特許 6965478 ２−アミノキナゾリノン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6965478

(24)【登録日】2021年10月22日

(45)【発行日】2021年11月10日

(54)【発明の名称】２−アミノキナゾリノン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/95 20060101AFI20211028BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20211028BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20211028BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20211028BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20211028BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20211028BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/95CSP

   C07D403/12

   A61K31/517

   A61P21/00

   A61P25/08

   A61P25/00

【請求項の数】4

【全頁数】95

(21)【出願番号】特願2021-543044(P2021-543044)

(86)(22)【出願日】2020年8月28日

(86)【国際出願番号】JP2020032622

(87)【国際公開番号】WO2021039968

(87)【国際公開日】20210304

【審査請求日】2021年7月29日

(31)【優先権主張番号】特願2019-158612(P2019-158612)

(32)【優先日】2019年8月30日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000002912

【氏名又は名称】大日本住友製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100118371

【弁理士】

【氏名又は名称】▲駒▼谷 剛志

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】古田 智行

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／０１２２８９０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５３０２３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 MARZOUK,M.I. et al.，Journal of Heterocyclic Chem.，2017年，Vol.54，pp.3331-3341

【文献】 GAWAD,N.M.A. et al.，European Journal of Medicinal Chemistry，2010年，Vol.45，pp.6058-6067

【文献】 GAO,T. et al.，Acta Cryst.，2010年，Vol.66，pp.o2075-2076

【文献】 MOLINA,P. et al.，Journal of Organometallic Chemistry，1999年，Vol.584，p.147-158

【文献】 REGISTRY[online]，2008年09月11日， [Retrieved on 2020.09.18]，Retrieved from: STN，CAS登録番号 1048700-93-1

【文献】 REGISTRY[online]，2008年09月11日，[Retrieved on 2020.09.18]，Retrieved from: STN，CAS登録番号 1048700-94-2

【文献】 REGISTRY[online]，2005年07月20日，[Retrieved on 2020.09.18]，Retrieved from: STN，CAS登録番号 856091-54-8

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の化合物から選択される、化合物又はその製薬学的に許容される塩：
２−アニリノ−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−６−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン及び
６−クロロ−２−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン。

【請求項2】

２−アニリノ−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項3】

２−｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−６−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン又はその製薬学的に許容される塩。

【請求項4】

６−クロロ−２−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン又はその製薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、神経過剰興奮抑制作用を有する、２−アミノキナゾリノン誘導体及びその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

神経の過剰興奮が様々な疾患と関連していることが知られている。例えば、てんかんは、脳神経細胞の過剰興奮に由来する発作性の運動、意識、知覚の異常及び行動異常が反復する慢性疾患である。抗てんかん薬の多くは明確な作用機序が特定されておらず、多彩なメカニズムが複合的に作用して神経の過剰興奮を抑制することで効果を発揮しているものと考えられている。実際に、いくつかの抗てんかん薬は神経細胞における過剰興奮抑制作用を有し、また抑制活性を指標に抗てんかん作用を持つ化合物のスクリーニングが行えることが報告されている（非特許文献１）。

【0003】

筋萎縮性側索硬化症患者においては、神経軸索における興奮性が増大していることが報告されている（非特許文献２、３）。また、患者由来ｉＰＳ細胞から分化誘導した運動神経細胞が過剰興奮の表現型を示し、Ｋｖ７活性化作用を持つ抗てんかん薬であるレチガビンによって過剰興奮を抑制することで、細胞の生存率が向上することも報告されている（非特許文献４）。以上のことから、神経過剰興奮を抑制する薬剤はてんかん及び筋萎縮性側索硬化症の治療剤として期待される。また、アルツハイマー病（非特許文献５）、パーキンソン病（非特許文献６）等に代表される神経変性疾患や自閉症スペクトラム症（非特許文献７）においても神経の過剰興奮が報告されている。従って、神経の過剰興奮を抑制する薬剤はこれらの疾患に対する治療薬となり得る。

【0004】

特許文献１には、Ｋｖ７活性化作用を有する２，３−ジアミノキナゾリノン誘導体が記載されているが、後述の式（１）で表される化合物とは化学構造が異なる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２００８／１４２１４０号

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Pacico, N. et al. PLoS One, 2014, 9(1), e84755.

【非特許文献2】Shibuya, K. et al. Experimental Neurology, 2011, 232(2), 149-153.

【非特許文献3】Kanai, K. et al. Brain, 2006, 129(Pt4), 953-962.

【非特許文献4】Wainger, B. J. et al. Cell Reports, 2014, 7(10), 1-11.

【非特許文献5】Palop, J. J. et al. Neuron, 2007, 55, 697-711

【非特許文献6】Basso, M. A. et al. The Journal of Neuroscience, 1996, 16, 7318-7330

【非特許文献7】Takarae, Y. et al. Brain Science, 2017, 7, 129

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、２−アミノキナゾリノン誘導体及びその製薬学的に許容される塩、並びに該化合物等を有効成分として含有する神経過剰興奮抑制剤、てんかん及び筋萎縮性側索硬化症の治療又は予防に有用である医薬、医薬組成物及びそれらの使用、該化合物を使用する予防又は治療方法を提供する。

【0008】

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が、強い神経過剰興奮抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、本発明の化合物が提供される。

【0009】

すなわち、本発明は、以下の通りである。

【0010】

［項１］式（１）：

【化12】

［式中、
Ｘ^１は、ＣＲ^１又はＮを表し、
Ｘ^２は、ＣＲ^２又はＮを表し、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮを表し、
ここにおいて、（１）Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２はＣＲ^２であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（２）Ｘ^２がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（３）Ｘ^３がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^２はＣＲ^２であり、
Ｙは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール又は置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｚは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールを表し、
Ｒ^Ａは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し、
ただし、式（Ｗ−１）：

【化13】

｛式中、
（Ａ−１）Ｒ^ａがクロロであり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａ及びＺ^ａがともに無置換フェニル又は４−クロロフェニルである；
（Ａ−２）Ｒ^ａがクロロであり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａが２−ブロモフェニルであり、Ｚ^ａが４−クロロフェニルである；
（Ｂ−１）Ｒ^ａがブロモであり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａ及びＺ^ａがともに無置換フェニル又は４−クロロフェニである：
（Ｂ−２）Ｒ^ａがブロモであり、Ｘ^ａがＣＢｒであり、Ｙ^ａが２−クロロフェニルであり、Ｚ^ａが無置換フェニルである；
（Ｃ−１）Ｒ^ａがヨードであり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａが４−メチルフェニルであり、Ｚ^ａが無置換フェニル又は４−メチルフェニルである；
（Ｃ−２）Ｒ^ａがヨードであり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａが２−メチルフェニルであり、Ｚ^ａが無置換フェニルである；
（Ｄ）Ｒ^ａがメチルであり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａ及びＺ^ａがともに無置換フェニル又は４−クロロフェニルである；
（Ｅ）Ｒ^ａがシアノであり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａ及びＺ^ａがともに無置換フェニルである；
（Ｆ−１）Ｒ^ａが水素原子であり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａが２位がケトンで置換されているフェニルであり、Ｚ^ａが無置換フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、又は４−メトキシフェニルである；
（Ｆ−２）Ｒ^ａが水素原子であり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａが４−メチルフェニルであり、Ｚ^ａが無置換フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、又は４−メトキシフェニルである；
（Ｆ−３）Ｒ^ａが水素原子であり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａが４−クロロフェニル又は４−メトキシフェニルであり、Ｚ^ａが４−メチルスルホニルフェニル又は４−スルファグアニジルフェニルである；
（Ｆ−４）Ｒ^ａが水素原子であり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａ及びＺ^ａがともに無置換フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、又はナフチルである；
（Ｆ−５）Ｒ^ａが水素原子であり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａが無置換フェニルであり、Ｚ^ａが２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、又は２−ヒドロキシフェニルである；
（Ｆ−６）Ｒ^ａが水素原子であり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａが２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルエステルフェニル、４−クロロフェニル、又は２−ヒドロキシフェニルであり、Ｚ^ａが無置換フェニルである；
（Ｆ−７）Ｒ^ａが水素原子であり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａが２−ブロモフェニルであり、Ｚ^ａが４−シアノ−２−ヒドロキシフェニルである；
（Ｆ−８）Ｒ^ａが水素原子であり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａが２，３−ジメチルフェニルであり、Ｚ^ａが４−エチルフェニルである；並びに
（Ｆ−９）Ｒ^ａが水素原子であり、Ｘ^ａがＣＨであり、Ｙ^ａが２−メチルエステルフェニルであり、Ｚ^ａが３−メチルフェニルである｝で表される化合物を除く］で表される、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0011】

［項２］Ｘ^１が、ＣＲ^１である、
項１に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0012】

［項３］Ｘ^２が、ＣＲ^２である、
項１又は２に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0013】

［項４］Ｘ^３が、ＣＲ^３である、
項１〜３のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0014】

［項５］Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）である、
項１〜４のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0015】

［項６］Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素、クロロ、Ｃ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルである、
項１〜４のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0016】

［項７］Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、ともに水素原子である、
項１〜４のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0017】

［項８］Ｒ^Ａが、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、又はＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）である、
項１〜７のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0018】

［項９］Ｒ^Ａが、水素原子、フッ素、クロロ、Ｃ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキル（該アルコキシ、及び該アルキル基は１〜３個のフッ素又はメトキシで置換されていてもよい）である、
項１〜７のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0019】

［項１０］Ｒ^Ａが、フッ素又はクロロである、
項１〜７のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0020】

［項１１］Ｙが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、又はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールである、
項１〜１０のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0021】

［項１２］Ｙが、フッ素、クロロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、及び該アルキル基はフッ素及びヒドロキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又はフッ素、クロロ、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ、及び該アルキル基は１〜３個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい６員のヘテロアリールである、
項１〜１０のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0022】

［項１３］Ｙが、フッ素、クロロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、及び該アルキル基はフッ素及びヒドロキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は６員の無置換ヘテロアリールである、
項１〜１０のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0023】

［項１４］Ｙが、フッ素、クロロ、シアノ、メトキシ、メチル、及び−ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、無置換ピリジン、又は無置換ピリミジンである、
項１〜１０のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0024】

［項１５］Ｙが、無置換フェニル、無置換ピリジン、又は無置換ピリミジンである、
項１〜１０のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0025】

［項１６］Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、Ｃ_１−６アルキルエステル、−ＣＯＮＨ_２、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、該アルキルエステル基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、及び−ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールであり、
Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して、またＲ^４及びＲ^５が複数ある場合はこれらも独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_３−６脂環式基、及び置換されていてもよいＣ_１−６アルキルで表され、ここにおいて、Ｒ^４及びＲ^５は結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の含窒素非アリールヘテロ環（該含窒素非アリールヘテロ環は、置換されていてもよい）を形成してもよい、
項１〜１５のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0026】

［項１７］Ｚが、フッ素、クロロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、メチルエステル、−ＣＯＮＨ_２、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、該メチルエステル基、及び該アルキル基はフッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、及び−ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して、またＲ^４及びＲ^５が複数ある場合はこれらも独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_３−６脂環式基、及び置換されていてもよいＣ_１−６アルキルで表され、ここにおいて、Ｒ^４及びＲ^５は結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の含窒素非アリールヘテロ環（該含窒素非アリールヘテロ環は、置換されていてもよい）を形成してもよい、
項１〜１６のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0027】

［項１８］Ｚが、フッ素、クロロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、及び−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から選択される、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して、またＲ^４及びＲ^５が複数ある場合はこれらも独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_３−６脂環式基、及び置換されていてもよいＣ_１−６アルキルで表され、ここにおいて、Ｒ^４及びＲ^５は結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の含窒素非アリールヘテロ環（該含窒素非アリールヘテロ環は、置換されていてもよい）を形成してもよい、
項１〜１７のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0028】

