特許 6971477 アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療適用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6971477

(24)【登録日】2021年11月5日

(45)【発行日】2021年11月24日

(54)【発明の名称】アルギナーゼ阻害剤およびそれらの治療適用

(51)【国際特許分類】

   C07F 5/02 20060101AFI20211111BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20211111BHJP

【ＦＩ】

   C07F5/02 CCSP

   A61K31/69

   A61P43/00 111

   A61P9/00

   A61P15/00

   A61P1/00

   A61P7/00

   A61P11/00

   A61P25/00

   A61P21/00

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P17/02

   A61P37/02

   A61P31/04

   A61P7/02

   A61P19/02

   A61P21/02

   A61P11/06

   A61P9/12

   A61P3/10

【請求項の数】24

【全頁数】301

(21)【出願番号】特願2018-556824(P2018-556824)

(86)(22)【出願日】2017年5月2日

(65)【公表番号】特表2019-518726(P2019-518726A)

(43)【公表日】2019年7月4日

(86)【国際出願番号】EP2017060413

(87)【国際公開番号】WO2017191130

(87)【国際公開日】20171109

【審査請求日】2020年3月27日

(31)【優先権主張番号】P-417066

(32)【優先日】2016年5月4日

(33)【優先権主張国】PL

(31)【優先権主張番号】62/331,550

(32)【優先日】2016年5月4日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/444,669

(32)【優先日】2017年1月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518072380

【氏名又は名称】オンコアレンディ セラピューティクス エス．エー．

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ブラスズツィク，ローマン

(72)【発明者】

【氏名】ノウィッカ，ジュリタ

(72)【発明者】

【氏名】ボレク，バルトウォミェイ

(72)【発明者】

【氏名】ブルゼズィンスカ，ジョアンナ

(72)【発明者】

【氏名】グズィク，アンナ

(72)【発明者】

【氏名】ドズィエジエレウスキ，マレク

(72)【発明者】

【氏名】ゴレビオウスキ，アダム

(72)【発明者】

【氏名】イェジェイチャク，カロル

(72)【発明者】

【氏名】マツィシェウスキ，クシシュトフ

(72)【発明者】

【氏名】オルクザク，ヤツェク

【審査官】 高森 ひとみ

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１５−５１６３９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５４２２２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５２５３６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第９９／０１９２９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 KABELKA, G. et al.，Synthesis of a boronated amino acid as a potential neutron therapy agent: 1-amino-3-[(dihydroxyboryl)ethyl]cyclobutanecarboxylic acid，Tetrahedron Letters，2005年，Vol.46, No.29，pp.4915-4917

【文献】 KABALKA, G. et al.，Synthesis of 1-Amino-3-[(dihydroxyboryl)methyl]- cyclobutanecarboxylic Acid as a Potential Therapy Agent，The Journal of Organic Chemistry，2004年，Vol.69, No.24，pp.8280-8286

【文献】 SRIVASTAVA, R. et al.，Synthesis of 1-Amino-3-[2-(1,7-dicarba-closo-dodecaboran(12)-1-yl)ethyl]cyclobutanecarboxylic Acid: A Potential BNCT Agent，The Journal of Organic Chemistry，1997年，Vol.62, No.13，pp.4476-4478

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｆ ５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉｂ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたは−ＮＨ_２であり、ここでアルキルは、−ＮＲ^ｄＲ^ｅまたは３〜７個の環員原子を有するヘテロシクリルで場合により置換されており；
ここでＲ^ｄおよびＲ^ｅはそれぞれ独立して、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレンまたは場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリールである）
により表される化合物、またはその立体異性体、ラセミ体、医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。

【請求項2】

式（Ｉｂ−１）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の構造を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ’が、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＣＨ_２−ピロリジニル、−ＣＨ_２−ピペリジニル、−ＣＨ_２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、−ＣＨ_２−モルホリニル、−ＣＨ_２ＮＣＨ_３Ｂｎ、−ＣＨ_２−（４，４−ジメチルピペリジニル）、−ＣＨ_２−イソインドリニル、−ＣＨ_２−（４−クロロフェニル−ピペリジニル）、−ＣＨ_２−テトラヒドロイソキノリニル、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｐｈ、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（４−ＣＨ_３ＯＣ_６Ｈ_４）または−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ジクロロベンジル）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ’が、−ＮＲ^ｄＲ^ｅまたは５〜６個の環員原子を有するヘテロシクリルで置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ここでＲ^ｄおよびＲ^ｅがそれぞれ独立して、Ｈまたは直鎖状、分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

式（Ｉｃ）：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、それらが結合される窒素原子と結びついて５〜６個の環員原子を有するヘテロシクリルを形成する）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

式（Ｉｃ−１）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の構造を有する、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

−Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｅ）が、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＮＣＨ_３Ｂｎ、−Ｎ（ＣＨ_３）（４−ＣＨ_３ＯＣ_６Ｈ_４）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ジクロロベンジル）もしくはＮ（ＣＨ_３）Ｐｈであるか、または
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅが、それらが結合される窒素原子と結びついてアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、モルホリニル、（４，４−ジメチルピペリジニル）、イソインドリニル、（４−クロロフェニル−ピペリジニル）もしくはテトラヒドロイソキノリニルを形成する、請求項５に記載の化合物。

【請求項8】

−Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｅ）が、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２もしくはＮ（ＣＨ_３）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）であるか、または
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅが、それらが結合される窒素原子と結びついて、ピロリジニル、ピペリジニルもしくは（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）を形成する、請求項５に記載の化合物。

【請求項9】

１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（モルホリノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−２−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（１−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；もしくは
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容できる塩、またはそれらの立体異性体、もしくは溶媒和物。

【請求項10】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（モルホリノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−２−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（１−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；もしくは
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容できる塩、またはそれらの立体異性体、もしくは溶媒和物。

【請求項11】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（モルホリノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
１−アミノ−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
１−アミノ−２−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（１−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；もしくは
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩、
である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの溶媒和物。

【請求項12】

１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；もしくは
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの立体異性体、医薬的に許容できる塩、および／もしくは溶媒和物。

【請求項13】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；もしくは
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容できる塩、および／もしくは溶媒和物。

【請求項14】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；もしくは
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、
である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの溶媒和物。

【請求項15】

請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物；および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。

【請求項16】

アルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩ、またはそれらの組み合わせを阻害するための請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。

【請求項17】

アルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩ、またはそれらの組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。

【請求項18】

前記疾患または状態が、心臓血管障害、性障害、創傷治癒障害、消化管障害、自己免疫障害、免疫障害、感染、肺障害、溶血性障害、および癌からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。

【請求項19】

前記自己免疫障害が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群１、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発根神経、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、スティッフパーソン症候群、１型糖尿病、強直性脊髄炎、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、発作性寒冷血色素尿症、重度特発性自己免疫性溶血性貧血、およびグッドパスチャー症候群からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。

【請求項20】

前記肺障害が、化学的に誘導された肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。

【請求項21】

前記肺障害が、肺高血圧である、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。

【請求項22】

前記溶血性障害が、鎌状赤血球症である、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。

【請求項23】

前記癌が、胃癌、胃食道接合部癌、大腸癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、星細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、ならびに黒色腫からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。

【請求項24】

前記癌が、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、脳および脊髄腫瘍、脳幹部神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌腫、中枢神経系癌、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、毛様細胞性白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞癌、組織球症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇および口腔癌、非浸潤性小葉癌、リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性の乳癌、髄芽腫、髄上皮腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、ｎｕｔ遺伝子に関連する正中線癌、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口唇癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、尿管癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明頸部扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児の原発不明希少癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容できる塩、もしくは溶媒和物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の背景
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月４日出願の米国特許仮出願第６２／３３１，５５０号、２０１６年５月４日出願のポーランド特許出願第Ｐ−４１７０６６号、および２０１７年１月１０日出願の米国特許仮出願第６２／４４４，６６９号への優先権を主張するものであり、これらの出願それぞれの開示は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。

【0002】

発明の分野
本開示は、アルギナーゼ１およびアルギナーゼ２の低分子治療的阻害剤に関する。

【背景技術】

【0003】

関連技術の説明
２種のアルギナーゼアイソザイム（ＡＲＧ−１およびＡＲＧ−２、それぞれアルギナーゼＩおよびＩＩとも表される）は、哺乳動物に存在し、アルギニンをオルニチンおよび尿素に加水分解する。両方の酵素は同じ生化学反応を触媒するが、細胞内発現レベル、調節および細胞小器官局在が異なる。ＡＲＧ−１は、細胞質タンパク質であり、ＡＲＧ−２は主に、ミトコンドリア中に局在化される（Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ ＣＰ， Ｇｒｏｄｙ ＷＷ， Ｃｅｄｅｒｂａｕｍ ＳＤ． Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｒｇｉｎａｓｅｓ． Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｐａｒｔ Ｂ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ． １９９６； １１４（１）：１０７−１３２）。

【0004】

アルギナーゼは、様々な病的状態に関連する。これらは、喘息、肺高血圧、高血圧、Ｔ細胞機能障害、勃起不全、アテローム性硬化症、腎臓疾患、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒、炎症性疾患、線維性疾患および癌を含むが、これらに限定されない。

【0005】

アルギナーゼ発現およびＬ−アルギニン欠乏は、哺乳動物免疫系の公知の免疫抑制経路である（Ｍｕｎｄｅｒ Ｍ． Ａｒｇｉｎａｓｅ： ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｋｅｙ ｐｌａｙｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ． Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００９； １５８（３）：６３８−６５１）。Ｌ−アルギニン欠乏は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の重要なシグナル伝達エレメントであるＴＣＲζ鎖の発現を下方制御し、それによりＴ細胞機能を損傷する（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ＰＣ， Ｚｅａ ＡＨ， Ｃｕｌｏｔｔａ ＫＳ， Ｚａｂａｌｅｔａ Ｊ， Ｏｃｈｏａ ＪＢ， Ｏｃｈｏａ ＡＣ． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＤ３ｚｅｔａ ｃｈａｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００２； ２７７（２４）：２１１２３−２１１２９）。微小環境からのＬ−アルギニンの欠乏は、Ｔ細胞周期の進行停止、ＩＦＮ−γ生成の阻害、およびＴ細胞受容体を介するシグナル伝達の遮断をもたらす。

【0006】

アルギナーゼは主に、腫瘍担持状態で非常に多く含まれる骨髄由来サプレッサ細胞（ＭＤＳＣ）により産生される（Ｂｒｏｎｔｅ Ｖ， Ｓｅｒａｆｉｎｉ Ｐ， Ｄｅ Ｓａｎｔｏ Ｃ， Ｍａｒｉｇｏ Ｉ， Ｔｏｓｅｌｌｏ Ｖ， Ｍａｚｚｏｎｉ Ａ， Ｓｅｇａｌ ＤＭ， Ｓｔａｉｂ Ｃ， Ｌｏｗｅｌ Ｍ， Ｓｕｔｔｅｒ Ｇ， Ｃｏｌｏｍｂｏ ＭＰ， Ｚａｎｏｖｅｌｌｏ Ｐ： ＩＬ−４−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｒｇｉｎａｓｅ １ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｌｌｏｒｅａｃｔｉｖｅ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｔｕｍｏｒ−Ｂｅａｒｉｎｇ Ｍｉｃｅ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００３； １７０：２７０−２７８）。アルギナーゼ経路の誘導は、抗腫瘍免疫の回避に関与する重要なメカニズムである。高度のアルギナーゼ活性が、血液中および固形腫瘍内の両方で、様々な悪性腫瘍の患者で観察されている。

【0007】

様々なネズミ腫瘍モデルにおいて腫瘍関連ＭＤＳＣまたは腫瘍浸潤ＣＤ１１ｂ^＋Ｇｒ−１⁻成熟骨髄細胞のアルギナーゼの阻害によりＴ細胞機能が回復され腫瘍成長が阻害されることが、示された（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ＰＣ， Ｑｕｉｃｅｎｏ ＤＧ， Ｚａｂａｌｅｔａ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｇｉｎａｓｅ Ｉ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｂｙ ｍａｔｕｒｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００４； ６４（１６）：５８３９−５８４９）。骨髄サプレッサ細胞の欠乏は、Ｔ細胞受容体−および共刺激−誘導性Ｔ細胞活性化を再建する（Ｚｅａ ＡＨ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ＰＣ， Ａｔｋｉｎｓ ＭＢ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｇｉｎａｓｅ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｍｙｅｌｏｉｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｅｖａｓｉｏｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５； ６５（８）：３０４４−３０４８）。

【0008】

アルギナーゼは、前立腺癌（Ｂｒｏｎｔｅ Ｖ， Ｋａｓｉｃ Ｔ， Ｇｒｉ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｂｏｏｓｔｉｎｇ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． ２００５； ２０１（８）：１２５７−１２６８）、非小細胞肺癌（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ＰＣ， Ｑｕｉｃｅｎｏ ＤＧ， Ｚａｂａｌｅｔａ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｇｉｎａｓｅ Ｉ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｂｙ ｍａｔｕｒｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００４； ６４（１６）：５８３９−５８４９）および多発性骨髄腫（Ｓｅｒａｆｉｎｉ Ｐ， Ｍｅｃｋｅｌ Ｋ， Ｋｅｌｓｏ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−５ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｂｙ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｍｙｅｌｏｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． ２００６； ２０３（１２）：２６９１−２７０２）を有する患者における腫瘍浸潤リンパ球の抑制に関与することが示された。ＭＤＳＣのみならず、樹状細胞（ＤＣｓ）もまた、ＡＲＧ−１を通してＣＤ８^＋Ｔ細胞および抗腫瘍免疫反応を抑制することが示されている（Ｎｏｒｉａｎ ＬＡ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ＰＣ， Ｏ’Ｍａｒａ ＬＡ， ｅｔ ａｌ． Ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ＣＤ８＋ Ｔ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｖｉａ Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００９； ６９（７）：３０８６−３０９４）。

【0009】

様々な病的状態におけるアルギナーゼの役割、ならびに慢性炎症および抗腫瘍免疫抑制におけるそれらの役割を前提として、本発明は、アルギナーゼ活性の阻害剤としての新規なホウ素含有化合物、およびこれらの化合物を治療薬として用いるための方法論を提供する。

【0010】

数多くのホウ素含有アルギナーゼ阻害剤が、文献から周知である。そのような阻害剤の１つが、１９９９年４月２２日発行のＷＯ９９／１９２９５Ａ１（参照により組み入れられる）、および２００８年５月２９日発行のＷＯ０８／０６１６１２Ａ１（参照により組み入れられる）に記載された２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸である。他に、２０１１年１０月２７日発行のＷＯ１１／１３３６５３（参照により組み入れられる）および２０１３年４月２５日発行のＷＯ１３／０５９４３７（参照により組み入れられる）は、末端Ｂ（ＯＨ）_２基と、通常は１，３−シクロブチレン部分である、スペーサと、を担う複数のアルファアミノ酸誘導体を記載する。アルギナーゼ阻害剤として適した単環式または多環式ホウ素含有アミノ酸化合物が、２０１２年５月３日発行のＷＯ１２／０５８０６５（参照により組み入れられる）に記載されている。他の関連する特許出願公開は、２０１０年７月２９日発行のＷＯ１０／０８５７９７（参照により組み入れられる）、２０１３年１０月２４日発行のＷＯ１３／１５８２６２（参照により組み入れられる）、および２０１２年６月５日発行のＷＯ１２／０９１７５７（参照により組み入れられる）である。

【0011】

アルギナーゼＩおよびアルギナーゼＩＩ阻害剤の阻害能力のための２−アミノ−６−ボロノヘキサン酸（ｂｏｒｏｎｏｈｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）のアルファ中心での置換の意義が、議論されている（Ｇｏｌｅｂｉｏｗｓｋｉ Ａ．， ｅｔ ａｌ． ２−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−２−ａｍｉｎｏ−６−ｂｏｒｏｎｏｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ ａｓ ａｒｇｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ２０１３； ２３：２０２７−２０３０）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

アルギナーゼの阻害を調査して、喘息およびアレルギー反応などの、アルギナーゼの発現亢進に関連する状態の処置を発見することが、必要とされている。詳細には、アルギナーゼを効果的に阻害し、それによりこれらの状態の処置のための治療薬として作用し得る、新しい分子足場を開拓することが、必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0013】

発明の概要
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｌは、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−ＣＯ_２ＣＨ_２−Ｏ−ピバロイル、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＯＣＯ_２−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＦ_３、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^１は、Ｈ、直鎖状または分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’”）−、−Ｃ（Ｒ’”）_２−、＝ＣＲ”’−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、−ＮＲ”’−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ_２−からなる群から選択され、ここで
任意の２つの隣接する−ＣＨ_２−基は、（Ｃ_３−Ｃ_１４）−シクロアルキレニル基もしくは（Ｃ_３−Ｃ_１４）−ヘテロシクロアルキレニル基の２つの環員を場合により表し、
Ｘ、Ｙ、およびＺの２つ以下は同時に、結合を表し、Ｘ、Ｙ、およびＺのいずれの隣接する２つも、同時に−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−、もしくは−ＮＲ’”−でなく、
ＸとＹ、もしくはＹとＺのいずれかは、３〜７個の環員原子を有する縮合アリールもしくはヘテロアリール環を場合により表すか、または
ＺおよびＬは、１もしくは２個のＯ環原子を含む４〜７個の環員原子を有する縮合ラクトン環を場合により形成し；
ｍ、ｎ、ｐは独立して、０〜２の間（これらの数値を含む）の整数であり、ここでｍ、ｎ、ｐの少なくとも１個は、０でなく；

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

は、１つまたは複数の二重結合を場合により表し；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択されるか、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合するホウ素原子および酸素原子と一緒になって、完全に、または部分的に飽和された、４、５、６、または７員環を形成するか、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合するホウ素原子および酸素原子と一緒になって、ボロン酸とピナンジオールのジエステルを形成するか、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合するホウ素原子および酸素原子と一緒になって、ボロン酸とＮ−メチルイミノ二酢酸の無水物を形成しており；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’）−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｆ）（Ｒ’）−または−ＣＨＦ−から選択され；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’”）−、−Ｃ（Ｒ’”）_２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、−ＮＲ”’−、または−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｄは、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニレン、（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリーレン、または（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキレンから選択され、ここで
Ｄ中の１つもしくは複数の−ＣＨ_２−基は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）−、−ＣＨＦ−もしくは−ＣＦ_２−から選択される部分で場合によりおよび独立して置き換えられるか、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ_２−基は、（Ｃ_３−Ｃ_１４）−シクロアルキレニル基の２つの環員を場合により表し；かつ
２つの隣接する−ＣＨ_２−基は、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ，またはＳＯ_２で同時に置き換えられず；
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）アリール、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_２、−ＮＲ^ｄＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＮＲ^ｄＣ（ＮＲ^ｅ）Ｎ（Ｒ^ｇ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロシクリル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−から選択され；ここで、任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＮＲ^ｇＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール、３〜７個の環員原子を有するヘテロシクリル、（Ｃ_１−Ｃ_８）ハロアルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリールオキシからなる群から選択される１つまたは複数で場合により置換されており；ここで
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、Ｈ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロシクロアルキル、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロアリール、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、ＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、または（Ｃ_３−Ｃ_６）アリール−（Ｃ_３−Ｃ_１４）−シクロアルキレン−から選択されるか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’’は、一緒になって、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−Ｎ（Ｍｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−を表す）
により表されるが、但し、化１には、
１−アミノ−３−（４−ボロノブチル）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−アミノ−３−（ボロノメチル）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−アミノ−３−（３−ボロノプロピル）シクロペンタン−１−カルボン酸、または
１−アミノ−３−（３−ボロノプロピル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
のいずれでもないことを条件とする、化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、ラセミ体、医薬的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、多形、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0014】

同じく本明細書で提供されるのは、（ｉ）治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、（ｉｉ）非限定的に生物学的利用性増強剤、浸透増強剤、バイオポリマー、ＰＬＧＡを基剤とするナノ粒子、糖を基剤とするナノ粒子、本発明の化合物もしくはその誘導体の保護による、または腸内などの胃環境を越える生物活性材料の放出によるのいずれかで、胃環境の崩壊作用を回避するためのコーティングを含むが限定されない、医薬的に許容できる担体と、を含む医薬組成物である。

【0015】

別の態様において、本発明は、細胞においてアルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩまたはそれらの組み合わせを阻害するための方法であって、細胞を、本発明による少なくとも１種の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法を提供する。

【0016】

別の態様において、本発明は、対象における、アルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩ、またはそれらの組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明による少なくとも１種の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。

【0017】

別の態様において、本発明は、アルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩ、またはそれらの組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、本発明による化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。

【0018】

別の態様において、本発明は、アルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩ、またはそれらの組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、本発明による化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0019】

別の態様において、本発明は、輸送の際に臓器を保護するための、本発明による化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0020】

詳細な記載
本発明は、幾つかの低分子アルギナーゼ阻害剤が優れた薬物動態性を伴う非常に高い活性を有する、という驚くべき発見に基づく。

【0021】

定義
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書において、冠詞の文法的対象の１つより多く（即ち、少なくとも１つ）を指すために用いられる。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ（要素）」は、１つの要素、または１つよりも多くの要素を意味する。

【0022】

本明細書で用いられる用語は、挙げられた置換基とその親部分の間の結合の結合時数を示すためにシングルダッシュ「−」またはダブルダッシュ「＝」に先行および／または後続される場合があり、シングルダッシュは、単結合を示し、ダブルダッシュは、二重結合を示す。シングルダッシュまたはダブルダッシュがない場合、単結合が、置換基と親部分の間に形成されると理解され、さらに、ダッシュが他に示さない限り、置換基は「左から右へ」読まれるものとする。例えば（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルオキシおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは同じ官能性を示し、同様にアリールアルキルおよび−アルキルアリールは同じ官能性を示す。

【0023】

用語「ヘテロ原子」は、当該技術分野で認識されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的なヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが挙げられる。

【0024】

本明細書で用いられる用語「アルキル」は、技術用語であり、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（非環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基を含む、飽和脂肪族基を指す。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルは、骨格に約３０以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖ならＣ_１−Ｃ_３０、分枝鎖ならＣ_３−Ｃ_３０）、あるいは約２０以下、１０以下、または好ましくは１〜６個の炭素を有する。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

用語「シクロアルキル」は、各環が炭素原子３〜１２個を有する、単環式または二環式または架橋式飽和または部分飽和炭素環式化合物を意味する。特定のシクロアルキルは、それらの環構造中に炭素原子３〜８個、または３〜６個を有する。特定のシクロアルキルは、それらの環構造中に炭素原子５〜１２個を有し、環構造中に炭素原子６〜１０個を有する場合もある。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルの環系としては、架橋された単環式化合物および縮合された二環式化合物が挙げられる。架橋された単環式化合物は、単環式化合物の２個の非隣接炭素原子が１〜３個の間のさらなる炭素原子のアルキレン架橋（即ち、形態−（ＣＨ_２）_ｗ−の架橋基で、ここでのｗは、１、２または３である）により連結される、単環式シクロアルキル環を含む。二環式環系の代表的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ（３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。縮合された二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合された単環式シクロアルキル環を含む。架橋または縮合された二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれる任意の炭素原子を通して親分子部分に付着される。シクロアルキル基は、場合により置換される。特定の実施形態において、縮合された二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合された５または６員単環式シクロアルキル環であり、ここでの縮合された二環式シクロアルキルは、場合により置換される。

【0026】

本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、非限定的に単環式、二環式および三環式化合物を含む、非芳香族環系のラジカルを指し、それらは完全に飽和され得る、または１単位もしくは複数の単位の不飽和を含有し得（疑念を回避するために、不飽和度が芳香族環系をもたらすことがない）、窒素、酸素または硫黄などの、少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１４個または３〜１２個の原子を有する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、５〜１０個の環員を有し、環員の１〜４個はＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、例示を目的として、以下のものが、複素環式化合物の例である：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエチル、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリル、ナフチリジニル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、キニクルジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニル。ヘテロシクリル基は、以下に記載される通り、１つまたは複数の置換基で場合により置換される。

【0027】

本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリレン」は、二価ヘテロシクリル（ヘテロシクロアルキル）基、即ち、３〜１０員を有し、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有する、環式アルキレン基を指す。例は、ピペリジン−２，３−ジカルボン酸であり、即ち化合物中で、ピペリジン環がヘテロシクリル基である。

【0028】

用語「ヘテロ原子」は、当該技術分野で認識されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を包含する。例示的なヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが挙げられ、別法では酸素、窒素または硫黄が挙げられる。

【0029】

本明細書で用いられる用語「シクロアルキルアルキル」は、１つまたは複数のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。

【0030】

本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、１つまたは複数のヘテロシクロアルキル（即ち、ヘテロシクリル）基で置換されたアルキル基を指す。

【0031】

本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、炭素２〜１０個を含み、２つの水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基の不飽和結合（複数可）は、この部分のいずれかの場所に位置し得、二重結合（複数）に関して（Ｚ）または（Ｅ）配置のいずれかを有し得る。

【0032】

本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、炭素２〜１０個を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

用語「アルキレン」は、当該技術分野で認識されており、本明細書で用いられる通り、先に定義されたアルキル基の２つの水素原子を除去することにより得られるジラジカルに関係する。一実施形態において、アルキレンは、二置換アルカン、即ち、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、シアノなどの置換基で、２つの位置で置換されたアルカンを指す。即ち、一実施形態において、「置換されたアルキル」は、「アルキレン」である。

【0034】

用語「アミノ」は、非置換のおよび置換されたアミンの両方、例えば一般式：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ_ｄを表すか、またはＲ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって環構造中で４〜８個の原子を有する複素環を完成しており；Ｒ_ｄは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルを表し；ｘは、０または１〜８の範囲の整数である）により表され得る部分を指す。特定の実施形態において、Ｒ_ａまたはＲ_ｂの一方のみが、カルボニルであり得、例えばＲ_ａ、Ｒ_ｂ、および窒素は、一緒になってイミドを形成しない。他の実施形態において、Ｒ_ａおよびＲ_ｂ（そして場合によりＲ_ｃ）はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｒ_ｄを表す。

【0035】

特定の実施形態において、用語「アミノ」は、−ＮＨ_２を指す。

【0036】

本明細書で用いられる用語「アミド」は、アミド基が窒素を通して親分子部分に結合される、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を意味する。アミド基の例としては、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−およびＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−などのアルキルアミドが挙げられる。

【0037】

用語「アシル」は、技術用語であり、本明細書で用いられる通り、Ｒが任意の有機基、例えばアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである、形態ＲＣＯ−の任意の基またはラジカルを指す。代表的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイル、およびマロニルが挙げられる。

【0038】

本明細書で用いられる用語「アミノアルキル」は、１つまたは複数のあるアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、用語「アミノアルキル」は、アミノメチル基を指す。

【0039】

用語「アミノアシル」は、技術用語であり、本明細書で用いられる通り、１つまたは複数のアミノ基で置換されたアシル基を指す。

【0040】

本明細書で用いられる用語「アミノチエニル」は、ＲＣ（Ｏ）−のＯが硫黄により置き換えられている、つまり形態ＲＣ（Ｓ）−であるアミノアシルの類似体を指す。

【0041】

用語「ホスホリル」は、技術用語であり、本明細書で用いられる通り、一般には式：

【化5】

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（式中、Ｑ５０は、ＳまたはＯを表し、Ｒ５９は、水素、低級アルキルまたはアリールを表す）、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２により表され得る。例えばアルキルを置換するために用いられる場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｑ５０およびＲ５９は、それぞれ独立して、先に定義された通りであり、Ｑ５１は、Ｏ、ＳまたはＮを表す）、例えば−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＭｅまたは−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２により表され得る。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は、「ホスホロチオアート」である。

【0042】

本明細書で用いられる用語「アミノホスホリル」は、本明細書で定義される通り、少なくとも１つのアミノ基で置換されたホスホリル基、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＭｅ_２を指す。

【0043】

本明細書で用いられる用語「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」は、−Ｎ_３基を意味する。

【0044】

本明細書で用いられる用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。

【0045】

本明細書で用いられる用語「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−を指す。

【0046】

本明細書で用いられる用語「アルキルホスホリル」は、本明細書で定義される少なくとも１つのアルキル基で置換されたホスホリル基、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｍｅを指す。

【0047】

本明細書で用いられる用語「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−を指す。

【0048】

本明細書で用いられる用語「カルボキシル」は、−ＣＯ_２Ｈ基を意味する。

【0049】

用語「アリール」は、技術用語であり、本明細書で用いられる通り、単環式、二環式および多環式芳香族炭化水素基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インデン、２，３−ジヒドロインデン、およびピレンを包含することを指す。芳香族環は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（シクロアルキル）アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、アミノスルホニル、スルホナミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、アミノアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、ハロアルコキシル、シアノなどの置換基１つまたは複数で、１つまたは複数の環位置にて置換され得る。用語「アリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通し（その環は「縮合環」である）、環の少なくとも１つが芳香族炭化水素であり、例えば他方の環式化合物が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る、２つ以上の環式化合物を有する多環式環系を包含する。多環式アリール環系の代表的な例としては、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、二環式アリールは、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、または５もしくは６員単環式ヘテロシクルのいずれかに縮合された、（ｉ）ナフチルまたは（ｉｉ）フェニル環であり、縮合されたシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリル基は、場合により置換される。特定の実施形態において、用語「アリール」は、フェニル基を指す。

【0050】

用語「ヘテロアリール」は、技術用語であり、本明細書で用いられる通り、環構造中に窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子を１個または複数含む合計で３〜１４個、５〜１４個、または３〜１２個の原子を有する単環式、二環式または多環式芳香族基を指す。より好ましいヘテロアリール基は５〜１０個の環員を有し、環員の１〜４個がＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子である。模範的なヘテロアリール基としては、例えばアザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリルまたはトロパニルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、シアノなどの置換基１個または複数で、１つまたは複数の環位置にて置換され得る。用語「ヘテロアリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通し（その環は「縮合環」である）、環の少なくとも１つが環構造中で１つまたは複数のヘテロ原子を有する芳香族基であり、例えば他方の環式化合物が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、２つ以上の環式化合物を有する多環式環系を包含する。二環式ヘテロアリールの代表的な例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、および６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−オニルが挙げられるが、これらに限定されない。任意のヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールは、以下に詳述される通り、場合により置換され得る。

【0051】

用語「アラルキル」、「アリールアルキル」、または「アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、技術用語であり、本明細書で用いられる通り、アリール基で置換されたアルキル基、例えばＣ_１−Ｃ_６アルキル基を指し、アリール部分は、アルキル基を通して親部分に付加される。

【0052】

用語「ヘテロアラルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、または「ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、技術用語であり、本明細書で用いられる通り、アルキル基を通して親分子部分に付加されるヘテロアリール基で置換されたアルキル基、例えばＣ_１−Ｃ_６アルキル基を指す。

【0053】

本明細書で用いられる用語「アルコキシ」または「アルコキシル」は、酸素原子を通して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0054】

用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書に定義される−Ｃ（＝Ｏ）−により表されるカルボニル基を通して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニル」は、本明細書に定義されるカルボニル基を通して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0056】

本明細書で用いられる用語「アリールカルボニル」は、本明細書に定義されるカルボニル基を通して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表的な例としては、ベンゾイルおよび（２−ピリジニル）カルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0057】

本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニルオキシ」および「アリールカルボニルオキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキルカルボニルまたはアリールカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例としては、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アリールカルボニルオキシの代表的な例としては、フェニルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0058】

用語「アルケノキシ」または「アルケノキシル」は、酸素原子を通して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルケニル基を意味する。アルケノキシルの代表的な例としては、２−プロペン−１−オキシル（即ち、ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ_２−Ｏ−）およびビニルオキシ（即ち、ＣＨ_２＝ＣＨ−Ｏ−）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0059】

本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。

【0060】

本明細書で用いられる用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるヘテロアリール基を意味する。

【0061】

本明細書で用いられる用語「カルボシクリル」は、完全に飽和されている、または１つもしくは複数の不飽和結合を有する（疑いを避けるために、不飽和度が芳香族環系（例えば、フェニル）をもたらさない）、３〜１２個の炭素原子を含む単環式または多環式（例えば、二環式、三環式など）炭化水素ラジカルを意味する。カルボシクリル基の例としては、１−シクロプロピル、１−シクロブチル、２−シクロペンチル、１−シクロペンテニル、３−シクロヘキシル、１−シクロヘキセニルおよび２−シクロペンテニルメチルが挙げられる。

【0062】

用語「シアノ」および「ニトリル」は、技術用語であり、本明細書で用いられる通り−ＣＮを指す。

【0063】

本明細書で用いられる用語「ニトロ」は、−ＮＯ_２を意味する。

【0064】

用語「ハロ」は、技術用語であり、本明細書で用いられる通り、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。

【0065】

本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、水素の一部または全てがハロゲン原子で置き換えられた、本明細書で定義されるアルキル基を指す。用語「ハロアルコキシル」は、水素の一部または全てがハロゲン原子で置き換えられた、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。模範的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。

【0066】

用語「ヒドロキシ」は、技術用語であり、本明細書で定義される通り、−ＯＨを指す。

【0067】

本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基を通して親分子部分に付加された、本明細書で定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0068】

本明細書で用いられる用語「シリル」は、シリル基（Ｈ_３Ｓｉ−）のヒドロカルビル誘導体（即ち、（ヒドロカルビル）_３Ｓｉ−）を包含し、ヒドロカルビル基は、炭化水素から水素原子を除去することにより形成された一価基、例えばエチル、フェニルである。ヒドロカルビル基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメエチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）などの複数のシリル基を提供するために変化し得る異なる基の組み合わせであり得る。

【0069】

本明細書で用いられる用語「シリルオキシ」は、酸素原子を通して親分子に付加された、本明細書に定義されるシリル基を意味する。

【0070】

本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特別な幾何学的形態または立体異性体形態で存在し得る。加えて、本発明の化合物は、光学活性でもあり得る。本発明は、本発明の範囲に含まれる、シス−およびトランス−異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含む、そのような化合物の全てを企図する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在し得る。そのような異性体の全て、およびそれらの混合物が、本発明に含まれるものとする。

【0071】

例えば、本発明の化合物の特別な鏡像異性体が望ましい場合、それは不斉合成により、またはキラル補助基での誘導体化により調製でき、ここで得られるジアステレオマー混合物を分離し補助基を切断して純粋な所望の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子が、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩が、適当な光学活性酸または塩基で形成され、その後、こうして形成されたジアステレオマーが当該技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段により分解され、続いて純粋な鏡像異性体が回収される。

【0072】

「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容された原子価に従うこと、ならびに置換が、例えば再配置、分裂、分解、環化、排出、または他の反応などによる変形を自然に受けない、安定した化合物をもたらすこと、という暗黙の条件を包含する。

【0073】

用語「置換された」はまた、有機化合物の 許容できる置換基全てを包含することを企図する。広範囲の態様において、 許容できる置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝状および非分枝状、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を包含する。例示的な置換基としては、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、（シクロアルキル）アルコキシル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、アミノスルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、アミノアルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル（トリフルオロメチルなど）、ハロアルコキシル、シアノ、または他の上記置換基が挙げられる。 許容できる置換基は、１種または複数であり得、適当な有機化合物について同一であるまたは異なり得る。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載された有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有し得る。本発明は、いかなる方法によっても有機化合物の許容できる置換基により限定されないものとする。

【0074】

本明細書で用いられる語句「保護基」は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変形から防護する一時的置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにそれぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野は、再調査されている（Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．； Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２^ｎｄ ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）。本発明の化合物の保護された形態は、本発明の範囲に含まれる。

【0075】

「飽和された」または「完全に飽和された」化合物は、参照される化学的構造が任意の複数の炭素−炭素結合を含まないことを意味する。例えば、本明細書に定義された飽和されたシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロプロピルなどが挙げられる。

