特許 6963616 ４級アンモニウム塩構造を有する二官能性化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6963616

(24)【登録日】2021年10月19日

(45)【発行日】2021年11月10日

(54)【発明の名称】４級アンモニウム塩構造を有する二官能性化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 453/02 20060101AFI20211028BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20211028BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20211028BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20211028BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20211028BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20211028BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211028BHJP

【ＦＩ】

   C07D453/02CSP

   A61K31/439

   A61K31/4709

   A61K31/538

   A61K45/00

   A61P11/08

   A61P43/00 111

【請求項の数】16

【全頁数】129

(21)【出願番号】特願2019-533093(P2019-533093)

(86)(22)【出願日】2017年12月13日

(65)【公表番号】特表2020-504724(P2020-504724A)

(43)【公表日】2020年2月13日

(86)【国際出願番号】CN2017115807

(87)【国際公開番号】WO2018108089

(87)【国際公開日】20180621

【審査請求日】2019年7月3日

(31)【優先権主張番号】201611150752.1

(32)【優先日】2016年12月14日

(33)【優先権主張国】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】519213850

【氏名又は名称】ベイジン ショウバイ ファーマシューティカル カンパニー，リミティッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウェン，ショウミン

(72)【発明者】

【氏名】ガオ，ゼジュン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ジュンイ

(72)【発明者】

【氏名】チェン，シャオピン

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５１７９７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０１８６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１３３８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１６／１２８４５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１４−５１９５０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２７６７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ray, Nicholas，”Muscarinic antagonist-β-adrenergic agonist dual pharmacology molecules as bronchodilators: a patent review"，Expert opinion on therapeutic patents，2009年，Vol.19(1)，p.1-12

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４５３／０２

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ３１／４３９

Ａ６１Ｋ ３１／４７０９

Ａ６１Ｋ ３１／５３８

Ａ６１Ｐ １１／０８

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式Ｉに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。

【化1】

（一般式Ｉの構造式中、＊で標識される炭素はいずれもＲ配置であり、
Ｌは（Ｃ４〜１０）のアリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基のヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓから選ばれ、これらの基は非置換であってもよく、ハロゲン、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＨＣＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＲ^１、−ＣＦ_３、又はＣ_１−Ｃ_４の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは独立して置換又は非置換の（Ｃ３〜７）シクロアルキル基から選ばれ、その置換基はハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル基、（Ｃ１〜４）アルコキシ基、アルコキシ炭化水素基、複素環基から選ばれ、
Ｒ_１は２価基−（Ｒ_１ａ）_ｄ−（Ａ_１）_ｅ−（Ｒ_１ｂ）_ｆ−であり、ここで、ｄ、ｅ、ｆがそれぞれ独立して０、１、２又は３から選ばれ、且つＲ_１が連結する２つの窒素原子間の最短鎖の隣接原子の数が３〜１４の範囲にあり、
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂはそれぞれ独立して（Ｃ１〜１０）アルキレン基、（Ｃ２〜１０）アルケニレン基、（Ｃ１〜４）アルキレンオキシ基、アルキレンオキシアルキル基、アルキレンアミド基、アルキレンアシルオキシ基、アルキレンアミン基から選ばれ、ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンオキシアルキル基、アルキレンアミン基、アルキレンアシルオキシ基及びアルキレンアミド基はいずれも非置換又は独立して（Ｃ１〜４）アルキル基、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、フェニル基及び置換フェニル基から選ばれる基で置換され、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは同じでも異なっていてもよく、
Ａ_１は独立して（Ｃ３〜７）シクロアルキレン基、（Ｃ２〜７）アルキレン基、（Ｃ６〜１０）アリーレン基、（Ｃ４〜９）ヘテロアリーレン基、及び（Ｃ３〜８）ヘテロシクロアルキレン基から選ばれ、ここで、シクロアルキレン基は非置換であってもよく、又は独立して（Ｃ１〜６）アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、アリーレン基、ヘテロアリーレン基及びヘテロシクロアルキレン基はそれぞれ非置換であってもよく、又は独立してハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキル基、（Ｃ１〜６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ１〜４）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル基、−ＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキル基、−Ｎ＝［（Ｃ１〜４）アルキル］_２、カルボキシ基、ニトロ基、ニトリル基、アミド基、エステル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_２は−Ｎ（Ｒ_２ａ）Ｃ（Ｒ_２ｂ）（Ｏ）、−Ｃ（Ｒ_２ｃ）（Ｒ_２ｄ）ＯＲ_２ｅ、−Ｎ（Ｒ_２ｆ）−、又は−Ｏ−から選ばれ、Ｒ_３は水素、−Ｃ（Ｒ_３ａ）＝Ｃ（Ｒ_３ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｒ_３Ｃ）（Ｒ_３ｄ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_３ｅ）ＣＨ（Ｒ_３ｆ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ_３ｇ）（Ｒ_３ｈ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＳＣＯ−から選ばれ、ただし、Ｒ_３が水素である場合、Ｒ_２は−Ｎ（Ｒ_２ａ）Ｃ（Ｒ_２ｂ）（Ｏ）、又は−Ｃ（Ｒ_２ｃ）（Ｒ_２ｄ）ＯＲ_２ｅから選ばれ、Ｒ_３が−Ｃ（Ｒ_３ａ）＝Ｃ（Ｒ_３ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｒ_３Ｃ）（Ｒ_３ｄ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_３ｅ）ＣＨ（Ｒ_３ｆ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ_３ｇ）（Ｒ_３ｈ）Ｓ（Ｏ）_２−、又は−ＳＣＯ−から選ばれる場合、Ｒ_２は−Ｎ（Ｒ_２ｆ）−又は−Ｏ−から選ばれ、そしてＲ_３と環を形成し、
ここで、Ｒ_{２ａ−２ｆ}及びＲ_{３ａ−３ｈ}はそれぞれ独立して水素又は（Ｃ１〜４）アルキル基から選ばれ、
Ｙ⁻は薬学的に許容される酸根から選ばれ、無機酸根と有機酸根とを含み、
Ｔはヒドロキシ基の該ベンゼン環における位置を示し、該ベンゼン環Ｒ_２のオルト位又はメタ位から選ばれる。）

【請求項2】

Ｌが非置換のフェニル基、ピリジル基、フラニル基又はチエニル基である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。

【請求項3】

Ｗが非置換の（Ｃ３〜７）シクロアルキル基である請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。

【請求項4】

Ｗがシクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。

【請求項5】

Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂがそれぞれ独立して（Ｃ１〜１０）アルキレン基、−（Ｃ１〜４）アルキレンオキシ基、アルキレンアミド基から選ばれ、
Ａ_１が独立して（Ｃ６〜１０）アリーレン基から選ばれ、ここで、アリーレン基は非置換であってもよく、又は独立してハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキル基、（Ｃ１〜６）アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、ニトリル基、アミド基、エステル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。

【請求項6】

Ｒ_１が−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_８−、−（ＣＨ_２）_９−、−（ＣＨ_２）_１０−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_５ＯＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（３，５−ジクロロ−ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ（２−メトキシ−５−クロロ−ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ（３−メチル−ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ（２−メトキシ−ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_２（３−メトキシ−ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（２−メトキシ−ベンゼン−１，４−イリデン）Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｏ（ＣＨ_２）_２−から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。

【請求項7】

Ｒ_{２ａ−２ｆ}がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。

【請求項8】

Ｒ_{３ａ−３ｆ}がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。

【請求項9】

Ｙ⁻がＢｒ⁻、Ｃｌ⁻、Ｉ⁻、重炭酸根、炭酸根、重硫酸根、硫酸根、硝酸根、リン酸根、リン酸水素根、リン酸二水素根、亜リン酸根、ギ酸根、酢酸根、プロピオン酸根、イソ酪酸根、メタンスルホン酸根、ｐ−トルエンスルホン酸根、安息香酸根、シュウ酸根、酒石酸根、フマル酸根、マロン酸根、コハク酸根、スベリン酸根、マンデル酸根、フタル酸根、ベンゼンスルホン酸根、クエン酸、グルクロン酸根、ガラクトン酸根、又はアミノ酸根から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。

【請求項10】

下記一般式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄの構造を有する請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

（式中、＊で標識される炭素はいずれもＲ配置の炭素であり、Ｌ、Ｗ、Ｒ_１、Ｙは請求項１と同じである。）

【請求項11】

下記一般式Ｉａ１、Ｉｂ１、Ｉｃ１、又はＩｄ１の構造を有する請求項１又は１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

（式中、＊で標識される炭素はいずれもＲ配置の炭素であり、Ｒ_１、Ｙは請求項１と同じである。）

【請求項12】

以下から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体。
（１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛４−［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］ブチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝ブチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（９｛−（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ノニル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロプロパン−２−フェニル］エトキシ−１−（８−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝オクチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（９−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝ノニル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（８）ｐ−トルエンスルホン酸（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（１０−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝デシル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（１１−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝テトラデシル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝ブチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニル］エトキシ−１−（８−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝オクチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（９−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝ノニル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（１０−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝デシル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（１１−｛（（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝ウンデシル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチル）フェニル］エトキシ−１−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロピル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（８−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝オクチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（９−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝ノニル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（１０−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝デシル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（１１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝ウンデシル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（２０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝プロピル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（２１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ブチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（２２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（４−イソブチル）フェニル］エトキシ−１−（８−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝オクチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（２３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（１０−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝デシル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（２４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（１１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ウンデシル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（２５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝ブトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（２６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［５−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ブトキシ）ペンチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（２７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［４−（４−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝ブトキシ）ブチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（２８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝ブトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（２９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［５−（４−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝ブトキシ）ペンチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（３０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（４−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝ブトキシ）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（３１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（４−メトキシ）フェニル］エトキシ−１−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（３２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝ブトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（３３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［５−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝ヘプチルオキシ）ヘキシル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（３４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝ブトキシ）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（３５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［４−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝ブトキシ）ブチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（３６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝エトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（３７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［５−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝ブトキシ）ペンチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（３８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（３−メチル−４−メトキシ）フェニル］エトキシ−１−［３−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝ブトキシ）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（３９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［４−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝ブトキシ）ブチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（４０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（４１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ブトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（４２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）エチルアミノ］ブトキシ基｝プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（４３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［４−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ブトキシ）ブチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（４４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（４５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（４６）塩素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（４７）塩素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（４８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［３−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エトキシ）プロポキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（４９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝エトキシ）プロポキシ］プロポキシ｝プロピル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（５０）塩素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（５１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［３−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝エトキシ）プロポキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩； （５２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（５３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［３−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロポキシ）ペントキシ］ブチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（５４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（５５）塩素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（５６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［３−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エトキシ）プロポキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（５７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（５８）安息香酸（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（５９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩； （６０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（３，５−ジクロロ−４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（６１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）［−２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝イソブチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（６２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（６３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝プロピレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（６４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（４−（３−メチル−１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（６５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（６６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−チエニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（６７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−｛（Ｒ）−２［−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（６８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］ヘプチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（６９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３，５−ジクロロ−１−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩； （７０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エチレン｝フェノキシ）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）； （７１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（３−メトキシ−４−｛［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エチレン｝フェノキシ）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（７２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝イソプロピレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（７３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝プロピレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（７４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝イソブチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（７５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝イソブチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（７６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（７７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［３−メチル−４−（１−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］プロピル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（７８）酢酸（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（７９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（４−クロロ）フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（８０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（８１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（８２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フラニル］エトキシ−１−｛３−［３，５−ジクロロ−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（８３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（８４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（３−メトキシ−４−｛［（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチレン｝フェノキシ）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（８５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−２［−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝イソプロピレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（８６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］イソブチル｝フェノキシ）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩； （８７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝イソブチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（８８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４（−２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（８９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［３−メチル−４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（９０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（９１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（９２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（９３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（９４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（９５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（９６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［３−メトキシ−４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（９７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝イソプロピレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（９８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロピレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（９９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝イソブチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１００）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝イソブチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１０１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［３−メチル−４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（１０２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１０３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１０４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１０５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１０６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（１０７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−ピリジル］エトキシ−１−｛３−［３，５−ジクロロ−４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１０８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（１０９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［３−メトキシ−４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］プロピル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（１１０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝イソプロピレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１１１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝プロピレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（１１２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝イソブチル）フェノキシ］プロピル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１１３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］エチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（１１４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１１５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エトキシ）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１１６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１１７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（｛（Ｒ）−２［−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１１８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチレン）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（１１９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エトキシメチル）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１２０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−ナフチル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エトキシメチル）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１２１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エチレン）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（１２２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［２−メトキシ−４−（３−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１２３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１２４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１２５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ）フェニル］エトキシ−１−｛３−［２−メトキシ−４−（｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１２６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［３−メチル−４−（｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１２７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（｛（Ｒ）［−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１２８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝エトキシメチル）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１２９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（１３０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）イル］エチルアミノ｝エトキシ）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１３１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［２−メトキシ−４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１３２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１３３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［２−メトキシ−４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝メチル−）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１３４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［３−メチル−４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝メチル−）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１３５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１３６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−エチル）シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エトキシメチル）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１３７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エトキシ）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１３８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［２−メトキシ−４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１３９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１４０）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［２−メトキシ−４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１４１）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［３−メチル−４−（｛（（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１４２）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ）シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１４３）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）イル］エチルアミノ｝エチレン）ベンジルオキシエチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩（ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体）；
（１４４）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エトキシ）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１４５）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［２−メトキシ−４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１４６）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１４７）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１４８）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［２−メトキシ−４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩；
（１４９）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［３−メチル−４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、任意の適切な剤形であってもよく、吸入投与、経鼻投与の剤形が好適であり、且つ、組成物にさらに１種又は複数種のその他の併用投与可能な医薬品を含んでも含まなくてもよい医薬組成物。

【請求項14】

治療に有効量のステロイド系抗炎症薬、または治療に有効量のＰＤＥ４阻害剤を含む請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体の製造方法であって、
中間体１又はその塩をＸ_１−Ｒ_１−Ｘ_２と反応させて中間体２を生成する工程（ａ）と、
中間体２と中間体３とを反応させて保護基を有する中間体４を生成する工程（ｂ）と、 中間体４から保護基を脱離して一般式Ｉの化合物を得る工程（ｃ）と、
一般式Ｉの化合物が塩基性陰イオン交換樹脂により一般式Ｉの水酸化物を生成させてから、各種酸と反応させて各種酸根を有する４級アンモニウム塩を製造する工程（ｄ）と、
を含み、

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

（中間体１、２、３、４において、＊付きの炭素原子はＲ配置であり、
化合物Ｘ_１−Ｒ_１−Ｘ_２中、Ｘ_１、Ｘ_２は脱離基又はアミノ基であり、脱離基はハロゲン、スルホン酸エステル、及びカルボニル基から選ばれ、Ｚは脱離基又は−ＮＨＱ_２であり、脱離基は、ハロゲン、スルホン酸エステル、及びカルボニル基から選ばれ、ただし、Ｘ_２が脱離基である場合、Ｚは−ＮＨＱ_２であり、Ｘ_２がアミノ基から選ばれる場合、Ｚは脱離基であり、Ｑ_１は水素又はヒドロキシ保護基であり、ヒドロキシ保護基は、ケイ素エーテル、エステル、アリールメチル基から選ばれ、Ｑ_２は水素又はアミノ保護基であり、アミノ保護基はベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｙ⁻、Ｌ、Ｗ、Ｔ、一般式Ｉは請求項１における定義と同じである。）
上記方法では、原料のうちの１種が塩である場合、通常、該塩は反応前又は反応中に該塩と等モル当量のアルカリにより中和される製造方法。

【請求項16】

請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体又は請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の組成物の気管支拡張剤としての医薬品の製造における使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、β_２アドレナリン受容体作動薬とムスカリン受容体（Ｍ受容体）拮抗薬の二官能活性を有する４級アンモニウム塩類構造を有する化合物に関する。本発明はさらに、このような４級アンモニウム塩類化合物を含む医薬組成物、このような４級アンモニウム塩類化合物及びその中間体の製造方法、並びに肺疾患の治療における応用に関する。

【背景技術】

【0002】

喘息及び慢性閉塞性肺疾患（略称ＣＯＰＤ）は肺疾患のうち最も一般的な疾患であり、そのうちＣＯＰＤは世界第４位の致命的な疾患であり、２０２０年に第３位に上がると予測される。ＣＯＰＤの発症が喫煙に繋がる場合が多いが、作業環状における有害な粉塵、気体、ほこり、煙、などの環境汚染もＣＯＰＤを発症させる原因である。

【0003】

気管支拡張剤は喘息及びＣＯＰＤを治療するための第一選択薬である。一般的に使用されている気管支拡張剤にはβ_２アドレナリン受容体作動薬（例えば、サルブタモ−ル、ホルモテロール、サルメテロール及びインダカテロールなど）及びＭ受容体拮抗薬（例えば、臭化グリコピロニウム、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物など）が含まれる。単一製剤以外、β_２アドレナリン受容体作動薬とＭ受容体拮抗薬からなる複合製剤は、例えば喘息及びＣＯＰＤのような肺疾患の治療に用いられ、且つ治療効果がより高い。例えば、米国特許ＵＳ６４３３０２７において、Ｍ受容体拮抗薬であるチオトロピウム臭化物とβ_２アドレナリン受容体作動薬であるホルモテロールフマル酸塩との治療処方が開示されている。

【0004】

また、β_２アドレナリン受容体作動薬の活性とＭ受容体拮抗薬の活性を兼ね備える化合物の喘息及びＣＯＰＤの治療における応用について、例えば、ＷＯ２００４０７４２４６、ＷＯ２００９０９８４４８、ＷＯ２０１０００４５１７、ＷＯ２００８０９６１２７、ＷＯ２００８１４９１１０、ＷＯ２００８０１７８２７、ＷＯ２０１０１２６０２５、ＷＯ２０１００１５７９２、ＷＯ２００５１１１００４、ＷＯ２０１００１５７９２、ＷＯ２００８０４１０９５、ＷＯ２００５０５１９４６、ＷＯ２０１１０１２８９６、ＷＯ２０１０１２３７６６などの多数の文献において報道している。このようなβ_２アドレナリン受容体作動の活性とＭ受容体拮抗の活性を有する化合物（略称ＭＡＢＡ）の化学構造が、Ｍ受容体拮抗活性部分、β_２アドレナリン受容体作動活性部分及び連結部分の３つの部分からなる。ＭＡＢＡの代表的な化合物構造式は以下のとおりである。

【0005】

このような二官能性化合物は、２種の独立した作用様式で気管支拡張作用を果たし、そして単一の分子医薬品動態学を有する。その中でも、代表例としての化合物ＴＤ５９５９について行われた第ＩＩ相臨床試験研究から明らかなように、該化合物は中等度及び重度のＣＯＰＤに対して優れた治療効果を示している。しかしながら、現在の文献において報道したこのような二官能を有する化合物はいずれもＭ受容体サブタイプに対する選択性が不十分である。従来技術において、文献に記載のこのような二官能性化合物の大部分が３級アミン型構造の化合物であるので、血液脳関門を透過し、ほかの中枢性の副作用を引き起こす可能性が高いだけでなく、Ｍ３受容体サブタイプに対する選択性が不十分であり、Ｍ_２受容体を遮断することで心拍数の増加、血圧増加や喘息の悪化などの様々な不良反応を引き起こすという欠点がある。４級アンモニウム塩は血液脳関門を透過しにくく、吸入製剤の嚥下部分のバイオアベイラビリティが低いため、４級アンモニウム塩類構造を有するＭＡＢＡ化合物を設計して合成することが期待でき、文献ＷＯ２００４０７４２４６及びＷＯ２００８０１７８２７において、活性が既知のＭ受容体拮抗薬とβ_２アドレナリン受容体作動薬の活性単位を用いて、連結基により２つの活性単位のＮ原子を連結して複数の化合物を製造するが、且つ生物学的活性のスクリ−ニング結果が好ましくないことが報道されており、ＷＯ２００４０７４２４６に記載のものは、Ｍ受容体拮抗薬部分の活性が１００倍低下し、ＷＯ２００８０１７８２７に記載のものは、β_２アドレナリン受容体作動活性部分の活性を１００倍以上低下させ、このようなＭＡＢＡは所望の結果が得られなかった結果、類似した方法で好ましいＭＡＢＡ４級アンモニウム塩を合成することが諦められ、それ以降、類似した研究についての報道はなかった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許６４３３０２７

【特許文献2】ＷＯ２００４０７４２４６

【特許文献3】ＷＯ２００９０９８４４８

【特許文献4】ＷＯ２０１０００４５１７

【特許文献5】ＷＯ２００８０９６１２７

【特許文献6】ＷＯ２００８１４９１１０

【特許文献7】ＷＯ２００８０１７８２７

【特許文献8】ＷＯ２０１０１２６０２５

【特許文献9】ＷＯ２０１００１５７９２

【特許文献10】ＷＯ２００５１１１００４

【特許文献11】ＷＯ２０１００１５７９２

【特許文献12】ＷＯ２００８０４１０９５

【特許文献13】ＷＯ２００５０５１９４６

【特許文献14】ＷＯ２０１１０１２８９６

【特許文献15】ＷＯ２０１０１２３７６６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、β_２アドレナリン受容体の作動活性とＭ受容体の拮抗活性を有する４級アンモニウム塩類化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体及び前駆体を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

Ｍ受容体拮抗薬とβ_２アドレナリン受容体作動薬の活性単位及び連結基を変えて、大量の研究及びスクリ−ニングを行って、努力を重ねた結果、驚くことに、本発明において、好ましい新規ＭＡＢＡ４級アンモニウム塩構造化合物を発見し、初期動物実験をしたところ、このような化合物の活性は従来技術によるＭＡＢＡよりも優れた利点を実現する要求を満たす。（１）従来技術に比べて、本発明の化合物は、心拍数の増加を引き起こす静脈内注射量が従来技術による化合物の１０倍以上である。（２）本発明の化合物は、肝臓の初回通過効果が大きいが、肺中で安定的であり、循環器系に入っても十分な毒性量を蓄積できない。（３）本発明の化合物では、Ｍ受容体の遮断作用とβ_２受容体の作動作用が極めてマッチしている。従来技術に比べて、本発明の化合物は、Ｍ受容体サブタイプに対して高選択性を有し、効き目が早く、作用時間が長く、毒性や副作用がより小さいことを特徴とし、そして、４級アンモニウム塩構造を有するため、血液脳関門を透過しにくく、代謝されやすく、心血管関連の副作用を引き起こしにくい。

