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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6968192
(24)【登録日】2021年10月28日
(45)【発行日】2021年11月17日
(54)【発明の名称】冷却される一酸化窒素生成器用のシステム及び方法
(51)【国際特許分類】
C01B 21/24 20060101AFI20211108BHJP
A61K 33/00 20060101ALN20211108BHJP
A61M 16/10 20060101ALN20211108BHJP
A61P 9/12 20060101ALN20211108BHJP
A61P 11/00 20060101ALN20211108BHJP
【ＦＩ】
C01B21/24 Z
!A61K33/00
!A61M16/10 Z
!A61P9/12
!A61P11/00
【請求項の数】40
【全頁数】22
(21)【出願番号】特願2019-553526(P2019-553526)
(86)(22)【出願日】2018年3月30日
(65)【公表番号】特表2020-512146(P2020-512146A)
(43)【公表日】2020年4月23日
(86)【国際出願番号】US2018025353
(87)【国際公開番号】WO2018183811
(87)【国際公開日】20181004
【審査請求日】2019年12月19日
(31)【優先権主張番号】62/558,882
(32)【優先日】2017年9月15日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/480,320
(32)【優先日】2017年3月31日
(33)【優先権主張国】US
【早期審査対象出願】
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】592017633
【氏名又は名称】ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション
(74)【代理人】
【識別番号】100134832
【弁理士】
【氏名又は名称】瀧野 文雄
(74)【代理人】
【識別番号】100165308
【弁理士】
【氏名又は名称】津田 俊明
(74)【代理人】
【識別番号】100115048
【弁理士】
【氏名又は名称】福田 康弘
(72)【発明者】
【氏名】ザポル ウォーレン
(72)【発明者】
【氏名】ユ ビンラン
【審査官】
磯部 香
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１６−５１６４８８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１６−５１２７４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
米国特許出願公開第２０１５／００９０２６１（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１６／０６４８６３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００５／０９４１３８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開昭６１−２５１４８７（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｍ １６／１０
Ａ６１Ｋ ３３／００
Ａ６１Ｐ ９／１２
Ａ６１Ｐ １１／００
Ｃ０１Ｂ ２１／２４
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一酸化窒素（ＮＯ）生成システムであって、
第１の端部及び概ね開放された第２の端部を有するハウジングと、
前記ハウジング内に収容された一対の電極と、
前記一対の電極と前記ハウジングとの間に画定された反応室と、
を備えた一酸化窒素生成器と、
内部にスカベンジャ及びフィルタを配置したスカベンジャハウジングであって、前記ハウジングの前記第２の端部に取り外し可能に取り付けられるスカベンジャハウジングと、
前記一対の電極に接続された電源と、
流体の流れを提供するように構成されたポンプと、
前記ポンプ及び前記電源と通信するコントローラであって、前記反応室内で一酸化窒素を生成すべく前記一対の電極間に１つ又は複数の放電を生じさせるため、前記一対の電極に電力を供給するように前記電源に選択的に指令するよう構成されているコントローラと、
前記ポンプと前記反応室とを流体連通させるように構成された流管と、
を備えており、
前記ポンプから前記反応室へ供給される前記流体の流れは、前記一酸化窒素生成器を冷却し、生成された前記一酸化窒素の前記反応室からの拡散を助けるように構成されており、
前記一酸化窒素生成システムはさらに、前記一酸化窒素生成器の温度と、前記スカベンジャハウジングから排出される一酸化窒素含有ガスの温度とのうち少なくとも１つを測定するように配置された温度センサを備えており、
前記コントローラはさらに、前記ポンプによって供給される流体の流量を、前記温度センサによって測定された温度に応じて選択的に制御するように構成されている
ことを特徴とする一酸化窒素生成システム。
第１の端部及び概ね開放された第２の端部を有するハウジングと、
前記ハウジング内に収容された一対の電極と、
前記一対の電極と前記ハウジングとの間に画定された反応室と、
を備えた一酸化窒素生成器と、
内部にスカベンジャ及びフィルタを配置したスカベンジャハウジングであって、前記ハウジングの前記第２の端部に取り外し可能に取り付けられるスカベンジャハウジングと、
前記一対の電極に接続された電源と、
流体の流れを提供するように構成されたポンプと、
前記ポンプ及び前記電源と通信するコントローラであって、前記反応室内で一酸化窒素を生成すべく前記一対の電極間に１つ又は複数の放電を生じさせるため、前記一対の電極に電力を供給するように前記電源に選択的に指令するよう構成されているコントローラと、
前記ポンプと前記反応室とを流体連通させるように構成された流管と、
を備えており、
前記ポンプから前記反応室へ供給される前記流体の流れは、前記一酸化窒素生成器を冷却し、生成された前記一酸化窒素の前記反応室からの拡散を助けるように構成されており、
前記一酸化窒素生成システムはさらに、前記一酸化窒素生成器の温度と、前記スカベンジャハウジングから排出される一酸化窒素含有ガスの温度とのうち少なくとも１つを測定するように配置された温度センサを備えており、
前記コントローラはさらに、前記ポンプによって供給される流体の流量を、前記温度センサによって測定された温度に応じて選択的に制御するように構成されている
ことを特徴とする一酸化窒素生成システム。
【請求項2】
前記一対の電極は、炭化タングステン、炭素、イリジウム、チタン、レニウム、及び白金のうち少なくとも１つを含む、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項3】
前記一対の電極はイリジウムを含む、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項4】
前記スカベンジャは水酸化カルシウムから作製されている、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項5】
前記スカベンジャは、前記一対の電極間の１つ又は複数の放電による不所望の副産物の量を制御する、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項6】
前記電源は共振電源を含む、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項7】
前記スカベンジャハウジングはさらに第２のフィルタを備えており、
前記スカベンジャは前記フィルタと前記第２のフィルタとの間に配置されている、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