【0076】

「不飽和の」または「部分的に飽和された」化合物は、参照される化学的構造が一つまたは複数の炭素−炭素結合を含み得るが、芳香族でないことを意味する。例えば、本明細書に定義された不飽和のシクロアルキル基としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。

【0077】

本発明の目的で、化学的元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ６７ｔｈ Ｅｄ．， １９８６−８７の見返しにあるＰｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ， ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎに従って同定される。

【0078】

本明細書での他の化学的用語は、Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（ｅｄ． Ｐａｒｋｅｒ， Ｓ．， １９８５）， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ（参照により本明細書に組み入れら得る）に例証される通り、当該技術分野の従来からの使用に従って用いられる。他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に共通して理解されるものと同じ意味を有する。

【0079】

本開示の特定の化合物が互変異性体で存在し得ることは、当業者に自明であり、化合物のそのような互変形態の全てが本開示の範囲内である。他に断りがなければ、本明細書に表された構造はまた、構造の立体化学的形態、即ち各不斉中心のＲおよびＳ配置の全てを包含することを意味する。それゆえ、単一の立体化学的異性体、ならびに本発明の化合物の鏡像異性体混合物およびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。ＲおよびＳの両方の立体化学的異性体、ならびにそれらの混合物全ては、本開示の範囲内に含まれる。

【0080】

ジアステレオ異性体混合物または単一のジアステレオ異性体であるが未知の相対的配置を有する実施例の化学構造は、定義された立体化学的配置を用いずに描写および命名される。

【0081】

本文書において、個々の立体化学で表され、「ラセミ体」（または「ｒａｃ−」）であると同定された化合物構造は、ＩＵＰＡＣ． Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ ｅｄ．（ｔｈｅ ”Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋ”）； Ａ． Ｄ． ＭｃＮａｕｇｈｔ ａｎｄ Ａ． Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ編集、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｏｘｆｏｒｄ（１９９７）；Ｍ． Ｎｉｃ， Ｊ． Ｊｉｒａｔ， Ｂ． Ｋｏｓａｔａにより作成されたＸＭＬオンライン校正版： ｈｔｔｐ：／／ｇｏｌｄｂｏｏｋ．ｉｕｐａｃ．ｏｒｇ（２００６−）；Ａ． Ｊｅｎｋｉｎｓにより最新編集 ＩＳＢＮ ０−９６７８５５０−９−８． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３５１／ｇｏｌｄｂｏｏｋに記載された鏡像異性体対の等モル混合物を指す。

【0082】

実施例１〜２２、２４〜３７、４０〜４１、４８〜６７は、ラセミ混合物である（即ち、鏡像異性体に富んでいない）。この構造は（立体化学的に描写）、相対配置のみを表している。したがって立体化学的に描写されたラセミ体は、接頭辞「ｒａｃ−」を付して命名される。

【0083】

実施例２３、３８〜３９、４２〜４４、４６〜４７、６８〜７１は、鏡像異性体に富んだ化合物であり、大部分が９９％を超える鏡像異性体過剰である。この構造は、主な鏡像異性体の絶対配置を示す。したがってこの鏡像異性体に富んだ化合物は、それらの化学名に接頭辞「ｒａｃ−」を含まない。

【0084】

実施例２５は、２種のジアステレオ異性体の混合物である。シクロヘキサン環の周囲の構造における配置は相対的であり、ピナンジオール部分の周囲は絶対配置である。

【0085】

語句「医薬的に許容できる」は、本明細書において、健全な医療判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を起こさず、合理的な利益／リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物、および／または投与剤形を指すために用いられる。

【0086】

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容できる塩」は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パモ（エンボン）酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、および他の酸を含む無機または有機酸に由来する塩を包含する。医薬的に許容できる塩形態は、その塩を含む分子の比が１：１でない形態を包含し得る。例えば、その塩は、式（Ｉ）で示される化合物１分子あたり塩酸分子２個など、塩基分子あたり無機または有機酸分子を１個より多く含み得る。他の例として、その塩は、酒石酸１分子あたり式（Ｉ）で示される化合物２分子など、塩基分子あたり１個未満の無機または有機酸分子を含み得る。

【0087】

本明細書で用いられるプロトン性溶媒は、酸素（ヒドロキシル基中など）または窒素（アミン基中など）に結合された水素原子を有する溶媒である。大まかに言えば、不安定なＨ^＋を含む任意の溶媒は、プロトン性溶媒と呼ばれる。そのような溶媒の分子は、プロトン（Ｈ^＋）を試薬に即座に供与する。これに対し、非プロトン性溶媒は、酸素（ヒドロキシル基中など）または窒素（アミン基中など）に結合された水素原子を有さない溶媒であり、水素を供与できない。

【0088】

本明細書で用いられる極性プロトン性溶媒は、多くの塩を溶解するプロトン性溶媒である。一般には、これらの溶媒は、高い比誘電率および高い極性を有する。極性プロトン性溶媒の非限定的例としては、酢酸、アンモニア、エタノール、ギ酸、イソプロパノール、メタノール，ｎ−ブタノール、ニトロメタン、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール、および水が挙げられる。

【0089】

本明細書で用いられる極性非プロトン性溶媒は、多くの塩を溶解する溶媒であるが、酸性水素を欠いており、これらの溶媒は一般に、中等度〜高度の比誘電率および極性を有する。極性非プロトン性溶媒の非限定的例としては、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ｔｒｉａｍｉｄｅ）（ＨＭＰＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。

【0090】

本明細書で用いられる非極性非プロトン性溶媒は、多くの塩を溶解する溶媒であるが、酸性水素を欠いており、これらの溶媒は一般に、低度の比誘電率および極性を有する。非極性非プロトン性溶媒の非限定的例としては、ベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタン、およびトルエンが挙げられる。

【0091】

当該技術分野で通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を即座に決定および処方できる。例えば医師または獣医は、所望の治療効果を実現するために必要とされるレベルよりも低レベルで、医薬組成物または化合物の用量を始め、所望の効果が実現されるまで投与量を徐々に増加できる。「治療有効量」は、所望の治療効果を誘導するのに充分な化合物濃度を意味する。化合物の有効量が、対象の体重、性別、年齢および医療歴に応じて変動することは、一般に理解されている。有効量に影響を及ぼす他の因子としては、患者の状態の重症度、処置される障害、化合物の安定性、投与様式、個々の化合物の生物学的利用度、および所望なら本発明の化合物と共に投与される他のタイプの治療薬を挙げることができるが、これらに限定されない。より大きな総用量が、薬剤の反復投与により送達され得る。有効性および投与量を決定する方法は、当業者に公知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４−１８８２。参照により本明細書に組み入れられる）。

【0092】

「モジュレートすること」または「モジュレートする」は、機能、状態または障害の処置、予防、抑制、増進または誘導を指す。

【0093】

用語「処置すること」は、防御的および／または治療的処置を包含する。用語「防御的または治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物の１種または複数の、宿主への投与を包含する。それが、望まない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望まない状況）の臨床症状発現の前に投与される場合、処置は防御的である（即ちそれは、宿主が望まない状態を発症するのを防護する）が、それが、望まない状態の症状発現後に投与される場合、処置は治療的である（即ちそれは、既存の望まない状態またはその副作用を軽減、改良または安定化することを意図する）。

【0094】

本明細書で用いられる「対象」は、本明細書に記載される１種または複数の疾患および障害に罹患した、または罹患する可能性を有する哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒトの小児などの温血動物を指す。

【0095】

「ＥＣ_５０」は、個々の試験化合物により誘導、誘発または増強される個々の応答の最大発現の５０％で用量依存性反応を誘起する特定の試験化合物の投与量、濃度または量を指す。

【0096】

「ＩＣ_５０」は、そのような応答を測定するアッセイにおいて最大応答の５０％阻害を実現する特定の試験化合物の量、濃度または投与量を指す。

【0097】

発明の化合物
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｌは、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−ＣＯ_２ＣＨ_２−Ｏ−ピバロイル、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＯＣＯ_２−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２（（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＣＦ_３、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^１は、Ｈ、直鎖状または分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、結合、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’”）−、−Ｃ（Ｒ’”）_２−、＝ＣＲ”’−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、−ＮＲ”’−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ_２−からなる群から選択され、ここで
任意の２つの隣接する−ＣＨ_２−基は、（Ｃ_３−Ｃ_１４）−シクロアルキレニル基もしくは（Ｃ_３−Ｃ_１４）−ヘテロシクロアルキレニル基の２つの環員を場合により表し、
Ｘ、ＹおよびＺの２つ以下は、同時に結合を表し、Ｘ、ＹおよびＺのいずれの隣接する２つも、同時に−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−、もしくは−ＮＲ’”−でなく、
ＸとＹ、もしくはＹとＺのいずれか一方は、３〜７個の環員原子を有する縮合アリールもしくはヘテロアリール環を場合により表すか、または
ＺおよびＬは、１もしくは２個のＯ環原子を含む４〜７個の環員原子を有する縮合ラクトン環を場合により形成し；
ｍ、ｎ、ｐは独立して、０〜２の間（これらの数値を含む）の整数であり、ここでｍ、ｎ、ｐの少なくとも１個は、０でなく；

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

は、１つまたは複数の二重結合を場合により表し；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒ’から選択されるか、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合するホウ素原子および酸素原子と一緒になって、完全に、または部分的に飽和された、４−、５−、６−、または７−員環を形成するか、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合するホウ素原子および酸素原子と一緒になって、ボロン酸とピナンジオールのジエステルを形成するか、あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合するホウ素原子および酸素原子と一緒になって、ボロン酸とＮ−メチルイミノ二酢酸の無水物を形成しており；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’）−、−ＮＲ’−、または−Ｃ（Ｆ）（Ｒ’）−、−ＣＨＦ−から選択され；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’”）−、−Ｃ（Ｒ’”）_２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、−ＮＲ”’−、または−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｄは、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニレン、（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリーレン、または（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキレンから選択され、ここで
Ｄ中の１つもしくは複数の−ＣＨ_２−基は、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＣＲ’Ｒ”、−ＣＨＦ−、もしくはＣＦ_２−から選択される部分で場合により、かつ独立して置き換えられるか、または
任意の２つの隣接する−ＣＨ_２−基は、（Ｃ_３−Ｃ_１４）−シクロアルキレニル基の２つの環員を場合により表し；かつ
２つの隣接する−ＣＨ_２−基はいずれも、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ，またはＳＯ_２で同時に置き換えられず；
Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）アリール、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_２、−ＮＲ^ｄＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、−ＮＲ^ｄＣ（ＮＲ^ｅ）Ｎ（Ｒ^ｇ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロシクリル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−から選択され；ここで、任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＮＲ^ｇＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール、３〜７個の環員原子を有するヘテロシクリル、（Ｃ_１−Ｃ_８）ハロアルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリールオキシからなる群から選択される１つまたは複数で場合により置換されており；ここで
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｇ、およびＲ^ｈはそれぞれ独立して、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アミノアルキル、Ｈ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロシクロアルキル、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）ヘテロアリール、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、ＮＲ’Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、または（Ｃ_３−Ｃ_６）アリール−（Ｃ_３−Ｃ_１４）−シクロアルキレン−から選択されるか、あるいは
Ｒ’およびＲ’’’は一緒になって、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｎ（Ｍｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−を表す）
により表されるが、但し、化１には、
１−アミノ−３−（４−ボロノブチル）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−アミノ−３−（ボロノメチル）シクロブタン−１−カルボン酸、
１−アミノ−３−（３−ボロノプロピル）シクロペンタン−１−カルボン酸、または
１−アミノ−３−（３−ボロノプロピル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
のいずれでもないことを条件とする、化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、ラセミ体、医薬的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、多形、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0098】

先に定義された一般式（Ｉ）は、本発明の特定の化合物を網羅しており、以下により詳細に記載できる。

【0099】

特定の実施形態において、Ｌは、ＣＯ_２Ｈである。

【0100】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、ＨまたはＣＨ_３である。

【0101】

特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｈであり、Ｒ^３は、Ｈである。

【0102】

特定の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ_２−またはＣ（Ｍｅ）_２である。

【0103】

特定の実施形態において、Ｙは、−ＣＨ_２−またはＣ（Ｍｅ）_２である。

【0104】

特定の実施形態において、Ｗは、−ＣＨ_２−である。

【0105】

特定の実施形態において、Ｄは、−ＣＨ_２−である。

【0106】

特定の実施形態において、Ｖは、＝ＣＨ−または−ＣＨ（Ｍｅ）−である。

【0107】

特定の実施形態において、Ｚは、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）、ＣＨ（ＣＨ_２ＮＭｅ_２）、ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨＭｅ）、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２）、ＣＨ（ＣＨ_２−ピロリジニル）、ＣＨ（ＣＨ_２−ピペリジニル）、またはＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２−ピロリジニル）から選択される。

【0108】

特定の実施形態において、ｐは、１であり、ｎおよびｍは、０または１である。

【0109】

特定の実施形態において、
Ｒ^１は、Ｈであり；Ｒ^２は、Ｈであり；Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｄは、−ＣＨ_２−であり；
Ｌは、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２ＣＨ_２−Ｏ−ピバロイル、またはＣＯ_２ＣＨ_２ＯＣＯ_２−イソプロピルであり；
Ｖは、Ｃ、ＣＨ、またはＣＭｅであり；
Ｗは、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＣＨＭｅであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＮＨ_２、ＣＨＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＢｎ、ＮＨ、ＣＭｅ_２、ＣＨＣＨ_２ＮＭｅ_２、ＣＨＣＨ_２−ピロリジニル、ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−ピロリジニル、ＣＨＣＨ_２−ピペリジニル、またはＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−ピペリジニルであり；
Ｙは、結合またはＣＨ、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＮＭｅ_２、ＣＨＣＨ_２ＮＭｅ_２、ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２、ＣＨＣＨ_２−ピロリジニル、ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−ピロリジニル、ＣＨＮＨ_２、ＣＭｅ_２、ＣＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＣＨ_２−ピペリジニル、もしくはＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−ピペリジニルであり；
Ｚは、結合またはＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＣＨ_２ＮＭｅ_２、ＣＨＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨＣＨ_２−モルホリニル、ＣＨＣＨ_２ＮＭｅＢｎ、ＣＨＣＨ_２−ピロリジニル、Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ、Ｃ（ＯＨ）−４−クロロベンジル、ＣＨＣＨ_２−ピペリジニル、ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−ピペリジニル、Ｃ−ＣＨ_２−アゼチジニル、ＣＨＣＨ_２−アゼチジニル、ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−アゼチジニル、ＣＭｅＣＨ_２−アゼチジニル、ＣＨＣＨ_２−アゼパニル、ＣＨＣＨ_２−（４，４−ジメチルピペリジニル）、ＣＨＣＨ_２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル）、ＣＨＣＨ_２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル）、Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ_２−ピロリジニル、ＣＨＣＨ_２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ＣＨＣＨ_２−イソインドリニル、ＣＨＣＨ_２−（４，５−ジクロロイソインドリニル）、ＣＨＣＨ_２−テトラヒドロ−イソキノリニル、ＣＨＣＨ_２−（４−クロロフェニル−ピペリジニル）、ＣＨＣＨ_２−ＮＨＭｅ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨｉＰｒ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨ−（４−クロロベンジル）、ＣＨＣＨ_２−Ｎ（Ｍｅ）ｉＰｒ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨＣＨ_２−ＮＭｅ−ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨＣＨ_２−ＮＨＡｃ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨＭｓ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨ−（４−クロロフェニル）、ＣＨＣＨＭｅ−ピロリジニル、ＣＨＮＨＭｓ、ＣＨＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＨＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＨＮＨ_２、ＣＨＮＭｅ_２、ＣＨ−ピロリジニル、ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−ピロリジニル、もしくはＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−ピペリジニルであり；
ｍは、１または２であり；ｎは、０または１であり；ｐは、０または１である。

【0110】

特定の実施形態において、
Ｒ^１は、Ｈであり；Ｒ^２は、Ｈであり；Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｄは、−ＣＨ_２−であり；
Ｌは、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２ＣＨ_２−Ｏ−ピバロイル、またはＣＯ_２ＣＨ_２ＯＣＯ_２−イソプロピルであり；
Ｖは、ＣＨまたはＣＭｅであり；
Ｗは、ＣＨ_２またはＣＨＭｅであり；
Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＢｎ、ＮＨ、ＣＭｅ_２、ＣＨＣＨ_２ＮＭｅ_２、またはＣＨＣＨ_２−ピロリジニルであり；
Ｙは、結合またはＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＣＨ_２ＮＭｅ_２、ＣＨＣＨ_２−ピロリジニル、ＣＨＮＨ_２、ＣＭｅ_２、もしくはＣＨＣＨ_２ＯＨであり；
Ｚは、結合またはＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＭｅ、ＣＨＯＡｃ、ＣＨＣＨ_２ＮＭｅ_２、ＣＨＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨＣＨ_２−モルホリニル、ＣＨＣＨ_２ＮＭｅＢｎ、ＣＨＣＨ_２−ピロリジニル、Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ、Ｃ（ＯＨ）−４−クロロベンジル、ＣＨＣＨ_２−ピペリジニル、ＣＨＣＨ_２−アゼチジニル、ＣＨＣＨ_２−アゼパニル、ＣＨＣＨ_２−（４，４−ジメチルピペリジニル）、ＣＨＣＨ_２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル）、ＣＨＣＨ_２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル）、Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ_２−ピロリジニル、ＣＨＣＨ_２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ＣＨＣＨ_２−イソインドリニル、ＣＨＣＨ_２−（４，５−ジクロロイソインドリニル）、ＣＨＣＨ_２−テトラヒドロイソキノリニル、ＣＨＣＨ_２−（４−クロロフェニル−ピペリジニル）、ＣＨＣＨ_２−ＮＨＭｅ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨｉＰｒ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨ−（４−クロロベンジル）、ＣＨＣＨ_２−Ｎ（Ｍｅ）ｉＰｒ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨＣＨ_２−ＮＭｅ−ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨＣＨ_２−ＮＨＡｃ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨＭｓ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨＣＨ_２−ＮＨ−（４−クロロフェニル）、ＣＨＣＨＭｅ−ピロリジニル、ＣＨＮＨＭｓ、ＣＨＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＨＣＨ_２ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＨＮＨ_２、ＣＨＮＭｅ_２、もしくはＣＨ−ピロリジニルであり；
ｍは、１であり；ｎは、０または１であり；ｐは、０または１である。

【0111】

特定の実施形態において、
Ｒ^１は、Ｈであり；Ｒ^２は、Ｈであり；Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｄは、−ＣＨ_２−であり；
Ｌは、ＣＯ_２Ｈであり；
Ｖは、ＣＨまたはＣＭｅであり；
Ｗは、ＣＨ_２またはＣＨＭｅであり；
Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＢｎ、またはＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ_２であり；
Ｚは、結合またはＣＨ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＭｅ、ＣＨＣＨ_２ＮＭｅ_２、ＣＨＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨＣＨ_２−モルホリニル、ＣＨＣＨ_２ＮＭｅＢｎ、もしくはＣＨＣＨ_２−ピロリジニルであり；
ｍは、１であり；ｎは、１であり；ｐは、０または１である。

【0112】

先の定義において、Ａｃは、アセチルを表し、Ｂｎは、ベンジルを表し、Ｅｔは、エチルを表し、ｉＰｒは、イソプロピルを表し、Ｍｓは、メタンスルホニルを表す。

【0113】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’”）−であり；
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’”）−、−ＮＲ”’−または−Ｏ−であり；
Ｒ’およびＲ’”はそれぞれ独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、または−ＮＨ_２であり、ここでアルキルは、−ＮＲ^ｄＲ^ｅまたは環員原子を３〜７個有するヘテロシクリルで場合により置換されており；
ここでＲ^ｄおよびＲ^ｅはそれぞれ独立して、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、または場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリールである）
のる構造、またはその互変異性体、立体異性体、ラセミ体、医薬的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、多形、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを有するが、但し、式（Ｉ）に従う化合物が、
１−アミノ−３−［３−（ジヒドロボラニル）プロピル］シクロペンタン−１−カルボン酸、または
１−アミノ−３−［３−（ジヒドロボラニル）プロピル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
でないことを条件とする。

【0114】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’”）−であり；
Ｙが、結合、−ＣＨ_２−、−ＮＲ”’−または−Ｏ−であり；
Ｒ’およびＲ’”がそれぞれ独立して、水素、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、または−ＮＨ_２であり、ここでアルキルが、−ＮＲ^ｄＲ^ｅまたは環員原子を３〜７個有するヘテロシクリルで場合により置換されており；
ここでＲ^ｄおよびＲ^ｅがそれぞれ独立して、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレンまたは場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリールである、
式（Ｉａ）の構造、またはその互変異性体、立体異性体、ラセミ体、医薬的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、多形、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを有するが、但し、式（Ｉ）に従う化合物が、
１−アミノ−３−［３−（ジヒドロボラニル）プロピル］シクロヘキサン−１−カルボン酸
でないことを条件とする。

【0115】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ’は、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルまたは−ＮＨ_２であり、ここでアルキルは、−ＮＲ^ｄＲ^ｅまたは環員原子を３〜７個有するヘテロシクリルで場合により置換されており；
ここでＲ^ｄおよびＲ^ｅはそれぞれ独立して、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、または場合により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１４）アリールである）
の構造、またはその互変異性体、立体異性体、ラセミ体、医薬的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、多形、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを有する。

【0116】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｂ−１）：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

の構造を有する。

【0117】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ’が、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＣＨ_２−ピロリジニル、−ＣＨ_２−ピペリジニル、−ＣＨ_２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、−ＣＨ_２−モルホリニル、−ＣＨ_２ＮＣＨ_３Ｂｎ、−ＣＨ_２−（４，４−ジメチルピペリジニル）、−ＣＨ_２−イソインドリニル、−ＣＨ_２−（４−クロロフェニル−ピペリジニル）、−ＣＨ_２−テトラヒドロ−イソキノリニル、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｐｈ、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（４−ＣＨ_３ＯＣ_６Ｈ_４）または−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ジクロロベンジル）である、式（Ｉｂ）または式（Ｉｂ−１）の構造を有する。

【0118】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ’が、−ＮＲ^ｄＲ^ｅまたは環員原子を５〜６個有するヘテロシクリルで置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ここでＲ^ｄおよびＲ^ｅがそれぞれ独立して、Ｈ、または直鎖状、分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、式（Ｉｂ）または式（Ｉｂ−１）の構造、またはその互変異性体、立体異性体、ラセミ体、医薬的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、多形、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを有する。

【0119】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ’が、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＣＨ_２−ピロリジニル、−ＣＨ_２−ピペリジニル、−ＣＨ_２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、−ＣＨ_２−モルホリニル、−ＣＨ_２ＮＣＨ_３Ｂｎ、−ＣＨ_２−（４，４−ジメチルピペリジニル）、−ＣＨ_２−イソインドリニル、−ＣＨ_２−（４−クロロフェニル−ピペリジニル）、−ＣＨ_２−テトラヒドロ−イソキノリニル、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）Ｐｈ、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（４−ＣＨ_３ＯＣ_６Ｈ_４）または−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ジクロロベンジル）である、式（Ｉｂ）または式（Ｉｂ−１）の構造を有する。

【0120】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：

【化13】

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（式中、
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅはそれぞれ独立して、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか、または
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、それらが結合する窒素原子と一緒になって環員原子を５〜６個有するヘテロシクリルを形成する）
の構造、またはその互変異性体、立体異性体、ラセミ体、医薬的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、多形、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを有する。

【0121】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉｃ−１）：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

の構造を有する。

【0122】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
−Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｅ）が、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＮＣＨ_３Ｂｎ、−Ｎ（ＣＨ_３）（４−ＣＨ_３ＯＣ_６Ｈ_４）、−Ｎ（ＣＨ_３）（ジクロロベンジル）もしくはＮ（ＣＨ_３）Ｐｈであるか、または
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅが、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、モルホリニル、（４，４−ジメチルピペリジニル）、イソインドリニル、（４−クロロフェニル−ピペリジニル）、もしくはテトラヒドロイソキノリニルを形成する、
式（Ｉｃ）または式（Ｉｃ−１）の構造を有する。

【0123】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
−Ｎ（Ｒ^ｄ）（Ｒ^ｅ）が、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２もしくはＮ（ＣＨ_３）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）であるか、または
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅが、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、もしくは（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）を形成する、
式（Ｉｃ）または式（Ｉｃ−１）の構造を有する。

【0124】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体：
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−２−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸；
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−３−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸；
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸；
１−アミノ−３−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
３−アミノ−１−ベンジル−５−（２−ボロノエチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘプタン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（モルホリノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−２−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（１−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸
（２−（３−アミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸；
１−アミノ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（２−（３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−メチルシクロヘキサ−２−エンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（４−クロロベンジル）シクロヘキサ−２−エンカルボン酸；
１−アミノ−３−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１，３−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸；
３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
１，２−ジアミノ−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタンカルボン酸；
１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−２−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
２−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）−１−（メチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；もしくは
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
またはそれらの互変異性体、立体異性体、ラセミ体、医薬的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、多形、活性代謝産物、もしくはプロドラッグである。

【0125】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、アミノ酸部分でＬ−鏡像異性体である。

【0126】

別の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、アミノ酸部分でＤ−鏡像異性体である。

【0127】

通常、Ｌ−鏡像異性体（Ｂ（ＯＨ）_２がグアニジン部分により置き換えられており、大部分がアミノ酸第三級炭素について（Ｒ）−絶対配置である、Ｌ−アルギニンに関する）は、Ｄ−鏡像異性体（大部分がアミノ酸第三級炭素について（Ｓ）−絶対配置である）よりも生物活性がある。

【0128】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、遊離酸もしくは遊離塩基として、またはそれらの医薬的に許容できる塩としてのいずれか、

【表1】

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またはそれらの立体異性体、互変異性体、および／もしくは溶媒和物である。

【0129】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は：
（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−２−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸；
（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−２−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
（２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；もしくは
（１Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
またはそれらの医薬的に許容できる塩、立体異性体、互変異性体、および／もしくは溶媒和物である。

【0130】

特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容できる塩であり得る。例えば式（Ｉ）の化合物の代表的な塩酸塩は、

【表2】

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またはそれらの立体異性体、互変異性体、および／もしくは溶媒和物であり得る。

【0131】

特別な実施形態において、本発明の化合物は、
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−２−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；もしくは
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
またはそれらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、および／もしくは溶媒和物である。

【0132】

特別な実施形態において、本発明は、
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−２−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；もしくは
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
から選択される化合物、またはそれらの医薬的に許容できる塩、および／もしくは溶媒和物に関する。

【0133】

特別な実施形態において、本発明は、
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−アミノ−２−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸二塩酸塩；
１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸；
（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸；
１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩；
１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩；もしくは
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸
から選択される化合物、またはそれらの溶媒和物に関する。

【0134】

本発明の医薬組成物
本明細書でまた提供されるのは、（ｉ）治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、（ｉｉ）非限定的に、生物学的利用度増強剤、浸透増強剤、バイオポリマー、ＰＬＧＡを基剤とするナノ粒子、糖を基剤とするナノ粒子、本発明の化合物もしくはその誘導体の保護による、または腸中などの胃環境を越える生物活性材料の放出による、のいずれかで胃環境の崩壊作用を回避するコーティングを含む、医薬的に許容できる担体と、を含む医薬組成物である。

【0135】

担体、または例えば賦形剤もしくは希釈剤の厳密な性質は、組成物の所望の使用に依存し、獣医学的使用に適するか許容でき、および／またはヒトでの使用に適するか許容できる場合もある。組成物は、１種または複数のさらなる治療薬を含む、１種または複数のさらなる化合物を場合により含み得る。

【0136】

本発明の化合物は、他の治療薬と組み合わせることができる。本発明の化合物および他の治療薬は、同時に、または連続して投与され得る。他の治療薬が同時に投与される場合、それらは、同じまたは異なる配合物中で投与できるが、それらは、実質的に同じ時間に投与される。他の治療薬と本発明の化合物の投与が時間的に分離されている場合、他の治療薬は、互いに、および本発明の化合物と、連続して投与される。これらの化合物の投与間の時間的分離は、およそ数分であり得、またはより長時間であり得る。

【0137】

本発明の化合物と共に投与され得る他の治療薬の例としては、ステロイド、膜安定化剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチまたはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチまたはＩｇＧ合成の阻害剤、β−アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキサート、抗ＴＮＦ薬、リツキサン、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、および抗ヒスタミン剤、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４阻害剤などのチェックポイント阻害剤およびＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤を含む免疫療法薬、免疫抑制剤、インターロイキン、サイトカインおよびケモカインに影響を及ぼす薬剤、キナーゼ阻害剤、アルキル化抗腫瘍剤を含む化学療法薬、代謝抑制剤、微小管阻害薬、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞障害性抗生物質、または抗体、抗体薬物コンジュゲート、細胞に基づく免疫療法、ナノ粒子、抗癌ワクチンおよび放射線療法などの標的治療薬が挙げられる。

【0138】

幾つかの実施形態において、１種または複数のさらなる化学療法薬としては、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ＡＺＤ５３６３、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｅｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コビメチニブ、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセタート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫ−２２０６、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パゾパニブ、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポマリドマイド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ルカパリブ、セルメチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タラゾパリブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ベリパリブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンが挙げられる。

【0139】

幾つかの実施形態において、１種または複数のさらなる化学療法薬としては、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アナツモマブ・マフェナトクス、アポリズマブ、ブリナツモマブ、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エプラツズマブ、イノツズマブ・オゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、オカラツズマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブが挙げられる。

【0140】

幾つかの実施形態において、１種または複数のさらなる免疫療法薬としては、エパカドスタット、ＧＤＣ−０９１９、１−メチル−Ｄ−トリプトファン、ＢＭＳ−９８６２０５またはＰＦ−０６８４０００３が挙げられる。

【0141】

幾つかの実施形態において、１種または複数のさらなる化学療法薬としては、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブが挙げられる。

【0142】

他の実施形態において、方法は、放射線療法、手術、熱焼灼、集束超音波治癌法、凍結治療、またはそれらの組み合わせなどの、癌処置の１種または複数の非化学的方法を施すことをさらに含む。

【0143】

先に述べられた「有効量」は、所望の生物学手効果を実現するのに充分である任意の量を指す。本明細書に提供された教示と併せて、様々な活性化合物、ならびに効力、相対的な生物学的利用度、患者の体重、有害副作用の重症度、および好ましい投与様式などの加重因子のうちから選択することにより、実質的な望まない毒性を誘起せずに個々の対象を処置するのに効果的である、効果的な防御的または治療的処置レジメンを計画することができる。任意の個々の適用にとっての有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される個々の本発明の化合物、対象の寸法、または疾患もしくは状態の重症度のような因子に応じて変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とせずに個々の本発明の化合物および／または他の治療薬の有効量を経験的に決定できる。一般には、最大用量、即ち何らかの医療的判断に従う最大安全用量が用いられることが好ましい。化合物の適当な全身レベルを実現するために、１日あたり複数回の投与が企図され得る。適当な全身レベルは、例えば患者の最大のまたは持続的な薬物の血漿レベルの測定により、決定され得る。「用量」および「投与量」は、本明細書では互換的に用いられる。

【0144】

一般に、活性化合物の経口日用量は、ヒト対象の場合、約０．０００１ミリグラム／ｋｇ／日、０．００１ミリグラム／ｋｇ／日、または０．０１ミリグラム／ｋｇ／日〜約１００ミリグラム／ｋｇ／日または１０００ミリグラム／ｋｇ／日であろう。１日あたり１回または複数回の投与で、０．５〜５０ミリグラム／ｋｇの範囲での経口用量が、所望の結果を生じると予測される。投与量は、投与様式に応じて、所望の治療効果を局所または全身で実現または維持するのに十分である所望の薬物レベルを実現するように適当に調整され得る。例えば、静脈内投与は、１日あたり一桁〜数桁低い用量であると予測される。対象における応答がそのような用量で不充分である場合には、患者の耐容性が許す程度により高い用量（または異なる、より局在化された送達経路による効果的なより高い用量）を利用できる。１日あたり複数回の投与が、化合物の適当な全身レベルを実現するのに企図される。化合物は、とりわけ、投与様式、処置される特定の適応症および処方する医師の判断に応じて、週１回、週に数回（例えば、１日おき）、１日１回または１日数回投与され得る。

【0145】

一実施形態において、本発明の化合物の静脈内投与は、典型的には０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。

【0146】

個々の使用および投与様式のための化合物の有効投与量の決定は、当業者の能力内に充分含まれる。有効投与量は最初、インビトロ活性および代謝アッセイから推定され得る。例えば、動物における使用のための化合物の初回投与量は、インビトロアッセイとして測定された個々の化合物のＩＣ_５０以上である代謝活性化合物の循環血中または血清中濃度を実現するように配合され得る。所望の投与経路を介する個々の化合物の生物学的利用度を考慮しながらそのような循環血中または血清中濃度を実現する投与量を計算することは、当業者の能力内に充分含まれる。化合物の初回投与量は、動物モデルなどのインビボデータから推定することもできる。本明細書に記載された任意の化合物について、治療有効量は最初、動物モデルから決定され得る。治療有効量はまた、ヒトにおいて、および他の関連する活性剤などの、類似の薬理活性を呈することが知られる化合物についてテストされた本発明の化合物についてのヒトデータから決定され得る。非経口投与では、より高い用量が必要とされる場合がある。適用される用量は、投与される化合物の相対的な生物学的利用度および効力に基づいて調整され得る。先に記載された方法および当該技術分野で周知の他の方法に基づいて最大有効性を実現するための用量を調整することは、当業者の能力内に充分含まれる。

【0147】

本発明の配合物は、医薬的に許容できる濃度の塩、緩衝剤、防腐剤、適合性担体、アジュバント、および場合により他の治療成分を日常的に含有し得る、医薬的に許容できる溶液中で投与され得る。

【0148】

本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕集または凍結乾燥工程によって製造され得る。組成物は、医薬的に使用され得る調製物への化合物の加工を促進する１種または複数の生理学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて、従来の手法で配合され得る。

【0149】

治療における使用では、本発明の化合物の有効量は、本発明の化合物を所望の表面に送達する任意の様式により対象に投与され得る。本発明の医薬組成物を投与することは、当業者に公知の任意手段により成就され得る。投与経路としては、経口、口腔、鼻腔、直腸、経膣、眼内、外用、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、直接注射（例えば、膿瘍内へ）、粘膜、吸入、および吹送法が挙げられるが、これらに限定されない。

【0150】

経口投与の場合、化合物（即ち、本発明の化合物および他の治療薬）は、活性化合物（複数可）を当該技術分野で周知の医薬的に許容できる担体と組み合わせることにより、容易に配合され得る。そのような担体は、処置される対象による経口摂取のために、本発明の化合物を、錠剤、丸薬、糖剤、ロゼンジ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして配合させることができる。経口使用のための医薬調製物は固体賦形剤として得られ、場合により得られた混合物を粉砕し、所望なら適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖剤コアを得ることができる。適当な賦形剤は、特に、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、および湿潤剤である。適切な充填剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどの糖；例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が挙げられる。所望なら、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤を添加できる。場合により、経口配合物は、内部の酸性条件を中和するために生理食塩水もしくは緩衝剤、例えばＥＤＴＡに配合することもでき、またはいずれの担体も用いずに投与することもできる。

