特許 6962941 ＡＰＪ受容体アゴニストとしての４−ヒドロキシ−３−スルホニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6962941

(24)【登録日】2021年10月18日

(45)【発行日】2021年11月5日

(54)【発明の名称】ＡＰＪ受容体アゴニストとしての４−ヒドロキシ−３−スルホニルピリジン−２（１Ｈ）−オン

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/70 20060101AFI20211025BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20211025BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20211025BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20211025BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20211025BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20211025BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20211025BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20211025BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/70CSP

   C07D401/12

   C07D471/04 104Z

   A61K31/4427

   A61K31/5377

   A61K31/437

   A61P9/00

   A61P9/10

【請求項の数】15

【全頁数】93

(21)【出願番号】特願2018-565337(P2018-565337)

(86)(22)【出願日】2017年6月14日

(65)【公表番号】特表2019-518041(P2019-518041A)

(43)【公表日】2019年6月27日

(86)【国際出願番号】US2017037370

(87)【国際公開番号】WO2017218617

(87)【国際公開日】20171221

【審査請求日】2020年6月11日

(31)【優先権主張番号】62/349,719

(32)【優先日】2016年6月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】ジ・ジャン

(72)【発明者】

【氏名】ヘザー・フィンレイ

(72)【発明者】

【氏名】スンフン・キム

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ・メン

(72)【発明者】

【氏名】ジョージ・オー・トラ

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０９−０３１０６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０９−５０５２９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１８−５１６９２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１８−５３０５９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第９６／００４２４８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
環Ａは、５−または６−員のアリール、およびヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^３ａ、Ｏ、およびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、各々、１−３個のＲ^３および１−２個のＲ^５で置換される；ただし、Ｒ^３およびＲ^５は、その両方が全てＨであることはなく；
環Ｂは、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、６−員のヘテロアリール、および二環式ヘテロシクリルより独立して選択され、各々、１−３個のＲ^１で置換され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル（０−３個のＲ^ｅで置換）、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、およびＣ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択される；ただし、Ｒ^２がＣ_１−５アルキルである場合、ピリジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、および−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａより独立して選択され；
Ｒ^３ａは、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、および−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^６は、−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−アリール、−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−６個のＲ^８で置換され；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、および（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１２カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｃは、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、ＨおよびＣ_１−４アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｆで置換）、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆより独立して選択され；
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲ^ｆおよびＲ^ｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（Ｃ_１−４アルキルで置換されてもよい）を形成し；
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

【請求項2】

式（ＩＩ）：

【化2】

［式中：
環Ａは

【化3】

より独立して選択され；
環Ｂは

【化4】

より独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、およびＣ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、およびＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択される；ただし、Ｒ^２がＣ_１−５アルキルである場合、ピリジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−４アルケニル、−ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａより独立して選択され；
Ｒ^３ａは、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、および−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^６より独立して選択され；
ただし、Ｒ^３およびＲ^５は、その両方が全てＨであることはなく；
Ｒ^６は、−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−アリール、−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−４個のＲ^８で置換され；
Ｒ^７は、ＨおよびＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｃは、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｆで置換）、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆより独立して選択され；
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

【請求項3】

式（ＩＩＩ）：

【化5】

［式中：
環Ｂは

【化6】

より独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^５は、ＨおよびＲ^６より独立して選択され；
ただし、Ｒ^３およびＲ^５は、その両方が全てＨであることはなく；
Ｒ^６は、アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−３個のＲ^８で置換され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｆで置換）、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆより独立して選択され；
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

【請求項4】

式（ＩＶ）：

【化7】

［式中：
環Ｂは、

【化8】

より独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＭｅより独立して選択され；
Ｒ^２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化9】

−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２より独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ^４は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、および

【化10】

より独立して選択され；
Ｒ^５はＲ^６であり；
Ｒ^６は、

【化11】

より独立して選択され；および
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ_３、およびＣ_１−４アルキルより独立して選択される］
で示される請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

【請求項5】

式（Ｖ）：

【化12】

［式中：
環Ａは

【化13】

より独立して選択され；
環Ｂは

【化14】

より独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂより独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、および−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^６より独立して選択され；
ただし、Ｒ^３およびＲ^５は、その両方が全てＨであることはなく；
Ｒ^６は、アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−３個のＲ^８で置換され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｆで置換）、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆより独立して選択され；
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで置換されてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

【請求項6】

式（ＶＩ）：

【化15】

［式中：
環Ａは、

【化16】

より独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^１ａは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ_１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_１−５アルキル、−ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａより独立して選択され；
Ｒ^３ａは、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、−ＯＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
ただし、Ｒ^３およびＲ^５は、その両方が全てＨであることはなく；
Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、０−３個のＲ^８で置換され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

【請求項7】

式（ＶＩＩ）：

【化17】

［式中：
環Ａは

【化18】

より独立して選択され；
Ｒ^１は−ＯＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、−ＮＨＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａより独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６より独立して選択され；
ただし、Ｒ^３およびＲ^５は、その両方が全てＨであることはなく；
Ｒ^６は

【化19】

より選択される、カルボシクリル、および

【化20】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される請求項６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１が−ＯＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化21】

−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２より独立して選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａより独立して選択され；
Ｒ^５が、Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６より独立して選択され；
Ｒ^６が

【化22】

より選択される、カルボシクリル、および

【化23】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａが、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂが、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅが、Ｃ_１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの請求項７に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

【請求項9】

式（ＶＩＩＩ）：

【化24】

［式中：
Ｒ^１は−ＯＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３ａは、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^６は

【化25】

より選択される、カルボシクリル、および

【化26】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^１が−ＯＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化27】

−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２より独立して選択され；
Ｒ^３ａが、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^６、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６より独立して選択され；
Ｒ^６が

【化28】

より選択される、カルボシクリル、および

【化29】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａが、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂが、ＨおよびＣ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅが、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの請求項９に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

【請求項11】

式（ＩＸ）：

【化30】

［式中：
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、ヘテロアリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
ただし、Ｒ^３およびＲ^５は、その両方が全てＨであることはなく；
Ｒ^６は

【化31】

より選択される、カルボシクリル、および

【化32】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（ＦおよびＣｌで置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

【請求項12】

下記から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩：
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−３−（（４−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）カルバマート；
５−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−３−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（４−シクロプロピルフェニル）スルホニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−３−（（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）スルホニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（１−ヒドロキシ−１ｌ４−ピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−３−（（４−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルホニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（４−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルホニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（４−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルホニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−（５−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（４−（３，５−ジクロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルホニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシ−３−（（４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（（６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−４−フルオロベンズアミド；
１−（４−（（６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（２’−フルオロ−３’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（３’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（５−（ｏ−トリル）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（３’−フルオロ−２’−モルホリノ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（６’−フルオロ−２’−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−（（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（２’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−（（６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）スルホニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）スルホニル）−６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルホニル）−６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−ブチル−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（５−イソプロピルピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；および
６−ブチル−３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）スルホニル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン。

【請求項13】

医薬的に許容される担体と、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。

【請求項14】

心臓血管疾患を治療するための請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

心臓血管疾患が、冠動脈性心疾患、発作、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能障害、心筋梗塞後の左心室機能障害、心臓肥大、心筋リモデリング、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリング、および心臓弁膜症である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、そのすべての内容が本明細書に組み込まれる、２０１６年６月１４日付け出願の米国仮特許出願番号６２／３４９,７１９について、Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）に関する優先権を有する。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、ＡＰＪアゴニストである、新規なスルホニルピリジン化合物、およびそのアナログ、それらの化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、鬱血性心疾患および関連する病態の治療または予防のために用いる方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

