特許 6970114 ベンゼンスルホニル非対称尿素とその医学的利用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6970114

(24)【登録日】2021年11月1日

(45)【発行日】2021年11月24日

(54)【発明の名称】ベンゼンスルホニル非対称尿素とその医学的利用

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/44 20060101AFI20211111BHJP

   C07D 217/02 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/472 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 209/10 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/4035 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 213/32 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/4406 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/352 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 239/69 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 233/64 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 213/75 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 237/20 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/50 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 211/54 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 209/46 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 295/096 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 207/12 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 207/08 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 211/20 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/4462 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/46 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/17 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/4965 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 215/38 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 209/04 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 235/22 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20211111BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20211111BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/44CSP

   C07D217/02

   A61K31/472

   C07D209/10

   A61K31/404

   A61K31/4035

   C07D213/32

   A61K31/4406

   A61K31/55

   C07D495/04 103

   A61K31/407

   C07D495/04 105A

   C07D405/12

   C07D413/12

   A61K31/422

   C07D403/12

   A61K31/4155

   C07D405/06

   A61K31/4725

   A61K31/352

   A61K31/416

   C07D239/69 Z

   A61K31/505

   C07D233/64 101

   A61K31/4164

   C07D213/75

   A61K31/44

   C07D237/20

   A61K31/50

   C07D417/12

   A61K31/495

   C07D211/54

   A61K31/445

   A61K31/40

   C07D487/04 137

   C07D209/46

   C07D295/096

   C07D207/12

   C07D207/08

   C07D471/04 104H

   A61K31/437

   C07D211/20

   A61K31/4462

   A61K31/46

   A61K31/5377

   A61K31/5375

   A61K31/18

   A61K31/17

   A61P43/00 111

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61P25/30

   A61K31/4965

   C07D215/38

   A61K31/47

   C07D209/04

   C07D235/22

   C07D401/12

   C07D409/12

【請求項の数】23

【全頁数】241

(21)【出願番号】特願2018-549890(P2018-549890)

(86)(22)【出願日】2017年2月21日

(65)【公表番号】特表2019-518715(P2019-518715A)

(43)【公表日】2019年7月4日

(86)【国際出願番号】EP2017053937

(87)【国際公開番号】WO2017162390

(87)【国際公開日】20170928

【審査請求日】2020年2月3日

(31)【優先権主張番号】62/311,573

(32)【優先日】2016年3月22日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】505180070

【氏名又は名称】ヘルシン ヘルスケア ソシエテ アノニム

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(72)【発明者】

【氏名】クラウディオ ジュリアーノ

(72)【発明者】

【氏名】アントワーヌ ダイナ

(72)【発明者】

【氏名】クラウディオ ピエトラ

【審査官】 佐溝 茂良

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５２２１７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／１０６２９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０３５４９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５２６７２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 PASTERNAK A，DISCOVERY AND OPTIMIZATION OF NOVEL 4-[(AMINOCARBONYL)AMINO]-N-[4-(2-AMINOETHYL) 以下備考，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，NL，PERGAMON，2009年11月，VOL:19, NR:21，PAGE(S):6237 - 6240，http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2009.08.076，PHENYL]BENZENESULFONAMIDE GHRELIN RECEPTOR ANTAGONISTS

【文献】 DANIEL W KUNG，IDENTIFICATION OF SPIROCYCLIC PIPERIDINE-AZETIDINE INVERSE AGONISTS OF THE GHRELIN RECEPTOR，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，NL，PERGAMON，2012年05月08日，VOL:22, NR:13，PAGE(S):4281 - 4287，http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.05.024

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（IV）：

【化1】

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の化合物、またはその医薬として許容される塩
（ただしこの式において、
点線は、場合によっては存在する結合を表わし；
Xは、結合、CO、または、CR⁷R⁸であり；
kは、0〜2であり；
Zは、ハロ、メトキシ、または、ハロで置換されてもよいC_1-3アルキルであり；
R¹とR²は、それぞれ独立に、H、C_1-3アルキル、メトキシ、ハロ、または、OHであり、
あるいはR¹とR²は、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
あるいはR¹とXは、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
R³は、H、C_1-3アルキル、メトキシ、ハロ、OH、COOR¹²、CR¹³R¹⁴OH、COHNR¹⁵、シクロアルキル、または、ヘテロアリールであり；
R⁴は、結合、または、CR⁹R¹⁰であり；
Uは、C、N、S、またはOであり；
R’は、ハロ、ヘテロアリール、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CNシクロアルキル、CO₂(C_1-6アルキル)、または、CO(C_1-6アルキル)であり；
あるいは、2つのR’はそれらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
R⁷とR⁸は、それぞれ独立に、H、C_1-3アルキル、CONH₂のいずれかであり、そのC_1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R⁹とR¹⁰は、それぞれ独立に、HまたはC_1-3アルキルであり、そのC_1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R¹²、R¹³、R¹⁴、およびR¹⁵は、それぞれ独立に、HまたはC_1-3アルキルであり；
R¹⁶は、HまたはC_1-3アルキルであり；
R¹⁷は、H、ハロ、またはC_1-3アルキルであり；
lは0〜3であり；
mは0〜3であり；
nは0〜3であ；
pは1〜3である）。

【請求項2】

pが1又は2である、請求項1に記載の化合物。

【請求項3】

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【表1-9】

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【表1-10】

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【表1-11】

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【表1-12】

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【表1-13】

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【表1-14】

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【表1-15】

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【表1-16】

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【表1-17】

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【表1-18】

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【表1-19】

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【表1-20】

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【表1-21】

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【表1-22】

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【表1-23】

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【表1-24】

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【表1-25】

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【表1-26】

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【表1-27】

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【表1-28】

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【表1-29】

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【表1-30】

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【表1-31】

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【表1-32】

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【表1-33】

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【表1-34】

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【表1-35】

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【表1-36】

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【表1-37】

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【表1-38】

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【表1-39】

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【表1-40】

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【表1-41】

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【表1-42】

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【表1-43】

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【表1-44】

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【表1-45】

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【表1-46】

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【表1-47】

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【表1-48】

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【表1-49】

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【表1-50】

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【表1-51】

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【表1-52】

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【表1-53】

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からなる群から選択された請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項4】

【化2】

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【化3】

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【化4】

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【化5】

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からなる群から選択された請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項5】

構造：

【化6】

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を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項6】

構造：

【化7】

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を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項7】

構造：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項8】

構造：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項9】

構造：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項10】

構造：

【化11】

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を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項11】

構造：

【化12】

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を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項12】

構造：

【化13】

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を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項13】

構造：

【化14】

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を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項14】

構造：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項15】

構造：

【化16】

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を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項16】

構造：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項17】

構造：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項18】

構造：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項19】

構造：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項20】

構造：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項21】

構造：

【化22】

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を持つ請求項1に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。

【請求項22】

グレリン受容体に病態生理学的に関連する疾患を治療および／または予防するための医薬の製造のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の式（IV）の化合物の使用。

【請求項23】

グレリン受容体に病態生理学的に関連する疾患を治療および／または予防するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の式（IV）の化合物を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、新規な非対称尿素化合物と、その医学的利用、特にグレリン受容体によって調節される病状を処置するときの医学的利用に関する。

【背景技術】

【0002】

背景
成長ホルモン分泌促進受容体（GHS-R）は、多数の生理学的プロセス（その中には成長ホルモン（GH）放出、代謝、食欲が含まれる）を調節している。グレリン（胃の中にある内分泌細胞によって主に産生されて循環するホルモン）は、その内在性リガンドである。グレリンは28個のアミノ酸からなるペプチドであり、生物活性であるにはアシル側鎖を必要とする（Kojima他、Nature、第402巻、656〜660ページ、1999年）。グレリンは成長ホルモン（GH）の放出を促進することと、中枢に投与されたときと末梢に投与されたときの両方で食事の摂取を増加させることが示されている（Wren他、Endocrinology、第141巻、4325〜4328ページ、2000年）。

【0003】

ヒトではグレリンの内在レベルが絶食で上昇し、再び食事を取ることで低下する（Cummings他、Diabetes、第50巻、1714〜1719ページ、2001年）。グレリンは、長期のエネルギーバランスと食欲調節の維持においてもある役割を果たしているように見える。齧歯類でグレリンを長期にわたって投与すると、成長ホルモンの分泌とは独立に食欲異常亢進と体重増加が起こる（Tschop他、Nature、第407巻、908〜913ページ、2000年）。循環するグレリンのレベルは慢性的な過食に応答して低下し、食欲不振または運動に付随する慢性的な負のエネルギーバランスに応答して上昇する。肥満の人々は、一般に、摂取カロリーを減らすことによる身体の生理学的応答のため血清グレリンレベルが低い（Tschop他、Diabetes、第50巻、707〜709ページ、2001年）。静脈内のグレリンは、ヒトで食事摂取を促進するのに有効である。最近の研究により、グレリンを輸液すると、対照である生理食塩水と比べてバイキング方式の食事からの食事摂取が28％増加することがわかった（Wren他、J. Clin. Endocrinology and Metabolism、第86巻、5992ページ、2001年）。

【0004】

上記の実験的証拠に鑑み、グレリン受容体の生理学に付随する異常を予防および／または処置するためグレリン受容体の活性を調節する化合物が提案されてきた。例えばグレリン受容体のアンタゴニストが将来開発されると、循環する成長ホルモンのレベルに影響を与えたりそのレベルを低下させたりすることなく食欲を低下させ、食事の摂取を減らし、体重低下を誘導し、肥満を処置できるようになる可能性がある。その一方で食事の摂取を促進するためグレリン受容体のアゴニストも開発される可能性があり、すると食事異常（例えば神経性食欲不振）を処置したり、がん、エイズ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）から生じる悪液質を処置したりするのに役立つ可能性がある。グレリンのアゴニストは、小腸内の収縮のリズムを乱すことなく収縮の頻度を増加させたり収縮をより強くしたりすることによって胃腸運動を促進することのできる消化管運動促進剤としても役立つ可能性がある。消化管運動促進剤は、胃腸症状（例えば腹部不快感、鼓脹感、便秘、胸焼け、吐き気、嘔吐）の緩和と、多数の胃腸病（例えば過敏性腸症候群、胃炎、酸逆流疾患、胃運動機能不全、機能的消化不良）の処置に用いられている。さらに、グレリン受容体の活性を調節する化合物は、依存性であるとは見なされていない物質の不適切な使用である薬物乱用（例えばアルコールや薬（例えばアンフェタミン系、バルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系、コカイン、メタカロン、オピオイド系）の乱用）と関係する疾患の予防または処置にも使用できる可能性がある。