【0151】

具体的にまた企図されるのは、上記成分または複数の成分の経口投与剤形である。誘導体の経口送達が有効であるよう、成分または複数の成分を化学修飾できる。一般に、企図される化学修飾は、その成分の分子自体への少なくとも１つの部分の結合であり、ここで上記の部分が（ａ）酸加水分解の阻害；および（ｂ）胃または腸から血流中への取り込み、を可能にする。また望ましいのは、成分または複数の成分の全体的な安定性の上昇、および体内循環時間の増加である。そのような部分としては、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリプロリンが挙げられる。Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ ａｎｄ Ｄａｖｉｓ， “Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｅｎｚｙｍｅ Ａｄｄｕｃｔｓ”， Ｉｎ： Ｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇｓ， Ｈｏｃｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ， ｅｄｓ．， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， ｐｐ． ３６７−３８３ （１９８１）；Ｎｅｗｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ４：１８５−９ （１９８２）。使用され得る他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソランおよびポリ−１，３，６−チオキソカンである。先に示されたような医薬的使用に好ましいのは、ポリエチレングリコール部分である。

【0152】

成分（または誘導体）について、放出の部位は、胃、小腸（十二指腸、空腸または回腸）、または大腸であり得る。当業者は、胃で溶解しないが、材料を十二指腸またはその他の腸内部位で放出する、入手可能な配合物を有する。好ましくは、本発明の化合物（または誘導体）の保護により、または腸中などの胃環境を越える生物活性材料の放出によりのいずれかで、その放出は、胃環境の有害作用を回避するであろう。

【0153】

完全な胃抵抗性を確実にするためには、少なくともｐＨ５．０まで不透過性であるコーティングが不可欠である。腸溶性コーティングとして使用されるより一般的な不活性成分の例は、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ、およびシェラックである。これらのコーティングは、混合フィルムとして使用され得る。

【0154】

コーティングまたはコーティング混合物を、錠剤上で使用することもでき、それらは胃に対する保護を意図しない。これは、糖衣、または錠剤の嚥下をより容易にするコーティングを包含し得る。カプセルは、乾性治療薬（例えば、粉末）を送達するためのハードシェル（ゼラチンなど）からなり得、液体形態の場合、軟ゼラチンシェルが使用され得る。カシェ剤のシェル材料は、濃厚なデンプンまたは他の食用の紙であり得る。丸剤、ロゼンジ、成形錠剤または錠剤粉末化物では、湿式塊化技術を用いることができる。

【0155】

治療薬は、粒径約１ｍｍの顆粒またはペレットの形態で微細な多粒子として配合物中に含まれ得る。カプセル投与のための材料の配合は、粉末、軽く圧縮されたプラグとして、または錠剤としても存在し得る。治療薬は、圧縮により調製され得る。

【0156】

着色剤および香味剤が、全て含まれる場合がある。例えば、本発明の化合物（または誘導体）は、配合され得（リポソームまたはマイクロスフェアカプセル化などにより）、その後、着色剤および香味剤を含有する冷却飲料などの食用製品内にさらに含有され得る。

【0157】

治療薬の容量を不活性材料で希釈または増加することもできる。これらの希釈剤としては、炭水化物、特にマンニトール、α−ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、修飾デキストランおよびデンプンを挙げることができる。特定の無機塩、例えば三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、塩化ナトリウムなども、充填剤として使用され得る。幾つかの市販の希釈剤は、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ−Ｒｘ １５００、ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓおよびＡｖｉｃｅｌｌである。

【0158】

固体投与剤形への治療薬の配合物に、崩壊剤が含まれてよい。崩壊剤として使用される材料としては、デンプンを基剤とする商業的な崩壊剤であるＥｘｐｌｏｔａｂを含む、デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。デンプングリコール酸ナトリウム、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジの皮、酸性カルボキシメチルセルロース、天然スポンジおよびベントナイトは全て、使用可能である。崩壊剤のもう１つの形態は、不溶性陽イオン交換樹脂である。崩壊剤および結合剤として粉末ガムを使用でき、これには、寒天、カラヤ、またはトラガカントなどの粉末ガムが含まれ得る。アルギン酸およびそのナトリウム塩もまた、崩壊剤として有用である。

【0159】

結合剤は、治療薬をまとめて硬質の錠剤を形成させるのに使用でき、アラビアゴム、トラガカント、デンプンおよびゼラチンなどの天然産物由来の材料を含む。他には、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は両者とも、治療薬を顆粒化するためにアルコール性溶液中で使用され得る。

【0160】

配合工程の固着を予防するために、減摩剤が、治療薬の配合物中に含まれ得る。滑沢剤が、治療薬とダイ壁の間の層として使用され得、これには、マグネシウム塩およびカルシウム塩を含むステアリン酸、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油およびワックスが挙げられるが、これらに限定されない。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、種々の分子量のポリエチレングリコール、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４０００および６０００などの可溶性滑沢剤も、使用され得る。

【0161】

配合時の薬物の流動特性を改善でき、かつ圧縮時の再配列を補助する滑剤が、添加され得る。滑剤としては、デンプン、タルク、発熱性シリカ、水和ケイアルミン酸塩を挙げることができる。

【0162】

水性環境への治療薬の溶解を補助するために、界面活性剤が、湿潤剤として添加され得る。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよびスルホン酸ジオクチルナトリウムなどの陰イオン性洗浄剤を挙げることができる。陽イオン性洗浄剤が、使用され得、これは、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含み得る。界面活性剤として配合物中に含まれ得る潜在的な非イオン性洗浄剤としては、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油１０、５０および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。これらの界面活性剤は、本発明の化合物または誘導体の配合物中に単独で、または異なる比率の混合物として存在し得る。

【0163】

経口的に用いられ得る医薬調製物としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル、ならびにグリセロールまたはソルビトールなどのゼラチンおよび可塑剤で作製された軟質の密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、そして場合により安定化剤と混和された有効成分を含有し得る。軟質カプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁することができる。加えて、安定化剤が添加され得る。経口投与用に配合されたマイクロスフィアも、使用され得る。そのようなマイクロスフェアは、当技術分野で確定されている。経口投与用の配合物は全て、そのような投与に適した投与量でなければならない。

【0164】

経口投与用の液体製剤は、例えばエリキシル、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとるか、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルでの構成用の乾燥製品として提供され得る。そのような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、または分別植物油）；および防腐剤（例えば、メチル−もしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）などの医薬的に許容できる添加剤と共に、従来の手段により調製され得る。調製物は、緩衝塩、防腐剤、香味剤、着色剤および甘味剤も適宜、含有し得る。

【0165】

医薬組成物は、所望なら、化合物（複数可）を含む１種または複数の単位投与剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置中で提供され得る。パックは、例えばブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための使用説明書が添付され得る。

【0166】

口腔投与の場合、組成物は、従来の手法で配合された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。

【0167】

外用投与の場合、化合物は、当該技術分野で周知の通り、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして配合され得る。全身配合物としては、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、または腹腔内注射により投与されるように設計されたもの、および経皮、経粘膜または肺内投与用に設計されたものが挙げられる。

【0168】

吸入による投与の場合、本発明による使用のための化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体の使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー操作として従来通り送達され得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を提供することにより、決定され得る。吸入器または注入器での使用のための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとの粉末ミックスを含有して配合し得る。

【0169】

また本明細書で企図されるのは、本発明の化合物（またはその誘導体）の肺送達である。本発明の化合物（またはその誘導体）は、吸入時に哺乳動物の肺に送達され、上皮内層を横切り血流に渡る。吸入される分子の他の報告としては、Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ７：５６５−５６９ （１９９０）； Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ６３：１３５−１４４ （１９９０）（酢酸ロイプロリド）；Ｂｒａｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３（ｓｕｐｐｌ． ５）：１４３−１４６ （１９８９）（エンドセリン−１）；Ｈｕｂｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎａｌ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ３：２０６−２１２ （１９８９）（α１−アンチトリプシン）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ８４：１１４５−１１４６ （ａ−１−プロテイナーゼ）；Ｏｓｗｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９９０， ”Ａｅｒｏｓｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＩＩ， Ｋｅｙｓｔｏｎｅ， Ｃｏｌｏｒａｄｏ， Ｍａｒｃｈ， （組換えヒト成長ホルモン）；Ｄｅｂｓ ｅｔ ａｌ．， １９８８， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４０：３４８２−３４８８（インターフェロン−ガンマおよび腫瘍壊死因子アルファ）およびＰｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，２８４，６５６号（顆粒球コロニー刺激因子）が挙げられる。全身作用のための薬物の肺送達の方法および組成物は、１９９５年９月１９日にＷｏｎｇらに発行された米国特許第５，４５１，５６９号に記載されている。

【0170】

本発明の実践での使用に企図されるのは、非限定的にネブライザー、定量噴霧式吸入器、および粉末吸入器を含む、治療製品の肺送達用に設計された広範囲の機械装置であり、それらは全て、当業者に熟知されている。

【0171】

本発明の実践に適した市販の装置の幾つかの具体的例は、ミズーリ州セントルイス所在のＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ， Ｉｎｃ．により製造されたＵｌｔｒａｖｅｎｔネブライザー；コロラド州イングルウッド所在のＭａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより製造されたＡｃｏｒｎ ＩＩネブライザー；ノースカロライナ州リサーチトライアングルパーク所在のＧｌａｘｏ Ｉｎｃ．により製造されたＶｅｎｔｏｌｉｎ定量噴霧式吸入器；およびマサチューセッツ州ベッドフォード所在のＦｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐ．により製造されたＳｐｉｎｈａｌｅｒ粉末吸入器である。

【0172】

そのような装置は全て、本発明の化合物（またはその誘導体）の分配に適した配合物の使用を必要とする。典型的には各配合物は、用いられる装置のタイプに特有であり、治療に有用な通常の希釈剤、アジュバントおよび／または担体に加えて、適当な噴射材料の使用を必要とし得る。リポソーム、マイクロカプセルもしくはマイクロスフェア、包摂錯体、または他のタイプの担体もまた、企図される。化学修飾された本発明の化合物もまた、用いられる化学修飾のタイプまたは装置のタイプに応じて異なる配合で調製され得る。

【0173】

ジェット式または超音波式のいずれかのネブライザーでの使用に適した配合物は典型的に、生物学的に活性な本発明の化合物約０．１〜２５ｍｇ／ｍＬ溶液の濃度で水に溶解された本発明の化合物（またはその誘導体）を含むであろう。配合物はまた、緩衝剤および簡単な糖を含み得る（例えば、本発明の化合物の浸透圧の安定化および調節のため）。ネブライザー配合物はまた界面活性剤を含有して、エアロゾルを形成する上で溶液の霧化により誘発される本発明の化合物の表面の凝集を減少または予防できる。

【0174】

定量噴霧式吸入装置での使用のための配合物は一般に、界面活性剤の補助により噴射剤中に懸濁された本発明の化合物（またはその誘導体）を含有する微細粉末を含むであろう。噴射剤は、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、または炭化水素などの、この目的で用いられる任意の従来材料であってよく、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、および１，１，１，２−テトラフルオロエタン、あるいはそれらの組み合わせを含む。適切な界面活性剤は、トリオレイン酸ソルビタンおよび大豆レシチンを含む。オレイン酸もまた、界面活性剤として有用であり得る。

【0175】

粉末吸入装置からの分散のための配合物は、本発明の化合物（またはその誘導体）を含有する微細乾燥粉末を含み、ラクトース、ソルビトール、スクロース、またはマンニトールなどの嵩高剤も、装置からの粉末の分散を容易にする量、例えば配合物の重量の５０〜９０％で含み得る。本発明の化合物（またはその誘導体）は有利には、肺深部への最も効果的な送達のために、１０マイクロメートル（μｍ）未満、最も好ましくは０．５〜５μｍの平均粒径の微粒子形態で調製されなければならない。

【0176】

本発明の医薬組成物の鼻内送達もまた、企図される。鼻内送達は、治療生成物を鼻に直接投与した後の血流への本発明の医薬組成物の通過を可能にし、肺に生成物を滞留させる必要がない。鼻内送達の配合物としては、デキストランまたはシクロデキストランを含むものが挙げられる。

【0177】

鼻内投与の場合、有用な装置は、定量噴霧器が取り付けられた小型の硬質瓶である。一実施形態において、定量された用量が、本発明の医薬組成物の溶液を体積が確定されたチャンバー中に引き込むことにより送達され、チャンバーは、チャンバー中の液体が圧縮されるとスプレーを形成することによりエアロゾル配合物をエアロゾル化するような寸法の穴を有する。チャンバーは、本発明の医薬組成物を投与するために圧縮される。具体的な実施形態において、チャンバーは、ピストン操作である。そのような装置は、市販されている。

【0178】

あるいは、圧搾されるとスプレーを形成することによりエアロゾル配合物をエアロゾル化するような寸法の穴または開口部を有するプラスチック圧搾瓶が用いられる。開口部は通常、ビンの最上部に見られ、最上部は、エアロゾル配合物の効率的投与のために鼻腔に部分的に適合するように概ね先細になっている。好ましくは鼻内吸入器は、測定された薬物用量の投与のために、定量のエアロゾル配合物を提供するであろう。

【0179】

化合物は、それらを全身に送達させることが望ましい場合、注射による、例えばボーラス注射または連続輸液による、非経口投与用に配合され得る。注射用の配合物は、単位投与剤形で、例えばアンプルで、または反復投与コンテナで提供されてよく、防腐剤が添加される。組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含有し得る。

【0180】

非経口投与用の医薬組成物は、水溶性形態で活性化合物の水性溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘性を上昇させる物質を含有し得る。場合により懸濁液は、適切な安定化剤、または高度に濃縮された溶液の調製を可能にする化合物の溶解度を上昇させる薬剤も含有し得る。

【0181】

あるいは活性化合物は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水、緩衝剤、デキストロース溶液での構成用の粉末形態であり得る。この目的のために、活性化合物は、凍結乾燥などの任意の当該技術分野で公知の技術により乾燥され、使用前に再構成され得る。

【0182】

化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースを含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸または膣用組成物中に配合され得る。

【0183】

経粘膜投与の場合、浸透されるバリアに適した透過剤が、配合物中で用いられる。そのような透過剤は、当該技術分野で公知である。

【0184】

眼内投与の場合、化合物（複数可）は、目への投与に適した溶液、エマルジョン、懸濁液などとして配合され得る。目への化合物投与に適した種々のビヒクルは、当該技術分野で公知である。

【0185】

先に記載された配合物に加えて、長期送達のために、化合物を、例えば移植または筋肉内注射による、投与のためのデポ調製物として配合することもできる。そのような長期作用配合物は、適当なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、 許容できる油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂と共に、あるいはわずかに可溶性の誘導体として、例えばわずかに可溶性の塩として、配合され得る。別法として、経皮的吸収用の化合物を緩徐に放出する接着ディスクまたはパッチとして製造される経皮送達システムが、用いられ得る。この目的のために、浸透増強剤を用いて、化合物の経皮透過を促進し得る。

【0186】

医薬組成物はまた、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含み得る。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。

【0187】

適切な液体または固体医薬調製形態は、例えば、吸入用の水性もしくは生理食塩溶液であり、マイクロカプセル化され、らせん状で、微視的金粒子上にコーティングされ、リポソーム中に含まれ、噴霧化され、エアロゾルであり、皮膚への移植用のペレットであり、または皮膚中に擦過される鋭利な物体の上に乾燥される。医薬組成物としては、活性化合物の放出を延長させる顆粒、粉末、錠剤、コーティング錠、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、エマルジョン、懸濁液、クリーム、ドロップまたは調製物も挙げられ、それらの調製において崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤、香味剤、甘味剤または可溶化剤などの調製賦形剤および添加剤および／または補助剤が、先に記載された通り慣用的に用いられる。医薬組成物は、種々の薬物送達システムにおける使用に適する。薬物送達のための方法の簡単なレビューについては、参照により本明細書に組み入れられる、Ｌａｎｇｅｒ Ｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−３３ （１９９０）を参照されたい。

【0188】

本発明の化合物、および場合により他の治療薬は、それ自体で（正味の）、または医薬的に許容できる塩の形態で、投与され得る。薬剤中で使用される場合、塩は、医薬的に許容できなければならないが、医薬的に許容できない塩を簡便に用いて、医薬的に許容できる塩を調製してもよい。そのような塩としては、以下の酸から調製されたものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、そのような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩として調製され得る。典型的にはそのような塩は、対応する遊離酸および塩基よりも水溶液中でより可溶であるが、対応する遊離酸および塩基よりも低い溶解度を有する塩も形成される場合がある。

【0189】

化合物は別法として、医薬組成物自体で、または水和物、溶媒和物、もしくはＮ−酸化物の形態で配合され得る。

【0190】

適切な緩衝剤としては、酢酸および塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１〜３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸および塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）が挙げられる。適切な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。

【0191】

本発明の医薬組成物は、医薬的に許容できる担体中に含まれる有効量の本発明の化合物および場合により治療薬を含有する。用語「医薬的に許容できる担体」は、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に適した１種または複数の適合性固体または液体充填剤、希釈剤またはカプセル化物質を意味する。用語「担体」は、適用を容易にするために有効成分と混和される、天然または合成の有機または無機の成分を表す。医薬組成物の成分は、所望の医薬的効率を実質的に損なう相互作用が存在しないような手法で、本発明の化合物と、および互いに混ぜ合わせることも可能である。

【0192】

具体的には非限定的に本発明の化合物を含む治療剤（複数可）が、粒子中で提供され得る。本明細書で用いられる粒子は、全体または一部が本発明の化合物または本明細書に記載される他の治療薬（複数可）からなり得るナノ粒子またはマイクロ粒子（または幾つかの例ではより大きな粒子）を意味する。粒子は、非限定的に腸溶性コーティングを含むコーティングに取り囲まれたコアの中に治療薬（複数可）を含有し得る。治療薬（複数可）はまた、粒子全体に分散され得る。治療薬（複数可）はまた、粒子中に吸着され得る。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出、およびこれらの任意の組み合わせなどを含む、任意の次数の放出動力学に従い得る。粒子は、治療薬（複数可）に加えて、非限定的に浸食性、非侵食性、生分解性、または非生分解性材料またはそれらの組み合わせを含む、調剤および医薬の技術分野において日常的に用いられるそれらの材料のいずれかを含み得る。粒子は、溶液状態または半固形状態で本発明の化合物を含むマイクロカプセルであり得る。粒子は、実質上任意の形状であり得る。

【0193】

非生分解性および生分解性の両方のポリマー材料を、治療薬（複数可）を送達するための粒子の製造に用いることができる。そのようなポリマーは、天然または合成ポリマーであってよい。ポリマーは、望まれる放出時間に基づいて選択される。特に興味深い生体付着性ポリマーとしては、Ｓａｗｈｎｅｙ Ｈ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２６：５８１−７に記載の生物浸食性ヒドロゲルが挙げられ、この文献の教示は、本明細書に組み入れられる。これらは、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギナート、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、およびポリ（アクリル酸オクタデシル）を含む。

【0194】

治療薬（複数可）は、制御放出系に含有され得る。用語「制御放出」は、配合物からの薬物放出の手法およびプロファイルが制御される任意の薬物含有配合物を指すものとする。これは、即時ならびに非即時放出配合物を指し、非即時放出配合物は、非限定的に持続放出および遅延放出配合物を含む。用語「持続放出」（「徐放」とも称される）は、従来の意味で使用され、薬物の長期間にわたる徐々の放出をもたらし、必ずではないが好ましくは、長期間にわたり実質的に一定の薬物血中レベルをもたらす薬物配合物を指す。用語「遅延放出」は、従来の意味で使用され、配合物の投与と、配合物からの薬物の放出との間に遅延時間が存在する薬物配合物を指す。「遅延放出」は、長期間にわたる薬物の徐々の放出を伴う、またはそうでない場合があり、したがって「持続放出」である、またはそうでない場合がある。

【0195】

長期持続放出性インプラントの使用は、慢性状態の処置に特に適し得る。本明細書で使用される「長期」放出は、治療レベルの有効成分を少なくとも７日間、好ましくは３０〜６０日間送達するためにインプラントが構成および配置されることを意味する。長期持続放出性インプラントは、当業者に周知であり、上記の放出系の幾つかを含む。

【0196】

当業者に公知の情報を考慮すれば、本明細書に記載された組成物および方法に対するその他の適切な修正および適応が、本明細書に含まれる本発明の記載から即座に自明となり、本発明の、またはそれらの任意の実施形態の範囲を逸脱することなくなされ得ることは、関連技術分野の当業者には理解されよう。

【0197】

発明の方法
本発明の別の態様は、本発明の化合物、例えば治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、喘息を処置するための方法である。

【0198】

別の態様において、本発明は、細胞においてアルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩ、またはそれらの組み合わせを阻害するための方法を提供し、細胞を、少なくとも１種の本発明による化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む。

【0199】

別の態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明による化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む、アルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩ、またはそれらの組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法を提供する。

【0200】

特定の実施形態において、疾患または状態は、心臓血管障害、性障害、創傷治癒障害、消化管障害、自己免疫障害、免疫障害、感染、肺障害、溶血性障害、および癌からなる群から選択される。

【0201】

特定の実施形態において、疾患または状態は、全身高血圧、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）、高地での肺動脈高血圧、虚血再灌流（ＩＲ）傷害、心筋梗塞、アテローム性硬化症からなる群から選択される心臓血管障害である。

【0202】

特定の実施形態において、疾患または状態は、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）である。

【0203】

特定の実施形態において、疾患または状態は、心筋梗塞またはアテローム性硬化症である。

【0204】

特定の実施形態において、疾患または状態は、化学的に誘導された肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息からなる群から選択される肺障害である。

【0205】

特定の実施形態において、疾患または状態は、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群１、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発根神経、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、スティッフパーソン症候群、１型糖尿病、強直性脊髄炎、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、発作性寒冷血色素尿症、重度特発性自己免疫性溶血性貧血、およびグッドパスチャー症候群からなる群から選択される自己免疫障害である。

【0206】

特定の実施形態において、疾患または状態は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）介在性Ｔ細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、自己免疫性脳脊髄炎、およびＡＢＯ型不適合性輸血副反応からなる群から選択される免疫障害である。

【0207】

特定の実施形態において、疾患または状態は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）介在性Ｔ細胞機能不全である。

【0208】

特定の実施形態において、疾患または状態は、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症、口唇状赤血球症、細血管障害性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠損症、感染性貧血、心肺バイパスおよび機械的心臓弁性貧血、ならびに化学物質による貧血からなる群から選択される溶血性障害である。

【0209】

特定の実施形態において、疾患または状態は、鎌状赤血球症である。

【0210】

特定の実施形態において、疾患または状態は、消化管運動障害、胃癌、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胃潰瘍からなる群から選択される消化管障害である。

【0211】

特定の実施形態において、疾患または状態は、ペイロニー病および勃起不全からなる群から選択される性障害である。

【0212】

特定の実施形態において、疾患または状態は、肝虚血再灌流（ＩＲ）、腎ＩＲ、および心筋ＩＲからなる群から選択される虚血再灌流（ＩＲ）傷害である。

【0213】

特定の実施形態において、疾患または状態は、食道癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、頭頸部癌、膀胱癌および肺癌（扁平および非小細胞肺癌を含む）、腎細胞癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、星細胞腫、中皮腫および黒色腫、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびＮＫ細胞リンパ腫、急性および慢性骨髄性およびリンパ球性白血病からなる群から選択される癌である。

【0214】

特定の実施形態において、癌は、胃癌（非限定的に、胃または胃食道接合部癌）、大腸癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌（非限定的に、非小細胞肺癌を含む）、腎細胞癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、急性および慢性白血病、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞リンパ腫、脳腫瘍（非限定的に、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、星細胞腫）、頭頸部の扁平上皮癌、ならびに黒色腫からなる群から選択される。

【0215】

特定の実施形態において、疾患または状態は、腎疾患性炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヘリコバクターピロリ感染、線維性障害、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド扁桃病（ａｄｅｎｏｔｏｎｓｉｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、アフリカ睡眠病、およびシャーガス病からなる群から選択される。

【0216】

特定の実施形態において、疾患または状態は、腎疾患性炎症、乾癬、リーシュマニア症、神経変性疾患、創傷治癒、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染症 （ＨＢＣ），ヘリコバクターピロリ感染、線維性障害、関節炎、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド扁桃病、アフリカ睡眠病、およびシャーガス病からなる群から選択される。

【0217】

特定の実施形態において、疾患または状態は、感染した、および未感染の創傷治癒からなる群から選択される創傷治癒障害である。

【0218】

特定の実施形態において、疾患または状態は、感染した、および未感染の創傷治癒からなる群から選択される創傷治癒障害である。

【0219】

特定の実施形態において、対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、類人猿およびげっ歯類からなる群から選択される哺乳動物である。

【0220】

特定の実施形態において、対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギおよび類人猿からなる群から選択される哺乳動物からなる群から選択される哺乳動物である。

【0221】

特定の実施形態において、処置方法は、少なくとも１種の本発明による化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの投与前、投与と同時に、または投与後に、治療有効量の抗ウイルス薬、化学療法薬（アルキル化抗腫瘍剤、代謝抑制剤、微小管阻害薬を含む）、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法および／またはチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４阻害剤などのチェックポイント阻害剤およびＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤を含む、免疫療法薬、免疫抑制剤、インターロイキン、サイトカインおよびケモカインに影響を及ぼす薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞障害性抗生物質または抗体、抗体薬物コンジュゲート、細胞に基づく免疫療法、ナノ粒子、抗癌ワクチンおよび放射線療法などの標的治療薬を患者に投与することをさらに含む。

【0222】

特定の実施形態において、処置の方法は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの投与前、投与と同時に、または投与後に、治療有効量の抗ウイルス薬、アルキル化抗腫瘍剤、代謝抑制剤、微小管阻害薬などの化学療法薬（非限定的に、オキサリプラチン、ゲムシタビン、ダカルバジン、テモゾロミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシルを含む）、免疫抑制剤（非限定的に、エベロリムスを含む）、免疫調整剤（非限定的に、チェックポイント阻害剤：aｎｔｉ−ＰＤ−１、aｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４抗体、およびＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤を含む）、放射線、光線力学療法、抗腫瘍ワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、抗ウイルスワクチン、サイトカインおよびケモカイン療法、またはチロシンキナーゼ阻害剤、インターロイキンに影響を及ぼす薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞障害性抗生物質、抗体、抗体薬物コンジュゲート、細胞に基づく免疫療法、ナノ粒子などの標的治療薬を患者に投与することをさらに含む。

【0223】

特定の実施形態において、処置の方法は、治療有効量のＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ−１またはＣＴＬＡ４抗体を、対象に投与することをさらに含む。

【0224】

幾つかの実施形態において、癌は、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、脳および脊髄腫瘍、脳幹部神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌腫、中枢神経系癌、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管上皮内癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、毛様細胞性白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞癌、組織球症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、口唇および口腔癌、非浸潤性小葉癌、リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性の乳癌、髄芽腫、髄上皮腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、ｎｕｔ遺伝子に関連する正中線癌、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口唇癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、尿管癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明頸部扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児の原発不明希少癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。

【0225】

使用
別の態様において、本発明は、アルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩ、またはそれらの組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための薬剤の製造における、本発明による化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。

【0226】

別の態様において、本発明は、臓器を輸送する際の保護のための、本発明による化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。

【0227】

実施例
本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、それらは請求された説明の範囲を限定するものと解釈されてはならない。

【0228】

調製および特徴づけの方法
本開示の化合物は、公知の化学反応および手順の使用により調製され得る。本開示の化合物を合成するための代表的な方法を、以下に提示する。所望の目的化合物に必要される置換基の性質が多くの場合、合成方法を決定することは、理解されよう。これらの方法の異なる群は全て、以下に具体的に定義されない場合には、一般的説明に記載される通りである。

【0229】

当業者は、以下の実施例により実証される通り、本開示により包含される化合物を生成するために、出発原料および反応条件が様々であってよく、反応順序が改変され得、さらなるステップが利用され得ることを、認識するであろう。開示される化合物を合成するのに有用な一般に知られる化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的参考資料が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２００１；またはＶｏｇｅｌ， Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｌｏｎｇｍａｎ， １９７８参照）。

【0230】

ホウ素担持アルファアミノ酸の合成アプローチに関するより具体的なガイダンスについて、読者は、国際特許出願公開第ＷＯ１１／１３３６５３（参照により組み入れられる）およびＷＯ１３／０５９４３７（参照により組み入れられる）を参照する。

【0231】

用いられる試薬および材料に適当で、実行される変換に適した溶媒中で、反応を実施する。分子上に存在する官能性が、提案される変換と一致しなければならないことは、有機合成の当業者により理解されよう。これは、本開示の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序を変更するための判断、または１つの特別な工程スキームを別のスキームよりも選択するための判断を必要とする場合がある。

【0232】

いくつかの例では、特定の反応官能性の保護が、上記変換のいくつかを実現するために必要である場合がある。一般に、そのような保護基の要件、ならびにそのような基を結合および除去するために必要な条件は、有機合成の当業者に自明であろう。養成された実施者に多くの代替法を説明する信頼すべき記述は、Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９、”Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ；” Ｖｏｌｕｍｅ ３ （ｅｄｉｔｏｒｓ： Ｅ． Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ． Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１、”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，” Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． １５／１， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、Ｈ．−Ｄ． Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ． Ｊｅｓｃｈｅｉｔ， ”Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ， Ｐｅｐｔｉｄｅ， Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，” Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ， ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２、および／またはＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ， ”Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ： Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ，” Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４である。保護基は、当該技術分野で公知の方法を利用して、簡便な次の段階で除去され得る。特許を含む、本出願で言及される全ての文献および参考資料の開示は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。

【0233】

出発原料は、市販の供給源から得ることができ、または当業者に公知の確立された文献の方法により調製できる。

【0234】

市販の溶媒、基質および試薬の全てを、さらに精製せずに用いた。ＴＬＣ分析を、英国のＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ製の予めコーティングされたガラスプレート（０．２±０．０３ｍｍ厚、ＧＦ−２５４、粒径０．０１〜０．０４ｍｍ）を用いて実施した。カラムクロマトグラフィーを、Ｆｌｕｋａ、ＭｅｒｃｋまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ製の高純度シリカゲル（孔径６０Å、２２０〜４４０メッシュ粒径、３５〜７５μｍ粒径）を用いて実施した。

【0235】

分取ＨＰＬＣを、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ ２１．２／２５０ｍｍ、５μｍ Ｃ１８カラムを具備したＥＬＳＤ−ＬＴＩＩ検出器を含むＬＣ−２０ＡＰ Ｓｈｉｍａｄｚｕで実施した。

【0236】

^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、７００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ ＰＬＵＳ（Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ）ＮＭＲ分光計で記録した。

【0237】

^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、２００ＭＨｚ ＡＶＡＮＣＥ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計で記録した。

【0238】

スペクトルの全てを、市販される適当な重水素溶媒中（ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ−ｄ_６、Ｄ_２Ｏ、ＣＤ_３ＯＤなど）で記録した。

【0239】

共鳴は、テトラメチルシランに関するｐｐｍで与える。データは、以下の通り報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝幅広の一重線）、カップリング定数（Ｈｚ）および積分。

【0240】

比旋光度は、５８９ｎｍおよび２４℃のｐｏｌＡＡｒ ３００１ Ｉｎｄｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ旋光計で測定した。

【0241】

ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、１０〜９０％勾配（６分間）の水中アセトニトリルにより流速０．５ｍＬ／分で溶出される、Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．１／５０ｍｍ、２．６μｍ Ｃ１８カラムを具備したＳＰＤ−Ｍ２０Ａ ＵＶ検出器およびＬＣＭＳ−２０２０質量検出器を含むＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤ ＬＰＧ分離モジュールで得た。

【0242】

式（Ｉ）の化合物を作製するための模範的な一般的合成方法論を、以下に提供する。

【化15】

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【0243】

エナンチオ選択的方式で式（Ｉ）の特異的な化合物を作製するための模範的な一般的合成方法論を、以下に提供する。

【化16】

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【0244】

代替的なエナンチオ選択的方法を、以下に提供する。

【化17】

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【0245】

中間体合成
中間体１。エチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート。

【化18】

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【0246】

ステップＡ。エチル ２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート。

【化19】

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【0247】

無水ＴＨＦ（１４００ｍＬ）中の新たに蒸留されたジイソプロピルアミン（１３１．０ｍＬ、０．９３６ｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（３７４．４ｍＬ、０．９３６ｍｏｌ、１．５当量）の溶液をアルゴン下、−２０℃で滴加した。反応混合物を−２０℃で５分間撹拌した。次に、２−シクロヘキセン（ｃｙｃｌｏｈｅｋｓｅｎ）−１−オン（６０ｇ、０．６２４ｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加して、反応混合物を−２０℃で２５分間撹拌した。この後、ＴＨＦ３０ｍＬ中のＤＭＡＰ（３．８ｇ、０，０３１ｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を添加し、次に直ちにクロロギ酸エチル（７１ｍＬ、０．７４９ｍｏｌ、１．２当量）を−２０℃で滴加した。得られた反応混合物を、−２０℃で１時間撹拌し、その後、室温に昇温し、室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（６００ｍＬで３回）、ブライン（２００ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。ＴＨＦの混入分を除去するために、溶液をヘキサンから蒸発させた（２００ｍＬで２回）。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２０：１から４：１）で精製して、エチル ２−オキソシクロヘキサ−３−エン−カルボキシラート（７１．７９ｇ、６８％、黄色液）を与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝１６９．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．０２ - ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６，０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ - ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ - ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ - ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２， ３Ｈ）。

【0248】

ステップＢ。エチル ２−ヒドロキシ−４−ビニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート。

【化20】

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【0249】

ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中で１Ｍ）（１１９ｍＬ、０．１１９ｍｏｌ、２当量）およびＨＭＰＡ（４１．６ｍＬ）の溶液を、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（１．８３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、０．１５当量）の懸濁液にアルゴン下、−７８℃で１５分間かけて滴加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル ２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＭＳＣｌ（３７．７ｍＬ、０．２９７ｍｏｌ、５当量）の溶液を滴加した（３０分間かけて）。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔで洗浄した（１５０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１）により精製して、エチル ２−ヒドロキシ−４−ビニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート（４．９４ｇ、４２％）を淡黄色液として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．９１ − ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ − １．１８ （ｍ， ５Ｈ）。

【0250】

ステップＣ。エチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート。

【化21】

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【0251】

２，２，２−トリフルオロエタノール（７０ｍＬ）中のエチル ２−ヒドロキシ−４−ビニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート（３．８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸アンモニウム（５．９５ｇ、７７．２ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（４．３８ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、２当量）をシリンジで滴加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１から２：１）により精製して、対応する生成物３．６６ｇ（５６％）を白色固体として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３３９．１ （Ｍ＋１）^＋， ３６１．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ５９．５， １０．８， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．６， ４．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．３０ （ｍ， １３Ｈ）， １．１０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0252】

中間体２。エチル （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−（＋）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート。

【化22】

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【0253】

ステップＡ。エチル （４Ｒ）−（＋）−４−エテニル−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート。

【化23】

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【0254】

６Ｌ丸底フラスコに、Ｒｈ（ｃｏｄ）_２ＢＦ_４（２．７４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．０３３当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４．２０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．０３３当量）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６３．７０ｇ、４７５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応フラスコをアルゴンで数回フラッシュして、脱気されたＥｔＯＨ（２０００ｍＬ）をトリエチルアミン（１００．３０ｍＬ、７１３．４ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、エチル ２−オキソシクロヘキサ−３−エン−カルボキシラート（５０ｇ、２９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で３日間撹拌した。ＥｔＯＨを真空蒸発させ、粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に注ぎ、０．５Ｍ 水性ＨＣｌ中の４０％ブラインで洗浄した（８００ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３０：１から５：１）により精製して、（４Ｒ）−（＋）−エチル ２−オキソ−４−ビニルシクロヘキサンカルボキシラート（１５．５ｇ、２５％、黄色液）を与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝１９７．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８５ - ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ - ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ - ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ - ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ - ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ - １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ - １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ - １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ - １．２５ （ｍ， ３Ｈ）。

【0255】

ステップＢ。エチル （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−（＋）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート。

