特許 6966440 獣医薬製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6966440

(24)【登録日】2021年10月25日

(45)【発行日】2021年11月17日

(54)【発明の名称】獣医薬製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/415 20060101AFI20211108BHJP

   A61K 31/231 20060101ALI20211108BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20211108BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20211108BHJP

   A61P 33/14 20060101ALI20211108BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211108BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/415

   A61K31/231

   A61K47/22

   A61K9/08

   A61P33/14

   A61P43/00 121

【請求項の数】10

【全頁数】36

(21)【出願番号】特願2018-526875(P2018-526875)

(86)(22)【出願日】2016年11月16日

(65)【公表番号】特表2019-502665(P2019-502665A)

(43)【公表日】2019年1月31日

(86)【国際出願番号】US2016062364

(87)【国際公開番号】WO2017091417

(87)【国際公開日】20170601

【審査請求日】2019年9月27日

(31)【優先権主張番号】1520724.4

(32)【優先日】2015年11月24日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】519064665

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100137626

【弁理士】

【氏名又は名称】田代 玄

(72)【発明者】

【氏名】ジャナン フィリップ

【審査官】 今村 明子

(56)【参考文献】

【文献】 英国特許出願公開第０２４６４４４９（ＧＢ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０５２７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１３／０２６１１６１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表平１１−５０８２７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２１９７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２３７７３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／６９

Ａ０１Ｎ ２５／００−２５／３４

Ａ０１Ｎ ３７／００−３７／５２

Ａ０１Ｎ ４３／００−４３／９２

Ａ０１Ｎ ４７／００−４７／４８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

(i)約5〜約15%(w/v)の量のフィプロニル；
(ii)約5〜約15%(w/v)の量のメトプレン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤及び／又は1種以上の追加活性薬、
ここで、前記活性薬は、
(a)アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンA₃、ミルベマイシンA₄、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン若しくはネマデクチン、又はその組み合わせから成る群から選択される大環状ラクトン化合物；
(b)チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファナート及びそのo,o-ジメチル類似体から成る群から選択されるベンズイミダゾール；
(c)テトラミソール、レバミソール及びブタミソールから成る群から選択されるイミダゾチアゾール化合物；
(d)ピランテル、オキサンテル、及びモランテルから成る群から選択されるテトラヒドロピリミジン；
(e)クマホス、トリクロルホン、ハロキソン、ナフタロホス、ジクロルボス、ヘプテノホス、メビンホス、モノクロトホス、TEPP、及びテトラクロルビンホスから成る群から選択されるオルガノホスファート；
(f)フェノチアジン、ピペラジン、ジエチルカルバマジン、ジソフェノール、アルセナマイド、ベフェニウム、テニウムクロシラート、メチリジン；ピルビニウムクロリド、パモ酸ピルビニウム、ジチアザニンヨージド；ビトスカナート、スラミンナトリウム、フタロフィン、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸から成る群から選択される抗線虫化合物；
(g)ミラシルD、ミラサン；プラジカンテル、クロナゼパム、その3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート、ニリダゾール、ニトロキシニル、ヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド、メニクロホラン；トリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラホキサニド、ニトロキシニル、ブロチアニド、ブロモキサニド、クロサンテル；トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンから成る群から選択される抗吸虫剤；
(h)種々の塩形態のアレコリン、ブナミジン、ニクロサミド、ニトロスカナート、パロモマイシン、パロモマイシンII、プラジカンテル及びエプシプランテルから成る群から選択される抗条虫化合物；
(i)ブロモシクレン、クロルダン、DDT、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホス、ブロモホス-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホス、クロルピリホス、クロトキシホス、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート、ジオキサチオン、エチオン、ファンフル、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピラート、ヨードフェンホス、マラチオン、ナレド、ホサロン、ホスメット、ホキシム、プロペタンホス、ロンネル、スチロホス、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリン、レスメトリン、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアナトアセタート、メトプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、酢酸トリフェニルスズ、水酸化トリフェニルスズ、ディート、フタル酸ジメチル、1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキサルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)から成る群から選択される、節足動物寄生虫に対して有効な他の活性薬；
(j)PF1022A又はその類似体及びエモデプシドから成る群から選択されるデプシペプチド抗寄生虫剤；
(k)イミダクロプリド及びニテンピラムから成る群から選択されるネオニコチノイド；
(l)メタフルミゾンである、セミカルバゾン；
(m)アホキソラネル、サロラネル及びフルララネルから成る群から選択されるイソキサゾリン化合物；
(n)ノズリスポル酸；
(o)モネパンテルである、アミノアセトニトリル分類(AAD)の駆虫化合物；
(p)デルクアンテルである、パラヘルクアミド化合物；
(q)マルクホルチンA〜Cから成る群から選択されるマルクホルチン化合物；及び
(r)スピノシンA、スピノシンD、スピノサド、スピネトラム又はその組み合わせから成る群から選択されるスピノシン化合物；
から成る群から選択される；及び
(iv)N-メチルピロリドンである有機溶媒
から成る局所製剤。

【請求項2】

約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%の(S)-メトプレン(w/v)；及び
残量 N-メチルピロリドン
から成る、請求項１に記載の局所製剤。

【請求項3】

1種以上の抗酸化剤を含む、請求項１に記載の局所製剤。

【請求項4】

存在する抗酸化剤の総量が、約0.005〜約1%(w/v)、さらに好ましくは約0.01〜約0.05%(w/v)である、請求項３に記載の局所製剤。

【請求項5】

前記抗酸化剤が、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル及びチオ硫酸ナトリウム、並びにその混合物から選択される、請求項３又は請求項４に記載の局所製剤。

【請求項6】

スポットオン製剤である、請求項１〜５のいずれか1項に記載の局所製剤。

【請求項7】

0.1〜40mg/kgのフィプロニル及び0.1〜40mg/kgのメトプレンの用量のために調製される、請求項１〜６のいずれか1項に記載の局所製剤。

【請求項8】

動物上の外部寄生虫の外寄生の処置又は防除に使用するための、請求項１〜７のいずれか1項に記載の局所製剤。

【請求項9】

前記動物がイヌ又はネコである、請求項８に記載の局所製剤。

【請求項10】

前記外部寄生虫がノミ又はマダニである、請求項８に記載の局所製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、動物上の外部寄生虫、特にノミ(flea)及びマダニ(tick)を防除するための局所獣医薬製剤に関する。さらに詳細には、本発明は、1-N-フェニルピラゾール(フィプロニル)と、昆虫成長調節剤(IGR)である第2の活性物質と、獣医学的に許容される液体担体とを含む局所製剤に関する。本発明は、動物における寄生虫外寄生の根絶、防除及び予防方法及びその祭の前記製剤の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
哺乳類及び鳥類等の動物は、多くの場合、寄生虫外寄生／感染を受けやすい。これらの寄生虫は、昆虫等の外部寄生虫、及び糸状虫その他の虫等の内部寄生虫であり得る。ネコ及びイヌ等の飼育動物は、下記外部寄生虫の1種以上に外寄生されることが多い：ノミ(ツェノセファリデス種(Ctenocephalides spp.)、例えばツェノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)等)、マダニ(リピセファラス種(Rhipicephalus spp.)、イクソデス種(Ixodes spp.)、デルマセントル種(Dermacentor spp.)、アンブリオマ種(Amblyoma spp.)等)、ダニ(デモデクス種(Demodex spp.)、サルコプテス種(Sarcoptes spp.)、オトデクテス種(Otodectes spp.)等)、シラミ(トリコデクテス種(Trichodectes spp.)、ケイレチエラ種(Cheyletiellaspp.)、リノグナツス種(Lignonathus spp.)等)、蚊(アエデス種(Aedes spp.)、クルクス種(Culux spp.)、アノフェレス種(Anopheles spp.)等)及びハエ(ヘマトビア種(Hematobia spp.)、ムスカ種(Musca spp.)、ストモキシス種(Stomoxys spp.)、デルマトビア種(Dermatobia spp.)、コクリオミア種(Cochliomia spp.)等)。

【0003】

ノミは、動物又はヒトの健康に悪影響を与えるのみならず、多大な心理的ストレスをも引き起こすので特に問題である。さらに、ノミは、動物の病原体、イヌ条虫(ジピリジウム・カニヌム(Dipylidium caninum))等、及びヒトの病原体の媒介動物でもある。
同様に、マダニも動物又はヒトの身体と心の健康に有害である。しかしながら、マダニに関連する最も重大な問題は、マダニがヒトと動物の両方の病原体の媒介動物であることである。マダニに起因する主な疾患には、ボレリア症(ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)に起因するライム病)、バベシア症(babesioses)(又はバベシア種(Babesia spp.)に起因するピロプラズマ症)及びリケッチア症(ロッキー山紅斑熱としても知られる)がある。マダニは、宿主に炎症又は麻痺を引き起こす毒素をも放出する。これらの毒素が宿主にとって致命的なこともある。
さらに、ダニ及びシラミは、これらの寄生虫に作用する活性物質はほとんどなく、頻繁な処置を必要とするので、闘うのが特に困難である。

【0004】

同様に、家畜も寄生虫外寄生を受けやすい。例えば、ウシは多数の寄生虫の影響を受ける。家畜の間で非常に蔓延している寄生虫は、マダニ属のブーフィラス(Boophilus)、特に種ミクロプラス(microplus)(ウシダニ)、デコロラタス(decoloratus)及びアヌラツス(anulatus)のものである。ブーフィラス・ミクロプラス(Boophilus microplus)等のマダニは、家畜が草を食べる牧草地に生息するので、防除するのが特に困難である。ウシ及びヒツジの他の重要な寄生虫を以下に列挙する：ハエ幼虫症を引き起こすハエ、例えばデルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)(ブラジルのベルン(Berne)として知られる)及びコクリオミア・ホミニボラクス(Cochlyomia hominivorax)(キンバエ(greenbottle))；ヒツジに幼虫症を引き起こすハエ、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(ヒツジキンバエ)(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカのクロバエ幼虫感染症(blowfly strike)としても知られる)。これらは、その幼虫が動物寄生虫を構成するハエ；厳密な意味でのハエ、すなわちその成虫が寄生虫を構成するハエ、例えばハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)；シラミ、例えばリノグナツス・ビツロルム (Linognathus vitulorum)等；及びダニ、例えばサルコプテス・スカビエイ(Sarcoptes scabiei)(ヒゼンダニ)及びプソロプテス・オビス(Psoroptes ovis)である。