【0005】

グレリン受容体は、その最大活性の50％を占める天然の高い構成的活性を有する。グレリンとその受容体が食事摂取と食欲制御において果たしている役割を考慮すると、グレリン受容体逆アゴニストを抗肥満薬として使用できる可能性がある。逆アゴニストがあれば、その受容体の活性を基礎レベル未満または構成的レベル未満に低下させると考えられる。

【0006】

グレリン受容体に作用する多数の化合物が文献に報告されている。例えばYIL-781はBayer社からの小分子グレリン受容体アンタゴニストであり、耐糖能を改善し、食欲を抑制し、体重減少を促進すると報告されている（Esler他、Endocrinology 第148巻(11)：5175〜5185ページ）。LY444711はLilly社からの経口グレリン受容体アゴニストであり、食事の摂取を促進し、脂肪の利用を控えさせることによって肥満症を誘導すると報告されている（Bioorg. & Med. Chem. Lett.、2004年、第14巻、5873〜5876ページ）。アナモレリンはHelsinn Therapeutics社からの経口使用できる唯一のグレリン受容体小分子アゴニストであり、がん患者の食欲不振と悪液質の処置に関して臨床試験中である。非対称尿素に基づくグレリン受容体のアゴニストとアンタゴニストはUS 2012/0220629に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。他の小分子グレリン受容体モジュレータは、WO 2008/092681、US 2009/0253673、WO 2008/148853、WO 2008/148856、US 2007/0270473、US 2009/0186870に見いだすことができる。

【0007】

上記のことに鑑み、グレリン受容体の活性を調節する新規な化合物を見いだすことが望ましい。

【発明の概要】

【0008】

概要
本発明の発明者は、精力的な研究と実験を通じ、グレリン受容体に対する逆アゴニスト活性を有する一連の新規な化合物を予期せず発見するに至った。

【0009】

本発明により、式（I）〜（IV）：

【0010】

【化1】

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【0011】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0012】

の化合物と、その医薬として許容される塩が提供される（ただしU、W、X、Y、Z、Cy¹、Cy²、R、R’、R¹〜R⁵、R¹⁶、R¹⁷、k、l、m、n、pは、本明細書に定義されている）。

【0013】

式（I）〜（IV）の化合物は、本明細書では、スルホニル非対称尿素とも呼び、グレリン受容体と病理生理学的に関係する疾患を対象で予防および／または処置するのに特に有用である。したがって本発明の別の一実施態様では、本発明により、グレリン受容体が関与する疾患を処置する方法として、その対象に、式（I）〜（IV）の化合物、またはその医薬として許容される塩を治療に有効な量投与することを含む方法が提供される。

【0014】

グレリン受容体と病理生理学的に関係する疾患を対象で予防および／または処置するための医薬組成物として、式（I）〜（IV）の化合物、またはその医薬として許容される塩を治療に有効な量含むとともに、医薬として許容可能な1つ以上の賦形剤を含む医薬組成物も開示されている。

【発明を実施するための形態】

【0015】

詳細な説明
本発明の化合物、組成物、物品、装置、方法を開示して説明する前に、これらは、特に断わらない限り、具体的な合成法または具体的な処置法に限定されないことや、特に断わらない限り、特定の試薬に限定されないことを理解すべきである。そのためこれらはもちろん変更することができる。本明細書で用いる用語は個々の実施態様を説明することだけを目的としているため、制限することは意図していないことも理解すべきである。

【0016】

第1の主要な実施態様では、本発明により、式（I）：

【0017】

【化3】

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【0018】

の化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。ただしこの式において、
点線は、場合によっては存在する結合を表わし；
Wは、C、N、Oのいずれかであり；
Xは、結合、CO、CR⁷R⁸のいずれかであり；
kは0〜2であり；
Rは、C_1-6アルキルまたはCy¹であり、そのC_1-6アルキルまたはCy¹は、場合によっては、ハロ、ヘテロアリール、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CO₂(C_1-6アルキル)、CO(C_1-6アルキル)から選択された1〜3個の置換基で置換されており；
R¹とR²は、それぞれ独立に、H、C_1-3アルキル、メトキシ、ハロ、OHのいずれかであり、
あるいはR¹とR²は、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
あるいはR¹とXは、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
あるいはR¹とXとRは、それらが結合している原子と合わさって二環構造を形成し；
R³は、H、C_1-3アルキル、メトキシ、ハロ、OH、COOR¹²、CR¹³R¹⁴OH、COHNR¹⁵、シクロアルキル、ヘテロアリールのいずれかであり；
R⁴は、結合、NR⁶、CR⁹R¹⁰のいずれかであり；
あるいはR³とR⁴は、それらが結合している原子と合わさって3〜6員の環を形成し；
R⁵は、Cy²、CO(C_1-6アルキル)、C_1-6アルキルのいずれかであり、そのCy²、CO(C_1-6アルキル)、C_1-6アルキルは、場合によっては、ハロ、C_1-6アルキルアミン、COR¹¹、SO₂R¹¹、ヘテロシクロアルキル、CO₂R¹¹、C_1-6ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、CH₂CO₂R¹¹、C_1-6アルコキシ、OH、CN、R¹¹、CH₂OSO₃H、ベンジル、CH₂SO₃H、CH₂CN、NHCH₂シクロアルキルから選択された1〜3個の置換基で置換されており；
R⁶は、結合、H、CH₃のいずれかであり；
R⁷とR⁸は、それぞれ独立に、H、C_1-3アルキル、CONH₂のいずれかであり、そのC_1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R⁹とR¹⁰は、それぞれ独立に、HまたはC_1-3アルキルであり、そのC_1-3アルキルは、場合によってはハロで置換されており；
R¹¹は、H、NH₂、場合によっては置換されたC_1-6アルキルのいずれかであり；
R¹²は、HまたはC_1-3アルキルであり；
R¹³とR¹⁴は、それぞれ独立に、HまたはC_1-3アルキルであり；
R¹⁵は、HまたはC_1-3アルキルである。

【0019】

第2の主要な実施態様では、本発明により、式（II）：

【0020】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0021】

の化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。ただしこの式において、
X、W、R¹〜R⁴、kは上に定義した通りであり；
Cy¹は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択された環状部分であり、その環状部分は、場合によっては、ハロ、ヘテロアリール、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CO₂(C_1-6アルキル)、CO(C_1-6アルキル)から選択された1〜3個の置換基で置換されており；
Cy²は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択された環状部分であり、その環状部分は、場合によっては、ハロ、C_1-6アルキルアミン、COR¹¹、SO₂R¹¹、ヘテロシクロアルキル、CO₂R¹¹、C_1-6ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、CH₂CO₂R¹¹、C_1-6アルコキシ、OH、CN、R¹¹、CH₂OSO₃H、ベンジル、CH₂SO₃H、CH₂CN、NHCH₂シクロアルキルから選択された1〜3個の置換基で置換されている。

【0022】

第3の主要な実施態様では、化合物は、式（III）：

【0023】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0024】

の構造を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。ただしこの式において、
X、R¹〜R⁴、kは上に定義した通りであり；
点線は、場合によっては存在する結合を表わし；
Uは、C、N、S、Oのいずれかであり；
Bは、5〜7員の環構造または二環構造であり、その5〜7員の環構造または二環構造は、場合によっては、COR¹¹、SO₂R¹¹、ヘテロシクロアルキル、CO₂R¹¹、C_1-6ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、CH₂CO₂R¹¹、C_1-6アルコキシ、OH、CN、R¹¹、CH₂OSO₃H、ベンジル、CH₂SO₃H、CH₂CNのいずれかで置換されており；
Yは、それぞれ独立にCまたはNであり；
Zは、ハロ、メトキシ、場合によってはハロで置換されたC_1-3アルキルのいずれかであり；
R'は、ハロ、ヘテロアリール、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキル、ヘテロシクロアルキル、CNシクロアルキル、CO₂(C_1-6アルキル)、CO(C_1-6アルキル)のいずれかであり；
あるいは2つのR'は、それらが結合している原子と合わさって5〜6員の環を形成し；
lは0〜3であり；
mは0〜3であり；
nは0〜3である。

【0025】

第4の主要な実施態様では、化合物は、式（IV）：

【0026】

【化6】

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【0027】

の構造を持つ化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。ただしこの式において、X、R¹ - R⁴、k、U、Z、R’、k、l、m,、nは上に定義した通りであり；R¹⁶はHまたはC_1-3アルキルであり；R¹⁷は、H、ハロ、C_1-3アルキルのいずれかであり；pは1〜3である。

【0028】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはCOである。

【0029】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Xは結合である。

【0030】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはC_1-3アルキルである。

【0031】

第1の主要な実施態様と、下記の第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはCHCH₃である。

【0032】

いくつかの実施態様では、XはCHCH₃ではない。

【0033】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはCH₂である。

【0034】

いくつかの実施態様では、XはCH₂ではない。

【0035】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはC(CH₃)₂である。

【0036】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはCHCF₃である。

【0037】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、XはCH(CH₂CH₃)である。

【0038】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、RはCy¹である。

【0039】

第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Cy¹は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのいずれかである。

【0040】

第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Cy¹は、置換されているか、置換されていない。

【0041】

第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Cy¹は、

【0042】

【化7】

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【0043】

のいずれかである。

【0044】

第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Cy¹はフェニルである。

【0045】

いくつかの実施態様では、Rはナフタレンではない。

【0046】

第1の実施態様では、一下位実施態様において、RはC_1-6アルキルである。

【0047】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Rは、CH₃、C(CH₃)₃、CH(CH₃)₂のいずれかである。

【0048】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Rはシクロアルカンである。

【0049】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、Rはシクロプロパンである。

【0050】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R¹は、H、OH、CH₃のいずれかである。

【0051】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R¹はHである。

【0052】

いくつかの実施態様では、R¹はHではない。

【0053】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R¹はOHである。

【0054】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R¹はCH₃である。

【0055】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R¹とXが合わさって5〜6員の環を形成する。

【0056】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R¹とXとRが合わさって二環構造を形成する。

