特許 6967577 ソマトスタチンモジュレーターとその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6967577

(24)【登録日】2021年10月27日

(45)【発行日】2021年11月17日

(54)【発明の名称】ソマトスタチンモジュレーターとその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20211108BHJP

   A61P 5/08 20060101ALI20211108BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211108BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20211108BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20211108BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20211108BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20211108BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20211108BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20211108BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20211108BHJP

   A61K 31/502 20060101ALI20211108BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20211108BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20211108BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20211108BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20211108BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20211108BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20211108BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20211108BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20211108BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20211108BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20211108BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211108BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   A61P5/08

   A61P35/00

   A61P27/02

   A61P25/00

   A61P13/12

   A61P11/00

   A61P25/04

   A61P25/28

   A61P29/00

   A61K31/502

   A61K31/4545

   C07D471/04 113

   C07D405/14

   A61K31/4709

   C07D401/14

   C07D498/04 112T

   A61K31/5383

   C07D413/14

   A61K31/5377

   C07D471/04 114A

   C07D519/00 301

   A61P43/00 111

【請求項の数】20

【全頁数】314

(21)【出願番号】特願2019-500810(P2019-500810)

(86)(22)【出願日】2017年7月12日

(65)【公表番号】特表2019-520415(P2019-520415A)

(43)【公表日】2019年7月18日

(86)【国際出願番号】US2017041694

(87)【国際公開番号】WO2018013676

(87)【国際公開日】20180118

【審査請求日】2020年7月10日

(31)【優先権主張番号】62/362,493

(32)【優先日】2016年7月14日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/411,338

(32)【優先日】2016年10月21日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519006414

【氏名又は名称】クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】チョー，ジェン

(72)【発明者】

【氏名】ハン，サンドン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ソニ

(72)【発明者】

【氏名】ワン，シミャオ

(72)【発明者】

【氏名】シュー，ウンヒ

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５３０２７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１５／０２３２４７８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 韓国公開特許第１０−２０１６−００６２０２３（ＫＲ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマーであって、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^ａとＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５であり、
ｍは１または２であり、ｎは０、１または２であり、
あるいは、１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂが環Ａの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ａとＲ^ｂの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニルあるいは非置換または置換のピリジニルである、非置換または置換の環Ｂであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環ＢはｐのＲ^ｃとｑのＲ^ｄで置換され、
Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５、−Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｐは１または２であり、ｑは０、１または２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
ＸはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＹはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＺはＣＲ^ｆまたはＮであり、
Ｒ^ｅは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＲ^１４であり、
Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＲ^１４であり、
Ｒ^１とＲ^２は独立して、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１４はそれぞれ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、ならびに、
Ｒ^１５はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^１５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有複素環を形成し、
ここで、各々の置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、−Ｎ（Ｒ^１６）_２、−ＮＲ^１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＲ^１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＯ_２Ｒ^１７、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される１以上のＲ^ｓ基で置換され、
Ｒ^１６はそれぞれ、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、２つのＲ^１６基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、ならびに、
Ｒ^１７はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項2】

Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、または−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４であり、
Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、あるいは−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
Ｒ^Ｂは

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ＝Ｎ（Ｒ^１５）ＯＲ^１５、またはＮ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４であり、ならびに、
Ｒ^ｄは独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の４−７員の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル）、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５、−Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、または−Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項3】

Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、ならびに、
Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成する、請求項１または請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項4】

Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、ならびに、
Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、または−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５員の単環式の複素環を形成する、請求項１または請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項5】

以下の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマーであって、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^１は水素であり、および、
Ｒ^２は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、３−フルオロプロピル、３−メトキシプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、またはオキセタニルであり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルである環Ｃを形成する、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項6】

Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、
Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、または−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、
Ｒ^ｅは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^ｆはそれぞれ水素であり、
Ｒ^１は水素であり、
Ｒ^２は水素であり、ならびに、
Ｒ^５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、あるいは非置換または置換のピペラジニルから選択される非置換または置換の単環式の６員の複素環を形成する、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項7】

Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝ＮＯＨ）Ｈ、または−（Ｃ＝ＮＯＣＨ_３）Ｈであり、
Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＮＨ_２であり、
ＸはＣＲ^ｆであり、ＹはＣＲ^ｆであり、および、ＺはＣＲ^ｆであり、
あるいは、ＸはＮであり、ＹはＣＲ^ｆであり、および、ＺはＣＲ^ｆであり、
あるいは、ＸはＣＲ^ｆであり、ＹはＮであり、および、ＺはＣＲ^ｆであり、
あるいは、ＸはＣＲ^ｆであり、ＹはＣＲ^ｆであり、および、ＺはＮであり、
Ｒ^ｅは水素、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ^ｆはそれぞれ水素であり、
Ｒ^１は水素であり、
Ｒ^２は水素であり、ならびに、
Ｒ^５は水素であり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のモルホリニルを形成する、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項8】

以下の式（ＡＶｂ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマーであって、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式中
Ｒ^Ｂは

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^１は水素であり、
Ｒ^２は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、３−フルオロプロピル、３−メトキシプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、またはオキセタニルであり、ならびに、
Ｒ^５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルから選択される非置換または置換の単環式の４−７員の複素環を形成する、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項9】

Ｒ^ａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^ｂは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、
Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、または、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、
Ｒ^ｅは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^１は水素であり、
Ｒ^２は水素であり、ならびに、
Ｒ^５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、あるいは非置換または置換のピペラジニルから選択される非置換または置換の単環式の６員の複素環を形成する、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項10】

Ｒ^ａは水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^ｂは水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｃ＝ＮＯＨ）Ｈ、または−Ｃ（Ｃ＝ＮＯＣＨ_３）Ｈであり、
Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^１は水素であり、
Ｒ^２は水素であり、ならびに、
Ｒ^５は水素であり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のモルホリニルを形成する、請求項８または請求項９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項11】

前記化合物が、
１−１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−５：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−６：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−８：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−９：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−１０：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−１１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−１２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−１３：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−１４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−１５：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−１６：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−１７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−１８：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−１９：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−２０：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−２１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−２２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−２３：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−２４：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−２５：３−［７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−２６：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−２７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−２８：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−２９：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−６−フルオロフェノール；
１−３０：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３１：３−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３２：３−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３３：３−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３５：３−［７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３６：３−［７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−３７：３−［７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３８：３−［７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３９：３−［７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−４０：３−［３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−４１：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−４２：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
１−４３：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
１−４４：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−４５：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−６−フルオロ−３−メチルフェノール；
１−４８：３−｛４−［シス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−４９：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−５０：３−［３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−５１：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−５２：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−５３：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−５４：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−５５：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
１−５６：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
１−５７：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
１−５８：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
２−１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−４：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ベンゾニトリル；
２−５：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−６：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］フェノール；
２−７：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−８：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−９：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−１０：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１６：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１９：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２０：３−｛４―［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−５６：２−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェノキシ｝酢酸；
２−５７：４−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェノキシ｝ブタン酸；
２−５８：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル；
２−５９：３−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６０：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６１：３−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６２：３−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（メトキシメトキシ）−ベンゾニトリル；
２−６３：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６５：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−６６：３−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
２−６８：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６９：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［３−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−７０：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛３−フルオロ−５−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−７２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−７３：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル；
２−７４：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［５−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−７５：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル；
２−７６：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−７７：２−アミノ−３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−７８：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル；
２−７９：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛３−［（エトキシイミノ）メチル］−５−フルオロフェニル｝キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−８０：６−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−８１：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−［−（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−８３：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝カルバマート；
２−８４：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル；
２−８５：６−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
２−８６：Ｎ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝メタンスルホンアミド；
２−８７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−８８：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノール；
２−８９：３−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９０：３−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９１：３−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９２：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−９３：プロパン−２−イルトランス−４−アミノ−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−エチニル−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
２−９４：シス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−９５：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９６：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９７：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９８：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９９：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１００：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０１：３−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０２：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０３：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０４：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０５：３−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０６：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０７：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０８：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール；
２−１０９：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール；
２−１１０：２−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール；
２−１１１：２−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール；
２−１１２：２−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール；
２−１１３：シス−４−アミノ−１−［６−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
２−１１４：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−フルオロ−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−１１５：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−１１６：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４−フルオロ−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−１１７：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−３，４−ジフルオロ−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−１１８：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４−フルオロ−６−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−１１９：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−１２０：シス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−１２１：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−１２２：シス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−１２３：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−３，４，６−トリフルオロフェニル｝カルバマート；
２−１２４：メチルＮ−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル｝カルバマート；
２−１２５：メチルＮ−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−シアノピリジン−４−イル｝カルバマート；
２−１２６：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１２７：１−（６−｛３−クロロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１２８：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾニトリル；
２−１２９：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛３−フルオロ−２−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１３０：１−（６−｛３−クロロ−２−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１３１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］ベンゾニトリル；
２−１３２：１−｛６−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−４−アミン；
２−１３３：１−｛６−［２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−フルオロフェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−４−アミン；
２−１３４：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−クロロ−３，４−ジフルオロフェノール；
２−１３５：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−クロロ−３，４−ジフルオロフェノール；
２−１３６：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−クロロ−４−フルオロフェノール；
２−１３７：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−クロロフェノール；
２−１３８：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−クロロフェノール；
２−１３９：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−１４０：１−（２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ尿素；
２−１４１：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−１４２：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン；
２−１４３：メチルトランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
２−１４４：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−フルオロフェノール；
２−１４５：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
２−１４６：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
２−１４７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１４８：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニル｝カルバマート；
２−１４９：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
２−１５０：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−３，４，６−トリフルオロフェノール；
２−１５１：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド；
２−１５２：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛５−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１５３：Ｎ−［（２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−フルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン；
２−１５４：Ｎ−［（２−｛４−［（トランス）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン；
２−１５５：Ｎ−［（２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−６−フルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン；
２−１５６：４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−［３−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン；
２−１５７：４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−［３−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン；
２−１５８：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１５９：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１６０：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−３，４，６−トリフルオロフェノール；
２−１６１：１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−（２，３，５−トリフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−４−オール；
２−１６２：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−ヒドロキシピリジン−４−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−１６３：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−６−クロロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−１６４：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−１６５：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝カルバマート；
２−１６６：１−（６−｛３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１６７：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニル｝カルバマート；
２−１６８：１−（６−｛５−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１６９：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−４−アミン；
２−１７０：メチル（トランス）−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
２−１７１：メチルＮ−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル｝カルバマート；
２−１７２：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−１７３：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−６−フルオロフェニル｝カルバマート；
２−１７４：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−６−フルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−１７５：Ｎ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキサミド；
２−１７６：１−（６−｛５−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１７７：４−アミノ−５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−１７８：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−２−アミン；
２−１７９：２−アミノ−３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，５ージフルオロベンゾニトリル；
２−１８０：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノ−３，４−ジフルオロフェニル｝カルバマート；
２−１８１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−クロロピリジン−４−アミン；
２−１８２：メチルＮ−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルバマート；
２−１８３：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−１８４：メチルＮ−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−クロロピリジン−４−イル｝カルバマート；
２−１８５：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−シアノフェニル｝カルバマート；
２−１８６：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−クロロピリジン−４−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−１８７：４−アミノ−５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−１８８：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛５−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１８９：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−シアノフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−１９０：３−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１９１：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノ−３，４−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ−３−メチル尿素；
２−１９２：１−（６−｛５−クロロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１９３：３−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１９４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル；
２−１９５：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１９６：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１９７：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝カルバマート；
２−１９８：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ−３−メチル尿素；
２−１９９：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３，３−ジメチル尿素；
２−２００：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−２０１：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニルメチル炭酸；
２−２０２：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−メチルフェニル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−２０３：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−２０４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−２０５：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノ−３，４−ジフルオロフェニル｝カルバマート；
２−２０６：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノ−３，４−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ−３−メチル尿素；
２−２０７：１−（２−｛４−［シス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ尿素；
２−２０８：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノ−３，４−ジフルオロフェニル｝−３−メチル尿素；
２−２０９：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−フルオロフェニル｝カルバマート；
２−２１０：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−フルオロフェニル｝−３−メトキシ−３−メチル尿素；
２−２１３：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−２１５：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−２１６：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−（プロパン−２−イルオキシ）尿素；
２−２１７：トランス−１−（６−｛３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル）−３−メトキシピペリジン−４−アミン；
２−２１８：メチルＮ−（２−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−６−シアノフェニル）カルバマート；
２−２１９：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２２０：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−２２１：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−２２２：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４−シアノフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−２２３：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−２２４：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−２２５：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−２２６：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−２２７：シス−４−アミノ−１−（６−｛３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−３−オール；
２−２２８：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−エトキシ尿素；
２−２３０：Ｎ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−２−メトキシアセトアミド；
２−２３１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（シアノメトキシ）ベンゾニトリル；
２−２３２：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−２３３：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）尿素；
２−２３４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン；
２−２３５：メチルＮ−（２−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロフェニル）カルバマート；
２−２３６：１−（２−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ尿素；
２−２３７：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４−シアノ−６−フルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−２３８：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−シアノフェニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）尿素；
２−２３９：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−２４０：１−｛４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−２４１：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−ブロモ−３，４−ジフルオロフェノール；
２−２４２：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−２４３：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−２４４：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
２−２４６：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−２４７：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−アミン；
２−２４８：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−オール；
２−２５０：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−メチルピリジン−３−アミン；
２−２５１：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−ヒドロキシピリジン−４−カルボニトリル；
２−２５２：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−２５４：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル；
２−２５６：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロピリジン−４−オール；
２−２５８：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−オール；
２−２５９：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロピリジン−２−オール；
２−２６１：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−フルオロピリジン−４−カルボニトリル；
２−２６２：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
２−２６３：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−３−オール；
２−２６４：Ｎ−［（３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン；
２−２６５：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロピリジン−３−アミン；
２−２６６：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−４−アミン；
２−２６７：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−シクロプロピルピリジン−４−アミン；
２−２６９：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
２−２７３：１−（３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−イル）−３−メトキシ尿素；
２−２７５：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−クロロピリジン−３−アミン；
２−２７６：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−シクロプロピルピリジン−３−アミン；
２−２７８：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−（オキセタン−３−イル）フェノール；
２−２７９：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−（オキセタン−２−イル）フェノール；
２−２８０：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
２−２８１：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−（オキセタン−２−イル）ピリジン−３−アミン；
２−２８３：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−３−アミン；
２−２８４：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メトキシピリジン−３−アミン；
２−２８５：２−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−２８６：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−２８７：２−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
２−２８８：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
２−２８９：２−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
２−２９０：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
２−２９１：（５−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
２−２９２：（５−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
２−２９３：３−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−２９４：３−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−２９５：２−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−アミン；
２−２９６：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−アミン；
２−２９７：２−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−オール；
２−２９８：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−オール；
２−２９９：３−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３００：３−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
３−１：３−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−５−フルオロベンズアミド；
３−２：３−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
３−３：４−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−４：５−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−５：６−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−６：３−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
３−７：３−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
３−８：２−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−６−フルオロフェノール；
３−９：６−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−１０：６−｛８−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−１１：４−｛８−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル｝−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−１２：４−｛８−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン；
４−１：３−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−２：３−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３：３−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−４：３−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−５：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−６：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−７：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−８：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−９：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−１０：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−１１：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１２：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１３：５−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
４−１４：５−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
４−１５：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１６：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１７：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１８：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１９：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−２０：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−２１：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
４−２２：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
４−２３：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
４−２４：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
４−２５：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−２６：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−２７：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−２８：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−２９：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３０：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３１：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３２：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３３：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３４：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３５：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−３６：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−３７：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−３８：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−３９：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４０：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４１：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４２：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４３：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４４：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４５：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４６：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
である請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項12】

以下の構造の１つを有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項13】

請求項１−１２のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項14】

医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

ソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病の処置で使用され、前記疾患または疾病が、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、眼の疾患または疾病、神経障害、腎症、呼吸器疾患または疾病、癌、疼痛、神経変性疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、精神疾患または疾病、あるいはこれらの組み合わせである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項16】

先端巨大症、神経内分泌腫瘍、あるいはこれらの組み合わせの処置で使用するための、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマー。

【請求項17】

以下の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項18】

以下の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項19】

医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

先端巨大症、神経内分泌腫瘍、あるいはこれらの組み合わせの処置で使用するための、以下の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１６年７月１４日に出願された米国仮特許出願仮特許出願６２／３６２，４９３号；２０１６年１０月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／４１１，３３８号の利益を主張し、これらの文献はそれぞれ全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。

【0002】

連邦政府が支援する研究に関する陳述
本発明は、ＳＢＩＲ認可番号１Ｒ４４ＮＳ０９２２３１−０１の下で米国政府の支援を受けて国立衛生研究所により作られたものである。

【0003】

本明細書には、ソマトスタチンモジュレーターである化合物、そうした化合物を作る方法、そうした化合物を含む医薬組成物と薬物、およびソマトスタチン活性の阻害から利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載されている。

【背景技術】

【0004】

ソマトスタチンは、内分泌系を調節し、かつ、Ｇタンパク質共役ソマトスタチン受容体との相互作用、および、多くの第２のホルモンの放出の阻害によって、神経伝達と細胞増殖に影響を与えるペプチドホルモンである。６つのサブタイプのソマトスタチン受容体タンパク質が同定されており（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）、５つの様々なソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる。特定のサブタイプのソマトスタチン受容体またはその組み合わせの調節は、ソマトスタチン活性の調節から利益を得ることになる疾病、疾患、あるいは障害の処置には魅力的である。

【発明の概要】

【0005】

本明細書に記載される化合物はソマトスタチンモジュレーター化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、サブタイプのソマトスタチン受容体タンパク質の１つ以上を調節する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、サブタイプのソマトスタチン受容体タンパク質の２つ以上を調節する。デポ注射として製剤される、オクトレオチドやパシレオチドなどのソマトスタチンペプチドアナログは、ＧＨ分泌腺腫、膵神経内分泌腫瘍、およびカルチノイド腫瘍の処置のためのホルモンレベルを正規化するために慣例的に使用されている。不運なことに、こうしたアナログは、ＧＨ腺腫を抱える先端巨大症の患者の半数でしか効果的でなく、カルチノイド腫瘍を抱える患者はしばしばＳＳＴ２Ａ受容体の内在化と脱感作により治療に対する耐性を有するようになる。加えて、こうしたペプチド薬物は非常に高価であり、注射部位反応を引き起こしかねない痛い注射のために病院への頻繁な来院を必要とする。本明細書に記載される化合物はペプチドアナログとは構造上異なる分子である。本明細書に記載される化合物はホルモン分泌の有力な阻害剤であるソマトスタチンモジュレーターである。

【0006】

１つの態様では、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグが本明細書に記載されており、

【0007】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^Ａは、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルケニル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルキニル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、あるいは、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の二環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、あるいは非置換または置換の二環式の複素環である、非置換または置換の環Ａであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはｍのＲ^ａとｎのＲ^ｂで置換され、
Ｒ^ａとＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５であり、
ｍは１または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
あるいは、１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂが環Ａの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ａとＲ^ｂの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルケニル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルキニル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、あるいは、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の二環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、あるいは非置換または置換の二環式の複素環である、非置換または置換の環Ｂであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環ＢはｐのＲ^ｃとｑのＲ^ｄで置換され、
Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｐは１または２であり、ｑは０、１、または、２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
ＸはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＹはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＺはＣＲ^ｆまたはＮであり、
Ｒ^ｅは水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^１とＲ^２は独立して、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、
Ｒ^３とＲ^５はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^３とＲ^５は一体となって、単結合、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレンを形成し、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成し、
Ｒ^４とＲ^６はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^７は水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ^１は存在しないか、またはＣＲ^８Ｒ^９−であり、
Ｌ^２は−ＣＲ^１０Ｒ^１１−であるか、または存在せず、
Ｌ^３は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｔ−であるか、または存在せず、
ｔは１または２であり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^５とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^５とＲ^１３は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^７とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^１４はそれぞれ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^１５はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^１５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有複素環を形成し、
ここで、各々の置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、−Ｎ（Ｒ^１６）_２、−ＮＲ^１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＲ^１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＯ_２Ｒ^１７、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される１以上のＲ^ｓ基で置換され、
Ｒ^１６はそれぞれ、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、２つのＲ^１６基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ^１７はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択される。

【0008】

１つの態様では、式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有し、

【0009】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
環Ａは単環式の炭素環、二環式の炭素環、単環式の複素環、または二環式の複素環であり、
Ｒ^ａとＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５であり、
ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、
あるいは、１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂが環Ａの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ａとＲ^ｂの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
環Ｂは単環式の炭素環、二環式の炭素環、単環式の複素環、または二環式の複素環であり、
Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｐは１または２であり、ｑは０、１、または、２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
ＸはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＹはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＺはＣＲ^ｆまたはＮであり、
Ｒ^ｅは水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^１とＲ^２は独立して、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、
Ｒ^３とＲ^５はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^３とＲ^５は一体となって、単結合、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレンを形成し、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成し、
Ｒ^４とＲ^６はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^７は水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ^１は存在しないか、またはＣＲ^８Ｒ^９−であり、
Ｌ^２は−ＣＲ^１０Ｒ^１１−であるか、または存在せず、
Ｌ^３は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｔ−であるか、または存在せず、
ｔは１または２であり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^５とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^５とＲ^１３は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^７とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^１４はそれぞれ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^１５はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^１５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有複素環を形成し、ここで、各々の置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、−Ｎ（Ｒ^１６）_２、−ＮＲ^１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＲ^１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＯ_２Ｒ^１７、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される１以上のＲ^ｓ基で置換され、
Ｒ^１６はそれぞれ、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、２つのＲ^１６基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ^１７はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択される。

【0010】

同様に、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が本明細書には記載されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与によって哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態をしている。

【0011】

同様に、小分子の非ペプチジル化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を必要としている哺乳動物に投与する工程を含む、ソマトスタチン受容体活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患または疾病を処置する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、小分子の非ペプチジル化合物は経口で投与される。いくつかの実施形態において、小分子の非ペプチジル化合物は、本明細書に記載されるような化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態において、小分子の非ペプチジル化合物は、本明細書に記載されるようなＳＳＴＲ２モジュレーター、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態において、疾患または疾病は、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、眼の疾患または疾病、神経障害、腎症、呼吸器疾患または疾病、癌、疼痛、神経変性疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、精神疾患または疾病、あるいはこれらの組み合わせである。

【0012】

前述の態様のいずれかにおいて、式（Ｉ）の有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与される；あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的に、または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。

【0013】

前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。

【0014】

本明細書で開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。

【0015】

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヒトに経口投与される。

【0016】

パッケージング材料と、パッケージング材料内の式（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物が、１以上のサブタイプのソマトスタチン受容体タンパク質を調節するために、あるいは１以上のサブタイプのソマトスタチン受容体タンパク質の調節から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されるということを示すラベルとを含む製品が提供される。

【0017】

本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。

【発明を実施するための形態】

【0018】

ソマトトロピン放出抑制因子（ＳＲＩＦ）としても知られているソマトスタチン（ＳＳＴ）は当初、ヒツジの視床下部からの１４のアミノ酸ペプチドとして単離された（Ｂｒａｚｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １７９、７７−７９、１９７３）。１４のアミノ酸ソマトスタチンに類似する生物学的活性を備えるＮ末端が延長された２８のアミノ酸ペプチドを、その後単離させた（Ｐｒａｄａｙｒｏｌ ｅｔ、ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１０９、５５−５８、１９８０； Ｅｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ、７７、６８２７−６８３１、１９８０）。ＳＳＴは、他の神経ペプチド、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、および成長因子に応じて複数の細胞タイプによって産生された調節ペプチドである。ＳＳＴはその標的細胞に影響を与えるために内分泌物とパラクリンの両方の経路を介して作用する。こうした効果の多くは、他のホルモン、最も顕著なものとしては成長ホルモン（ＧＨ）の分泌の阻害に関連付けられる。こうしたホルモンは、中枢神経系（ＣＮＳ）と腸の非常に広範な細胞タイプによって生成され、成長ホルモン（ＧＨ）、インスリン、グルカゴンだけでなく抗増殖性の他の多くのホルモンの分泌の調節を含む複数の機能を有する。

