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特許6961684ＢＥＴタンパク質分解物質としての縮合１，４−オキサゼピン

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6961684

(24)【登録日】2021年10月15日

(45)【発行日】2021年11月5日

(54)【発明の名称】ＢＥＴタンパク質分解物質としての縮合１，４−オキサゼピン

(51)【国際特許分類】

C07D 498/14 20060101AFI20211025BHJP

A61K 31/553 20060101ALI20211025BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20211025BHJP

A61P 37/06 20060101ALI20211025BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20211025BHJP

A61P 31/04 20060101ALI20211025BHJP

A61P 31/12 20060101ALI20211025BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20211025BHJP

A61P 7/00 20060101ALI20211025BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20211025BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20211025BHJP

A61P 15/00 20060101ALI20211025BHJP

A61P 1/00 20060101ALI20211025BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20211025BHJP

A61P 13/08 20060101ALI20211025BHJP

【ＦＩ】

C07D498/14CSP

A61K31/553

A61P35/00

A61P37/06

A61P29/00

A61P31/04

A61P31/12

A61P35/02

A61P7/00

A61P11/00

A61P25/00

A61P15/00

A61P1/00

A61P1/04

A61P13/08

【請求項の数】23

【全頁数】153

(21)【出願番号】特願2019-513957(P2019-513957)

(86)(22)【出願日】2017年9月13日

(65)【公表番号】特表2019-526615(P2019-526615A)

(43)【公表日】2019年9月19日

(86)【国際出願番号】US2017051282

(87)【国際公開番号】WO2018052945

(87)【国際公開日】20180322

【審査請求日】2020年9月11日

(31)【優先権主張番号】62/393,904

(32)【優先日】2016年9月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】509009692

【氏名又は名称】ザリージェンツオブザユニヴァシティオブミシガン

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水初志

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本和弥

(72)【発明者】

【氏名】ワンシャオメン

(72)【発明者】

【氏名】フーヤン

(72)【発明者】

【氏名】チンチョン

(72)【発明者】

【氏名】スーフーミン

(72)【発明者】

【氏名】フージャンタオ

(72)【発明者】

【氏名】チョウビン

(72)【発明者】

【氏名】チェンチョウ

(72)【発明者】

【氏名】フェルナンデスーサラスエステル

(72)【発明者】

【氏名】バイロンチュアン

(72)【発明者】

【氏名】マケカーンドナ

【審査官】早川裕之

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１９−５０７１４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０５−３４５７８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１９−５１３７４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ４９８／１４

Ａ６１Ｋ３１／５５３

Ａ６１Ｐ３５／００

Ａ６１Ｐ３７／０６

Ａ６１Ｐ２９／００

Ａ６１Ｐ３１／０４

Ａ６１Ｐ３１／１２

Ａ６１Ｐ３５／０２

Ａ６１Ｐ７／００

Ａ６１Ｐ１１／００

Ａ６１Ｐ２５／００

Ａ６１Ｐ１５／００

Ａ６１Ｐ１／００

Ａ６１Ｐ１／０４

Ａ６１Ｐ１３／０８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式II:

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
R¹は、水素およびC_1〜4アルキルからなる群より選択され;
R^2aおよびR^2bはそれぞれ独立して、水素およびC_1〜4アルキルからなる群より選択され;
R^3aおよびR^3bはそれぞれ水素であり;
R⁴は、アラルキルであり;
Yは、-O-であり;
Bは、

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択され;
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-、および-(CH₂)_m-W-[(CH₂)_w-O]_x-(CH₂)_v-からなる群より選択されるか、または
Lは存在せず;
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか、または
Aは存在せず;
Wは、フェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、もしくは7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、もしくは8であり;
uは0、1、2、もしくは3であり;
vは1、2、3、もしくは4であり;
各wは独立して2、3、もしくは4であり;
xは2、3、もしくは4であり;
Xは、-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(=O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(=O)CH₂O-、および-N(R^2f)C(=O)CH₂N(R^2g)-からなる群より選択されるか、または
Xは存在せず;
ここで、-N(R^2e)C(=O)CH₂O-および-N(R^2f)C(=O)CH₂N(R^2g)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R^2d)-の炭素原子は、Lに結合しており;
R^2c、R^2d、R^2e、R^2f、およびR^2gはそれぞれ独立して、水素およびC_1〜4アルキルからなる群より選択され;
Zは、-CH₂および-C(=O)-からなる群より選択され;
R⁵は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され;
A¹は、-C(R^16a)=および-N=からなる群より選択され;
A²は、-C(R^16b)=および-N=からなる群より選択され;
A³は、-C(R^16c)=および-N=からなる群より選択され;
R^16aは、水素、ハロ、およびC_1〜4アルキルからなる群より選択され;
R^16bは、水素、ハロ、およびC_1〜4アルキルからなる群より選択され; かつ
R^16cは、水素、ハロ、およびC_1〜4アルキルからなる群より選択される。

【請求項2】

式VI:

[この文献は図面を表示できません]

