特許 6972211 エストロゲン受容体分解物質としてのテトラヒドロナフタレン誘導体およびテトラヒドロイソキノリン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6972211

(24)【登録日】2021年11月5日

(45)【発行日】2021年11月24日

(54)【発明の名称】エストロゲン受容体分解物質としてのテトラヒドロナフタレン誘導体およびテトラヒドロイソキノリン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20211111BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20211111BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   A61P43/00 121

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P15/00

   A61K45/00

【請求項の数】19

【外国語出願】

【全頁数】531

(21)【出願番号】特願2020-33150(P2020-33150)

(22)【出願日】2020年2月28日

(62)【分割の表示】特願2019-529568(P2019-529568)の分割

【原出願日】2017年12月1日

(65)【公開番号】特開2020-100659(P2020-100659A)

(43)【公開日】2020年7月2日

【審査請求日】2020年4月3日

(31)【優先権主張番号】62/540,049

(32)【優先日】2017年8月1日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/429,041

(32)【優先日】2016年12月1日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】516307378

【氏名又は名称】アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＲＶＩＮＡＳ ＯＰＥＲＡＴＩＯＮＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】特許業務法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】クルー，アンドリュー・ピィ

(72)【発明者】

【氏名】チエン，イミン

(72)【発明者】

【氏名】ドン，ハンチン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ジン

(72)【発明者】

【氏名】ホーンバーガー，キース・アール

(72)【発明者】

【氏名】クルーズ，クレイグ・エム

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１９−５３０７１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５０８４１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１６／００４５６０７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１６／００５８８７２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開平１０−２０４０２８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５２１／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記構造

【化1】

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【化2】

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【化3】

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【化4】

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【化5】

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【化6】

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【化7】

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【化8】

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【化9】

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を有する化合物。

【請求項2】

下記構造

【化10】

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を有する請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

下記構造

【化11】

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を有する請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

下記構造

【化12】

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を有する請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

下記構造

【化13】

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を有する請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。

【請求項7】

有効量の少なくとも１つの追加的抗癌剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

追加的抗癌剤が、ドセタキセル、ゴセレリン酢酸塩、トリプトレリン、ブセレリン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、パミドロネート、ゾレドロネート、エベロリムス、パゾパニブ、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、エポチロンB、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、トポテカン、ペメトレキセド、エルロチニブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、PD0325901、タモキシフェン、トレミフェン、アナストラゾール、レトロゾール、ベバシズマブ、ラロキシフェン、アルペリシブ、パクリタキセル、アブラキサン、トラスツズマブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブである、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

対象における乳癌の治療のために用いられる、請求項６〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

下記構造

【化14】

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を有する化合物を含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

下記構造

【化15】

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を有する化合物を含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

下記構造

【化16】

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を有する化合物を含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項13】

下記構造

【化17】

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を有する化合物を含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項14】

有効量の少なくとも１つの追加的抗癌剤をさらに含む、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

追加的抗癌剤が、ドセタキセル、ゴセレリン酢酸塩、トリプトレリン、ブセレリン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、パミドロネート、ゾレドロネート、エベロリムス、パゾパニブ、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、エポチロンB、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、トポテカン、ペメトレキセド、エルロチニブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、PD0325901、タモキシフェン、トレミフェン、アナストラゾール、レトロゾール、ベバシズマブ、ラロキシフェン、アルペリシブ、パクリタキセル、アブラキサン、トラスツズマブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブである、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

追加的抗癌剤が、エベロリムス、カペシタビン、ドセタキセル、パクリタキセルまたはアブラキサンである、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項17】

追加的抗癌剤が、エベロリムス、カペシタビン、ドセタキセル、パクリタキセルまたはアブラキサンである、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項18】

追加的抗癌剤がFLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1阻害剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1阻害剤、チェックポイント-2阻害剤、焦点接着キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ阻害剤、またはVEGFトラップ抗体である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

追加的抗癌剤がFLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1阻害剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1阻害剤、チェックポイント-2阻害剤、焦点接着キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ阻害剤、またはVEGFトラップ抗体である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本開示は、2016年12月1日に出願され、「TETRAHYDRONAPHTHALENE AND TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES AS ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERS」という表題の米国仮特許出願第62/429,041号、および2017年8月1日出願され、「TETRAHYDRONAPHTHALENE AND TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES AS ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERS」という表題の米国仮特許
出願第62/540,049号の優先権を主張するものであり、それら出願の内容はその全体ですべての目的に対し参照により本明細書に組み込まれる。
参照による組み込み
2016年8月5日に出願された米国特許出願第15/230,354号、および2016年7月11日に出願
された米国特許出願第15/206,497号、および2016年7月13日に出願された米国特許出願第15/209,648号、および2017年10月11日に出願された米国特許出願第15/730,728号、および2015年4月14日に出願され、米国特許出願公開第2015/0291562号として公開された米国特許出願第14/686,640号、および2015年7月6日に出願され、米国特許出願公開第2016/0058872号として公開された米国特許出願第14/792,414号、および2014年7月11日に出願され、米
国特許出願公開第2014/0356322号として公開された米国特許出願第14/371,956号、および2016年9月15日に出願された「INDOLE DERIVATIVES AS ESTROGEN RECEPTOR DEGRADERS」という表題の米国特許出願第62/395,228号、および2016年3月18日に出願され、米国特許出
願公開第2016/0272639号として公開された米国特許出願第15/074,820号、および2017年1
月31日に出願された米国仮特許出願第62/452,972号、2016年12月1日に出願された米国仮
特許出願第62/429,041号、および2016年3月18日に出願され、国際特許出願公開WO2016/149668として公開された国際特許出願第PCT/US2016/023258号。これらすべて参照によりそ
の全体で本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、化合物、当該化合物を含む組成物および医薬、ならびにそれらを作製する方法に関する。また本開示は、例えば、 エストロゲン受容体の分解をはじめとする、エス
トロゲン受容体の活性の阻害剤としての化合物、組成物および医薬の使用に関するものであり、例えば乳癌の治療など、エストロゲン受容体により調節される疾患及び状態の治療に関する。

【背景技術】

【0003】

エストロゲン受容体（ER）は核ホルモン受容体ファミリーの1種であり、遺伝子発現の
上方制御と下方制御に関与するリガンド活性化転写因子として機能する。エストロゲン受容体の天然型ホルモンは、17-ベータ-エストラジオール(E2)および密接に関与する代謝産物である。エストロゲン受容体にエストラジオールが結合すると受容体の二量体化が生じ、次にこの二量体がDNA上のエストロゲン応答エレメント（ERE：estrogen response element)に結合する。ER-DNA 複合体は、ERE下流のDNAをmRNAに転写させる他の転写因子をリクルートし、これにより最終的にタンパク質へと翻訳される。あるいはERとDNAの相互作用は他の転写因子の仲介を介した間接的なものであってもよく、最も有名なものはfosとjunである。多くの遺伝子発現がエストロゲン受容体によって制御され、そしてそのエストロゲン受容体は多くの細胞型で発現されているため、天然ホルモンまたは合成ERリガンドのいずれかの結合を介してエストロゲン受容体を調節することで、生物体の生理および病態生理に多大な影響を及ぼし得る。

【0004】

様々な疾患が、ERが介在する病因および／または病態を有している。集合的にこれらの
疾患は、エストロゲン依存性疾患と呼ばれる。エストロゲンは、女性の性的発達にとって重要である。さらにエストロゲンは、骨密度、血液脂質レベルの調節の維持に重要な役割を果たし、神経保護的作用を有するとも考えられている。その結果、閉経後の女性におけるエストロゲン産生減少と、例えば骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、鬱病、および認知障害などの多くの疾患が関連する。逆にあるタイプの増殖性疾患、例えば乳癌および子宮癌、ならびに子宮内膜症はエストロゲンによって刺激される。ゆえに抗エストロゲン剤（すなわち エストロゲンアンタゴニスト）は、これらのタイプの障害の予防および治療における有用性を有する。

【0005】

エストロゲン受容体には通常、αおよびβと呼ばれる異なる二つの型があり、各々別個の遺伝子(それぞれESR1およびESR2）によりコードされている。両ERとも異なる組織型で
広く発現されているが、その発現パターンにはいくつか明らかな違いがある。ERaは子宮
内膜、乳癌細胞、卵巣間質細胞、および視床下部に存在する。男性では、ERaタンパク質
は輸出管の上皮組織に存在する。ERβタンパク質の発現は、腎臓、脳、骨、心臓、肺、腸粘膜、前立腺、および内皮 細胞で報告されている。ゆえに選択的リガンドの開発は、エ
ストロゲンの有益な態様を保ち得るであろう。

【0006】

乳癌は女性が罹患する最も普遍的な悪性腫瘍であり、疾患発生率は世界中で増加している。特にエストロゲンは少なくとも乳癌のうちの3分の1に対して内分泌性増殖因子として作用する。腫瘍からこの刺激を奪うことで、閉経前の女性の進行性疾患に対する治療になると評価されている。この治療は外科的に、放射線治療により、または医学的手段により卵巣機能を切除することで行うことができ、そして閉経後の女性においてはアロマターゼ阻害剤を使用することで行うことができる。

【0007】

エストロゲン離脱のための別の方法は、抗エストロゲン剤を用いてエストロゲンに拮抗することである。抗エストロゲン剤は、エストロゲン応答性の組織中に存在するエストロゲン受容体（ER）に結合し、競合する薬剤である。例えばタモキシフェンなど、従来的な非ステロイド系の抗エストロゲン剤は効率的にER結合と競合するが、それらの有効性は、それら剤が示す部分的なアゴニズムにより制限されることが多く、そのためにエストロゲン介在活性の阻害が不完全となる。ERに対して高いアフィニティを有し、アゴニスト効果を有さない、特異的な、すなわち「純粋な」抗エストロゲン剤は、エストロゲン依存性疾患の治療において従来的な非ステロイド性抗エステロゲン剤を越える利点を有するであろう。フルベストラント（Fulvestrant）は、強力で純粋な抗エストロゲン剤の新規のクラ
スの初めての薬剤であり、タモキシフェンのような現在市販されている抗エストロゲン剤と関連付けられている部分的アゴニスト活性、エストロゲン様活性が全く無い。

【0008】

そのように、ER受容体と拮抗する他の方法に対するニーズがある。一つの方法は、転写レベルまたはタンパク質レベルのいずれかでER発現を減少させる選択的ER下方制御物質またはER分解物質を開発することである。

【0009】

ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で低分子化合物を使用してタンパク質-タンパク質相互作用を
標的とすることは困難であることが良く知られており、その理由は、タンパク質の接触表面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるためである。E3ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキチン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガンドの開発は、タンパク質−タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があるために部分的には困難であることが判明している。しかしながら近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特定のリガンドがもたらされた。例えば、最初の低分子E3リガ
ーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが、未だこの分野は未開発である部分が多い。例えば、最初の低分子E3 ligase mouse double minute 2 homolog (MDM2)阻害剤であるナトリンの発見以来、MDM2（すなわちhuman double minute 2またはHDM2）E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告さ
れている（J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987-994）。

【0010】

腫瘍抑制因子のp53は、DNA損傷またはストレスに応じた細胞増殖の停止およびアポトーシスに重要な役割を果たしており(A. Vazquez, et al. Nat. Rev. Drug. Dis. (2008), 7, 979-982)、p53の不活化が腫瘍細胞生存の重要な経路の一つとして提唱されている(A. J. Levine, et al. Nature (2000), 408, 307-310)。癌患者においてp53の突然変異が約50％で発見されており (M. Hollstein, et al. Science (1991), 233, 49-53)、一方で野生型のp53を有する患者は、p53とMDM2のタンパク質−タンパク質相互作用を介した、MDM2によるp53の下方制御が多く発見されている(P. Chene, et al. Nat. Rev. Cancer (2003), 3, 102-109)。発癌性ストレスシグナルが無い正常な細胞の状態では、MDM2はp53を低濃度で保持している。DNA損傷や細胞ストレスに応じてp53のレベルは上昇し、さらにp53／MDM2のオート制御システムからのフィードバックループにより、MDM2の上昇も生じる。言い換えれば、p53は転写レベルでMDM2を制御し、MDM2はその活性レベルでp53を制御する(A. J. Levine, et al. Genes Dev. (1993) 7, 1126-1132)。

【0011】

幾つかの機序により、MDM2によるp53の下方制御を説明することができる。まず最初にMDM2はp53のN末端ドメインに結合し、p53応答性遺伝子の発現を阻害する(J. Momand, et al. Cell(1992), 69, 1237-1245)。次にMDM2はp53を核から細胞質へと往復させ、タンパク溶解性の分解を促進する(J. Roth, et al. EMBO J. (1998), 17, 554-564)。最後にMDM2
は、内在的なE3リガーゼ活性を有しており、p53にユビキチンを結合させ、ユビキチン依
存性26sプロテアソーム系（UPS）を介して分解させる(Y. Haupt, et al. Nature (1997) 387, 296-299)。MDM2はE3リガーゼとして機能することから、MDM2を疾患原因となるタン
パク質へとリクルートさせ、そのユビキチン化と分解の活性を発揮させることは、非常に興味深い薬剤開発手法である。

【0012】

魅力的な治療可能性のあるE3リガーゼの一つが、フォンヒッペル-リンドウ（von Hippel-Lindau (VHL)）腫瘍抑制因子であり、これはE3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニ
ットであり、この複合体はさらにエロンギン（elongin）BおよびC、Cul2ならびにRbx1か
らなる。ＶＨＬの主な基質は、低酸素誘導因子1α（ＨＩＦ−1α）であり、これは低レベル酸素に反応して例えば血管新生成長因子のＶＥＧＦ、および赤血球誘導型サイトカインのエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子である。Ｅ3リガー
ゼの基質認識サブユニットに対するフォンヒッペル-リンドウ(VHL)の最初の低分子リガンドが作製され、結晶構造が取得され、この化合物がVHLの主要基質である転写因子ＨＩＦ
−1αの結合様式を模倣することが確認された。

【0013】

セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。CRBNのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質1（
ＤＤＢ1）、カリン（Cullin）−4Ａ（CUL4A）、およびカリン1（Cullins1）調節因子（ROC1）とのＥ3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質
をユビキチン化する。完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子8（ＦＧＦ8）および線維芽細胞成長因子10（ＦＧＦ10）のレベル増加をもたらす。ＦＧＦ8は次に、例えば四肢および耳胞の形成
などの多数の発生プロセスを調節する。胚においてこのユビキチンリガーゼ複合体は四肢成長に重要であると最終的に結論づけられている。セレブロンが存在しない状況下では、DDB1はDDB2と複合体を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。

【0014】

アポトーシス阻害因子（IAP：Inhibitor of Apoptosis Proteins）はアポトーシス、すなわち細胞死に関与するタンパク質ファミリーである。ヒトのIAPファミリーには8種類含まれ、多くの他の生物もIAPホモログを含有する。IAPはE3リガーゼ特異的ドメインとバキュロウイルスIAPリピート（BIR：baculoviral IAP repeat）ドメインを含有し、これらが基質を認識し、そのユビキチン化を促進する。IAPはユビキチン化を促進し、そしてカスパーゼに直接結合し、阻害することができる。カスパーゼは、アポトーシスを実行するプロテアーゼである（例えばカスパーゼ−3、カスパーゼー7、およびカスパーゼー9）。ゆえに、カスパーゼの結合を介して、IAPは細胞死を阻害する。しかしアポトーシス促進性の刺激はミトコンドリアタンパク質のDIABLO（second mitrochondria-derived activator of caspases、またはSMACとしても知られる）およびHTRA2（Omiとしても知られる）の放出を生じさせる。DIABLOとHTRA2の結合は、IAP活性を阻害すると考えられている。

【0015】

SMACは、XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce、およびサバイビンを含む本質的にすべての公知のIAPと相互作用する。成熟型SMACの最初の4アミノ酸（AVPI）がIAPの一部に
結合する。これがIAPの抗アポトーシス効果の阻害に必須であると考えられている。

【0016】

米国特許出願公開第2015-0291562号および第2014-0356322号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される化合物などの二官能性化合物が内因性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するように機能する。特に当該特許公開は、二官能性またはタンパク質分解性の標的化キメラ（PROTAC：proteolysis targeting chimeric）化合物を記載しており、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他のタンパク質は当該二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。