心不全（ＨＦ）および関連性のある合併症は、合衆国だけで推定５,７００,０００人の患者がおり、先進国における健康上の大きな負担となっている（Roger, V.L.ら、Circulation, 125（1）: e2-e220（2012））。過去２０年間でかなりの進歩があったにも拘わらず、その予後は、診断した５年以内の生存率がわずかに約５０％と、未だに極めて悪いままである（Roger, V.L.ら、JAMA, 292（3）: 344-350（2004））。生存率が低いことに加えて、生活の質を損なうこと、および再入院することから、新しい治療の選択肢を開発することについて、医療ニーズが満たされていないのは明らかである。

【0004】

ＨＦは、体内の器官の代謝要求を満たすように、心臓が血液および酸素を十分な供給量で送達出来ないことにより特徴付けられる臨床的症候群である。ＨＦに付随する主な徴候として、肺水腫による息切れ、疲労、運動に対する耐性の減少および下肢の浮腫が挙げられる。ＨＦの病因は、複数の危険因子および可能性のある原因が絡み合って、極めて複雑である。

【0005】

ＨＦの病因の中で、その主な原因は、冠動脈疾患および心虚血であり、急性心筋梗塞、内因性心筋症、および管理不良の慢性高血圧である。ＨＦは、急性的に発症するか（心筋梗塞後の機能障害）、または長期間の不適応な心臓組織リモデリング、肥大および心機能障害により特徴付けられる（例えば、管理不良の長期に及ぶ高血圧による）慢性の症状としてのいずれかでありうる。心室機能不全の診断基準および型によれば、ＨＦは２つの大きな群、「駆出率の低下」したＨＦ（ＨＦｒＥＦ）あるいは「駆出率を保持」したＨＦ（ＨＦｐＥＦ）に分類される。両方共に同様の徴候および症候を伴うが、心室機能障害の型が異なる（Borlaug, B.A.ら、Eur. Heart J., 32（6）: 670-679（2011））。

【0006】

ＡＰＪ受容体（ＡＰＬＮＲ）およびその内因性ペプチドリガンドのアペリンは、心血管機能の重要なモジュレーターとして、およびＨＦにおける治療的介入のための候補体として関係付けられた（参考文献として、Japp, A.G.ら、Biochem. Pharmacol., 75（10）: 1882-1892（2008）を参照のこと）。

【0007】

前臨床疾患モデルおよびヒト心不全患者から由来の証拠を積み重ね、アペリンとＡＰＪの作用がＨＦのセッティングにおける有益なものとして関連付けられた。ApelinまたはＡＰＪ遺伝子を欠くマウスは筋細胞収縮性の障害を示した（Charo, D.N.ら、Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 297（5）: H1904-H1913（2009））。Apelinノックアウト（ＫＯ）マウスは、時間の経過と共に進行性心機能不全を発現させ、横大動脈狭窄（ＴＡＣ）のモデルにおいてＨＦに対してより感受的である（Kuba, K.ら、Circ. Res., 101（4）: e32-42（2007））。慢性的ＨＦにおける機能損傷は心臓に長期にわたって負担を強いた結果であり、最終的に、心臓の働きの減少に至る、心肥大、炎症の強化および間質性線維症により明らかにされる、不適応な心臓リモデリングと関連付けられる。

【0008】

アペリンの急性投与は、標準条件下のげっ歯動物にて、また心不全のモデルにおいて心拍出量を増大させた（Berry, M.F.、Circulation, 110（11 Suppl. 1）: II187-II193（2004））。心拍出量の増大は、心筋収縮性が正に増加した、ならびに動脈および静脈床における末梢血管耐性が減少した結果である（Ashley, E.A.、Cardiovasc. Res., 65（1）: 73-82（2005））。血管耐性の減少は心臓における前負荷および後負荷の低下をもたらし、かくして仕事量をより少なくする（Cheng, X.ら、Eur. J. Pharmacol., 470（3）: 171-175（2003））。げっ歯動物の実験と同様に、アペリンの健康なヒト対象および心不全の患者への急性注入は、心拍出量の増大および末梢および冠状動脈の血管拡張応答の増大と同様の血液動態応答を示した（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。

【0009】

アペリンの変力作用に内在する作用機序は十分には理解されていないが、心拍数の増加を欠くため、臨床的に使用されるβ_１−アドレナリン作用性アゴニスト（ドブタミン）と異なるのは明らかである。アペリンの血管拡張作用は、主に、内皮酸化窒素シンターゼ経路を介して媒介される（Tatemoto, K.、Regul. Pept., 99（2-3）: 87-92（2001））。アペリンは低酸素状態下で誘発され、血管形成を促進し、鬱血性再灌流モデルにおいて梗塞の大きさを制限することが明らかとされた（Simpkin, J.C.、Basic Res. Cardiol, 102（6）: 518-528（2007））。

【0010】

アペリンの急性投与を評価する上記の実験に加えて、数種の実験は、明らかに、ＨＦの多数の慢性げっ歯動物モデル（アンジオテンシンＩＩモデル、ＴＡＣモデルおよびラットＤａｈｌ塩感受性モデルを含む）において、アペリンの長期投与の有益な効果を示した（Siddiquee, K.ら、J. Hypertens., 29（4）: 724-731（2011）；Scimia, M.C.ら、Nature, 488（7411）: 394-398（2012）；Koguchi, W.ら、Circ. J., 76（1）: 137-144（2012））。これらの実験において、長期に及ぶアペリン注入は、心臓肥大および心筋線維化を減少させ、心仕事量の改善と関連付けられた。

【0011】

遺伝的証拠はまた、APJ遺伝子の多型性がＨＦのよりゆっくりとした進行と関連付けられることをはっきりさせている（Sarzani, R.ら、J. Card. Fail., 13（7）: 521-529（2007））。大事なことは、APJの発現およびアペリンがＨＦの進行をかなり弱め、あるいは変えることができる一方で、アペリンの心血管性血行力学的効果が、ＨＦを発症し、標準的なケア療法を受けている、患者において持続されることである（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。

【0012】

要約すれば、ＡＰＪ受容体の作用がＨＦにおいて心臓保護の役割を果たし、ＨＦ患者に利益をもたらす可能性があることを示す証拠が有意な量で存在する。アペリンは循環における半減期が極めて短く、そのことがその治療有用性を制限し、それ故に、内因性ＡＰＪアゴニストであるアペリンの有益な効果を維持または強化しながら、薬物動態およびシグナル伝達特性の改善されたＡＰＪ受容体アゴニストに対する要求がある。

【発明の概要】

【0013】

本発明は、ＡＰＪアゴニストとして有用である、スルホニルピリジン化合物、およびそのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む）を提供する。

【0014】

本発明はまた、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。

【0015】

本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。

【0016】

本発明の化合物は、心不全、冠動脈性疾患、心筋症、糖尿病および関連する症状（急性冠症候群、心筋虚血、高血圧、肺高血圧、冠攣縮性狭心症、脳血管痙攣、虚血／再灌流障害、狭心症、腎疾患、代謝症候群およびインスリン耐性症を含むが、これらに限定されない）などのＡＰＪに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防において使用されてもよい。