【0005】

1-アリールピラゾールは、技術上周知の分類の化学薬品であり、この分類の特定化合物は、動物及び植物に有害な種々多様の害虫及び寄生虫に対して強力に活性であることが分かっている。例えば、1-アリールピラゾール誘導体は、ネコ、イヌ及びウシ等の哺乳動物における外部寄生虫の外寄生を予防、処置又は防除する技術分野で周知である。特定の1-アリールピラゾール及びそれらの害虫に対する使用は、米国特許出願第US 2005/0182048号；第US 2006/0135778号；第US 2008/0132487号；第US 2008/0031902号；米国特許第第4,963,575号；第5,122,530号；第5,232,940号；第5,236,938号；第5,246,255号；第5,547,974号；第5,567,429号；第5,576,429号；第5,608,077号；第5,714,191号；第5,814,652号；第5,885,607号；第5,567,429号；第5,817,688号；第5,885,607号；第5,916,618号；第5,922,885号；第5,994,386号；第6,001,384号；第6,010,710号；第6,057,355号；第6,069,157号；第6,083,519号；第6,090,751号；第6,096,329号；第6,124,339号；第6,180,798号；第6,335,357号；第6,350,771号；第6,372,774号；第6,395,906号；第6,413,542号；第6,685,954号及び第7,468,381号に記載されている。下記をも参照されたい：EP 0 234 119、EP 0 295 117、EP 0 352 944、EP 0 500 209、EP 0 780 378、EP 0 846 686、及びEP 0 948 485。これらは全て参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

【0006】

新分類の1-N-アリールピラゾールに基づく殺虫剤が特許EP295217及びEP352944に記載されている。これらの特許に規定された分類の化合物は非常に活性であり、その一般名がフィプロニルである、これらの化合物の1つ(1-(2,6-Cl₂-4-CF₃フェニル)-3-CN-4-(SO-CF₃)-5-NH₂ピラゾール)は、哺乳動物の外部寄生虫、特に、排他的ではないが、ノミ、マダニ、ハエ及びハエ幼虫症に対して非常に有効であることが判明した。フィプロニルは、市販の獣医薬品FRONTLINE(登録商標)及びFRONTLINE(登録商標)Plusの活性成分である。
昆虫成長調節剤(IGR)として知られる殺ダニ剤又は殺虫剤の分類は周知であり、種々多様の異なる化学分類を代表する。これらの化合物は全て害虫の発育又は成長を妨害することによって作用する。昆虫成長調節剤化合物は、典型的に未熟段階(卵及び幼虫)の成虫段階への発育を遮断することによって、或いはキチンの合成を抑制することによって作用する。昆虫成長調節剤は、例えば、米国特許第3,748,356号、第3,818,047号、第4,225,598号、第4,798,837号、第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K.2 140 010並びに米国特許第6,096,329号、第6,685,954号及びUS 5,439,924(全て参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。

【0007】

1-N-アリールピラゾール及びIGRを含む組み合わせは既に技術上周知である。例えば、US 6,096,329(参照によって組み込まれる)は、哺乳動物上のノミ及びマダニに対する持続性保護のためのスポットオン組成物について記載し、これはフィプロニルと、幼若ホルモンを模倣する化合物と、少なくとも1種の通例のスポットオン製剤アジュバントとを含む。これらの2種の活性物質に加えて、US 6,096,329に記載のスポットオン組成物は、有利なことに結晶化抑制剤と、10〜35の比誘電率を有する有機溶媒と、100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒とを含む。共溶媒は揮発性であり、乾燥促進剤として働き、一方で結晶化抑制剤は、低体積-高濃度溶液で問題になることが多い活性物質の溶液からの沈殿を防止する。
スポットオン製剤は、宿主の限定領域に抗寄生虫剤を局所的に誘導することができる。例えば、全て参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第5,045,536号、第426,333号；第6,482,425号；第6,962,713号；及び第6,998,131号は、スポットオン製剤について記載する。これも参照によって本明細書に組み込まれるWO 01/95715は、小型げっ歯動物の外部寄生虫を防除するのみならず、節足動物又は小型げっ歯動物に起因する疾患を妨害又は予防する方法について記載し、この方法は、スポットオン製剤等の局所製剤をげっ歯動物の皮膚、又は毛に適用することを含む。
スポットオン製剤は典型的に、通常は動物の肩甲骨間の1又は2つのスポット内の動物の皮膚の局所領域に適用される。適用されると、活性物質は、適用ポイントから動物の全身に分布する。Cochet及び共同研究者らは、スポットオン投与後のビーグル犬の角質層、生きた表皮及び皮脂腺及び上皮層へのフィプロニルの分布を報告した(Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1997, 22(3), 211-216参照)。この出版物は、¹⁴C放射標識薬を用いて、フィプロニルが適用ポイントから移動して、皮膚全体に分布されることを、処置後56日までの間持続的に検出されたことにより実証した。スポットオン適用の利点は、有効性及び適用しやすさの両方の観点から、フィプロニル及びメトプレンを含むスポットオン製剤であるFRONTLINE(登録商標)Plusの商業的成功に反映されており、これは、何年にもわたって世界中の主要な獣医薬品である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、IGRと組み合わせてフィプロニルを含む代替及び／又は改良された局所製剤を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

発明の記載
本発明の第一態様は、
(i)フィプロニル；
(ii)IGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しないか、又は
前記製剤が結晶化抑制剤を含有しない
局所製剤に関する。

【0010】

本発明の第二態様は、
(i)フィプロニル；
(ii)メトプレン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
を含む局所製剤に関する。
本発明の第三態様は、
(i)フィプロニル；
(ii)ピリプロキシフェン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
を含む局所製剤に関する。

【0011】

本発明の第四態様は、
(i)約10〜約20%w/vの量のフィプロニル；
(ii)約10〜約20%w/vの量のIGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)グリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しないか、又は
前記製剤が結晶化抑制剤を含有しない
局所製剤に関する。

【0012】

本発明の第五態様は、
(i)フィプロニル;
(ii)IGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)メチルジグリコール、エチルジグリコール、プロピルジグリコール、ブチルジグリコール、メチルグリコール、エチルグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、及びその混合物から選択されるグリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しないか、又は
前記製剤が結晶化抑制剤を含有しない
局所製剤に関する。

【0013】

本発明の第六態様は、
(i)フィプロニル；
(ii)ピリプロキシフェン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)グリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しないか、又は
前記製剤が、結晶化抑制剤を含有しない
局所製剤に関する。
本発明の第七態様は、動物上の外部寄生虫を処置又は防除に使用するための上記局所製剤に関する。
本発明の第八態様は、動物上の外部寄生虫の処置又は防除に使用方法であって、上記局所組成物を局所適用することを含む方法に関する。

【0014】

本発明の製剤は、ノミに対して、効力の持続と卵の孵化の阻止へのそれらの効果の両方の観点から、優れた有効性を示すことが分かった。さらに、本発明の特定の実施形態は、限定するものではないが、単純さ(より少ない成分)、調合しやすさ及び／又は改善された有効性を含めた1つ以上のさらなる利点を提供する。本発明のスポットオン製剤は、それらの有効性、作用速度並びに適用及び乾燥後の動物の毛皮の好ましい外観のため特に有利である。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】イヌのノミに対するフィプロニルと(s)-メトプレンの4つの異なる製剤(処置群2〜5)の有効性百分率のプロットを示す。実験のさらなる詳細は、付随実施例で述べる。

【発明を実施するための形態】

【0016】

詳細な説明
本発明の態様及びさらなる好ましい実施形態は、添付の特許請求の範囲及び番号付きパラグラフに提示する。
本開示及び特許請求の範囲では、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含有する(containing)」及び「有する(having)」等の用語は、「包含する(includes)」、「包含する(including)」等を意味する。用語「から本質的に成る(consisting essentially of)」又は「から本質的に成る(consists essentially)」は無制限であり、列挙されているものの基本的特徴又は新規特徴が、列挙されているもの以外の存在によって変わらない限りは、列挙されているもの以外の存在を許容するが、先行技術の実施形態は排除する。

【0017】

本発明の特定の実施形態は、100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しない局所製剤に関する。典型的に、先行技術のスポットオン製剤は、活性物質の溶解を助け、かつ乾燥促進剤としても作用する有機共溶媒を含む。
この定義の範囲に入る共溶媒の例としては、無水エタノール、メタノール及びイソプロパノールが挙げられる。
従って、特定の好ましい実施形態では、本発明は、エタノール、メタノール又はイソプロパノールを含有しない製剤に関する。
驚くべきことに、出願人による研究は、共溶媒の存在はスポットオン製剤に重要でないことを実証した。要するに、出願人による研究は、共溶媒を欠く特定の製剤が、市販製品Frontline(登録商標)Plusと匹敵する効力の持続を実際に示すことを実証した。例えば、これは、溶媒がグリコールエーテル(例えばDGME)、又は置換されていてもよいピロリドン(例えばNMP)である製剤で観察される。これらの研究のさらなる詳細については、付随実施例で説明する。

【0018】

本発明の他の実施形態は、結晶化抑制剤を含有しない局所組成物に関する。
本明細書で使用する場合、用語「結晶化抑制剤」は、獣医学的に許容される担体からの活性物質(例えばフィプロニル及び／又はIGR、この場合IGRは室温で固体である)の沈殿を抑制できる化合物を指す。
当業者は、特にスポットオン組成物のような高濃度-低体積組成物という状況の局所組成物における結晶化抑制剤の使用に精通しているであろう。結晶化抑制剤は、典型的に約1〜約20%(w/v)、好ましくは約5〜約15%w/vの量で用いられる。
本発明の特定の好ましい実施形態では、製剤は、結晶化抑制剤を完全に含まない。
典型的に、当業者は、簡単な実験室試験を通じて適切な結晶化抑制剤を特定できるであろう。実例として、このような簡単な実験室試験の1つの非限定例は以下のように設計される：0.3mlのフィプロニル溶液を獣医学的に許容される担体に10%の結晶化抑制剤と称されるものと共に添加し、この混合物を20℃でスライドガラス上にそっと置き、24時間放置した後に裸眼で結晶が存在するかどうか観察する。化合物が試験の要件を満たす場合、スライドガラス上には10個未満の結晶、好ましくは5個未満の結晶、さらに好ましくは、ゼロ個の結晶が存在することになる。典型的に、当業者は、標準的な実験室条件下(例えば秤量キャビネット又は試験中の過剰の空気流又は可変条件を回避するための同様の該装置内)で試験を行なうことになる。