【発明を実施するための形態】

【0009】

このような化合物の構造は下記一般式Ｉに示される。

【化1】

（一般式Ｉの構造式中、＊で標識される炭素はいずれも（Ｒ）配置である。
Ｌは（Ｃ４〜１０）のアリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基のヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓから選ばれ、これらの基は非置換であってもよく、ハロゲン、−ＯＲ^１、−ＳＲ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＨＣＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯＲ^１、−ＣＦ_３又はＣ_１−Ｃ_４の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^１、Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であってもよく、
Ｌは好ましくは非置換のフェニル基、ピリジル基、フラニル基又はチエニル基である。 Ｗは独立して置換又は非置換の（Ｃ３〜７）シクロアルキル基から選ばれ、その置換基はハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル基、（Ｃ１〜４）アルコキシ基、アルコキシ炭化水素基、複素環；好ましくは非置換の（Ｃ３〜７）シクロアルキル基、最好ましくはシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれる。
Ｒ_１は２価基−（Ｒ_１ａ）_ｄ−（Ａ_１）_ｅ−（Ｒ_１ｂ）_ｆ−であり、ここで、ｄ、ｅ、ｆがそれぞれ独立して０、１、２又は３から選ばれ、且つＲ_１が連結する２つの窒素原子間の最短鎖の隣接原子の数が３−１４の範囲にある。
Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂはそれぞれ独立して（Ｃ１〜１０）アルキレン基、（Ｃ２〜１０）アルケニレン基、（Ｃ１〜４）アルキレンオキシ基、アルキレンオキシアルキル基、アルキレンアミド基、アルキレンアシルオキシ基、アルキレンアミン基などから選ばれ、ここで、アルキレン基、アルケニレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンオキシアルキル基、アルキレンアミン基、アルキレンアシルオキシ基及びアルキレンアミド基はいずれも非置換又は独立して（Ｃ１〜４）アルキル基、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、フェニル基及び置換フェニル基から選ばれる基で置換されていてもよく、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂは同じでも異なっていてもよく、
Ａ_１は独立して（Ｃ３〜７）シクロアルキレン基、（Ｃ２〜７）アルキレン基、（Ｃ６〜１０）アリーレン基、（Ｃ４〜９）ヘテロアリーレン基、及び（Ｃ３〜８）ヘテロシクロアルキレン基などから選ばれ、ここで、シクロアルキレン基は非置換であってもよく、又は独立して（Ｃ１〜６）アルキル基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、アリーレン基、ヘテロアリーレン基及びヘテロシクロアルキレン基はそれぞれ非置換であってもよく、又は独立してハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキル基、（Ｃ１〜６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１〜４）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜４）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ１〜４）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４）アルキル基、−ＮＨ−（Ｃ１〜４）アルキル基、−Ｎ＝［（Ｃ１〜４）アルキル］_２、カルボキシ基、ニトロ基、ニトリル基、アミド基、エステル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基から選ばれる１−３個の置換基で置換されていてもよく、
特に、２価基Ｒ_１において、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂはそれぞれ独立して（Ｃ１〜１０）アルキレン基、−（Ｃ１〜４）アルキレンオキシ基、アルキレンアミド基などから選ばれ、Ａ_１は独立して（Ｃ６−１０）アリーレン基などから選ばれ、ここで、アリーレン基は非置換であってもよく、又は独立してハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキル基、（Ｃ１〜６）アルコキシ基、カルボキシ基、ニトロ基、ニトリル基、アミド基、エステル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ_１はさらに、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_８−、−（ＣＨ_２）_９−、−（ＣＨ_２）_１０−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_４Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５Ｏ（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_５ＯＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（３，５−ジクロロ−ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ（２−メチルオキシ−５−クロロ−ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ（３−メチル−ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ（２−メチルオキシ−ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＯＮＨ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＯＮＨ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_２（３−メチルオキシ−ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）Ｏ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（２−メチルオキシ−ベンゼン−１，４−イリデン）Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ベンゼン−１，４−イリデン）（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｏ（ＣＨ_２）_２−から選ばれ、
Ｒ_２が−Ｎ（Ｒ_２ａ）Ｃ（Ｒ_２ｂ）（Ｏ）、−Ｃ（Ｒ_２ｃ）（Ｒ_２ｄ）ＯＲ_２ｅ、−Ｎ（Ｒ_２ｆ）−又は−Ｏ−などから選ばれ、Ｒ_３は水素、−Ｃ（Ｒ_３ａ）＝Ｃ（Ｒ_３ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｒ_３Ｃ）（Ｒ_３ｄ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_３ｅ）ＣＨ（Ｒ_３ｆ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ_３ｇ）（Ｒ_３ｈ）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＳＣＯ−などから選ばれ、ただし、Ｒ_３が水素である場合、Ｒ_２は−Ｎ（Ｒ_２ａ）Ｃ（Ｒ_２ｂ）（Ｏ）又は−Ｃ（Ｒ_２ｃ）（Ｒ_２ｄ）ＯＲ_２ｅから選ばれ、Ｒ_３が−Ｃ（Ｒ_３ａ）＝Ｃ（Ｒ_３ｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｒ_３Ｃ）（Ｒ_３ｄ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ_３ｅ）ＣＨ（Ｒ_３ｆ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ_３ｇ）（Ｒ_３ｈ）Ｓ（Ｏ）_２−又は−ＳＣＯ−から選ばれる場合、Ｒ_２は−Ｎ（Ｒ_２ｆ）−又は−Ｏ−から選ばれ、そしてＲ_３と環を形成し、
ここで、Ｒ_{２ａ−２ｆ}及びＲ_{３ａ−３ｈ}はそれぞれ独立して水素又は（Ｃ１〜４）アルキル基から選ばれ、
Ｒ_２は好ましくは−ＮＨＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨ−、−Ｏ−であり、
Ｒ_３は好ましくは水素、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２−、−ＳＣＯ−であり、
Ｔはヒドロキシ基の該ベンゼン環における位置を示し、該ベンゼン環Ｒ_２のオルト位又はメタ位から選ばれる。
Ｙ⁻は薬学的に許容される酸根から選ばれ、この酸根には、例えばＢｒ⁻、Ｃｌ⁻、Ｉ⁻、重炭酸根、炭酸根、重硫酸根、硫酸根、硝酸根、リン酸根、リン酸水素根、リン酸二水素根、亜リン酸根のような無機酸根；例えば、ギ酸根、酢酸根、プロピオン酸根、イソ酪酸根、メタンスルホン酸根、ｐ−トルエンスルホン酸根、安息香酸根、シュウ酸根、酒石酸根、フマル酸根、マロン酸根、コハク酸根、スベリン酸根、マンデル酸根、フタル酸根、ベンゼンスルホン酸根、クエン酸根、グルクロン酸根、ガラクトン酸根又はアミノ酸根のような有機酸根を含み、好ましくはＢｒ⁻又はＣｌ⁻である。）

【0010】

本発明はさらに、下記構造式Ｉａ−Ｉｄに示される化合物を含む。

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

（式Ｉａ−Ｉｄ中、＊で標識される炭素はいずれも（Ｒ）配置の炭素であり、Ｌ、Ｗ、Ｒ_１、Ｙは前記で定義された基と同じである。）

【0011】

本発明の前記４級アンモニウム塩類化合物は、Ｍ受容体拮抗作用とβ_２アドレナリン受容体の作動作用を有する。これらは、市販品として原料を入手し、下記常法で製造してもよく、当業者が容易に入手しやすい他の情報を利用して製造してもよい。本明細書において特定の実施形態及び関連方法を説明しているが、当業者であれば、本発明における方法で関連化合物を製造できる以外、ほかの試薬、方法、原料を用いて製造してもよい。特に断らない限り、本発明に記載の一般的又は好適な方法の条件（即ち反応温度、圧力、時間、使用される溶媒、反応物のモル比など）以外、ほかの方法及び条件を利用して製造してもよい。最適な反応条件が特定の反応物又は溶媒によって異なるが、当業者であれば、一般的な最適化手順に従ってこのような反応条件を容易に決定できる。

【0012】

また、特定の官能基が余計な化学反応を行って目的反応の進行の障碍となる子を防止するために、一般的な保護基を必要とすることが当業者にとって自明なことである。特定の官能基の適切な保護基及びこのような官能基の保護と脱保護に適切な条件は、本分野において公知することである。必要に応じて、本明細書に記載されていない保護基を利用してもよい。各種官能基の保護基による保護及び脱保護の条件について各種文献において詳細に説明されている。

【0013】

本発明は、一般式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はこれらの混合物の製造方法、及び新規中間体のこれら化合物の製造における応用に関する。一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体の製造方法は、
中間体１又はその塩をＸ_１−Ｒ_１−Ｘ_２と反応させて中間体２を生成する工程（ａ）と、
中間体２と中間体３とを反応させて保護基を有する中間体４を生成する工程（ｂ）と、 中間体４又はその他の保護基を有する一般式Ｉの化合物から保護基を脱離して一般式Ｉの化合物を得る工程（ｃ）と、
一般式Ｉの化合物が塩基性陰イオン交換樹脂により一般式Ｉの水酸化物を生成させてから、各種酸と反応させて各種酸根を有する４級アンモニウム塩を製造するか、又は一般式Ｉの化合物を特定の陰イオン交換樹脂と陰イオン交換させて特定酸根を製造する４級アンモニウム塩を製造するか、又は一般式Ｉのハライドを酸化銀と反応させて一般式Ｉの水酸化物を生成してから、その他の酸と反応させて各種酸根の４級アンモニウム塩を生成するか、又は一般式Ｉのハライドを銀塩と反応させて対応する酸根を有する４級アンモニウム塩を生成する工程（ｄ）とを含む。

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

（中間体１、２、３、４において、＊付きの炭素原子はＲ配置であり、以下は同様であり、
Ｔは該基の該ベンゼン環における位置を示し、該ベンゼン環Ｒ_２のオルト位とメタ位から選ばれる。
Ｑ_１は水素又はヒドロキシ保護基であり、ヒドロキシ保護基は、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基のようなケイ素エーテル；ホルミル基、アセチル基のようなエステル（アシル基）；ベンジル基、ｐ−メチルオキシベンジル基、９−フルオレニルメチル基、ジベンジル基のようなアリールメチル基から選ばれ、Ｑ_２は水素又はアミノ保護基であり、アミノ保護基はベンジル基（Ｂｎ）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ホルミル基、アセチル基などであり、化合物Ｘ_１−Ｒ_１−Ｘ_２中、Ｘ_１、Ｘ_２は独立して−ＮＨＱ_２、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン；メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルのようなスルホン酸エステル；及びカルボニル基から選ばれ、Ｚは−ＮＨＱ_２；塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン；メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルのようなスルホン酸エステルから選ばれ、ただし、Ｘ_２がハロゲン又はスルホン酸エステルである場合、Ｚは−ＮＨＱ_２であり、Ｘ_２が−ＮＨＱ_２である場合、Ｚはハロゲン又はスルホン酸エステルであり、Ｘ_２がカルボニル基である場合、Ｚは−ＮＱ_２であって且つＱ_２は水素であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｙ⁻、Ｌ、Ｗ、Ｔ、一般式Ｉは前記の定義と同じである。）

【0014】

上記方法では、原料の１種が塩である場合、通常、該塩は反応前又は反応中に、該塩と等モル当量のアルカリにより中和される。

【0015】

Ｑ_１、Ｑ_２が保護基である場合、当業者が公知する方法によって除去できる。

【0016】

工程（ａ）において、化合物１とＸ_１−Ｒ_１−Ｘ_２の反応が置換反応であり、即ち化合物１における求核性窒素原子がＸ_１−Ｒ_１−Ｘ_２におけるＸ_１を置換し、４級アンモニウム塩が形成される。

【0017】

工程（ａ）は、通常、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、プロトン性溶媒、双極性溶媒又は不活性溶媒において行われ、該反応は、通常、１０〜１００℃の範囲で、反応が実質的に終了するまで行われ、生成物は抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製方法により分離される。

【0018】

中間体１は文献において報道した方法（ＷＯ２０１５００７０７３Ａ１）により製造され、即ち、中間体５と中間体６は強アルカリが存在する条件下で製造される。

【化10】

【化11】

【0019】

両方のモル比は中間体５：中間体６＝１：１〜２、好ましくは１：１．２であり、反応は、双極性溶媒、非プロトン性溶媒、又は不活性溶媒において行われ、一般的に使用される溶媒は、通常、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどであり、反応温度の範囲は１０〜１００℃、好ましくは７０〜１００℃であり、強アルカリは、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどから選ばれ、強アルカリと中間体６のモル比は１〜２：１、好ましくは１．２：１であり、反応時間は２−１０時間、好ましくは５−８時間である。

【0020】

中間体６は市販品として購入できる。

【0021】

中間体５は中間体７で製造される。

【化12】

【0022】

中間体７において、Ｑ_３はメチル基、フェニル基、ｐ−トリル基などから選ばれる。中間体７は、アルカリ性の条件下で分子から１分子のスルホン酸を脱離してエポキシ化合物中間体５を生成し、反応溶媒はメタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどから選ばれ、アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどから選ばれ、反応時間は２−１０時間、好ましくは３−６時間であり、反応温度は１０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃である。

【0023】

中間体７は中間体８を出発材料として製造される。

【化13】

【0024】

アルカリ性条件下で中間体８を塩化スルフリルと反応させて中間体７を生成する。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドのような不活性溶媒であり、アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンから選ばれ、反応時間は２−１０時間、好ましくは３−６時間であり、反応温度は１０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃である。

【0025】

中間体８はＲ配置の中間体９を用いて製造される。

【化14】

【0026】

ルイス酸の存在下で、中間体９を水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元し、直接中間体８を得る。反応溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はこれらの混合物のような不活性溶媒であり、ルイス酸は三塩化アルミニウム、四塩化スズ又は四塩化チタンなどであり、反応時間は２−１０時間、好ましくは３−６時間であり、反応温度は１０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃である。

【0027】

中間体９はそのラセミ体をキラル分割して得るものであり、分割方法として特許Ｗ_Ｏ９９４２４６０、ＣＮ１００４０８５４９Ｃを参照すればよい。

【0028】

式Ｘ_１−Ｒ_１−Ｘ_２に代表される各種化合物の製造方法については、製造例及び実施例において詳細に説明する。

【0029】

工程（ｂ）において、中間体２を中間体３と求核置換反応させて中間体４を生成し、即ちアミノ基の窒素原子で脱離基を置換する。該反応は、通常、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどのようなプロトン性溶媒、双極性溶媒又は不活性溶媒において行われ、該反応は、通常、反応が実質的に終了するまで、１０〜１００℃、好ましくは６０〜１００℃の範囲で行われる。

【0030】

中間体２においてＸ_２が−ＯＳＯ_２Ｒである場合、Ｒは前記と同じであり、中間体２の構造式は式１０である。

【化15】

【0031】

一般式１０のものは一般式１１と塩化スルフリルをアルカリ性条件下で反応させて製造される。反応溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトニトリル、アセトン又はこれらの混合物であり、反応温度は温室であり、アルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジイソプロピルアミンなどから選ばれ、塩化スルフリルは塩化メタンスルホニル、塩化パラトルエンスルホニルから選ばれる。一般式１１と塩化スルフリルとのモル比は１：１〜２、好ましくは１：１．０５であり、中間体２とアルカリとのモル比は１：１〜２、好ましくは１：１．２である。

【化16】

【0032】

中間体３において、Ｚは−ＮＨＱ_２であり、Ｑ_１、Ｑ_２がそれぞれ前記と同じである場合、中間体３の構造式は一般式１２である。

【化17】

【0033】

中間体３において、ＺはＢｒのような脱離基であり、Ｑ_１が前記と同じである場合、中間体３の構造式は一般式１３である。

【化18】

【0034】

一般式１２中、Ｒ_３は水素、Ｒ_２は−ＣＨ_２ＯＱ_４であり、Ｔがオルト位である場合、Ｑ_１、Ｑ_２はそれぞれ前記と同じであり、Ｑ_４は水素又はヒドロキシ保護基であり、ヒドロキシ保護基は、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基のようなケイ素エーテル；ホルミル基、アセチル基のようなエステル（アシル基）；ベンジル基、ｐ−メチルオキシベンジル基、９−フルオレニルメチル基、ジベンジル基のようなアリールメチル基から選ばれ、一般式１２の化合物の構造式は一般式１４である。

【化19】

【0035】

一般式１４のものは、一般式１５とＱ_２ＮＨ_２をアルカリ性条件下で加圧又は加熱して反応させて製造される。反応溶媒はアルコール類、水又はＱ_２ＮＨ_２であり、反応温度は５０〜１２０℃、好ましくは８０〜１１０℃であり、反応時間は１〜１０時間、好ましくは４〜６時間である。

【化20】

【0036】

一般式１５中、Ｑ_４は前記と同じである。一般式１５は、式１６をキラル触媒が存在するときに、ボランジメチルスルフィド又はテトラヒドロフラン溶液でキラル還元して得たＲ配置の生成物である。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジクロロメタンなどから選ばれ、反応時間は１〜６時間であり、反応温度は−５〜５０℃、好ましくは０〜４０℃である。

【化21】

【0037】

一般式１６中、Ｑ_１、Ｑ_４の定義は前記と同じであり、その製造方法として、一般式１７を溶液において臭素と反応して製造される。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン又はこれらの混合物から選ばれ、反応時間は１〜６時間であり、反応温度は−５〜５０℃、好ましくは−５〜３０℃である。

【化22】

【0038】

一般式１７中、Ｑ_１、Ｑ_４は前記と同じであり、その製造方法として、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルアセトフェノンを、アルカリ性条件下で、臭化ベンジルのようなヒドロキシ保護基含有化合物と反応して製造される。

【0039】

一般式１２中、Ｒ_３が水素である場合、Ｒ_２は−ＮＨＣＨＯであり、Ｔがオルト位にある場合、Ｑ_１、Ｑ_２はそれぞれ前記と同じであり、その構造式は１８である。

【化23】

【0040】

一般式１８は、一般式１９とＱ_２ＮＨ_２を加圧又は加熱条件下で反応させて製造される。反応溶媒は、アルコール類、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はＱ_２ＮＨ_２から選ばれ、反応温度は５０〜１２０℃、好ましくは８０〜１１０℃であり、反応時間は１〜１０時間である。

【化24】

【0041】

一般式１９中、Ｑ_１は前記と同じであり、それを製造するときに、一般式２０を、キラル触媒の存在下で、ボランジメチルスルフィド又はテトラヒドロフラン溶液でキラル還元してＲ配置を得る。反応条件は化合物１５を製造するときに同じである。

【化25】

【0042】

一般式２０中、Ｑ_１は前記の定義と同じであり、一般式２１の化合物と無水ギ酸を用いて製造される。反応縮合剤は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）などから選ばれる。無水酢酸とギ酸を用いて混合無水物を製造し、一般式２１と反応させて製造してもよい。反応溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、無水ギ酸又はこれらの混合物から選ばれ、反応時間は２〜８時間であり、反応温度は５〜５０℃、好ましくは温度５〜３０℃である。

【化26】

【0043】

一般式２１の化合物において、Ｑ_１の定義は前記と同じである。一般式２２の化合物を金属及び塩化アンモニウムで還元して製造する。反応溶媒は、水；メタノール、エタノールのようなアルコールから選ばれる。金属は、亜鉛粉のような還元性鉄粉から選ばれる。

【化27】

【0044】

一般式２２中、Ｑ_１は前記の定義と同じである。一般式２３を溶液において臭素と反応して製造される。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタンなどから選ばれ、反応時間は１〜６時間であり、反応温度は−５〜５０℃、好ましくは温度５〜３０℃である。

【化28】

【0045】

一般式２３中、Ｑ_１は前記の定義と同じである。アルカリ性条件下で、４−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノンを、臭化ベンジルのようなヒドロキシ保護基含有化合物と反応して製造される。
一般式１２中、Ｑ_１、Ｑ_２は前記の定義と同じであり、Ｒ_２が−ＮＨ−である場合、Ｒ_３は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−であり、Ｔがオルト位である場合、それが示す化合物は一般式２４である。

【化29】

【0046】

その製造方法として、一般式２５をＱ_２ＮＨ_２と求核付加反応して製造される。反応溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル又はこれらの混合物から選ばれ、好ましくはメタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンであり、反応温度は１０〜１００℃であり、反応時間は２〜８時間である。Ｑ_１、Ｑ_２はそれぞれ前記と同じである。

【化30】

【0047】

一般式２５中、Ｑ_１は前記の定義と同じである。アルカリ性条件下で一般式２６を環化してなる。アルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどから選ばれ、反応溶媒は水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、ブタノンなど、好ましくはメタノール、エタノール、アセトン及び水であり、反応温度は１０〜１００℃、好ましくは温度１０〜３０℃であり、反応時間は１〜５時間である。

【化31】

【0048】

一般式２６の構造式中、Ｑ_１は前記の定義と同じである。その製造方法として、キラル触媒の存在下で、一般式２７をボランで選択的に還元してＲ配置のアルコールを生成する。反応に使用される触媒は（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−インダノールであり、反応溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル又はイソプロピルエーテルなどから選ばれ、好ましくはテトラヒドロフラン又はエチルエーテルであり、一般式２７と（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−インダノールのモル比は１：０．０１〜０．２であり、一般式２７とボランのモル比は１：１．１〜２．５であり、反応温度は０〜５０℃、好ましくは温度０〜３０℃であり、反応時間は４〜１０時間である。

【化32】

【0049】

一般式２７中、Ｑ_１は前記の定義と同じである。その製造方法として、前記方法を参照し、一般式２８を溶液において臭素と反応して製造される。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタンなどから選ばれ、反応時間は１〜６時間であり、反応温度は−５〜５０℃、好ましくは０〜３０℃である。

【化33】

【0050】

一般式２８を製造するときに、５−アセチル−８−ヒドロキシキノリンを出発原料として、アルカリ性条件下で、Ｑ_１Ｘと反応させ、一般式２８を生成する。Ｘは脱離基であり、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン；メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルのようなスルホン酸エステルから選ばれ、アルカリは、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどから選ばれ、反応溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、アセトニトリルなどから選ばれ、好ましくはアセトン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
一般式１２中、Ｑ_１、Ｑ_２は前記の定義と同じであり、Ｒ_２が−ＮＨ−である場合、Ｒ_３は−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯ−であり、Ｔがメタ位である場合、それが示す化合物は一般式２９である。

【化34】

【0051】

その製造方法として、一般式２４と類似した反応条件で、一般式３０をＱ_２ＮＨ_２と求核付加反応させて製造し、Ｑ_１、Ｑ_２はそれぞれ前記のとおりである。

【化35】

【0052】

一般式３０は一般式３１を用いて製造され、その製造方法は一般式２５の製造と類似した。ここで、Ｑ_１は前記の定義と同じである。

【化36】

【0053】

一般式３１は一般式３２を用いて製造され、その製造方法は一般式２６の製造と類似した。ここで、Ｑ_１は前記の定義と同じである。

【化37】

【0054】

一般式３２は一般式３３を用いて製造され、その製造方法として２７の製造方法を参考すればよい。ここで、Ｑ_１は前記の定義と同じである。

【化38】

【0055】

一般式３３は、アルカリ性条件下で、一般式３４をクロロアセチルクロリドと反応して製造される。製造条件として、一般式３４とクロロアセチルクロリドのモル比は１：１〜２、好ましくは１：１．０５であり、アルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は低濃度水酸化ナトリウム溶液などから選ばれ、一般式３４とアルカリのモル比は１：１−３、好ましくは１：１．５であり、反応温度は１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。

【化39】

【0056】

一般式３４は、一般式３５のニトロ基をアミノ基に還元してなる。その製造方法として、水素化法を用いて、酸化白金を触媒として選択的水素化を行い、この場合、反応溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物から選ばれ、温度は１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃であり、圧力は０．５−４ＭＰａであり、又は、還元性鉄粉を用いて塩化アンモニウム水溶液において選択的に還元することで、ニトロ基をアミノ基に還元し、この場合、溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物から選ばれ、一般式３４と塩化アンモニウムのモル比は１：１〜４、好ましくは１：２であり、一般式３５と還元性鉄粉のモル比は１：１〜５、好ましくは１：２である。

【化40】

【0057】

一般式３５は一般式３６を硝化反応させて製造される。反応溶媒は氷酢酸であり、反応温度は−５〜５０℃、好ましくは０〜３０℃である。

【化41】

【0058】

一般式３６は、弱アルカリ性条件下で、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンをＱ_１Ｘと反応させて製造され、Ｑ_１Ｘは前記の定義と同じである。アルカリは、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム又はこれらの混合物などから選ばれ、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンとアルカリのモル比は１：１であり、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンとＱ_１Ｘのモル比は１：１であり、反応温度は１０〜５０℃であり、反応時間は２〜５時間である。

【0059】

工程（ｃ）において、中間体４又はその他の保護基を有する目的化合物を還元して目的化合物を生成し、該反応には任意の適切な還元剤を用いて、例えば水素化を触媒することができ、触媒はＰｄ／Ｃ、ラネ−ニッケル、酸化白金又はこれらの混合物から選ばれ、また、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウムなどのような金属水素化物試薬を用いてもよく、反応溶媒はメタノール、エタノール又はこれらの混合物である。

【0060】

工程（ｄ）において、一般式Ｉの化合物が塩基性陰イオン交換樹脂により一般式Ｉの水酸化物、例えばＯＨ−樹脂などを生成させてから、各種酸と反応させ、前記した各種酸根塩を含む、各種酸根を有する４級アンモニウム塩を製造するか、又は一般式Ｉの化合物を特定の陰イオン交換樹脂と陰イオン交換させて特定酸根を有する４級アンモニウム塩を製造するか、又は一般式Ｉのハライドを酸化銀と反応させて一般式Ｉの水酸化物を生成してから、そのほかの酸と反応させて各種酸根を有する４級アンモニウム塩を生成するか、又は一般式Ｉのハライドを銀塩と反応させて対応する酸根を有する硫酸銀、硝酸銀などの４級アンモニウム塩を生成する。