【0017】

本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。

【0018】

本発明の化合物は、ＡＰＪに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための医薬の製造用に使用されてもよい。

【0019】

本発明の化合物は、単独で、本発明の別の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。

【0020】

本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。

【発明を実施するための形態】

【0021】

Ｉ．本発明の化合物
一の態様において、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）：

【化1】

［式中：
環Ａは、−（ＣＨ_２）_０−１−５−または６−員のアリール、およびヘテロシクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^３ａ、Ｏ、およびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、各々、１−３個のＲ^３および１−２個のＲ^５で置換される；ただし、Ｒ^３およびＲ^５は、その両方がＨであることはなく；
環Ｂは、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルケニル、アリール、二環式カルボシクリル、６−員のヘテロアリール、および二環式ヘテロシクリルより独立して選択され、各々、１−３個のＲ^１で置換され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｂ、（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル（０−３個のＲ^ｅで置換）、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、およびＣ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択される；ただし、Ｒ^２がＣ_１−５アルキルである場合、ピリジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、および−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａより独立して選択され；
Ｒ^３ａは、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、および−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^６は、−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−アリール、−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−６個のＲ^８で置換され；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、および（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１２カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｃは、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｆで置換）、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆより独立して選択され；
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲ^ｆおよびＲ^ｆは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ_１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0022】

もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：

【化2】

［式中：
環Ａは

【化3】

より独立して選択され；
環Ｂは

【化4】

より独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、およびＣ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、およびＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択される；ただし、Ｒ^２がＣ_１−５アルキルである場合、ピリジン環と結合する炭素以外の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳと置き換えられてもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−４アルケニル；−ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａより独立して選択され；
Ｒ^３ａは、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、および−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^６は、−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−アリール、−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、および−（ＣＲ^７Ｒ^７）_ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−４個のＲ^８で置換され；
Ｒ^７は、Ｈ、およびＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｆで置換）、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆより独立して選択され；
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0023】

もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：

【化5】

［式中：
環Ｂは

【化6】

より独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、およびＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^６は、アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−３個のＲ^８で置換され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｆで置換）、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆより独立して選択され；
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0024】

もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：

【化7】

［式中：
環Ｂは、

【化8】

より独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＭｅより独立して選択され；
Ｒ^２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化9】

−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２より独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ^４は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、および

【化10】

より独立して選択され；
Ｒ^５はＲ^６であり；
Ｒ^６は、

【化11】

より独立して選択され；および
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ_３、およびＣ_１−４アルキルより独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0025】

もう一つ別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：

【化12】

［式中：
環Ａは

【化13】

より独立して選択され；
環Ｂは

【化14】

より独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＯＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂより独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、およびヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、アリール Ｒ^６、−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６、および−ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_ｐＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^６は、アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびヘテロアリールより独立して選択され、各々、１−３個のＲ^８で置換され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルケニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−６アルキニル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｆで置換）、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ｆＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＳ（Ｏ）_ｐＲ^ｆ、ＮＲ^ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｆＲ^ｆより独立して選択され；
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで所望により置換されてもよい）、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択され；および
ｐは、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0026】

もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：

【化15】

［式中：
環Ａは、

【化16】

より独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＯＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^１ａは、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ_１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_１−５アルキル−ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａより独立して選択され；
Ｒ^３ａは、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、−ＯＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^６、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^６は、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールより独立して選択され、各々、０−３個のＲ^８で置換され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0027】

もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：

【化17】

［式中：
環Ａは

【化18】

より独立して選択され；
Ｒ^１は−ＯＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、−ＮＨＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａより独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６より独立して選択され；
Ｒ^６は

【化19】

より選択される、カルボシクリル、および

【化20】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0028】

もう一つ別の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
Ｒ^１が−ＯＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化21】

−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２より独立して選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａより独立して選択され；
Ｒ^５が、Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６より独立して選択され；
Ｒ^６が

【化22】

より選択される、カルボシクリル、および

【化23】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａが、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂが、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅが、Ｃ_１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0029】

もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：

【化24】

［式中：
Ｒ^１は−ＯＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、５−６員のヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３ａは、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^ａ、Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^６は

【化25】

より選択される、カルボシクリル、および

【化26】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0030】

もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで
Ｒ^１が−ＯＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２が、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化27】

−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２より独立して選択され；
Ｒ^３ａが、Ｈ、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^６、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６より独立して選択され；
Ｒ^６が

【化28】

より選択される、カルボシクリル、および

【化29】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａが、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａが、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂが、Ｈ、およびＣ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅが、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；および
ｎが、０、１、２、および３より独立して選択される
ところの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0031】

もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）：

【化30】

［式中：
Ｒ^２は、Ｃ_１−５アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_２−５アルケニル、アリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、ヘテロアリール（０−３個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＣ_１−５アルキル、および−（ＣＨ_２）_１−３ＯＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^６より独立して選択され；
Ｒ^６は

【化31】

より選択される、カルボシクリル、および

【化32】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）；−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；および
ｎは、０、１、２、および３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。

【0032】

本発明はその精神または本質から逸脱することなく別の特定の形態に具現化され得る。本発明はまた、本明細書に記載される発明の別の態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさって本発明のさらなる実施態様を記載すると理解される。さらには、実施態様の任意の要素（個々の可変な定義を含む）は任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載するものとする。従って、本発明はまた、式Ｉの化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩と、医薬的に許容れる担体とを含む、医薬組成物を提供する。

【0033】

限定するものではない一の実施態様において、（ＣＲ^４Ｒ^４）_０−１は（ＣＨＲ^４）_１であり；Ｒ^４はＣ_１−２アルキルであり；環Ａは

【化33】

であり；環Ｂは、

【化34】

であり；Ｒ^１は、Ｈ、ＯＣ_１−４アルキル、ＣＮ、Ｆ、またはＣｌであり；Ｒ^２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化35】

−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａであり；Ｒ^５は、Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６より独立して選択され；Ｒ^６は、

【化36】

より選択される、カルボシクリル、および

【化37】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；およびｎは、０、１、２、および３より独立して選択される。

【0034】

限定するものではない一の実施態様において、（ＣＲ^４Ｒ^４）_０−１は不存在であり；Ｒ^４はＣ_１−２アルキルであり；環Ａは

【化38】

であり；環Ｂは

【化39】

であり；Ｒ^１は、Ｈ、ＯＣ_１−４アルキル、ＣＮ、Ｆ、またはＣｌであり；Ｒ^２は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化40】

−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａであり；Ｒ^５は、Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^６、および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６より独立して選択され；Ｒ^６は

【化41】

より選択される、カルボシクリル、および

【化42】

より選択される、ヘテロシクリルより独立して選択され；Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、Ｃ_１−４アルキル（０−３個のＲ^ｅで置換）、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６カルボシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−３個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−１０カルボシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）、および−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択されるか；あるいはＲ^ａおよびＲ^ａは、それらの両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０−５個のＲ^ｅで置換）を形成し；Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（０−５個のＲ^ｅで置換）、Ｃ_３−１０カルボシクリル、およびヘテロシクリル（０−５個のＲ^ｅで置換）より独立して選択され；Ｒ^ｅは、Ｃ_１−６アルキル（ＦおよびＣｌで所望により置換されてもよい）、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−６ヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、およびＣＯ_２Ｈより独立して選択され；およびｎは、０、１、２、および３より独立して選択される。