【0017】

本開示は、エストロゲン受容体を分解する化合物をはじめとする、エストロゲン受容体機能を阻害することができる化合物を特定するものである。

【発明の概要】

【0018】

本開示は、二官能性化合物、およびその使用方法を記載するものであり、当該化合物は、内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するよう機能する。特に本開示は二官能性またはタンパク質分解性の標的化キメラ（PROTAC：proteolysis targeting chimeric）化合物を提供するものであり、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他のタンパク質は本明細書に記載される二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。本明細書に提供される化合物の利点は、広範な薬理活性がある可能性があり、事実上、すべてのタンパク質種またはファミリーからの標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する。さらに本明細書は例えば乳癌といった癌などの病態の治療または改善のために、本明細書に記載される化合物の有効量を使用する方法を提供する。

【0019】

従って一つの態様において本開示は二官能性化合物またはPROTAC化合物を提供するものであり、当該化合物は、E3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、E3ユビキチンリガーゼに対するリガンド、または「ＵＬＭ」基）と、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質／ポリペプチド標的化リガンド、または「PTM」基）を含み、それにより当
該標的のタンパク質／ポリペプチドはユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解（および阻害）作用が発揮される。好ましい実施形態において、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ調節因子）は、フォンヒッペル−リンドウＥ3ユビキチンリガーゼ（
ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、またはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分（CＬＭ）、またはmouse double miniute 2 homolog (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM
）、またはＩAP Ｅ3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、「ILM」）であり得る。例
えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：

【0020】

【化1】

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【0021】

本明細書において例示されるＰＴＭ部分およびＣＬＭ部分（例えばVLM、CLM、MLM、ILM、またはそれらの組み合わせ）のそれぞれの位置、ならびにその数は例示としてのみ提供されており、いかなる方法でも当該化合物を限定することは意図されていない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成され得る。

【0022】

特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。本実施例において、二官能性化合物の構造は以下のように示すことができる：

【0023】

【化2】

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【0024】

式中、PTMはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Lはリンカー、例えばPTMとULMを結合させる結合または化学基であり、そしてＵＬＭは、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ILM）またはフォンヒッペル−リンドウＥ3ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）またはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分（CＬＭ）、またはmouse double miniute 2 homolog (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM）である。

【0025】

例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：

【0026】

【化3】

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【0027】

式中：式中、PTMはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、「L」は、PTMと、VLM、CLM、MLM、ILMまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを結合させるリンカー
（例えば結合または化学リンカー基）であり、VLMは、VHL E3リガーゼに結合するフォン
ヒッペル-リンドウE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、CLMは、セレブロンに結合するセロブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、MLMは、MDM2 E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そしてILMは、IAPに結合するIAP結合部分である。

【0028】

ある態様において、本開示は以下の式（I）または式（II）の化合物を提供する：

【0029】

【化4】

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【0030】

式中：
各X_ＰＴＭは独立してCH、Nであり；
ULMは、ILMまたはVLMまたはCLMまたはMLMであり；
Ｌは、テトラヒドロナフタレン部分またはテトラヒドロイソキノリン部分と、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ILM、VLM、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを結合させる結合部分またはリンカー部分であり；
各R_ＰＴＭ1は独立して、OH、ハロゲン、アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、O(CO)R_ＰＴＭであり、式中、置換は、一置換、二置換または三置換であってもよく、そしてR_PTMは、1〜6個の炭素を伴うアルキルもしくはシクロアルキル基またはアリール基であり；
各R_ＰＴＭ2は独立して、H、ハロゲン、CN、CF₃、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）であり、式中、置換は、一置換または二置換であってもよく；
各R_PTM3は独立して、H、ハロゲンであり、式中、置換は一置換または二置換であってもよく；および
R_PTM4は、H、アルキル、メチル、エチルである。

【0031】

特定の好ましい実施形態において、ILMは、AVPIのテトラペプチド断片である。よって
特定の追加的実施形態では、二官能性化合物のILMは、アミノ酸のアラニン（A）、バリン（V）、プロリン（P）、およびイソロイシン（I）またはそれらの非天然型模倣体をそれ
ぞれ含む。追加的実施形態では、AVPIテトラペプチド断片のアミノ酸は、アミド結合（すなわち、-C(O)NH-または-NHC(O)-）を介して互いに結合される。

【0032】

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ULM、複数のＰＴＭ、複数の化学リ
ンカー、またはそれらの組み合わせから独立して選択される複数を含む。

【0033】

特定の実施形態では、ILMは例えば本明細書に記載される化学的部分などの化学的部分
を含む。

【0034】

追加的実施形態では、ＶＬＭはヒドロキシプロリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の予期されるVLMとしては、上記に検討されるように米国特許出願公開第2014/03022523号にあるVLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。

【0035】

ある実施形態において、CLMは、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから
誘導される化学基を含む。特定の実施形態において、化学基は、フタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。特定の実施形態において、CLMは、サリドマイド、
レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。他の予期されるCLMとしては、米国特許出願公開第2015/0291562号にあるCLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。

【0036】

特定の実施形態では、MLMはナトリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の予期
されるMLMとしては、上記に検討されるように2016年7月11日に出願された米国特許出願第15/206,497号にあるMLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。特
定の追加的実施形態では、二官能性化合物のMLMは、例えば置換イミダゾリン、置換スピ
ロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。

【0037】

追加の実施形態では、MLMは、シス配置またはトランス配置として位置付けられた隣接
ビス−アリール置換を伴う、上述のコア構造を含む。

【0038】

特定の実施形態では、「L」は結合である。追加的実施形態では、リンカー「Ｌ」は、1〜20の範囲の直線状の非水素原子数を有するコネクターである。コネクターの「L」は、
例えばエーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含み得るが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、芳香族複素環式、環式、二環式、および三環式の部分を含み得る。Cl、F、BrおよびIなどのハロゲンとの置換が、リンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素が含まれてもよい。

【0039】

特定の実施形態では、ＶＬＭは、トランス-3-ヒドロキシプロリンの誘導体であり、こ
こでトランス-3-ヒドロキシプロリン中の窒素とカルボン酸の両方ともアミドとして官能
性がある。

【0040】

ある実施形態において、CLMは、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから
誘導される化学基を含む。特定の実施形態において、化学基は、フタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。特定の実施形態において、CLMは、サリドマイド、
レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。他の予期されるCLMとしては、米国特許出願公開第2015-0291562号にあるCLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、CLM
は、ピぺリジン-2,6-ジオンの誘導体であり、ここでピぺリジン-2,6-ジオンは3位で置換
されてもよく、そしてその3位置換はC-N結合またはC-C結合としての結合を伴う二環式ヘ
テロ−芳香族化合物であってもよい。ＣＬＭの例としては、ポマリドミド、レナリドミドおよびサリドマイドならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0041】

特定の実施形態では、「L」は結合である。追加的実施形態では、リンカー「Ｌ」は、1〜20の範囲の直線状の非水素原子数を有するコネクターである。コネクターの「L」は、
例えばエーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含み得るが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、芳香族複素環式、環式、二環式、および三環式の部分を含み得る。Cl、F、BrおよびIなどのハロゲンとの置換が、リンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素が含まれてもよい。

【0042】

追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解および／または阻害を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病態もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。特定の追加的実施形態では、疾患は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮内膜症、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つである。さらに別の態様において本開示は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において当該方法は、本明細書において別段に記載されるように好ましくはリンカー部分を介して結合されるILMとPTM、PTMとVLM、またはPTMとCLM、またはPTMとMLMを含む本明細書に記載の二官能性化合物を投与することを含み、ここでVLM/ILM/CLM/MLM
は、リンカーを介してPTMに結合され、PTMに結合するタンパク質を標的化させ、分解する。同様にＰＴＭ（例えば、テトラヒドロナフタレン部分、またはテトラヒドロイソキノリン部分）は、リンカーを介してＶＬＭ、ＣＬＭ、ＭＬＭ、ILM、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つに結合して、タンパク質またはポリペプチドを標的化させ、分解する。標的タンパク質の分解は、その標的タンパク質がE3ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに生じ、その結果として標的タンパク質の分解／標的タンパク質の効果の阻害、およびタンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。

【0043】

さらに別の態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。

【0044】

別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。

【0045】

有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みることで当分野の当業者には明らかであろう。例えば本開示の様々な態様および実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に予期される。これらの追加的な態様および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれ
る。本開示の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために本明細書において使用される公表文献および他のマテリアルは、参照により組み込まれる。

【0046】

本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、明細書の記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の実施形態の解説の目的のためのみであり、本開示を限定すると解釈されるものではない。本開示のさらなる目的、特徴および利点は、本開示の例示的実施形態を示す添付図面と併せ、以下の詳細な説明から明白となるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0047】

【図1A】図1。PROTAC機能の全般的な原則に関する図解。(A）例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ； 暗い斜線付き長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ； 明るい斜線付き三角形）、任意でPTMとULMを繋ぐリンカー部分（Ｌ； 黒線）を含む。

【図1B】（B）本明細書に記載のPROTACの機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ULMは特定のＥ3ユビキチンリガーゼを認識して結合し、PTMは標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ3ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはE2タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合を触媒する（暗色の円）。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。

【図2】図2。本開示の例示的化合物によるMCF7細胞中のERαの分解：実施例1および実施例62。MCF7細胞を、10%FBSの存在下で、7つの濃度（100nM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、及び0.1nM）の化合物で処理した。細胞を48時間インキュベートし、その後溶解させた。溶解物をイムノブロッティングにより分析した。D：DMSO。

【図3】図3。本開示の例示的化合物によるMCF7細胞中のERαの分解：実施例341、実施例510、実施例511および実施例515。MCF7細胞を、10%FBSの存在下で、5つの濃度（100nM、33nM、11nM、3.7nMおよび1.2nM）の化合物、または100nMのフルベストランと（Fulvestrant）で処理した。細胞を72時間インキュベートし、その後溶解させた。溶解物をイムノブロッティングにより分析した。F：フルベストラント。

【図4】図4。本開示の例示的化合物によるT47D細胞中のERαの分解：実施例1および62。T47D細胞を、10%FBSの存在下で、7つの濃度（100nM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、および0.1nM）の化合物またはDMSOで処理した。細胞を72時間インキュベートし、その後溶解させた。溶解物をイムノブロッティングにより分析した。D：DMSO。

【図5】［図５−１］〜［図５−１０４］。表1：例示的ER PROTACの活性、合成方法および特徴解析。

【図6】［図６−１］〜［図６−２３］。表2：例示的ER PROTACの活性、合成方法および特徴解析。

【図7】［図７−１］〜［図７−４４］。表3。例示的ER PROTACのERα分解活性、化学名、およびNMRデータ。分解DC50範囲: DC50 < 5nM（A）；5nM < DC50 < 50nM（B）；DC50 > 50nM（C）；分解Dmax範囲：Dmax > 75% (A)；50% < Dmax < 75 (B)；Dmax < 50% (C)。

【発明を実施するための形態】

【0048】

以下は、本開示の実施において当分野の当業者を支援するために提供される詳細な説明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。本明細書において言及されるすべての公表文献、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

【0049】

E3ユビキチンリガーゼタンパク質（例えばアポトーシス阻害因子（IAP）、フォンヒッ
ペル−リンドウE3ユビキチンリガーゼ（VHL）、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ、また
はmouse double minute 2 homolog (MDM2) E3ユビキチンリガーゼ）と標的タンパク質に
結合する二官能性構築物またはキメラ構築物によって、そのE3ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質が近接して配置されると、そのE3ユビキチンリガーゼタンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予想外の発見に関する組成物および方法を本明細書に記載する。従って本開示は、タンパク質標的結合部分（PTM）に結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含むような化合物および組成物を提供するものであり、これにより選択標的タンパク質（例えばエストロゲン受容体［ER］）のユビキチン化が生じ、プロテアソームに寄る標的タンパク質の分解が導かれる（図1Aおよび1Bを参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用を提供する。

【0050】

特定の態様では、本開示は、例えば低分子リガンド（すなわち2,000、1,000、500また
は200ダルトン未満の分子量を有する）などのリガンドおよび部分を含む化合物を提供す
るものであり、このリガンドは例えばIAP、VHL、MDM2、またはセレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼに結合することができ、そして当該部分は、標的タンパク質（例えばER）をE3ユビキチンリガーゼに近接して配置させ、そのタンパク質の分解（および／または阻害）を生じさせるよう標的タンパク質に結合することができる。上記に加えて低分子とは、当該分子が非ぺプチジルであることを意味し、すなわち例えば4、3、または2個よりも少ないアミノ酸を含むなど、多くの場合ペプチドとはみなされない。本明細書によると、ＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＰＲＯＴＡＣ分子は低分子であってもよい。

【0051】

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本開示を限定することは意図されていない。

【0052】

値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り（例えばある数の炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される）、その範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値、またはその指定範囲中の介在値が本開示範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも本開示内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が境界値の一つまたは両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する範囲も本開示に含まれる。

【0053】

以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてその使用に関連して当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。

【0054】

本明細書において使用される場合、「a」および「an」という冠詞は、文脈により明白
に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの一つまたは一つ以上（すなわち少なくとも一つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。

【0055】

本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存在する。「および／または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべ
きである。すなわち、要素の「一つ以上」がそのように結合されている。「および／または」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、例えば「含む」などの非限定的文言と併せて使用される場合、「Aおよび／またはB」という言及は、一つの実施形態においては、Aのみを指し（任意でB以外の要素を含む）、別の実施形態においてはBのみを指し（任意でA以外の要素を含む）、さらに別の実施形態においてはAとBの両方を指す（任意で他の要素を含む）。

【0056】

本明細書および請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「または」または「および／または」は包括的なものとして解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なくとも一つを含むが、複数も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例えば「〜の内のただ一つ」、または「〜の内の正確に一つ」、または請求項において使用される場合には「〜からなる」など、逆を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、または要素のリストのうちの正確に一つの要素の含有を指す。概して本明細書に使用される場合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「〜のうちの一つ」、「〜のうちの一つのみ」、または「〜のうちの正確に一つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢（すなわち「一つまたはその他であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるべきである。

【0057】

請求の範囲、ならびに上述の明細書において、「含む（comprising）」、「含有する（including）」、「担持する(carrying)」、「有する（having）」「含有する（containing）」、「関与する（involving）」、「保持する(holding)」、「構成される(composed of)」などのすべての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「〜からなる（consisting of）」および「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション2111.03に記載されている。

【0058】

本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、一つ以上の要素のリストに関し、「少なくとも一つ」という語句は、要素リスト中のいずれか一つ、または複数の要素から選択される少なくとも一つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素リスト内に具体的に列記されるすべての要素のうちの少なくとも一つを含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらにこの定義は、「少なくとも一つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれら要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が存在し得ることを許容する。したがって非限定的な例として、「AおよびBのうちの少なくとも一つ」（または同等に「AまたはBのうちの少なくとも一つ」、または同等に「Aおよび／またはBのうちの少なくとも一つ」）は、一つの実施形態において、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAを指し、Bは存在しない（任意でB以外の要素を含む）。別の実施形態においては、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指し、Aは存在しない（任意でA以外の要素を含む）。さらに別の実施形態においては、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAと、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指す（任意で他の要素を含む）。

【0059】

複数の工程または動作を含む本明細書に記載の特定の方法において、当該方法の工程または動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、当該方法の工程または動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。

【0060】

「同時投与（co-administration）」及び「同時に投与すること（co-administering）
」又は「併用療法（combination therapy）」という語は、同時投与（2以上の治療薬の同時投与）と、治療薬が患者の体内にある程度、好ましくは効果量が同時に存在する間は時間を変えて投与すること（一つ又は複数の治療薬を、追加の治療薬の投与の時間とは異なる時間に投与すること）との両方を指す。特定の好ましい態様において、本明細書に記載の本化合物の一つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも一つの追加生物活性剤と併用して共投与される。特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌活性を含む相乗作用的な活性および／または治療がもたらされる。

【0061】

本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細書に開示される任意の具体的な化学化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および適切な場合には光学異性体（鏡像異性体）およびその他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはそのプロドラッグおよび／または重水素化型を含む薬学的に許容可能な塩および誘導体を含む。予期される重水素化低分子は、薬剤分子中に含有される水素原子のうちの一つ以上が重水素で置換されている低分子である。