【0057】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一実施態様において、R²は、H、OH、CH₃のいずれかである。

【0058】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R²はHである。

【0059】

いくつかの実施態様では、R²はHではない。

【0060】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R²はCH₃である。

【0061】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R²とR¹が合わさって5〜6員の環を形成する。

【0062】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³は、H、C_1-3アルキル、メトキシ、ハロ、-OH、-COOR¹²、-CR¹³R¹⁴OH、-CONHR¹⁵、シクロアルキル、ヘテロアリールのいずれかである。

【0063】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はHである。

【0064】

いくつかの実施態様では、R³はHではない。

【0065】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はハロである。

【0066】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はFである。

【0067】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はClである。

【0068】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はメトキシである。

【0069】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はC_1-3アルキルである。

【0070】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はメチルである。

【0071】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はCOOR¹²である。

【0072】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はCOOHである。

【0073】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はCOOCH₃である。

【0074】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はCONHR¹⁵である。

【0075】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はCONH₂である。

【0076】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はシクロアルキルである。

【0077】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はシクロプロパンである。

【0078】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³はヘテロアリールである。

【0079】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R³は、場合によってはC_1-3アルキルで置換されたヘテロアリールである。

【0080】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁴は結合である。

【0081】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁴はCH₂である。

【0082】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁴はCHCH₃である。

【0083】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁴はC(CH₃)₂である。

【0084】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁴はNHである。

【0085】

いくつかの実施態様では、R⁴はNHではない。

【0086】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁴はNCH₃である。

【0087】

第1、第2、第3、第4の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁴とR³が合わさって5員の環を形成する。

【0088】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁵はCy²である。

【0089】

第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、そのCy²は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのいずれかである。

【0090】

第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、そのCy²は、イソインドリンである。

【0091】

第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、そのイソインドリンは、場合によっては、CH₃、

【0092】

【化8】

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【0093】

CH₂CH₃、

【0094】

【化9】

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【0095】

CH₂CH₂OCH₃、CH₂CN、

【0096】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0097】

およびフルオロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されている。

【0098】

第1と第2の主要な実施態様では、一下位実施態様において、そのCy²は、テトラヒドロイソキノリンである。

【0099】

第1、第2、第3の主要な実施態様では、一下位実施態様において、そのテトラヒドロイソキノリンは、場合によっては、CH₃、CH₂CH₃、COCH₃、SO₂CH₃、CO₂CH₂CH₃、

【0100】

【化11】

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【0101】

Fおよびメトキシからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されている。

【0102】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁵はフェニルであり、そのフェニルは、場合によっては、

【0103】

【化12】

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【0104】

CH₃、

【0105】

【化13】

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【0106】

CH₂NH₂、CO₂CH₃、CO₂H、CH₂OH、

【0107】

【化14】

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【0108】

CONH₂, C(CH₃)₂NH₂, CH₂CO₂CH₃、

【0109】

【化15】

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【0110】

メトキシ、OH、CH₂OCH₃、CH₂CH₂OH、CN、

【0111】

【化16】

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【0112】

CH₂OSO₃H、

【0113】

【化17】

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【0114】

からなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されている。

【0115】

いくつかの実施態様では、R⁵は、

【0116】

【化18】

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【0117】

で置換されたフェニルではない。

【0118】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁵は、

【0119】

【化19】

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【0120】

のいずれかである。

【0121】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁵は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。

【0122】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁵はシクロプロパンである。

【0123】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁵は、

【0124】

【化20】

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【0125】

のいずれかである。

【0126】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁵は、CO(C_1-6アルキル)である。

【0127】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁵は、COCH₃である。

【0128】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁵は、C_1-6アルキルである。

【0129】

第1の主要な実施態様では、一下位実施態様において、R⁵は、

【0130】

【化21】

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【0131】

のどちらかである。

【0132】

いくつかの形態では、本開示の化合物は、式（I）の化合物、またはその医薬として許容される塩であり、式（I）のその化合物の選択は、以下のグループからなされる。

【0133】

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【表1-9】

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【表1-10】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-11】

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【表1-12】

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【表1-13】

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【表1-14】

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【表1-15】

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【表1-16】

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【表1-17】

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【表1-18】

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【表1-19】

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【表1-20】

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【表1-21】

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【表1-22】

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【表1-23】

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【表1-24】

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【表1-25】

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【表1-26】

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【表1-27】

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【表1-28】

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【表1-29】

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【表1-30】

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【表1-31】

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【表1-32】

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【表1-33】

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【表1-34】

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【表1-35】

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【表1-36】

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【表1-37】

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【表1-38】

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【表1-39】

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【表1-40】

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【表1-41】

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【表1-42】

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【表1-43】

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【表1-44】

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【表1-45】

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【表1-46】

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【表1-47】

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【表1-48】

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【表1-49】

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【表1-50】

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【表1-51】

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【表1-52】

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【表1-53】

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【表1-54】

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【表1-55】

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【表1-56】

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【表1-57】

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【表1-58】

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【表1-59】

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【表1-60】

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【表1-61】

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【表1-62】

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【表1-63】

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【表1-64】

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【表1-65】

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【0134】

本明細書のさまざまな箇所で、本発明の化合物の置換基がグループまたは範囲で開示されている。本発明は、そのようなグループまたは範囲のメンバーの個々の組み合わせすべてを含むことを明確に想定している。例えば「C_1-6アルキル」という用語は、メチル、エチル、C₃アルキル、C₄アルキル、C₅アルキル、C₆アルキルを個別に開示することを明確に想定している。

【0135】

本発明の化合物に関してある変数が2回以上登場する場合には、それぞれの変数として、その変数を規定するマーカッシュ群から選択された異なる部分が可能である。例えば同一の化合物上に同時に存在している2つのR基を有する構造を記述する場合、その2つのR基は、Rに関して規定されたマーカッシュ群から選択された異なる部分を表わすことができる。

【0136】

さらに、わかりやすくするため別々の実施態様の文脈で説明されている本発明のいくつかの特徴を単一の実施態様の中で組み合わせて提示できることも理解されたい。逆に、簡潔にするため単一の実施態様の文脈で説明されている本発明のさまざまな特徴を、別々に提示すること、または適切な任意の下位組み合わせで提示することもできる。

【0137】

本明細書では、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例に含まれるのは、メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル（例えばn-プロピル、イソプロピル）、ブチル（例えばn-ブチル、イソブチル、tブチル）、ペンチル（例えばn-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などである。アルキル基は、炭素原子を1〜約20個、2〜約20個、1〜約10個、1〜約8個、1〜約6個、1〜約4個、1〜約3個含有することができる。

【0138】

本明細書では、「アルケニル」は、1つ以上の二重炭素-炭素結合を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の例に含まれるのは、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどである。

【0139】

本明細書では、「アルキニル」は、1つ以上の三重炭素-炭素結合を有するアルキル基を意味する。アルキニル基の例に含まれるのは、エチニル、プロピニルなどである。

【0140】

本明細書では、「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例に含まれるのは、CF₃、C₂F₅、CHF₂、CCl₃、CHCI₂、C₂CI₅などである。

【0141】

本明細書では、「ヒドロキシアルキル」は、1個以上のOH置換基を有するアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例に含まれるのは、CH₂OH、C₂H₄OH、C₃H₆OHなどである。

【0142】

本明細書では、「アリール」は、単環または（例えば縮合した2個、または3個、または4個の環を有する）多環の芳香族炭化水素を意味し、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどがある。いくつかの実施態様では、アリール基は、6〜約20個の炭素原子を有する。

【0143】

本明細書では、「シクロアルキル」は、環化したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含む非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基に含めることができるのは、単環系または（例えば縮合した2個、または3個、または4個の環を有する）多環系と、スピロ環系である。シクロアルキル基の例に含まれるのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカミル、アダマンチルなどである。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した1つ以上の芳香族環を有する（すなわち結合を共有する）部分（例えばペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体）も含まれる。いくつかの実施態様では、シクロアルキル基は、約3〜約10個、または約3〜約7個の環形成炭素原子を持つことができる。

【0144】

本明細書では、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、飽和または不飽和の環式炭化水素であって、その環式炭化水素の環形成炭素原子の1つ以上がO、S、Nなどのヘテロ原子で置換されているものを意味する。ヘテロシクリル基として、芳香族（例えば「ヘテロアリール」）または非芳香族（例えば「ヘテロシクロアルキル」）が可能である。ヘテロシクリル基として、水素化されたヘテロアリール基や部分的に水素化されたヘテロアリール基に対応するものも可能である。ヘテロシクリル基には、単環系または（例えば縮合した2個、または3個、または4個の環を有する）多環系を含めることができる。ヘテロシクリル基は、3〜14個または3〜7個の環形成原子を有することを特徴とすることができる。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、少なくとも1個のヘテロ原子に加え、約1〜約13個、または約2〜約10個、または約2〜約7個の炭素原子を含有することができ、炭素原子またはヘテロ原子を通じて結合させることができる。さらに別の実施態様では、ヘテロ原子を酸化させること（例えばオキソ置換基を持つこと）、または窒素原子を四級化することができる。ヘテロシクリル基の例に含まれるのは、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-l,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどと、「ヘテロアリール」と「ヘテロシクロアルキル」に関して下に列挙する基のうちの任意のものである。ヘテロ環のさらに別の例に含まれるのは、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、3,6-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-l,2,5-チア-ジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロ-イソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾ-チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、デカ-ヒドロキノリニル、2H,6H-l,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、lH-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルである。複素環のさらに別の例に含まれるのは、アゼチジン-1-イル、2,5-ジヒドロ-lH-ピロル-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イソキノル-2-イル、ピリジン-1-イル、3,6-ジヒドロピリジン-1-イル、2,3-ジヒドロインドル-1-イル、l,3,4,9-テトラヒドロカルボリン-2-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル、3,4,10,10a-テトラヒドロ-lH-ピラジノ[l,2-a]インドル-2-イル、l,2,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-ピラジノ[l,2-a]キノリン-3-イル、ピラジノ[l,2-a]キノリン-3-イル、ジアゼパン-1-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、1,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[f]イソキノリン-3-イル、3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1H-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-2-イル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン- 1-イル、アゼパン- 1-イルである。