［項１９］Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して、またＲ^４及びＲ^５が複数ある場合はこれらも独立して、水素原子、Ｃ_３−６脂環式基、及びＣ_１−６アルキル（該脂環式基、及び該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_３−１０脂環式基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６脂環式オキシ基、及び４〜６員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）で表され、ここにおいて、Ｒ^４及びＲ^５は結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の含窒素非アリールヘテロ環（該含窒素非アリールヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよい、
項１６〜１８のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0029】

［項２０］Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して、またＲ^４及びＲ^５が複数ある場合はこれらも独立して、Ｃ_１−６アルキル（該アルキル基は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_３−７脂環式基、Ｃ_１−６アルコキシ、及び４〜６員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^４及びＲ^５は結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員の含窒素非アリールヘテロ環を形成してもよい、項１６〜１８のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0030】

［項２１］−ＮＲ^４Ｒ^５が、複数ある場合はそれぞれ独立して、式（ＡＭ−１）、（ＡＭ−２）、（ＡＭ−３）、（ＡＭ−４）、（ＡＭ−５）、（ＡＭ−６）、（ＡＭ−７）、（ＡＭ−８）、（ＡＭ−９）、（ＡＭ−１０）、（ＡＭ−１１）、（ＡＭ−１２）、（ＡＭ−１３）、（ＡＭ−１４）、（ＡＭ−１５）、（ＡＭ−１６）又は（ＡＭ−１７）：

【化14】

である、
項１６〜１８のいずれか一項に記載される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0031】

［項２２］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
２−アニリノ−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
４−［（６−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
３−［（６−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンゾニトリル、
６−クロロ−２−［３−（メタンスルホニル）アニリノ］−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロアニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（２−クロロ−４−メトキシアニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシアニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（２−フルオロアニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−３−フェニル−２−｛４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］アニリノ｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−６−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝アニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝アニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−｛４−［（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−｛４−［（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（、
６−クロロ−２−｛４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（４−｛［３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］メチル｝アニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−｛４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（４−｛［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝アニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（３−フルオロアニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（４−クロロアニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−クロロ−３−フェニルピリド［３，４−d］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（４−クロロアニリノ）−３−フェニルピリド［３，４−d］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−d］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−クロロ−３−フェニルピリド［３，２−d］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−クロロ−３−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−クロロ−３−（ピリダジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−クロロ−３−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−クロロ−３−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−クロロアニリノ）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６，８−ジフルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−フルオロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−フルオロ−３−フェニル−２−｛４−［（ピペリジン−１−イル）メチル］アニリノ｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−フルオロ−２−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝アニリノ）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］アニリノ｝−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−フルオロ−２−（４−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝アニリノ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛４−［（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−（メトキシメチル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−メトキシ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−アニリノ−６−メチル−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−フルオロ−２−［３−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−｛３−［（アゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−エチル−２−［４−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−２−（４−クロロアニリノ）−３−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン。

【0032】

［項２３］項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。

【0033】

［項２４］てんかん若しくは筋萎縮性側索硬化症の治療薬又は予防薬である、
項２３に記載の医薬。

【0034】

［項２５］筋萎縮性側索硬化症の治療薬又は予防薬である、
項２３に記載の医薬。

【0035】

［項２６］項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経過剰興奮抑制剤。

【0036】

［項２７］項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【0037】

［項２８］てんかん若しくは筋萎縮性側索硬化症の治療薬又は予防薬である、
項２７に記載の医薬組成物。

【0038】

［項２９］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、てんかん又は筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法。

【0039】

［項３０］てんかん又は筋萎縮性側索硬化症の治療剤を製造するための、項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【0040】

［項３１］てんかん又は筋萎縮性側索硬化症の治療に使用するための、項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0041】

［項３２］１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗筋萎縮性側索硬化症薬、抗酸化薬、又は抗炎症薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。

【0042】

［項３３］抗てんかん薬、抗筋萎縮性側索硬化症薬、抗酸化薬、又は抗炎症薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して、てんかん又は筋萎縮性側索硬化症を治療するための、項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【0043】

［項３４］

【化15】

［式中、
Ｘ^１は、ＣＲ^１又はＮを表し、
Ｘ^２は、ＣＲ^２又はＮを表し、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮを表し、
ここにおいて、（１）Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２はＣＲ^２であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（２）Ｘ^２がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（３）Ｘ^３がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^２はＣＲ^２であり、
Ｙは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール又は置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｚは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールを表し、
Ｒ^Ａは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表す］で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、てんかん若しくは筋萎縮性側索硬化症の治療薬又は予防薬である医薬。

【0044】

［項３５］筋萎縮性側索硬化症の治療薬又は予防薬である、
請求項３４に記載の医薬。

【0045】

［項３６］

【化16】

［式中、
Ｘ^１は、ＣＲ^１又はＮを表し、
Ｘ^２は、ＣＲ^２又はＮを表し、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮを表し、
ここにおいて、（１）Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２はＣＲ^２であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（２）Ｘ^２がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（３）Ｘ^３がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^２はＣＲ^２であり、
Ｙは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール又は置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｚは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールを表し、
Ｒ^Ａは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表す］で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経過剰興奮抑制剤。

【0046】

［項３７］

【化17】

［式中、
Ｘ^１は、ＣＲ^１又はＮを表し、
Ｘ^２は、ＣＲ^２又はＮを表し、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮを表し、
ここにおいて、（１）Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２はＣＲ^２であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（２）Ｘ^２がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（３）Ｘ^３がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^２はＣＲ^２であり、
Ｙは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール又は置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｚは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールを表し、
Ｒ^Ａは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表す］で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、てんかん若しくは筋萎縮性側索硬化症の治療薬又は予防薬である医薬組成物。

【0047】

［項３８］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の

【化18】

［式中、
Ｘ^１は、ＣＲ^１又はＮを表し、
Ｘ^２は、ＣＲ^２又はＮを表し、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮを表し、
ここにおいて、（１）Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２はＣＲ^２であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（２）Ｘ^２がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（３）Ｘ^３がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^２はＣＲ^２であり、
Ｙは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール又は置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｚは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールを表し、
Ｒ^Ａは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表す］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、てんかん又は筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法。

【0048】

［項３９］
てんかん又は筋萎縮性側索硬化症の治療剤を製造するための、

【化19】

［式中、
Ｘ^１は、ＣＲ^１又はＮを表し、
Ｘ^２は、ＣＲ^２又はＮを表し、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮを表し、
ここにおいて、（１）Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２はＣＲ^２であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（２）Ｘ^２がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（３）Ｘ^３がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^２はＣＲ^２であり、
Ｙは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール又は置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｚは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールを表し、
Ｒ^Ａは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表す］で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【0049】

［項４０］
てんかん又は筋萎縮性側索硬化症の治療に使用するための、

【化20】

［式中、
Ｘ^１は、ＣＲ^１又はＮを表し、
Ｘ^２は、ＣＲ^２又はＮを表し、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮを表し、
ここにおいて、（１）Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２はＣＲ^２であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（２）Ｘ^２がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（３）Ｘ^３がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^２はＣＲ^２であり、
Ｙは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール又は置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｚは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールを表し、
Ｒ^Ａは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表す］で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0050】

［項４１］

【化21】

［式中、
Ｘ^１は、ＣＲ^１又はＮを表し、
Ｘ^２は、ＣＲ^２又はＮを表し、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮを表し、
ここにおいて、（１）Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２はＣＲ^２であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（２）Ｘ^２がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（３）Ｘ^３がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^２はＣＲ^２であり、
Ｙは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール又は置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｚは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールを表し、
Ｒ^Ａは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表す］で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗筋萎縮性側索硬化症薬、抗酸化薬、又は抗炎症薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

【0051】

［項４２］
抗てんかん薬、抗筋萎縮性側索硬化症薬、抗酸化薬、又は抗炎症薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して、てんかん又は筋萎縮性側索硬化症を治療するための、

【化22】

［式中、
Ｘ^１は、ＣＲ^１又はＮを表し、
Ｘ^２は、ＣＲ^２又はＮを表し、
Ｘ^３は、ＣＲ^３又はＮを表し、
ここにおいて、（１）Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２はＣＲ^２であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（２）Ｘ^２がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（３）Ｘ^３がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^２はＣＲ^２であり、
Ｙは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール又は置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールを表し、
Ｚは、置換されていてもよいＣ_６−１０アリールを表し、
Ｒ^Ａは、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシを表す］で表される、化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

【0052】

本発明において、上記１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。

【発明の効果】

【0053】

本発明の化合物は、神経過剰興奮抑制剤として有用である。また、本発明の化合物は、てんかん又は筋萎縮性側索硬化症の治療薬又は予防薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0054】

【図1】図１は、実施例１の化合物についての試験例４のＷｏｂｂｌｅｒマウス（筋萎縮性側索硬化症モデル）での運動障害進行抑制作用を示す図である。運動機能試験は、ロータロッド試験（Ｒｏｔａｒｏｄ）により行った。縦軸は、落下するまでの時間（Ｌａｔｅｎｃｙ ｔｏ ｆａｌｌ）（秒）を表し、横軸は、処置日数（日）を表す。黒丸は、対照群（薬物無し：媒体のみ）の結果を示す。菱形は、実施例１の化合物を０．２５ｍｇ／ｇ餌の濃度で投与した場合の結果である。三角は、実施例１の化合物を０．５ｍｇ／ｇ餌の濃度で投与した場合の結果である。四角は、実施例１の化合物を１．０ｍｇ／ｇ餌の濃度で投与した場合の結果である。エラーバーは、標準誤差を表す。*はｐ＜０．０５を示し、**はｐ＜０．０１を示す。

