液を０℃で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を真空下で濾別し、ｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、５−フルオロ−４−ヨードイソインドリンＨＣｌ塩（６．０００ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製せずにそのまま次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．３２５分、MS: ES+ 264.29; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.14(s, 2 H), 7.44 - 7.40 (m, 1 H), 7.24 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.42 (s, 2 H)。

【0707】

工程ｇ
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の５−フルオロ−４−ヨードイソインドリンＨＣｌ塩（６．０００ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７．０ｍｌ、５０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１０分間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（８．７３０ｇ、４０．０７ｍｍｏｌ）を室温で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−フルオロ−４−ヨードイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０００ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６５３分、MS: ES+ 308.10 [M-56]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.32 (m, 1 H), 7.16 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=10.8 Hz, 2 H), 4.46 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 1.47 (d, J=5.2 Hz, 9 H)。

【0708】

工程ｈは、実施例２２６の工程ａと同様の方法で実施して、５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．７２１分、MS: ES+ 308.10 [M-56]。

【0709】

工程ｉ
１，４−ジオキサン：水（９：１、２０ｍｌ）中の５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６３０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（２．３００ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−シアノ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号１０３１９２７−０３−３；２．００ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．６１０ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１１０℃で１５時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）−フェニル）−５−フルオロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．５３９分、MS: ES+ 341.27 [M-56]。

【0710】

工程ｊ
ＴＨＦ：水（１：１、３０ｍｌ）中の４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−フルオロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２００ｇ、５．５５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．７１０ｇ、１６．７２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１５時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出して不要な不純物を分離した。得られた水層を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロイソインドリン−４−イル）−５−シアノ安息香酸（１．８００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０１８分、MS: ES- 381.60。

【0711】

工程ｋ
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロイソインドリン−４−イル）−５−シアノ安息香酸（１．８００ｇ、４．７１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３６０ｇ、７．０６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８７０ｇ、５．６５４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６２ｍｌ、９．４２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を２０分間撹拌した後、ＮＨ₄Ｂｒ（２．３００ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。追加のＮＨ₄Ｂｒ（２．３００ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、さらに１５時間撹拌した。得られた反応混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．３％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（２−カルバモイル−４−シアノフェニル）−５−フルオロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８８９分、MS: ES+ 382.50。

【0712】

工程ｌ及びｍは、実施例２５８の最後の２工程と同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．９３１分、MS: ES+ 324.10 [M+18]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.90 (br s, 1 H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.46 (br s, 1 H), 7.38 - 7.35 (m, 1 H), 7.23 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 4.82 (br s, 2 H), 4.67 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.46 (d, J=9.2 Hz, 1 H)。

【0713】

実施例２６１
５−シアノ−２−（２−シアノ−７−フルオロイソインドリン−４−イル）ベンズアミド

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【0714】

工程ａ
ＣＣｌ₄（４５ｍｌ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−ｏ−キシレン（ＣＡＳ番号５２５４８−００−２；３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（５．７８０ｇ、３２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＵＶ光源に暴露して温度を上昇させ、こうして反応混合液を８５℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１００ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（５．８０ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４８９分。

【0715】

工程ｂ
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（５．００ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（７．７１ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（２．３００ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−７−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン（１．６０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．６００分、MS: ES+ 336.40, 338.38; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 - 7.43 (m, 1 H), 7.30 - 7.27 (m, 2 H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.93 - 6.90 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.82 (s, 4 H), 3.75 (s, 3 H)。

【0716】

工程ｃ
クロロベンゼン（１５ｍｌ）中の４−ブロモ−７−フルオロ−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン（１．６０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（０．８００ｇ）を室温で加えた。反応混合液にクロロ蟻酸１−クロロエチル（１．５５０ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合液を１１０℃で３時間加熱した。反応混合液をセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１、３５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン（２×１０ｍｌ）で粉砕し、真空下で乾燥して、４−ブロモ−７−フルオロイソインドリンＨＣｌ塩（０．８００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．２７７分、MS: ES+ 216.23, 218.23。

【0717】

工程ｄ
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−７−フルオロイソインドリンＨＣｌ塩（０．８００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．８６ｍｌ、６．３７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（０．８３０ｇ、３．８２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、４−ブロモ−７−フルオロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．６５２分、MS: ES+ 316.38、 318.38。

【0718】

工程ｅを実施例２２６の工程ａと同様の方法で実施して、４−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．９２８分、MS: ES+ 308.27 [M-56]。

【0719】

工程ｆ
１，４−ジオキサン：水（９：１、５ｍｌ）中の４−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４６ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１８９ｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−シアノ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号１０３１９２７−０３−３；０．１６５ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０５０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を９０℃で１５時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）−７−フルオロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４１９分、MS: ES+ 341.32 [M-56]。

【0720】

工程ｇ
ＴＨＦ：水：ＭｅＯＨ（１：１：０．１、６．３ｍｌ）中の４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）−７−フルオロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．０６３ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合液を１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−フルオロイソインドリン−４−イル）−５−シアノ安息香酸（０．１６０ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１１６分、MS: ES+ 327.40 [M-56]。

【0721】

工程ｈ〜ｊを実施例２６０の最後の３工程と同様の方法で行った。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．５７２分、MS: ES+ 307.08; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 8.03 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H)。

【0722】

実施例２６２
６−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【0723】

工程ａ
１，４−ジオキサン：水（９：１、５ｍｌ）中の６−ブロモ−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５の工程ａと同様にして調製、０．２００ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．１１３ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ番号１００２３０９−５２−５；０．１８９ｇ）を、室温でマイクロ波管に入れた。反応混合液を３０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０３９ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液をマイクロ波で１２０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３．１％ＭｅＯＨ）により精製して、６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．５０５分、MS: ES+ 403.4 [M+H]。

【0724】

工程ｂ
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フェニル−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オートクレーブ中で室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００％乾燥）（０．０５０ｇ）を加えた。得られた反応混合液をＨ₂ガスで最大２０ｋｇの大気圧まで加圧し、８０℃で７２時間加熱した。反応混合液をセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、６−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合液（８０：２０）（０．０７７ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３７８分、MS: ES+ 407.47、及び方法Ａ、２．３４９分、MS: ES+ 403.41。

【0725】

工程ｃ及びｄは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で実施して、所望の６−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル、及び工程ｂの不完全還元からの副生成物である６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．９７４分、MS: ES+ 332.20。

【0726】

実施例２６３
６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フェニルイソインドリン−２−カルボニトリル

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0727】

これは、上記実施例２６２の調製で記載したように調製した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．９２９分、MS: ES+ 328.20。