【0145】

本明細書では、「ヘテロアリール」基は、環のメンバーとして少なくとも1個のヘテロ原子（例えばイオウ、酸素、窒素）を有する芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール基には、単環系と（例えば縮合した2個、または3個、または4個の環を有する）多環系が含まれる。ヘテロアリール基の非限定的な例に含まれるのは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどである。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、1〜約20個の炭素原子を持ち、さらに別の実施態様では約3〜約20個の炭素原子を持つ。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、3〜約14個、または3〜約7個、または5〜6個の環形成原子を含有する。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、1〜約4個、または1〜約3個、または1〜2個のヘテロ原子を有する。

【0146】

本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」は、環化したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含んでいて、環形成炭素原子の1個以上がO、N、Sなどのヘテロ原子で置換された非芳香族複素環を意味する。「ヘテロシクロアルキル」基の例に含まれるのは、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどである。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環に縮合した（すなわち共通する結合を有する）1つ以上の芳香族環を有する部分も含まれ、例えばフタルイミジル、ナフタルイミジル、複素環のベンゾ誘導体（例えばインドレン基やイソインドレン基）がある。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、1〜約20個の炭素原子を持ち、さらに別の実施態様では約3〜約20個の炭素原子を持つ。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、3〜約14個、または3〜約7個、または5〜6個の環形成原子を含有する。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、1〜約4個、または1〜約3個、または1〜2個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、0〜3個の二重結合を含有する。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、0〜2個の三重結合を含有する。

【0147】

本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが含まれる。

【0148】

本明細書では、「アルコキシ」は、-O-アルキル基を意味する。アルコキシ基の例に含まれるのは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばn-プロポキシやイソプロポキシ）、t-ブトキシなどである。

【0149】

本明細書では、「チオアルコキシ」は、-S-アルキル基を意味する。

【0150】

本明細書では、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシの一例はOCFである。

【0151】

本明細書では、「シクロアルキルオキシ」は、-O-シクロアルキルを意味する。

【0152】

本明細書では、「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。

【0153】

本明細書では、「シクロアルキルアルキル」は、1個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。

【0154】

本明細書では、「ヘテロシクリルアルキル」は、1個の複素炭素環基で置換されたアルキル部分を意味する。ヘテロシクリルアルキル基の例に含まれるのは、「ヘテロアリールアルキル」（ヘテロアリールで置換されたアルキル）と「ヘテロシクロアルキルアルキル」（ヘテロシクロアルキルで置換されたアルキル）である。いくつかの実施態様では、ヘテロシクリルアルキル基は、少なくとも1個の環形成へテロ原子に加え、3〜24個の炭素原子を有する。

【0155】

本明細書では、「オキソ」は、=Oを意味する。

【0156】

本明細書に記載した化合物は、非対称である（例えば1つ以上の立体中心を持つ）可能性がある。ある化合物をその立体化学を特定せずに記述するというのは、立体異性体の混合物と、この属に包含される個々の立体異性体を獲得することを意味する。

【0157】

本発明の化合物は、中間体または最終化合物の中に生じるあらゆる原子同位体も含むことができる。同位体に含まれるのは、原子番号が同じだが質量数が異なる原子である。例えば水素の同位体には三重水素と重水素が含まれる。

【0158】

「医薬として許容可能な」という表現は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトと動物の組織に接触させて用いるのに適していて、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題や合併症がなく、合理的な便益／リスク比に合致する化合物および／または材料および／または組成物および／または剤形を意味する。

【0159】

本発明には、本明細書に記載した化合物の医薬として許容される塩も含まれる。本明細書では、「医薬として許容される塩」は、本開示の化合物の誘導体を意味し、その誘導体では、親化合物が、存在している酸部分または塩基部分を変換することによって塩の形態に改変されている。医薬として許容される塩の非限定的な例に含まれるのは、塩基性残基（例えばアミン）の無機酸塩または有機酸塩；酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリ塩または有機塩などである。医薬として許容可能な本発明の塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の一般的な非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。医薬として許容可能な本発明の塩は、酸性部分または塩基性部分を含有する親化合物から一般的な化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水の中、または有機溶媒の中、またはこれら2つの混合物の中で、これら化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、化学反応論的な量の適切な塩基または酸と反応させて調製することができる。一般に、非水性媒体であるエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルが好ましい。適切な塩のリストは、『Remington's Pharmaceutical Sciences』、第17版、Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1985年、1418ページと、Journal of Pharmaceutical Science、第66巻、2ページ（1977年）に見いだされ、そのそれぞれの全体が、参照によって本明細書に組み込まれている。

【0160】

合成

【0161】

式（I）、（II）、（III）、（IV）の化合物（と開示されている他の化合物）、またはその医薬として許容される塩または付加化合物は、「実施例」の項に記載した実施例に示した方法に加え、有機化学の分野で知られている合成方法や、当業者に馴染みのあるそれを改変した方法とそこから派生した方法によって調製することができる。

【0162】

本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択できる適切な溶媒の中で実施することが可能である。適切な溶媒として、反応させる温度（その温度は、例えば溶媒が凍結する温度から溶媒が沸騰する温度までの範囲になる可能性がある）で出発材料（反応物）、または中間体、または生成物と実質的に反応しないものが可能である。所与の反応は、1つの溶媒の中、または2つ以上の溶媒の混合物の中で実施することができる。具体的な反応工程に応じて個々の反応工程に適した溶媒を選択することができる。

【0163】

本発明の化合物の調製には、さまざまな化学基の脱保護が含まれる可能性がある。保護および脱保護の必要性と、適切な保護基の選択は、当業者が容易に判断することができる。保護基の化学は、例えばT.W. GreenとP.G.M. Wuts、『Protective Groups in Organic Synthesis』、第3版、Wiley & Sons, Inc.社、ニューヨーク（1999年）に見いだすことができ、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれている。

【0164】

反応は、本分野で知られている適切な任意の方法でモニタすることができる。例えば生成物の形成を、分光手段（例えば核磁気共鳴質量分析（例えば¹Hまたは¹³C）、赤外線分光法、分光測光法（例えばUV-可視光）、質量分析法）またはクロマトグラフィ（例えば高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）または薄層クロマトグラフィ）によってモニタすることができる。

【0165】

医薬組成物

【0166】

対象の予防および／または処置のための医薬組成物として、式（I）の化合物、またはその医薬として許容される塩の治療に有効な量を含むとともに、医薬として許容可能な1つ以上の賦形剤を含む医薬組成物がさらに提供される。

【0167】

「医薬として許容可能な」賦形剤は、生物学的に、またはそれ以外のことで望ましくないことのない賦形剤、すなわちその材料を対象に投与したとき、望ましくない生物学的効果を引き起こすことがない賦形剤、またはその材料を含有する医薬組成物の他のどの成分とも有害な相互作用をすることがない賦形剤である。基剤は、当業者によく知られているように、活性成分の分解が最少になるとともに、対象の体内であらゆる副作用が最少になるように選択することができる。基剤として固体、または液体、またはその両方が可能である。

【0168】

開示した化合物は、適切な任意の経路で、好ましくはそのような経路に適合した医薬組成物の形態にして、想定する処置または予防に有効な用量を投与することができる。活性な化合物と組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与、眼投与、吸入投与、局所投与することができる。個別に挙げると、経皮、吸入、浣腸、結膜、点眼剤、点耳剤、肺胞、鼻、鼻腔内、膣、膣内、経膣、眼、眼内、経眼、経腸、口、口内、経口、腸、直腸、直腸内、経直腸、注射、輸液、静脈内、動脈内、筋肉内、脳内、脳室内、心臓内、皮下、骨内、皮内、髄腔内、腹腔内、膀胱内、海綿体内、髄内、眼内、頭蓋内、経皮、経粘膜、経鼻、吸入、嚢内、硬膜外、硝子体内などによる投与が可能である。

【0169】

適切な基剤とその製剤は、『Remington: The Science and Practice of Pharmacy』（第19版）A.R. Gennaro編、Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1995年に記載されている。固体剤形の経口投与物は、例えば、それぞれが本開示の少なくとも1つの化合物または組成物を所定量含有する離散単位（例えば硬カプセルまたは軟カプセル、ピル、カシェ、ロゼンジ、錠剤）の形態で提供することができる。いくつかの形態では、経口投与物は、粉末または顆粒の形態にすることができる。いくつかの形態では、経口剤形は、舌下剤（例えばロゼンジ）である。そのような固体剤形では、式（I）の化合物が通常は1つ以上のアジュバントと組み合わされる。そのようなカプセルまたは錠剤は、制御放出製剤を含有することができる。カプセル、錠剤、ピルの場合には、剤形は、緩衝剤を含むこと、または腸溶コーティング付きで調製することもできる。

【0170】

いくつかの形態では、経口投与物は、液体剤形で実現することができる。経口投与のための液体剤形に含まれるのは、例えば、本分野で一般に用いられている不活性な希釈剤（例えば水）を含有する、医薬として許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルである。そのような組成物は、アジュバント（例えば湿潤剤、および／または乳化剤、および／または懸濁剤、および／または香味剤（例えば甘味剤）、および／または芳香剤）も含むことができる。

【0171】

いくつかの形態では、開示した組成物は、非経口剤形を含むことができる。「非経口投与」に含まれるのは、例えば皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、輸液である。注射可能な調製物（例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液）は、適切な分散剤、および／または湿潤剤、および／または懸濁剤を用い、公知の技術に従って製剤化することができる。典型的には、医薬として許容可能な適量の基剤を製剤で用いてその製剤を等張にする。医薬として許容可能な基剤の非限定的な例に含まれるのは、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液である。他の許容可能な賦形剤の非限定的な例に含まれるのは、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、界面活性剤などである。

【0172】

いくつかの形態では、開示した組成物は、局所剤形を含むことができる。「局所投与」に含まれるのは、例えば、経皮投与（例えば経皮パッチ、イオン導入装置）、眼内投与、鼻腔内投与、吸入投与である。局所投与のための組成物は、例えば局所ゲル、スプレー、軟膏、クリームも含んでいる。局所製剤は、皮膚やそれ以外の病変領域を通じた活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。化合物と組成物を経皮装置によって投与する場合、投与は、リザーバや多孔性膜のタイプのパッチ、または固体マトリックスのタイプのパッチを用いて実現される。この目的の典型的な製剤に含まれるのは、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、ガーゼ、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエファー、インプラント、スポンジ、繊維、包帯、マイクロエマルジョンである。リポソームも用いることができる。典型的な基剤に含まれるのは、アルコール、水、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールである。浸透促進剤を組み込むことができる。例えばFinninとMorganによるJ Pharm Sci、第88巻(10)、955〜958ページ（1999年10月）を参照されたい。