【0019】

ソマトスタチンのこうした多面的な作用は、６つのソマトスタチン受容体タンパク質（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）によって媒介される。６つのソマトスタチン受容体タンパク質、５つの異なるソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる（Ｒｅｉｓｉｎｅ ａｎｄ Ｂｅｌｌ、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ． １６、４２７−４４２、１９９５； Ｐａｔｅｌ ａｎｄ Ｓｒｉｋａｎｔ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ８、３９８−４０５、１９９７）。受容体はすべてＧＰＣＲスーパーファミリーのＡクラスのサブグループのメンバーである。ＳＳＴ２Ａ受容体はヒトの腫瘍中で最も広範に発現されるサブタイプである、ＧＨ分泌が抑えられる優性受容体である。特段の定めのない限り、ＳＳＴＲ^２との用語はＳＳＴＲ２ａを意味する。

【0020】

ソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つ、あるいはその組み合わせを選択的に調節することが可能である。いくつかの実施形態において、他のソマトスタチン受容体サブタイプに対してソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つ、あるいはその組み合わせを選択的に調節することは、様々な臨床用途で役立つ。いくつかの実施形態において、他のソマトスタチン受容体サブタイプに対してソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つを選択的に調節することは、様々な臨床用途望ましくない副作用を減少させる。

【0021】

例えば、ＳＳＴＲ２活性の調節は、下垂体前葉製剤からの成長ホルモン（ＧＨ）放出と膵臓からのグルカゴン放出の阻害を媒介する。ＳＳＴＲ２も、限定されないが、細胞増殖、侵害受容、炎症、および血管新生などの他の多くの生物学的機能に関与している。いくつかの実施形態において、選択的なＳＳＴＲ２モジュレーターは、先端巨大症、腸神経内分泌腫瘍、疼痛、神経障害、腎症、および炎症だけでなく、、異常な血管増殖に起因する網膜症の処置でも使用される。他のいくつかの実施形態では、選択的なＳＳＴＲ２モジュレーターは、とりわけ、関節炎、疼痛、癌、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、クッシング病、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、および、とりわけ、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、ならびにグレーブス眼症などの眼の障害の処置で使用される。

【0022】

いくつかの実施形態において、ＳＳＴＲ４アゴニストは抗炎症効果および抗侵害受容効果を示す。

【0023】

いくつかの実施形態において、ＳＳＴＲ３アゴニストはインスリン分泌を阻害する。

【0024】

いくつかの実施形態において、ＳＳＴＲ５アゴニストはインスリン分泌を阻害する。加えて、ＳＳＴＲ^５は成長ホルモンの放出を調節することにも関与している。

【0025】

ソマトスタチンペプチドとその受容体サブタイプも脳で広範に発現され、その活性の破壊あるいは減少はいくつかの精神疾患と神経変性疾患で潜在的に関与している。例えば、大脳皮質と海馬中のソマトスタチンの濃度は統合失調症患者では低下し、この患者群における最も一貫した神経病理学的な発見の１つは、ソマトスタチンを発現する皮質の抑制性介在ニューロンの欠乏である。ソマトスタチンは発作に関連付けられる脳領域で高度に発現され、癲癇において重要な役割を持っているとされている。ソマトスタチンレベルはアルツハイマー病やパーキンソン病の患者の海馬では減少しており、神経変性の潜在的な薬物標的としてそのシグナル伝達の修復を示唆している。

【0026】

１つの態様では、本明細書に記載される化合物はＳＳＴＲ２のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、他のソマトスタチン受容体に対するＳＳＴＲ２の活性を選択的に調節する。

【0027】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ソマトスタチンモジュレーターを用いる処置を必要とする哺乳動物への経口投与に適している。

【0028】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、様々な治療用途にわたって有用性がある。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、限定されないが、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、網膜症および他の眼の障害、神経障害、腎症、呼吸器疾患、癌、疼痛、神経変性疾患、炎症性疾患だけでなく、精神疾患と神経変性障害などの様々な疾患あるいは疾病の処置で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、哺乳動物の先端巨大症の処置で使用される。

【0029】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、哺乳動物における様々なホルモンと栄養因子の分泌を阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、限定されないが、ＧＨ、インスリン、グルカゴン、およびプロラクチンなどの特定の内分泌腺の分泌を抑えるために使用される。特定の内分泌腺の分泌の抑制は、先端巨大症；カルチノイド、ＶＩＰ腺腫、インスリノーマ、およびグルカゴン産生腫瘍などの内分泌腺の腫瘍；あるいは、網膜症、神経障害、および腎症を含む、糖尿病と糖尿病関連の病状などの病気の処置に役立つ。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、使用される、膵炎、瘻孔、出血性潰瘍、エイズまたはコレラなどの疾患に関連する下痢などの病気の処置について、膵臓、胃、および腸における外分泌腺の分泌を抑えるために用いられる。本明細書に記載される化合物の投与によって処置され得るＩＧＦ−１（といくつかの内分泌腺因子）などの栄養因子のオートクリンまたはパラクリンの分泌に関与する障害は、乳癌、前立腺癌、および肺癌（小細胞および非小細胞の両方の類表皮）だけでなく、肝癌、神経芽腫、結腸と膵臓の腺癌（管型）、軟骨肉腫と黒色腫、糖尿病性網膜症、および血管形成後の血管移植片と再狭窄に関連するアテローム性動脈硬化症を含む。

【0030】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、神経原性炎症（例えばＰ物質またはタキキニン）の媒介物質を抑えるために使用され、関節リウマチ；乾癬；日焼け、湿疹、またはかゆみの他の源に関連付けられる局所的な炎症；炎症性腸疾患；過敏性大腸症候群；喘息と他の呼吸器疾患を含むアレルギーの処置で使用されることもある。他のいくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、中枢神経系の神経調節物質として機能し、アルツハイマー病や認知症、疼痛、および頭痛の他の形態の処置に役立つ。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、肝硬変と食道静脈瘤を含む内臓血流に関する障害において細胞保護作用を提供する。

【0031】

化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ａ）の化合物は、ソマトスタチン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ａ）の化合物は、ＳＳＴＲ２受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、ソマトスタチン受容体モジュレーターはソマトスタチン受容体アゴニストである。

【0032】

１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能な溶媒和物、またはプロドラッグが本明細書に記載されており：

【0033】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^Ａは、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルケニル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルキニル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、あるいは、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の二環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、あるいは非置換または置換の二環式の複素環である、非置換または置換の環Ａであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはｍのＲ^ａとｎのＲ^ｂで置換され、
Ｒ^ａとＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５であり、
ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、
あるいは、１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂが環Ａの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ａとＲ^ｂの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルケニル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルキニル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、あるいは、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の二環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、あるいは非置換または置換の二環式の複素環である、非置換または置換の環Ｂであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環ＢはｐのＲ^ｃとｑのＲ^ｄで置換され、
Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｐは１または２であり、ｑは０、１、または、２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
ＸはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＹはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＺはＣＲ^ｆまたはＮであり、
Ｒ^ｅは水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^１とＲ^２は独立して、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、
Ｒ^３とＲ^５はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^３とＲ^５は一体となって、単結合、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレンを形成し、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成し、
Ｒ^４とＲ^６はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^７は水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ^１は存在しないか、またはＣＲ^８Ｒ^９−であり、
Ｌ^２は−ＣＲ^１０Ｒ^１１−であるか、または存在せず、
Ｌ^３は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｔ−であるか、または存在せず、
ｔは１または２であり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^５とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^５とＲ^１３は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^７とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^１４はそれぞれ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^１５はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^１５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有複素環を形成し、
ここで、各々の置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、−Ｎ（Ｒ^１６）_２、−ＮＲ^１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＲ^１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＯ_２Ｒ^１７、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される１以上のＲ^ｓ基で置換され、
Ｒ^１６はそれぞれ、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、２つのＲ^１６基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ^１７はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択される。

【0034】

式（Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^Ａは、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルケニル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルキニル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、あるいは、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の二環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、あるいは非置換または置換の二環式の複素環である、非置換または置換の環Ａであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはｍのＲ^ａとｎのＲ^ｂで置換され、
Ｒ^ａとＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、
あるいは、１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂが環Ａの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ａとＲ^ｂの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルケニル、非置換または置換のＣ_２−Ｃ_６アルキニル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、あるいは、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の二環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、あるいは非置換または置換の二環式の複素環である、非置換または置換の環Ｂであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環ＢはｐのＲ^ｃとｑのＲ^ｄで置換され、
Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｐは１または２であり、ｑは０、１、または、２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
ＸはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＹはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＺはＣＲ^ｆまたはＮであり、
Ｒ^ｅは水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^１とＲ^２は独立して、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、
Ｒ^３とＲ^５は各々、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^３とＲ^５は一体となって、単結合、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレンを形成し、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成し、
Ｒ^４とＲ^６はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^７は水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ^１は存在しないか、またはＣＲ^８Ｒ^９−であり、
Ｌ^２は−ＣＲ^１０Ｒ^１１−であるか、または存在せず、
Ｌ^３は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｔ−であるか、または存在せず、
ｔは１または２であり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^５とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^５とＲ^１３は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^７とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^１４はそれぞれ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^１５はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^１５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有複素環を形成し、
ここで、各々の置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、置換されたヘテロシクロアルキル、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、−Ｎ（Ｒ^１６）_２、−ＮＲ^１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＲ^１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＯ_２Ｒ^１７、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される１以上のＲ^ｓ基で置換され、
Ｒ^１６はそれぞれ、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、２つのＲ^１６基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ^１７はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択される。

【0035】

１つの態様では、式（Ａ）の化合物は、式（ＡＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有し、

【0036】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の二環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、あるいは非置換または置換の二環式の複素環である、非置換または置換の環Ｂであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環ＢはｐのＲ^ｃとｑのＲ^ｄで置換され、ｐは１または２であり、ｑは０、１、または、２である。

【0037】

１つの態様では、式（Ａ）または式（ＡＩ）の化合物は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有し、

【0038】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
環Ａは単環式の炭素環、二環式の炭素環、単環式の複素環、または二環式の複素環であり、
Ｒ^ａとＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５であり、ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、
あるいは、１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂが環Ａの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ａとＲ^ｂの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
環Ｂは単環式の炭素環、二環式の炭素環、単環式の複素環、または二環式の複素環であり、
Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５、−Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｐは１または２であり、ｑは０、１、または、２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
ＸはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＹはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＺはＣＲ^ｆまたはＮであり、
Ｒ^ｅは水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^１とＲ^２は独立して、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、
Ｒ^３とＲ^５はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^３とＲ^５は一体となって、単結合、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレンを形成し、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成し、
Ｒ^４とＲ^６はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^７は水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ^１は存在しないか、またはＣＲ^８Ｒ^９−であり、
Ｌ^２は−ＣＲ^１０Ｒ^１１−であるか、または存在せず、
Ｌ^３は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｔ−であるか、または存在せず、
ｔは１または２であり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^５とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^５とＲ^１３は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^７とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^１４はそれぞれ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^１５はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^１５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有複素環を形成し、
ここで、各々の置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、−Ｎ（Ｒ^１６）_２、−ＮＲ^１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＲ^１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＯ_２Ｒ^１７、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される１以上のＲ^ｓ基で置換され、
Ｒ^１６はそれぞれ、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、２つのＲ^１６基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ^１７はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択される。

【0039】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
環Ａは単環式の炭素環、二環式の炭素環、単環式の複素環、または二環式の複素環であり、
Ｒ^ａとＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、
あるいは、１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂが環Ａの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ａとＲ^ｂの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
環Ｂは単環式の炭素環、二環式の炭素環、単環式の複素環、または二環式の複素環であり、
Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｐは１または２であり、ｑは０、１、または、２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
ＸはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＹはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＺはＣＲ^ｆまたはＮであり、
Ｒ^ｅは水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
Ｒ^１とＲ^２は独立して、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、
Ｒ^３とＲ^５は各々、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^３とＲ^５は一体となって、単結合、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレンを形成し、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成し、
Ｒ^４とＲ^６はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^７は水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ^１は存在しないか、またはＣＲ^８Ｒ^９−であり、
Ｌ^２は−ＣＲ^１０Ｒ^１１−であるか、または存在せず、
Ｌ^３は−（ＣＲ^１２Ｒ^１３）_ｔ−であるか、または存在せず、
ｔは１または２であり、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^５とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^５とＲ^１３は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
あるいは、Ｒ^７とＲ^８は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の単環式の炭素環、あるいは非置換または置換の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^１４はそれぞれ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^１５はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^１５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有複素環を形成し、
ここで、各々の置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、−Ｎ（Ｒ^１６）_２、−ＮＲ^１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＲ^１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＯ_２Ｒ^１７、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される１以上のＲ^ｓ基で置換され、
Ｒ^１６はそれぞれ、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、２つのＲ^１６基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ^１７はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択される。

【0040】

任意のあるいはすべての実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ｍは１または２である。他の実施形態において、ｍは１である。いくつかの他の実施形態では、ｍは２である。

【0041】

いくつかの実施形態において、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。

【0042】

いくつかの実施形態では、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。

【0043】

いくつかの実施形態では、ｑは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ｑは０または１である。いくつかの実施形態では、ｑは０である。いくつかの実施形態では、ｑは１である。いくつかの実施形態では、ｑは２である。

【0044】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４とＲ^６はそれぞれ、水素と−ＣＨ_３からなる群から独立して選択され、Ｒ^７は水素、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３はそれぞれ、水素と−ＣＨ_３からなる群から独立して選択される。

【0045】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は存在しないか、−ＣＨ_２−、−ＣＨＣＨ_３−、または−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−であり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であるか、または存在せず、Ｌ^３は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であるか、または存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ^１は存在しないか、または−ＣＨ_２−であり、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であるか、または存在せず、Ｌ^３は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であるか、または存在しない。

【0046】

いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ^ｆであり、ＹはＣＲ^ｆであり、および、ＺはＣＲ^ｆである。

【0047】

いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ^ｆであり、および、ＺはＣＲ^ｆである。

【0048】

いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ^ｆであり、ＹはＮであり、および、ＺはＣＲ^ｆである。

【0049】

いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ^ｆであり、ＹはＣＲ^ｆであり、および、ＺはＮである。

【0050】

いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、および、ＺはＣＲ^ｆである。

【0051】

いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ^ｆであり、ＹはＮであり、および、ＺはＮである。

【0052】

いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、および、ＺはＮである。

【0053】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する：

【0054】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0055】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する：

【0056】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0057】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する：

【0058】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0059】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する：

【0060】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0061】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する：

【0062】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0063】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する：

【0064】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＲ^１４であり、および、Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＲ^１４である。

【0066】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３である。

【0067】

いくつかの実施形態では、環Ａは単環式の炭素環または単環式の複素環である。

【0068】

いくつかの実施形態において、環Ａはフェニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_５−Ｃ_６シクロアルケニルである、単環式の炭素環である。

【0069】

いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。

【0070】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは

【0071】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0072】

いくつかの実施形態では、

【0073】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0074】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0075】

いくつかの実施形態では、

【0076】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0077】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0078】

いくつかの実施形態では、

【0079】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0080】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0081】

いくつかの実施形態において、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルである。

【0082】

いくつかの実施形態では、

【0083】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0084】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｎは０、１、または２である。

【0085】

いくつかの実施形態では、環Ａは、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである、二環式の炭素環である。

【0086】

いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環である。

【0087】

いくつかの実施形態では、環Ａはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、単環式の複素環である。

【0088】

いくつかの実施形態において、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである、単環式の複素環である。

【0089】

いくつかの実施形態では、

【0090】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0091】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｎは０、１、または２である。

【0092】

いくつかの実施形態では、

【0093】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0094】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｎは０、１、または２である。

【0095】

いくつかの実施形態では、

【0096】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0097】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｎは０、１、または２である。

【0098】

いくつかの実施形態では、

【0099】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0100】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｎは０、１、または２である。

【0101】

いくつかの実施形態では、環Ａは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。

【0102】

いくつかの実施形態では、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アザインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリノニル、イソインドリノニル、またはキノリノニルである、二環式の複素環である。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、および、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）、あるいは−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）である。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、または−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４であり、および、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）、あるいは−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）である。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５であり、および、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）、あるいは−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）である。

【0106】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、または−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４であり、および、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）、あるいは−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）である。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３である。

【0108】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３である。

【0109】

いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式の炭素環または単環式の複素環である。

【0110】

いくつかの実施形態において、環Ｂはフェニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_５−Ｃ_６シクロアルケニルである、単環式の炭素環である。

【0111】

いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。

【0112】

いくつかの実施形態では、

【0113】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0114】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0115】

いくつかの実施形態では、

【0116】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0117】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0118】

いくつかの実施形態では、

【0119】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0120】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0121】

いくつかの実施形態では、

【0122】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0123】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0124】

いくつかの実施形態では、

【0125】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0126】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0127】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルである。

【0128】

いくつかの実施形態では、

【0129】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0130】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｑは０、１、または、２である。

【0131】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである、二環式の炭素環である。

【0132】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の５または６員の複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む単環式の複素環である。

【0133】

いくつかの実施形態では、環Ｂはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、単環式の５または６員の複素環である。

【0134】

いくつかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである、単環式の６員の複素環である。

【0135】

いくつかの実施形態では、

【0136】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0137】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｑは０、１、または、２である。いくつかの実施形態では、

【0138】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0139】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｑは０、１、または、２である。

【0140】

いくつかの実施形態では、

【0141】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0142】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｑは０、１、または、２である。

【0143】

いくつかの実施形態では、

【0144】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0145】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｑは０、１、または、２である。

【0146】

いくつかの実施形態では、

【0147】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0148】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｑは０、１、または、２である。

【0149】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは

【0150】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｑは０、１、または、２である。

【0151】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、１−４のＮ原子と０または１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環、あるいは０−４のＮ原子と１つのＯまたはＳ原子を含む二環式の複素環である。

【0152】

いくつかの実施形態では、環Ｂは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アザインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリノニル、イソインドリノニル、またはキノリノニルである、二環式の複素環である。

【0153】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、および、Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）、あるいは−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）であり、あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成する。

【0154】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ＝Ｎ（Ｒ^１４）ＯＲ^１５、またはＮ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４であり、および、Ｒ^ｄは独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の４−７員の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル）、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５、−Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、または−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成する。

【0155】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成する。

【0156】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ_２、ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２であり、あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成する。

【0157】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３であり、あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５員の単環式の複素環を形成する。

【0158】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ（＝ＮＯＣＨ_３）、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３であり、あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５員の単環式の複素環を形成する。

【0159】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５員の単環式の複素環を形成する。

【0160】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩ）の化合物は、式（ＡＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有し、

【0161】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換の単環式のフェニルあるいは非置換または置換のピリジニルである、非置換または置換の環Ｂであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環ＢはｐのＲ^ｃとｑのＲ^ｄで置換され、ｐは１または２であり、ｑは０、１、または、２である。

【0162】

いくつかの実施形態において、式式（ＡＩＩ）または式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有し、

【0163】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^ａとＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５であり、
ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、
あるいは、１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂが環Ａの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ａとＲ^ｂの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｐは１または２であり、ｑは０、１、または、２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
ＸはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＹはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＺはＣＲ^ｆまたはＮであり、
Ｒ^ｅは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＲ^１４であり、および、
Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＲ^１４であり、
Ｒ^１とＲ^２は独立して、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、
Ｒ^３とＲ^５はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^３とＲ^５は一体となって、単結合、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレンを形成し、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成し、
Ｒ^７は水素、あるいは置換または非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ^１は存在しないか、または−ＣＨＲ^８−であり、
Ｌ^２は−ＣＨ_２−であるか、または存在せず、
Ｌ^３は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であるか、または存在せず、
Ｒ^７は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^１４はそれぞれ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^１５はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^１５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有複素環を形成し、
ここで、各々の置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、−Ｎ（Ｒ^１６）_２、−ＮＲ^１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＲ^１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＯ_２Ｒ^１７、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される１以上のＲ^ｓ基で置換され、
Ｒ^１６はそれぞれ、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、２つのＲ^１６基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ^１７はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択される。

【0164】

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^ａとＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２であり、
Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換の１−Ｃ６フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｐは１または２であり、ｑは０、１、または、２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
ＸはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＹはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＺはＣＲ^ｆまたはＮであり、
Ｒ^ｅは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＲ^１４であり、および、Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＲ^１４であり、
Ｒ^１とＲ^２は独立して、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、
Ｒ^３とＲ^５は各々、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
あるいは、Ｒ^３とＲ^５は一体となって、単結合、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレンを形成し、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成し、
Ｒ^７は水素、あるいは置換または非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ^１は存在しないか、または−ＣＨＲ^８−であり、
Ｌ^２は−ＣＨ_２−であるか、または存在せず、
Ｌ^３は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であるか、または存在せず、
Ｒ^８は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１４はそれぞれ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^１５はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^１５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有複素環を形成し、
ここで、各々の置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、−Ｎ（Ｒ^１６）_２、−ＮＲ^１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＲ^１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＯ_２Ｒ^１７、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される１以上のＲ^ｓ基で置換され、
Ｒ^１６はそれぞれ、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、２つのＲ^１６基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ^１７はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択される。

【0165】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は−ＣＨ_２−であり、Ｌ^３は−ＣＨ_２−である。

【0166】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は存在せず、Ｌ^３は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

【0167】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は存在せず、Ｌ^３は存在しない。

【0168】

いくつかの実施形態では、Ｌ^２は存在せず、Ｌ^３は−ＣＨ_２−である。

【0169】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^５はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、およびＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、あるいは、Ｒ^３とＲ^５は一体となって、単結合、または−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成し、あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成し、Ｒ^７は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成する。

【0170】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^５はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、あるいは、Ｒ^３とＲ^５は一体となって、単結合、または−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成し、あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成し、Ｒ^７は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成する。

【0171】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピロリジノニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルである環Ｃを形成し、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、または−ＣＦ_３であり、あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルから選択される非置換または置換の単環式の４−７員の複素環を形成し、Ｒ^７は水素、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピロリジノニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルから選択される非置換または置換の単環式の４−７員の複素環を形成する。

【0172】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピロリジノニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルである環Ｃを形成し、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２または−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルから選択される非置換または置換の単環式の４−７員の複素環を形成し、Ｒ^７は水素、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、あるいは、Ｒ^２とＲ^７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピロリジノニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルから選択される非置換または置換の単環式の４−７員の複素環を形成する。

【0173】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は存在しないか、−ＣＨ_２−、−ＣＨＣＨ_３−、または−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−である。

【0174】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は存在しない。

【0175】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は−ＣＨ_２−、−ＣＨＣＨ_３−、または−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−である。いくつかの実施形態では、Ｌ^１は−ＣＨ_２−である。

【0176】

いくつかの実施形態では、

【0177】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0178】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0179】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0180】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0181】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0182】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0183】

いくつかの実施形態において、

【0184】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0185】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0186】

いくつかの実施形態では、

【0187】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0188】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0189】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0190】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0191】

いくつかの実施形態では、

【0192】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0193】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0194】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0195】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0196】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0197】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0198】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0199】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0200】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0201】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0202】

いくつかの実施形態において、

【0203】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0204】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、環Ｃは、非置換または置換のＮ含有Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルである。

【0205】

いくつかの実施形態では、

【0206】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0207】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0208】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0209】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0210】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0211】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0212】

いくつかの実施形態では、

【0213】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0214】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0215】

いくつかの実施形態では、

【0216】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0217】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0218】

いくつかの実施形態では、

【0219】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0220】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0221】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0222】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0223】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩＩ）の化合物は、式（Ａ２）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有し、

【0224】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^ａとＲ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５であり、
ｍは１または２であり、
ｎは０、１、または２であり、
あるいは、１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂが環Ａの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ａとＲ^ｂの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニルあるいは非置換または置換のピリジニルである、非置換または置換の環Ｂであり、ここで、環Ｂが置換される場合、環ＢはｐのＲ^ｃとｑのＲ^ｄで置換され、
Ｒ^ｃとＲ^ｄはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５、−Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｃ（＝ＣＲ^１４Ｒ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、
ｐは１または２であり、ｑは０、１、または、２であり、
あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成し、
ＸはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＹはＣＲ^ｆまたはＮであり、
ＺはＣＲ^ｆまたはＮであり、
Ｒ^ｅは水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ１Ｃ４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＲ^１４であり、および、Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＲ^１４であり、
Ｒ^１とＲ^２は独立して、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_８ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成し、
Ｒ^１４はそれぞれ、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ^１５はそれぞれ、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子上の２つのＲ^１５は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、非置換または置換のＮ含有複素環を形成し、
ここで、各々の置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）_２、−Ｎ（Ｒ^１６）_２、−ＮＲ^１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＲ^１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１７、−ＳＯ_２Ｒ^１７、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１６）_２からなる群から独立して選択される１以上のＲ^ｓ基で置換され、
Ｒ^１６はそれぞれ、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され、あるいは、２つのＲ^１６基は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、
Ｒ^１７はそれぞれ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択される。