【0019】

本発明の文脈で適切な結晶化抑制剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アクリル誘導体、例えばメタクリラート等、
−アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート、特にステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウム；トリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート、特にラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸、特にヤシ油由来のもの、
−カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R"R"'R"",Y-（式中、基Rは、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びリン酸アニオンである）の水溶性四級アンモニウム塩；使用可能なカチオン性界面活性剤の中にセチルトリメチルアンモニウムブロミドがある、
−式N+R'R'XR"'（式中、基Rは、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；使用可能なカチオン性界面活性剤の中にオクタデシルアミン塩酸塩がある、
−非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル、特にポリソルベート80、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
−両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物、
又は好ましくはこれらの結晶化抑制剤の少なくとも2種の混合物。

【0020】

本発明の特定の好ましい実施形態では、製剤は、結晶化抑制剤として上記化合物を完全に含まない。
特定の好ましい実施形態では、製剤は、結晶化抑制剤として製剤の約1%w/v未満、さらに好ましくは約0.5%w/v未満、なおさらに好ましくは約0.1%w/v未満、さらに好ましくは約0.05%又は0.01%w/v未満の1種以上の上記化合物を含有する。
有利なことに、出願人による臨床研究は、結晶化抑制剤を欠く本発明のスポットオン製剤が驚くべきことにノミに対して効力の良い持続を示すことを実証した。これは、溶媒がグリコールエーテル(例えばDGME)、又は置換されていてもよいピロリドン(例えばNMP)である場合に観察される。これらの研究のさらなる詳細は、付随実施例で説明する。

【0021】

本発明の特定の好ましい実施形態では、製剤は、100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒と上記結晶化抑制剤を両方とも欠く。
従って、本発明の特定の特に好ましい実施形態では、製剤は上記結晶化抑制剤を含有せず、エタノール、メタノール又はイソプロパノールをも含有しない。
一実施形態では、製剤は、上記結晶化抑制剤を含むが、上記共溶媒を含有しない。
一実施形態では、製剤は、上記共溶媒を含有むが、上記結晶化抑制剤を含まない。
特定の非常に好ましい実施形態では、製剤は、フィプロニル、IGR、及び置換されていてもよいピロリドン又はグリコールエーテルである獣医学的に許容される担体、並びに任意で1種以上の抗酸化剤から本質的に成るか、又はそれらから成る。
他の実施形態では、製剤は、フィプロニル、IGR及び1種以上の追加活性薬を獣医学的に許容される担体中に含有し得る。

【0022】

昆虫成長調節剤
本発明の組成物は1種以上の昆虫成長調節剤(IGR)を含有する。一実施形態では、IGRは、幼若ホルモンを模倣する化合物である。適切な例として以下のものが挙げられる：
アザジラクチン(Agridyne)；
ジオフェノラン(Ciba Geigy);
フェノキシカルブ(Ciba Geigy)；
ヒドロプレン(Sandoz)；
キノプレン(Sandoz)；
メトプレン(Sandoz)；
ピリプロキシフェン(Sumitomo/Mgk)；
テトラヒドロアザジラクチン(Agridyne)；及び
4-クロロ-2-(2-クロロ-2メチルプロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリダジン-3(2H)-オン。

【0023】

別の実施形態では、IGRはキチン合成抑制剤である。適切な例として以下のものが挙げられる：
クロルフルアズロン(Ishihara Sangyo)；
シロマジン(Ciba Geigy)；
ジフルベンズロン(Solvay Duphar)；
フルアズロン(Ciba Geigy)；
フルシクロクスロン(Solvay Duphar)；
フルフェノクスロン(Cyanamid)；
ヘキサフルムロン(Dow Elanco)；
ルフェヌロン(Ciba Geigy)；
テブフェノジド(Rohm & Haas)；
テフルベンズロン(Cyanamid)；及び
トリフルムロン(Bayer)。
上記化合物は、それらの国際一般名によって定義される(The Pesticide Manual, 第10版, 1994, Ed. Clive Tomlin, Great Britain)。

【0024】

キチン合成抑制剤として、例えば1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル尿素及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル尿素を挙げることもできる。IGRとしてノバルロン(Isagro, Italian company)に言及することもできる。
特定の好ましい実施形態では、IGRは、シロマジン、ルフェヌロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2-(2-クロロ-2メチルプロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリジジン-3(2H)-オンから選択される。
特定の非常に好ましい実施形態では、IGRはメトプレン、さらに好ましくはS-メトプレンである。
特定の他の実施形態では、IGRはピリプロキシフェンである。
特定の好ましい実施形態では、IGRは、約1〜約20%(w/v)の量で存在する。
特定のさらに好ましい実施形態では、IGRは、約5〜約15%(w/v)、さらに好ましくは約8〜約12%(w/v)、なおさらに好ましくは約9〜約11%(w/v)の量で存在する。

【0025】

フィプロニル
本発明の製剤は全て、(1-(2,6-Cl₂-4-CF₃フェニル)-3-CN-4-(SO-CF₃)-5-NH₂ピラゾール)として知られる化合物フィプロニルを含有する。
フィプロニル及び関連化合物は、特許出願WO-A-87/3781、93/6089、94/21606又は欧州特許出願EP-A-0,295,117に記載のプロセス、或いは化学合成の分野に熟達した専門家の能力範囲内にある任意の他のプロセスの1つ以上に従って調製可能である。
本発明の特定の好ましい実施形態では、フィプロニルは、約1〜約20%(w/v)の量で存在する。
好ましくは、フィプロニルは、約5〜約15%(w/v)、さらに好ましくは約8〜約12%(w/v)、なおさらに好ましくは約9〜約11%(w/v)の量で存在する。
化合物フィプロニル及びIGRの質量による比は、好ましくは80/20〜20/80である。

【0026】

追加活性薬
本発明の別の実施形態では、殺ダニ剤、駆虫剤及び／又は殺虫剤として作用する1種以上の大環状ラクトンを本発明の組成物に含めることができる。誤解を避けるために、本明細書で使用する用語「大環状ラクトン」は、天然起源と合成又は半合成の両方のエバーメクチン及びミルベマイシン化合物を包含する。
本発明の組成物に使用し得る大環状ラクトンとしては、限定するものではないが、天然に産生されたエバーメクチン(例えばA₁a、A₁b、A₂a、A₂b、B₁a、B₁b、B₂a及びB₂bと命名される成分を含めて)及びミルベマイシン化合物、半合成エバーメクチン及びミルベマイシン、エバーメクチン単糖化合物及びエバーメクチンアグリコン化合物が挙げられる。組成物に使用し得る大環状ラクトン化合物の例としては、限定するものではないが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ML-1,694,554及びミルベマイシン、例えば限定するものではないが、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンA₃、ミルベマイシンA₄、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記エバーメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。

【0027】

大環状ラクトン化合物は技術上周知であり、商業的に又は技術上周知の合成技術によって容易に得ることができる。広く利用可能な技術的及び商業的文献を参照されたい。エバーメクチン、イベルメクチン及びアバメクチンについては、例えば、研究“Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, Springer Verlag.出版、又はAlbers-Schonberg et al.(1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照することができる。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15を参考にすることができる。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121、Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP 0 677 054（両方とも参照によって本明細書に組み込まれる）を参照することができる。

【0028】

エバーメクチン及びミルベマイシンの構造は、例えば、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することによって、密接に関連している。天然産物エバーメクチンは、米国特許第4,310,519号に開示され、22,23-ジヒドロエバーメクチン化合物は、米国特許第4,199,569号に開示されている。とりわけ、米国特許第4,468,390号、第5,824,653号、EP 0 007 812 A1、英国特許明細書1 390 336、EP 0 002 916、及びニュージーランド特許第237 086号も挙げられる。天然起源のミルベマイシンは、米国特許第3,950,360号並びに“The Merck Index” 12^th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)に引用されている種々の参考文献に記載されている。ラチデクチンは、“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp.263-286, (2003)に記載されている。これらの分類の化合物の半合成誘導体は技術上周知であり、例えば、米国特許第5,077,308号、第4,859,657号、第4,963,582号、第4,855,317号、第4,871,719号、第4,874,749号、第4,427,663号、第4,310,519号、第4,199,569号、第5,055,596号、第4,973,711号、第4,978,677号、第4,920,148号及びEP 0 667 054に記載されている。これらは全て参照によって本明細書に組み込まれる。

【0029】

一実施形態では、本発明の獣医薬組成物は、有効量の、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンA₃、ミルベマイシンA₄、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン若しくはネマデクチン、又はその組み合わせの少なくとも1つを含むことができる。別の実施形態では、本発明は、有効量の、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ドラメクチン若しくはセラメクチン、又はその組み合わせの少なくとも1つを含む獣医薬組成物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明の獣医薬組成物は、有効量の、イベルメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム若しくはモキシデクチン、又はその組み合わせの1つを含む。

【0030】

一部の実施形態では、本発明の組成物は、1種以上の抗線虫剤を含んでよく、抗線虫剤としては、限定するものではないが、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン及びオルガノホスファート分類の化合物の活性薬が挙げられる。一部の実施形態では、ベンズイミダゾールを組成物に含めてよく、これには、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファナート及びそのo,o-ジメチル類似体が含まれる。
他の実施形態では、本発明の組成物は、イミダゾチアゾール化合物を含んでよく、これには限定するものではないが、テトラミソール、レバミソール及びブタミソールが含まれる。
さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、テトラヒドロピリミジン活性薬を含んでよく、これには、限定するものではないが、ピランテル、オキサンテル、及びモランテルが含まれる。

【0031】

適切なオルガノホスファート活性薬としては、限定するものではないが、クマホス、トリクロルホン、ハロキソン、ナフタロホス及びジクロルボス、ヘプテノホス、メビンホス、モノクロトホス、TEPP、及びテトラクロルビンホスが挙げられる。
他の実施形態では、組成物は、抗線虫化合物フェノチアジン、中性化合物として及び種々の塩形態のピペラジン、ジエチルカルバマジン、フェノール、例えばジソフェノール等、ヒ素剤、例えばアルセナマイド等、エタノールアミン、例えばベフェニウム、テニウムクロシラート、及びメチリジン；シアニン染料、例えばピルビニウムクロリド、パモ酸ピルビニウム及びジチアザニンヨージド等；イソチオシアナート、例えばビトスカナート、スラミンナトリウム、フタロフィン等、及び種々の天然産物、例えば、限定するものではないが、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸等で含んでよい。