【0256】

２，２，２−トリフルオロエタノール（１６４ｍＬ）中のエチル （４Ｒ）−（＋）−４−エテニル−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート（８．２ｇ、４１．７８ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸アンモニウム（１２．８８ｇ、１６７．１３ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（９．４ｍＬ、８３．５７ｍｍｏｌ、２当量）をシリンジで滴加して、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、水で洗浄し（５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １５：１から３：１）により精製して、単一の鏡像異性体として対応する生成物７．０４ｇ（５０％）を、白色固体として与えた（＞９９．５％ｅｅ）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３３９．１ （Ｍ＋１）^＋， ３６１．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ［α］_Ｄ ＝ ＋５７．６ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で１．０）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ - ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ５９．６， １０．８， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ - ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ - １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ - １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ - １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １２．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。鏡像異性体過剰を、１０％のヘキサン中イソプロパノールにより流速１ｍＬ／分で溶出されるＲｅｇｉｓＰａｃｋ ２５０／４．６ｍｍ、５μカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより決定した。

【0257】

実施例：
実施例１。１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩酸塩

【化24】

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【0258】

ステップＡ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化25】

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【0259】

２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ｍＬ）中の３−ビニルシクロペンタン−１−オン（０．６０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）（文献Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １０３，（１９８１） ４７６−４７７の方法を利用して２−シクロペンテン−１−オンから調製）および酢酸アンモニウム（１．６８ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（１．２３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（２ｍＬ）およびヘキサン（２ｍＬで２回）と共に粉砕し、所望の生成物０．８５ｇ（６２％）を白色固体として与えた（ジアステレオ異性体の１．４：１混合物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７５．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５１．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．００ （ｂｓ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ６．８８ （ｂｓ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ５．９０ − ５．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ − ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ − ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ − ２．７５ （ｍ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ２．７４ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体） ２．４３ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９４ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ − １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。

【0260】

ステップＢ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化26】

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【0261】

ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（６４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を充填された丸底フラスコを、アルゴンでフラッシュした（バブリング）。次に、別々に調製された、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５ｍＬ中の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６９ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）、１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド（０．８０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して室温で添加した。得られた薄黄色混合物を、その後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＡｃＯＥｔ−ヘキサン １：２〜１：１を使用して）に供して、所望の生成物０．９８ｇ（８１％）を白色粘性固体として与えた（ジアステレオ異性体１．５：１の混合物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ４０３．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７９．３ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．９７ （ｂｓ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ６．９１ （ｂｓ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ５．８９ （ｂｓ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ５．６９ （ｂｓ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ２．３６ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， １．９８ − １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， １．５３ − １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３８ （ｓ， ９Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， １．３４０ （ｓ， ９Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， １．２６１ （ｓ， １２Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， １．２５９ （ｓ， １２Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ０．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ， 単一ジアステレオ異性体）， ０．８４ − ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0262】

ステップＣ。１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸塩酸塩。

【0263】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と６Ｎ 水性ＨＣｌ １０ｍＬとの混合物を一晩、加熱還流した。真空濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（勾配溶出０．１−２％、アセトニトリル−水）に供した。目的生成物の単離された可能な立体異性体の全体的収率（９６ｍｇ、７７％）。ジアステレオ異性体を、以下のジアステレオ異性体比で部分的に分離した：トランス／シス＝９：１（５ｍｇ、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２０２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２００．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） （主成分 トランス−ジアステレオ異性体） δ ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １２．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
トランス／シス＝１：１（５８ｍｇ、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２０２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２００．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） （少量の成分 シス−ジアステレオ異性体） δ ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．０， ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ − ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0264】

実施例２。ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−２−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸塩酸塩。

【化27】

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【0265】

ステップＡ。ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−３−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化28】

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【0266】

２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）中の２−メチル−３−ビニルシクロペンタン−１−オン（１．２０ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）（ｄｒ＝１４：１；文献Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １０３， （１９８１） ４７６−４７７の方法を利用して２−メチル−２−シクロペンテン−１−オンから調製）および酢酸アンモニウム（２．９８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（１．６０ｇ、２．１７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ、２当量）をシリンジで添加し、得られた混合物を室温で２４時間、撹拌した。この後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＡｃＯＥｔ−ヘキサン １：１０を使用）により精製して、１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−３−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミドを、４種の可能なジアステレオ異性体のうちの２種の２．５：１比の混合物として与えた（０．４０ｇ、１６％、淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８９．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６５．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７４ − ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ − ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， ［１．３７， １．３５ （２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ［０．９７， ０．９６ （２ｄ， Ｊ ＝ ６．８， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］。

【0267】

ステップＢ。ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化29】

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【0268】

ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０３当量）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．０６当量）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を充填された丸底フラスコを、アルゴンでフラッシュした（バブリング）。次に、別々に調製された、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２ ５ｍＬ中の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２４ｇ、０．３０ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ、２．５当量）、１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−３−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、連続して室温で添加した。得られた薄黄色混合物をその後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＡｃＯＥｔ−ヘキサン １：１０を使用して）に供して、目的の１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミドをｄｒ＝２．５：１のジアステレオ異性体の混合物として与えた（０．２１ｇ、７２％、粘着性の淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９３．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．３６ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ［２．０５， ２．００ （２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９５− １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ − １．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ − １．３８ （ｍ， １Ｈ）， ［１．３６， １．３５ （２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ［１．２８， １．２５ （２ｓ， １２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ［０．９９， ０．９５ （２ｄ， Ｊ ＝ ７．３０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ７．１７ Ｈｚ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．９１ − ０．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ − ０．７１ （ｍ， １Ｈ）。

【0269】

ステップＣ。ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−２−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸塩酸塩。

【0270】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド（２１１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と６Ｎ 水性ＨＣｌ ２０ｍＬとの混合物を６時間、加熱還流した。真空濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（勾配溶出 ０．１−２％、アセトニトリル−水）に供した。目的生成物の単離された可能な立体異性体の全体的収率（４７ｍｇ、３５％）。アミノ酸部分の配置が未知である１つの単一ジアステレオ異性体を分離した。さらに、ジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）も、単離した。
単一ジアステレオ異性体（２８ｍｇ、２１％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １９６．１ （Ｍ−１８−１）^{− １}Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） ａ ２．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ − １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ − ０．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ − ０．５９ （ｍ， １Ｈ）。
ジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）（１９ｍｇ、１４％、白色固体）。 ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１５．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １９６．０ （Ｍ−１８−１）^{− １}Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ２．３２ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ − １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ − １．０９ （ｍ， １Ｈ）， ［０．９０， ０．８７ （２ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．７６ − ０．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６６ − ０．６０ （ｍ， １Ｈ）。

【0271】

実施例３。１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−３−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸塩酸塩。

【化30】

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【0272】

ステップＡ。３−メチル−３−ビニルシクロペンタン−１−オン。

【化31】

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【0273】

ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１１．１３ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の溶液を別々に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（８０２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下、−７８℃で１０分間にわたり滴加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の３−メチル−２−シクロペンテン−１−オン（１．５８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１０．１５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたり滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、混合物を緩徐にＲＴに昇温し、周囲温度で一晩撹拌した。次に、混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔで洗浄した（１５０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２５：１〜２０：１）により精製して、所望の生成物３．０ｇ（１００％）を黄色液として与えた（ヘキサンを約２０％含有）。１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ − ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）。

【0274】

ステップＢ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−３−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化32】

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【0275】

３−メチル−３−ビニルシクロペンタン−１−オン（２．９ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（７．２ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）と、２，２，２−トリフルオロエタノール（５．７ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（５．２５ｍＬ、４６．７０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した（１５０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０：１〜７０：１）により精製した。単一ジアステレオ異性体を分離した（２５０ｍｇおよび９２０ｍｇ）。総収率：１．１７ｇ（１９％）。
単一ジアステレオ異性体１（２５０ｍｇ、黄色油状物）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８９．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ２６７．２ （Ｍ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６５．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ − ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0276】

単一ジアステレオ異性体２（９２０ｍｇ、白色固体；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８９．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ２６７．２ （Ｍ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６５．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ − ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．８９ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｓ， ３Ｈ）。

【0277】

ステップＣ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化33】

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【0278】

ｄｐｐｅ（２０．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）と、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）との混合物を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、アルゴンでフラッシュした（バブリング）。ＤＣＭ（３ｍＬ）（アルゴンでフラッシュ）中の１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−３−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびピナコールボランの溶液を滴加した（１６２μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）。反応混合物を、室温で３日間撹拌した。この後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１〜２：１）により精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、５０％）を黄色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１ （Ｍ＋１）^＋， ３３５．１． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９３．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．４５ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ − １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ − １．２６ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0279】

第二のジアステレオ異性体を、１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−３−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド ０．９２ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）から出発して同じ方法で得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２：１〜１：１）により精製して、所望の生成物１．２ｇ（８８％）を黄色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９３．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0280】

ステップＤ。１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−３−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸塩酸塩。

【0281】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−３−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（１ｍＬ）との混合物を３．５時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−２％水中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、２５％）を白色固体として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．１ （Ｍ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １９６．１ （Ｍ−１８−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ２．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ − １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７８ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0282】

第二のジアステレオ異性体を、１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチル−３−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）から出発して同様の方法で得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１−４％水中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、２８％）を白色固体として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．１ （Ｍ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１４．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ２．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ − １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７６ − ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0283】

実施例４。ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸塩酸塩

【化34】

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【0284】

ステップＡ。ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ビニルシクロペンタン−１−オン。

【化35】

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【0285】

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（８０２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（３２ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃で滴加した。その後、ＨＭＰＡ（１１．１ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロペンタ−２−エン−１−オン（３．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（１０．２ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、−７５℃〜−４５℃の間で２５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル ２０：１〜１０：１）により精製して、所望の生成物１．４ｇ（３６％）を淡黄色油状物として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．８６ − ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ − ５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0286】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−およびｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）−４−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化36】

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【0287】

２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ビニルシクロペンタン−１−オン（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．６６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（１．２２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２：１〜１：１）で精製して、ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド ６０ｍｇ（３％）を白色固体として、およびｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド １３０ｍｇ（６％）を白色固体として与えた。

【0288】

ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−異性体： ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ４０５．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．８８ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．２０ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ − ４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ４．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ６Ｈ）。

【0289】

ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−異性体：ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ４０５．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８１．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ − ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．２， １４．２， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0290】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロキシ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミドおよびｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロキシ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化37】

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【0291】

表題化合物を、実施例１ステップＢの調製について記載された手順を利用して、それぞれｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−およびｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミドから調製した。

【0292】

粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２０：１〜１：１）により精製した。得られたもの：

【0293】

ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−異性体：２４ｍｇ（３６％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ５３３．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０９．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．８８ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ − １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｓ， １２Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８５ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）。

【0294】

得られたもの：

【0295】

ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−異性体： ２７ｍｇ（３８ ％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０９．２ （Ｍ−１）⁻．^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．９０ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ − １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ − １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｓ， １２Ｈ）， ０．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ９．７， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ３Ｈ）。

【0296】

ステップＤ。ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸塩酸塩。

【化38】

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【0297】

表題化合物を、実施例１ステップＣの調製について記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロキシ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミドから調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．１−２％ ＭｅＣＮ）に供して、所望の生成物３ｍｇ（２７％）を与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１８．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ２００，０ （Ｍ−１８＋Ｈ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １９８．０ （Ｍ−１８−１）⁻。

【0298】

^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ − １．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0299】

実施例５。ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸塩酸塩。

【化39】

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【0300】

表題化合物を、実施例１ステップＣの調製について記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロキシ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミドから調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．１−２％ ＭｅＣＮ）に供して、所望の生成物９ｍｇ（８２％）を与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１８．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ − １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ − １．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0301】

実施例６。ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化40】

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【0302】

ステップＡ。４−ビニルシクロペンタ−２−エン−１−オン。

【化41】

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【0303】

テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（２．３３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（９４ｍＬ、９４．３４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃で滴加した。その後、ＨＭＰＡ（３２．８ｍＬ、１８８．６８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタ−２−エン−１−オン（１０ｇ、４７．１７ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（３０ｍＬ、２３５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間滴加した。得られた混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、その後、−６０℃〜−２５℃の間で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル ２０：１〜２：１）により精製して、所望の生成物２．１３ｇ（４２％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １３１．９ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， １０８．７ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ − ６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ − ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ − ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １８．８， ４．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0304】

ステップＢ。ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ニトロメチル）−４−ビニルシクロペンタン−１−オン。

【化42】

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【0305】

０℃にてニトロメタン（４．１ｍＬ、７６．３ｍｍｏｌ）中の４−ビニルシクロペンタ−２−エン−１−オン（５５０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵを７滴添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２０：１〜５：１）により精製して、所望の生成物１１０ｍｇ（１３％）を無色油状物として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７９ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ − ５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）。

【0306】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−およびｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−４−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化43】

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【0307】

ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ニトロメチル）−４−ビニルシクロペンタン−１−オン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（１８２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と、２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（１３２μｌ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層をブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５：１〜１：２）により精製して、ジアステレオ異性体の混合物［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−異性体／（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−異性体＝９：１］８５ｍｇを白色泡状物として、およびジアステレオ異性体の混合物［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−異性体／（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−異性体＝１：９］８８ｍｇを白色固体として与えた。総収率：９４％。

【0308】

ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−異性体：

【0309】

ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３４．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ３１２．１ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１０．１ （Ｍ−１）⁻。

【0310】

^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ − ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ９Ｈ）。

【0311】

ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−異性体：

【0312】

ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３４．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ３１２．１ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１０．１ （Ｍ−１）⁻。

【0313】

^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ − ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）。

【0314】

ステップＤ。ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化44】

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【0315】

ｄｐｐｅ（６．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（５．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）との混合物を、脱気されたジクロロメタン（２ｍＬ）中にＡｒ下で溶解した。別々に、ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−４−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ｄｒ＝９：１）の溶液を、脱気されたジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、ピナコールボラン（５５μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、この溶液を、上述のジクロロメタン中のビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリドとｄｐｐｅとの混合物に滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５：１〜１：１）により精製して、生成物６４ｍｇ（５６％）を無色薄膜として与えた（ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−／ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）＝９：１）。

【0316】

ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４０．０ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３８．１ （Ｍ−１）⁻。

【0317】

^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ， ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−異性体） δ ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ − １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｓ， １２Ｈ）， ０．８７ − ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0318】

ステップＥ。ｒａｃ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）シクロペンチル）エチル）ボロン酸。

【化45】

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【0319】

メタノール（１ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；ｄｒ＝９：１）と塩化ニッケル六水和物（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を−１０℃にて少しずつ添加した。混合物をこの温度で１５分間撹拌した。その後、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチルで洗浄した（１ｍＬで２回）。水層をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）で希釈し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し減圧濃縮し、所望の生成物４０ｍｇ（６８％）を白色固体として与えた（ジアステレオ異性体の９：１混合物（主なジアステレオ異性体として２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−異性体））。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５０．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ４２８．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．０６−５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７−４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８−２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９− １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４６（ｓ， ９Ｈ）， １．３５（ｓ， ９Ｈ）， ０．８９−０．８０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0320】

ステップＦ。ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【0321】

ｒａｃ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトアミド−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−シクロペンチル）エチル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ；ｄｒ＝９：１）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、６Ｍ 水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を５時間、加熱還流した。その後、混合物を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％ ＭｅＣＮ）により精製して、ジアステレオマーの３：１混合物［主なジアステレオ異性体は（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）である］３．７ｍｇ（１３％）を無色薄膜として与えた。
ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３１．０ （Ｍ＋１）^＋， ２１３．９ （Ｍ−１８）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素， （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−異性体） δ ３．３７ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ − １．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ − ０．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５ − ０．６６ （ｍ， １Ｈ）。

【0322】

実施例７。ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化46】

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【0323】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化47】

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【0324】

ｄｐｐｅ（６．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（５．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）との混合物を、脱気されたジクロロメタン（２ｍＬ）中にアルゴン下で溶解した。別々に、ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−４−ビニルシクロペンタン−１−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ；ｄｒ＝９：１）の溶液を脱気されたジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、ピナコールボラン（５９μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、調製された溶液を、上述のジクロロメタン中のビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリドとｄｐｐｅとの混合物に滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５：１〜１：１）により精製して、所望の生成物８５ｍｇ（７１％）を無色油状物として与えた［ジアステレオ異性体の９：１混合物、主なジアステレオ異性体は（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）である］。

【0325】

ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４０．０ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３８．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １２．９， ８．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ８．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ − １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｓ， １２Ｈ）， ０．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ９．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0326】

ステップＢ。ｒａｃ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトアミド−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）シクロペンチル）エチル）ボロン酸。

【化48】

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【0327】

メタノール（１ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；ｄｒ＝９：１）および塩化ニッケル六水和物（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を−１０℃にて少しずつ添加した。混合物をこの温度で１５分間撹拌した。その後、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチルで洗浄した。水層をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで３回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し減圧濃縮し、７８ｍｇ（１００％）を白色固体として与えた（ジアステレオ異性体の９：１混合物；（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−異性体が主なジアステレオ異性体である）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５０．０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ４２８．０ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２６．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．８６−４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４−２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７７−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７−０．８４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0328】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【化49】

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【0329】

ｒａｃ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトアミド−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）シクロペンチル）エチル）ボロン酸（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；ｄｒ＝９：１）をジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、６Ｍ 水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を５時間、加熱還流した。その後、混合物を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１−２％ＭｅＣＮ）により精製して、１６ｍｇ（２５％）を無色薄膜として与えた（ジアステレオ異性体の９：１混合物、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−異性体が主なジアステレオ異性体である）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３１．０ （Ｍ＋１）^＋， ２１３．９ （Ｍ−１８）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， １０．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７５ − ０．６３ （ｍ， １Ｈ）。

【0330】

実施例８。３−アミノ−１−ベンジル−５−（２−ボロノエチル）ピロリジン−３−カルボン酸二塩酸塩

【化50】

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【0331】

ステップＡ。１−ベンジル−５−ビニルピロリジン−３−オン。

【化51】

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【0332】

無水ジクロロメタン（１７ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．７９ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）の力強く撹拌される溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、−７８℃で滴加した。この温度で７０分間撹拌した後、反応混合物の温度を−７０℃未満に保持しながら、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−５−ビニルピロリジン−３−オール（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ６４， ６０６６に従って調製）の溶液を力強く撹拌しながら滴加した。撹拌を３０分間継続した。その後、トリメチルアミン（５．３ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を室温に昇温し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２０：１〜１０：１）により精製して、所望の生成物（０．６ｇ、３９％）を黄色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２０２．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．３， １０．３， ８．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ５．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ − ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ − ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）．． 。

【0333】

ステップＢ。３−アセトアミド−１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルピロリジン−３−カルボキサミド。

【化52】

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【0334】

１−ベンジル−５−ビニルピロリジン−３−オン（０．５８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（０．９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．７９ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（０／６５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を一晩撹拌した。その後、反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（７０ｍｌで３回）。ひとまとめにした有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１から２：１）により精製して、３−アセトアミド−１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルピロリジン−３−カルボキサミド（０．４ｇ、４０％）を黄色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４４．７ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４２．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３５ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８１ − ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ − ５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ − ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。

【0335】

ステップＣ。３−アセトアミド−１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−カルボキサミド。

【化53】

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【0336】

ｄｐｐｅ（２７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）と、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）との混合物を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、アルゴンでフラッシュした。別々に、３−アセトアミド−１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルピロリジン−３−カルボキサミドの溶液を、同じ溶媒（４ｍＬ）（アルゴンでフラッシュ）に溶解し、ピナコールボランを滴加した（２１５μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）。その後、ＤＣＭ中の３−アセトアミド−１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルピロリジン−３−カルボキサミドおよびピナコールボランの溶液を、上述のＤＣＭ中のビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリドとｄｐｐｅとの混合物に室温で滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この後、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１から２：１）により精製して、所望の生成物（２６０ｍｇ、４８％）を黄色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７２．９ （Ｍ＋１）^＋， ３７２．０ （Ｍ−Ｐｉｎ−Ｈ_２Ｏ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３８８．１ （Ｍ−Ｐｉｎ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３５ − ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １７Ｈ）。

【0337】

ステップＤ。３−アミノ−１−ベンジル−５−（２−ボロノエチル）ピロリジン−３−カルボン酸二塩酸塩。

【0338】

３−アセトアミド−１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（３ｍＬ）との混合物を６時間、加熱還流した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣に６Ｎ 水性ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。次に、さらなる量の濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加し、９０℃で２日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−２％水中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（１１ｍｇ、１２％、単一ジアステレオ異性体）を無色薄膜として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９３．０ （Ｍ＋１）^＋， ２７４．９ （Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋１）^＋， ２４７．０ （Ｍ−２ｘＨ_２Ｏ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９１．０ （Ｍ−１８−１）⁻， ２７３．１ （Ｍ−Ｈ_２Ｏ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， ０．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３１．８， １０．３， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0339】

実施例９。３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピロリジン−３−カルボン酸二塩酸塩

【化54】

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【0340】

ステップＡ。３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−エチル）−ピロリジン−３−カルボキサミド。

【化55】

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【0341】

３−アセトアミド−１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例８のステップＣ）と、活性炭上のパラジウム（１０ｍｇ）と、メタノール（３ｍＬ）との混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。次に、水性ＨＣｌ（２Ｍ）１滴を添加し、水素化分解を１２日間継続した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅにより濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物（８３ｍｇ、約１００％）を黄色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３８２．１ （Ｍ＋１）^＋， ２８２．１ （Ｍ−Ｐｉｎ−１８＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３８０．１ （Ｍ−１）⁻， ２８０．０ （Ｍ−Ｐｉｎ−１８−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｓ， １５Ｈ）， ０．９８ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0342】

ステップＢ。３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピロリジン−３−カルボン酸二塩酸塩。

【0343】

３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、６Ｎ 水性ＨＣｌ（２．５ｍＬ）との混合物を、９０℃で２日間撹拌した。次に、さらなる量の濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加し、９０℃で１日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−０．１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（１３ｍｇ、２９％、単一ジアステレオ異性体）を無色薄膜として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２０３．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ − ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３１．５， １４．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．００ − ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0344】

実施例１０。ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩

【化56】

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【0345】

ステップＡ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド。

【化57】

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【0346】

２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）中の３−ビニルシクロヘキサノン（２．５０ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）（文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ６７， （２０１１）， ４１９２−４１９５の方法を利用してシクロヘキサ−２−エノンから調製）および酢酸アンモニウム（６．２０ｇ、８０ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（３．３２ｇ、４，５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２当量）をシリンジで添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＡｃＯＥｔ−ヘキサン １：１０を用いる）により精製して、１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドをジアステレオ異性体の１：１混合物として与えた（２．６２ｇ、４９％、淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８９．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６５．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １２．７， １０．５， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ４．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ［２．０５， １．９５ （２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．７６ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）， ［１．３３， １．３１ （２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．１８ − １．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0347】

ステップＢ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）−シクロヘキサンカルボキサミド。

【化58】

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【0348】

ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０３当量）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．０６当量）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）を充填された丸底フラスコを、アルゴンでフラッシュした（バブリング）。次に、別々に調製された、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２ ２０ｍＬ中の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８２ｇ、２．１０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、２当量）、１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（１．９０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、連続して室温で添加した。得られた薄黄色混合物をその後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＡｃＯＥｔ−ヘキサン １：１０を使用して）に直接供して、目的の１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）−シクロヘキサンをジアステレオ異性体のｄｒ＝１：１の混合物として与えた（１．６８、６０％、粘着性淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９３．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４５．４， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６０．２， １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ［２．０１， １．９３ （２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］ １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．７， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ［１．３１， １．３０ （２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ［１．２３， １．２４ （２ｓ， １２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．８６ − ０．７１ （ｍ， ４Ｈ）。

【0349】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩。

【0350】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）−シクロヘキサンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と６Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬとの混合物を６時間、加熱還流した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（勾配溶出０．１−２％、アセトニトリル−水）に供した。目的生成物の単離された立体異性体の全体的収率（４４ｍｇ、２８％）。ジアステレオ異性体として純粋なｒａｃ−（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩を、単離した（６．１ｍｇ、４％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１４．１ （Ｍ−１）^{− １}Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ２．２５ − ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２２．２， １６．０， ８．４， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， １２．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0351】

実施例１１。ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩

【化59】

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【0352】

実施例１０のステップＣの後の分取ＨＰＬＣ（勾配溶出０．１−２％、アセトニトリル−水）により単離された。収率：８．８ｍｇ、５．０％、白色固体。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１４．１ （Ｍ−１）^{− １}Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ １．９７ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ − １．２５ （ｍ， ５Ｈ）， １．００ − ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0353】

実施例１２。１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘプタン−１−カルボン酸塩酸塩

【化60】

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【0354】

ステップＡ。３−ビニルシクロヘプタン−１−オン。

【化61】

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【0355】

ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１８．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（６．３１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を別々に、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（２８１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下、−７８℃で１０分間にわたり滴加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロヘプタ−２−エン−１−オン（１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（５．７７ｍｌ、４５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１３０ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔで洗浄した（１００ｍｌで３回）。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ビニルシクロヘプタン−１−オン（１．３ｇ、１００％）を黄色液として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ − ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ − ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ − １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．４１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0356】

ステップＢ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ビニルシクロヘプタン−１−カルボキサミド。

【化62】

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【0357】

３−ビニルシクロヘプタン−１−オン（１．２ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（２．８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）と、２，２，２−トリフルオロエタノール（２．５ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２．１ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン １：５）により制御した。反応混合物を水（７０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した（７０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２：１〜１：１）でのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ジアステレオ異性体３：１および１：２の混合物、ならびに単一ジアステレオ異性体が単離された）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０３．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７９．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ジアステレオ異性体混合物（３：１） δ ５．８８ − ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ − ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ_{３ （１ ｄｉａ）}）， ２．０１ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ_{３ （２ ｄｉａ）}）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ − １．５７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．９， １０．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ２Ｈ， ｔ−Ｂｕ _{（２ ｄｉａ）}）， １．３４ （ｓ， ７Ｈ ｔ−Ｂｕ _{（１ ｄｉａ）}）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ， 単一ジアステレオ異性体） δ ５．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １０．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ − ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ − １．２５ （ｍ， １Ｈ）。

【0358】

ステップＣ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）−シクロヘプタン−１−カルボキサミド。

【化63】

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【0359】

ｄｐｐｅ（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）との混合物をジクロロメタン（４．５ｍＬ）中に溶解し、アルゴンでフラッシュした。別々に、１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）−シクロヘプタン−１−カルボキサミド（ｄｒ＝３：１）の溶液を同じ溶媒（４．５ｍＬ）（アルゴンでフラッシュ）中に溶解し、ピナコールボランを滴加した（２３５μｌ、１．６２ｍｍｏｌ）。その後、この溶液を、上述の、ＤＣＭ中のビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリドとｄｐｐｅとの混合物に室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２：１〜１：１）により精製して、所望の生成物（０．５３ｇ、１００％、ｄｒ＝３：１）を黄色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３１．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ４０９．２ （Ｍ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０７．３ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．０７ （ｓ， １Ｈ ＣＨ_{３ （２ ｄｉａ）}）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ ＣＨ_{３ （１ ｄｉａ）}）， １．８５ − １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．４， ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４５ − １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ ｔ−Ｂｕ _{（２ ｄｉａ）}）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ ｔ−Ｂｕ _{（１ ｄｉａ）}）， １．３０ （ｓ， ５Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １１Ｈ）， ０．８６ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0360】

ステップＤ。１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）シクロヘプタン−１−カルボン酸塩酸塩。

【0361】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘプタン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、ｄｒ＝３：１）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（２ｍＬ）との混合物を４時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−７％ 水中ＭｅＣＮ）により精製し、所望の生成物（４９ｍｇ、３８％、ｄｒ＝３：１）を白色固体として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３０．０ （Ｍ＋１）^＋， １９５．０ （Ｍ−２ｘＨ_２Ｏ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１０．１ （Ｍ−１８−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ２．３１ − ２．２４ （ｍ， ０．７Ｈ_{（１ ｄｉａ）}）， ２．２３ − ２．１４ （ｍ， ０．３Ｈ_{（２ ｄｉａ）}）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ − １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ − １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ − １．２３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ − １．１３ （ｍ， ０．７Ｈ_{（１ ｄｉａ）}）， １．１３ − １．０４ （ｍ， ０．３Ｈ_{（２ ｄｉａ）}）， ０．８０ − ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0362】

実施例１３。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩

【化64】

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【0363】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタートおよびｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタート。

【化65】

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【0364】

実施例１のステップＡに記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ）−４−エテニル−２−オキソシクロヘキシルアセタート（Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ， Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２００９， ７， ３９４７−３９５７）から調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４：１〜１：１）により精製した。総収率：４３０ｍｇ（６０％）。

【0365】

単離されたもの：１５０ｍｇ（ジアステレオ異性体の混合物 Ａ：Ｂ＝４：１、白色）および２８０ｍｇ（Ａ：Ｂ＝３：７、無色半固形）。

【0366】

Ａ （ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−異性体）： ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４７．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ − ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ − １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。

【0367】

Ｂ （ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−異性体）： ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４７．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．９３ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ − ４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ − １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）。

【0368】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート。

【化66】

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【0369】

実施例１のステップＢに記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタート（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ｄｒ＝４：１）から調製された。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４：１〜１：１）により精製した。収率：８５ｍｇ（４４％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７５．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ８．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｓ， １２Ｈ）， ０．９６ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ − ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0370】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩。

【0371】

実施例１のステップＣに記載された手順を利用して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタート（７０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１−２％ ＭｅＣＮ）により精製した。収率：１８ｍｇ（４３％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３２．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １３．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0372】

実施例１４。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩

【化67】

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【0373】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート。

【化68】

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【0374】

実施例１３のステップＢと同様の手法で、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタート（２５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、ｄｒ＝７：３、実施例１３のステップＡ）から調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４：１〜１：１）により精製した。収率：２１２ｍｇ（６０％） ｄｒ＝２：１。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５３．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ４７５．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0375】

主なジアステレオ異性体（無色油状物）：^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， １．２４ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ − １．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ − ０．７２ （ｍ， １Ｈ）。

【0376】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩。

【0377】

実施例１のステップＣに記載された手順により、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート（１２０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、ｄｒ＝２：１）から調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％ ＭｅＣＮ）により精製した。得られたもの：３５ｍｇ（４９％、単一ジアステレオ異性体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３２．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ − １．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0378】

実施例１５。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩

【化69】

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【0379】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタートおよびｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタート。

【化70】

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【0380】

実施例１のステップＡに記載された手順を利用して、ラセミ体（１Ｓ，４Ｒ）−４−エテニル−２−オキソシクロヘキシルアセタートから調製した（Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ， Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２００９， ７， ３９４７−３９５７）。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４：１〜１：１）により精製した。収率：５１６ｍｇ（７２％）。得られたもの：９０ｍｇ（単一ジアステレオ異性体Ａ、白色固体）、２６６ｍｇ（Ａ：Ｂ＝２：１、白色固体）、および他のジアステレオ異性体の混合物１６０ｍｇ。

【0381】

Ａ （ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−異性体）：ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４７．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２３．２ （Ｍ−１）⁻。

【0382】

^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３４ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．１４ （ｍ，１Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ − １．９６ （ｍ，１Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ６．４， ３．６ Ｈｚ，１Ｈ）， １．７２ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。

【0383】

Ｂ （ジアステレオ異性体の混合物 ２：１）：ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４７．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２３．１ （Ｍ−１）⁻。

【0384】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート。

【化71】

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【0385】

実施例１のステップＢに記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３：１〜１：１）により精製した。収率：８９ｍｇ（７９％）、白色固体。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ４７５．０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５１．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４５ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．１１ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ − １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ − １．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ − １．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0386】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩。

【0387】

実施例１のステップＣに記載された方法を利用して、ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート（２６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％ ＭｅＣＮ）により精製した。収率：１１ｍｇ（７２％）。無色薄膜。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１４．０ （Ｍ−１８＋Ｈ）^＋， ２３２．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， １．８８ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ − １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ − １．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0388】

実施例１６。ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩

【化72】

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【0389】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート。

【化73】

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【0390】

実施例１５のステップＢに記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタート（ｄｒ＝２：１）（２５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実施例１５のステップＡ）のジアステレオ異性体の混合物から調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４：１〜２：１）により精製した。収率：ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート１００ｍｇ、およびｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタートとｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタートとの混合物（１：１）１５０ｍｇ。収率：７０％、白色固体。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−異性体： ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７５．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５１．３ （Ｍ−１）⁻。

【0391】

^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４２ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．７０ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ − １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ − １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｓ， １２Ｈ）， １．１９ − １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0392】

ステップＢ。ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩。

【0393】

実施例１５のステップＣに記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；ｄｒ＝１：１）から調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％ ＭｅＣＮ）により精製した。収率：１０ｍｇ（１１％、無色薄膜）、ｄｒ＝２：１；ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸塩酸塩が、主なジアステレオ異性体である。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１４．０ （Ｍ−１８＋Ｈ）^＋， ２３２．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ４．０８ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ − １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0394】

実施例１７。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）−メチル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化74】

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【0395】

ステップＡ。エチル ２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート。

【化75】

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【0396】

無水ＴＨＦ（３７５ｍＬ）中の新たに蒸留されたジイソプロピルアミン（５８．３ｍＬ、０．４１６ｍｏｌ、２当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１６６．４ｍＬ、０．４１６ｍｏｌ、２当量）の溶液をアルゴン下、−７８℃で滴加した。反応混合物を室温に昇温し、２０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。その後、ＴＨＦ（７８ｍＬ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（２０ｇ、２０．１ｍＬ、０．２０８ｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。クロロギ酸エチル（３３．８ｇ、２９．７ｍＬ、０．３１２ｍｏｌ、１．５当量）を滴加し、得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温に昇温し、撹拌を一晩継続した。混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を回収した。水層を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜５：１）により精製して、エチル ２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート（１８．５ｇ、５３％）を黄色液として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．９６ − ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ − ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ − １．１４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0397】

ステップＢ。エチル ２−ヒドロキシ−４−ビニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート。

【化76】

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【0398】

ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１１９ｍＬ、０．１１９ｍｏｌ、２当量）およびＨＭＰＡ（４１．６ｍＬ）の溶液を、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（１．８３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、０．１５当量）の懸濁液にアルゴン下、−７８℃で１５分間かけて滴加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル ２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラート（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＭＳＣｌ（３７．７ｍＬ、０．２９７ｍｏｌ、５当量）の溶液を滴加した（３０分間かけて）。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔで洗浄した（１５０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１）により精製して、エチル ２−ヒドロキシ−４−ビニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート（４．９４ｇ、４２％）を淡黄色液として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．９１ − ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ − １．１８ （ｍ， ５Ｈ）。

【0399】

ステップＣ。エチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラートおよびエチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート。

【化77】

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【0400】

２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）中のエチル ２−ヒドロキシ−４−ビニルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸アンモニウム（４．７１ｇ、６１．１５ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（３．４４ｍＬ、３０．５８ｍｍｏｌ、２当量）をシリンジで滴加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜２：１）により精製して、対応する生成物を分離可能なジアステレオ異性体として与えた（ｄｒ＝２：１）（全体的収率：２．４２ｇ、４７％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３３９．１ （Ｍ＋１）^＋， ３６１．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。少量のジアステレオ異性体（エチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート）：０．９０ｇ、（１７％）、白色固体。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．５， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ − ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ２．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６−２．１１ （ｍ， １Ｈ） ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２−１．２８ （ｍ， １３Ｈ）， １．２６ − １．１３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0401】

主なジアステレオ異性体（エチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート）：１．５２ｇ（３０％）；白色固体。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ５９．５， １０．８， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．６， ４．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．３０ （ｍ， １３Ｈ）， １．１０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0402】

ステップＤ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ホルミル−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化78】

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【0403】

無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のエチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ；４．６ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、−７８℃で滴加した。反応混合物を−７８℃で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。１時間後、反応混合物をメタノールでクエンチした。白色の粘着性沈殿物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた濾液を真空濃縮して、粗生成物を無色油状物として与えた（０，４３ｇ、９９％）。粗生成物を、任意のさらなる精製を行わずに次のステップで用いた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１７．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ − ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ − ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ − １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ − １．１４ （ｍ， １Ｈ）。