前記スカベンジャは前記フィルタと前記第２のフィルタとの間に配置されている、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項8】
前記フィルタ及び前記第２のフィルタはそれぞれ、０．２２μｍ超の粒径を有する粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項７記載の一酸化窒素生成システム。
請求項７記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項9】
前記フィルタ及び前記第２のフィルタはそれぞれＨＥＰＡフィルタを含む、
請求項７記載の一酸化窒素生成システム。
請求項７記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項10】
前記フィルタは、患者の気道より上流の電極粒子をフィルタリングし、顆粒状のスカベンジャが前記反応室に流入するのを防止するように構成されており、
前記第２のフィルタは、前記患者の前記気道より上流の電極粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項７記載の一酸化窒素生成システム。
前記第２のフィルタは、前記患者の前記気道より上流の電極粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項７記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項11】
前記ハウジングの前記第２の端部は、当該第２の端部に結合された第２のフィルタを備えている、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項12】
前記フィルタ及び前記第２のフィルタはそれぞれ、０．２２μｍ超の粒径を有する粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項１１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項13】
前記フィルタ及び前記第２のフィルタはそれぞれＨＥＰＡフィルタを含む、
請求項１１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項14】
前記フィルタは、患者の気道より上流の電極粒子をフィルタリングし、顆粒状のスカベンジャが前記反応室に流入するのを防止するように構成されており、
前記第２のフィルタは、前記患者の前記気道より上流の電極粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項１１記載の一酸化窒素生成システム。
前記第２のフィルタは、前記患者の前記気道より上流の電極粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項１１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項15】
前記コントローラは吸気イベントを検出するように構成されている、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項16】
前記コントローラはさらに、前記吸気イベントの検出に応じて前記一対の電極間に１つ又は複数の放電を生じるために前記一対の電極に電力を供給するよう前記電源に指令する、
請求項１５記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１５記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項17】
前記コントローラはさらに、所定量の時間にわたって前記一対の電極に電力を供給するよう前記電源に指令する、
請求項１６記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１６記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項18】
前記スカベンジャの重量は２ｇ未満である、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項19】
前記スカベンジャの重量は１ｇ未満である、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項20】
前記スカベンジャの重量は０．８ｇである、
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
請求項１記載の一酸化窒素生成システム。
【請求項21】
一酸化窒素（ＮＯ）を生成するための装置であって、
第１の端部、概ね開放した第２の端部、及び当該第１の端部と当該第２の端部との間に配置された空洞を有するハウジングと、前記ハウジングの前記空洞内に配置された一対の電極と、前記一対の電極と前記ハウジングとの間に画定された反応室と、を備えた一酸化窒素生成器を備えており、
前記一対の電極は、前記反応室内で一酸化窒素を生成するために当該一対の電極間に１つ又は複数の放電を生じるように構成されており、
前記装置はさらに、
内部にスカベンジャ及びフィルタを配置したスカベンジャハウジングであって、前記ハウジングの前記第２の端部に取り外し可能に取り付けられるスカベンジャハウジングと、
前記ハウジングを通って前記反応室内へ延在することによりポンプと前記反応室とを流体連通する流管と、
を備えており、
前記ポンプから前記反応室へ提供される流体の流れは、前記装置を冷却し、生成された一酸化窒素の前記反応室からの拡散を助けるように構成されており、
前記装置はさらに、前記一酸化窒素生成器の温度と、前記スカベンジャハウジングから排出される一酸化窒素含有ガスの温度とのうち少なくとも１つを測定するように配置された温度センサを備えており、
コントローラは、前記ポンプによって供給される流体の流量を、前記温度センサによって測定された温度に応じて選択的に制御するように構成されている
ことを特徴とする装置。
第１の端部、概ね開放した第２の端部、及び当該第１の端部と当該第２の端部との間に配置された空洞を有するハウジングと、前記ハウジングの前記空洞内に配置された一対の電極と、前記一対の電極と前記ハウジングとの間に画定された反応室と、を備えた一酸化窒素生成器を備えており、
前記一対の電極は、前記反応室内で一酸化窒素を生成するために当該一対の電極間に１つ又は複数の放電を生じるように構成されており、
前記装置はさらに、
内部にスカベンジャ及びフィルタを配置したスカベンジャハウジングであって、前記ハウジングの前記第２の端部に取り外し可能に取り付けられるスカベンジャハウジングと、
前記ハウジングを通って前記反応室内へ延在することによりポンプと前記反応室とを流体連通する流管と、
を備えており、
前記ポンプから前記反応室へ提供される流体の流れは、前記装置を冷却し、生成された一酸化窒素の前記反応室からの拡散を助けるように構成されており、
前記装置はさらに、前記一酸化窒素生成器の温度と、前記スカベンジャハウジングから排出される一酸化窒素含有ガスの温度とのうち少なくとも１つを測定するように配置された温度センサを備えており、
コントローラは、前記ポンプによって供給される流体の流量を、前記温度センサによって測定された温度に応じて選択的に制御するように構成されている
ことを特徴とする装置。
【請求項22】
前記一対の電極は、炭化タングステン、炭素、イリジウム、チタン、レニウム、及び白金のうち少なくとも１つを含む、
請求項２１記載の装置。
請求項２１記載の装置。
【請求項23】
前記一対の電極はイリジウムを含む、
請求項２１記載の装置。
請求項２１記載の装置。
【請求項24】
前記スカベンジャは水酸化カルシウムから作製されている、
請求項２１記載の装置。
請求項２１記載の装置。
【請求項25】
前記スカベンジャは、前記一対の電極間の１つ又は複数の放電による不所望の副産物の量を制御する、
請求項２１記載の装置。
請求項２１記載の装置。
【請求項26】
前記装置はさらに、前記一対の電極に接続された電源を備えており、
前記電源は共振電源を含む、
請求項２１記載の装置。
前記電源は共振電源を含む、
請求項２１記載の装置。
【請求項27】
前記スカベンジャハウジングはさらに第２のフィルタを備えており、