【0062】

文脈中のその使用の内で、化合物という用語は概して単一の化合物を指すが、例えば本開示化合物の立体異性体、位置異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体または特定の鏡像異性体を富化した混合物などの他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与を促進し、活性部位へ化合物を送達するよう改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本化合物の記載において、多くの置換基、および特にそれと関連した変数が記載されていることに注意されたい。本明細書に記載される分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当業者には理解される。結合が示されている場合、二重結合と一重結合の両方とも、示されている化合物、および価数の相互作用に関し公知のルールを背景として表され、または理解される。

【0063】

「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例えばE2ユビキチン結合酵素と併せて、または単独で、標的タンパク質上のリシンにユビキチンを付加させ、その後、その特定タンパク質基質をプロテアソーム分解の標的とさせるIAP E3ユビキチンリガーゼタンパク質である。ゆえにE2ユビキチン結合酵素との複合体で、または単独で、E3ユビキチンリガーゼは、標的とされるタンパク質へのユビキチンの移送に関与する。概してユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、それにより第二のユビキチンが第一のユビキチンに付加され、第三のユビキチンが第二のユビキチンに付加される。ポリユビキチン化は、プロテアソーム分解に対してタンパク質を印付ける。しかしモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合には一つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解標的とはならないが、そのかわりに例えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置や機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているのは、ユビキチン上の別のリシンがE3により標的とされ、鎖を形成し得るということである。最も共通したリシンは、ユビキチン鎖上のLys48である。これはプロテアソームにより認識され
るポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。

【0064】

「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または病態の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたは猫などの家庭内動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む特定の動物を指す。概して本開示において患者と
いう用語は、別段の示唆が無い限り、または当該用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。

【0065】

「有効」という語は、その意図される用途の文脈の範囲内で使用される場合、意図される結果を生じさせる化合物、組成物、または構成要素の量を記載するために使用される。有効という用語は、その他すべての有効量または有効濃度の用語を含み、それらは本出願で別途記載または使用される。

【0066】

化合物および組成物
一つの態様において、本明細書は、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ILM）、セレ
ブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分（CLM）、フォンヒッペル−リンドウE3ユビキチン
リガーゼ（VHL）結合部分（VLM）、および／またはmouse double minute 2 homologue (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM）である、E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含む化合物を提供する。例示的実施形態において、ＵＬＭは、以下の構造に従い化学リンカー（Ｌ）を介して標的タンパク質結合部分（ＰＴＭ）に結合される：
（A） ＰＴＭ−Ｌ−ＵＬＭ
式中、Ｌは結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭはＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分
であり、そしてＰＴＭは標的タンパク質結合部分である。本明細書に記載される化合物中の部分の数、および／または相対的な位置は、例示の目的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、任意の望ましい数の各官能基部分を用いて、および／または各官能基部分の相対位置で合成することができる。

【0067】

ULM、ILM、VLM、MLMおよびCLMという用語は、文脈により別段の示唆が無い限り、その
包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、IAP（すなわちILM）、MDM2（すなわちMLM）、セレブロン（すなわちCLM）、およびVHL（すなわちVLM）に結合するものを含むすべてのULMを包含する。さらにILMという用語は、すべての可能性のあるIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＭＬＭという用語はすべての可能性のあるＭＤＭ2 Ｅ3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＶＬＭという用語はすべての可能性のあるＶＨＬ結合部分を包含し、そしてCLMという用語はすべてのセレブロン結合部分を包含する
。

【0068】

別の態様において本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによるタンパク質活性の制御に有用な二官能性化合物または多官能性化合物（例えばPROTAC）を提供する。特定の実施形態において化合物は、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質標的化部分または「PTM」）に直接または間接的に例えば共有結合されるなどで結合されたILMまたはVLMまたはCLMまたはMLMを含む。特定の実施形態においてILM/VLM/CLM/MLMとPTM
は、化学リンカー(L)を介して連結または結合される。ILMは、IAP E3ユビキチンリガーゼに結合し、VLMは、VHLに結合し、CLMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合し、お
よびMLMは、MDM2 E3ユビキチンリガーゼに結合し、ならびにPTMは、標的タンパク質を認
識し、標的タンパク質とユビキチンリガーゼタンパク質を近接して配置することによる各部分とその標的との相互作用により、標的タンパク質の分解が促進される。例示的な二官能性化合物は、以下のように示され得る：
（B） PTM-ILM
(C) PTM-CLM
（D） ＰＴＭ-ＶＬＭ
（E） ＰＴＭ-ＭＬＭ
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように示すことができる：
（F） PTM-L-ILM
(G) PTM-L-CLM
(H) PTM-L-VLM
（I） PTM-L-MLM
式中、PTMはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Lは化学リンカーであり、ILM
はIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結
合部分であり、VLMはVHL結合部分であり、そしてMLMはMDM2 E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。

【0069】

特定の実施形態において、ULM（例えばILM、CLM、VLM、またはMLM）は、約200μM未満
のIC₅₀で、E3ユビキチンリガーゼ（例えばIAP E3ユビキチンリガーゼ、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ、VHL、MDM2 E3ユビキチンリガーゼ）に対する活性を示し、または結合する。IC₅₀は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当分野で公知の任意の方法に従って決定することができる。

【0070】

特定の追加的実施形態では、本明細書に記載の二官能性化合物は、約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001μM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001pM未満
のIC₅₀の活性を示す。

【0071】

特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のPTM（同じまたは別のタンパ
ク質標的を標的化する）、複数のULM、一つ以上のULM（すなわち複数／異なるE3ユビキチンリガーゼ、例えばVHL、IAP、セレブロン、および／またはMDM2に特異的に結合する部分）またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかにおいて、PTMとULM（例えばILM、VLM、CLM、および／またはMLM）は、直接、または一つ以上の化学リンカーを介して、またはそれらの組み合わせで結合されてもよい。追加的な実施形態において、化合物が複数のULMを有する場合、それらULMは同じE3ユビキチンリガーゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのULMは別のE3ユビキチンリガーゼに特異的
に結合してもよい。またさらなる実施形態において、化合物が複数のPTMを有する場合、
それらPTMは同じ標的タンパク質に結合してもよく、またはそれぞれのPTMは、別の標的タンパク質に特異的に結合してもよい。

【0072】

特定の実施形態では、化合物が複数のULMを含む場合、それらULMは同一である。追加
的な実施形態では、化合物は、複数のULM（例えばULM、ULM’）、直接、または化学リン
カー（L）を介して、またはその両方でULMに結合される少なくとも一つのPTMを含む。特
定の追加的な実施形態では、複数のULMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。

【0073】

特定の実施形態では、化合物は複数のULMおよび／または複数のULM’を含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも二つの異なるULM、複数のULM、および／または複数のULM’を含む化合物は、直接、もしくは化学リンカーを介して、もしくはその両方を介し
てULMまたはULM’に結合された少なくとも一つのPTMをさらに含む。本明細書に記載の実
施形態のいずれかにおいて、少なくとも二つの異なるULMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含んでもよい。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。さらなる実施形態では、PTMそれ自体が、例えばILM、VLM、CLM、MLM、ILM’、VLM’、CLM’、および／またはMLM’などのULM（またはULM’）である。

【0074】

追加的実施形態では、本明細書は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および多形体を含み、その薬学的に許容可能な塩型、例えば酸塩型および塩基塩型を含む、本明細書に記載の化合物を提供する。

【0075】

ある態様において、本開示は以下の式（I）または式（II）の化合物を提供する：

【0076】

【化5】

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【0077】

式中：
各X_ＰＴＭは独立してCH、Nであり；
ULMは、ILMまたはVLMまたはCLMまたはMLMであり；
Ｌは、テトラヒドロナフタレン部分またはテトラヒドロイソキノリン部分と、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ILM、VLM、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを結合させる結合部分またはリンカー部分であり；
各R_PTM1は独立して、OH、ハロゲン、アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、O(CO)R_ＰＴＭであり、式中、置換は、一置換、二置換または三置換であってもよく、そし
てR_PTMは、1〜6個の炭素を伴うアルキルもしくはシクロアルキル基またはアリール基であり；
各R_ＰＴＭ2は独立して、H、ハロゲン、CN、CF₃、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）であり、式中、置換は、一置換または二置換であってもよく；
各R_PTM3は独立して、H、ハロゲンであり、式中、置換は一置換または二置換であってもよく；および
R_PTM4は、H、アルキル、メチル、エチルである。

【0078】

標的タンパク質（例えば、エストロゲン受容体）は、本開示に従いPTM基に結合するこ
とができる充分な長さのオリゴヌクレオチド配列およびポリペプチド配列を含む。本開示によるPTM基は、例えば、エストロゲン受容体に特異的に結合する（標的タンパク質に結
合する）任意の部分を含む。以下に記載される組成物は、一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、好ましくはリンカーを介してユビキチンリガーゼ結合部分に結合され、ユビキチンリガーゼに近接して、ユビキチン化および分解を行うために標的タンパク質（そこにタンパク質標的部分が結合される）を提示する。

【0079】

本開示を使用して、多くの病態および／または状態を治療してもよく、当該病態および／または状態は、タンパク質が脱制御状態であり、患者がタンパク質の分解および／または阻害から利益を得るであろう任意の病態および／または状態を含む。

【0080】

追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解および／または阻害を調節し、当該分解されたおよび／または阻害されたタンパク質を介して調節される病態もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。特定の追加的実施形態では、疾患は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮内膜症、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つである。

【0081】

別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより、その必要のある対象の病態を治療する方法または疾患もしくは状態の症状を改善する方法に関するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して病態または状態は調節されており、当該方法は、前記患者または対象に、上述の少なくとも一つの化合物の有効量、例えば治療有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤と併用して投与することを含み、ここで当該組成物は、当該対象の疾患もしくは障害もしくはその症状の治療または改善に有効である。本開示方法は、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物の有効量の投与により、癌および／または子宮内膜症を含む多くの病態または状態を治療するために使用してもよい。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。

【0082】

別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。

【0083】

「標的タンパク質」という用語は、以下の本明細書において、本開示化合物が結合し、ユビキチンリガーゼにより分解される標的であるタンパク質またはポリペプチドを記述するために使用される。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに例えばエストロゲン受容体などの対象タンパク質を標的とし得る他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、少なくとも一つのリンカー基Ｌを介して少なくとも一つのＵＬＭ基（例えば、ＶＬＭおよび／またはＣＬＭ）に結合される。

【0084】

「タンパク質標的部分」または「PTM」という用語は、標的タンパク質または対象の他
のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによる当該タンパク質またはポリペプチドの分解が生じうるように、当該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する低分子を記載するために使用される。低分子標的タンパク質結合部分の非限定的な例としては特に選択的エストロゲン受容体調節因子が挙げられる。以下に記載される組成物は、一連の低分子標的タンパク質のいくつかを例示する。

【0085】

本明細書に記載される化合物および組成物は、これらのタイプの一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。以下で本明細書に引用される参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0086】

例示的なILM
AVPIテトラペプチド断片
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、アラニン‐バリン‐プロリ
ン‐イソロイシン（AVPI）テトラペプチド断片、またはその非天然型模倣体を含み得る。特定の実施形態では、ILMは、以下の式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）および式
（V）により表される化学構造からなる群から選択される：

【0087】

【化6】

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【0088】

式中：
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR¹は、Hまたはアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR²は、Hまたはアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR³は、H、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR⁵およびR⁶は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、またはより好ましくは式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR⁵およびR⁶は共にピロリジン環またはピぺリジン環を形成し、当該環はさらに任意で1〜2個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され、それら各々はその後さらに別のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環へ縮合されることができ
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR³およびR⁵はともに、5〜8員の環を
形成することができ、当該環はさらに任意で1〜2個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR⁷は、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、各々さらに任意でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキル、または（ヘテロ）アリールから選択される1〜3個の置換基で置換されるか、またはR⁷は、-C(O)NH-R⁴であり；および
R⁴は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、それらはさらに任意で上述のように1〜3個の置換基で置換される。

【0089】

上述のように、式（II）のP1、P2、P3、およびP4は、それぞれAVPIテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のA、V、P、およびIと相関する。同様に、式（I）および（III）〜（V）の各々は、AVPIテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のA、V、P、およびIと相関する部分を有する。

【0090】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（VI）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2008/014236に記載されるIAPアンタ
ゴニストの誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物である：

【0091】

【化7】

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【0092】

式中：
式（VI）のR₁は、H、C₁-C₄-アルキル、C₁-C₄-アルケニル、C₁-C₄-アルキニル、またはC₃-
C_1O-シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され；式（VI）のR₂は、H、C₁-C₄-アルキル、C₁-C₄-アルケニル、C₁-C₄-アルキニル、またはC₃-C_1O-シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され；式（VI）のR₃は、H、-CF₃、-C₂H_5、C₁-C₄-アルキル、C₁-C₄-アルケニル、C₁-C₄-アルキニル、-CH₂-Zから独立して選択され、または任意のR₂とR₃はともに複素環式の環を形成し；式（VI）の各Zは、H、-OH、F、Cl、-CH_3、-CF_3、-CH₂Cl、-CH₂Fまたは-CH₂OHから独立し
て選択され；
式（VI）のR₄は、C₁-C₁₆の直鎖または分枝鎖のアルキル、C₁-C₁₆-アルケニル、C₁-C₁₆-アルキニル、C₃-C₁₀-シクロアルキル、-(CH₂)_0-6-Z_1、-(CH₂)_0-6-アリール、および-(CH₂)_0-6-hetから独立して選択され、式中、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され；
式（VI）のR₅は、H、C_1-10-アルキル、アリール、フェニル、C_3-7-シクロアルキル、-(CH₂)_1-6-C_3-7-シクロアルキル、-C_1-10-アルキル-アリール、-(CH₂)_0-6-C_3-7-シクロアルキル-(CH₂)_0-6-フェニル、-(CH₂)_0-4-CH[(CH₂)_1-4-フェニル]_2、インダニル、-C(O)-C_1-10-アルキル、-C(O)-(CH₂)_1-6-C_3-7-シクロアルキル、-C(O)-(CH₂)_0-6-フェニル、- (CH₂)_0-6-C(O)-フェニル、-(CH₂)_0-6-het、-C(O)-(CH₂)_1-6-hetから独立して選択されるか、またはR₅はアミノ酸の残基から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびアリールの置換基は非置換であるか、または置換され；
式（VI）のZ₁は、-N(R₁₀)-C(O)-C_1-10-アルキル、-N(R_1O)-C(O)-(CH₂)_0-6-C_3-7-シクロアルキル、-N(R₁₀)-C(O)-(CH₂)_0-6-フェニル、-N(R₁₀)-C(O)(CH₂)_1-6-het、-C(O)-N(R₁₁)(R₁₂)、-C(O)-O-C_1-10-アルキル、-C(O)-O-(CH₂)_1-6-C_3-7-シクロアルキル、-C(O)-O-(CH₂)_0-6-フェニル、-C(O)-O-(CH₂)_1-6-het、-O-C(O)-C_1-10-アルキル、-O-C(O)-(CH₂)_1-6-C_3-7-シクロアルキル、-O-C(O)-(CH₂)_0-6-フェニル、-O-C(O)-(CH₂)_1-6-hetから独立して選
択され、ここでアルキル、シクロアルキル、およびフェニルは非置換であるか、または置換され；
式（VI）のhetは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式の環、またはN、OおよびSから選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有する少なくとも1個の5〜7員の複素環式の環を含む8〜12員の縮合環系から独立して選択され、当該複素環式の環または縮合環系は、炭素原子もしくは窒素原子上で非置換であるか、または置換され；
式（VI）のR₁₀は、H、-CH_3、 -CF₃、-CH₂OH、または-CH₂Clから選択され；
式（VI）のR₁₁およびR₁₂は、H、C_1-4-アルキル、C_3-7-シクロアルキル、-(CH₂)_1-6-C_3-7-シクロアルキル、(CH₂)_0-6-フェニルから独立して選択され、ここでアルキル、シクロア
ルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され；またはR₁₁およびR₁₂は窒素とともにhetを形成し、および
式（VI）のUは、独立して、以下の式（VII）に示されるとおりである：