【0173】

目への局所投与に適した製剤に含まれるのは、例えば、開示した化合物または組成物を適切な基剤に溶かすか懸濁させた点眼剤である。目または耳に投与するのに適した典型的な製剤は、pHを調節した等張の無菌生理食塩水の中で微細化した懸濁液または溶液の液滴の形態にすることができる。目または耳に投与するのに適した他の製剤に含まれるのは、軟膏、生物分解性（例えば吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン）インプラント、非生物分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウエファー、レンズ、粒子系または小胞系（例えばニオソームまたはリポソーム）である。ポリマー（例えば架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、ヘテロ多糖ポリマー（例えばゲランガム））を保存剤（例えば塩化ベンズアルコニウム）とともに組み込むことができる。そのような製剤は、イオン導入によって送達することもできる。

【0174】

医薬の分野で知られている他の基剤材料と投与様式も利用することができる。開示した医薬組成物は、薬剤学で周知の任意の技術（例えば有効な製剤化や投与の手続き）によって調製することができる。有効な製剤化や投与の手続きに関する上記の考察は本分野でよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬の製剤化は、例えばHoover, John E.、『Remington: The Science and Practice of Pharmacy』、Mack Publishing Co.社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1975年；Liberman他編、『Pharmaceutical Dosage Forms』、Marcel Decker社、ニューヨーク、ニューヨーク州、1980年；Kibbe他編、『Handbook of Pharmaceutical Excipients』（第3追補版）、American Pharmaceutical Association、ワシントン、1999年の中で論じられている。

【0175】

開示した化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせてさまざまな病気または疾患状態の処置または予防に用いることができる。2つ以上の化合物の「組み合わせ」投与は、その2つの化合物を時間的に十分に接近させて投与し、一方の存在が他方の生物学的効果を変化させることを意味する。その2つ以上の化合物は、同時に、または同じ時期に、または順番に投与することができる。

【0176】

本発明の化合物、またはその医薬として許容される塩の有効量を含むとともに、医薬として許容可能な基剤またはビヒクルを含む医薬組成物が開示されている。この組成物はさらに、追加の薬剤を含むことができる。この組成物は、グレリン受容体の活性を調節するのに有用であるため、グレリン受容体が関係するヒトの疾患（例えば肥満および／または代謝異常）の予防と処置が改善される。

【0177】

方法

【0178】

本発明のどの方法も、本発明の化合物を単独で、または他の治療剤と組み合わせて用いて実施することができる。

【0179】

上記の化合物と組成物は、グレリン受容体による病理生理学的な調節を受ける疾患の抑制、および／または軽減、および／または予防、および／または処置に有用である。したがっていくつかの形態では、グレリン受容体による病理生理学的な調節を受ける疾患を予防および／または処置する方法として、上に開示した式（I）の化合物、またはその医薬として許容される塩の有効量を対象に投与することを含む方法が開示されている。

【0180】

適切な対象には哺乳動物の対象を含めることができる。哺乳動物の非限定的な例に含まれるのは、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などであり、胎内の哺乳動物を包含される。いくつかの形態では、ヒトが、対象である。ヒト対象は、どの性別でも、どの発達段階でもよい。

【0181】

グレリン受容体による調節を受ける疾患と、本明細書に開示した方法で処置できる可能性のある疾患に含まれるのは、肥満、糖尿病、薬物乱用である。治療に有効な量は、疾患の重篤度、対象の年齢と相対的健康状態、使用する化合物の力価や、それ以外の因子に応じて大きく異なる可能性がある。式（I）、（II）、（III）、（IV）の化合物の治療に有効な量は、1日に体重1 kg当たり約0.01マイクログラム（μg/ kg）〜1日に体重1 kg当たり約100 mgの範囲が可能である。

【0182】

用語の定義

【0183】

本出願全体を通じ、さまざまな刊行物を参照する。本出願が関係する分野の現状をより十分に記述するため、これら刊行物の開示内容の全体が、参照によって本明細書に組み込まれている。開示されているこれら参考文献は、その中に含まれていて、根拠として参照する文章で議論されている材料に関し、参照によって個別かつ具体的に本明細書に組み込まれてもいる。

【0184】

1．1つの、その

【0185】

本明細書と添付の請求項では、単数形の「1つの」と「その」には、文脈から明らかにそうでないとわかるのでない限り、複数形が含まれる。そのため例えば「1つの医薬用基剤」への言及には、そのような2つ以上の基剤の混合物などが含まれる。

【0186】

2．略号

【0187】

当業者に周知の略号を用いる可能性がある（例えば「h」または「hr」は時間、「g」または「gr」はグラム、「ml」はミリリットル、「rt」は室温、「nm」はナノメートル、「M」はモルといった略号）。

【0188】

3．約

【0189】

「約」という用語は、本開示による実施態様の説明で用いられている組成物中の成分の量や、濃度、体積、プロセスの温度、プロセスの時間、収率、流速、圧力などの値と、これらの項目の範囲を修飾するのに用いるときには、生じる可能性のある数量の変動を意味する。そのような変動が生じるのは、例えば、化合物、組成物、濃縮物の製造や製剤の使用で利用される典型的な測定手続きや取り扱い手続きを通じて；これら手続きにおける予想外の間違いを通じて；さまざまな方法を実施するために用いる出発材料または成分の製造法の違い、または供給源の違い、または純度の違いを通じてなどである可能性がある。「約」という用語は、特定の初期濃度または初期混合比を持つ組成物または製剤の時間経過が原因で異なるさまざまな量と；特定の初期濃度または初期混合比を持つ組成物または製剤の混合または処理が原因で異なるさまざまな量も包含する。「約」という用語で修飾されているかどうかに関係なく、本明細書に添付した請求項には、そうした量と同等な量が含まれる。

【0190】

4．含む

【0191】

本明細書の本文と請求項の全体を通じ、「含む」という用語とそのバリエーション、例えば「含んでいる」は、「非限定的な例として含有する」ことを意味し、例えば他の添加剤、要素、整数、工程を除外することは想定していない。

【0192】

5．グレリン受容体アゴニスト

【0193】

グレリン受容体アゴニストは、細胞の中でグレリン受容体に結合してグレリン受容体を活性化させるあらゆる分子である。

【0194】

6．グレリン受容体アンタゴニスト

【0195】

グレリン受容体アンタゴニストは、グレリン受容体に結合してグレリン受容体の活性を抑制するあらゆる分子である。

【0196】

7．グレリン受容体逆アゴニスト

【0197】

グレリン受容体逆アゴニストは、グレリン受容体に結合してグレリン受容体の活性を基礎レベル未満または構成的レベル未満に低下させるあらゆる分子である。

【0198】

8．グレリン受容体が病理生理学的に関与する

【0199】

何かが「グレリン受容体が病理生理学的に関与する」のは、グレリン受容体が、疾患または傷害に付随した体内の機能の変化、または疾患または傷害から生じる体内の機能の変化に関与している場合である。

【0200】

9．作動作用

【0201】

作動作用は、ある分子がある受容体に結合してその受容体が活性化し、そのことによってその受容体に関する既知のアゴニストに対する細胞応答と同様の細胞応答が引き起こされることを意味する。

【0202】

10．拮抗作用

【0203】

拮抗作用は、ある分子がある受容体に結合してその受容体が抑制されるに至ることを意味する。

【0204】

11．逆作動作用

【0205】

逆作動作用は、ある分子がある受容体に結合してその受容体受容体の基礎活性が低下するに至ることを意味する。

【0206】

12．調節する

【0207】

調節する、またはそのさまざまなバリエーションは、細胞標的を通じて細胞の活性を増大させること、または低下させること、または維持することを意味する。これらの用語の1つがどこで使用されていても、対照からの増大が1％、5％、10％、20％、50％、100％、500％、1000％のいずれかになりうること、または対照からの低下が1％、5％、10％、20％、50％、100％のいずれかになりうることも開示されていると理解される。

【0208】

13．場合によっては

【0209】

「場合によって」または「場合によっては」は、この表現の後に記載されている事象または状況が生じてもよいし、生じなくてもよいこと、そしてこの用語には、その事象または状況が生じる場合と、生じない場合が含まれることを意味する。

【0210】

14．または

【0211】

本明細書では、「または」などの用語は、特定のリストの任意の1つのメンバーを意味し、そのリストのメンバーの任意の組み合わせも含んでいる。

【0212】

15．刊行物

【0213】

本出願全体を通じ、さまざまな刊行物を参照する。本出願が関係する分野の現状をより十分に記述するため、これら刊行物の開示内容の全体が、参照によって本明細書に組み込まれている。開示されているこれら参考文献は、その中に含まれていて、根拠として参照する文章で議論されている材料に関し、参照によって個別かつ具体的に本明細書に組み込まれてもいる。

【0214】

16．対象

【0215】

全体を通じ、「対象」は個体を意味する。したがって「対象」に含めることができるのは、例えば、ペット（ネコ、イヌなど）、家畜（例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験室の動物（例えばマウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、哺乳動物、非ヒト哺乳動物、霊長類、非ヒト霊長類、齧歯類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類や、他の任意の動物である。対象として、霊長類やヒトなどの哺乳動物が可能である。対象として、非ヒトも可能である。

