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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6965252
(24)【登録日】2021年10月22日
(45)【発行日】2021年11月10日
(54)【発明の名称】Ｘ線ソラレン活性化がん治療（Ｘ−ＰＡＣＴ）
(51)【国際特許分類】
A61N 5/10 20060101AFI20211028BHJP
A61K 41/00 20200101ALI20211028BHJP
【ＦＩ】
A61N5/10 E
A61K41/00
【請求項の数】37
【全頁数】35
(21)【出願番号】特願2018-539259(P2018-539259)
(86)(22)【出願日】2016年10月19日
(65)【公表番号】特表2018-531774(P2018-531774A)
(43)【公表日】2018年11月1日
(86)【国際出願番号】US2016057685
(87)【国際公開番号】WO2017070197
(87)【国際公開日】20170427
【審査請求日】2019年10月1日
(31)【優先権主張番号】62/243,465
(32)【優先日】2015年10月19日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】509279561
【氏名又は名称】イミュノライト・エルエルシー
(73)【特許権者】
【識別番号】503164937
【氏名又は名称】デューク・ユニバーシティ
【氏名又は名称原語表記】ＤＵＫＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ザカリエ・ファティ
(72)【発明者】
【氏名】ウェイン・エフ・バイヤー
(72)【発明者】
【氏名】ハロルド・ウォルダー
(72)【発明者】
【氏名】フレデリック・エー・バーク
(72)【発明者】
【氏名】マーク・オールドハム
(72)【発明者】
【氏名】マーク・デフィースト
(72)【発明者】
【氏名】ニール・エル・スペクター
(72)【発明者】
【氏名】ポール・ユン
(72)【発明者】
【氏名】ジャストゥス・アダムソン
(72)【発明者】
【氏名】デイヴィッド・アルコータ
(72)【発明者】
【氏名】キム・リアリー
(72)【発明者】
【氏名】レイファ・リュウ
(72)【発明者】
【氏名】長田 卓也
【審査官】
宮崎 敏長
(56)【参考文献】
【文献】
米国特許出願公開第２０１４／０３２３９４６（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
米国特許出願公開第２０１１／０００６２１２（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
特表２０１１−５１８７８１（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｎ ５／０６
Ａ６１Ｎ ５／１０
Ａ６１Ｋ ４１／００
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
人体または動物の体内の患部を処置するためのシステムであって、
体内へ紫外光または可視光を放出することが可能な１つまたは複数の蛍光体を含む医薬担体と、
患部の細胞のＤＮＡ内に挿入するための光活性化可能薬剤と、
前記光活性化可能薬剤及び前記医薬担体を患部に注入する１つまたは複数のデバイスと、
前記患部を、Ｘ線、ガンマ線または電子の少なくとも１つで照射し、それによって前記紫外光または可視光の前記体内への放出を開始させるＸ線源または高エネルギー源を含む開始エネルギー源と、
前記光活性化可能薬剤を活性化させるために、前記患部において前記紫外光または可視光を発生させるための前記患部への前記Ｘ線、ガンマ線または電子の線量を制御するようにプログラムされたプロセッサと、を含み、
前記光活性化可能薬剤及び前記蛍光体の前記患部への注入並びにＸ線または電子の線量が、前記患部の２０％を超える領域内部で細胞毒性を発生させ、
前記開始エネルギー源が、オンタイム及びオフタイムを有するパルス方式で、前記患部に放射線を向け、
前記放射線が、（ｉ）前記蛍光体を活性化するオンタイム及び５から１５秒のオフタイムを有する放射線画像モードで、または（ｉｉ）パルス蛍光透視法モードで送達される、システム。
体内へ紫外光または可視光を放出することが可能な１つまたは複数の蛍光体を含む医薬担体と、
患部の細胞のＤＮＡ内に挿入するための光活性化可能薬剤と、
前記光活性化可能薬剤及び前記医薬担体を患部に注入する１つまたは複数のデバイスと、
前記患部を、Ｘ線、ガンマ線または電子の少なくとも１つで照射し、それによって前記紫外光または可視光の前記体内への放出を開始させるＸ線源または高エネルギー源を含む開始エネルギー源と、
前記光活性化可能薬剤を活性化させるために、前記患部において前記紫外光または可視光を発生させるための前記患部への前記Ｘ線、ガンマ線または電子の線量を制御するようにプログラムされたプロセッサと、を含み、
前記光活性化可能薬剤及び前記蛍光体の前記患部への注入並びにＸ線または電子の線量が、前記患部の２０％を超える領域内部で細胞毒性を発生させ、
前記開始エネルギー源が、オンタイム及びオフタイムを有するパルス方式で、前記患部に放射線を向け、
前記放射線が、（ｉ）前記蛍光体を活性化するオンタイム及び５から１５秒のオフタイムを有する放射線画像モードで、または（ｉｉ）パルス蛍光透視法モードで送達される、システム。
【請求項2】
前記開始エネルギー源が、３００ｋＶｐ以下、２００ｋＶｐ以下、１２０ｋＶｐ以下、１０５ｋＶｐ以下、８０ｋＶｐ以下、７０ｋＶｐ以下、６０ｋＶｐ以下、５０ｋＶｐ以下、４０ｋＶｐ以下、３０ｋＶｐ以下、２０ｋＶｐ以下、１０ｋＶｐ以下、または５ｋＶｐ以下のピーク印加カソード電圧から、Ｘ線を発生させるように構成されたＸ線源を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項3】
前記蛍光体が、前記患部を処置するために前記光活性化可能薬剤を照射するために、前記患部の近傍に投与される、請求項１に記載のシステム。
【請求項4】
前記患部の近傍に投与された前記蛍光体が、ミクロンサイズまたはナノメートルサイズの粒子の混合物を含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項5】
前記蛍光体が、
蛍光体粒子、
イオンドープされた蛍光体粒子、
単結晶または多結晶粉末、
単結晶または多結晶モノリス、
シンチレータ粒子、
前記蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する金属シェル、
前記蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する半導体シェル、
前記蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する絶縁体シェル、及び
分布した粒子の大きさを有する蛍光体、
の少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
蛍光体粒子、
イオンドープされた蛍光体粒子、
単結晶または多結晶粉末、
単結晶または多結晶モノリス、
シンチレータ粒子、
前記蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する金属シェル、
前記蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する半導体シェル、
前記蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する絶縁体シェル、及び
分布した粒子の大きさを有する蛍光体、
の少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項6】
前記蛍光体が、
Ｙ２Ｏ３、
ＺｎＳ、
ＺｎＳｅ、
ＭｇＳ、
ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＺｎＳｅ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＭｇＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＺｎＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＺｎＳｅ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＭｇＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＺｎＳ：Ｔｂ３＋，Ｅｒ３＋、
ＺｎＳ：Ｔｂ３＋、
Ｙ２Ｏ３：Ｔｂ３＋、
Ｙ２Ｏ３：Ｔｂ３＋，Ｅｒ３＋、
ＺｎＳ：Ｍｎ２＋、
ＺｎＳ：Ｍｎ，Ｅｒ３＋、
ＣａＷＯ４、
ＹａＴＯ４、
ＹａＴＯ４：Ｎｂ、
ＢａＳＯ４：Ｅｕ、
Ｌａ２Ｏ２Ｓ：Ｔｂ、
ＢａＳｉ２Ｏ５：Ｐｂ、
ＮａＩ（Ｔｌ）、
ＣｓＩ（Ｔｌ）、
ＣｓＩ（Ｎａ）、
ＣｓＩ（純粋）、
ＣｓＦ、
ＫＩ（Ｔｌ）、
ＬｉＩ（Ｅｕ）、
ＢａＦ２、ＣａＦ、
ＣａＦ２（Ｅｕ）、
ＺｎＳ（Ａｇ）、
ＣａＷＯ４、
ＣｄＷＯ４、
ＹＡＧ（Ｃｅ）（Ｙ３Ａｌ５Ｏ１２（Ｃｅ））、
ＢＧＯ ゲルマン酸ビスマス、
ＧＳＯ ガドリニウムオキシオルソシリケート、
ＬＳＯ ルテニウムオキシオルソシリケート、
ＬａＣｌ３（Ｃｅ）、
ＬａＢｒ３（Ｃｅ）、
ＬａＰＯ４、
０．０５から１０％の間でＭｎドープされたＣｅ、Ｔｂ（ドープ）Ｚｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎ、及び
ＹＴａＯ４の少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
Ｙ２Ｏ３、
ＺｎＳ、
ＺｎＳｅ、
ＭｇＳ、
ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＺｎＳｅ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＭｇＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＺｎＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＺｎＳｅ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＭｇＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＺｎＳ：Ｔｂ３＋，Ｅｒ３＋、
ＺｎＳ：Ｔｂ３＋、
Ｙ２Ｏ３：Ｔｂ３＋、
Ｙ２Ｏ３：Ｔｂ３＋，Ｅｒ３＋、
ＺｎＳ：Ｍｎ２＋、
ＺｎＳ：Ｍｎ，Ｅｒ３＋、
ＣａＷＯ４、
ＹａＴＯ４、
ＹａＴＯ４：Ｎｂ、
ＢａＳＯ４：Ｅｕ、
Ｌａ２Ｏ２Ｓ：Ｔｂ、
ＢａＳｉ２Ｏ５：Ｐｂ、
ＮａＩ（Ｔｌ）、
ＣｓＩ（Ｔｌ）、
ＣｓＩ（Ｎａ）、
ＣｓＩ（純粋）、
ＣｓＦ、
ＫＩ（Ｔｌ）、
ＬｉＩ（Ｅｕ）、
ＢａＦ２、ＣａＦ、
ＣａＦ２（Ｅｕ）、
ＺｎＳ（Ａｇ）、
ＣａＷＯ４、
ＣｄＷＯ４、
ＹＡＧ（Ｃｅ）（Ｙ３Ａｌ５Ｏ１２（Ｃｅ））、
ＢＧＯ ゲルマン酸ビスマス、
ＧＳＯ ガドリニウムオキシオルソシリケート、
ＬＳＯ ルテニウムオキシオルソシリケート、
ＬａＣｌ３（Ｃｅ）、
ＬａＢｒ３（Ｃｅ）、
ＬａＰＯ４、
０．０５から１０％の間でＭｎドープされたＣｅ、Ｔｂ（ドープ）Ｚｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎ、及び
ＹＴａＯ４の少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項7】
前記蛍光体が、ダウンコンバージョン媒体及び、プラズモニクス作用物質を有する、または有しないそれらの凝集物を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項8】
前記１つまたは複数のデバイスが、前記患部の体積に従って前記光活性化可能薬剤を投与する、請求項１に記載のシステム。
【請求項9】
前記医薬担体内の前記蛍光体の量が、前記患部の体積のｃｍ３当たり０．１から０．６６ミリグラムの蛍光体の範囲であり、
前記医薬担体内の前記光活性化可能薬剤の濃度が１０μｇ／ｍＬから５０μｇ／ｍＬの範囲である、請求項８に記載のシステム。
前記医薬担体内の前記光活性化可能薬剤の濃度が１０μｇ／ｍＬから５０μｇ／ｍＬの範囲である、請求項８に記載のシステム。
【請求項10】
前記光活性化可能薬剤が、前記蛍光体と混合されたソラレン化合物を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項11】
前記光活性化可能薬剤が、ソラレン、ピレンオレイン酸コレステリル、アクリジン、ポルフィリン、フルオレセイン、ローダミン、１６−ジアゾコルチゾン、エチジウム、ブレオマイシンの遷移金属錯体、デグリコブレオマイシン有機白金錯体の遷移金属錯体、アロキサジン、ビタミンＫ、ビタミンＬ、ビタミン代謝物、ビタミン前駆体、ナフトキノン、ナフタレン、ナフトール及び平面分子配座を有するそれらの誘導体、ポルフォリンポルフィリン、染料及びフェノチアジン誘導体、クマリン、キノロン、キノン、並びにアントロキノンから選択された、請求項１に記載のシステム。