【0225】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩＩ）または式（Ａ２）の化合物は、式（ＡＩＩａ）、式（ＡＩＩｂ）、式（ＡＩＩｃ）、式（ＡＩＩｄ）、式（ＡＩＩｅ）、式（ＡＩＩｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する：

【0226】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0227】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩＩ）または式（Ａ２）の化合物は、式（ＡＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0228】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩＩ）または式（Ａ２）の化合物は、式（ＡＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0229】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩＩ）または式（Ａ２）の化合物は、式（ＡＩＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0230】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩＩ）または式（Ａ２）の化合物は、式（ＡＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0231】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩＩ）または式（Ａ２）の化合物は、式（ＩＩｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0232】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩＩ）または式（Ａ２）の化合物は、式（ＡＩＩｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0233】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、Ｒ^ｆはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３である。

【0234】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、または−Ｃ＝Ｎ（Ｒ^１４）ＯＲ^１５であり、および、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）、あるいは−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）である。

【0235】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、または−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、および、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）、あるいは−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）である。

【0236】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、または−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0237】

Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３である。

【0238】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３である。

【0239】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは

【0240】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0241】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは

【0242】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは

【0243】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは

【0244】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0245】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ＝Ｎ（Ｒ^１５）ＯＲ^１５、またはＮ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４であり、および、Ｒ^ｄは独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換の単環式の４−７員の複素環、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル）、−Ｏ−（非置換または置換のＣ_１−Ｃ_４フルオロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＣＯ_２Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５ＯＲ^１５、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＨ（ＣＦ_３）Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１５）_２、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１５、−Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、または−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（＝ＮＲ^１５）Ｎ（Ｒ^１５）_２であり、あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の炭素環あるいは非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成する。

【0246】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨ_２、ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ_２であり、あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５または６員の単環式の複素環を形成する。

【0247】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、あるいは、１つのＲ^ｃと１つのＲ^ｄが環Ｂの隣接する原子上にある場合、隣接するＲ^ｃとＲ^ｄの基は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の５員の単環式の複素環を形成する。

【0248】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩ）、式（ＡＩＩ）、または式（Ａ２）の化合物は、式（ＡＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0249】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0250】

いくつかの実施形態において、式式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0251】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0252】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７は水素またはメチルである。

【0253】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩＩＩ）の化合物は、式（ＡＩＩＩａ）、式（ＡＩＩＩｂ）、式（ＡＩＩＩｃ）、式（ＡＩＩＩｄ）、式（ＡＩＩＩｅ）、（ＡＩＩＩｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する：

【0254】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0255】

いくつかの実施形態では、

【0256】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0257】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態では、

【0258】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0259】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0260】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0261】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0262】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0263】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0264】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0265】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0266】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0267】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【0268】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

は

【0269】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0270】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は、水素、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、あるいは置換または非置換のＣ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のＮ−含有Ｃ_２−Ｃ_６ヘテロシクロアルキルである環Ｃを形成し、Ｒ^５はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１５）_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）_２、非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換の４−７員の飽和したＮ含有複素環を形成する。

【0271】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルである環Ｃを形成し、Ｒ^５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２または−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルから選択される非置換または置換の単環式の４−７員の複素環を形成する。

【0272】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0273】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0274】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩＩＩ）の化合物は、以下の構造の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0275】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0276】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0277】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0278】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩＩＩ）の化合物は、以下の構造の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0279】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0280】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素であり、および、Ｒ^２は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は水素であり；あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニルである環Ｃを形成する。

【0281】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素であり、および、Ｒ^２は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、またはオキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は水素である。

【0282】

いくつかの実施形態において、式式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0283】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0284】

いくつかの実施形態において、式式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0285】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0286】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７は水素またはメチルである。

【0287】

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は水素またはメチルまたはエチルである。

【0288】

いくつかの実施形態において、式（ＡＩ）、式（ＡＩＩ）、または式（Ａ２）の化合物は、式（ＡＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0289】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0290】

いくつかの実施形態において、式（ＡＶ）の化合物は、式（ＡＶａ）、式（ＡＶｂ）、式（ＡＶｃ）、式（ＡＶｄ）、式（ＡＶｅ）、（ＡＶｆ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0291】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0292】

いくつかの実施形態において、式（ＡＶ）の化合物は、以下の構造の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0293】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【0294】

いくつかの実施形態において、式（ＡＶ）の化合物は、以下の構造の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する。

【0295】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【0296】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは

【0297】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、３−フルオロプロピル、３−メトキシプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、またはオキセタニルである。

【0298】

Ｒ^５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２または−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルから選択される非置換または置換の単環式の４−７員の複素環を形成する。

【0299】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは

【0300】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、３−フルオロプロピル、３−メトキシプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、またはオキセタニルであり、Ｒ^５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２または−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、あるいは非置換または置換のアゼパニルから選択される非置換または置換の単環式の４−７員の複素環を形成する。

【0301】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、Ｒ^ｂは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ_３、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^ｅは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素であり；Ｒ^５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニルから選択される非置換または置換の単環式の６員の複素環を形成する。

【0302】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、Ｒ^ｂは水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、または−ＯＣＦ_３であり、Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｃ＝ＮＯＨ）Ｈ、−Ｃ（Ｃ＝ＮＯＣＨ_３）Ｈであり、Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３であり、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素であり；Ｒ^５は水素であり；あるいは、Ｒ^２とＲ^５は、それらが結合している介在原子と一体となって、非置換または置換のモルホリニルを形成する。

【0303】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素であり、および、Ｒ^２は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−カルボキシエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、３−フルオロプロピル、３−メトキシプロピル、３−カルボキシプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、あるいはオキセタニルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ^１は水素であり、および、Ｒ^２はメチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、またはオキセタニルであり、あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニルである環Ｃを形成する。

【0304】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は水素であり、および、Ｒ^２は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−カルボキシエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、３−フルオロプロピル、３−メトキシプロピル、３−カルボキシプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、あるいはオキセタニルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ^１は水素であり、および、Ｒ^２はメチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、またはオキセタニルである。

【0305】

いくつかの実施形態において、

【0306】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

は、表１、表２、表３、または表４に記載されるとおりのＡである。

【0307】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は水素である。

【0308】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＮ、メチル、エチル、フルオロエチル、ｎ−プロピル、フルオロプロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素、フルオロ、またはメトキシである。

【0309】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは

【0310】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ａは、表１、表２、表３、または表４に記載されるような

【0311】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態において、

【0312】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

は、表１、表２、表３、または表４に記載される通りの

【0313】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0314】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは

【0315】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは表１、表２、表３、または表４に記載される通りである。いくつかの実施形態において、

【0316】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

は、表１、表２、表３、または表４に記載される通りである。

【0317】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは表１に記載される通りである。

【0318】

いくつかの実施形態において、

【0319】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

は、表１、表２、表３、または表４に記載される通りのＡである。

【0320】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有し、

【0321】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａ、およびＲ^Ｂは、表１、表２、表３、または表４に記載される通りであり、Ｒ^ｅは表１に記載される通りである。

【0322】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａ、ＲＢ、およびＲ^ｅは表１に記載される通りである。

【0323】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有し、

【0324】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａ、およびＲ^Ｂは、表１、表２、表３、または表４に記載される通りである。

【0325】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａ、およびＲ^Ｂは表２に記載される通りである。

【0326】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有し、

【0327】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａ、およびＲ^Ｂは、表１、表２、表３、または表４に記載される通りである。

【0328】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａ、およびＲ^Ｂは表３に記載される通りである。

【0329】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアスレテオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有し、

【0330】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａ、およびＲ^Ｂは、表１、表２、表３、または表４に記載される通りである。

【0331】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ａ、およびＲ^Ｂは表４に記載される通りである。

【0332】

様々な変数について上に記載された基のどんな組み合わせも本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。

【0333】

式（Ｉ）の典型的な化合物は以下の表に記載される化合物を含む：

【0334】

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0335】

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0336】

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0337】

【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0338】

【表1-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0339】

【表1-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0340】

【表1-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0341】

【表1-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0342】

【表1-9】

[この文献は図面を表示できません]

【0343】

表１の化合物が以下の通り命名される：
１−１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−３：１−［６，７−ジクロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）シンノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
１−４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−５：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−６：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−８：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−９：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−１０：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−１１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−１２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−１３：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−１４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−１５：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−３−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−１６：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−１７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−１８：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−１９：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−２０：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−２１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−２２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−２３：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−２４：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−２５：３−［７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−２６：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−２７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−２８：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
１−２９：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−６−フルオロフェノール；
１−３０：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３１：３−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３２：３−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３３：３−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３４：３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−３５：３−［７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３６：３−［７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−３７：３−［７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３８：３−［７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−３９：３−［７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−４０：３−［３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−４１：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−４２：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
１−４３：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド；
１−４４：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−４５：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル］−６−フルオロ−３−メチルフェノール；
１−４６：３−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−４７：３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−４８：３−｛４−［シス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−４９：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
１−５０：３−［３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−｛１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル｝シンノリン−６−イル］−５−フルオロベンズアミド；
１−５１：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−５２：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−５３：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−５４：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
１−５５：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
１−５６：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
１−５７：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）シンノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
１−５８：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；

【0344】

いくつかの実施形態において、表１に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。

【0345】

【表2-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0346】

【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0347】

【表2-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0348】

【表2-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0349】

【表2-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0350】

【表2-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0351】

【表2-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0352】

【表2-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0353】

【表2-9】

[この文献は図面を表示できません]

【0354】

【表2-10】

[この文献は図面を表示できません]

【0355】

【表2-11】

[この文献は図面を表示できません]

【0356】

【表2-12】

[この文献は図面を表示できません]

【0357】

【表2-13】

[この文献は図面を表示できません]

【0358】

【表2-14】

[この文献は図面を表示できません]

【0359】

【表2-15】

[この文献は図面を表示できません]

【0360】

【表2-16】

[この文献は図面を表示できません]

【0361】

【表2-17】

[この文献は図面を表示できません]

【0362】

【表2-18】

[この文献は図面を表示できません]

【0363】

【表2-19】

[この文献は図面を表示できません]

【0364】

【表2-20】

[この文献は図面を表示できません]

【0365】

【表2-21】

[この文献は図面を表示できません]

【0366】

【表2-22】

[この文献は図面を表示できません]

【0367】

【表2-23】

[この文献は図面を表示できません]

【0368】

【表2-24】

[この文献は図面を表示できません]

【0369】

【表2-25】

[この文献は図面を表示できません]

【0370】

【表2-26】

[この文献は図面を表示できません]

【0371】

【表2-27】

[この文献は図面を表示できません]

【0372】

【表2-28】

[この文献は図面を表示できません]

【0373】

【表2-29】

[この文献は図面を表示できません]

【0374】

【表2-30】

[この文献は図面を表示できません]

【0375】

【表2-31】

[この文献は図面を表示できません]

【0376】

【表2-32】

[この文献は図面を表示できません]

【0377】

【表2-33】

[この文献は図面を表示できません]

【0378】

【表2-34】

[この文献は図面を表示できません]

【0379】

【表2-35】

[この文献は図面を表示できません]

【0380】

【表2-36】

[この文献は図面を表示できません]

【0381】

【表2-37】

[この文献は図面を表示できません]

【0382】

【表2-38】

[この文献は図面を表示できません]

【0383】

【表2-39】

[この文献は図面を表示できません]

【0384】

【表2-40】

[この文献は図面を表示できません]

【0385】

【表2-41】

[この文献は図面を表示できません]

【0386】

【表2-42】

[この文献は図面を表示できません]

【0387】

【表2-43】

[この文献は図面を表示できません]

【0388】

【表2-44】

[この文献は図面を表示できません]

【0389】

【表2-45】

[この文献は図面を表示できません]

【0390】

【表2-46】

[この文献は図面を表示できません]

【0391】

【表2-47】

[この文献は図面を表示できません]

【0392】

表２の化合物の名を示す：
２−１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−４：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ベンゾニトリル；
２−５：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−６：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］フェノール；
２−７：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−８：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−９：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−１０：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１１：１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１２：３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル−｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１３：３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル−｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１４：３−｛４−［３−（アミノメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
２−１５：３−｛４−［３−（アミノメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１６：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１７：３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１８：３−（４−｛３−［（エチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１９：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２０：３−｛４―［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２１：３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２２：３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２３：３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２４：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２５：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（プロパノ−２−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２６：３−（４−｛３−［（エチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル）−５−フルオロベンズアミド；
２−２７：３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２８：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（３−フルオロプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２９：３−（４−｛３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３０：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３１：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−｛３−［（プロピルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝キノリン−６−イル］−２−ヒロドキシベンゾニトリル；
２−３２：３−｛４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３３：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３４：３−（４−｛３−［（シクロペンチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３５：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［３−（モルホリン−４−イルメチル）アゼチジン−１−イル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３６：３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［３−（ピペラジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル］キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３７：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（オキサン−４−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３８：２−（４−｛３−［（エチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル）−６−フルオロ−３−メチルフェノール；
２−３９：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−４０：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−４１：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−４２：３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−｛３−［（プロピルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝キノリン−６−イル］−２−ヒロドキシベンゾニトリル；
２−４３：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−４４：３−［４−（３−｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル）｝アゼチジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−４５：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（オキソラン−３−イル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−４６：３，６−ジフルオロ−２−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−｛３−［（プロピルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝キノリン−６−イル］フェノール；
２−４７：３−（４−｛３−［（３，３−ジフルオロピロリジン）−１ーイル）メチル］アゼチジン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−４８：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−４９：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−５０：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［３−（ピペリジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−５１：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−５２：２，６−ジフルオロ−４−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−｛３−［（プロピルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝キノリン−６−イル］フェノール；
２−５３：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル；
２−５４：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝アゼチジン−１−イル）キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−５５：４−フルオロ−６−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−｛３−［（プロピルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝キノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−５６：２−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェノキシ｝酢酸；
２−５７：４−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェノキシ｝ブタン酸；
２−５８：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル；
２−５９：３−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６０：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６１：３−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６２：３−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（メトキシメトキシ）−ベンゾニトリル；
２−６３：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６４：２−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェノキシ｝酢酸エチル；
２−６５：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−６６：３−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
２−６８：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−６９：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［３−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−７０：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛３−フルオロ−５−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−７１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−５−フルオロフェニル｝キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−７２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−７３：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル；
２−７４：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［５−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−７５：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル；
２−７６：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−カルボキサミド；
２−７７：２−アミノ−３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］ベンゾニトリル；
２−７８：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル；
２−７９：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛３−［（エトキシイミノ）メチル］−５−フルオロフェニル｝キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−８０：６−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−８１：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−［−（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−８２：３−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−アミノプロピル］アゼチジン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−８３：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝カルバマート；
２−８４：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル；
２−８５：６−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
２−８６：Ｎ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝メタンスルホンアミド；
２−８７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンゾニトリル；
２−８８：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノール；
２−８９：３−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９０：３−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９１：３−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９２：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−９３：プロパン−２−イルトランス−４−アミノ−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−エチニル−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
２−９４：シス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−９５：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９６：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９７：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９８：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−９９：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１００：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０１：３−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０２：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０３：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０４：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０５：３−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０６：３−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０７：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１０８：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール；
２−１０９：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール；
２−１１０：２−｛４−［トランス−デカヒドロピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール；
２−１１１：２−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール；
２−１１２：２−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール；
２−１１３：シス−４−アミノ−１−［６−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
２−１１４：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−フルオロ−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−１１５：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−１１６：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４−フルオロ−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−１１７：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−３，４−ジフルオロ−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−１１８：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４−フルオロ−６−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−１１９：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−１２０：シス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−１２１：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−１２２：シス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−５，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
２−１２３：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−３，４，６−トリフルオロフェニル｝カルバマート；
２−１２４：メチルＮ−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル｝カルバマート；
２−１２５：メチルＮ−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−シアノピリジン−４−イル｝カルバマート；
２−１２６：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１２７：１−（６−｛３−クロロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１２８：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾニトリル；
２−１２９：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛３−フルオロ−２−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１３０：１−（６−｛３−クロロ−２−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１３１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］ベンゾニトリル；
２−１３２：１−｛６−［３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−４−アミン；
２−１３３：１−｛６−［２−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−フルオロフェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−４−アミン；
２−１３４：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−クロロ−３，４−ジフルオロフェノール；
２−１３５：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−クロロ−３，４−ジフルオロフェノール；
２−１３６：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−クロロ−４−フルオロフェノール；
２−１３７：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−クロロフェノール；
２−１３８：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−クロロフェノール；
２−１３９：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−１４０：１−（２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ尿素；
２−１４１：６−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−１４２：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−オン；
２−１４３：メチルトランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
２−１４４：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−フルオロフェノール；
２−１４５：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
２−１４６：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
２−１４７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１４８：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニル｝カルバマート；
２−１４９：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
２−１５０：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−３，４，６−トリフルオロフェノール；
２−１５１：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド；
２−１５２：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛５−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１５３：Ｎ−［（２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−フルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン；
２−１５４：Ｎ−［（２−｛４−［（トランス）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン；
２−１５５：Ｎ−［（２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−６−フルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン；
２−１５６：４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−［３−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン；
２−１５７：４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−［３−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン；
２−１５８：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１５９：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１６０：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル｝−３，４，６−トリフルオロフェノール；
２−１６１：１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−（２，３，５−トリフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−４−オール；
２−１６２：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−ヒドロキシピリジン−４−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−１６３：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−６−クロロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−１６４：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−１６５：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝カルバマート；
２−１６６：１−（６−｛３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１６７：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニル｝カルバマート；
２−１６８：１−（６−｛５−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１６９：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−４−アミン；
２−１７０：メチル（トランス）−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート；
２−１７１：メチルＮ−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル｝カルバマート；
２−１７２：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−４−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−１７３：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−６−フルオロフェニル｝カルバマート；
２−１７４：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−６−フルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−１７５：Ｎ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）キノリン−６−イル］−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキサミド；
２−１７６：１−（６−｛５−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１７７：４−アミノ−５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−１７８：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−２−アミン；
２−１７９：２−アミノ−３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，５ージフルオロベンゾニトリル；
２−１８０：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノ−３，４−ジフルオロフェニル｝カルバマート；
２−１８１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−クロロピリジン−４−アミン；
２−１８２：メチルＮ−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝カルバマート；
２−１８３：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−１８４：メチルＮ−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−クロロピリジン−４−イル｝カルバマート；
２−１８５：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−シアノフェニル｝カルバマート；
２−１８６：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−クロロピリジン−４−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−１８７：４−アミノ−５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−１８８：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛５−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１８９：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−シアノフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−１９０：３−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１９１：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノ−３，４−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ−３−メチル尿素；
２−１９２：１−（６−｛５−クロロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１９３：３−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−１９４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル；
２−１９５：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１９６：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１９７：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝カルバマート；
２−１９８：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ−３−メチル尿素；
２−１９９：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３，３−ジメチル尿素；
２−２００：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛６−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−２０１：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニルメチル炭酸；
２−２０２：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−メチルフェニル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−２０３：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−２０４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−２０５：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノ−３，４−ジフルオロフェニル｝カルバマート；
２−２０６：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノ−３，４−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ−３−メチル尿素；
２−２０７：１−（２−｛４−［シス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ尿素；
２−２０８：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノ−３，４−ジフルオロフェニル｝−３−メチル尿素；
２−２０９：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−フルオロフェニル｝カルバマート；
２−２１０：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−フルオロフェニル｝−３−メトキシ−３−メチル尿素；
２−２１１：１−［６−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−２１２：１−｛４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−２１３：４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−２１４：メチルＮ−｛４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバマート；
２−２１５：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−２１６：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−（プロパン−２−イルオキシ）尿素；
２−２１７：トランス−１−（６−｛３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル）−３−メトキシピペリジン−４−アミン；
２−２１８：メチルＮ−（２−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−６−シアノフェニル）カルバマート；
２−２１９：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２２０：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−２２１：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−２２２：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４−シアノフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−２２３：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−２２４：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−２２５：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−２２６：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−２２７：シス−４−アミノ−１−（６−｛３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−３−オール；
２−２２８：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−エトキシ尿素；
２−２２９：１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−｛３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−２３０：Ｎ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−２−メトキシアセトアミド；
２−２３１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（シアノメトキシ）ベンゾニトリル；
２−２３２：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル；
２−２３３：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）尿素；
２−２３４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミン；
２−２３５：メチルＮ−（２−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロフェニル）カルバマート；
２−２３６：１−（２−｛４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−４，６−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ尿素；
２−２３７：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−４−シアノ−６−フルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−２３８：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−シアノフェニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）尿素；
２−２３９：１−｛３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−メチルピリジン−２−イル｝−３−メトキシ尿素；
２−２４０：１−｛４−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］フェニル｝−３−メトキシ尿素；
２−２４１：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−ブロモ−３，４−ジフルオロフェノール；
２−２４２：５−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−２４３：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−２４４：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
２−２４５：４−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
２−２４６：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−２４７：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−アミン；
２−２４８：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−オール；
２−２４９：４−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン；
２−２５０：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４−メチルピリジン−３−アミン；
２−２５１：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−ヒドロキシピリジン−４−カルボニトリル；
２−２５２：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル；
２−２５３：Ｎ−［（４−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチリデン］ヒロドキシルアミン；
２−２５４：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル；
２−２５５：４−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリミジン−５−アミン；
２−２５６：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロピリジン−４−オール；
２−２５７：４−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−２５８：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−オール；
２−２５９：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロピリジン−２−オール；
２−２６０：Ｎ−［（４−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチリデン］ヒロドキシルアミン；
２−２６１：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−フルオロピリジン−４−カルボニトリル；
２−２６２：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
２−２６３：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−３−オール；
２−２６４：Ｎ−［（３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン；
２−２６５：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロピリジン−３−アミン；
２−２６６：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−４−アミン；
２−２６７：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−シクロプロピルピリジン−４−アミン：
２−２６８：４−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン；
２−２６９：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
２−２７０：３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［３−（モルホリン−３−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２７１：３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−［３−（モルホリン−３−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−２７２：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−４−アミン：
２−２７３：１−（３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−イル）−３−メトキシ尿素；
２−２７４：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−エチニルピリジン−４−アミン；
２−２７５：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−クロロピリジン−３−アミン；
２−２７６：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−シクロプロピルピリジン−３−アミン；
２−２７７：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−エチニルピリジン−３−アミン；
２−２７８：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−（オキセタン−３−イル）フェノール；
２−２７９：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−（オキセタン−２−イル）フェノール；
２−２８０：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−アミン；
２−２８１：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−（オキセタン−２−イル）ピリジン−３−アミン；
２−２８２：３−アミノ−２−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［３−（モルホリン−３−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン−６−イル］ピリジン−４−カルボニトリル；
２−２８３：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−３−アミン；
２−２８４：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メトキシピリジン−３−アミン；
２−２８５：２−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−２８６：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−［（メトキシイミノ）メチル］フェノール；
２−２８７：２−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
２−２８８：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
２−２８９：２−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
２−２９０：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
２−２９１：（５−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
２−２９２：（５−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
２−２９３：３−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−２９４：３−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−アミン；
２−２９５：２−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−アミン；
２−２９６：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−アミン；
２−２９７：２−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−オール；
２−２９８：２−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−オール；
２−２９９：３−｛４−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
２−３００：３−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；

【0393】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、表２に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩である。