【0035】

もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示のＡＰＪ ｈｃＡＭＰアッセイを用いて、ＥＣ_５０値が＜１０μＭであり、好ましくはＲＣ_５０値が＜５μＭであり、より好ましくはＲＣ_５０値が＜１μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ_５０値が＜０.５μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ_５０値が＜０.１μＭであり、さらにより好ましくはＥＣ_５０値が＜０.０１μＭである。

【0036】

もう一つ別の態様において、本発明は、本願にて具現化される化合物のいずれかの下位群のリストより選択される化合物を提供する。

【0037】

もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ ｈｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲がＡである、下位群より選択される化合物を提供する。

【0038】

もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ ｈｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲がＢである、下位群より選択される化合物を提供する。

【0039】

もう一つ別の態様において、本発明は、ＡＰＪ ｈｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲がＣである、下位群より選択される化合物を提供する。

【0040】

ＩＩ． 発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。

【0041】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。

【0042】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。

【0043】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法を提供する。

【0044】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するための中間体を提供する。

【0045】

発明はさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、β−アドレナリン作用性受容体遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤、利尿剤、アルドステロンアンタゴニストおよびジギタリス化合物であるところの医薬組成物を提供する。

【0046】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪまたはアペリン活性に付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0047】

本発明に従って予防、調節または治療され得る、ＡＰＪおよびアペリンの活性に付随する疾患または障害の例として、限定されるものではないが、心不全、例えば急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）、心房性細動、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、脳血管障害およびその後遺症、心臓血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満が挙げられる。

【0048】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、心不全、冠動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群、高血圧、肺高血圧、心房性細動、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症、肥満の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0049】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＤＨＦなどの心不全の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0050】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、糖尿病および肥満の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0051】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、高血圧の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0052】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、肺高血圧の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0053】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、急性冠動脈症候群および心虚血の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

【0054】

もう一つ別の実施態様において、本発明は療法において用いるための本発明の化合物を提供する。

【0055】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。

【0056】

もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

【0057】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２治療剤を投与し、ここでその第１治療剤が本発明の化合物であるところの方法を提供する。好ましくは、第２治療剤は、例えば、β−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、ドブタミン）などの変力剤より選択される。

【0058】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。

【0059】

もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防において同時に、別々に、または連続して用いるための、本発明の化合物と、さらなる治療剤との併用製剤を提供する。

【0060】

所望であれば、本発明の化合物は、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与されてもよい、１または複数の他の型の心血管作動剤および／または１または複数の他の型の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明のＡＰＪアゴニストと所望により組み合わせて利用されてもよい他の型の心血管作動剤は、さらなる薬理学的利益を産むのに、同じ剤形にて経口的に、別々の経口剤形にて投与されても、または注射により投与される、１、２、３種またはそれ以上の心血管作動剤であってもよい。

【0061】

本発明の化合物は、１または複数の、好ましくは、１〜３種の以下の治療剤：抗高血圧剤、ＡＣＥ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、β−アドレナリン作動性受容体遮断剤、利尿剤、ニトラートなどの血管弛緩剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗虚血剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗肥満剤、抗高脂質血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質降下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、および抗炎症剤より選択されるさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。

【0062】

もう一つ別の実施態様において、医薬組成物の併用、併用方法または併用使用において用いられるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の、心不全の治療における次の治療剤：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤より選択される。

【0063】

本発明はその精神および本質的特性から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の構成要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の構成要素は任意の実施態様のありとあらゆる別の構成要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載することも意図される。

【0064】

ＩＩＩ． 化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。

【0065】

本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。

【0066】

本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。

【0067】

本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル」または「Ｃ_１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１およびＣ_１２アルキル基を含むものとし；「Ｃ_４〜Ｃ_１８アルキル」または「Ｃ_４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７およびＣ_１８アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」または「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ_０アルキル」または「Ｃ_０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。

【0068】

「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」または「Ｃ_２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルを包含する。

【0069】

「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」または「Ｃ_２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルキニル基を包含するものとする。

【0070】

「炭化水素鎖」なる語が用いられる場合、それは、特記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」を包含するものとする。

【0071】

「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」または「Ｃ_１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。

【0072】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例もまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」を包含する。

【0073】

「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ_１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。

【0074】

「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル」または「Ｃ_３−６シクロアルキル」はＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は環状アルケニル基をいう。Ｃ_４−６シクロアルケニルはＣ_４、Ｃ_５、およびＣ_６シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。

【0075】

本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が使用される場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。

【0076】

本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。

【0077】

「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、およびナフチルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第15版、J.Wiley & Sons, Inc., New York（2007）に記載されている。「Ｃ_６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。

【0078】

本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいう。

【0079】

本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。

【0080】

ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。

【0081】

５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。

【0082】

５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。

【0083】

本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。

【0084】

二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。

【0085】

二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。

【0086】

本明細書で用いられる場合、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。

【0087】

５ないし６員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。

【0088】

架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。

【0089】

「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタートおよびサルフェートなどの負に帯電した種類、あるいはナトリウム（Ｎａ^＋）、カリウム（Ｋ^＋）、アンモニウム（Ｒ_ｎＮＨ_ｍ^＋、ｎ＝０−４、およびｍ＝０−４）等などの正に帯電した種類を表すのに使用される。

【0090】

点線環が環構造内に使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。

【0091】

本明細書にて使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試剤、ヒドラジン還元剤、活性化剤、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定している、有機合成の分野においてアミン基を保護するのに公知ないずれの基も意味する。これらの基準に適合するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版、Wiley（2007）およびThe Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, 第3巻, Academic Press, New York（1981）（その内容は出典明示により本明細書に組み込まれる）に列挙されるものを包含する。アミン保護基の例として、限定されるものではないが、以下の：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバマート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバマート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバマート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。

【0092】

本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。本明細書で使用されるような環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。

【0093】

本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。

【0094】

任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。

【0095】

置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。

【0096】

置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0097】

「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。

【0098】

本明細書で用いられる場合に、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物を修飾することでその酸または塩基塩を製造する。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の非毒性の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等など）から調製される塩を包含する。

【0099】

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含む親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK（2012）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。

【0100】

加えて、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, 第47巻, Wiley-VCH（2011）

【0101】

カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして供する、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。

【0102】

プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（第2版, 再版（2006））；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 第3版, Academic Press, San Diego, CA（2008）に記載されている。

【0103】

本発明は本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は^１３Ｃおよび^１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。

【0104】

「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となるであろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。

【0105】

本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は水性と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「^１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者に周知の立体化学表示である。

【0106】

【表1】

【表2】

【0107】

分析性ＬＣＭＳ方法の記載
方法Ａ：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）

【0108】

方法Ｂ：カラム：ウォーターズ・アクイティＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）

【0109】

方法Ｃ：カラム：フェノメネックス・ルナ（Phenomenex Luna）３μ Ｃ１８（２） ２.０ｘ３０ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：４０℃；勾配：２分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）

【0110】

方法Ｄ：カラム：ウォーターズ・アクイティＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）

【0111】

当業者であれば、分子中のピリドンが、次式（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は上記にて定義されるとおりである）において示されるように、そのケトおよびエノール形態に互変異性化されてもよく、この開示は構造式が互変異性体の１つだけを示す場合であっても、可能性のあるすべての互変異性体に及ぶものとすることを認識しうるであろう。