【請求項12】
前記光活性化可能薬剤が、ソラレン、クマリン、ポルフィリン、またはそれらの誘導体を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項13】
前記光活性化可能薬剤が、８−ＭＯＰ、ＴＭＰまたはＡＭＴを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項14】
前記光活性化可能薬剤が、７，８−ジメチル−１０−リビチル、イソアロキサジン、７，８，１０−トリメチルイソアロキサジン、７，８−ジメチルアロキサジン、イソアロキサジン−アデニンジヌクレオチド、アロキサジンモノヌクレオチド、アルミニウム（ＩＩＩ）フタロシアニンテトラスルホン酸塩、ヘマトポルフィリン、及びフタドシアニンから選択されたものを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項15】
前記光活性化可能薬剤が、前記患部におけるレセプターに結合することが可能な担体に結合された、請求項１に記載のシステム。
【請求項16】
前記担体が、インスリン、インターロイキン、チモポエチン、またはトランスフェリンから選択されたものである、請求項１５に記載のシステム。
【請求項17】
前記レセプターが、有核細胞の核酸、有核細胞の抗原性部位、またはエピトープから選択されたものである、請求項１５に記載のシステム。
【請求項18】
前記光活性化可能薬剤が、前記患部における腫瘍に対する親和性を有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項19】
前記光活性化可能薬剤が、前記患部における腫瘍によって吸収されることができる、請求項１８に記載のシステム。
【請求項20】
前記光活性化可能薬剤が、ＤＮＡインターカレーター、またはそのハロゲン化誘導体である、請求項１９に記載のシステム。
【請求項21】
前記開始エネルギー源が、前記光活性化可能薬剤の活性化のために前記蛍光体に制御された放射線量を送達する、請求項１に記載のシステム。
【請求項22】
前記制御された放射線量が、人体または動物の体内で自家ワクチン効果を生じさせる、請求項２１に記載のシステム。
【請求項23】
前記プロセッサが、前記患部への最初の処置の後、定期的に繰り返されるブースター処置の際に、前記Ｘ線または高エネルギー源を制御する、請求項１に記載のシステム。
【請求項24】
前記ブースター処置において、蛍光体の濃度、光活性化薬剤の濃度、及び放射線量の少なくとも１つが、最初の値のそれぞれよりも、少なくとも２倍、５倍または１０倍増加される、請求項２３に記載のシステム。
【請求項25】
前記ブースター処置が、ソラレンにより改変されたがん細胞またはＸ線により改変されたがん細胞を発生させる、請求項２３に記載のシステム。
【請求項26】
前記ブースター処置が、放射線損傷がん細胞を発生させる、請求項２３に記載のシステム。
【請求項27】
ブースター処置の間の期間が、前記ブースター処置において生成された放射線により改変された細胞に関する人体または動物の体の耐性レベルに従って遅延される、請求項２３に記載のシステム。
【請求項28】
ブースター処置の間の期間が、放射線により改変された細胞について耐性が発生しないように遅延される、請求項２７に記載のシステム。
【請求項29】
前記開始エネルギー源が、腫瘍または悪性腫瘍の少なくとも１つに放射線を向ける、請求項１に記載のシステム。
【請求項30】
前記開始エネルギー源が、真核細胞、原核細胞、細胞下構造、細胞外構造、ウィルスもしくはプリオン、細胞組織、細胞膜、核膜、細胞核、核酸、ミトコンドリア、リボソームまたはその他の細胞器官の少なくとも１つに放射線を向ける、請求項１に記載のシステム。
【請求項31】
前記開始エネルギー源が、オンタイム及びオフタイムを有するパルス方式で、腫瘍または悪性腫瘍に放射線を向ける、請求項１に記載のシステム。
【請求項32】
前記開始エネルギー源が、オンタイムが蛍光体を活性化し、オフタイムが蛍光体の光放出の減衰に十分な長さであるように、前記患部に放射線を向ける、請求項３１に記載のシステム。
【請求項33】
前記開始エネルギー源が、所定の変化が前記患部で発生するように所定の放射線プロトコルに従って前記患部に放射線を向ける、請求項１に記載のシステム。
【請求項34】
前記所定の変化が、
１）プリオン性、ウィルス性、細菌性、真菌性もしくは寄生性感染症に影響を与えること、
２）組織再生、炎症の回復、苦痛の回復、免疫システムの強化の少なくとも１つを含むこと、または
３）細胞膜透過性、アデノシン三リン酸及び酸化窒素のアップレギュレーション及びダウンレギュレーションの変化を少なくとも含むこと、
の少なくとも１つである、請求項３３に記載のシステム。
１）プリオン性、ウィルス性、細菌性、真菌性もしくは寄生性感染症に影響を与えること、
２）組織再生、炎症の回復、苦痛の回復、免疫システムの強化の少なくとも１つを含むこと、または
３）細胞膜透過性、アデノシン三リン酸及び酸化窒素のアップレギュレーション及びダウンレギュレーションの変化を少なくとも含むこと、
の少なくとも１つである、請求項３３に記載のシステム。
【請求項35】
人体または動物の体内の患部を処置するためのシステムであって、
紫外光または可視光を前記体内に放出することが可能な１つまたは複数の蛍光体を含む医薬担体と、
前記患部において細胞のＤＮＡ内に挿入するための光活性化可能薬剤と、
患部に前記光活性化可能薬剤及び前記医薬担体を注入する１つまたは複数のデバイスと、
前記患部にＸ線、ガンマ線または電子の少なくとも１つを照射し、それによって前記紫外光または可視光の前記体内への放出を開始させる、Ｘ線または高エネルギー源を含む開始エネルギー源と、
前記患部において前記紫外光または可視光を発生させ、前記光活性化可能薬剤を活性化させるために、前記患部への前記Ｘ線、ガンマ線または電子の線量を制御するようにプログラムされたプロセッサと、を含み、
前記光活性化可能薬剤及び前記蛍光体の前記患部への注入及びＸ線または電子の線量が、２５日目の安定した腫瘍体積を生じ、
前記開始エネルギー源が、オンタイム及びオフタイムを有するパルス方式で、前記患部に放射線を向け、
前記放射線が、（ｉ）前記蛍光体を活性化するオンタイム及び５から１５秒のオフタイムを有する放射線画像モードで、または（ｉｉ）パルス蛍光透視法モードで送達される、システム。
紫外光または可視光を前記体内に放出することが可能な１つまたは複数の蛍光体を含む医薬担体と、
前記患部において細胞のＤＮＡ内に挿入するための光活性化可能薬剤と、
患部に前記光活性化可能薬剤及び前記医薬担体を注入する１つまたは複数のデバイスと、
前記患部にＸ線、ガンマ線または電子の少なくとも１つを照射し、それによって前記紫外光または可視光の前記体内への放出を開始させる、Ｘ線または高エネルギー源を含む開始エネルギー源と、
前記患部において前記紫外光または可視光を発生させ、前記光活性化可能薬剤を活性化させるために、前記患部への前記Ｘ線、ガンマ線または電子の線量を制御するようにプログラムされたプロセッサと、を含み、
前記光活性化可能薬剤及び前記蛍光体の前記患部への注入及びＸ線または電子の線量が、２５日目の安定した腫瘍体積を生じ、
前記開始エネルギー源が、オンタイム及びオフタイムを有するパルス方式で、前記患部に放射線を向け、
前記放射線が、（ｉ）前記蛍光体を活性化するオンタイム及び５から１５秒のオフタイムを有する放射線画像モードで、または（ｉｉ）パルス蛍光透視法モードで送達される、システム。
【請求項36】
前記光活性化可能薬剤及び前記蛍光体の注入並びに前記Ｘ線または電子の線量が、２５日目に腫瘍体積の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％の減少を生じさせる、請求項３５に記載のシステム。
【請求項37】
前記光活性化可能薬剤及び前記蛍光体の注入並びに前記Ｘ線または電子の線量が、２５日目に完全な腫瘍寛解を生じさせる、請求項３５に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照本出願は、２０１５年１０月１９日に出願された米国仮出願第６２／２４３４６５号に関し、その内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「開始エネルギー源として低エネルギーＸ線を放出するＸ線源を用いた媒体内または体内の光反応性化学種の内部エネルギー活性化」と題する、２０１４年４月２２日に出願された米国仮出願第６１／９８２５８５号に関し、その内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「開始エネルギー源として低エネルギーＸ線を放出するＸ線源を用いた媒体内または体内の光反応性化学種の内部エネルギー活性化」と題する、２０１４年１２月２４日に出願された米国仮出願第６２／０９６７７３号に関し、そのそれぞれの内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「コントラスト剤として治療特性を有する光子放出蛍光体を使用するＸ線及びその他の高エネルギー源を用いた腫瘍画像化」と題する、２０１５年３月１２日に出願された米国仮出願第６２／１３２２７０号に関し、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「コントラスト剤として治療特性を有する光子放出蛍光体を使用する、Ｘ線及びその他の高エネルギー源を用いた腫瘍画像化」と題する、２０１５年４月１４日に出願された米国仮出願第６２／１４７３９０号に関し、その内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
【0002】
本出願は、「外部源からの内部エネルギー活性化のためのプラズモニクス支援システム及び方法」と題する、２００９年３月１０日に出願された米国特許出願第１２／４０１４７８号（米国特許第８３７６０１３号）に関し、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「接着剤接合複合材及び使用方法」と題する、２０１１年５月６日に出願された米国特許出願第１３／１０２２７７号に関し、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「外部源からの内部エネルギー活性化のためのシステム及び方法」と題する、２００８年３月１１日に出願された米国仮出願第６１／０３５５５９号に関し、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「プラズモニクス促進光スペクトル治療（ＰＥＰＳＴ）及びエキシトン−プラズモン促進光治療（ＥＰＥＰ）を使用する細胞増殖疾患を治療するための方法及びシステム」と題する、２００８年２月２１日に出願された米国仮出願第６１／０３０４３７号に関し、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「プラズモニクス促進光スペクトル治療（ＰＥＰＳＴ）及びエキシトン−プラズモン促進光治療（ＥＰＥＰ）を使用する細胞増殖疾患を治療するための方法及びシステム」と題する、２００９年２月２０日に出願された米国特許出願第１２／３８９９４６号に関し、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「細胞増殖に関する疾患を治療するための方法及びシステム」と題する、２００７年１１月６日に出願された米国特許出願第１１／９３５６５５号及び「細胞増殖疾患を治療するための方法」と題する２００７年４月８日に出願された米国仮出願第６０／９１０６６３号に関し、それらのそれぞれの内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「外部源からの内部エネルギー活性化のためのシステム及び方法」と題する、２００８年３月１１日に出願された米国仮出願第６１／０３５５５９号に関し、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「媒体内または体内の光反応性化学種の内部エネルギー活性化」と題する、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／７９２１２５号に関し、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。本出願はさらに、「媒体内の光刺激のための蛍光体及びシンチレータ」とそれぞれ題する、２０１１年７月８日に出願された米国仮出願第６１／５０５８４９号及び２０１４年１月８日に出願された米国特許出願第１４／１３１５６４号に関し、それらのそれぞれの内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「媒体内または体内の光反応性化学種の内部エネルギー活性化」と題する、２０１４年３月１２日に出願された米国特許出願第１４／２０６３３７号に関し、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。本出願は、「コントラスト剤として治療特性を有する光子放出蛍光体を使用するＸ線及びその他の高エネルギー源を用いた腫瘍画像化」と題する、２０１５年４月２２日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２７０５８号の国内段階に関し、その内容の全体は参照により本明細書に組み込まれている。