を有する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
R^2aは、水素およびC_1〜3アルキルからなる群より選択され; かつ
R^17aおよびR^17bはそれぞれ独立して、水素、C_1〜4アルキル、ハロアルキル、C_1〜4アルコキシ、およびハロからなる群より選択される。

【請求項3】

R^17aおよびR^17bがそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。

【請求項4】

LがC_1〜12アルキレニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項5】

Lが、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₃CH₂-、-CH₂(CH₂)₄CH₂-、-CH₂(CH₂)₅CH₂-、および-CH₂(CH₂)₆CH₂-からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項6】

Lが3〜12員ヘテロアルキレニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項7】

Lが、
-CH₂OCH₂CH₂-、
-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、
-CH₂O(CH₂CH₂O)CH₂CH₂-、
-CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-、
-CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-、
-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-、
-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-、
-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-、
-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-、および
-CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-
からなる群より選択される、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項8】

Lが-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項9】

Wが5員ヘテロアリーレニルである、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項10】

Wが6員ヘテロアリーレニルである、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項11】

Lが、

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択され;
Q³が、-O-、-S-、および-N(R⁶)-からなる群より選択され; かつ
R⁶が、水素およびC_1〜4アルキルからなる群より選択される、
請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項12】

式VII:

[この文献は図面を表示できません]

を有し、nが2、3、4、または5であるか、または
式VIII:

[この文献は図面を表示できません]

を有し、nが2、3、4、または5である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項13】

Xが、-C≡C-、-CH₂-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項14】

BがB-1である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。

【請求項15】

Zが-CH₂-である、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。

【請求項16】

4-((2-((3-((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-(2-(2-((3-((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((2-(2-((3-((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((2-(2-(2-((3-((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((15-((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカ-14-イン-1-イル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((2-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((4-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-(((5-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((2-(2-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((3-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-((4-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-(5-(5-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-((4-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-(5-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-(5-(5-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-((4-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-((4-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(5-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(5-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(5-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-(5-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-(5-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-(4-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-((4-(5-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-((4-(5-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(5-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-(5-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-(5-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-イミダゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-(5-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-(5-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-7-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(4-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((4-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-((1-(3-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((1-(2-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-(4-(2-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-(((1-(2-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-(4-(3-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-((4-((4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(((1-(2-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-(4-(4-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-(((1-(3-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(5-(6-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-3-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(5-(5-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(5-(5-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-2-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(5-(6-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)ピリジン-3-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(2-(2-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((2-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((3-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
4-((5-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン;
3-(4-((3-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(5-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(5-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(5-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ペンチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(5-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-((1-(3-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-((2-(2-(2-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
; 3-(4-(3-(2-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(4-(3-(2-(2-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン; および
3-(4-(3-(2-(2-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。

【請求項17】

請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。

【請求項18】

がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、請求項17に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

がんの処置における使用のための、請求項18に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項19に記載の薬学的組成物。

【請求項21】

請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者に該化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与するための説明書とを含む、キット。

【請求項22】

前記患者ががんを有する、請求項21に記載のキット。

【請求項23】

前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項22に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本開示は、1つまたは複数のBETブロモドメインの分解が有益性を示す状態および疾患を処置する、BETブロモドメインタンパク質分解物質および治療方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

背景
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。二本鎖DNAの長鎖がヒストンタンパク質の八量体(通常はヒストンH2A、H2B、H3、およびH4の2つのコピーを含む)に巻き付けられてヌクレオソームが形成され、次にヌクレオソームがさらに圧縮されて、高度に凝縮したクロマチン構造が形成される。様々な異なる凝縮状態が可能であり、この構造の堅固さは細胞周期中に変動する。クロマチン構造は遺伝子転写を制御する際に決定的な役割を果たすが、この制御は高度に凝縮したクロマチンからでは効率的に行うことができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンH3およびH4に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。これらの修飾としてはアセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびSUMO化が挙げられる。

【0003】

通常、ヒストンアセチル化は遺伝子転写の活性化に関連している。というのも、この修飾が、静電気を変化させることでDNAとヒストン八量体との相互作用を緩めるからである。この物理的変化以外にも、特定のタンパク質がヒストン内のアセチル化リジン残基に結合してエピジェネティックコードが読み取られる。ブロモドメインは、ヒストンにおいて一般的に、但し非排他的にアセチル化リジン残基に結合するタンパク質内の小さな(約110アミノ酸)特定のドメインである。細胞内で様々な機能を果たすブロモドメインを含むことが知られている約50種類のタンパク質のファミリーが存在する。