【0032】

他の実施形態では、本発明の組成物は、抗吸虫剤を含んでよい。適切な抗吸虫剤としては、限定するものではないが、ミラシル、例えばミラシルD及びミラサン(mirasan)；プラジカンテル、クロナゼパム及びその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート、ニリダゾール、ニトロキシニル、技術上周知の種々のビスフェノール化合物、例えばヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホラン等；種々のサリチルアニリド化合物、例えばトリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラホキサニド、ニトロキシニル、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテル；トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられる。
本発明の組成物に抗条虫化合物をも有利に使用することができ、これには、限定するものではないが、種々の塩形態のアレコリン、ブナミジン、ニクロサミド、ニトロスカナート、パロモマイシン、パロモマイシンII、プラジカンテル及びエプシプランテルが挙げられる。

【0033】

さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、節足動物寄生虫に対して有効な他の活性薬を包含し得る。適切な活性薬としては、限定するものではないが、ブロモシクレン、クロルダン、DDT、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホス、ブロモホス-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホス、クロルピリホス、クロトキシホス、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート、ジオキサチオン、エチオン、ファンフル、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピラート、ヨードフェンホス、マラチオン、ナレド、ホサロン、ホスメット、ホキシム、プロペタンホス、ロンネル、スチロホス、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリン、レスメトリン、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアナトアセタート、メトプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、酢酸トリフェニルスズ、水酸化トリフェニルスズ、ディート、フタル酸ジメチル、及び化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキサルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)が挙げられる。

【0034】

別の実施形態では、本発明の獣医薬組成物に含めることができる抗寄生虫剤は、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質であり、限定するものではないが、式(I)の化合物以外のデプシペプチドが挙げられる。これらには、PF1022A又はその類似体及びエモデプシドが含まれる。これらの化合物は、セクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を神経筋接合部で刺激することによって作用し、寄生虫の麻痺及び死をもたらす。デプシペプチドの一実施形態では、デプシペプチドはエモデプシドである(Wilson et al., Parasitology, Jan.2003, 126(Pt 1):79-86参照)。
別の実施形態では、本発明の組成物は、ネオニコチノイド分類の殺寄生虫剤からの活性薬を含んでよい。ネオニコチノイドは、昆虫特異的ニコチン性アセチルコリン受容体と結合してこれを阻害する。一実施形態では、ネオニコチノイド殺虫剤は、イミダクロプリドである。この分類の薬剤は、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060(両方とも参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。別の実施形態では、本発明の組成物は、ネオニコチノイド分類の殺虫剤の別の活性薬であるニテンピラムである。ノミを防除するためのニテンピラムの使用は、参照によってその内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許第5,750,548号に記載されている。
本発明の特定の他の実施形態では、本発明の組成物は、セミカルバゾン活性薬、例えばメタフルミゾンを包含し得る。

【0035】

別の実施形態では、本発明の組成物は、技術上周知の1種以上の他のイソキサゾリンを有利に含むことができ、これには、限定するものではないが、アホキソラネル、サロラネル及びフルララネルが含まれる。この分類の活性薬は、US7,964,204、US 8410153、WO 2014/036056、US 2010/0254960 A1、US2011/0159107、US2012/0309620、US2012/0030841、US2010/0069247、WO 2007/125984、WO 2012/086462、US 8318757、US 8466115、US 8618126、US 8822466、US8383659、US8853186、US 2011/0144349、US 8,053,452；US 8952175、US 2010/0254959、US 2011/152081、WO 2007/075459及びUS 2009/0133319、WO 2009/025983及びUS 8513431、WO 2009/003075及びUS 2010/0173948、WO 2008/150393、WO 2008/154528及びUS 8623875、WO 2010/003877及びUS 8597688、WO 2010/003923及びUS 8563474、WO 2009/045999及びUS 8367584、WO 2009/126668及びUS 8546618、WO 2009/051956、WO 2012/089623、WO 2012/089622、US 8,119,671；US 7,947,715；WO 2102/120135、WO 2012/107533、WO 2011/157748、US 2011/0245274、US 2011/0245239、US 2012/0232026、US 2012/0077765、US 2012/0035122、US 2011/0251247、WO 2011/154433、WO 2011/154434、US 2012/0238517、US 2011/0166193、WO 2011/104088、WO 2011/104087、WO 2011/104089、US 2012/015946、US 2009/0143410、WO 2007/123855 A2、US 2011/0118212、US7951828 & US7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1、US 7897630、及びU.S.7951828に記載されている。これらは全て参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

【0036】

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物にノズリスポル酸及びその誘導体を添加してよい。これらの化合物は、ヒト及び動物の感染症を治療又は予防するために使用され、例えば、全て参照によってその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号に記載されている。組成物は、技術上周知の1種以上のノズリスポル酸誘導体を含んでよく、これには上記で引用した文献に記載のもの等の全ての立体異性体が含まれる。
別の実施形態では、アミノアセトニトリル分類(AAD)の駆虫化合物、例えばモネパンテル(ZOLVIX)等を本発明の組成物に添加してよい。これらの化合物は、例えば、Ducrayらに対するUS 7,084,280(参照によって本明細書に組み込まれる)；Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。
本発明の組成物は、アリールオアゾール-2-イルシアノエチルアミノ化合物、例えば参照によって本明細書に組み込まれるSollらに対する米国特許第8,088,801号に記載のもの、及びこれらのチオアミド誘導体（これも参照によって本明細書に組み込まれるLe Hir de Falloisに対する米国特許第7,964,621号に記載されている）をも包含し得る。内部寄生虫に対して全身に作用するアリールオアゾール-2-イルシアノエチルアミノ活性薬は、本発明の獣医薬組成物に使用可能である。

【0037】

本発明の組成物は、パラヘルクアミド化合物及びこれらの化合物の誘導体、例えばデルクアンテル等を含んでもよい(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61；及びOstlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)。パラヘルクアミドファミリーの化合物は、特定の寄生虫に対して活性を有するスピロジオキセピノインドールコアを含む既知分類の化合物である(Tett. Lett. 1981, 22, 135；J. Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ. Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、構造に関係があるマルクホルチンファミリーの化合物、例えばマルクホルチンA〜Cも知られており、本発明の製剤と併用し得る(J. Chem. Soc.-Chem. Comm. 1980, 601及びTet. Lett. 1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体へのさらなる言及は、例えば、WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432及びUS 2010/0197624、米国特許5,703,078及び米国特許5,750,695で見つけらる。これらの文献は全て参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

【0038】

本発明の別の実施形態では、組成物は、土壌放線菌サッカロポリスポラ・スピノサ(Saccharopolyspora spinosa)によって産生されるスピノシン活性薬(例えばSalgado V.L. and Sparks T.C., “The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance,” in Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005参照)又は半合成スピノソイド活性薬を含んでよい。スピノシンは、典型的に因子又は成分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、W、又はYと呼ばれ、これらの成分のいずれか又はその組み合わせを本発明の組成物に使用してよい。スピノシン化合物は、12員大環状ラクトン、中性糖(ラムノース)、及びアミノ糖(ホロサミン)に縮合した5,6,5-三環状環系であり得る。これら及び他の天然スピノシン化合物、例えばサッカロポリスポラ・パゴナ(Saccharopolyspora pagona)によって産生され、本発明の組成物に使用し得る21-ブテニルスピノシン等は、技術上周知の通常の技術による発酵によって生産可能である。本発明の組成物に使用し得る他のスピノシン化合物は、全て参照によってその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第5,496,931号；第5,670,364号；第5,591,606号；第5,571,901号；第5,202,242号；第5,767,253号；第5,840,861号；第5,670,486号；第5,631,155号及び第6,001,981号に開示されている。スピノシン化合物としては、限定するものではないが、スピノシンA、スピノシンD、スピノサド、スピネトラム又はその組み合わせが挙げられる。スピノサドはスピノシンAとスピノシンDの組み合わせであり、スピネトラムは3'-エトキシ-5,6-ジヒドロスピノシンJと3'-エトキシスピノシンLの組み合わせである。

【0039】

一般に、追加活性薬(フィプロニル及びIGR以外)は、約0.1μg〜約1000mgの量で本発明の用量単位に含められる。典型的に、活性薬は、約10μg〜約500mg、約10μg〜400mg、約1mg〜約300mg、約10mg〜約200mg又は約10mg〜約100mgの量で含めてよい。さらに典型的に、追加活性薬は、約5mg〜約50mgの量で本発明の組成物中に存在することになる。
本発明の組成物中の追加活性薬の濃度は、活性薬の効力に応じて、典型的に約0.01%〜約30%(w/w)となる。大環状ラクトン活性薬を含め、非常に強力な活性薬についての特定実施形態では、活性薬の濃度は、典型的に約0.01%〜約10%(w/w)、約0.01〜約1%(w/w)、約0.01%〜約0.5%(w/w)、約0.1%〜約0.5%(w/w)又は約0.01%〜約0.1%(w/w)となる。他の実施形態では、活性薬の濃度は、典型的に約0.1%〜約2%(w/w)又は約0.1%〜約1%(w/w)となる。

【0040】

他の成分
本発明の特定の好ましい実施形態では、製剤は、さらに1種以上の抗酸化剤を含む。
好ましくは、存在する抗酸化剤の総量は、約0.005〜約1%(w/v)、さらに好ましくは約0.01〜約0.05%(w/v)である。
好ましくは、抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル及びチオ硫酸ナトリウム、並びにその混合物から選択される。さらに好ましくは、抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、又はその混合物である。

【0041】

塩／エステル
本発明の活性成分は、塩又はエステル、特に医薬的及び獣医学的に許容される塩又はエステルとして存在することができる。
本発明の活性成分の医薬的に許容される塩としては、その適切な酸付加塩又は塩基付加塩がある。適切な医薬塩の概説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)で見つけられる。塩は、例えば、強無機酸、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩等）、硫酸、リン酸スルファート、ビスルファート、ヘミスルファート、チオシアナート、ペルスルファート及びスルホン酸を用いて；強有機カルボン酸、例えば1〜4個の炭素原子の無置換又は置換(例えばハロゲンによって)されているアルカンカルボン酸、例えば酢酸を用いて；飽和若しくは不飽和カルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸を用いて；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸を用いて；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸を用いて；安息香酸を用いて；又は有機スルホン酸、例えば無置換又は置換(例えば、ハロゲンによって)されている(C₁-C₄)-アルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸を用いて形成される。医薬的又は獣医学的に許容されない塩が中間体として有用なこともある。