【0003】
本発明は、細胞増殖疾患を治療するための方法及びシステムに関し、正常で健康な細胞と、細胞増殖の疾患を有する細胞との間のより良好な区別を提供する。
【背景技術】
【0004】
ソラレンは、抗がん特性及び免疫特性を有する、植物内で発見される天然化合物（フロクマリン類）である。ソラレンはリン脂質細胞二重膜を自由に貫通し、核酸ピリミジンの間でＤＮＡ内に挿入され、そこでソラレンは（光活性化されない限り）生物学的に不活性になり、最終的に２４時間以内に排出される。しかし、ソラレンは光反応性であり、紫外線（ＵＶＡ）光によって「活性化」した後、細胞毒性の効果を有する。光活性化の際に、ソラレンはＤＮＡとモノ付加体及びジ付加体を形成し、標識された腫瘍の細胞毒性及びアポトーシスにつながる。ＤＮＡ損傷に対する細胞シグナル伝達現象は、ミトコンドリア誘導シトクロムｃ放出及びその結果生じる細胞死を伴う、ｐ２１ｗａｆ／Ｃｉｐ及びｐ５３活性化のアップレギュレーションを含む。光活性化ソラレンは、発がん性レセプターチロシンキナーゼ信号を阻害することによってアポトーシスを誘導することもでき、治療される細胞の細胞たんぱく質の範囲の免疫原性及び光化学的改変に影響を与えうる。
【0005】
ソラレンは、体外フォトフェレーシス（ＥＣＰ）を利用した皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療において観察されるように、強い長期間の臨床的反応を引き起こすことができることが重要である。ＥＣＰでは、悪性ＣＴＣＬ細胞（患者から除去されたもの）が、ソラレンの存在下で紫外線Ａ光（ＵＶＡ光）で照射され、次いで患者に再投与される。注目すべきことに、わずかな割合の悪性腫瘍のみが治療されただけであっても、何十年にもわたって完全に長期間の反応が、患者の一部の群において観察された。ＥＣＰに加えて、ソラレンは、乾癬、白斑、菌状息肉腫、及びメラノーマを含む増殖性皮膚疾患及びがんのＰＵＶＡ治療を通して幅広い臨床用途を有することが分かった。これらの結果はともに、複数のがん及び増殖性疾患におけるソラレンの免疫原性の役割と一貫性がある。
【0006】
ソラレンの細胞毒性効果及び免疫原性効果は、ソラレン介在光付加ＤＮＡ損傷に起因することが多い。長期間の免疫原性臨床反応の根底にある原理的なメカニズムはおそらく、炎症性サイトカインの存在下で、ソラレンにより誘導された腫瘍細胞の細胞毒性及び、未成熟樹状細胞によるアポトーシス細胞の吸収から得られる。しかし、たんぱく質及びその他の細胞成分の光化学的改変は、治療される細胞の抗原性及び潜在的免疫原性にも影響を与える可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】米国特許第４５２２８１１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
１つの実施形態において、人体または動物の体内の患部を処置するためのシステム（及び関連する方法）が提供される。システムは、光を相互作用によって患部または体内に放出することが可能な１つまたは複数のエネルギー変換体または蛍光体を含む医薬担体と、患部において細胞のＤＮＡ内に挿入するための光活性化可能薬剤と、患部に光活性化薬剤及び医薬担体を注入する１つまたは複数のデバイスと、、光活性化可能薬剤を活性化させるために、患部の内部で光を発生させるために、患部へのＸ線または電子の線量を制御するようにプログラムされたプロセッサと、を含み、光活性化可能薬剤及びエネルギー変換体または蛍光体の患部への注入並びにＸ線または電子の照射が、患部の２０％を超える領域内部で細胞毒性を発生させる
【0009】
１つの実施形態において、人体または動物の体内の腫瘍（または患部）を処置するための方法が提供される。方法は、相互作用によって腫瘍または体の内部に光を放出することが可能な１つまたは複数の蛍光体を含む医薬担体を、腫瘍（または患部）の近傍及び内部に投与する段階と、患部において細胞のＤＮＡ内に挿入するための光活性化可能薬剤を腫瘍に投与する段階と、Ｘ線または高エネルギー電子を腫瘍（または患部）に印加する段階と、光活性化可能薬剤を活性化させ、発生させるために、腫瘍（または患部）の内部に光を発生させる段階と、を含み、光活性化可能薬剤及び蛍光体の患部への投与及びＸ線または電子ビームの線量が、患部の２０％を超える領域内部で細胞毒性を発生させる。
【0010】
本発明の前述の概略的な説明および以下の詳細な説明はともに例示的なものであり、本発明を限定するものではないことは理解されるべきである。
【0011】
本発明のより完全な理解及びその多数の付随的利点は、添付する図面とともに考慮される場合に、以下の詳細な説明を参照して容易に得られ、より良好に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1A】Ｘ線励起下の、テザーされた蛍光体及びテザーされていない蛍光体の発光を概略的に示す。
【図1B】複合ＧＴＰ４３００及びＺｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎ蛍光体について、Ｘ線エネルギー下でのＵＶ発光を概略的に示す。
【図1C】Ｘ線エネルギーＺｎ２ＳｉＯ４：ＭｎにおけるＵＶ発光を概略的に示す。
【図1D】ＧＴＰ４３００蛍光体についてＸ線エネルギーにおけるＵＶ発光を概略的に示す。
【図1E】ＮａＣｌスラリー内でのＺｎ２ＳｉＯ４：ＭｎについてＸ線エネルギーにおけるＵＶ及び可視光発光を概略的に示す。
【図1F】ＮａＣｌスラリー内でのＸ線エネルギーＧＴＰ４３００におけるＵＶ及び可視光発光を概略的に示す。
【図1G】ＮａＣｌスラリー内での結合蛍光体のＸ線エネルギーにおけるＵＶ及び可視光発光を概略的に示す。
【図1H】前述のＺｎ２ＳｉＯ４蛍光体に関するカソードルミネセンスを概略的に示す。
【図1I】前述のＧＴＰ４３００に関するカソードルミネセンスを概略的に示す。
【図2A】Ｇｕａｖａフロー血球計算によって決定された、Ｘ−ＰＡＣＴ（Ｘ−ｒａｙ Ｐｓｏｒａｌｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｘ線ソラレン活性化がん治療）後の細胞生存率の概略である。
【図2C】１Ｇｙの８０ｋＶｐ Ｘ線を受けた識別プレートに関して、メチルブルー染色で示された細胞生存率の図である。
【図2D】１Ｇｙの８０ｋＶｐ Ｘ線を受けた識別プレートに関して、メチルブルー染色で示された細胞生存率の図である。
【図3A】ＵＶ露光後の細胞生存の割合を概略的に示す。
【図3B】異なるＸ線量、異なる８−ＭＯＰソラレンの濃度、及び異なる蛍光体の濃度でのＸ−ＰＡＣＴ細胞毒性を、ＣＴ２Ａ細胞について概略的に示す。
【図4A】ソラレン濃度及び蛍光体濃度の関数として、得られたアネキシンＶ（＋）信号の多変数線形回帰分析を概略的に示す。
【図4B】アネキシンＶ（＋）信号におけるソラレン及び蛍光体の濃度の増加の大きさ及び効果を示すデータのサブセットを概略的に示す。
【図5】８０及び１００ｋＶの両方で観察された、４Ｔ１−ｈｅｒ２へのＸ−ＰＡＣＴの適用の結果を概略的に示す。
【図6】同系４Ｔ１−ＨＥＲ２腫瘍を有するＢＡＬＢＣマウスへのＸ−ＰＡＣＴの応用の結果を概略的に示す。
【図7】本発明の１つの実施形態に従う例示的なシステムを概略的に示す。
【図8】本発明の１つの実施形態に従う例示的なコンピュータ実装されたシステムである。
【発明を実施するための形態】
【0013】
前述の体外用途における肯定的な臨床結果にかかわらず、ソラレンの使用は従来、組織内にＵＶＡ光が侵入することができない（最大侵入深さは１ｍｍ未満）ために、表面的な、または体外用途に限られてきた。本発明の１つの実施形態において、Ｘ−ＰＡＣＴ（Ｘ−ｒａｙ Ｐｓｏｒａｌｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｘ線ソラレン活性化がん治療）が、組織内の様々な深さにおいて、幅広い範囲の固形がんへソラレン治療を拡大するために利用される。Ｘ−ＰＡＣＴにおいて、ソラレンは、Ｘ線エネルギーを吸収し、ダウンコンバートして、疾患の場所における光活性化可能薬剤を活性化させることが可能なＵＶ光や、可視光などのその他の光として再放射する蛍光体と結合される。本発明の１つの実施形態において、相対的に低いＸ線の線量（〜１Ｇｙ）は、正常な組織の放射線による損傷の危険性を大きく低減しつつ、光活性化を達成するのに十分である。
【0014】
したがって、本発明は、効果的かつ具体的であり、副作用をほとんど有しない細胞増殖性疾患を治療する新しい方法について記載する。これらの、細胞増殖性疾患にり患した細胞は、本明細書では標的細胞と呼ぶ。本発明の１つの実施形態において、固形腫瘍を含む細胞増殖性疾患のための治療は、標的細胞のＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡまたはＲＮＡを含むがそれらに限定されない細胞核酸に化学的に結合する。例えば、ソラレンまたはソラレン誘導体などの光活性化可能作用物質は、ソラレンまたはクマリンなどの光活性化可能試薬を活性化させるための光を放出するエネルギー変調作用物質を活性化することが可能なエネルギー源（例えばＸ線）に、「その場で」さらされる。
【0015】
本発明の１つの実施形態において、Ｘ−ＰＡＣＴは、テザーされていない蛍光体（標的細胞において、ソラレンとともに共インキュベートされる）からのＵＶ光で、ソラレンを活性化する。本発明の１つの実施形態において、共インキュベーションプロセスは、Ｘ線露光（または電子ビーム照射）の時間における患部において、ソラレン（またはその他の光活性化可能薬剤）及び蛍光体（エネルギー変換体）の存在下での実行を伴う。これら２つの成分（ソラレン成分および蛍光体成分）について、ソラレン成分は、患部からより容易に取り除かれるのに対し、蛍光体は患部により長い時間保持される傾向にある。したがって、本発明の１つの実施形態において、蛍光体及びソラレンの混合物を同時に投与したのち、Ｘ線露光は、０．５から２０分、１から１０分、３から５分、または一般的には２０分以内に行われる。より長い時間が使用されうるが、患部からこれらの成分の一方の濃度は潜在的に喪失しうる。本発明の別の実施形態において、蛍光体及びソラレンの混合物を同時に投与したのち、ソラレンの別個の投与が行われうる。本発明の別の実施形態において、患部に蛍光体のみを投与したのち、ソラレンの別個の投与が行われうる。ソラレンの別個の投与を伴うこれらの実施形態において、Ｘ線露光は、０．５から２０分、１から１０分、３から５分、または一般には２０分以内に行われる。より長い時間が使用されうるが、患部からこれらの成分の一方は潜在的に喪失しうる。
【0016】
前述のように、蛍光体はＸ線を吸収し、ＵＶ波長で再放射（例えば蛍光）する。以下、体外、体内設定の両方におけるＸ−ＰＡＣＴの有効性を述べる。体外の調査は、乳腺（４Ｔ１）細胞株、グリオーマ（ＣＴ２Ａ）細胞株、肉腫（ＫＰ１５Ｂ８）細胞株を利用した。薬剤の濃度（例えば、ソラレン及び蛍光体の投与）を、放射線パラメータ（エネルギー、線量、線量率）と同様に変化させ、細胞をＸ−ＰＡＣＴ治療に暴露した。有効性は、主にフローセル血球計算を用いて評価した。３６回の独立な照射実験についての多変数回帰分析により、ソラレンも蛍光体も、単独では細胞毒性（アネキシンＶ信号）に対して強い効果を有さないことが明らかになった。しかし、Ｘ−ＰＡＣＴにおいて組合せを用いる（例えばソラレン及び蛍光体の投与）と、処置されたが照射されていない対象群では３１％に過ぎなかったのに比べて、細胞毒性は８２％となり、顕著な増加が観察された（ｐ＜０．０００１）。体内での実験では、同系４Ｔ１腫瘍を有するＢＡＬＢｃマウスへのＸ−ＰＡＣＴの利用が、Ｘ−ＰＡＣＴ構成要素のための対照治療群を含めて行われた。その結果は、生理食塩水対照群と比較して、明白な腫瘍成長の遅延を示している（２５日で４２％の低減、ｐ＝０．０００２）。
【0017】
したがって、本発明の１つの実施形態において、腫瘍の標的部位へのＸ線または電子ビームの照射は、２０％を超える、３０％を超える、５０％を超える、６０％を超える、７０％を超える、８０％を超える細胞毒性を発生させる。本発明の１つの実施形態において、腫瘍の目標部位へのＸ線または電子の照射は、２０％から１００％、４０％から９５％、６０％から９０％、または７０％から８０％の細胞毒性を発生させる。細胞毒性は、１）ソラレンを有しない、蛍光体自体の毒性、及び２）ソラレンのＵＶ活性化により発生したアポトーシス誘導された細胞死を伴う要素に分類可能である。アポトーシス誘導された細胞毒性は、２０％を超える、３０％を超える、５０％を超える、６０％を超える、７０％を超える、８０％を超える範囲でありうる。本発明の１つの実施形態において、アポトーシス誘導された細胞毒性は、２０％から１００％、４０％から９５％、６０％から９０％、または７０％から８０％の範囲でありうる。