【0728】

実施例２６４
Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0729】

工程ａ
１，４−ジオキサンと水（２５ｍｌ）との４：１（ｖ／ｖ）混合液中の４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３、１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（６３０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．９ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を１５分間バブリングした。Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（３４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を９０℃で加熱し、ＬＣＭＳによりモニターした。１時間後、反応混合液を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＥｔ₂Ｏ（２０ｍｌ）で次にヘキサン（３０ｍｌ）で粉砕し、乾燥した。４−（４−シアノフェニル）−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５７ｍｇ、８１％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．８２分、m/z 266 [M+H-Boc]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.33 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.86-7.79 (m, 2H), 4.80-4.72 (m, 4H), 1.44 (d, 9H)。

【0730】

工程ｂ
４−（４−シアノフェニル）−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、鉄粉末（６５５ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）、ＮＨ₄Ｃｌ（６２７ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍｌ）、及び水（１２ｍｌ）の混合液を、９０℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、６−アミノ−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色固体として得た（５９０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．６３分、m/z 336 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06-7.50 (m, 6H), 6.55 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.81-4.42 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 9H)。

【0731】

工程ｃ
ＴＨＦ（８ｍｌ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を３０分間撹拌した。次に６−アミノ−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、得られた混合液を１８時間撹拌した。反応混合液を水（４０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、褐色の油状物（２７０ｍｇ）を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（２５４ｎｍでのＵＶ検出を伴うAgilent pursuit 5 C18）により、水＋０．１％蟻酸中の５０〜９５％ＭｅＣＮの勾配で溶出することにより精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（６２ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．６５分、m/z 392 [M-t-Bu+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.09 (bs, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.75-7.54 (m, 4H), 4.70-4.56 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 4H), 1.44 (d, 9H)。

【0732】

工程ｄ及びｅは、実施例１の工程ｄ及びｅと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．５１分、m/z 373 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.13 (brs, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.71-7.61 (m, 4H), 4.83 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 5H), 2.08 (m, 1H)。

【0733】

表２４の化合物は、実施例２６４と同様の方法で調製した。

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【表48】

[この文献は図面を表示できません]

【0734】

実施例２６８
４−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【0735】

工程ａ
Reacti-Vial（商標）に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、グルタルイミド（６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．６ｍｌ）、及びピリジン（０．１８ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を９０℃で８時間撹拌した。混合液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、油性固体（１５０ｍｇ）を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、４−（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル））イソインドリン−２−カルボン酸エチルを固体として得た（１２０ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．５７分、m/z 275 (-tBu)/231(-Boc) [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.36-7.28 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 2.89 (m, 4H), 1.51 (d, 11H)。

【0736】

工程ｂ及びｃは、実施例２１の工程ｂ及びｃと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．３２分、m/z 256 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.46-7.37 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.19-2.03 (m, 2H)。

【0737】

実施例２６９
４−（４−シアノフェニル）−６−（メチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0738】

工程ａ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−アミノ−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６４の工程ｂと同様にして調製、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡＡ（０．０７ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、得られた混合液を３０分間撹拌した。反応混合液を真空下で蒸発乾固して残留物を得て、これをＤＣＭ（１０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍｌ）とに分配した。有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固して、４−（４−シアノフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色固体として得た（９０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．８１分、m/z 376 [M+H-tBu]+。

【0739】

工程ｂ
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び４−（４−シアノフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ化メチル（２２μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を密閉管中で４０℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）に注いだ後、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、４−（４−シアノフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た（７４ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．７６分、m/z 350 [M+H-CF₃CO]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.67-7.61 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 4.66-4.54 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。

【0740】

工程ｃ及びｄを実施例２１の工程ｂ及びｃと同様の方法で実施して、Ｎ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．６０分、m/z 371 [M+H]+。

【0741】

工程ｅ
ＭｅＯＨとＤＣＭの１：４（ｖ／ｖ）混合液（５ｍｌ）中のＮ−（２−シアノ−７−（４−シアノフェニル）イソインドリン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（３５％、２ｍｌ）の溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合液を真空下で蒸発乾固して残留物を得て、これを２５４ｎｍでの検出を備えたAgilent Pursuit5 C18カラムの逆相ＨＰＬＣにより、水＋０．１％蟻酸中のＭｅＣＮの勾配（６０〜６６％）で溶出することにより精製して固体を得た。固体物質をＤＣＭ及びヘキサンから再結晶化して、４−（４−シアノフェニル）−６−（メチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリルをオフホワイトの固体（１４ｍｇ、８３％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．５４分、m/z 275 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.70 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.48 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 2.86 (s, 3H)。

【0742】

実施例２７０
４−（４−シアノフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

【0743】

工程ａ
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の６−アミノ−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６４の工程ｂと同様にして調製、１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（８３μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（８７ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．６２分、m/z 364 [M+H]+。

【0744】

工程ｂ及びｃは、実施例２１の最後の２工程と同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．６４分、m/z 289 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.76 (s, 4H), 2.95 (s, 6H)。

【0745】

実施例２７１
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

【0746】

工程ａ
ＤＣＥ（６ｍｌ）中の６−アミノ−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６４の工程ｂと同様にして調製、１５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−アセトアルデヒド（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４０μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）エチル）アミノ）−４−（４−シアノフェニル）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（１１０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間３．３７分、m/z 494 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.62 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.40-6.50 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 1.41 (d, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。

【0747】

工程ｂ
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．２ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。さらにＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した。混合液から溶媒を留去して残留物を得て、これをトルエン／ＭｅＣＮ［１：１］（３ｘ１５ｍｌ）で共沸させ、乾燥して、４−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−イソインドリン−４−イル）ベンゾニトリルビスＨＣｌ塩を黄色固体として得た（１０５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間１．０８分、m/z 280 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.56 (t, 2H)。

【0748】

工程ｃは、実施例２１の最終工程と同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）：保持時間２．９４分、m/z 305 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.74 (d, 2H), 4.71 (d, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.26 (t, 2H)。

【0749】

実施例２７２
４−（４−シアノフェニル）−６−（イソプロピルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

【0750】

工程ａ
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の６−アミノ−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、アセトン（２０μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１６μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３日間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して残留物を得て、これをＭｅＯＨ／ジエチルエーテルにより、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより粉砕して精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（イソプロピルアミノ）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（７８ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．７７分、m/z 378 [M+H]+。

【0751】

工程ｂ及びｃは、実施例２１の最後の２工程と同様にして行った。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．５７分、m/z 303 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.71 (1H, d), 4.70 (s, 4H), 3.50-3.70 (m, 1H), 1.13 (d, 6H)。