【0216】

17．処置する

【0217】

「処置する」または「処置」は、疾患、病状、異常の治癒、または改善、または安定化、または予防を目的として患者を医学的に管理することを意味する。これらの用語には、能動的処置、すなわち疾患、病状、異常の改善に特に向けられた処置が含まれるとともに、原因処置、すなわち付随する疾患、病状、異常の原因の除去に向けられた処置も含まれる。これらの用語は、根底にある疾患の症状を軽減すること、および／またはその症状を引き起こす細胞学的、生理学的、生化学的な根本的原因または根本的機構の1つ以上を減らすことを意味することができる。この文脈における軽減する／減らすは、その疾患の状態との比較であることを意味すると理解され、その状態には、その疾患の生理学的状態だけでなく、その疾患の分子レベルでの状態が含まれる。いくつかの状況では、処置によって想定外の害が生じる可能性がある。それに加え、これらの用語には、緩和的処置、すなわち疾患、病状、異常の治癒ではなくて症状の緩和と；予防的処置、すなわち関連する疾患、病状、異常の進行を最少にすること、または部分的に抑制すること、または完全に抑制することに向けた処置と；支援的処置、すなわち関連する疾患、病状、異常の改善に向けた処置が含まれる。これらの用語は、治癒または緩和を目的とした処置と、予防を目的とした処置の両方を意味する。処置として、一時的処置または永続的処置が可能である。処置は、1つ以上の症状または特徴が対照と比べて少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.9％、99.99％、100％減ることを意味することができると理解される。これらの用語の文脈では、予防するは、化合物または組成物が、本明細書で特定されている疾患を、その疾患を持つと診断された患者で、またはそのような疾患になるリスクがある患者で予防する能力を意味する。この文脈では、予防するに、その疾患の発症を対照と比べて遅延させることが含まれる。これらの用語は、処置が、想定する結果のいずれかを実際に生じさせるのに有効であることを必要としていない。その結果になることが想定されるだけで十分である。

【0218】

18．治療に有効な

【0219】

「治療に有効な」という表現は、使用する組成物の量が、本明細書で規定した対象の処置に十分な量であることを意味する。

【0220】

19．毒性

【0221】

毒性は、ある物質または分子が、その物質または分子に曝露された何か（例えば細胞、組織、臓器、個体全体）に損傷を与えることのできる程度である。例えば肝臓、または肝臓内の細胞（肝細胞）は、ある種の物質によって損傷を受ける可能性がある。本発明の方法は、非毒性であることが好ましい。

【0222】

本発明をこれから具体的な実施例によってより詳しく説明する。以下の実施例は説明を目的として示してあり、いかなる意味でも本発明を制限する意図はない。当業者は、重要でない多彩なパラメータを変化させるか改変して本質的に同じ結果を生じさせることが可能であることを容易に認識するであろう。

【実施例】

【0223】

以下に示すのは、式（I）、（II）、（III）、（IV）の化合物の調製例である。これら実施例は、純粋に例示であり、本開示を制限する意図はない。

【0224】

一般的な合成スキーム

【0225】

スキームA

【0226】

スキームAは、4-アセトアミドベンゼンスルフィン酸ナトリウム中間体から本発明の化合物（R、R⁴、R⁵は本明細書の中で定義されており、R⁴はCH₂である）を合成するための代表的なスキームからなる。

【0227】

【化22】

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【0228】

スキームB

【0229】

スキームBは、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド中間体から本発明の化合物（R、R⁴、R⁵は本明細書の中で定義されており、R⁴はNHである）を合成するための代表的なスキームからなる。

【0230】

【化23】

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【0231】

実施例１
H0937の合成

【0232】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0233】

1cの合成：ナトリウムメタノラート（2.16 g、40ミリモル）をMeOH（70 ml）に溶かした溶液に2-ニトロプロパン（1b）（18.7 g、210ミリモル）とベンズアルデヒド（1a）（21.2 g、200ミリモル）と添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水とエーテルの混合物（100 ml/100 ml）に溶かした。エーテル層を分離し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（100 ml×4）で洗浄した後、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：5、v：v）によって精製すると、化合物1cが得られた（14.95 g、収率38％）。

【0234】

1dの合成：1c（2.0 g、10.25ミリモル）をEtOH（170 ml）と水（85 ml）の混合物に溶かした溶液に17 mlの濃HClを室温で添加した後、亜鉛粉末（4.02 g、61.15ミリモル）を少量ずつ添加した。得られた混合物を70℃で4時間撹拌した後、室温まで冷やし、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH＝20：1、v：v）によって精製すると、1dが得られた（880 mg、収率52％）。

【0235】

1eの合成： 1d（1.5 g、9.1ミリモル）をHI（22 ml、水の中に45％）に溶かした溶液に室温でP（677 mg、22ミリモル）をゆっくりと添加した。この混合物を135℃で一晩撹拌した後、室温まで冷やした。水（100 ml）をこの混合物に添加して濾過した。飽和Na₂S₂O₃水溶液（100 ml）を濾液に添加し、40％NaOH（20 ml）を用いて塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチル（100 ml×3）で抽出した。1つにまとめた酢酸エチル層を水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH＝30：1、v：v）によって精製すると、1dが得られた（0.55 g、収率41％）。

【0236】

1fの合成：1e（7.0 g、47ミリモル）を濃H₂SO₄（70 ml）に添加し、得られた混合物を-5℃に冷やした。この混合物にKNO₃（4.7 g、47ミリモル）を少量ずつ添加し、-5℃で1時間撹拌した。次にこの混合物を氷水の中に注ぎ、40％NaOH水溶液を用いてpH＝10に調節した。得られた混合物を酢酸エチル（150 ml×3）で抽出した。1つにまとめた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させると、1fが得られた（6.5 g、収率71％）。

【0237】

1gの合成：1f（6.4 g、33ミリモル）をTHF（150 ml）に溶かした溶液にNa₂CO₃水溶液（60 ml）とBoc₂O（10.7 g、49.5ミリモル）を添加した。この混合物を50℃で一晩撹拌した後、室温まで冷やした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水（150 ml/150 ml）に分割した。有機層を分離し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：20、v：v）によって精製すると、1gが得られた（9.5 g、収率98％）。

【0238】

1hの合成：1g（2.0 g、6.8ミリモル）と10％Pd/C（100 mg）の混合物を含むメタノール（60 ml）を1気圧の水素雰囲気下で室温にて2時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：10、v：v）によって精製すると、1hが得られた（1.0 g、収率57％）。

【0239】

1jの合成： 1h（250 mg、0.95ミリモル）をDCM（10 ml）に溶かした溶液にピリジン（0.2 ml）と1i（230 mg、1.04ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝1：5、v：v）によって精製すると、1jが得られた（320 mg、収率75％）。

【0240】

1kの合成：1j（320 mg、0.71ミリモル）と10％Pd/C（50 mg）の混合物を含むメタノール（20 ml）を1気圧の水素雰囲気下で室温にて2時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、粗1kが得られた（298 mg、収率約100％）。

【0241】

1lの合成：1k（82 mg、0.2ミリモル）をDCM（10 ml）に溶かした溶液に飽和NaHCO₃水溶液（5 ml）を室温で添加した。DCM（1 ml）に溶かしたトリホスゲン（58 mg、0.2ミリモル）をこの混合物に添加した。得られた混合物を2時間撹拌した。次にDCM（20 ml）をこの混合物に添加した。2つの層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗1lが得られた（90 mg、収率約100％）。

【0242】

1nの合成：1lをTHF（10 ml）に溶かした溶液に1m（36 mg、0.16ミリモル）を添加した。この混合物を70℃で一晩撹拌した後、冷却して蒸発させた。残留物を分取TLC（DCM：MeOH＝10：1、v/v）によって精製すると、1nが得られた（38 mg、収率35％）。LC-MS：667.2 [M+1]⁺。

【0243】

H0937の合成：1n（38 mg、0.06ミリモル）をMeOH（1 ml）に溶かした溶液にHCl／メタノール溶液（4N、1 ml）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で蒸発させると、H0937が得られた（25 mg、収率74％）。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)：7.52 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.26 (d, 1H)、6.99-7.01 (m, 4H)、6.94 (d, 1H)、5.10-5.12 (m, 1H)、378 (s, 3H)、3.56 (t, 1H)、3.21 (s ,6H)、2.71 (s, 2H)、1.33 (d, 3H)。LC-MS：567.2[M+1]⁺。

【0244】

実施例２
H1027とH1071の合成

【0245】

【化25】

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【0246】

2bの合成：硝酸アミル（1.42 g、12.1ミリモル）とCuBr₂（2.16 g、9.67ミリモル）の混合物を含むCH₃CN（20 ml）に2a（1.42 g、5.7ミリモル）を添加した。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱した後、冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、2bが得られた（1.96 g、収率78％）。LC-MS：312 [M+1]⁺。

【0247】

2cの合成：2b（1.96 g、6.3ミリモル）を乾燥DMF（40 ml）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂（1.03g、1.26ミリモル）と、TEA（3.18g、31.5ミリモル）と、TES（2.92g、25.2ミリモル）を添加した。この混合物をCO雰囲気下で一晩80℃に加熱した後、冷やして酢酸エチル（100 ml）を添加した。この混合物を濾過し、濾液を水とブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、2cが得られた（1.1 g、収率70％）。LC-MS：262 [M+1]⁺。

【0248】

2dの合成：2c（1.14 g、4.4ミリモル）をMeOH（20 ml）に溶かした溶液に0℃でNaBH₄（332 mg、8.74ミリモル）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後この混合物に酢酸エチル（20 ml）を添加した。この混合物をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗2dが得られた（1.1 g、収率96％）。LC-MS：264 [M+1]⁺。

【0249】

2eの合成： 0℃に冷やしたTHF（20 ml）に2d（1.1 g、4.18ミリモル）とPPh₃（3.3 g、12.6ミリモル）を溶かした溶液にNBS（2.98 g、16.7ミリモル）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、この混合物に酢酸エチル（30 ml）を添加した。この混合物を水とブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、2eが得られた（1.1 g、収率83％）。LC-MS：326 [M+1]⁺。

【0250】

2gの合成：2e（1.1 g、3.48ミリモル）をEtOH（20 ml）に溶かした溶液に室温で2f（1.0 g、4.52ミリモル）を添加した。次にこの混合物を環流下で2時間加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物に酢酸エチル（30 ml）を添加した。この混合物を水とブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、2gが得られた（1.5 g、収率98％）。LC-MS：445 [M+1]⁺。

【0251】

2hの合成：6 N HCl（30 ml）とMeOH（30 ml）の混合物に2g（1.51 g、3.4ミリモル）を溶かした溶液を2時間にわたって80℃に加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。飽和Na₂CO₃溶液を用いて残留物をpH＝7に調節した。THF（30 ml）を添加し、次いでBoc₂O（1.3 g、4.1 ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（30 ml）と水（30 ml）を添加した。有機相を分離し、水とブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH＝20：1、v：v）によって精製すると、2hが得られた（1.1 g、収率80.3％）。LC-MS：403 [M+1]⁺。