前記スカベンジャは前記フィルタと前記第２のフィルタとの間に配置されている、
請求項２１記載の装置。
前記スカベンジャは前記フィルタと前記第２のフィルタとの間に配置されている、
請求項２１記載の装置。
【請求項28】
前記フィルタ及び前記第２のフィルタはそれぞれ、０．２２μｍ超の粒径を有する粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項２７記載の装置。
請求項２７記載の装置。
【請求項29】
前記フィルタ及び前記第２のフィルタはそれぞれＨＥＰＡフィルタを含む、
請求項２７記載の装置。
請求項２７記載の装置。
【請求項30】
前記フィルタは、患者の気道より上流の電極粒子をフィルタリングし、顆粒状のスカベンジャが前記反応室に流入するのを防止するように構成されており、
前記第２のフィルタは、前記患者の前記気道より上流の電極粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項２７記載の装置。
前記第２のフィルタは、前記患者の前記気道より上流の電極粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項２７記載の装置。
【請求項31】
前記ハウジングの前記第２の端部は、当該第２の端部に結合された第２のフィルタを備えている、
請求項２１記載の装置。
請求項２１記載の装置。
【請求項32】
前記フィルタ及び前記第２のフィルタはそれぞれ、０．２２μｍ超の粒径を有する粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項３１記載の装置。
請求項３１記載の装置。
【請求項33】
前記フィルタ及び前記第２のフィルタはそれぞれＨＥＰＡフィルタを含む、
請求項３１記載の装置。
請求項３１記載の装置。
【請求項34】
前記フィルタは、患者の気道より上流の電極粒子をフィルタリングし、顆粒状のスカベンジャが前記反応室に流入するのを防止するように構成されており、
前記第２のフィルタは、前記患者の前記気道より上流の電極粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項３１記載の装置。
前記第２のフィルタは、前記患者の前記気道より上流の電極粒子をフィルタリングするように構成されている、
請求項３１記載の装置。
【請求項35】
前記コントローラは吸気イベントを検出するように構成されている、
請求項２１記載の装置。
請求項２１記載の装置。
【請求項36】
前記コントローラはさらに、前記吸気イベントの検出に応じて前記一対の電極間に１つ又は複数の放電を生じるために前記一対の電極に電力を供給するよう電源に指令する、
請求項３５記載の装置。
請求項３５記載の装置。
【請求項37】
前記コントローラはさらに、所定量の時間にわたって前記一対の電極に電力を供給するよう前記電源に指令する、
請求項３６記載の装置。
請求項３６記載の装置。
【請求項38】
前記スカベンジャの重量は２ｇ未満である、
請求項２１記載の装置。
請求項２１記載の装置。
【請求項39】
前記スカベンジャの重量は１ｇ未満である、
請求項２１記載の装置。
請求項２１記載の装置。
【請求項40】
前記スカベンジャの重量は０．８ｇである、
請求項２１記載の装置。
請求項２１記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
＜関連出願の相互参照＞本特許出願は、２０１７年３月３１に出願された米国仮特許出願第６２／４８０，３２０号と、２０１７年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／５５８，８８２号に基づくと共にその利益を主張するものである。これらの各文献の内容は、参照により本願の内容に含まれるものとする。
【0002】
＜連邦政府の支援による研究に関する言明＞無し。
【背景技術】
【0003】
本願開示は一般に、複数のガスからの一酸化窒素（ＮＯ）の電気プラズマ合成に関し、具体的には、医療用途で用いられる冷却されるＮＯ生成器用のシステム及び方法に関する。
【0004】
ＮＯは多くの生体システムの決定的に重要な媒介物質であり、とりわけ、肺動脈及び全身の圧力を選択的に調整し、免疫システムが細胞に侵入する寄生体を殺すのを助け、がん細胞の分裂を阻害し、脳細胞間で信号を伝達し、脳卒中又は心臓発作により人間を衰弱させる脳細胞の死に寄与することが知られている。ＮＯは、例えば血管壁、気管支壁、胃腸管壁及び泌尿器管壁に存在する平滑筋の弛緩を媒介する。吸入による肺へのＮＯガスの投与は、肺の血管において局所的な平滑筋弛緩を生じさせることが分かっており、例えば全身性の血管拡張及び低血圧等の全身性の副作用を生じることなく正期産児の低酸素血症呼吸不全、肺高血圧、肺炎等を治療するために、幅広く用いられている。
【0005】
ＮＯを吸い込むことによって直ちに、有効な選択的肺血管拡張を生じることができ、これによって換気と灌流との一致が改善され、負傷した肺の酸素輸送効率が増大し、また、ＮＯを吸い込むことによって動脈酸素圧を上昇することができる。ＮＯを吸い込むことによって、呼吸開始の数秒以内に全身性の血管拡張を伴うことなく肺血管拡張薬の活動が迅速に開始する。吸い込むと、ＮＯは肺血管系を通って血流中に拡散し、オキシヘモグロビンとの結合によって急速に不活性化する（ＮＯ二原子酸素添加反応）。よって、急性及び慢性の肺高血圧の治療では、吸い込んだＮＯの血管拡張作用は肺に限定される。吸い込んだＮＯは、心臓発作を起こした成人において経皮冠動脈インターベンションを行った後の虚血性再灌流障害を防止するために使用することもできる。さらに、吸い込んだＮＯは、循環するＮＯ生体代謝産物（環式グアノシン一リン酸を含む）のレベルを増大し、例えば血漿中において循環する第一鉄ヘモグロビンを第二鉄ヘモグロビン（メトヘモグロビン）に酸化する等の他のメカニズムによって、全身性の抗炎症作用及び抗血小板作用を生じることもできる。さらに、ＮＯは既知の抗菌活性も有する。
【発明の概要】
【0006】
一側面では本願開示は、一酸化窒素生成器を備えた一酸化窒素生成システムを提供する。一酸化窒素生成器は、第１の端部及び概ね開放した第２の端部を有するハウジングと、当該ハウジング内に収容された一対の電極と、当該一対の電極とハウジングとの間に画定された反応室と、を備えている。一酸化窒素生成システムはさらにスカベンジャハウジングも備えており、スカベンジャハウジング内にはスカベンジャとフィルタとが配置されている。スカベンジャハウジングは、上述のハウジングの第２の端部に取り外し可能に取り付けられるように構成されている。一酸化窒素生成システムはさらに、一対の電極に接続された電源、並びに、ポンプ及び電源と通信するコントローラを備えている。コントローラは、反応室内で一酸化窒素を生成すべく一対の電極間に１つ又は複数の放電を生じさせるため、一対の電極に電力を供給するように電源に選択的に指令するよう構成されている。一酸化窒素生成システムはさらに、流体の流れを提供するように構成されたポンプと、ポンプと反応室との間に流体連通を提供するよう構成された流管と、を備えている。ポンプから反応室へ提供される流体の流れは、一酸化窒素生成器を冷却し、生成された一酸化窒素の反応室からの拡散を助けるように構成されている。
【0007】
一側面では、本願開示は一酸化窒素を生成するための装置を提供し、当該装置は、第１の端部、概ね開放した第２の端部、及び第１の端部と第２の端部との間に配置されたキャビティを有するハウジングと、ハウジングのキャビティ内に配置された一対の電極と、一対の電極とハウジングとの間に画定された反応室と、を備えている。一対の電極は、反応室内で一酸化窒素を生成すべく当該一対の電極間に１つ又は複数の放電を生じさせるように構成されている。当該装置はさらにスカベンジャハウジングも備えており、スカベンジャハウジング内にはスカベンジャとフィルタとが配置されている。スカベンジャハウジングは、上述のハウジングの第２の端部に取り外し可能に取り付けられるように構成されている。当該装置はさらに、ハウジングを通って反応室内へ延在することによりポンプと反応室との間に流体連通を提供する流管も備えている。ポンプから反応室へ提供される流体の流れは、一酸化窒素生成器を冷却し、生成された一酸化窒素の反応室からの拡散を助けるように構成されている。