【0404】

ステップＥ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−ビニル−シクロヘキサン−１−カルボキサミドおよびｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）−メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化79】

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【0405】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ホルミル−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．４３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（０．１４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を少しずつ滴加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、混合物を５％水性ＮａＨＣＯ_３（５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタンで洗浄した（３０ｍｌで３回）。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ５０：１〜２０：１）により精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた（全体的収率：１４６ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２４．１ （Ｍ＋１）^＋， ３４６．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。単一ジアステレオ異性体を、溶出の順に単離した：

【0406】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（３６ｍｇ、８％、無色油状物）。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７７ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ − ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ − ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ − １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ − １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）。

【0407】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１１０ｍｇ、２３％、無色油状物）。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２０ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ − １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0408】

ステップＦ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化80】

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【0409】

ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｄｐｐｅ（７．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）とビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（６．５ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴンでフラッシュした。別々に、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを無水ＤＣＭ（２ｍＬ）（アルゴンでフラッシュ）中に溶解し、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを滴加した（１２０μｌ、０．７３９ｍｍｏｌ）。次に、調製された溶液を、上述のＤＣＭ中のイリジウム触媒とｄｐｐｅとの混合物に室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、５％ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ５０：１からＭｅＯＨ）により精製して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、３４％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５２．１ （Ｍ＋１）^＋， ３７０．１ （Ｍ−Ｐｉｎ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．４５ − ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０４− １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９ Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， １．０２− ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0410】

ステップＧ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【0411】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）との混合物を６時間、加熱還流した。次に、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）でのイオン交換クロマトグラフィーと、続く分取ＨＰＬＣ（０．１−１％ ＭｅＣＮ）により精製して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）−メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩（１３．１ｍｇ、３４％）を白色固体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、次に凍結乾燥の後）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７３．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １．９１ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ − １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９９ − ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0412】

実施例１８。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）−メチル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化81】

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【0413】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化82】

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【0414】

実施例１７のステップＦの調製について記載された手順を利用して、表題化合物を、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（３３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）から得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ３０：１〜ＭｅＯＨ）により精製した。収率：１０ｍｇ（２２％）；無色油状物。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５２．１ （Ｍ＋１）^＋， ４７４．０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．０７ − ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５− ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１− １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８２ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， ０．９２− ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0415】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【0416】

（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（５ｍＬ）との混合物を６時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）でのイオン交換クロマトグラフィーと、続く分取ＨＰＬＣ（０．１−１０％ ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物１．２ｍｇ（１６％）を白色固体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、次に凍結乾燥の後）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７３．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．３１ − ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０７， ３．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ − １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ − １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ − １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８０ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0417】

実施例１９。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化83】

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【0418】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ホルミル−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド

【化84】

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【0419】

実施例１７のステップＤに記載されたものと同様の手順を利用して、表題化合物をエチルエチル（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（実施例１７のステップＣ）（０．２８７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、１．７８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ、２．１当量）、溶媒：ＤＣＭ（８ｍＬ）から調製した。無色油状物（８０ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１７．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ − ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ − １．１０ （ｍ， １Ｈ）。

【0420】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化85】

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【0421】

実施例１７のステップＥに記載されたものと同様の手順を利用して、表題化合物をｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ホルミル−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ジメチルアミン塩酸塩（２６．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）から調製した。単一ジアステレオ異性体を、無色油状物として得た（６０ｍｇ、５８％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２４．１ （Ｍ＋１）^＋， ３４６．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．５， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ − ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0422】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化86】

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【0423】

実施例１７のステップＦに記載されたものと同様の手順を利用して、表題化合物をｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ｄｐｐｅ（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０６当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＣＭ（１＋１ｍＬ）から調製した。単一ジアステレオ異性体を、無色油状物として得た（２５ｍｇ、３０％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５２．１ （Ｍ＋１）^＋， ３７０．１ （Ｍ−Ｐｉｎ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２−２−９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．８３ （ｍ， １Ｈ） ２．３８−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．５８ （ｍ， ７Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｓ， １２Ｈ）， １．１１−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0424】

ステップＤ。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【0425】

実施例１７のステップＧに記載されたものと同様の手順を利用して、表題化合物をｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）から調製した。単一ジアステレオ異性体を、白色固体として得た（２．６ｍｇ、１３％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５５．０ （Ｍ−１８）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ − １．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１ − ０．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0426】

実施例２０。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（モルホリノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化87】

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【0427】

ステップＡ。２−（モルホリノメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−オン塩酸塩。

【化88】

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【0428】

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−ビニルシクロヘキサノン（１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．２９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、モルホリン（６９５μｌ、８．０５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．７７ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。生成物をさらに精製せずに、次のステップで使用した。１．８ｇを赤橙色油状物として得た（ジアステレオ異性体の４：１混合物）。収率８６％。

【0429】

ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２４．１ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２２．８ （Ｍ−１）⁻。

【0430】

主なジアステレオ異性体：

【0431】

^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ５．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ − ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ − ３．８４ （ｍ，６Ｈ）， ３．５７ − ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ − ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １４．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0432】

ステップＢ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（モルホリノメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化89】

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【0433】

２−（モルホリノメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−オン塩酸塩（１．８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．４ｇ、３２．２８ｍｍｏｌ）と、２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（１．８１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を滴加して、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。ひとまとめにした有機層を５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ５０：１〜１０：１）により精製した。収率：１．６５ｇ（５６％）；赤橙色固体（単一ジアステレオ異性体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６６．２ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６４．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ − ４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0434】

ステップＣ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（モルホリノメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化90】

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【0435】

ｄｐｐｅ（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴン下、脱気されたジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。別々に、脱気されたジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（モルホリノメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（４９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を調製して、ピナコールボラン（２９１μｌ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、こうして調製された溶液を、上述のジクロロメタン中のビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリドとｄｐｐｅとの混合物に滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン ４０：１〜５：１）により精製して、所望の生成物９５ｍｇ（１４％）を無色油状物として与えた（単一ジアステレオ異性体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９４．７ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ − ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ − １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ − １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １２Ｈ）， １．２３−１．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．９， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １１．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0436】

ステップＤ。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（モルホリノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【0437】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（モルホリノメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、６Ｍ 水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を５時間、加熱還流した。その後、混合物を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１−１０％ アセトニトリル）により精製して、所望の生成物６．７ｍｇ（９％）を無色泡状物として与えた（単一ジアステレオ異性体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１５．１ （Ｍ＋１）^＋； ２９７．１ （Ｍ−１８）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７６ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６２ − ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ − １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ − １．０５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0438】

実施例２１。１−アミノ−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化91】

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【0439】

ステップＡ。２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−オン塩酸塩。

【化92】

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【0440】

３−ビニルシクロヘキサノン（１ｇ；８．０５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．２９ｇ；９．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−メチルアミン（１．０４ｍＬ；８．０５ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．７７ｍＬ；９．２６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を用いて、表題化合物を実施例２０のステップＡと同様の手法で得た。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１〜３０：１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率：１．５ｇ（６３％）：ベージュ色のガム状物（ｄｒ＝４：１）。

【0441】

主なジアステレオ異性体：

【0442】

ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ２８０．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．５１ − ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ − ４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ − ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ − １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0443】

ステップＢ。１−アセトアミド−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化93】

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【0444】

２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−オン塩酸塩（１．３９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（１．４６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と、２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（１．１ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を減圧濃縮し、その後、５％水性ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を酢酸エチルで洗浄した（３０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層を５％ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分をひとまとめにし、濃縮し、ＤＣＭ／アセトン（２０：１〜１：１）を用いて再度精製した。５４０ｍｇを赤橙色油状物として得た。収率２８％（ｄｒ＝２：１）。

【0445】

主なジアステレオ異性体：

【0446】

ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４００．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ４２２．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３５ − ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ − ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７６ − ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ − ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ − ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ − ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。

【0447】

ステップＣ。１−アセトアミド−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化94】

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【0448】

実施例２０のステップＣの調製について記載された手順を利用して、表題化合物を、１−アセトアミド−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド塩酸塩（ｄｒ＝２：１、６２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン ２０：１〜０：１）により精製した。収率：３２０ｍｇ（４３％、ｄｒ＝３：１）；褐色油状物。主なジアステレオ異性体：ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．９４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ − ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ − ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ − ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｓ， １２Ｈ）， １．１９ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0449】

ステップＤ。１−アミノ−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【化95】

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【0450】

実施例２０のステップＤの調製について記載された手順を利用して、表題化合物を
１−アセトアミド−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；ｄｒ＝３：１）から調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１−２０％水中ＭｅＣＮ）により精製した。収率：１５ｍｇ（１５％；ｄｒ＝３：１）；白色固体。主なジアステレオ異性体：ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１４．０ （Ｍ−１８＋Ｈ）^＋， ２３２．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．５１ − ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｂｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｂｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ − ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ − １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７２ − ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0451】

実施例２２。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化96】

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【0452】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−ビニル−シクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化97】

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【0453】

無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（実施例１７のステップＣ）（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、４．５８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ、３．１当量）の溶液をアルゴン下、７８℃で滴加した。反応混合物を−７８℃で撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ １：１）でモニタリングした。１時間後に、反応混合物を氷酢酸（０，４２ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ、５当量）でクエンチし、−７８℃で１０分間撹拌した。その後、ピロリジン（０．２４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、２当量）を滴加し、冷却槽を除去した。１５分後、トリアセトキシボロヒドリド（１．２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温に昇温し、１時間撹拌した。この後、ＴＬＣテスト（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ ９：１）により、その場で生成されたアルデヒドの完全な変換が明らかとなった。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を５％ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：１〜６：１）により精製して、対応する生成物を分離可能なジアステレオ異性体として与えた（全体的な収率 ３１１ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３５０．２ （Ｍ＋１）^＋。所望のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを、無色油状物として単離した（２５５ｍｇ、４９％）。 ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７６ − ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ − ４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ − １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ − １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ − １．２３ （ｍ， １Ｈ）。

【0454】

ステップＢ。ｒａｃ−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−シクロヘキシル）エチル）ボロン酸。

【化98】

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【0455】

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｄｐｐｅ（１３．６７ｍｇ、０．０３４３ｍｍｏｌ、０．０６当量）とビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１１．５３ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ、０．０３当量）との混合物を、アルゴンでフラッシュした。その後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２０５μｌ、１．３２ｍｍｏｌ、２．３当量）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ３０：１〜ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（１２６ｍｇ、５６％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９６．２５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．７２ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ − １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６１ − １．５１ （ｍ， ７Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．０１ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0456】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【0457】

ｒａｃ−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸（１２６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）と、６Ｎ 水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）との混合物を６時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）でのイオン交換クロマトグラフィーと、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１０％水中ＭｅＣＮ）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩（５０ｍｇ、５１％）を白色固体として与えた（酸性化と、続く凍結乾燥の後）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９９．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．７２ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．３， １２．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７６ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0458】

実施例２３。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩（鏡像異性体に富む）。

【化99】

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【0459】

ステップＡ。エチル （＋）−（４Ｒ）−４−エテニル−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート（鏡像異性体に富む）。

【化100】

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【0460】

１００ｍＬ丸底フラスコに［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］_２（１７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（２４７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３．２１ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を添加した。フラスコをアルゴンで数回フラッシュし、脱気された１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍＬ，０．０３６ｍｏｌ）、および水（１２．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、エチル ２−オキソシクロヘキサ−３−エン−1−カルボキシラート（実施例１７のステップＡ）（２．０ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で９６時間撹拌した。層を分離した。水層を酢酸エチルで洗浄した（４０ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機層を０．５Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１００：１〜５０：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．６０ｇ（２５％）を黄色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３５０．２ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ ＋３２．６３ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で０．８）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．９１ − ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， ０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ − １．１８ （ｍ， ５Ｈ）。

【0461】

ステップＢ。エチル （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（８８％ｅｅ．）。

【化101】

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【0462】

鏡像異性体に富むエチル （＋）−（４Ｒ）−４−エテニル−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート（０．５ｇ；２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．７９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（０．５８ｍＬ；５．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７のステップＣと同様の手法で、表題化合物を得た。粗生成物を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（３０：１から５：１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３００ｍｇ（３５％）を白色固体として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３３９．１ （Ｍ＋１）^＋， ３６１．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ５９．５， １０．８， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １１．６， ４．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３３−１．３０ （ｍ， １３Ｈ）， １．１０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0463】

ステップＣ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（鏡像異性体に富む）。

【化102】

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【0464】

エチル （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、１．８３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１６９μＬ、２．９５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（９８μＬ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）、トリアセトキシボロヒドリド（０．５０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）を用い、実施例２２のステップＡと同様の手法で、表題化合物を得た。ワークアップ：反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１〜１０：１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１４７ｍｇ（７１％）を無色油状物として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７６ − ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ − ４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ − １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ − １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ − １．２３ （ｍ， １Ｈ）。

【0465】

ステップＤ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（鏡像異性体に富む）。

【化103】

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【0466】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１１４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｅ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（６．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７１μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を用いて、実施例２２のステップＢと同様の手法で、表題化合物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ／アセトン（３０：１〜１：１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物９３ｍｇ（５９％）を淡黄色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７８．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．７２ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ − １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６１ − １．５１ （ｍ， ７Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｓ， １２Ｈ）， １．０１ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0467】

ステップＥ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩（鏡像異性体に富む）。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（８５ｍｇ；０．１７８ｍｍｏｌ）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて、実施例２２のステップＣと同様の手法で、表題化合物を得た。粗生成物をＤＯＷＥＸ（登録商標）でのイオン交換クロマトグラフィーと、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮと、その後の６Ｍ ＨＣｌでの酸性化、次の凍結乾燥）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩（２７％）２０ｍｇを白色固体として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９９．２ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ −０．５ （ｃ ＝ Ｈ_２Ｏ中で０．２３８）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．７２ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．３， １２．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７６ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0468】

実施例２４。１−アミノ−２−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化104】

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【0469】

ステップＡ。エチル １−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート。

【化105】

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【0470】

アセトニトリル中の４−エテニル−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−（トシルメチル）アミン（１．４５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．３１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＢＡＢｒ（０．１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応物を水（２５ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチルで洗浄した（５０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層を水（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空濃縮した。所望の生成物を褐色油状物として得た（１．６５ｇ、９９％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４８．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ２２６．１ （Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．８０ − ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ − ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１− ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．５０ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ − １．２５ （ｍ， ４Ｈ）。

【0471】

ステップＢ。ｔｅｒｔ−ブチル（（２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）メチル）カルバマート。

【化106】

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【0472】

１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（０．５９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と、メタノール（１０ｍＬ）と、４Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。この後、メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで洗浄した（５０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１ ７：１）により精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた（全体的な収率４５２ｍｇ、９４％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７６．１２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， １５４．０ （Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋。主なジアステレオ異性体を無色油状物として単離し（３５７ｍｇ、７４％）、次のステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ５．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ − ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ − ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ − １．４３ （ｍ， １０Ｈ）。

【0473】

ステップＣ。ｔｅｒｔ−ブチル（（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）メチル）カルバマート。

【化107】

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【0474】

２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）メチル）カルバマート（３５７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸アンモニウム（４３４ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（３１７μＬ、２．８２ｍｍｏｌ、２当量）をシリンジで滴加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜１：２）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた（全体的な収率：５５５ｍｇ、９９％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１８．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ２９６．１ （Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋。主なジアステレオ異性体を無色油状物として単離し（３００ｍｇ、５４％）、次のステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ − ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ − ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．９１（ｍ， １Ｈ）， ２．１８− ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６ − １．５４ （ｍ， １Ｈ） １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ − １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ − １．０７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0475】

ステップＤ。ｔｅｒｔ−ブチル（（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）メチル）カルバマート。

【化108】

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【0476】

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｄｐｐｅ（１８．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）とビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１５．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴンでフラッシュした。その後、ＤＣＭ（５ｍＬ）（アルゴンでフラッシュ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）メチル）カルバマート（３００ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５３μｌ、１．７４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応混合物を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １００：１）により精製して、所望の生成物（３９０ｍｇ、９８％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４６．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ４２４．２ （Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８− ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６− ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １，４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ − １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ − １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０− ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６− ０．７０ （ｍ， １Ｈ）。

【0477】

ステップＥ。１−アミノ−２−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【化109】

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【0478】

ｔｅｒｔ−ブチル（（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）メチル）カルバマート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（５ｍＬ）との混合物を６時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）でのイオン交換クロマトグラフィーと、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、３３％）を白色固体として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４５．１５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ − １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ − ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0479】

実施例２５。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化110】

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【0480】

ステップＡ。エチル ２−（２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセタート。

【化111】

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【0481】

表題化合物を、文献の方法を用いて、２−シクロヘキセン−１−オンから出発して調製した（Ｋ． Ｆ． Ｐｏｄｒａｚａ， Ｒ． Ｌ． Ｂａｓｓｆｉｅｌｄ， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ５４， １９８９， ５９１９−５９２２）。−７８℃のＴＨＦ（２８．４ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ、１．１当量）中の２Ｍ ＬＤＡの溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（４．９３ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をアルゴン下で滴加した。溶液を１５分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（６．８１ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴加し、得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。混合物をおよそ０℃に昇温し、水層をエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜５：１）により精製して、所望の生成物（５．８ｇ、６２％）を黄色液として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．９３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ５．５， ２．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ − ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ − ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．７， ２．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １１．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0482】

ステップＢ。エチル ２−（２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート。

【化112】

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【0483】

ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＭＰＡ（１３ｍＬ）の溶液を、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（０．５１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、０．１５当量）の懸濁液にアルゴン下、−７８℃で１５分間滴加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル ２−（２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセタート（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＭＳＣｌ（１０．５ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を、３０分間かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１）により精製して、所望の生成物（全体的収率 ２．０６ｇ、５９％）をジアステレオ異性体の混合物として与えた。主なジアステレオ異性体を無色液体として単離し、次のステップで用いた。収率：１．４５ｇ。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ − ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．８， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ − １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0484】

ステップＣ。エチル ２−（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート。

【化113】

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【0485】

２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）中のエチル ２−（２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート（１．４５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸アンモニウム（２．１３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（１．５０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、２当量）をシリンジで添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８：１〜２：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた（全体的収率１．８１ｇ、７４％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５３．２ （Ｍ＋１）^＋， ３７５．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。主なジアステレオ異性体を白色固体として単離し、次のステップで用いた。収率：１．６０ｇ。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．６， ６．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ − ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ − ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ − ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ − １．１２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0486】

ステップＤ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化114】

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【0487】

無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のエチル ２−（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート（０．７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、３．１当量）の溶液をアルゴン下、−７８℃で滴加した。反応混合物を−７８℃で撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ １：１）でモニタリングした。１時間後、反応混合物を氷酢酸（０．５７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、５当量）でクエンチして、−７８℃で１０分間撹拌した。その後、ピロリジン（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、２当量）を滴加し、冷却槽を除去した。１５分後に、トリアセトキシボロヒドリド（１．７０ｇ、８．０ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温に昇温し、２時間撹拌した。この後、ＴＬＣテスト（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ ９：１）により、その場で生成されたアルデヒドの完全な変換が明らかとなった。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ：ＭＥＯＨ ２０：１〜５：１）により精製して、対応する生成物を白色固体として与えた。収率：０．１７６ｇ（２５％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６４．３ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ − ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ − ３，１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５− ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ − １．７４ （ｍ， ８Ｈ）， １．７０ − １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０−１．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ − １．０６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0488】

ステップＥ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化115】

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【0489】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｄｐｐｅ（６．２ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ、０．０６当量）と、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（５．２ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、０．０３当量）との混合物を、アルゴンでフラッシュした（バブリング）。次に、ＤＣＭ（１ｍＬ）（アルゴンでフラッシュ）中の１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２０：１〜５：１）により精製して、対応する生成物（６２ｍｇ、４９％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９２．４ （Ｍ＋１）^＋， ４１０．３ （Ｍ−Ｐｉｎ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．２２ − ３，１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６− ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ − １．７２ （ｍ， １０Ｈ）， １．７０ − １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ − １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １２Ｈ）， １．１７−１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0490】

ステップＦ。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【0491】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（６２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）との混合物を６時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）でのイオン交換クロマトグラフィーと、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１０％水中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物５．２ｍｇ（１１％）を無色薄膜として与えた（６Ｍ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１３．３ （Ｍ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１１．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．６４−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ − ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８−１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７−１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７−１．５７ （ｍ， ２Ｈ），１．５４−１．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２−１．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２−１．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０−０．８１ （ｍ， １Ｈ） ０．７５−０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

【化116】

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【0492】

実施例２６。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化117】

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【0493】

ステップＡ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化118】

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【0494】

無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体１、４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．６６ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ、３．１当量）の溶液をアルゴン下、−７８℃で滴加した。反応混合物を−７８℃で撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ １：１）によりモニタリングした。１時間後、反応混合物を氷酢酸（０．３４ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ、５当量）でクエンチし、−７８℃で１０分間撹拌した。その後、ＤＣＭ １０ｍＬ中の４，４−ジメチルピペリジン塩酸塩（４４１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＴＥＡ（０．４１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を滴加し、冷却槽を除去した。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温に昇温し、その後、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（３１０ｍｇ、６４％、淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９２．３５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ - ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ - ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ - ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ - １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ - １．３３ （ｍ， ８Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ - １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６Ｈ）。

【0495】

ステップＢ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化119】

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【0496】

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｄｐｐｅ（１８．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．０６当量）とビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１５．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０３当量）との混合物を、アルゴンでフラッシュした（バブリング）。次に、別々に調製された、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２ ３ｍＬ中の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ、２当量）およびｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、連続して室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３０：１〜９：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（２３０ｍｇ、５８％、淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２０．５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ − ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ - ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ - １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１−１．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ - １．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９０−０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ - ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0497】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0498】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）との混合物を６時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＯＷＥＸイオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（２８．９ｍｇ、４４％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４１．３５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．５８ - ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ - ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ - ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ - ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ - １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ - １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ - １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ - １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ - ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ - ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0499】

実施例２７。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化120】

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【0500】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化121】

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【0501】

エチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体１、３００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（０．２５ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ、５当量）、４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン塩酸塩（５１５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（３２４ｍｇ、７３％、淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７４．３ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ - ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ - ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ - ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ - ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ - ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ - ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ - １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ - １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ - １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ - １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ - １．０７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0502】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化122】

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【0503】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（３２４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（１６．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１３．８ｍｇ、０．０２０５５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＣＭ（８ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ３０：１〜９：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（２５１ｍｇ、６１％、粘着性淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６０２．５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ - ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ - ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ - ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ - ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ - ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ - ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ - ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ - ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ - １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ - １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１ - １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， １．２８ - １．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ - ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ - ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0504】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0505】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（８９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（８ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂（溶出剤０．１Ｎアンモニア）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（１５．６ｍｇ、２５％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２３．３ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ７．４８ - ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ - ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ - ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ - ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ − ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ - ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ - ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ - ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ - ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ - ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ - １．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５ - １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ - １．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ - ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ - ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0506】

実施例２８。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化123】

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【0507】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化124】

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【0508】

エチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体１、５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．５８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（０．４２ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ、５当量）、（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミン（０．７０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＣＭ（１１ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（４１０ｍｇ、５７％、淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６８．３５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ - ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ - ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ - ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．５， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ - ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ - １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ −１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ - １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４−１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ - １．１２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0509】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化125】

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【0510】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（２０．５ｍｇ、０．０５１６ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１７．３ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２５ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＣＭ（４ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１〜２０：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（４３０ｍｇ、８４％、淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９６．１５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ - ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ - ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４５．３， １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ - ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ - １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ - １．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １２Ｈ）， １．０１ - ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ - ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0511】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩

【0512】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸイオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液０．１Ｎ水中アンモニア）と、次の分取ＨＰＬＣ（５−５０％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（９．７ｍｇ、３５％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１７．３５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ７．９３ - ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ - ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ - ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ - ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ - ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ - １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ - １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ - ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ - ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0513】

実施例２９。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化126】

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【0514】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化127】

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【0515】

エチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体１、３００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（０．２５ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ、５当量）、イソインドリン塩酸塩（３４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、４当量）を用いて、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜２：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（１８０ｍｇ、５１％、粘着性無色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９８．３ （Ｍ＋１）^＋．^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ５．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ - ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ - ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ - ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ - １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ - １．１８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0516】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化128】

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【0517】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＣＭ（６ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（抗体溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１〜２０：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（１４５ｍｇ、６０％、粘着性無色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２６．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， １Ｈ）， １．８３ - １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ - １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．０４ - ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８６ - ０．６８ （ｍ， ３Ｈ）。

【0518】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0519】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（イソインドリン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（３０ｍｇ、４９％、オフホワイト色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４７．３ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ７．４０ - ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．００ - ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ - ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ - ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ - １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ - １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ - １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ - ０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ - ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0520】

実施例３０。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化129】

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【0521】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化130】

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【0522】

エチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体１、５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．５８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（０．４２ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ、５当量）、ジエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、２当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、４当量）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物ｄｒ＝３：１として与えた（０．４３ｇ、８２％、粘着性無色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５２．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．７０， ７．６９ ［（２ｓ， １Ｈ，２種のジアステレオ異性体）］， ８．３９， ７．４５ ［（２ｓ， １Ｈ，２種のジアステレオ異性体）］， ５．７２ ［（ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．３， ６．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ，２種のジアステレオ異性体）］， ５．０１ - ４．９６ ［（ｍ， １Ｈ，２種のジアステレオ異性体）］， ４．９４ - ４．９０ ［（ｍ， １Ｈ，２種のジアステレオ異性体）］， ３．７６ - ３．５２ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ３．２６ - ３．１２ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．６８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．８， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．８， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６， １．９１ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．８３ - １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ - １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４， １．３１［ （２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２３ - １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。

【0523】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドおよびｒａｃ−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸

【化131】

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【0524】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（中間体１、２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＣＭ（６ｍＬ）を用いて、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１〜５：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（０．１６ｇ、８２％）。ピナコールエステルとしての生成物（８０ｍｇ、粘着性の淡黄色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４８０．６ （Ｍ＋１）^＋。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の間に部分的に、ピナコールエステルが除去される。ボロン酸としての生成物（８０ｍｇ、黄色がかった泡状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９８．４ （Ｍ＋ １）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．７２， １０．６９ ［（２ｓ， １Ｈ，２種の回転異性体）］， ８．３７， ８．３５ ［（２ｓ， １Ｈ，２種の回転異性体）］， ３．６３ - ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ - ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．２， ７．１， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ - ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ - ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１， １．９０ ［（２ｓ， ３Ｈ，２種の回転異性体）， １．８１ - １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ - １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１（ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．００ - ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ - ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0525】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0526】

ｒａｃ−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ_aq （２０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（６０ｍｇ、８０％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０１．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．３４ - ３．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６ - ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ - １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １４．３， １３．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ - １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ７．１， ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ - ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0527】

実施例３１。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化132】

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【0528】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化133】

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【0529】

エチル ｒａｃ−２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート（中間体１、０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．７４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（０．２５ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ、５当量）、ピペリジン（０．１７ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、２当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、４当量）、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：１〜１５：１）により精製して、対応する生成物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを単一ジアステレオ異性体として与えた（０．１４ｇ、４３％。白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６４．３ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ - ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １０．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ - ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １２．４， ４．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ - １．４０ （ｍ， １０Ｈ）， １．３８ - １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0530】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化134】

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【0531】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．００８ｇ、０．０１．ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０７３ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．３当量）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１〜１０：１）により精製して、対応する生成物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを単一ジアステレオ異性体として与えた（０．１１ｇ、５８％、黄色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９２．５ （Ｍ＋１）^＋， ４１０．４（Ｍ−Ｐｉｎ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０ - ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ - ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ - ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ - ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ - ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ - １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ - １．５１ （ｍ， ７Ｈ）， １．５１ - １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４−１．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．３１ - １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ， １Ｈ）， １．２７ - １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ - ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ - ０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ - ０．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， １１．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0532】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0533】

化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（３ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、その後の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（０．０３３ｇ、４３％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１３．１ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１１．０ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ - ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ - １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ - １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ - １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ - １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ - １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0534】

実施例３２。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸

【化135】

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【0535】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化136】

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【0536】

実施例２６のステップＡに記載された手順を利用して、エチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体１、５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１〜１５：１）により精製して、所望の生成物を無色油状物として与えた（１２３ｍｇ、２４％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５２．５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ４２．３， １０．４， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ - ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ - ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ - ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ - １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ - １．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．４０ - １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ - １．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．３， ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。

【0537】

ステップＢ。ｒａｃ−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸

【化137】

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【0538】

実施例２６のステップＢに記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１〜０：１）により精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、５９％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９８．５５ （Ｍ＋１）^＋， ３９６．３ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２７− ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ - ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ - １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ - １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ - １．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１１ - ０．９２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９１ - ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）。

【0539】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸

【0540】

実施例２６のステップＣに記載された手順を利用して、ｒａｃ−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をＤＯＷＥＸ（登録商標）のイオン交換クロマトグラフィーにより、白色固体としての所望の生成物（３６ｍｇ、６０％）に精製した。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０１．３ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．３９ - ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ - ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ - ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ - １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ - １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ - １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ - １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ - １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ - １．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９２ - ０．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0541】

実施例３３。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化138】

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【0542】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化139】

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【0543】

実施例２６のステップＡの調製に記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体１、１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１〜０：１））により精製して、所望の生成物３０ｍｇ（１９％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３５２．３ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ - ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ - ４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ - ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ - ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ - ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ - ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ - ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ - １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ - １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ - １．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）。

【0544】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化140】

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【0545】

実施例２６のステップＢの調製に記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３０：１〜０：１）により精製して、所望の生成物２０ｍｇ（４９％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝４８０．４５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４ - ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ - ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ - ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ - ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ - １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ - １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ - １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １２Ｈ）， １．２０ - １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ - ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８５ - ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0546】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0547】

実施例２６のステップＣの調製に記載された手順を利用して、表題化合物をｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１７．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をＤＯＷＥＸ（登録商標）でのイオン交換クロマトグラフィーと、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１０％水中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（２．２ｍｇ、１６％）を白色固体として与えた（６Ｍ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ＝ ３０１．３ （Ｍ＋１）^＋， ３２３．３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ - ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ - １９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ - １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ - １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ - １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ - ０．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４ - ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0548】

実施例３４。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化141】

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【0549】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化142】

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【0550】

実施例２６のステップＡの調製に記載された手順を利用して、表題化合物をｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体１、３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１〜２：１）により精製して、所望の生成物８５ｍｇ（２６％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３７６．３ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ - ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ - ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ - ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ - ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ - ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ - ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ - ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ - ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ - １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ - １．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５ - １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ - １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ - １．１５ （ｍ， １Ｈ）。

【0551】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化143】

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【0552】

実施例２６のステップＢの調製に記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３０：１〜０：１）により精製して、所望の生成物４０ｍｇ（３５％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝５０４．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ，１Ｈ）， ４．０８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ - ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ - ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ - ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ - ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ - ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ - ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ - ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ - １．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６７ - １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｓ， １２Ｈ）， １．２４ - １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ - １．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ - ０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ - ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ - ０．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ - ０．７０ （ｍ， １Ｈ）。

【0553】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0554】

実施例２６のステップＣの調製に記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をＤＯＷＥＸ（登録商標）でのイオン交換クロマトグラフィーと、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（２２ｍｇ、７０％）を白色固体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２５．２５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ - ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ - ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ - １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９１ - １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ - １．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７１ - １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ - １．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0555】

実施例３５。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化144】

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【0556】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化145】

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【0557】

実施例１０１のステップＡの調製に記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体１、３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１〜９０：１）により精製して、所望の生成物８８ｍｇ（２４％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１２．４５ （Ｍ＋１）^＋， ４３４．５ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ - ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ - ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ - ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ - ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ - ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ - ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ - ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ - ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ - ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ - １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ - １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ - １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ - １．１５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0558】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化146】

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【0559】

実施例２６のステップＢの調製に記載された手順を利用して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（８５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１〜０：１）により精製して、所望の生成物７８ｍｇ（７０％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４０．７ （Ｍ＋１）^＋， ５６２．６５ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ - ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ - ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ - ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ - ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ - ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ - ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ - ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ - ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ - ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ - ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ - ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ - ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ - １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ - １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ - １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ - １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １２Ｈ）， １．０３ - ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ - ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ - ０．６９ （ｍ， １Ｈ）。

【0560】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩
実施例２６のステップＣの調製に記載された手順を利用して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（７８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をＤＯＷＥＸ（登録商標）でのイオン交換クロマトグラフィーと、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（３．１ｍｇ、５％）を白色固体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化の後）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ＝ ３６１．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ７．４６ - ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６３ - ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ - ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ - ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ - ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ - ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ - ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ - １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ - １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ - １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ - ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７ - ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0561】

実施例３６。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化147】

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【0562】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化148】

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【0563】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体１、４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．６６ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（３３７μＬ、５．９ｍｍｏｌ、５当量）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（４８０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、４当量）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２：１〜１：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（５０ｍｇ、１１％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７８．２ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７６．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ - ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ - ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ - ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ - ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ - １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ - １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ - １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ８Ｈ）， １．２０ - １．１０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0564】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化149】

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【0565】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２．１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜１：２）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（４０ｍｇ、５６％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０６．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ - ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ - ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ - ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ - １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ - １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ - １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ - １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）， １．０３ - ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １１．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １１．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0566】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩。

【0567】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−５％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（０．８ｍｇ、３％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０９．２ （Ｍ−１８）^＋ ． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．３０ - ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ - ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ - ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ - ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ - ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ - １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ - １．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ - １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ - １．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ - ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ - ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0568】

実施例３７。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化150】

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【0569】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド

【化151】

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【0570】

無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサンカルボキシラート（中間体１、３１７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（２．８０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、２．９８当量）をアルゴン下、−７８℃で滴加した。反応物を−７８℃で撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ １：５）によりモニタリングした。１時間後、反応混合物を氷酢酸（２６８μＬ、４．７０ｍｍｏｌ、５当量）でクエンチし、−７８℃で１０分間撹拌した。その後、ｐ−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（２５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２当量）を滴加し、冷却槽を除去した。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、４当量）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温に昇温し、その後、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １：０〜３：１）により精製して、対応する生成物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを単一ジアステレオ異性体として与えた（収率：２１２ｍｇ、５４％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１６．５０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ - ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ - ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ）， ４．９８ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １７．３， １．５ Ｈｚ）， ４．９２ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．４， １．７ Ｈｚ）， ４．１４ - ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３，４， ２．４ Ｈｚ）， ２．８９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．７， ２．３５ Ｈｚ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｑｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．２， ４．４Ｈｚ）， ２．１４ - ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ - １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ - １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ - １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｑｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．９， ４．４ Ｈｚ）。

【0571】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド

【化152】

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【0572】

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｄｐｐｅ（１２．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．０６当量）とビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１０．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０３当量）との混合物を、アルゴンでフラッシュした（バブリング）。次に、別々に調製された、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１１μＬ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（２１２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、連続して室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を真空濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：０〜３：１）により精製して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを与えた（４１ｍｇ、１５％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４３．９５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ - ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ - ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ −４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｄ， １Ｈ， ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ３．２０ - ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １４．９， ２．１ Ｈｚ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｑｄ， ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．３， ４．１ Ｈｚ）， １．８４ - １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ - １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ - １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ - １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）， ０，８５ - ０，７８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0573】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0574】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（４１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）との混合物を６時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（勾配溶出、５−５０％、Ｈ_２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製し、６Ｎ ＨＣｌにより酸性化しフリーズドライして、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を与えた（４．７ｍｇ、１７％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６５．２５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６０ - ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ - ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．８， １３．１）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ - ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ - １．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７８ - １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ - １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ - １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ - １．１８ （ｍ ，１Ｈ）， １．１８ - １．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０，８１ - ０，７４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0575】