【0004】

ブロモドメイン含有タンパク質のBETファミリー(「BETブロモドメイン」または「BETブロモドメインタンパク質」)は4つのタンパク質、すなわちBRD2、BRD3、BRD4、およびBRD-tを含み、これらのタンパク質は、近接する2つのアセチル化リジン残基に結合することで相互作用の特異性を増大させることが可能なタンデムブロモドメインを含む。BRD2およびBRD3は、活発に転写される遺伝子に沿ってヒストンと会合し、また、転写伸長の促進に関与することができ、一方、BRD4は、誘導性遺伝子へのpTEF-β複合体の動員に関与することで、RNAポリメラーゼのリン酸化および転写出力の増大を生じさせることができる。BRD4またはBRD3は、高悪性型上皮性腫瘍中でNUT(nuclear protein in testis)と融合することで新たな融合がん遺伝子のBRD4-NUTまたはBRD3-NUTを形成することもできる。データは、BRD-NUT融合タンパク質が発がんの原因であることを示唆している。BRD-tは精巣中および卵巣中でのみ発現する。すべてのファミリーメンバーは、細胞周期の複数の局面を調節または実行する際に何らかの機能を果たすと報告されており、細胞分裂中に染色体と複合したままであることが示されている。このことは、エピジェネティックメモリーの維持における役割を示唆している。さらに、いくつかのウイルスは、ウイルス複製過程の一部として、これらのタンパク質を使用して自らのゲノムを宿主細胞のクロマチンに係留させる。

【0005】

BETタンパク質の説明はWO 2012/075456、WO 2012/075383、およびWO 2011/054864に見ることができる。BETブロモドメイン阻害物質、例えばI-BET-151およびI-BET-762の説明はDelmore et al., Cell 146:904-917 (2011)およびSeal et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22:2968-2972 (2012)に見ることができる。

【0006】

BETブロモドメインの小分子阻害物質は、がんを含む、BETブロモドメインが役割を果たす疾患および状態の処置に関して治療的可能性を有する。BETブロモドメイン阻害物質は、以下の米国特許のUS 8044042、US 8476260、US 8114995、US 8557984、およびUS 8580957; 以下の米国特許出願公報のUS 20120059002、US 20120208800、US 2012202799、US 2012252781、US 20130252331、US 20140011862、US 20130184264、US 2013079335、US 20140011862、US 20140005169、US 20130331382、US 20130281450、US 20130281399、US 20120157428、US 20100286127、US 20140256706、およびUS 2015/0246923; ならびに以下の国際出願のWO 1998011111、WO 2006129623、WO 2008092231、WO 2009084693、WO 2009158404、WO 2010123975、WO 2011054843、WO 2011054844、WO 2011054845、WO 2011054846、WO 2011054848、WO 2011143651、WO 2011143660、WO 2011143669、WO 2011161031、WO 2012075383、WO 2012116170、WO 2012151512、WO 2012174487、WO 2013024104、WO 2013027168、WO 2013030150、WO 2013033268、WO 2013097601、およびWO 2014164596に開示されている。

【0007】

フタルイミド系薬物、例えばサリドマイドまたはレナリドミドはタンパク質分解機構、例えばセレブロン(CRBN; ユビキチンE3リガーゼ複合体の一部)に結合する。これは、疾患進行に必須である2つの転写因子(IKZF1およびIKZF3)の動員を促進することで、薬物誘導性のユビキチン化およびプロテアソームによる分解を生じさせうる。例えばIto et al., Science 327:1345-1350 (2010)およびWinter et al., Science 348:1376-1381 (2015)を参照。

【0008】

高親和性VHLリガンド(Bondeson et al., Nat. Chem. Biol. 11:611-617 (2015)を参照)は、E3ユビキチンリガーゼに標的タンパク質を動員することで、薬物誘導性のユビキチン化および分解を生じさせうる。例えばvan Hagen et al., Nucleic Acids Research 38: 1922-1931 (2010); Buckley et al., J. Am. Chem. Soc. 134:4465-4468 (2012); Buckley et al., Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 51:11463-11467 (2012); Lipkowitz and Weissman, Nat Rev Cancer 11:629-643 (2011); およびZengerle et al., ACS Chem. Biol. 10:1770-1777 (2015)を参照。

【0009】

BETブロモドメイン活性の脱制御、例えば阻害、および/またはBETブロモドメインタンパク質の分解に応答するがんおよび他の疾患を処置および/または予防するための新規の作用物質、例えば小分子が継続して求められている。

【発明の概要】

【0010】

発明の簡単な概要
一局面では、本開示は、「本開示の化合物」と総称される、下記式I〜VIIIまたはXIV〜XVIIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。本開示の化合物はBETブロモドメインタンパク質分解物質であり、したがって、BETブロモドメイン、例えばBRD2、BRD3、BRD4、BRD-t、またはそのアイソフォームもしくは変異体の分解が有益性を示す疾患または状態を処置または予防するのに有用である。

【0011】

別の局面では、本開示は、「本開示の中間体」と総称される、下記式IXで表される合成中間体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。本開示の中間体を、式I〜VIIIまたはXIV〜XVIIIを有するBETブロモドメインタンパク質分解物質を調製するために使用することができる。