【0008】
一側面では本願開示は、一対の電極間のプラズマ放電によって一酸化窒素ガスを電気的に生成するように構成された一酸化窒素生成器の冷却方法を提供する。一酸化窒素生成器は、一対の電極を包囲するハウジングであって、一対の電極と当該ハウジングとの間に反応室を画定するハウジングを備えている。本方法は、流体の流れを提供するように構成されたポンプを設けるステップと、ポンプと反応室との間に流管を接続してポンプと反応室との間に流体連通を提供するステップと、ポンプから流管に沿って反応室へ流体を流すことにより一酸化窒素生成器を冷却するステップと、を有する。
【0009】
本願開示の上記及び他の側面及び利点は、以下の説明から明らかである。以下の説明では、当該説明の一部を構成する添付の図面を参照しており、当該図面は、本願開示の好適な形態を例示する。しかし、かかる形態は必ずしも本願開示の範囲全部を示すものではないので、本願特許請求の範囲について、及び本願開示の範囲を解釈するために参照される。
【0010】
本発明の以下の詳細な説明を参酌すれば、本発明をより理解することができ、また、上記の構成、側面及び利点以外の構成、側面及び利点が明らかとなる。かかる詳細な説明は、以下の図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】本願開示の一側面の一酸化窒素生成システムの概略図である。
【図12B】０．８ｇのスカベンジャを用いた場合及び用いない場合に図８Ａのプロトタイプ生成器により生成されるオゾン（Ｏ３）濃度を、プロトタイプ装置に投入される酸素（Ｏ２）濃度の関数として示すグラフである。
【図13】４０ｐｐｍの一酸化窒素（ＮＯ）を生成する２４時間試験中にスカベンジャとフィルタとの複数の異なる組み合わせを用いて図８Ａのプロトタイプ生成器により排出されるニッケル、イリジウム及び白金の濃度を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本願でいう「流体」との用語は物質の相に関するものであり、液体、気体、又は２相の液体及び気体をいうことができる。
【0013】
本願でいう「下流」及び「上流」との用語は、流体の流れに対して相対的な方向を示す用語である。「下流」とは流体の流れ方向に相当し、「上流」とは、流体の流れ方向と逆方向又は流れ方向に逆らう方向をいう。
【0014】
以下記載するように、本願開示は、完全に可搬性で軽量な一酸化窒素（ＮＯ）生成システムであって、医療用途においてポイント・オブ・ケアで有用な濃度でＮＯを高信頼性かつ安全に生成できる一酸化窒素（ＮＯ）生成システムを提供する。一般的に、本願開示の一部の非限定的な実施例は、患者への使用及び接触に安全な温度以下にシステムのＮＯ生成器を維持するために冷却されるように構成されたＮＯ生成システムを提供する。一部の非限定的な実施例では、ＮＯ生成システムは、ＮＯ生成器を冷却するために、ＮＯ生成器に向けて及び／又はＮＯ生成器内に通すように流体（例えばガス）を供給するよう構成されたポンプを備えることができる。ポンプによって供給された流体の流れはＮＯ生成の効率を上昇し、生成されたばかりのＮＯの拡散を促進し、吐き出された二酸化炭素（ＣＯ２）の少なくとも一部がシステムに流入することを防止するのを助けることもできる。
【0015】
図１は、本願開示に係るＮＯ生成システム１００の非限定的な一例を示す。ＮＯ生成システムはコントローラ１０２と、電源１０４と、ポンプ１０６と、ＮＯ生成器１０８と、フィルタ／スカベンジャ１１０とを備えている。一部の非限定的な実施例では、電源１０４は共振電源とすることができる。コントローラ１０２は電源１０４及びポンプ１０６と通信する。一部の非限定的な実施例では、患者へ供給される所望の濃度のＮＯガスを生成すべく、コントローラ１０２は、ＮＯ生成器１０８へ電力を供給するように電源１０４に選択的に指令するよう構成することができる。例えばコントローラ１０２は、例えば吸気イベント等の１つ又は複数の入力に基づいて電源１０４を選択的にトリガするよう構成することができる。吸気イベントは、患者の呼吸の１つ又は複数の特性を介して検出することができる。例えば、流体流量、温度、圧力、酸素（Ｏ２）濃度、ＣＯ２濃度、胸郭容積等である。代替的又は追加的に、コントローラ１０２は人工呼吸器から１つ又は複数の入力を受け取って、吸気イベント中又は吸気イベント前のどの時期にＮＯ生成器１０８をトリガすべきかを特定するように構成することができる。
【0016】
一部の非限定的な実施例では、コントローラ１０２は、各吸気イベント中又は各吸気イベント前に所定の時間量にわたって所望の濃度のＮＯを生成するようにＮＯ生成器１０８に指令するよう構成することができる。一部の非限定的な実施例では、コントローラ１０２は、２回のうち１回の吸気イベント中又は２回のうち１回の吸気イベント前に所定の時間量にわたって所望の濃度のＮＯを生成するようにＮＯ生成器１０８に指令するよう構成することができる。一部の非限定的な実施例では、コントローラ１０２は、３回のうち１回の吸気イベント中、３回のうち１回の吸気イベント前、又は吸気イベント間のより大きな間隔（例えば４回、５回又は６回のうち１回の吸気イベント）で、所定の時間量にわたって所望の濃度のＮＯを生成するようにＮＯ生成器１０８に指令するよう構成することができる。
【0017】
一部の非限定的な実施例では、電源１０４はポンプ１０６へ電力を供給するように構成することができる。かかる非限定的な実施例では、コントローラ１０２は、ＮＯ生成器１０８内へ及び／又はＮＯ生成器１０８を通過する流体の流れを促進すべくポンプ１０６に電力を供給するように電源１０４に選択的に指令するよう構成することができる。一部の非限定的な実施例では、ポンプ１０６は自前の電源と統合することができ、又は、電源１０４とは別個の他の外部電源を介してポンプ１０６に給電することができる。かかる非限定的な実施例では、コントローラ１０２は流体の流れを（低流量から高流量まで、又はその逆に）ＮＯ生成器１０８内へ及び／又はＮＯ生成器１０８に通すように供給するようにポンプ１０６に選択的に指令するよう構成することができる。
【0018】
コントローラ１０２は、ポンプ１０６によってＮＯ生成器１０８へ供給される流体流量を制御するように構成することができる。一部の非限定的な実施例では、コントローラ１０２は、ポンプ１０６によって供給される流体流量を制御することにより、ＮＯ生成器１０８の温度を所望の温度範囲内に維持するように構成することができる。例えば、コントローラ１０２は、ＮＯ生成器１０８の温度を測定するように構成された温度センサ１１２と通信することができ、また、ポンプ１０６によって供給される流体流量を、温度センサ１１２によって測定された温度に基づいて制御するように構成することができる。代替的又は追加的に、温度センサ１１２は、患者に提供されているフィルタ／スカベンジャ１１０から出る流体の流れの温度を測定するように構成することができ、コントローラ１０２は、患者へ出て行く流体の流れを所望の温度範囲内に維持するように、ポンプ１０６によって供給される流体流量を制御するように構成することができる。
【0019】
ＮＯ生成器１０８は、電源１０４から電力の供給を受けた場合に、ＮＯ生成器１０８内の大気から、及び／又はポンプ１０６によって供給されたガスから、所望の濃度のＮＯガスを生成するように構成されている。例えば、ＮＯ生成器１０８は一対又は複数対の電極を備えることができ、当該一対又は複数対の電極は、当該電極間の放電によりプラズマを発生するよう構成されている。ＮＯガスは、電極放電により発生したプラズマ内で、大気又はそれより高圧のガス中の窒素（Ｎ２）とＯ２とから合成することができる。一部の非限定的な実施例では、電源１０４によってＮＯ生成器１０８へ供給される波形（例えば方形波等）が、これにより生成されるＮＯの濃度を制御することができる。一部の非限定的な実施例では、ＮＯ生成器１０８によって生成されたＮＯ濃度を測定し、コントローラ１０２はＮＯ濃度を所望の範囲内に維持するように電源１０４を制御することができる。
【0020】