【0394】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0395】

【表3-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0396】

【表3-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0397】

表３の化合物の名を示す：
３−１：３−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−５−フルオロベンズアミド；
３−２：３−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
３−３：４−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−４：５−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−５：６−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−６：３−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
３−７：３−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
３−８：２−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−６−フルオロフェノール；
３−９：６−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−１０：６−｛８−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル｝−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−１１：４−｛８−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル｝−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
３−１２：４−｛８−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン。

【0398】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、表３に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩である。

【0399】

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0400】

【表4-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0401】

【表4-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0402】

【表4-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0403】

【表4-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0404】

【表4-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0405】

【表4-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0406】

【表4-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0407】

【表4-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0408】

表４の化合物の名を示す：
４−１：３−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−２：３−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３：３−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−４：３−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−５：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−６：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−７：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−８：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−９：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−１０：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−１１：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１２：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１３：５−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
４−１４：５−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル；
４−１５：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１６：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１７：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１８：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−１９：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−２０：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル；
４−２１：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
４−２２：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
４−２３：２−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
４−２４：２−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン；
４−２５：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−２６：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−２７：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−２８：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−２９：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３０：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３１：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３２：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３３：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３４：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル；
４−３５：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−３６：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−３７：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−３８：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−３９：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４０：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４１：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４２：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４３：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４４：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４５：３−｛５−［（４αＲ，８αＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；
４−４６：３−｛５−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−（３，５−ジクロロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル｝ピリジン−２−アミン；

【0409】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、表４に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩である。

【0410】

一態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する、溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書で開示されるものとして考慮される。

【0411】

「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの物質を指し、これは、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒であり、すなわちその物質は望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与される。

【0412】

用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態から成る、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９。Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。薬学的な塩は典型的に、非イオン種よりも可溶性であり、胃液および腸液中でより急速に可溶し、したがって固体の剤形に有用である。さらに、それらの可溶性がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択的溶解が可能であり、この能力は、遅延放出および徐放性の挙動の一態様として操作され得る。また、塩成形分子が中性形態と平衡になり得るため、生体膜の通過を調節することができる。

【0413】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、および有機酸または無機酸と反応する。無機酸として限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸があげられる。有機酸として限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；ケイ皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；およびウンデシレン酸があげられる。

【0414】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。

【0415】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を塩基と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は酸性であり、および塩基と反応させられる。そのような状況では、式（Ｉ）の化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと交換される。いくつかの場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と同等である。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないがアルギニン、リジンなどのアミノ酸と共に塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基として、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどがあげられる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。

【0416】

薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態を包含することを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量または非化学量のいずれかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、あるいは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好適に調製され、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態でも存在する。

【0417】

本明細書に記載の方法および製剤は、式（Ｉ）の構造を備える化合物のＮ−オキシド（適切であれば）または薬学的に許容可能な塩の使用、および同じ種類の活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。

【0418】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の有機ラジカル（例えばアルキル基、芳香環）の部位は、様々な代謝反応に敏感である。有機ラジカルにある適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小、最小化、または排除する。具体的な実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少または排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素アルキル基である。

【0419】

別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、または別の他の手段により標識され、限定されないが発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識が含まれる。

【0420】

１以上の原子が、通常は自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書に記載される化合物は、本明細書で提示される様々な式および構造で列挙されたものと同一の、同位体標識された化合物を含む。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素塩素、ヨウ素、およびリンの同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３２Ｐおよび^３３Ｐなどがあげられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、または望ましくない代謝物質を減らす代謝経路の変更、または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。

【0421】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の立体中心を備えており、各々の立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置のいずれかにおいて独立して存在する。例えば、いくつかの実施形態では、１つの立体中心が存在する場合、式（Ｉ）の化合物はＲ配置に存在する。他の実施形態では、１つの立体中心が存在する場合、式（Ｉ）の化合物はＳ配置に存在する。いくつかの実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、式（Ｉ）の化合物はＲＲ配置に存在する。いくつかの実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、式（Ｉ）の化合物はＲＳ配置に存在する。いくつかの実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、式（Ｉ）の化合物はＳＳ配置に存在する。いくつかの実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、式（Ｉ）の化合物はＳＲ配置に存在する。

【0422】

本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、個々のエナンチオマー、アトロプ異性体、およびエピマーの形態と共に、それらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と共に、それらの適切な混合物を含む。

【0423】

個々の立体異性体は、望ましい場合には、立体選択的合成、および／またはキラルクロマトカラムによる立体異性体の分離、または非キラルあるいはキラルクロマトカラムのいずれかによるジアステレオマーの分離、または適切な溶媒または溶媒の混合物における結晶化と再結晶化などの手法によって得られる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的活性のある分解剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な個々のエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実行される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成と、再結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、またはそれらの組み合わせによって実行される。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的合成によって得られる。

【0424】

ラセミ混合物からの個々のエナンチオマーの分離は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）またはキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の使用によって可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるエナンチオマーは、キラルＳＦＣまたはキラルＨＰＬＣを使用して互いに分離される。いくつかの実施形態では、１つ以上のキラル中心を含む式（Ｉ）の化合物（例えば、トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イルの部分を含む式（Ｉ）の化合物）は、キラルＳＦＣまたはキラルＨＰＬＣを使用して、個々のエナンチオマーへと分離される。種々様々な条件および適切なカラムを利用可能である。

【0425】

ダイセル多糖キラル固定相（ＣＳＰ）は、キラルＳＦＣ分離に使用されるカラムである。いくつかの実施形態では、ダイセル分析固定カラムおよび被覆されたＣＨＩＲＡＬＰＡＫおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＨＰＬＣカラムを、ＳＦＣ分析に使用することができる。

【0426】

いくつかの実施形態では、ＳＦＣカラムの使用の適合性に関するスクリーニングは、４つの主要な固定相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤ）と、４つの主要な被覆カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤとＡＳ、およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤとＯＪ）で、様々な有機調節剤の濃度で行われる。限定されないがＯＤとＯＪ、ＯＸとＯＺの塩素相、およびＯＡ、ＯＢ、ＯＣ、ＯＦ、ＯＧおよびＯＫを含む様々な相補的セルロースベースのＣＨＩＲＡＬＣＥＬ相を含む、様々なカラム相が利用可能である。

【0427】

エナンチオマーの分離に使用するために熟考されるキラルセレクタの非限定的な例として、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）、セルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバマート）、アミローストリス（３−クロロフェニルカルバマート）、アミローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバマート）、アミローストリス（３−クロロ，４−メチルフェニルカルバマート）、アミローストリス（（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバマート）、アミローストリス（５−クロロ−２−メチルフェニルカルバマート）、セルローストリス（４−安息香酸メチル）、セルローストリス（４−クロロ−３−メチルフェニルカルバマート）、およびセルローストリス（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバマート）があげられる。

【0428】

エナンチオマーの分離に使用するために熟考されるキラルカラムの非限定的な例として、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＺ−Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ−Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ−Ｈ ＳＦＣ、およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−Ｈ ＳＦＣがあげられる．

【0429】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変えられる薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。それらは例えば経口投与によって生体利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物において溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大する。プロドラッグの非限定的な例は、本明細書に記載される化合物であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性のある実体を提供するために代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を明らかにする酸基に結合された、短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態では、インビボでの投与に際してプロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと化学的に変えられる。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。

【0430】

本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、Ｎ−アルキルオキシアシル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、各々が参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１１３−１９１；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照されたい。いくつかの実施形態では、プロドラッグを形成するために、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基が使用され、ここでヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはその後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を使用して、エステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。

【0431】

本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれるものであり、このプロドラッグはインビボで代謝されて、本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物を生成する。いくつかの場合では、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグである。

【0432】

いくつかの実施形態では、水酸基のいずれか１つ、アミノ基および／またはカルボン酸基は、プロドラッグ部分を提供するのに適切な方法で官能基を持つようにされる。いくつかの実施形態では、プロドラッグ部分は上記の通りである。

【0433】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の置換基の正体と位置は、望ましくない活性を最小化するのを助ける。例えば、いくつかの実施形態では、望ましくない活性は望ましくないｈＥＲＧ阻害を含む。いくつかの実施形態では、芳香環にある水酸基および隣接するシアノ基の存在は、両方の基を欠いている場合、隣接するシアノ基のない水酸基の存在、または隣接する水酸基のないシアノ基の存在と比較して、望ましくないｈＥＲＧ阻害を大幅に減じる。例えば、いくつかの実施形態では、ＲＢが置換された、または置換されていない２−ヒドロキシ−３−シアノフェニルである場合、望ましくないｈＥＲＧ阻害の大幅な減少が観察される。

【0434】

追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む所望の効力を作り出すために使用される代謝物質を生成するために、必要とする生物体への投与に際して代謝される。

【0435】

本明細書に開示の化合物の「代謝物質」は、化合物の代謝時に形成される化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝した（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、生物体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション、およびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。

【0436】

＜化合物の合成＞
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成技術を使用して、または当該技術分野で既知の方法を本明細書に記載される方法と併用して、合成される。

【0437】

特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が利用される。

【0438】

例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載される技術などの、標準的な有機化学技術を使用して、化合物が調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変更と共に、異なる化学試薬および他の反応条件などの、本明細書に記載される合成変換のための代替的な反応条件が利用されてもよい。

【0439】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＡに記載されるように調製される。

【0440】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0441】

ＢＣｌ_３とＡｌＣｌ_３の存在下における、アリルアセトニトリルでのアニリンのフリーデル・クラフツ アシル化により、化合物Ｉが形成された。シンノリン４−オールを形成するためにＨＣｌなどの強酸の存在下において化合物ＩをＮａＮＯ_２と反応させた、その後、ＰＯＣｌ_３で塩素化することで、化合物ＩＩが形成された。Ｅｔ_３ＮまたはＤＩＥＡの存在下における、対応する環状アミンでの芳香族求核置換は、化合物ＩＩＩを生み出す。Ｒ^Ｂは、Ｒ^ＢＢ（ＯＨ）_２またはそのボロン酸エステルとの鈴木・宮浦反応などの有機金属のカップリング反応によって導入され、および酸などの適切な脱保護法を使用した続く全ての保護基の除去により、化合物ＩＶが得られる。

【0442】

いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＢに記載されるように調製される。

【0443】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【0444】

市販されている１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エタノンを、ＨＣｌなどの強酸の存在下においてＮａＮＯ_２で処理して、シンノリン４−オールを形成し、および続く臭素化により化合物Ｖが形成される。化合物Ｖは、ＰＯＣｌ_３／ＰＣｌ_５の存在下において還流条件下で化合物ＶＩに変換された。Ｅｔ_３ＮまたはＤＩＥＡの存在下における、対応する環状アミンでの芳香族求核置換は、化合物ＶＩＩを生み出す。Ｒ^ＢＢ（ＯＨ）_２またはそのボロン酸エステルと、Ｒ^Ａ（ＯＨ）_２またはそのボロン酸エステルとの、２つの連続的・選択的な鈴木・宮浦反応、および酸などの適切な脱保護法を使用した続く全ての保護基の除去は、化合物ＩＶの形成をもたらす。アルキル、置換アルキル、またはＩＶのＲ^２のためのオキセタニルはまた、Ｒ^２が脱保護の後に、または脱保護の前に水素であった場合、ＳＮ_２反応または還元的アミノ化によって導入された。代替的にＲ^Ａは、対応する亜鉛試薬との根岸カップリング反応、またはバックワルド・ハートウィッグアミノ化、またはＥｔ_３Ｎの存在下における対応する環状の飽和アミンでの芳香族求核置換によって導入された。

【0445】

いくつかの他の実施形態では、中間体ＶＩＩは、スキームＣに概説されるように合成される。

【0446】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0447】

化合物ＶＩＩを、Ｐｄ_２ｄｂａ_３などのパラジウム触媒およびｘ−Ｐｈｏｓなどのリガンドの存在下において、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、ボロン酸エステルＶＩＩａを形成し、続くＲ^ＢＸ（ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｆまたはＩ）との鈴木・宮浦反応により、化合物ＶＩＩＩを形成する。ＶＩＩＩからＩＶまでのスキームＢの同じ経路に従って、所望の最終化合物を調製した。

【0448】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＤに記載されるように調製される。

【0449】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

【0450】

化合物ＩＸは、Ｅｔ_３ＮまたはＤＩＥＡの存在下において、クロロに関して対応する環状アミンを備えた求核置換によって、化合物Ｘに変換された。Ｒ^ＢＢ（ＯＨ）_２またはそのボロン酸エステルでの選択的な鈴木・宮浦反応は化合物ＸＩを生み出し、それはさらに、ボロン酸エステル（Ｘａ）の形成とＲ^ＢＸ（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）との選択的な鈴木・宮浦反応を通じた２段階シークエンスにより調製された。Ｒ^Ａ（ＯＨ）_２またはそのボロン酸エステルでの鈴木・宮浦反応、および酸などの適切な脱保護法を使用した全ての保護基の除去は、化合物ＸＩＩの形成をもたらす。

【0451】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、出発物質としてＶを使用して、スキームＥに記載されるように調製される。

【0452】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0453】

化合物ＩＸは、Ｅｔ_３ＮまたはＤＩＥＡの存在下において、対応する環状アミンを備えた芳香族求核置換によって、化合物ＸＩＩＩに変換された。Ｒ^ＢＢ（ＯＨ）_２とＲ^ＡＢ（ＯＨ）_２との、２つの連続的・選択的な鈴木・宮浦反応、および酸などの適切な脱保護法を使用した続く全ての保護基の除去は、化合物ＸＩＶの形成をもたらす。必要であれば、Ｒ^２置換をＸＩＩＩに導入することができ、ここでＲ^２は水素であり、ＸＩＩＩは、ＮａＨなどの強塩基の下でＲ^２Ｘ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ、ＯＴｆ）と反応することができる。必要であれば、Ｒ^２置換をさらに、Ｒ^２が水素であるＸＩＶに導入することができる。アルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化は、Ｒ^２置換ＸＩＶを得るために、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＢＨ_４などの還元剤で行うことができる。

【0454】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＦに記載されるように調製される。

【0455】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0456】

化合物ＸＶＩは、６Ｎ ＨＣｌ中の還流条件下でのＸＶの脱メチル反応、および塩基の存在下におけるトリフリン酸無水物でのトリフレートの形成を通じて、２段階シークエンスで調製された。化合物ＸＶＩは、Ｒ^ＢＢ（ＯＨ）_２またはそのボロン酸エステルでの選択的な鈴木・宮浦反応を経て、化合物ＸＶＩＩを生み出す。化合物ＸＶＩＩは、Ｅｔ_３Ｎの存在下において、対応する環状アミンを備えた芳香族求核置換によって、化合物ＸＶＩＩＩに変換された。Ｒ^Ａ（ＯＨ）_２またはそのボロン酸エステルでの鈴木・宮浦反応、および酸などの適切な脱保護法を使用した全ての保護基の除去は、化合物ＸＩＸの形成をもたらす。

【0457】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物ＸＩＸは、スキームＧに記載されるように調製される。

【0458】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【0459】

化合物ＸＶは、Ｅｔ_３Ｎの存在下における、対応する環状アミンでの選択的な芳香族求核置換によって、およびＲ^Ａ（ＯＨ）_２またはそのボロン酸エステルでの鈴木・宮浦反応によって、ＸＸに変換された。化合物ＸＸＩは、６Ｎ ＨＣｌ中の還流状態下でのＸＸの脱メチル反応、および塩基の存在下におけるトリフリン酸無水物でのトリフレートの形成を通じて、２段階シークエンスによって調製された。Ｒ^ＢＢ（ＯＨ）_２での鈴木・宮浦反応、および酸などの適切な脱保護法を使用した全ての保護基の除去は、化合物ＸＩＸの形成をもたらす。

【0460】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物ＸＩＶは、スキームＨに記載されるように調製される。

【0461】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0462】

Ｅｔ_３Ｎの存在下における対応する環状アミンでの選択的な芳香族求核置換、およびＲ^Ｂ（ＯＨ）_２またはそのボロン酸エステルでの、次にＲ^Ａ（ＯＨ）_２またはそのボロン酸エステルでの２つの連続的・選択的鈴木・宮浦反応によって化合物ＩＸをＸＸＩＩに変換し、続い周知の方法を用いて遊離アルコール基をブロミドまたはメシレートに変換し、次にそのような基をＲ^２Ｒ^１ＮＨに取り換えて、ＸＩＶを得た（必要であれば、Ｒ^Ｂ、Ｒ^２またはＲ^１における保護基の脱保護は行なってもよい）。

【0463】

いくつかの実施形態では、上述の方法から得られる化合物は、ラセミ酸、またはジアステレオマー混合物として調製される。他のいくつかの実施形態では、化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣ、キラル超臨界流体クロマトグラフィーシステム（ＳＦＣ）、擬似移動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）などの一般的なキラル分離手法の使用によって、光学的に純粋な（または光学的に富化された）異性体を得るために分離される。

【0464】

他のいくつかの実施形態では、化合物のジアステレオマー混合物は、結晶化法、シリカゲルクロマトグラフィーなどの一般的な非キラルクロマトグラフィー、またはキラルＨＰＬＣ、キラル超臨界流体クロマトグラフィーシステム（ＳＦＣ）、擬似移動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）などの一般的なキラルクロマトグラフィー手法の使用によって、光学的に純粋な（または光学的に富化された）異性体を得るために分離される。

【0465】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、実施例で概説されるように合成される。

【0466】

＜特定の用語＞
他に明記されない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定を行うものではない。本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみのためのものであり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。

【0467】

本明細書で使用されるように、Ｃ_１−Ｃ_ｘはＣ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３．．．Ｃ_１−Ｃ_ｘを含んでいる。ほんの一例として、「Ｃ_１−Ｃ_６」として指定された基は、部分に１〜４の炭素原子があることを示し、すなわち基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子または４つの炭素原子を含有している。したがって、ほんの一例として、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、アルキル基に１〜４の炭素原子があることを示し、すなわちアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。

【0468】

「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基は、分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子、すなわちＣ_１−Ｃ_１０アルキルを有する。「１〜１０」などの数の範囲は、本明細書では常に、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「１〜１０の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから成り、最大で１０の炭素原子までを含むことを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基は、まったく限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルを含む。

【0469】

「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンはＣ_１−Ｃ_６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ_１−Ｃ_４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−などを含む。いくつかの実施形態では、アルキレンは−ＣＨ_２−である。

【0470】

「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を表し、この場合アルキルは本明細書に定義されているものである。

【0471】

用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）_ｘＨ_ｙ基を指し、ここでｘは０であり、ｙは２である、またはｘは１であり、ｙは１である、またはｘは２であり、ｙは０である。

【0472】

「ヒドロキシアルキル」は、１つの水素原子がアミノと置き換えられているヒドロキシルを指す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。典型的なヒドロキシアルキルの例として、限定されないが、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどがあげられる。

【0473】

「アミノアルキル」は、１つの水素原子がアミノと置き換えられているアルキルを指す。いくつかの実施形態では、アミノアルキルはＣ_１−Ｃ_４アミノアルキルである。典型的なアミノアルキルの例として、限定されないが、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２などがあげられる。

【0474】

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ_２を有し、式中、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、これは同じであってもよいし、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（すなわちビニル）、プロペニル（すなわちアリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２があげられる。

【0475】

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、式中、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の限定しない例として、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ_３−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨがあげられる。

【0476】

用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を表す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに付けられる。一態様では、ヘテロアルキルはＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキルであり、Ｏ、Ｎ（例えば−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−）、およびＳから選択される１−２のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキルであり、１−２のＯ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルはＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキルである。典型的なヘテロアルキルとして、限定されないが、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２などがあげられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

【0477】

用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む非局在化されたπ電子系を有する平面環を有し、ここでｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を含む。

【0478】

用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である、環または環系を指す。したがって該用語は、炭素環式を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」環または「複素環」と区別している。いくつかの実施形態では、炭素環は、単環式炭素環または二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、炭素環は、単環式炭素環である。炭素環は非芳香族または芳香族である。非芳香族の炭素環は、飽和している、または部分的に不飽和である。いくつかの実施形態では、炭素環は、二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環は、アリールおよびシクロアルキルを含む。

【0479】

本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールである。構造によっては、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（つまりアリーレン基）である。

【0480】

用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々が炭素原子である、単環式または多環式の脂肪族、非芳香族ラジカルを表す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニルおよびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。

【0481】

用語「ハロ」、または代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。

【0482】

用語「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置換されているアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキルである。

【0483】

用語「複素環」または「複素環式」は、環に１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環を指し、環の各々のヘテロ原子はＯ、ＳおよびＮから選択され、各々の複素環基はその環系に３〜１０の原子を有し、および環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まないことを条件とする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３〜１０の原子を有する環を含み、および芳香族複素環基は、その環系に５〜１０の原子を有する環を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環基の例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルがあげられる。芳香族複素環基の例として、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルがあげられる。前述の基は、可能である場合にＣが付けられ（またはＣ結合され）、あるいはＮが付けられる。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎが付けられた）またはピロール−３−イル（Ｃが付けられた）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮが付けられた）あるいはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣが付けられた）を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式複素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式複素環の両方の環は、芳香族である。

【0484】

用語「ヘテロアリール」、または代替的に「複素芳香族」は、窒素と酸素と硫黄から選択される１つ以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例として、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールがあげられる。単環式ヘテロアリールには、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが含まれる。単環式ヘテロアリールには、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンが含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ_１−Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ_１−Ｃ_５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ_６−Ｃ_９ヘテロアリールである。

【0485】

「ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるシクロアルキル基を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキシラン、アジリジニル、オキセタニル、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。用語ヘテロシクロアルキルはまた、限定されないが単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形を含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_２−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_４−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。

【0486】

用語「結合（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｎｄ）」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合、二つの原子または二つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合である場合、言及された基は存在せず、したがって残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。

【0487】

用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を表す。化学部分はしばしば、分子に埋め込まれ、または付加された化学物質として認識される。

【0488】

用語「随意に置換された」または「置換された」は、言及された基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に独立して選択される、１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ヘテロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４フルオロアルコキシ、−ＳＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、および−ＯＣＦ_３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換される基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。

【0489】

本明細書で使用されるように、製剤、組成物または成分に関して、用語「許容可能な」は、処置される被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。

【0490】

用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を変化させるために標的と直接的または間接的に相互作用することを意味し、ほんの一例として、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、または標的の活性の拡大が含まれる。

【0491】

用語「モジュレーター」は、本明細書で使用されるように、標的と直接的または間接的のどちらかで相互作用する分子を表す。相互作用には、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用が含まれる。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。

【0492】

本明細書で使用される用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法として、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与があげられる。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法と共に利用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。

【0493】

用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意図し、同じまたは異なる投与経路、または同じまたは異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。

【0494】

用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで緩和する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果として、疾患の徴候、症状または原因の低減および／または緩和、あるいは生体系の他の望ましい変更があげられる。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々の場合での適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。

【0495】

用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強している（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大または延長する能力を指す。本明細書で使用される「増強する有効な量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。

【0496】

用語「医薬配合」は、本明細書で使用されるように、１より多い活性成分の混合または結合により生じた生成物を意味し、活性成分の固定された配合と固定されていない配合の両方を含む。用語「固定された配合」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が共に、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない配合」は、有効成分、例えば式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在時間の制限なしに、同時に、同時発生的にまたは連続して、別々の実体として患者に投与され、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。

【0497】

用語「製品」および「キット」は同義で使用される。

【0498】

用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーがあげられる：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿とサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。

【0499】

本明細書で使用される用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的におよび／または治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の後退を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。

【0500】

＜医薬組成物＞
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見られ、そのような開示に関して参照により本明細書に組み込まれる。

【0501】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は単独で、または医薬組成物中の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法として、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、くも膜下腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、バッカル錠剤、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達があげられるが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病または障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所投与され得る。投与はまた、罹患した組織または臓器の部位での直接注射によるものであり得る。

【0502】

いくつかの実施形態において、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々が含有しているカプセル剤、薬用オブラート、または錠剤などの個別のユニット（ｕｎｉｔｓ）として；粉末または顆粒として；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョンとして提供される。いくつかの実施形態では、有効成分は、大丸薬、舐剤またはペースト剤として提供される。

【0503】

経口で使用することができる医薬組成物として、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルと共に、ゼラチンで作られた柔らかい密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤があげられる。錠剤は、随意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮された錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態で、有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングまたはスコア化され、有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定剤と組み合わせて、有効成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁されてもよい。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。ドラゼーコアには、適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料または色素を錠剤またはＤｒａｇｅｅコーティングに加えてもよい。