【0012】

別の局面では、本開示は、それを必要とする個体、例えばヒトに治療有効量の本開示の化合物を投与することによって状態または疾患を処置または予防する方法を提供する。関心対象の疾患または状態、例えばがん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症は、BETブロモドメインタンパク質の分解によって処置可能または予防可能である。望ましくない増殖性細胞を特徴とする状態を発症させる危険性がある対象に治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む、対象においてがん中などの望ましくない増殖性細胞の増殖を予防する方法も提供される。いくつかの態様では、本開示の化合物は、望ましくない細胞中でアポトーシスを誘導することで該細胞の増殖を減少させる。

【0013】

別の局面では、本開示は、それを必要とする、がんを有する患者に、治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む、該患者を処置する方法を提供し、該患者の細胞が、バイオマーカー、例えばMCL1の過剰発現、BCL-X_Lの過剰発現、またはMCL-1およびBCL-X_Lの同時過剰発現を含む。

【0014】

別の局面では、本開示は、それを必要とする個体に本開示の化合物を投与する段階を含む、該個体の細胞内のBETブロモドメインタンパク質を減少させる方法を提供する。

【0015】

別の局面では、本開示は、個体に少なくとも1つの本開示の化合物の有効量を投与する段階を含む、該個体中のBETブロモドメインタンパク質を分解する方法を提供する。

【0016】

別の局面では、本開示は、本開示の化合物と賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。

【0017】

別の局面では、本開示は、BETブロモドメインタンパク質の分解が有益性を示す疾患または状態、例えばがんの処置または予防における使用のための、本開示の化合物と賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。

【0018】

別の局面では、本開示は、(a) 本開示の化合物と; (b) 第2の治療有効物質と; (c) 任意で、賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。

【0019】

別の局面では、本開示は、関心対象の疾患または状態、例えばがんの処置または予防における使用のための、本開示の化合物を提供する。

【0020】

別の局面では、本開示は、関心対象の疾患または状態、例えばがんの処置用の医薬の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する。

【0021】

別の局面では、本開示は、本開示の化合物、および任意で、関心対象の疾患または状態の処置において有用な第2の治療用物質を含む包装組成物と、疾患または状態、例えばがんの処置における使用のための説明書を含む添付文書とを含む、キットを提供する。

【0022】

別の局面では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。

【0023】

本開示のさらなる態様および利点は、部分的には以下の説明に記載されるであろうし、該説明から導かれるであろうし、または本開示の実施によって知ることができる。本開示の態様および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせによって現実化および達成されるであろう。

【0024】

[本発明1001]
式I:

[この文献は図面を表示できません]

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
R¹は、水素および置換されていてもよいC_1〜4アルキルからなる群より選択され;
R^2aおよびR^2bはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、および(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択されるか、または
R^2aおよびR^2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員シクロアルキルを形成し;
R^3aおよびR^3bはそれぞれ独立して、水素および置換されていてもよいC_1〜4アルキルからなる群より選択されるか、または
R^3aおよびR^3bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜6員シクロアルキルを形成し;
R⁴は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、任意でC_2〜4アルケニル、置換されていてもよいC_2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR^6aR^6b、-OR⁷、-SR^8a、-S(=O)R^8b、-S(=O)₂R^8c、-C(=O)R⁹、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択され;
R^6aおよびR^6bはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびカルボキサミドからなる群より選択されるか、または
R^6aおよびR^6bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;
R⁷は、水素、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
R^8aは、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R^8bは、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R^8cは、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;
R⁹は、水素、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルコキシ、およびアミノからなる群より選択され;
Yは、-O-、-S-、および-NR¹⁰-からなる群より選択され;
R¹⁰は、水素、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、(C_3〜6シクロアルキル)C_1〜4アルキル、アラルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、-C(=O)R¹¹、-SO₂R¹²、-C(=O)-OR¹³、および-C(=O)-NR^14aR^14bからなる群より選択され;
R¹¹は、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R¹²は、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R¹³は、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R^14aおよびR^14bはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択されるか、または
R^14aおよびR^14bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;

[この文献は図面を表示できません]

は縮合チエニル基もしくは縮合フェニル基であり、ここで、該縮合フェニル基はR¹⁵でさらに置換されており;
R¹⁵は、水素、ハロゲン、C_1〜4アルキル、およびアルコキシからなる群より選択され;
Bは、

[この文献は図面を表示できません]

を有する本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1003]
R^3aおよびR^3bが水素である、本発明1001もしくは1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1004]
R¹がC_1〜4アルキルである、本発明1001もしくは1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1005]
R¹がメチルである、本発明1004の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1006]
R^2aおよびR^2bがそれぞれ独立して、水素およびC_1〜4アルキルからなる群より選択される、本発明1001〜1005のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1007]
式III:

[この文献は図面を表示できません]

を有する本発明1006の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1008]
R^2aがC_1〜4アルキルである、式IV:

[この文献は図面を表示できません]

を有する本発明1006の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1009]
R^2aがC_1〜4アルキルである、式V:

[この文献は図面を表示できません]