【発明を実施するための形態】

【0055】

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。

【0056】

「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。

【0057】

「置換されていてもよい」における置換基としては、以下からなる置換基群αから選択され、同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい。置換基の種類によって特に制限されないが、置換基が結合する原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子の場合は、下記の置換基の中から結合する原子が炭素原子のものに限定される。
置換基群αは、
１）ハロゲン原子
２）水酸基
３）カルボキシル基
４）シアノ基
５）Ｃ_１−６アルキル基
６）Ｃ_２−６アルケニル基
７）Ｃ_２−６アルキニル基
８）Ｃ_１−６アルコキシ基
９）Ｃ_１−６アルキルチオ基
１０）Ｃ_１−６アルキルカルボニル基
１１）Ｃ_１−６アルキルスルホニル基
（但し、５）から１１）の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）
１２）Ｃ_３−１０脂環式基
１３）Ｃ_３−１０脂環式オキシ基
１４）Ｃ_６−１０アリールオキシ基
１５）５員または６員のヘテロアリールオキシ基
１６）４〜１０員の非アリールヘテロ環オキシ基
１７）Ｃ_３−１０脂環式チオ基
１８）Ｃ_６−１０アリールチオ基
１９）５員または６員のヘテロアリールチオ基
２０）４〜１０員の非アリールヘテロ環チオ基
２１）Ｃ_６−１０アリール
２２）５員または６員のヘテロアリール
２３）４〜１０員の非アリールヘテロ環
２４）Ｃ_３−１０脂環式カルボニル基
２５）Ｃ_６−１０アリールカルボニル基
２６）５員または６員のヘテロアリールカルボニル基
２７）４〜１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基
２８）Ｃ_３−１０脂環式スルホニル基
２９）Ｃ_６−１０アリールスルホニル基
３０）５員または６員のヘテロアリールスルホニル基
３１）４〜１０員の非アリールヘテロ環スルホニル基
（但し１２）から３１）の各置換基は、１〜５個の置換基群βまたは前記１）Ｃ_１−６アルキル基によって置換されていてもよい）
３２）−ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ
３３）−ＳＯ_２−ＮＲ^１０ｂＲ^１１ｂ
３４）−ＮＲ^１０ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１ｃ
３５）−ＮＲ^１０ｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１ｄ
３６）−ＮＲ^１２ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｅＲ^１１ｅ
３７）−ＮＲ^１０ｆ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１ｆ
３８）−ＮＲ^１０ｇ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１１ｇ、
３９）−ＮＲ^１２ｂ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１０ｈＲ^１１ｈ
４０）−ＮＲ^１０ｉ−ＳＯ_２−Ｒ^１１ｉ
４１）−ＮＲ^１２ｃ−ＳＯ_２−ＮＲ^１０ｊＲ^１１ｊ
４２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０ｋ
４３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｌＲ^１１ｋ
４４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｍＯＲ^１１ｌ
４５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２ｄ−ＮＲ^１０ｎＲ^１１ｍ
４６）−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１０ｏ
４７）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１０ｐＲ^１１ｎ
４８）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１０ｑＯＲ^１１ｏ
４９）−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１２ｅ−ＮＲ^１０ｒＲ^１１ｐ
５０）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｓ
５１）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｂ）ＣＨＯ
５２）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｃ）ＮＲ^１０ｔＲ^１１ｑ
５３）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｄ）ＮＲ^１２ｆ−ＮＲ^１０ｕＲ^１１ｒ
５４）−ＮＲ^１７ｃ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｋ）Ｒ^１７ｄ
５５）−ＮＲ^１２ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｅ）−ＮＲ^１０ｖＲ^１１ｓ
５６）−ＮＲ^１４−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｆ）ＮＲ^１２ｈ−ＮＲ^１０ｗＲ^１１ｔ
５７）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１０ｘ
５８）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１０ｙ
５９）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｚ１Ｒ^１１ｕ
６０）−ＮＲ^１２ｉ−ＮＲ^１０ｚ２Ｒ^１１ｖ
６１）−ＮＲ^１０ｚ３ＯＲ^１１ｗ
６２）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｓ
６３）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ｂ）ＣＨＯ
６４）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ｃ）ＮＲ^１０ｔＲ^１１ｑ
６５）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ｄ）ＮＲ^１２ｆ−ＮＲ^１０ｕＲ^１１ｒ
６６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ
が挙げられ、
置換基群βは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）カルボキシル基、
４）シアノ基、
５）Ｃ_３−１０脂環式基、
６）Ｃ_１−６アルコキシ基、
７）Ｃ_３−１０脂環式オキシ基、
８）Ｃ_１−６アルキルチオ基、
９）５員または６員のヘテロアリールチオ基、
１０）Ｃ_６−１０アリール、
１１）５員または６員のヘテロアリール、
１２）４〜１０員の非アリールヘテロ環、
１３）Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、
１４）Ｃ_３−１０脂環式カルボニル基、
１５）Ｃ_６−１０アリールカルボニル基、
１６）５員または６員のヘテロアリールカルボニル基、
１７）４〜１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基、
１８）−ＮＲ^１５ａＲ^１６ａ、
１９）−ＳＯ_２−ＮＲ^１５ｂＲ^１６ｂ、
２０）−ＮＲ^１５ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６ｃ
２１）−ＮＲ^１７ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｄＲ^１６ｄ、
２２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｅＲ^１６ｅ、
２３）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｇ）Ｒ^１５ｆ、
２４）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｈ）ＮＲ^１５ｇＲ^１６ｆ
２５）−ＮＲ^１６ｇ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｉ）Ｒ^１５ｈ
２６）−ＮＲ^１７ｂ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｊ）−ＮＲ^１５ｉＲ^１６ｈ
２７）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ｇ）Ｒ^１５ｆ、
２８）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ｈ）ＮＲ^１５ｇＲ^１６ｆ
（但し、置換基群βのうち、５）から１７）の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、−ＮＲ^１８ａＲ^１８ｂからなる群より選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群であり、
Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１３ｃ、Ｒ^１３ｄ、Ｒ^１３ｅ、Ｒ^１３ｆ、Ｒ^１３ｇ、Ｒ^１３ｈ、Ｒ^１３ｉ、Ｒ^１３ｊ、Ｒ^１３ｋは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基であり、
Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１０ｄ、Ｒ^１０ｅ、Ｒ^１０ｆ、Ｒ^１０ｇ、Ｒ^１０ｈ、Ｒ^１０ｉ、Ｒ^１０ｊ、Ｒ^１０ｋ、Ｒ^１０ｌ、Ｒ^１０ｍ、Ｒ^１０ｎ、Ｒ^１０ｏ、Ｒ^１０ｐ、Ｒ^１０ｑ、Ｒ^１０ｒ、Ｒ^１０ｓ、Ｒ^１０ｔ、Ｒ^１０ｕ、Ｒ^１０ｖ、Ｒ^１０ｗ、Ｒ^１０ｘ、Ｒ^１０ｙ、Ｒ^１０ｚ１、Ｒ^１０ｚ２、Ｒ^１０ｚ３、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、Ｒ^１１ｄ、Ｒ^１１ｅ、Ｒ^１１ｆ、Ｒ^１１ｇ、Ｒ^１１ｈ、Ｒ^１１ｉ、Ｒ^１１ｊ、Ｒ^１１ｋ、Ｒ^１１ｌ、Ｒ^１１ｍ、Ｒ^１１ｎ、Ｒ^１１ｏ、Ｒ^１１ｐ、Ｒ^１１ｑ、Ｒ^１１ｒ、^１１ｓ、Ｒ^１１ｔ、Ｒ^１１ｕ、Ｒ^１１ｖ、Ｒ^１１ｗ、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１２ｃ、Ｒ^１２ｄ、Ｒ^１２ｅ、Ｒ^１２ｆ、Ｒ^１２ｇ、Ｒ^１２ｈ、Ｒ^１２ｉ、Ｒ^１４、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１５ｄ、Ｒ^１５ｅ、Ｒ^１５ｆ、Ｒ^１５ｇ、Ｒ^１５ｈ、Ｒ^１５ｉ、Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、Ｒ^１６ｃ、Ｒ^１６ｄ、Ｒ^１６ｅ、Ｒ^１６ｆ、Ｒ^１６ｇ、Ｒ^１６ｈ、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃ、Ｒ^１７ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（該アルキル基は、水酸基、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、−ＮＲ^１８ａＲ^１８ｂより選ばれる同一または異なる、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ^１８ａ、Ｒ^１８ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である。

【0058】

「置換されていてもよい」における置換基としては、好ましくは下記の置換基が挙げられる。
置換基群αは、好ましくは、
１）ハロゲン原子
２）水酸基
３）カルボキシル基
４）シアノ基
５）Ｃ_１−６アルキル基
６）Ｃ_１−６アルコキシ基
７）Ｃ_１−６アルキルチオ基
８）Ｃ_１−６アルキルカルボニル基
（但し、５）から８）の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）
９）Ｃ_３−１０脂環式基
１０）Ｃ_３−１０脂環式オキシ基
１１）Ｃ_６−１０アリールオキシ基
１２）５員または６員のヘテロアリールオキシ基
１３）４〜１０員の非アリールヘテロ環オキシ基
１４）Ｃ_３−１０脂環式チオ基
１５）Ｃ_６−１０アリールチオ基
１６）５員または６員のヘテロアリールチオ基
１７）４〜１０員の非アリールヘテロ環チオ基
１８）Ｃ_６−１０アリール
１９）５員または６員のヘテロアリール
２０）４〜１０員の非アリールヘテロ環
２１）Ｃ_３−１０脂環式カルボニル基
２２）Ｃ_６−１０アリールカルボニル基
２３）５員または６員のヘテロアリールカルボニル基
２４）４〜１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基
（但し９）から２４）の各置換基は、１〜５個の置換基群βまたは前記１）Ｃ_１−６アルキル基によって置換されていてもよい）
２５）−ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ
２６）−ＳＯ_２−ＮＲ^１０ｂＲ^１１ｂ
２７）−ＮＲ^１０ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１ｃ
２８）−ＮＲ^１２ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｄＲ^１１ｄ
２９）−ＮＲ^１０ｅ−ＳＯ_２−Ｒ^１１ｅ
３０）−ＮＲ^１２ｂ−ＳＯ_２−ＮＲ^１０ｆＲ^１１ｆ
３１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｇＲ^１１ｇ
３２）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｈ
３３）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｂ）ＮＲ^１０ｉＲ^１１ｈ
３４）−ＮＲ^１１ｆ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｃ）Ｒ^１０ｇ
３５）−ＮＲ^１２ｃ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｄ）−ＮＲ^１０ｊＲ^１１ｉ
３６）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｈ
３７）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ｂ）ＮＲ^１０ｉＲ^１１ｈ
が挙げられ、
置換基群βは、好ましくは、
１）ハロゲン原子
２）水酸基
３）シアノ基
４）Ｃ_３−１０脂環式基
５）Ｃ_１−６アルコキシ基
６）Ｃ_１−６アルキルチオ基
７）５員または６員のヘテロアリールチオ基
８）５員または６員のヘテロアリール
９）４〜１０員の非アリールヘテロ環
１０）Ｃ_１−６アルキルカルボニル基
１１）Ｃ_３−１０脂環式カルボニル基
１２）Ｃ_６−１０アリールカルボニル基
１３）５員または６員のヘテロアリールカルボニル基
１４）４〜１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基
１５）−ＮＲ^１５ａＲ^１６ａ
１６）−ＮＲ^１５ｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６ｂ
１７）−ＮＲ^１７ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｃＲ^１６ｃ
１８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｄＲ^１６ｄ
１９）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｅ）Ｒ^１５ｅ
２０）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｆ）ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｅ
２１）−ＮＲ^１６ｆ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｇ）Ｒ^１５ｇ
２２）−ＮＲ^１７ｂ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｈ）−ＮＲ^１５ｈＲ^１６ｇ
２３）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ｅ）Ｒ^１５ｅ
２４）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ｆ）ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｅ
（但し、置換基群βのうち、４）から１４）の各置換基は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カルボキシル基、−ＮＲ^１８ａＲ^１８ｂからなる群より選択される１〜５個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群であり、
Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１３ｃ、Ｒ^１３ｄ、Ｒ^１３ｅ、Ｒ^１３ｆ、Ｒ^１３ｇ、Ｒ^１３ｈは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基であり、
Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１０ｄ、Ｒ^１０ｅ、Ｒ^１０ｆ、Ｒ^１０ｇ、Ｒ^１０ｈ、Ｒ^１０ｉ、Ｒ^１０ｊ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、Ｒ^１１ｄ、Ｒ^１１ｅ、Ｒ^１１ｆ、Ｒ^１１ｇ、Ｒ^１１ｈ、Ｒ^１１ｉ、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１２ｃ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１５ｄ、Ｒ^１５ｅ、Ｒ^１５ｆ、Ｒ^１５ｇ、Ｒ^１５ｈ、Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、Ｒ^１６ｃ、Ｒ^１６ｄ、Ｒ^１６ｅ、Ｒ^１６ｆ、Ｒ^１６ｇ、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（該アルキル基は、水酸基、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、−ＮＲ^１８ａＲ^１８ｂより選ばれる同一または異なる、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ^１８ａ、Ｒ^１８ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である。