【0252】

2jの合成：飽和NaHCO₃（2.5 ml）とDCM（10 ml）の混合物に化合物2h（100 mg、0.25ミリモル）を溶かした溶液に、DCM（2 ml）にトリホスゲン（74 mg、0.25ミリモル）を溶かした溶液を0℃で添加した。添加が完了した後、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでDCM（20 ml）をこの混合物に添加した。DCM相を分離し、水とブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を乾燥THF（5 ml）に再び溶かした。2i（39.2 mg、0.21ミリモル）とDMAP（5 mg）をこの混合物に添加し、得られた混合物をさらに1時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH＝20：1、v：v）によって精製すると、2jが得られた（60 mg、収率39％）。LC-MS：618 [M+1]⁺。

【0253】

【化26】

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【0254】

H1027の合成：2j（60 mg、0.1ミリモル）をDCM（2 ml）に溶かした溶液にHCl/MeOH（4 N、5 ml）を室温で添加した。この混合物を2時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を分取TLCによって精製すると、H1027が得られた（28.4 mg、収率57％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ= 7.39-7.41 (m, 2H)、7.27-7.31 (m, 4H)、7.07-7.11 (m, 1H)、6.79-6.95 (m, 1H)、6.72-6.81 (m, 1H)、5.59 (m,1H)、5.22-5.26 (m，1H)、4.23 (s, 1H)、4.15 (s，1H)、3.87 (s, 2H)、3.67 (s, 1H)、2.92-3.00 (m, 2H)、2.52-2.62 (m, 2H)、1.41 (d, J=6.8Hz, 3H)。LC-MS：518 [M+1]+。

【0255】

H1071の合成：H1027（25 mg、0.05ミリモル）をMeOH（5 ml）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（40％、0.1 ml）と、酢酸（0.1 ml）と、酢酸ナトリウム（20 mg）を添加し、その後NaBH₃CN（7 mg、0.1ミリモル）を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をNaHCO₃水溶液で洗浄し、この混合物をCH₂Cl₂（25 ml×3）で抽出した。1つにまとめた有機相を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製すると、H1071が淡い黄色の固体として得られた（20 mg、収率75％）。¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz)：δ= 7.41-7.59 (m, 6H)、7.29-7.32 (m, 1H)、7.17-7.20 (m, 1H)、6.98-7.09 (m, 2H)、5.30-5.33 (m,1H)、4.54 (s, 1H)、4.42 (s，1H)、4.27 (s, 2H)、3.59 (s, 1H)、3.02-3.08 (m,3H)、2.87 (s, 3H)、1.48 (d, J=7.2Hz, 3H)。LC-MS：532 [M+1]⁺。

【0256】

実施例３
H1060の合成

【0257】

【化27】

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【0258】

3cの合成：3a（1.5 g、6.6ミリモル）をEtOH（50 ml）に溶かした溶液に3b（1.74g、7.9ミリモル）を室温で添加した。得られた混合物を環流下で2時間加熱し、冷やし、濾過すると、粗3cが得られた（1.8 g、収率81％）。それをそのまま次の工程で使用した。LC-MS：348 [M+1]⁺。

【0259】

3dの合成：3c（1.8 g、5.18ミリモル）をMeOH（15 ml）に懸濁させた懸濁液にHCl（6 N、15 ml）を添加した。得られた混合物を環流下で16時間加熱し、冷やし、濾過すると、3dが得られた（1.2 g、収率73％）。LC-MS：306 [M+1]⁺。

【0260】

3fの合成：3d（1.2 g、3.71ミリモル）をピリジン（15 ml）に溶かした溶液に3e（868 mg、5.56ミリモル）を室温で添加した。得られた混合物を3時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルとブライン（50 ml/50 ml）に分けた。有機相を分離し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィによって精製すると、3fが得られた（1.1 g、収率70％）。LC-MS：426 [M+1]⁺。

【0261】

3hの合成：3f（500 mg、1.2ミリモル）と3g（265 mg、1.4ミリモル）を乾燥THF（15 ml）に溶かした溶液にDMAP（15 mg、0.12ミリモル）とDIEA（301 mg、2.3ミリモル）を添加した。得られた混合物を環流下で16時間加熱し、室温まで冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルとブライン（50 ml/50 ml）に分けた。有機相を分離し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィによって精製すると、3hが得られた（414 mg、収率68％）。LC-MS：521 [M+1]⁺。

【0262】

H1060の合成：3h（414 mg、0.80ミリモル）を乾燥THF（15 ml）に溶かした溶液に0℃でLAH（46 mg、1.20ミリモル）を少量ずつ添加した。添加が完了した後、得られた混合物を2時間撹拌し、次いでNaHCO₃水溶液（15 ml）によって反応を停止させた。この混合物を酢酸エチル（15 ml×3）で抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィによって精製すると、H1060が得られた（278 mg、収率71％）。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)：δ= 7.39-7.47 (m, 6H)、7.29-7.31 (m, 1H)、7.24 (d, J=8 Hz, 2H)、7.08 (d, J=8 Hz, 2H)、5.29 (q, 1H)、4.56 (s, 2H)、4.42 (s, 2H)、1.46 (d, J=6.8Hz, 3H)。LC-MS：493 [M+1]⁺。

【0263】

実施例４
H1148とH1194の合成

【0264】

【化28】

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【0265】

4bの合成：4a（10 g、44.4ミリモル）をTHF（200 ml）に溶かした溶液に室温でNaBH₄（17.6 g、464.8ミリモル）を添加し、次いでBF₃・Et₂O（170 ml、519.2ミリモル）を一滴ずつ添加した。次にこの混合物を一晩80℃に加熱し、0℃まで冷やし、NaOH水溶液を用いてpHを13に調節した。この混合物を酢酸エチル（100 ml×3）で抽出した。1つにまとめた有機層を水とブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH＝10：1、v：v）によって精製すると、4bが得られた（7.3 g、収率83％）。LC-MS：198 [M+1]⁺。

【0266】

4cの合成：4b（6 g、30ミリモル）をTHF（100 ml）に溶かした溶液に飽和Na₂CO₃溶液（25 ml）を添加し、次いでBoc₂O（33 g、151ミリモル）を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（50 ml×3）で抽出した。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、4cが得られた（9 g、収率約100％）。LC-MS：298 [M+1]⁺。

【0267】

4dの合成：MeOH（30 ml）とDMF（30 ml）の混合物に4c（9 g、30.3ミリモル）を溶かした溶液にPd(dppf)Cl₂（1.6 g、2ミリモル）とTEA（6.12 g, 60.6ミリモル）を添加した。得られた混合物をCO雰囲気下で一晩80℃に加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝10：1、v：v）によって精製すると、4dが得られた（5.8 g、収率69％）。LC-MS：278 [M+1]⁺。

【0268】

4eの合成：4d（5.8 g、21ミリモル）をTHF（100 ml）に溶かした溶液にLAH（1.6 g、42ミリモル）を0℃でゆっくりと添加した。添加が完了した後、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。水（1.6 ml）とNaOH水溶液（10％、1.6 ml）をゆっくりと添加し、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝3：1、v：v）によって精製すると、4eが得られた（3.23 g、収率62％）。LC-MS：250 [M+1]⁺。

【0269】

4fの合成：0℃に冷やしたTHF（150 ml）に4e（3.23 g、130ミリモル）とPPh₃（6.8 g、 26ミリモル）を溶かした溶液にNBS（4.6 g、26ミリモル）を添加した。添加が完了した後、得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝3：1、v：v）によって精製すると、4fが得られた（2 g、収率50％）。LC-MS：312 [M+1]⁺。

【0270】

4hの合成：4f（2 g、6.4ミリモル）をEtOH（50 ml）に溶かした溶液に4g（2.8 g、12.7ミリモル）を室温で添加した。得られた混合物を一晩80℃に加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（50 ml）に溶かし、水とブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝1：1、v：v）によって精製すると、4hが白色の固体として得られた（1.9 g、収率72％）。LC-MS：431 [M+1]⁺。

【0271】

4iの合成：4h（1.9 g、4.5ミリモル）を6 N HCl（20 ml）とMeOH（40 ml）に溶かした溶液を一晩80℃に加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物を飽和Na₂CO₃（20 ml）とTHF（40 ml）の混合物に溶かした後、Boc₂O（1.45 g、5.0ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（40 ml）と水（40 ml）をこの混合物に添加した。有機相を分離し、水とブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝1：1、v：v）によって精製すると、4iが得られた（1.36 g、収率70％）。LC-MS：389 [M+1]⁺。

【0272】

4kの合成：4i（1.36 g、3.50ミリモル）をピリジン（20 ml）に溶かした溶液に4j（821 mg、5.25ミリモル）を室温で添加した。得られた混合物を3時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（20 ml）とブライン（20 ml）に分けた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（PE：EA＝1：1、v：v）によって精製すると、4kが得られた（1.24 g、収率70％）。LC-MS：509 [M+1]⁺。

【0273】

4mの合成：4k（6.0 g、11.8ミリモル）と4l（1.57 g、13.0ミリモル）を乾燥THF（150 ml）に溶かした溶液にDMAP（100 mg、0.008ミリモル）とDIEA（10 ml、60ミリモル）を室温で添加した。得られた混合物を一晩80℃に加熱し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（200 ml）とブライン（200 ml）に分けた。有機相を分離し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：HCl＝20：1、v：v）によって精製すると、4mが得られた（4.0 g、収率63.3％）。LC-MS：536 [M+1]⁺。

【0274】

H1148の合成：4m（4.0 g、7.5ミリモル）をDCM（10 ml）に溶かした溶液にHCl/MeOH（4 N、50 ml）を室温で添加した。この溶液を2時間撹拌した後、濾過すると、H1148が得られた（3.34 g、収率94.4％）。¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz)：δ= 7.41 (s，3H)、7.23-7.25 (m, 5H)、7.15 (s, 1H)、7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H)、4.81 (q, 1H)、4.49 (s, 2H)、4.45 (s, 2H)、4.40 (s, 2H)、1.38 (d, J=6.8Hz, 3H)。LC-MS：436 [M+1]⁺。