一般にフィルタ／スカベンジャ１１０は、ＮＯ含有ガスが患者の気道に入る前に粒子を阻止／フィルタリングするように構成された少なくとも１つのフィルタと、ＮＯ生成器１０８によって生成された不所望の副産物（例えばＮＯ２及びＯ３）の濃度を制御又は制限するように構成されたスカベンジャと、を備えることができる。一部の非限定的な実施例では、フィルタ／スカベンジャ１１０は、ＮＯ生成器１０８に取り外し可能に取り付けることができるユニット型部品に組み込むことができる。例えばフィルタ／スカベンジャ１１０は、ＮＯ生成器１０８に設置されるように構成された交換可能な部品であって、スカベンジャが消耗したら取り外されるように構成された部品とすることができる。一部の非限定的な実施例では、フィルタ／スカベンジャ１１０は、ねじ部品、クイックジョイント（quick-disconnect、スナップ着脱）、キー機構、剥離可能接着剤、及び／又はねじ部を介して、ＮＯ生成器１０８に取り外し可能に取り付けることができる。
【0021】
ＮＯ生成システム１００は、例えば低酸素症の乳児にポイント・オブ・ケア治療を施す軽量な可搬装置に組み込むことができる。一部の非限定的な実施例では、ＮＯ生成器１０８は、患者の気道内に挿入される気管内チューブの内部又は付近に設置することができる。一部の非限定的な実施例では、ＮＯ生成器１０８は患者の気道に直接、マウスピースに可能な限り近くに、吸気系統に設置することができる。しかしシステム１００は、人間、他の哺乳類又は他の動物を含み得る種々の施術対象と共に用いることができ、又は、施術対象を含まない他の用途で使用することができる。
【0022】
図２を参照すると、非限定的な一実施例では、ＮＯ生成器１０８はハウジング２０４内に配置された一対の電極２０２を備えている。電極２０２は、炭化タングステン、炭素、イリジウム、チタン、白金、レニウム、若しくはこれらの材料の合金、若しくは他の不活性の貴金属から作製されたもの、又はこれらの材料をメッキしたものとすることができる。非限定的な一実施例では、電極２０２は、国際特許出願PCT/US2015/056443（以下「’４４３国際出願」という）に記載のような、他の金属との比較においてイリジウムにより生成されたＮＯに対するＮＯ２の比率が低いことによりイリジウムから作製されたもの、又はイリジウムをメッキしたものであり、同文献の記載内容は参照により本願の記載内容に含まれるものとする。他の非限定的な実施例では、ＮＯ生成器１０８は二対又はそれより多くの対数の電極２０２を備えることができる。電極２０２は、放電により当該電極２０２間にプラズマを形成するように構成されている。電極２０２により生じたプラズマは、ＮＯ生成器１０８が置かれた環境内に窒素及び酸素が存在する限り、ＮＯガスを生成する。
【0023】
ハウジング２０４は、長手方向に相反対側の第１の端部２０６及び第２の端部２０８を有する。一部の非限定的な実施例では、ハウジング２０４は金属材料（例えばアルミニウム）から作製することができる。第１の端部２０６は、ハウジング２０４の内部により形成された空洞２１１に到達するための開口２１０を有する。開口２１０は、電極絶縁体２１２を受容できる寸法とすることができる。一対の高電圧ワイヤ２１３が電極絶縁体２１２内を通って、電極２０２を電源１０４に接続する。高電圧ワイヤ２１３は、電極絶縁体２１２（例えばセラミック材料）内に配置される場合を除いてワイヤ絶縁部２１５を備えることができ、これは、電気絶縁して短絡を防止するように働くものである。一部の非限定的な実施例では、ワイヤ絶縁部２１５は、ワイヤ２１３及び流管２２４を通すための開口を有する成型部品とすることができる。かかる非限定的な実施例では、ワイヤ絶縁部２１５は電気絶縁体から作製することができ、ハウジング２０４の第１の端部２０６に取り付けられる構成とすることができる。
【0024】
一部の非限定的な実施例では、第２の端部２０８は、スカベンジャハウジング２１４に取り外し可能に取り付けられる概ね開放した端部となることができる。かかる非限定的な実施例では、スカベンジャハウジング２１４は第１のフィルタ２１６と、第２のフィルタ２１８と、当該第１のフィルタ２１６と第２のフィルタ２１８との間に配置されたスカベンジャ２２０と、を備えることができる。組み立てられたとき、図２に示されているように、第１のフィルタ２１６はハウジング２０４の第２の端部２０８と係合することができる。一部の非限定的な実施例では、スカベンジャハウジング２１４は、ねじ部品、クイックジョイント、キー機構、剥離可能接着剤、及び／又はねじ部を介して、ハウジング２０４に取り外し可能に取り付けることができる。
【0025】
一部の非限定的な実施例では、第１のフィルタ２１６はハウジング２０４に組み込んでその第２の端部２０８に取り付けることができる。かかる非限定的な実施例では、スカベンジャハウジング２１４は第２のフィルタ２１８及びスカベンジャ２２０を備えることができる。
【0026】
第１のフィルタ２１６及び第２のフィルタ２１８は、ハウジング２０４内のガスが患者の気道に入る前に粒子をフィルタリングする構成とすることができる。例えば第１のフィルタ２１６及び第２のフィルタ２１８は、放電中に発生した高温に起因して電極２０２から蒸発した蒸気／粒子、及び／又はスカベンジャ２２０からの断片が、患者の気道に入るのを阻止することができる。図示の非限定的な実施例では、ＮＯ生成器１０８はスカベンジャ２２０の上流に配置された１つのフィルタと、スカベンジャ２２０の下流に配置されたもう１つのフィルタと、を備えている。一部の非限定的な実施例では、第１のフィルタ２１６及び第２のフィルタ２１８は、約０．２２μｍ超の粒径を有する粒子をフィルタリングする構成とすることができる。一形態では、第１のフィルタ２１６及び第２のフィルタ２１８はＨＥＰＡ（high efficiency particulate absorption）フィルタとすることができる。’４４３国際出願に記載されているように、動作中に侵食及び蒸発した電極断片を除去するためには、患者の上流に配置された０．２２μｍ粒子フィルタで十分である。第１のフィルタ２１６及び第２のフィルタ２１８によってフィルタリングされる粒径は、いかなる限定も意図しておらず、別の粒径をフィルタリングする他の代替的な粒子フィルタも本願開示の範囲内であることが明らかである。しかし、第１のフィルタ２１６及び第２のフィルタ２１８によってフィルタリングされる粒径は、患者の安全及び健康を維持するために十分に小さくなければならない。
【0027】
スカベンジャハウジング２１４がハウジング２０４に取り付けられるとき、スカベンジャ２２０は電極２０２の下流に配置されるように構成されている。動作中、スカベンジャ２２０は、システム１００により生成された不所望の副産物（例えばＮＯ２及びＯ３）を制御する構成とすることができる。非限定的な一実施例では、スカベンジャ２２０は水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）から作製することができる。他の非限定的な一実施例では、スカベンジャ２２０は任意の還元剤（例えばアスコルビン酸）から成る還元スカベンジャとすることができる。一部の非限定的な実施例ではＮＯ生成システム１００は、患者の吸気でトリガすることにより患者が吸い込むためのＮＯガスを効率的に生成する構成とすることができ、これにより、システム１００の所要電力を低減し、小型のスカベンジャ２２０の使用を促進することができる。例えば、スカベンジャ２２０は約２ｇ未満とすることができる。一部の非限定的な実施例では、スカベンジャ２２０は約１ｇ〜約２ｇの間とすることができる。一部の非限定的な実施例では、スカベンジャ２２０は約１．６ｇとすることができる。一部の非限定的な実施例では、スカベンジャ２２０は約１ｇ未満とすることができる。一部の非限定的な実施例では、スカベンジャ２２０は約０．１ｇ〜約１ｇの間とすることができる。一部の非限定的な実施例では、スカベンジャ２２０は約０．８ｇとすることができる。
【0028】
組み立てられたとき、生成されたＮＯ含有ガスの患者への供給を促進する流路を、ＮＯ生成器１０８内を通るように画定することができる。この流路は、反応室２２２から下流に第１のフィルタ２１６、スカベンジャ２２０を通って第２のフィルタ２１８へ延在することができる。一部の非限定的な実施例では、第２のフィルタ２１８は上述の流路の出口とすることができる。一部の非限定的な実施例では、スカベンジャハウジング２１４は穿孔された出口壁を備えることができ、この出口壁は第２のフィルタ２１８を当該出口壁内に固定するが、流体を当該出口壁に通して流すように構成されている。