【0752】

表２５の化合物は、実施例２７２と同様の方法で調製した。

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

【表49】

[この文献は図面を表示できません]

【0753】

実施例２７８
４−（４−シアノフェニル）−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

【0754】

工程ａ
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の６−アミノ−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６４の工程ｂと同様にして調製、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエタンスルホニル）エタン（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．６６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２４時間加熱した。１−ブロモ−２−（２−ブロモエタンスルホニル）エタン（１７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の追加装入物を反応液に加え、得られた混合液を１００℃で２４時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固して残留物を得た。粗残留物（１８０ｍｇ）を、Agilent Pursuit5 C18カラムでの逆相ＨＰＬＣにより水＋０．１％蟻酸中のＭｅＣＮの（５０〜７０％）勾配で溶出して、２５４ｎｍでの検出を使用して精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）イソインドリン−２−カルボン酸エチルを淡黄色固体として得た（２１ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．７０分、m/z 454 [M+H]+。

【0755】

工程ｂ及びｃは、実施例２１の工程ｂ及びｃと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．５１分、m/z 379 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.72-7.66 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 2H), 4.76-4.60 (m, 4H), 3.85-3.77 (m,4 H), 3.11-2.97 (m, 4H)。

【0756】

実施例２７９
４−（４−シアノフェニル）−６−（ジエチルアミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

【0757】

工程ａ
ＤＣＥ（４．５ｍｌ）中の６−アミノ−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６４の工程ｂと同様にして調製、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０４ｍｌ）、アセトアルデヒド（ＭｅＣＮ中５Ｍ、０．１１ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を室温で１２時間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（ジエチルアミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（５０ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．６８分、m/z 392 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.77-7.66 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 6.64-6.50 (m, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.63-4.51 (d, 2H), 3.39 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.1Hz, 6H)。

【0758】

工程ｂ及びｃは、実施例２１の工程ｂ及びｃと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）：保持時間３．０１分、m/z 317 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.76-7.71 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.39 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。

【0759】

実施例２８０
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

【0760】

工程ａ
ＤＣＥ（４．５ｍｌ）中の６−アミノ−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６４の工程ｂと同様にして調製、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０４ｍｌ）、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を０℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合液をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡褐色の固体として得た（１７１ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．８６分、m/z 450 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.77-7.66 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.62-6.50 (m, 2H), 4.70-4.51 (m, 4H), 4.44-4.35 (m,1H), 4.12 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 1.50 (d, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。

【0761】

工程ｂ
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の４−（４−シアノフェニル）−６−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。混合液を真空下で蒸発乾固して、４−（６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミノ）イソインドリン−４−イル）ベンゾニトリルＨＣｌを緑色固体として得た（１５８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間０．５５分、m/z 310 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.68-7.48 (m, 2H), 6.86-6.75 (m, 2H), 4.48-4.38 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H)。

【0762】

工程ｃは、実施例３６の最終工程と同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｊ）：保持時間３．０１分、m/z 335 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67-6.55 (m, 2H), 5.84-5.72 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 4H), 4.61 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H)。

【0763】

実施例２８１
５−シアノ−２−（２−シアノ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−４−イル）ベンズアミド

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

【0764】

工程ａ
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３、１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８８６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（８５８ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素を用いて１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（２３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を１８時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、次にこれをＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固して黒色残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた固体をＥｔＯＡｃとＥｔ₂Ｏの１：１（ｖ／ｖ）混合液で粉砕して、６−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（８７８ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間３．１１分、m/z 335 [M+H-tBu]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37-8.28 (m, 2H), 4.78-4.63 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H), 1.33 (m, 12 H)。

【0765】

工程ｂ
１，４−ジオキサンと水の９：１（ｖ／ｖ）混合液（９：１、５ｍｌ）中の６−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、メチル−２−ブロモ−５−シアノ安息香酸（４２５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を用いて１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合液を１００℃で１時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及びＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）−フェニル）−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（３７３ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．７８分、m/z 324 [M+H-Boc]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 7.99-7.93 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.40-4.28 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.40 (d, 9H)。

【0766】

工程ｃ
ＴＨＦ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、鉄粉末（２４６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及びＮＨ₄Ｃｌ（２３５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃で１８時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を集め、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、６−アミノ−４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（３７５ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．５６分、m/z 294 [M+H-Boc]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (m, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.21 (bs, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.63 (d, 3H), 1.40 (d, 9H)。

【0767】

工程ｄ
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の６−アミノ−４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０８ｍｌ）、テトラヒドロピランカルボキシルデヒド（４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合液を、１１０℃で１時間撹拌した。混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍｌ）に注いだ後、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して残留物を得た。Agilent Pursuit5 C18カラムによる逆相ＨＰＬＣにより水＋０．１％蟻酸中のＭｅＣＮの（５０〜９５％）勾配で溶出し、２５４ｎＭでの検出により精製して、４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（５６ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．６７分、m/z 492 [M+H]+; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09-8.04 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.58 (d, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.64 (d, 3H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.69-1.601 (m, 2H), 1.41 (d, 9H), 1.26-1.13 (m, 2H)。

【0768】

工程ｅ
ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中の４−（４−シアノ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で水（０．４ｍｌ）中のＬｉＯＨ（３４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合液を３６時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、得られた残留物を水（２０ｍｌ）で希釈した。反応混合液を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１）、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−４−イル）−５−シアノ安息香酸を褐色固体として得た（６０ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．５５分、m/z 478 [M+H]+。

【0769】

工程ｆ
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−イソインドリン−４−イル）−５−シアノ安息香酸（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（（０．０２ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて室温で窒素下で処理し、得られた混合液を３０分間撹拌した。１，４−ジオキサン溶液中のアンモニアの０．５Ｍ溶液（０．５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を混合液に加え、得られた混合液を１８時間撹拌した。反応混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固して、４−（２−カルバモイル−４−シアノフェニル）−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｍｇ、７０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．４４分、m/z 477 [M+H]+。

【0770】

工程ｇ及びｈは、実施例２１の工程ｂ及びｃと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．０３分、m/z 400 [M-H]-. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.74 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8. Hz, 1H), 6.51-6.40 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.01 (d, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 2H)。

【0771】

実施例２８２
（Ｓ）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

【0772】

工程ａ
１，４−ジオキサンと水の４：１（ｖ／ｖ）混合液（５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３、３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１４５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を用いて１５分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を１１０℃で３時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）に注いだ。混合液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体として得た（３３１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．８６分、m/z 303 [M+H-Boc]+。