【0059】

「置換されていてもよい」における置換基としては、さらに好ましくは下記の置換基が挙げられる。
置換基群αは、さらに好ましくは、
１）ハロゲン原子
２）水酸基
３）シアノ基
４）Ｃ_１−６アルキル基
５）Ｃ_１−６アルコキシ基
６）Ｃ_１−６アルキルチオ基
７）Ｃ_１−６アルキルカルボニル基
（但し、４）から７）の各置換基は、置換基群βから選択される、同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）
８）５員または６員のヘテロアリールオキシ基
９）４〜１０員の非アリールヘテロ環オキシ基
１０）５員または６員のヘテロアリールチオ基
１１）４〜１０員の非アリールヘテロ環チオ基
１２）Ｃ_６−１０アリール
１３）５員または６員のヘテロアリール
１４）４〜１０員の非アリールヘテロ環
（但し４）から１４）の各置換基は、１〜５個の置換基群βまたは前記１）Ｃ_１−６アルキル基によって置換されていてもよい）
１５）−ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ
１６）−ＮＲ^１１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０ｂ
１７）−ＮＲ^１２ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｃＲ^１１ｃ
１８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ｄＲ^１１ｄ
１９）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｅ
２０）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｂ）ＮＲ^１０ｆＲ^１１ｅ
２１）−ＮＲ^１１ｆ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｃ）Ｒ^１０ｇ
２２）−ＮＲ^１２ｂ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｄ）−ＮＲ^１０ｈＲ^１１ｇ
２３）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ａ）Ｒ^１０ｅ
２４）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ｂ）ＮＲ^１０ｆＲ^１１ｅ
が挙げられ、
置換基群βは、さらに好ましくは、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基、
３）シアノ基、
４）−ＮＲ^１５ａＲ^１６ａ、
５）−ＮＲ^１５ｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６ｂ、
６）−ＮＲ^１７ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｃＲ^１６ｃ、
７）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ｄＲ^１６ｄ、
８）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｅ）Ｒ^１５ｅ、
９）−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｆ）ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｅ、
１０）−ＮＲ^１６ｆ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｇ）Ｒ^１５ｇ、
１１）−ＮＲ^１７ｂ−Ｃ（＝ＮＲ^１３ｈ）−ＮＲ^１５ｈＲ^１６ｇ
１２）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ｅ）Ｒ^１５ｅ、
１３）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^１３ｆ）ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｅ
であり、
Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１３ｃ、Ｒ^１３ｄ、Ｒ^１３ｅ、Ｒ^１３ｆ、Ｒ^１３ｇ、Ｒ^１３ｈは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基であり、
Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、Ｒ^１０ｄ、Ｒ^１０ｅ、Ｒ^１０ｆ、Ｒ^１０ｇ、Ｒ^１０ｈ、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１１ｃ、Ｒ^１１ｄ、Ｒ^１１ｅ、Ｒ^１１ｆ、Ｒ^１１ｇ、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１５ｄ、Ｒ^１５ｅ、Ｒ^１５ｆ、Ｒ^１５ｇ、Ｒ^１５ｈ、Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、Ｒ^１６ｃ、Ｒ^１６ｄ、Ｒ^１６ｅ、Ｒ^１６ｆ、Ｒ^１６ｇ、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（該アルキル基は、水酸基、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、−ＮＲ^１８ａＲ^１８ｂより選ばれる同一または異なる、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ^１８ａ、Ｒ^１８ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基である。

【0060】

「Ｃ_１−６」とは、炭素原子数が１〜６であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「Ｃ_１−４」とは炭素原子数が１〜４であることを意味する。

【0061】

「ヘテロ原子」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等を意味する。

【0062】

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味する。中でもフッ素原子及び塩素原子が好ましい。「ハロゲン原子」を「ハロゲン」と称する場合もある。

【0063】

「Ｃ_１−６アルキル」または「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_１−６アルキル基として、好ましくは「Ｃ_１−４アルキル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１−３アルキル基」が挙げられる。「Ｃ_１−３アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどが挙げられる。「Ｃ_１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−３アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ブチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルなどが挙げられる。「Ｃ_１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−４アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル、１、１−ジメチルプロピル、１、２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２-メチル
ペンチル、１−メチルペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。

【0064】

「Ｃ_２−６アルケニル」または「Ｃ_２−６アルケニル基」は、１個または２個以上の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数２から６の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_２−６アルケニル基」として、好ましくは「Ｃ_２−４アルケニル基」である。「Ｃ_２−６アルケニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ビニル基、１−プロピレニル基、２−プロピレニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロピレニル基、２−メチル−２−プロピレニル基等が挙げられる。

【0065】

「Ｃ_２−６アルキニル」または「Ｃ_２−６アルキニル基」は、１個または２個以上の三重結合を有する直鎖または分枝の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ_２−６アルキニル基」として、好ましくは「Ｃ_２−４アルキニル基」である。具体的には、これらに限定されないが、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−へキシニル基などが挙げられる。

【0066】

「Ｃ_３−２０脂環式基」とは、炭素原子数３〜２０の単環式または二環式の非芳香族炭化水素環基を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたものおよび１個または２個以上のカルボニル構造を有するものも含まれる。「脂環式基」は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、およびシクロアルキニル基を包含する。「Ｃ_３−２０脂環式基」として、好ましくは「Ｃ_３−１０脂環式基」、さらに好ましくは「Ｃ_３−７脂環式基」が挙げられる。「Ｃ_３−７脂環式基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。「Ｃ_３−１０脂環式基」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_３−７脂環式基」の具体例として挙げたものに加え、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチルなどが挙げられる。

【0067】

一部架橋構造を有する「Ｃ_３−２０脂環式基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化23】

【0068】

また、「Ｃ_３−２０脂環式基」には、芳香族環と縮環した化合物も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。

【化24】

【0069】

「Ｃ_３−１０脂環式基」は、上記「Ｃ_３−２０脂環式基」のうち、「Ｃ_３−１０脂環式基」が１価基となっている置換基を意味する。

【0070】

「Ｃ_６−１０アリール」とは、炭素原子数が６〜１０の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ_６−１０アリール」は、前記「脂環式基」又は「非アリールヘテロ環」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。「Ｃ_６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。「Ｃ_６−１０アリール」として、好ましくはフェニルが挙げられる。当該縮環構造の具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。

【化25】

【化26】

【0071】

「６〜１０員のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１〜４個の原子を含む、６〜１０個の原子で構成される単環式又は二環式の芳香族複素環基を意味する。「６〜１０員のヘテロアリール」は、前記「脂環式基」又は「非アリールヘテロ環」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。「６〜１０員のヘテロアリール」として、好ましくは「６員のヘテロアリール」が挙げられ、より好ましくはピリジル、ピラジル、ピリミジル及びピリダジニルが挙げられ、さらに好ましくはピリジル及びピリミジルである。「６員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルが挙げられる。「６〜１０員のヘテロアリール」の具体例としては、前記「６員のヘテロアリール」の具体例として挙げたものに加え、例えば、キノキサリル、トリアゾロピリジル等が挙げられる。

【0072】

「９員または１０員のヘテロアリール」の具体例としては、これらに限定されないが、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化27】

【化28】

【0073】

「５員のヘテロアリール」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられ、好ましくはピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾールまたはチアジアゾールであり、より好ましくはイミダゾールまたはチアジアゾールである。

【0074】

「５員または６員のヘテロアリール」の具体例としては、上記「５員のヘテロアリール」および「６員のヘテロアリール」の具体例が挙げられる。また、前記「５員または６員のヘテロアリール」または「５〜１０員のヘテロアリール」は、Ｃ_５−１０脂環式基との縮環構造、もしくは５〜１０員の非アリールヘテロ環との縮環構造を形成していてもよい。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。

【化29】

【化30】

【化31】

【0075】

「４〜２０員の非アリールヘテロ環基」とは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される同一または異なる１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜２０個の原子で構成される単環式または二環式の非芳香族のヘテロ環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。「４〜２０員の非アリールヘテロ環基」としては、「４〜６員の非アリールヘテロ環基」が好ましい。「４〜６員の非アリールヘテロ環基」の具体例としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。中でもアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、及びオキセタニルが好ましい。非アリールヘテロ環は、アリールまたはヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、Ｃ_６−１０アリールまたは５員または６員のヘテロアリールと縮合した場合も非アリールヘテロ環に含まれる。また、当該非アリールヘテロ環を構成するのに、１個または２個以上のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該非アリールヘテロ環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子およびチオカルボニルの硫黄原子は、４から２０員の数（環の大きさ）および環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「４〜２０員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等や下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化32】

【0076】

また、一部架橋およびスピロ構造を有する「４〜２０員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化33】

【0077】

「４〜２０員の含窒素非アリールヘテロ環」は、１個の窒素原子に加え、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる０個または１個以上のヘテロ原子を含む、４から２０個の原子で構成される単環式または二環式の非芳香族のヘテロ環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。「４〜２０員の含窒素非アリールヘテロ環」としては、「４〜１０員の含窒素非アリールヘテロ環」、「４〜７員の含窒素非アリールヘテロ環」が挙げられる。

【0078】

また、一部不飽和結合を有する「４員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化34】

【0079】

また、一部不飽和結合を有している「５員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化35】

【0080】

また、一部架橋構造を有している「５員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化36】

【0081】

また、カルボニルやチオカルボニル等を含んでいる「５員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化37】

【0082】

また、一部不飽和結合を有している「６員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化38】

【0083】

また、一部架橋構造を有している「６員の非アリールヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

【化39】

【0084】

「Ｃ_１−６アルコキシ」または「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは「Ｃ_１−６アルキルオキシ」のことであり、「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義である。「Ｃ_１−６アルコキシ」としては、好ましくは「Ｃ_１−４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１−３アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ_１−３アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシなどが挙げられる。「Ｃ_１−４アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−３アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシなどが挙げられる。「Ｃ_１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２-メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、ヘキシロキシなどが挙げられる。

【0085】

「Ｃ_３−６脂環式オキシ」または「Ｃ_３−６脂環式オキシ基」とは、（Ｃ_３−６脂環式基）−Ｏ−基を意味し、該Ｃ_３−６脂環式部分は、Ｃ_３−６脂環式基と同義である。「Ｃ_３−６脂環式オキシ基」は、「Ｃ_３−６シクロアルコキシ基」を含む。「シクロアルコキシ基」は、「シクロアルキルオキシ」のことであり、「シクロアルキル」部分は、前記「シクロアルキル」と同義である。「Ｃ_３−６脂環式オキシ基」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキトキシ基などが挙げられる。

【0086】

「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」のＣ_６−１０アリール部分は、上記Ｃ_６−１０アリールと同義である。「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」として、好ましくは「Ｃ_６もしくはＣ_１０のアリールオキシ基」が挙げられる。「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等が挙げられる。

【0087】

「５員または６員のヘテロアリールオキシ基」の５員または６員のヘテロアリール部分は、上記「５員のヘテロアリール」もしくは「６員のヘテロアリール」と同義である。「５員または６員のヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピラゾイルオキシ基、トリアゾイルオキシ基、チアゾイルオキシ基、チアジアゾイルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダゾイルオキシ基等が挙げられる。

【0088】

「４〜１０員の非アリールヘテロ環オキシ基」の４〜１０員の非アリールヘテロ環部分は、上記「４〜１０員の非アリールヘテロ環」と同義である。「４〜１０員の非アリールヘテロ環オキシ基」として、好ましくは、「４〜６員の非アリールヘテロ環オキシ基」である。「４〜１０員の非アリールヘテロ環オキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばテトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、アゼチジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基等が挙げられる。

【0089】

「Ｃ_１−６アルキルチオ基」のＣ_１−６アルキル部分は、上記Ｃ_１−６アルキルと同義である。「Ｃ_１−６アルキルチオ基」として、好ましくは「Ｃ_１−４アルキルチオ基」であり、より好ましくは「Ｃ_１−３アルキルチオ基」である。「Ｃ_１−６アルキルチオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基等が挙げられる。

【0090】

「Ｃ_３−１０脂環式チオ」または「Ｃ_３−１０脂環式チオ基」は、（Ｃ_３−１０脂環式基）−Ｓ−基を意味し、該Ｃ_３−１０脂環式部分は、上記Ｃ_３−１０脂環式基と同義である。「Ｃ_３−１０脂環式チオ基」として、好ましくは「Ｃ_３−６脂環式チオ基」である。「Ｃ_３−６脂環式チオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。

【0091】

「Ｃ_６−１０アリールチオ」または「Ｃ_６−１０アリールチオ基」のＣ_６−１０アリール部分は、上記Ｃ_６−１０アリールと同義である。「Ｃ_６−１０アリールチオ基」として、好ましくは「Ｃ_６もしくはＣ_１０のアリールチオ基」が挙げられる。「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基等が挙げられる。