【0029】
反応室２２２は、電極絶縁体２１２とハウジング２０４の内表面との間の径方向クリアランスに空洞２１１の一部として画定することができる。反応室２２２内の大気は、電極２０２間の電気プラズマ放電によって化学反応を生じることができ、窒素及び酸素の存在下で、患者に所定の濃度で供給されるＮＯガスを生成することができる。ここで記載されているように、消費電力とスカベンジャ２２０のサイズとを削減するため、患者の選択的な吸気イベントに応答して又はその前にのみＮＯガスを生成するようにＮＯ生成システム１００をトリガすることができる。しかし、電極２０２間の電気プラズマ放電は発熱し、これは動作中にＮＯ生成器１０８の加熱の原因となり得る。加熱作用を低減してＮＯ生成器１０８の温度を制御するためには、反応室２２２とポンプ１０６とを流体連通するための流管２２４が配置される。図示の非限定的な実施例では、流管２２４は、径方向に電極絶縁体２１２とハウジング２０４の内表面との間の位置でハウジング２０４の第１の端部２０６内へ略軸方向に延在する。
【0030】
ハウジング２０４及び反応室２２２を基準とする流管２２４の向きは、反応室２２２内で所望の流れパターン及び／又はスワール特性を生じる向きとすることができることが明らかである。例えば、図３及び図４に示されているように、流管２２４は径方向にハウジング２０４を通って反応室２２２内へ延在することができ（図３）、又は、流管２２４は角度を成してハウジング２０４内を通って反応室２２２内へ延在することができる（図４）。一部の非限定的な実施例では、流管２２４とハウジング２０４の外表面との間で定まる角度は、約０°〜９０°の間とすることができる。
【0031】
一部の非限定的な実施例では、ポンプ１０６は周囲から流管２２４を介して大気を増圧下でＮＯ生成器１０８へ供給する構成とすることができる。ポンプ１０６によって反応室２２２へ供給された空気流は、ＮＯ生成器１０８を患者への使用及び接触に安全な温度以下に維持するためにＮＯ生成器１０８を対流冷却するよう作用することができる。追加的に、ポンプ１０６により供給された空気流は、大気中の窒素及び酸素からのＮＯガスの生成を促進するため、反応室内へ新気を供給するように働くこともできる。さらに、ポンプ１０６により供給された空気流は、生成されたばかりのＮＯガスがＮＯ生成器１０８の出口へ拡散するのを促進することができ、これにより患者への拡散を促進することができる。さらに、ポンプ１０６により供給された空気流は、吐き出されたＣＯ２の少なくとも一部のスカベンジャ２２０への到達を防止するのを助けることもできる。一般的に、人間は呼気中に約５０，０００ｐｐｍのＣＯ２を放出することができ、ＣＯ２は、スカベンジャ２２０の使用可能寿命を短縮するように働き得る。よって、吐き出されたＣＯ２がＮＯ生成器１０８に入るのを阻害又は防止することが望ましい場合がある。ＮＯ生成システム１００は、呼吸サイクル中連続的にではなく、吸気時又は吸気前に生成をトリガし、ポンプ１０６及び流管２２４を用いて追加の空気流を反応室２２２内へ供給することにより、吐き出されたＣＯ２によるスカベンジャ２２０の劣化を抑えるように構成されている。ポンプ１０６により供給されたこの追加の空気流は、大気との比較において反応室２２２内で僅かに正の圧力を生じ、ＮＯ生成器１０８内への逆流を阻止することにより、吐き出されたＣＯ２の少なくとも一部がスカベンジャ２２０に到達するのを阻止するように働くことができる。
【0032】
ここで記載されているように、ＮＯ生成システム１００はポイント・オブ・ケアで、例えば低酸素症の乳児のために高信頼性かつ安全なＮＯガスを生成するために使用することができる。図１〜５を参照して、ＮＯガス生成システム１００の動作の非限定的な一例を説明する。最初に、図５に示されているように、ステップ３００においてＮＯ生成器１０８を患者の気道に結合することができる。例えば、ハウジング２０４に取り付けられたスカベンジャハウジング２１４にＮＯ生成器１０８を組み付け、ＮＯ生成器１０８の出口を患者の気道に流体連通させることができる。一部の非限定的な実施例では、ＮＯ生成器１０８の出口は人工呼吸器に連結することができる。一部の非限定的な実施例では、ＮＯ生成器１０８の出口は、患者の気道に入れられた呼吸管に連結することができる。
【0033】
ステップ３００においてＮＯ生成器１０８が患者の気道に結合された後、ステップ３０２においてＮＯ生成器１０８の生成特性を決定することができる。例えば種々のパラメータの中でもとりわけ、生成すべきＮＯの所望の濃度、吸気後にＮＯを生成する時間量、一回呼吸量、体重、呼吸数、大気温度、及び大気圧を入力し、及び／又はコントローラ１０２によって決定することができる。これらの動作パラメータに基づき、例えばコントローラ１０２は、所望量の時間にわたって所望量のＮＯガスを生成するために必要なＮＯ生成特性を決定することができる。一部の非限定的な実施例ではコントローラ１０２は、一秒あたりの電極放電群の所要数、一群あたりの電極放電数、一群における隣り合う電極放電間の時間（例えば単位μｓ）、及び、電源１０４によって電極２０２へ供給される各電極放電のパルス時間（例えば単位μｓ）を決定することができる。コントローラ１０２によって決定された特性は動作中に調整することができ、例えば、吐出されるＮＯ濃度、吐出されるＮＯ２濃度、吐出されるＯ３濃度、大気温度、大気圧、ＮＯ生成器１０８温度、及び／又は、患者の生体パラメータの測定値（例えば心室収縮圧、肺動脈圧等）を調整することができる。
【0034】
ステップ３０４では、ステップ３０２において決定されたＮＯ生成パラメータを用いて、患者の吸気イベントが検出されたか否かを判定することができる。一部の非限定的な実施例ではかかる吸気イベントは、患者の例えば流体流量、温度、圧力、酸素（Ｏ２）濃度、ＣＯ２濃度、胸郭容積、及び／又は人工呼吸器動作パラメータ等の１つ又は複数の呼吸特性を監視することによって検出することができる。ステップ３０４において吸気イベントが検出された場合、ステップ３０６において、検出された吸気イベント後所望量の時間にわたって所望の濃度のＮＯガスを生成するようにＮＯ生成器１０８をトリガすることができる。
【0035】
ステップ３０８においてＮＯ生成システム１００の１つ又は複数の吐出パラメータを監視することができ、ステップ３１０において、吐出パラメータの測定値に基づいてＮＯ生成特性を変更すべきか否かを判定することができる。例えば、吐出ＮＯ濃度、吐出ＮＯ２濃度、吐出Ｏ３濃度、ＮＯ生成器１０８温度、及び／又は患者の生体パラメータの測定値（例えば心室収縮圧、肺動脈圧等）をコントローラ１０２によって監視し、及び／又はコントローラ１０２に入力することができる。一部の非限定的な実施例では、ステップ３０８においてコントローラ１０２は吐出パラメータのうち１つ又は複数を監視し、ステップ３１０において吐出パラメータのうちいずれか１つが、予め定められた動作範囲外に出たか否か、変更が必要であるか否かを判定することができる。例えば、コントローラ１０２は生成されたＮＯガスの濃度が所望の濃度の予め定められた範囲内にないことを検出し、その応答として、ステップ３０２において決定された生成特性のうち１つ又は複数を変更するよう構成することができる。代替的又は追加的に、ＮＯ２及び／又はＯ３の吐出濃度を監視して、スカベンジャ２２０を交換すべきか否かを判定することができる。例えば、患者の安全のためのＮＯ２及び／又はＯ３の所定の最大濃度を確立し、この所定の最大濃度に近づいている場合、スカベンジャ２２０を交換する必要があると判定することができる。スカベンジャハウジング２１４とハウジング２０４とは取り外し可能に取り付けられているので、現在のスカベンジャハウジング２１４を取り外して、内部に新たなスカベンジャ２２０を配置した新たなスカベンジャハウジング２１４を設置することにより、スカベンジャ２２０を容易に交換することができる。
【0036】