【0773】

工程ｂ
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の４−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、３３ｍｇ）の混合液を、室温で水素下（バルーン）で１８時間撹拌した。反応混合液をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、続いてＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固して、６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た（２６９ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．６３分、m/z 329 [M+H]+。

【0774】

工程ｃ
ＤＣＥ（１０ｍｌ）中の６−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０７ｍｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（５０％ＤＣＭ、２３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（３４８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合液をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−６−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た（２８０ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．７７分、m/z 443 [M+H]+。

【0775】

工程ｅ
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中の（Ｓ）−６−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液で処理し、得られた混合液を室温で２時間撹拌した。混合液を真空下で蒸発乾固して、（Ｓ）−３−（（７−（４−フルオロフェニル）−イソインドリン−５−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩を白色固体として得た（１５７ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間０．３０分、m/z 303 [M+H]+。

【0776】

工程ｆ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（（７−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−５−イル）アミノ）プロパン−１，２−ジオール塩酸塩（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２６ｍｌ）（５ｍｌ）の溶液を、窒素下で０℃に冷却した。冷却した溶液を、ＤＣＭ（０．１９ｍｌ）中の臭化シアンの３．０Ｍ溶液で処理し、得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。反応混合液を水（２０ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）とに分配した。ＤＣＭ層を集め、水相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。粗生成物を、Agilent Pursuit5 C18カラムでのＨＰＬＣにより、水＋０．１％蟻酸中のＭｅＣＮの（３５〜６０％）の勾配で溶出し、２５４ｎＭの検出により精製して、（Ｓ）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボニトリルを灰色固体として得た（７５ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間＝１．３７分、m/z 328 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.43-7.41 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H)

【0777】

実施例２８３
（Ｓ）−４−（２−シアノフェニル）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

【0778】

実施例２８２に記載の方法と同様の方法を使用して、工程ａにおいて４−シアノフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｉ、保持時間０．４８分、m/z 335 [M+H]+。

【0779】

実施例２８４
４−（４−シアノフェニル）−６−（（３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

【0780】

工程ａ
６−アミノ−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２３の工程ａと同様にして調製、６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，３−ジメトキシ−３−オキソプロパン酸（６８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．１ｍｌ）の混合液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合液を真空下で蒸発乾固して残留物を得て、これをＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃及び食塩水で順次洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−（２，３−ジメトキシ−３−オキソプロパンアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの泡状物として得た（８５０ｍｇ、９６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．２９分、m/z 387/389 [M+H]+。

【0781】

工程ｂ
ＴＨＦ（２２ｍｌ）中の４−ブロモ−６−（２，３−ジメトキシ−３−オキソプロパンアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素リチウム（２４７ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を６０℃で１時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、水、続いてＭｅＯＨの添加によりクエンチした。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍｌ）とに分配した。有機相を集め、飽和ＮａＨＣＯ₃及び食塩水で順次洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固して残留物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−（（３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）アミノ）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（２５０ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．５５分、m/z 401/403 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.72 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.52-4.75 (4s, 4H), 4.10 (bs, 1H), 3.77 (ABq, 2H), 3.55 (quin, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.25 (ABq, 2H), 1.88 (bs, 1H), 1.54 (d, 9H)。

【0782】

工程ｃ
１，４−ジオキサンと水の９：１（ｖ／ｖ）混合液（１１ｍｌ）中の４−ブロモ−６−（（３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素を用いて１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を１８時間加熱還流した。混合液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（（３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色の油状ガムとして得た（２７０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．４０分、m/z 424 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 6.55-6.65 (m, 2H), 4.50-4.70 (m, 4H), 3.80 (ABq, 2H), 3.58 (quin, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.35 (ABq, 2H), 1.51 (d, 9H)。

【0783】

工程ｄ及びｅは、実施例２１の工程ｂ及びｃと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間０．５９分、m/z 349 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.57 (quin, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H)。

【0784】

実施例２８５
５−シアノ−２−（２−シアノ−６−（ジメチルアミノ）イソインドリン−４−イル）ベンズアミド

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

【0785】

工程ａ
ＤＣＥ（１０ｍｌ）中の６−アミノ−４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２３の工程ａと同様にして調製、３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１４ｍｌ）、パラホルムアルデヒド（６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合液を８０℃で２０時間加熱した。パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２５０ｍｇ）の追加投入物を混合液に加え、得られた混合液を８０℃で４時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（４０６ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．８１分、m/z 341/343 [M+H]+。

【0786】

工程ｂ
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２８４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を用いて１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を１００℃で１８時間加熱した。次に混合液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液から溶媒を留去して残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（ジメチルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１、３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（２９９ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．７４分、m/z 389 [M+H]+。

【0787】

工程ｃ
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−シアノベンズアミド（ＣＡＳ番号１２６１６７０−２１−６，１．８５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．７ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を２時間撹拌した。この混合液に１，４−ジオキサン（８２ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）中のアンモニアの０．５Ｍ溶液を加え、濃厚な懸濁液を得て、これを７２時間撹拌した。反応混合液を真空下で蒸発乾固して残留物を得て、これを水（５０ｍｌ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）及びＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で順次抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して固体を得て、これをＥｔ₂Ｏ（２×２０ｍｌ）で粉砕して、２−ブロモ−５−シアノベンズアミドを白色固体として得た（５７５ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間０．８７分、m/z 225/227 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (brs, 1H), 7.93 (dd, J = 2.0 and 0.3 Hz, 1H), 7.91-7.87 (dd, J = 8.3 and 0.3 Hz, 1H), 7.82-7.79 (dd, J = 8.3 and 2.0 Hz, 1H), 7.78 (brs, 1H)。

【0788】

工程ｄ
１，４−ジオキサンと水（４：１−ｖ／ｖ）との混合液（５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−シアノベンズアミド（１８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、６−（ジメチルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７５２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素（バブリング）を用いて１０分間脱気した。脱気した溶液にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を１６時間加熱還流した。次に、混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）とに分配した。有機相を集め、水（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−カルバモイル−４−シアノフェニル）−６−（ジメチルアミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（２６０ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間１．１５分、m/z 407 [M+H]+。

【0789】

工程ｅ及びｆは、実施例２１の工程ｂ及びｃと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間０．５５分、m/z 332 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl₃) δ ppm 7.96 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.59 (bs, 2H), 3.00 (s, 6H)。