【0061】

特定の実施形態において、一般式Ｉの一部の特定化合物は（ａ１）−（ｄ１）方法で製造される。該方法は、下記構造式の化合物、その薬学的に許容される任意の塩、溶媒和物、又はその光学異性体及びこれらの混合物の方法を含む。

【化42】

【化43】

【化44】

【化45】

【0062】

別の局面によれば、本発明は、薬学的に許容される担体を含む一般式Ｉの化合物の医薬組成物に関し、上記医薬組成物は、その他の治療成分、例えばステロイド系抗炎症薬、ホスホジエステラ−ゼ阻害剤（ＰＤＥ−４）など、及びこれらの薬力学的に許容される塩、溶媒和物、有効治療量の光学異性体を必要に応じて含んでもよい。

【0063】

本発明における一般式Ｉの化合物は、通常、組成物又は製剤の形で患者に投与される。これら組成物は、許容可能な任意の投与経路を介して患者に投与可能であり、吸入投与、経口投与、経鼻投与、局所投与（経皮投与を含む）及び非経口投与の方式を含むが、これらに制限されない。つまり、任意の特定投与モ−ドに適する本発明の化合物の任意の形態（遊離塩基、薬学的に許容される塩又はその溶媒和物などを含む）は本発明の医薬組成物に用いることができる。

【0064】

本発明の医薬組成物は、通常、治療に有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む。通常、この医薬組成物は約０．００１〜約１００重量％の活性成分を含む。

【0065】

任意の一般的な担体又は賦形剤は本発明に利用でき、特定の担体又は賦形剤、又は担体と賦形剤の組成物は特定患者を治療するときの投与モ−ド又は病状又は病気の種類によって使用される。特定モ−ドに用いられる医薬組成物の製造技術は当業者が公知するものである。また、担体又は賦形剤或いは担体と賦形剤の組成物はいずれも市販品として購入できる。

【0066】

薬学的に許容される担体の代表例として、以下のものを含むが、これらに制限されない。（１）グルコ−ス、乳糖、蔗糖のような糖類；（２）コ−ンスターチのような澱粉類；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体類；（４）タルク；（５）ココアバター、ワックス類のような賦形剤類；（６）オリ−ブオイル、大豆油のような油類；（７）エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビト−ル、ポリエチレングリコール、マンニト−ルのようなアルコール類；（８）オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルのようなエステル類；（９）発熱物質を含まない水；（１０）等張食塩水；（１１）リン酸塩緩衝液；（１２）クロロフルオロカ−ボン、ハイドロフルオロカ−ボンのような圧縮推進ガス；（１３）そのほかの医薬組成物用の非毒性相溶性物質。

【0067】

本発明に係る組成物は、通常、本発明の化合物と任意の１種又は複数種の担体を十分に混合して製造する。必要な場合、本発明において得られた均一な混合物は常用の装置や方法によって可塑化したり、又は錠剤、カプセル、丸剤、缶又はカートリッジに添加したりすることができる。

【0068】

本発明に係る医薬組成物は、吸入投与に適している。吸入投与用の組成物は、通常、エアロゾル又は粉末エアロゾルの形態である。このような組成物は、通常、噴霧吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）又はドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）又はその他の類似した投与装置など、公知の投与装置で投与される。

【0069】

本発明の活性成分を含む組成物は噴霧吸入器により噴霧投与される。噴霧装置は、通常、高速気流を発生させ、活性成分を含有する医薬組成物を噴霧して患者により気道に吸入される。このため、通常、活性成分を適切な溶媒に溶解して溶液とし噴霧吸入器に収納される。又は、活性成分を微粉化して適切な担体と組み合わせて吸入に適する微粉化粒子懸濁液を形成する。微粉化の一般的な定義は、９０％以上の粒子の直径が１０μｍ未満であることである。適切な噴霧装置は市販品として入手できる。

【0070】

噴霧吸入器を用いる医薬組成物の代表例には、０．０５μｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又はその光学異性体を含有する等張性水溶液、又はエタノール溶液が含まれる。

【0071】

本発明は、医薬組成物をドライパウダー吸入器で吸入投与することを含む。ドライパウダー吸入器による投与方式は、通常、吸入期間に活性成分を患者の気流において自在に流れている粉末にする。このため、通常、自在に流動可能な粉末にするために、この活性成分を乳糖のような適切な賦形剤と配合する。

【0072】

ドライパウダー吸入器用の医薬組成物の代表例として、粒子サイズが約１μｍ〜約１００μｍの乾燥乳糖と一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその光学異性体とからなる微粉化粒子が含まれる。

【0073】

ドライパウダー製剤は、活性成分と賦形剤を干混合して製造することができ、賦形剤を添加しなくてもよく、次に、医薬組成物をドライパウダー分配器に投入し、又はドライパウダー投与装置とともに使用される吸入カートリッジ又はカプセルに投入する。

【0074】

ドライパウダー投与装置は市販品として入手できる。

【0075】

本発明の活性成分を含む医薬組成物は定量吸入器を用いて吸入方式により投与される。この定量吸入装置は、圧縮推進ガスを利用して測定量の活性成分又はその薬学的に許容される塩を放出する。このため、定量吸入器を用いて投与される医薬組成物が液化推進溶液又は懸濁液に含まれる。

【0076】

定量吸入器に用いられる医薬組成物の代表例は、０．００１重量％〜約３重量％の一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその光学異性体；約０％〜約４０％の共溶媒であるエタノール又はグリコール類、好ましくは５％〜約３０％；約０重量％〜３重量％の界面活性剤；残りのハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）推進剤を含む。

【0077】

このような組成物は、通常、活性成分、エタノール（存在の場合）及び界面活性剤（存在の場合）を収納する適切な容器に氷冷又は加圧したハイドロフルオロアルカンを加えて製造される。懸濁液を製造するために、活性成分を微粉化した後、推進剤と混合する。次に、該製剤をエアロゾル缶に入れて、定量吸入装置の一部にする。このような懸濁製剤は、噴霧乾燥法によって活性成分の微粒子表面に界面活性剤のコ−ドを形成することによって製造されてもよい。

【0078】

吸入可能な粒子を製造する方法、製剤及び吸入投与に適する他の実例が文献において記載されている。

【0079】

本発明に係る組成物は経口投与に適する。経口投与用の医薬組成物はカプセル、錠剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、フラットカプセル及び糖衣丸剤であってもよい。又は含水又は無水溶液又は懸濁液、又は油中水又は水中油エマルジョン、又はシロップとしてもよい。これらはすべて本発明の化合物の所定量の活性成分を含む。

【0080】

固体剤形として投与する場合、本発明の組成物は、活性成分として本発明の化合物と、１種又は複数種の適切な医薬品学的に許容される医薬品担体とを含む。例えば、（１）、澱粉、蔗糖、ケイ酸のような充填剤又は補充剤；（２）カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンのような粘着剤；（３）グリセリンのような潤湿剤；（４）炭酸カルシウム、澱粉のような崩壊剤；（５）ステアリン酸マグネシウム、タルク、固体ポリエチレングリコール又はこれらの混合物のような潤滑剤；（６）カオリンのような吸収剤。

【0081】

放出剤、湿潤剤、コ−ド剤、甘味剤、酸化防止剤、香味剤、矯味剤及び防腐剤も本発明の組成物に存在してもよい。薬学的に許容される酸化防止剤は、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、システイン塩酸塩のような水溶性酸化防止剤；没食子酸プロピル、αートコフェロールのような脂溶性酸化防止剤；クエン酸、ソルビト−ル、及びエチレンジアミノテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）のような金属キレート剤を含むが、これらに制限されない。

【0082】

錠剤、カプセル、丸剤用のコ−ド剤は、酢酸プロピオン酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）などを含むが、これらに制限されない。

【0083】

本発明の組成物は、活性成分を徐放するように徐放剤としてもよく、例えば、異なる配合比のカルボキシメチルセルロース又はその他のポリマ−マトリックス、リポソーム又はミクロスフェアを用いて制御放出製剤を製造する。

【0084】

経口投与に適している液体剤は、懸濁液、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョン及び溶液などを含む。液体剤形は、活性成分と、水及びその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの不活性希釈剤とを含む。代表例として、油類（オリ−ブオイルなど）、グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの混合物が挙げられる。

【0085】

本発明の医薬組成物は、当時投与治療のために、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はその光学異性体及びこれらの混合物と、他の医薬品とからなる混合物を含み得る。例えば、本発明の医薬組成物は、以下のその他の気管支拡張剤の１種又は複数種を含む。ＰＤＥ３阻害剤、β_２アドレナリン受容体作動薬など；ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、ＰＤＥ_４阻害剤のような抗炎症剤；Ｍ受容体拮抗薬；ｇ陰性及びｇ陽性の抗生物質、抗ウイルス薬のような抗感染剤；抗ヒスタミン薬；プロテア−ゼ阻害剤；Ｄ_２作動薬のような求心性ブロッカ−。他の治療剤は薬学的に許容される塩又は溶媒和物として利用可能である。また、他の治療剤は光学異性体として利用してもよい。

【0086】

本発明の化合物と組み合わせて使用できる（本発明の化合物を除く）β_２アドレナリン受容体作動薬の代表例として、サルメテロール、サルブタモ−ル、Ｌーサルブタモ−ル、ホルモテロール、インダカテロール、ビランテロール、アルホルモテロール、サルメファモ−ル、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロールなど、又はその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに制限されない。

【0087】

本発明の化合物と組み合わせて使用できる（本発明の化合物を除く）ステロイド抗炎症剤の代表例として、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル、トリアムシノロン、ロフレポニド、シクレソニドなど、又はこれらの薬学的に許容される塩を含むが、これらに制限されない。使用するとき、ステロイド抗炎症剤は有効治療量で組成物に含まれ、通常、ステロイド量は０．０５μｇ〜５００μｇである。

【0088】

他の適切な組成物は、本発明の一般式Ｉに示される化合物と他の抗炎症薬とからなる組成物を含む。例えば、非ステロイド系抗炎症薬が挙げられ、その医薬品の代表例として、ネドロクロミルナトリウム、クロモグリク酸ナトリウムのようなＮＳＡＩＤｓ類；テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤又はＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合阻害剤のようなホスホジエステラ−ゼ（ＰＤＥ）阻害剤類；モンテルカストのようなロイコトリエン抗薬；プロテア−ゼ阻害剤；サイトカイン拮抗薬；又はサイトカイン合成阻害剤などが挙げられる。

【0089】

本発明の化合物と組み合わせて使用できる（本発明の化合物を除く）Ｍ受容体拮抗薬の代表例として、臭化グリコピロニウム、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、アトロピン、硫酸アトロピン、アトロピンオキシド、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸スコポラミン、オキシトロピウムブロマイド、臭化メタンテリン、プロパンテリンブロマイド、アニソトロピンメチルブロミド、クリジニウムブロマイド、ヨウ化イソプロパミド、メペンゾラートブロマイド、ピレンゼピン、トレンゼピン、メトクトラミンなど、又はこれらの薬学的に許容される塩を含むが、これらに制限されない。

【0090】

本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗ヒスタミン薬は、フマル酸クレマスチン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ドラマミンのようなエタノールアミン類；マレイン酸メピラミン、塩酸トリペレンナミン及びクエン酸トリペレンナミンのようなエチレンジアミン類；クロルフェナミン、アバスチンのようなアルキルアミン類；塩酸ヒドロキシジン、ナフトエ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸ヒスタメチシン、塩酸セチリジンのようなピペラジン類；アステミゾ−ル、レボカバスチン塩酸塩、塩素ロラタジン及びそのアナログ、テルフェナジン、塩酸フェキソフェナジン、塩酸アゼラスチンのようなピペリジン類、又はこれらの薬学的に許容される塩を含むが、これらに制限されない。

【0091】

本発明の化合物と組み合わせて投与する他の医薬品の有効治療量は約１回に０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇである。

【0092】

本発明はさらに、一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学異性体又はこれらの混合物の、呼吸器系疾患を治療する医薬品の製造における用途に関し、前記呼吸器系疾患はＣＯＰＤ、喘息、鼻炎などを含む。

【0093】

本発明の化合物は、β_２アドレナリン受容体作動活性とＭ受容体拮抗活性を同時に備えるため、β_２アドレナリン受容体とＭ受容体により仲介した疾患の治療に適する。即ち、β_２アドレナリン受容体作動薬とＭ受容体拮抗薬を投与することで疾患を緩和できる。このような疾患には、ＣＯＰＤ、喘息、肺線維化など、可逆性気道閉塞に関連する肺障害又は疾患が含まれる。

【0094】

本発明は、治療対象の患者に一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその光学異性体を有効量することを含む肺疾患治療方法に関する。疾患を治療する場合、本発明の化合物は、通常、１日複数回投与、１日１回投与又は１週間１回投与のように吸入投与される。用量は約１回１．０μｇ〜約２００μｇである。

【0095】

吸入投与するとき、本発明の化合物は、気管支拡張作用を有するため、本発明は、患者の気管支を拡張させる方法を提供し、治療対象の患者に有効量の一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその光学異性体を投与することを含む。用量は約１回１．０μｇ〜約２００μｇである。

【0096】

本発明は、治療対象の患者に有効量の一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその光学異性体を投与することを含む慢性閉塞性肺疾患又は喘息の治療方法に関する。ＣＯＰＤ又は喘息を治療する場合、１日複数回投与、１日１回投与の方式で投与し、用量は約１回１．０μｇ〜約２００μｇである。

【0097】

本発明の化合物を用いて肺疾患を治療する場合、本発明の化合物は必要に応じて他の治療剤と組み合わせて投与できる。特に本発明の化合物とステロイド系抗炎症薬を組み合わせる場合、本発明の２種の活性成分組成物は、β_２アドレナリン受容体作動、Ｍ受容体拮抗及び抗炎症作用の三重治療効果を果たす。３種類の活性成分を含む組成物に比べて、本発明の２種の活性成分を含む組成物は製造されやすい。したがって、二成分組成物は三成分組成物より優れる。本発明の医薬組成物は有効治療量のステロイド抗炎症剤を含んでもよい。

【0098】

本発明の化合物は、β_２アドレナリン受容体作動とＭ受容体拮抗の２種の活性を示している。他の性質以外、特に化合物はＭ_３受容体サブタイプ阻害定数Ｋｉ値とβ_２アドレナリン受容体作動活性のＥＣ_５０が１００ｎｍ未満の化合物であり、特に両方の値が１０ｎｍ未満の化合物である。また、インビトロ実験又は類似した実験において、Ｍ３受容体サブタイプ阻害定数Ｋｉ値とβ_２アドレナリン受容体作動活性のＥＣ_５０値が近い化合物にも注目すべきである。例えば、Ｍ３受容体サブタイプ阻害定数Ｋｉ値とβ_２アドレナリン受容体作動活性のＥＣ_５０値との比が約１：３０〜約３０：１の化合物が挙げられ、１：２０〜２０：１、約１：１０〜約１０：１の化合物も、約１：５〜約５：１の化合物が含まれる。

【0099】

本発明はさらに、治療対象の患者にＭ３受容体拮抗とβ_２アドレナリン受容体作動活性を有する有効量の化合物を投与することを含むＣＯＰＤ治療方法を提供する。

【0100】

特定の実施例において、本発明の化合物はＭ受容体拮抗薬活性又はβ_２アドレナリン受容体作動薬受容体結合活性が弱いものの、Ｍ受容体拮抗薬又はβ_２アドレナリン受容体作動薬受容体として単独で使用できる。

【0101】

本発明の化合物、組成物、方法及び過程を説明するとき、特に断らない限り、下記用語は下記意味を有する。

【0102】

用語「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の非置換の飽和炭化水素を意味する。特に定義のない限り、このようなアルキル基は、通常、１〜１０個の炭素原子を含む。アルキル基の代表例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などを含む。

【0103】

用語「アルコキシ基」とは、（アルキル基）−Ｏ−の１価基を意味し、ここでアルキル基は本明細書において定義したとおりである。アルコキシ基は、メチルオキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブトキシ基などを含む。

【0104】

用語「アリーレン基」とは芳香環の２価基を意味し、置換と非置換の芳香環を含む。アリーレン基の代表例として、１，４−キシリレン基、２−メチルオキシ−１，４−キシリレン基、２，５−フラニレン基などを含む。

【0105】

用語「ヘテロシクリレン基」とは、ヘテロ原子環状炭化水素の２価基を意味し、置換と非置換の複素環アルカンを含む。代表例として、２，３−テトラヒドロフラニレン基、２，４−テトラヒドロピリジレン基などを含む。

【0106】

用語「アルキレンアミド基」とは、アルキル基とアミド基の両方を含む２価基を意味し、置換と非置換のアルキレンアミド基を含む。アルキレンアミド基の代表例として、２−オキソピロピルアミン−１，４−イリデン基、２−オキソエチルアミン−１，３−イリデン基などを含む。

【0107】

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。

【0108】

用語「薬学的に許容される塩」とは、患者に投与可能な塩を意味する。このような塩は薬学的に許容される無機アルカリ及び有機アルカリから誘導されてもよく、薬学的に許容される無機酸及び有機酸から誘導されてもよい。本明細書に記載の化合物に存在する特定置換基に応じて比較的無毒の酸又はアルカリを用いて製造した活性化合物の塩が含まれる。薬学的に許容される無機アルカリから誘導される塩の例として、アンモニウム、カルシウム、カリウム、ナトリウムなどを含むが、これらに制限されない。薬学的に許容される有機アルカリから誘導される塩は１級、２級及び３級アミンの塩を含み、これらは置換したアミン、環状アミン、天然アミンなどを含み、たとえは、ベタイン、カフェイン、コリンなどが挙げられるが、これらに制限されない。本発明の化合物に比較的アルカリ性の官能基を含む場合、遊離形態の当該化合物と十分量の必要な酸とを単独又は適切な不活性溶媒において接触させて塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、無機酸から誘導された塩と、比較的無毒の有機酸から誘導される塩とを含み、無機酸塩として、例えば、硝酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、塩酸塩、水素臭素酸塩などが例示できるが、これらに制限されず、前記有機酸として、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などが例示できるが、これらに制限されない。

【0109】

本発明に係る化合物及びその塩の形態は本分野に置いてよく使用される方法によって互いに変換でき、例えば、アンモニウム塩は、塩をアルカリ又は酸と接触させた後、常法により分離して遊離形態の化合物を得ることができる。さらに、遊離形態の化合物を酸又はアルカリに加えて他の形態の塩を得ることができる。遊離形態の化合物は、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が各種塩の形態の溶解度と異なるものの、本発明の目的に対しては、塩と母体形態の化合物はいずれも同じ治療効果を奏する。

【0110】

塩形態以外、本発明は、プロドラッグエステル形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物の「プロドラッグ」とは、生理学的環境で化学変化を起こして本発明の化合物を生成しやすい化合物を意味する。

【0111】

「前駆体基」とは、活性医薬品における官能基をマスキングして「前駆体部分」を形成する際に、医薬品をプロドラッグに変換できる保護基を意味する。前駆体基は、通常、結合を介して医薬品の官能基に連結され、前記結合は特定の使用条件下で分解できる。したがって、前駆体基は前駆体部分の一部となり、該前駆体部分は特定の使用条件下で分解し、官能基を放出する。

【0112】

好適な前駆体基及びそれらの対応した前駆体部分の特定の例は、当業者にとって明らかなことである。

【0113】

本発明におけるいくつかの化合物は不斉炭素原子（旋光中心）又は二重結合を有し、そのラセミ体、ジアステレオマ−、幾何異性体、光学異性体がすべて本発明の範囲に含まれる。常法を用いてこれら異性体を分割又は不斉合成し、異性体「光学的に純粋」にほぼほかの異性体が含まれないようにすることができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマ−を必要とする場合、不斉合成により製造され、又はキラル助剤を用いて誘導体化することができ、ここで、得られたジアステレオ的な混合物を分離し、次に助剤基を分解し、純粋な所望のエナンチオマ−を得る。或いは、その複数のキラル中心に応じて形成された異なるジアステレオマ−を分取カラムにより分離し、例えば化合物６１、７０、８２、９８などの化合物のＲ_１構造にキラル炭素が含まれるため、このような方法で分離し、又は、分子にアミノ基のような塩基性官能基又はカルボキシ基のような酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸又はアルカリを用いて不斉異性体の塩を形成してから、本分野において公知する分別結晶又はクロマトグラフィー方法により形成された非エナンチオマ−を分割し、次に純粋なエナンチオマ−を回収する。

【0114】

用語「溶媒和物」とは、一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の１つ又は複数の分子と溶媒の１つ又は複数の分子とが形成した複合物又は重合体を意味する。このような溶媒和物は、通常、固定モル比を有する溶質と溶媒の結晶である。溶媒の代表例として、エタノール、酢酸、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及び水などが含まれる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態に相当し、本発明の範囲に含まれる。

【0115】

用語「治療に有効量」とは、治療対象の患者に投与して治療に効果的な量を意味する。

【0116】

用語「脱離基」とは、例えば求核置換反応のような置換反応において、別の基又は原子で置換された官能基又は原子を意味する。脱離基の代表例として、例えば塩素、臭素、ヨウ素など；メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステルなどのようなスルホン酸エステル基；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などのようなアシルオキシ基を含む。

【0117】

用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の反応過程における余計な不可逆反応を阻止するためのアミノ基を意味し、後で保護基を除去することができ、分子構造中の他の部分に影響を及ぼすことがない。アミノ保護基の代表例として、ベンジル基（Ｂｎ）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ホルミル基、アセチル基などを含むが、これらに制限されない。

【0118】

用語「ヒドロキシ保護基」とは、余計な反応を防止するための、ヒドロキシ基に適する保護基を意味する。ヒドロキシ保護基の代表例として、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基のようなケイ素エーテル、ホルミル基、アセチル基のようなエステル（アシル基）；ベンジル基、ｐ−メチルオキシベンジル基、９−フルオレニルメチル基、ジベンジル基のようなアリールメチル基を含むが、これらに制限されない。また、例えば、アセトンをグリコールと反応させて形成したジプロピレンエーテルなどのように、２つのヒドロキシ基は１つ保護基で保護されることができる。