実施例３８。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸

【化153】

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【0576】

ステップＡ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化154】

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【0577】

エチル （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体２、２．５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２２．９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（２．１ｍＬ、３６．９３ｍｍｏｌ、５当量）、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（７．４０ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ、２当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．２６ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ、４当量）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１〜１０：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（１．６９ｇ、７０％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２４．２ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ ＋１１４．９５ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で０．４５５）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ - ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１９ - ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ - １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ - １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ - １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ - １．１１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0578】

ステップＢ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドおよび（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸。

【化155】

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【0579】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（１．５９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７８ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドおよび（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１〜５：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（１．４９ｇ、６８％）。

【0580】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド：０．８６ｇ、粘着性淡黄色固体。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５２．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ - ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５ - ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ - １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ - １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ - １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）， １．３０ - １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ - １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ - ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４７．１， １０．９， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーでの精製の間に、ピナコールボロン酸エステルが部分的に脱保護されて、遊離ボロン酸（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸：０．６３ｇ、黄色泡状物を与えた。［α］_Ｄ ＝ ＋４８．１５ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で０．３４）． ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３７０．２（Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ - ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ - ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ - ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ - ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１５ - ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．６， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ - １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ - １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ - １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ - ０．７０ （ｍ， １Ｈ）。

【0581】

ステップＣ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸

【0582】

（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸（０．６３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（４０ｍＬ）を用いて、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸を得た。粗生成物をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、所望の生成物を白色固体として与えた（０．４３ｇ、７３％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７３．３ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ −４４．８ （ｃ ＝ Ｈ_２Ｏ中で０．１２５）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ - １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．５， １２．８， １０．４， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ - １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ６．９， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７２ - ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0583】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩。

【0584】

６Ｎ 水性ＨＣｌでの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸の処理と、続く凍結乾燥により、二塩酸塩を白色固体として定量的収率で与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７３．３ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ ＋６．９８ （ｃ ＝ Ｈ_２Ｏ中で０．３４５）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ - ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ - １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ - １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ - １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ - ０．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0585】

実施例３９。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化156】

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【0586】

ステップＡ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化157】

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【0587】

エチル （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体２、４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．６６ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（０．３４ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ、５当量）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（０．３８ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（４１８ｍｇ、８４％、黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４００．３ （Ｍ＋１）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ - ７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ - ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８８．２， １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ - ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ - ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ - １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ - １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ - １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ - １．１１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0588】

ステップＢ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化158】

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【0589】

化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（４０５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（２４．１ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２０．４ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＣＭ（６ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１〜２０：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（３８７ｍｇ、７２％、黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２８．４５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ - ７．１８ （ｍ， ５Ｈ） ， ３．６４ - ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ - ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ - ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ - １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ - １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）， １．０３ - ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ - ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0590】

ステップＣ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化159】

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【0591】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１４５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（５−３０％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（５１．２ｍｇ、５３％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３４９．２５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ７．７４ - ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７６．１， １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ - ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ - ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ - １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ - １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ - １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ - ０．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ - ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0592】

ステップＤ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0593】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）を、無水ＥｔＯＨ ２ｍＬ中に溶解し、アルゴンでフラッシュした。次に、１０％湿性Ｐｄ／Ｃ ８ｍｇを添加し、得られた混合物を水素雰囲気下（バルーン）で３時間撹拌した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し（無水ＥｔＯＨ_absで数回洗浄）、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（２１．７ｍｇ、６５％、白色固体）ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５９．１５ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ −３９．８ （ｃ ＝ Ｈ_２Ｏ中で０．１２５）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ - ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ - ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ - ２．２５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ - ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ - １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ - １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．００ - ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0594】

実施例４０。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化160】

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【化161】

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【0595】

ステップＡ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド

【化162】

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【0596】

無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサンカルボキシラート（中間体１、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０，９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、３．１当量）をアルゴン下、−７８℃で滴加した。次に、アニリン（５４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２当量）および氷酢酸（８５μＬ、１．４８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬで２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：０〜５０：１）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを単一ジアステレオ異性体として与えた（収率 １３７ｍｇ、１００％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３８５．５０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１３ - ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ - ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ５．７３ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．６， ６．４， ３．９ Ｈｚ）， ４．９９ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １７．３， １．５ Ｈｚ）， ４．９４ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．４， １．４ Ｈｚ）， ４．０１ - ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ - ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ - ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ - １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ - １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ - １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ - １．１８ （ｍ， ３Ｈ）。

【0597】

ステップＢ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド

【化163】

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【0598】

無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（２２２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ホルマリン（２３１μＬ、３．００ｍｍｏｌ、５当量）および氷酢酸（３４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、３日間撹拌した。次に、反応混合物を５％ ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄し（１０ｍＬで３回）ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮し、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（収率２６４ｍｇ、２３％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝３８５．５０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ - ６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７３ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３， １７．１， ６．５ Ｈｚ）， ４．９９ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １７．３， １．５ Ｈｚ）， ４．９３ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．４， １．４ Ｈｚ）， ４．２２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．１， １０．２ Ｈｚ）， ３．１７ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．３， ２．３ Ｈｚ）， ３．０４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．１， ３．０ Ｈｚ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．３， ４．３ Ｈｚ）， ２．１６ - ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ - １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ - １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ − １．１７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0599】

ステップＣ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド

【化164】

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【0600】

ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｄｐｐｅ（１３．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０６当量）とビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１１．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０３当量）との混合物を、アルゴンでフラッシュした（バブリング）。続いて、別々に調製された、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１２μＬ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（２１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、連続して室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：０〜４：１）により精製して、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを与えた（１６１ｍｇ、５７％、黄色液）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１４．７０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ - ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ - ６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．１， １０．８ Ｈｚ）， ３．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ）， ３．０１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．１， ３．１ Ｈｚ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５ Ｈｚ）， １．９２ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ - １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ - １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．１， １３．３ Ｈｚ）， ０．９８ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．１， ４．６ Ｈｚ）， ０．８５−０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ - ０．７０ （ｍ， １Ｈ）。

【0601】

ステップＤ。ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0602】

ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）との混合物を６時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤｏｗｅｘ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、所望の生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（２２．９ｍｇ、１８％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３５．５０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２７ - ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ - ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ - ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １３．６， ２．５ Ｈｚ）， ３．６５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １０．６， １３．４ Ｈｚ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ - ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ - １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ - １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ - １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ - １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ）， ０．８２ - ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）。

【0603】

実施例４１。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【化165】

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【0604】

ステップＡ。エチル ５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−カルボキシラート

【化166】

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【0605】

４，４−ジメチルシクロヘキセノン（２．６ｍＬ、２０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、クロロギ酸エチル（２．３ｍＬ、２４．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１２．１ｍＬ、３０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ジイソプロピルアミン（４．２ｍＬ、３０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＡと同様の手法で、表題化合物エチル ５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−カルボキシラートを得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２００：１〜１０：１）により精製して、対応する生成物エチル ５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−カルボキシラートを与えた（１．２８ｇ、３２％、黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １９７．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．１０ - ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１１， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｓ， ３Ｈ）。

【0606】

ステップＢ。エチル ５，５−ジメチル−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキサンカルボキシラート

【化167】

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【0607】

エチル ５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−カルボキシラート（１．０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１当量）、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１８．５ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ、３．５当量）、ＨＭＰＡ（３．７ｍＬ、２１．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（０．１６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびＴＭＳＣｌ（３．４ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、５当量）、無水ＴＨＦ（２３ｍＬ＋１１ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＢと同様の手法で、ジアステレオ異性体混合物としての表題化合物エチル ５，５−ジメチル−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキサンカルボキシラートを得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２００：１〜２０：１）により精製して、対応する生成物エチル ５，５−ジメチル−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキサンカルボキシラートをジアステレオ異性体混合物（ｄｒ＝３：２）として与えた（０．１ｇ、８％、黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２５．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ - ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄｔｑ， Ｊ ＝ １０．８， ７．４， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９， ２．３６ ［（２ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体 ）］， ２．２６−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ - ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0608】

ステップＣ。エチル ２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５，５−ジメチル−４−ビニルシクロヘキサンカルボキシラート

【化168】

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【0609】

エチル ５，５−ジメチル−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキサンカルボキシラート（ｄｒ＝３：２）（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アンモニウム（０．１４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（０．１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ、２当量）および溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（１．６ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＣと同様の手法で、表題化合物エチル ２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５，５−ジメチル−４−ビニルシクロヘキサンカルボキシラートを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０：１〜１：１）により精製して、対応する生成物エチル ２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５，５−ジメチル−４−ビニルシクロヘキサンカルボキシラートを２種のジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）として与えた（０．６６ｇ、４０％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６７．３ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ - ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ - ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４， ４．１６ ［（２ｄｑ， Ｊ ＝ １０．８， ７．１ Ｈｚ，； Ｊ ＝ １０．９， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ - １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ - １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．１９ - １．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）。

【0610】

ステップＤ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４−ジメチル−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化169】

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【0611】

エチル ２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５，５−ジメチル−４−ビニルシクロヘキサンカルボキシラート（ｄｒ＝１：１）（０．６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（０．０５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ、５当量）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ）（０．１７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、２当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４当量）、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物を１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４−ジメチル−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：１〜１０：１）により精製して、対応する生成物１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４−ジメチル−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドをジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）として与えた（３４ｍｇ、５８％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５２．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ - ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ -２．９２ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ - ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ - ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ - １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ - １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２， １．００ ［（２ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ ２種のジアステレオ異性体）］， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0612】

ステップＥ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４−ジメチル−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化170】

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【0613】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４−ジメチル−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（ｄｒ＝１：１）、（０．０３４ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０１８ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物を得た。粗生成物を、任意のさらなる精製を行わずに次のステップで用いた（粗製の混合物１３４ｍｇ、約１１％、黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４８０．４ （Ｍ＋１）^＋。

【0614】

ステップＦ。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩

【0615】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４−ジメチル−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（粗製、１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）と、次のＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，４−ジメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩を２種のジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（２．５ｍｇ、２％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０１．２ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９９．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ - ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ - １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．１， ９．０， ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ - １．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６３ - ０．５３ （ｍ， １Ｈ）。

【0616】

実施例４２。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（１−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化171】

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【0617】

ステップＡ。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）エチル）カルバマート

【化172】

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【0618】

無水ＴＨＦ（９１ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１１．７６ｍＬ、８３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３３．３ｍＬ、８３．２２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、−７８℃で滴加した。反応混合物を室温に昇温し、１５分間撹拌し、−７８℃に冷却した。２−シクロヘキセン−１−オン（４ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（１−トシルエチル）カルバマート（１２．４６ｇ、４１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を回収した。水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２０：１−２：１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３．２ｇ、３２％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４０．１５ （Ｍ＋１）^＋， １４０．１５ （Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．００ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ − ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ - ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ - ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ - ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ - ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ - １．９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １０．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0619】

ステップＢ。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）エチル）カルバマート

【化173】

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【0620】

２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｒｈ（ｃｏｄ）ＢＦ_４（１７８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（２７２ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３．５５ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをアルゴンで数回フラッシュし、脱気された９６％ＥｔＯＨ（１０５ｍＬ）およびトリメチルアミン（５．５４ｍＬ、３９．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）エチル）カルバマート（３．１７ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６日間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ 水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１５：１〜５：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた（全体的収率：４３０ｍｇ、１２％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９０．１５ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， １６８．１５ （Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋， ２１２．１５ （Ｍ−５６＋１）^＋。第一のジアステレオ異性体を、無色油状物として単離した（３２０ｍｇ、９％）。［α］_Ｄ ＝ ＋６．６ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で０．２５０）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １０．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ - ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ - ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ - ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ - ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ - ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ - １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ - １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。第二のジアステレオ異性体を、無色油状物として単離した（１１０ｍｇ、３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．８７ - ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ - ４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ - ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ - ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ - ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ - １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ - １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0621】

ステップＣ。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）エチル）カルバマート

【化174】

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【0622】

２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）エチル）カルバマート（５５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．７６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（０．５５ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、２，２，２−トリフルオロエタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（３０：１から１：１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物を与えた（全体的収率：４９５ｍｇ、４９％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１０．２５ （Ｍ＋１）^＋， ３５４．２５ （Ｍ−５６＋１）^＋， ３１０．２ （Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋。第一のジアステレオ異性体を、無色油状物として単離し（１９０ｍｇ、１９％）、次のステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ - ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ - ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ - ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ - １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ - １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ - １．１２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0623】

ステップＤ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩

【化175】

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【0624】

ｔｅｒｔ−ブチル （１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）エチル）カルバマート（１９０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、基質が消費されるまで（ＴＬＣモニタリング）、溶液を室温で撹拌した。その後、それを真空濃縮し、粗生成物１６０ｍｇ（９９％）を無色油状物として得て、次のステップで用いた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１０．１５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ - ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ - ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ - ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ - １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ - １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ - １．１２ （ｍ， ３Ｈ）。

【0625】

ステップＥ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化176】

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【0626】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ホルマリン（３６％、０．１４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１〜５：１）により精製して、所望の生成物７４ｍｇ（３８％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３８．０５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ - ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５− ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１７ - ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ - １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ - １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ - １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0627】

ステップＦ。（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（１−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸

【化177】

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【0628】

無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｄｐｐｅ（４．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（４．１ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴンでフラッシュした。その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）（アルゴンでフラッシュ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（６９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３６μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２０：１〜ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（３５ｍｇ、４５％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ３８４．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．７１ - ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ - ２．０１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８６ - １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ - ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ - ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0629】

ステップＧ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（１−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0630】

（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（５ｍＬ）との混合物を６時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）のイオン交換クロマトグラフィーと、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物（１１ｍｇ、３８％）を白色固体として与えた（６Ｍ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ＝ ２８７．１ （Ｍ＋１）＋． １Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ - １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ - １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ - １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ - １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ - １．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４ - ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0631】

実施例４３。（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸二塩酸塩

【化178】

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【0632】

ステップＡ。（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸二塩酸塩

【0633】

トルエン／メタノール混合物（３：２、０．４５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（ジエチルエーテル中２Ｎ）（０．０７５ｍＬ、１．５当量）の溶液を室温で滴加した。得られた混合物を５時間撹拌し、その後、真空濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１〜２０：１）を溶離液として用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を回収し、濃縮し、残渣を６Ｍ 水性ＨＣｌに溶解した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％ 水中ＭｅＣＮ）に供して、（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸二塩酸塩 ９．５ｍｇ（２６％）を白色固体として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８７．１ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９９．１ （Ｍ−１）⁻ ． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ - ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ - １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ - １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ - １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ - １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ - ０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【化179】

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実施例４４および４５のための一般的な合成経路

【0634】

実施例４４。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化180】

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【0635】

アセトニトリル（１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩（０．０３ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）と（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−（−）−２，３−ピナンジオール（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）との混合物を１時間、加熱還流した。この後、さらなる量のピナンジオール（７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１時間継続した。溶媒を減圧蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕し（３ｍＬで３回）、対応する生成物２７ｍｇ（６５％）を白色固体として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０７．４ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０５．３ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ - ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ - ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１ - ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．２， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｂｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ - １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｂｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ - １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ - １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ - １．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ - １．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ - ０．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７５ - ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0636】

実施例４５。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（２−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化181】

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【0637】

アセトニトリル（３ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）と、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−（−）−２，３−ピナンジオール（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物を、３５℃で３０分間音波処理した。この後、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕した（３ｍＬで３回）。白色固体を濾過し、アセトン（１ｍＬ）と主に３５℃で１分間音波処理した。生成物を白色固体として分離した（０．０４ｇ、９８％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３３．５ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３１．３ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｐ， Ｊ ＝ １１．３， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ - ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ - ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ - ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ - ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ - １．８３ （ｍ， ６Ｈ）， １．８１ - １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ - １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３７．２， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ - １．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0638】

実施例４６。（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化182】

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【0639】

ステップＡ。エチル ２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）アセタートおよびエチル ２−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート

【化183】

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【0640】

三ツ口丸底フラスコに、［Ｒｈ（ｃｏｄ）_２］ＢＦ_４（０．７８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、０．０３当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１．３１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、０．０３３当量）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム塩（１７．１ｇ、０．１２８ｍｏｌ、２．０当量）を充填した。反応フラスコをアルゴンで数回フラッシュし、ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（１５０：７５ｍＬ）の脱気された混合物をトリエチルアミン（２６．７ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ、３．０当量）と共に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、エチル ２−（２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセタート（１１．７ｇ、０．０６４ｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で４日間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗製の反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＡｃＯＥｔで洗浄した。ひとまとめにした有機層を０．５Ｍ 水性ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３０：１）により精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）として与えた（１．６ｇ、１２％、黄色液）。［α］_Ｄ ＝ −３．１２ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で１．０）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．８５ - ５．６２ ［（ｍ， １Ｈ） ２種のジアステレオ異性体］， ５．１４ - ４．９１ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ４．１２ - ４．０７ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．８５ - ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ - ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ - ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ - ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ - １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ - １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ - １．２１ ［（ｍ， ３Ｈ，２種のジアステレオ異性体）］。

【0641】

ステップＢ。エチル ２−（４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート

【化184】

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【0642】

２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）中のエチル ２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート（ｄｒ＝１：１、１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸アンモニウム（２．３４ｇ、０．０３０５ｍｏｌ、４当量）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（１．７１ｍＬ、０．０１５２ｍｏｌ、２当量）をシリンジで添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させ、粗製の材料を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層をひとまとめにし、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過して減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜２：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）として与えた（０．７ｇ、２５％、白色固体）。［α］_Ｄ ＝ −２．９２ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で１．０）． ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ 第一のジアステレオ異性体 ３５３．３５ （Ｍ＋１）^＋ ， ３７５．３５ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， 第二のジアステレオ異性体 ３５３．４ （Ｍ＋１）^＋， ３７５．４０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．０７， ７．８７ ［２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ７．６０， ７．４６ ［（ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．７６ - ５．６２ ［（ｍ， １Ｈ ２種のジアステレオ異性体）］ ５．０５ - ４．８４ ［（ｍ， ２Ｈ ２種のジアステレオ異性体）］， ４．２３ - ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ - ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７， ２．５３ ［（ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ６．９ Ｈｚ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ - ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ ，２．００ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９３ - １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ - １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．３３， １．３２ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２９ - １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ - １．１０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0643】

ステップＣ。（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化185】

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【0644】

エチル ２−（４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（０．５７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、５当量）、ピロリジン（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＣＭ（１２ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：３）として与えた（１８０ｍｇ、２５％、淡黄色油状物）。［α］_Ｄ ＝ ＋３２．５９ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で１．０）． ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ 第一のジアステレオ異性体 ３６４．４ （Ｍ＋１）^＋， 第二のジアステレオ異性体 ３６４．４５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．９２ - ５．５４ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．１３ - ４．７６ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ３．１８， ３．０７ ［（ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．８６ - ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ − １．８３ （ｍ， ８Ｈ）， １．７０ − １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３３， １．３２ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２９−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0645】

ステップＤ。（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化186】

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【0646】

（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（１７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（１１．７ｍｇ、０．０２９４ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（９．８ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＣＭ（４ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１〜９：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：３）として与えた（５０ｍｇ、２１％、淡黄色油状物）。［α］_Ｄ ＝ ＋４．２３ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で１．０）． ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ 第一のジアステレオ異性体 ４９２．６ （Ｍ＋１）^＋、第二のジアステレオ異性体４９２．５５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ - ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ - ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ - １．９２ （ｍ， １０Ｈ）， １．８１ - １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ - １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ - １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０， １．２９ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２２， １．２１ ［（２ｓ， １２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．９０ - ０．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0647】

ステップＥ。（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0648】

（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物を分離可能なジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（７．４ｍｇ、２３％、白色固体）。第一のジアステレオ異性体（１．２ｍｇ）、ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１３．４０ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ −４２．２ （ｃ ＝ Ｈ_２Ｏ中で０．１２５）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．７２ - ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ - ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ - ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ - ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ - １．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７４ - １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ - １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ - １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ - １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ - １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ - ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）。第二のジアステレオ異性体（６．２ｍｇ）、ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１３．３５ （Ｍ＋１）^＋ ， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．７３ - ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ - ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ - ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ - １．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ - １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ - １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ - １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ - １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０２ - ０．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ - ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0649】

実施例４７。（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化187】

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【0650】

ステップＡ。エチル ２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）アセタートおよびエチル ２−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート

【化188】

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【0651】

エチル ２−（２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセタート（７．０５ｇ、０．０３８７ｍｏｌ、１当量）、［Ｒｈ（ｃｏｄ）_２］ＢＦ_４（０．４７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．０３当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．７９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．０３３当量）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム塩（１０．４ｇ、０．０７７４ｍｏｌ、２．０当量）、トリエチルアミン（１６．３ｍＬ、０．１１６ｍｏｌ、３．０当量）および溶媒として無水ＥｔＯＨ（３１２ｍＬ）を用い、実施例４６のステップＡと同様の手法で、表題化合物エチル ２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）アセタートおよびエチル ２−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）アセタートを得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ ３０：１）により精製して、所望の生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）として与えた（１．６ｇ、１９％、黄色液）。［α］_Ｄ ＝ ＋３８．９ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で０．２５０）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７９ − ５．６７ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．０７ - ４．９２ （ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ４．１３ - ４．０５ （ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．８５ - ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ - ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ - ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ - ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ - １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ - １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ - １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ - １．１７ （ｍ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］。

【0652】

ステップＢ。エチル ２−（４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート

【化189】

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【0653】

エチル ２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート、エチル ２−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート（１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アンモニウム（２．３４ｇ、０．０３０５ｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（１．７１ｍＬ、０．０１５２ｍｏｌ、２当量）および溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）を用い、実施例４６のステップＢと同様の手法で、表題化合物エチル ２−（４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）アセタートを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜７：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）として与えた（１．５ｇ、５２％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ 第一のジアステレオ異性体 ３５３．４５ （Ｍ＋１）^＋， 第二のジアステレオ異性体 ３５３．４５ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ ＋３１．９ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で０．２５０）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．０５， ７．８７ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ７．６０， ７．４６ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．７５ - ５．６０ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．０３ - ４．８３ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ４．２７ - ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ - ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６， ２．５２ ［（ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ６．９ Ｈｚ ； ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．４５ - ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ - ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９， ２．００ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９４ - １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ - １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ - １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．３２， １．３１ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２９ - １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ - １．１２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0654】

ステップＣ。（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化190】

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【0655】

エチル ２−（４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート（１．５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１３．２ｍＬ、０．０１３２ｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（１．２ｍＬ、０．０２１３ｍｏｌ、５当量）、ＴＨＦ中の２Ｎジメチルアミン（５．３２ｍＬ、０．０１０６ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１〜５：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：４）として与えた（４８０ｍｇ、３４％、淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ 第一のジアステレオ異性体 ３３８．４５ （Ｍ＋１）^＋， 第二のジアステレオ異性体 ３３８．４５ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ ＋５３．２ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で０．２５０）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．８０ - ５．６５ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．１０ - ４．８３ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ３．２２， ３．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ２．５ Ｈｚ； ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．４２- ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０， ２．２７ （２ｓ， ６Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ - ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００， １．９４ （２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．８４ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ - １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ - １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３３， １．３２ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．３１ - １．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ - １．０３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0656】

ステップＤ。（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化191】

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【0657】

（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（４７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（３３．０ｍｇ、０．０８３４ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２８ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＣＭ（６ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１〜９：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：３）として与えた（３４０ｍｇ、５２％、淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ 第一のジアステレオ異性体 ４６６．６５ （Ｍ＋１）^＋， 第二のジアステレオ異性体 ４６６．６ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ ＋５１．８ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で０．２５０）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ３．１６， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ； ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ ，２種のジアステレオ異性体）］， ２．５０ - ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６， ２．３３ （２ｓ， ６Ｈ ２種のジアステレオ異性体）］， ２．２８ - ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ - ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８， １．９６ （２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．８２ - １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ - １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．３０， １．２９ （２ｓ， ９Ｈ ２種のジアステレオ異性体）］， １．２２， １．２１ （２ｓ， １２Ｈ ２種のジアステレオ異性体）］， １．１７ - １．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ - ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８１ - ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0658】

ステップＥ。（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0659】

（５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（３３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物（５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣をＤｏｗｅｘイオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物をジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（１９．１ｍｇ、白色固体）。１種の単一ジアステレオ異性体を分離した（１６．２ｍｇ、８％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ 単離された単一ジアステレオ異性体 ２８７．３５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ４．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ - １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ - １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ - １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ - １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８４ - ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0660】

実施例４８。１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化192】

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【0661】

ステップＡ。エチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサ−５−エノアート

【化193】

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【0662】

ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（３５ｍＬ−３５ｍＬ）中のエチル ２−アミノヘキサ−５−エノアート（４ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量、文献ＷＯ２０１４／００９５０９の方法を利用してＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルから調製）の溶液に、炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（６．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をひとまとめにし、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ ２０：１〜８：１）により精製して、対応する生成物を与えた（７．１５ｇ、９６％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１４．３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ａ ７．４３ - ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １６．８， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．１， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｑｔ， Ｊ ＝ １４．６， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ - １．２８ （ｍ， ３Ｈ）。

【0663】

ステップＢ。２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサ−５−エン酸

【化194】

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【0664】

エタノール（５０ｍＬ）中のエチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサ−５−エノアート（７．１５ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１Ｎ 水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。水層を、２Ｎ 水性ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮し、対応する生成物を与えた（５．９ｇ、９１％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８６．２５ （Ｍ＋Ｎａ）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６２．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４０ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ - ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３２．４， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．７， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0665】

ステップＣ。 ベンジル （１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソヘキサ−５−エン−２−イル）カルバマート

【化195】

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【0666】

ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサ−５−エン酸（５．９ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．１９ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、２．１当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＨＡＴＵ（８．９５ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 水性ＮａＯＨ、１Ｎ 水性ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜４：１）により精製して、対応する生成物を与えた（６．７ｇ、９８％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０７．３５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４０ - ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １６．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ - ５．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ - ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ - １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ - １．６３ （ｍ， １Ｈ）。

【0667】

ステップＤ。ベンジル （３−オキソオクタ−１，７−ジエン−４−イル）カルバマート

【化196】

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【0668】

アルゴン下、−７８℃にて無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のベンジル （１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソヘキサ−５−エン−２−イル）カルバマート（６．６ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ（７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、３．５当量）中の１Ｍ ビニルマグネシウムブロミドを添加した。反応混合物を室温へと緩徐に昇温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ 水性ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３０：１〜８：１）により精製して、対応する生成物を与えた（６７０ｍｇ、９％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９６．３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４０ - ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ - ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．７， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７７ - ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ - ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ - １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ - １．６１ （ｍ， １Ｈ）。

【0669】

ステップＥ。ベンジル （２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバマート

【化197】

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【0670】

アルゴン下の無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のベンジル （３−オキソオクタ−１，７−ジエン−４−イル）カルバマート（６７０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、第二世代グラブス触媒（１０４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １５：１〜３：１）により精製して、対応する生成物を与えた（５２０ｍｇ、８６％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４６．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３９ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１ - ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ - ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４９．９， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0671】

ステップＦ。ベンジル （２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）カルバマート

【化198】

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【0672】

ベンジル （２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバマート（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ中の１Ｍ ビニルマグネシウムブロミド（５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＨＭＰＡ（１．４ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ、４当量）、臭化銅（Ｉ）／ジメチルスルホキシド複合体（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１５当量）、トリメチルシリルクロリド（１．３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、５当量）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＢと同様の手法で、表題化合物ベンジル （２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）カルバマートを得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １５：１〜４：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）として与えた（１７０ｍｇ、３０％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７４．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４０ - ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．８１ - ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ - ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ - ４．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３１ - ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ - ２．６３ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ - ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ - ２．０７［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９７ - １．８４ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．７４ - １．５７ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．４６ - １．４１ （ｍ， １Ｈ）。

【0673】

ステップＧ。ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）カルバマート

【化199】

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【0674】

ベンジル （２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）カルバマート（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アンモニウム（１９２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（１４０μＬ、１．２４ｍｍｏｌ、２当量）および溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＣと同様の手法で、表題化合物ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）カルバマートを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １５：１〜２：１）により精製して、対応する生成物を、分離可能なジアステレオ異性体の混合物として与えた。総収率：４７％。
第一のジアステレオ異性体（Ａ）：（８０ｍｇ、無色油状物）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１６．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ - ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ - ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１ - ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ - ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ - ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ - ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ - １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ - １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ - １．１５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0675】

第二のジアステレオ異性体（Ｂ）：（４０ｍｇ、白色固体）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１６．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ - ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ - ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ - ４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １４．７， １３．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ - １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ - １．２０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0676】

ステップＨ。ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート

【化200】

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【0677】

ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）カルバマート（ジアステレオ異性体Ａ、７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（４．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（３．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマートを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １５：１〜２：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体Ａとして与えた（７０ｍｇ、７６％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４４．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ - ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ - ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ - ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ - ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ - １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ - １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）， １．０７ - ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ - ０．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５ - ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0678】

第二のジアステレオ異性体を、ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）カルバマート（ジアステレオ異性体Ｂ、４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（２．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（２ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １５：１〜２：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（３５ｍｇ、６７％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４４．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ - ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ - ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ - １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ - １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）， １．１８ - １．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ - ０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ - ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0679】

ステップＩ。１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0680】

ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（ジアステレオ異性体Ａ、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（４ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１，２−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、その後の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体Ａとして与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（６．７ｍｇ、１７％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３１．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ - ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ - １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ - １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ - １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８５ - ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0681】

第二のジアステレオ異性体を、ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（ジアステレオ異性体Ｂ、３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（３ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、その後の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（６．５ｍｇ、３３％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３１．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ - ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ - １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ - １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ - １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ - １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １３．１， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ - １．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0682】

実施例４９。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩

【化201】

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【0683】

ステップＡ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド

【化202】

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【0684】

エチル ｒａｃ−２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキシル）アセタート（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．７４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（０．２５ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ、５当量）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．３０ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、２当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、４当量）、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で、表題化合物１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミドを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ １０：１〜１：１０）により精製して、対応する生成物１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミドをジアステレオ異性体混合物（１：１）として与えた（０．２１ｇ、８０％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９７．２ （Ｍ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９５．０ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ - ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ - ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ - ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ - ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ - ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ - １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ - １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ - １．１１ （ｍ， ３Ｈ）。

【0685】

ステップＢ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化203】

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【0686】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（０．０１６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、１．３当量）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜１：１１０）により精製して、対応する生成物１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドをジアステレオ異性体混合物（１：１）として与えた（０．１７ｇ、５９％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２５．４ （Ｍ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４２３．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ - ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ - ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ - ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ - １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ - １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．５１ - １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， １．２８ - １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｂｒ ｓ， ７Ｈ）， １．１０ - １．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．００ - ０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ - ０．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７６ - ０．６８ （ｍ， １Ｈ）。

【0687】

ステップＣ。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩

【0688】

ジアステレオ異性体の混合物として化合物１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（３ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−５％ 水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩をジアステレオ異性体混合物として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（０．０５８ｇ、８９％、白色固体）。

【0689】

第一のジアステレオ異性体混合物ｄｒ＝１７：３（５．９ｍｇ、白色固体）ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２８．２ （Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４４．０ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．６１， ３．６２［ （２ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．３ Ｈｚ， Ｊ ＝ １１．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ４．１８， ３．５５ ［（２ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９８， １．４６ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体 ）］， ２．６９ - ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．８， ６．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ - １．５６［ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ - １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１−１．２６ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２２ − １．０７ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．９７ − ０．８５ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．７６ - ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0690】

第二のジアステレオ異性体混合物ｄｒ＝１３：７（１１．８ｍｇ、白色固体）ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝２４６．２（Ｍ＋１）^＋， ２２８．２ （Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋１）^＋， ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４４．０ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．６１， ３．６４ ［（２ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．３ Ｈｚ， Ｊ ＝ １１．４， ４．９ Ｈｚ １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ４．１８， ３．５４ ［（２ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．６９ - ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ - ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ - ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ - １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．３６−１．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３７−１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ - １．１６ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．１５ - １．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ - ０．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0691】

第三のジアステレオ異性体混合物ｄｒ＝３：２（６．７ｍｇ、白色固体）ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４４．０ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７−２．６０ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．３２−２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ - １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ - １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ -１．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ - １．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ - ０．８４ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．７７ - ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0692】

実施例５０。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩

【化204】

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【0693】

ステップＡ。１−メチル−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イルアセタート

【化205】

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【0694】

６−メチル−２−シクロヘキセノン（１．５８ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量、文献Ｊ． Ｎａｔ． Ｐｒｏｄ．， ２００４， ６７， １９３９の方法を用いて２−シクロヘキセノンから調製）と、ベンゼン（１３５ｍＬ）と、酢酸（１５ｍＬ）と、酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物（５ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物を６時間、加熱還流した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液をジエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３０：１〜５：１）により精製して、対応する生成物を与えた（５００ｍｇ、２１％、無色油状物）。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．８８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．４， ２．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ - ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ - ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ １９．３， １０．９， ５．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４， ２．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0695】

ステップＢ。１−メチル−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシルアセタート

【化206】

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【0696】

１−メチル−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イルアセタート（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ中の１Ｍビニルマグネシウムブロミド（７．４ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＨＭＰＡ（２．０６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、４当量）、臭化銅（Ｉ）／ジメチルスルフィド複合体（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、トリメチルシリルクロリド（１．８７ｍＬ、１４．８５ｍｍｏｌ、５当量）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＢと同様の手法で、表題化合物１−メチル−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシルアセタートを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３０：１〜５：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（３１０ｍｇ、５３％、無色油状物）。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．５， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ - ４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ４．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １１．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ - １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ - １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0697】

ステップＣ。２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−メチル−４−ビニルシクロヘキシルアセタート

【化207】

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【0698】

１−メチル−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシルアセタート（３１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アンモニウム（４８７ｍｇ、６．３２ｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（３５５μＬ、３．１６ｍｍｏｌ、２当量）および溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＣと同様の手法で、表題化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−メチル−４−ビニルシクロヘキシルアセタートを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜１：２）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（３００ｍｇ、５６％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３９．２ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３８．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ - ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ - ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ - ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ - １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ - １．１５ （ｍ， １Ｈ）。

【0699】

ステップＤ。２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−メチル−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート

【化208】

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【0700】

２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−メチル−４−ビニルシクロヘキシルアセタート（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３０μＬ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−メチル−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタートを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１〜１：２）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（２２０ｍｇ、８０％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６７．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ - ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ - １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ - １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ - １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ - １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２２ （ｓ， １２Ｈ）， １．２１ - １．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ - ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ - ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0701】

ステップＥ。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩

【0702】

２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−メチル−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（４ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−５％ 水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（２５ｍｇ、２０％、白色固体）、および副生物（１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−メチルシクロヘキサ−２−エンカルボン酸塩酸塩、実施例５１）を単一ジアステレオ異性体として与えた（１．７ｍｇ、２％、白色固体）。

【0703】

１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩：
ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４６．２ （Ｍ＋１）^＋ ．^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ２．４１ - ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ - ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ - １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ - １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ - １．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ - ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0704】

実施例５１。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−メチルシクロヘキサ−２−エンカルボン酸塩酸塩

【化209】

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【0705】

実施例５０のステップＥで得られた（１．７ｍｇ、２％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２８．２ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２６．０ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ５．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ - ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ - １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ - １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ - １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ - ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0706】

実施例５２。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩

【化210】

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【0707】

ステップＡ。６−（４−クロロベンジル）シクロヘキサ−２−エノン

【化211】

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【0708】

０℃のＴＨＦ（４５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．９ｍＬ、０．０７８ｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（２９ｍＬ、０．０７２ｍｏｌ、１．４当量）を添加した。３０分間撹拌した後、溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の２−シクロヘキセノン（５ｇ、０．０５２ｍｏｌ、１当量）を滴加した。溶液を３０分間撹拌し、その後、４−クロロベンジルブロミド（２１ｇ、０．１０４ｍｏｌ、２当量）を滴加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＨＭＰＡ（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に０℃で添加し、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ_{sat .}およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４０：１〜１０：１）により精製して、対応する生成物を与えた（６．６ｇ、５８％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２１．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２６ - ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ - ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １９．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， １０．２， ５．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ - １．５８ （ｍ， １Ｈ）。