【0790】

実施例２８６
４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【0791】

工程ａ
ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の６−アミノ−４−（４−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２６４の工程ｂと同様にして調製、２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピレンオキシド（０．０５ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌＯ₄（７６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）及び食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固して残留物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た（８４ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．５２分、m/z 394 [M+H]+。

【0792】

工程ｂ
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４−（４−シアノフェニル）−６−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。混合液を真空下で蒸発乾固して、４−（６−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）イソインドリン−４−イル）ベンゾニトリルＨＣｌをオフホワイトの固体として得た（６９ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間０．３９分、m/z 294 [M+H]+。

【0793】

工程ｃを、実施例２１の最終工程と同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｉ）：保持時間２．１９分、m/z 319 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 5.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (m, 5H), 3.80 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

【0794】

表２６の化合物は、実施例２８６と同様の方法で調製した。

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

【表50】

[この文献は図面を表示できません]

【0795】

実施例２８９
２−メチル−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

【0796】

工程ａ
１，４−ジオキサン：水（９：１、１０ｍｌ）中の１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（ＣＡＳ番号１１８５２６５−６１−５；０．５９５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．７１３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及び６−Ｂｏｃ−２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ番号９０３１２９−７１−５；０．５００ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．１２６ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９０℃で４時間加熱した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した３つの他のバッチと合わせた。反応混合液を室温まで冷却し、水（６０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３００ｇ、３．１４０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．３０６分、MS: ES+ 415.30。

【0797】

工程ｂ
トルエン：ＥｔＯＨ：水（１：１：１、８ｍｌ）中の２−クロロ−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ₃（０．１８２ｇ、２．１６８ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（ＣＡＳ番号１３０６１−９６−６；０．０６５ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０８３ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で１６時間加熱した。得られた混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−メチル−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３０ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９１９分、MS: ES+ 395.40。

【0798】

工程ｃ、ｄ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．７８６分、MS: ES+ 320.15; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.24 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=16.0 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 3.89 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3H), 2.52 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.11 - 2.06 (m, 2 H)。

【0799】

実施例２９０
２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【0800】

工程ａ
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２８９の工程ａと同様にして調製、０．４５０ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミン（ＣＡＳ番号８６３５４８−５２−１；０．１８０ｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．４５０ｇ、３．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１０分間脱気した後、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０９９ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０６２ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９０℃で１６時間加熱した。得られた混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３．２％ＭｅＯＨ）により精製して、２−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８５８分、MS: ES+ 490.41。

【0801】

工程ｂ、ｃ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．９２７分、MS: ES+ 415.20; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (br s, 1 H), 7.99 - 7.91 (m, 1 H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.50 - 4.62 (m, 4 H), 3.87 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3H), 2.51 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.11 - 2.03 (m, 2 H)。

【0802】

実施例２９１
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

【0803】

工程ａ
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−クロロ−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２８９の工程ａと同様にして調製、０．４５０ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でエタノールアミン（２ｍｌ）を加えた。反応混合液を９０℃で１時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により集め、ｎ−ヘキサン（５ｍｌ）で洗浄した。得られた固体をｎ−ペンタン（３×１０ｍｌ）で粉砕し、高真空下で乾燥して、２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．１５０分、MS: ES+ 440.42。

【0804】

工程ｂ、ｃ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．５９０分、MS: ES+ 365.15; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.19 (br s, 1 H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.63 (br s, 1 H), 7. 52 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 (br s, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 4.70 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 3.90 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.54 - 3.41 (m, 4 H), 2.54 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.13 - 2.05 (m, 2 H)。

【0805】

実施例２９２
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

【0806】

標題化合物を、実施例２９１について記載された手順と同様の手順を使用して、中間体１４を使用して合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．６１７分、MS: ES+ 367.10; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (br s, 1 H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1 H),7.56 - 7.52 (m, 2 H), 7.34 (br s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.70 (s, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.48 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 4.14 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.54 (br s, 2 H), 3.40 - 3.35 (m, 2 H)。

【0807】

実施例２９３
２−シアノ−７−（２−シアノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルイソインドリン−５−カルボキサミド

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

【0808】

工程ａ
実施例２２６の工程ａと同様の方法で、４−ブロモ−６−（メチルカルバモイル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２４０の工程ａと同様にして調製した）を使用して、６−（メチルカルバモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１９３分、MS: ES+ 403.56。

【0809】

工程ｂ
１，４−ジオキサン：水（９：１、５ｍｌ）中の６−（メチルカルバモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４０ｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．２４０ｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−メトキシピコリノニトリル（ＣＡＳ番号７１７８４３−４６−４；０．２００ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０６０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃で２．５時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（２−シアノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−６−（メチルカルバモイル）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１０ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０２４分、MS: ES+ 409.40。

【0810】

工程ｃ、ｄ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．７７５分、MS: ES- 332.10; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.72 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.81 (d, J=4.4 Hz, 3 H)。

【0811】

実施例２９４
４−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

【0812】

工程ａ
１，４−ジオキサン：水（９：１、６ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、０．６２０ｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ₂ＣＯ₃（０．６８０ｇ、４．８７１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリル（ＣＡＳ番号１２１５５４−１０−７；０．５００ｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．１２０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で６時間加熱した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．５１２分、MS: ES+ 343.38, 345.38 [M-56]。

【0813】

工程ｂ
ＤＭＦ：水（９：１、５ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ₃（０．１９６ｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）及びピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ番号２６９４１０−０８−４；０．３０２ｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．０６０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１３０℃で３時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（８０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３０ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０６７分、MS: ES+ 387.40。

【0814】

工程ｃ、ｄ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、３．４１２分、MS: ES- 310.10; ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 13.08 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.49 - 7.36 (m, 3 H), 4.86 (s, 2 H), 4.73 (s, 2 H)。

【0815】

実施例２９５
４−（５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル）−２−（メチル（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

【0816】

工程ａ
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の６−Ｂｏｃ−２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ番号９０３１２９−７１−５；０．４２０ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．４０ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した後、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン二塩酸塩（ＣＡＳ番号３５１０３８−６２−５；０．３００ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−４−（５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル）５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５０ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８６６分、MS: ES+ 388.56。

【0817】

工程ｂ
ＮＭＰ（５ｍｌ）中の２−クロロ−４−（５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５０ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．３５０ｇ、２．７１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液にＮ−メチル−１−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタンアミン（ＣＡＳ番号６３９０７８−６１−８；０．１５５ｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を９０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル）−２−（メチル（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６０ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．４４２分、MS: ES+ 494.75。

【0818】

工程ｃ、ｄ
標題化合物を、実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．９１９分、MS: ES+ 419.25; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.80 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.46 (s, 2H), 3.05 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 2.50 - 2.33 (m, 4 H), 2.24 - 2.02 (m, 2 H), 1.70 - 1.51 (m, 5 H)。