【0275】

【化29】

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【0276】

H1194の合成：THF（47 ml）とMeOH（47 ml）の混合物にH1148（3.34 g、7.1ミリモル）を溶かした溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（40％、9.5 ml）と、AcOH（1.0 ml）と、NaOAc（1.0 g）を添加した後、NaBH₃CN（895 mg、14.2ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。Na₂CO₃水溶液（100 ml）を添加し、得られた混合物をDCM（100 ml×3）で抽出した。1つにまとめた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：HCl＝20：1、v：v）によって精製すると、H1194が得られた（2.3 g、収率75％）。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz)：δ= 7.38-7.39 (m, 4H)、7.20-7.25 (m, 3H)、7.09-7.14 (m, 1H)、6.94-6.97(m, 1H)、4.80 (q, 1H)、4.34 (s, 2H)、4.14 (s, 2H)、4.10 (s, 2H)、1.37 (d, J=7.2Hz, 3H)。LC-MS: 450[M+1]⁺。

【0277】

マウスにおける食事摂取に対する逆アゴニストの試験の評価

【0278】

オスのC57BL/6Jマウス（体重18〜22 g）を一晩絶食させる（化合物を投与する前の16時間）とともに、規則的な明暗サイクルの中に置いた（6：00〜18：00明／18：00〜6：00暗）。1週間馴致させた後、マウスを体重に基づいて2つの群に分類した（それぞれn＝6、1つのケージに2匹）。群1のマウスはビヒクルで処置し、群2のマウスは試験薬で処置した（各群n＝6）。薬またはビヒクルで処置した1時間後、2時間後、4時間後、8時間後、24時間後に累積食事摂取を評価した。食事摂取は、最初にあらかじめ測定しておいた食事量から食べ残しの食事量を差し引くことによって測定した。

【0279】

下記の表に、式（I）の代表的な化合物を、生物学的データ（インビトロでのグレリンのアンタゴニスト／アゴニストの活性（実施例A）、マウスの食事摂取結果（実施例B）が含まれる）とともに示す。データは、式（I）の化合物がグレリン受容体モジュレータであり、グレリン受容体が関係する疾患（例えば肥満）の予防および／または処置に有用であることをはっきりと示している。

【0280】

IP-1アッセイを利用したグレリン逆アゴニストの力価（EC₅₀）の評価：

【0281】

組み換えヒトグレリン受容体を安定に発現するHEK293細胞（HEK293/GRLN）をIP-One HTRFアッセイで使用した。試験の1日前に、30μlの完全ダルベッコ改変イーグル培地を入れてマトリゲル（登録商標）で覆った384ウエルのプレートの中に細胞を1.5×10⁴/ウエルの密度で播種し、5％CO₂の中で37℃にて18〜22時間インキュベートした。試験の当日、培地を600 rpmで30秒間遠心分離することによって除去し、Bravo（Agilent technologies社）を用いて1×試験化合物を含有する20μlの刺激緩衝液を添加した。次にプレートを5％CO₂の中で37℃にて1時間インキュベートした。インキュベーションの後、マルチドロップCombi（Thermo社）を用いて5μlのIP1-d2と5μlのTb-Crypをすべてのウエルに添加した。室温でさらに1時間インキュベートした後、Envision（Perkin Elmer社）を用いてプレートを620 nmと665 nmで読み取った。

【0282】

カルシウムFLIPRアッセイを利用したグレリンのアゴニストの力価（EC₅₀）とアンタゴニストの力価（IC₅₀）の評価

【0283】

細胞内カルシウムアッセイを384ウエル形式のFLIPRTM（Molecular Device社）HEK293/GHSR1a細胞系で実施した。実験の24時間前に細胞をウエルごとに最適な密度で播種した。選択したカルシウム染料とともにプレインキュベーションを室温または37℃で30〜60分間実施した。DMSOに溶かした試験化合物を適切な時期に添加して15分間インキュベートした後、FlexStationまたはFLIPRを用いてグレリンを添加した。相対的な蛍光をFLIPRTM Molecular Deviceによってモニタした。GraphPad Prismソフトウエアを用いてEC₅₀値とIC₅₀値を用量-応答データから推定した。GHSR-1a作用を調べるため、化合物をt＝20秒の時点で添加し、カルシウムの応答を2分間追跡した。GHSR-1a拮抗作用を調べるため、化合物とグレリン（10 nM）をt＝20秒の時点で細胞に添加し、カルシウムの応答を2分間にわたって測定した。アンタゴニストの力価を、そのアンタゴニストがグレリンの応答を低下させる能力によって計算した。関係するアンタゴニストについて用量-応答曲線を作成した。

【0284】

代謝安定性の研究

【0285】

ヒト、イヌ、ラット、マウスの肝臓ミクロソームにおける化合物の代謝安定性を下記の実験条件に従って調べた。

【0286】

【表2】

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【0287】

a）以下の5種類の貯蔵溶液を調製する：
1．試験化合物貯蔵溶液：10 mMのデキストロメトルファン（Dtr）を含むDMSO溶液、10 mMのジフェンヒドラミン（DPA）を含むDMSO溶液、10 mMのオメプラゾール（Ome）を含むDMSO溶液、10 mMのベラパミル（Ver）を含むDMSO溶液、10 mMの逆アゴニスト化合物を含むDMSO溶液を、アセトニトリル／水（70/30）を用いてそれぞれ0.25 mM溶液に希釈する。
2．緩衝液：pH7.4の100 mMリン酸カリウム緩衝液（PBS）
3．肝臓ミクロソーム（20 mg/ml）：37℃の水浴の中で素早く解凍する
4．2000μlのNADPH再生系（1.3 mM）。使用する前にこの系を氷の上に置く：
330μlの100 mM G6P
1300μlの10 mM NADP
5μlの1200 U/ml G6PD
365μlのPBS緩衝液
5．クエンチ溶液：LC-MS/MS分析のための、ISを含むアセトニトリル。

【0288】

b）100 mMのPBSを用いて20 mg/mlの貯蔵肝臓ミクロソームを希釈し、0.628 mg/mlのタンパク質にする。

【0289】

c）ミクロソームタンパク質混合物（0.628 mg/ml）のアリコート398μlをインキュベーションプレートの中に入れ、そのプレートを氷の上に置く。

【0290】

d）398μlのタンパク質混合物を満たしたインキュベーションウエルの中に2μlの基質貯蔵溶液を添加し、各ウエルの中の試験化合物を濃度1.25μMにする。

【0291】

e）ピペットを用い、試験化合物とミクロソームタンパク質の混合物80μlを、300μlの冷たいクエンチ溶液と20μlのNADPH再生系を満たした停止プレートのウエルの中に入れる。LC-MS/MSによって測定されるウエル内の試験化合物の濃度は、時間＝0における濃度を表わす。

【0292】

f）t≠0のときの試験化合物の濃度を求めるため、NADPH再生系のプレインキュベーションと、残った320μlのインキュベーション混合物を含有するインキュベーションプレートのプレインキュベーションを37℃で5分間実施する。

【0293】

g）残った320μlのインキュベーション混合物を含有する各ウエルに80μlのNADPH再生系を添加することによってインキュベーション反応を開始させる。

【0294】

h）37℃でのインキュベーションの10分後と、30分後と、90分後に、100μlのインキュベーション混合物（ミクロソームタンパク質と試験化合物とNADPH）を、あらかじめ300μlの冷たいクエンチ溶液を満たした停止プレートのウエルに移す。ウエルを振盪する。

【0295】

i）停止プレートを5000×gで10分間遠心分離する。上清を回収して蒸留水で3回希釈する。すべてのウエルについてLC-MS/MSにより試験化合物の濃度をサンプリングして分析する。

【0296】

i.v.（静脈内）投与、p.o.（経口）投与、s.c.（皮下）投与を通じた動物PK研究

【0297】

処置したすべての動物に、以下の表に示す計画に従って試験化合物を（i.v.、p.o.、s.c.のいずれかを通じた投与により）1回だけ投与した。

【0298】

【表3】

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【0299】

経口投与群では、適量の試験化合物を調製用基剤（1％DMSO（必要な場合には最大5％まで増量）と0.5％メチルセルロース）の中で調製した。それぞれのマウスまたはラットにその調製混合物を10 ml/kgの割合で口から強制的に摂取させた。

【0300】

i.v.投与群とs.c.投与群では、適量の試験化合物を1％DMSO（必要な場合には最大5％まで増量）と99％の20％HP-β-シクロデキストロン（w/v）の中に溶かした。pHを適宜調節した。それぞれのマウスまたはラットにその調製混合物を5 ml/kgの割合で与えた。i.v.用量は、尾の静脈に注射することによって投与した。肩の上方から、首の上方の柔らかい皮膚の中に皮下注射で投与した。指定された時点（例えばi.v.とs.c.：0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間；p.o.：0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、24時間）に血液の全身サンプル（マウスでは50μl、ラットでは500μl）を穿刺（マウスでは下顎骨下静脈、ラットでは頸静脈）によって回収し、抗凝固剤としてEDTA-K2を収容したVacutainerの中に入れた。血液を4℃にて6000 rpmで8分間遠心分離して血漿を得た。すべての血漿サンプルを-20℃で保管した。すべての血漿サンプルをアセトニトリルに添加してタンパク質を沈殿させ、LC-MS/MSによって定量分析した。

【0301】

食事摂取研究 - マウスにおける食事摂取に対するGHSR1a逆アゴニストの試験の評価

【0302】

12匹のオスのC57BL/6Jマウス（それぞれ体重18〜22 g）一晩絶食させる（化合物を投与する前の16時間）とともに、規則的な明暗サイクルの中に置いた（6：00〜18：00明／18：00〜6：00暗）。1週間馴致させた後、マウスを体重に基づいて2つの群に分類した（それぞれn＝6、1つのケージに2匹）。群1のマウスは基剤-試験化合物で処置し（対照群）、群2のマウスは基剤＋試験化合物で処置した（実験群）。実験処置または対照処置の1時間後、2時間後、4時間後、8時間後、24時間後に累積食事摂取を評価した。食事摂取は、最初にあらかじめ測定しておいた食事量から食べ残しの食事量を差し引くことによって測定した。

【0303】

【表4-1】

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【表4-2】

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【表4-3】

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【表4-4】

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【表4-5】

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【表4-6】

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【表4-7】

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【表4-8】

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【表4-9】

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【表4-84】

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【表4-85】

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【表4-86】

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【表4-87】

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【表4-88】

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【表4-89】

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【表4-90】

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【表4-91】

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【表4-92】

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