一部の非限定的な実施例では、ＮＯ生成器１０８の温度を監視することができ、ステップ３１０において、ポンプ１０６がＮＯ生成器１０８に十分な流れの空気を供給しているか否かを判定することができる。例えば、ＮＯ生成器１０８の温度が、予め定められた最大値に近づいている場合には、コントローラ１０２は患者への使用及び接触に安全な温度以下にＮＯ生成器１０８を維持するため、反応室２２２へ供給される空気の流量を増大するようにポンプ１０６に指令することができる。代替的又は追加的に、ステップ３１０において、ＮＯガスが所望量の時間にわたって生成された否かを判定することができる。そうである場合、ＮＯ生成器１０８はステップ３１２においてＮＯガスの生成を停止し、次の又は他の吸気イベントまで待機することができる。一部の非限定的な実施例では、ＮＯ生成システム１００は患者の吸気の終了前又は吸気中にＮＯガスの生成を停止するようにＮＯ生成器１０８に指令する構成とすることができる。
【0037】
上述のステップ３０２〜３１２は、患者へ高信頼性かつ安全なＮＯ含有ガスを連続供給するため、及び、患者への使用及び接触に安全な温度にＮＯ生成器１０８を維持するため、吸気イベントごとに繰り返すことができる。一般に本願開示は、ＮＯ生成器１０８、とりわけ反応室２２２を冷却するために少量の流体（例えばガス）の流れを利用するＮＯ生成システム１００を提供するものである。少量の流体の流れは、生成されたＮＯの拡散も促進するので、所望レベルのＮＯを生成するために高いエネルギーを用いる必要が無くなる。よって、本発明のＮＯ生成システム１００はエネルギー消費量の削減を達成し、なおかつ、高エネルギーを必要とすることなくＮＯ生成器１０８における温度上昇も抑えるものである。
【0038】
事例以下の事例は、ＮＯ生成システム１００及び／又はＮＯ生成器１０８を使用又は具現化できる態様を詳細に記載しており、当業者はかかる態様を参酌すると、当該態様の原理をより容易に理解することができる。以下の事例は例示であり、いかなる限定も意図していない。
【0039】
試験用機構及びプロトタイプのＮＯ生成器
【0040】
図６及び図７は、プロトタイプＮＯ生成器（図８Ａ及び図８Ｂ）を試験するために使用される試験用機構を示す。図６及び図７に示されているように、プロトタイプＮＯ生成器４００（例えば、本願で記載されているＮＯ生成器１０８のプロトタイプ）は、プロトタイプＮＯ生成器４００の下流に配置された試験用肺４０２と流体連通状態に置かれた。試験用肺４０２へ供給されるＮＯの濃度（Sievers 280i Nitric Oxide Analyzer, GE Analytical Instruments, Boulder, CO）と、ＮＯ２の濃度（CAPS NO2monitor, Aerodyne Research Inc., Billerica, MA）と、Ｏ３の濃度（EC 9810 Ozone Analyzer, American Ecotech, Warren, RI）と、を測定するため、ＮＯプロトタイプＮＯ生成器４００と試験用肺４０２との間にガス分析器４０３が配置されている。プロトタイプＮＯ生成器４００の上流では、投入されたＯ２の濃度を酸素分析器４０４（MiniOX I, Ohio Medical Corporation, Gurnee, IL）が測定し、小児用人工呼吸器４０６（Inspira asv, Harvard Apparatus, Holliston, MA）が試験用肺４０２に呼吸を提供し、プロトタイプＮＯ生成器４００へ投入される流体流量をフローメータ４０８（NICO2, Respironics）が測定した。
【0041】
図８Ａ及び図８Ｂに示されているプロトタイプ生成器は、ハウジング２０４の第１の端部２０６に取り付けられたワイヤ絶縁体２１５と、複数の固定要素４１０（例えばねじ部品又はボルト）を介してハウジング２０４の第２の端部２０８に取り外し可能に取り付けられたスカベンジャハウジング２１４と、を有する構成であった。図８ＡのプロトタイプＮＯ生成器は０．８ｇのスカベンジャを備えた構成であり、重量は約１４ｇであった。図８ＢのプロトタイプＮＯ生成器は１．６ｇのスカベンジャを備えた構成であり、重量は約２０ｇであった。よって、上述のような構成のプロトタイプＮＯ生成器は非常に軽量であり、この軽量性はプロトタイプＮＯ生成器の可搬性に寄与し、ポイント・オブ・ケアにおいてＮＯ含有ガスを供給する能力に寄与する。
【0042】
これらの各プロトタイプＮＯ生成器は、２つのイリジウム放電電極と、Ｃａ（ＯＨ）２を含むスカベンジャと、スカベンジャの相反対側の端部に配置された２つの０．２２μｍＨＥＰＡフィルタと、冷却及びＮＯ供給を促進するために内部に延在する流管と、を備えている。これらの構成要素はセラミック絶縁体によって包囲され、セラミック絶縁体はアルミニウムハウジング内部に収容されていた。電極にはマイクロコントローラ回路によって給電され、オートトランスによってエネルギーが蓄積及び放出されてスパークギャップ（２ｍｍ）へ供給されることにより、プラズマを発生する。ＮＯ生成レベルは、毎秒のスパーク群の数と、一群あたりのスパーク放電数と、２つのスパーク放電間の時間（単位μｓｅｃ）と、パルス時間（単位μｓｅｃ）とを含む４つのパルスパターン変数によって制御された。試験中、プロトタイプＮＯ生成器において連続的にスパークを発生し、又は、フローメータ４０８によって吸気の開始が測定されるごとに０．５ｓにわたってスパークをトリガした。
【0043】
電圧及び電流の波形の測定
【0044】
ＮＯ生成中、スパークギャップにおける電圧の波形とイリジウム電極を流れる電流の波形とが、１０００×高電圧プローブ（Tektronix p6015A, Beaverton, OR）と電流プローブ（I-prober 520, Aim & Thurlby Thandar Instruments Ltd, Cambridgeshire, UK）とを備えたデジタル・フォスファ・オシロスコープ（Tektronix DPO 2012B, Beaverton, OR）によって取得されて記録された。図８ＡのプロトタイプＮＯ生成器では、一回呼吸量が１８ｍＬ、呼吸数が４０拍／分（bpm）、気道Ｏ２レベルが５０％、かつＮＯ濃度が４０ｐｐｍで、スパーク持続時間が０．５秒で毎秒パルス数４０を生成したときの電圧及び電流の波形が測定及び比較された。電極は、プロトタイプＮＯ生成器の上流で５０％のＯ２気道ガスと混合された７０ｍｌ／ｍｉｎの空気によって連続的に冷却された。
【0045】
典型的には、電気アークを生じるための電圧及び電流は、最初のアークの方がその後のアークより高い。図９に示されているように、初期電圧は、各０．５秒スパーク発生時には約３ｋＶであり、その後、プラズマが形成されて電極が加熱されると電圧は指数関数的に減少していく。電流についても、初期電流は約２００ｍＡであり、その後漸減していく。エネルギー消費量は、一回呼吸量１８ｍＬ、呼吸数４０ｂｐｍかつ５０％の気道Ｏ２レベルで４０ｐｐｍのＮＯを生成する場合、約２〜３Ｗの間であった。ＮＯ生成システムの空気ポンプ、高電圧オーバーヘッド及び電源を含めた他の構成要素は、約１．５Ｗのエネルギーを消費する。よって、ここで記載されているＮＯ生成システム１００の電力消費量は低く、このことはＮＯ生成システム１００の可搬性を助け、ポイント・オブ・ケアでＮＯ含有ガスを提供する能力に寄与する。
【0046】
Ｃａ（ＯＨ）２スカベンジャのスカベンジング能力
【0047】
図８ＡのプロトタイプＮＯ生成器の０．８ｇのＣａ（ＯＨ）２スカベンジャのスカベンジング能力の試験を行った。試験中、１８ｍＬの一回呼吸量と４０ｂｐｍの呼吸数とを生じるために、小児用人工呼吸器４０６を使用した。気道Ｏ２レベルを５０％に設定し、所望のＮＯ濃度を４０ｐｐｍとした。フローメータが気道流を検知してプロトタイプＮＯ生成器をトリガした。気管（ＩＤ＝１．６ｍｍ）を介して７０ｍｌ／ｍｉｎの空気を注入したことにより、吸気酸素濃度分画（ＦｉＯ２）を測定すると０．４８であった。最初の１２時間では１時間ごとにＮＯ２レベルを測定して記録し、その後２４時間、４８時間及び７２時間に１回測定して記録した。赤外線サーモメータ（Cole-Parmer, Vernon Hills, IL）を用いて、最初の１２時間では１時間ごとに、その後２４時間、４８時間及び７２時間に１回、プロトタイプＮＯ生成器のアルミニウムハウジングの温度変化を測定した。
【0048】
図１０及び図１１に示されているように、ＮＯ２レベルは４８時間にわたって１ｐｐｍ未満であり、温度はＮＯ生成試験全体を通じて３０．６±０．５℃であった。これらのデータは、吸気に基づいてＮＯ生成をトリガする場合、少なくとも２日間にわたってＮＯ２レベルを低減するためには０．８ｇのスカベンジャで十分であることを示唆するものであり、スパークチャンバの温度は３日間にわたって約３１℃で一定に保たれた。