【0819】

実施例２９６
２−（２，６−ジシアノイソインドリン−４−イル）−５−フルオロベンズアミド

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

【0820】

工程ａ
ＤＭＦ：水（９：１、８ｍｌ）中の６−カルバモイル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２４１の工程ａと同様の手順で調製、１．２９６８ｇ、３．３４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．７６９ｇ、５．５７９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号６９４２−３９−８；０．６５０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を２０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．２０３ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９５℃で４時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．３％ＭｅＯＨ）により精製して、６−カルバモイル−４−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０５ｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．９５９分、MS: ES+ 341.27 [M-56]。

【0821】

工程ｂ
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の６−カルバモイル−４−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０５ｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１４７ｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で５分間撹拌した後、ＴＦＡＡ（０．６１３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で８時間撹拌した。得られた反応混合液を水（８０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．１％ＭｅＯＨ）により精製して、６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５５ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４５８分、MS: ES+ 341.27 [M-56]。

【0822】

工程ｃ
ＴＨＦ：水（８：２、６ｍｌ）中の６−シアノ−４−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２７ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．１３５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で８時間撹拌した。得られた反応混合液を水（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−シアノイソインドリン−４−イル）−５−フルオロ安息香酸（０．３７２ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１５１分、MS: ES- 381.38。

【0823】

工程ｄ
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−シアノイソインドリン−４−イル）−５−フルオロ安息香酸（０．３５７ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３５８ｇ、１．８６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７１ｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３６４ｇ、２．８０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で３０分間撹拌した後、ＮＨ₄Ｂｒ（０．４５７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で７時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（６０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．７％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（２−カルバモイル−４−フルオロフェニル）−６−シアノイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３５ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．００５分、MS: ES+ 326.27 [M-56]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 - 7.79 (m, 2 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.46 - 7.39 (m, 4 H), 4.69 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 4.48 (d, J= 14.8 Hz, 2 H), 1.43 (d, J=15.2 Hz, 9 H)。

【0824】

工程ｅ、ｆ
実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．９４３分、MS: ES- 305.05; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.47 - 7.36 (m, 4 H), 4.89 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H)。

【0825】

実施例２９７
５−シアノ−２−（２，６−ジシアノイソインドリン−４−イル）−３−フルオロベンズアミド

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

【0826】

実施例２９６について記載された手順と同様の手順を使用して、２−ブロモ−５−シアノ−３−フルオロ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号１８０７２１５−２１−９）を使用して、標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．３４６分、MS: ES- 330.23; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.97 - 7.92 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H)。

【0827】

実施例２９８
４−（２−シアノ−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

【0828】

工程ａ
１，４−ジオキサン：水（９：１、１０ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、１．４３４ｇ、４．１５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．９５６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル（ＣＡＳ番号５７３８１−４９−４；０．７５０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１５分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．２５３ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９０℃で２時間加熱した。得られた反応混合液を、同じ方法により同じスケールで調製した１つの他のバッチと合わせた。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中４９％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．４６２分、MS: ES+ 299.20 [M-56]。

【0829】

工程ｂ
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．５８４ｇ、４．２３７ｍｍｏｌ）及び１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＣＡＳ番号４９７−２５−６；０．２４６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を室温でマイクロ波管に入れた。反応混合液を２０分間脱気した後、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．１２９ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０８０ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をマイクロ波刺激下で１２０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−シアノ−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８０ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．１４４分、MS: ES+ 350.20 [M-56]。

【0830】

工程ｃ、ｄ
実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．６６４分、MS: ES+ 331.22; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.54 - 7.46 (m, 2 H), 7.39 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.49 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.14 (t, J=8.4 Hz, 2 H)。

【0831】

実施例２９９
４−（２−シアノ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）イソインドリン−２−カルボニトリル

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

【0832】

実施例２９８について記載された手順と同様の手順を使用して、２−ピロリジノン（ＣＡＳ番号６１６−４５−５）を使用して、標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｅ、３．７３７分、MS: ES+ 329.22; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (t, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.53 - 7.45 (m, 2 H), 7.38 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 3.91 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 2.56 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 2.11 - 2.04 (m, 2 H)。

【0833】

実施例３００
４−（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

【0834】

工程ａは、実施例２２６の工程ａと同様の方法で、１−（３−ブロモフェニル）イミダゾリジン−２−オン（ＣＡＳ番号１４０８８−９６−１）を使用して、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．８１９分、MS: ES+ 289.28。

【0835】

工程ｂ
１，４−ジオキサン：水（９：１、１０ｍｌ）中の１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（０．３９７ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（０．５７０ｇ、４．１３５ｍｍｏｌ）及び６−Ｂｏｃ−２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ番号９０３１２９−７１−５；０．４００ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０．１００ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−４−（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５０ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、２．０４３分、MS: ES+ 360.27 [M-56]; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.60 - 7.50 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 4.90 (d, J=14.0 Hz, 2 H), 4.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 3.92 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.50 - 3.41 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。

【0836】

工程ｃ
ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１、１５ｍｌ）中の２−クロロ−４−（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２５ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．５４０ｍｌ、３．９１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３３ｇ）を加えた。反応混合液を室温で５時間Ｈ₂ガスでパージした。得られた反応混合液をセライト床を通して濾過し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１、３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２０ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ａ、１．７３９分、MS: ES+ 382.40。

【0837】

工程ｄ、ｅ
実施例１の工程ｄ及びｅについて記載された手順と同様の手順を使用して、上記中間体から標題化合物を合成した。ＬＣＭＳ：方法Ｄ、２．４９５分、MS: ES+ 307.15; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.48 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 3.93 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.44 (t, J=7.6 Hz, 2 H)。

【0838】

実施例３０１
５−シアノ−２−（２−シアノイソインドリン−４−イル）−３−フルオロベンズアミド

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

【0839】

工程ａ
ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中の２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１００ｇ、６４５ｍｍｏｌ）の撹拌した橙色／褐色懸濁液に、ＮＢＳ（１１４．８ｇ、６４５ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて少しずつ加え、得られた混合液を室温で２時間撹拌した。次に、混合液を濾過し、得られた固体をＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）及び水（３×４００ｍｌ）で順次洗浄した後、５５℃で７時間真空乾燥して、所望の生成物をベージュ色の固体（１２１．４ｇ、８０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｓ）：保持時間２．９３分、m/z 232/234 [M-H]-; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (m, 1 H), 7.52 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1 H)。