【0504】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、注入による、例えばボーラス注入または持続注入による非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の防腐剤とともに、単位用量の形態で、例えばアンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。医薬組成物は、油性または水性の媒介物中で懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、および懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有してもよい。医薬組成物は、単位用量また複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、または滅菌した液体担体、例えば生理食塩水または滅菌発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即席の注射液および懸濁液は、上記の種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。

【0505】

非経口投与のための医薬組成物は、対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および溶質を含有し得る活性化合物の、水性および非水性（油性）の滅菌した注射液；および懸濁化剤と増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌した懸濁液を含む。適切な親油性の溶媒または媒介物として、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、あるいはリポソームがあげられる。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。随意に、懸濁液はさらに、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増大させる適切な安定剤または薬剤を含有し得る。

【0506】

医薬組成物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、（例えば皮下または筋肉内の）移植によって、または筋肉内注入によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤され得る。

【0507】

バッカル錠剤または舌下投与のために、医薬組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとってもよい。そのような医薬組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味ベース（ｆｌａｖｏｒｅｄ ｂａｓｉｓ）の有効成分を含んでもよい。

【0508】

医薬組成物は、局所的に、すなわち非全身的に投与されてもよい。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の適用、および耳と目と鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、化合物は血流にそれほど入ることはない。これに対して全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。

【0509】

局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤などの、皮膚を介した炎症部位への浸透に適した液体または半液体の調製物、および目、耳、または鼻への投与に適した滴剤を含む。有効成分は、局所投与のために、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１％〜２％ｗ／ｗを含み得る。

【0510】

吸入による投与のための医薬組成物は、送気器、噴霧器加圧パック（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｐａｃｋ）、またはエアロゾル噴霧を送達する他の都合の良い手段により、都合良く送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含んでもよい。加圧したエアロゾルの場合、用量単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。代替的に、吸入またはガス注入による投与のために、医薬製剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとってもよい。乾燥粉末組成物は、粉末が吸入器または送気器の助けにより投与され得る単位用量形態で、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供されてもよい。

【0511】

特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物は、問題の製剤の種類を考慮して、当該技術分野の従来の他の薬剤を含んでもよく、例えば経口投与に適したものは香味剤を含み得ることを理解されたい。

【0512】

＜投薬の方法および処置レジメン＞
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ソマトスタチン活性の調節から恩恵を得るであろう哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で、前記哺乳動物に投与する工程を含む。

【0513】

特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、医薬組成物は、既に疾患または疾病を患う患者に、その疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治療する、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増試験および／または用量範囲の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。

【0514】

予防用の用途において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受けやすい、またはそのリスクにある患者に投与される。そのような量は、「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この使用では、正確な量もまた、患者の健康状態、体重などに左右される。患者に使用される場合、この使用のための有効な量は、疾患、障害または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に左右される。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、および現在は寛解期にある哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。

【0515】

患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患または疾病の症状を改善するために、またはそうでなければ制御あるいは制限するために、医師の裁量により化合物の投与は慢性的に、つまり患者の生存時間全体を含む長期間、投与される。

【0516】

一旦、患者の状態が改善すると、必要ならば維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減らされる。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発に際して長期間にわたり間欠性の処置を必要とする。

【0517】

このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態とその重症度、処置を必要とする被験体または宿主のアイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因に応じて変わるが、それにも関わらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される被験体または宿主を含む症例を取り囲む特定の環境に応じて決定される。

【0518】

しかし一般的には、成人の処置に利用される投与量は、典型的に、１日当たり０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲内である。一実施形態では、望ましい投与量は、単回投与で、あるいは同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば１日当たり２、３、４回、またはそれ以上のサブ用量として好適に提供される。

【0519】

一実施形態では、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分（ａｃｔｉｖｅ）の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少ないかまたは多い。様々な実施形態では、１日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。

【0520】

そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ_５０およびＥＤ_５０の判定を含む、細胞培養物または実験動物における標準的な医薬的手順によって判定される。毒性と治療効果の用量比は治療指数であり、これはＬＤ_５０とＥＤ_５０の比率として表わされる。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物における使用のための、治療上有効な毎日の用量範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤するのに使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１日の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、１日の用量範囲および／または単位用量は、利用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。

【0521】

前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物の全身に投与される、および／または（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、および／または（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、および／または（ｅ）哺乳動物に局所投与される、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身または局所的に投与される。

【0522】

前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態が提供され、さらなる実施形態において、（ｉ）化合物は１日１回投与され、または（ｉｉ）化合物は１日に複数回、哺乳動物に投与される。

【0523】

前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態が提供され、さらなる実施形態において、（ｉ）化合物は、継続的または断続的に投与され；単回投与として、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間毎に哺乳動物に投与される。さらなるまたは代替的な実施形態では、該方法は休薬期間を含み、ここで化合物の投与は一時的に中断され、または投与されている化合物の用量は一時的に減らされ、休薬期間の終わりに化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日から１年の間で変動する。

【0524】

＜併用療法＞
特定の例では、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。

【0525】

一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（つまり、アジュバント自体には最小限の治療効果しかないが、別の治療薬と併用すると、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。または、いつかの実施形態では、患者が経験する効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、さらに治療効果を有する別の薬剤と共に投与すること（これは治療レジメンも含む）によって増大される。

【0526】

１つの具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と共に同時投与され、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療薬は、処置されている疾患、障害または疾病の異なる態様を調節し、それによって、いずれかの治療薬の投与よりも大きな全体的効果をもたらす。

【0527】

あらゆる場合において、処置されている疾患、障害また疾病に関わらず、患者が受ける全体的な恩恵は、単純に２つの治療薬を加算したものであるか、または患者は相乗的な恩恵を受ける。

【0528】

本明細書中に記載される併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、併用される薬の種類、利用される特定の薬、処置される疾患または疾病などによって異なる。さらなる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時投与される場合、１つ以上の他の治療薬と同時に、または連続的にのいずれかで投与される。

【0529】

併用療法において、多数の治療薬（その一つは、本明細書に記載される化合物の一つである）は、あらゆる順番で、または同時に投与される。投与が同時の場合、複数の治療薬は、ほんの一例として、単一の、一体となった形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤または２つの別個の丸剤として）提供される。

【0530】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、併用療法と共に、疾患または疾病の発症の前、間または後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは様々である。したがって一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために予防薬として使用され、疾病または疾患が進行する傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症中に、または発症後できるだけすぐに被験体に投与される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知され、または疑われた後に、実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は、各被験体の具体的な必要性に合わせて調整される。

【実施例】

【0531】

＜略語＞
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＤＣＥ：１，２−ジクロルエタン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩；
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド；
ＰＴＳ：ｐ−トルエンスルフォン酸；
Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２：ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
Ｐｄ_２ｄｂａ_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
（ｐｉｎＢ）_２：ビス（ピナコラト）ジボロン；
ｒｔまたはＲＴ：室温；
ＲＴ：保持時間；
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；
ＳＳＴ：ソマトスタチン；
ＳＳＴＲ：ソマトスタチン受容体；
ＴＥＡ：トリメチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
Ｘｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；
ｈｒｓ：時間；
ｈまたはｈｒ：時間。

【0532】

以下の実施例は、例示的目的のためだけに提供され、および本願で提供される特許請求の範囲を制限しない。

【0533】

＜化合物の合成＞
実施例１：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）シンノリン６−イル］−５−フルオロベンズアミド（化合物Ｎｏ．１−４）

【0534】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【0535】

＜工程１−１：１−（２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エタノンの調製＞
ＤＣＥ（３０ｍｌ）中の１Ｍ−ＢＣｌ_３（ＤＣＭ中に１７．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−３−クロロ−フェニルアミン（３．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、氷冷却下で加えた。３０分間撹拌した後、混合物を（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ_３（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。反応物を２日間還流して、室温に冷ました。反応物を２Ｎ−ＨＣｌ（１６ｍＬ）でクエンチし、および８０℃で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭで抽出し（２ｘ）、組み合わせた有機質層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．８ｇ、３０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５６．１。

【0536】

＜工程１−２：６−ブロモ−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シンノリン４−オールの調製＞
氷冷却下の５Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）中の１−（２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エタノンの懸濁液に、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（５１０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を８５℃で１．５時間撹拌し、そして室温に冷ました。固形沈澱物をろ過し、およびろ過された固形物をＭｅＯＨ中で粉末にして、微小固形粉末を生成した。固形生成物を再度ろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して乾燥させ、表題化合物（１．１ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６７．０。

【0537】

＜工程１−３：６−ブロモ−４，７−ジクロロ−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シンノリンの調製＞
６−ブロモ−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シンノリン４−オール（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１０ｍｌ）の混合物を、１００℃で２．５時間撹拌した。反応プロセス中に、不均質な溶液は透明な溶液になった。反応物を室温に冷まして、氷冷却下で氷（〜４０ｇ）にゆっくり注いだ。固形沈澱物を収集し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｅＯＨで粉末にし、再度ろ過して乾燥させ、表題化合物（１．１ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８５．３。

【0538】

＜工程１−４：｛１−［６−ブロモ−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シンノリン４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
６−ブロモ−４，７−ジクロロ−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シンノリン（０．３８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、およびＩＰＡ（６ｍＬ）を、封管に充填し、そして混合物を１３０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌで洗浄し（２ｘ）、乾燥させて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２１ｇ、３９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４９．６。

【0539】

＜工程１−５：｛１−［６−（３−カルバモイル−５−フルオロ−フェニル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シンノリン４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０／１＝２ｍＬ／０．２ｍＬ）中の、｛１−［６−ブロモ−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シンノリン４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３−カルバモイル−５−フルオロベンゼンボロン酸（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｔ−Ｂｕ_２ＰＰｈＮＭｅ_２）_２（６．５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間、Ｎ_２で脱気し、その後密封した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、そして室温に冷ました。反応物をセライトのパッドに通してろ過し、そして揮発性溶剤を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物（３０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０８．３。

【0540】

＜工程１−６：３−［４―（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シンノリン６−イル］−５−フルオロ−ベンズアミドの調製＞
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の｛１−［６−（３−カルバモイル−５−フルオロ−フェニル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シンノリン４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。揮発性溶剤の除去後、逆相Ｃ１８カラムを使用して残留物を直接精製し、表題化合物（１５．５ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０８．４。

【0541】

＜工程１−７：ＨＣｌ塩の調製＞
工程１−６に記載される生成物を、ジオキサンまたはＤＣＭに溶解した。結果として生じた溶液を、ジオキサン（〜２当量）中の４Ｎ−ＨＣｌで処理し、室温で１０分間撹拌した。溶液を高真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩として最終生成物を得た。

【0542】

以下の化合物は、実施例１に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0543】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0544】

実施例２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチルフェニル）シンノリン６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．１−１８）

【0545】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【0546】

＜工程２−１：６−ブロモ−シンノリン４−オールの調製＞
０℃で、５Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（７０ｍＬ）中の１−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−エタノン（５．０００ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．９３３ｇ、２８．０１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。０℃で１５分間撹拌した後、反応溶液を８５℃で１時間、加熱した。混合物を室温に冷まし、固形物を減圧ろ過によって収集し、そして水で洗浄して、茶色固形物として表題化合物（３．９４７ｇ、７５．１％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２５．２。

【0547】

＜工程２−２：３，６−ジブロモ−シンノリン４−オールの調製＞
１００℃で、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−シンノリン４−オール（３．９４７ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２．５８９ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｃＯＨ（１８ｍＬ）中の臭素（１．４ｍＬ、２７．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷まし、および水（１５０ｍＬ）で希釈した。固形物を減圧ろ過によって収集し、および水で洗浄して、茶色固形物として表題化合物（５．１４１ｇ、９６．５％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０４．９。

【0548】

＜工程２−３：６−ブロモ−３，４−ジクロロ−シンノリンの調製＞
３，６−ジブロモ−シンノリン４−オール（３．６１１ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ_３（１５ｍＬ、１６０．５ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ_５（２．５２７ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、氷の中に注いだ。固形物が粉砕されるまで、懸濁液を約３０分間撹拌した。固形物を減圧ろ過によって収集し、および水で洗浄して、茶色固形物として表題化合物（３．１１９ｇ、９４．５％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７９．０。

【0549】

＜工程２−４：［１−（６−ブロモ−３−クロロ−シンノリン４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
封管内のＩＰＡ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジクロロ−シンノリン（２．０００ｇ、７．１９７ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１６２ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、２８．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（２．１１７ｇ、６６．６％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４３．４。

【0550】

＜工程２−５：｛１−［３−クロロ−６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−シンノリン４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
［１−（６−ブロモ−３−クロロ−シンノリン４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４００ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、２−メトキシメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．３１４ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（５８．９ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（０．８３４ｇ、３．６２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間、Ｎ_２で泡立たせ、次に室温で１時間撹拌した。有機質層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１ｘ）。組み合わせた有機物を濃縮して乾燥させ、および残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（０．３９６ｇ、８３．６％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２４．３。

【0551】

＜工程２−６：｛１−［３−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−シンノリン４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
封管内の｛１−［３−クロロ−６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−シンノリン４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．０ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−メチルフェニルボロン酸（１９．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ｔ−Ｂｕ_２Ｐ（４−ＮＭｅ_２Ｃ_６Ｈ_４）］_２Ｃｌ_２）（８．１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、およびＫ_２ＣＯ_３（３９．６ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間、Ｎ_２（ｇ）で泡立たせ、次に１００℃で３０分間加熱した。未反応の出発物質ゆえに、より多くの３−クロロ−５−メチルフェニルボロン酸（１３．０ｍｇ、０．０７６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ｔ−Ｂｕ_２Ｐ（４−ＮＭｅ_２Ｃ_６Ｈ_４）］_２Ｃｌ_２）（８．１ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（３９．６ｍｇ）を加えた。５分間のＮ_２（ｇ）泡立ての後、反応物を９５℃で３０分間、加熱し続けた。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーとＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（第２の精製）によって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で塩基化し、濃縮してＭｅＣＮを除去した。水性の残留物をＤＣＭで抽出し（２ｘ）、および組み合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固して、茶色固形物として表題化合物（３４．８ｍｇ、５９．４％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１４．３。

【0552】

＜工程２−７：３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−シンノリン６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの調製＞
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の｛１−［３−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−シンノリン４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４．８ｍｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。固形物を減圧ろ過によって収集し、ジオキサンとヘキサンで洗浄して、オレンジ色固形物の２ ＨＣｌ塩として表題化合物（２５．７ｍｇ、８４．４％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７０．５。

【0553】

以下の化合物は、実施例２に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0554】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【0555】

実施例３：３−［７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン６−イル］−５−フルオロベンズアミド（化合物Ｎｏ．１−２５）

【0556】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0557】

＜工程３−１：３−［７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−｛４−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン６−イル］−５−フルオロベンズアミドの調製＞
ＩＰＡ（１．５ｍＬ）中の３−［４―（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−７−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−シンノリン６−イル］−５−フルオロ−ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ヨードエタン（３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（１２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管に充填し、次に１２５℃で一晩撹拌した。揮発性溶剤の除去後、残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得て、これを工程１−７、実施例１に記載の類似の方法によってＨＣｌ塩（３．０ｍｇ、２５％）に変換した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５４．４。

【0558】

以下の化合物は、実施例３に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0559】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【0560】

実施例４：３−［４―（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−２）

【0561】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0562】

＜工程４−１：［１−（６−ブロモ−３−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
６−ブロモ−３，４−ジクロロ−キノリン（１４．０ｍｍｏｌ、３．９ｇ）の無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０当量、２８ｍｍｏｌ、５．６ｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、そして結果として生じた溶液を１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として４．０ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４２．６。

【0563】

＜工程４−２Ａ（方法Ａ）：１−｛３−クロロ−６−［３−シアノ−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル］−キノリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
［１−（６−ブロモ−３−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｍｍｏｌ、４４０ｍｇ）、および２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．４当量、１．４ｍｍｏｌ、４６０ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（０．１当量、０．１ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）およびＫＯＡｃ（３．０当量、３．０ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．５ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の約５０％が所望の生成物に変換されたことを示した。追加の２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．４当量、１．４ｍｍｏｌ、４６０ｍｇ）、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（０．１当量、０．１ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）およびＫＯＡｃ（３．０当量、３．０ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）を加え、結果として生じた溶液をさらに２時間、８０℃で加熱した。反応溶液をシリカゲルで結合させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として０．５１２ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６７．６。

【0564】

＜工程４−２Ｂ（方法Ｂ）：１−｛３−クロロ−６−［３−シアノ−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル］−キノリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞

【0565】

１）工程４−２Ｂ−１、｛１−［３−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５当量、０．３５ｍｍｏｌ、３２３ｍｇ）およびＸｐｈｏｓ（０．１０当量、０．７０ｍｍｏｌ、３３５ｍｇ）を、無水ジオキサン（２５ｍＬ）に加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせた。［１−（６−ブロモ−３−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．５当量、１０．６ｍｍｏｌ、２．７０ｇ）およびＫＯＡｃ（３．０当量、２１．２ｍｍｏｌ、２．１ｇ）を、Ｎ_２下で加えた。反応溶液を１００℃で４時間加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて、結果として生じた懸濁液をろ過した。得られた濾液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（０〜４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２．２６ｇの｛１−［３−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８８．５。

【0566】

２）工程４−２Ｂ−２、１−｛３−クロロ−６−［３−シアノ−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル］−キノリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
｛１−［３−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンゾニトリル（１．３当量、５．６ｍｍｏｌ、１．６１ｇ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（０．１当量、０．４３ｍｍｏｌ、３２０ｍｇ）およびＫＯＡｃ（３．０当量、１３．０２ｍｍｏｌ、１．２８ｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および１．０ｍＬの水を加えた。反応溶液を１００℃で１．５時間加熱し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応溶液を水とブラインでワークアップし、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、および酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．３４ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６７．５．

【0567】

＜工程４−３：｛１−［６−［３−シアノ−２−（２−メトキシーエトキシメトキシ）−フェニル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
（１−｛３−クロロ−６−［３−シアノ−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル］−キノリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｍｍｏｌ、２８３ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１当量、０．０５ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（３．０当量、１．５ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．０当量、２．０ｍｍｏｌ、２７６ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．５ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を９５℃で０．５時間加熱し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応溶液をシリカゲルで濃縮し、および酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として０．１７０ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４５．６。

【0568】

＜工程４−４：３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの調製＞
｛１−［６−［３−シアノ−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を、外界温度で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をエーテル（２．０Ｍ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５７．５．

【0569】

以下の化合物は、実施例４に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0570】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0571】

実施例５：３−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．３−２）

【0572】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【0573】

＜工程５−１：［１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
封管内のＩＰＡ（２０ｍＬ）中の７，８−ジクロロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（１．０００ｇ、４．３６４ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３１１ｇ、６．５４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．３０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で９時間加熱した。未反応の出発物質ゆえに、より多くのピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３１１ｇ、６．５４５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．３０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた後（２回繰り返した）、反応をさらに９時間、継続した。反応は完了したのではなく（７４％の転換）、停止した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固形物として表題化合物（１．０ｇ、５８．０％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９３．２。

【0574】

＜工程５−２：｛１−［３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ―［１，５］ナフチリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
［１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸（０．７８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ｔ−Ｂｕ_２Ｐ（４−ＮＭｅ_２Ｃ_６Ｈ_４）］_２Ｃｌ_２）（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．０５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間、Ｎ_２で泡立たせ、次に１００℃で１時間加熱した。未反応の出発物質ゆえに、より多くの３−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸（０．７８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ｔ−Ｂｕ_２Ｐ（４−ＮＭｅ_２Ｃ_６Ｈ_４）］_２Ｃｌ_２）（０．２１１ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．０４９ｇ、７．５９０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応を継続させて１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、次にＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で塩基化し、濃縮してＭｅＣＮを除去した。水性残留物からの固形物を減圧ろ過によって収集し、および水で洗浄して、淡黄色固形物として表題化合物（０．８ｇ、６８．０％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６７．２。

【0575】

＜工程５−３：｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−６−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）に、６Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）（２０ｍＬ）を加えて、混合物を還流において７時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、固形ＮａＯＨで中和した。固形物を減圧ろ過によって収集して、オフホワイト固形物としてｄｅ−Ｂｏｃ生成物（０．４７ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５３．４。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｄｅ−Ｂｏｃ生成物の懸濁液に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（０．３２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、および有機質層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物をＭＴＢＥで粉末にし、および固形物を減圧ろ過によって収集して、白色固形物として表題化合物（０．４０ｇ、５８．５％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５３．３。

【0576】

＜工程５−４：トリフルオロ−メタンスルホン酸８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル）エステルの調製＞
０℃において、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−６−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８７．４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴｆ_２Ｏ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１０分間０℃で撹拌した。混合物を水でクエンチし、および有機質層を分離した。有機質層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色固形物として表題化合物（１５１．１ｍｇ、４０．７％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８５．３。

【0577】

＜工程５−５、｛１−［６−（３−シアノ−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
トリフルオロ−メタンスルホン酸８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−２−イルエステル（５７．８ｍｇ、０．０９８９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（６０．７ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトンジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（６．４ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）、および、Ｋ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（９１．１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間、Ｎ_２（ｇ）で泡立たせ、次に室温で２時間撹拌した。有機質層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１ｘ）。組み合わせた有機物を濃縮乾固させ、およびシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（８２．９ｍｇ、５５．３％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１６．６。

【0578】

＜工程５−６：３−［８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製＞
｛１−［６−（３−シアノ−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２．９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、および残留物をＤＣＭで粉末にした。固形物を減圧ろ過によって収集し、ＤＣＭとヘキサンで洗浄して、黄色固形物の２ＨＣｌ塩として表題化合物（６８．３ｍｇ、９３．７％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７２．３。

【0579】

以下の化合物は、実施例５に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0580】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【0581】

実施例６：３−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン６−イル］−５−フルオロベンズアミド（化合物Ｎｏ．１−３１）

【0582】

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【0583】

＜工程６−１、３−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝シンノリン６−イル］−５−フルオロベンズアミドの調製＞
３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）シンノリン６−イル］−５−フルオロベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、３−オキセタノン（４５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）で封管を満たした。混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、および飽和ＮａＨＣＯ_３（〜１ｍＬ）でクエンチした。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６６．５。

【0584】

実施例７：３−（４−｛３−［（エチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−１８）

【0585】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【0586】

＜工程７−１：［１−（６−ブロモ−３−クロロ−キノリン−４−イル）−アゼチジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
６−ブロモ−３，４−ジクロロ−キノリン（２．０ｍｍｏｌ、０．５５４ｇ）の無水ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）および３−（ｂｏｃ−アミノメチル）アゼチジン（１．５当量、３．０ｍｍｏｌ、０．６６６ｇ）のＨＣｌ塩を加えた。反応溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、および水（３０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固形物として０．６ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２６．０，４２８．２。

【0587】

＜工程７−２：｛１−［３−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−キノリン−４−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
［１−（６−ブロモ−３−クロロ−キノリン−４−イル）−アゼチジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｍｍｏｌ、４２７ｍｇ）、および５−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、４１２ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）複合体（０．０５当量、０．０５ｍｍｏｌ、６５ｍｇ）、およびＫ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（３．０当量、３．０ｍｍｏｌ、６９１ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．５ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、ブラインで洗浄した。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、油状の泡として４６０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２７．３。

【0588】

＜工程７−３：｛１−［６−（３−シアノ−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［３−クロロ−６−（３−シアノ−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−キノリン−４−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ［ｔ−Ｂｕ_２Ｐ（４−ＮＭｅ_２Ｃ_６Ｈ_４）］_２Ｃｌ_２（０．２当量、０．０６ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）、３−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸（４．０当量、１．２ｍｍｏｌ、１８６ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．０当量、１．５ｍｍｏｌ、２０７ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．３ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を、１００℃で１時間加熱し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の泡として１１８ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０１．４。

【0589】

＜工程７−４：｛１−［６−（３−シアノ−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［６−（３−シアノ−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６６ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）とＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％の分散）（４．０当量、０．２５４ｍｍｏｌ、１０．６ｍｇ）およびヨードエタン（３．０当量、０．１９ｍｍｏｌ、０．０１６４ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を、外界温度で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物への約６０％の転換を示した。追加の水素化ナトリウム（鉱油中に６０％の分散）（４．０当量、０．２５４ｍｍｏｌ、１０．６ｍｇ）およびヨードエタン（３．０当量、０．１９ｍｍｏｌ、０．０１６４ｍＬ）を加えて、反応混合物をさらに１時間、撹拌した。反応溶液をエチル酢酸塩（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜７０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２９．６。