を有する本発明1006の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1010]
R⁴が、ハロゲン、C_1〜4アルキル、置換されていてもよいC_2〜4アルケニル、置換されていてもよいC_2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択される、本発明1001〜1009のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1011]
R⁴がアラルキルである、本発明1010の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1012]
Yが-O-である、本発明1001〜1011のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1013]
式VI:

[この文献は図面を表示できません]

を有する本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物:
式中、
R^2aは、水素およびC_1〜3アルキルからなる群より選択され; かつ
R^17aおよびR^17bはそれぞれ独立して、水素、C_1〜4アルキル、ハロアルキル、C_1〜4アルコキシ、およびハロからなる群より選択される。
[本発明1014]
R^17aおよびR^17bがそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択される、本発明1013の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1015]
LがC_1〜12アルキレニルである、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1016]
Lが、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₃CH₂-、-CH₂(CH₂)₄CH₂-、-CH₂(CH₂)₅CH₂-、および-CH₂(CH₂)₆CH₂-からなる群より選択される、本発明1015の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1017]
Lが3〜12員ヘテロアルキレニルである、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1018]
Lが-(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q-であり;
oが1、2、または3であり;
pが0、1、2、3、4、または5であり; かつ
qが1、2、または3である、
本発明1017の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1019]
Lが、
-CH₂OCH₂CH₂-、
-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、
-CH₂O(CH₂CH₂O)CH₂CH₂-、
-CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-、
-CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-、
-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-、
-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-、
-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-、
-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-、および
-CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-
からなる群より選択される、本発明1018の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1020]
Lが-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-である、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1021]
Lが-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-である、本発明1001〜1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1022]
Wがフェニレニルである、本発明1001〜1014、1020、もしくは1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1023]
Wが5員ヘテロアリーレニルである、本発明1001〜1014、1020、もしくは1021のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1024]
Wが6員ヘテロアリーレニルである、本発明1001〜1014、1020、もしくは1021のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1025]
Lが、

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、本発明1022の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1026]
Lが、

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択され;
Q³が、-O-、-S-、および-N(R⁶)-からなる群より選択され; かつ
R⁶が、水素およびC_1〜4アルキルからなる群より選択される、
本発明1023の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1027]
Lが、

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、本発明1024の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1028]
mが0である、本発明1001〜1014もしくは1020〜1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1029]
nが1、2、3、4、または5である、本発明1001〜1014もしくは1020〜1028のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1030]
Lが、L-4、L-7、L-10、およびL-12からなる群より選択される、本発明1029の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1031]
Lが、L-7およびL-10からなる群より選択される、本発明1030の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1032]
式VII:

[この文献は図面を表示できません]

を有し、nが2、3、4、または5である、本発明1013の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1033]
式VIII:

[この文献は図面を表示できません]

を有し、nが2、3、4、または5である、本発明1013の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1034]
R^2aが水素である、本発明1032もしくは1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1035]
R^2aがメチルである、本発明1032もしくは1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1036]
Xが、-C≡C-、-CH₂-、-O-、および-N(H)-からなる群より選択される、本発明1032〜1035のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1037]
Xが-C≡C-である、本発明1036の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1038]
Xが-CH₂-である、本発明1036の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1039]
Xが-O-である、本発明1036の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1040]
Xが-N(H)-である、本発明1036の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1041]
BがB-1である、本発明1001〜1040のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1042]
A¹が-C(R^16a)=であり、かつR^16aが、水素およびハロからなる群より選択される、本発明1041の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1043]
A²が-C(R^16b)=であり、かつR^16bが、水素およびハロからなる群より選択される、本発明1041もしくは1042の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1044]
A³が-C(R^16c)=であり、かつR^16cが、水素およびハロからなる群より選択される、本発明1041〜1043のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1045]
Zが-CH₂-である、本発明1041〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1046]
Zが-C(=O)-である、本発明1041〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1047]
R⁵が水素である、本発明1041〜1046のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1048]
BがB-2である、本発明1001〜1040のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1049]
BがB-3である、本発明1001〜1040のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1050]
表1および表1Aの化合物のいずれか1つまたは複数より選択される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1051]
3-(4-(5-(4-(((S)-3-ベンジル-6,9-ジメチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンおよび3-(4-(5-(4-((3-ベンジル-9-メチル-4H,6H-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサゼピン-2-イル)エチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンからなる群より選択される、本発明1050の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
[本発明1052]
本発明1001〜1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1053]
患者に本発明1001〜1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する段階を含む、該患者を処置する方法であって、
該患者が、がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する、該方法。
[本発明1054]
前記患者ががんを有する、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記がんが、表3のがんのいずれか1つまたは複数より選択される、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1054の方法。
[本発明1057]
疾患または状態の処置において有用な第2の治療用物質の治療有効量を投与する段階をさらに含む、本発明1053〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、本発明1052の薬学的組成物。
[本発明1059]
がんの処置における使用のための、本発明1058の薬学的組成物。
[本発明1060]
前記がんが、表3のがんのいずれか1つまたは複数より選択される、本発明1059の薬学的組成物。
[本発明1061]
前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1059の薬学的組成物。
[本発明1062]
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、本発明1001〜1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
[本発明1063]
がんの処置における使用のための、本発明1062の化合物。
[本発明1064]
前記がんが、表3のがんのいずれか1つまたは複数より選択される、本発明1063の化合物。
[本発明1065]
前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1063の化合物。
[本発明1066]
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置用の医薬の製造のための、本発明1001〜1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用。
[本発明1067]
がんの処置のための、本発明1066の使用。
[本発明1068]
前記がんが、表3のがんのいずれか1つまたは複数より選択される、本発明1067の使用。
[本発明1069]
前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1067の使用。
[本発明1070]
本発明1001〜1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者に該化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与するための説明書とを含む、キット。
[本発明1071]
前記患者ががんを有する、本発明1070のキット。
[本発明1072]
前記がんが、表3のがんのいずれか1つまたは複数より選択される、本発明1071のキット。
[本発明1073]
前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、本発明1071のキット。
[本発明1074]
1つまたは複数のさらなる治療用物質をさらに含む、本発明1070〜1073のいずれかのキット。
[本発明1075]
前記患者の細胞がバイオマーカーを含む、本発明1054の方法。
[本発明1076]
前記バイオマーカーがMCL-1およびBCL-X_Lの同時過剰発現である、本発明1075の方法。
[本発明1077]
それを必要とする患者に本発明1001〜1051のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、該患者の細胞内のBETブロモドメインタンパク質を減少させる方法。
前述の概要および以下の詳細な説明がいずれも例示的および説明的なものでしかなく、特許請求される本発明を制限するものではないということを理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】化合物番号(Cpd. No.)18および19がRS4;11細胞中でBRD2およびBRD4タンパク質の分解を誘導することを化合物Aとの比較で示すウエスタンブロットを示す図である。