【0042】

好ましい塩としては、限定するものではないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩(proprionate)、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩(pivolate)、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩、有機スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-クロロベンゼンスルホン酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩；並びに無機酸、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸及びスルホン酸が挙げられる。

【0043】

エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物のどちらかを用いて形成される。有機酸としては、カルボン酸、例えば1〜12個の炭素原子の無置換又は置換(例えば、ハロゲンによって)されているアルカンカルボン酸、例えば酢酸；飽和若しくは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；又は有機スルホン酸、例えば無置換又は置換(例えば、ハロゲンによって)されている(C₁-C₄)-アルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸が挙げられる。適切な水酸化物としては、無機水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムが挙げられる。アルコールとしては、1〜12個の炭素原子の無置換又は置換(例えば、ハロゲンによって)されているアルカンアルコールが挙げられる。

【0044】

エナンチオマー／互変異性体
先に論じた本発明の全ての態様では、本発明は、適切な場合には本発明の活性成分の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体を包含する。当業者は、光学特性(1つ以上のキラル炭素原子)又は互変異性特性を有する活性成分を認識するであろう。対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体は、技術上周知の方法によって単離／調製され得る。
エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置によって特徴づけられ、カーン・インゴルド・プレローグ(Cahn、Ingold and Prelog)のRS順位則によって表記される。該慣例は技術上周知である(例えば、‘Advanced Organic Chemistry', 3^rd edition, ed. March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985参照)。
キラル中心を含有する本発明の活性成分は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に富化された混合物として使用可能であり、或いは周知技術を用いてラセミ混合物を分離して個々のエナンチオマーのみを使用してもよい。

【0045】

立体異性体及び幾何異性体
本発明の活性成分のいくつかは立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することがあり、例えば、それらは1つ以上の不斉中心及び／又は幾何中心を有することがあるので、2つ以上の立体異性形態及び／又は幾何異性形態で存在し得る。本発明は、当該活性成分の全ての個々の立体異性体及び幾何異性体、並びにその混合物の使用を企図する。特許請求の範囲で使用する用語は、前記形態が適切な機能活性を保持する(必ずしも同程度にではないが)という条件で、これらの形態を包含する.
本発明は、活性成分又はその医薬的に許容される塩の全ての適切な同位体異形をも包含する。本発明の活性成分又はその医薬的に許容される塩の同位体異形は、少なくとも1個の原子が、同原子数であるが自然界に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子と置き換わっているものと定義される。薬剤及びその医薬的に許容される塩に組み込める同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F及び³⁶Clが挙げられる。薬剤及びその医薬的に許容される塩の特定の同位体異形、例えば、³H又は¹⁴C等の放射性同位体が組み込まれている異形は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。トリチウム化、すなわち、³H、及び炭素-14、すなわち、¹⁴C同位体はそれらの調製しやすさ及び検出性のため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、²H等の同位体による置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加又は用量要求の減少を与えることができ、その結果、状況次第で好ましいことがある。例えば、本発明は、いずれかの水素原子が重水素原子と置き換わっている活性成分を含む。本発明の薬剤及びその医薬的に許容される塩の同位体異形は、一般的に適切な試薬の適切な同位体異形を用いて通常の手順によって調製可能である。

【0046】

溶媒和物及び多形
本発明は、本発明の活性成分の溶媒和形態をも含む。特許請求の範囲で使用する用語は、これらの形態を包含する。
本発明は、さらに、本発明の活性成分の種々の結晶形、多形及び(無)水和形の当該活性成分に関する。医薬品業界内では、該活性成分の合成製剤に用いる溶媒からの精製及び又は単離方法をわずかに変えることによって該形態のいずれでも化合物を単離し得ることは十分に確立されている。

【0047】

獣医学的に許容される担体
本発明の製剤は、液体の獣医学的に許容される担体を含む。本発明の一態様は、担体が置換されていてもよいピロリドンである製剤に関する。
特定の好ましい実施形態では、置換されていてもよいピロリドンは、2-ピロリドン、1-(C_2-20-アルキル)-2-ピロリドン、1-(C_2-10-アルケニル)-2-ピロリドン、1-(C_3-8-シクロアルキル)-2-ピロリドン、1-(C_1-6-ヒドロキシアルキル)-2-ピロリドン、1-(C_1-6-アルコキシ-C_1-6アルキル)-2-ピロリドン及び1-ベンジルピロリドンから選択される。
特定のさらに好ましい実施形態では、置換されていてもよいピロリドンは、1-メチルピロリドン(NMP)、1-エチルピロリドン、1-オクチルピロリドン、1-ドデシルピロリドン、1-イソプロピルピロリドン、1-(s-ブチル)-ピロリドン、1-(t-ブチル)-ピロリドン、1-(n-ブチル)-ピロリドン、1-ヘキシルピロリドン、1-ビニル-2-ピロリドン、1-シクロヘキシルピロリドン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリドン、1-(3-ヒドロキシプロピル)-ピロリドン、1-(2-メトキシエチル)-ピロリドン、1-(3-メトキシプロピル)-ピロリドン及び1-ベンジルピロリドン、並びにその混合物から選択される。
特定の非常に好ましい実施形態では、置換されていてもよいピロリドンはN-メチルピロリドン(NMP)である。

【0048】

本発明の別の態様は、担体がグリコールエーテルである組成物に関する。
好ましくは、グリコールエーテルは、エチレングリコール若しくはプロピレングリコールのアルキルエーテル又はポリエチレングリコール若しくはポリプロピレングリコールのアルキルエーテルである。
特定の好ましい実施形態では、グリコールエーテルは、メチルジグリコール、エチルジグリコール、プロピルジグリコール、ブチルジグリコール、メチルグリコール、エチルグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、並びにその混合物から選択される。
他の特定の好ましい実施形態では、グリコールエーテルは、メチルジグリコール、エチルジグリコール、プロピルジグリコール、ブチルジグリコール、メチルグリコール、エチルグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、並びにその混合物から選択される。
1つの特に好ましい実施形態では、グリコールエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)である。DGMEは、Transcutol(登録商標)(Gattefosse)として市販されている。

【0049】

好ましくはないが、スポットオン製剤は、任意で水を、特に0〜30%(単位体積当たりの体積、V/V)、特に0〜5%の比率で含んでよい。
本発明の局所適用のための製剤は、典型的に活性材料を獣医学的に許容される担体と単純混合した後に他のいずれの成分又はアジュバント(例えば抗酸化剤)をも添加することによって調製される。
本発明の製剤は、主にペット、特にネコ及びイヌを対象とし、一般的に皮膚の上に置くことによって適用される(「スポットオン」又は「ポアオン」適用)。
本発明の製剤は、濃縮エマルション、懸濁液又は溶液の形態であってよい。好ましくは、製剤は溶液である。

【0050】

スポットオン製剤
本発明の1つの好ましい実施形態では、製剤はスポットオン製剤の形態である。スポットオン製剤は、皮膚の局所領域、典型的には10cm²未満、さらに典型的には5〜10cm²の領域に適用される。典型的に、スポットオン製剤は、好ましくは動物の肩間に局在化した2点に適用される。活性成分は、置かれるとすぐに、動物の全身に拡散する。
典型的に、適用されるスポットオン製剤の体積は、動物の体重に従って、約0.3〜5ml、好ましくはネコに対しては約0.5ml、イヌに対しては約0.3〜5mlであり得る。
ポアオン製剤
代替品であるが、あまり好ましくない実施形態では、本発明の製剤はポアオン製剤の形態である。
ポアオン製剤は、典型的に動物の背側正中線に沿って注がれる(通常は家畜動物)。ポアオン製剤の体積は、典型的にスポットオン製剤の体積より多く、動物の体重に従って、一般的に約5ml〜約50ml、又は約10ml〜約100mlの水準である。

【0051】

有効性
本発明の製剤は、発症の因果関係を有する寄生虫症(parasitose)の治療及び予防に用途がある。さらに詳細には、製剤は、外部寄生虫、特にマダニ及び／又はノミの防除用である。
本発明の製剤、特にスポットオン適用の製剤は、哺乳動物、特に小型哺乳動物、例えばネコ及びイヌ上のノミの非常に持続性の処置に極端に有効であることが判明した。
本発明の製剤の非常に高い有効性は、高い即時有効性のみならず動物が治療された後の非常に持続性の有効性をも意味する。
本発明の目的では、用語ノミは、ノミ目(シホナプテラ(Siphonaptera))の寄生性ノミの全ての普通種又は偶生種、特に種イヌノミ属(クテノセファリデス(Ctenocephalides))、特にネコノミ(C. felis)及びイヌノミ(C. canis)、ラットノミ(キセノプシルラ・ケオピス(Xenopsylla cheopis))及びヒトノミ(プレクス・イリタンス(Pulex irritans))を指すものと理解される。

【0052】

本発明の製剤は、外部寄生虫、例えば昆虫又はクモ類、例えばイヌノミ属(クテノセファリデス(Ctenocephalides))、コイタマダニ属(リピセファルス(Rhipicephalus))、カクマダニ属(デルマセントル(Dermacentor))、マダニ属(イクソデス(Ixodes))、ウシマダニ属(ボオフィルス(Boophilus))、キララマダニ属(アンビルオンマ(Ambylomma))、チマダニ属(ハエマフィサリス(Haemaphysalis))、イボマダニ属(ヒアロンマ(Hyalomma))、サルコプテス(Sarcoptes)、プソロプテス(Psoroptes)、オトデクテス(Otodectes)、コリオプテス(Chorioptes)、ヒポデルマ(Hypoderma)、ダマリニア(Damalinia), リノグナツス(Linognathus)、ハエマトピヌス(Haematopinus)、ソレノプテス(Solenoptes)、トリコデクテス(Trichodectes)、及びフェリコラ(Felicola)のもの等に対して有効である。