【0092】

「５員または６員のヘテロアリールチオ」または「５員または６員のヘテロアリールチオ基」の５員または６員のヘテロアリール部分は、上記「５員のヘテロアリール」もしくは「６員のヘテロアリール」と同義である。「５員または６員のヘテロアリールチオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピラゾイルチオ基、トリアゾイルチオ基、チアゾイルチオ基、チアジアゾイルチオ基、ピリジルチオ基、ピリダゾイルチオ基等が挙げられる。

【0093】

「４〜１０員の非アリールヘテロ環チオ」または「４〜１０員の非アリールヘテロ環チオ基」の４〜１０員の非アリールヘテロ環部分は、上記「４〜１０員の非アリールヘテロ環」と同義である。「４〜１０員の非アリールヘテロ環チオ基」として、好ましくは、「４〜６員の非アリールヘテロ環チオ基」である。「４〜１０員の非アリールヘテロ環チオ基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばテトラヒドロピラニルチオ基、ピペリジニルチオ基等が挙げられる。

【0094】

「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」または「Ｃ_１−６アルキルカルボニル基」とは、上記「Ｃ_１−６アルキル基」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ_１−６アルキルカルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ_１−４アルキルカルボニル基」である。「Ｃ_１−６アルキルカルボニル基」の具体例として、これらに限定されないが、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。

【0095】

「Ｃ_３−１０脂環式カルボニル」または「Ｃ_３−１０脂環式カルボニル基」とは、上記「Ｃ_３−１０脂環式基」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ_３−１０脂環式カルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ_３−６脂環式カルボニル基」である。「Ｃ_３−１０脂環式カルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基等が挙げられる。

【0096】

「Ｃ_６−１０アリールカルボニル」または「Ｃ_６−１０アリールカルボニル基」とは、上記「Ｃ_６−１０アリール」で置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ_６−１０アリールカルボニル基」として、好ましくは、「Ｃ_６またはＣ_１０のアリールカルボニル基」である。「Ｃ_６−１０アリールカルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばベンゾイル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基等が挙げられる。

【0097】

「５員または６員のヘテロアリールカルボニル」または「５員または６員のヘテロアリールカルボニル基」とは、上記「５員または６員のヘテロアリール」で置換されたカルボニル基を意味する。「５員または６員のヘテロアリールカルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばピラゾイルカルボニル基、トリアゾイルカルボニル基、チアゾイルカルボニル基、チアジアゾイルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピリダゾイルカルボニル基等が挙げられる。

【0098】

「４〜１０員の非アリールヘテロ環カルボニル」または「４〜１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基」とは、上記「４〜１０員の非アリールヘテロ環」で置換されたカルボニル基を意味する。「４〜１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基」として、好ましくは、「４〜６員の非アリールヘテロ環カルボニル基」である。「４〜１０員の非アリールヘテロ環カルボニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、アゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。

【0099】

「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」または「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」とは、上記「Ｃ_１−６アルキル基」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」として、好ましくは「Ｃ_１−４アルキルスルホニル基」である。「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばメチルスルホニル基、プロピオニルスルホニル基、ブチリルスルホニル基等が挙げられる。

【0100】

「Ｃ_３−１０脂環式スルホニル」または「Ｃ_３−１０脂環式スルホニル基」とは、上記「Ｃ_３−１０脂環式基」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ_３−１０脂環式スルホニル基」として、好ましくは「Ｃ_３−６脂環式スルホニル基」である。「Ｃ_３−１０脂環式スルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等が挙げられる。

【0101】

「Ｃ_６−１０アリールスルホニル」または「Ｃ_６−１０アリールスルホニル基」とは、上記「Ｃ_６−１０アリール」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ_６−１０アリールスルホニル基」として、好ましくは「Ｃ_６またはＣ_１０のアリールスルホニル基」である。「Ｃ_６−１０アリールスルホニル基」の具体例としては、これらに限定されないが、フェニルスルホニル基、１−ナフチルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基等が挙げられる。

【0102】

「５員または６員のヘテロアリールスルホニル」または「５員または６員のヘテロアリールスルホニル基」とは、上記「５員または６員のヘテロアリール」で置換されたスルホニル基を意味する。「５員または６員のヘテロアリールスルホニル基」の具体例としては、ピラゾイルスルホニル基、トリアゾイルスルホニル基、チアゾイルスルホニル基、チアジアゾイルスルホニル基、ピリジルスルホニル基、ピリダゾイルスルホニル基等が挙げられる。

【0103】

式（１）で表される本発明の化合物において、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^Ａ、Ｙ、及びＺの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

【0104】

Ｘ^１の好ましい態様としては、ＣＲ^１が挙げられる。

【0105】

Ｘ^２の好ましい態様としては、ＣＲ^２が挙げられる。

【0106】

Ｘ^３の好ましい態様としては、ＣＲ^３が挙げられる。

【0107】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３の好ましい態様としては、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ_１−６アルコキシ、又は
（４）Ｃ_１−６アルキル（該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）が挙げられる。

【0108】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のより好ましい態様としては、
（１）水素原子、
（２）フッ素、クロロ、
（３）Ｃ_１−３アルコキシ、又は
（４）Ｃ_１−６アルキルが挙げられる。

【0109】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３の更に好ましい態様としては、
（１）水素原子、
（２）フッ素、又はクロロが挙げられる。

【0110】

Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３の最も好ましい態様としては、水素原子が挙げられる。

【0111】

Ｒ^Ａの好ましい態様としては、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_１−６アルコキシ、又は
（５）Ｃ_１−６アルキル（該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）が挙げられる。

【0112】

Ｒ^Ａのより好ましい態様としては、
（１）水素原子、
（２）フッ素、クロロ
（３）Ｃ_１−３アルコキシ、又は
（４）Ｃ_１−３アルキルが挙げられる。

【0113】

Ｒ^Ａの最も好ましい態様としては、フッ素又はクロロが挙げられる。

【0114】

Ｙの好ましい態様としては、
（１）ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、又は、
（２）ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールが挙げられる。

【0115】

Ｙのより好ましい態様としては、
（１）ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−３アルコキシ、及びＣ_１−３アルキル（該アルコキシ基、及び該アルキル基はハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
（２）ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−３アルコキシ、及びＣ_１−３アルキル（該アルコキシ基、及び該アルキル基は１〜３個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい６員のヘテロアリールが挙げられる。

【0116】

Ｙの更に好ましい態様としては、
（１）Ｙがフッ素、クロロ、シアノ、メトキシ、メチル、及び−ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は（２）６員の無置換ヘテロアリールが挙げられる。

【0117】

Ｙの最も好ましい態様としては、無置換フェニルが挙げられる。

【0118】

Ｚの好ましい態様としては、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、メチルエステル、−ＣＯＮＨ_２、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、該メチルエステル基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、及び−ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールが挙げられる。

【0119】

Ｚのより好ましい態様としては、フッ素、クロロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、及び該アルキル基はフッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、及び−ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。

【0120】

Ｚの更に好ましい態様としては、フッ素、クロロ、シアノ、メトキシ、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、及び−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から選択される、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。

【0121】

Ｒ^４及びＲ^５の好ましい態様としては、
（１）水素原子、
（２）Ｃ_３−６シクロアルキル、又は
（３）Ｃ_１−６アルキル（該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、及び４〜６員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）が挙げられる。

【0122】

Ｒ^４及びＲ^５のより好ましい態様としては、Ｃ_１−６アルキル（該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、及び４〜６員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）が挙げられる。

【0123】

−ＮＲ^４Ｒ^５の好ましい態様としては、式（ＡＭ−１）、（ＡＭ−２）、（ＡＭ−３）、（ＡＭ−４）、（ＡＭ−５）、（ＡＭ−６）、（ＡＭ−７）、（ＡＭ−８）、（ＡＭ−９）、（ＡＭ−１０）、（ＡＭ−１１）、（ＡＭ−１２）、（ＡＭ−１３）、（ＡＭ−１４）、（ＡＭ−１５）、（ＡＭ−１６）又は（ＡＭ−１７）が挙げられる。

【化40】

【0124】

−ＮＲ^４Ｒ^５のより好ましい態様としては、式（ＡＭ−１）、（ＡＭ−２）、（ＡＭ−４）、（ＡＭ−６）、（ＡＭ−７）、（ＡＭ−８）、（ＡＭ−９）、又は（ＡＭ−１０）が挙げられる。

【0125】

−ＮＲ^４Ｒ^５のさらに好ましい態様としては、式（ＡＭ−１）、（ＡＭ−７）、（ＡＭ−８）、（ＡＭ−９）、又は（ＡＭ−１０）が挙げられる。

【0126】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｘ^１が、ＣＲ^１又はＮであり、
Ｘ^２が、ＣＲ^２又はＮであり、
Ｘ^３が、ＣＲ^３又はＮであり、
ここにおいて、（１）Ｘ^１がＮの場合、Ｘ^２はＣＲ^２であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（２）Ｘ^２がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^３はＣＲ^３であり、（３）Ｘ^３がＮの場合、Ｘ^１はＣＲ^１であり、かつＸ^２はＣＲ^２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ_１−６アルコキシ、又は
（４）Ｃ_１−６アルキル（該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ^Ａが、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキル（ハロゲン及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｙが、
（１）ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、又は
（２）ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｚが、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、Ｃ_１−６アルキルエステル、−ＣＯＮＨ_２、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、該アルキルエステル基、及び該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、及び−ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールであり、
Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して、またＲ^４及びＲ^５が複数ある場合はこれらも独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ_３−６シクロアルキル、又は
（３）Ｃ_１−６アルキル（該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、及び４〜６員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、ここにおいて、Ｒ^４及びＲ^５は結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の含窒素非アリールヘテロ環（該含窒素非アリールヘテロ環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_１−６アルキル、及びC_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよい、である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0127】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｘ^１が、ＣＲ^１であり、
Ｘ^２が、ＣＲ^２であり、
Ｘ^３が、ＣＲ^３であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ_１−６アルコキシ、又は
（４）Ｃ_１−６アルキル（該アルキル基はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ^Ａが、水素原子、フッ素、クロロ、Ｃ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、及び該アルキル基は１〜３個のフッ素又はメトキシで置換されていてもよい）であり、
Ｙが、
（１）ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、及び該アルキル基はハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
（２）ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、及び該アルキル基は１〜３個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい６員のヘテロアリールであり、
Ｚが、フッ素、クロロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、メチルエステル、−ＣＯＮＨ_２、及びＣ_１−６アルキル（該アルコキシ基、該メタンスルホニル基、該ジメチルアミノ基、該メチルエステル基、及び該アルキル基はフッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、及び−ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して、またＲ^４及びＲ^５が複数ある場合はこれらも独立して、Ｃ_１−６アルキル（該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、及び４〜６員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^４及びＲ^５は結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の含窒素非アリールヘテロ環を形成してもよい、である
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0128】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｘ^１が、ＣＲ^１であり、
Ｘ^２が、ＣＲ^２であり、
Ｘ^３が、ＣＲ^３であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）フッ素、又はクロロであり、
Ｒ^Ａがフッ素又はクロロであり、
Ｙが、
（１）フッ素、クロロ、シアノ、メトキシ、メチル、及び−ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、又は
（２）６員の無置換ヘテロアリールであり、
Ｚが、フッ素、クロロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、及び−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から選択される、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^４及びＲ^５が、それぞれ独立して、またＲ^４及びＲ^５が複数ある場合はこれらも独立して、Ｃ_１−６アルキル（該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、及び４〜６員の非アリールヘテロ環基からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）であり、ここにおいて、Ｒ^４及びＲ^５は結合する窒素原子と一緒になって、４〜１０員の含窒素非アリールヘテロ環を形成してもよい、である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0129】