【図2】化合物番号18および19がMOLM-13細胞中でBRD2およびBRD4タンパク質の分解を誘導することを化合物Aとの比較で示すウエスタンブロットを示す図である。

【図3】化合物番号7および11がSCIDマウスにおいてRS4;11異種移植腫瘍中で腫瘍退縮を誘導することを示す線グラフである。

【図4】化合物番号16、18、22、および48がSCIDマウスにおいてRS4;11異種移植腫瘍中で腫瘍退縮を誘導することを示す線グラフである。

【図5】化合物番号18がWHIM24乳がんPDXモデルにおいて腫瘍退縮を誘導することを示す線グラフである。

【図6】化合物番号22がRS4;11異種移植モデルにおいて2日に1回の投与スケジュールで腫瘍退縮を誘導することを示す線グラフである。

【図7】化合物番号22がRS4;11異種移植モデルにおいて単回投与でまたは週1回の投与スケジュールで腫瘍退縮を誘導することを示す線グラフである。

【図8】化合物番号22がMV4;11異種移植モデルにおいて腫瘍退縮を誘導することを示す線グラフである。

【図9】化合物番号17、22、および65がMV4;11異種移植モデルにおいて腫瘍退縮を誘導することを示す線グラフである。

【図10】化合物番号22がWHIM24乳がんPDXモデルにおいて腫瘍退縮を誘導することを示す線グラフである。

【図11】化合物番号22がMDA-MB-468 TNBCモデルにおいて腫瘍退縮を誘導することを示す線グラフである。

【図12】化合物番号22がMDA-MB-231 TNBCモデルにおいて腫瘍退縮を誘導することを示す線グラフである。

【図13】MDA-MB-231 TNBCモデルにおいて化合物番号22により引き起こされた動物体重の変化を示す線グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0026】

発明の詳細な説明
本開示の化合物は、BETブロモドメインタンパク質を分解する。

【0027】

一態様では、本開示の化合物は、式I:

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物であり、
式中、
R¹は、水素および置換されていてもよいC_1〜4アルキルからなる群より選択され;
R^2aおよびR^2bはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、および(アルコキシカルボニル)アルキルからなる群より選択されるか、または、
R^2aおよびR^2bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員シクロアルキルを形成し;
R^3aおよびR^3bはそれぞれ独立して、水素および置換されていてもよいC_1〜4アルキルからなる群より選択されるか、または、
R^3aおよびR^3bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜6員シクロアルキルを形成し;
R⁴は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、置換されていてもよいC_2〜4アルケニル、置換されていてもよいC_2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、-NR^6aR^6b、-OR⁷、-SR^8a、-S(=O)R^8b、-S(=O)₂R^8c、-C(=O)R⁹、(ヘテロアリール)アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群より選択され;
R^6aおよびR^6bはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびカルボキサミドからなる群より選択されるか、または、
R^6aおよびR^6bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;
R⁷は、水素、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルキルカルボニル、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
R^8aは、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R^8bは、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、および置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択され;
R^8cは、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;
R⁹は、水素、置換されていてもよいC_1〜4アルキル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、アルコキシ、およびアミノからなる群より選択され;
Yは、-O-、-S-、および-NR¹⁰-からなる群より選択され;
R¹⁰は、水素、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、(C_3〜6シクロアルキル)C_1〜4アルキル、アラルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、-C(=O)R¹¹、-SO₂R¹²、-C(=O)-OR¹³、および-C(=O)-NR^14aR^14bからなる群より選択され;
R¹¹は、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R¹²は、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R¹³は、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、置換されていてもよい3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R^14aおよびR^14bはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいC_1〜6アルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択されるか、または
R^14aおよびR^14bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜8員ヘテロシクロを形成し;