【0053】

外部寄生虫に対する処置用の別の実施形態では、外部寄生虫は、イヌノミ属(クテノセファリデス(Ctenocephalides))、コイタマダニ属(リピセファルス(Rhipicephalus))、カクマダニ属(デルマセントル(Dermacentor))、マダニ属(イクソデス(Ixodes))及び／又はウシマダニ属(ボオフィルス(Boophilus))由来である。処置される外部寄生虫としては、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ、シラミ、ホホアカクロバエ及びその組み合わせが挙げられる。具体例としては、限定するものではないが、ネコノミ及びイヌノミ(クテノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)、クテノセファリデス種(Ctenocephalides spp.)等)、マダニ(リピセファルス種(Rhipicephalus spp.)、イクソデス種(Ixodes spp.)、デルマセントル種(Dermacentor spp.)、アンブリオンマ種(Amblyomas spp.)等)、及びダニ(デモデクス種(Demodex spp.)、サルコプテス種(Sarcoptes spp.)、オトデクテス種(Otodectes spp.)等)、シラミ(トリコデクテス種(Trichodectes spp.)、ケイルエチエラ種(Cheyletiella spp.)、リグノナツス種(Lignonathus spp.)等)、蚊(アエデス種(Aedes spp.)、クレクス種(Culex spp.)、アノフェレス属(Anopheles spp.)等)及びハエ(ヘマトビア種(Hematobia spp.)、ムスカ種(Musca spp.)、ストモキシス種(Stomoxys spp.)、デマトビア種(Dematobia spp.)、コクリオミイア種(Cochliomyia spp.)等)が挙げられる。外部寄生虫に対する処置用のさらに別の実施形態では、外部寄生虫はノミ及び／又はダニである。

【0054】

本発明の製剤で防除される外部寄生虫のさらなる例としては、限定するものではないが、ウシマダニ属(ボオフィルス(Boophilus))、特に種マイクロプラス(species microplus)(ウスマダニ)、デコロラツス(decoloratus)及びアンヌラツス(annulatus)；ミイアセス(myiases)、例えばデルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)(ブラジルのベルン(Berne)として知られる)及びコクリオミイア・ホミニボラクス(Cochlyomia hominivorax)(キンバエ(greenbottle))；ヒツジにハエ幼虫症を引き起こすハエ、例えばヒロズキンバエ(ルシリア・セリカタ(Lucilia sericata))、ヒツジキンバエ(ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina))(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカのクロバエ幼虫感染症(blowfly strike)としても知られる)が挙げられる。厳密な意味でのハエ、すなわちその成虫が寄生虫を構成するハエ、例えばハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)；シラミ、例えばリノグナツス・ビツロルム(Linognathus vitulorum)等；及びダニ、例えばサルコプテス・スカビエイ(Sarcoptes scabiei)(ヒゼンダニ)及びプソロプテス・オビス(Psoroptes ovis)。上記リストは排他的ではなく、他の外部寄生虫 が動物及びヒトに有害であることは技術上周知である。これには、例えば移動性双翅目幼虫が含まれる。

【0055】

用量
当業者は、過度の実験を行なうことなく、動物に投与するための本製剤の1つの適切な用量を容易に決定することができる。典型的には、獣医が個々の患者に最適な実際の用量を決定することになり、それは、利用する特有の活性成分の活性、代謝安定性及び当該活性成分の作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事制限、投与の態様と時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、個々の状態の重症度、及び治療を受ける対象を含めた種々の因子によって決まる。ここに開示する用量は、平均ケースの例示である。当然に、より多いか又はより少ない用量範囲がふさわしい個々の場合があり得、該用量範囲は本発明の範囲内である。
本発明の製剤を動物に2カ月毎に適用するのが好ましく、ネコ及びイヌについては3カ月毎に適用するのが好ましい。
好ましくは、0.1〜40、特に1〜20mg/kgのフィプロニルの用量及び0.1〜40、特に1〜30mg/kgのIGRの用量を動物に投与するように処置を行なう。
好ましい用量は、フィプロニルについては5〜15mg/kg、IGRについては0.5〜15mg/kg又は10〜20mg/kgである。

【0056】

実際には、相対的に異なる体重を有する動物に、規定量のフィプロニル及びIGRを有する製剤を投与することになるので、上述した用量値は、広い範囲内で変動し得る平均値であると理解される。結果として、実際に適用される用量は、多くの場合、過剰用量の場合に動物に如何なる毒性リスクをも伴うことなく、かつ同時に不十分な用量の場合に、おそらくより短い持続時間の真の有効性を保持しながら、好ましい用量に対して2、3又は4までの倍数だけ少ないか又は多い。
適用体積は、動物の体重に従って、ネコについては約0.3〜1ml、好ましくは約0.5ml、イヌについては約0.3〜5mlであり得る。
有利には、すぐに使える組成物は、0.1〜40mg/kgのフィプロニル及び0.1〜40mg/kgのIGRという用量を含有する。
好ましくは、すぐに使える用量の製剤、特にスポットオン適用のための製剤は、1〜20mg/kg、好ましくは2〜10mg/kgのフィプロニル、及び1〜30mg/kg、好ましくは2〜10mg/kg、又は10〜20mg/kgのIGRを含有する。
下記非限定例及び図面によって、本発明をさらに説明する。

【実施例】

【0057】

実施例
イヌ上のノミ(ツェノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis))に対するフィプロニルと(s)-メトプレンの4つの異なる製剤の有効性
イヌ上の成虫ノミ(ツェノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis))外寄生に対してフィプロニルと(s)-メトプレンの4つの異なる製剤の有効性を無処置コントロール群と比較して評価した。さらに、この組み合わせがノミの卵の孵化に及ぼす効果をも決定した。
本研究では、5.3〜13.8kgの体重の44匹のイヌ(22匹の雄と22匹の雌)を用いた。
この研究は、性別内の処置前生ノミ数に基づくブロックを有する乱塊法(randomized block design)を用いるネガティブコントロールシングルサイト臨床有効性研究であった。ブロック内では、5つの処置群の1つにイヌを無作為に割り当てた。
処置群1：無処置コントロール
処置群2：
市販製剤−FRONTLINE(登録商標)Plus Spot-on
10%w/vのフィプロニル
9%w/vの(S)-メトプレン
処置群3：
局所スポットオン
10%w/vのフィプロニル
10%w/vの(S)-メトプレン
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
処置群4：
局所スポットオン
10%w/vのフィプロニル
10%w/vの(S)-メトプレン
QSのN-メチルピロリドン(NMP)
処置群5：
局所スポットオン
10%w/vのフィプロニル
10%w/vの(S)-メトプレン
5%(w/v)のポリビニルピロリドン(PVP) Kollidon 17
5%(w/v)のポリソルベート80
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)

【0058】

処置群1のイヌは無処置であったが、群2〜5のイヌは、フィプロニルと(S)-メトプレンを含有する適切な製剤0.1mL/kg(体重)を用いて日0にそれぞれ処置した。各製剤は、10%w/vのフィプロニル及び10%w/vの(S)-メトプレンを含有し(10%w/vのフィプロニルと9%w/vの(S)-メトプレンを含有した群2以外)、賦形剤の量とタイプが異なった。
日-1、7、14、21、28、35、42、49、56及び63に、無処置コントロールイヌ並びに群3及び4のイヌに100匹の成虫ノミを外寄生させた。群2及び5のイヌには日-1、7、14、21、28、35、42及び49にノミを外寄生させた。群2及び5では成虫ノミ有効性パーセントが90%未満に下がったので、これら2つの群のイヌにはD49後は外寄生させなかった。ノミ外寄生のために、食物を与えられていない約100匹の成虫ツェノセファリデス・フェリス(C. felis)ノミを各動物の肩から臀部への側方正中線に沿って置いた。ノミが被毛に侵入できるように十分な時間イヌを拘束した。
処置又は引き続く外寄生の約48時間後にノミを混ぜ合わせることによってカウントして除去した。無処置コントロール群と比較した各時点での成虫ノミに対する製剤の有効性パーセントを決定した。
ノミ卵を採取し、日51に無処置コントロールイヌ並びに群2及び5のイヌ内で、また日65に無処置コントロールイヌ並びに群3及び4のイヌ内でインキュベートした。ノミ卵採取の前日に、卵採取用にケージを調製し、ノミ卵を採取できるように24時間食物と水を除去した。その後、卵を20.7〜27.5℃及び69〜99%の相対湿度で72時間インキュベートしてから、孵化した幼虫を数えた。次に、無処置コントロール群と比較したノミ卵の孵化を阻止する際の各製剤の有効性を決定した。

【0059】

結果及び考察
組み合わせ製剤による殺ノミ成虫活性は、以下のように≧90%で維持された。括弧内の数値は、指示時間の最後における実際の殺成虫有効性である。
群2：44日(90.7%)
群3：58日(92.2%)
群4：65日(91.1%)
群5：37日(95.0%)
本研究の全時間にわたる殺ノミ成虫有効性の要約を下表1、及び図1に提供する。

【0060】

【表1】

【0061】

これらの結果は、フィプロニルと(S)-メトプレンの種々の製剤が全て少なくとも35日間成虫ノミに対して優れた有効性(≧90%)を与え、2つの製剤は少なくとも58日まで高度に有効だったことを示す。
4つ全ての処置群の有効性パーセント(PE)は、日30のカウントまで99.0%以上であった。
FRONTLINE(登録商標)Plus(処置群2)のPEは、日37、44、及び51にそれぞれ97.7%、90.7%、及び68.0%であり；それはさらなる外寄生を受けなかった。
処置群5のPEは、日37、44、及び51にそれぞれ95.0%、86.6%、及び56.4%であり；それもさらなる外寄生を受けなかった。
処置群3のPEは、日37、44、51、58、及び65にそれぞれ100.0%、100.0%、99.4%、92.2%、及び81.1%であった。
処置群4のPEは、日37、44、51、58、及び65にそれぞれ100.0%、100.0%、99.7%、99.4%、及び91.1%であった。

【0062】

外寄生日全体にわたって全ての処置群について、処置群とコントロール群は、5%の有意水準で有意に異なった(p≦0.034；表1参照)。
特に、群3及び4(両方とも結晶化抑制剤を欠く)に用いたスポットオン製剤は、驚くべきことに、群2(FRONTLINE(登録商標)Plus)及び群5(結晶化抑制剤としてPVPを含有する)に比べて有効性の良好な持続を示すことに留意されたい。
日54及び68(それぞれ日51及び65に採取後)における幼虫に孵化した卵の比率の分析の結果を下表2に示す。