【0093】

【化8】

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【0094】

式中：
式（VII）の各nは、独立して0〜5から選択され；
式（VII）のXは、-CHおよびNの群から選択され；
式（VII）のR_aおよびR_bは独立して、O原子、S原子、もしくはN原子またはC_0-8-アルキル
の群から選択され、ここでアルキル鎖中の炭素原子のうちの一つ以上が任意で、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで各アルキルは独立して非置換であ
るか、または置換され；
式（VII）のR_dは、Re-Q-(R_f)_p(R_g)_q、およびAr₁-D-Ar₂の群から選択され；
式（VII）のR_cは、Hの群から選択されるか、または任意のR_cおよびR_dはともにシクロアルキルまたはhetを形成し、R_cおよびR_dがシクロアルキルまたはhetを形成する場合には、R₅は、その形成された環にC原子またはN原子で結合され；
式（VII）のpおよびqは独立して0または1から選択され；
式（VII）のR_eは、C_1-8-アルキルおよびアルキリデンの群から選択され、各Reは非置換であるか、または置換され；
Qは、N、O、S、S(O)およびS(O)₂の群から選択され；
式（VII）のAr₁およびAr₂は独立して、置換または非置換のアリールおよびhetの群から選択され；
式（VII）のR_fおよびR_gは独立して、H、-C_1-10-アルキル、C_1-10-アルキルアリール、-OH、-O-C_1-10-アルキル、- (CH₂)_0-6-C_3-7-シクロアルキル、-O-(CH₂)_0-6-アリール、フェ
ニル、アリール、フェニル-フェニル、-(CH₂)_1-6-het、-O-(CH₂)_1-6-het、-OR₁₃、-C(0)-R_13、 -C(O)-N(R₁₃)(R₁₄)、-N(R₁₃)(R₁₄)、-S-R₁₃、-S(O)-R₁₃、 -S(O)₂-R₁₃、-S(O)₂- NR₁₃R_14, -NR₁₃-S(O)₂-R₁₄、-S-C_t-10-アルキル、アリール-C_1-4-アルキル、またはhet-C_1-4-アルキルから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、hetおよびアリールは非置換ま
たは置換された-SO₂-C_1-2-アルキル、-SO₂-C_1-2-アルキルフェニル、-O-C_1-4-アルキルであるか、または任意のR_gおよびR_fはともにhetまたはアリールから選択される環を形成し
；
式（VII）のDは、-CO-、-C(O)-C_1-7-アルキレンまたはアリレン、-CF₂-、-O-、-S(O)_rの
群から選択され、ここでrは、0〜2個の1,3-ジオキサラン、またはC_1-7-アルキル-OHであ
り、ここでアルキル、アルキレンまたはアリレンは非置換であるか、または一つ以上のハロゲン、OH、-O-C_1-6-アルキル、-S-C_1-6-アルキル、または-CF₃で置換され；または各D
は独立して、N(R_h)から選択され；
Rhは、H、非置換または置換されたC_1-7-アルキル、アリール、非置換または置換された-O-(C_1-7-シクロアルキル)、-C(O)-C_1-10-アルキル、-C(O)-C_0-10-アルキル-アリール、-C-O-C_01-10-アルキル、-C-O-C_0-10-アルキル-アリール、-SO₂-C_1-10-アルキル、または-SO₂-(C_0-10-アルキルアリール)の群から選択され；
式（VII）のR₆、R₇、R₈ およびR₉は独立して、H、-C_1-10-アルキル、-C_1-10-アルコキシ
、アリール-C_1-10-アルコキシ、-OH、-O-C_1-10-アルキル、-(CH₂)_0-6-C_3-7-シクロアルキル、-O-(CH₂)_0-6-アリール、フェニル、-(CH₂)_1-6-het、-O-(CH₂)_1-6-het、-OR_13、-C(O)-R_13、-C(O)-N(R₁₃)(R₁₄)、-N(R₁₃)(R₁₄)、-S-R_13、-S(O)-R₁₃、-S(O)₂-R_13、-S(O)₂-NR₁₃R_14、または-NR₁₃-S(O)₂-R₁₄の群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、
およびアリールは非置換であるか、または置換され；および任意のR₆、R₇、R₈ およびR₉
はともに任意で環系を形成し；
式（VII）のR₁₃およびR₁₄は独立して、H、C_1-10-アルキル、-(CH₂)_0-6-C_3-7-シクロアル
キル、-(CH₂)_0-6-(CH)_0-1-(アリール)_1-2、-C(O)-C_1-10-アルキル、-C(O)-(CH₂)_1-6-C_3-7-シクロアルキル、-C(O)-O-(CH₂)_0-6-アリール、-C(O)-(CH₂)_0-6-O-フルオレニル、-C(O)-NH-(CH₂)_0-6-アリール、-C(O)-(CH₂)_0-6-アリール、-C(O)-(CH₂)₀.₆-het、-C(S)-C_1-10-アルキル、-C(S)-(CH₂)_1-6-C_3-7-シクロアルキル、-C(S)-O-(CH₂)_0-6-アリール、-C(S)-(CH₂)_0-6-O-フルオレニル、-C(S)-NH-(CH₂)_0-6-アリール、-C(S)-(CH₂)_0-6-アリール、または-C(S)-(CH₂)_1-6-hetの群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは非置換であるか、または置換され：または任意のR₁₃およびR₁₄は窒素原子とともにhetを形成し；
ここで式（VII）のR₁₃およびR₁₄のアルキル置換基は非置換であるか、または置換され、
置換される場合には、C_1-10-アルキル、ハロゲン、OH、-O-C_1-6-アルキル、-S-C_1-6-アルキル、および-CF₃から選択される一つ以上の置換基により置換され；ならびにR₁₃およびR₁₄の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C_1-4-アルキル、C_1-4-アルコキシ、ニトロ、-CN、-O-C(O)-C_1-4-アルキル、および-C(O)-O-C_1-4-アリールから選
択される一つ以上の置換基により置換される。

【0095】

特定の実施形態では、化合物は、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基によって、式（VI）またはその非天然型模倣体のILMに結合された、独立して選択され
る第二のILMをさらに含む。ある実施形態では、第二のILMは、式（VI）の誘導体またはその非天然型模倣体である。特定の実施形態では、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基は、ILMと第二のILMを化学的に結合する、二個の追加の独立して選択されたリンカー基を含む。ある実施形態において、式（VI）またはその非天然型模倣体のILM
に対する少なくとも一つの追加のリンカー基は、R₄およびR₅から選択される基を化学的に結合する。例えば式（VI）またはその非天然型模倣体のILM、および式（VI）またはその
非天然型模倣体の第二のILMは、以下に示されるように結合され得る：

【0096】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0097】

特定の実施形態では、ILM、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基L、および第二のILMは、以下からなる群から選択される構造を有する：

【0098】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0099】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0100】

これらはWO2008/014236に記載されるIAPアンタゴニストの誘導体である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（VIII）、またはその非
天然型模倣体の構造を有することができ、これはNdubaku, C., et al. Antagonism of c-IAP and XIAP proteins is required for efficient induction of cell death by small
-molecule IAP antagonists, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) ( 2009)に記載されるIAPリガンドに基づき：

【0101】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0102】

ここで式（VIII）のA1およびA2のそれぞれは独立して、任意で置換される単環、縮合環、アリールおよびヘテロアリールから選択され；および
式（VIII）のRは、HまたはMeから選択される。

【0103】

特定の実施形態では、リンカー基Ｌは式（VIII）のA1に結合される。別の実施形態では、リンカー基Ｌは式（VIII）のA2に結合される。

【0104】

特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択される：

【0105】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0106】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（IX）、またはそ
の非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：

【0107】

【化14】

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【0108】

式中、R¹は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、最も好ましくは、イソプロピル、tert-ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニル
から選択され、そして式（IX）のR²は、-OPhまたはHから選択される。

【0109】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（X）の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：

【0110】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0111】

式中：
式（X）のR¹は、H、-CH₂OH、--CH₂CH₂OH、--CH₂NH_2、 --CH₂CH₂NH₂から選択され；
式（X）のXは、SまたはCH₂から選択され；
式（X）のR²は、以下から選択され：

【0112】

【化16】

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【0113】

式（X）のR³およびR⁴は独立してHまたはMeから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（XI）の構造を有
することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates
for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：

【0114】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0115】

式中、式（XI）のR¹は、HまたはMeから選択され、そして式（XI）のR²は、Hまたは

【0116】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0117】

から選択される。 本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（XII）の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：

【0118】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0119】

式中：
式（XII）のR¹は、以下から選択され：

【0120】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0121】

式（XII）のR²は、以下から選択され：

【0122】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0123】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下からなる群から選択される：

【0124】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0125】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0126】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIII）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これはFlygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 ( 2010)に要約されるIAPリガンドに基づき：

【0127】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0128】

式中：
式（XIII）のZは、存在しないか、またはOであり；
式（XIII）のR¹は、以下から選択され：

【0129】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0130】

のR¹⁰は、H、アルキル、またはアリールから選択され；
Xは、CH₂およびOから選択され；および

【0131】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0132】

は、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIV）の構造を有することができ、これはFlygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent
review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 ( 2010)に要約されるIAPリガンドに基づき：

【0133】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0134】

式中：
式（XIV）のZは、存在しないか、またはOであり；
式（XIV）のR³およびR⁴は独立してHまたはMeから選択され；
式（XIV）のR¹は、以下から選択され：

【0135】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0136】

のR¹⁰は、H、アルキル、またはアリールから選択され；

【0137】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0138】

のXは、CH₂およびOから選択され；および

【0139】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0140】

は、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下からなる群から選択さ
れる：

【0141】

【化31】

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【0142】

これは米国特許公開第2008/0269140号および米国特許第号7,244,851号に開示されるリガ
ンドの誘導体である。

【0143】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XV）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2008/128171に記載されるIAPリガン
ドの誘導体であり：

【0144】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0145】

式中：
式（XV）のZは存在しないか、またはOであり；
式（XV）のR¹は、以下から選択され：

【0146】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0147】

のR¹⁰は、H、アルキル、またはアリールから選択され；

【0148】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0149】

のXは、CH₂およびOから選択され；および

【0150】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0151】

は、窒素含有ヘテロアリールであり；および
式（XV）のR²は、H、アルキルまたはアシルから選択される。

【0152】

特定の実施形態では、ILMは以下の構造を有する：

【0153】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0154】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2006/069063に記載されるIAPリガン
ドに基づき：

【0155】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0156】

式中：
式（XVI）のR²は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され
、より好ましくは、イソプロピル、tert-ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピ
ラニルから選択され、最も好ましくはシクロヘキシルから選択され；

【0157】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0158】

式（XVI）のは、5員または6員の窒素含有ヘテロアリールであり、より好ましくは5員の窒素含有ヘテロアリールであり、最も好ましくはチアゾールであり；および
式（XVI）のArは、アリールまたはヘテロアリールである。

【0159】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XVII）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：

【0160】

【化39】

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【0161】

式中：
式（XVII）のR¹は、ハロゲン（例えばフッ素）、シアノ、

【0162】

【化40】

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【0163】

の群から選択され；
式（XVII）のXは、OまたはCH₂の群から選択される。

【0164】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XVIII）の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：

【0165】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0166】

式中、式（XVIII）のRは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはハロゲン（可変の置換位置において）から選択される。

【0167】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIX）の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：

【0168】

【化42】

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【0169】

式中

【0170】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0171】

は、6員の窒素ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、組成物のILMは、以下からなる群から選択される：

【0172】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0173】

特定の実施形態では、組成物のILMは、以下からなる群から選択される：

【0174】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0175】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XX）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2007/101347に記載されるIAPリガン
ドに基づき：

【0176】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0177】

式（XX）のXは、CH₂、O、NHまたはSから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、米国特許第7,345,081号および米国特許
第7,419,975号に記載されるIAPリガンドに基づき：

【0178】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0179】

式中：
式（XXI）のR²は、以下から選択され：

【0180】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0181】

式（XXI）のR⁵は、以下から選択され：

【0182】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0183】

および
式（XXI）のWは、CHまたはNから選択され；および

【0184】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0185】

のR⁶は独立して、単環もしくは二環の縮合アリールまたはヘテロアリールである。
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される：

【0186】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0187】

特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される：

【0188】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0189】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0190】

これらはWO2009/060292、米国特許第7,517,906号、WO2008/134679、WO2007/130626およびWO2008/128121に記載されている。

【0191】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXII）もしくは式（XXIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2015/006524、およびPerez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許
容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：

【0192】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0193】

式中：
式（XXII）または式（XXIII）のR¹は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシ
クロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールであり；
式（XXII）または式（XXIII）のR²は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシ
クロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールであり；
あるいは式（XXII）または式（XXIII）のR¹およびR²は独立して任意で置換されるチオア
ルキルであり、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換されるアル
キル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH₂)_vCOR²⁰
、-CH₂CHR²¹COR²²または-CH₂R²³であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH₂)_vCOR²⁰および-CH₂R²³のR²⁰とR²²は独立して、OH、NR²⁴R²⁵またはOR²⁶から選択され；
-CH₂CHR²¹COR²のR²¹は、NR²⁴R²⁵の群から選択され；
-CH₂R²³のR²³は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR²⁴R²⁵のR²⁴は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR²⁴R²⁵のR²⁵は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH₂(OCH₂CH₂O)_mCH₃、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され；
OR²⁶のR²⁶は、任意で置換されるアルキルから選択され、ここで当該任意の置換基はOH、
ハロゲンまたはNH₂であり；および
mは、1〜8の整数であり；
式（XXII）または式（XXIII）のR³およびR⁴は独立して、任意で置換されるアルキル、任
意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXII）または式（XXIII）のR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は独立して、水素、任意で置換され
るアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；および
Xは、結合、または化学リンカー基から選択される。

【0194】

特定の実施形態では、Xは結合であるか、または以下からなる群から選択される：

【0195】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0196】

式中、「*」は、PTM、LまたはULM、例えば、ILMの結合点である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXIV）もしくは式（XXVI）、またはその非天然型模倣体を有することができ、および以下に示されるようにリン
カー基Lに対する化学リンカーを有することができ、当該構造はWO 2015/006524、およびPerez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis
proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62
(2015)に記載されるIAPリガンドに由来するか、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：

【0197】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0198】

式中：
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR¹は、任意で置換されるアルキル、任意で置
換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR²は、任意で置換されるアルキル、任意で置
換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR¹およびR²は独立して、任意で置換されるチ
オアルキルから選択され、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換
されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH₂)_vCOR²⁰、-CH₂CHR²¹COR²²または-CH₂R²³であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH₂)_vCOR²⁰および-CH₂R²³のR²⁰とR²²は独立して、OH、NR²⁴R²⁵またはOR²⁶から選択され
；
-CH₂CHR²¹COR²のR²¹は、NR²⁴R²⁵から選択され；
-CH₂R²³のR²³は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR²⁴R²⁵のR²⁴は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR²⁴R²⁵のR²⁵は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH₂(OCH₂CH₂O)_mCH₃、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され；
OR²⁶のR²⁶は、任意で置換されるアルキルから選択され、ここで当該任意の置換基はOH、
ハロゲンまたはNH₂であり；および
mは、1〜8の整数であり；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR³およびR⁴は独立して、任意で置換されるア
ルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は独立して、水素、任意
で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルである。

【0199】

特定の実施形態では、式（XXII）〜式（XXVI）に従うILM：
R⁷ およびR⁸は、HまたはMeから選択され；
R⁵ およびR⁶は、以下を含む群から選択される：

【0200】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0201】

R³ およびR⁴は、以下を含む群から選択される：

【0202】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0203】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXVII）もしくは式（XXVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、当該構造は、WO 2014/055461、およびKim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もし
くは立体異性体であり：

【0204】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0205】

式中：
R³⁵は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、およびハロアルコキシから選択され
る1〜2個の置換基であり；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR¹は、H、または任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR²は、H、または任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR¹およびR²は、任意で置換されるチオアルキル-CR⁶⁰R⁶¹SR⁷⁰から独立して選択され、式中、R⁶⁰およびR⁶¹は、Hまたはメチルから選択され、R⁷⁰
は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH₂)_vCOR²⁰、-CH₂CHR²¹COR²²または-CH₂R²³から選択され、
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH₂)_vCOR²⁰および-CH₂CHR²¹COR²²のR²⁰とR²²は独立して、OH、NR²⁴R²⁵またはOR²⁶から
選択され；
-CH₂CHR²¹COR²²のR²¹は、 NR²⁴R²⁵から選択され；
-CH₂R²³のR²³は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR²⁴R²⁵のR²⁴は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR²⁴R²⁵のR²⁵は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH₂CH₂(OCH₂CH₂)_mCH₃、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖の-[CH₂CH₂(CH₂)δNH]ψCH₂CH₂(CH₂)ωNH₂から選択され；
式中δ＝0〜2、ψ＝1〜3、ω＝0〜2；
OR²⁶のR²⁶は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲ
ンまたはNH₂であり；および
mは、1〜8の整数であり、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR³およびR⁴は独立して、任意で置換されるアルキル、
任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は独立して、水素、任意で置換さ
れるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR³¹は、任意でさらに置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは以下からなる群から選択され：