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は縮合チエニル基もしくは縮合フェニル基であり、ここで、縮合フェニル基はR¹⁵でさらに置換されており;
R¹⁵は、水素、ハロゲン、C_1〜4アルキル、およびアルコキシからなる群より選択され;
BはE3ユビキチンリガーゼタンパク質のリガンドの一価の基であり、例えば、Bは、

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であり;
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-、および-(CH₂)_m-W-[(CH₂)_w-O]_x-(CH₂)_v-からなる群より選択されるか、または
Lは存在せず;
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか、または
Aは存在せず;
Wは、フェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、もしくは7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、もしくは8であり;
uは0、1、2、もしくは3であり;
vは1、2、3、もしくは4であり;
各wは独立して2、3、もしくは4であり;
xは2、3、もしくは4であり;
Xは、-C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(=O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(=O)CH₂O-、および-N(R^2f)C(=O)CH₂N(R^2g)-からなる群より選択されるか、または
Xは存在せず;
ここで、-N(R^2e)C(=O)CH₂O-および-N(R^2f)C(=O)CH₂N(R^2g)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R^2d)-の炭素原子は、Lに結合しており;
R^2c、R^2d、R^2e、R^2f、およびR^2gはそれぞれ独立して、水素およびC_1〜4アルキルからなる群より選択され;
Zは、-CH₂および-C(=O)-からなる群より選択され;
R⁵は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され;
A¹は、-C(R^16a)=および-N=からなる群より選択され;
A²は、-C(R^16b)=および-N=からなる群より選択され;
A³は、-C(R^16c)=および-N=からなる群より選択され;
R^16aは、水素、ハロ、およびC_1〜4アルキルからなる群より選択され;
R^16bは、水素、ハロ、およびC_1〜4アルキルからなる群より選択され; かつ
R^16cは、水素、ハロ、およびC_1〜4アルキルからなる群より選択される。

【0028】

別の態様では、本開示の化合物は、式Iで表される化合物であり、式中、BはB-1、B-2、およびB-3からなる群より選択され、Lはアルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-、および-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-からなる群より選択される。

【0029】

別の態様では、本開示の化合物は、式II:

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で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物であり、式中、R¹、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、L、X、Y、およびBは式Iに関して定義された通りである。

【0030】

別の態様では、本開示の化合物は、式Iまたは式IIで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物であり、式中、R^3aおよびR^3bは水素である。

【0031】

別の態様では、本開示の化合物は、式Iまたは式IIで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物であり、式中、R¹はC_1〜4アルキルである。別の態様では、R¹はメチル、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。

【0032】

別の態様では、本開示の化合物は、式Iまたは式IIで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物であり、式中、R^2aおよびR^2bはそれぞれ独立して、水素およびC_1〜4アルキルからなる群より選択される。

【0033】

別の態様では、本開示の化合物は、式III:

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で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物であり、式中、R⁴、L、X、Y、およびBは式Iに関して定義された通りである。

【0034】

別の態様では、本開示の化合物は、式IV:

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で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物であり、式中、R^2aはC_1〜4アルキルであり、R⁴、L、X、Y、およびBは式Iに関して定義された通りである。

【0035】

別の態様では、本開示の化合物は、式V:

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【0036】

別の態様では、本開示の化合物は、式I〜Vのいずれか1つで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物であり、式中、R⁴は、ハロゲン、C_1〜4アルキル、任意でC_2〜4アルケニル、置換されていてもよいC_2〜4アルキニル、アラルキル、置換されていてもよいC_6〜14アリール、置換されていてもよいC_3〜12シクロアルキル、3〜14員ヘテロシクロ、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールからなる群より選択される。別の態様では、R⁴はアラルキルである。

【0037】

別の態様では、本開示の化合物は、式I〜Vのいずれか1つで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または水和物であり、Yは-O-である。別の態様では、Yは-N(H)-である。

【0038】

別の態様では、本開示の化合物は、式VI:

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で表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および水和物であり、式中、R^2aは、水素およびC_1〜3アルキルからなる群より選択され; R^17aおよびR^17bはそれぞれ独立して、水素、C_1〜4アルキル、ハロアルキル、C_1〜4アルコキシ、およびハロからなる群より選択され; L、X、およびBは式Iに関して定義された通りである。

【0039】

本開示の中間体を、本開示の化合物を調製するために使用することができる。

【0040】

一態様では、本開示の中間体は、式IX:

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で表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および水和物であり、式中、
Bは、