【0049】
スカベンジャを用いた場合及び用いない場合の流出ガス中のオゾン（Ｏ３）レベル
【0050】
Ｏ２中の放電は、可能性のある有害副産物としてＯ３を生成し得る。ＮＯレベル及びＯ２レベルを変えながら図８ＡのプロトタイプＮＯ生成器により生成されるＯ３レベルを測定し、Ｏ３を除去する０．８ｇのＣａ（ＯＨ）２スカベンジャの能力の試験を行った。図１２Ａに示されているように、１Ｌ／ｍｉｎの空気流量では、ＮＯ生成の増大と共にＯ３レベルが増大した。しかしスカベンジャを通過した後は、ＮＯが８０ｐｐｍである場合、Ｏ３レベルは３ｐｐｂの低さまで低減した。図１２Ｂに示されているように、Ｏ２レベルを２１％から８０％まで変えると、Ｏ３レベルはスカベンジャ前では５．５ｐｐｂであり、スカベンジャ後では１．５ｐｐｂであった。また図１２Ｃに示されているように、１Ｌ／ｍｉｎのガス流量かつ４０ｐｐｍのＮＯ濃度では、２１％から１００％までの範囲のいかなるＯ２濃度に対しても、Ｏ３レベルは１．５ｐｐｂ未満に保たれた。かかるデータは、電気的プロトタイプＮＯ生成器が生成するＯ３の量は、試験対象のどのＯ２濃度でも最小限であったこと、及び、０．８ｇスカベンジャは、１日８時間にわたって米国環境保護庁（ＥＰＡ）の８０ｐｐｂのＯ３暴露限界を十分に下回るレベルにまでＯ３を効果的に除去することを示唆するものである。
【0051】
プロトタイプＮＯ生成器より下流の流出ガス中の微量金属
【0052】
図８ＡのプロトタイプＮＯ生成器より下流の流出ガス中の微量金属のレベルを測定するため、以下の５つの群を調べた：（１）スカベンジャ及びＨＥＰＡフィルタを用いない群、（２）スカベンジャと１つのＨＥＰＡフィルタを用いる群、（３）スカベンジャと直列の２つのＨＥＰＡフィルタとを用いる群、（４）スカベンジャのみを用いる群、及び（５）１つのＨＥＰＡフィルタのみを用いる群。ＮＯは、２４時間にわたって１Ｌ／ｍｉｎの空気流量で４０ｐｐｍで生成された。流出ガスは、１５ｍｌの５％硝酸（Optima Grade, Fisher Scientific, Cambridge, MA）に連続的に混入された。２４時間で全てのサンプルが収集され、マサチューセッツ大学質量分析センター（Mass Spectrometry Center、Amherst, MA）で四重極形質量分析計（ＩＣＰ−ＭＳ）を用いて分析された。
【0053】
図１３の表に示されているように、フィルタ及びスカベンジャを用いない場合、１Ｌ／ｍｉｎの空気流量で２４時間ＮＯを生成した後、プラズマによって４０ｐｐｂのニッケル粒子が生成された。インラインのＣａ（ＯＨ）２（０．８ｇ）スカベンジャを用いてＨＥＰＡフィルタを用いない場合、ニッケルレベルは１．７ｐｐｂにまで減少した。１つのＨＥＰＡフィルタのみを用いた場合、ニッケルレベルは０．３ｐｐｂであった。ＮＯ生成器の後に０．８ｇのＣａ（ＯＨ）２スカベンジャと１つ又は２つのＨＥＰＡフィルタを用いた場合、ニッケルレベルは１ｐｐｂ未満に減少した。これは、８時間シフトで週４０時間の作業中に作業者を保護するための作業室空気中の金属ニッケル及びニッケル化合物のＯＳＨＡ限界レベル１．０ｍｇ／ｍ３（ｍｇ／ｍ３＝１ｐｐｂ）を下回るレベルである。他の微量金属のイリジウム及び白金は、スカベンジャ又はＨＥＰＡフィルタを用いた場合又は用いない場合０．０３ｐｐｂ未満であった。これは、電気的に生成されるＮＯガス中において無視できるものである。これらのデータは、ＮＯ生成中に放出されるニッケルは極微量であり、これはスカベンジャ及びＨＥＰＡフィルタによって効果的にブロックすることができることを示唆している。
【0054】
肺高血圧を有する麻酔されたウサギの調査
【0055】
ウサギの調査は、マサチューセッツ・ジェネラルホスピタル組織的動物保護利用委員会（Institutional Animal Care and Use Committee、マサチューセッツ州ボストン）によって承認されたものである。体重３．４±０．４ｋｇ（平均±ＳＤ）の５匹の健康な６歳のオス及びメスのニュージーランド白ウサギであった（Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME）。ウサギに麻酔をかけ（ＩＶケタミン及びフェンタニル）、麻痺させ（ロクロニウム）、気管切開によって６ｍｌ／ｋｇの一回呼吸量、４０〜５０ｂｐｍの呼吸数、投与気道ＦｉＯ２が０．５、０．５秒の吸気時間、かつＰＥＥＰ１〜２ｃｍＨ２Ｏで、機械的に人工呼吸した。外頸静脈を介して配置された４−Ｆｒカテーテル（Swan-Ganz, Edwards Lifesciences, Irvine, CA）を用いて、右心室収縮圧（ＲＶＳＰ）を連続的にモニタリングした。有効な肺血管収縮薬Ｕ４６６１９（Cayman Chemical, Ann Arbor, MI）を注入して６０分にわたって右心室収縮圧（ＲＶＳＰ）を上昇させることにより、肺高血圧を引き起こした。Ｕ４６６１９注入中、ＮＯ吸気前及び吸気後に、平均的な動脈圧及び心拍数をベースラインでモニタリングした。図８ＡのプロトタイプＮＯ生成器は気管カニューレの外部端に配置され（ＩＤ＝３．５ｍｍ）、フローメータ４０８によって吸気に基づきトリガされて０．５秒にわたってＮＯを生成した。
【0056】
一部の非限定的な用途では、プロトタイプＮＯ生成器は肺高血圧を治療するための乳児人工呼吸に対応した構成とすることができる。プロトタイプＮＯ生成器から生成されたＮＯをスタンダード・オブ・ケアであるＮＯ／Ｎ２タンクからのＮＯと比較し、これによって、プロトタイプＮＯが、急性肺高血圧を発症したウサギにおいて収縮を生じるか否かを確認した。図１４及び図１５に示されているように、麻酔をかけられたウサギは６０分にわたってトロンボキサンアナログのＵ４６６１９の連続注入を受けた。これにより、ＲＶＳＰは１４±２ｍｍＨｇから２８〜３０ｍｍＨｇにまで上昇した。ＮＯは吸気のプラズマ放電により生成され、７０ｍｌ／ｍｉｎで気管内チューブに注入された。ウサギは５０％のＯ２と、吸気に基づいてプロトタイプＮＯ生成器によって生成された２０ｐｐｍ、４０ｐｐｍ又は８０ｐｐｍのＮＯとを４分間吸い込み、その後ＮＯの生成及び投与を停止し、その後の５分間にわたってＲＶＳＰを測定した。図１４を詳細に参照すると、電気的に生成されたＮＯを吸い込むことにより、ＲＶＳＰがＮＯ吸い込み前の３０ｍｍＨｇからＮＯ吸い込み後１分で２４ｍｍＨｇにまで急速に減少した。比較対象として、複数のウサギがタンク（Ｎ２中５００ｐｐｍＮＯ、Airgas, Cinnaminson, NJ）から５０％Ｏ２で希釈された４０ｐｐｍのＮＯを吸い込んだ。このデータは、電気的に生成されたＮＯが、従来のＮＯ／Ｎ２シリンダから希釈されたＮＯを吸い込む場合と同程度に、ＲＶＳＰの低減に有効であることを示唆する。
【0057】
エネルギーを削減してスカベンジャの消費量を低減するため、２回又は３回の呼吸で１回、吸気に基づいてスパークを生じることが、肺高血圧を発症したウサギにおいてＲＶＳＰを低減するか否かの試験を行った。図１５に示されているように、ＮＯを２回又は３回の呼吸で１回生成することにより、ウサギにおいてＲＶＳＰが３０ｍｍＨｇから２６ｍｍＨｇにまで減少した（Ｐ＜０．０５はＮＯ吸い込み前と比較して異なる）。これは、２回又は３回の呼吸で１回トリガすることが肺高血圧の治療に効果的となり、ＮＯ生成システム１００の電力消費量を低減してスカベンジャ２００のライフタイムを延長し得ることを示唆している。
【0058】
本願明細書では、明確かつ簡潔に明細書を記載できるように実施形態を記載しているが、本発明から逸脱することなく実施形態を種々組み合わせ、又は分離することが可能であることを意図しており、またこのことは明らかである。例えば、本願で記載されている好適な特徴はいずれも、本願で記載されている発明の全ての側面に適用できることが明らかである。
【0059】
よって、上記では特定の実施形態及び事例を参酌して本発明を説明したが、本発明は必ずしもかかる限定を受けるものではなく、これらの実施形態、事例及び使用からの数多くの他の実施形態、事例、使用、改良及び発展形態が、添付した特許請求の範囲に包含されることを意図している。本願にて引用した各特許及び刊行物の開示内容は全て参照によって含まれ、これは、当該各特許又は刊行物が個別に参照によって含まれている場合と同様である。