【0018】
電離放射線の医療用途は、従来、診断画像取得及び放射線治療に関するものであった。診断画像取得（平面Ｘ線及びＸ線ＣＴ）は、軟組織−骨のより良好なコントラストを得るために、患者に対して低線量の照射で低エネルギーＸ線を利用する。放射線治療では、皮膚のスペアリング（ｓｐａｒｉｎｇ）を達成するために、典型的にはより高いエネルギーのＭＶ放射（６ＭＶ以上）が使用される。Ｘ−ＰＡＣＴの治療パラダイムは、本発明の１つの実施形態において、これらの従来技術とは異なり、強力な抗腫瘍光生化学治療（ソラレン）を活性化させるという目的のために、潜在的に深く取りついた病変内で、その場でＵＶ光の蛍光を開始させるために、低エネルギー放射線（及び低線量）を利用する。本発明の１つの実施形態において、Ｘ−ＰＡＣＴは複雑にする必要なく、測定可能な抗腫瘍反応を生じる。
【0019】
１．１ ＵＶ光の蛍光体及びＸ線刺激このＸ−ＰＡＣＴ治療の１つの実施形態において、ソラレンはＸ線刺激蛍光を受けた蛍光体粒子から、その場で発生した光によって活性化される。蛍光体からの発光プロファイルは、好適にはソラレンの吸収／活性化波長と重なる。ソラレンにテザーされたナノシンチレーション粒子が開発された一方で、本発明の１つの実施形態において、処置システムは必ずしもテザーされた蛍光体を使用しない（が、使用してもよい）。テザーがない実施形態において、テザーの機能は、前述のように標的部位または患部においてソラレン及び蛍光体の粒子の前述の共インキュベーションによって置き換えられる。テザーされていないソラレンは、移動度が高く、より良くＤＮＡと挿入する利点を有する。１つの実施形態において、異なる大きさ及び分布の粒子、または特定の吸収及び発光スペクトルの蛍光体が利用される。
【0020】
本発明の１つの実施形態において、図１Ａに示された蛍光体（すなわち、エチルセルロースで被覆されたＹＴａＯ４）が使用されうる。図１に示されるように、ＹＴａＯ４蛍光体の発光スペクトルは、ソラレンを活性化するのに必要な波長（〜３００から３４０ｎｍ）と重複する。図１は、ＹＴａＯ４蛍光体のＸ線励起下の発光が、テザーされたナノ粒子Ｙ２Ｏ３蛍光体より約１６倍明るいことを示している。本発明の１つの実施形態において、（図１に示されるように）両方の蛍光体が、活性化される生体治療作用物質（この場合はソラレン）の吸収スペクトルと「整合」する出力波長を有する。本発明の１つの実施形態において、様々な生体適合被覆が蛍光体に付加され、ＵＶ範囲の十分な透明性を維持しつつ生体的不活性性を提供することができ、そのためソラレンを活性化させるためのＵＶ光の体内での発生能力を維持することができる。本発明の１つの実施形態において、蛍光体は生体適合性被覆を必要としなくてもよいような、不活性格子構造からなるものとすることができる。
【0021】
１．２ ソラレン市販のＵＶＡＤＥＸ（処方された８−ＭＯＰソラレン）及び純粋な８−ＭＯＰのいずれも、ソラレン試薬の代替的な処方として使用された。先行研究は、ＤＮＡ光付加の数は８−ＭＯＰ（ソラレン）濃度と露光量との積の線形関数であることを示した。１０から６０μＭの範囲のＵＶＡＤＥＸ及び８−ＭＯＰ濃度が評価された。蛍光体の存在下での薬剤の安定性は、標準的なＵＶ−Ｖｉｓスペクトル分析及びＨＰＬＣ−ＭＳを用いて調べられた。
【0022】
１．３．１ 体外のＸ−ＰＡＣＴの研究ＧｕａｖａアネキシンＶフローセル血球計算が、３つのネズミの腫瘍細胞株（乳腺−４Ｔ１、グリオーマ−ＣＴ２Ａ及び肉腫ＫＰ１５Ｂ８）において細胞毒性を定量分析するために使用された。体外でのＸ−ＰＡＣＴ研究は、以下の方法で準備された細胞で行われた。細胞は、トリプシン処理され、１２ウェルプレートに均一にプレーティングする前に、適切な成長媒質及びバッファ内で２４時間培養された。Ｘ−ＰＡＣＴ照射の約２０分前に、各プレートのウェルは以下の添加剤の組み合わせにさらされた。（１）対照群−添加物なし、細胞のみ、（２）ＵＶＡＤＥＸのみ、（３）蛍光体のみ、（４）ＵＶＡＤＥＸ＋蛍光体。各プレートは、４つの処置治療群のそれぞれについて３つのウェルを有する１２ウェルを有するものであった。次いで、プレートは、Ｘ線源から既知の距離（例えば５０ｃｍ）にプレートを配置することによって、Ｘ線で照射された。照射後、細胞はフロー血球計算を行う前に、４８時間プレート上で培養された。９６ウェルＧｕａｖａ Ｎｅｘｉｎ（登録商標）アッセイとの適合性のために、残りの細胞は（４８時間の培養後に）再びトリプシン処理され、９６ウェルプレート上にプレートされた。この評価で使用された蛍光体は、ＮＰ２００及びＧＴＰ４３００として指定された。これらの蛍光体は、以下の表１に示すように、以下の元素組成を有する。
ＧＴＰ４３００＝Ｃａ，Ｆ，Ｃｌ，ＰＯ４、（９６−９９％）
Ｍｎ（１−３％），Ｓｂ（＜１％）
０．０５から１０％ＭｎドープされたＺｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎ
【0023】
【表1】
【0024】
本発明の１つの実施形態において、蛍光体は１重量部のＺｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎごとに２重量部のＧＴＰ４３００の割合の組み合わせで混合される。
【0025】
蛍光体のこの組み合わせからのＸ線刺激による発光は、以下の手順を用いて以下のスラリーから得られた。
【0026】
重量または体積比１：１０で脱イオン水で希釈された酢酸が準備された。合計で２ｍＬの希釈酢酸溶液が、０．３グラムの組み合わせられた蛍光体に加えられた。次いで、形成されたスラリーは渦流混合器を用いて少なくとも６０秒間撹拌された。高粘度スラリーは、粘度の観点から、ペースト状の振る舞いを示す。次いで、スラリーを含む試験管が、１２５ｋＶの電圧で６ｍＡのビームを用いることによって発生したＸ線エネルギー放射線にさらされるためにＸ線チャンバー内にセットされた。試験管は、Ｘ線源から約２０ｃｍの距離に配置された。ＩＣＣＤカメラへ接続する光分光器の光ファイバープローブが試験管内に挿入され、約２ｍｍの距離で、ペースト状スラリーに近接した状態に配置された。ファイバープローブは、粘着テープを用いて適切な位置に固定された。Ｘ線エネルギーがオンにされ、スラリーの外への発光が集められた。
【0027】
いくらかの発光が集められた。スラリーは、図１Ｂに示されるように、可視光及びＵＶ範囲の両方で発光し、Ｘ線エネルギー下で、ＧＴＰ４３００及びＺｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎ蛍光体の組み合わせのＵＶ発光を示すことが分かった。発光測定は、スラリーが作製されてから１、２、３、４、５、６時間後に集められた。同様の作製条件で、個別の蛍光体（Ｚｎ２ＳｉＯ４及びＧＴＰ４３００）からなるスラリーが、図１Ｃ及び１Ｄに（それぞれ）示されている。両方の材料で、可視発光は、ＵＶ発光よりも強い。図１Ｅは、ＮａＣｌスラリー内のＺｎ２ＳｉＯ４：ＭｎのＸ線エネルギーにおけるＵＶ及び可視発光を概略的に示している。図１Ｆは、ＮａＣｌスラリー内のＧＴＰ４３００のＸ線エネルギーにおけるＵＶ及び可視発光を概略的に示している。図１Ｇは、ＮａＣｌスラリー内の蛍光体の組み合わせのＸ線エネルギーにおけるＵＶ及び可視発光を概略的に示している。
【0029】
蛍光体にかかわらず、表２に示される以下の投与が、測定されたもしくは予測された腫瘍の体積（または患部の計算された体積）の関数として使用される濃度の例である。これらの評価において、殺菌された蛍光体のバイアルが、唯一の希釈剤としてＵＶＡＤＥＸＴＭ（１００μｇ／ｍＬ ８−ＭＯＰ）と混合された。
【0030】
【表2】
【0031】
１．３．２ 体外放射活性化技術Ｘ線活性化プロトコルの範囲が、Ｘ線エネルギー（ｋＶｐ）、全線量及び線量率に関するＸ−ＰＡＣＴの細胞毒性の有効性を決定するために調べられた。８０から１００ｋＶの範囲のｋＶｐのビームエネルギーが調べられた。ｋＶビームは、常用電圧ユニット、標準的な診断放射線画像撮影、蛍光透視法及び円錐ビームコンピュータ断層撮影（ＣＢＣＴ）システムを含む、様々なＸ線発生装置から得られた。主要なｋＶ Ｘ線源は、通常、Ｖａｒｉａｎ医療線形加速器で得られるＶａｒｉａｎオンボード画像撮影Ｘ線源であった。本発明の１つの実施形態において、Ｘ線の線量は、比較的低い（９画分で、１回あたり１Ｇｙ程度）ものでありうる。この（従来の放射線治療と比較して）低い線量の必要性は、本実施形態では、Ｘ−ＰＡＣＴの放射線コンポーネントの安全な送達を提供する。本実施形態において、通常の組織の許容性（皮膚、骨）は、許容線量内に維持可能である。本発明の１つの実施形態において、Ｘ線の線量は、具体的に０．２から２Ｇｙの範囲、好適には０．５から１Ｇｙの線量でありうる。
【0032】
Ｘ線照射に関して、ウェルプレートは、固体の水ファントム上のＸ線源からある設定された距離（例えば、典型的には５０ｃｍ）に配置され、Ｘ線ビーム内のウェルプレートの位置は、低線量ｋＶ画像撮影によって検証された。照射は、典型的には「放射線画像」モードで行われ、ある設定されたｍＡ（例えば、典型的には２００ｍＡ）及びｍｓ（例えば、典型的には８００ｍｓ）の複数パルスが、例えば５から１５秒ごとに送達された。１つの実施形態において、放射線は、最大ｍＡ設定で「パルス蛍光透視法モード」（例えば１０Ｈｚで）送達可能である。１つの実施形態において、ビーム内に追加的なフィルタリングを有さず、８０及び１００ｋＶｐの（及び間に渡る）ｋＶｐ設定（それぞれ、半値層＝３．３及び３．９ｍｍ Ａｌ）が、本発明に適している。より高いｋＶｐ及びより低いｋＶｐも使用可能である。
【0033】
１．３．３ 体外分析：細胞毒性及びアポトーシスの定量分析Ｘ−ＰＡＣＴ処置を評価するために２つの主要なフロー血球計算測定法が使用され、その両方とも、Ｘ−ＰＡＣＴ処置後４８時間の時点で決定された。細胞は１２ウェルプレートにプレートされ、各プレート内の個別のウェルは、異なる実験条件（例えばソラレン濃度）であるが同じＸ線線量（すなわち、あるプレートのすべてのウェルは同じＸ線の線量を受ける）を受けうる。最初の測定は、前方散乱（ｆｏｒｗａｒｄ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ、ＦＳＣ）を用いて決定される場合、ウェルごとの全細胞の数から決定される、代謝的に生存している細胞の個数（または細胞生存率）である。各ウェルについて、細胞生存率は、添加材を有しないが、そのプレートの放射線を受けた同じプレート上の対照群ウェル内のそれに規格化される。（あるプレートのすべてのウェルは同じ線量を受ける。）第２の測定は、アネキシンＶ（＋）信号であり、これは、フローセル血球計算によって決定される際に正のアネキシンＶ信号を示した代謝的に生存している細胞の割合であり、早期にまたは遅れてアポトーシス細胞死に向かうあらゆる細胞を含む。アネキシンＶ（＋）信号は、同じプレートの「添加剤を有さない」ウェルから対照群信号を差し引くことによって修正された。どちらの測定法についても、同じプレートの対照群についての修正は、プレーティング恒常性またはアネキシンＶゲーティングパラメータに関するあらゆる潜在的なプレート間システムバイアスを最小化する。この結果のプロットの大部分は、２００８年、Ｋｒｙｓｋｏ、Ｖａｎｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅ、Ｄ’Ｈｅｒｄｅ、Ｖａｎｄｅｎａｂｅｅｌｅによって定義されたような代謝的に生存している細胞の個数またはアネキシンＶ（＋）信号を用いている。
【0034】
代謝的細胞生存率は、メチレンブルー染色及びＡＴＰ誘導蛍光画像（Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）蛍光細胞生存率アッセイ）も用いて視覚的に評価された。蛍光画像撮影は、ＵＶランプで直接活性化された、並びに蛍光体及びＸ線放射がないソラレンの細胞毒性の調査を可能にした。
【0035】
不等分散２標本ｔ検定、分散分析（Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｖａｒｉａｎｃｅ、ＡＮＯＶＡ）及び多変数回帰分析を含むいくつかの統計分析が評価された。不等分散２標本ｔ検定は、２つの異なる分布における観察の手段（例えば、生存細胞、アネキシンＶ信号）が等しいという帰無仮説を検定する。ｐ値は、観察された差異が偶然に発生した可能性を与える。ｐ値が低ければ、観察された差異が偶然に発生した可能性が低くなる。多変数回帰分析は、ソラレン及び蛍光体がアネキシンＶ（＋）信号に対して何の効果も有さないという帰無仮説を検定し、２つの治療要素の間に一次相互作用が存在するかを検定するために使用された。非パラメトリック統計分析も、各検定について評価され、一貫した結果を示した。
【0036】
統計分析の結果は、有意性が弱い、有意性が穏やかである、有意性がある、非常に有意性がある、という４つのカテゴリーに分類された。１つのアスタリスク（＊）は有意性が弱い統計を意味し、このときｐ値は０．０１＜ｐ＜０．０５の範囲にある。２つのアスタリスク（＊＊）は、有意性が穏やかである統計を意味し、このときｐ値は０．００１＜ｐ＜０．０１である。３つのアスタリスク（＊＊＊）は有意性がある統計を意味し、このとき０．０００１＜ｐ＜０．００１である。４つのアスタリスク（＊＊＊＊）は非常に有意性がある統計を意味し、ｐ＜０．０００１である。この表記は、本明細書を通して使用される。