【実施例】

【0119】

以下、製造例及び実施例を挙げて本発明の特定実施形態について説明するが、特に断らない限り、これらの特定実施形態は何ら本発明の範囲を制限するものではない。

【0120】

製造１：
（Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチル）フェニル］−２−ベンジルアミノエタノール
（ａ）４−ヒドロキシ−３−クロロメチルアセトフェノン
４−ヒドロキシアセトフェノン３６０ｇ（２．６３７ｍｏｌ）を５０００ｍＬ三口フラスコに投入し、ホルムアルデヒド水溶液７７５．５ｇ（１０．３４ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら濃塩酸３２１６ｇを加え、固体を完全に溶解させ、冷水浴中で反応混合物の温度を２０℃とし、ＨＣｌを導入し、反応溶液が赤色を呈するまで攪拌を続け、固体が析出した後、５時間攪拌を続け、反応混合物を氷水に投入し、３０分間撹拌し、固体をろ別し、水１０００ｍＬで固体を５回洗浄し、次に石油エーテルで２回洗浄した。固体を５０℃のオ−ブン中で乾燥させ、４−ヒドロキシ−３−クロロメチルアセトフェノンを赤色固体として４００ｇ、収率８２．１％で得た。
（ｂ）４−ヒドロキシ−３−アセチルオキシメチルアセトフェノン
４−ヒドロキシ−３−クロロメチルアセトフェノン３９７．５ｇ（２．１５３ｍｏｌ）を２０００ｍＬ三口フラスコに投入し、氷酢酸１０００ｍＬを加え、撹拌しながら酢酸ナトリウム２１５ｇ（２．６２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、反応溶液が褐色を呈し、この温度下で３時間攪拌を続けて反応させた後、反応を終了した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に投入し、ジクロロメタン６００ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせ、３回水洗し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して乾燥剤を除去し、ジクロロメタンを減圧除去し、固体残留物を酢酸エチル２００ｍＬで加熱溶解し、冷却して結晶化させた。固体をろ別し、４−ヒドロキシ−３−アセチルオキシメチルアセトフェノンを白色固体として２１１ｇ、収率４７％で得た。
（ｃ）４−ベンジルオキシ−３−アセチルオキシメチルアセトフェノン
４−ヒドロキシ−３−アセチルオキシメチルアセトフェノン３１５ｇ（１．５１ｍｏｌ）を３０００ｍＬ三口フラスコに投入し、１８００ｍＬＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を加えて溶解させた。内部温度が１０℃まで冷却させ、無水炭酸カリウム２１５ｇを加え、この温度下で、臭化ベンジル２９１ｇ（１．６５ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。反応混合物の温度を３０℃に上げて、さらに１０時間反応させた。炭酸カリウムをろ過により除去し、溶液におけるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧除去し、残留物に水１５００ｍＬを加え、エチルエーテル１０００ｍＬで３回抽出し、エチルエーテル抽出液を合わせ、エチルエーテル層を１０００ｍＬで３回水洗し、エチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、エチルエーテルを除去し、残留物をエタノール１５０ｍＬで加熱溶解し、放冷して結晶化させた。固体をろ別し、４−ベンジルオキシ−３−アセチルオキシメチルアセトフェノンを白色固体として３３４ｇ、収率７４％で得た。
（ｄ）４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルアセトフェノン
４−ベンジルオキシ−３−アセチルオキシメチルアセトフェノン２３８ｇ（０．７９８ｍｏｌ）を３０００ｍＬ三口フラスコに投入し、メタノール１９００ｍＬを加え、加熱して撹拌し、原料を溶解させた。その後、水酸化ナトリウム８３．１１ｇ（１．９９５ｍｏｌ）を加え、加熱して還流反応を１時間行い、反応を停止し、溶媒を減圧除去し、水１０００ｍＬを加え、ジクロロメタン８００ｍＬで３回抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶液を減圧濃縮させ、一部のジクロロメタンを除去した後、等体積の酢酸エチルを加え、冷蔵庫に入れて結晶化させた。固体をろ別し、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルアセトフェノンを白色固体として１７２．５６ｇ、収率８４．４％で得た。
（ｅ）４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチルアセトフェノン
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルアセトフェノン１７２．５６ｇ（０．６７３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０００ｍＬに溶解して２Ｌ三口フラスコに投入し、内部温度が３０℃まで加熱し、バッチ式で水素化ナトリウムを合計３４．６５ｇ（１．０ｍｏｌ）添加し、添加終了後、２０分間攪拌を続け、この温度下で臭化ベンジル（１７６．２８ｇ（１．０ｍｏｌ）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、撹拌しながら１０時間反応を続けた。溶媒を減圧除去し、残留物に水８００ｍＬを加え、酢酸エチル６００Ｍｌで３回抽出し、抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、減圧下で乾固するまで濃縮させ、残留物をエタノールで溶解して結晶化させ、固体をろ別し、白色の４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチルアセトフェノンを１６４．１５ｇ、収率７０．４％で得た。
（ｆ）４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチルブロモアセトフェノン
４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチルアセトフェノン１７８．５ｇ（５００．１ｍｍｏｌ）を３Ｌ三口フラスコに投入し、ジクロロメタン２２００ｍｌを加え、３０ｍｉｎ撹拌し、２０〜２５℃の内部温度で臭素８８ｇ（５１０ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した後、３０ｍｉｎ反応させ、大量の固体生成物が得られ、ＴＬＣ分析を行ったところ、少量の原料が完全に反応しなかった。固体をろ過により除去し、固体を混合溶媒としてジクロロメタン２０００ｍｌで溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶で液洗し（１０００ｍＬ×３回）、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を除去し、ポンプにより減圧して（２０℃）溶媒をすべて除去し、固体を得た。無水エタノールで再結晶させ、自然乾燥することにより生成物を１８０．５ｇ、収率８３．１％で得た。
（ｇ）（Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチル）フェニル］−２−ブロモエタノール
（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール０．３６０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）を２Ｌ三口フラスコに投入してＴＨＦ１４５ｍｌを加え、２０〜２５℃で撹拌した。ボランジメチルスルフィド３．３ｍｌ（３４．８ｍｍｏｌ）を加えて２０ｍｉｎ撹拌し、２０〜２５℃で４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチル基ブロモアセトフェノン１３０．７２ｇ（３００．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ１３９６ｍｌとの溶液、及びボランジメチルスルフィド２４．５４ｍｌ（２５８．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ_３６４ｍｌとの溶液を３時間かけて同時に滴下した。２０〜２５℃に保持して窒素ガス雰囲気下で３０ｍｉｎ反応させた。ＴＬＣ分析を行ったところ、完全に反応が進行した。外用剤である氷浴中で冷却（１０℃未満）させてメタノール１４５．４ｍｌを滴下し、滴下終了後、氷浴（１０℃未満）を保持しながら１０分間撹拌した。４０℃でポンプにより減圧して溶媒をすべて除去した。水及び酢酸エチルをそれぞれ５００ｍｌ加えて室温で撹拌し、気泡を発生させ、室温で５ｍｉｎ撹拌した後、分液漏斗に移し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
乾燥剤を除去し、４０℃でポンプ減圧して溶媒をすべて除去し、粗製品を得た。粗製品についてカラムクロマトグラフィーを行い、粘稠な油状物として１１３．１ｇ、収率８６．０％で得た。
^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ）：（ＣＤ３Ｃｌ），７．５２−７．３８（５Ｈ）， ７．３６−７．２９（５Ｈ），７．２７−７．１９（２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，１Ｈ）， ２．１８（Ｂｒ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ分析（キラルカラム、ダイセル社 ＡＤ−Ｈカラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）、９６．８３１％（Ｒ配置）、２．５４％（Ｓ配置）
（ｈ）（Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチル）フェニル］−２−ベンジルアミノエタノール
中間体である（Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチル）フェニル］−２−ブロモエタノール８７．４ｇ（２００．０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ三口フラスコに投入し、ベンジルアミン１６２．３ｇ（１．５１７ｍｏｌ）、及びジオキサン１００ｍＬを加え、油浴中において１００〜１１０℃で３ｈ反応させ、ＴＬＣ分析を行ったところ、中間体が完全に反応された。４５℃でポンプにより減圧し、溶媒を除去した。酢酸エチル５００ｍｌ、及び水５００ｍｌを加えて撹拌し、重炭酸ナトリウムを加えて水層のＰＨを８〜９に調整し、分液漏斗に移して有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、４５℃でポンプにより溶媒を減圧除去し、油状物を得た。
上記油状物に酢酸エチル１６０ｍｌを加え、撹拌して溶解させ、氷浴中で冷却して結晶化させ、白色固体をろ過により収集し、少量の酢酸エチルで洗浄し、生成物について６０℃で２時間送風乾燥し、結晶生成物として６４．８ｇ、反応収率７５．５％で得た。
^１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ（ｄ６））： ７．５２−７．３８（５Ｈ）， ７．３６−７．０９（１０Ｈ），７．２７−７．１９（２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，１Ｈ）， ２．１８（Ｂｒ，１Ｈ）

【0121】

製造２
（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
（ａ）Ｒ−シクロペンチルマンデル酸
５Ｌ三口フラスコに、シクロペンチルマンデル酸ラセミ体３２０ｇ（１．４５３ｍｏｌ）、アセトニトリル２６７０ｍＬ、及び水２１１ｍＬを加え、撹拌しながら加熱溶解し、反応混合物の温度が４０〜４５℃になると、固体が完全に溶解した。この温度下でＤ−チロシンメチルエステル１４１．５３ｇ（０．７２５ｍｏｌ）を加え、固体を析出させ、反応混合物が還流するまで加熱し、固体を完全に溶解させ、澄明な溶液を得た。加熱を停止し、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却させ、４時間撹拌を続け、大量の結晶を析出させた。固体をろ別し、固体をアセトニトリルで３回（１５０ｍＬ×３回）洗浄し、自然乾燥させ、Ｒ−シクロペンチルマンデル酸−Ｄ−チロシンメチルエステル塩を２３０．６９ｇ、収率７６．６％で得た。
上記Ｒ−シクロペンチルマンデル酸−Ｄ−チロシンメチルエステル塩２３０．６９ｇを５Ｌ三口フラスコに加え、トルエン２０００ｍＬ、及び水１０００ｍＬを添加し、撹拌しながら濃塩酸６６ｍＬを加え、水浴中で４０℃に加熱し、固体を完全に溶解させた。冷却させ、分液漏斗で水相と有機相を分離した。水相に濃塩酸２０ｍＬを加え、トルエンで２回抽出した（２５０ｍＬ×２回）。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、残留物にｎ−ヘキサン５００ｍＬを加えて撹拌し、大量の固体を生成した。固体をろ別し、４５℃で３時間乾燥させ、Ｒ−シクロペンチルマンデル酸を白色固体として１３４．４ｇ、収率８３．４％で得た。
（ｂ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−シクロペンチルエタノール
１０Ｌ反応釜に、Ｒ−シクロペンチルマンデル酸１３４ｇ（０．６０８ｍｏｌ）、及びエチレングリコールジメチルエーテル２Ｌを加え、撹拌して溶解させた。反応混合物を−５℃に冷却させ、三塩化アルミニウム２４３．２１ｇ（１．８２４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、この温度を保持したまま、バッチ式で水素化ホウ素ナトリウム９２ｇ（２．４３ｍｏｌ）を半時間かけて添加した。反応混合物の温度を５０℃に上げて、撹拌しながら４時間反応を続け、反応終了後、１０℃程度に冷却させ、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸１．１Ｌを滴下し、反応混合物の温度を一定に制御した。滴下終了後、イソプロピルエーテルで３回抽出し（５００ｍＬ×３回）、有機相を合わせ、有機相用飽と重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し（２００ｍＬ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、残留物に石油エーテルを加えて研磨し、固体をろ別して（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−シクロペンチルエタノールを９９．８８ｇ、収率７９．６％で得た。
（ｃ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−シクロペンチルエタノール−ｐ−トルエンスルホン酸エステル
ジクロロメタン３５０ｍＬを２Ｌ三口フラスコに投入し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−シクロペンチルエタノール９８．８８ｇ（０．４７９ｍｏｌ）を加え、撹拌して溶解させた。反応混合物を−５℃に冷却させ、Ｎ−メチルモルホリン１２１．１７ｇ（１．１９８ｍｏｌ）を加え、塩化パラトルエンスルホニル９１．３２ｇ（０．４７９ｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液４００ｍＬを１時間かけて滴下し、滴下終了後、この温度下で４時間反応を続けた。反応混合物を水で３回洗浄し（５００ｍＬ×３回））、有機相を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過により除去し、溶液から溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロピルエーテルを加えて研磨し、固体をろ別し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−シクロペンチルエタノール−ｐ−トルエンスルホン酸エステルを１４０ｇ、収率８１．１％で得た。
（ｄ）（Ｒ）−１−フェニル−１−シクロペンチル−エチレンオキシド
ジメチルスルホキシド７００ｍＬを２Ｌ三口フラスコに投入し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−シクロペンチルエタノール−ｐ−トルエンスルホン酸エステル１３９ｇ（０．３８６ｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を３０℃に上げて、撹拌しながら固体を完全に溶解させた。固体水素化ナトリウム（６０％）_２０．０７ｇ（０．５０２ｍｏｌ）を添加し、添加終了後、反応混合物の温度を５０℃に上げ、３時間反応を続け、原料が完全に消えた。反応液を１０℃に冷却させ、３００ｍＬの水を滴下し、イソプロピルエーテルを加えて３回抽出し（５００ｍＬ×３回）、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、（Ｒ）−１−フェニル−１−シクロペンチル−エチレンオキシドを固体として７０ｇ、収率９６．３％で得た。
（ｅ）（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
ジメチルスルホキシド５００ｍＬを２Ｌ反応釜に投入し、Ｒ−（−）−３−キヌクリジノールアルコール４７．５ｇ（０．３７３ｍｏｌ）を加えて撹拌したが、固体は溶解しなかった。水素化ナトリウム（６０％）７．５ｇ（０．３１３ｍｏｌ）を加え、気泡を発生させ、反応混合物を８０℃に加熱し、この温度下で撹拌しながら１時間反応させた。（Ｒ）−１−フェニル−１−シクロペンチル−エチレンオキシド７０ｇ（０．３７２ｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド溶液１００ｍＬを約１時間かけて滴下した。滴下終了後、この温度下で２時間反応を続け、反応混合物を２０℃に冷却させ、水７８５ｍＬを滴下し、滴下終了後、酢酸エチルで３回抽出し（５００ｍＬ×３回）、有機相を合わせ、有機相を３回水洗し（２００ｍＬ×３回）、有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、固体（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタンを８８．５ｇ、収率７５．２％で得た。

【0122】

製造３
８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ベンジルアミン−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン
（ａ）８−アセチルオキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オン
８−ヒドロキシキノリンＮ−オキシド８０ｇ（０．５ｍｏｌ）を５００ｍＬ三口フラスコに投入し、無水酢酸３００ｍＬ（３．１５ｍｏｌ）を加え、撹拌して９０〜１００℃に加熱し、この温度を保持したまま、撹拌しながら４時間反応を続け、反応混合物を氷浴中で冷却し、固体を析出させた。固体をろ別し、固体を氷冷した無水酢酸で２回洗浄し（５０ｍｌ×２回）、真空乾燥させ、８−アセチルオキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オンを固体として８２．２ｇ、収率８１．０％で得た。
（ｂ）５−アセチル−８−ヒドロキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オン
５００ｍＬ三口フラスコに、１，２−ジクロロエタン２００ｍＬを加えた後、８−アセチルオキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オン６１ｇ（０．３０ｍｏｌ）を加えて溶媒に懸濁させ、反応混合物を８０℃に加熱し、バッチ式で三塩化アルミニウム１２０ｇ（０．９０ｍｏｌ）を加え、さらにこの温度下で１．５時間反応させ、完全に５−アセチル−８−ヒドロキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オンに変換した。その後、反応混合物を１Ｌの８０℃熱湯に注入し、この温度下で３０分間保持し、次に熱時ろ過し、水で固体を研磨して洗浄し、８０℃で真空乾燥させ、淡黄色の５−アセチル−８−ヒドロキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オンを５０．３ｇ、収率８２．６％で得た。
（ｃ）５−アセチル−８−ベンジルオキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オン
５−アセチル−８−ヒドロキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オン３２．５２ｇ（０．１６ｍｏｌ）を５００ｍＬの反応フラスコに投入し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬを加えて溶解し、無水炭酸カリウム２７．２ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら臭化ベンジル２７．４ｇ（０．１６ｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌しながら４時間反応させた。炭酸カリウムをろ過により除去し、残留物をジクロロメタン１５００ｍＬで溶解した。３回水洗し（３００ｍＬ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して濃縮によりジクロロメタンを除去し、残留物をアセトンで研磨し、固体をろ別してアセトン／水（１／１、３５ｍＬ×２回）で洗浄し、５−アセチル−８−ベンジルオキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オンを４２．８ｇ、収率９１．５％で得た。
（ｄ）８−ベンジルオキシ−５−ブロモアセチル−（１Ｈ）−キノリン−２−オン
５−アセチル−８−ベンジルオキシ−（１Ｈ）−キノリン−２−オン４０．０ｇ（０．１３７ｍｏｌ）を１Ｌ三口フラスコに投入し、ジクロロメタン５００ｍＬを加え、撹拌して溶解させた。氷浴中で反応液を０℃程度に冷却させ、無水三塩化アルミニウム０．２６７ｇ（０．００２ｍｏｌ）を加えた。その後、臭素２０ｇ（０．１５ｍｏｌ）を約３０分間かけて滴下し、滴下終了後、反応混合物を室温に昇温した。この温度下で、撹拌しながら４時間反応を続け、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し（１００ｍＬ×３回）、有機相を無水硫酸マグネシウムで３時間乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、減圧濃縮により溶媒を除去し、８−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）−（１Ｈ）−キノリン−２−オンを固体として４２．２ｇ、収率８２．９％で得た。
（ｅ）８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン
（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール０．１２ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ三口フラスコに投入してＴＨＦ５０ｍｌを加え、２０〜２５℃で撹拌した。ボランジメチルスルフィド１．１ｍｌ（１１．６ｍｍｏｌ）を加えて２０ｍｉｎ撹拌し、２０〜２５℃で８−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）−（１Ｈ）−キノリン−２−オン３７．２ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ５００ｍｌとの溶液、及びボランジメチルスルフィド８．１ｍｌ（８６．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ１２０ｍｌとの溶液を同時に３時間かけて滴下した。２０〜２５℃を保持したまま、窒素ガス雰囲気下で３０ｍｉｎ反応させた。ＴＬＣ分析を行ったところ、完全に反応が進行した。外用剤である氷浴中で冷却させ（１０℃未満）、メタノール５０ｍｌを滴下し、滴下終了後、氷浴（１０℃未満）を保持したまま１０分間撹拌した。４５℃以下でポンプにより減圧し、溶媒を除去した。水及び酢酸エチルをそれぞれ２００ｍｌ加えて室温で撹拌し、気泡を発生させ、室温で５ｍｉｎ撹拌し、分液漏斗に移し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、４５℃以下でポンプにより溶媒を減圧除去し、粗製品を得た。粗製品をアセトニトリル４００ｍＬで加熱溶解し、活性炭３ｇを加え、５分間還流させ、熱時ろ過し、冷却して結晶を析出させ、固体をろ別し、８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オンを３１．８ｇ、収率８５．５％で得た。
（ｆ）８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ベンジルアミン−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン
中間体である８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン２９．９ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ三口フラスコに投入し、ベンジルアミン４０．３ｇ（０．５１ｍｏｌ）、及びジオキサン３０ｍＬを加え、油浴中において１００〜１１０℃で３ｈ反応させ、ＴＬＣ分析を行ったところ、中間体が完全に反応された。４５℃以下でポンプにより溶媒を減圧除去した。酢酸エチル１５０ｍｌ及び水２００ｍｌを加えて撹拌し、重炭酸ナトリウムを加えて水層のＰＨを８〜９に調整し、分液漏斗に移して有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、４５℃以下でポンプにより溶媒を減圧除去し、油状物を得た。
上記油状物に酢酸エチル１６０ｍｌを加え、撹拌して溶解させ、氷浴中で冷却して結晶化させ、白色固体をろ過により収集し、少量の酢酸エチルで洗浄し、生成物について６０℃で２時間送風乾燥し、結晶生成物として２５ｇ、反応収率８１．２％で得た。

【0123】

製造４
（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミド）フェニル］エタノール
（ａ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ）フェニル］エタノール
（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール０．１３２ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を２Ｌ三口フラスコに投入してＴＨＦ１８０ｍｌを加え、１０℃程度で撹拌した。ボランジメチルスルフィド９．２ｍｌ（９７．０ｍｍｏｌ）を加えて２５ｍｉｎ撹拌し、反応混合物の温度を５〜１０℃に保持するとともに、４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−ブロモアセトフェノン６３．６ｇ（１８０．１６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ６００ｍｌとの溶液、及びボランジメチルスルフィド８．１ｍｌ（８６．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ１２０ｍｌとの溶液を３時間かけて滴下した。５〜１０℃を保持したまま、窒素ガス雰囲気下で３０ｍｉｎ反応させた。ＴＬＣ分析を行ったところ、完全に反応が進行した。外用剤である氷浴中で冷却させ（１０℃未満）、メタノール５０ｍｌを滴下し、滴下終了後、氷浴（１０℃未満）を保持したまま１０分間撹拌した。４５℃以下でポンプにより溶媒を減圧除去した。残留物に水及び酢酸エチルをそれぞれ２００ｍｌ加えて、室温で撹拌し、気泡を発生させ、室温で５ｍｉｎ撹拌し、分液漏斗に移し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、４５℃以下でポンプにより溶媒を減圧除去し、油状物を得た。油状物をｎ−ヘキサンで研磨して冷却し、固体を析出させ、固体をろ別して（Ｒ）−２−ブロモ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ）フェニル］エタノールを５７．９ｇ、収率９０．５％で得た。
（ｂ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−アミノ）フェニル］エタノール
（Ｒ）−２−ブロモ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ）フェニル］エタノール５５ｇ（１５６．１５ｍｍｏｌ）を１Ｌ水素化反応釜に投入し、メタノール６００ｍＬを加えて撹拌して溶解させ、溶解終了後、１０％のパラジウム炭素５ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４ＭＰａに保持し、反応温度を５℃以下に維持した。このような条件下で１２時間反応させ、ろ過した。パラジウム炭素をメタノールで３回洗浄し（１００ｍＬ×３回）、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶解し、０℃冷却して結晶化させ、固体をろ別し、乾燥させ、（Ｒ）−２−ブロモ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−アミノ）フェニル］エタノールを４１．９ｇ、収率８３．３％で得た。
（ｃ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノ）フェニル］エタノール
５００ｍＬ三口フラスコに、無水ギ酸８８ｇを加え、０〜５℃に冷却させ、撹拌しながら無水酢酸１９．６ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応温度を０〜５℃に保持し、１５分間撹拌し、（Ｒ）−２−ブロモ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−アミノ）フェニル］エタノール４０．０ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、さらにこの温度下で１０時間反応させ、原料である（Ｒ）−２−ブロモ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−アミノ）フェニル］エタノールが完全に反応された。過剰なギ酸を減圧除去し、残留物にジクロロメタン４００ｍＬを加えて溶解し、ジクロロメタン層を３回水洗し（１００ｍＬ×３回）、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を除去し、溶液から溶媒を減圧除去し、残留物にメタノール３００ｍＬを加えて加熱溶解し、冷却して結晶化させ、固体をろ別し、（Ｒ）−２−ブロモ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノ）フェニル］エタノールを３０．２ｇ、収率７２．８％で得た。
（ｄ）（Ｒ）−２−ベンジルアミン−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノ）フェニル］エタノール
中間体である（Ｒ）−２−ブロモ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノ）フェニル］エタノール３０．０ｇ（８５．７ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ三口フラスコに投入し、ベンジルアミン４０．３ｇ（０．５１ｍｏｌ）、及びジオキサン３０ｍＬを加え、油浴中において１００〜１１０℃で３ｈ反応させ、ＴＬＣ分析を行ったところ、中間体が完全に反応された。ポンプにより減圧して（４５℃、〜０．０９５ＭＰａ）溶媒をすべて除去した。酢酸エチル２５０ｍｌ及び水２００ｍｌを加えて撹拌し、重炭酸ナトリウムを加えて水層のＰＨを８〜９に調整し、分液漏斗に移して有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、４５℃以下でポンプにより溶媒を減圧除去し、油状物を得た。
上記油状物に酢酸エチル２６０ｍｌを加え、撹拌して溶解させ、氷浴中で冷却して結晶化させ、白色固体をろ過により収集し、少量の酢酸エチルで洗浄し、生成物について６０℃で２時間送風乾燥し、結晶生成物として１９．６５ｇ、反応収率８０．１％で得た。