【化43】

【0112】

一般的スキーム
スキーム１

【化44】

【0113】

工程１は、式Ｇ１ａのエステルを、活性酸：Ｒ^２ＣＯ−ＬＧと縮合させることによる、式Ｇ１ｂの化合物の製造を記載し、ここでＬＧは脱離基（ハロゲン等など）を表す。好ましい溶媒はエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン等など）および非プロトン性極性溶媒（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）である。好ましい塩基は金属アミド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムジイソプロピルアミド等など）および金属水素化物（水素化ナトリウム等など）である。

【0114】

工程２は、式Ｇ１ｂの化合物をアンモニアと縮合させることによる、式Ｇ１ｃの化合物の製造を記載する。好ましいアンモニア源はアンモニア（気体）またはその塩（酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等など）である。好ましい溶媒はアルコール（メタノール、エタノール等など）である。

【0115】

工程３は、式Ｇ１ｃの化合物を、マロン酸エステル誘導体のＲ^ｂＯＣＯＣＨ_２ＣＯ−ＬＧ（ここで、ＬＧは脱離基（ハロゲン等、およびエトキシド等などのアルコキシドなど）を表す）と、塩基の存在下で縮合させることによる、式Ｇ１ｄのピリジン化合物の製造を記載する。該プロセスは、単一工程、または二工程にて行われうる。二工程プロセスの第一工程での好ましい溶媒は、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭ等など）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン等など）および水である。二工程プロセスの第一工程での好ましい塩基は、第三アミン（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ等など）およびアルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物（炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等など）である。第二工程での、および単一工程プロセスでの好ましい溶媒は、アルコール（ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ等など）である。第二工程での、および単一工程プロセスでの好ましい塩基は、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド等など）である。

【0116】

工程４は、式Ｇ１ｄの化合物を、酸（ＨＣｌなど）の存在下にて加熱することで脱炭酸することによる、式Ｇ１ｅの化合物の製造を記載する。好ましい溶媒は不活性溶媒（ジオキサンなど）である。

【0117】

工程５は、式Ｇ１ｅの化合物を、塩基と一緒に加熱する条件下でジスルフィド（Ｇ１ｆ）と縮合させることによる、式Ｇ１ｇのチオエーテル化合物の製造を記載する。好ましい溶媒はプロトン性溶媒（ＤＭＦなど）である。好ましい塩基はアルカリ金属の炭酸塩（炭酸カリウムなど）である。

【0118】

工程６は、式Ｇ１ｇの化合物を、酸化剤（オキソン（登録商標）等など）を用いて対応するスルホンに酸化することによる、式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。好ましい溶媒はアルコール溶媒（メタノール等など）および水である。

【0119】

スキーム２

【化45】

【0120】

工程１は、ピリジノンを式Ｇ２ａの化合物と、銅触媒によるアミノ化によってカップリングさせることによる、式（Ｉ）の化合物の製造を記載する。好ましい触媒は、銅（ＩＩ）塩（酢酸銅（ＩＩ）等）である。好ましい塩基はＤＢＵ等である。好ましい溶媒はＤＭＳＯ等である。

【0121】

スキーム３

【化46】

【0122】

工程１は、式Ｇ３ａを、パラジウム触媒のアミノ化、アシル化、および尿素形成に供することによる、式Ｉの化合物の製造を記載する。パラジウム触媒のアミノ化はアニリンとアリールハライドとの反応に関与する。好ましいパラジウム触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３等である。好ましい塩基はＣｓ_２ＣＯ_３等である。好ましい溶媒はジオキサン等である。アシル化はアニリンと酸クロリドとの反応に関与し。塩基はヒュニッヒ塩基等である。尿素形成はアニリンとイソシアナートとの反応に関与する。好ましい塩基はヒュニッヒ塩基等である。好ましい溶媒はＤＣＭ等である。

【0123】

ＩＶ． 生物学
ＡＰＪ受容体は１９９３年にオーファンＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）として見つかったものであり、その後で、その内因性リガンドとしてのアペリンペプチドを認識することが判明した。それはＧＰＣＲのクラスＡに属し、古典的７回膜貫通ドメイン構造を有し、アンジオテンシンＡＴ１受容体と最も大きな配列相同性を示した（参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62（3）: 331-342（2010）を参照のこと）。ＡＰＪは多種多様な末梢組織およびＣＮＳにて発現され、相対的に胎盤、心筋、血管内皮細胞、平滑筋細胞、ならびに心筋細胞にて高発現能を有する（Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107（2）: 198-211（2005））。アペリンペプチドはウシの胃抽出液にて最初に同定され、これまでＡＰＪ受容体の内因性リガンドおよびアゴニストとして知られるに過ぎない（Tatemoto, K.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 255: 471-476（1998））。アペリン遺伝子の組織発現はＡＰＪ発現パターンと酷似しており、「アペリン−ＡＰＪシステム」を参照して例示されることが多い、自己分泌または傍分泌マナーにて作用すると仮定された。アペリン遺伝子は７７個のアミノ酸の先駆体ペプチドをコードし、それは切断されて分泌される成熟ペプチドを形成し、さらなるタンパク質分解切断を受けてより短いＣ−末端フラグメントを形成する。アペリン−３６、−１７および−１３は主たる活性形態を表し、アペリン−１３のピログルタミン酸化形態が心臓組織中に存在する最も安定し、かつ最も豊富な形態である（Maguire, J.J.ら、Hypertension, 54（3）: 598-604（2009））。アペリンは循環中の半減期が極めて短く、５分未満であると推定される（Japp, A.G.ら、Circulation, 121（16）: 1818-1827（2010））。

【0124】

ＡＰＪ受容体の活性化は、Ｇｉタンパク質とのカップリングを示す、フォルスコリン刺激のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルを百日咳毒素感受的方法にて阻害することが知られている。ｃＡＭＰアッセイにおけるアペリンの結合親和性およびＥＣ_５０値はナノモル以下の範囲にあると報告されている（参考文献として、Pitkin, S.L.ら、Pharmacol. Rev., 62（3）: 331-342（2010）を参照のこと）。ｃＡＭＰ阻害に加えて、ＡＰＪ受容体の活性化も、β−アレスチン動員、受容体内在化、および細胞外調節性キナーゼ（ＥＲＫ）の活性化をもたらす（参考文献として、Kleinz, J.M.ら、Pharmacol. Ther., 107（2）: 198-211（2005）を参照のこと）。これらのシグナル伝達機構のいずれがアペリンの下流にある生理的作用の調節に貢献するか今のところ明らかではない。ＡＰＪ受容体がＡＴ１受容体と相互作用することが明らかにされた。アペリンはＡＴ１と結合せず、アンジオテンシンＩＩはＡＰＪと結合しないが、アペリンのある生理学的作用が、少なくとも部分的に、アンジオテンシンＩＩの機能的拮抗作用およびＡＴ１受容体経路を介して媒介されると仮定された（Chun, A.J.ら、J. Clin. Invest., 118（10）: 3343-3354（2008））。

【0125】

以下に例として挙げられるが、それに限定されることを意図としない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）薬物の血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の易罹病性を低減する因子；（ｇ）他の生物学的標的に対する選択性を含む、有害な副作用の可能性を低減する因子；および（ｈ）改善された治療指数において、既知のＨＦ治療剤と比べて、有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい。

【0126】

本明細書中で用いられる「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。

【0127】

本明細書にて使用される「対象」なる語は、ＡＰＪアゴニストを用いる治療より潜在的に利益を受け得る、ヒトまたはヒト以外のいずれの有機体をもいう。典型的な対象は、心不全およびその後遺症、狭心症、虚血、心虚血、心筋梗塞、再灌流傷害、血管新生再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満または内毒素血症、卒中、ならびにアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、および／または脂質異常症を発症する危険因子のある年齢のヒトを包含する。