【0037】
１．３．４ 体内Ｘ−ＰＡＣＴ実験体内試験が、ＢＡＬＢ／ｃマウス上に成長させた同系４Ｔ１−ＨＥＲ２腫瘍に投与されたＸ−ＰＡＣＴの事前評価のために行われた。試験には、（１）生理食塩水のみ（対照群）、（２）蛍光体のみでＸ線を伴う、（３）ソラレン（ＡＭＴ）のみでＸ線を伴う、（４）蛍光体、ソラレンの両方及びＸ線照射を含む完全なＸ−ＰＡＣＴ処置の４つの治療群が存在した。Ｘ−ＰＡＣＴ治療は、週ごとに３画分で行われ、計６画分であった。治療群２、３において、１００μｇの蛍光体及び５μＭのソラレン（ＡＭＴ）（μＭはマイクロモルを表す）で、一定のＸ線照射技術が使用された（３０ｍＡ、７５ｋＶｐで３分間、約１．２Ｇｙが送達された）。５０万の腫瘍細胞がマウスごとに投与された。治療群ごとに６から８匹のマウスが使用され、実験は２回繰り返され、有効な試料の大きさは１２から１６を得た。
【0038】
２．１ Ｘ−ＰＡＣＴ：体外の実験図２Ａから２Ｄは、１／１０希釈ＵＶＡＤＥＸ（１０ｕＭ ８−ＭＯＰと同等）、５０μｇ／ｍＬ蛍光体、０．６Ｇｙの８０ｋＶｐ Ｘ線のＸ−ＰＡＣＴの計画を利用した、４Ｔ１−ＨＥＲ２細胞の体外Ｘ−ＰＡＣＴ治療の有効性を示す。図２Ａは、ＵＶＡＤＥＸのみ、蛍光体のみ、並びにＵＶＡＤＥＸ及び蛍光体の組み合わせのＸ−ＰＡＣＴの３つの処置条件（希釈ＵＶＡＤＥＸと同等の１０μＭ ８−ＭＯＰ、５０μｇ／ｍＬ蛍光体、０．６Ｇｙの８０ｋＶｐ放射）についての細胞生存率データを示す。データは、１５の別個の実験及び１０の対照群プレート照射を含む、異なる５日（１か月以内）で行われた実験からまとめられたものである。図２Ｂは、図２Ａと同じ３つの条件でアネキシンＶ（＋）信号を示す。図２Ｃ及び２Ｄは、メチレンブルー染色によって明らかになった生存細胞数の対応する画像を示す。２つの別個のプレートからの２つの結果が示され、それぞれは再現性を調べるために同一の準備がされたものである。１／１０希釈に固定されたＵＶＡＤＥＸ濃度（１０ｕＭ ８−ＭＯＰ）で、蛍光体の３種類の濃度（２５、５０、１００μｇ／ｍＬ）に対応するＸ−ＰＡＣＴ変数が試験された。
【0039】
２．１．１ 体外Ｘ−ＰＡＣＴ及びその他の細胞株３つの独立した細胞株におけるＵＶ活性化ソラレンの相対的有効性が、図３Ａ及び３Ｂに示されている。図３Ａは、ＣＴ２Ａ（ネズミ悪性グリオーマ）、４Ｔ１及びＫＰ１５８Ｂ（肉腫）細胞株の、光活性化ソラレンに対する相対的感受性を示しており、これはＸ−ＰＡＣＴの治療メカニズムの１つである。より具体的には、図３Ａは、ＵＶ光活性化ソラレンの効果が３つの細胞株の生存細胞を減らすこととなることを示している（ＵＶ光におけるＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）蛍光細胞生存率アッセイからのデータ）。各ＵＶ光条件（０、０．２５、０．５、１．０Ｊ／ｃｍ２）でそれぞれの細胞株についてＮ＝４である。ソラレン濃度は４０μＭであった。
【0040】
図３Ｂは、それぞれ様々なＸ線の線量（０、０．６７、１Ｇｙ）、蛍光体濃度（６５０または１００μｇ）及び１０、２０、４０μＭのソラレン濃度（８−ＭＯＰ）を含むＸ−ＰＡＣＴパラメータの範囲について、ＣＴ２Ａ悪性グリオーマ細胞におけるデータを示している。
【0041】
２．１．２ 体外Ｘ−ＰＡＣＴ：ソラレン及び蛍光体の濃度図４Ａは、２つの変数、すなわちソラレン濃度及び蛍光体濃度の関数として、アネキシンＶ（＋）の３６の独立測定（ウェル）における多変量線形回帰分析を示す。すべての試料は、８０ｋＶｐで１ＧｙのＸ線線量を受けた。ソラレン及び蛍光体の濃度は、それぞれ１０μＭから５０μＭ、２５μｇから２００μｇの範囲であった。フィッティング方程式は、表の最も上及び数式１で与えられる。フィッティングの全体は、フィッティング係数のそれぞれと同じように統計的に有意であった。３６のＸ−ＰＡＣＴウェルのすべては、８０ｋＶｐで１ＧｙのＸ線放射で照射された。フィッティングは、数式１によって与えられる以下の形態を有した（Ｐ＝蛍光体、Ｃｏｎｃ＝濃度である）。
アネキシンＶ（＋）＝Ａ＋Ｂ＊［８−ＭＯＰ Ｃｏｎｃ］＋Ｃ＊［Ｐ Ｃｏｎｃ］
＋Ｄ＊［８−ＭＯＰ Ｃｏｎｃ］＊［Ｐ Ｃｏｎｃ］（数式１）
【0042】
図４Ｂは、１日で集められたデータのサブセットを示しており、アネキシンＶ（＋）信号に対するソラレン及び蛍光体の濃度の増加の大きさ及び効果を示している。より具体的には、図４Ｂは、図３Ａのデータのうち、１つの日に集められたデータのサブセットであり、大きさ及び傾向を示している。ＵＶＡＤＥＸ（１００μＭ ８−ＭＯＰ）は、１０、２０及び５０μＭ、または１：１０、１：５、１：２ＵＶＡＤＥＸに希釈された。５０μｇ／ｍＬの蛍光体及びＵＶＡＤＥＸから希釈された１０μＭの８−ＭＯＰの条件で４回の反復（Ｎ＝４）が行われた。
【0043】
２．１．３ 体外Ｘ−ＰＡＣＴ：Ｘ線エネルギー及び全線量図５は、２つの異なるＸ線エネルギー（８０及び１００ｋＶｐ）におけるＸ−ＰＡＣＴを比較している。４Ｔ１−ｈｅｒ２のＸ−ＰＡＣＴ効果が、８０及び１００ｋＶの両方で観察され、８０ｋＶｐの線量では１００ｋＶｐよりもわずかに有効であることが分かった（ｐ＝０．０１１、＊）。このデータは、５０μｇ／ｍＬの一定の蛍光体濃度及び１０μＭの８−ＭＯＰ濃度まで希釈されたＵＶＡＤＥＸ（１：１０希釈）での４Ｔ１−ＨＥＲ２細胞のＸ−ＰＡＣＴ処置から得られた。Ｎは独立した測定の数である。これらの実験は、１０μＭ ８−ＭＯＰ（または同等のＵＶＡＤＥＸ）及び５０μｇ／ｍＬの蛍光体で処置された４Ｔ１−ＨＥＲ２細胞を伴うものであった。
【0044】
２．２ 体内Ｘ−ＰＡＣＴ実験同系４Ｔ１−ＨＥＲ２腫瘍の体内照射の結果が図６に示されている。この評価において、Ｘ−ＰＡＣＴ治療が同系４Ｔ１−ＨＥＲ２腫瘍を有するＢＡＬＢＣマウスに適用された。別個のソラレン及び蛍光体対照治療群（それぞれ青及び赤）において、５μＭソラレン（ＡＭＴ）及び１００μｇの蛍光体が適用された。すべての治療群（生理食塩水対照群を除く）について、３０ｍＡ、７５ｋＶｐで３分間、２Ｇｙである一貫したＸ線照射技術が使用された。
【0045】
３．考察４Ｔ１体外細胞生存率分析（図２Ａ）において、生存細胞の非常に実体的な減少（約４８％、ｐ＜０．０００１）が、全ての要素（蛍光体、ソラレン、Ｘ線）が存在する完全なＸ−ＰＡＣＴ治療条件において観察された。細胞生存率は、対照群条件（図２Ａの左及び中央の棒線）では非常に高かった（７０から８５％）。興味深いことに、対照群条件への放射線の追加の効果は、生存率の減少を全く示さず、または小さな減少を示すに過ぎなかった。ＵＶＡＤＥＸのみにさらされた細胞（図２Ａの左の棒線）は、放射線の追加の有意な効果を全く示していない（ｐ＝０．９７）。蛍光体のみにさらされた細胞（図２Ａの中央の棒線）は、放射線が加えられたときに、わずかに細胞生存率が減少することを示している（約８％、ｐ＝０．０３４）。蛍光体及びＸ線の両方の存在に関する毒性の増加は、蛍光体からのＸ線誘導蛍光からのＵＶ光によって生じるＤＮＡ損傷に起因しうる。実質的な細胞毒性（〜８０％）は、蛍光体、ＵＶＡＤＥＸ及び放射線の組み合わせの相乗的な治療的効果を示す完全なＸ−ＰＡＣＴ治療群にのみ観察された。
【0046】
４Ｔ１体外アポトーシス分析（図２Ｂ）において、ＵＶＡＤＥＸのみにさらされた細胞（左側の棒線）は、Ｘ線を受けるか受けないかによるアポトーシス活性は無視できることを示している。蛍光体のみにさらされた細胞（中央の棒線）について、蛍光体のわずかな毒性を示唆するアネキシンＶ信号のわずかな増加が観察された（約１％、ｐ＝０．０９８）。しかし、蛍光体及びＵＶＡＤＥＸの両方が組み合わされた場合（右側の棒線）のみ、アポトーシスの増加を意味するアネキシンＶ信号の統計的に有意な増加が観察された（約８％、ｐ＜０．０００１）。Ｘ−ＰＡＣＴに典型的な細胞毒性はさらに、図２Ｃ及び２Ｄのメチルブルー染色でも示されている。Ｘ−ＰＡＣＴ ２及びＸ−ＰＡＣＴ ３の条件の両方において、ＵＶＡＤＥＸ及び蛍光体の個別の要素について相対的に小さな効果が観察された。メチルブルー染色の結果は、全てのＸ−ＰＡＣＴ要素が高い細胞毒性に必要であるというフロー血球計算データと整合した。より低い細胞毒性は、蛍光体濃度が少ないため、最初のＸ−ＰＡＣＴ条件に現れた。
【0047】
Ｘ−ＰＡＣＴ及び要素が３つの異なる細胞株で評価された（図３Ａ）際、ＡＮＯＶＡ分析は、個別の要素または完全なＸ−ＰＡＣＴ処置のいずれかへのこれらの細胞株の感受性の統計的に有意な差異はないことを明らかにしている（ｐ＞０．０５）。ＣＴ２Ａ悪性グリオーマ細胞において、Ｘ−ＰＡＣＴ細胞の細胞毒性が、Ｘ線の線量の大きさ（それぞれ０、０．６６及び１Ｇｙ）、８−ＭＯＰソラレンの濃度（それぞれ１０、２０及び４０μＭ）、並びに蛍光体（それぞれ５０及び１００μｇ／ｍｌ）で、増加することが示された（図３Ｂ）。ＡＮＯＶＡ分析は、各条件の放射線の効果が、対照群を除いてすべての条件について有意であることを明らかにした（ｐ＝０．８８）。放射線の線量の効果は、２０μＭを超える８−ＭＯＰ及び５０μｇ／ｍＬの蛍光体が使用されたすべての条件について、全体的に有意（ｐ＜０．００１）であり、次第に大きくなった（細胞の細胞毒性が線量とともに増加する）。１つの条件（１０μＭの８−ＭＯＰ＋１００μｇ／ｍｌの蛍光体）において、放射線の線量の影響が弱い有意性のみを有する（０．０１＜ｐ＜０．０５）ことが観察された。
【0048】
最も総合的な体外４Ｔ１分析（図４）は、多変量線形回帰分析が統計的に有意である（Ｒ２＝０．７２）ことを明らかにした。相乗相互作用係数Ｄは、蛍光体及びソラレンが存在する場合に、統計的に有意（ｐ＜０．００１）であり、肯定的に効果の増大を示した。ソラレン及び蛍光体のみについての相互作用係数は、弱い示唆のみを示した（それぞれｐ〜０．１及び０．０５）。ｐ値は有意性の可能性を示すが、図４Ｂに示される効果の強さを示さなかった。一定のＸ線の線量で取得されたこのデータの概略的な観察によれば、Ｘ−ＰＡＣＴによって引き起こされたアポトーシスの割合は、蛍光体またはソラレンのいずれかの濃度の増大とともに増加する。
【0049】
別の体外での実験では、Ｘ線のエネルギーの変化がＸ−ＰＡＣＴの有効性に影響を与えるか否かについて調査した（図５）。蛍光体の設計の考察は、約８０ｋＶが最適であることを示したが、より高いエネルギーでは、処置の到達の観点から有利であろう（組織内により深く貫入する）。この理由により、１００ｋＶｐのビームエネルギーが調べられた。アポトーシス信号の（対照群に対する）増加は、両方のエネルギーのＸ−ＰＡＣＴ処置について観察された。データは、８０ｋＶｐではわずかに効果が大きくなる可能性を示唆している。
【0050】
Ｘ−ＰＡＣＴ療法は、長期的な反応につながる可能性を有する、固体腫瘍内でその場で活性化されたソラレンの抗腫瘍特性を利用することを目的としている。図６に示されたデータは、第１の体内応用を示している。第１のＸ−ＰＡＣＴ処置は、同系４Ｔ１−ＨＥＲ２腫瘍に対し、移植後１０日目に行われた。さらに２週間経過後、Ｘ−ＰＡＣＴ処置治療群には成長の遅延が観察された。２５日目までに、腫瘍体積は４２％減少した（ｐ＝０．０００２）。ソラレン及び蛍光体の治療群の両方に、図２の体外でのデータから予測されるよりもわずかに高い要素効果が観察された。
【0051】
したがって、本発明の１つの実施形態において、治療される腫瘍の種類に依存して、２５日目の腫瘍体積の変化は、安定（成長なし）から少なくとも１０％の減少、少なくとも２０％の減少、少なくとも３０％の減少、少なくとも４０％の減少、腫瘍の完全な解消、またはそれらの間の任意の値までの範囲となりうる。
【0053】
図７を参照すると、本発明の１つの実施形態に従う例示的なシステムは、被験者４に向けられる開始エネルギー源１を有しうる。活性化可能医薬作用物質２及びエネルギー変調作用物質３は、被験者４に投与される。開始エネルギー源は、開始エネルギーの送達を管理することが可能なコンピュータシステム５によって追加的に制御されうる。
【0054】
好適な実施形態において、開始エネルギー源は、正確に較正された放射線のビームをあらかじめ選択された座標に送達するために、画像案内コンピュータ制御能力を備えた線形加速器でありうる。そのような線形加速器の１つの例は、Ｖａｒｉａｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍｓのＳｍａｒｔＢｅａｍ（登録商標）ＩＭＲＴ（強度変調放射線治療、ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）システム（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、カリフォルニア州パロアルト）である。本発明の１つの実施形態において、開始エネルギー源は、３００ｋＶｐ以下、２００ｋＶｐ以下、１２０ｋＶｐ以下、１０５ｋＶｐ以下、８０ｋＶｐ以下、７０ｋＶｐ以下、６０ｋＶｐ以下、５０ｋＶｐ以下、４０ｋＶｐ以下、３０ｋＶｐ以下、２０ｋＶｐ以下、１０ｋＶｐ以下、または５ｋＶｐ以下のピーク印加カソード電圧からＸ線を発生させるように構成されたＸ線源を含む。