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ｘ^１が、ＣＲ^１であり、
Ｘ^２が、ＣＲ^２であり、
Ｘ^３が、ＣＲ^３であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、ともに水素原子であり、
Ｒ^Ａが、フッ素又はクロロであり、
Ｙが、無置換のフェニル、無置換のピリジン、又は無置換のピリミジンであり、
Ｚが、フッ素、クロロ、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、及び−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から選択される、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
−ＮＲ^４Ｒ^５が、複数ある場合はそれぞれ独立して、式（ＡＭ−１）、（ＡＭ−２）、（ＡＭ−３）、（ＡＭ−４）、（ＡＭ−５）、（ＡＭ−６）、（ＡＭ−７）、（ＡＭ−８）、（ＡＭ−９）、（ＡＭ−１０）、（ＡＭ−１１）、（ＡＭ−１２）、（ＡＭ−１３）、（ＡＭ−１４）、（ＡＭ−１５）、（ＡＭ−１６）又は（ＡＭ−１７）：

【化41】

である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。

【0130】

「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、の有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。

【0131】

原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。

【0132】

本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。

【0133】

本発明において、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１）で表される化合物に包含される。
本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。さらに、本発明には、本発明の化合物（１）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。

【0134】

本発明の化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。

【0135】

特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。

【0136】

本発明の化合物の製造方法について以下に述べるが、本発明の化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。

【0137】

本発明の化合物は、これらに限定されないが、例えば、下記に記した製造法によって製造することができる。これらの製造法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。下記製造法において、原料として用いられる化合物は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。

【0138】

下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis”, 3^rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)）等に記載されている通常の保護基を用いることができる。また、保護基の導入および除去は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。

【0139】

下記製造法における出発原料および中間体は、市販品として購入可能であるか、または公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料および中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。

【0140】

下記製造法における中間体および目的化合物は、それらの官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。その際の官能基の変換は、有機合成化学で常用される方法（例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2^nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載されている方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。

【0141】

下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いられる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等（以下、「反応で用いられる原料等」と称することもある）と反応しない溶媒を意味する。また、各工程で使用する溶媒が、反応で用いられる原料等と反応する場合であっても、目的の反応が進行して目的化合物が得られる限り、不活性溶媒として使用することができる。

【0142】

式（１）で表される本発明の化合物は、例えば、下記の製造法１〜３により製造することができる。

【0143】

製造法１
式（１）で表される化合物のうち、式［Ａ１］で表せられる化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。

【化42】

【0144】

（式中、Ｒ^Ａ１が水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシであり、Ｘ^１１がＣＲ^１であり、Ｘ^２１がＣＲ^２であり、Ｘ^３１がＣＲ^３であり、Ｙ^１が置換されていてもよいＣ_６−１０アリールであり、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が項１と同義である。）

【0145】

化合物ａ１は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、Anais da Academia Brasileira de Ciencias 2015, 87(3), 1525-1529等に記載されている方法に準じて製造することができる。

【0146】

化合物ａ２は、市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、国際公開第２００９／１３１９２６号、Organic Letters (2016), 18(2), 188-191等に記載の方法に準じて製造することができる。

【0147】

［工程１−１:環化反応］
化合物ａ３は、化合物ａ１と化合物ａ２とを適当な塩基存在下、無溶媒又は適当な溶媒中で、常圧又は加圧下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはエタノール又はイソプロパノールが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１時間〜１２時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１５０℃であり、好ましくは２５℃〜１５０℃である。

【0148】

本反応は、European Journal of Medicinal Chemistry 2016, 112, 106-113、Synthetic Communications 2017, 47(11), 1040-1045等に記載されている方法に準じて行うことができる。

【0149】

［工程１−２:塩素化反応］
化合物ａ４は、化合物ａ３を、無溶媒又は適当な溶媒中、適当な塩素化試薬と反応させることにより製造することができる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエン又はクロロホルムが挙げられる。塩素化試薬としては、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、塩化ホスホリル、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル等が挙げられる。これらの塩素化試薬は、それぞれ単独で又は2種以上の混合物として用いられ、好ましくは塩化ホスホリルと五塩化リ
ンの混合物である。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１時間〜１２時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１５０℃である。

【0150】

本反応はJournal of Medicinal Chemistry 2014, 57(5), 2091-2106、Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18(8), 2836-2848等に記載されている方法に準じて行うことができる。

【0151】

［工程１−３：置換反応］
化合物Ａ１は、化合物ａ４と化合物ａ５とを、無溶媒下又は適当な溶媒中で、常圧又は加圧下で反応させることにより製造することができる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜１２時間である。反応温度は、通常０℃〜２５０℃、好ましくは５０℃〜２００℃である。本反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはフッ化カリウムが挙げられる。

【0152】

化合物ａ５は、市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、The Journal of Organic Chemistry 2009, 74 (12), 4542-4546等に記載されている方法に準じて製造することができる。

【0153】

製造法２
式（１）で表される化合物のうち、式［Ｂ１］で表せられる化合物は、例えば、下記の製法により製造することができる。

【化43】

【0154】

（式中、Ｒ^Ａ１が水素原子、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシであり、Ｘ^１１がＣＲ^１であり、Ｘ^２１がＣＲ^２であり、Ｘ^３１がＣＲ^３であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ、及びＺが項１と同義である。）

【0155】

化合物ｂ１及び化合物ｂ２は、それぞれ製造法１における化合物ａ１及び化合物ａ５の製造方法に準じて製造することができる。

【0156】

［工程２−１：置換反応］
化合物Ｂ１は、適当な塩基及び適当な溶媒を用いて、製造法１における工程１−３に準じて、製造することができる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、又はジメチルスルホキシドが挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはリチウム（ビストリメチルシリル）アミド又は水素化ナトリウムが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜１２時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。

【0157】

製造法３
式（１）で表される化合物の内、式［Ｃ1］で表せられる化合物は、例えば、下記の製
法により製造することができる。

【化44】

【0158】

（式中、Ｒ^Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｙ、及びＺは項１と同義である）

【0159】

［工程３−１：環化反応］
化合物Ｃ１は、Helvetica Chimica Acta (2016), 99(5), 378-383に記載の方法に従い化合物ｃ１と化合物ｃ２を臭化銅及び塩基存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中で、常圧又は加圧下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１時間〜４８時間である。反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１００℃である。

【0160】

化合物ｃ１は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、国際公開第２００１／０１８５３６号、国際公開第２００１／１９７８８号等に記載されている方法に準じて製造することができる。

【0161】

化合物ｃ２は市販されているものを使用するか、又は公知の方法、例えば、国際公開第２００９／１３１９２６号、Journal of Organic Chemistry (1986), 51(13), 2613-15等に記載されている方法に準じて、化合物ａ５から製造することができる。

【0162】

上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属フッ化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム（ビストリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。

【0163】

上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。

【0164】

式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶等が挙げられる。

【0165】

再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。

【0166】

また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて下記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。

【0167】

アミノの保護基としては、例えば、アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル）、ホルミル、フェニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、フェニルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、トリチル、フタロイル、トシル、ベンジルが用いられる。

【0168】

カルボキシルの保護基としては、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、フェニル、ベンジル、トリチル、シリル（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）が用いられる。

【0169】

ヒドロキシの保護基としては、例えば、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、置換されているメチル（例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル）、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリチル、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル）、ホルミル、ベンゾイル、アリールアルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、シリル（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）が用いられる。

【0170】

カルボニルの保護は、カルボニルをアサイクリックケタール（ジメチルケタールやジエチルケタール等）やサイクリックケタール（１，３−ジオキソランや１，３−ジオキサン等）に変換させることによって行うことができる。

【0171】

式（１）で表される本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。

【0172】

製造方法としては、例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては、例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。

【0173】

式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。

【0174】

塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。 光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。

【0175】

以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。

【0176】

本発明の化合物は、神経の過剰興奮抑制作用を有し、てんかん及び筋萎縮性側索硬化症の治療薬、又はその予防薬として使用できる。また、本発明の化合物は、神経の過剰興奮が関与するその他の疾患、例えば、自閉症、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害等の治療薬又は予防薬としても使用できる。

【0177】

なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である

【0178】

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。

【0179】

本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

【0180】

本発明の化合物は、他の筋萎縮性側索硬化症薬又は抗てんかん薬と併用することができる。筋萎縮性側索硬化症薬としては、例えば、リルゾール、エダラボン等が挙げられる。抗てんかん薬としては、例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、ゾニサミド、バロプロ酸ナトリウム等が挙げられる。

【0181】

本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「２つの値の範囲内」として明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。

【0182】

本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。

【0183】

以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。

【実施例】

【0184】

以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。

【0185】

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｍｓはメタンスルホニル、Ｐｈはフェニルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｍは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。

【0186】

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ^＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件を付記する。

【0187】

測定条件Ａ
検出機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ, Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ Ｑｕａｄ
ｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ
Ｃｏｌｕｍｎ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（３×３０ｍｍ，２．５μｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０１％ ＴＦＡ／ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−０．２分；Ａ／Ｂ＝９５：５
０．２−１．５分；Ａ／Ｂ＝９５：５〜５：９５（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．５−２．８分；Ａ／Ｂ＝５：９５
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ；１．５ｍｌ／分
ＵＶ：２５４ ｎｍ
カラム温度：５０℃

【0188】

参考例１
２−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【化45】

【0189】

ａ）６−フルオロ−３−フェニル−２−スルファニリデン−２，３−ジヒドロキナゾリン−４（１H）−オン（化合物ｄ１）の製造
５−フルオロアントラニル酸（１．５５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５８ｇ）のエタノール（３５ｍｌ）溶液にイソチアン酸フェニル（２．０２ｇ）を加え、過熱還流下８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、生じた固体をろ取、エタノール洗浄した。固体を室温で減圧乾燥することにより化合物ｄ１（２．５ｇ）を得た。
LC-MS（測定条件Ａ）,m/z;457 (M+H)+ ESI, Rt; 1.58,

【0190】

ｂ）２−クロロ−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（参考例１）の製造
化合物ｄ１（２．１７ｇ）、五塩化リン（４．１６ｇ）及びオキシ塩化リン（１８．３ｇ）の混合物を加熱還流下６時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体をろ取、水洗した。組成性物を酢酸エチルに溶解し飽和食塩水、続いて飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して参考例１（２．０ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:7.29-7.32 (2H, m), 7.52-7.61 (4H,m,), 7.72-7.75 (1H,m), 7.90-7.93 (1H, m).

【0191】

参考例２
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド

【化46】

【0192】

６−クロロ−２Ｈ−３，１，−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（４００ｍｇ）及びピリジン−３−アミン（９５０ｍｇ）を１１０℃で５時間攪拌した。反応液をアミノシリカゲルカラム（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例２（２４０ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ:6.54(2H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.25 - 7.27(1H, m), 7.37 - 7.40 (1H,m), 7.73(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 - 8.12 (1H, m), 8.30 - 8.31 (1H, m), 8.87(1H, d, J =1.6 Hz), 10.27 (1H, s).

【0193】

参考例３
２−クロロ−４−フルオロ−１−イソチオシアナトベンゼン

【化47】

【0194】

２−クロロ−４−フルオロアニリン（１．０ｇ）、及び１，１’−カルボノチオニルジ（ピリジン−（１Ｈ）−オン）（１．６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を室温で３時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、参考例３（１．３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:6.91-7.02(1H, m), 7.13-7.28 (2H, m).

【0195】

参考例４
（４−イソチオシアナトフェニル）メタノール

【化48】

（４−アミノフェニル）メタノール（２５．０ｇ）、及び１，１’−カルボノチオニルジ（ピリジン−（１Ｈ）−オン）（４７．１ｇ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、参考例４（２３．５ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ:4.49(2H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.40-7.35 (4H, m).

【0196】

実施例１
２−アニリノ−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【化49】

参考例１（５ｇ）及びアニリン（５．１ｇ）のＮ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）溶液を１３０℃で３時間攪拌した。反応液を０．２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、生じた固体をろ取、水洗した。固体をメタノールに懸濁後、ろ取、乾燥することで、実施例１（４．４ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:5.95 (1H, s), 7.09-7.14 (1H, m),7.31-7.56 (8H, m), 7.62-7.71 (3H, m), 7.81-7.84(1H, m).