【0124】

製造５
８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルアミン］エチル−５−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（一般式２８）
（ａ）２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシアセトフェノン
２，５−ジヒドロキシアセトフェノン１５２ｇ（１．０ｍｏｌ）を１Ｌ三口フラスコに投入し、無水エタノール４００ｍＬを加え、撹拌して溶解させた。室温下で重炭酸ナトリウム９２．４ｇ（１．１ｍｏｌ）を加えて５分間撹拌し、反応混合物の温度を０〜１０℃に保持し、臭化ベンジル１８０ｇ（１．０５ｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。この温度下で撹拌しながら３時間反応を続け、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、原料２，５−ジヒドロキシアセトフェノンが完全に反応された。溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタン４００ｍＬで溶解し、飽和クエン酸水溶液で３回洗浄し（１５０ｍＬ×３回）、無水硫酸マグネシウムでジクロロメタン溶液を乾燥させた。無水硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶液ジクロロメタンを減圧除去し、残留物を無水エタノール３００ｍＬで溶解し、冷却して結晶化させ、２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシアセトフェノンを白色固体として２１３．７ｇ、収率８８．３％で得た。化学純度は９９．０％（ＨＰＬＣ）であった。
（ｂ）２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−ベンジルオキシアセトフェノン
２Ｌ三口フラスコに、２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシアセトフェノン２１０ｇ（０．８６８ｍｏｌ）を加え、氷酢酸９００ｍＬを加えて溶解し、反応混合物を１０〜２０℃に冷却させ、６３％の濃硝酸６４．３ｍＬ（０．９０ｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。この温度下で１時間撹拌を続け、反応を終了した。反応混合物を氷水９００ｍＬに加えて、１時間撹拌を続け、結晶を析出させ、固体をろ別し、固体を氷水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥させ、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−ベンジルオキシアセトフェノンを固体として２２４ｇ、収率８９．９％で得た。化学純度は９９．２％（ＨＰＬＣ）であった。
（ｃ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−５−ベンジルオキシアセトフェノン
２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−ベンジルオキシアセトフェノン固体２２０ｇ（０．７６７ｍｏｌ）を２Ｌ水素化反応釜に投入し、ジオキサン８００ｍＬを加え、次に酸化白金１１ｇを加え、室温下で、水素ガスを導入し、水素導入が停止するまで圧力を３ＭＰａに保持し、触媒をろ過により除去して処理せずに次の反応に用いた。
（ｄ）８−アセチル−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
３Ｌ三口フラスコに無水炭酸カリウム２７２ｇ（２．０ｍｏｌ）を加え、上記工程（ｃ）のろ液を加えて撹拌した。ジオキサンに溶解したクロロアセチルクロリド１１２．５ｇ（０．９０ｍｏｌ）を室温下で３０分間かけて滴下した。反応混合物を７０℃に昇温し、撹拌しながら２時間反応を続けた。溶媒を減圧除去し、残留物に水１Ｌを加え、ジクロロメタン１Ｌで溶解して水相を抽出し、有機相を分離した。水相を別にジクロロメタンで２回抽出し（５００ｍＬ×２回）、有機相を合わせ、水で３回洗浄し（５００ｍＬ×３回）、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を除去し、一部のジクロロメタンを減圧除去して体積を５００ｍＬ程度にし、石油エーテル１５００ｍＬを加えて撹拌して結晶化させた。ろ過して結晶を収集し、５０℃で乾燥させ、８−アセチル−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを固体として１５６．７ｇ、２つの工程の合計収率６８．８％で得た。化学純度は９９．１％（ＨＰＬＣ）であった。 （ｅ）８−（ブロモアセチル）−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
８−アセチル−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン１４８．５ｇ（０．５０ｍｏｌ）を固体として２Ｌ三口フラスコに投入し、ジオキサン１０００ｍＬを加え、撹拌して溶解させた。氷浴中で反応液を０℃程度に冷却させ、無水三塩化アルミニウム１．０ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加えた。その後、臭素１７６ｇ（０．５５ｍｏｌ）を約３０分間かけて滴下し、次に、反応混合物を室温に昇温した。この温度下で、撹拌しながら４時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行った結果、完全に反応が進行した。反応混合物から溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタン１０００ｍＬで溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し（１００ｍＬ×３回）、有機相を無水硫酸マグネシウムで３時間乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、減圧濃縮により溶媒を除去し、得た油状物を石油エーテルで研磨し、８−（ブロモアセチル）−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを固体として１６１．２ｇ、収率８５．７％で得た。化学純度は９８．３％（ＨＰＬＣ）であった。
（ｆ）８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ブロモ］エチル−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール０．３０８ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を３Ｌ三口フラスコに投入してＴＨＦ３８０ｍｌを加え、１０℃程度で撹拌した。ボランジメチルスルフィド２１．４ｍｌ（０．２２６ｍｏｌ）を加えて２５ｍｉｎ撹拌し、反応混合物の温度を５〜１０℃に保持し、８−（ブロモアセチル）−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを固体として１５８．２ｇ（０．４２ｍｏｌ）とＴＨＦ１２００ｍｌとの溶液、及びボランジメチルスルフィド１８．９ｍｌ（０．２０ｍｏｌ）とＴＨＦ１２０ｍｌとの溶液を３時間かけて同時に滴下した。５〜１０℃を保持したまま窒素ガス雰囲気下で３０ｍｉｎ反応させた。ＴＬＣ分析を行ったところ、完全に反応が進行した。外用剤である氷浴中で冷却させ（１０℃未満）、メタノール１２０ｍｌを滴下し、滴下終了後、氷浴（１０℃未満）を保持して１０分間撹拌した。４５℃以下でポンプにより溶媒を減圧除去した。残留物に水及び酢酸エチルをそれぞれ５００ｍｌ加えて室温で撹拌し、気泡を発生させ、室温で５ｍｉｎ撹拌し、分液漏斗に移し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、４５℃以下でポンプにより溶媒を減圧除去し、油状物を得た。油状物をｎ−ヘキサンで研磨して冷却して固体を析出させ、固体をろ別し、８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ブロモ］エチル−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを１４４．５ｇ、収率９１．０％で得た。化学純度は９８．５％（ＨＰＬＣ）、ｅｅ値は９５％であった。
（ｇ）８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルアミン］エチル−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
中間体である（８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ブロモ］エチル−５−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン１４３．６ｇ（０．３８ｍｏｌ）を１０００ｍｌ三口フラスコに投入し、ベンジルアミン３２１．０ｇ（３．０ｍｏｌ）、及びジオキサン１２０ｍＬを加え、油浴中において１００〜１１０℃で３．５時間反応させ、ＴＬＣ分析を行ったところ、中間体が完全に反応された。ポンプにより減圧（４５℃、〜０．０９５ＭＰａ）して溶媒をすべて除去した。ジクロロメタン１０５０ｍｌ及び水４００ｍｌを加えて撹拌し、重炭酸ナトリウムを加えて水層のＰＨを８〜９に調整し、分液漏斗に移して有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、４５℃以下でポンプにより溶媒を減圧除去し、油状物を得た。
上記油状物に酢酸エチル４６０ｍｌを加え、撹拌して溶解させ、氷浴中で冷却して結晶化させ、白色固体をろ過により収集し、少量の酢酸エチルで洗浄し、生成物について６０℃で２時間送風乾燥し、８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルアミン］エチル−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンを結晶生成物として１２３．６ｇ、反応収率８３．６％で得た。異性体純度は９８．５％であった。

【0125】

実施例１
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（３−ブロモプロピル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
三口フラスコ２５０ｍＬに、無水エタノール３０ｍＬ、（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン６．０ｇ（１９．０２ｍｍｏｌ）（製造２）を加えて撹拌することにより溶解した後、さらに１，３−ジブロモプロパン１５３．６ｇ（７６０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で撹拌しながら１２時間反応させた。エタノール及び過剰な１，３−ジブロモプロパンを減圧除去し、残留物をジクロロメタンとｎ−ヘキサン（１／２）で結晶化させ、臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（３−ブロモプロピル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩を固体として９．５ｇ、収率９６．１％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ４３６．３，４３８．３。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシメチル−４−ベンジルオキシ）フェニル−２−ヒドロキシエチルベンジルアミノ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチル）フェニル］−２−ベンジルアミノエタノール２．３９６ｇ（５．２８３ｍｍｏｌ）（製造１）及び（ａ）２．７３３ｇ（５．２８３ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン２０ｍＬを加え、１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．４７５ｇ（１０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を８０℃に上げて、この温度下で５時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別し、目的生成物を３．０ｇ、収率６３．８％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ８０９．９。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｂ）生成物２．５ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール３０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．５ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１０時間反応後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をエタノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．６ｇ、収率５３．５％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．１９−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，３Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ）， ４．８０（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３（Ｓ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２１（Ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４７ＢｒＮ_２Ｏ_５のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値６１９．６３，実測値５３９．２７（Ｍ−Ｂｒ）。

【0126】

実施例２
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（３−ブロモプロピル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例１（ａ）の方法により製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルベンジルアミノ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例１（ｂ）の方法を参照して製造した。
８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン２．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造２）及び（ａ）２．５８７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン２０ｍＬを加え、１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．４７５ｇ（１０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を８０℃に上げて、この温度下で５時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を２．３ｇ、収率５４．９％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７５８．６５。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例１（ｃ）の方法を参照して製造した。
（ｂ）生成物２．２ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール２０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．４ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１０時間反応後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．３ｇ、収率９０．０％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０（ｓ，１Ｈ）， ７．３６（ｄ，１Ｈ）， ７．１９−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ）６．５７（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ）， ４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３（Ｓ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ） ，２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ_３４Ｈ_４６ＢｒＮ_３Ｏ_５のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値６５６．６５，実測値５７６．２６（Ｍ−Ｂｒ）。

【0127】

実施例３
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛４−［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］ブチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（４−ブロモブチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例１（ａ）の方法を参照して製造した。
三口フラスコ２５０ｍＬに、無水エタノール２５ｍＬ、（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン５．０ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ）（製造２）を加えて撹拌することにより溶解した後、さらに１，４−ジブロモブタン７８．４ｍＬ（６３４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で撹拌しながら１８時間反応させた。エタノール及び過剰な１，４−ジブロモブタンを減圧除去し、残留物をジクロロメタンとｎ−ヘキサン（１／２）で結晶化させ、臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（４−ブロモブチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩を固体として８．１ｇ、収率９６．１％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ４５０．３，４５２．３。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛４−［（Ｒ）−２−（３−ベンジルオキシメチル−４−ベンジルオキシ）フェニル−２−ヒドロキシエチルベンジルアミノ］ブチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチル）フェニル］−２−ベンジルアミノエタノール４．０９６ｇ（７．２５３ｍｍｏｌ）（製造１）及び（ａ）３．８５４ｇ（７．２５３ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬを加えて１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム３．０３８ｇ（２１．７５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を５５〜６０℃に上げ、この温度下で１２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を３．２４ｇ、収率４８．０％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ８２３．８１１。 （ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛４−［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］ブチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｂ）生成物２．８ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール３０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．７ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１２時間反応させた後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をエタノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．５ｇ、収率７６．５％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．１８−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，３Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ）， ４．８０（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３（Ｓ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１（Ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ３３Ｈ４９ＢｒＮ_２Ｏ_５のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値６３３．６６，実測値５５３．３８（Ｍ−Ｂｒ）。

【0128】

実施例４
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝ブチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（４−ブロモブチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例３（ａ）に従って製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシ）フェニル］エチルベンジルアミノ｝ブチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例３（ｂ）の方法を参照した。
（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミド）フェニル］エタノール１．８８２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造４）及び（ａ）２．６６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、アセトニトリル３０ｍＬを加えて１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を５５〜６０℃に上げ、この温度下で１２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にエタノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を３．０４ｇ、収率７３．６％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ７４６．９１１。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニルエチルアミノ］ブチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例３（ｃ）の方法を参照して製造した。
（ｂ）生成物２．９ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール３０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．６ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４〜０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１５時間反応させた後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をエタノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．５ｇ、収率６７．８％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）， ７．１８−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２（Ｓ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ３３Ｈ_４８ＢｒＮ_３Ｏ_５のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値６４６．６５，実測値５６６．２８。

【0129】

実施例５
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（９｛−（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ノニル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
メタンスルホン酸（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（９−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ノニル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（９−ブロモノニル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例１（ａ）の方法を参照して製造した。
三口フラスコ２５０ｍＬに、無水エタノール３５ｍＬ、（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン５．０ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ）（製造２）を加えて撹拌することにより溶解した後、さらに１，９−ジブロモノナン６０．６９ｇ（２１２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で撹拌しながら１８時間反応させた。エタノール及び過剰な１，９−ジブロモノナンを減圧除去し、残留物をジクロロメタンと石油エーテル（１／３）で結晶化させ、目的生成物を９．１ｇ、収率９５．４％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ５２０．１８，５２２．１８。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−９−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（５−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルベンジルアミノ｝ノニル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルアミノ］エチル−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン２．０２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造５）及び（ａ）３．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン３０ｍＬを加えて１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．０ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を６５−７０℃に上げ、この温度下で１２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を３．５６ｇ、収率７７．０％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ８４４．３５（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（９−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ノニル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｂ）生成物３．４ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール３０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．６ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１５時間反応させた後、水素導入を停止し、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．５ｇ、収率５４．８％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ）， ４．８８（ｓ，２Ｈ）， ４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２１（Ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．２７−１．２９（ｍ，１０Ｈ）；Ｃ_３９Ｈ_５８ＢｒＮ_３Ｏ_６のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７４４．８０，実測値６６４．３５（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｄ）メタンスルホン酸（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（９−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ノニル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｃ）生成物０．５６ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）をメタノール水（ｖ／ｖ １：１）１０ｍＬに溶解し、酸化銀０．１０ｇを加え、室温で３０分間撹拌し、固体をろ過により除去し、固体を水５ｍＬで洗浄し、ろ液を合わせ、減圧濃縮させて一部の溶媒を除去し、メタンスルホン酸８２ｍｇを加え、１０分間撹拌し、溶液に活性炭０．２ｇを加え、さらに５分間撹拌し、ろ過し、ろ液を乾固するまで濃縮させ、残留物をイソプロパノール３ｍＬで結晶化させ、目的生成物を０．４５ｇ、収率５９．２％で得た。Ｃ_４０Ｈ６１Ｎ_３Ｏ_９Ｓ元素分析（％）（計算値）Ｃ ６３．１０（６３．２１）、Ｈ ７．９７（８．０９）、Ｎ ５．３６（５．５３）
上記と類似した方法及び原料を用いて、以下の化合物を合成できる。

【0130】

製造６
４−ｔ−ブトキシホルミルアミノ−１−ブタノール
炭酸ナトリウム３１８ｇ（３．０ｍｏｌ）を３Ｌ三口フラスコに投入し、ジオキサン５００ｍＬ、及び水５００ｍＬを加えて溶解し、４−アミノ−１−ブタノール１７８ｇ（２．０ｍｏｌ）を一括して反応フラスコに加えて、均一に撹拌した。反応混合物の温度を１０℃程度に維持しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ一ポネート５４５ｇ（２．５０ｍｏｌ）を含むジオキサン溶液５００ｍＬを滴下し、この反応温度でさらに撹拌して４時間反応させた。ジオキサンを減圧除去し、水相をジクロロメタンで３回（１０００ｍＬ×３回）抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去し、目的生成物を３４３ｇ、収率９０．７％で得た。
製造７
４−ｔ−ブトキシホルミルアミノブチル−２−ブロモエチルエーテル
５００ｍＬ三口フラスコに、４−ｔ−ブトキシホルミルアミノ−１−ブタノール３７．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン２００ｍＬで溶解した。水素化ナトリウム（６０％）８．０ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、１，２−ジブロモエタン７５．２ｇ（０．４０ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応混合物の温度を５０℃に上げ、さらに４時間反応させた。溶媒及び過剰な１，２−ジブロモエタンを減圧除去し、残留物を酢酸エチル３００ｍＬで溶解し、３回（１００ｍＬ×３回）水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的生成物を４８．５ｇ、収率７７．２％で得た。

【0131】

実施例２５
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝ブトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−ｔ−ブトキシホルミルアミノブトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
三口フラスコ２５０ｍＬに、無水エタノール２５ｍＬ、（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン５．０ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ）（製造２）を加えて撹拌することにより溶解した後、さらに４−ｔ−ブトキシホルミルアミノブチル−２−ブロモエチルエーテル（製造７）１６．２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で撹拌しながら２４時間反応させた。エタノールを減圧除去し、残留物をジクロロメタンとｎ−ヘキサン（２／１）で結晶化させ、目的生成物を固体として６．１ｇ、収率６３．１％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ５３１．３（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−アミノブトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ａ）生成物５．９ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ一口フラスコに投入し、２モルのＨＢｒ／ジオキサン溶液３０ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残った固体をＮ−メチルモルホリンで中和した後、カラムクロマトグラフィーを行い、目的生成物を３．３ｇ、収率７２．３％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ４３１．３（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝ブトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
中間体である（Ｒ）−２−ブロモ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノ）フェニル］エタノール（製造４）３．２０ｇ（９．３９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ三口フラスコに投入し、（ｂ）３．２０ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム２．７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン５ｍＬを加え、１００〜１１０℃の油浴中で３ｈ反応させ、ＴＬＣ分析を行ったところ、中間体が完全に反応された。ポンプで減圧して（４５℃、〜０．０９５ＭＰａ）溶媒をすべて吸引した。残留物を石油エーテルとジクロロメタン混合溶媒（３／１）で研磨し、固体を得た。固体をイソプロパノールで結晶化させ、目的生成物を３．８ｇ、収率７７．７％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ７００．３（Ｍ−Ｂｒ）
（ｄ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝ブトキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｃ）生成物３．５０ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール３０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．５ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４〜０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１０時間反応後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をエタノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．８ｇ、収率５８．２％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）， ７．１８−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．６４−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９６−２．０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ_３５Ｈ_５２ＢｒＮ_３Ｏ_６のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値６９０．７１，実測値ＭＳ（ｍ／ｚ） ６１０．３０（Ｍ−Ｂｒ）。

【0132】

製造８
４−ｔ−ブトキシホルミルアミノブチル−５−ブロモペンチルエーテル
製造７の方法を参照して製造した。

【0133】

製造９
４−ｔ−ブトキシホルミルアミノブチル−４−ブロモブチルエーテル
製造７の方法を参照して製造した。

【0134】

製造１０
４−ｔ−ブトキシホルミルアミノブチル−３−ブロモプロピルエーテル
製造７の方法を参照して製造した。

【0135】

製造１１
２−ｔ−ブトキシホルミルアミノエチル−２−ブロモエチルエーテル
製造７の方法を参照して製造した。

【0136】

実施例２６
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［５−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ブトキシ）ペンチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［５−（４−ｔ−ブトキシホルミルアミノブトキシ）ペンチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
三口フラスコ２５０ｍＬに、無水エタノール２５ｍＬ、（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン５．０ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ）（製造２）を加えて撹拌することにより溶解した後、さらに４−ｔ−ブトキシホルミルアミノブチル−５−ブロモペンチルエーテル（製造８）１７．５８ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で撹拌しながら４時間反応させた。エタノールを減圧除去し、残留物をジクロロメタンとｎ−ヘキサン（２／１）で結晶化させ、目的生成物を固体として６．０ｇ、収率６０．１％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ５７３．３（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−アミノブトキシ）ペンチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ａ）生成物５．９ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ一口フラスコに投入し、２モルのＨＢｒ／ジオキサン溶液３０ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残った固体をＮ−メチルモルホリンで中和した後、カラムクロマトグラフィーを行い、目的生成物を３．２ｇ、収率６４．２％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ４７３．３（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［５−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ブトキシ）ペンチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
中間体である８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ブロモ］エチル−５−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（製造５（ｆ））４．２０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ三口フラスコに投入し、（ｂ）３．１０ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン５ｍＬを加え、１００〜１１０℃の油浴中で３ｈ反応させ、ＴＬＣ分析を行ったところ、中間体が完全に反応された。４５℃以下でポンプにより減圧し、溶媒をすべて吸引した。残留物を石油エーテルとジクロロメタン混合溶媒（３／１）で研磨し、固体を得た。固体をイソプロパノールで結晶化させ、目的生成物を３．９ｇ、収率８１．８％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ７７０．４（Ｍ−Ｂｒ）
（ｄ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［５−（４−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝ブトキシ）ペンチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｃ）生成物３．８０ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール３０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．５ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４〜０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１０時間反応後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．９ｇ、収率５５．８％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．０（ｓ，１Ｈ）， ７．１８−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９８−２．０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，１２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ_３９Ｈ_５８ＢｒＮ_３Ｏ_７のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７６０．８０，実測値ＭＳ（ｍ／ｚ） ６８０．３５（Ｍ−Ｂｒ）。

【0137】

実施例２７
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［４−（４−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝ブトキシ）ブチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［４−（４−ｔ−ブトキシホルミルアミノブトキシ）ブチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例２５（ａ）を参照して製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［４−（４−アミノブトキシ）ブチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例２５（ｂ）の方法を参照して製造した。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［４−（４−｛（Ｒ）−［２−（３−ベンジルオキシヒドロキシメチル−４−ベンジルオキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝ブトキシ）ブチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
中間体である（Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチル）フェニル］−２−ブロモエタノール（製造１（ｇ））３．５０ｇ（８．１９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ三口フラスコに投入し、（ｂ）３．２０ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン５ｍＬを加え、１００〜１１０℃の油浴中で３ｈ反応させ、ＴＬＣ分析を行ったところ、中間体が完全に反応された。４５℃以下でポンプにより減圧し、溶媒をすべて吸引した。残留物を石油エーテルとジクロロメタン混合溶媒（３／１）で研磨し、固体を得た。固体をイソプロパノールで結晶化させ、目的生成物を４．１ｇ、収率９３．８％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ７７７．４（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｄ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［４−（４−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝ブトキシ）ブチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｃ）生成物４．０ｇ（４．１０ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール３０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．８ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４〜０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。２０時間反応後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をエタノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．６ｇ、収率５５．４％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．１７−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．３７−３．４７（ｔ，４Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０（ｍ，５Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，１４Ｈ）；Ｃ_３７Ｈ_５７ＢｒＮ_２Ｏ_６のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７０５．７６，実測値６２５．３４（Ｍ−Ｂｒ）。
以下の化合物は、上記原料を用いて上記方法により製造できる。

【0138】

【0139】

製造１２
１，３−ジ（２−ブロモエトキシ）プロパン
１，３−プロピレングリコール３８ｇ（０．５０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５００ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（６０％）４０ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌し、１，２−ジブロモエタン７５２ｇ（４．０ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、還流反応を３時間行い、溶媒及び過剰な１，２−ジブロモエタンを減圧除去した。残留物にジクロロメタン５００ｍＬを加えて溶解し、３回（２００ｍＬ×３回）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的生成物を８０ｇ、収率６１％で得た。

【0140】

製造１３
ジ（２−ブロモエトキシエチル）エーテル
ジ（２−ヒドロキシエチル）エーテル４２．４ｇ（０．４０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（６０％）３３．６ｇ（１．０５ｍｏｌ）を加え、室温で２５分間撹拌し、１，２−ジブロモエタン７５２ｇ（４．０ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、還流反応を５時間行い、溶媒及び過剰な１，２−ジブロモエタンを減圧除去した。残留物にジクロロメタン４００ｍＬを加えて溶解し、３回（２００ｍＬ×３回）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的生成物を７０ｇ、収率５４．７％で得た。

【0141】

実施例４５
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（２−｛２−［２−（２−エトキシ）エトキシ］エトキシ｝ブロモエチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
三口フラスコ２５０ｍＬに、無水エタノール３０ｍＬ、（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン６．０ｇ（１９．０２ｍｍｏｌ）（製造２）を加えて撹拌することにより溶解した後、さらにジ（２−ブロモエトキシエチル）エーテル（製造１３）２４３．６ｇ（７６０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で撹拌しながら１０時間反応させた。エタノールを減圧除去し、カラムクロマトグラフィーで残留物における過剰なジ（２−ブロモエトキシエチル）エーテルを除去し、粗製品をジクロロメタンとｎ−ヘキサン（１／１）で結晶化させ、目的生成物を９．３ｇ、収率７６．９％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ６５４．２、６５６．２。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ベンジルオキシメチル−４−ベンジルオキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩 （Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチル）フェニル］−２−ベンジルアミノエタノール２．３９６ｇ（５．２８３ｍｍｏｌ）（製造１）及び（ａ）３．４６ｇ（５．２８３ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン２０ｍＬを加え、１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．４７５ｇ（１０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を８０℃に上げて、この温度下で３時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を２．８ｇ、収率５７．７％で得た。Ｃ５１Ｈ_６９ＢｒＮ_２Ｏ_８のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９１８．０，実測値８３８．４（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−（２−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｂ）生成物２．４ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール３０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．５ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。２０時間反応後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．３ｇ、収率６７．５％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．１８−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．５９−６．９５（ｍ，３Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ）， ４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，１２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２１（Ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９６−２．０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，６Ｈ）；
Ｃ_３７Ｈ_５７ＢｒＮ_２Ｏ_８のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７３７．７６，実測値６５７．３（Ｍ−Ｂｒ）。

