発明が解決しようとする課題[発明の詳細な説明]から抜粋

放射線や抗がん剤などを用いたがん治療により、ＤＮＡは様々なタイプの損傷を受ける。このような損傷に対応するために細胞は、多様な修復機構を有しており、例えば、ＤＮＡ損傷の１つであるＤＮＡ二本鎖切断では、その修復機構として、相同組換え修復（homologous recombination（以下、ＨＲと略記する場合がある））、非相同末端再結合、代替非相同末端再結合、マイクロホモロジー媒介末端結合（microhomology-mediated end-joining）、ＤＮＡ鎖切断誘発複製(break-induced replication)、一本鎖アニーリング（single-strand annealing（以下、ＳＳＡと略記する場合がある））などの経路がある。これらの修復経路のうち、非相同末端再結合、代替非相同末端再結合、マイクロホモロジー媒介末端結合、ＤＮＡ鎖切断誘発複製、及び一本鎖アニーリングは、ＤＮＡの塩基配列のエラーが起こりやすい修復であり、ＤＮＡの誤りがち修復経路（error-prone repair pathway）として知られている。 最近、ＳＳＡが活性化する様々ながんが見つかりつつある。現在までに、ＳＳＡが活性化しやすい特殊ながんの例として、ＢＲＣＡ１遺伝子とＢＲＣＡ２遺伝子に変異をもつ乳がんや卵巣がん、ＡＰＣ遺伝子変異による家族性大腸腺腫症などが発見されている。 また近年、誤りがち修復経路阻害剤としてＥＧＣが同定され、タンパク質の構造解析の結果から、この阻害剤ＥＧＣが、誤りがち修復経路の主要なタンパク質であるＲａｄ５２の機能部位にファンデルワールス力を介した特殊な結合をすることで、従来のＥＧＣ使用濃度範囲である１０〜５００μM（Bigelow and Cardelli, Oncogene, 2006, 25, 1922-30; Sugiharaら、Free Radic Biol Med, 1999, 27, 1313-23）よりも低い１μＭ周辺の低濃度で、Ｒａｄ５２阻害効果が生じることが明らかとなった（Hengelら、elife, 2016; 5:e14740）。 しかし、放射線や抗がん剤、該修復機構、及び放射線や抗がん剤に起因する晩期障害、例えば、二次性発がんの間の関連性についての分子レベルでの研究や、該ＳＳＡ阻害剤の低濃度効果の研究は進んでおらず、特にマウスを用いた個体レベルでの研究は皆無に等しい。該ＳＳＡ阻害剤ＥＧＣの低濃度効果の研究が進んでいない原因は、緑茶成分であるポリフェールの抗がん作用が、緑茶中の含有量が最も多いＥＧＣＧの抗酸化作用や免疫系転写因子ＮＦｋＢ調節作用によるものと長年考えられてきたからである(Surh, Cancer chemoprevention with dietary phytochemicals. 2003, Nat Rev Cancer, 3, 768-780; Yangら, Cancer prevention by tea: animal studies, molecular mechanisms and human relevance. 2009, Nat Rev Cancer, 9: 429-439)。このような経緯から、細胞レベルでも、動物実験でもＥＧＣＧが専ら集中的に研究されており、ＥＧＣＧより緑茶中含有量が少なく且つ生理活性の低いＥＧＣを用いて、しかも従来よりも桁違いに低い濃度での細胞を用いた実験や、特に動物実験を行う発想は生まれ難い状況であった。 本発明の目的は、ＤＮＡ修復、ＤＮＡ複製、及びＤＮＡ組換えの誤りの蓄積による遺伝的不安定性の増幅と、それに伴う二次性発がんの発症や転移等がんの悪性化を長期的かつ副作用が無い状態で抑えることが可能となる新規治療手段を提供することにある。

課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋

本発明によれば、白金製剤の投与による化学療法や放射線療法後、所定の期間内に、ＳＳＡ阻害剤を投与することで、がん細胞で特異的に活性化されるＳＳＡ経路を選択的に抑制し、さらなるＤＮＡ修復、ＤＮＡ複製、及びＤＮＡ組換えの誤りの蓄積による遺伝的不安定性の誘導と、それに伴う二次性発がんや転移などのがんの悪性化等を、長期的かつ副作用が無い状態で効果的に抑制することができ、がんの治療効果が期待される。