【0590】

＜工程７−５：３−（４−｛３−［（エチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製＞
フルオロ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を、外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、および得られた残留物をＭｅＣＮ／水（０〜３０％）で溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせて濃縮し、ＴＦＡ塩として２０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８５．４。

【0591】

以下の化合物は、実施例６に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0592】

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

【0593】

実施例８：３−［４−（３−シクロプロピルアミノメチル−アゼチジン−１−イル）−３−（３−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−２９）

【0594】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【0595】

＜工程８−１：アゼチジン−３−イル−メタノールの調製＞
３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸の無水ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、外界温度においてジオキサン（６ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。反応溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮して乾燥させ、無色の油として所望の生成物の０．６６ｇのＨＣｌ塩を得た。この物質を、さらなる精製なしで次の工程のために使用した。

【0596】

＜工程８−２：［１−（６−ブロモ−３−クロロ−キノリン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−メタノールの調製＞
６−ブロモ−３，４−ジクロロ−キノリン（５．０ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）の無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ）およびアゼチジン−３−イル−メタノールＨＣｌ塩（０．９当量、４．４５ｍｍｏｌ、５６０ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、そして結果として生じた溶液を１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として８１８ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３２７．３，３２９．２。

【0597】

＜工程８−３：３−［３−クロロ−４―（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリルの調製＞
［１−（６−ブロモ−３−クロロ−キノリン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−メタノール（１．５８ｍｍｏｌ、５１６ｍｇ）と、５−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．２当量、１．９ｍｍｏｌ、５９８ｍｇ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）複合体（０．０５当量、０．０７８ｍｍｏｌ、１０２ｍｇ）およびＫ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（３．０当量、４．７３ｍｍｏｌ、１．１０ｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．８ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固形物として４５６ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２８．３。

【0598】

＜工程８−４：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリルの調製＞
３−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（１．０６５ｍｍｏｌ、４５６ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ［ｔ−Ｂｕ_２Ｐ（４−ＮＭｅ_２Ｃ_６Ｈ_４）］_２Ｃｌ_２（０．２当量、０．２１ｍｍｏｌ、１５１ｍｇ）、３−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸（３．０当量、３．２ｍｍｏｌ、４９２ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．０当量、５．３ｍｍｏｌ、７３５ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および１．０ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を、１００℃で１時間加熱し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（０〜８５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の泡として３１４ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０２．０。

【0599】

＜工程８−５：３−［４−（３−ブロモメチル−アゼチジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリルの調製＞
５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に、テトラブロモメタン（１．５５当量、０．６２ｍｍｏｌ、２１６ｍｇ）およびトリフェニルフォスフィン（１．４５当量、０．５８ｍｍｏｌ、１５４ｍｇ）を、０℃で加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で３時間撹拌し、および反応が完了していないことがＬＣＭＳ分析により示された。追加のテトラブロモメタン（０．５当量、０．２１ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）およびトリフェニルフォスフィン（０．４８当量、０．１９ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を０℃で加えて、反応溶液をさらに１時間、外界温度で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３とブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機物を濃縮し、および酢酸エチル／ヘキサン（０〜４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の泡として１５１ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６４．４，５６６．３。

【0600】

＜工程８−６：３−［４−（３−シクロプロピルアミノメチル−アゼチジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリルの調製＞
３−［４−（３−ブロモメチル−アゼチジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（０．０５ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）のＭｅＣＮ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ_３（６．０当量、０．３ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）およびシクロプロピルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を９０℃で４時間加熱し、およびＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３とブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機物を濃縮し、および酢酸エチル／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として１８ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４１．５。

【0601】

＜工程８−７：３−［４−（３−シクロプロピルアミノメチル−アゼチジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの調製＞
３−［４−（３−シクロプロピルアミノメチル−アゼチジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−６−イル］−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリルのジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、および得られた残留物をＭｅＣＮ／水（０〜３０％）で溶出する逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせて濃縮し、ＴＦＡ塩として１３ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９７．５。

【0602】

実施例９：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−アゼチジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−３０）

【0603】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

【0604】

＜工程９−１：メタンスルホン酸１−［６−（３−シアノ−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アゼチジン−３−イル−メチルエステルの調製＞
５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（工程８−４、０．１９ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．２当量、０．４２ｍｍｏｌ、０．０５８ｍＬ）およびメタンスルホニル塩化物（２．２当量、０．４２ｍｍｏｌ、０．０３２ｍＬ）を、外界温度で加えた。１時間後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌとブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機質層を濃縮し、および酢酸エチル／ヘキサン（０〜７０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として７９ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８０．２。

【0605】

＜工程９−２：５−フルオロ−３−［３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−アゼチジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの調製＞
メタンスルホン酸１−［６−（３−シアノ−５−フルオロ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−キノリン−４−イル］−アゼチジン−３−イルメチルエステル（３９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に、ピロリジン（２０当量、１．４ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を８０℃で１．５時間加熱し、およびＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３とブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機質層を濃縮し、ｍｅｔｈｏｎａｌ／ジクロロメタン（０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、ＥｔＯＥｔ（２．０Ｍ、１ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、黄色固形物として１２．２ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１１．６。

【0606】

実施例１０：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−６５）

【0607】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0608】

＜工程１０−１：｛１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
３−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２−２）（２．０ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）のＨＣｌ塩のＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁液に、外界温度で、トリエチルアミン（４．０当量、８．０ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．１当量、２．２ｍｍｏｌ、０．５１ｍＬ）を加えた。１時間後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機質層を濃縮し、高真空下で乾燥させて、黄色の粉として１．１０ｇの所望の生成物を得た。この物質を、さらなる精製なしで次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５７．２。

【0609】

＜工程１０−２：酢酸酸２−｛２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−６−シアノ−フェノキシ｝−エチルエステルの調製＞
｛１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０当量、０．４ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）およびエチル２−ブロモ酢酸（５．５当量、１．１ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を８０℃で１時間加熱し、およびＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機質層を濃縮し、および酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６８ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４３．５。

【0610】

＜工程１０−３：｛１−［６−［３−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
酢酸２−｛２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−６−シアノ−フェノキシ｝−エチルエステル（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）に、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（４．０Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を外界温度で０．５時間撹拌し、およびＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機質層を濃縮して、６８ｍｇの所望の生成物を得た。この物質を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０１．６。

【0611】

＜工程１０−４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリルの調製＞
｛１−［６−［３−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＭｅＯＨ溶液（０．２ｍＬ）に、ジオキサン（４．０Ｍ、１．５ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。結果として生じた混合物を外界温度で０．５時間撹拌し、およびＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。ＭＴＢＥ（５ｍＬ）を加えて所望の生成物の油を抜き（ｏｉｌ ｏｕｔ）、および澄んだ層をデカントした。結果として生じた油をＥｔＯＨで濃縮して、黄色固形物として所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０１．３。

【0612】

実施例１１：２−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェノキシ｝酢酸（化合物Ｎｏ．２−５６）

【0613】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【0614】

＜工程１１−１：｛２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−６−シアノ−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．０当量、０．５ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）およびｔ−ブチルブロモ酢酸（２．０当量、０．２ｍｍｏｌ、０．０４ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を８０℃で０．５時間加熱し、およびＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機質層を濃縮し、および酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６７１．６。

【0615】

＜工程１１−２：２−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェノキシ｝酢酸の調製＞
｛２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−６−シアノ−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をエーテル（２．０Ｍ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として１．６ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１５．４。

【0616】

以下の化合物は、実施例１１に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0617】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【0618】

実施例２−６７は、過度の塩化水素処理を用いて、２−７３を介して調製された。

【0619】

実施例１２：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−６０）

【0620】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【0621】

＜工程１２−１：シス−４−アミノ−ピペリジン−３−オールの調製＞
シス−４−アミノ−１−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（１．０ｍｍｏｌ、２１６ｍｇ）のジオキサン溶液（１．０ｍＬ）に、ジオキサン（４．０Ｍ、２．０ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。結果として生じた混合物を外界温度で０．５時間撹拌し、およびＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を濃縮して、所望の生成物の１６０ｍｇのＨＣｌ塩を得た。この物質を、さらなる精製なしで次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１１７．２。

【0622】

＜工程１２−２：シス−４−アミノ−１−（６−ブロモ−３−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オールの調製＞
６−ブロモ−３，４−ジクロロ−キノリン（０．６ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）の無水ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ）、およびシス−４−アミノ−ピペリジン−３−オールのＨＣｌ塩（１．１６当量、１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、そして結果として生じた溶液を１３５℃で８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、白色固形物として５０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５６．１，３５８．１。

【0623】

＜工程１２−３：シス−３−［４−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−クロロ−キノリン−６−イル］−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリルの調製＞
シス−４−アミノ−１−（６−ブロモ−３−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−３−オール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）に、２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．５当量、０．２ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（０．１当量、０．０１４ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、およびＫ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（３．０当量、０．４２ｍｍｏｌ、９７ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．２ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を外界温度で０．５時間撹拌し、およびＬＣＭＳ分析により所望の生成物への７０％の転換が示された。２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．７５当量、０．１ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（０．０５当量、０．００７ｍｍｏｌ、７ｍｇ）、およびＫ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（１．５当量、０．２１ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）を加えて、反応混合物をさらに０．５時間、Ｎ_２下で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、および濃縮して、粗製の生成物を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９．４。

【0624】

＜工程１２−４：シス−３−［４−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリルの調製＞
工程１２−３からの粗製物質のジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．０２ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．５ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．５ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．１５ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を、９５℃で１時間加熱し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、黄色固形物として２６ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１７．４。

【0625】

＜工程１２−５：シス−３−｛４−［４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製＞
シス−３−［４−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−６−イル］−２−メトキシメトキシ−ベンゾニトリル（２４ｍｇ）を、ジオキサン（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌと組み合わせた。結果として生じた混合物を、外界温度で０．５時間撹拌した。ＭＴＢＥ（１．５ｍＬ）を加え、ろ過後に収集される固形物を沈殿させた。得られた固形物を、ＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３とＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、黄色固形物として２６ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７３．３。

【0626】

以下の化合物は、実施例１２に記載されるものと類似の方法で調整され、工程１２−５の有無は問わず、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0627】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0628】

実施例１３：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［５−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］キノリン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（化合物Ｎｏ．２−７４）

【0629】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【0630】

＜工程１３−１：［１−（３−ブロモ−６−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
３−ブロモ−４，６−ジクロロ−キノリン（１０．０ｍｍｏｌ、２．７７ｇ）の無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０当量、２０．０ｍｍｏｌ、４．０ｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、そして結果として生じた溶液を１３５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として２．８４ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４０．４，４４２．４。

【0631】

＜工程１３−２：｛１−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
［１−（３−ブロモ−６−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１．５当量、４．２３ｍｍｏｌ、６７７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（０．０５当量、０．０７ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（３．０当量、４．２ｍｍｏｌ、１．９５ｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせて、１．０ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌し、およびＬＣＭＳ分析により所望の生成物への７５％の転換が示された。追加の３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．７５当量、２．１１ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（０．０２５当量、０．０３５ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）、およびＫ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（１．５当量、２．１ｍｍｏｌ、０．９７ｇ）を加えて、反応混合物をさらに１時間、外界温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として１．１２ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７４．２。

【0632】

＜工程１３−３：｛１−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１５ｍＬ）に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５当量、０．００９ｍｍｏｌ、８７ｍｇ）、Ｘｐｈｏｓ（０．１０当量、０．１９ｍｍｏｌ、９１ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．０当量、３．８ｍｍｏｌ、９６５ｍｇ）およびＫＯＡｃ（３．０当量、５．１ｍｍｏｌ、５６０ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、そして結果として生じた混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として０．８７ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６６．５。

【0633】

＜工程１３−４：１−｛３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−［５−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−キノリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）に、３−ブロモ−５−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン（１．２当量、０．１２ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（０．０５当量、０．００５ｍｍｏｌ、６．５ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（３．０当量、０．３ｍｍｏｌ、６９ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．１ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として１８ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０７．２。

【0634】

＜工程１３−５：１−｛３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−［５−フルオロ−４―（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−キノリン−４−イル｝−（ピペリジン−４−イルアミンの調製＞
（１−｛３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−［５−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−キノリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を１時間、外界温度で撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液を濃縮して、７ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０７．４。

【0635】

以下の化合物は、実施例１３に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0636】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0637】

以下の化合物は、適切な基質と試薬を使用して、実施例１３に記載されるものと類似する方法で調製された。例えば、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下で、１００℃で加熱されているジオキサン／水において、触媒としてＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２を使用して工程１３−４に記載される鈴木カップリングを行い、そしてＢｏｃ保護基をＨＣｌまたはＴＦＡで除去した。

【0638】

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

【0639】

実施例１４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［３−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−６９）

【0640】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0641】

＜工程１４−１：｛１−［６−クロロ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−キノリン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
［１−（３−ブロモ−６−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１３−１より）（６６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．５当量、２．２５ｍｍｏｌ、３５１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（０．０５当量、０．０７５ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）、およびＫ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（３．０当量、４．５ｍｍｏｌ、１．０３ｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせて、１．０ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌し、およびＬＣＭＳ分析により所望の生成物への完全な転換が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として５６１ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７２．３。

【0642】

＜工程１４−２：｛１−［６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［６−クロロ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）のジオキサン溶液（４ｍＬ）に、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１０当量、０．０６４ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）、２−メトキシメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．５当量、１．０ｍｍｏｌ、２８９ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５当量、１．０ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．４０ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を９５℃で１時間加熱し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として４００ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５９９．５。

【0643】

＜工程１４−３：（１−｛６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−［３−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−キノリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）に、３−トシルオキシオキセタン（１０当量、１．６ｍｍｏｌ、３６５ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（１０当量、１．６ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ）を少しずつ加えた。結果として生じた混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として２８ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５５．２。

【0644】

＜工程１４−４：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［３−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製＞
｛（１−｛６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−［３−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）−フェニル］−キノリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液を濃縮して、８ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１１．５。

【0645】

以下の化合物は、実施例１３に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬と基質を代用した。

【0646】

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【0647】

実施例１５：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛３−フルオロ−５−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−７０）

【0648】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0649】

＜工程１５−１：｛１−［６−クロロ−３−（３−フルオロ−ホルミル−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
［１−（３−ブロモ−６−クロロ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１３−１より）（７５７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、３−フルオロ−５−ホルミルフェニルボロン酸（１．５当量、２．５８ｍｍｏｌ、４３３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（０．０５当量、０．０８６ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）、およびＫ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（３．０当量、５．１６ｍｍｏｌ、１．１８ｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および１．０ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌し、およびＬＣＭＳ分析により所望の生成物への完全な転換が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として４４０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８４．４。

【0650】

＜工程１５−２：｛１−［６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−ホルミル−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［６−クロロ−３−（３−フルオロ−５−ホルミル−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｍｍｏｌ、２４１ｍｇ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）に、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１０当量、０．０５ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）、２−メトキシメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（１．５当量、０．７５ｍｍｏｌ、２１８ｍｇ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．５当量、０．７５ｍｍｏｌ、１０５ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．５０ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を９５℃で１時間加熱し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として２７０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１１．３。

【0651】

＜工程１５−３：（１−｛６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−［３−フルオロ−５−（メトキシイミノ−メチル）−フェニル］−キノリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−ホルミル−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン（２．０当量、０．１０ｍｍｏｌ、９ｍｇ）のＨＣｌ塩とピリジン（１０当量、０．５ｍｍｏｌ、０．０２ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で２時間撹拌し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。粗製の反応溶液を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４０．５。

【0652】

＜工程１５−４：３−［４―（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛３−フルオロ−５−［（１Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製＞
工程１５−３から得られた粗製の溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、そして結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液を濃縮して、６ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９６．５。

【0653】

以下の化合物は、実施例１５に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0654】

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【0655】

実施例１６：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−５−フルオロフェニル｝キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−７１）

【0656】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【0657】

＜工程１６−１：（１−｛６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−［３−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イルメチル）−５−フルオロ−フェニル］−キノリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−５−ホルミル−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１５−２）（０．０５ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、３，３−ジフルオロ−アゼチジンのＨＣｌ塩（６．０当量、０．３０ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）、トリエチルアミン（６当量、０．３ｍｍｏｌ、０．０４２ｍＬ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２当量、０．６ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、および飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６８８．４。

【0658】

＜工程１６−２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛３−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−５−フルオロフェニル｝キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製＞
工程１６−１から得られた粗製の生成物のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸を加え、そして結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液を濃縮して、７ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４４．４。

【0659】

実施例１７：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−７８）

【0660】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【0661】

＜工程１７−１：１−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イルアミンの調製＞
｛１−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１３−２より）（０．５ｍｍｏｌ、２３３ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４．０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を１時間、外界温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、および飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７４．０。

【0662】

＜工程１７−２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルの調製＞
１−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イルアミン （０．５０ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）のジオキサン溶液（６ｍＬ）に、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１０当量、０．０５ｍｍｏｌ、３４ｍｇ）、２−メトキシメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２．０当量、１．０ｍｍｏｌ、２８９ｍｇ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．０当量、１．０ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．６０ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を９５℃で１時間加熱し、およびＬＣＭＳ分析により所望の生成物への約５０％の転換が示された。Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１０当量、０．０５ｍｍｏｌ、３４ｍｇ）、２−メトキシメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２．０当量、１．０ｍｍｏｌ、２８９ｍｇ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．０当量、１．０ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）を加えて、結果として生じた混合物をさらに１時間、加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、およびブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をエーテル（０．２Ｍ、０．７ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として５５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０１．３。

【0663】

以下の化合物は、実施例１７に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0664】

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【0665】

実施例１８：２−［４―（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−メトキシイミノメチル−フェノール（化合物Ｎｏ．２−８１）

【0666】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0667】

＜工程１８−１：｛１−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−ホルミル−２−ヒドロキシ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）のジオキサン溶液（１ｍＬ）に、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１０当量、０．０１ｍｍｏｌ、７．８ｍｇ）、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２．０当量、０．２ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．０当量、０．２ｍｍｏｌ、２８ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．１ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を９５℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、およびブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６０．２３。

【0668】

＜工程１８−２：（１−｛３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−ヒドロキシ−３−（メトキシイミノ−メチル）−フェニル］−キノリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（３−ホルミル−２−ヒドロキシ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン（２．０当量、０．１０ｍｍｏｌ、９ｍｇ）のＨＣｌ塩、およびピリジン（１０当量、０．５ｍｍｏｌ、０．０４ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で２時間撹拌し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。粗製の反応溶液を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８９．５。

【0669】

＜工程１８−３：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−フルオロ−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−メトキシイミノメチル−フェノールの調製＞
工程１８−２から得られた粗製の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、そして結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液を濃縮して、６ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８９．４。

【0670】

以下の化合物は、実施例１８に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0671】

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

【0672】

以下の化合物は、実施例１８と同様に調整されたが、異なる点として、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）触媒を、外界温度でＴＨＦ／水中のＫ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏの存在下において使用し、鈴木カップリングを行った。

【0673】

【表19】

[この文献は図面を表示できません]

【0674】

実施例１９：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝カルバマート（化合物Ｎｏ．２−８３）

【0675】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

【0676】

＜工程１９−１：｛１−［６−（２−アミノ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）のジオキサン溶液（２ｍＬ）に、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１０当量、０．０２ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）、２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニルアミン（２．０当量、０．４ｍｍｏｌ、８４ｍｇ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．０当量、０．４ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．２ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を９５℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６２ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６７．４。

【0677】

＜工程１９−２：｛１−［６−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシカルボニルアミノ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［６−（２−アミノ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０）溶液に、ピリジン（１３当量、０．０．６５ｍｍｏｌ、０．０５２ｍＬ）、およびメチルクロロ炭酸塩（６．０当量、０．３０ｍｍｏｌ、０．０３ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で２時間撹拌し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。粗製の反応溶液を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２５．６。

【0678】

＜工程１９−３：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝カルバマートの調製＞
工程１９−２から得られた粗製の溶液にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、そして結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をＥｔＯＥｔ中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として７ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２５．３。

【0679】

以下の化合物は、実施例１９に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0680】

【表20】

[この文献は図面を表示できません]

【0681】

実施例２０：３−（４−｛３−［（１Ｓ）１−アミノプロピル］アゼチジン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−８２）

【0682】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

【0683】

＜工程２０−１：３−［（Ｒ）−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
窒素下のＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−ホルミル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００．０ｍｇ、２．７００ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（３２７．２ｍｇ、２．７００ｍｍｏｌ）の溶液に、無水の銅（ＩＩ）硫酸塩（９４８．０ｍｇ、５．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、濾液を真空内で濃縮乾固して、無色のゴムとして粗製の表題化合物を得た。（Ｍ＋１）^＋：２８９．３。

【0684】

＜工程２０−２：３−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
−７８℃の窒素下の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の上記の粗製の３−［（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−メチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７００ｍｍｏｌ）（工程２０−１より）の溶液に、ＴＨＦ（４．５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）中の０．９Ｍのエチルマグネシウムブロミド溶液を液滴で加えた。混合物を−７８℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、そして室温まで温めた。混合物をＤＣＭで抽出し（１ｘ）、および有機質層を真空内で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色のゴムとして３２％の（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーを含む表題化合物を得た（７３８．１ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、８５．８％の収率）。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋：３１９．２。

【0685】

＜工程２０−３：３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００．０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）（工程２０−２より）の溶液に、ジオキサン（０．３１ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて、混合物を５時間、０℃で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ）。組み合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮乾固して、オフホワイトのゴムとして粗製の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋：２１５．０。

【0686】

＜工程２０−４：３−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗製の３−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程２０−３より）の溶液に、炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３３０．０ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、および有機質層を分離し、真空内で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色のゴムとして表題化合物（２２２．２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、６７．７％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋：３４９．６。

【0687】

＜工程２０−５：（（Ｓ）−１−アゼチジン−３−イル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製＞
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２２．２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）（工程３から）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに再溶解させた。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮乾固して、淡黄色ゴムとして粗製の表題化合物（１５８．４ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋：２４９．２。

【0688】

実施例２１：３−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−５９）

【0689】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

【0690】

＜工程２１−１：｛１−［６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製＞
｛１−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１３−２に類似して調製された）（０．０８ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）のジオキサン溶液（１．０ｍＬ）に、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．２５当量、０．０２ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）、２−メトキシメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２．０当量、０．１６ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．３当量、０．１８ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．１０ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を、１００℃で１時間加熱し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、およびブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として２５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１９．６。

【0691】

＜工程２１−２：３−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製＞
｛１−［６−（３−シアノ−２−メトキシメトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジクロロメタン溶液（１．５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を１時間、外界温度で撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液を濃縮して、８ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７５．３。

【0692】

化合物２−９２は、１００℃で加熱されているジオキサン／水中のＫ_２ＣＯ_３の存在下においてＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２触媒を使用して鈴木カップリングを行ったことを除けば、化合物２−５９と同様に調製された。（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８１．５。

【0693】

実施例２２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（２−メトキシメトキシ）メトキシ）ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−８７）

【0694】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

【0695】

＜程２２−１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−｛３−シアノ−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
｛１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、０．８１ｍｍｏｌ、０．１３３ｍＬ）および２−メトキシエトキシメチル塩化物（１．１当量、０．６０ｍｍｏｌ、０．０６７５ｍＬ）を０℃で加えた。結果として結果として生じた混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機質層を濃縮し、および酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１８７ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４５．６。

【0696】

＜工程２２−２：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンゾニトリルの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−｛３−シアノ−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（１８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。追加の０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、反応溶液を０℃で１時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４５．４。

【0697】

実施例２３：トランス−３−｛４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−８４）

【0698】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

【0699】

＜工程２３−１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバマートの調製＞
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−３−メトキシピペリジン−４−イル｝カルバマート（０．６８６ｍｍｏｌ、３４６ｍｇ）（実施例１３および工程１３−２に記載される化合物と同様に調整されたが、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバマートを使用）のジオキサン溶液（６．６ｍＬ）に、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．２０当量、０．１３ｍｍｏｌ、９７ｍｇ）、２−メトキシメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２．０当量、１．３６ｍｍｏｌ、４１８ｍｇ）、およびＫ_２ＣＯ_３（３．０当量、２．０６ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．６６ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を、１００℃で１時間加熱し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の泡として２７３ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３１．５。

【0700】

＜工程２３−２：トランス−３−｛４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルの調製＞
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバマート（１８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で１．０ｍＬのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ）を加えた。０．５時間後、追加の０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、反応溶液を０℃で１時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２４ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３１．１。

【0701】

実施例２４：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−６−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノール（化合物Ｎｏ．２−８８）