【0197】

実施例２
２−アニリノ−６−フルオロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【化50】

参考例１（５０ｍｇ）及び５−メチルピリジン−３−アミン（５９．１ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液にリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（９１ｍｇ）を加え室温で３０分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生じた固体をろ取した。組成性物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で生成することにより実施例２（２０．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:2.43(3H, s), 7.05 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, td,J =8.4, 2.8 Hz), 7.38-7.47 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J = 8.2, 2.7Hz),8.43 (1H, s), 8.58 (1H, s).

【0198】

実施例３
６−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロアニリノ）−３−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【化51】

参考例２（１００ｍｇ）、参考例３（７６．０ｍｇ）、臭化銅（５７．９ｍｇ）、及びトリエチルアミン（４０．９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を８０℃で４時間攪拌した。反応液をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、実施例３（１０．１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ:6.35(1H, s), 7.04-7.12 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.61-7.68 (2H, m),7.80-7.86(1H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.56-8.63 (1H, m), 8.74 (1H, d, J= 1.8 Hz),8.89 (1H, d, J = 3.7 Hz).

【0199】

実施例４
６−クロロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【化52】

対応する原料化合物（参考例４）を用いて実施例３と同様に反応処理し実施例４を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ:4.45 (2H, d, J = 5.2 Hz),5.13 (1H, t, J = 5.2 Hz),7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz),7.39-7.41 (2H, m), 7.49-7.67(7H, m), 7.88 (1H, d, J =2.4 Hz).

【0200】

実施例５
４−［（６−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアルデヒド

【化53】

実施例４（３７０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（８５１ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで、実施例５（３６８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ:7.46(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 6.7 Hz),7.53-7.63 (3H, m),7.72-7.84 (5H, m),7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, s), 9.88 (1H, s).

【0201】

実施例６
６−クロロ−２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【化54】

実施例５（５０ｍｇ）及び１０％ジメチルアミンＴＨＦ溶液（０．１３ｍｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６０ｍｇ）を加え室温で１２時間攪拌した。反応液をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製して実施例６（１７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ:2.11(6H, s), 3.32 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz),7.40(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.51 (3H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz).

【0202】

実施例３０
６−クロロ−２−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］アニリノ｝−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【化55】

実施例５（１ｇ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．６９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｇ）のジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）溶液に酢酸（０．６４ｇ）を加え６０℃で２０分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１３ｇ）を加え６０℃で６時間攪拌した。反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取した。乾燥後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製して実施例３０（０．９８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ:3.55 (4H, t, J = 12.3 Hz), 3.66 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d,J = 9.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 7.53-7.63 (4H, m),7.66 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz).

【0203】

実施例７〜１８８
対応する原料化合物を用いて実施例１〜６と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【表1-15】

【表1-16】

【表1-17】

【表1-18】

【表1-19】

【表1-20】

【表1-21】

【表1-22】

【表1-23】

【表1-24】

【表1-25】

【表1-26】

【表1-27】

【表1-28】

【表1-29】

【表1-30】

【表1-31】

【表1-32】

【0204】

試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

【0205】

試験例１：ラット初代培養神経細胞を用いた神経過剰興奮抑制活性測定試験
（１）ラット胎仔由来初代培養神経細胞
胎生１８日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（日本チャールズリバー社）より大脳皮質を摘出し、細胞を単離し培養に供した。具体的には、ＣＯ_２吸引により安楽死させた妊娠ラットより胎仔を取り出し、氷冷した１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１５６３０−０８０）／１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム(富士フィルム和光純薬社製，ｃａｔ＃１９０−１４８８１)／０．４９ｗ／ｖ％ Ｄ（＋）グルコース(富士フィルム和光純薬社製，ｃａｔ＃０７９−０５５１１)含有Ｈａｎｋ‘ｓ緩衝液（ＨＢＳＳ）（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１４１７５−０９５）中で胎仔脳を摘出した。次に、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取し、０．３ｍｇ／ｍＬ ｐａｐａｉｎ（シグマアルドリッチ社製，ｃａｔ＃Ｐ４７６２）、０．１ｍｇ／ｍL ＤＮａｓｅＩ（ロシュ社製，ｃａｔ＃１１２８４９３２００１）、５ｍＭ 塩化マグネシウム溶液中で３７℃、５分間インキュベートすることで組織を分散した。１０％の牛胎仔血清を含む培地を添加することで分散反応を停止し、ＨＢＳＳで洗浄後ピペッティングにより物理的に組織を分散し、７０μｍセルストレーナー（ベクトン・ディッキンソン社製，ｃａｔ＃３５２３５０）を通し細胞塊を除き、神経細胞懸濁液を得た。懸濁液を１０００ｒｐｍにて４分間遠心分離し、上清を除いた。次に、細胞を少量のＨＢＳＳにて再懸濁した後細胞数を計数し、１ｗｅｌｌあたり３×１０^４個となるよう培地で神経細胞を希釈し、ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅでコートした３８４ウェルプレート（コーニング社製，ｃａｔ＃３５６６９７）に播種した。培地にはＧｌｕｔａＭＡＸ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃３５０５００６１）、ペニシリン・ストレプトマイシン（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１５１４０−１２２）及び２％ Ｂ２７ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃Ａ１４０９７−０１）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏ ｍｅｄｉｕｍ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃Ａ１４０９８−０１）を使用した。播種した細胞は、５％ ＣＯ_２下３７℃インキュベーターにて１５から１７日間培養した。細胞播種翌日、培養液を３μＭ シタラビン（シグマアルドリッチ社製，ｃａｔ＃Ｃ１７６８）を含んだ新鮮な培地と交換した。以降は、３〜４日に１回、２／３量を新鮮な培地（シタラビン不含）に交換した。

【0206】

（２）蛍光カルシウムプローブ処置、化合物添加及び細胞内カルシウム濃度の評価
培養１５から１７日目に培養液を全量除去し、蛍光カルシウムプローブ（モルキュラー・デバイス社製，商品名ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ６ Ａｓｓａｙ Ｂｕｌｋ Ｋｉｔ，ｃａｔ＃Ｒ８１９１）を含む測定用培地３０μＬを添加し、２〜４時間静置した後測定に供した。測定用培地は2０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１５６３０−０８０）、０．１％牛血清アルブミン（シグマアルドリッチ社製，ｃａｔ＃Ａ９５７６）含有Ｈａｎｋ‘ｓ緩衝液（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１４０６５−０５６）を用いた。

【0207】

試験化合物は最終濃度が０．１〜３０μＭとなるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を段階希釈した。まずＤＭＳＯにて最終濃度の３３３倍濃度に希釈した後、測定用培地で希釈し最終濃度の５倍濃度液を作製した。

【0208】

カルシウムプローブの蛍光強度をＦＤＳＳ７０００ＥＸ（浜松ホトニクス社製）で経時的に測定し、細胞内カルシウム濃度の変化を評価した。化合物添加はＦＤＳＳ７０００ＥＸを用いて行い、試験化合物１０μＬを添加してから１２０秒後に４−アミノピリジン（最終濃度１００μＭ）（富士フィルム和光純薬社製，ｃａｔ＃０１６−０２７８１）を１０μＬ添加してさらに６分３０秒の蛍光強度測定を行った。４−アミノピリジンによって誘発されたカルシウム振動の振幅数を神経興奮の指標として定量した。対照としてＤＭＳＯを処置したウェルの平均振幅数を１００％として、試験化合物の段階希釈各濃度での阻害活性（％）を求め、各試験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）又はある濃度での阻害率（％）を求めた。代表的化合物の阻害活性データを表２に示す。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【0209】

上表に示すように、本発明の化合物はラット初代培養を用いた神経過剰興奮抑制試験において抑制活性を有した。

【0210】

試験例２：筋萎縮性側索硬化症患者由来ｉＰＳ細胞から分化誘導した運動神経細胞を用いた過剰興奮抑制試験
（１）ｉＰＳ細胞から運動神経細胞への分化誘導
ＡＬＳ患者由来ｉＰＳ細胞株（クローン名ＣｉＲＡ００１２３，京都大学ｉＰＳ細胞研究所より入手）を、運動神経細胞へと分化誘導した。この患者の細胞は、ＴＡＲ ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ４３（ＴＤＰ−４３）のアミノ酸配列における第３３７番目のメチオニン残基をバリン残基へ置換する変異を有することが確認されている。まず、ｉＰＳ細胞を播種するためのフィーダー細胞としてマイトマイシン処理したＳＮＬ細胞（セルバイオラブス社製，ｃａｔ＃ＣＢＡ−３１６）を使用した。ＳＮＬ細胞のマイトマイシン処理は次のように行った。まず１０ｃｍシャーレ（イワキ社製，ｃａｔ＃３０２０−１００）に０．１％ ゼラチン（富士フィルム和光純薬社製，ｃａｔ＃１９０−１５８０５）を５％ ＣＯ_２下３７℃インキュベーターにて１時間以上処置したのちゼラチンを吸引除去し、ＳＮＬ細胞用培地［ＤＭＥＭ（シグマアルドリッチ社製，ｃａｔ＃Ｄ６４２９）、ペニシリン・ストレプトマイシン（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，cａｔ＃１５１４０−１２２）、ウシ胎児血清（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１０４３７−０２８）］を用いて、解凍したＳＮＬ細胞を１〜２×１０^６個の細胞を播種した。３〜４日間毎に８〜１６倍に細胞を希釈して継代し、必要な細胞数まで増殖させた。続いて、０．１％ゼラチン処理を行った１５ｃｍシャーレ（イワキ社製，ｃａｔ＃３０３０−１５０）に２〜４×１０^６個のＳＮＬ細胞を播種し、８０−９０％コンフルエントまで培養した後、SNL細胞用培地で０．４ ｍｇ／ｍLに希釈したマイトマイシンＣ（協和キリン社製，ＹＪコード４２３１４００Ｄ１０３１）を終濃度が６．２μｇ／ｍＬになるように添加した。５％ ＣＯ_２下３７℃インキュベーターにて２時間１５分静置したのち培地を除去し、ＰＢＳで１回洗浄した。２．５％ トリプシン／ＥＤＴＡ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１５０９０−０４６）をＰＢＳで希釈した後（終濃度０．２５％）細胞に添加して室温で1分間静置したのち細胞をチューブに回収した。遠心後、セルバンカー（Ｒ）（ゼノアックリソース社製，ｃａｔ＃ＣＢ０１１）で懸濁し凍結保存した。ｉＰＳ細胞の分化誘導は次のように行った。まず、１０ｃｍシャーレ（イワキ社製，ｃａｔ＃３０２０−１００）に０．１％ゼラチンを添加して５％ ＣＯ_２下３７℃インキュベーターにて１時間以上処置した。ＳＮＬ細胞用培地を用いてマイトマイシン処理済みのＳＮＬ細胞を懸濁し、１．５×１０^６個を１０ｃｍシャーレに播種し、２−３日培養した。続いてＳＮＬ細胞用培地を除去しＰＢＳにて洗浄後、ペニシリン・ストレプトマイシンおよびＹ−２７６３２（トクリス社製，ｃａｔ＃１２５４）を含む霊長類ＥＳ／ｉＰＳ細胞用培地（リプロセル社製，ｃａｔ＃ＲＣＨＥＭＤ００１Ｂ）で懸濁したｉＰＳ細胞を播種した。培地交換は播種翌々日以降、分化誘導開始まで毎日実施した。次に、細胞培養上清にＹ−２７６３２を添加し、１０μＭの濃度に１時間以上曝露した。培養上清を除きリン酸緩衝液（ＰＢＳ）（ナカライテスク社製，ｃａｔ＃１４２４９−２４）で細胞を洗浄した後、ＣＴＫ溶液（リプロセル社製，商品名Ｃｅｌｌ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｃａｔ＃ＲＣＨＥＴＰ００２）を添加して室温にて１分間反応させた。ＣＴＫ溶液を除去し、ＰＢＳで２回洗浄した後、ペニシリン・ストレプトマイシンを含む霊長類ＥＳ／ｉＰＳ細胞用培地（リプロセル社製，ｃａｔ＃ＲＣＨＥＭＤ００１Ｂ）を１ｍＬ添加した。セルスクレーパーで細胞を剥離し、セルストレーナー（ベクトン・ディッキンソン社製，ｃａｔ＃３５２３５０）を通して細胞塊を分散し、得られた懸濁液を６ウェルプレート（コーニング社製，ｃａｔ＃３４７１）に移した。混合培地Ａ［ＤＭＥＭ／Ｈａｍ‘ｓＦ１２ ＧｌｕｔａＭＡＸ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１０５６５−０１８）、２ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，社製，ｃａｔ＃２５０３０−０８１）、Ｎｏｎ−Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ（ＮＥＡＡ）（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１１１４０−０５０）、ペニシリン・ストレプトマイシン、２μｇ／ｍＬ Ｈｅｐａｒｉｎ（シグマアルドリッチ社製，Ｈ−４７８４）、Ｎ２ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１７５０２−０４８）］に０．３μＭ ＬＤＮ１９３１８９（ステムジェント社製，ｃａｔ＃０４−００７４）／２μＭ ＳＢ４３１５４２（トクリス社製，ｃａｔ＃１６１４）／３μＭ ＣＨＩＲ−９９０２１（ステムジェント社製，ｃａｔ＃０４−０００４−１０）／１０μＭ Ｙ−２７６３２を添加したものに置換し、５％ ＣＯ_２下３７℃インキュベーターにて培養した（培養０日目）。培養２日目及び４日目に、ピペットで培養液を除去し上記の混合培地Ａに０．３μＭ ＬＤＮ１９３１８９／２μＭ ＳＢ４３１５４２／３μＭ ＣＨＩＲ−９９０２１を添加した新鮮な培地に交換した。培養７日目、９日目及び１１日目に、ピペットで培養液を除去し上記の混合培地Ａに０．３μＭ ＬＤＮ１９３１８９／２μＭ ＳＢ４３１５４２／３μＭ ＣＨＩＲ−９９０２１／０．５μＭ Ｐｕｒｍｏｒｐｈａｍｉｎｅ（富士フィルム和光純薬社製，ｃａｔ＃１６６−２３９９１）／０．１μＭ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ（シグマアルドリッチ社製，ｃａｔ＃Ｒ２６２５）を添加した新鮮な培地に交換した。培養１４日目及び１６日目に、ピペットで培養液を除去し上記の混合培地Ａに０．５μＭ Ｐｕｒｍｏｒｐｈａｍｉｎｅ／０．１μＭ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ／１０ｎｇ／ｍＬ Ｈｕｍａｎ ＢＤＮＦ／２００μＭ Ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ（シグマアルドリッチ社製，ｃａｔ＃Ａ５９６０）を添加した新鮮な培地に交換した。培養１８日目に、混合培地Ｂ［Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ Ｅｌｅｃｔｒｏ （サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃Ａ１４０９８−０１）、２ｍＭ Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、ＮＥＡＡ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１５２４０−０６２）、２μｇ／ｍＬ Ｈｅｐａｒｉｎ、Ｎ２ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、１０ｎｇ／ｍＬ ＩＧＦ−１（ぺプロテック社製，ｃａｔ＃１００−１１）、１０ｎｇ／ｍＬ Ｈｕｍａｎ ＣＮＴＦ（ぺプロテック社製，ｃａｔ＃４５０−１３）、１０ｎｇ／ｍＬ Ｈｕｍａｎ ＧＤＮＦ（Ｒ＆Ｄシステム社製，ｃａｔ＃２１２−ＧＤ−０５０）、Ｂ２７ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ， Ｅｌｅｃｔｒｏ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃Ａ１４０９７−０１）、２００μＭ Ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ、１０ｎｇ／ｍＬ Ｈｕｍａｎ ＢＤＮＦ］に０．５μＭ Ｐｕｒｍｏｒｐｈａｍｉｎｅ／０．１μＭ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ／０．１μＭ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｅ（カルビオケム社製，ｃａｔ＃５６５７９０）を添加した新鮮な培地に交換した。培養２１日目に、細胞塊をＰＢＳで洗浄後に遠心分離し上清を除去した。Ａｃｃｕｔａｓｅ（イノベーティブセルテクノロジーズ社製 Ｃａｔ＃ＡＴ１０４）、１０μＭ Ｙ２７６３２を添加して３７℃にて１０分間インキュベートした。細胞を氷冷した後、細胞塊をピペッティング操作によって分散させた。遠心分離（３００ｘｇ，５分間，４℃）の後、沈殿を回収し混合培地Ｂに懸濁する操作を２回繰り返した。得られた運動神経細胞様の細胞は、セルバンカー（Ｒ）に懸濁及び分注して冷凍保存した。