【0840】

工程ｂ
ＭｅＯＨ（７００ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１２０．９ｇ、５１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、濃Ｈ₂ＳＯ₄（４２ｍｌ、７７５ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴加し、得られた暗褐色の溶液を１８時間加熱還流した。混合液を室温まで冷却し、真空下で蒸発乾固して褐色の油状固体を得て、これを水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）とに分配した。次に水相が中性（ｐＨ７〜８）になるまで、二相混合液をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（約１Ｌ）で処理した。水相を集め、ＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、粗生成物を褐色固体（１１６ｇ）として得た。粗固体をＰＥとＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）の２０：１（ｖ／ｖ）混合液に懸濁し、得られた混合液を濾過して１時間撹拌した後、濾過した。次に、フィルターケーキをＰＥ（４００ｍｌ）で洗浄して残留する出発物質を除去し、真空下で室温で乾燥して、所望の生成物を淡褐色固体（９６．６ｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｌ）：保持時間２．７７分、m/z 248/250 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67-7.64 (dd, J = 2.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.59-7.54 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.71 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H)。

【0841】

工程ｃ
ＤＭＦ（１Ｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチル（１００ｇ、４００ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（ＩＩ）（２８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を窒素を用いて２０分間脱気した。反応混合液をＰｄ（ＰＰｈ₃）₄で処理し、窒素雰囲気下で１００℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳで測定して反応が完了後、混合液を室温まで冷却し、水（２Ｌ）に注いだ。得られた水性混合液をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水（５００ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で蒸発乾固して固体を得た。粗製の固体をシリカのパッドに通してＤＣＭ（５Ｌ）で溶出した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空下で蒸発乾固して、粗生成物を固体として得て、これをヘキサン（２００ｍｌ）及びヘキサンとＥｔ₂Ｏの１：１（ｖ／ｖ）混合液（２×１３０ｍｌ）で順次砕砕した。次に固体を室温で真空乾燥して、所望の生成物を淡色の固体（４４ｇ、５６％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：保持時間２．４４分、m/z 195 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95-7.91 (m, 1H), 7.81-7.75 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (bs, 2H), 3.84 (s, 3H)。

【0842】

工程ｄ
ＭｅＢＮ（５５０ｍｌ）中の２−アミノ−５−シアノ−３−フルオロ安息香酸メチル（３１．４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＣｕＢｒ₂（４６．９ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えて暗褐色の懸濁液を得て、これを室温で５分間撹拌した。次に反応混合液に、ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中のｔＢｕＮＯ₂（２５．６ｍｌ、１９４ｍｍｏｌ）の溶液を５０分かけて滴加し（穏やかなガス発生及び２０〜３０℃の温度上昇をもたらした）、得られた黒色の懸濁液を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳで測定して反応が完了後、混合液を水（４００ｍｌ）で希釈すると、濃い沈殿物が生成した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加えて二相性混合液を得て、これを室温で１２時間撹拌した。混合液を静置させて、水層を集め、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固して、固体（４１．４ｇ）を得た。この粗固体をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、シリカパッドを通過させＤＣＭで溶出して、所望の生成物をオフホワイトの固体（３７ｇ、８８％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：保持時間２．５７分、m/z 258 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27-8.22 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.12-8.10 (dd, J = 1.9, 1.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。

【0843】

工程ｅ
ＴＨＦ（７００ｍｌ）中の４−ブロモイソインドリンＨＣｌ（１００ｇ、４３０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＥＡ（１２６ｍｌ、９０３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加し、混合液を１０℃に冷却した。次に冷却した混合液を、温度を２０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｇ、５５９ｍｍｏｌ）の溶液で１５分かけて処理し、得られた混合液を室温で１２時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮して油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）と水（６００ｍｌ）とに分配した。水相を集め、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固して、粗生成物を固体（１６１ｇ）として得た。粗固体をヘキサン（１５０ｍｌ）中でスラリー化し、濾過し、得られた固体をヘキサン（６０ｍｌ）で洗浄した後、真空下で室温で乾燥して、所望の生成物を固体（９５．７ｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：保持時間３．０２分、m/z 242 (-tBu)/198(-Boc) [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51-7.46 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.38-730 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 4.73-4.63 (d, 2H), 4.56-4.47 (d, 2H), 1.50-1.42 (d, 9H)。

【0844】

工程ｆ
１，４−ジオキサン（８５０ｍｌ）中の４−ブロモイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５．６ｇ、２８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７．５ｇ、３４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸カリウム（５６．２ｇ、５７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を窒素を用いて１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、得られた混合液を１００℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳで測定して反応が完了後、混合液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固して黒色の油状残留物を得て、これをＤＣＭに溶解し、シリカパッドに通してＤＣＭで溶出した。続いて溶媒を真空下で除去して固体を得て、これをヘキサン（２００ｍｌ）で粉砕し、真空下で室温で乾燥して、所望の生成物を白色固体（８８ｇ、８９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：保持時間３．３６分、m/z 346, 290 (-tBu), 246 (-Boc) [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62-7.54 (m, 1 H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 1 H), 4.70-4.62 (m, 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 9 H), 1.33-1.27 (m, 12 H)。

【0845】

工程ｇ
１，４−ジオキサンと水の９：１（ｖ／ｖ）混合液（１Ｌ）中の２−ブロモ−５−シアノ−３−フルオロ安息香酸メチル（７０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、１０３ｇ、２９８ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（７５ｇ、５４２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、窒素を用いて２０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１９．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、得られた混合液を窒素を用いて２０分間脱気した。次に混合液を窒素雰囲気下で１００℃で６時間加熱した後、１２時間撹拌しながら室温まで冷却した。水（５００ｍｌ）を混合液に加えて濃い懸濁液を形成し、これをセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。２相性の濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、粗生成物を粘稠な褐色油状物（１８０ｇ）として得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空下で蒸発乾固して油状物を得て、これをＭｅＣＮ（５００ｍｌ）で粉砕して、所望の生成物をオフホワイトの固体（８７．８ｇ、８２％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：保持時間２．８１分、m/z 397/341 (-tBu)/297 (-Boc) [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32-8.24 (m, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 4.74-4.63 (m, 2H), 4.37-4.15 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.47-1.36 (d, 9H)。