【0702】

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

【0703】

＜工程２４−１：２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−ブロモフェノールの調製＞
３−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｍｍｏｌ、２１７ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、トリエチルアミン（３．０当量、３．０ｍｍｏｌ、０．４１５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．５当量、１．５ｍｍｏｌ、５７０ｍｇ）、およびアゼチジン（１．５当量、１．５ｍｍｏｌ、１４１ｍｇ）のＨＣｌ塩を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の泡として９５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３１．５。

【0704】

＜工程２４−２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛６−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバマートの調製＞
２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−ブロモフェノール（０．２ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）のジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に、追加のＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１０当量、０．０２ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（１．０当量、０．２ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）（実施例１３、工程１３−３に記載の化合物と同様に調製）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．５当量、０．５ｍｍｏｌ、６７ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．２０ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を、１００℃で１時間加熱し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１１．４。

【0705】

＜工程２４−３：２−［４―（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル］６−（アゼチジン−１−カルボニル）フェノールの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛６−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバマート（４０ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を１時間、外界温度で撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をＥｔＯＥｔ（２．０Ｍ、０．５ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として８ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１１．５。

【0706】

実施例２５：３−［４―（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−１４７）

【0707】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

【0708】

＜工程２５−１：３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製＞
４−クロロ−２，５−ジフルオロフェノール（８０３ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、５ｍＬのジクロロメタン中の臭素（１．２当量、５．３５ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ）を液滴で加えた。結果として生じた混合物を、４０℃で２時間、封管内で加熱した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残留物を１時間、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）に懸濁して（ｓｌｕｒｒｅｄ）ろ過し、９４０ｍｇの所望の生成物を得た。

【0709】

＜工程２５−２：３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンゾニトリルの調製＞
３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルのジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、５．６４ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）および２−メトキシエトキシメチル塩化物（１．５当量、５．６４ｍｍｏｌ、０．６４ｍＬ）を加えた。結果として結果として生じた混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機質層を濃縮し、および酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として９３９ｍｇの所望の生成物を得た。

【0710】

＜工程２５−３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−｛３−クロロ−５−シアノ−２−フルオロ−６−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（０．２１ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ、工程１３−３）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）に、３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンゾニトリル（２．０当量、０．２１ｍｍｏｌ、１４２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（０．０５当量、０．０１ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、Ｋ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（３．０当量、０．６３ｍｍｏｌ、１４８ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．２ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として２４ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６９７．５。

【0711】

＜工程２５−４：３−［４―（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−｛３−クロロ−２，５−ジフルオロ−６−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（２４ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をＥｔＯＥｔ（２．０Ｍ、０．２ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として４．４ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０９．２。

【0712】

以下の化合物は、実施例２５に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0713】

【表21】

[この文献は図面を表示できません]

【0714】

実施例２６：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素（化合物Ｎｏ．２−１３９）

【0715】

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

【0716】

＜工程２６−１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［６−（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（１．０当量、０．２ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ、工程１３−３）のジオキサン溶液（２．０ｍＬ）に、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１０当量、０．０２ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニルアミン（０．４ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）、およびＫ_２ＣＯ_３（２．５当量、０．５ｍｍｏｌ、６７ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および０．２０ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を、１００℃で１時間加熱し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２９ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６７．４。

【0717】

＜工程２６−２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［６−（３，５−ジフルオロ−２−イソシアナートフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［６−（２−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（２９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いてトリエチルアミン（２．２当量、０．１１ｍｍｏｌ、０．０１６ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、０℃でトリホスゲン（０．４当量、０．０２ｍｍｏｌ、６．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）に液滴で加えた。１５分後、反応溶液を外界温度まで温めて、０．５時間撹拌した。粗製の反応溶液を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。

【0718】

＜工程２６−３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−｛３，５−ジフルオロ−２−［（メトキシカルバモイル）アミノ］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（３．０当量、０．１５ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）の無水ＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（４．４当量、０．２０ｍｍｏｌ、０．０３２ｍＬ）を加えた。結果として生じた懸濁液を０℃に冷却し、および工程２６−２からの粗製の反応溶液を液滴で加えた。反応溶液を外界温度で１０分間撹拌し、および出発物質が完全に消費されたことがＬＣＭＳ分析により示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して高真空下で乾燥させて、２３ｍｇの所望の生成物を得た。この物質を、さらなる精製なしで次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４０．４。

【0719】

＜工程２６−４：１−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−４，６−ジフルオロフェニル｝−３−メトキシ尿素の調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−｛３，５−ジフルオロ−２−［（メトキシカルバモイル）アミノ］フェニル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（２３ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をＥｔＯＥｔ（２．０Ｍ、０．５ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として８．０ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４０．４。

【0720】

以下の化合物は、実施例２６に記載されるものと類似の方法を使用して調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。化合物２−２１５および２−２３７は、工程２６−２の代替的な工程として、ジオキサン中の３−メトキシ−１−（４−ニトロフェニル）尿素で対応するアニリン中間体を処理することにより調製された。

【0721】

【表22】

[この文献は図面を表示できません]

【0722】

実施例２７：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニル｝カルバマート（化合物Ｎｏ．２−１４８）

【0723】

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

【0724】

＜工程２７−１：メチルＮ−｛２−［４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニル｝カルバマートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［６−（３−シアノ−２−イソシアナートフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（０．０６５ｍｍｏｌ、実施例２６、工程２６−２と同様に調製）のジクロロメタン溶液（０．９ｍＬ）を、０℃で１．０ｍＬのＭｅＯＨに加えて、結果として生じた混合物を外界温度で０．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、２５ｍｇの所望の生成物を得た。この物質を、さらなる精製なしで次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１４．５。

【0725】

＜工程２７−２：メチルＮ−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニル｝カルバマートの調製＞
メチルＮ−｛２−［４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニル｝カルバマート（２５ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をＥｔＯＥｔ（２．０Ｍ、０．５ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として５．８ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１４．５。

【0726】

以下の化合物は、実施例２７に記載されるものと類似の方法を使用して調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0727】

【表23】

[この文献は図面を表示できません]

【0728】

実施例２８：メチルトランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキシラート（化合物Ｎｏ．２−１４３）

【0729】

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

【0730】

＜工程２８−１：メチルトランス−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボキシラートの調製＞
６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン（２２５．１ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）およびメチルトランス−ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボキシラート（１４０．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）から、「実施例４、工程４−１」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を薄茶色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝４９９．８。

【0731】

＜工程２８−２：メチルトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−｛３−クロロ−６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］キノリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラートの調製＞
メチルトランス−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボキシラート（１０８．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および２−（メトキシメトキシ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７４．８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）から、「実施例１２、工程１２−３」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を薄茶色ゴムとして調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５８１．１。

【0732】

＜工程２８−３：メチルトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラートの調製＞
メチルトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−｛３−クロロ−６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］キノリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート（１２５．９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（５１．４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）から、「実施例１２、工程１２−４」に記載されるものと類似の方法を使用して、淡黄色ゴムとして表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６５９．５。

【0733】

＜工程２８−３：メチルトランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキシラートの調製＞
メチルトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート（１４．０ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）から、「実施例５、工程５−６」に記載されるものと類似の方法を使用して、黄色固形物として表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５１５．５。

【0734】

以下の化合物は、実施例２８に記載されるものと類似の方法を使用して調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0735】

【表24】

[この文献は図面を表示できません]

【0736】

実施例２９：トランス−４−アミノ−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシル酸（化合物Ｎｏ．２−１４５）

【0737】

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

【0738】

＜工程２９−１：トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸の調製＞
０℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３：１：１、２ｍＬ）の混合溶媒中の、メチルトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート（１０６．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム−水和物（３３．８ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間、外界温度で撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で中和し、濃縮して有機溶媒を取り除いた。水性の残留物を水で希釈し、ｐＨ３まで１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。固形物を減圧ろ過によって収集し、および水で洗浄して、黄色固形物として表題化合物（７４．４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、７１．４％の収率）を得た。（Ｍ＋１）^＋＝６４５．３。

【0739】

＜実施例２９−２：トランス−４−アミノ−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシル酸の調製＞
トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸（１５．０ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）から、「実施例５、工程５−６」に記載されるものと類似の方法を使用して、黄色固形物として表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５０１．２。

【0740】

実施例３０：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．２−１４６）

【0741】

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

【0742】

＜工程３０−１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−トランス−３−カルバモイル−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
封管中のＤＭＦ（２ｍＬ）中の、トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（２６．５ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後に、塩化アンモニウム（２４．９ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で中和）によって精製して、黄色固形物として表題化合物（１９．４ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ、６４．７％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６４４．１。

【0743】

＜工程３０−２：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキサミドの調製＞
トランス−ブチルＮ−［トランス−３−カルバモイル−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−４−イル（１９．４ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）から、「実施例５、工程５−６」に記載されるものと類似の方法を使用して、黄色固形物として表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５００．３。

【0744】

以下の化合物は、実施例３０に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0745】

【表25】

[この文献は図面を表示できません]

【0746】

実施例３１：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．２−１４９）

【0747】

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【0748】

＜工程３１−１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝−３−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］（メチル）カルバモイル｝ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸（２８．４ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）、および［（４−メトキシフェニル）メチル］（メチル）アミン（８．７ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）から、「実施例２４、工程２４−１」に記載されるものと類似の方法を使用して、黄色固形物として表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝７７８．４。

【0749】

＜工程３１−２：トランス−４−アミノ−１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミドの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝−３−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］（メチル）カルバモイル｝ピペリジン−４−イル］カルバマート（２８．０ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ）に、（メチルスルファニル）ベンゼン（０．０５ｍＬ）、および２、２、２−トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を真空内で濃縮して乾固し、および残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で中和）によって精製して、黄色固形物として表題化合物（１５．９ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ、８６．１％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５１４．０。

【0750】

実施例３２：トランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル｝キノリン−６−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン（化合物Ｎｏ．２−８０）

【0751】

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

【0752】

＜工程３２−１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン（１３７ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、およびトランス−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）から、「実施例４、工程４−１」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を茶色ゴムとして調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝４８４．４。

【0753】

＜工程３２−２：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−クロロ−６−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（１１２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、および（７７、０．２７８ｍｍｏｌ）から、「実施例４、工程４−３」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を黄色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５５４．４。

【0754】

＜工程３２−３：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−クロロ−６−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（１２３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、および３，−５−ジフルオロフェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）から、「実施例４、工程４−３」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を黄色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋：６３２．５。

【0755】

＜工程３２−４：トランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル｝キノリン−６−イル］−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オンの調製＞
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（７６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、３．０ｍＬ）から、「実施例５、工程５−６」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を黄色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５３２．１。

【0756】

実施例３３：トランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル｝キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２−８５）

【0757】

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

【0758】

＜工程３３−１：トランス−１−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１，６−ジカルボン酸の調製＞
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に、ベンジルオキシカルボニルＮ−スクシンイミド（１．３当量、２．３５ｍｍｏｌ、５８３ｍｇ）を加えて、結果として生じた混合物を外界温度で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、および酢酸エチル／ヘキサン（０〜４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として５４０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝３７７．４。

【0759】

＜工程３３−２：トランス−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
トランス−１−ベンジル６−ｔｅｒｔブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１，６−ジカルボン酸（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に、ジオキサン中のＨＭｌ（３．５ｍＬ、４．０Ｍ）を加えて、結果として生じた混合物を外界温度で２時間撹拌した。結果として生じた懸濁液をろ過し、および固形物をヘキサンでの洗浄後に収集して、ＨＣｌ塩として３７５．５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝２７７．０。

【0760】

＜工程３３−３：トランス−ベンジル６−（３−ブロモ−６−クロロキノリン−４−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
３−ブロモ−４，６−ジクロロ−キノリン（１．２当量、１．４４ｍｍｏｌ、３９９ｍｇ）の無水ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）、およびトランス−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（１．２０ｍｍｏｌ、３７６ｍｇ）のＨＣｌ塩を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、そして結果として生じた溶液を１３０℃で一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、２３９ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１６．３。

【0761】

＜工程３３−４：トランス−ベンジル６−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
トランス−ベンジル６−（３−ブロモ−６−クロロキノリン−４−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（２３９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、および３，−５−ジフルオロフェニルボロン酸（２．０当量、０．９２８ｍｍｏｌ、１４７ｍｇ）から、「実施例１３、工程１３−２」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を白色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５５０．５。

【0762】

＜工程３３−５：トランス−ベンジル６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
トランス−ベンジル６−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）から、「実施例１３、工程１３−３」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を調製した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。この物質を、さらなる精製なしで次の工程のために使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６４２．５。

【0763】

＜工程３３−６：トランス−ベンジル６−［６−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
トランス−ベンジル６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（０．１１８ｍｍｏｌ）、および６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．２６３ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）から、「実施例１２、工程１２−４」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を白色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６３６．４。

【0764】

＜工程３３−７：トランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル｝キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボキサミドの調製＞
トランス−ベンジル６−［６−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（３０．４ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびチオアニソール（０．１ｍＬ）と組み合わせて、結果として生じた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をエーテル（２．０Ｍ、０．５ｍＬ）のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として２３ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０２．４。

【0765】

以下の化合物は、実施例３３に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。化合物２−２５１は、ＭＯＭ保護基２−ブロモ−３−ヒドロキシ−イソニコチノニトリルを使用して調製した。化合物２−２５６は、３，４−ジメトキシベンジル保護基３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−４−オールを使用して調製した。

【0766】

【表26】

[この文献は図面を表示できません]

【0767】

実施例３４：トランス−２−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル｝キノリン−６−イル］−６−フルオロフェノール（化合物Ｎｏ．２−１４４）

【0768】

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【0769】

＜工程３４−１：トランス−ベンジル６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
トランス−ベンジル６−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（実施例３３、工程３３−４）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル−ボロン酸（２．０当量、０．１８ｍｍｏｌ、２８ｍｇ）から、「実施例１２、工程１２−４」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を白色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６２６．４。

【0770】

＜工程３４−２：トランス−２−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−｛オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル｝キノリン−６−イル］−６−フルオロフェノールの調製＞
トランス−ベンジル６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ）から、「実施３３、工程３３−７」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を白色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝４９２．４。

【0771】

実施例３５：２−（３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６−（メトキシイミノメチル）フェノール（化合物Ｎｏ．２ー２４３）

【0772】

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

【0773】

＜工程３５−１：３−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドの調製＞
３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．１４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、３０ｍｍｏｌ、４．９５ｍＬ）、およびメトキシメチル塩化物（１．５当量、３０ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機質層を濃縮し、および酢酸エチル／ヘキサン（０〜２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４．５７５ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４５．２，２４６．９。

【0774】

＜工程３５−２：２−（メトキシメトキシ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドの調製＞
３−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１０ｍｍｌ、２．４５ｇ）の無水ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１０当量、１．０ｍｍｏｌ、７３１ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．０当量、２０ｍｍｏｌ、５．０８ｇ）およびＫＯＡｃ（３．０当量、３０ｍｍｏｌ、２．９４ｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせた。反応溶液を８０℃で２時間加熱した。追加のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５当量、０．５ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．０当量、１０ｍｍｏｌ、２．５ｇ）を加えて、Ｎ_２で泡立たせた。結果として生じた溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応溶液を、セライトパッドを介してろ過し、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６．０１ｇの表題化合物を得た。

【0775】

＜工程３５−３：ベンジル−トランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−ホルミル−２−（メトキシメトキシ）フェニル］キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ベンジル−トランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（０．１６６ｍｍｏｌ）、および２−（メトキシメトキシ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドから、「実施例１２、工程１２−４」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を白色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６８０．４。

【0776】

＜工程３５−４：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの調製＞
ベンジル−トランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−ホルミル−２−（メトキシメトキシ）フェニル］キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）およびチオアニソール（０．０２ｍＬ）と組み合わせた。結果として生じた混合物を６０℃で１時間加熱し、その後、外界温度まで冷ました。ＭＴＢＥを加えて、砕いた固形物をろ過後に収集した。この物質を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５０２．４。

【0777】

＜工程３５−５：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−６メトキシイミノメチル）フェノールの調製＞
３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｍｇ）から、「実施例１８、工程１８−２」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５３１．４。

【0778】

以下の化合物は、実施例３５に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0779】

【表27】

[この文献は図面を表示できません]

【0780】

実施例３６：２−｛２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェノキシ｝酢酸（化合物Ｎｏ．２−２０１）

【0781】

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

【0782】

＜工程３６−１：２−［４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニルメチル炭酸塩の調製＞
｛１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−キノリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３．０ｍＬ）に、ピリジン（８．０当量、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ）およびクロロ蟻酸メチル（４．０当量、１．２ｍｍｏｌ、０．０９０ｍＬ）を０℃で加えた。結果として生じた混合物を同じ温度で０．５時間加熱し、およびＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機質層を濃縮し、および酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１３５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１５．４。

【0783】

＜工程３６−２：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニルメチル炭酸塩の調製＞
２−［４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル］−６−シアノフェニルメチル炭酸塩（１３５ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０当量、４．４ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ）を加えて、結果として生じた混合物を外界温度で３時間撹拌した。ＭＴＢＥを応溶液に加え、および固形生成物を砕いた。収集した固形物を、ＭｅＣＮ／水（０〜８０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、ＭＴＢＥで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をエーテル（２．０Ｍ）トリフルオロ酢酸中のＨＣｌで濃縮して、ＴＦＡ塩として５５ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１５．４。

【0784】

実施例３７：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−２２４）

【0785】

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

【0786】

＜工程３７−１：ベンジルトランス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの調製＞
１Ｌの封管に、ベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（４０ｇ、１７１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（４００ｍＬ）、アンモニウム（４００ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を、油浴内で７０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次に７００ｍＬの水で希釈した。有機物を、３ｘ３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、および有機質層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これは結果として、黄色の油として２７ｇの所望の生成物（６３％）をもたらした。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５１．１。

【0787】

＜工程３７−２：ベンジルトランス−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの調製＞
１Ｌの丸底フラスコに、ベンジルトランス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２７ｇ、１０７．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３００ｍＬ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２３．５ｇ、１０７．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（１６．４ｇ、１６２．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。結果として生じた溶液を、室温で一晩撹拌して濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として２４ｇのベンジルトランス−４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（６３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５１．２。

【0788】

＜工程３７−３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
浄化して窒素の不活性雰囲気で保存した１Ｌの丸底フラスコに、ベンジルトランス−４―［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２４ｇ、６８．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４００ｍＬ）および炭素上のパラジウム（２．４ｇ、１０％）を入れた。結果として生じた溶液を２時間、Ｈ_２の大気下で、室温で撹拌した。固形物をろ過した。混合物を真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として１４．５ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（９８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２１７．１。

【0789】

＜工程３７−４：Ｎ−［トランス−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
浄化して窒素の不活性雰囲気で保存した２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−３，４−ジクロロキノリン（８．５ｇ、３０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＰ（８０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７．９ｇ、６１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（７．９ｇ、３６．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。結果として生じた溶液を、油浴内で１３０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、次に３００ｍＬの水で希釈し、３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機質層を組み合わせ、２ｘ３００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固形物のろ過後に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを組み合わせ、真空下で濃縮して、白色固形物として９ｇの表題化合物（６４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５６．１。

【0790】

＜工程３７−５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−３−オキソピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［トランス−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（９ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を入れ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１３ｇ、１．５０当量）を数回加えた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次に１０ｍＬのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で冷やした。混合物を３ｘ２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、および組み合わせた有機質層を２ｘ２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過によって固形物を除去した後に濃縮して、白色固形物として９ｇの表題化合物（１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５４．０。

【0791】

＜工程３７−６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−カルバマートの調製＞
浄化して窒素の不活性雰囲気で保全した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−３−オキソピペリジン−４−イル］カルバマート（９ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、無水オキソラン（１００ｍＬ）を入れた。フラスコを−７８℃に冷却し、続いてＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（２５．７ｍＬ、１．３０当量）を液滴で加えた。結果として生じた溶液を−６０℃で２時間撹拌し、次に３０ｍＬのエタノールを加えることによってクエンチした。混合物を２００ｍＬの飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで希釈した。固形物をろ過した後、結果として生じた溶液を３ｘ２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、および組み合わせた有機質層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固形物の除去後に濃縮した。組成物をＣ１８カラムのＰｒｅｐ ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として５ｇの表題化合物（５５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５６．１。

【0792】

＜工程３７−７：シス−４−アミノ−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）ピペリジン−３−オールの調製＞
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（４．８ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。続いて、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を液滴で加えて、０℃で撹拌した。結果として生じた溶液を室温で２時間攪拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮して、ＴＦＡ塩の黄色の油として４．５ｇ（９１％）のシス−４−アミノ−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）ピペリジン−３−オールを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５６．０。

【0793】

＜工程３７−８：ベンジルＮ−［（シス−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
０℃のジクロロメタン（８０ｍＬ）中のシス−４−アミノ−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）ピペリジン−３−オールに、トリエチルアミン（５ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ、５．００当量）を撹拌しながら液滴で加え、続いてＣｂｚ−ＯＳｕ（３ｇ、１．２０当量）を数回加えた。結果として生じた溶液を室温でさらに３時間撹拌し、次に３００ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。混合物を３ｘ１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、および組み合わせた有機質層を２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固形物をろ過後に真空下で濃縮して、淡黄色固形物として３．５７ｇの表題化合物（７６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９０．０。

【0794】

＜工程３７−９：ベンジルＮ−［シス−１−［３−クロロ−６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ベンジルＮ−［シス−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および３−シアノ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、「実施例７、工程７−２」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を調製した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。粗製物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５２９．２。

【0795】

＜工程３７−１０：ベンジルＮ−［シス−１−｛３−クロロ−６−［３−シアノ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］キノリン−４−イル｝−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
粗製のベンジルＮ−［シス−１−［３−クロロ−６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）キノリン−４−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（０．８ｍｍｏｌ、０．１２５ｍＬ）、およびメトキシエチルブロミド（０．８ｍｍｏｌ、０．１２５ｍＬ）から、「実施例１０、工程１０−２」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５８７．４。

【0796】

＜工程３７−１１：ベンジルＮ−［シス−１−｛６−［３−シアノ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル｝−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ベンジルＮ−［シス−１−｛３−クロロ−６−［３−シアノ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］キノリン−４−イル｝−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（０．０７８ｍｍｏｌ、４６ｍｇ）、および３−フルオロ−５−メチル−フェニルボロン酸（０．２３５ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）から、「実施例１２、工程１２−４」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６６１．４。

【0797】

＜工程３７−１２：３−｛４−［シス−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−６−イル｝−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリルの調製＞
ベンジルＮ−［シス−１−｛６−［３−シアノ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル｝−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（０．０５ｍｍｏ、３２ｍｇ）から、「実施例３３、工程３３−７」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５２７．３。

【0798】

以下の化合物は、実施例３７に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。化合物２−２２０は、工程３７−１０に記載のアルキル化条件を使用して、次に工程３７−１２に記載の保護基の除去によって、２−２１９から調製された。

【0799】

【表28】

[この文献は図面を表示できません]

【0800】

実施例３８：シス−４−アミノ−１−（６−｛３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−３−オール（化合物Ｎｏ．２−２２７）

【0801】

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

【0802】

＜工程３８−１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−１−［３−クロロ−６−（３−フルオロ−２−ホルミルフェニル）キノリン−４−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
浄化して窒素の不活性雰囲気で保存した５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−１−（６−ブロモ−３−クロロキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量、「実施例３７、工程３７−６」で調整）、テトラヒドロフラン／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）、（３−フルオロ−２−ホルミルフェニル）ボロン酸（１７７．６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１６８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３クロロホルム（１４．４ｍｇ、０．０５当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３（７．２ｍｇ、０．１０当量）を入れた。結果として生じた溶液を、３０℃で４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、結果として淡黄色固形物として１００ｍｇの表題化合物（７６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５００．２。

【0803】

＜工程３８−２：Ｎ−［シス−１−［６−（３−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
浄化し、および窒素の不活性雰囲気で保存した８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−１−［３−クロロ−６−（３−フルオロ−２−ホルミルフェニル）キノリン−４−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．００の当量）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（９ｍｇ、０．０５当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を、１００℃で１０時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、淡黄色固形物として６０ｍｇの表題化合物（５２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５７４．２。

【0804】

＜工程３８−３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−１−（６−［３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−１−［６−（３−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、ピリジン（４１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＯ−ＮＨ_２．ＨＣｌ（１５ｍｇ、２．００当量）を入れた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮して、その結果、淡黄色固形物として８０ｍｇの表題化合物（粗製）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５８９．３。