【0128】

本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。

【0129】

本明細書中で用いられる「予防」または「防止」は、臨床性病態の発生確率を下げることを目的とした、哺乳類、特にヒトでの無症候性病態の予防的処置にまで及ぶ。患者は、一般的集団と比べて、臨床性病態に罹患する危険性を増加させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防」的治療は（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、未だ臨床的病態を発症していない対象における処置と定義され、それに対して二次予防は、同じまたは類似の臨床的病態の２回目の出現を防止するものとして定義される。

【0130】

本明細書にて使用される「リスク軽減」は、臨床性疾患状態の発生の出現率を下げる治療法を包含する。一次および二次予防療法は、それ自体がリスク軽減の例である。

【0131】

「治療的に効果的な量」は、ＡＰＪを調整するために、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために、単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の合わせた量をいう。

【0132】

細胞内ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
ヒトＡＰＪ受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて化合物の活性を評価した。培養した細胞を分離し、ｃＡＭＰ均一性時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）アッセイ緩衝液（シスバイオ（Cisbio）；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）に再懸濁させた。該アッセイは、製造業者により提供されるアッセイプロトコルに従って、３８４ウェルアッセイプレート（パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）；カタログ番号６００８２８９）にて行われた。化合物を０.２ｎＭ ＩＢＭＸおよび２μＭのホルスコリンを含有するアッセイ緩衝液で連続希釈に付し、それを５０００個の細胞を含有する各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートした。その後で、ｃＡＭＰ Ｄ_２試剤を溶菌緩衝液において添加し、つづいてＥｕＫ抗体（シスバイオ；カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）を加え、６０分間インキュベートした。蛍光発光割合を蛍光光度計を用いて測定した。細胞内ｃＡＭＰ濃度（ホルスコリン介在性ｃＡＭＰ産生の化合物刺激性阻害）を既知のｃＡＭＰ濃度を用いる標準曲線から補外法により計算した。データを可変スロープを有するＳ字型濃度応答曲線に適合させることによりＥＣ_５０値を得た。各化合物についてホルスコリン誘発性ｃＡＭＰレベルの最大達成可能な阻害（Ｙ_ｍａｘ）を、１００％であることが分かっているピログルタミン酸化アペリン−１３（（Ｐｙｒ１）アペリン−１３）ペプチドを用いて相対的阻害パーセントとして表した。

【0133】

下記に開示される実施例を上記のＡＰＪインビトロアッセイにて試験し、ヒトＡＰＪ環状ＡＭＰ（ｈｃＡＭＰ）活性を有することが判明した。各化合物のＥＣ_５０値を実施例に記載の最後に示す。

【0134】

本発明の化合物はＡＰＪ受容体のアゴニストとしての活性を有し、かくしてＡＰＪ活性に付随する疾患の治療において用いることができる。従って、本発明の化合物は、限定されないが、心不全、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、代謝症候群およびその後遺症、高血圧、肺高血圧、脳血管障害、心房性細動、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、糖尿病の血管合併症および肥満を治療すること、防止すること、またはその進行を遅らせることを含め、種々の症状および障害を治療するのに哺乳類、好ましくはヒトに投与され得る。

【0135】

上記されるアッセイにより測定される本発明の代表的な化合物の生物学的活性を各実施例の最後に示す。ＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効力範囲は次のとおり：Ａ＝０.０１−１０ｎＭ；Ｂ＝１０.０１−１００ｎＭ；Ｃ＝１００.０１−３００ｎＭである。

【0136】

Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、適切ないずれかの手段により、例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散剤）、シロップ剤および乳剤などの、経口的手段；舌下的手段；頬側的手段；皮下、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液等）によるなどの、非経口的手段；吸入噴霧によるなどの、鼻粘膜への投与を含む、経鼻的手段；クリームまたは軟膏の形態などの局所的手段；あるいは坐剤の形態などの経直腸的手段により投与され得る。それらは、それ単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。

【0137】

「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体であって、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルを含む、媒体を意味する。

【0138】

医薬的に許容される担体は、当業者の権限の範囲内にある数多くの因子に従って、製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与されるべき対象；該組成物の意図される投与経路；および目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Allen, Jr., L.V.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（2巻）、第22版, Pharmaceutical Press（2012）において見受けられる。

【0139】

本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった、周知の因子に応じて変化するであろう。

【0140】

一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、約０.００１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲にある。静脈内投与では、最も好ましい用量は持続静注にわたって約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日に付き単回投与されてもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。

【0141】

該化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤について、一般的な製剤学的基準に一致する、適宜選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）と混合して投与される。

【0142】

投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量において配合されるであろう。

【0143】

経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。

【0144】

典型的な注射可能な製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するには、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。

【0145】

本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の他の治療剤、例えば、心不全の治療に使用される薬剤、または他の薬学的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。

【0146】

本発明の化合物は、他のＡＰＪアゴニスト、あるいは上記の障害の治療において有用な１または複数の他の適切な治療剤（心不全の治療剤、抗高血圧剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓症剤、抗レチノパシー剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、抗鬱血剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、末梢動脈疾患の治療剤を含む）と組み合わせて利用されてもよい。

【0147】

本発明の化合物は、心不全および冠動脈疾患を治療するための、１または複数の、好ましくは１ないし３種の次の治療剤：ＡＣＥ阻害剤、β−遮断剤、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ニトラート、ジギタリス化合物、変力剤、およびβ−受容体アゴニスト、抗高脂血症剤、血漿中のＨＤＬを増加させる剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤など）、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニアシナミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤（アニオン交換樹脂など）または第四級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール）、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、抗酸化ビタミン、抗糖尿病剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体より選択される、さらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。

【0148】

本発明の化合物は、所望する標的療法に応じて、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、次の抗糖尿剤を組み合わせて使用されてもよい。実験は第２薬剤をその治療レジメンに適用することにより糖尿病および高脂質血漿の制御がさらに改善され得ることを示す。抗糖尿剤の例として、限定されないが、スルホニル尿素（クロルプラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）、ビグアニド（メトホルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）および関連するインスリン感作剤、例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、およびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性化剤；デヒドロエピアンドステロン（ＤＨＥＡまたはその共役硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ_４とも称される）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチンなど）、ＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログ（エキセナチドなど）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、グリクイドンおよびナテグリニドなど）、インスリン、ならびに心不全およびアテローム性動脈硬化症を治療するのに上記される治療剤が挙げられる。

【0149】

本発明の化合物は、１または複数の、好ましくは１ないし３種の、次のフェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピン、マジンドール、フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンチラミン、β_３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト剤；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）、およびレプチンより選択される抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。肥満または肥満関連障害の治療に使用される別の薬剤は、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ_３受容体、ドーパミンＤ_２受容体調整剤、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニン、およびガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を包含する。

【0150】

上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示されるそれらの量で、上記の特許文献にあるように、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。

【0151】

特に単一の投与単位で付与される場合、組み合わされた活性成分間で化学的に相互作用の起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように処方される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触が最小となるだけでなく、これらの成分の一方は胃で放出されず、むしろ小腸で放出され、これらの成分の一方の胃腸管での放出を制御することが可能となる。活性成分の一方は、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く材料でコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１の成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当該分野にて公知の別適切な材料などのポリマーでコーティングした、組み合わせの製剤を含む。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように供する。