【0063】

表2：幼虫に孵化した卵の比率の分析

【表2】

【0064】

¹処置群の幼虫に孵化した卵の比率を無処置コントロール群の比率と比較した；
²卵が孵化する日をカウントし；日51及び65に、それぞれ外寄生後48時間で卵を採取した；
⁴幼虫に孵化した卵の比率。インキュベートした卵の総数に関して幼虫に孵化した実際の数を括弧内に記載してある；
⁵減少パーセント＝[(C-T)/C]×100（式中、T及びCは、それぞれ、指示処置群及び無処置コントロール群についての幼虫に孵化した卵の比率である）；
⁶指示処置群の母集団比率が無処置コントロール群の母集団比率と等しくないという仮定を検定する(両側)確率値；
⁷それ自体に関する減少パーセント

【0065】

日54に無処置コントロール群、FRONTLINE(登録商標)Plus群、及び処置群5から卵を採取した。インキュベーション後、2つの処置群で孵化した卵の比率を無処置コントロール群と比較した。FRONTLINE(登録商標)Plus及び処置群5について幼虫に孵化した卵の減少パーセントは、それぞれ92.2%及び96.3%であった。両方について、処置群と無処置コントロール群の母集団平均は有意に異なった(両方についてp＜0.001；表2参照)。
日65に無処置コントロール群、処置群3及び処置群4から卵を採取した。インキュベーション後、2つの処置群で孵化した卵の比率を無処置コントロール群と比較した。処置群3及び処置群4について幼虫に孵化した卵の減少パーセントは、それぞれ80.4%及び95.6%であった。
両方について、処置群と無処置コントロール群の母集団平均は有意に異なった(両方についてp＜0.001)。

【0066】

結論：
結論として、4つ全てのフィプロニル:(S)-メトプレン製剤は、単回処置を過ぎて数週間、イヌ上の成虫ノミ外寄生に対して優れた有効性を提供し、ノミ卵の孵化を阻止した。全ての製剤は、少なくとも35日間、≧90%の殺ノミ成虫活性を提供し、1つの製剤は、65日まで非常に有効であった。さらに、処置4で用いた製剤(NMPのみ)及び群3で用いた製剤(DGMEのみ)は、特に有効であった。
これらの結果は、フィプロニル及び(S)-メトプレンは、種々の溶媒及び賦形剤中で調合可能であり、成虫ノミに対して及びノミ卵孵化の阻止において数週間優れた活性を提供できることを示す。

【0067】

以下の番号付きパラグラフを参照して本発明をさらに説明する。
1. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)IGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しない、局所製剤。
2. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)IGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、エタノール、メタノール又はイソプロパノールを含有しない、局所製剤。
3. 結晶化抑制剤を含有しない、パラグラフ1又はパラグラフ2に記載の局所製剤。

【0068】

4. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)IGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が結晶化抑制剤を含有しない、局所製剤。
5. 前記結晶化抑制剤が、下記：
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びアクリル誘導体；
−アニオン性界面活性剤；
−カチオン性界面活性剤；
−式N⁺R'R'R"'（式中、基R'、R''及びR"'は、それぞれ独立にヒドロキシ化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；
−非イオン性界面活性剤；及び
−両性界面活性剤
から選択される、パラグラフ3又はパラグラフ4に記載の局所製剤。
6. 100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しない、パラグラフ4又はパラグラフ5に記載の局所製剤。
7. エタノール、メタノール又はイソプロパノールを含有しない、パラグラフ4又はパラグラフ5に記載の局所製剤。

【0069】

8. IGRが、シロマジン、ルフェヌロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2-(2-クロロ-2メチルプロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリジジン-3(2H)-オンから選択される、いずれかの先行パラグラフに記載の局所製剤。
9. IGRがメトプレンである、いずれかの先行パラグラフに記載の局所製剤。
10. IGRがピリプロキシフェンである、パラグラフ1〜8のいずれか1つに記載の局所製剤。

【0070】

11. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)メトプレン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
を含む局所製剤。
12. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)メトプレン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
から本質的に成る局所製剤。
13. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)メトプレン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
から成る局所製剤。

【0071】

14. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)ピリプロキシフェン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
を含む局所製剤。
15. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)ピリプロキシフェン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；
(iv)任意で1種以上の追加活性薬；及び
(v)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
から本質的に成る局所製剤。
16. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)ピリプロキシフェン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；
(iv)任意で1種以上の追加活性薬；及び
(v)置換されていてもよいピロリドンである有機溶媒
から成る局所製剤。

【0072】

17. 置換されていてもよいピロリドンが、2-ピロリドン、1-(C_2-20-アルキル)-2-ピロリドン、1-(C_2-10-アルケニル)-2-ピロリドン、1-(C_3-8-シクロアルキル)-2-ピロリドン、1-(C_1-6-ヒドロキシアルキル)-2-ピロリドン、1-(C_1-6-アルコキシ-C_1-6アルキル)-2-ピロリドン及び1-ベンジルピロリドンから選択される、いずれかの先行パラグラフに記載の局所製剤。
18. 置換されていてもよいピロリドンが、1-メチルピロリドン(NMP)、1-エチルピロリドン、1-オクチルピロリドン、1-ドデシルピロリドン、1-イソプロピルピロリドン、1-(s-ブチル)-ピロリドン、1-(t-ブチル)-ピロリドン、1-(n-ブチル)-ピロリドン、1-ヘキシルピロリドン、1-ビニル-2-ピロリドン、1-シクロヘキシルピロリドン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリドン、1-(3-ヒドロキシプロピル)-ピロリドン、1-(2-メトキシエチル)-ピロリドン、1-(3-メトキシプロピル)-ピロリドン及び1-ベンジルピロリドン、並びにその混合物から選択される、いずれかの先行パラグラフに記載の局所製剤。
19. 置換されていてもよいピロリドンがN-メチルピロリドン(NMP)である、いずれかの先行パラグラフに記載の局所製剤。

【0073】

20. フィプロニルが、約1〜約20%(w/v)の量で存在する、いずれかの先行パラグラフに記載の局所製剤。
21. フィプロニルが、約5〜約15%(w/v)、さらに好ましくは約8〜約12%(w/v)、なおさらに好ましくは約9〜約11%(w/v)の量で存在する、パラグラフ20に記載の局所製剤。
22. IGRが、約1〜約20%(w/v)の量で存在する、パラグラフ1〜10のいずれか1つに記載の局所製剤。
23. IGRが、約5〜約15%(w/v)、さらに好ましくは約8〜約12%(w/v)、なおさらに好ましくは約9〜約11%(w/v)の量で存在する、パラグラフ22に記載の局所製剤。
24. メトプレンが、約1〜約20%(w/v)の量で存在する、パラグラフ11〜13のいずれか1つに記載の局所製剤。
25. メトプレンが、約5〜約15%(w/v)、さらに好ましくは約8〜約12%(w/v)、なおさらに好ましくは約9〜約11%(w/v)の量で存在する、パラグラフ24に記載の局所製剤。
26. ピリプロキシフェンが、約1〜約20%(w/v)の量で存在する、パラグラフ14〜16のいずれか1つに記載の局所製剤。
27. ピリプロキシフェンが、約5〜約15%(w/v)、さらに好ましくは約8〜約12%(w/v)、なおさらに好ましくは約9〜約11%(w/v)の量で存在する、パラグラフ26に記載の局所製剤。

【0074】

28. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%の(S)-メトプレン(w/v)；及び
QSのN-メチルピロリドン
から本質的に成る局所製剤。
29. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのN-メチルピロリドン
から本質的に成る局所製剤。
30. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10 %(S)-メトプレン(w/v)；及び
QSのN-メチルピロリドン
から成る局所製剤。
31. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのN-メチルピロリドン
から成る局所製剤。

【0075】

32. 下記：
(i)約10〜約20%w/vの量のフィプロニル；
(ii)約10〜約20%w/vの量のIGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)グリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しない、局所製剤。
33. 下記：
(i)約10〜約20%w/vの量のフィプロニル；
(ii)約10〜約20%w/vの量のIGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)グリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、エタノール、メタノール又はイソプロパノールを含有しない、局所製剤。
34. 結晶化抑制剤を含有しない、パラグラフ32又はパラグラフ33に記載の局所製剤。

【0076】

35. 下記：
(i)約10〜約20%w/vの量のフィプロニル；
(ii)約10〜約20%w/vの量のIGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)グリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、結晶化抑制剤を含有しない、局所製剤。
36. 結晶化抑制剤が、下記：
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びアクリル誘導体；
−アニオン性界面活性剤；
−カチオン性界面活性剤；
−式N⁺R'R'R"'（式中、基R'、R''及びR"'は、それぞれ独立にヒドロキシ化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；
−非イオン性界面活性剤；及び
−両性界面活性剤
から選択される、パラグラフ34又はパラグラフ35に記載の局所製剤。

【0077】

37. 100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しない、パラグラフ35又はパラグラフ36に記載の局所製剤。
38. エタノール、メタノール又はイソプロパノールを含有しない、パラグラフ35又はパラグラフ36に記載の局所製剤。
39. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)IGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)メチルジグリコール、エチルジグリコール、プロピルジグリコール、ブチルジグリコール、メチルグリコール、エチルグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、並びにその混合物から選択されるグリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しない、局所製剤。

【0078】

40. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)IGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)メチルジグリコール、エチルジグリコール、プロピルジグリコール、ブチルジグリコール、メチルグリコール、エチルグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、並びにその混合物から選択されるグリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、前記製剤が、エタノール、メタノール又はイソプロパノールを含有しない、局所製剤。
41. 結晶化抑制剤を含有しない、パラグラフ39又はパラグラフ40に記載の局所製剤。

【0079】

42. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)IGR；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)メチルジグリコール、エチルジグリコール、プロピルジグリコール、ブチルジグリコール、メチルグリコール、エチルグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、並びにその混合物から選択されるグリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が結晶化抑制剤を含有しない、局所製剤。

【0080】

43. 前記結晶化抑制剤が、下記：
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びアクリル誘導体；
−アニオン性界面活性剤；
−カチオン性界面活性剤；
−式N⁺R'R'R"'（式中、基R'、R''及びR"'は、それぞれ独立にヒドロキシ化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；
−非イオン性界面活性剤；及び
−両性界面活性剤
から選択される、パラグラフ41又はパラグラフ42に記載の局所製剤。
44. 100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しない、パラグラフ42又はパラグラフ43に記載の局所製剤。
45. エタノール、メタノール又はイソプロパノールを含有しない、パラグラフ42又はパラグラフ43に記載の局所製剤。