【0055】
本発明の１つの実施形態において、前述のＹＴａＯ４に加えて、他のエネルギー変調作用物質は、以下のソースから得られる蛍光体を含みうる。「Ｎｅｏ Ｒｕｂｙ」と称する、コネチカット州オレンジのＶｏｌｔａｒｃ，Ｍａｓｏｎｌｉｔｅ＆Ｋｕｌｋａ社から入手できる「Ｒｕｂｙ Ｒｅｄ」、「Ｆｌａｍｉｎｇｏ」と称するニュージャージー州バークレイハイトのＥＧＬ Ｌｉｇｈｔｉｎｇ社から入手できる「Ｆｌａｍｉｎｇｏ Ｒｅｄ」、「Ｔｒｏｐｉｃ Ｇｒｅｅｎ」と称するニュージャージー州バークレイハイトのＥＧＬ Ｌｉｇｈｔｉｎｇ社から入手できる「Ｇｒｅｅｎ」、「Ｍａｊｅｓｔｉｃ Ｏｒａｎｇｅ」と称するコネチカット州オレンジのＶｏｌｔａｒｃ，Ｍａｓｏｎｌｉｔｅ＆Ｋｕｌｋａ社から入手できる「Ｏｒａｎｇｅ」、「Ｃｌｅａｒ Ｂｒｉｇｈｔ Ｙｅｌｌｏｗ」と称するコネチカット州オレンジのＶｏｌｔａｒｃ，Ｍａｓｏｎｌｉｔｅ＆ Ｋｕｌｋａ社から入手できる「Ｙｅｌｌｏｗ」である。「ＢＰ」蛍光体は、以下に詳細に示される。
【0056】
【表3】
【0057】
「ＢＰ」蛍光体は、ジョージア州ケネソーのＰｈｏｓｐｈｏｒＴｅｃｈ社、ＢＡＳＦ社、または英国ハートフォードシャー、スティーブニッジ、ノートンロード、ノートンパーク、ＳＧ１ ２ＢＢのＰｈｏｓｐｈｏｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ社から入手できる。
【0058】
その他の有用なエネルギー変調作用物質は、例えば生体適合性があるＴｉＯ２、ＺｎＯ及びＦｅ２Ｏ３、毒性が予測されるために好適にはカプセル化されるＣｄＴｅ及びＣｄＳｅを含む半導体材料を含む。その他の有用なエネルギー変調作用物質は、毒性がより低いＺｎＳ、ＣａＳ、ＢａＳ、ＳｒＳ及びＹ２Ｏ３を含む。最も生体適合性があると思われるその他の適切なエネルギー変調作用物質は、硫化亜鉛、ＺｎＳ：Ｍｎ２＋、酸化鉄、酸化チタン、酸化亜鉛、少量のＡｌ２Ｏ３を含有する酸化亜鉛、ゼオライトに封入されたＡｇＩナノクラスターである。毒性が重要な関心でない場合がありうる非医療用途に関して、以下の材料が（他で挙げられたものと同様に）適切であると考えられる：ツリウムで活性化されたランタン及びガドリニウムの酸化ハロゲン化物、Ｅｒ３＋ドープされたＢａＴｉＯ３ナノ粒子、Ｙｂ３＋ドープされたＣｓＭｎＣｌ３及びＲｂＭｎＣｌ３、ＢａＦＢｒ：Ｅｕ２＋ナノ粒子、ヨウ化セシウム、ゲルマン酸ビスマス、タングステン酸カドミウム、二価のＥｕでドープされたＣｓＢｒである。以下の表４は、様々な有用なエネルギー変調作用物質のリストを示している。
【0059】
本発明の様々な実施形態において、以下の発光性ポリマーもエネルギー変調作用物質として適切である：ポリ（フェニレン・エチニレン）、ポリ（フェニレン・ビニレン）、ポリ（ｐ−フェニレン）、ポリ（チオフェン）、ポリ（ピリジル・ビニレン）、ポリ（ピロール）、ポリ（アセチレン）、ポリ（ビニル・カーバゾール）、ポリ（フルオレン）など並びに共重合体及び／またはそれらの誘導体である。
【0060】
非限定的なリストとして、以下は適切なエネルギー変調作用物質である：Ｙ２Ｏ３、
ＺｎＳ、
ＺｎＳｅ、
ＭｇＳ、
ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＺｎＳｅ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＭｇＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＺｎＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＺｎＳｅ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＭｇＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＺｎＳ：Ｔｂ３＋，Ｅｒ３＋、
ＺｎＳ：Ｔｂ３＋、
Ｙ２Ｏ３：Ｔｂ３＋、
Ｙ２Ｏ３：Ｔｂ３＋，Ｅｒ３＋、
ＺｎＳ：Ｍｎ２＋、
ＺｎＳ：Ｍｎ，Ｅｒ３＋、
ＣａＷＯ４、
ＹａＴＯ４、
ＹａＴＯ４：Ｎｂ、
ＢａＳＯ４：Ｅｕ、
Ｌａ２Ｏ２Ｓ：Ｔｂ、
ＢａＳｉ２Ｏ５：Ｐｂ、
ＮａＩ（Ｔｌ）、
ＣｓＩ（Ｔｌ）、
ＣｓＩ（Ｎａ）、
ＣｓＩ（純粋）、
ＣｓＦ、
ＫＩ（Ｔｌ）、
ＬｉＩ（Ｅｕ）、
ＢａＦ２、
ＣａＦ、
ＣａＦ２（Ｅｕ）、
ＺｎＳ（Ａｇ）、
ＣａＷＯ４、
ＣｄＷＯ４、
ＹＡＧ（Ｃｅ） （Ｙ３Ａｌ５Ｏ１２（Ｃｅ））、
ＢＧＯ ゲルマン酸ビスマス、
ＧＳＯ ガドリニウムオキシオルソシリケート、
ＬＳＯ ルテニウムオキシオルソシリケート、
ＬａＣｌ３（Ｃｅ）、
ＬａＢｒ３（Ｃｅ）、
ＬａＰＯ４、
０．０５から１０％の間でＭｎドープされたＣｅ，Ｔｂ（ドープ）Ｚｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎ、及び
ＹＴａＯ４である。
【0061】
【表4】
【0062】
１つの実施形態において、本発明でエネルギー変調作用物質として使用される蛍光体は、蛍光体粒子、イオンドープ蛍光体粒子、単結晶または多結晶粉体、単結晶または多結晶モノリス、シンチレータ粒子、蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する半導体シェル、蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する半導体シェル、蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する絶縁体シェル、及び分布した粒子の大きさの蛍光体を含むことができる。
【0063】
さらなる実施形態において、線量計算及びロボット操作装置も、システム内に含められうる。
【0064】
さらなる別の実施形態において、開始エネルギー源（開始エネルギー源のデータベースに挙げられたもの）、エネルギー変調作用物質（エネルギー移行のデータベースに挙げられたもの）、及び活性化可能医薬作用物質（活性化可能作用物質データベースに挙げられたもの）の適切な組み合わせを設計及び選択するための、コンピュータ実装システムも提供する。図８は、本発明のこの実施形態に従う、例示的なコンピュータ実装システムを示している。
【0065】
図８を参照すると、本発明の１つの実施形態に従う例示的なコンピュータ実装システムは、メモリユニットに接続された中央処理ユニット（ＣＰＵ）を有し、ＣＰＵは、使用者の入力を処理し、本発明の方法での使用についてエネルギースペクトルの比較に基づき、開始源、活性化可能医薬作用物質及びエネルギー移行作用物質の組み合わせを選択することが可能であるように構成されうる。
【0066】
１つの実施形態において、光活性化可能薬剤は、ソラレン、ピレン・オレイン酸コレステリル、アクリジン、ポルフィリン、フルオレセイン、ローダミン、１６−ジアゾコルチゾン、エチジウム、ブレオマイシンの遷移金属錯体、デグリコブレオマイシン有機白金錯体の遷移金属錯体、アロキサジン、ビタミンＫ、ビタミンＬ、ビタミン代謝産物、ビタミン前駆体、ナフトキノン、ナフタレン、ナフトール、及び平面分子配座を有するこれらの誘導体、ポルフォリン・ポルフィリン、染料、フェノチアジン誘導体、クマリン、キノロン、キノン並びにアントロキノンから選択される。
【0067】
本発明の１つの実施形態において、１つまたは複数の「ブースター」処置が、「プライム」処置と考えられる初期処置に続けて行われる。１つの実施形態における「ブースター処置」は、腫瘍へのソラレン（または別の光活性化可能薬剤）の再投与及び腫瘍位置の再照射を伴いうる。別の実施形態において、「ブースター処置」は、腫瘍へのソラレン（または別の光活性化可能薬剤）及びエネルギー変調作用物質の再投与並びに腫瘍位置の再照射を伴いうる。別の実施形態において、「ブースター処置」は、腫瘍位置の再照射を伴いうるが、緩和的または治療的レベルであると考えられる放射線レベルでありうる。これらのいずれの「ブースター」処置の目的も、最初の処置の間に最初にまたはもともと患者内で発生した免疫反応を活性化させることにある。
【0068】
ブースター処置の１つの実施形態において、蛍光体の濃度は２０ｍｇ／ｍＬまで増加され、ＵＶＡＤＥＸの量は２から４倍に増加され、処置頻度は連続する５日の間に５回の処置まで増加される。さらに、プライム（前述の９回の処置などの初期処置セッション）とブースター処置との間のタイミングは、初期の体液性または細胞免疫反応及びそれに続く、初期プライム処置後最も典型的には数週間から数か月の恒常性の期間を可能にするように設定される。
【0069】
別の実施形態において、具体的にはより侵襲性の強いがんに関して、免疫系が反応を向上させる間、プライムステージとブーストステージとの間に腫瘍の成長を阻害するために介入処置が提供されうる。介入処置は緩和的放射または当業者に知られた別の処置の形態をとりうる。
【0070】
以下の理論に限定されないが、基本的なプライム−ブースト戦略は、薬剤または放射線誘導細胞死によって生成された１つの標的抗原または複数の抗原に対する免疫系をプライミングさせ、続いてブースト処置において１つの抗原または複数の抗原を再び露光することによって、この免疫を選択的にブーストすることを伴う。この戦略の１つの側面は、単一のワクチン投与または均質なブースト戦略によって達成されうるよりも高いレベルの免疫が、異種プライム−ブーストによって確立されることである。例えば、１つの抗原または複数の抗原への最初の露光によって誘発された初期プライム事象は、免疫系に記憶されるようである。この現象は、特にＴ細胞において強く、プライムワクチン及びブーストワクチンにおいて共有される抗原に特有の記憶Ｔ細胞の数を選択的に増加させるために、プライム−ブースト戦略において利用される。文献に記載されるように、Ｔ細胞のこれらの増加数は、細胞免疫反応を、特定の病原菌または腫瘍特異抗原を含む細胞を攻撃するのに必要なある閾値を超えさせる。さらに、ブーストされたＴ細胞反応の一般的な結合力が増大され、これはおそらく処置の有効性を増大させる。
【0071】
ここで、本発明において、詳細に限定するのではなく説明の目的のために、最初の処置プロトコルは、ソラレンで改変された、またはＸ線で改変されたがん細胞に対する抗体または細胞免疫反応を発達される。これらの「最初の」反応は、次いで新しく生成されたソラレンで改変された、またはＸ線で改変された多数のがん細胞の発生によって刺激されうる。そのため、患者の免疫系は、単一の処置シリーズで実現されるであろうがんに対するより堅牢な反応を組み込むことになるであろう。
【0072】
本発明の１つの実施形態において、がん細胞は患者の患部から取り除かれ、次いで細胞死を誘導するためにソラレン及び紫外光で体外で処置されうる。次いで、「死んだ」がん細胞は、初期処置または患者の患部領域に投与されたブースター処置の一部となる。本発明の１つの実施形態において、取り除かれたがん細胞は培養されて、ソラレン及び紫外光にさらされることとなる多数の細胞を提供し、そのため投与する多数の「死んだ」細胞を製造することとなる。これらの「死んだ」細胞に（ソラレンで改変された、またはＸ線で改変されたがん細胞が受ける方法と同様の態様で）反応する体は、患者の免疫系を起動させることとなる。
【0073】
本発明の１つの実施形態において、最初の処置に先立って、またはブースター処置に先立って、被験者の免疫系は、例えば破傷風ワクチンなどのより一般的なワクチンの投与によってさらに刺激されうる。先行研究によれば、被験者内に存在するがんワクチンがリンパ節へ移動するのを助け、免疫反応を活性化させることによって、腫瘍への免疫系の攻撃を強化する破傷風ブースターの有効性が示されている。ここで、本発明では、前述の処置から内部で生じた自家ワクチンも、この効果から利益を受けうる。
【0074】
さらなる実施形態において、本発明に従う方法はさらに、処置の副作用を緩和する添加剤を追加することを含みうる。例示的な添加剤は、酸化防止剤、アジュバント、またはその組み合わせを含みうるが、それらに限定されない。１つの例示的な実施形態において、ソラレンは、活性化可能医薬作用物質として使用され、ＵＶ−Ａは活性化エネルギーとして使用され、酸化防止剤は不要な照射の副作用を低減するために追加される。
【0075】
活性化可能医薬作用物質及びその誘導体は、エネルギー変調作用物質と同様に、投与に適した医薬組成物に組み込まれうる。そのような組成物は、典型的には活性化可能医薬作用物質及び医薬受容可能担体を含む。医薬組成物はまた、相補的な治療または診断効果を有する少なくとも１つの添加剤を含み、添加剤は、酸化防止剤、アジュバントまたはそれらの組み合わせから選択されたものである。
【0076】
本明細書で使用されるように、「医薬受容可能担体」は、医薬投与と両立できる任意のまたは全ての溶媒、分散媒体、被覆、抗細菌剤及び抗菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことを意図される。医薬的に活性な物質に対するそのような媒体及び作用物質の使用は、当該技術分野では周知である。任意の従来の媒体または作用物質が活性化合物と両立できない場合を除いて、その化合物におけるそれらの使用が考慮される。補足的な活性化合物も、組成物に組み込まれうる。化合物の溶解度またはクリアランスに影響を与えるために、本発明の化合物への変更が行われうる。これらの分子はまた、酵素分解に対する抵抗性を増大させるために、Ｄ−アミノ酸と合成されうる。必要な場合には、活性化可能医薬作用物質は、シクロデキストリンなどの溶解化作用物質とともに投与されうる。