【0206】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0207】

式（XXVII）および（XXVIII）のXは、-(CR⁸¹R⁸²)_m-、任意で置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、

【0208】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0209】

式（XXVII）のZは、C=O、-O-、-NR、-CONH-、-NHCO-から選択されるか、または存在しな
くともよく；
-(CR⁸¹R⁸²)_m-のR⁸¹およびR⁸²は独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、またはR⁸¹とR⁸²はともに炭素環を形成することができ；

【0210】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0211】

のR¹⁰とR¹¹は独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；

【0212】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0213】

のR¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換される
アルキル、またはOR¹⁷から選択され；
R¹⁷は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選
択され；
-(CR²¹R²²)_m-および

【0214】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0215】

のmならびにnは独立して、0、1、2、3、または4であり；

【0216】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0217】

のoおよびpは独立して、0、1、2または3であり；

【0218】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0219】

のqならびにtは独立して、0、1、2、3、または4であり；

【0220】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0221】

のrは0または1である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXIX）、式（XXX）、式（XXXI）もしくは式（XXXII）、またはその非天然型模倣体の構造、および以下に示され
るようにリンカー基Lに対する化学リンカーを有することができ、これらはWO 2014/055461、およびKim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)に記載されるIAPリガンドに由来し：

【0222】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0223】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0224】

式中：
式（XXIX）〜式（XXXII）のR²は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され
；
またはあるいは、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR¹およびR²は、H、任意で置換されるチオアルキル-CR⁶⁰R⁶¹SR⁷⁰から独立して選択され、式中、R⁶⁰およびR⁶¹は、Hまたはメチルから選択され、R⁷⁰は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH₂)_vCOR²⁰、-CH₂CHR²¹COR²²または-CH₂R²³であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH₂)_vCOR²⁰および-CH₂CHR²¹COR²²のR²⁰とR²²は独立して、OH、NR²⁴R²⁵またはOR²⁶から
選択され；
-CH₂CHR²¹COR²²のR²¹は、 NR²⁴R²⁵から選択され；
-CH₂R²³のR²³は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR²⁴R²⁵のR²⁴は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR²⁴R²⁵のR²⁵は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH₂CH₂(OCH₂CH₂)_mCH₃、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖の-[CH₂CH₂(CH₂)δNH]ψCH₂CH₂(CH₂)ω_rNH₂から選択され、
式中δ＝0〜2、ψ＝1〜3、ω＝0〜2；
OR²⁶のR²⁶は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲ
ンまたはNH₂であり；
mは、1〜8の整数であり；
式（XXIX）〜式（XXXII）のR⁶およびR⁸は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、
または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；および
式（XXIX）〜式（XXXII）のR³¹は、任意でさらに置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは以下からなる群から選択される：

【0225】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0226】

特定の実施形態では、化合物のILMは以下である：

【0227】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0228】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIII）またはその非
天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO2014/074658およびWO 2013/071035に記載されるIAPリガンドに由来し：

【0229】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0230】

式中：
式（XXXIII）のR²は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル
、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXIII）のR⁶およびR⁸は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXXIII）のR³²は、（C₁-C₄アルキレン)-R³³から選択され、式中、R³³は、任意でさらに置換される水素、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルから選択され；
式（XXXIII）のXは、以下から選択され：

【0231】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0232】

式（XXXIII）のZおよびZ’は独立して、以下から選択され：

【0233】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0234】

式中、各

【0235】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0236】

は、化合物への結合点を表し、そしてZおよびZ’はどちらも任意の所与の化合物において

【0237】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0238】

ではあり得ず；
式（XXXIII）のYは、以下から選択され：

【0239】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【0240】

式中、式（XXXIII）のZおよびZ’は同一であり、Zは

【0241】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0242】

であり、式中、各

【0243】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0244】

は、化合物への結合点を表し、Xは以下から選択され：

【0245】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0246】

式（XXXIII）のYは独立して以下から選択され：

【0247】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0248】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0249】

式中：

【0250】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0251】

は、化合物の-C=O部分への結合点を表し；

【0252】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0253】

は、化合物の-NH部分への結合点を表し；

【0254】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【0255】

は、Zへの第一の結合点を表し；

【0256】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0257】

は、Zへの第二の結合点を表し；
mは、0〜3の整数であり；
nは、1〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；および
Aは、-C(O)R³であり；
R³は、-C(O)R³、OH、NHCN、NHSO₂R¹⁰、NHOR¹¹またはN(R¹²)(R¹³)から選択され；
NHSO₂R¹⁰およびNHOR¹¹のR¹⁰とR¹¹は独立して、水素、任意で置換される-C₁-C₄アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクロアルキルから選択され；
N(R¹²)(R¹³)のR¹²およびR¹³は独立して、水素、-C₁-C₄アルキル、-(C₁-C₄)アルキレン)-N
H-(C₁-C₄アルキル）、および-(C₁-C₄アルキレン）-O-(C₁-C₄ヒドロキシアルキル）から
選択されるか、またはR¹²とR¹³はそれらが共通して結合される窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される一つの追加ヘテロ原子を任意で含有する飽和ヘテロシクリルを形成
し、ここで当該飽和複素環は任意でメチルで置換される。

【0258】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIV）もしくは式（XXXV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWO 2014/047024に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異
性体、もしくは立体異性体であり：

【0259】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0260】

式中：
式（XXXIV）または（XXXV）のXは存在しないか、または-(CR¹⁰R¹¹)_m-、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択される基であり、

【0261】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0262】

式（XXXIV）または式（XXXV）のYおよびZは、C＝O、-O-、-NR⁹-、-CONH-、-NHCO-から独
立して選択されるか、または存在しなくともよく；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR¹およびR²は独立して、任意で置換されるアルキル、任
意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリール、またはから選択され、
式（XXXIV）または式（XXXV）のR¹およびR²は独立して、任意で置換されるチオアルキル
から選択され、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換されるアル
キル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH₂)_vCOR²⁰、-CH₂CHR²¹COR²²または-CH₂R²³であり；式中
vは、1〜3の整数であり；
-(CH₂)_vCOR²⁰および-CH₂CHR²¹COR²²のR²⁰とR²²は独立して、OH、NR²⁴R²⁵またはOR²⁶から
選択され；
-CH₂CHR²¹COR²²のR²¹は、NR²⁴R²⁵から選択され；
-CH₂R²³のR²³は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR²⁴R²⁵のR²⁴は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR²⁴R²⁵のR²⁵は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH₂(OCH₂CH₂₀)_mCH₃、またはポリアミン鎖から選択され；
R²⁶は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基は、OH、ハロゲンま
たはNH₂であり；
-(CR¹⁰R¹¹)_m-のmは、1〜8の整数であり；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR³およびR⁴は独立して、任意で置換されるアルキル、任
意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は独立して、水素、任意で置換され
るアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR¹⁰R¹¹)_m-のR¹⁰およびR¹¹は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキルから選択され；

【0263】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0264】

のR¹²およびR¹³は独立して、水素、ハロゲンまたは任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR¹²とR¹³はともに炭素環を形成することができ；

【0265】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0266】

のR¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキ
ル、またはOR¹⁹から選択され；
OR¹⁹のR¹⁹は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキル
から選択され；
-(CR¹⁰R¹¹)_m-のmおよびnは独立して、0、1、2、3、または4であり；
-(CR¹⁰R¹¹)_m-のoおよびpは独立して、0、1、2、または3であり；
-(CR¹⁰R¹¹)_m-のqは、0、1、2、3、または4であり；rは、0または1であり；
-(CR¹⁰R¹¹)_m-のtは、1、2または3である。

【0267】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2014/025759に記載されるIAPリガ
ンドに由来するか、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：

【0268】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0269】

式中、
式（XXXVI）のAは、以下から選択され：

【0270】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【0271】

であり、式中、点線は任意の二重結合を表し；
式（XXXVI）のXは、以下から選択され：-(CR²¹R²²)_m-、

【0272】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0273】

式（XXXVI）のYおよびZは、-O-、-NR⁶-から独立して選択されるか、または存在せず；
式（XXXVI）のVは、-N-または-CH-から選択され；
式（XXXVI）のWは、-CH-または-N-から選択され；
式（XXXVI）のR¹は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任
意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVI）のR³およびR⁴は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシ
クロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は独立して、水素、任意
で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、または好ましくはメチルであり；

【0274】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【0275】

のR⁹およびR¹⁰は独立して、水素、ハロゲンまたは任意で置換されるアルキルから選択さ
れるか、またはR⁹とR¹⁰はともに環を形成することができ；

【0276】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0277】

のR¹¹、R¹²、R¹³およびR¹⁴は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキルまたはOR¹⁵から選択され；
OR¹⁵のR¹⁵は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキル
から選択され；
-(CR²¹R²²)_m-および

【0278】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0279】

のmならびにnは独立して、0、1、2、3または4から選択され；

【0280】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【0281】

のoおよびpは独立して、0、1、2または3から選択され；

【0282】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0283】

のqは、0、1、2、3、または4から選択され；

【0284】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0285】

のrは、0または1から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXVII）もしくは式（XXXVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWO 2014/011712に記載されるIAPリガンドに由来するか、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体
もしくは立体異性体であり：

【0286】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0287】

式中：
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のXは、-(CR¹⁶R¹⁷)_m-であるか、

【0288】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0289】

または存在せず；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のYおよびZは、-0-、C=0、NR⁶から独立して選択されるか、または存在せず；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR¹およびR²は、任意で置換されるアルキル、任意で
置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキルアリール、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR³およびR⁴は独立して、任意で置換されるアルキル
、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR⁵およびR⁶は独立して、任意で置換されるアルキル
、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR⁷およびR⁸は独立して、水素、任意で置換されるア
ルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、または好ましくはメチルであり；

【0290】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0291】

のR⁹およびR¹⁰は独立して、水素、任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR⁹とR¹⁰はともに環を形成してもよく；

【0292】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0293】

のR¹¹〜R¹⁴は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキルまたはOR¹⁵から選択され；
OR¹⁵のR¹⁵は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキル
から選択され；
-(CR¹⁶R¹⁷)_m-のR¹⁶およびR¹⁷は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキルから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR⁵⁰ならびにR⁵¹は独立して、任意で置換されるアル
キルから選択されるか、またはR⁵⁰およびR⁵¹はともに環を形成し；
-(CR¹⁶R¹⁷)_m-および

【0294】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【0295】

のmならびにnは独立して、0〜4の整数であり；

【0296】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【0297】

のoおよびpは独立して、0〜3の整数であり；

【0298】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0299】

のqは、0〜4の整数であり；および

【0300】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0301】

のrは、0〜1の整数である。
ある実施形態において、式（XXXVII）または式（XXXVIII）のILMのR¹およびR²はt-ブチルであり、そして式（XXXVII）または式（XXXVIII）のILMのR³およびR⁴はテトラヒドロナフタレンである。

【0302】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIX）もしくは式（XL）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：

【0303】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0304】

式中：
式（XXXIX）および式（XL）のR⁴³ならびにR⁴⁴は独立して、さらに任意で置換されるハロ
ゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、から選択され、および
式（XXXIX）および式（XL）のR⁶ならびにR⁸は独立して、水素、任意で置換されるアルキ
ル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、
式（XXXIX）および（XL）の各Xは、独立して、以下から選択され：

【0305】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0306】

式（XXXIX）および式（XL）の各Zは、

【0307】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0308】

から選択され、式中各

【0309】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0310】

は当該化合物の結合点を表し；および
各Yは、以下から選択され：

【0311】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0312】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0313】

式中：

【0314】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0315】

は、当該化合物の-C=O部分への結合点を表し；

【0316】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0317】

は、前記化合物のアミノ部分への結合点を表し；

【0318】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0319】

は、Zへの第一の結合点を表し；

【0320】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0321】

は、Zへの第二の結合点を表し；および
Aは、-C(O)R³、または

【0322】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0323】

または前述のいずれかの互変異性型から選択され、式中：
-C(O)R³のR³は、OH、NHCN、NHS0₂R¹⁰、NHOR¹¹またはN(R¹²)(R¹³)から選択され；
NHS0₂R¹⁰およびNHOR¹¹のR¹⁰ならびにR¹¹は独立して、-C₁-C₄アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは任意で置換されるもの、および水素から選択され；
N(R¹²)(R¹³)のR¹²およびR¹³の各々は独立して、水素、-C₁-C₄アルキル、-(C₁-C₄アルキレン)-NH-(C₁-C₄アルキル)、ベンジル、-(C₁-C₄アルキレン)-C(O)OH、
-(C₁−C₄アルキレン)-C(O)CH₃、-CH(ベンジル)-COOH、-C₁−Ｃ₄アルコキシ、および
-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₄ヒドロキシアルキル)から選択され；またはN(R¹²)(R¹³)のR¹²とR¹³はそれらが共通して結合される窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される一つの追加ヘテロ原子を任意で含有する飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで当該飽和複素環は任意でメチルで置換される。

【0324】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLI）の構造を有することができ、これらはWO2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：

【0325】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0326】

式中：
式（XLI）のW¹は、O、S、N-R^A、またはC(R^8a)(R^8b)から選択され；
式（XLI）のW²は、O、S、N-R^A、またはC(R^8c)(R^8d)から選択され；ただしW¹とW²は両方ともOではなく、または両方ともSではなく；
式（XLI）のR¹は、H、C₁−Ｃ₆アルキル、C₃−Ｃ₆シクロアルキル、-C₁−Ｃ₆アルキル-(置換または非置換C₃−Ｃ₆シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは
非置換ヘテロアリール、-C₁−Ｃ₆アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C₁
−Ｃ₆アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
X¹が、O、N-R^A、S、S(O)、またはS(O)₂から選択される場合、X²は、C(R^2aR^2b）であり；または：
式（XLI）のX¹はCR^2cR^2dから選択され、X²は、CR^2aR^2bであり、そしてR^2cとR^2aはともに結合を形成し；
または：
式（XLI）のX¹とX²は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換飽和もし
くは部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽
和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり；
または：
式（XLI）のX¹はCH₂から選択され、そしてX²はC=0、C=C(R^C)₂、またはC=NR^Cであり；ここで各R^cは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換のC₁-C₆アルキル、置換もしくは非置換のC₃-C₆シクロアルキル、置換もしくは非置換のC₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃-C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル- (置換または非置換アリール)、または-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
N-R^AのR^Aは、H、C₁-C₆アルキル、-C(=O)C₁-C₂アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR^2cR^2dおよびCR^2aR^2bのR^2a、R^2b、R^2c、R^2dは独立して、H、置換または非置換C₁-C₆アルキル、置換または非置換C₁-C₆ヘテロアルキル、置換または非置換C₃-C₆シクロアルキル、置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または
非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃- C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル- (置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)および- C(=O)R^Bから選択され；
-C(=O)R^BのR^Bは、置換もしくは非置換C₁-C₆アルキル、置換もしくは非置換C₃-C₆シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃- C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆ア
ルキル- (置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NR^DR^Eから選択され；
NR^DR^EのR^DおよびR^Eは独立して、H、置換もしくは非置換C₁-C₆アルキル、置換もしくは非
置換C₃-C₆シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル- (置換または
非置換C₃-C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂- C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C₁-C₆アルキル- (置換
もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLI）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLI）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)₂-、-S(=O)₂NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)₂NH-から選択され；
式（XLI）のR³は、C₁-C₃アルキル、またはC₁-C₃フルオロアルキルから選択され；
式（XLI）のR⁴は、-NHR⁵、-N(R⁵)2、-N+(R⁵)3、または-OR⁵から選択され；
-NHR⁵、-N(R⁵)2、-N+(R⁵)3、および-OR⁵の各R⁵は独立して、H、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハ
ロアルキル、C₁-C₃ヘテロアルキル、および-C₁-C₃アルキル-(C₃-C₅シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLI）のR³とR⁵はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を
形成し；
または：
式（XLI）のR³は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLI）のR⁶は、-NHC(=O)R⁷、-C(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂R⁷、-S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷
、-NHS(=O)₂NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-C(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)NHR⁷
、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂NHR⁷、置換もしくは非置換C₂-C₁₀ヘテロシクロアルキル、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R⁷、-C(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂R⁷、-S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-C(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂NHR⁷の各R⁷は独立して、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヘテロアル
キル、置換もしくは非置換C₃-C₁₀シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂- C₁₀ヘテロシ
クロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃-C₁₀シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル- (置換または非置換C₂-C₁₀ヘテロシクロアルキル、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH₂)_p-CH(置換または非置換アリール)₂、-(CH₂)_p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)₂、-(CH₂)_P-CH(置換または非置換アリ
ール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(
置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非
置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R⁷のpは、0、1または2から選択され；
C(R^8a)(R^8b)とC(R^8c)(R^8d)のR^8a、R^8b、R^8c、およびR^8dは、H、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆フ
ルオロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R^8aおよびR^8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8bおよびR^8cはともに結合を形成し；
または：
R^8aおよびR^8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8bおよびR^8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R^8cおよびR^8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8aおよびR^8bはそれらが結合さ
れる原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もし
くは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R^8aおよびR^8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8cおよびR^8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、融合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR⁹で置換され；および
R^8a、R^8b、R^8cおよびR^8dの各R⁹は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄フルオロアルキル、C₁-C₄アルコキシ、C₁-C₄ フルオロアルコキシ、-NH₂、-NH(C₁- C₄アルキル)、-NH(C₁-C₄アルキル)₂、- C(=O)OH、-C(=0)NH₂、-C(=O)C₁-C₃アルキ
ル、-S(=O)₂CH₃、-NH(C₁-C₄アルキル)-OH、-NH(C₁-C₄アルキル)-O-(C-C₄アルキル)、-O(C₁-C₄アルキル)-NH₂;-O(C₁-C₄アルキル)-NH-(C₁-C₄アルキル)、および-O(C₁-C₄アルキル)-N-(C₁-C₄アルキル)₂から選択され、または2個のR⁹が、それらが結合される原子とともに
、ハロゲン、-OH、もしくはC₁-C₃アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。