【0142】

実施例４６
塩素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）塩素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
三口フラスコ２５０ｍＬに、無水エタノール３０ｍＬ、（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン６．０ｇ（１９．０２ｍｍｏｌ）（製造２）を加えて撹拌することにより溶解した後、さらに１，２−ジ（２−クロロエトキシ）エタン（上海瀚鴻化工）１４２．３ｇ（７６０．８ｍｍｏｌ）を加え、４５℃に昇温し、撹拌しながら６時間反応させた。エタノールを減圧除去し、カラムクロマトグラフィーで残留物における過剰な１，２−ジ（２−クロロエトキシ）エタンを除去し、粗製品をジクロロメタンとｎ−ヘキサン（３／１）で結晶化させ、目的生成物を８．３ｇ、収率８６．８％で得た。Ｃ２６Ｈ４１ＣｌＮＯ４のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値５０２．５１，実測値４６６．２４（Ｍ−Ｃｌ）、４６８．２３（Ｍ−Ｃｌ）。
（ｂ）塩素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミド）フェニル］エタノール１．８８２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造４）及び（ａ）２．５６８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、アセトニトリル３０ｍＬを加えて１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を７５〜８０℃に上げて、この温度下で８時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を２．４ｇ、収率６３．８％で得た。Ｃ_４２Ｈ_５８ＣｌＮ_３Ｏ_７のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７５２．３８，実測値７１６．８４（Ｍ−Ｃｌ）。
（ｃ）塩素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［２−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｂ）生成物２．１ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール２５ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．４ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４〜０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１０時間反応後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．１ｇ、収率５９．５％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ）， ７．１９−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．６４−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，８Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ_３５Ｈ_５２ＣｌＮ_３Ｏ_７のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値６６２．２６，実測値６２６．７４（Ｍ−Ｃｌ）。 以上の原料を用いて、実施例４５と４６の方法によって以下の化合物を製造できる。

【0143】

製造１４
２−［（４−ブロモエトキシ）フェニル］エチルアルコール
（ａ）４−［２−ヒドロキシエチル］フェノール
ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸メチル１６６ｇ（１．０ｍｏｌ）をメタノール５００ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却させ、バッチ式で水素化ホウ素ナトリウム５６．７５ｇ（１．５０ｍｏｌ）を加え、約２時間かけて滴下を終了した。撹拌しながら２時間反応を続け、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、原料が完全に反応された。溶媒を減圧除去し、残留物に水を加えて溶解し、２Ｍ塩酸でｐＨを２に調整し、ジクロロメタンで３回（３００Ｍｌ×３）抽出し、抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと石油エーテル（１／５）で結晶化させた。目的化合物を１２０．０ｇ、収率８６．９％で得た。
（ｂ）２−［（４−ブロモエトキシ）フェニル］エチルアルコール
（ａ）生成物３０ｇ（０．２１７ｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、重炭酸ナトリウム２２．４（０．２６ｍｏｌ）を加えると同時に１，２−ジブロモエタン１８８ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、加熱して撹拌し、５０℃で５時間反応させ、溶媒及び過剰な１，２−ジブロモエタンを減圧除去した。残留物をジクロロメタン３００ｍＬで溶解し、３回（１００ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的化合物を３５．０ｇ、収率６５．８％で得た。ｍ／ｚ ２４５．０１，２４７．０５（Ｍ＋Ｈ）．

【0144】

製造１５
２−［（４−ブロモプロポキシ）フェニル］エチルアルコール
製造１４における（ａ）生成物３０ｇ（０．２１７ｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、重炭酸ナトリウム２２．４ｇ（０．２６ｍｏｌ）を加えると同時に１，３−ジブロモプロパン２０２ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、加熱して撹拌し、５０℃で６時間反応させ、溶媒及び過剰な１，２−ジブロモプロパンを減圧除去した。残留物をジクロロメタン３００ｍＬで溶解し、３回（１００ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的化合物を４０ｇ、収率７１．１％で得た。ｍ／ｚ ２５９．０３、２６１．０４（Ｍ＋Ｈ）。

【0145】

製造１６
３−（４−ブロモプロポキシフェニル）プロパノール
（ａ）４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル４５．０ｇ（０．２５ｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却させ、バッチ式で水素化ホウ素ナトリウム１４．２ｇ（０．３７５ｍｏｌ）を加え、約１時間かけて滴下を終了した。さらに室温で撹拌しながら２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、原料が完全に反応された。溶媒を減圧除去し、残留物に水を加えて溶解し、２Ｍ塩酸でｐＨを２に調整し、ジクロロメタンで３回（２００Ｍｌ×３）抽出し、抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタンと石油エーテル（１／５）で結晶化させた。目的化合物を３２．０ｇ、収率８４．２％で得た。 （ｂ）３−（４−ブロモプロポキシフェニル）プロパノール
（ａ）生成物３０ｇ（０．１９７ｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、重炭酸ナトリウム２２．４（０．２６ｍｏｌ）を加えると同時に１，３−ジブロモプロパン１６１．６ｇ（０．８０ｍｏｌ）を加え、加熱して撹拌し、５０℃で５時間反応させ、溶媒及び過剰な１，３−ジブロモプロパンを減圧除去した。残留物をジクロロメタン２５０ｍＬで溶解し、３回（１００ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的化合物を２５ｇ、収率４６．５％で得た。ｍ／ｚ ２７３．０３、２７５．０４（Ｍ＋Ｈ）．

【0146】

製造１７
４−ブロモプロポキシベンジルアルコール
製造１６（ｂ）の方法を参照して製造し、収率は７５．１％であった。 ｍ／ｚ ２４５．０１、２４７．０（Ｍ＋Ｈ）．

【0147】

製造１８
１−（４−ブロモプロポキシフェニル）アセトン
１−（４−ヒドロキシフェニル）アセトン４５ｇ（０．３０ｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム６２．１（０．４５ｍｏｌ）を加えると同時に１，３−ジブロモプロパン１６１．６ｇ（０．８０ｍｏｌ）を加えて撹拌し、室温で５時間反応させ、溶媒及び過剰な１，３−ジブロモプロパンを減圧除去した。残留物をジクロロメタン２５０ｍＬで溶解し、３回（１００ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的化合物を４４．８ｇ、収率５２．５％で得た。ｍ／ｚ ２８５．０１、２８７．０２（Ｍ＋Ｈ）．

【0148】

製造１９
１−（４−ブロモエトキシフェニル）アセトン
製造１８の方法を参照して製造した。収率６２．３％、 ｍ／ｚ ２７１．０３、２７３．０２（Ｍ＋Ｈ）．

【0149】

製造２０
４−ブロモプロポキシ−３，５−ジクロロベンジルアルコール
（ａ）４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ安息香酸メチル
４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロ安息香酸６２．１ｇ（０．３０ｍｏｌ）をメタノール３００ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸３ｇを加え、反応混合物を加熱して６時間還流させ、溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタン５００ｍＬで溶解し、３回（２００ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を除去して目的生成物を５６．３ｇ、収率８４．９％で得た。ｍ／ｚ２１９．０１（Ｍ−Ｈ）。
（ｂ）４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンジルアルコール
（ａ）５６ｇ（０．２５３ｍｏｌ）をメタノール３００ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却させ、バッチ式で水素化ホウ素ナトリウム１５．１３ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加え、約１．５時間かけて滴下を終了した。撹拌しながら２時間反応を続け、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、原料が完全に反応された。溶媒を減圧除去し、残留物に水を加えて溶解し、２Ｍ塩酸でｐＨを２に調整し、ジクロロメタンで３回（２００Ｍｌ×３）抽出し、抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタンと石油エーテル（１／５）で結晶化させた。目的化合物を３０．３ｇ、収率６２．０％で得た。ｍ／ｚ１９２．０２（Ｍ−Ｈ）。
（ｃ）４−ブロモプロポキシ−３，５−ジクロロベンジルアルコール
製造１６（ｂ）の方法を参照して製造した。収率６８、５％、ｍ／ｚ３１１．０３（Ｍ−Ｈ）。

【0150】

製造２１
４−（３−ブロモプロポキシ）アセトフェノン
４−ヒドロキシアセトフェノン４０．８ｇ（０．３０ｍｏｌ）をメタノール４００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム６２．１（０．４５ｍｏｌ）を加えると同時に１，３−ジブロモプロパン１６１．６ｇ（０．８０ｍｏｌ）を加えて撹拌し、室温下で１０時間反応させ、溶媒及び過剰な１，３−ジブロモプロパンを減圧除去した。残留物をジクロロメタン２５０ｍＬで溶解し、３回（１００ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的化合物を４４．８ｇ、収率５８．１％で得た。ｍ／ｚ ２５７．０１、２５９．０１（Ｍ＋Ｈ）。

【0151】

製造２２
２−（４−ブロモプロポキシフェニル）−２−プロパノール
（ａ）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロパノール
４−ベンジルオキシブロモベンゼン６２．３ｇ（０．２５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解し、アルゴンガスの保護下で金属マグネシウム６．３ｇ（０．２６３ｍｏｌ）を加え、触媒量のヨウ素を加え、加熱して３０分間還流させた。アセトン５８ｇ（１ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、さらに還流反応を３時間行い、反応混合物を室温まで冷却させ、氷浴中で冷却させながら２Ｍの塩酸１３２ｍＬを滴下し、テトラヒドロフランと過剰なアセトンを減圧除去した。残留水相をエチルエーテルで３回（２００ｍＬ×３）抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて一晩放置した。乾燥剤を除去し、乾固するまで濃縮させ、目的生成物を３８．８ｇ、収率６８．０％で得た。ｍ／ｚ ２２８．１１。
（ｂ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロパノール
（ａ）生成物３５ｇ（０．１５３ｍｏｌ）をメタノール１５０ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ２．４ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４〜０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。４時間反応させた後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、目的生成物を１８．８ｇ、収率８０．７％で得た。ｍ／ｚ１５２．０８。
（ｃ）２−（４−ブロモプロポキシフェニル）−２−プロパノール
（ｂ）生成物１５．８ｇ（０．１０４ｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム３１．１（０．２２５ｍｏｌ）を加えると同時に１，３−ジブロモプロパン８０．８ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加えて撹拌し、室温下で２０時間反応させ、溶媒及び過剰な１，３−ジブロモプロパンを減圧除去した。残留物をジクロロメタン２５０ｍＬで溶解し、３回（１００ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的化合物を２４．８ｇ、収率８７．３％で得た。ｍ／ｚ ２７２．０４、２７４．０。

【0152】

製造２３
４−（３−ブロモプロポキシ）プロピオニルベンゼン
製造２２（ｃ）の方法を参照して製造した。収率６５．８％、ｍ／ｚ２７０．０２、２７２．０２．

【0153】

製造２４
１−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−メチル−２−プロパノール
（ａ）１−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチル−２−プロパノール
４−ベンジルオキシベンジルブロミド１３１．５０ｇ（０．５０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６００ｍＬに溶解し、アルゴンガスの保護下で金属マグネシウム１２．６ｇ（０．５２６ｍｏｌ）を加え、触媒量のヨウ素を加え、室温で３０分間撹拌した。アセトン１１６ｇ（２．０ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、さらに室温で撹拌しながら４時間反応させ、反応混合物を氷浴中で冷却させ、２Ｍの塩酸２６６ｍＬを滴下し、テトラヒドロフランと過剰なアセトンを減圧除去した。残った水相をジクロロメタンで３回（４００ｍＬ×３）抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて一晩放置した。乾燥剤を除去し、乾固するまで濃縮させ、目的生成物を９１．２ｇ、収率７５．２８％で得た。ｍ／ｚ ２４２．３１。
（ｂ）１−［（４−ヒドロキシ）フェニル］−２−メチル−２−プロパノール
（ａ）生成物８８．０ｇ（０．３６３ｍｏｌ）をメタノール４００ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ４．４ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４〜０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。５時間反応させた後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をジクロロメタン／石油エーテル（１：１）で結晶化させ、目的生成物を５３．４ｇ、収率８８．６％で得た。ｍ／ｚ１６６．１．
（ｃ）１−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−メチル−２−プロパノール （ｂ）生成物２０．８ｇ（０．１２５ｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム３１．１（０．２２５ｍｏｌ）を加えると同時に１，２−ジブロモエタン７５．２ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加えて撹拌し、５０℃に加熱して２０時間反応させ、ろ過し、溶媒及び過剰な１，２−ジブロモエタンを減圧除去した。残留物をジクロロメタン２５０ｍＬで溶解し、３回（１００ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的化合物を２１．９ｇ、収率８０．３％で得た。ｍ／ｚ ２７２．０４、２７４．０。

【0154】

製造２５
１−［４−（２−ブロモプロポキシ）フェニル］−２−メチル−２−プロパノール
製造２４（ｂ）の方法を参照して製造した。収率７８．９％、 ｍ／ｚ ２８６．０５、２８８．０。

【0155】

製造２６
３−メチル−４−（３−ブロモプロポキシ）アセトフェノン
４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン３０．３８ｇ（０．２０ｍｏｌ）をメタノール３００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム３１．１（０．２２５ｍｏｌ）を加えると同時に１，３−ジブロモプロパン１２１．２ｇ（０．６０ｍｏｌ）を加えて撹拌し、室温下で２０時間反応させ、溶媒及び過剰な１，３−ジブロモプロパンを減圧除去した。残留物をジクロロメタン２５０ｍＬで溶解し、３回（１００ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的化合物を２８．３ｇ、収率５２．２％で得た。ｍ／ｚ ２７０．０２、２７２．０。

【0156】

製造２７
３−メチルオキシ−４−（３−ブロモプロポキシ）アセトフェノン
製造２６の方法を参照して製造した。収率６５．８％、 ｍ／ｚ ２８６．０２、２８８．０。

【0157】

製造２８
（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
製造２における（ｅ）生成物３１．４５ｇ（０．１０ｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却させ、トリエチルアミン２０．０ｇを加え、５分間撹拌し、反応温度を１０℃以下に制御しながら、ベンジルオキシベンゾイルクロライド２０．４０ｇ（０．１２ｍｏｌ）を滴下し、この温度下で４時間反応させ、ろ過し、ろ液をジクロロメタン２００ｍＬに加えて希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回（２００ｍＬ×３）洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、約３５０ｍＬの溶媒を減圧除去し、石油エーテル２００ｍＬを加えて冷却して結晶化させ、目的化合物を４０．５０ｇ、収率９０．１％で得た。ＭＳ ４４９．２６．

【0158】

実施例５７
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
安息香酸（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−ヒドロキシエチルフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
三口フラスコ２５０ｍＬに、無水エタノール３０ｍＬ、（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン２０．０ｇ（４４．５０ｍｍｏｌ）（製造２８）を加えて撹拌することにより溶解した後、さらに（４−ブロモエトキシ）フェニルエチルアルコール（製造１４）６９．９ｇ（２８５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で撹拌しながら１２時間反応させた。エタノールを減圧除去し、カラムクロマトグラフィーで残留物における過剰な（４−ブロモエトキシ）フェニルエチルアルコールを除去し、粗製品をジクロロメタンとｎ−ヘキサン（２／１）で結晶化させ、目的生成物を２０．６１ｇ、収率７５．４％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ６１４．２３。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−メタンスルホニルオキシエチルフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ａ）生成物１９．３ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン５．０ｇ（５０．０（ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で冷却させ、塩化メタンスルホニル５．５０ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この温度下で撹拌しながら４時間反応を続け、溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフィーを行い、目的生成物を１８．８ｇ、収率８７．８％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ６８２．２１。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ベンジルオキシメチル−４−ベンジルオキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチル）フェニル］−２−ベンジルアミノエタノール２．３９６ｇ（５．２８３ｍｍｏｌ）（製造１）及び（ｂ）３．５７ｇ（５．２８３ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン２０ｍＬを加え、１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．４７５ｇ（１０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を８０℃に上げて、この温度下で５時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を２．８５ｇ、収率５１．８７％で得た。Ｃ６１Ｈ６１ＢｒＮ_２Ｏ_８のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０４０．０，実測値９５９．４（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｄ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｃ）生成物２．６０ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール１８ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．５ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。２４時間反応させた後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．２ｇ、収率６６．０％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．１９−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．５９−６．９５（ｍ，５Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ）， ４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．９０（ｍ，８Ｈ），１．９６−２．０（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，６Ｈ）；Ｃ_３９Ｈ_５３ＢｒＮ_２Ｏ_６のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７２５．７５，実測値６４５．３２（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｅ）安息香酸（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｄ）生成物０．５４５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を水５０ｍＬに溶解し、強塩基性陰イオン交換カラムで吸着して溶出し、溶出液を５０ｍＬに減圧濃縮させ、安息香酸１００ｍｇを含有するエタノール溶液２ｍＬを加え、５分間撹拌し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた、目的生成物を０．４２ｇ、収率７２．９％で得た。元素分析（％）（計算値）Ｃ ７１．９８（７２．０４），Ｈ ７．５２（７．６２），Ｎ３．６１（３．６５）．

【0159】

実施例５８
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（４−ヒドロキシメチル基フェノキシ）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ａ）の方法によって製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（４−メタンスルホニルオキシメチルフェノキシ）プロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ｂ）の方法によって製造した。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン２．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造２）及び（ｂ）３．２０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン２０ｍＬを加え、１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．４７５ｇ（１０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を８０℃に上げて、この温度下で５時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を２．６ｇ、収率５２．６％で得た。Ｃ５６Ｈ_６４ＢｒＮ_３Ｏ_８のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９８６．８９，実測値９０６．３５（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｄ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｃ）生成物２．４０ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール２０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．５ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１５時間反応させた後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．０８ｇ、収率５８．２％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０１（ｓ，１Ｈ）， ７．３５（ｄ，１Ｈ）， ７．１９−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ）６．５７−６．６５（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ）， ４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ） ，２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ_４１Ｈ_５２ＢｒＮ_３Ｏ_６のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７６２．７７２．，実測値６８２．３０（Ｍ−Ｂｒ）。

【0160】

実施例５９
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（３，５−ジクロロ−４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［３，５−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ａ）の方法によって製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［３，５−ジクロロ−４−（メタンスルホニルオキシメチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ｂ）の方法を参照して製造した。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（３，５−ジクロロ−４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミド）フェニル］エタノール１．８８２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造４）及び（ｂ）３．６９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、アセトニトリル３０ｍＬを加えて１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を６５−７０℃に上げ、この温度下で１０時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を２．９２ｇ、収率５６．６％で得た。Ｃ５４Ｈ_６２ＢｒＣ_ｌ２Ｎ_３Ｏ_８のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０３１．７６，実測値９５０．２７（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｄ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（３，５−ジクロロ−４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｃ）生成物２．８０ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール３０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．８ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４〜０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１５時間反応させた後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．３８ｇ、収率６３．１％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）， ７．１８−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ）６．６４−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．９８−２．０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ_３９Ｈ_５０ＢｒＣ_ｌ２Ｎ_３Ｏ_６のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８０７．６４，実測値７２６．２２（Ｍ−Ｂｒ）。

【0161】

実施例６０
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）［−２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝イソブチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル）プロピルフェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ａ）の方法を参照して製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−メタンスルホニルオキシ−２−メチル）プロピルフェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ｂ）の方法を参照して製造した。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝イソブチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルアミノ］エチル−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン２．０２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造５）及び（ｂ）３．５７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン３０ｍＬを加えて１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．０ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を５５〜６０℃に上げ、この温度下で１０時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール１０ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を２．９８ｇ、収率５８．５％で得た。
Ｃ５７Ｈ_６８ＢｒＮ_３Ｏ_９のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０１８．９３，実測値９３８．３８（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｄ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルエトキシエトキシ］−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）［−２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝イソブチル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｃ）生成物２．８０ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール２０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．８ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１２時間反応させた後、水素導入を停止し、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．４６ｇ、収率６６．８％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６． ６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ）， ４．８７（ｓ，２Ｈ）， ４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）。
Ｃ_４２Ｈ_５６ＢｒＮ_３Ｏ_７のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７９４．９３，実測値７１４．３３（Ｍ−Ｂｒ）。

【0162】

製造２９
（Ｒ）−１−［（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］−２−アミノエタノール
製造１における（ｇ）生成物４４ｇ（０．１０ｍｏｌ）をメタノール３００ｍＬに溶解し、水素化反応釜に投入し、１０％Ｐｄ−Ｃ ６．６ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａに保持し、室温で水素化反応を２０時間行った後、水素導入を停止し、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１５．６ｇ、収率８５．１％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１８２．０９（Ｍ−Ｈ）。

【0163】

製造３０
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン

【0164】

製造３の（ｆ）生成物を用いて、製造２９の方法によって製造した。

【0165】

製造３１
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（４−ヒドロキシ−３−ホルムアミド）フェニル］エタノール
製造４の（ｄ）生成物を用いて、製造２９の方法によって製造した。

【0166】

製造３２
８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−アミノ］エチル−６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
製造５の（ｇ）生成物を用いて、製造２９の方法によって製造した。

【0167】

実施例６１
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［２−（４−アセトンフェノキシ）エチル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ａ）の方法によって製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロピル）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例３（ｂ）の方法を参照する。
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（４−ヒドロキシ−３−ホルムアミド）フェニル］エタノール０．９８１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造３１）及び（ａ）２．８６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジクロロメタン５０ｍＬを加えて１０分間撹拌後、さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム１．２７ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加えるとともに、１滴の酢酸を加えて触媒した。反応混合物を室温下で２４時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にエタノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を１．５６ｇ、収率７３．６％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）， ７．１８−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，２Ｈ）， ２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．５１（ｄｄ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９６−２．０（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）；Ｃ_４０Ｈ_５４ＢｒＮ_３Ｏ_６のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７５２．７８，実測値６７１．３２（Ｍ−Ｂｒ）。 （Ｃ）化合物６１−Ｓ及び化合物６１−Ｒの製造
（ｂ）生成物０．８０ｇをメタノール５ｍＬに溶解し、分取コラムを用いて分離精製し、アセトニトリルと水とを混合して勾配溶出を行い、それぞれ６１−Ｓ及び６１−Ｒ画分を収集し、溶媒を減圧除去し、残留物をそれぞれエタノールで結晶化させ、化合物（６１−Ｓ）０．２８ｇ、化合物（６３−Ｒ）０．３１ｇを得た。

【0168】

実施例６２
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝プロピレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（４−プロピオニルフェノキシ）プロピル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ａ）の方法によって製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝プロピレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩 トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム１．２７ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍＬに懸濁させ、８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン（製造３０）１．１０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）と（ａ）３．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加えるとともに、１滴の酢酸を加えて触媒した。室温下で撹拌しながら２０時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール８ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を２．３ｇ、収率５８．２％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０１（ｓ，１Ｈ）， ７．３６（ｄ，１Ｈ）， ７．１９−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｍ，３Ｈ）６．５６（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ） ，２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。
Ｃ_４３Ｈ_５６ＢｒＮ_３Ｏ_６のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７９０．８２，実測値７１９．３２（Ｍ−Ｂｒ）。
（Ｃ）化合物６２−Ｓ及び化合物６２−Ｒの製造
（ｂ）生成物１．１０ｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、分取コラムによって分離精製し、メタノールと水とを混合して勾配溶出を行い、６２−Ｓ及び６２−Ｒ画分を収集し、溶媒を減圧除去し、残留物をそれぞれイソプロパノールで結晶化させ、化合物６２−Ｓ ０．３５ｇ、化合物６２−Ｒ ０．３０ｇを得た。

【0169】

実施例６３
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（４−（３−メチル−１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（４−アセチル−３−メチル）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ａ）の方法を参照して製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−メチル−１−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エチレン）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム１．２７ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍＬに懸濁させ、８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン（製造３２）１．１２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）と（ａ）２．９３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加えるとともに、１滴の酢酸を加えて触媒した。室温下で撹拌しながら１８時間反応を続け、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にエタノール６ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を１．８６ｇ、収率４６．８％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６． ６５−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ）， ４．８８ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，１Ｈ），３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，９Ｈ）。
Ｃ_４２Ｈ_５６ＢｒＮ_３Ｏ_７のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７９４．８１，実測値７１４．３０（Ｍ−Ｂｒ）。
（Ｃ）化合物６３−Ｓ及び化合物６３−Ｒの製造
（ｂ）生成物０．６０ｇをメタノール３ｍＬに溶解し、分取コラムによって分離精製し、アセトニトリルと水とを混合して勾配溶出を行い、６３−Ｓ及び６３−Ｒ画分を収集し、溶媒を減圧除去し、残留物をそれぞれエタノールで結晶化させ、化合物６３−Ｓ ０．１４６ｇ、化合物６３−Ｒ ０．１８７ｇを得た。
以下の化合物は上記原料及び類似方法を用いて製造できる。