【0077】
本発明の医薬組成物は、意図される投与の経路と両立可能であるように処方される。投与の経路の例は、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜、直腸投与、及び腫瘍内への直接投与などの患部への直接投与を含む。非経口、皮内、皮下投与に使用される溶液または懸濁液は、投与のための水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶剤などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性調整剤などの化合物を含みうる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整可能である。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックで製造されたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアルに入れられる。
【0078】
投与可能な使用に適した医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性）または分散液及び、滅菌投与可能な溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む。静脈内投与に関して適した担体は、生理食塩水、静菌水、またはリン酸塩干渉生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、組成物は滅菌された状態でなければならず、注射可能性が容易となる程度まで流動性を有するべきである。製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）並びにそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であってよい。適切な流動性が、例えば、レシチンなどの被覆の使用によって、分散の場合には必要な粒子の大きさを維持することによって、及び界面活性剤の使用によって維持されうる。微生物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの様々な抗細菌剤及び抗真菌剤によって達成可能である。多くの場合、例えば砂糖、マニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、組成物内の塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが好ましいであろう。投与可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを組成物内に含めることによってもたらされうる。
【0079】
滅菌された投与可能な溶液は、必要に応じてろ過滅菌後に上記列挙した成分の１つまたは組合せを有する適切な溶剤内に、必要な量の活性化合物を組み込むことによって調製可能である。一般に、分散は、基礎的な分散媒体及び上記列挙したものから必要なその他の成分を含む賦形剤内に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌された投与可能な溶剤の調整のための滅菌粉末の場合には、活性な成分の粉末に加えてあらかじめろ過滅菌された溶液からの任意の追加的な望ましい成分を得る調製の方法は、真空乾燥及び凍結乾燥である。
【0080】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤または食用担体を含む。経口組成物はゼラチンカプセル内に封入され、または錠剤に圧縮されることができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は賦形剤に組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用可能である。経口組成物はまた、洗口剤として使用される流体担体を使用して調製可能であり、流体担体内の化合物は、経口的に投与され、磨かれ、去痰され、または飲み込まれる。薬剤的に整合する結合剤及び／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含まれうる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、同様の性質を有する以下の成分、または化合物のいずれかを含むことができる。そのような成分もしくは化合物は、微結晶セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチンなどの結合剤、スターチ、乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）もしくはコーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅ）などの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料などの香料剤である。
【0081】
吸入による投与に関して、化合物は、適切な推進剤、例えば二酸化炭素などの気体を含む加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【0082】
システム的投与はまた、経粘膜的または経皮的手段によるものであってもよい。経粘膜的または経皮的投与に関して、浸透すべき障壁に対して適切な浸透剤が、処方において使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与では、洗剤、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、点鼻スプレーまたは座薬の使用を通して達成されうる。経皮的投与については、活性化合物は当該技術分野で一般的に知られた軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに処方される。
【0083】
化合物は、座薬（例えばココアバターまたはその他のグリセリドなどの従来の座薬基材とともに）の形態で、または直腸送達のための停留浣腸の形態で調製されうる。１つの実施形態において、活性化合物は、インプラント及び微小カプセル送達システムを含む制御放出処方などの、体からの急速な排泄に対して化合物を保護することとなる担体で調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水化物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用されうる。そのような処方の調整の方法は、当業者には明らかであろう。材料は市販のものが入手可能でありうる。リポソーム懸濁液（ウィルス性抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）も、医薬的に受容可能な担体として使用可能である。これらは、例えば特許文献１に記載されているように、当業者に周知の方法に従って調製可能である。
【0084】
容易な投与及び均一な投与量のために、投与単位形態で経口的、または非経口的成分を処方することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、処置される被験者に対して単一的な投与量に適合した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬的担体と関連して所望の治療的効果を生じさせるように計算された所定の量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態の仕様は、活性化合物に固有の特徴及び達成されるべき具体的な治療的効果、並びに個々人の治療に対するそのような活性化合物を化合する、当該技術分野に固有の制限事項によって、及びこれらに直接依存して、指示される。
【0085】
医薬的組成物は、容器、パックまたはディスペンサー内に、投与指示書とともに含められうる。
【0086】
異なる作用物質を投与する順序は、特に制限されないことも理解されるであろう。そのため、いくつかの実施形態において、活性化可能医薬作用物質は、エネルギー変調作用物質の前に投与されうるが、別の実施形態では、エネルギー変調作用物質が活性化可能医薬作用物質の前に投与されうる。順序の様々な組み合わせが、作用物質の吸収率、作用物質の局在性及び分子輸送特性、並びにその他の薬物動態または薬力学条件などの因子に基づいて採用されることが有利でありうる。
【0087】
本発明の１つの実施形態において、本発明の方法及びシステムに有用な試薬及び化学物質は、本発明の適用を容易にするためにキットにパッケージされうる。１つの例示的な実施形態において、ソラレンを含むキット並びに、容易な分画及び自家ワクチンの分離のための分画容器が考慮される。キットのさらなる実施形態は、所定の細胞変化を生じさせることが可能な少なくとも１つの活性化可能医薬作用物質、エネルギーを付与されたときに少なくとも１つの活性化可能作用物質を活性化させることができる少なくとも１つのエネルギー変調作用物質、及び安定な形態で作用物質を保存するのに適した容器を含み、好適にはさらに、少なくとも１つの活性化可能医薬作用物質及び少なくとも１つのエネルギー変調作用物質を被験者に投与し、開始エネルギー源から開始エネルギーを印加して活性化可能医薬作用物質を活性化させるための指示書を含む。指示書は、キット挿入部に印刷され、１つまたは複数の容器に印刷され、コンピュータ可読保存媒体などの電子保存媒体に設けられた電子的に保存された指示書を含むがこれらに限定されない任意の好ましい形態であってよい。コンピュータ可読保存媒体には、使用者が情報を集積し、制御投与量を計算し、放射源の強度を計算し、制御することを可能にするソフトウェアパッケージも、任意選択的に含まれる。
【0088】
本発明の項目以下の複数の項目は、本発明の一般化された態様を説明するものであり、特許請求の範囲で明示的に提供されるものよりもさらに本発明を限定するために提供されるものではない。
【0089】
項目１：人体または動物の体内の患部を処置するためのシステム（及び方法）であって、体内へ紫外光または可視光を放出することが可能な１つまたは複数の蛍光体またはエネルギー変換体を含む医薬担体と、
患部の細胞のＤＮＡ内に挿入するための光活性化可能薬剤と、
前記光活性化可能薬剤及び前記医薬担体を患部に注入する１つまたは複数のデバイスと、
前記患部を、Ｘ線、ガンマ線または電子の少なくとも１つで照射し、それによって前記紫外光または可視光の前記体内への放出を開始させるＸ線源または高エネルギー源（電子ビーム）を含む開始エネルギー源と、
前記光活性化可能薬剤を活性化させるために、前記患部において前記紫外光または可視光を発生させるための前記患部への前記Ｘ線、ガンマ線または電子の線量を制御するようにプログラムされたプロセッサと、を含み、
前記光活性化可能薬剤及び前記蛍光体の前記患部への注入並びにＸ線または電子ビームの線量が、前記患部の２０％を超える領域、３０％を超える領域、５０％を超える領域、６０％を超える領域、７０％を超える領域、または８０％を超える領域内部で細胞毒性を発生させる、システム。
【0090】
項目１に関連する方法は、相互作用によって腫瘍または体の内部に光を放出することが可能な１つまたは複数の蛍光体を含む医薬担体を、腫瘍（または患部）の近傍または内部に投与し、患部の細胞のＤＮＡ内に挿入するための光活性化薬剤を腫瘍に注入し、腫瘍（または患部）にＸ線または高エネルギー電子を印加し、腫瘍（または患部）の内部に光を発生させて、光活性化薬剤を活性化させ、発生させ、光活性化薬剤及び蛍光体の投与並びにＸ線または電子の線量が、細胞毒性を患部の２０％を超える領域内部に発生させる。
【0091】
項目２：前記開始エネルギー源が、３００ｋＶｐ以下、２００ｋＶｐ以下、１２０ｋＶｐ以下、１０５ｋＶｐ以下、８０ｋＶｐ以下、７０ｋＶｐ以下、６０ｋＶｐ以下、５０ｋＶｐ以下、４０ｋＶｐ以下、３０ｋＶｐ以下、２０ｋＶｐ以下、１０ｋＶｐ以下、または５ｋＶｐ以下のピーク印加カソード電圧から、Ｘ線を発生させるように構成されたＸ線源を含む、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0092】
項目３：前記蛍光体が、前記患部を処置するために前記光活性化可能薬剤を照射するために、前記患部の近傍に投与される、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0093】
項目４：前記患部の近傍に投与された前記蛍光体が、ミクロンサイズまたはナノメートルサイズの粒子の混合物を含む、項目３に記載のシステム（または関連する方法）。