【0327】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLII）の構造を有する
ことができ、これらはWO2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：

【0328】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0329】

式中：
式（XLII）のW¹は、O、S、N-R^A、またはC(R^8a)(R^8b)であり；
式（XLII）のW²は、O、S、N-R^A、またはC(R^8c)(R^8d)であり；ただしW¹とW²が両方ともOではなく、または両方ともSではなく；
式（XLII）のR¹は、H、C₁−Ｃ₆アルキル、C₃−Ｃ₆シクロアルキル、-C₁−Ｃ₆アルキル-(
置換または非置換C₃−Ｃ₆シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしく
は非置換ヘテロアリール、-C₁−Ｃ₆アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C₁−Ｃ₆アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLII）のX¹がN-R^Aである場合、X²はC=OまたはCR^2cR^2dであり、そしてX³はCR^2aR^2bで
あり；
または：
式（XLII）のX¹がS、S(O)またはS(O)₂から選択される場合、X²はCR^2cR^2dであり、そしてX³はCR^2aR^2bであり；
または：
式（XLII）のX¹がOである場合、X²はCR^2cR^2dであり、N-R^AおよびX³はCR^2aR^2bであり；
または：
式（XLII）のX¹がCH₃である場合、X²は、O、N-R^A、S、S(O)、またはS(O)₂から選択され、そしてX³はCR^2aR^2bであり；
式（XLII）のX¹がCR^2eR^2fであり、X2がCR^2cR^2dである場合、R^2eおよびR^2cはともに結合を形成し、式（VLII）のX³はCR^2aR^2bであり；
または：
式（XLII）のX¹およびX³は両方ともCH₂であり、式（XLII）のX²は、C=0、C=C(R^C)₂、またはC=NR^Cであり；ここで各R^Cは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換C₁-C₆アルキル、置換もしくは非置換C₃-C₆シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂-C₅ヘ
テロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃-C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂- C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C₁-C₆アルキル- (置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
または：
式（XLI）のX¹とX²は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換飽和もし
くは部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽
和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そしてX³は
、CR^2aR^2bであり；
または：
式（XLI）のX²とX³は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換飽和もし
くは部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽
和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（VLII）のX¹は、CR^2eR^2fであり；
N-R^AのR^Aは、H、C₁-C₆アルキル、-C(=O)C₁-C₂アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR^2cR^2d、CR^2aR^2b、およびCR^2eR^2fのR^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e、およびR^2fは独立して、H、置換または非置換C₁-C₆アルキル、置換または非置換C₁-C₆ヘテロアルキル、置換または非置換C₃-C₆シクロアルキル、置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃- C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、および- C(=O)R^Bから選択され；
-C(=O)R^BのR^Bは、置換もしくは非置換C₁-C₆アルキル、置換もしくは非置換C₃-C₆シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃- C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆ア
ルキル- (置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NR^DR^Eから選択され；
NR^DR^EのR^DおよびR^Eは独立して、H、置換もしくは非置換C₁-C₆アルキル、置換もしくは非
置換C₃-C₆シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル- (置換または
非置換C₃-C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C₁-C₆アルキル- (置換
もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLII）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLII）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)₂-、-S(=O)₂NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)₂NH-から選択され；
式（XLII）のR³は、C₁-C₃アルキル、またはC₁-C₃フルオロアルキルから選択され；
式（XLII）のR⁴は、-NHR⁵、-N(R⁵)₂、-N+(R⁵)₃または-OR⁵から選択され；
-NHR⁵、-N(R⁵)₂、-N+(R⁵)₃、および-OR⁵の各R⁵は独立して、H、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハ
ロアルキル、C₁-C₃ヘテロアルキル、および-C₁-C₃アルキル-(C₃-C₅シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLII）のR³とR⁵はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLII）のR³は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLII）のR⁶は、-NHC(=O)R⁷、-C(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂R⁷、-S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-C(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)NHR⁷
、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂NHR⁷、置換もしくは非置換C₂-C₁₀ヘテロシクロアルキル、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R⁷、-C(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂R⁷、-S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-C(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂NHR⁷の各R⁷は独立して、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヘテロアル
キル、置換もしくは非置換C₃-C₁₀シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂- C₁₀ヘテロシ
クロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃-C₁₀シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル- (置換または非置換C₂-C₁₀ヘテロシクロアルキル、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH₂)_p-CH(置換または非置換アリール)₂、-(CH₂)_p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)₂、-(CH₂)_P-CH(置換または非置換アリ
ール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(
置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R⁷のpは、0、1または2から選択され；
C(R^8a)(R^8b)とC(R^8c)(R^8d)のR^8a、R^8b、R^8c、およびR^8dは、H、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆フ
ルオロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R^8aおよびR^8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8bおよびR^8cはともに結合を形成し；
または：
R^8aおよびR^8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8bおよびR^8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含
有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R^8cおよびR^8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8aおよびR^8bはそれらが結合さ
れる原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もし
くは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R^8aおよびR^8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8cおよびR^8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、融合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR⁹で置換され；および
R^8a、R^8b、R^8cおよびR^8dの各R⁹は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄フルオロアルキル、C₁-C₄アルコキシ、C₁-C₄ フルオロアルコキシ、-NH₂、-NH(C₁- C₄アルキル)、-NH(C₁-C₄アルキル)₂、- C(=O)OH、-C(=0)NH₂、-C(=O)C₁-C₃アルキ
ル、-S(=O)₂CH₃、-NH(C₁-C₄アルキル)-OH、-NH(C₁-C₄アルキル)-O-(C-C₄アルキル)、-O(C₁-C₄アルキル)-NH₂;-O(C₁-C₄アルキル)-NH-(C₁-C₄アルキル)、および-O(C₁-C₄アルキル)-N-(C₁-C₄アルキル)₂から選択され、または2個のR⁹が、それらが結合される原子とともに
、ハロゲン、-OH、もしくはC₁-C₃アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。

【0330】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLIII）の構造を有することができ、これらはWO2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：

【0331】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0332】

式中：
式（XLIII）のW¹は、O、S、N-R^A、またはC(R^8a)(R^8b)から選択され；
式（XLIII）のW²は、O、S、N-R^A、またはC(R^8c)(R^8d)から選択され；ただしW¹とW²が両方ともOではなく、または両方ともSではなく；
式（XLIII）のR¹は、H、C₁−Ｃ₆アルキル、C₃−Ｃ₆シクロアルキル、-C₁−Ｃ₆アルキル-(置換または非置換C₃−Ｃ₆シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしく
は非置換ヘテロアリール、-C₁−Ｃ₆アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C₁−Ｃ₆アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLIII）のX¹が、N-R^A、S、S(O)、またはS(O)₂から選択される場合、式（XLIII）のX²はCR^2cR^2dであり、そして式（XLIII）のX³はCR^2aR^2bであり；
または：
式（XLIII）のX¹がOである場合、式（XLIII）のX²は、O、N-R^A、S、S(O)、またはS(O)₂から選択され、そして式（XLIII）のX³は、CR^2aR^2bであり；
または：
式（XLIII）のX¹がCR^2eR^2fであり、式（XLIII）のX²がCR^2cR^2dである場合、R^2eおよびR^2cはともに結合を形成し、式（XLIII）のX³はCR^2aR^2bであり；
または：
式（XLIII）のX¹とX²は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換飽和も
しくは部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分
飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式
（XLIII）のX³は、CR^2aR^2bであり；
または：
式（XLIII）のX²とX³は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換飽和も
しくは部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分
飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式
（VLII）のX¹は、CR^2eR^2fであり；
N-R^AのR^Aは、H、C₁-C₆アルキル、-C(=O)C₁-C₂アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
CR^2cR^2d、CR^2aR^2b、およびCR^2eR^2fのR^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e、およびR^2fは独立して、H、置換または非置換C₁-C₆アルキル、置換または非置換C₁-C₆ヘテロアルキル、置換または非置換C₃-C₆シクロアルキル、置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃- C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、および- C(=O)R^Bから選択され；
-C(=O)R^BのR^Bは、置換もしくは非置換C₁-C₆アルキル、置換もしくは非置換C₃-C₆シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃- C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆ア
ルキル- (置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NR^DR^Eであり；
NR^DR^EのR^DおよびR^Eは独立して、H、置換もしくは非置換C₁-C₆アルキル、置換もしくは非
置換C₃-C₆シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル- (置換または
非置換C₃-C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂- C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C₁-C₆アルキル- (置換
もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLIII）のmは、0、1または2であり；
式（XLIII）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)₂-、-S(=O)₂NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)₂NH-であり；
式（XLIII）のR³は、C₁-C₃アルキル、またはC₁-C₃フルオロアルキルであり；
式（XLIII）のR⁴は、-NHR⁵、-N(R⁵)₂、-N+(R⁵)₃または-OR⁵であり；
-NHR⁵、-N(R⁵)₂、-N+(R⁵)₃、および-OR⁵の各R⁵は独立して、H、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハ
ロアルキル、C₁-C₃ヘテロアルキル、および-C₁-C₃アルキル-(C₃-C₅シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLIII）のR³とR⁵はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環
を形成し；
または：
式（XLIII）のR³は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLIII）のR⁶は、-NHC(=O)R⁷、-C(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂R⁷、-S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-C(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂NHR⁷、置換もしくは非置換C₂-C₁₀ヘテロシクロアルキル、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R⁷、-C(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂R⁷、-S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-C(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂NHR⁷の各R⁷は独立して、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヘテロアル
キル、置換もしくは非置換C₃-C₁₀シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂- C₁₀ヘテロシ
クロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃-C₁₀シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル- (置換または非置換C₂-C₁₀ヘテロシクロアルキル、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH₂)_p-CH(置換または非置換アリール)₂、-(CH₂)_p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)₂、-(CH₂)_P-CH(置換または非置換アリ
ール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(
置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R⁷のpは、0、1、または2であり；
C(R^8a)(R^8b)とC(R^8c)(R^8d)のR^8a、R^8b、R^8c、およびR^8dは、H、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆フ
ルオロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R^8aおよびR^8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8bおよびR^8cはともに結合を形成し；
または：
R^8aおよびR^8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8bおよびR^8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R^8cおよびR^8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8aおよびR^8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R^8aおよびR^8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR^8cおよびR^8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、融合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR⁹で置換され；および
R^8a、R^8b、R^8cおよびR^8dの各R⁹は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄フルオロアルキル、C₁-C₄アルコキシ、C₁-C₄ フルオロアルコキシ、-NH₂、-NH(C₁- C₄アルキル)、-NH(C₁-C₄アルキル)₂、- C(=O)OH、-C(=0)NH₂、-C(=O)C₁-C₃アルキ
ル、-S(=O)₂CH₃、-NH(C₁-C₄アルキル)-OH、-NH(C₁-C₄アルキル)-O-(C-C₄アルキル)、-O(C₁-C₄アルキル)-NH₂;-O(C₁-C₄アルキル)-NH-(C₁-C₄アルキル)、および-O(C₁-C₄アルキル)-N-(C₁-C₄アルキル)₂から選択され、または2個のR⁹が、それらが結合される原子とともに
、ハロゲン、-OH、もしくはC₁-C₃アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。

【0333】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLIV）の構造を有する
ことができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：