【0846】

工程ｈ
ＴＨＦと水（８００ｍｌ）の１：１（ｖ／ｖ）混合液中の４−（４−シアノ−２−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）フェニル）−イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の曇った溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（８．６４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で４．５時間撹拌した。反応混合液を水（４００ｍｌ）で希釈し、２０℃で真空下で溶媒を留去してＴＨＦを除去した。残りの水溶液をヘキサン（３×４００ｍｌ）で洗浄し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を慎重に加えてｐＨ４〜５に酸性化した。酸性化した混合液をＤＣＭ（３×４００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、所望の生成物を黄色泡状物（８８．４ｇ、１００％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：保持時間２．６１分、m/z 383/ 327 (-tBu)/ 283 (-Boc) [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23-8.12 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 2H), 4.36-4.23 (m, 2H), 1.48-1.36 (d, 9H)。

【0847】

工程ｉ
ＴＨＦ（８８０ｍｌ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−４−イル）−５−シアノ−３−フルオロ安息香酸（７８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２．２ｇ、２４２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ₄Ｃｌ（５４ｇ、１ｍｏｌ）の撹拌黄色懸濁液に、ＴＥＡ（５６．３ｍｌ、４０４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、得られた混合液を室温で２４時間撹拌した。次に反応液を水（１Ｌ）で処理し、得られた混合液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾固して黄色固体を得て、これをＥｔ₂Ｏ（７００ｍｌ）中で粉砕した。粉砕した固体をＤＣＭに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物を含む画分から溶媒を留去して黄色泡状物を得て、これをＭｅＣＮ（２×１００ｍｌ）と共沸させて、所望の生成物を淡黄色固体（６８．６ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｒ）：保持時間２．５４分、m/z 382/326 (-tBu)/282 (-Boc) [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11-8.02 (m, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 1H), 4.74-4.59 (m, 2H), 4.52-4.21 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 9H)。

【0848】

工程ｊ及びｋは、実施例２１の工程ｂ及びｃと同様の方法で行った。ＬＣＭＳ（方法Ｋ）：保持時間４．３６分、m/z 307 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10-8.03 (dd, J = 9.2, 1.5Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.22-7.17 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.93-4.81 (m, 2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6, プロトン結合) δ ppm: -111.25/-111.27。

【0849】

本発明の化合物の生物学的活性
略語：
ＴＡＭＲＡ カルボキシテトラメチルローダミン
ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＢＳ リン酸緩衝化生理食塩水
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
トリス ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
ＮＰ４０ ノニデットＰ−４０、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン

【0850】

インビトロＵＳＰ７阻害アッセイ
ＵＳＰ７の発現及び精製
ＵＳＰ７構築物をＰＣＲ増幅し、Ｎ末端ＦＬＡＧタグを有するｐＦＬＡＧ−ＣＭＶ−６ａベクター（Sigma-Aldrich）にクローニングした。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ＴｒａｎｓＩＴ−ＬＴ１トランスフェクション試薬（Mirus）を製造業者の説明書に従って使用して、ＦＬＡＧ−ＵＳＰ７でトランスフェクトした。トランスフェクションの４０時間後に細胞を採取した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、溶解緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ ＮＰ４０、１０％グリセロール、５ｍＭベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤（コンプリートミニ、Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOPミニ、Roche）に掻き取った。溶解物を氷上で３０分間インキュベートし、４℃で４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。可溶性上清を、低塩緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭベータメルカプトエタノール）で平衡化したＦＬＡＧ親和性樹脂（EZView Red ANTI-FLAGM2親和性ゲル、Sigma-Aldrich）に加え、４℃で３時間、回転しながらインキュベートした。樹脂を２０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、上清を除去した。樹脂を低塩緩衝液＋プロテアーゼ阻害剤（コンプリートミニ、Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOPミニ、Roche）で２回洗浄し、高塩緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤（コンプリートミニ、Roche）及びホスファターゼ阻害剤（PhosSTOPミニ、Roche））で１回洗浄した。結合したＵＳＰ７を溶出するために、溶出緩衝液（１０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、０．５％ ＮＰ４０、５ｍＭベータメルカプトエタノール、０．１５ｍｇ／ｍｌ ３×ＦＬＡＧペプチド（Sigma-Aldrich））を樹脂に加え、４℃で回転しながら２．５時間インキュベートした。樹脂を４０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、精製ＦＬＡＧ−ＵＳＰ７を含む上清を取り出し、−８０℃で保存した。

【0851】

ＵＳＰ７生化学的動態アッセイ
反応は、二重測定で黒色の３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で、最終反応容量２１μｌで行った。ＵＳＰ７を反応緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％ツイーン２０、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５ｍＭベータメルカプトエタノール）で、０、０．０００５、０．００１、０．００２５、及び０．００５μｌ／ウェル相当に希釈した。緩衝液は、最適温度、ｐＨ、還元剤、塩、インキュベーション時間、及び界面活性剤について最適化された。反応は、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したＴＡＭＲＡ標識ペプチド５０ｎＭを蛍光偏光基質として添加することにより開始した。反応物を室温でインキュベートし、２分毎に１２０分間読み取った。読み取りは、Pherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ励起５４０ｎｍ；λ発光５９０ｎｍ。

【0852】

ＵＳＰ７生化学ＩＣ₅₀アッセイ
希釈プレートは、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレート（Greiner #651201）中で５０％ ＤＭＳＯで最終濃度の２１倍で調製した（１００μＭの最終濃度については２１００μＭ）。典型的な８点希釈系列は、最終濃度が１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭである。反応は、二重測定で黒色の３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で、最終反応容量２１μｌで行った。１μｌの５０％ＤＭＳＯ又は希釈化合物のいずれかをプレートに加えた。ＵＳＰ７を反応緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ツイーン２０、０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５ｍＭベータメルカプトエタノール）で、０．００２５μＬ／ウェル相当に希釈し、１０μｌの希釈ＵＳＰ７を化合物に加えた。酵素及び化合物を室温で３０分間インキュベートした。反応は、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したＴＡＭＲＡ標識ペプチドの５０ｎＭを蛍光偏光基質として添加することにより開始した。基質の添加直後、及び室温で２時間のインキュベーション後に、反応を読み取った。読み取りは、Pherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ励起５４０ｎｍ；λ発光５９０ｎｍ。

【0853】

ＵＳＰ７生化学ＩＣ₅₀アッセイにおける例示化合物の活性
範囲：
Ａ＜１μＭ；
１μＭ＜Ｂ＜１０μＭ；
１０μＭ＜Ｃ＜３０μＭ；
３０μＭ＜Ｃ＜１００μＭ。

【表51】

[この文献は図面を表示できません]

【表52】

[この文献は図面を表示できません]

【表53】

[この文献は図面を表示できません]

【表54】

[この文献は図面を表示できません]

【図1】

[この文献は図面を表示できません]

【図2】

[この文献は図面を表示できません]