【0094】
項目５：前記蛍光体が、蛍光体粒子、
イオンドープされた蛍光体粒子、
単結晶または多結晶粉末、
単結晶または多結晶モノリス、
シンチレータ粒子、
前記蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する金属シェル、
前記蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する半導体シェル、
前記蛍光体の表面の少なくとも一部を封入する絶縁体シェル、及び
分布した粒子の大きさを有する蛍光体、
の少なくとも１つを含む、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0095】
項目６：前記蛍光体が、Ｙ２Ｏ３、
ＺｎＳ、
ＺｎＳｅ、
ＭｇＳ、
ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＺｎＳｅ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＭｇＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｅｒ ＺｎＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＺｎＳｅ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＭｇＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＣａＳ、
Ｍｎ，Ｙｂ ＺｎＳ：Ｔｂ３＋，Ｅｒ３＋、
ＺｎＳ：Ｔｂ３＋、
Ｙ２Ｏ３：Ｔｂ３＋、
Ｙ２Ｏ３：Ｔｂ３＋，Ｅｒ３＋、
ＺｎＳ：Ｍｎ２＋、
ＺｎＳ：Ｍｎ，Ｅｒ３＋、
ＣａＷＯ４、
ＹａＴＯ４、
ＹａＴＯ４：Ｎｂ、
ＢａＳＯ４：Ｅｕ、
Ｌａ２Ｏ２Ｓ：Ｔｂ、
ＢａＳｉ２Ｏ５：Ｐｂ、
ＮａＩ（Ｔｌ）、
ＣｓＩ（Ｔｌ）、
ＣｓＩ（Ｎａ）、
ＣｓＩ（純粋）、
ＣｓＦ、
ＫＩ（Ｔｌ）、
ＬｉＩ（Ｅｕ）、
ＢａＦ２、ＣａＦ、
ＣａＦ２（Ｅｕ）、
ＺｎＳ（Ａｇ）、
ＣａＷＯ４、
ＣｄＷＯ４、
ＹＡＧ（Ｃｅ）（Ｙ３Ａｌ５Ｏ１２（Ｃｅ））、
ＢＧＯ ゲルマン酸ビスマス、
ＧＳＯ ガドリニウムオキシオルソシリケート、
ＬＳＯ ルテニウムオキシオルソシリケート、
ＬａＣｌ３（Ｃｅ）、
ＬａＢｒ３（Ｃｅ）、
ＬａＰＯ４、
０．０５から１０％の間でＭｎドープされたＣｅ、Ｔｂ（ドープ）Ｚｎ２ＳｉＯ４：Ｍｎ、及び
ＹＴａＯ４の少なくとも１つを含む、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0096】
項目７：前記蛍光体が、ダウンコンバージョン媒体及び、プラズモニクス作用物質を有する、または有しないそれらの凝集物を含む、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0097】
項目８：前記１つまたは複数のデバイスが、前記患部の体積に従って前記光活性化可能薬剤を投与する、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0098】
項目９：前記医薬担体内の前記蛍光体の量が、前記患部の体積のｃｍ３当たり０．１から０．６６ミリグラムの蛍光体の範囲であり、前記医薬担体内の前記光活性化可能薬剤の濃度が１０μｇ／ｍＬから５０μｇ／ｍＬの範囲である、項目８に記載のシステム（または関連する方法）。
【0099】
項目１０：前記光活性化可能薬剤が、前記蛍光体と混合されたソラレン化合物を含む、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0100】
項目１１：前記光活性化可能薬剤が、ソラレン、ピレンオレイン酸コレステリル、アクリジン、ポルフィリン、フルオレセイン、ローダミン、１６−ジアゾコルチゾン、エチジウム、ブレオマイシンの遷移金属錯体、デグリコブレオマイシン有機白金錯体の遷移金属錯体、アロキサジン、ビタミンＫ、ビタミンＬ、ビタミン代謝物、ビタミン前駆体、ナフトキノン、ナフタレン、ナフトール及び平面分子配座を有するそれらの誘導体、ポルフォリンポルフィリン、染料及びフェノチアジン誘導体、クマリン、キノロン、キノン、並びにアントロキノンから選択された、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0101】
項目１２：前記光活性化可能薬剤が、ソラレン、クマリン、ポルフィリン、またはそれらの誘導体を含む、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0102】
項目１３：前記光活性化可能薬剤が、８−ＭＯＰ、ＴＭＰまたはＡＭＴを含む、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0103】
項目１４：前記光活性化可能薬剤が、７，８−ジメチル−１０−リビチル、イソアロキサジン、７，８，１０−トリメチルイソアロキサジン、７，８−ジメチルアロキサジン、イソアロキサジン−アデニンジヌクレオチド、アロキサジンモノヌクレオチド、アルミニウム（ＩＩＩ）フタロシアニンテトラスルホン酸塩、ヘマトポルフィリン、及びフタドシアニンから選択されたものを含む、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0104】
項目１５：前記光活性化可能薬剤が、前記患部におけるレセプターに結合することが可能な担体に結合された、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0105】
項目１６：前記担体が、インスリン、インターロイキン、チモポエチン、またはトランスフェリンから選択されたものである、項目１５に記載のシステム（または関連する方法）。
【0106】
項目１７：前記レセプターが、有核細胞の核酸、有核細胞の抗原性部位、またはエピトープから選択されたものである、項目１５に記載のシステム（または関連する方法）。
【0107】
項目１８：前記光活性化可能薬剤が、前記患部における腫瘍に対する親和性を有する、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0108】
項目１９：前記光活性化可能薬剤が、前記患部における腫瘍によって吸収されることができる、項目１８に記載のシステム（または関連する方法）。
【0109】
項目２０：前記光活性化可能薬剤が、ＤＮＡインターカレーター、またはそのハロゲン化誘導体である、項目１９に記載のシステム（または関連する方法）。
【0110】
項目２１：前記開始エネルギー源が、前記光活性化薬剤の活性化のために前記蛍光体に制御された放射線量を送達する、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0111】
項目２２：前記制御された放射線量が、人体または動物の体内で自家ワクチン効果を生じさせる、項目２１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0112】
項目２３：前記プロセッサが、前記患部への最初の処置の後、定期的に繰り返されるブースター処置の際に、前記Ｘ線または高エネルギー源を制御する、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0113】
項目２４：前記ブースター処置において、蛍光体の濃度、光活性化薬剤の濃度、及び放射線量の少なくとも１つが、最初の値のそれぞれよりも、少なくとも２倍、５倍または１０倍増加される、項目２３に記載のシステム（または関連する方法）。
【0114】
項目２５：前記ブースター処置が、ソラレンにより改変されたがん細胞またはＸ線により改変されたがん細胞を発生させる、項目２３に記載のシステム（または関連する方法）。
【0115】
項目２６：前記ブースター処置が、放射線損傷がん細胞を発生させる、項目２３に記載のシステム（または関連する方法）。
【0116】
項目２７：ブースター処置の間の期間が、前記ブースター処置において生成された放射線により改変された細胞に関する人体または動物の体の耐性レベルに従って遅延される、項目２３に記載のシステム（または関連する方法）。
【0117】
項目２８：ブースター処置の間の期間が、放射線により改変された細胞について耐性が発生しないように遅延される、項目２７に記載のシステム（または関連する方法）。
【0118】
項目２９：前記開始エネルギー源が、腫瘍または悪性腫瘍の少なくとも１つに放射線を向ける、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0119】
項目３０：前記開始エネルギー源が、真核細胞、原核細胞、細胞下構造、細胞外構造、ウィルスもしくはプリオン、細胞組織、細胞膜、核膜、細胞核、核酸、ミトコンドリア、リボソームまたはその他の細胞器官の少なくとも１つに放射線を向ける、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0120】
項目３１：前記開始エネルギー源が、オンタイム及びオフタイムを有するパルス方式で、前記患部に放射線を向ける、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0121】
項目３２：前記開始エネルギー源が、オンタイム及びオフタイムを有するパルス方式で、腫瘍または悪性腫瘍に放射線を向ける、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0122】
項目３３：前記開始エネルギー源が、オンタイムが蛍光体を活性化し、オフタイムが蛍光体の光放出の減衰に十分な長さであるように、前記患部に放射線を向ける、項目３２に記載のシステム（または関連する方法）。
【0123】
項目３４：前記開始エネルギー源が、所定の変化が前記患部で発生するように所定の放射線プロトコルに従って前記患部に放射線を向ける、項目１に記載のシステム（または関連する方法）。
【0124】
項目３５：前記所定の変化が、１）プリオン性、ウィルス性、細菌性、真菌性もしくは寄生性感染症に影響を与えること、
２）組織再生、炎症の回復、苦痛の回復、免疫システムの強化の少なくとも１つを含むこと、または
３）細胞膜透過性、アデノシン三リン酸及び酸化窒素のアップレギュレーション及びダウンレギュレーションの変化を少なくとも含むこと、
の少なくとも１つである、項目３４に記載のシステム（または関連する方法）。
【0125】
項目３６：人体または動物の体内の患部を処置するためのシステムであって、紫外光または可視光を前記体内に放出することが可能な１つまたは複数の蛍光体を含む医薬担体と、
前記患部において細胞のＤＮＡ内に挿入するための光活性化可能薬剤と、
患部に前記光活性化薬剤及び前記医薬担体を注入する１つまたは複数のデバイスと、
前記患部にＸ線、ガンマ線または電子の少なくとも１つを照射し、それによって前記紫外光または可視光の前記体内への放出を開始させる、Ｘ線または高エネルギー源を含む開始エネルギー源と、
前記患部において前記紫外光または可視光を発生させ、前記光活性化可能薬剤を活性化させるために、前記患部への前記Ｘ線、ガンマ線または電子の線量を制御するようにプログラムされたプロセッサと、を含み、
前記光活性化薬剤及び前記蛍光体の注入及びＸ線または電子ビームの線量が、２５日目の安定した腫瘍体積を生じる、システム。
【0126】
項目３６に関連する方法は、相互作用によって腫瘍または体の内部に光を放出することが可能な１つまたは複数の蛍光体を含む医薬担体を、腫瘍（または患部）の近傍及び内部に投与する段階と、患部において細胞のＤＮＡ内に挿入するための光活性化可能薬剤を腫瘍に投与する段階と、Ｘ線または高エネルギー電子を腫瘍（または患部）に印加する段階と、光活性化可能薬剤を活性化させ、発生させるために、腫瘍（または患部）の内部に光を発生させる段階と、を含み、光活性化可能薬剤及び蛍光体の患部への投与及びＸ線または電子の線量が、患部の２０％を超える領域内部で細胞毒性を発生させる。
【0127】
項目３７：前記光活性化可能薬剤及び前記蛍光体の注入並びに前記Ｘ線または電子ビームの線量が、２５日目に腫瘍体積の少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％の減少を生じさせる、項目３６に記載のシステム（または関連する方法）。
【0128】
項目３８：前記光活性化可能薬剤及び前記蛍光体の注入並びに前記Ｘ線または電子の線量が、２５日目に完全な腫瘍寛解を生じさせる、項目３６に記載のシステム（または関連する方法）。
【0129】
本発明の様々な改変および変形が、前述の教示に照らして可能である。したがって、添付した特許請求の範囲内で、本発明は本明細書で具体的に説明されたもの以外にも実施されうることは理解すべきである。上記で特定された全ての出版物、参考文献、特許、特許出願及びその他の書面は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている。
【符号の説明】
【0130】
１ 開始エネルギー源２ 活性化可能薬剤作用物質
３ エネルギー変調作用物質
４ 被験者