【0334】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0335】

式中：
式（XLIV）のW¹は、O、S、N-R^A、またはC(R^8a)(R^8b)から選択され；
式（XLIV）のW²は、O、S、N-R^A、またはC(R^8c)(R^8d)から選択され；ただしW¹とW²が両方
ともOではなく、または両方ともSではなく；
式（XLIV）のW³は、O、S、N-R^A、またはC(R^8e)(R^8f)から選択され、ただしW¹、W²およびW³を含有する環は2個の隣接する酸素原子または硫黄原子を含有せず；
式（XLIV）のR¹は、H、C₁−Ｃ₆アルキル、C₃−Ｃ₆シクロアルキル、-C₁−Ｃ₆アルキル-(
置換または非置換C₃−Ｃ₆シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしく
は非置換ヘテロアリール、-C₁−Ｃ₆アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C₁−Ｃ₆アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLIV）のX¹がOである場合、式（XLIV）のX²は、CR^2cR^2dおよびN-R^Aから選択され、式（XLIV）のW³は、CR^2aR^2bであり；
または：
式（XLIV）のX¹がCH₂である場合、式（XLIV）のX²は、O、N-R^A、S、S(O)、またはS(O)₂から選択され、式（XLIV）のX³は、CR^2aR^2bであり；
または：
式（XLIV）のX¹がCR^2eR^2fであり、式（XLIV）のX²がCR^2cR^2dである場合、R^2eおよびR^2cはともに結合を形成し、式（XLIV）のX³はCR^2aR^2bであり；
または：
式（XLIV）のX¹およびX³は両方ともCH₂であり、式（XLII）のX²は、C=0、C=C(R^C)₂、またはC=NR^Cであり；ここで各R^Cは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換C₁-C₆、置換もしくは非置換C₃-C₆シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂-C₅ヘテロシク
ロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃-C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂- C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C₁-C₆アルキル- (置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
または：
式（XLIV）のX¹とX²は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽
和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（XLIV）のX³は、CR^2aR^2bであり；
または：
式（XLIV）のX²とX³は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換飽和もしくは部分飽
和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（VLIV）のX¹は、CR^2eR^2fであり；
N-R^AのR^Aは、H、C₁-C₆アルキル、-C(=O)C₁-C₂アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR^2cR^2d、CR^2aR^2b、およびCR^2eR^2fのR^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e、およびR^2fは独立して、H、置換または非置換C₁-C₆アルキル、置換または非置換C₁-C₆ヘテロアルキル、置換または
非置換C₃-C₆シクロアルキル、置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃- C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、および- C(=O)R^Bから選択され；
-C(=O)R^BのR^Bは、置換もしくは非置換C₁-C₆アルキル、置換もしくは非置換C₃-C₆シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃- C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆ア
ルキル- (置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NR^DR^Eから選択され；
NR^DR^EのR^DおよびR^Eは独立して、H、置換もしくは非置換C₁-C₆アルキル、置換もしくは非
置換C₃-C₆シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂-C₅ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル- (置換または
非置換C₃-C₆シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₂- C₅ヘテロシクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C₁-C₆アルキル- (置換
もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLIV）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLIV）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)₂-、-S(=O)₂NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)₂NH-から選択され；
式（XLIV）のR³は、C₁-C₃アルキル、またはC₁-C₃フルオロアルキルから選択され；
式（XLIV）のR⁴は、-NHR⁵、-N(R⁵)₂、-N+(R⁵)₃、または-OR⁵から選択され；
-NHR⁵、-N(R⁵)₂、-N+(R⁵)₃、および-OR⁵の各R⁵は独立して、H、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハ
ロアルキル、C₁-C₃ヘテロアルキル、および-C₁-C₃アルキル-(C₃-C₅シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLIV）のR³とR⁵はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLIII）のR³は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLIII）のR⁶は、-NHC(=O)R⁷、-C(=O)NHR⁷、-NHS(=O)2R⁷、-S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-C(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂NHR⁷、置換もしくは非置換C₂-C₁₀ヘテロシクロアルキル、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R⁷、-C(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂R⁷、-S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷、-NHS(=O)₂NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-C(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂R⁷、-(C₁-C₃アルキル)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-C₃アルキル)-NHC(=O)NHR⁷、-(C₁-C₃アルキル)-NHS(=O)₂NHR⁷の各R⁷は独立して、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヘテロアル
キル、置換もしくは非置換C₃-C₁₀シクロアルキル、置換もしくは非置換C₂- C₁₀ヘテロシ
クロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換C₃-C₁₀シクロアルキル)、-C₁-C₆アルキル- (置換または非置換C₂-C₁₀ヘテロシクロアルキル、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換アリール)、-C₁-C₆アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH₂)_p-CH(置換または非置換アリール)₂、-(CH₂)_p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)₂、-(CH₂)_P-CH(置換または非置換アリ
ール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(
置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R⁷のpは、0、1または2から選択され；
C(R^8a)(R^8b)、C(R^8c)(R^8d)、およびC(R^8e)(R^8f)のR^8a、R^8b、R^8c、R^8d、R^8e、およびR^8f
は独立して、H、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆フルオロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、C₁-C₆ヘテ
ロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
C(R^8a)(R^8b)、C(R^8c)(R^8d)およびC(R^8e)(R^8f)のR^8a、R^8d、R^8e、およびR^8fは、上記に定
義される通りであり、そしてR^8bとR^8cはともに結合を形成し；
または：
C(R^8a)(R^8b)、C(R^8c)(R^8d)およびC(R^8e)(R^8f)のR^8a、R^8b、R^8d、およびR^8fは、上記に定
義される通りであり、そしてR^8cとR^8eはともに結合を形成し；
または：
C(R^8a)(R^8b)、C(R^8c)(R^8d)、およびC(R^8e)(R^8f)のR^8a、R^8d、R^8e、およびR^8fは上記に定
義されるとおりであり、そしてR^8bおよびR^8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員の
飽和または部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリ
ール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは
非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
C(R^8a)(R^8b)、C(R^8c)(R^8d)、およびC(R^8e)(R^8f)のR^8a、R^8b、R^8d、およびR^8fは上記に定
義されるとおりであり、そしてR^8cおよびR^8eはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員飽
和または部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換縮合5〜10員アリール
環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置
換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
C(R^8c)(R^8d)およびC(R^8e)(R^8f)のR^8c、R^8d、R^8e、およびR^8fは、上記に定義されるとおりであり、そしてR^8aおよびR^8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択
される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
C(R^8a)(R^8b)およびC(R^8e)(R^8f)のR^8a、R^8b、R^8e、およびR^8fは、上記に定義されるとおりであり、そしてR^8cおよびR^8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択
される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
C(R^8a)(R^8b)およびC(R^8c)(R^8d)のR^8a、R^8b、R^8c、およびR^8dは、上記に定義されるとおりであり、そしてR^8eおよびR^8fはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択
される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、融合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR⁹で置換され；および
R^8a、R^8b、R^8c、R^8d、R^8e、およびR^8fの各R⁹は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C₁-C₄アルキル、C₁-C₄フルオロアルキル、C₁-C₄アルコキシ、C₁-C₄ フルオロアルコキシ、-NH₂、-NH(C₁- C₄アルキル)、-NH(C₁-C₄アルキル)₂、- C(=O)OH、-C(=0)NH₂、-C(=O)C₁-C₃アルキル、-S(=O)₂CH₃、-NH(C₁-C₄アルキル)-OH、-NH(C₁-C₄アルキル)-O-(C-C₄アルキル)、-O(C₁-C₄アルキル)-NH₂；-O(C₁-C₄アルキル)-NH-(C₁-C₄アルキル)、および-O(C₁-C₄アルキル)-N-(C₁-C₄アルキル)₂から選択され、または2個のR⁹が、それらが結合される
原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC₁-C₃アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。

【0336】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLV）、式（XLVI）もしくは式（XLVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはしてい
てもよく、これは、Vamos, M., et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS Chem. Biol., 8(4), 725-32 (2013)に記載されるIAPリガンドに由来し：

【0337】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【0338】

式中：
式（XLV）のR²、R³およびR⁴は独立して、HまたはMeから選択され；
式（XLV）のXは独立して、OまたはSから選択され；および
式（XLV）のR¹は、以下から選択され：

【0339】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【0340】

特定の実施形態では、ILMは、以下の式（XLVIII）に従う構造を有し：

【0341】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

【0342】

式（XLVIII）のR³、およびR⁴は独立して、HまたはMEから選択され；

【0343】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0344】

は、以下から選択される5員の複素環である：

【0345】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【0346】

特定の実施形態では、式（XLVIII）の

【0347】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0348】

は、

【0349】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

【0350】

である。
特定の実施形態では、ILMは、以下に示されるように構造を有し、リンカー基Lに結合される：

【0351】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

【0352】

特定の実施形態では、ILMは、式（XLIX）、（L）、または（LI）に従う構造を有する：

【0353】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0354】

式中：
式（XLIX）、式（L）または式（LI）のR³は独立して、HまたはMEから選択され；

【0355】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【0356】

は、以下から選択される5員の複素環である：

【0357】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0358】

；および
式（XLIX）、式（L）、または式（LI）のLは、以下から選択される：

【0359】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0360】

特定の実施形態では、式（XLIX）、式（L）、または式（LI）のL

【0361】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0362】

特定の実施形態では、ILMは、以下の式（LII）に従う構造を有する：

【0363】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0364】

特定の実施形態では、式（LII）に従うILMは、

【0365】

【化137】

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【0366】

で示され、以下により示されるように、領域中のリンカー基Lに化学結合される：

【0367】

【化138】

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【0368】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（LIII）もしくは（LIV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはHennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as IAP antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett.、22(4)、1960-4 (2012)に記載されるIAPリガンドに基づき：

【0369】

【化139】

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【0370】

式中：
式（LIII）および式（LIV）のR¹は、以下から選択され：

【0371】

【化140】

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【0372】

式（LIII）および式（LIV）のR²は、HまたはMeから選択され：
式（LIII）および式（LIV）のR³は、以下から選択され：

【0373】

【化141】

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【0374】

Xは、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、またはトリフルオロメチルから選択される。

【0375】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LV）もしくは式（LVI）に示されるように、式（LV）もしくは式（LVI）またはその非天然型模倣体の構造を有す
ることができ、およびリンカーに化学結合されることができる：

【0376】

【化142】

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【0377】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（LVII）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これは、Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009)に記載されるIAPリガンドに基づき：

【0378】

【化143】

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【0379】

式中：
式（LVII）のR1は、以下から選択され：

【0380】

【化144】

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【0381】

【化145】

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【0382】

のXは、H、フルオロ、メチル、またはメトキシから選択される。
特定の実施形態では、ILMは、以下の構造により表される：

【0383】

【化146】

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【0384】

特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択され、ILMとリンカー基Lの間の
その化学的結合が示されている：

【0385】

【化147】

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【0386】

；および

【0387】

【化148】

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【0388】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の構造からなる群から
選択され、これはAsano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013)に記載されるIAPリガンドに由来する：

【0389】

【化149】

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【0390】

または

【0391】

【化150】

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【0392】

特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択され、ILMとリンカー基Lの間の
その化学的結合が示されている：

【0393】

【化151】

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【0394】

；および

【0395】

【化152】

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【0396】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはAsano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013)に記載されるIAPリガンドに由来し：

【0397】

【化153】

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【0398】

式中、式（LVIII）のXは、H、ハロゲン、またはシアノから独立して選択される1個または2個の置換基である。

【0399】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LIX）もしくは式（LX）に示されるように、式（LIX）もしくは式（LX）またはその非天然型模倣体の構造を有す
ることができ、およびリンカー基Lに化学結合されることができる：

【0400】

【化154】

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【0401】

【化155】

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【0402】

式中、式（LIX）および（LX）のXは、H、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される
一つまたは2個の置換基であり、そして式（LIX）および（LX）のLは、本明細書に記載さ
れるリンカー基である。

【0403】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはArdecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med. Chem., 23(14): 4253-7 (2013)に
記載されるIAPリガンドに由来し：

【0404】

【化156】

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【0405】

式中：
式（LXI）の

【0406】

【化157】

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【0407】

は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；および
式（LXI）のR²は、以下から選択される：

【0408】

【化158】

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【0409】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXII）もしくは式（LXIII）に示されるように、式（LXII）もしくは式（LXIII）またはその非天然型模倣体の構
造を有することができ、およびリンカー基Lに化学結合されることができる：

【0410】

【化159】

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【0411】

【化160】

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【0412】

式（LXI）の

【0413】

【化161】

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【0414】

は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；および
式（LXI）のLは、本明細書に記載されるリンカー基である。

【0415】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下からなる群から選択さ
れる構造、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimetics as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp. Ther., 349(2): 319-29 (2014)に記載されるIAPリガンドに由来する：

【0416】

【化162】

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【0417】

本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXIX）、またはその非
天然型模倣体に従う構造を有しており、これはHird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) inhibitors,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 24(7): 1820-4 (2014)に記載されるIAPリガンドに基づき：

【0418】

【化163】

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【0419】

式中、式LIXのRは、以下からなる群から選択され：

【0420】

【化164】

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【0421】

;

【0422】

【化165】

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【0423】

のR¹は、HまたはMeから選択され；

【0424】

【化166】

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【0425】

のR²は、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；

【0426】

【化167】

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【0427】

のXは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、およびトリフルオロメチルから独立
して選択される1〜2個の置換基であり

【0428】

【化168】

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【0429】

のZは、OまたはNHであり；

【0430】

【化169】

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【0431】

のHETは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり；および
式（LIX）の---は、任意の二重結合である。

【0432】

特定の実施形態では、ILMは、以下により表される化学構造を有する：

【0433】

【化170】

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【0434】

特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される化学構造を有す
る：

【0435】

【化171】

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【0436】

【化172】

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【0437】

本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。

【0438】

「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分枝鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、C₁-C₁₀、より好ましくはC₁-C₆、あるいはC₁-C₃のアルキル基であり、それらは任意で置換され得る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチル-プロピル、シクロプロピル、シクロ-プロピル-メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキル基はハロゲン基（Ａｔ、Br、Cl、F、またはI）で末端キャップされる。特定の好ましい実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するよう使用されてもよい。これらの化合物は概して側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介して結合される）を含み、当該側鎖はその遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終結し、それにより、当該部分を含有する化合物とタンパク質の共有結合が生じる。

【0439】

「アルケニル」という用語は、少なくとも一つのC=C結合を含有する、直鎖、分枝鎖ま
たは環状のC₂-C₁₀(好ましくはC₂-C₆)炭化水素ラジカルを指す。

【0440】

「アルキニル」という用語は、少なくとも一つのC≡C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC₂-C₁₀(好ましくはC₂-C₆)炭化水素ラジカルを指す。

【0441】

「アルキレン」という用語は使用される場合、任意で置換され得る-(CH₂)_n-基を指す（nは概して0〜6の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの一つ以上で、C₁−Ｃ₆ アルキル基（シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む）で置換されることが好ましいが、一つ以上のハロ基、好ましくは1〜3個のハロ基、または一つもし
くは二つのヒドロキシル基、O-（C₁−Ｃ₆アルキル）基、または本明細書において別段に開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、それらはさらに、ポリエチレングリコール鎖（1〜10個、好ましくは1〜6個、多くの場合は1〜4個のエチレングリコール単位の鎖）で置換され、これにアルキル基が（限定ではないが、好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端上で）置換され、アルキル鎖は一つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、例えば天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。

【0442】

「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。C₀を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Hと置き換えられたことを意味する。ゆえにC₀-C₆の炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、C₀に関しては炭素の代わりにHがある。

【0443】

「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で一つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で5個の置換基、好ましくは最大で三個の置換基、多くの場合1または2個の置換
基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（C≡N）、ニトロ(NO₂)、ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは1、2、または3個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはC₁-C₁₀、より好ましくはC₁-₆)、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル(C₁-C₆アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはC₁-C₆アシ
ル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリール）で、ア
ルキレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリール基で置換される）、好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン（5または6員の環状アル
キレンアミンを含み、C₁-C₆アルキルアミンまたはC₁-C₆ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は1または二つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換さ
れる-N(C₀-C₆アルキル)C(O)(O-C₁-C₆アルキル)基（ポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得、これに一つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは1または二つのC₁-C₆アルキル基（1
または二つのC₁-C₆アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノー
ル（好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはC₁-C₆アルキルまたはアリール）で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば-SiR₁R₂R₃基を含んでもよく、式中、R₁およびR₂の各々は、本明細書において別段に記
載され、そしてR₃はHまたはC₁-C₆アルキル基であり、本文脈において好ましくはR₁、R₂、R₃は、C₁-C₃アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基を含む）である。上述の基の各
々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された(CH₂)_m-を介して、あるいは任意で置換された-(OCH₂)_m-、-(OCH₂CH₂)_m-または-(CH₂CH₂O)_m-基を介して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか一つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の-(CH₂)_m-または-(CH₂)_n-基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の
好ましい置換基としては、ハロゲン、またはC₁-C₆ (好ましくはC₁-C₃)アルキル基が挙げ
られ、これは任意で一つまたは二つのヒドロキシル基、一つまたは二つのエーテル基（O-C₁-C₆基）、最大で三つのハロ基（好ましくはF）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよく、および任意で置換されたアミド（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、一つまたは二つのC₀-C₆
アルキル置換基を有し、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、一つまたは二つの任意で置換されるC₁-C₆アルキル基、好ましくはC₁-C₄アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはO-メチル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分は任意で最大五個の置換基で、好ましくは最大三個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、一つまたは二つの置換基で置換される。

【0444】

「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C₁-C₆ エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、C₁-C₆ ケト、ウレタン-O-C(O)-NR₁R₂ または-N(R₁)-C(O)-O-R₁、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、C₁-C₆アルキレン-NR₁R₂、モノま
たはジ- C₁-C₆アルキル置換されたアミンであって、一つまたは二つのヒドロキシル基で
任意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無い限り、文脈内において1〜6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、置換基を使用する文脈に応じて好ましい置換基としては例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH₂)_m- (本明細書において、mおよびnは文脈において、1、2、3、4、5または6である)、-S-
、-S(O)-、SO₂-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_nSH、-(CH₂)_nCOOH、C₁-C₆アルキル、-(CH₂)_nO-(C₁-C₆アルキル)、-(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆アルキル)、-(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆アルキル)、-(CH₂)_nC(O)O-(C₁-C₆アルキル)、-(CH₂)_nNHC(O)-R₁、-(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂、-(OCH₂)_nOH、-(CH₂O)_nCOOH、C₁-C₆アルキル、-(OCH₂)_nO-(C₁-C₆アルキル)、-(CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆アルキル)、-(OCH₂)_nNHC(O)-R₁、-(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, -S(O)₂-R_S, -S(O)-R_S (R_Sは、C₁-C₆アルキルまたは-(CH₂)_m-NR₁R₂基である)、NO₂、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I
、好ましくはFまたはCl)が挙げられるであろう。R₁およびR₂は各々文脈内においてHまた
はC₁-C₆アルキル基（一つまたは二つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロゲン基
、好ましくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるC₁-C₆アルキル基（メチル、エ
チルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、O-C(O)-NR₁R₂基であって、式中、R₁とR₂は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意で置換される部分が、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、および好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、その置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はHであるとみなされ、または理解されることに注意されたい。