【0709】

ステップＢ。１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシルアセタート

【化212】

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【0710】

トルエン（１６ｍＬ）中の６−（４−クロロベンジル）シクロヘキサ−２−エノン（３ｇ、０．０１４ｍｏｌ、１当量）、酢酸鉛（ＩＶ）（１０．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ、１．７５当量）の懸濁液を２８時間、還流した。溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、２０：１〜５：１）により精製して、対応する生成物を与えた（８８０ｍｇ、２３％、白色固体）。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ - ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ - ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ - １．８０ （ｍ， １Ｈ）。

【0711】

ステップＣ。１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシルアセタート

【化213】

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【0712】

１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシルアセタート（８６０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ中の１Ｍ ビニルマグネシウムブロミド（７．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＨＭＰＡ（２．１５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、４当量）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルホキシド複合体（９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１５当量）、トリメチルシリルクロリド（１．９４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、５当量）およびＴＨＦ（２２ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＢと同様の手法で、表題化合物１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシルアセタートを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １５：１〜１０：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝８５：１５）として与えた（６８０ｍｇ、７２％、無色油状物）。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３０ - ７．２４ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ７．１４− ７．１１ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．８５ - ５．７８ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．１３ - ４．９７ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ３．１５ - ３．０６ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．９９ - ２．９４ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体 ）］， ２．８３ - ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ -２．５４ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．３４ - ２．１６ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．０８， ２．０４ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．０１ - １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ -１．６４ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．６１ - １．５４ （ｍ， １Ｈ）。

【0713】

ステップＤ。２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−（４−クロロベンジル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタート

【化214】

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【0714】

１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシルアセタート（６７０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アンモニウム（６７２ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（４９０μＬ、４．３７ｍｍｏｌ、２当量）および溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＣと同様の手法で、表題化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−（４−クロロベンジル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタートを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜１：６）により精製して、対応する生成物を分離可能なジアステレオ異性体の混合物として与えた。総収率：１１％。

【0715】

第一のジアステレオ異性体（Ａ）：（８５ｍｇ、白色泡状物）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４７１．３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ - ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ - ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ - ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ - ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ - １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ - １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。

【0716】

第二のジアステレオ異性体（Ｂ）：（２０ｍｇ、白色固体）；^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２８ - ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ - ４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ - ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ - １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ - １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ - １．２７ （ｍ， １Ｈ）。

【0717】

ステップＥ。２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−（４−クロロベンジル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート

【化215】

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【0718】

２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−（４−クロロベンジル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタート（ジアステレオ異性体Ａ、８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（４．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（３．８ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４１μＬ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−（４−クロロベンジル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタートを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜２：１）により精製して、対応する生成物を単一のジアステレオ異性体Ａとして与えた（７０ｍｇ、６４％、白色泡状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９９．６ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ - ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ - １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ - １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １２Ｈ）， １．２２ - １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0719】

第二のジアステレオ異性体を、２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−（４−クロロベンジル）−４−ビニルシクロヘキシルアセタート（ジアステレオ異性体Ｂ、２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（１ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．９ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（２ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８：１〜２：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体Ｂとして与えた（２５ｍｇ、１００％、白色固体）。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ - １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ - １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ - １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ - １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １２Ｈ）， １．２４ - １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ - １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0720】

ステップＦ。１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩

【0721】

２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−（４−クロロベンジル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート（ジアステレオ異性体Ａ、７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（３ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（５−５０％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体Ａとして（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（６．１ｍｇ、１３％、白色固体）、および副生物（１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（４−クロロベンジル）シクロヘキサ−２−エンカルボン酸塩酸塩、実施例５３）を単一ジアステレオ異性体として与えた（６．３ｍｇ、１３％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５６．３ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ７．４５ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ - ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ - １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ - １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ - １．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0722】

第二のジアステレオ異性体を、２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−１−（４−クロロベンジル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシルアセタート（ジアステレオ異性体Ｂ、２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（３ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（５−５０％ 水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体Ｂとして与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（２５ｍｇ、７０％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３５６．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ - ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ - １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ - １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ - １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0723】

実施例５３。
１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（４−クロロベンジル）シクロヘキサ−２−エンカルボン酸塩酸塩

【化216】

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【0724】

実施例５２からのステップＦで得た（６．３ｍｇ、１３％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３８．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ７．４４ - ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ - ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ - １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ - １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ - １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ - ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。

【化217】

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【0725】

実施例５４。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化218】

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【0726】

ステップＡ。３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ビニルシクロヘキサノン

【化219】

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【0727】

５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−２−エノン（１．７７ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１当量、文献Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２００１， ６６， ８２７７の方法を用いて、１，３，５−シクロヘキサントリオールから調製）、ＴＨＦ中の１Ｍビニルマグネシウムブロミド（２７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ、３．５当量）、ＨＭＰＡ（５．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、４当量）、臭化銅（Ｉ）／ジメチルスルホキシド複合体（２４２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、トリメチルシリルクロリド（４．９ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、５当量）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＢと同様の手法で、表題化合物３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ビニルシクロヘキサノンを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００：１〜１０：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝９：１）として与えた（１．５ｍｇ、７６％、淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５５．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ - ５．００ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ４．４３- ３．８８ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．９８- ２．７８ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体 ）］， ２．６４ - ２．２９ ［（ｍ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．１７ - ２．１０ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９８ - １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８- １．５２ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．８８， ０．８２ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．０７， ０．０５ ［（２ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］。

【0728】

ステップＢ。５−ビニルシクロヘキサ−２−エノン

【化220】

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【0729】

ジクロロメタン中の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ビニルシクロヘキサノン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、対応する生成物を与えた（７００ｍｇ、９７％、淡黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １２３．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ５．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ２．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ - ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ - ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ - ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １８．６， ９．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0730】

ステップＣ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−（ニトロメチル）−５−ビニルシクロヘキサノン

【化221】

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【0731】

アセトニトリル（７ｍＬ）中の５−ビニルシクロヘキサ−２−エノン（２６６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ニトロメタン（０．６ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ、５当量）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４９ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ ５：１〜１：９）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（８５ｍｇ、２１％、無色油状物）。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １０．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ - ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ - ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ - ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ - ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0732】

ステップＤ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド

【化222】

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【0733】

（３Ｒ，５Ｒ）−３−（ニトロメチル）−５−ビニルシクロヘキサノン（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アンモニウム（１２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（８６μＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）および溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール １００：１〜７０：１）により精製して、対応する生成物を分離可能なジアステレオ異性体の混合物として与えた。１つの単一ジアステレオ異性体を分離した。さらに、ジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝８５：１５）も単離した。総収率：８０％。

【0734】

ジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝８５：１５）：（２０ｍｇ、白色固体）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２６．２ （Ｍ＋１）^＋． 主なジアステレオ異性体 ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １０．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ - ５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ - ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ - ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ - １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ - １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。

【0735】

単一ジアステレオ異性体（８０ｍｇ、白色固体）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３２６．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ - ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ - ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ - ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ - １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ - １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ - １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。

【0736】

ステップＥ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化223】

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【0737】

ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（ジアステレオ異性体の混合物８５：１５、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（１．４ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１．２ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８：１〜１：２）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝８５：１５）として与えた（２７ｍｇ、９７％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５４．３ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５２．３ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１９， ７．００ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ６．００， ５．８５ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ４．５２ - ４．２４ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．８３ - ２．５０ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．３２ - ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ - ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４， ２．０３ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ - １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ - １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ - １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ - １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２， １．３１ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２５， １．２４ ［（２ｓ， １２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．９３ - ０．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ - ０．７３ （ｍ， １Ｈ）。

【0738】

第二のジアステレオ異性体を、ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−５−ビニルシクロヘキサンカルボキサミド（単一ジアステレオ異性体、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（５．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（４．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（８ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８：１〜１：４）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（１００ｍｇ、９０％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５４．３ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ - ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ - ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ - ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ - ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ - １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ - １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ - １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｓ， １２Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0739】

ステップＦ。ｔｅｒｔ−ブチル ｒａｃ−（（（１Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）メチル）カルバマート

【化224】

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【0740】

メタノール（１ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（ジアステレオ異性体の混合物８５：１５、２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を−２０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２当量）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）および水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１０当量）を小分けして添加した。混合物を室温に昇温し、３時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮し、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝８５：１５）として与えた（２０ｍｇ、８７％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２４．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１２， ７．０７ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ - ４．７２ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ３．１２ - ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ - ２．７９ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．２４ - ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ - １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８， １．９６ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９１ - １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ - １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ - １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ - １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４６， １．４４ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．３６ - １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１， １．３０ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２８ - １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４， １．２３ ［（２ｓ， １２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．９０ - ０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ - ０．７４ （ｍ， １Ｈ）。

【0741】

第二のジアステレオ異性体を、ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ニトロメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（単一ジアステレオ異性体、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２当量）、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１０当量）およびメタノール（５ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１〜１：９）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（７８ｍｇ、６８％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２４．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ - ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ - ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ - ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ - １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ - １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ - １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）， １．２１ - １．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ - ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0742】

ステップＧ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0743】

ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル （（（１Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）メチル）カルバマート（ジアステレオ異性体の混合物８５：１５、２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（３ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、その後の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝８５：１５）として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（４．７ｍｇ、３１％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４５．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．１２ - ２．９７ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．４７ - ２．２９ ［（ｍ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９３， １．８６ ［（２ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ５．３ Ｈｚ， Ｊ ＝ １４．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．８４ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ - １．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ - ０．８０ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］。

【0744】

第二のジアステレオ異性体を、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル （（（１Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）メチル）カルバマート（単一ジアステレオ異性体、２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（３ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、その後の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（４．９ｍｇ、４１％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４５．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．０８ - ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ - ２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ - １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ - １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0745】

実施例５５。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化225】

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【0746】

ステップＨ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド

【化226】

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【0747】

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル （（（１Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）メチル）カルバマート（４６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）（第二のジアステレオ異性体）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、水性ホルムアルデヒド（２５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、５％ ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮し、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（３０ｍｇ、７６％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５２．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ - ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８ - ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ - １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ - １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ - １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ - １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）， １．１６ - １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0748】

ステップＩ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0749】

ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（３ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、その後の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体と与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（１．２ｍｇ、５％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７３．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．６５ - ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ - ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ - １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ - １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ - １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ - ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0750】

実施例５６。１，３−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【化227】

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【0751】

ステップＡ。３−アジド−５−ビニルシクロヘキサノン

【化228】

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【0752】

ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のトリメチルシリルアジド（３．８７ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、酢酸（１．６８ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加して、室温で２０分間撹拌した。その後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−ビニルシクロヘキサ−２−エノン（０．７２ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、その後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１７６μＬ、１．１８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ_２Ｏ、５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮し、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝８５：１５）として与えた（０．９ｇ、９３％、赤橙色油状物）。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．８５ - ５．７５ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．１３ - ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ - ３．６３ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．８９ - ２．７２ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．５９ - ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ - ２．３８ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．３６ - ２．２４ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ - ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ - １．５５ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］。

【0753】

ステップＢ。ｔｅｒｔ−ブチル （３−オキソ−５−ビニルシクロヘキシル）カルバマート

【化229】

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【0754】

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−アジド−５−ビニルシクロヘキサノン（０．９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２当量）およびＨ_２Ｏ（０．４９ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、混合物に、重炭酸ナトリウム（０．９１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．４２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０：１〜３：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝８５：１５）として与えた（２００ｍｇ、１５％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １８４．０ （Ｍ−ｔＢｕ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．８２ - ５．７５ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．１７ - ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２， ４．２１ ［（２ｂｒ ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．７５ - ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ - ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ - ２．２６ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．２０ - ２．０２ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．８５ - １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４５， １．４３ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］。

【0755】

ステップＣ。ｔｅｒｔ−ブチル （３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−ビニルシクロヘキシル）カルバマート

【化230】

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【0756】

ｔｅｒｔ−ブチル （３−オキソ−５−ビニルシクロヘキシル）カルバマート（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アンモニウム（２５８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（１８７μＬ、１．６７ｍｍｏｌ、２当量）および溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（８ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル （３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−ビニルシクロヘキシル）カルバマートを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １２：１〜２：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた。総収率：７８％。ジアステレオ異性体を以下のジアステレオ異性体比で部分的に分離した：

【0757】

ジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝９：１）：（１４０ｍｇ、白色固体）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８２．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．９６， ６．７６ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．９３， ５．８６ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７− ５．００ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］，４．６１， ４．４５ ［（２ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ４．０１ - ３．６３ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．６２， ２．５５ ［（２ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ - ２．１７ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．０５， ２．０３ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ - １．４９ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．４６， １．４４ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。

【0758】

ジアステレオ異性体の混合物（１：１）、（１１０ｍｇ、白色固体）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８２．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１４， ５．６５ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．８６ - ５．６９ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ - ４．９５ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ３．９７ - ３．７４ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．９５ -２．６３ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．３６ - ２．２４ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．０４ ， １．９６［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．０３ - １．８５ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．７４ - １．６５ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５， １．３３ ［（ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．１４ - ０．９６ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］。

【0759】

ステップＤ。ｔｅｒｔ−ブチル （３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート

【化231】

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【0760】

ｔｅｒｔ−ブチル （３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−ビニルシクロヘキシル）カルバマート（ｄｒ＝９：１、１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（８．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（７．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（１２ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル （３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマートを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１〜１：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（９：１）として与えた（１００ｍｇ、５３％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１０．４ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０８．４ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ - ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ - １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ - １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ - １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0761】

第二のジアステレオ異性体混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル （３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−ビニルシクロヘキシル）カルバマート（ｄｒ＝１：１、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（６．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（５．２ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（８ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４：１〜１：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）として与えた（１１６ｍｇ、８７％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１０．４ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５０８．４ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．０２， ５．５１ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．４４， ５．４２ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ３．９５， ３．６９ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．６２ - ２．４７ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．０２ - １．７８ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９７， １．９３ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．７０ - １．６０ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．４３， １．４２ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．４２ - １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４， １．３３ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．３３ - １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ - １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．２４， １．２３ ［（２ｓ， １２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２２ - １．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３ - ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0762】

ステップＥ。１，３−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩

【0763】

ｔｅｒｔ−ブチル （３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（ｄｒ＝９：１、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１，３−ジアミノ−５−（２−ボロノエチル）シクロヘキサンカルボン酸二塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、その後の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（３．１ｍｇ、２６％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３１．０ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２２９．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．０１ - ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ - ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ - １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．１， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５ - ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0764】

第二のジアステレオ異性体混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル （３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（ｄｒ＝１：１、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（２ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、その後の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝３：２）として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（１．６ｍｇ、１３％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３１．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．９３ - ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ - ２．４０ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．３６ - ２．２４ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．２２ - ２．１６ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．１１ - １．９９ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．８６ - １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ - １．４１ ［（ｍ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．３９ - １．０６ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0765】

実施例５７。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸二塩酸塩

【化232】

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【0766】

ステップＡ。ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−５−ビニルピペリジン−１−カルボキシラート

【化233】

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【0767】

ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１４．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（２．９２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を別々に、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（１２９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下、−７８℃で１０分間かけて滴加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ５−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（ＷＯ２０１２／０２５１５５に記載された手順に従って得た）（０．８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（２．６７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。その後、混合物を室温に緩徐に昇温し、周囲温度で一晩撹拌した。次に、混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（７０ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔで洗浄した（１００ｍＬで３回）。ＨＭＰＡを含有する粗生成物（１．９５ｇ）を、任意のさらなる精製を行わずに次のステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．５， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ - ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ - ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ - ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。

【0768】

ステップＢ。ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｒ）−および（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−ビニルピペリジン−１−カルボキシラート

【化234】

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【0769】

酢酸アンモニウム（２．６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルイソシアニド（１．９１ｍＬ、１６．８７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（３０ｍＬ）を用い、中間体１のステップＣの調製について記載された手順を利用して、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−５−ビニルピペリジン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、粗製）から調製した。ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２０：１〜１：１）を溶離液として用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。総収率（二段階の後）：１．０８ｇ（７０％）。

【0770】

ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−ビニルピペリジン−１−カルボキシラート；０．８５ｇ、白色固体；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６８．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４６， ３．３９ Ｈｚ １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。

【0771】

ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−ビニルピペリジン−１−カルボキシラート；０．２３ｇ；白色固体；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６８．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ - ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ - ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）。

【0772】

ステップＣ。ｔｅｒｔ−ブチル ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート

【化235】

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【0773】

実施例２６のステップＢに記載された手順を利用して、ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−ビニルピペリジン−１−カルボキシラート（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ３０：１〜２：１）により精製した。得られたもの：所望の生成物とピナコールを含まない生成物との混合物としての９０ｍｇ（白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９６．４ （Ｍ＋１）^＋。

【0774】

ステップＤ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸二塩酸塩

【0775】

実施例２６のステップＣに記載された手順を利用して、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ステップＣからの混合物）から表題化合物を調製した。粗生成物をＤｏｗｅｘ（登録商標）８ＷＸ５０と、その後の（６Ｎ 水性ＨＣｌでの酸性化の後の）分取ＨＰＬＣ（０．１−１％ Ｈ_２Ｏ中ＭｅＣＮ）により精製した。得られたもの：白色固体としての７ｍｇ（１７％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１７．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ - １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ - １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ - ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0776】

実施例５８。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸

【化236】

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【0777】

ステップＡ。ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート

【化237】

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【0778】

実施例２６のステップＢの調製に記載された手順を利用して、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−ビニルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５７のステップＢ参照、１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン ５０：１〜２：１）により精製した。得られたもの：白色固体としての１２０ｍｇ（７０％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９６．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｂｓ， １Ｈ） ４．３１ - ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ - ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ - ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ - １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ - １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．８２ - ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0779】

ステップＢ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）ピペリジン−３−カルボン酸
実施例２６の調製について記載された手順を利用して、ラセミ体（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％ Ｈ_２Ｏ中ＭｅＣＮ）と、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）８ＷＸ５０により精製した。得られたもの：白色固体としての３４ｍｇ（７８％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１７．１ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１５．１ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ - ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ - １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ - １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ - １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ - ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0780】

実施例５９。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸

【化238】

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【0781】

ステップＡ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート

【化239】

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【0782】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−ビニルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５７のステップＢ参照、０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、減圧濃縮して、粗生成物（１ｇ）を赤橙色液として与えた。粗生成物は、任意のさらなる精製を行わずに次のステップで用いた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６８．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０２ （ｂｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ - ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ - ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ - ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ - ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ - ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。

【0783】

ステップＢ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−５−ビニルピペリジン−３−カルボキサミド

【化240】

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【0784】

ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート（１ｇ、粗製）の溶液に、ホルマリン（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、次に水性ＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、所望の生成物０．２７ｇ（７０％、二段階の後）を白色固体として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８２．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ - ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ - ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。

【0785】

ステップＣ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド

【化241】

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【0786】

実施例２６のステップＢの調製について記載された手順を利用して、ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−５−ビニルピペリジン−３−カルボキサミド（０．２６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン ５０：１〜０：１）により精製した。所望の生成物０．２８ｇ（７４％）（無色油状物）およびピナコールを含まない生成物０．０６ｇ（白色粘性固体）を得た。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１０．３ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ - ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ - １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ - １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １２Ｈ）， ０．８２ - ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0787】

ステップＤ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸

【0788】

実施例２６のステップＣの調製に関して記載された手順を利用して、ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチル−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％ Ｈ_２Ｏ中ＭｅＣＮ）と、その後のＤｏｗｅｘ ８ｘ５０により精製した。得られたもの：白色固体としての１７ｍｇ（３０％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３１．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ - ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ - ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ - １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ - １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７５ - ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。

【0789】

実施例６０。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩酸塩

【化242】

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【化243】

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【0790】

ステップＡ。５−ビニルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン

【化244】

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【0791】

ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（３．６ｍＬ、２０．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２Ｈ−Ｐｙｒａｎ−３（６Ｈ）−オン（ＣＡＳ番号：９８１６６−２３−５）（０．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（３．２ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ＋８．５ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＢと同様の手法で、表題化合物５−ビニルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ １００：１〜２０：１）により精製して、対応する生成物をヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ混合物中の溶液として与えた。所望の生成物は揮発性であるため、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーからの画分を部分的に濃縮して、次のステップで用いた。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．７７−５．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ - ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ - ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ - ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0792】

ステップＢ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドおよびｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド

【化245】

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【0793】

ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ混合物中の５−ビニルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン、酢酸アンモニウム（４．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（０．２７ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）および溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）の溶液を用い、中間体１の合成のステップＣと同様の手法で、表題化合物を得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜１：１）により精製して、対応する生成物を分離可能なジアステレオ異性体として与えた（６４ｍｇ、二段階で５％、白色固体）。

【0794】

ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１４ｍｇ、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６９．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １０．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ - ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ - ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）。

【0795】

ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、白色固体）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６９．３ （Ｍ＋１）^{＋． １}Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １０．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ - ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ - ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ - ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ - ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。

【0796】

ステップＣ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドおよびｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド

【化246】

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【0797】

ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（１ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１９μｌ、０．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１〜５０：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（１５ｍｇ、７５％、淡黄色粘着性固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９７．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２６．９， １１．６， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ - １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ - １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， ０．８２ - ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0798】

ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８μｌ、０．４６ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＣＭ（２ＭＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１〜１０：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（５０ｍｇ、６７％、淡黄色粘着性固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９７．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ - ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ - ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ - １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ - １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ - １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， １．２３ - １．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ - ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0799】

ステップＤ。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩酸塩

【0800】

ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（４．５ｍｇ、５６％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１８．１ （Ｍ＋１）^＋_． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．０１ - ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ - ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｑ， Ｊ ＝ １５．２， １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ - １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ - １．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， １０．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， １０．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0801】

実施例６１。ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩酸塩

【化247】

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【0802】

ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物ｒａｃ−（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（２−ボロノエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（１０ｍｇ、４５％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１８．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ - １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ９．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， １０．１， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７８ - ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0803】

実施例６２。１，２−ジアミノ−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタンカルボン酸二塩酸塩

【化248】

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【化249】

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【0804】

ステップＡ。エチル ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ペンタ−４−エノアート

【化250】

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【0805】

アセトニトリル（５００ｍＬ）中のエチル ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシナート（２０ｇ、７４．８２ｍｍｏｌ）と、臭化アリル（７．１ｍＬ、８２．３０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５３．６ｇ、１６４．６ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＢＡＢｒ（２．４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチルで洗浄した（１５０ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機層を水（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空濃縮した。所望の生成物を赤橙色油状物として得た（２３．５ｇ）。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップで用いた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０８．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６８ - ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ - ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ - ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．１， １０．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ - ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0806】

ステップＢ。エチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタ−４−エノアート

【化251】

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【0807】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）ペンタ−４−エノアート（２２．９ｇ、７４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ 水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔ_２Ｏで洗浄した（５０ｍＬで６回）。水性残渣を５％ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８にアルカリ性化した。反応混合物に続いて、アセトン（１００ｍＬ）を添加し、その後、Ｚ−ＯＳｕ（１８．６ｇ、２４９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。アセトンを蒸発させた。水層を１Ｎ 水性ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで洗浄した（１００ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。所望の生成物を赤橙色油状物として得た（２０．０４ｇ）。粗生成物を、さらに精製せずに次の反応ステップで用いた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７７．９ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３６ - ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １７．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ - ５．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ - ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ - ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0808】

ステップＣ。２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタ−４−エン酸

【化252】

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【0809】

エチル ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタ−４−エノアートと、エタノール（７２ｍＬ）と、４Ｍ 水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を、室温で４時間撹拌した。この後、エタノールを減圧蒸発させて、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。所望の生成物を黄色がかった油状物として得た（１７．３ｇ）。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップで用いた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４８．０５ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３６ - ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｐ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ - ５．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ５０．４， １５．２， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0810】

ステップＤ。ベンジル （１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート

【化253】

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【0811】

ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンタ−４−エン酸（１７．２ｇ、６８．９９ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０７ｇ、７２．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４．８ｍＬ、１４４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に続いて、ＨＡＴＵ（２７．５４ｇ、７２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。この後、混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬで２回）、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空濃縮した。所望の生成物をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化させて、純粋な生成物を与えた（１４．６９ｇ、五段階で６７％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９３．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３５ - ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １７．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ - ５．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0812】

ステップＥ。ベンジル （３−オキソヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）カルバマート

【化254】

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【0813】

無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンジル （１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（５ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ビニルマグネシウムブロミド（６０ｍＬ、５９．８７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、−７８℃で滴加した。反応混合物を−７８℃〜０℃で３時間撹拌した。混合物を再度−７８℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌの冷却溶液に注いだ。水層をＡｃＯＥｔで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜３：１）により精製して、対応する生成物を与えた（３．１４ｇ、７１％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８２．０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４０ - ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １７．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ - ５．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８０ - ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ - ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0814】

ステップＦ。ベンジル （２−オキソシクロペンタ−３−エン−１−イル）カルバマート

【化255】

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【0815】

アルゴン下、ＤＣＭ（８５０ｍＬ）中のベンジル （３−オキソヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）カルバマート（４．１ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、第二世代グラブス触媒（０．６７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜３：１）により精製し、対応する生成物を与えた（３．０３ｇ、８４％、オフホワイト色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５４．０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋ ． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ - ５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0816】

ステップＧ。ベンジル （２−オキソ−４−ビニルシクロペンチル）カルバマート

【化256】

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【0817】

ベンジル （２−オキソシクロペンタ−３−エン−１−イル）カルバマート（３ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４５．４１ｍＬ、４５．４１ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（９ｍＬ、５１．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（０．４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（８．２ｍＬ、６４．８６ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（６２ｍＬ＋３１ｍＬ）を用い、実施例５７のステップＡと同様の手法で、表題化合物ベンジル （２−オキソ−４−ビニルシクロペンチル）カルバマートを得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００：１〜５：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）として与えた（２．７２ｇ、８１％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６０．０ （Ｍ＋１）^＋ ． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４１ - ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ - ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ - ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ - ５．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１１ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ - ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ - １．５３ （ｍ， １Ｈ）。

【0818】

ステップＨ。ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチル）カルバマート

【化257】

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【0819】

ベンジル （２−オキソ−４−ビニルシクロペンチル）カルバマート（２．６５ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アンモニウム（３．１５ｇ、４０．９３ｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２．３ｍＬ、２０．０７ｍｏｌ、２当量）および溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（３６ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＣと同様の手法で、表題化合物ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチル）カルバマートを得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００：１〜１：１）により精製して、対応する生成物を部分的に分離可能なジアステレオ異性体の混合物として与えた（２，３６ｇ、５７％、白色固体）。第一のジアステレオ異性体：（０．３４ｇ、白色固体）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ４Ｈ）， ７．３６ - ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ - ５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ - ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ - １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ - １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。

【0820】

第二と第三のジアステレオ異性体混合物：ｄｒ＝１：１（１．６１ｇ、白色固体）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４０ - ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６， ６．９６ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ６．９１ - ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８８ - ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ - ５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ - ４．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ - ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ - ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ - ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５， １．９０ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９６ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．３７， １．２８ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］。

【0821】

第四のジアステレオ異性体：（０．４３ｇ、白色固体）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４０２．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５０ - ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ - ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９ - ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ - ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ - ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ - ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ - ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）。

【0822】

ステップＩ。ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマート

【化258】

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【0823】

（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチル）カルバマート（０．３４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３１ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ベンジル（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマートの第一のジアステレオ異性体を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１〜５０：１）により精製して、対応するものを単一ジアステレオ異性体として与えた（０．３７ｇ、８２％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５３０．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ - ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ - ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ - ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， ４Ｈ）， １．７５ - １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0824】

（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチル）カルバマート（０．５９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＣＭ（２８ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマートの第二および第三のジアステレオ異性体を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜１：１）により精製して、対応する生成物を分離可能なジアステレオ異性体の混合物として与えた（０．４４ｇ、５６％、白色粘着性固体）。

【0825】

第二のジアステレオ異性体：（０．１０ｇ、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５３０．３（Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４０ - ７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ - ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ - ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ - ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ - ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ - ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ - １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ - １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １２Ｈ）， ０．７８ - ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0826】

第三のジアステレオ異性体：（４０ｍｇ、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５３０．３（Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３９ - ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１７ - ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ - ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ - ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ - ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ - ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ - １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ - １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ - １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0827】

（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチル）カルバマート（０．４３ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３９ｍＬ、２６．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＣＭ（２１ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマートの第四のジアステレオ異性体を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５０：１〜１：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（０．４３ｍｇ、７６％、オフホワイト色粘着性固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５３０．３ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ - ７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６ - ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ - ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ - ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ - １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ - １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， ０．７８ - ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0828】

ステップＪ。１，２−ジアミノ−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタンカルボン酸二塩酸塩

【0829】

ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１，２−ジアミノ−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタンカルボン酸二塩酸塩の第一のジアステレオ異性体を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（１５．４ｍｇ、４７％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１７．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．９， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ - ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ - １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ - ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0830】

ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１，２−ジアミノ−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタンカルボン酸二塩酸塩の第二のジアステレオ異性体を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（１０．５５ｍｇ、３６％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１７．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ - １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0831】

ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１，２−ジアミノ−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタンカルボン酸二塩酸塩の第三のジアステレオ異性体を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（６．６ｍｇ、４１％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１７．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｑ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ - １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0832】

ベンジル （２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）カルバマート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１，２−ジアミノ−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタンカルボン酸二塩酸塩の第四のジアステレオ異性体を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（９．２ｍｇ、２８％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１７．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．２６ - ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ - ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ - ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ - １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0833】

実施例６３。１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩酸塩

【化259】

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【0834】

ステップＡ。２−オキソ−４−ビニルシクロペンチルアセタート

【化260】

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【0835】

２−オキソシクロペンタ−３−エン−１−イルアセタート（２．５ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、１当量）、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３５．６ｍＬ、３５．５６ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＭＰＡ（１２．４ｍＬ、７１．３６ｍｍｏｌ、４当量）、ＣｕＢｒ×Ｍｅ_２Ｓ（０．５５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＭＳＣｌ（１１．３ｍＬ、８９．０ｍｍｏｌ、５当量）、および無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ＋４０ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＢと同様の手法で、表題化合物２−オキソ−４−ビニルシクロペンチルアセタートを得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２００：１〜２０：１）により精製して、対応する生成物２−オキソ−４−ビニルシクロペンチルアセタートをジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝９：１）として与えた（２．１ｇ、６７％、黄色油状物）。^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．９０， ５．８２ ［（２ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．３ Ｈｚ， Ｊ ＝ １７．１， １０．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．１６ - ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ - ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ - ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ - １．２２ （ｍ， １Ｈ）。

【0836】

ステップＢ。２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチルアセタート

【化261】

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【0837】

２−オキソ−４−ビニルシクロペンチルアセタート（１．９ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アンモニウム（３．４８ｇ、４５．２０ｍｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２．５ｍＬ、２２．６０ｍｍｏｌ、２当量）および溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（３．１ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＣと同様の手法で、表題化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチルアセタートをジアステレオ異性体の混合物として得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２０：１〜１：２）により精製して、生成物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチルアセタートを４種のジアステレオ異性体の混合物として与えた（１．６５ｇ、４７％、黄色固体）。

【0838】

第一のジアステレオ異性体：

【0839】

単一ジアステレオ異性体（０．９２ｇ、黄色固体）ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１１．３ （Ｍ＋１）^＋， ３３３．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．８８ - ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ - ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ - ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ８Ｈ）， １．５３ - １．５０ （ｍ， １Ｈ）。

【0840】

第二のジアステレオ異性体：

【0841】

単一ジアステレオ異性体（０．３７ｇ、黄色固体）ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１１．３ （Ｍ＋１）^＋， ３３３．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ - ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．５２ - １．５１ （ｍ， １Ｈ）。

【0842】

第一（ｆｉｓｔ ｉｒｓｔ）および第三のジアステレオ異性体：

【0843】

ジアステレオ異性体の混合物、ｄｒ＝４：３（０．２４ｇ、黄色固体）ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１１．３ （Ｍ＋１）^＋， ３３３．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．６４， ６．６１ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ６．３７， ６．１８ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．８７， ５．８１ ［（２ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．２， ７．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ １７．２， １０．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．０８ - ４．９５ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ３．１６， ２．６４ ［（２ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １４．５， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ３．１２ - ２．６８ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．２７ - ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８， ２．０７ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］ ２．０２， ２．００ ［（ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９７ - １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ - １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ８Ｈ）。

【0844】

第一、第二、第三、第四のジアステレオ異性体：

【0845】

第一、第二、第三、第四のジアステレオ異性体の混合物 １：１：４：４（０．１２ｇ、黄色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１１．３ （Ｍ＋１）^＋， ３３３．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１６， ７．１１， ６．６４， ６．６１ ［（４ｓ， １Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８９．１， １７．２， １０．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ - ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ - ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ - ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ - ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１，２ ．１０， ２．０８， ２．０７ ［（４ｓ， ３Ｈ， ４種のジアステレオ異性体）］， ２．０５， ２．０４， ２．０２， ２．００ ［（４ｓ， ３Ｈ， ４種のジアステレオ異性体）］， １．５２ - １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）。

【0846】

ステップＣ。２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタート

【化262】

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【0847】

２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチルアセタート（０．９２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（０．０７１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．０６ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５６ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ、１．３当量）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタートを第一の単一ジアステレオ異性体として得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２０：１〜１：２）により精製して、対応する生成物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタートを単一ジアステレオ異性体として与えた（１．２６ｇ、９７％、淡黄色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３９．５ （Ｍ＋１）^＋， ４６１．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ - １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ８Ｈ）， １．２６ - １．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １１Ｈ）， １．２４ - １．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８１ - ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0848】

２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチルアセタート（第二の単一ジアステレオ異性体）（０．３６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（０．０４１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．０３４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタートを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２０：１〜１：５）により精製して、対応する生成物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタートをジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝４：１）として与えた（０．４８ｇ、６４％、淡黄色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３９．５ （Ｍ＋１）^＋， ４６１．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１８ ， ６．０９ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．５７ - ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３， ２．５８ ［（２ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ８．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ １３．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６， ２．０２ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９６ - １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９−１．７２（ｍ， ２Ｈ）， １．５０ - １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１， １．３０ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）， ０．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0849】

ジアステレオ異性体混合物（第一および第三のジアステレオ異性体 ｄｒ＝４：３）として２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチルアセタート（０．２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、１．３当量）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタートを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２０：１〜１：２）により精製して、対応する生成物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタートを３種のジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝５：４：１）として与えた（０．２７ｇ、８０％、淡黄色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３９．４ （Ｍ＋１）^＋， ４６１．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．７６， ６．７５， ６．５０， ［（３ｓ， １Ｈ，３種のジアステレオ異性体）］， ６．４４， ６．３０， ６．２８ ［（３ｓ， １Ｈ，３種のジアステレオ異性体）］， ３．０９， ３．０４， ２．４０ ［（３ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ８．８４， Ｊ ＝ １４．４， ９．２ Ｈｚ， Ｊ ＝ １４．４， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， ２．３２ - ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ - ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５， ２．０４， ２，０２ ［（３ｓ， ３Ｈ，３種のジアステレオ異性体）］， ２．０１， ２．００， １．９９ ［（３ｓ， ３Ｈ，３種のジアステレオ異性体）］， １．７５−１．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ - １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ - １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ −１．４４（ｍ， ２Ｈ）， １．３２， １．３１，１．３０ ［（３ｓ， ９Ｈ，３種のジアステレオ異性体）， １．２４ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， １．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．９１−０．７３ （ｍ， ３Ｈ）。

【0850】

２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチルアセタート（第一、第二、第三、第四のジアステレオ異性体 １：１：４：４）（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（０．００９ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．３当量）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタートを得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２０：１〜１：２）により精製して、対応する生成物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタートを４種のジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１０：８：１：１）として与えた（０．１４ｇ、８２％、無色薄膜）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３９．５ （Ｍ＋１）^＋， ４６１．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１７， ６．７５， ６．５６， ６．４９ ［（４ｓ， １Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， ６．４４， ６．２９， ６．１８ ６．０９ ［（４ｓ， １Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ - ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ - ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８， ２．０６， ２．０５， ２．０５ ［（ｓ， ３Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， ２．０２， ２．０１， ２．００， １．９９ ［（４ｓ， ３Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， １．９８ - １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ - １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ - １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ - １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ - １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２７， １．２４， １．２４，１．２３ ［（４ｓ， ９Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， １．２６−１．２５（ｍ， １Ｈ）， ０．９−０．７４ （ｍ， ３Ｈ）。