【0081】

46. IGRが、シロマジン、ルフェヌロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2-(2-クロロ-2メチルプロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリジジン-3(2H)-オンから選択される、パラグラフ32〜45のいずれか1つに記載の局所製剤。
47. IGRがメトプレンである、パラグラフ46に記載の局所製剤。
48. IGRがピリプロキシフェンである、パラグラフ46に記載の局所製剤。

【0082】

49. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)ピリプロキシフェン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)グリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しない、局所製剤。
50. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)ピリプロキシフェン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)グリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が、エタノール、メタノール又はイソプロパノールを含有しない、局所製剤。
51. 結晶化抑制剤を含有しない、パラグラフ49又はパラグラフ50に記載の局所製剤。

【0083】

52. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)ピリプロキシフェン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)グリコールエーテルである有機溶媒
を含む局所製剤であって、
前記製剤が結晶化抑制剤を含有しない、局所製剤。
53. 結晶化抑制剤が、下記：
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びアクリル誘導体；
−アニオン性界面活性剤；
−カチオン性界面活性剤；
−式N⁺R'R'R"'（式中、基R'、R''及びR"'は、それぞれ独立にヒドロキシ化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；
−非イオン性界面活性剤；及び
−両性界面活性剤
から選択される、パラグラフ51又はパラグラフ52に記載の局所製剤。

【0084】

54. 100℃未満の沸点及び10〜40の比誘電率を有する有機共溶媒を含有しない、パラグラフ52又はパラグラフ53に記載の局所製剤。
55. エタノール、メタノール又はイソプロパノールを含有しない、パラグラフ52又はパラグラフ53に記載の局所製剤。
56. フィプロニルが、約1〜約20%(w/v)の量で存在する、パラグラフ39〜55のいずれか1つに記載の局所製剤。
57. フィプロニルが、約5〜約15%(w/v)、さらに好ましくは約8〜約12%(w/v)、なおさらに好ましくは約9〜約11%(w/v)の量で存在する、パラグラフ56に記載の局所製剤。
58. IGRが、約1〜約20%(w/v)の量で存在する、パラグラフ39〜57のいずれか1つに記載の局所製剤。
59. IGRが、約5〜約15%(w/v)、さらに好ましくは約8〜約12%(w/v)、なおさらに好ましくは約9〜約11%(w/v)の量で存在する、パラグラフ58に記載の局所製剤。
60. メトプレンが、約1〜約20%(w/v)の量で存在する、請求項47に記載の局所製剤。
61. メトプレンが、約5〜約15%(w/v)、さらに好ましくは約8〜約12%(w/v)の量で存在する、パラグラフ60に記載の局所製剤。
62. メトプレンが、約9〜約11%(w/v)の量で存在する、パラグラフ60に記載の局所製剤。
63. ピリプロキシフェンが、約1〜約20%(w/v)の量で存在する、パラグラフ48〜57のいずれか1つに記載の局所製剤。
64. ピリプロキシフェンが、約5〜約15%(w/v)、さらに好ましくは約8〜約12%(w/v)、なおさらに好ましくは約9〜約11%(w/v)の量で存在する、パラグラフ63に記載の局所製剤。

【0085】

65. 下記：
(i)約10〜約20%w/vの量のフィプロニル；
(ii)約10〜約20%w/vの量のメトプレン；及び
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)グリコールエーテルである有機溶媒
から本質的に成る局所製剤。
66. 下記：
(i)約10〜約20%w/vの量のフィプロニル；
(ii)約10〜約20%w/vの量のメトプレン；及び
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iv)グリコールエーテルである有機溶媒
から成る局所製剤。
67. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)ピリプロキシフェン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iii)グリコールエーテルである獣医学的に許容される担体
から本質的に成る局所製剤。
68. 下記：
(i)フィプロニル；
(ii)ピリプロキシフェン；
(iii)任意で1種以上の抗酸化剤；及び
(iii)グリコールエーテルである獣医学的に許容される担体
から成る局所製剤。

【0086】

69. グリコールエーテルが、メチルジグリコール、エチルジグリコール、プロピルジグリコール、ブチルジグリコール、メチルグリコール、エチルグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、並びにその混合物から選択される、請求項32〜38及び49〜68のいずれか1つに記載の局所製剤。
70. グリコールエーテルがジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)である、パラグラフ69に記載の局所製剤。

【0087】

71. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%の(S)-メトプレン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から本質的に成る局所製剤。
72. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から本質的に成る局所製剤。
73. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%の(S)-メトプレン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から成る局所製剤。
74. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から成る局所製剤。

【0088】

75. 1種以上の抗酸化剤を含む、パラグラフ1〜27及び32〜72のいずれか1つに記載の局所製剤。
76. 存在する抗酸化剤の総量が、約0.005〜約1%(w/v)、さらに好ましくは約0.01〜約0.05%(w/v)である、パラグラフ75に記載の局所製剤。
77. 抗酸化剤が、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル及びチオ硫酸ナトリウム、並びにその混合物から選択される、パラグラフ75又はパラグラフ76に記載の局所製剤。
78. スポットオン製剤である、いずれかの先行パラグラフに記載の局所製剤。
79. 0.1〜40mg/kgのフィプロニル及び0.1〜40mg/kgのIGRの用量のために調製される、いずれかの先行パラグラフに記載の局所製剤。
80. 1〜20mg/kgのフィプロニル及び1〜30mg/kgのIGRの用量のために調製される、パラグラフ79に記載の局所製剤。
81. 2〜10mg/kgのフィプロニル及び2〜20mg/kgのIGRの用量のために調製される、パラグラフ79に記載の局所製剤。

【0089】

82. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約5%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から本質的に成る局所製剤。
83. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約5%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から成る局所製剤。
84. 下記：
約5%のフィプロニル(w/v)；
約20%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から本質的に成る局所製剤。
85. 下記：
約5%のフィプロニル(w/v)；
約20%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から成る局所製剤。

【0090】

86. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約20%の(S)-メトプレン(w/v)；
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から本質的に成る局所製剤。
87. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約20%の(S)-メトプレン(w/v)；
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から成る局所製剤。
88. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%の(S)-メトプレン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から本質的に成る局所製剤。
89. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%の(S)-メトプレン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から成る局所製剤。

【0091】

90. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%のピリプロキシフェン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から本質的に成る局所製剤。
91. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%のピリプロキシフェン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から成る局所製剤。

【0092】

92. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%の(S)-メトプレン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのN-メチルピロリドン
から本質的に成る局所製剤。
93. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%の(S)-メトプレン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのN-メチルピロリドン
から成る局所製剤。

【0093】

94. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%のピリプロキシフェン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのN-メチルピロリドン
から本質的に成る局所製剤。
95. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%のピリプロキシフェン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのN-メチルピロリドン.
から成る局所製剤。

【0094】

96. 下記：
約5%のフィプロニル(w/v)；
約5%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から本質的に成る局所製剤。
97. 下記：
約5%のフィプロニル(w/v)；
約5%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)
から成る局所製剤。
98. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約5%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から本質的に成る局所製剤。
99. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約5%のピリプロキシフェン(w/v)；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から成る局所製剤。

【0095】

100 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約20%の(S)-メトプレン(w/v)；
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から本質的に成る局所製剤。
101. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約20%の(S)-メトプレン(w/v)；
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から成る局所製剤。
102. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約5%のピリプロキシフェン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から本質的に成る局所製剤。
103. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約10%のピリプロキシフェン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から成る局所製剤。

【0096】

104. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約20%の(S)-メトプレン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から本質的に成る局所製剤。
105. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約20%の(S)-メトプレン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から成る局所製剤。
106. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約5%のピリプロキシフェン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；
約0.025%(w/v)のBHA；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から本質的に成る局所製剤。
107. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約5%のピリプロキシフェン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；
約0.025%(w/v)のBHA；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から成る局所製剤。

【0097】

108. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約20%の(S)-メトプレン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；
約0.025%(w/v)のBHA；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から本質的に成る局所製剤。
109. 下記：
約10%のフィプロニル(w/v)；
約20%の(S)-メトプレン(w/v)；
約5%のポリビニルピロリドン(w/v)；
約5%(w/v)のポリソルベート80；
約0.025%(w/v)のBHA；及び
QSのジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME):EtOH 8:1
から成る局所製剤。

【0098】

110. 動物上の外部寄生虫の外寄生の処置又は防除に使用するための、いずれかの先行パラグラフに記載の局所製剤。
111. 動物が飼育動物である、パラグラフ110に記載の使用のための局所製剤。
112. 動物がイヌ又はネコである、パラグラフ110に記載の使用のための局所製剤。
113. 外部寄生虫がノミである、パラグラフ110に記載の使用のための局所製剤。
114. 外部寄生虫がマダニある、パラグラフ110に記載の使用のための局所製剤。

【0099】

115. 動物上の外部寄生虫の処置又は防除方法であって、パラグラフ1〜109のいずれか1つに記載の局所組成物を前記動物に局所適用することを含む方法。
116. 動物が飼育動物である、パラグラフ115に記載の方法。
117. 動物がイヌ又はネコである、パラグラフ115に記載の方法。
118. 外部寄生虫がノミである、パラグラフ115に記載の方法。
119. 外部寄生虫がマダニである、パラグラフ115に記載の方法。
120. 10cm³以下の表面積を有する局所領域に局所組成物を適用する、パラグラフ115に記載の方法。
121. 動物の肩甲骨間の局所領域に局所組成物を適用する、請求項115に記載の方法。
122. 局所組成物を1又は2つのポイントに適用する、パラグラフ115に記載の方法。
123. 実質的に本明細書に記載どおりの局所製剤、使用又は方法。

【0100】

本発明の範囲及び精神を逸脱することなく、本発明の上記態様の種々の変更形態及び変形形態が当業者には明白であろう。具体的な好ましい実施形態に関連して本発明を説明したが、請求項に記載の本発明を該具体的実施形態に不当に限定すべきでないことを理解すべきである。実際には、関連分野の当業者に明白な本発明を実施する上記様式の種々の変更形態が下記特許請求の範囲内となるように意図している。

【図1】