【0211】

（２）運動神経細胞の成熟培養
ラットアストロサイト細胞（セルアプリケーションズ社製，ｃａｔ＃ＣＡＲ８８２Ａ０５ｎ）を解凍し、Ｒａｔ Ａｓｔｒｏｃｙｔｅ Ｍｅｄｉｕｍ Ｓｅｔ（セルアプリケーションズ社製，ｃａｔ＃ＣＡＲ８２１Ｋ５００）に懸濁した後、遠心分離して上清を除き、同培地に再度懸濁した。このラットアストロサイト細胞を、０．１％ゼラチンでコートした３８４ウェルプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製, Ｃａｔ＃１４２７６１）上に３０００細胞／ウェルずつ播種し、５％ ＣＯ_２下３７℃インキュベーターにて培養した。２日に１回培養液を交換し、コンフルエントになるまで培養した。次に、前項で凍結保存した運動神経細胞を解凍し、混合培地Ｂに２５μＭ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃２１９８５−０１２３）／０．１％ ウシ血清アルブミン（シグマアルドリッチ社製，ｃａｔ＃Ａ９５７６）／Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｏｎｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，Ａ３３２０２０１）／０．１μＭ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｅを加えた培地（＝混合培地Ｃとする）に懸濁した後、遠心分離して上清を除き、混合培地Ｃに再度懸濁した。この運動神経細胞を、ラットアストロサイト細胞を播種した３８４ウェルプレート上に８０００細胞／ウェルずつ播種し、５％ ＣＯ_２下３７℃インキュベーターにて２５日間培養した。２日に１回の頻度にて混合培地Ｃを交換した。培養開始７日目以降は混合培地ＣからＣｕｌｔｕｒｅ Ｏｎｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ／Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｅ（０．１μＭ）を除いた組成の培地を培地交換に用いた。

【0212】

（３）蛍光カルシウムプローブ処置、化合物添加及び細胞内カルシウム濃度の評価
培養２５日目に培養液を全量除去し、メーカー推奨のプロトコールに従って蛍光カルシウムプローブ（モルキュラー・デバイス社製，商品名ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ６ Ａｓｓａｙ Ｂｕｌｋ Ｋｉｔ，ｃａｔ＃Ｒ８１９１）を含む測定用培地３０μＬを添加し、室温で２〜４時間静置した。測定用培地は１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、０．１％ 牛血清アルブミン（シグマアルドリッチ社製，ｃａｔ＃Ａ９５７６），１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム（富士フィルム和光純薬株式会社社製，ｃａｔ＃１９０−１４８８１），０．５ｗ／ｖ％ Ｄ（＋）−Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（富士フィルム和光純薬株式会社社製，ｃａｔ＃０７９−０５５１１）含有 Ｈａｎｋ’ｓ緩衝液（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製，ｃａｔ＃１４１７５−０９５）を混合したものを用いた。

【0213】

試験化合物は最終濃度が０．１〜３０μＭとなるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を段階希釈した。まずＤＭＳＯにて最終濃度の３３３倍濃度に希釈した後、測定用培地で希釈し最終濃度の５倍濃度液を作製した。

【0214】

カルシウムプローブの蛍光強度をＦＤＳＳ７０００ＥＸ（浜松ホトニクス社製）で経時的に測定し、細胞内カルシウム濃度の変化を評価した。化合物添加はＦＤＳＳ７０００ＥＸを用いて行い、試験化合物１０μＬを添加してから１２０秒後に４−アミノピリジン（最終濃度１００μＭ）（富士フィルム和光純薬社製，ｃａｔ＃０１６−０２７８１）を１０μＬ添加してさらに５分間の蛍光強度測定を行った。４−アミノピリジンによって誘発されたカルシウム振動の振幅数を運動神経興奮の指標として定量した。対照としてＤＭＳＯを処置したウェルの平均振幅数を１００％として、試験化合物の段階希釈各濃度での阻害活性（％）を求め、各試験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。代表的化合物の阻害活性データを表３に示す。

【表3-1】

【表3-2】

【0215】

上表に示すように、本発明の化合物は筋萎縮性側索硬化症患者由来iPS細胞から分化誘導した運動神経細胞を用いた過剰興奮抑制試験において阻害活性を示した。

【0216】

試験例３：皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価
本試験は、薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウス（一群５匹、体重２０〜３０ｇ）に被験化合物（実施例１）３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、１時間後にペンテトラゾール８５ｍｇ／ｋｇを皮下投与した。その後、３０分間における間代性痙攣の発現の有無を観察した。なお、コントロールは０．５％メチルセルロース液を投与した。結果を以下の表に示す。

【表4】

【0217】

上表に示すように本発明の化合物は経口投与で皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価において抗痙攣作用を示した。

【0218】

試験例４：Ｗｏｂｂｌｅｒマウス（筋萎縮性側索硬化症モデル）の運動障害進行抑制作用評価
本試験は、運動ニューロン疾患症状を呈するＷｏｂｂｌｅｒマウス（Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ Ｈ．ら，（１９９４）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６，１４２−１４８； Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ Ｈ．ら，（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５，１１０７−１１１０）を使用し、運動神経障害の進行に対する被験化合物の保護効果を評価する試験である。

【0219】

３週齢時に震えや低体重の症状を認めたＷｏｂｂｌｅｒマウスを試験に供した。まず、運動機能試験であるロータロッド試験を実施するために、装置への馴化として回転棒（８〜１０ｒｐｍ）上にて３００秒間の歩行訓練を３日続けて実施した。続いて、４週齢時にロータロッド試験（１０ｒｐｍ，３００秒）を実施し、投薬前の運動機能を評価した。回転棒上での歩行時間を計測し、３回の試行の最大値を求め各個体の歩行時間とした。

【0220】

次に、投与群への個体割付を行った。投薬前のロータロッド試験歩行時間が２１０秒以上の個体を試験に供した。群分けは、Ｓｔａｔ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａ（株式会社タクミインフォメーションテクノロジー）を用いて行い、ロータロッド試験歩行時間、体重、両前肢握力（握力計（室町機械社製，ＭＫ−３８０ＣＭ／Ｒ）を用いて測定）、前肢変形スコア（Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ Ｈ．ら，（１９９４）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６，１４２−１４８に従い、左右の前肢変形を点数付けした左右合計値）を指標として「多変数ブロック化割り付け」を行った。その際、雌雄別々に４群に割り付け、１群の例数は雌雄併せて１６とした。

【0221】

投薬は、４週齢時より、被験化合物投与群（３用量）、または対照群（薬物無し）、に分け、６週間投与した。被験化合物は０．２５，０．５，１．０ ｍｇ／ｇ餌の濃度で粉末餌（ＣＥ−２；日本クレア社製）中に混合し、自由摂餌により投与を行った。

【0222】

ロータロッド試験は、評価実施者に投薬条件が分からない盲検にて実施し、薬物投与の終了時まで週２回の頻度で繰り返し行った。結果を図１に示す。

【0223】

上図に示すように本発明の化合物はＷｏｂｂｌｅｒマウス（筋萎縮性側索硬化症モデル）の運動障害進行抑制作用を示した。

【0224】

以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本願は、日本国出願である特願２０１９−１５８６１２（２０１９年８月３０日出願）に対して優先権を主張するものであり、その内容はその全体が本明細書において参考として援用される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。

【産業上の利用可能性】

【0225】

本発明の化合物はてんかん及び筋萎縮性側索硬化症モデル動物において有効性を示し、抗てんかん薬及び筋萎縮性側索硬化症治療薬として有用である。

【図1】