【0170】

【0171】

製造３３
１，４−ジ（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン
１，４−ヒドロキノン１１０．１ｇ（１．０ｍｏｌ）をメタノール８００ｍＬに溶解し、１，３−ジブロモプロパン６０６ｇ（３．０ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム２７６ｇ（２．０ｍｏｌ）を加え、還流反応を６時間行い、反応を停止した。固体をろ過により除去し、乾固するまで溶液から溶媒を減圧除去し、酢酸エチル５００ｍＬを加えて溶解し、３回（２００ｍＬ×３）水洗し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて一晩放置した。乾燥剤を除去し、乾固するまで濃縮させ、目的生成物を２０９ｇ、収率５９．４％で得た。ｍ／ｚ３５１．９５。

【0172】

製造３４
２−メチルオキシ−１，４−ジ（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン
２−メチルオキシ−１，４−ヒドロキノン９８．１ｇ（０．７０ｍｏｌ）をメタノール６００ｍＬに溶解し、１，３−ジブロモプロパン４０４ｇ（２．０ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム２０７ｇ（１．５０ｍｏｌ）を加え、還流反応を８時間行い、反応を停止した。固体をろ過により除去し、溶液からメタノールと過剰な１，３−ジブロモプロパンを乾固するまで減圧除去し、酢酸エチル４００ｍＬを加えて溶解し、３回（２００ｍＬ×３）水洗し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて一晩放置した。乾燥剤を除去し、乾固するまで濃縮させ、目的生成物を１８９ｇ、収率４９．５％で得た。ｍ／ｚ３８１．９６。

【0173】

製造３５
１，４−ジ（２−ブロモエトキシ）ベンゼン
製造３２の方法を参照して製造した。

【0174】

製造３６
２−メチルオキシ−５−クロロ−４−（３−ブロモプロピルアミド）ベンジルアルコール
（ａ）２−メチルオキシ−５−クロロ−４−アミノ安息香酸メチル塩酸塩
無水メタノール５００ｍＬを１０００ｍＬ三口フラスコに投入し、氷塩浴中で−５℃程度に冷却させ、塩化チオニル１３０ｍＬを滴下し、滴下終了後、撹拌しながら２−メチルオキシ−５−クロロ−４−アミノ安息香酸１００．５ｇ（０．５０ｍｏｌ）を加え、固体が完全にに溶解せず、反応混合物を室温に自然昇温させ、撹拌しながら２４時間反応を続け、固体をろ別した。固体をメタノール２５０ｍＬで加熱溶解し、冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別し、自然乾燥させ、目的生成物を９４．９ｇ、収率７５．７％で得た。
（ｂ）２−メチルオキシ−５−クロロ−４−（３−ブロモプロピオンアミド）安息香酸メチル
（ａ）生成物９４．０ｇ（０．３７３ｍｏｌ）をＤＭＦ ３００ｍＬに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン３７．４ｇ（０．３７３ｍｏｌ）を加え、氷浴中で冷却させ１０分間撹拌し、さらに３−ブロモプロピオン酸５７．１ｇ（０．３７３ｍｏｌ）とジシクロヘキシルカルボジイミド１０３ｇ（０．５０ｍｏｌ）を加え、滴下終了後、反応混合物を室温に昇温し、撹拌しながら２４時間反応を続け、溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチル３００ｍＬで溶解し、固体をろ過により除去し、固体を酢酸エチル２００ｍＬで３回洗浄し、酢酸エチル溶液を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回（１５０ｍＬ×３）洗浄し、３回（１５０ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を除去し、乾固するまで濃縮させ、目的生成物を１０８．３ｇ、収率８２．８％で得た。ｍ／ｚ３４８．９７、３５０．９７。
（ｃ）２−メチルオキシ−５−クロロ−４−（３−ブロモプロピルアミド）ベンジルアルコール
（ｂ）生成物１０７ｇ（０．３０６ｍｏｌ）をメタノール４００ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却させ、バッチ式で水素化ホウ素ナトリウム１８．９ｇ（０．５０ｍｏｌ）を約１時間かけて添加し、添加終了後、この温度下で撹拌しながら２時間反応を続け、徐々に室温に昇温した後、さらに４時間反応させた。溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタン５００ｍＬで溶解し、３回（１５０ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を除去し、乾固するまで濃縮させ、目的生成物を７７．９ｇ、収率７８．９％で得た。ｍ／ｚ３２０．９８、３２２．９７。

【0175】

製造３７
２−メチルオキシ−４−（３−ブロモプロピルアミド）ベンジルアルコール
製造３６の製造方法によって製造した。

【0176】

製造３８
３−メチル−４−（３−ブロモプロピルアミド）ベンジルアルコール
製造３６の製造方法によって製造した。

【0177】

製造３９
４−（３−ブロモプロピルアミド）ベンジルアルコール
製造３６の製造方法によって製造した。

【0178】

製造４０
１，１−ジメチルオキシ−１−［４−（２−ブロモエトキシメチル）フェニル］エタン （ａ）１，１−ジメチルオキシ−１−（４−メチルオキシホルミル）フェニルエタン
４−アセチル安息香酸メチル８９ｇ（０．５０ｍｏｌ）をメタノール４００ｍＬに溶解し、塩化水素２０ｇを導入し、５０℃に加熱して４時間反応させ、反応を終了した。過剰なメタノールと塩酸ガスを減圧除し、残留物をジクロロメタン４００ｍＬで溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回（１５０ｍＬ×３）洗浄し、３回（１５０ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的生成物を１００．８０ｇ、収率９０．０％で得た。ｍ／ｚ２２４．１。
（ｂ）１，１−ジメチルオキシ−１−（４−ヒドロキシメチル）フェニルエタン
（ａ）生成物９８．０ｇ（０．４３７ｍｏｌ）をメタノール３００ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却させ、バッチ式で水素化ホウ素ナトリウム３７．６ｇ（１．０ｍｏｌ）を、２時間かけて添加した。添加終了後、反応混合物を室温に昇温し、撹拌しながら２時間反応を続けた。メタノールを減圧除去し、残留物をジクロロメタン４００ｍＬで溶解し、ジクロロメタン層を３回（１５０ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的生成物を６８．８０ｇ、収率８０．２％で得た。ｍ／ｚ１９６．１。
（Ｃ）１，１−ジメチルオキシ−１−［４−（２−ブロモエトキシメチル）フェニル］エタン
（ｂ）生成物６７．０ｇ（０．３４１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（６０％）１５．０ｇ（０．３７５ｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌し、１，２−ジブロモエタン２６３．２ｇ（１．４０ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、還流反応を４時間行い、溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロメタン４００ｍＬで溶解し、ジクロロメタン層を３回（１５０ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去し、目的生成物を８８．９０ｇ、収率８６．０％で得た。ｍ／ｚ３０２．０（Ｍ−Ｈ）。

【0179】

製造４１
１，４−ジ（２−ブロモエトキシメチル）ベンゼン
（ａ）１，４−ジ（ヒドロキシメチル）ベンゼン
テレフタル酸ジメチル１３８．０ｇ（０．７５ｍｏｌ）をメタノール４００ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却させ、バッチ式で水素化ホウ素ナトリウム７５．２０ｇ（２．０ｍｏｌ）を２時間かけて添加した。添加終了後、反応混合物を加熱して還流反応を４時間行った。メタノールを減圧除去し、残留物をジクロロメタン５００ｍＬで溶解し、ジクロロメタン層を３回（１５０ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去して目的生成物を８０．８０ｇ、収率７７．９％で得た。ｍ／ｚ１３８．０７。
（ｂ）１，４−ジ（２−ブロモエトキシメチル）ベンゼン
（ａ）生成物７８．０ｇ（０．５６５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５００ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム２４．８６ｇ（０．６２２ｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌し、１，２−ジブロモエタン５２６．４ｇ（２．８０ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、還流反応を８時間行い、溶媒及び過剰な１，２−ジブロモエタンを減圧除去し、残留物をジクロロメタン８００ｍＬで溶解し、ジクロロメタン層を３回（２５０ｍＬ×３）水洗し、無水硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、乾燥剤を除去し、溶媒を減圧除去して目的生成物を１３８．８０ｇ、収率６９．８％で得た。ｍ／ｚ３５２．０。

【0180】

実施例１１３
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例３（ａ）に従って製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシ）フェニル］エチルベンジルアミノ｝プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミド）フェニル］エタノール１．８８２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造４）及び（ａ）３．３８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン３０ｍＬを加えて１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を５５〜６０℃に上げ、この温度下で１２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール１０ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を３．２６ｇ、収率６７．７％で得た。Ｃ５５Ｈ_６８ＢｒＮ_３Ｏ_７のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９６３．０，実測値８８３．４（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（３−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝プロポキシ）フェノキシ］プロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｂ）生成物３．１０ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール３０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．６ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４〜０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。２０時間反応後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．３８ｇ、収率５４．７％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）， ７．１８−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２（Ｓ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ_４１Ｈ_５６ＢｒＮ_３Ｏ_７のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７８２．８，実測値７０２．３（Ｍ−Ｂｒ）。

【0181】

実施例１１４
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エトキシ）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−ブロモエトキシ）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例１（ａ）の方法を参照して製造した
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ベンジルオキシメチル−４−ベンジルオキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルベンジルアミノ｝エトキシ）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（Ｒ）−１−［（４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシメチル）フェニル］−２−ベンジルアミノエタノール２．４０ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）（製造１）及び（ａ）３．３８ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン２０ｍＬを加え、１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．４７５ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を６５−７０℃に上げ、この温度下で反応８時間、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノールを加えて溶解して冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を３．４２ｇ、収率６４．０％で得た。Ｃ６０Ｈ７１ＢｒＮ_２Ｏ_７のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０１２．１，実測値９３２．４（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシ）フェニル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝エトキシ）フェノキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｂ）生成物３．３０ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール２０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．８ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１０時間反応後、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで溶解し、冷凍することにより結晶化させ。目的化合物を固体として１．３８ｇ、収率５７．１％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．１９−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），６．６３−６．５９（ｍ，３Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ）， ４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．２１（Ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ）；Ｃ_３９Ｈ_５３ＢｒＮ_２Ｏ_７のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７４１．８，実測値６６１．３（Ｍ−Ｂｒ）。

【0182】

実施例１１５
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［５−クロロ−２−メチルオキシ−４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［（５−クロロ−２−メチルオキシ−４−ヒドロキシメチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ａ）の方法によって製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［（５−クロロ−２−メチルオキシ−４−メタンスルホニルオキシメチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ｂ）の方法によって製造した。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［５−クロロ−２−メチルオキシ−４−（｛（Ｒ）−［（２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルベンジルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｈ）−キノリン−２−オン２．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造２）及び（ｂ）４．２８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン３０ｍＬを加え、１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．４７５ｇ（１０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を６５−７０℃に上げ、この温度下で５時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にエタノール１０ｍＬを加えて溶解し、冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別し、自然乾燥させ目的生成物を２．９６ｇ、収率５１．２％で得た。Ｃ６４Ｈ７０ＢｒＣｌＮ_４Ｏ_９のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１５４．４９，実測値１０７３．８６（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｄ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［５−クロロ−２−メチルオキシ−４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｃ）生成物２．８８ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール２０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．７ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１８時間反応させた後、水素導入を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をエタノールで溶解して結晶化させた。目的化合物を固体として１．４８ｇ、収率７０．７％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）， ７．３６（ｄ，１Ｈ）， ７．１８−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ）， ４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ） ，２．０５（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ_４２Ｈ_５２ＢｒＣｌＮ_４Ｏ_７のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８４０．２４，実測値７５９．７７（Ｍ−Ｂｒ）。

【0183】

実施例１１６
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（｛（Ｒ）−２［−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（４−ヒドロキシメチルアニリノ）オキソプロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ａ）の方法を参照して製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−［３−（４−メタンスルホニルオキシメチルアニリノ）オキソプロピル］−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例５７（ｂ）の方法を参照して製造した。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシホルミルオキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルベンジルアミノ｝メチル）アニリノホルミル］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
８−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルアミノ］エチル−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン２．０２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造５）及び（ｂ）３．９６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン３０ｍＬを加えて１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．０ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を６５−７０℃に上げ、この温度下で１０時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過し、不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にイソプロパノール１０ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を２．８８ｇ、収率６０．０％で得た。
Ｃ６２Ｈ_６９ＢｒＮ_４Ｏ_９のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０９４．０，実測値１０１４．３８（Ｍ−Ｂｒ）。
（ｄ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛３−［４−（｛（Ｒ）−２［−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝メチル）アニリノ］オキソプロピル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｃ）生成物２．７０ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール２０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．６ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａに保持し、室温で１６時間反応させた後、水素導入を停止し、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をイソプロパノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．２６ｇ、収率６５．４％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．０５（ｓ，１Ｈ）， ８．０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６． ６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ）， ４．８８（ｓ，２Ｈ）， ４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ_４０Ｈ_５１ＢｒＮ_４Ｏ_７のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７７９．７６，実測値７００．３３（Ｍ−Ｂｒ）。

【0184】

実施例１１７
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチレン）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（１，１−ジメチルオキシエチル）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例１（ａ）の方法により製造した。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチレン）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（Ｒ）−２−アミノ−１−［（４−ヒドロキシ−３−ホルムアミド）フェニル］エタノール０．９８１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造３０）と（ａ）３．０９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの反応フラスコに投入し、ジクロロメタン５０ｍＬを加えて１０分間撹拌後、さらにトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム２．５４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加えるとともに、１滴の酢酸を加えて触媒した。反応混合物を室温下で２４時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、ろ過し、不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にエタノール５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物を１．６２ｇ、収率４３．０％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）， ７．１８−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ）７．０５（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ）， ２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９６−２．０（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）；Ｃ_４０Ｈ_５４ＢｒＮ_３Ｏ_６のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値７５２．７８，実測値６７２．３２（Ｍ−Ｂｒ）。
（Ｃ）１１７−Ｓ−体及び１１７−Ｒ体の分割

（ｂ）生成物０．８０ｇをメタノールに溶解し、分取コラムによって分離し、メタノールと水を用いて勾配溶出を行い、それぞれＳ体とＲ体の画分を収集し、減圧して吸引乾燥させ、残留物をエタノールで再結晶させ、Ｓ体０．２４ｇとＲ体０．２８ｇを得た。

【0185】

実施例１１８
臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エトキシメチル）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩

（ａ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−ブロモエトキシメチル）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
実施例１（ａ）の方法を参照して製造した。
三口フラスコ２５０ｍＬに、無水エタノール３５ｍＬ、（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン５．０ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ）（製造２）を加えて撹拌することにより溶解した後、１，４−ジ（２−ブロモエトキシメチル）ベンゼン（製造４０）４４．６６ｇ（１２６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で撹拌しながら１８時間反応させた。エタノールを減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで目的生成物を８．５０ｇ、収率８０．４％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ６８６．１８、６８８．１７。
（ｂ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（５−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］ エチルベンジルアミノ｝エトキシメチル）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
８−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ベンジルアミノ］エチル−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン２．０２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）（製造５）及び（ａ）３．３８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を反応フラスコ５０ｍＬに加えて、ジオキサン３０ｍＬを加えて１０分間撹拌後、さらに無水炭酸カリウム１．０ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の温度を７５〜８０℃に上げて、この温度下で１２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーを行ったところ、完全に反応が進行した。反応を停止し、室温まで冷却させ、ろ過し、不溶物を除去した。ろ液の溶媒を減圧除去し、残留物にエタノール１５ｍＬを加えて冷凍することにより結晶化させ、固体をろ別して目的生成物３．３６ｇとして、収率６７．８％で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ９０１．４５。
（ｃ）臭素化（Ｒ）−（−）−３−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル］エトキシ−１−｛２−［４−（２−｛（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル）］エチルアミノ｝エトキシメチル）ベンジルオキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［２，２，２］オクトニウム塩
（ｂ）生成物３．２０ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）を水素化反応釜に投入し、メタノール３０ｍＬを加えて溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ ０．６ｇを加え、水素ガスを導入し、圧力を０．４３ＭＰａ、温度を室温に保持した。１８時間反応させた後、水素導入を停止し、反応を停止し、触媒をろ過により除去し、乾固するまで減圧濃縮させ、残留物をエタノールで結晶化させた。目的化合物を固体として１．４８ｇ、収率５６．５％で得た。
^１ＨＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８．０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，４Ｈ），６． ６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ）， ４．８８（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ０，３．４７（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，６Ｈ）。
Ｃ_４２Ｈ_５６ＢｒＮ_３Ｏ_８のＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８１０．８，実測値７３０．３（Ｍ−Ｂｒ）。
以上合成した原料及び合成方法を用いて、以下の化合物を製造できる。

【0186】

【0187】

実験例１：本発明の化合物がカルバコール（ＣＣｈ）の拮抗によるモルモット気管平滑筋に収縮反応を誘発させる強度
モルモットから単離した気管平滑筋標本の作製
モルモットをウレタンにより麻酔した後、喉とカリーナの間の気管を取り、５％ＣＯ_２と９５％Ｏ_２の混合ガスを導入したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（Ｋ−Ｈ）液（組成（ｇ／Ｌ）：ＮａＣｌ ６．９２、ＫＣｌ ０．３５、ＣａＣｌ_２ ０．２８、ＫＨ_２ＰＯ_４ ０．１６、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ ０．４５６８、ＮａＨＣＯ_３ ２．１、Ｇｌｕｃｏｓｅ ２．０）に入れた。気管周囲の疎性結合組織と脂肪を分離した後、幅約３ｍｍ、長さ２０ｍｍの気管片にし、両端を結紮し、Ｋ−Ｈ液５ｍｌを含む７℃の恒温槽（ｐＨ７．４）に入れ、５％ＣＯ_２と９５％Ｏ_２を含む混合ガスを連続的に導入した。上端を筋張力トランスデューサに接続し、標本に静止張力を１．０ｇ負荷し、筋張力の変化を記録し、２０ｍｉｎごとに栄養液を１回交換し、６０ｍｉｎ平衡化した後、実験を開始させた。 投与方法：気管片が安定的になった後、槽に３×１０^−６ｍｏｌ／ＬのＣＣｈを加え、気管片の収縮張力がピ−クになると、それぞれ１０^−９〜１０^−５ｍｏｌの累積的投与法によってマグナスバス（Ｍａｇｎｕｔ’ｂａｔｈ）に実施例の化合物、イプラトロピウム臭化物及びチオトロピウム臭化物を加え、気管片の拡張状況を観察し、変化がない場合（サブスレッショルド濃度）、続いて、次の用量を順次加えて、変化が発生した場合、拡張状態になった後、次の用量を加えた。上記操作を収縮曲線が最小値になるまで繰り返した。最後に、１０^−６ｍｏｌ／Ｌのイソプロテレノールを加え、最大弛緩にして曲線を記録した。
統計方法：Ｓｉｇｍａ Ｓｔａｔ統計ソフトウェアパッケ−ジを用いて統計し、デ−タについて分散分析を行い、複数のサンプルの平均数を比較する場合はＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ（ＳＮＫ）検定を用い、統計的検定水準α＝０．０５（両側）である。ＥＣ_５０（９５％信頼限界）は上海科学技術出版社のＰＯＭＳ ２．０版ソフトウェアを用いて計算される。
３×１０^−６ｍｏｌ／ＬＣＣｈはモルモット気管平滑筋に持続的に安定した収縮反応を発生させることができる。累積的投与法によってマグナスバス（Ｍａｇｎｕｔ’ｂａｔｈ）に測定目的化合物及び対照薬としてのイプラトロピウム臭化物及びチオトロピウム臭化物を加えた結果、各実施例の化合物及び対照薬はいずれもＣＣｈによる気管平滑筋の収縮を弛緩させることができ、結果を表１に示した。

【0188】

表１：本発明の一部の化合物がｉｎ ｖｉｖｏにおいて濃度３×１０^−６ｍｏｌ／ＬのＣＣｈによるモルモット気管平滑筋収縮に対する抑制ＥＣ_５０（μＭ）

【表1】

表１の結果から明らかなように、本発明に係る化合物はいずれもカルバコールによって誘発されたモルモット気管平滑筋収縮を遮断する作用を有し、多数の化合物の遮断作用が陽性対照剤であるイプラトロピウム臭化物より高く、一部の化合物の作用強度が陽性対照剤であるチオトロピウム臭化物に相当した。本発明の化合物及びイプラトロピウム臭化物の作用発現時間がいずれもチオトロピウム臭化物よりも短く、その一方で、チオトロピウム臭化物の作用発現が遅かった。本発明の化合物及びチオトロピウム臭化物は作用持続時間が長く、それに対し、イプラトロピウム臭化物の作用時間は短かった。

【0189】

実験例２：本発明の化合物がメタコリン（Ｍｃｈ）によって誘発されたモルモット支気管収縮反応に対する拮抗強度及び作用持続時間の測定
一回換気量、気道流速、経肺圧測定
ウレタン１．５ｇ／ｋｇを腹腔内注射してモルモットを麻酔した。モルモットを仰臥位で固定し、気管内挿管を行い、外頸静脈を分離して留置針を挿入し、モルモットを身体容積描記用ボックス内に入れて、胸腔挿管の鈍い針をモルモット前胸の第４〜５肋間に挿入し、胸内圧（水圧力計のコラムが負値であり、且つモルモットの呼吸に伴い上下波動する）を測定した。安定にあった後、ＭｅｄＬａｂ生体信号収集処理システムを用いてＭｃｈ投与前のモルモットの一回換気量、気道流速及び経肺圧値を基準値として記録した。１０μｇ／ｋｇ体重でＭｃｈを静脈内注射した。５分間内のモルモットの気道流速、一回換気量及び経肺圧の変化を観察した。Ｒ_ａｗ及びＲ_ｄｙｎの計算：Ｍｃｈエアロゾル吸入後のＲ_ａｗ値の増加百分率及びＲ_ｄｙｎの低下百分率の変化を算出した。
Ｒ_ａｗ及びＲ_ｄｙｎの計算式はそれぞれ以下のとおりである。
Ｒ_ａｗ増加％＝（Ｍｃｈ吸入後のＲ_ａｗ−Ｍｃｈ吸入前のＲ_ａｗ（基準値））／Ｍｃｈ吸入前のＲ_ａｗ（基準値）×１００％
Ｒ_ｄｙｎ減少％＝（Ｍｃｈ吸入前のＲ_ａｗ（基準値）−吸入後のＲ_ａｗ／Ｍｃｈ吸入前のＲ_ａｗ（基準値））×１００％
用量効果関係：各実施例の化合物用のモルモット２７匹を、本発明の化合物［４８、７０、９９、１３８］０．１μｇ／ｋｇ群、本発明の化合物［４８、７０、９９、１３８］０．３μｇ／ｋｇ及び本発明の化合物［４８、７０、９９、１３８］１μｇ／ｋｇ群の３群にランダムに分け、溶媒対照群にモルモット１５匹を使用した。気道に上記濃度の医薬品を滴下してから３０ｍｉｎ後、１０μｇ／ｋｇ体重でＭｃｈを静脈内注射して誘発させ、５ｍｉｎ内の気道抵抗（Ｒ_ａｗ）と肺の動的コンプライアンス（Ｒ_ｄｙｎ）を測定した。
時間効果関係：モルモット麻酔後、気道に本発明の化合物［４８、７０、９９、１３８］０．５μｇ／ｋｇ及び１μｇ／ｋｇを滴下した。それぞれ投与０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、１．５ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、１２ｈ及び２４ｈ後に１０μｇ／ｋｇ体重でＭｃｈを静脈内注射して誘発させ、５ｍｉｎ内の気道抵抗（Ｒ_ａｗ）と肺の動的コンプライアンス（Ｒ_ｄｙｎ）を測定した。
用量効果関係：本発明の化合物［４８、７０、９９、１３８］の投与量をそれぞれ０．１μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇとして、気道に滴下してから３０ｍｉｎ後、１０μｇ／ｋｇ体重でＭｃｈを静脈内注射して誘発させ、５ｍｉｎ内の気道抵抗（Ｒ_ａｗ）と肺の動的コンプライアンス（Ｒ_ｄｙｎ）を測定し、結果を以下の表に示した。