【0152】

本発明の組み合わせの成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。

【0153】

本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「併用療法」により、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬とが治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が得られるように十分に近接した時間で投与されてもよい。

【0154】

本発明の化合物は、ＡＰＪ受容体およびアペリン活性に関する試験またはアッセイにおいて、標準または参考となる化合物として、例えば、品質基準または管理として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＡＰＪおよびアペリン、または抗心不全活性の関与する薬学研究にて用いるための市販のキットにおいて供給されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性の化合物と比較するために、一のアッセイにおいて対照として使用され得る。特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、このことは実験者に該アッセイが適切になされたことを確証させ、比較するための基準を提供するであろう。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明に係る化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。

【0155】

本発明の化合物はまた、ＡＰＪおよびアペリンの関与する診断アッセイにおいて用いられてもよい。

【0156】

本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器と；（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）と；（ｃ）該医薬組成物がＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害（上と同義）の治療および／または予防に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、ＡＰＪおよびアペリンに付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含んでいてもよい。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。

【0157】

第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。

【0158】

第２の容器は、第１の容器、および適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着しているか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態とすることもできる。

【0159】

添付説明書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。

【0160】

本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。

【0161】

ＶＩ． 実施例
次の実施例は、例示として、本発明の範囲の一部および特定の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣用的意義を有する。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび別の方法を用いて、調製し、単離し、かつ特徴付けられるか、あるいはそれらを用いて調製されてもよい。

【0162】

実施例１
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン

【化47】

【0163】

化合物１ａ． ２−（２,６−ジメトキシフェニル）酢酸エチル
１,３−ジメトキシベンゼンベンゼン（３.３ｍＬ、２５ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中２.５Ｍ ｎＢｕＬｉ（１０ｍＬ、２５ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加え、次に該反応混合物を２時間攪拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２.３８ｇ、１２.５ミリモル）を粉砕してゆっくりと添加し、次に反応混合物を１時間攪拌して均質とさせた。反応混合物を−７８℃に冷却し、ついでブロモ酢酸エチル（２.８ｍＬ、２５ミリモル）を２０分間にわたって滴下して加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温までの加温に供した。該反応混合物を水の添加でクエンチさせ、ついでＥｔ２Ｏを加え、混合物をセライトを通して濾過させた。濾液を１.５Ｎ Ｋ_２ＨＰＯ_４で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、化合物１ａ（４.８ｇ、収率８６％）を明褐色の油として得、それを放置して固化させた。ＭＳ ｍ／ｚ＝２２５.１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.２３（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.１７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，６Ｈ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）

【0164】

化合物１ｂ． ２−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシヘプタ−２−エン酸エチル
化合物１ａ（１.５０ｇ、６.７ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１.０Ｍ ＬＨＭＤＳ（１６.７ｍＬ、１６.７ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を１０分間、次に室温で１時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次に塩化バレリル（１.３４ｍＬ、１１.０ミリモル）を滴下して加え、該混合物を０℃までの加温に供し、１５分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して化合物１ｂの異性体混合物（１.８０ｇ、収率８８％）を透明な無色の油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０９.１（Ｍ＋Ｈ）；主異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １３.２２（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，５Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２２−１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0165】

化合物１ｃ． ３−アミノ−２−（２,６−ジメトキシフェニル）ヘプタ−２−エン酸エチル
化合物１ｂ（１.８１ｇ、５.９０ミリモル）およびギ酸アンモニウム（１.８５ｇ、２９.０ミリモル）の無水エタノール（３５ｍＬ）中混合物に、モレキュラーシーブを添加し、次に該反応混合物を還流温度で１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ついで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶かし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、化合物１ｃ（１.２ｇ、収率６８％）を透明な無色の油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０８.１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.２１（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，６Ｈ）、１.９８−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.４３−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｄｔ，Ｊ＝１５.０、７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.０９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）

【0166】

化合物１ｄ． ６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−２,４−ジヒドロキシニコチン酸エチル
化合物１ｃ（１.２０ｇ、４.０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）と１Ｎ ＮａＨＣＯ_３（２４ｍＬ、２４ミリモル）との混合液中溶液に、塩化エチルマロニル（１.５４ｍＬ、１２.０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加え、該反応混合物を１０分間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、次にエタノール中２.５Ｍナトリウムエトキシド（６.４ｍＬ、１６ミリモル）を加え、該混合物を２４時間攪拌し、沈殿物を生じさせた。反応混合物を蒸発乾固させ、ついで飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、デカンテーションに付し、セライト上にて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して精製し、化合物１ｄ（０.５２ｇ、収率３５％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７６.１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.３３（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，６Ｈ）、２.０９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７−１.２３（ｍ，５Ｈ）、１.１２−０.９９（ｍ，２Ｈ）、０.６５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）

【0167】

化合物１ｅ． ６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
化合物１ｄ（２ｇ、５.３３ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）中混合物を１００℃で９６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物１ｅ（１.６ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０４.２（Ｍ＋Ｈ）（方法Ａ、Ｒｔ＝０.７３分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４６（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.３１（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，６Ｈ）、２.４９−２.３３（ｍ，２Ｈ）、１.５３−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.２３−１.０７（ｍ，２Ｈ）、０.７３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）

【0168】

化合物１ｆ． ３−（（４−ブロモフェニル）チオ）−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
化合物１ｅ（３００ｍｇ、０.９９ミリモル）、１,２−ビス（４−ブロモフェニル）ジスルフィド（２２３ｍｇ、０.５９ミリモル）および炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１.４８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物１ｆ（４００ｍｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４９０.１（Ｍ＋Ｈ）（方法Ａ、Ｒｔ＝１.０１分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７.４２−７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，６Ｈ）、２.４２−２.２６（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，２Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.７６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）

【0169】

化合物１ｇ． ３−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
１ｆ（４００ｍｇ、０.８２ミリモル）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中混合物に、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（OXONE）、１.０ｇ、１.６３ミリモル）／水（４ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層をＤＣＭで２回再抽出に付した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物１ｇ（４１１ｍｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２４.０（Ｍ＋Ｈ）（方法Ａ、Ｒｔ＝１.０２分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１.７８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、１１.０５（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.９２−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，５Ｈ）、３.６６（ｓ，１Ｈ）、２.１４−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.１１−１.００（ｍ，２Ｈ）、０.６３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0170】

実施例１． ６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
化合物１ｇ（１０ｍｇ、０.０１９ミリモル）、（２−フルオロ−３−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（８.９ｍｇ、０.０５７ミリモル）およびＰｄ−ＸＰｈｏｓ Ｇ３（１.２２ｍｇ、０.００１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、リン酸カリウム（０.５Ｍ）（０.０７７ｍＬ、０.０３８ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素で５分間フラッシュさせ、マイクロ波反応装置中にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１（６.３ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５３.１（Ｍ＋Ｈ）（方法Ｂ、Ｒｔ＝１.８７分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.２０−８.０６（ｍ，３Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，６Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、０.６２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲：Ａ

【0171】

以下の化合物、実施例２〜実施例１８は、実施例１について記載される一般的操作により製造された。

【0172】

実施例１９
６−ブチル−３−（（４−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）スルホニル）−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン

【化48】

【0173】

５−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９.８ｍｇ、０.２３ミリモル）および無水酢酸銅（ＩＩ）（２０.９ｍｇ、０.１２ミリモル）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（１.０ｍＬ）に溶かした。化合物１ｇ（３０ｍｇ、０.０５７ミリモル）およびＤＢＵ（０.０３４ｍＬ、０.２３ミリモル）を窒素下で添加した。バイアルを密封し、１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１９（１０ｍｇ、収率３０.５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７１.０（Ｍ＋Ｈ）（方法Ａ、Ｒｔ＝０.９５分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ １１.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３６−８.２９（ｍ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６４−７.５５（ｍ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６−７.３５（ｍ，３Ｈ）、６.７１−６.６２（ｍ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，６Ｈ）、２.２８−２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.１８（ｍ，４Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲：Ａ

【0174】

次の実施例、実施例２０〜実施例２６は、実施例１９について記載される一般的操作により製造された。

【0175】

実施例２７
３−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン

【化49】

【0176】

ＴＦＡ（０.１０ｍＬ、１.３ミリモル）を実施例８（４.３ｍｇ、０.００８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物に添加し、該反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２７（２.８ｍｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４５９.０（Ｍ＋Ｈ）（方法Ｂ、Ｒｔ＝１.７１４分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.６９−７.５７（ｍ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５−６.６７（ｍ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.２０（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、３.６９（ｓ，５Ｈ）、３.４６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、２.０６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４−１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.１２−０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.６１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲：Ａ

【0177】

実施例２８
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン

【化50】

【0178】

実施例２７（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（４.２２ｍｇ、０.０２４ミリモル）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（２.５２ｍｇ、４.３６マイクロモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２.００ｍｇ、２.１８マイクロモル）および炭酸セシウム（１４.２ｍｇ、０.０４４ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、窒素で５分間フラッシュさせ、次に１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２８（３.１ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５４.２（Ｍ＋Ｈ）（方法Ｂ、Ｒｔ＝１.５６分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０６（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，３Ｈ）、７.３０（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９−６.９６（ｍ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７７−６.５６（ｍ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，４Ｈ）、２.０１（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.３５−１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.１０−０.９１（ｍ，２Ｈ）、０.６１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲：Ａ

【0179】

実施例２９
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−３−（（４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン

【化51】

【0180】

実施例２９は、実施例２８について記載される方法を用い、実施例２７より製造された。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５３.１（Ｍ＋Ｈ）（方法Ａ、Ｒｔ＝０.９５分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８９−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.１５（ｍ，３Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７−６.９５（ｍ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，６Ｈ）、２.０８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９−１.１７（ｍ，３Ｈ）、１.１０−０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.６２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲：Ａ

【0181】

実施例３０
Ｎ−（４−（（６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−４−フルオロベンズアミド

【化52】

実施例２７（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中混合物に、ヒュニッヒ塩基（５.６４ｍｇ、０.０４４ミリモル）を、つづいて塩化４−フルオロベンゾイル（３.０９μｌ、０.０２６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３０（１.４ｍｇ、収率１１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５８１.２（Ｍ＋Ｈ）（方法Ｄ、Ｒｔ＝２.１６分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.５９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.２、５.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２−７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，６Ｈ）、２.００−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.０９−０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.６２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲：Ａ

【0182】

実施例３１
１−（４−（（６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素

【化53】

【0183】

実施例２７（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中混合物に、１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（４.５ｍｇ、０.０３３ミリモル）を、つづいてヒュニッヒ塩基（０.０１１ｍＬ、０.０６５ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３１（１.５ｍｇ、収率１１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５９６.１（Ｍ＋Ｈ）（方法Ｂ、Ｒｔ＝１.７６分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、７.９９−７.８３（ｍ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０−７.５７（ｍ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，１Ｈ）、３.６３−３.４３（ｍ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，２Ｈ）、２.０５（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.３４−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.０８−０.９４（ｍ，２Ｈ）、０.６１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲：Ａ

【0184】

実施例３２
３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン

【化54】

【0185】

化合物３２ａ． ３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）チオ）−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
化合物３２ａは、化合物１ｆについて記載される方法を用い、１,２−ビス（５−ブロモピリジン−２−イル）ジスルフィドより製造された。ＭＳ ｍ／ｚ＝４９１.１（Ｍ＋Ｈ）（方法Ｂ、Ｒｔ＝１.６１６分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５１（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，６Ｈ）、２.１１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３−１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.００（ｍ，２Ｈ）、０.６６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）

【0186】

実施例３２． ３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）スルホニル）−６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
化合物３２ａ（７６ｍｇ、０.１６ミリモル）およびモリブデン酸アンモニウム（１８ｍｇ、０.０１５ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、Ｈ_２Ｏ_２（０.０３５ｍＬ、５０％水溶液、０.６２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例３２（４０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２３.２（Ｍ＋Ｈ）（方法Ｂ、Ｒｔ＝２.００分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.３８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.０８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.３２（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、６.７０（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、３.６８（ｂｒ.ｓ.，６Ｈ）、２.０５（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.２６（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.６２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲：Ａ

【0187】

次の化合物、実施例３３〜実施例４８は、実施例３２および実施例１について記載される一般的操作により製造された。

【0188】

実施例４９
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

【化55】

【0189】

イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（７.２ｍｇ、０.０４３ミリモル）、実施例３２（１５ｍｇ、０.０２９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ４）３（３.３１ｍｇ、２.８７マイクロモル）および炭酸セシウム（２８.０ｍｇ、０.０８６ミリモル）のＤＭＦ（０.６ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）中混合物を窒素で５分間フラッシュさせ、次に９０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例４９（７.５ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８５.２（Ｍ＋Ｈ）（方法Ｂ、Ｒｔ＝１.４８分；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.７５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.６５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、５.３３（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、３.６５（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、２.５５（ｓ，４Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、１.３１−１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.１５−０.９３（ｍ，２Ｈ）、０.６２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲：Ａ

【0190】

実施例５０
６−ブチル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（（５−イソプロピルピリジン−２−イル）スルホニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

【化56】

【0191】

実施例４９（５.３ｍｇ、１１マイクロモル）および炭素上１０％パラジウム（１１.６ｍｇ、０.０１１ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を水素バルーンの下で室温で１８時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例５０（４.７ｍｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８７.２（Ｍ＋Ｈ）（方法Ｂ、Ｒｔ＝１.４６分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，６Ｈ）、３.１３−２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.１９−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.１５（ｍ，８Ｈ）、１.１０−０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.６２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲：Ａ

【0192】

実施例５１
６−ブチル−３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）スルホニル）−５−（２,６−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン

【化57】

【0193】

実施例３２（９ｍｇ、０.０２ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（８.８６ｍｇ、０.１ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.７７ｍｇ、０.００３ミリモル）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２.５３ｍｇ、６.８８マイクロモル）およびリン酸カリウム（１４.６ｍｇ、０.０６９ミリモル）を圧力容器に入れ、該混合物をアルゴン気体で３回パージした。トルエン（１.０ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴンでパージした。反応混合物を１３０℃で２時間加熱し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、実施例５１（１.８ｍｇ、収率２２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８５.３（Ｍ＋Ｈ）（方法Ｂ、Ｒｔ＝１.５２分）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、８.００（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.７５（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、７.３４（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｂｒ.ｓ.，２Ｈ）、３.５５−３.３１（ｍ，４Ｈ）、２.１７−１.９３（ｍ，３Ｈ）、１.３２−１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.０９−０.９６（ｍ，２Ｈ）、０.９３−０.７８（ｍ，２Ｈ）、０.６２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトＡＰＪ ｃＡＭＰ ＥＣ_５０効能範囲：Ａ

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】