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からなる群より選択され;
Lは、アルキレニル、ヘテロアルキレニル、-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-、および-(CH₂)_m-W-[(CH₂)_w-O]_x-(CH₂)_v-からなる群より選択され;
Aは、5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択されるか、または
Aは存在せず;
Wは、フェニレニル、5員ヘテロアリーレニル、6員ヘテロアリーレニル、ヘテロシクレニル、およびシクロアルキレニルからなる群より選択され;
mは0、1、2、3、4、5、6、もしくは7であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、もしくは8であり;
uは0、1、2、もしくは3であり;
vは1、2、3、もしくは4であり;
各wは独立して2、3、もしくは4であり;
xは2、3、もしくは4であり;
Xは-、C≡C-、-CH₂-、-O-、-N(R^2c)-、-C(=O)N(R^2d)-、-N(R^2e)C(=O)CH₂O-、および-N(R^2f)C(=O)CH₂N(R^2g)-からなる群より選択されるか、または
Xは存在せず;
ここで、-N(R^2e)C(=O)CH₂O-および-N(R^2f)C(=O)CH₂N(R^2g)-のカルボキサミド窒素原子、ならびに-C(=O)N(R^2d)-の炭素原子は、Lに結合しており;
R^2c、R^2d、R^2e、R^2f、およびR^2gはそれぞれ独立して、水素およびC_1〜4アルキルからなる群より選択され;
Zは、-CH₂および-C(=O)-からなる群より選択され;
R⁵は、水素、メチル、およびフルオロからなる群より選択され;
A¹は、-C(R^16a)=および-N=からなる群より選択され;
A²は、-C(R^16b)=および-N=からなる群より選択され;
A³は、-C(R^16c)=および-N=からなる群より選択され;
R^16aは、水素、ハロ、およびC_1〜4アルキルからなる群より選択され;
R^16bは、水素、ハロ、およびC_1〜4アルキルからなる群より選択され; かつ
R^16cは、水素、ハロ、およびC_1〜4アルキルからなる群より選択される。

【0041】

別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIのいずれか1つで表される化合物であり、本開示の中間体は式IXで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、LはC_1〜12アルキレニルである。別の態様では、Lは-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₂CH₂-、-CH₂(CH₂)₃CH₂-、-CH₂(CH₂)₄CH₂-、-CH₂(CH₂)₅CH₂-、および-CH₂(CH₂)₆CH₂-からなる群より選択される。

【0042】

別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIのいずれか1つで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、本開示の中間体は式IXで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Lは3〜12員ヘテロアルキレニルである。別の態様では、Lは-(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q-であり; oは1、2、または3であり; pは0、1、2、3、4、または5であり; qは1、2、または3である。

【0043】

別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIのいずれか1つで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、本開示の中間体は式IXで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Lは、-CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂O(CH₂CH₂O)CH_2-CH₂-、-CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-、-CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-、および-CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-からなる群より選択される。

【0044】

別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIのいずれか1つで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、本開示の中間体は式IXで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Lは-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-であり、すなわち、Aは存在しない。別の態様では、Wはフェニレニルである。別の態様では、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、Wは6員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。

【0045】

別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIのいずれか1つで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Lは-A-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-であり、式中、Aは5員ヘテロアリーレニルおよび6員ヘテロアリーレニルからなる群より選択される。別の態様では、Wはフェニレニルである。別の態様では、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、Wは6員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、Wはヘテロシクレニルである。別の態様では、Wはシクロアルキレニルである。別の態様では、mは1、2、またはである。別の態様では、nは1、2、3、または4である。

【0046】

別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIのいずれか1つで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、本開示の中間体は式IXで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Lは-(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-である。別の態様では、Wはフェニレニルである。別の態様では、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、Wは6員ヘテロアリーレニルである。

【0047】

別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIのいずれか1つで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、本開示の中間体は式IXで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Lは-(CH₂)_m-W-[(CH₂)_w-O]_x-(CH₂)_v-である。別の態様では、Wはフェニレニルである。別の態様では、Wは5員ヘテロアリーレニルである。別の態様では、Wは6員ヘテロアリーレニルである。

【0048】

別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIのいずれか1つで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、本開示の中間体は式IXで表される化合物、およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、Lは、

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からなる群より選択される。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、LはL-1である。別の態様では、LはL-2である。

【0049】

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からなる群より選択され;
Q³は-O-、-S-、および-N(R⁶)-からなる群より選択され; かつ、R⁶は水素およびC_1〜4アルキルからなる群より選択される。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、LはL-3である。別の態様では、LはL-4である。別の態様では、LはL-5である。別の態様では、LはL-6である。別の態様では、LはL-7である。別の態様では、LはL-8である。別の態様では、LはL-9である。

【0050】

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からなる群より選択される。別の態様では、mは0である。別の態様では、nは1、2、3、4、または5である。別の態様では、nは2、3、または4である。別の態様では、LはL-10である。別の態様では、LはL-11である。別の態様では、LはL-12である。別の態様では、LはL-13である。

【0051】