【0190】

表２．本発明の化合物の実施例４８、７０、９９、１３８によるＭｃｈによって誘発されたモルモット支気管収縮反応の拮抗作用−用量効果（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．Ｍ）関係

【表2】

統計方法：ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ、各群間の比較：Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法検定；溶媒対照群との比較：^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１．
Ｍｃｈ １０μｇ／ｋｇを静脈内注射する場合、モルモットの気道抵抗は３２０％増加し、肺の動的コンプライアンスは７１％低下した。モルモット気道に化合物［４８、７０、９９、１３８］化合物０．１、０．３、１μｇ／ｋｇを滴下する場合、用量依存的に気道抵抗の増加及び肺の動的コンプライアンスの低下を抑制した。化合物４８の３つの用量群は、気道抵抗増加への抑制率がそれぞれ６６．２％（ｐ＜０．０１）、８８．３％（ｐ＜０．００１）及び９１．６％（ｐ＜０．００１）であり、肺の動的コンプライアンス低下への抑制率がそれぞれ３２．２％（ｐ＞０．０５）、４８．９％（ｐ＜０．００１）及び５０．１％（ｐ＜０．００１）であった。化合物７０の３つの用量群は、気道抵抗増加への抑制率がそれぞれ６９．６％（ｐ＜０．０１）、８６．５％（ｐ＜０．００１）及び９２．１％（ｐ＜０．００１）であり、肺の動的コンプライアンス低下への抑制率がそれぞれ３４．２％（ｐ＞０．０５）、４７．８％（ｐ＜０．００１）及び４９．３％（ｐ＜０．００１）であった。化合物９９の３つの用量群は、気道抵抗増加への抑制率がそれぞれ７３．５％（ｐ＜０．０１）、８６．８％（ｐ＜０．００１）及び９１．９％（ｐ＜０．００１）であり、肺の動的コンプライアンス低下への抑制率がそれぞれ３５．０％（ｐ＞０．０５）、４８．８％（ｐ＜０．００１）及び４９．７％（ｐ＜０．００１）であった。化合物１３８の３つの用量群は気道抵抗増加への抑制率がそれぞれ７４．８％（ｐ＜０．０１）、８８．９％（ｐ＜０．００１）及び９２．６％（ｐ＜０．００１）であり、肺の動的コンプライアンス低下への抑制率がそれぞれ３１．０％（ｐ＞０．０５）、４８．２％（ｐ＜０．００１）及び４９．９％（ｐ＜０．００１）であった。
時間効果関係：Ｍｃｈ １０μｇ／ｋｇを静脈内注射すると、モルモットの気道抵抗は３２８％増加した。モルモット気道に化合物［４８、７０、９９、１３８］１μｇ／ｋｇを滴下してから０．２５ｈ後、気道抵抗増加への抑制率は８０％以上であり、１ｈ後最大抑制率である９０％以上になった。２４ｈ経過した後にも気道抵抗増加への抑制率は８５％以上であり、且つ溶媒対照群と比較すると、有意差があった（ｐ＜０．０１〜０．００１）。結果の正確性を確保するために、化合物［４８、７０、９９、１３８］の投与量を０．５μｇ／ｋｇに低下し、その結果、モルモット気道に化合物［４８、７０、９９、１３８］０．５μｇ／ｋｇを滴下してから１２ｈ後、気道抵抗抑制率は８５％以上（ｐ＜０．００１）、２４ｈ後の気道抵抗抑制率は７５％以上（ｐ＜０．０１）であった。気道に化合物［４８、７０、９９、１３８］１μｇ／ｋｇ及び０．５μｇ／ｋｇを滴下し、１２ｈ後比較したところ、気道抵抗抑制率には有意差がなかった。それに対し、２４ｈ後、化合物［４８、７０、９９、１３８］１μｇ／ｋｇ及び０．５μｇ／ｋｇを比較したところ、気道抵抗抑制率には有意差がなかった（ｐ＜０．０５）。以上の結果から、化合物［４８、７０、９９、１３８］１μｇ／ｋｇ及び０．５μｇ／ｋｇの気道滴下投与の場合の作用時間はいずれも２４ｈを超え、長期間作用型の気管拡張剤であることが明らかになった。

【0191】

実験例３ 本発明の化合物による、ＨＥＫ及びＲＨＯ細胞が発現させたヒト組換えβ_１及びβ_２アドレナリン受容体の活性及び選択性の研究
作動薬によるヒトβ_１及びβ_２アドレナリン受容体への活性及び選択性を測定するために、各組み換え細胞系が発現させた受容体のｃＡＭＰ累積量を測定した。相同性のラジオイムノアッセイを用いてｃＡＭＰを測定し、即ち細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、室温下で緩衝液に懸濁させて１ウェルあたり３００００〜４００００個の細胞があるようになるまで成長させた。試験化合物を０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液で希釈し、１００ｕＭ〜０．１ｐＭの範囲における１１個の勾配濃度で試験を行った。β_１アドレナリン受容体を分析するときに、β_２アドレナリン受容体のＨＥＫ２９３細胞内での発現を遮断するように１０ｎＭのＩＲＩ１１８５５１を加えた。化合物を懸濁させた細胞に加えた後、シンチレータプレートを３７℃で１０分間インキュベートし、反応を氷冷したアッセイ緩衝液で停止し、４℃で一晩保管した後、その放射活性を測定した。
作動活性（ｐＥＣ_５０値）については、ソフトウェアパッケ−ジ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＲＡ）のＳ型用量応答モデルを用いて回帰分析を行った。選択性は、測定したβ_１及びβ_２アドレナリン受容体ｃＡＭＰを分析して得られた比値から算出され、ｓｅｌ．β_１／β_２＝（ＥＲ_５０（β_１）／ＥＲ_５０（β_２））と示される。

【0192】

表３．本発明の一部の化合物によるβ_１及びβ_２アドレナリン受容体への活性及び選択性の研究結果

【表3】

結果を分析した結果、本発明の化合物は、β_２アドレナリン受容体に対して優れた作動活性及び機能選択性を有する。

【0193】

実験例４ 本発明の化合物による、ＲＨＯ細胞が発現させたヒト組換えＭ１、Ｍ２、Ｍ３受容体サブタイプへのインビトロ活性の測定及び選択性の研究
トランスフェクトしたＲＨＯｍ_１、ＲＨＯｍ_２、ＲＨＯｍ_３細胞をそれぞれＤＭＥＭ培地（１５％ウシ胎児血清、４ｍＭＬ−グルタミン、１％非必須アミノ酸、１％抗生物質／抗真菌含有）に入れて、３７℃、５％ＲＯ_２インキュベーター内で培養した。
文献［胡雅児、施菊、夏宗勤．Ｍ２受容体ｃＤＮＡトランスフェクトＲＨＯｍ２細胞の一部の薬理学的及び生物学的特性［Ｊ］．核技術、１９９９、１１（２２）：６４２−６４６］を参照し、培養ビン内において細胞が成長して増殖して単層細胞になり、ビンの底部全体の約９０％に亘って生長すると（約接種後４８時間）、培地を捨てて、ＰＢＳ（ＰＨ７．４）緩衝液で２回洗浄し、次に氷冷したリン酸塩緩衝液（ＰＨ７．７、５ｍｍｏｌ／ＬＭｇＲｌ_２含有）を用いて細胞を掻き取った。収集した細胞をＴｅｆｌｏｎガラスホモジナイザ−で均質化し、均質化液を低温で２００００ｒ×２０ｍｉｎ遠心分離し、沈殿に反応緩衝液を加えて均質化して膜タンパク質懸濁液を得た。各反応チューブに添加したタンパク量はそれぞれｍ１（約０．０５ｍｇ）、ｍ２（０．０５ｍｇ）、ｍ３（０．１ｍｇ）であり、［^３Ｈ］−ＱＮＢの濃度は０．１〜２．１６ｎｍｏｌ／Ｌであった。非特異的結合チューブに１μｍｏｌ／Ｌのアトロピンを加えた。反応の全体積を３００μＬとした。その後、２５℃で５ｈ反応させ、氷冷した反応緩衝液で反応を停止し、さらにマルチヘッドセルハーベスターでガラス繊維濾過膜に収集した。８０℃でベークした後、ろ過シートを液体シンチレーションバイアルに入れて、５ｍｌの液体シンチレーション剤を加え、遮光下で一晩放置し、液体シンチレーション装置でｃｐｍを測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてＢｍａｘ及びＫｄ値を算出した。
標識リガンドとして、各実験チューブにＭ受容体に対して非選択的な^３Ｈ−ＱＮＢを加え、各チューブの最終濃度をｍ１、ｍ３（１．０４２ｎｍｏｌ／Ｌ）、ｍ２（１．８１ｎｍｏｌ／Ｌ）とし、さらに各種濃度のチオトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物及び各試験化合物を加え、最終濃度を１０^―１０〜１０^−４ｍｏｌ／Ｌとし、合計１１個の用量を設定し、さらに同じ量の膜タンパク質標本（前述飽和実験と同じ）を加え、反応の全体積を３００μＬとして、競争結合反応を行った。別に非特異的結合チューブを設置し、大量のアトロピン（最終濃度１μｍｏｌ／Ｌ）を用いて非特異的結合を測定した。２５℃で５ｈ反応させ、氷冷した反応緩衝液で反応を停止し、次にマルチヘッドセルハーベスターでガラス繊維濾過膜に収集した。８０℃でベークした後、ろ過シートを液体シンチレーションバイアルに入れて、５ｍｌの液体シンチレーション剤を加え、遮光下で一晩放置し、液体シンチレーション装置を用いてｃｐｍを測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、各化合物による３種のＭ受容体サブタイプのそれぞれに対するＫｉ値を算出した。チオトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物及び各試験化合物によるＭ受容体サブタイプへの選択性を比較した。

【0194】

表４．本発明の一部の化合物によるＭ受容体拮抗薬への活性の測定及び選択性の実験結果

【表4】

＊：Ｍｘ／Ｍｙ＝Ｋｉ（ｙ）／Ｋｉ（ｘ）
実験結果から分かるように、本発明の化合物は、Ｍ_３受容体に対する選択性が最も高く、Ｍ_１受容体に対する選択性が二番目であり、Ｍ_２受容体に対する選択性が最も低く、Ｍ_３及びＭ_１受容体のいずれにも強い作用を示した。鼻炎、気道過敏性、老人性慢性気管支炎、ＲＯＰＤなどの疾患を治療する場合は、従来技術よりも明らかな優位性を有する。

【0195】

実験例５ モルモットから単離した気管を用いた化合物ＭＡＢＡ、Ｍ受容体及びβ_２アドレナリン受容体活性の測定
（１）実施例の化合物によるカルバコール（ＲＲｈ）によって誘発されたモルモット気管平滑筋収縮への拮抗作用
モルモットから単離した気管平滑筋標本の作製：実験例１と同様である。
投与方法：気管片が安定的にあった後、最終濃度３×１０^−６ｍｏｌ／Ｌのカルバコールを加え、気管片の圧力値が安定期まで増加すると、投与を開始した。実験には、空白群と各試験品投与群に分けた。群ごとにＫ−Ｈ液で調製したＤＭＳＯ溶液及び各試験品溶液５０μｌを加え、試験品投与群では、累積濃度換算で始終濃度１０^−９、０．３×１０^−８、１０^−８、０．３×１０^−７、１０^−７、０．３×１０^−６及び１０^−６ｍｏｌ／Ｌの測定目的化合物及び対照品を加え、空白群では、対応した希釈ＤＭＳＯ溶液を加え、Ｍｅｄｌａｂで気管片の平滑筋の弛緩程度を記録し、最後に最終濃度１０〜５ｍｏｌ／Ｌのイソプロテレノールを加え、１００％弛緩とした。結果を表５に示した。
（２）実施例の化合物によるモルモット気管平滑筋Ｍ受容体への遮断作用
モルモットから単離した気管平滑筋標本の作製：実験例１と同様である。
投与方法：気管片が安定的にあった後、最終濃度１０^−５ｍｏｌ／Ｌの塩酸プロプラノロール溶液を加えて１０ｍｉｎ作用させてβ受容体を遮断し、最終濃度３×１０^−６ｍｏｌ／Ｌのカルバコール（プロプラノロールがβ受容体を遮断した後、化合物によるＭ受容体への拮抗作用を観察した）を加え、気管片の圧力値が安定期に増加すると、投与を開始した。実験には、空白群、プロプラノロール＋空白群、各試験品投与群及びプロプラノロール＋各試験品投与群に分けた。空白群と各試験品投与群にそれぞれＫ−Ｈ液で調製したＤＭＳＯ溶液と試験品溶液５０μｌを加え、プロプラノロール＋空白群及びプロプラノロール＋各試験品投与群では、それぞれプロプラノロール溶液５０μｌを加えて１０ｍｉｎ作用させた後、Ｋ−Ｈ液で調製したＤＭＳＯ溶液と試験品溶液５０μｌを加えた。試験品投与群では、累積濃度換算で最終濃度１０^−９、０．３×１０^−８、１０^−８、０．３×１０^−７、１０^−７、０．３×１０^−６及び１０^−６ｍｏｌ／Ｌの測定目的化合物を加え、空白群では、対応した希釈ＤＭＳＯ溶液を加え、プロプラノロール＋各試験品投与群では、プロプラノロールを加えて１０ｍｉｎ作用させた後、累積濃度換算で最終濃度１０^−９、０．３×１０^−８、１０^−８、０．３×１０^−７、１０^−７、０．３×１０^−６及び１０^−６ｍｏｌ／Ｌの測定目的化合物を加え、プロプラノロール＋空白群では、プロプラノロールを加えて１０ｍｉｎ作用させた後、対応した希釈ＤＭＳＯ溶液を加えた。Ｍｅｄｌａｂで気管片平滑筋の弛緩程度を記録し、最後に、最終濃度２×１０^−４ｍｏｌ／Ｌのニトロプルシドナトリウムを加え、１００％弛緩とした。結果を表５に示した。
（３）実施例の化合物によるモルモット気管平滑筋β_２受容体への作動作用
モルモットから単離した気管平滑筋標本の作製：実験例１と同様である。
投与方法：気管片が安定的にあった後、最終濃度３×１０^−５ｍｏｌ／Ｌのヒスタミン溶液を加えて１０ｍｉｎ作用させ、最終濃度３×１０^−６ｍｏｌ／Ｌのカルバコール（β受容体の作動作用を観察する）を加え、気管片の圧力値が安定期に増加すると、投与を開始した。実験には、空白群、ヒスタミン＋空白群、各試験品投与群及びヒスタミン＋各試験品投与群に分けた。空白群及び各試験品投与群にそれぞれＫ−Ｈ液で調製したＤＭＳＯ溶液と試験品溶液５０μｌを加え、ヒスタミン＋空白群及びヒスタミン＋各試験品投与群では、それぞれヒスタミン溶液５０μｌを加えて１０ｍｉｎ作用させた後、Ｋ−Ｈ液で調製したＤＭＳＯ溶液と試験品溶液５０μｌを加えた。試験品投与群では、累積濃度加算で最終濃度１０^−９、０．３×１０^−８、１０^−８、０．３×１０^−７、１０^−７、０．３×１０^−６及び１０^−６ｍｏｌ／Ｌの測定目的化合物を加え、空白群では、対応した希釈ＤＭＳＯ溶液を加え、ヒスタミン＋各試験品投与群では、ヒスタミンを加えて１０ｍｉｎ作用させた後、累積濃度換算で最終濃度１０^−９、０．３×１０^−８、１０^−８、０．３×１０^−７、１０^−７、０．３×１０^−６及び１０^−６ｍｏｌ／Ｌの測定目的化合物を加え、ヒスタミン＋空白群では、ヒスタミンを加えて１０ｍｉｎ作用させた後、対応した希釈ＤＭＳＯ溶液を加えた。Ｍｅｄｌａｂで気管片平滑筋の弛緩程度を記録し、最後に、最終濃度２×１０^−４ｍｏｌ／Ｌのテオフィリンを加え、１００％弛緩とした。結果を表５に示した。

【0196】

表５．本発明の一部の化合物による、予備収縮から単離した気管におけるＭ受容体拮抗薬（ＭＡ）、β_２受容体作動薬（ＢＡ）及び二官能（ＭＡＢＡ）薬力学的活性の実験結果

【表5】

＊ＮＡは適用できないことを表す。
結果から明らかなように、本発明の化合物は、強いＭ受容体遮断機能とβ受容体作動機能を兼ね備え、多くの化合物では、該２種の機能のマッチ度ＭＡ：ＢＡがほぼ１〜１．５：１に達し、ここで、実施例の化合物１１３はほぼ１：１であった。

【0197】

実験例６ ビーグル犬に本発明の化合物を１回強制経口投与した場合の急性毒性試験
試験化合物：
本発明の実施例の化合物７、１２、６１、６９、８０、８２、９４、１１３、１２２、１３１
比較化合物：
（１）ＷＯ２０１０１２６０２５の実施例１による化合物：４−（｛［５−（２−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノホルミル｝エチル）−２−フェニルフェニル］アミノホルミル｝オキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−オニウムトリフルオロ酢酸塩（文献に記載の方法により製造）
（２）ＷＯ２０１０００４５１７の実施例１による化合物：５−［（１Ｒ）−２−（｛９−［４−（｛３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）ベンゼンメチル］−１Ｈ−１、２，４ートリアゾ−ル−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−］ノニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（文献に記載の方法により製造）
試験方法：
ビーグル犬をランダムに群に分け、１群２匹とし、雌雄半分ずつ、それぞれ本発明の化合物及び比較化合物７．５％のエタノール溶液を静脈内注射（ｉｖ）投与し、各化合物ごとに、０．０１ｍｇ／ｋｇ及び０．１０ｍｇ／ｋｇの２つの用量群を設置した。投与後（投与後３０ｍｉｎ〜４ｈ）に心拍数の変化を観察し、結果を表６に示した。

【0198】

表６ 本発明の化合物をｉｖ投与したビーグル犬の心拍数の変化

【表6】

表６から分かるように、本発明の化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ用量でｉｖ投与後、ビーグル犬の心拍数には有意的な変化がなく、対照化合物を０．０１ｍｇ／ｋｇ用量で投与した後、ビーグル犬の心拍数が明らかに増加した。以上から分かるように、本発明の化合物は毒性及び副作用がより低かった。
実験例７ 本発明の化合物のインビトロ肝ミクロソーム及び肺ホモジネートでの安定性試験
１、肝ミクロソーム用の試験化合物：
本発明の実施例の化合物７、１２、６１、６９、８０、８２、９４、１１３、１２２、１３１
比較化合物：
（１）ＷＯ２０１０１２６０２５の実施例１による化合物、（２）ＷＯ２０１０００４５１７の実施例１による化合物。
試験方法：
本発明の実施例の化合物及び比較化合物をそれぞれＳＤラット、ビーグル犬の肝ミクロソームとともに３７℃の水浴中において０、２、５、１０、１５、２０、３０ｍｉｎインキュベートした後、反応を停止し、ＬＲ−ＭＳ／ＭＳにそれぞれ注入して分析した。０ｍｉｎでのサンプルの面積比を１００％として、各時間点にそれと比較し、各インキュベート時間後の化合物の残った百分率が得られ、この百分率の自然対数を縦座標、時間を横座標として散布図を作成し、フィッティングして１本の直線にし、直線の傾きの負数をｋにした。式に基づいて各パラメータを計算した。
ｔ_１／２（ｍｉｎ）＝０．６９３／ｋ
Ｃｌ_ｉｎｔ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）＝０．６９３×Ｌｉｖｅｒ ｗｅｉｇｈｔ（ｇ／ｋｇ）×Ｐ４５０（ｍｇ／ｇ）／（０．５（ｍｇ／ｍＬ）×ｔ１／２（ｍｉｎ））
Ｌｉｖｅｒ ｗｅｉｇｈｔは体重１ｇあたりに含まれる肝の重量ｇ、Ｐ４５０は１ｇあたりの肝に含まれるＰ４５０酵素の量ｍｇである。
各種属の値は以下の表に示された。

【0199】

Ｃｌ_ｈｅｐ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）＝Ｃｌ_ｉｎｔ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）×Ｑｈ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）／（Ｃｌ_ｉｎｔ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）＋Ｑｈ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ））
Ｑｈは肝の血流量であり、各種属の数値が上表に示される。
ＥＲｈ＝Ｃｌ_ｈｅｐ／Ｑｈにより、肝抽出率（ＥＲｈ）を算出し、結果を表７に示した。

【0200】

表７ 本発明の化合物のインビトロ肝ミクロソーム代謝の安定性

【表7】

＊ミクロソーム安定性の判定基準：ＥＲｈ＜０．３の場合は、肝代謝安定性が高い化合物であり、０．３＜ＥＲｈ＜０．７の場合、肝代謝安定性が一般的な化合物であり、ＥＲｈ＞０．７の場合、肝代謝安定性が低い化合物である。
表７から明らかなように、本発明の化合物は、ＳＤラット及びビーグル犬の肝ミクロソームにおいて代謝安定性が低く、代謝が速く、体内に蓄積しにくいのに対し、比較化合物は、代謝安定性が高く、蓄積しやすい。
２、肺ホモジネート用の試験化合物：
本発明の実施例の化合物７、１２、６１、６９、８０、８２、９４、１１３、１２２、１３１
本発明の実施例の化合物及び比較化合物をそれぞれビーグル犬の肺ホモジネートとともに３７℃の水浴中において８時間インキュベートした後、反応を停止し、ＬＲ−ＭＳ／ＭＳにそれぞれ注入して分析した。０ｍｉｎでのサンプルの面積比を１００％とし、８時間後にそれと比較して８時間インキュベート後の化合物の残った百分率を得た。結果を表８に示した。

【0201】

表８ 本発明の化合物のインビトロ肺ホモジネートでの代謝安定性（８ｈ）

【表8】

【0202】

結論
以上の試験から分かるように、本発明の化合物は、肺部で安定的であるため、作用時間が長く、表７から明らかなように、本発明の化合物は、ＳＤラット及びビーグル犬の肝ミクロソームでの代謝安定性が低く、代謝が速く、体内に蓄積しにくいのに対し、比較化合物は、代謝安定性が高く、蓄積しやすい。従って、本発明の化合物は蓄積しても効果的な毒性用量ほどにならないとを説明する。

【0203】

製剤例１
下記方法によって吸入投与型ドライパウダー製剤を製造した。
組成物における各成分及びこれらの用量
本発明の化合物５９ ０．２０ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
本発明の化合物を微粉化し、微粉化乳糖と十分に混合し、該混合物をゼラチン吸入カートリッジに入れて、粉末吸入器を用いて投与した。

【0204】

製剤例２
下記方法によって、ドライパウダー吸入装置に用いるドライパウダー製剤を製造した。 本発明の化合物７０を微粉化し、微粉化乳糖と均一に混合し、配合比１：２００の製剤が得られ、該製剤組成物を、単位用量あたり１０μｇ〜１００μｇ本発明の化合物を送達できるドライパウダー吸入装置に入れた。

【0205】

製剤例３
下記方法によって、定量吸入器で吸入投与するためのドライパウダー製剤を製造した。 平均粒径１０μｍ未満に微粉化した本発明の化合物９９ １０ｇを０．２ｇのレシチンを含む軟化水溶液２００ｍＬに分散させ、本発明の化合物５ｗｔ％とレシチン０．１ｗｔ％を含む懸濁液を調製し、該懸濁液を噴霧乾燥させて平均粒径１．５μ未満の粒子にした。粒子を加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンカートリッジに入れた。

【0206】

製剤例４
下記方法によって、定量吸入器に用いる医薬組成物を製造した。
平均粒径１０μｍ未満に微粉化した本発明の化合物１３８ ５ｇを０．５ｇのトレハロースと０．５ｇのレシチンを含む１００ｍＬ軟化水コロイド溶液に分散させ、本発明の化合物５ｗｔ％、トレハロース０．５％及びレシチン０．５ｗｔ％を含む懸濁液を調製し、該懸濁液を噴霧乾燥させて平均粒径１．５μ未満の粒子を得た。粒子を加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンカートリッジに入れた。