【0805】

＜工程３８−４：シス−４−アミノ−１−（６−｛３−フルオロ−２−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル｝−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル）ピペリジン−３−オールの調製＞
８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［シス−１−（６−［３−フルオロ−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバマート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を、室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色油として２８．５ｍｇ（４０％）の表題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝４８９．２。

【0806】

実施例３９：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｎｏ．２−２５４）

【0807】

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

【0808】

＜工程３９−１：５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリルの調製＞
４−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル（１．０ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）のＨＯＡｃ溶液（２．２ｍＬ）に、１．０ｍＬのＨＯＡｃ中のＢｒ_２（１．２当量、１．２ｍｍｏｌ、０．０６２ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を９０℃で４時間加熱した。反応溶液を濃縮し、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）に懸濁してろ過し、１００ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝１９９．１。

【0809】

＜工程３９−２：５−ブロモ−４−オキソ−１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの調製＞
５−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０当量、０．８ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）および臭化アリル（１．５当量、０．６ｍｍｏｌ、０．０５２ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を７０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、および酢酸エチル／ＤＣＭ（０〜５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３９．１。

【0810】

＜工程３９−３：ベンジルトランス−６−｛６−［５−シアノ−４−オキソ−１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
５−ブロモ−４−オキソ−１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（０．０７ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）、およびトランス−ベンジル６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（０．１ｍｍｏｌ、実施例３３、工程３３−５において調製）から、「実施例１２、工程１２−４」に記載されるものに類似する方法を使用して表題化合物を調製した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた粗製物質を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋：６７４．５。

【0811】

＜工程３９−４：ベンジルトランス−６−［６−（５−シアノ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
粗製のトランス−６−｛６−［５−シアノ−４−オキソ−１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１当量、０．００７ｍｍｏｌ、７．０ｍｇ）、ｄｐｐｂ（０．２当量、０．０１４ｍｍｏｌ、７．０ｍｇ）、およびチオサリチル酸（４．５当量、０．３２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を加えた。結果として生じた溶液を、Ｎ_２下で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた粗製物質を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６３４．４。

【0812】

＜工程３９−５：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリルの調製＞
粗製のベンジルトランス−６−［６−（５−シアノ−４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートから、「実施例３３、工程３３−７」に記載のものに類似する方法を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５００．４。

【0813】

実施例４０：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−オール（化合物Ｎｏ．２ー２５８）

【0814】

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

【0815】

＜工程４０−１：２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−４−メチルピリジンの調製＞
２−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−オール（０．５１６ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．５当量、０．７７４ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ）およびクロロメチルメチルエーテル（１．５当量、０．７７４ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）を０℃で加えた。結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８０ｍｇの表題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３２．２。

【0816】

＜工程４０−２：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−（３−ブロモ−６−クロロキノリン−４−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
３−ブロモ−４，６−ジクロロ−キノリン（５．７８ｍｍｏｌ、１．６ｇ）の無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量、２３．１ｍｍｏｌ、３．８２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルトランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（１．０当量、５．７８ｍｍｏｌ、１．４ｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、そして結果として生じた溶液を１４０℃で６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として１．３１ｇの表題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８２．２。

【0817】

＜工程４０−３：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−（３−ブロモ−６−クロロキノリン−４−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（２．０５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、３，５−ジフルオロ−フェニルボロン酸（２．０当量、６．４８ｍｍｏｌ、１．３４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（０．０５当量、０．２１ｍｍｏｌ、２７６ｍｇ）、およびＫ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（４．０当量、１７．０ｍｍｏｌ、３．９ｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、および２．５ｍＬの水を加えた。結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌し、およびＬＣＭＳ分析により所望の生成物への完全な転換が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として１．８０ｇの表題生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１６．３。

【0818】

＜工程４０−４：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５当量、０．０．０１ｍｍｏｌ、９．２ｍｇ）、およびＸｐｈｏｓ（０．１０当量、０．０２ｍｍｏｌ、９．６ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（０．２ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．０当量、０．４ｍｍｏｌ、１０２ｇ）、およびＫＯＡｃ（３．０当量、０．６ｍｍｏｌ、５９ｍｇ）を、無水ジオキサン（２ｍＬ）に加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせた。反応溶液を１００℃で１時間加熱し、およびＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。粗製の反応溶液を、さらなる処理なしで次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０８．４。

【0819】

＜工程４０−５：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−（メトキシメトキシ）−４−メチルピリジン−２−イル］キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
工程４０−４からの粗製の溶液に、２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−４−メチルピリジン（３．０当量、０．６ｍｍｏｌ、１３９ ｍｇ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１５当量、０．０３ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０当量、０．６ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）およびＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせた。反応溶液を１００℃で１時間加熱し、およびＬＣＭＳ分析は出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３３．５。

【0820】

＜工程４０−６：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−メチルピリジン−３−オールの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−［３−（メトキシメトキシ）−４−メチルピリジン−２−イル］キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（５５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をＥｔＯＥｔ（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として３４ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８９．４。

【0821】

以下の化合物は、実施例４０に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。化合物２−２５９は、２−ブロモ−３−［（３，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］ピリジンから調製され、および保護基の除去は、チオアニソールの存在下において９０℃で、ＴＦＡ中で加熱することにより達成された。

【0822】

【表29】

[この文献は図面を表示できません]

【0823】

実施例４１：Ｎ−［３−｛４―［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（化合物Ｎｏ．２−２６４）

【0824】

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

【0825】

＜工程４１−１：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（２−ホルミルピリジン−３−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（０．２ｍｍｏｌ粗製物、「実施例４０、工程４０−４」）、および３−ブロモ−２−ホルミルピリジン（１．２５当量、０．２５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）から、「実施例４０、工程４０−５」に記載のものと類似の方法を使用して表題化合物を調製した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６４ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５８７．５。

【0826】

＜工程４１−２：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛２−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（２−ホルミルピリジン−３−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（６４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、ピリジン（８．０当量、０．８８ｍｍｏｌ、０．０７ｍＬ）、およびヒドロキシルアミン（４．０当量、０．４４ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）のＨＣｌ塩を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費と所望の生成物の形成を示した。反応溶液を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。

【0827】

＜工程４１−３：Ｎ−［（３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミンの調製＞
工程４１−４からの粗製のジクロロメタン溶液に、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で０．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をＥｔＯＥｔ（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として４２ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０２．４。

【0828】

以下の化合物は、実施例４１に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0829】

【表30】

[この文献は図面を表示できません]

【0830】

実施例４２：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリル（化合物Ｎｏ．２ー２６２）

【0831】

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

【0832】

＜工程４２−１：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−（４−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（０．３ｍｍｏｌ粗製物、「実施例４０、工程４０−４」）、および２−クロロ−３−フルオロ−４−シアノピリジン（３．０当量、１．０ｍｍｏｌ、１５６ｍｇ）から、「実施例４０、工程４０−５」に記載のものと類似の方法を使用して表題化合物を調製した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６０２．５。

【0833】

＜工程４２−３：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−（４−シアノ−３−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
粗製のｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−（４−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート）のＤＭＳＯ溶液（３．０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡと２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝７４９．５．

【0834】

＜工程４２−３：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−３−アミノピリジン−４−カルボニトリルの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−（４−シアノ−３−｛［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ）を、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）およびチオアニソール（０．２ｍＬ）と組み合わせた。結果として生じた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をＥｔＯＥｔ（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として４４ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９９．２．

【0835】

以下の化合物は、実施例４２に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0836】

【表31】

[この文献は図面を表示できません]

【0837】

実施例４３：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−アミン（化合物Ｎｏ．２ー２４６）

【0838】

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

【0839】

＜工程４３−１：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−（２−アミノピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（０．２ｍｍｏｌ粗製物、「実施例４０、工程４０−４」）、および３−ブロモ−２−アミノピリジン（２．０当量、０．４ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）から、「実施例４０、工程４０−５」に記載のものに類似の方法を使用して表題化合物を調製した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、精製せずに次の工程に使用した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５７４．６。

【0840】

＜工程４３−２：３−｛４―［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−アミンの調製＞
ｔｅｒｔブチルトランス−６−［６−（２−アミノピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をＥｔＯＥｔ（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として４４ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７４．２。

【0841】

以下の化合物は、実施例４３に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0842】

【表32】

[この文献は図面を表示できません]

【0843】

実施例４４：５−｛４―［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｎｏ．２ー２４４）

【0844】

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

【0845】

＜工程４４−１：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−（４−アミノ−５−シアノピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（０．１５ｍｍｏｌ粗製物、「実施例４０、工程４０−４」）、および４−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル（１．５当量、０．２３ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）から、「実施例４０、工程４０−５」に記載のものと類似の方法を使用して表題化合物を調製した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、精製せずに次の工程に使用した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５３ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５９９．４。

【0846】

＜工程４４−２：５−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−アミノピリジン−３−カルボニトリルの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−（４−アミノピリジン−５−シアノピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（５３ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をエチルエーテル（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として４４ｍｇの最終化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９９．４。

【0847】

実施例４５：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミン（化合物Ｎｏ．２ー２６９）

【0848】

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

【0849】

＜工程４５−１：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−（３−アミノ−４−ホルミルピリジン−２−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（０．１５ｍｍｏｌ粗製物、「実施例４０、工程４０−４」）、および３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−カルバルデヒド（ｃｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）（２．０当量、０．３０ｍｍｏｌ、６４ｍｇ）から、「実施例４０、工程４０−５」に記載のものと類似の方法を使用して表題化合物を調製した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜３％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６０２．５。

【0850】

＜工程４５−２：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−（６−｛３−アミノ−４−［（メトキシアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（２−ホルミルピリジン−３−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、ピリジン（８．０当量、０．８０ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）、およびメトキシアミンのＨＣｌ塩（４．０当量、０．４０ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）を加えた。結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費と所望の生成物の形成を示した。反応溶液を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６３１．５。

【0851】

＜工程４５−３：２−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−［（メトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−アミンの調製＞
工程４５−２からの粗製のジクロロメタン溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で０．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をエチルエーテル（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として４７ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３１．４。

【0852】

実施例４６：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−オール（化合物Ｎｏ．２ー２４８）

【0853】

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

【0854】

＜工程４６−１：３−ブロモ−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］ピリジンの調製＞
３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（２．０ｍｍｏｌ、３４８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）に、０℃で、ＰＰｈ_３（１．５当量、３．０ｍｍｏｌ、７８６ｍｇ）、３，４−ジメトキシベンジルアルコール（１．２当量、２．４ｍｍｏｌ、０．３５６ｍＬ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（１．２当量、２．４ｍｍｏｌ、０．４６ｍＬ）を加えた。次に、結果として生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２２７ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝３２４．０。

【0855】

＜工程４６−２：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（０．４２ｍｍｏｌ、混合およびＮａ_２ＳＯ_４での乾燥後の濃縮された粗製物、「実施例４０、工程４０−４」）、および３−ブロモ−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］ピリジン（１．６６当量、０．６９ｍｍｏｌ、２２７ｍｇ）から、「実施例４０、工程４０−５」に記載されるものと類似の方法を使用して表題化合物を調製した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、精製せずに次の工程に使用した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝７２５．７。

【0856】

＜工程４６−３：３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−オールの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチル（４ａＲ，８ａＲ）−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（８６ｍｇ）を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびチオアニソール（０．３ｍＬ）と組み合わせた。結果として生じた混合物を、９０℃で２２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、およびＭｅＣＮ／水（０〜４０％）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ＮａＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶液をエチルエーテル（２．０Ｍ、１．０ｍＬ）中のＨＣｌで濃縮して、ＨＣｌ塩として１８ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７５．２。

【0857】

実施例４７：３−［５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．４−１）

【0858】

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

【0859】

＜工程４７−１：６−ブロモ−３−クロロ−１，８−ナフチリジン−４−オールの調製＞
酢酸（２０ｍｌ）中の６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−４−オール（１．１４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（０．８１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、次に室温に冷ました。固形物を減圧濾過によって収集し、酢酸と水で洗浄して、茶色固形物として表題化合物（０．７３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、５５．１％収率）を得た。（Ｍ＋１）^＋＝２５９．０。

【0860】

＜工程４７−２：６−ブロモ−３，４−ジクロロ−１，８−ナフチリジンの調製＞
６−ブロモ−３−クロロ−１，８−ナフチリジン−４−オール（０．７３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ_３（３ｍＬ）を加え、および混合物を２５分間、１３０℃で加熱した。混合物を氷の中に注ぎ、および固形物を減圧ろ過によって収集し、そして水で洗浄して、茶色固形物として表題化合物（０．６６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ８４．６％の収率）を得た。（Ｍ＋１）^＋＝２７９．０。

【0861】

＜工程４７−３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−ブロモ−３−クロロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
封管内の６−ブロモ−３，４−ジクロロ−１，８−ナフチリジン（０．６５７ｇ、２．３６４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１６ｇ、３．５４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、６．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、および固形物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄した。粗製の固形物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄いオレンジ色の固形物として表題化合物（０．９２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、８８．３％の収率）を得た。（Ｍ＋１）^＋＝４４１．３。

【0862】

＜工程４７−４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛３−クロロ−６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，８−ナフチリジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバマートの調製＞
封管内の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（６−ブロモ−３−クロロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（０．２７５ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、２−メトキシメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（０．２１６ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロ硼酸塩混合物（モル比：１／１．２）（４０．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（０．５７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間、Ｎ_２（ｇ）で泡立たせ、次に室温で４５分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間色の茶色固形物として表題化合物（２１１．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ６４．８％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５２４．４。

【0863】

＜工程４７−５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバマートの調製＞
封管内のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛３−クロロ−６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−１，８−ナフチリジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）−カルバマート（１０６．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（６４．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ｔ−Ｂｕ_２Ｐ（４−ＮＭｅ_２Ｃ_６Ｈ_４）］_２Ｃｌ_２（１４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（８４．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間、Ｎ_２（ｇ）で泡立たせ、次に１００℃で５０分間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色のゴムとして表題化合物（１０４．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８５．３％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６０２．６。

【0864】

＜工程４７−６：３−［５−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製＞
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛６−［３−シアノ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）カルバマート（１０４．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（５５．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６９．５％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝４５８．２。

【0865】

以下の化合物は、実施例４７に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0866】

【表33】

[この文献は図面を表示できません]

【0867】

実施例４８：３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［３−（モルホリン−３−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物Ｎｏ．２−２７０）

【0868】

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

【0869】

＜工程４８−１：ベンジル３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−４−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチル３−（モルホリン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．５当量、１．２４ｍｍｏｌ、３１０ｍｇ）を加えた。結果として生じた混合物を、外界温度で一晩撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として２８６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝３７７．５。

【0870】

＜工程４８−２：ベンジル３−（アゼチジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラートの調製＞
ベンジル３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−４−カルボキシラート（２８６ｍｇ）を、ジオキサン（４．０Ｍ、４．０ｍＬ）中のＨＣｌと組み合わせて、結果として生じた混合物を外界温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＨＣｌ塩として２００ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝２７７．１。

【0871】

＜工程４８−３：ベンジル３−［１−（３−ブロモ−６−クロロキノリン−４−イル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−４−カルボキシラートの調製＞
ベンジル３−（アゼチジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．７２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４，６−ジクロロ−キノリン（１．４０当量、１．０ｍｍｏｌ）から、「実施例４０、工程４０−２」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５１６．２。

【0872】

＜工程４８−４：ベンジル３−｛１−［６−クロロ−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−４−カルボキシラートの調製＞
ベンジル３−［１−（３−ブロモ−６−クロロキノリン−４−イル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−４−カルボキシラート（５０ｍｇ）から、「実施例４０、工程４０−３」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を調製した。反応粗製物を混合し、乾燥させ、濃縮して、さらなる精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５４６．５。

【0873】

＜工程４８−４：ベンジル３−｛１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−４−カルボキシラートの調製＞
粗製のベンジル３−｛１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−４−カルボキシラート、および３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル−ボロン酸（５．０当量、０．５ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）から、「実施例１２、工程１２−４」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を白色固形物として調製した。反応粗製物を混合し、乾燥させ、濃縮して、さらなる精製なしに次の工程に使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６２９．４。

【0874】

＜工程４８−６：３−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［３−（モルホリン−３−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン−６−イル］−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製＞
粗製のベンジル３−｛１−［６−（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）キノリン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝モルホリン−４−カルボキシラート（５０ｍｇ）から、「実施例３３、工程３３−７」に記載されるものと類似の方法を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝４９５．５。

【0875】

以下の化合物は、実施例４８に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0876】

【表34】

[この文献は図面を表示できません]

【0877】

実施例４９：２−（３−｛４―［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−エチニルピリジン−３−アミン（化合物Ｎｏ．２ー２７７）

【0878】

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

【0879】

＜工程４９−１：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−（３−アミノ−４−クロロピリジン−２−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（０．２７５ｍｍｏｌ粗製物、「実施例４０、工程４０−４」）、および２−ブロモ−４−クロロ―ピリジン−３−アミノピリジン（２．０当量、０．５５ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）から、「実施例４０、工程４０−５」に記載のものと類似の方法を使用して表題化合物を調製した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８２ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６０８．３。

【0880】

＜工程４９−２：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−（６−｛３−アミノ−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−（３−アミノ−４−クロロピリジン−２−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（２６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および１−トリブチルスタニル−２−トリメチルシリルアセチレン（３．０当量、０．１２３ｍｍｏｌ、０．０４８ｍＬ）のトルエン溶液に、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．２当量、５．９ｍｇ）を加えた。Ｎ_２を５分間、反応溶液で泡立たせ、そして１００℃で８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１６ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６７０．６。

【0881】

＜工程４９−３：２−｛４―［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−４−エチニルピリジン−３−アミンの調製＞
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（２：１、３．０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−（６−｛３−アミノ−４―［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−２−イル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（１６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（３．０当量、１０ｍｇ）を０℃で加えた。結果として結果として生じた混合物を、同じ温度で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、および濃縮した。得られた残基をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、外界温度で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、およびＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝４９８．４。

【0882】

以下の化合物は、実施例４９に記載されるものと類似の方法で調整され、必要であれば適切な試薬および基質を代わりに用いた。

【0883】

【表35】

[この文献は図面を表示できません]

【0884】

実施例５０：１−（３−｛４―［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−イル）−３−メトキシ尿素（化合物Ｎｏ．２−２７３）

【0885】

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

【0886】

＜工程５０−１：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛２−（メトキシカルバモイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［６−（２−アミノピリジン−３−イル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラートから、「実施例２６、工程２６−３」に記載のものと類似の方法を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝６４７．３。

【0887】

＜工程５０−２：１−（３−｛４―［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝ピリジン−２−イル）−３−メトキシ尿素の調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−６−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−｛２−［（メトキシカルバモイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝キノリン−４−イル］−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−１−カルボキシラート（４３ｍｇ）から、「実施例２６、工程２６−４」に記載のものと類似の方法を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝５４７．４。

【0888】

実施例５１：化合物２−１９から２−１９０および２−１９３のキラルＳＦＣ分離

【0889】

３−｛４−［トランス−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２−１９、２．１ｇ）の２つのエナンチオマーは、３−｛４−［（４αＳ，８αＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２−１９０）、および３−｛４−［（４αＲ，８αＲ）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］モルホリン−６−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−６−イル｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２−１９３）である。２つのエナンチオマーは、以下に記載の条件を使用して、キラルＳＦＣによって分離された。Ｔｈａｒ ＳＦＣ ３５０，Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、５０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％のジエチルアミンを含むＭｅＯＨ；流量：１５０ｇ／分；グラジエント：５０％ Ｂ；注入量：１ｍＬ（ＭｅＯＨ中に５７．５ｍｇ／ｍＬ）；サイクルタイム：４分；検出器、２２０ｎｍ。これは結果とし、淡黄色固形物としてのピーク１（エナンチオマーＡ；Ｒｔ＝１．９２４分；８３７．７ｍｇ）、および淡黄色固形物としてのピーク２（エナンチオマーＢ；Ｒｔ＝３．４９３分；８３０．１ｍｇ）の収集をもたらした。

【0890】

２−１９０と２−１９３の両方でＭＳ（Ｍ＋１）^＋＝４９９．２。

【0891】

実施例Ａ−１：非経口医薬組成物

【0892】

注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物の１〜１００ｍｇの水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに随意に加えて、ｐＨを調整した。混合物を、注入による投与に適した単位用量形態に組み込む。

【0893】

実施例Ａ−２：経口溶液

【0894】

経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。

【0895】

実施例Ａ−３：経口錠剤

【0896】

２０〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０〜５０重量％の微結晶性セルロース、１〜１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１〜１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００〜５００ｍｇで維持する。

【0897】

実施例Ａ−４：経口カプセル

【0898】

経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適したハードゼラチンカプセルなどの経口単位用量に組み込む。

【0899】

別の実施形態において、１０〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。

【0900】

実施例Ａ−５：局所ゲル組成物

【0901】

局所ゲル医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。

【0902】

実施例Ｂ−１：ＳＳＴＲアッセイ
ＳＳＴＲ２アゴニストの機能性アッセイ

【0903】

概略：全ての５つのＳＳＴＲサブタイプは、Ｇｉ結合Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、アゴニストによって活性化された時に細胞内の環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の低下をもたらす。したがって、細胞内のｃＡＭＰレベルの測定は、本発明の化合物がＳＳＴＲサブタイプのアゴニストであるかどうかを評価するために使用することができる（Ｊｏｈｎ Ｋｅｌｌｙ，Ｔｒｏｙ Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｗ．Ｊｏｓｅｐｈ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ａｎｄ Ｒｏｌａｎｄ Ｓｅｉｆｅｒｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，２．２．１−２．２）。ヒトＳＳＴＲ２細胞内ｃＡＭＰアッセイは、以下に記載される。ヒトＳＳＴＲ１、３、４および５のアッセイは、ＳＳＴＲ２の同じプロトコルに従う。

【0904】

ｃＡＭＰアッセイプロトコル：アッセイの４日前に、安定的にヒトＳＳＴＲ２を発現する５，０００のチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ−６１）を、１０％のドナーウシ血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ＃１００−５０６）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン；１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ＃４００−１１０）、および０．２ｍｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（ＧｏｌｄＢｉｏ＃３１２８２−０４−９）を補ったＨａｍ’ｓ Ｆ１２成長培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃１０−０８０−ＣＭ）において、９６ウェルの組織培養処理されたプレートの各々に平板培養する。細胞を３７℃、５％のＣＯ_２、および９５％の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、および細胞を５０μＬの１．６μＭ ＮＫＨ４７７（Ｓｉｇｍａ＃Ｎ３２９０）、加えてアッセイ緩衝液中の本発明の化合物の様々な希釈物で処理する［ｌｘ ハンクス平衡塩類溶液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃ＳＨ３０５８８０２）、０．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、０．１％のウシ血清アルブミン、０．２ｍＭの３−イソブチル−１−メチルサンチン（ＩＢＭＸ，ＶＷＲ＃２００００２−７９０）］。細胞を３７℃で２０分間インキュベートする（本発明の化合物の最終濃度は、典型的に０〜１０，０００ｎＭである）。細胞を、５０μＬの溶解緩衝液（ＨＲＴＦ ｃＡＭＰ ｋｉｔ、Ｃｉｓｂｉｏ）で処理する。可溶化液を３８４ウェルプレートに移し、およびｃＡＭＰ検出と可視化抗体を加えて、室温で１〜２４時間インキュベートする。時間分解の蛍光シグナルを、Ｔｅｃａｎ Ｍ１０００Ｐｒｏマルチプレートリーダーで読み取る。細胞内のｃＡＭＰ濃度は、標準曲線への回帰によって算出され、および本発明の化合物の濃度に対してプロットし、および化合物のＥＣ_５０は標準的な方法を使用して算出される。全てのデータの操作は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ６で行われる。

【0905】

化合物の例証的な生物学的活性は、ヒトＳＳＴ２Ｒを介したｃＡＭＰ活性の阻害を評価することによって、以下の表に実証され、表のＡは＜１０ｎＭを意味し、Ｂは≧１０ｎＭおよび＜１００ｎＭを意味し、Ｃは≧１００ｎＭおよび＜１０００ｎＭを意味し、Ｄは≧１０００ｎＭを意味する。

【0906】

【表36-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0907】

【表36-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0908】

【表36-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0909】

本明細書中に記載される例および実施形態は、例示のみを目的とし、当業者に提示される様々な改良または変更が、本出願の精神と範囲、および添付の特許請求の範囲の範囲に包含される。