【0851】

ステップＤ。１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩酸塩

【0852】

第一の単一ジアステレオ異性体として化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタート（１．２４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩酸塩を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）と、次のＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、生成物１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩酸塩をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝９：１）として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（０．５０ｇ、７０％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１８．２ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．０ （Ｍ−１）⁻， １９８．０ （Ｍ−Ｈ_２Ｏ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．４３ - ４．３ ［（ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｐ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ - １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ - １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0853】

ジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝４：１）として化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタート（０．４７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（８ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩酸塩をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝４：１）として与えた（０．１４ｇ、５０％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１８．３ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．０ （Ｍ−１）⁻， １９８．０ （Ｍ−Ｈ_２Ｏ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．５１， ４．４５［（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．４６， ２．１１ ［（２ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ １４．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．２６， ２．１６ ［（２ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．５ Ｈｚ， Ｊ ＝ １５．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ - １．２７ ［（ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ８．０， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0854】

３種のジアステレオ異性体の混合物（５：４：１）として化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタート（０．２７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（５ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、生成物１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩酸塩をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝５：４：１）として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（０．１１ｇ、７４％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１８．３ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．０ （Ｍ−１）⁻， １９８．０ （Ｍ−Ｈ_２Ｏ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．５２−４．２７ ［（ｍ， １Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， ２．６１−２．２４［（ｍ， １Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， ２．２３−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ - １．５７ ［（ｍ， １Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， １．５４ - １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0855】

４種のジアステレオ異性体の混合物（４：４：１：１）として化合物２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチルアセタート（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（５ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩酸塩を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、生成物１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸塩酸塩をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１０：８：１：１）として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（０．０９ｇ、１００％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１８．２ （Ｍ＋１）^＋． ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．０ （Ｍ−１）⁻， １９８．０ （Ｍ−Ｈ_２Ｏ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ４．６３ - ４．１６ ［（ｍ， １Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， ２．６３ - ２．２５ ［（ｍ， １Ｈ，４種のジアステレオ異性体）］， ２．２７ - ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ - １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ - １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ - ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0856】

実施例６４。ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩

【化263】

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【化264】

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【0857】

ステップＡ。ｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボン酸

【化265】

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【0858】

メタノール（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体１、２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）および４Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。その後、水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。固体を濾別し、真空乾燥して、対応する生成物をエピマーの混合物（ｄｒ＝７：３）として与えた（１．６４ｇ、９０％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１１．０ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０９．０ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３２， ７．８１ ［（２ｓ， １Ｈ，２種のエピマー）］， ７．０２， ６．１９ ［（２ｓ， １Ｈ，２種のエピマー）］， ５．７８ - ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ - ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ - ２．８３ （ｍ， １Ｈ，２種のエピマー）， ２．８１ - ２．３９ （ｍ， １Ｈ，２種のエピマー）， ２．３２ - ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７， ２．０３ ［（２ｓ， ３Ｈ，２種のエピマー）］， １．９６ - １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６， １．３５ ［（２ｓ， ９Ｈ，２種のエピマー）］， １．３３ - １．１３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0859】

ステップＢ。ｒａｃ−Ｎ−（（４ａＲ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，４−ジオキソ−６−ビニルオクタヒドロキナゾリン−４ａ（２Ｈ）−イル）アセトアミド

【化266】

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【0860】

ベンゼン（５０ｍＬ）中のｒａｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボン酸（１．２６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ、３当量）およびジフェニルホスホリルアジド（１．７５ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を６．５時間還流した。反応物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン−Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ：１５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。その後、１２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、３時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ３：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（７６０ｍｇ、６１％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０８．２ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０６．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ - ４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ - ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ - ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １３．４， ４．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ - １．２６ （ｍ， １Ｈ）。

【0861】

ステップＣ。ｒａｃ−Ｎ−（（４ａＲ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，４−ジオキソ−６−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）オクタヒドロキナゾリン−４ａ（２Ｈ）−イル）アセトアミド．

【化267】

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【0862】

ｒａｃ−Ｎ−（（４ａＲ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，４−ジオキソ−６−ビニルオクタヒドロキナゾリン−４ａ（２Ｈ）−イル）アセトアミド（７６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（５９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で表題化合物を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１〜５０：１）により精製して、対応する生成物を与えた（５９０ｍｇ、５５％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３６．３ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３４．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ - １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ - １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ - １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ - １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．１１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８５ - ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0863】

ステップＤ。ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド

【化268】

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【0864】

ｒａｃ−Ｎ−（（４ａＲ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，４−ジオキソ−６−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）オクタヒドロキナゾリン−４ａ（２Ｈ）−イル）アセトアミド（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）と５Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、３．５時間加熱還流した。その後、６Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝９まで添加し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮して、対応する生成物をエピマーの混合物（ｄｒ＝９：１）として与えた（１５０ｍｇ、５９％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１０．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ９．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ - ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ - ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００， １．９８ ［（２ｓ， ３Ｈ，２種のエピマー）］， １．８７ - １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ - １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４， １．３３ ［（２ｓ， ９Ｈ，２種のエピマー）］， １．２６， １．２５ ［（２ｓ， １２Ｈ，２種のエピマー）］， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ - ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ - ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0865】

ステップＥ。ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド

【0866】

１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．５ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１０当量）を添加し、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、５％ ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１〜２０：１）により精製して、対応する生成物をエピマーの混合物（ｄｒ＝９：１）として与えた（３５ｍｇ、３４％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３８．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ - ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， １．９３， １，９１ ［（２ｓ， ３Ｈ，２種のエピマー）］， １．７８ - １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ - １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ - １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０− １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６， １．２５ ［（２ｓ， １２Ｈ，２種のエピマー）］， ０．９４ - ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ - ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0867】

ステップＦ。ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸

【0868】

ｒａｃ−（１Ｒ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）と６Ｎ 水性ＨＣｌ（２ｍＬ）との混合物を、１６０℃で２９時間加熱した。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、その後の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物を分離可能なジアステレオ異性体として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）。総収率：９％。

【0869】

第一のエピマー：

【0870】

単一エピマー（１．６ｍｇ、無色薄膜）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５８．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．６， ３．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ - １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １２．５， ８．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， １０．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ - １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ - １．０２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， １０．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， １０．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0871】

第二のエピマー：

【0872】

単一エピマー（０．７ｍｇ、無色薄膜）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５８．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ - ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ - １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １２．４， ８．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ - １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．１， ８．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， １０．５， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， １０．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0873】

実施例６５。１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【化269】

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【化270】

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【0874】

ステップＡ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化271】

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【0875】

ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（実施例５６のステップＤ；８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、水性ホルムアルデヒド（５０μＬ、０．６２７ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、５％ ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。ひとまとめにした有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。残渣をメタノール−ジオキサン（２ｍＬ−７０μＬ）に溶解し、水性ホルムアルデヒド（７０μＬ、０．９４２ｍｍｏｌ、６当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をクロロホルム（１５０μＬ）に溶解し、トリエチルシラン（１５０μＬ、０．９４２ｍｍｏｌ、６当量）およびトリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で７時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ６０：１〜１：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝９：１）として与えた（６０ｍｇ、７０％、白色泡状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３８．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９７− ８．９０ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ６．０３， ５．９８ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］，）， ３．３２ - ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ - ２．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８０ - ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ - ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２− ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２， ２．０１ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ２．０１− １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ - １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ - １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２， １．３１ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２５， １．２４ ［（２ｓ， １２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．８４− ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。

【0876】

ｔｅｒｔ−ブチル （３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）、水性ホルムアルデヒド（５０μＬ、０．６２７ｍｍｏｌ、４当量）、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、４当量）を用い、実施例５６のステップＨと同様の手法で、第二のジアステレオ異性体混合物を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１〜１：１）により精製して、対応する生成物を与えた（４０ｍｇ、５８％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３８．２ （Ｍ＋１）^＋。

【0877】

ステップＢ。１−アミノ−３−（２−ボロノエチル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【0878】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（４ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物を得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、その後の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝４：１）として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（５．５ｍｇ、１２％、無色薄膜）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５９．０ （Ｍ＋１）^＋； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５７．０ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．９２ - ３．４１ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５７ - ２．１７ （ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．０５ - １．９０ （ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， １．８０ - １．５７ （ｍ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， １．４６ - １．３３ （ｍ， ２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ０．７７ - ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0879】

第二のジアステレオ異性体混合物を、１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（２ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）と、その後の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝９：１）として与えた（６Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（１．５ｍｇ、５％、無色薄膜）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５９．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．６２ - ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ - ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ - ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ - ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ - １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ - １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ - １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７７ - ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0880】

実施例６６。１−アミノ−２−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【化272】

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【0881】

ステップＡ。メチル ２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ペンタ−４−エノアート。

【化273】

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【0882】

アルゴン下、−７８℃にてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル ３−（［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ）プロパノアート（８ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液）（３７ｍＬ、７４．１７ｍｍｏｌ、２．１当量）を滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の臭化アリル（３．２ｍＬ、３７．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を−７８℃で滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２０：１〜８：１）により精製して、対応生成物を与えた（８．７９ｇ、９４％、黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３００．０ （Ｍ＋２３）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．１， １０．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １７．０， １１．４， ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ - ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ８．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0883】

ステップＢ。２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ペンタ−４−エン酸。

【化274】

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【0884】

メチル ２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ペンタ−４−エノアート（８．７９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９０ｍＬ）を用い、実施例４８のステップＢと同様の手法で表題化合物を得た。対応する生成物を得た（８ｇ、９６％、白色固体）。生成物をさらに精製せずに次のステップで用いた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６４．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４１ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ - ５．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ８．３， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ - ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ - ２．３０ （ｍ， １Ｈ）。

【0885】

ステップＣ。ベンジル （２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ペンタ−４−エン−１−イル）カルバマート。

【化275】

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【0886】

２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ペンタ−４−エン酸（８．０ｇ、３０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６３．８１ｍｍｏｌ、２．１当量）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ、３１．９０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＨＡＴＵ（１２．２ｇ、３１．９０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびジクロロメタン（９０ｍＬ）を用い、実施例４８のステップＣと同様の手法で、表題化合物を得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １５：１〜１：１）により精製して、対応する生成物を与えた（７．４２ｇ、８０％、黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０７．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４２ - ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １０．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１５ - ４．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ - ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ - ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0887】

ステップＤ。ベンジル （２−アリル−３−オキソペンタ−４−エン−１−イル）カルバマート。

【化276】

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【0888】

ベンジル （２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ペンタ−４−エン−１−イル）カルバマート（６，５６ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１００ｍＬ、１００．７ｍｍｏｌ、４．７当量）およびＴＨＦ（１３０ｍＬ）を用い、実施例４８のステップＤと同様の手法で、表題化合物を得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜４：１）により精製して、対応する生成物を与えた（２．１ｇ、３６％、黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７４．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４１ - ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４９ - ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８８ - ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ - ５．０５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．１８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．４， ４．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ - ２．０５ （ｍ， １Ｈ）。

【0889】

ステップＥ。ベンジル （（２−オキソシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバマート。

【化277】

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【0890】

ベンジル （２−アリル−３−オキソペンタ−４−エン−１−イル）カルバマート（２．１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１当量）、第二世代グラブス触媒（０．３２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびジクロロメタン（４１３ｍＬ）を用い、実施例４８のステップＥと同様の手法で、表題化合物を得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜３：１）により精製して、対応する生成物を与えた（０．３２ｇ、１７％、黄色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２４５．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７９ - ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ - ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ - ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0891】

ステップＦ。ベンジル （（２−オキソシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバマート

【化278】

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【0892】

ベンジル （（２−オキソシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバマート（３２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ中の１Ｍビニルマグネシウムブロミド（４．６ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ、３．５当量）、ＨＭＰＡ（０．９１ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ、４当量）、臭化銅（Ｉ）／ジメチルスルホキシド複合体（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１５当量）、トリメチルシリルクロリド（０．８３ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ、５当量）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＢと同様の手法で、表題化合物を得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜８：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝４：１）として与えた（３０７ｍｇ、８６％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７４．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４１ - ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９４ - ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４， ５．２９ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．１３ - ５．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．７， ７．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ２６．３， １３．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ - ２．７４ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．６０ - ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ - １．９１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0893】

ステップＦ。ベンジル （（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチル）メチル）カルバマート。

【化279】

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【0894】

ベンジル （（２−オキソシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）カルバマート（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アンモニウム（３３８ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、４当量）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２５０μＬ、２．２０ｍｍｏｌ、２当量）および溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール（４．５ｍＬ）を用い、中間体１の合成のステップＣと同様の手法で、表題化合物を得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜１：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物として与えた。総収率：８０％。ジアステレオ異性体を、以下のジアステレオ異性体比で部分的に分離した：

【0895】

単一ジアステレオ異性体（６６ｍｇ、無色油状物）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１６．２ （Ｍ＋１）^＋ ； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１４．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３９ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １０．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１４ - ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ - ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ - ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ - ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ - ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ - ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ - １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。

【0896】

ジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝３：１）（２１９ｍｇ、無色油状物）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１６．２ （Ｍ＋１）^＋ ； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１４．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３９ - ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４ - ６．９２ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ６．６３， ６．４５ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．８５ - ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９， ５．３４ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．２０ - ５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ - ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ - ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ - ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．４０− ２．２９ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．０３， １．９９ （２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．０２− ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ - １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０， １．２９ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）。

【0897】

ジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝９：１）（８３ｍｇ、無色油状物）；ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１６．２ （Ｍ＋１）^＋ ； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１４．２ （Ｍ−１）⁻． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４０ - ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９０ - ５．７５ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ５．５０ - ５．４０ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．１９ - ４．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ - ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ - ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３− ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ - ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３， ２．００ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．５３ - １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３４， １．２９ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］。

【0898】

ステップＧ。ベンジル （（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）メチル）カルバマート。

【化280】

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【0899】

ベンジル （（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチル）メチル）カルバマート（６６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（４ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（３．２ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７μＬ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３０：１〜９：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（１０６ｍｇ、１００％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４４．４ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４１ - ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１２−４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ - ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ - ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５- １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ - １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， １２Ｈ）， １．１８ - １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７８ − ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0900】

第二のジアステレオ異性体混合物を、ベンジル （（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチル）メチル）カルバマート（ｄｒ＝３：１）（２２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２５μＬ、０．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（５ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １０：１〜２：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝３：２）として与えた（２００ｍｇ、６９％、白色泡状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４４．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４１ - ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１１ - ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２， ６．２０ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．６８ - ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ - ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ - ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ - ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ - ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ - ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ - ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１， １．９９ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．９７ - １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ - １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０， １．２９ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．２５， １．２４ ［（２ｓ， １２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．８０ - ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0901】

第三のジアステレオ異性体混合物を、ベンジル （（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロペンチル）メチル）カルバマート（ｄｒ＝９：１）（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（５ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（４ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（３ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１〜５０：１）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝９：１）として与えた（６６ｍｇ、６４％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４４．２ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４０ - ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３， ６．１９ ［（２ｓ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．６４， ５．４３ ［（２ｓ，１Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ５．１９ - ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ - ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ - ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ - ２．３１ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．２３ - ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４− ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１， １．９９ ［（２ｓ， ３Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．５４ - １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４， １．３３ ［（２ｓ， ９Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， １．３０ - １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５， １．２４ ［（２ｓ， １２Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）］， ０．８３ - ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0902】

ステップＨ。１−アミノ−２−（アミノメチル）−４−（２−ボロノエチル）シクロペンタン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【0903】

ベンジル （（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）メチル）カルバマート（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（５ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）と、その後のＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（２Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（２．１ｍｇ、２１％、白色泡状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３１．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ - １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７７ - ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0904】

第二のジアステレオ異性体混合物を、ベンジル （（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）メチル）カルバマート（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）と、その後のＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、対応する生成物をジアステレオ異性体の混合物（ｄｒ＝１：１）として与えた（２Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（１０．２ｍｇ、３７％、白色泡状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３１．０ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．２１ - ３．０５ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．９６ - ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．６７ - １．９７ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．２９ - １．８７ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， ２．２０ - ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２− １．７５ （ｍ， １Ｈ， ２種のジアステレオ異性体）， １．５７ - １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７７ - ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0905】

第三のジアステレオ異性体混合物を、ベンジル （（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）メチル）カルバマート（ｄｒ＝９：１）（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（５ｍＬ）から出発して同様の方法で得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）と、その後のＤＯＷＥＸ（登録商標）イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（２Ｎ ＨＣｌでの酸性化と、続く凍結乾燥の後）（１．５ｍｇ、８％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２３１．０５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ - ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ - ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ − １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ - １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１ - ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0906】

実施例６７。１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸。

【化281】

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【0907】

ステップＡ。１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド。

【化282】

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【0908】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のベンジル （（２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンチル）メチル）カルバマート（ｄｒ＝９：１）（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１当量）に、３滴の６Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を脱気し，その後、Ｐｄ／Ｃ（湿性１０％）２５ｍｇを添加した。混合物を脱気し、Ｈ_２を充填し、一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、メタノールで洗浄し（１０ｍＬで２回）、濾液を真空濃縮して、生成物を無色油状物として与えた（２７ｍｇ、９９．８％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１０．０ （Ｍ＋１）^＋。粗生成物（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１当量）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中に溶解し、ホルマリン（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４当量）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで２回）。ひとまとめにした有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮し、粗生成物１５ｍｇ（５７％）を無色油状物として与えた。それを次のステップで用いた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３８．０５ （Ｍ＋１）^＋。

【0909】

ステップＢ。１−アミノ−４−（２−ボロノエチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロペンタン−１−カルボン酸

【0910】

１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロペンタン−１−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（５ｍＬ）を用い、実施例１のステップＣと同様の手法で表題化合物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）と、次のＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ８イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、所望の生成物を白色固体として与えた（１．２ｍｇ、１４％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５９．０ （Ｍ＋１）^＋。

【0911】

実施例６８。（５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）−１−（メチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【化283】

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【0912】

ステップＡ。ベンジル （（２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル）カルバマート。

【化284】

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【0913】

無水ＴＨＦ（１３００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１９２ｍＬ、１．３７ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、５５０ｍＬ、１．３７ｍｏｌ）をアルゴン下、−７８℃で滴加した。反応物を室温に昇温し、１５分間撹拌し、−７８℃に冷却した。２−シクロヘキセン−１−オン（６０．５ｍＬ、０．６２４ｍｏｌ）を滴加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のベンジル（トシルメチル）カルバマート（２１９ｇ、０．６８６ｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応物を−７８℃で１．５時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を回収した。水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。ひとまとめにした有機抽出物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１５：１〜２：１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２７ｇ、１８％）を無色油状物として与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６０．０５ （Ｍ＋１）^＋， ２８２．０５ （Ｍ＋２３）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４２−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ - ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７−５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ - ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ - ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0914】

ステップＢ。ベンジル （（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）メチル）カルバマート。

【化285】

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【0915】

５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｒｈ（ｃｏｄ）ＢＦ_４（５２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（７９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．０３ｇ、７．７１３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをアルゴンで数回フラッシュし、脱気された９６％ＥｔＯＨ（２３ｍＬ）およびトリメチルアミン（５５μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、ベンジル（（２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル）カルバマート（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ 水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１３：１〜５：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として与えた（全体的収率：４６０ｍｇ、４４％）。［α］_Ｄ ＝ ＋１０．８ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で０．２５０）． ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８８．１０ （Ｍ＋１）^＋， ３１０．１０ （Ｍ＋２３）^＋。

【0916】

^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３８−７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １０．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ - ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ - ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ - ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ - １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０−１．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0917】

ステップＣ。ベンジル （（（４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４−ビニルシクロヘキシル）メチル）カルバマート。

【化286】

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【0918】

２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）中のベンジル （（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルシクロヘキシル）メチル）カルバマート（５６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および酢酸メチルアンモニウム（０．７５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（０．６６ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加して、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、２，２，２−トリフルオロエタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬで３回）、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し減圧蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２０：１〜１：１）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として与えた（９５ｍｇ、１１％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４４４．３０ （Ｍ＋１）^＋， ４６６．３０ （Ｍ＋２３）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３９−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ - ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ - ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ３．５６−３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９−１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ - １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ - １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）。

【0919】

ステップＤ。ベンジル （（（４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）メチル）カルバマート。

【化287】

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【0920】

無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｄｐｐｅ（４．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（４．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでフラッシュした。その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）（アルゴンでフラッシュ）中のベンジル （（（４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４−ビニルシクロヘキシル）メチル）カルバマート（９０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ_３で洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、真空濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで用いた。

【0921】

ステップＥ。（５Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化288】

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【0922】

ベンジル （（（４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキシル）メチル）カルバマート（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ ６ｍＬに溶解し、アルゴンでフラッシュした。次に、１０％湿性Ｐｄ／Ｃ １０ｍｇおよび６Ｎ ＨＣｌ ３滴を添加し、得られた混合物を水素雰囲気（バルーン）下で３時間撹拌した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し（無水ＭｅＯＨで数回洗浄して）、溶媒を蒸発させた。残渣を、さらに精製せずに最後のステップに持ち込んだ。

【0923】

ステップＦ。（５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−（２−ボロノエチル）−１−（メチルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸二塩酸塩。

【0924】

（５Ｒ）−２−（アミノメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および６Ｎ 水性ＨＣｌ（８ｍＬ）を６時間、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＯＷＥＸ（登録商標）のイオン交換クロマトグラフィーと、次の分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（６Ｍ ＨＣｌでの酸性化の後）（６．２ｍｇ、全体的収率：２２％）。

【0925】

第一のジアステレオ異性体：４．１ｍｇ、白色固体。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５９．１０ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ - ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ - ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ - １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ - １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ７．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄｄｄｑ， Ｊ ＝ １６．７， １０．２， ７．１， ３．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ - １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ - ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0926】

第二のジアステレオ異性体：２．１ｍｇ、白色固体。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５９．０５ （Ｍ＋１）^＋， ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ - ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ - ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ - ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ - １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ - １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， １０．０， ７．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ - １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５− ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0927】

実施例６９。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸。

【化289】

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【0928】

ステップＡ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化290】

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【0929】

エチル （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体２、０．４７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．２８ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（０．３９ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ、５当量）、Ｎ−エチルメチルアミン（０．２４ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ、２当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、４当量）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で表題化合物を得た。反応混合物を１Ｍ ＫＨＳＯ_４（３０ｍＬ）で洗浄した。次に水性溶液を１Ｍ ＮａＯＨの使用でｐＨ１２にアルカリ性化し、生成物をＤＣＭに抽出した（３０ｍＬで５回）。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し真空濃縮した。所望の生成物を、単一ジアステレオ異性体として得た（２３９ｍｇ、５１％、白色固体）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３８．１ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ ＋４２．３ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で０．２５０）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ - ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ −２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ - ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ - １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ - １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ - １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｍ， ３Ｈ）。

【0930】

ステップＢ。（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドおよび（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸。

【化291】

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【0931】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（２３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（１６ｍｇ、４１．０μｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１４ｍｇ、２０．５μｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４９μＬ、１．７２ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＣＭ（１２ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で、表題化合物を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：０〜２：１）により精製して、対応する生成物を与えた（３０３ｍｇ、９５％）。

【0932】

（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド：１２０ｍｇ、粘着性淡黄色固体。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４６６．１ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．５１ - １０．４０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ - ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ - ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ - ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ - ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ −２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ - ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ - ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ - １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ - １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ - １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ - １．２７ （ｍ， １１Ｈ）， １．２６ - １．２０ （ｍ， １５Ｈ）， １．０８ - １．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ - ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０，８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０，８３ - ０．６９ （ｍ， １Ｈ）。

【0933】

シリカゲルのカラムクロマトグラフィーでの精製の間に、ピナコールボロン酸エステルを部分的に脱保護して、遊離ボロン酸の（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸：１８３ｍｇの粘着性淡黄色固体を与えた。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８４．０ （Ｍ＋１）^＋。

【0934】

ステップＣ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸。

【0935】

（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミドおよび（２−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アセトアミド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）ボロン酸（１７８ｍｇ）と、６Ｎ 水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）との混合物を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で表題化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１〜１．０％水中ＭｅＣＮ）と、次にＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ８イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、所望の生成物を白色固体として与えた（凍結乾燥の後）（２５ｍｇ、２３％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２８７．１ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ −４１．６ （ｃ ＝ Ｈ_２Ｏ中で０．１２５）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ - ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ - １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ - １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ - １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７， ３．９Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．７， ３．９Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0936】

実施例７０。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸。

【化292】

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【0937】

ステップＡ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化293】

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【0938】

エチル （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキシラート（中間体２、０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．８３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ、３．１当量）、氷酢酸（０．１７ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、５当量）、ピペリジン（０．１１７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４当量）を用い、実施例２６のステップＡと同様の手法で表題化合物を得た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７０：１〜２５：１）により精製して、対応する生成物を単一ジアステレオ異性体として与えた（０．１２３ｇ、５７％、無色油状物）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６４．２０ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ ＋３２．１ （ｃ ＝ ＣＨＣｌ_３中で０．２５０）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ - ４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ - ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ - ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ - ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ - ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ - １．４５ （ｍ， ７Ｈ）， １．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ - １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ - １．１０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0939】

ステップＢ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド。

【化294】

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【0940】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−ビニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ｄｐｐｅ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（６．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０３当量）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７７μＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＣＭ（４ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＢと同様の手法で表題化合物を得た。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３０：１〜１０：１）により精製して、対応する生成物を無色油状物として与えた（１１６ｍｇ、７１％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４９２．０５ （Ｍ＋１）^＋． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ - ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ - ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ - ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ - ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ - １．４６ （ｍ， ７Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｓ， １２Ｈ）， １．０１ - ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６ - ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0941】

ステップＣ。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸。

【0942】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アセトアミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、６Ｎ 水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用い、実施例２６のステップＣと同様の手法で、表題化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）と、次のＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ８イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、所望の生成物を白色固体として与えた（凍結乾燥の後）（１４ｍｇ、２０％）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１３．０５ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ ＋３９．１ （ｃ ＝ Ｈ_２Ｏ中で０．１２５）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．１７ - ２．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ - １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ - １．３４ （ｍ， ９Ｈ）， １．２５ - １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ - ０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０ - ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0943】

実施例７１。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−５−（２−ボロノエチル）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸。

【化295】

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【0944】

実施例２３（ステップＡ〜Ｃ）と同様の手法であるが、鏡像異性体として純粋な（＞９９％ｅ．ｅ．）中間体２から出発して、表題化合物を得た。加水分解後の粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（０．１−１％水中ＭｅＣＮ）と、次のＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ８イオン交換樹脂のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ０．１Ｎ水中アンモニア）により精製して、所望の生成物を白色固体として与えた（凍結乾燥の後）（０．４６ｇ、５３％、ステップＣの後）。ＥＳＩ＋ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２９８．８０ （Ｍ＋１）^＋． ［α］_Ｄ ＝ −４９．３ （ｃ ＝ Ｈ_２Ｏ中で０．１２５）． ^１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， 酸化重水素） δ ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ３．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ - １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ - １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ８．１， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄｄｈ， Ｊ ＝ １２．３， ９．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ - １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９２ - ０．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４ - ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0945】

ヒトアルギナーゼ活性のアッセイ
組換えヒトアルギナーゼ１（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ， Ｃａｔ． Ｎｏ． ５５２５０２）および２（ＦＰＬＣにより精製された、ＣＨＯの真核生物発現系での自家製）を用いた酵素アッセイを、化合物の阻害活性を評定するために用いた。アッセイは、９６ウェルプレートの形式で、各反応物を総容量１００μＬで実施した。アッセイは、Ｌ−アルギニン酵素分解の産物である尿素の測定に基づく（Ｂａｇｇｉｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９９９， ２９０， １４０９−１４１６）。有色生成物を、等しい割合の試薬Ａ（１Ｍ硫酸中の５０ｍＭホウ酸中の４ｍＭ ｏＰＡ、０．０３％ Ｂｒｉｊ−３５）と試薬Ｂ（１Ｍ硫酸中の５０ｍＭホウ酸中の４ｍＭ ＮＥＤ、０．０３％ Ｂｒｉｊ−３５）との混合物を添加することにより発色する。各ウェルの吸光度を、５３０ｎｍで測定した。

【0946】

手短に述べると、９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに、反応アッセイ緩衝液（ｐＨ７．４、１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍＬアルブミン）中の酵素４０μＬ、試験化合物溶液５０μＬおよび酵素基質溶液１０μＬ（Ｌ−アルギニン塩酸塩、自然のｐＨ５．６、最終濃度２０ｍＭ、および補因子の塩化マンガン、最終濃度１５０μＭ）を添加した。陽性対照では、酵素および基質のみを用い、陰性対照は、基質溶液をアッセイ緩衝液と共に含有した。マイクロタイタープレートを３７℃で６０分間インキュベートした後、混合された試薬ＡおよびＢ １５０μＬを各ウェルに添加して、反応を停止した。発色後、２０分後に吸光度を測定した（λ＝５３０ｎｍ）。任意の化合物の非存在下での尿素生成を、最大アルギナーゼ活性と見なした。アルギナーゼの非存在下の吸光度（バックグランド）を、全ての値から差し引いた。正規化されたＯＤを用いて、化合物のｌｏｇ［濃度］に対する阻害率％をプロットすることおよび回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０．）を用いることにより、濃度−反応曲線を作成して、ＩＣ_５０値を計算した。

【0947】

ＩＣ_５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて計算し、以下の分類に分別した：Ａ＝１〜１００ｎＭ；Ｂ＝１００〜１０００ｎＭ；Ｃ＝１〜１０μＭ；Ｄ＝１０〜１００μＭ；およびＥ＞１００μＭ。

【0948】

本発明による模範的化合物の阻害活性を、表１に示した。

【0949】

既知のアルギナーゼ阻害剤に対する本発明による化合物の優れた細胞活性を示すために、選択された化合物および比較実施例１〜３を、ネズミ初代マクロファージを用いる細胞に基づくアッセイでもテストした。

【0950】

細胞に基づくアッセイ
ネズミ骨髄から単離されたマクロファージ中の細胞内アルギナーゼに対する選択された実施例の有効性 − 骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）
背景：マクロファージは、最も特化された食細胞であり、局所組織環境の合図への適合の結果として、種々の外部トリガーに応答して特異的表現型および機能を獲得する。ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、ＴＮＦαおよびβなどのＴｈ１炎症促進性サイトカインは、いわゆる古典的炎症性表現型（ＣＡＭまたはＭ１マクロファージ）へのマクロファージの活性化を導く。その一方で、ＩＬ−４およびＩＬ−１３などのＴｈ２サイトカイン、ならびにＩＬ−１０およびＴＧＦβなどの抗炎症性分子は、別の表現型へとマクロファージを活性化する（ＡＡＭまたはＭ２マクロファージ）（Ｍｕｒｒａｙ ａｎｄ Ｗｙｎｎ ２０１１， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１（１１）： ７２３−７３７． Ｈｏｅｋｓｅｍａ， Ｓｔｏｇｅｒ ｅｔ ａｌ． ２０１２， Ｃｕｒｒ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ Ｒｅｐ １４（３）： ２５４−２６３）。Ｍ１／Ｍ２マクロファージは、アルギニン分解に関して異なる代謝経路を利用する。一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を介してアルギニンをＮＯおよびシトルリンに代謝するための、またはアルギナーゼを介してオルニチンおよび尿素に代謝するための、マクロファージの好適性が、それぞれそれらをＭ１（ＮＯＳ）またはＭ２（アルギナーゼ）と定義する（Ｍｉｌｌｓ ２０１２， Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３２（６）：４６３−４８８）。

【0951】

マクロファージは、腫瘍に浸潤する最も優勢な白血球集団であり、腫瘍の微小環境をモジュレートすることにおいて重大な役割を担う。腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）がＭ２マクロファージと類似の表現型を示し、腫瘍中でのそれらの蓄積が臨床転帰の不良と相関することが、示されている（Ｃｈａｎｍｅｅ， Ｏｎｔｏｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１４， Ｃａｎｃｅｒｓ （Ｂａｓｅｌ） ６（３）： １６７０−１６９０）。

【0952】

ネズミ骨髄由来またはネズミ腹腔マクロファージは、Ｍ１またはＭ２マクロファージへのこれらの細胞の分化および試験のためのさらなる使用を可能にする、簡便なインビトロモデルを含む。

【0953】

材料と方法：アッセイを、改変された文献プロトコルに従って実施した（Ｐｉｎｅｄａ−Ｔｏｒｒａ Ｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ２０１５；１３３９：１０１−９． Ｍｉａ Ｓ ｅｔ ａｌ． Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１４ Ｍａｙ；７９（５）：３０５−１４）。大腿骨および脛骨をＢａｌｂ／ｃマウスから単離した。骨の構造に影響を及ぼさないように滅菌スワブを用いることにより、骨から全ての結合組織を取り除いた。骨を７０％エタノール中に５分間浸漬することにより滅菌し、その後、ＰＢＳですすいだ。骨の側部を切り出し、骨小腔が白く見えるようになるまで、２６Ｇ針Ｓを用いて低温滅菌ＰＢＳでセルストレイナー（Ｆａｌｃｏｎ（商標）、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｕ００１４９）を備えた５０ｍＬ滅菌チューブ中にフラッシュした。その後、細胞を遠心分離し（５００×Ｇで５分間、４℃）、ＰＢＳで２回洗浄し、カウントした。細胞をペトリ皿に１×１０^６／ｍＬの密度で播種し、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、および５０ｎｇ／ｍＬ Ｍ−ＣＳＦ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１５−０２）を含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３１３３１−０２９）中で培養した（３７℃、５％ＣＯ_２）。５日後に細胞を、５０ｎｇ／ｍＬ Ｍ−ＣＳＦおよび２０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−４（Ｂｉｏｍｉｂｏ Ｃａｔ．Ｎｏ．２１４−１）を補充した培地中で６４０００細胞／ウェルの密度でＰ９６プレート（ＢＤ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５３０７２）中にサブカルチャーした。１日後に、模範的化合物（ＰＢＳに溶解）を複数の異なる濃度で添加し、２４時間後に、尿素レベルを各ウェルで測定した（Ｊｕｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ． １９７５， ２１（８）：１１３６−４０）。任意の化合物の非存在下での尿素濃度を、最大と見なした。細胞培地（バックグランド）の吸光度を、全ての値から差し引いた。

【0954】

ＩＣ_５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０を用いて計算し、以下の分類に分別した：Ａ＝１〜１００ｎＭ；Ｂ＝１００〜１０００ｎＭ；Ｃ＝１〜１０μＭ；Ｄ＝１０〜１００μＭ；およびＥ＞１００μＭ。選択された例で、ＡＲＧ２の活性分類を、試験化合物の１μＭおよび１００μＭ濃度についての阻害率％に基づいて推定した。本発明による模範的化合物の阻害活性を、表１に提示した。

【表3】

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【0955】

本発明の化合物から選択された化合物が、マウスおよびラットにおける腫瘍異種移植片モデル（ＣＴ２６結腸癌、Ｂ１６Ｆ１０黒色腫、ＬＬＣルイス肺癌、Ｃ６脳神経膠腫）での有望なインビボ有効性を示したことが、留意されなければならない。化合物を、投与量１０〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）で１日２回、経口または腹腔内投与した。腫瘍成長阻害は、３１％〜５３％の範囲であった。

【0956】

参照による組み入れ
本明細書で言及された米国を指定した米国特許、米国特許出願公開、およびＰＣＴ特許出願公開は、個々の公開または特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれるのと同様に、全体として参照により本明細書に組み入れられる。矛盾がある場合、本明細書の任意の定義を含む本出願が、管理することになる。

【0957】

均等物
前に記載された明細書は、当業者に本発明を実践させるのに十分であるう。本発明は、実施例それぞれが本発明の一態様の単一の例示と見なされるため、提供された実施例により範囲を限定されず、他の機能的に均等な実施形態は、本発明の範囲内である。本明細書に図示および記載されたものに加え、本発明の様々な改変が、前述の記載から当業者に明白となり、添付の特許請求の範囲に含まれる。本発明の多くの利点および目的の全ては、必ずしも本発明の各実施形態に包含されない。