【0445】

「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニルフェニル、フェナントレニルなど）を有する置換された（本明細書において別段に記載）または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定し
た位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に一つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基の中ではとくに、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン；酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン；ならびに窒素、硫黄、および酸素の中から選択される2つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールが挙げられ、それらはすべて任意で置換され得る。

【0446】

「置換アリール」という用語は、少なくとも一つの芳香族環から構成され、または少なくとも一つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合において環は、一つ以上の置換基で置換されている。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基を含むことができる：-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)アルキル、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(C₁-C₆)アルキル、-(CH₂)_n-C(O)(C₀-C₆) アルキル、-(CH₂)_n-C(O)O(C₀-C₆)アルキル、-(CH₂)_n-OC(O)(C₀-C₆)アルキル、アミン、モノまたはジ-(C₁-C₆ アルキル)アミンで
あって、当該アミン上のアルキル基は任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基、OH、COOH、C₁-C₆ アルキル、好ましくはCH₃、CF₃
、OMe、OCF₃、NO₂、またはCN基(それら各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／
またはパラ位、好ましくはパラ位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身が、ULM基を含むPTM基にリンカーを介して結合されることが好ましい）および／またはF、Cl、OH、COOH、CH₃、CF₃、OMe、OCF₃、NO₂、もしくはCN基(フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位）の内の少なくとも一つで置換されるもの、任意で置換されるナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む任意で置換されるピリジン基（式中、ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合している）、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、イ
ンドリジンもしくはアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、およびそれらの組み合わせ。

【0447】

「カルボキシル」は、--C(O)ORを意味し、式中、Rは水素、アルキル、置換アルキル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。

【0448】

「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定ではないが、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに付加されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH₂)_m-O-C₁-C₆ アルキル基、または任意で置換される(CH₂)_m-C(O)-O-C₁-C₆アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味し得る：

【0449】

【化173】

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【0450】

式中：
Ｓ^ｃは、CHR^ＳＳ、NR^ＵＲＥ、またはOである；
Ｒ^HETは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆ アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つ
のヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるア
セチレン基-C≡C-R_a であって、式中R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基である；
Ｒ^SSは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆ アルキ
ル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換され
る）、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシ
ル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換
される）である；
R^UREは、H、C₁-C₆アルキル（好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₁-C₆アルキル）であって各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ
基、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
Y^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁-C₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキ
ル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換され
る）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基である。

【0451】

「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従いアリールまたはそれぞれヘテロアリール、ならびにアルキル、および／またはヘテロアルキル、および／または炭素環および／またはヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。

【0452】

本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたアルキル基に付加される上記に定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に取り付けられ、この場合においてこのアルキル基は1〜6個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上述のように置換されてもよい。

【0453】

「複素環」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含む環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。

【0454】

例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、 エチレンウレア、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサ
ン、 フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、
インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、 ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、 N-メチルピペラジニル、 ピペリジニル、 フタルイミド、スクリンイミド、 ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、 テトラヒドロキノリン、 チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、 テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオ
ラニル、チアンが挙げられる。

【0455】

複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ
、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO₂-アルキル、-SO₂-置換アルキル、-SO₂-アリール、オキソ（＝O）、および-SO₂-ヘテロアリールからなる群から選択されるものと任意で置換されてもよい。かかる複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにN-アルコキシ-窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。

【0456】

「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれに限定されない、3〜20個の炭素原子
を環中に有する飽和単環炭化水素基などの、本明細書に規定される単環式もしくは多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基を意味するが、これに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホなどの一つ以上の置換基により置換されている単環式または多環式のアルキル基を意味するが、これに限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホからなる群から選択される一つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。

【0457】

「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。

【0458】

本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。

【0459】

「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。

【0460】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1〜Ｑ4、ＡおよびＲｎは独立して、リンカー、および／または一つ以上のPTM、ULM、ILMまたはILM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。

【0461】

例示的なMLM
特定の追加的実施形態では、二官能性化合物のMLMは、例えば置換イミダゾリン、置換
スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換置換モルホリノン、置
換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。

【0462】

追加の実施形態では、MLMは、シス配置またはトランス配置として位置付けられた隣接
ビス−アリール置換を伴う、上述のコア構造を含む。

【0463】

さらに追加的実施形態では、ＭＬＭは、RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242、およびNVP-CGM-097、ならびにそのアナログもしくは誘導体にあるような構造的特徴部分を含む。

【0464】

特定の好ましい実施形態においてＭＬＭは、式（A-1）に表される置換イミダゾリンの
誘導体、または式（A-2）に表されるチアゾロイミダゾリンの誘導体、または式（A-3）に表されるスピロインドリノンの誘導体、または式（A-4）に表されるピロリジンの誘導体
、または式（A-5）に表されるピペリジノン／モルフリノンの誘導体、または式（A-6）に表されるイソキノリノンの誘導体、または式（A-7）に表されるピロロピリミジン／イミ
ダゾロピリジンの誘導体、または式（A-8）に表されるピロロピロリジノン／イミダゾロ
ピロリジノンの誘導体である。

【0465】

【化174】

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【0466】

上記の式（A-1）〜式（A-8）において、
式（A-1）〜式（A-8）のXは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、及びN-R^aか
らなる群から選択され；
R^aは独立して、H、または炭素数1〜6個のアルキル基であり；
式（A-1）〜式（A-8）のYおよびZは独立して、炭素または窒素であり；
式（A-1）〜式（A-8）のＡ、Ａ’およびＡ’’は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるか、または縮合二環式の環を形成する、もしくは6,5-および5,5-縮合芳香族二環式の基を形成する、1個または2個の原子であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR₁、R₂は独立して、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される1個
または2個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、単環もしく
は二環であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、もしくは非置換であってもよく：
ハロゲン、-CN、C₁〜C₆アルキル基、C₃〜C₆シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキシ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド
、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトン、2〜6個の炭素を含むアミド、および2〜6個の炭素を含むジアルキルアミン；
式（A-1）〜式（A-8）のR₃、R₄は独立して、H、メチルおよびC₁〜C₆アルキルからなる群
から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR₅は、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、単環もしくは二環であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、もしくは非置換であってもよく：
ハロゲン、-CN、C₁〜C₆アルキル基、C₃〜C₆シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキシ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトン、2〜6個の炭素を含むアミド、2〜6個の炭素を含むジアルキルアミン、アルキルエーテル（C₂〜C₆）、アルキルケトン（C₃〜C₆）、モルホリニル、アルキルエステル（C₃〜C₆)、アルキルシアニド（C₃〜C₆）；
式（A-1）〜式（A-8）のR₆は、H、または-C(=O)R^bであり、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のR^bは、アルキル、シクロアルキル、一置換、二置換もしくは三置換アリールまたはヘテロアリール、4-モルホリニル、1-(3-オキソピペラズニル)、1-ピペリジニル、4-N-R^c-モルホリニル、4-R^c-1-ピペリジニル、および3-R^c-1-ピペリジニルか
らなる群から選択され、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のR^cは、アルキル、フッ素置換アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、アルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、一置換、二置換および三置換アリールまたはヘテロアリール、CH₂CH₂R^d、ならびにCH₂CH₂CH₂R^d
からなる群から選択され、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のR^dは、アルコキシ、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、N-置換カルボキサミド、-NHC(O)-アルキル、-NH-SO₂-アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR₇は、H、C₁〜C₆アルキル、環状アルキル、フッ素置換アルキル
、シアノ置換アルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはアリール、5員もしくは6員の置換されたヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR₈は、-R^e-C(O)-R^f、-R^e-アルコキシ、-R^e-アリール、-R^e-ヘテ
ロアリール、および-R^e-C(O)-R^f-C(O)-R^gからなる群から選択され、式中：
式（A-1）〜式（A-8）のR^eは、1〜6個の炭素を含むアルキレン、または結合であり；
式（A-1）〜式（A-8）のR^fは、4〜7員の置換複素環であり；
式（A-1）〜式（A-8）のR^gは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールもしくは置換ヘテロアリール、および4〜7員の複素環からなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR₉は、式（A-3）において縮合二環式芳香族環上の一置換基、二
置換基または三置換基からなる群から選択され、ここで当該置換基は独立して、ClもしくはFで置換された、または非置換のハロゲン、アルケン、アルキン、アルキルからなる群
から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR₁₀は、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択
され、ここで当該ヘテロアリール基は、硫黄または窒素のような1個または2個のヘテロ原子を含有してもよく、アリール基またはヘテロアリール基は単環または二環式であってもよく、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、F、Cl、-CN、アルケン、アルキン、C₁〜C₆アルキル基、C₁〜C₆シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキ
シ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトンを含む、1〜3個の置換基で置換されるか、または未置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR₁₁は、-C(O)-N(R^h)(Rⁱ)であり、式中、R^hおよびRⁱは、以下から
なる群から選択され：
H、C₁〜C₆ アルキル、アルコキシ置換アルキル、スルホン置換アルキル、アリール、ヘテロールアリール、一置換、二置換もしくは三置換アリールまたはヘテロアリール、アルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキル；式中、
式（A-1）〜式（A-8）のR^hおよびRⁱは独立して、H、結合して環を形成する、4-ヒドロキ
シシクロヘヘキサン、モノヒドロキシおよびジヒドロキシ置換アルキル（C₃〜C₆）、3-ヒドロキシシクロブタン、フェニル-4-カルボン酸、ならびに置換フェニル-4-カルボン酸からなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR₁₂およびR₁₃は独立して、H、低級アルキル（C₁〜C₆）、低級ア
ルケニル（C₂〜C₆）、低級アルキニル（C₂〜C₆）、シクロアルキル（4員、5員および6員
の環）、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、5員および6員のアリールならびにヘテロアリールから選択され、R₁₂とR₁₃は結合して、環上に置換を含む、または含まない5員および6員の環を形成してもよい；
式（A-1）〜式（A-8）のR₁₄は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR₁₅は、CNであり；
式（A-1）〜式（A-8）のR₁₆は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆シクロアルキル、C₂〜C₆アルケ
ニル、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC_1〜6アルキルもしくはC_3〜6シクロア
ルキル、1個のCH₂がS(=O)、-Sもしくは-S(=O)₂で置換されたアルキルまたはシクロアルキル、末端CH₃がS(=O)₂N(アルキル)(アルキル)、-C(=O)N(アルキル）（アルキル）、-N(ア
ルキル)S(=O)₂(アルキル)、-C(=O)₂(アルキル)、-O(アルキル）で置換されたアルキルも
しくはシクロアルキル、水素がヒドロキシル基で置換されたC₁〜C₆アルキルもしくはアルキル-シクロアルキル、任意で-(C=0)-基を含有する3〜7員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、または5員〜6員のアリール基もしくはヘテロアリール基からなる群から選択され、当該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、O、NまたはSから独
立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよく、そして当該シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はハロゲン、C₁〜C₆アルキル基、ヒドロキシル化C₁〜C₆アルキル、チオエーテル含有C₁〜C₆アルキル、エーテル、スルホン、スルホキシド、フッ素置換エーテルまたはシアノ基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、または未置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR₁₇は、(CH₂)_nC(O)NR^kR^lからなる群から選択され、式中、R^kおよびR^lは独立して、H、C₁〜C₆アルキル、ヒドロキシル化C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキ
シアルキル、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC₁〜C₆アルキル、1個の炭素がS(O)で置換されたC₁〜C₆アルキル、S(O)(O)、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC₁〜C₆アルコキシアルキル、水素がシアノ基で置換されたC_1〜6アルキル、5員および6員の
アリールまたはヘテロアリール、1〜6個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルアリール、ならびに1〜6個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルヘテロアリールから選択され、ここで当該アリール基またはヘテロアリール基はさらに置換され得る；
式（A-1）〜式（A-8）のR₁₈は、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアル
キルからなる群から選択され、当該置換は、好ましくは-N(C_1-4アルキル）（シクロアル
キル)、-N(C_1-4アルキル）アルキル-シクロアルキル、および-N(C_1-4アルキル）[(アルキル)-(複素環置換)-シクロアルキル]であり；
式（A-1）〜式（A-8）のR₁₉は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールから
なる群から選択され、そしてこれらのアリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆シクロアルキル、CF₃、F、CN、アルキン、アルキルスルホンで置換されてもよく、当該ハロゲン置換は、一置換、二置換または三置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR₂₀およびR₂₁は独立して、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆シクロアルキ
ル、C₁〜C₆アルコキシ、ヒドロキシル化C₁〜C₆アルコキシ、およびフッ素置換C₁〜C₆アルコキシから選択され、式中、R₂₀およびR₂₁はさらに結合され、5、6、および7員の環また
は複素環を形成してもよく、これをさらに置換してもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR₂₂は、H、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、リバースアミド（reverse amide）、スルホンアミド、リバーススルホンアミド（reverse sulfonamide）、N-アシルウレア、窒素含有5員複素環からなる群から選択され、当該5員複素環はさらにC₁〜C₆アルキル、アルコキシ、フッ素
置換アルキル、CN、およびアルキルスルホンで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR₂₃は、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロア
リール、-O-アルキル、-O-アルキル-シクロアルキル、-NH-アルキル、-NH-アルキル-シクロアルキル、-N(H)-アリール、-N(H)-ヘテロアリール、-N(アルキル)-アリール、-N(アルキル)-ヘテロアリールから選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、C₁〜C₆アルキル、ヒドロキシル化C₁〜C₆アルキル、シクロアルキル、フッ素置換C₁〜C₆アルキル、CN、アルコキシ、アルキルスルホン、アミド、およびスルホンアミドで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR₂₄は、-CH₂-(C_1-6アルキル)、-CH₂-シクロアルキル、-CH₂-アリール、CH₂-ヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル化アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR₂₅は、C_1-6アルキル、C_1-6アルキル-シクロアルキル、アルコキシ置換アルキル、ヒドロキシル化アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、5、6および7員窒素含有飽和複素環、5,6-縮合および6,6-縮合窒素
含有飽和複素環からなる群から選択され、そしてこれら飽和複素環は、C₁〜C₆アルキル、フッ素置換C₁〜C₆アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基で置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR₂₆は、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキルからなる群から選択
され、当該アルキルまたはシクロアルキルは、-OH、アルコキシ、フッ素置換アルコキシ
、フッ素置換アルキル、-NH₂、-NH-アルキル、NH-C(O)アルキル、-NH-S(O)₂-アルキル、
および-S(O)₂-アルキルで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR₂₇は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールから
なる群から選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、C₁〜C₆アルキル、アルコキシ、NH₂、NH-アルキル、ハロゲンまたは-CNで置換されてもよく、当該置換は独立し
て、一置換、二置換および三置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR₂₈は、アリール、5員および6員のヘテロアリール、二環式ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、例えばピぺリジンなどの飽和複素環、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、N-アシル−ピペリジンからなる群から選択され、当該シクロアルキル、飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールは、-OH、アルコキシ、ハロゲンを含む一置
換、二置換または三置換、-CN、アルキルスルホン、およびフッ素置換アルキル基でさら
に置換されてもよく；および
式（A-1）〜式（A-8）のR_1”は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。

【0467】

特定の実施形態では、式（A-1）〜式（A-8）のR^fおよびR^gにおける複素環は、置換ピロリジン、置換ピぺリジン、置換ピぺリジン（piperizine）である。

【0468】

より具体的には、MLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子に
おいて示される異なる特性の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙
げられる。

【0469】

式A-1〜A-8のMLMを使用して、以下のPROTACを、特定のタンパク質の分解を行うために
標的化するよう作製することができ、ここで「L」はコネクター（すなわちリンカー基）
であり、「PTM」は標的タンパク質に結合するリガンドである。

【0470】

特定の実施形態では、本明細書は、以下からなる群から選択される構造を含む二官能性分子を提供する：

【0471】

【化175】

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【0472】

式中、X、R^a、Y、Z、A、A’、A’’、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R^b、R^c、R^d、R₇、R^e、R^f、R^g、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R^k、R^l、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、およびR_1’’は本明細書において式（A-1）〜式（A-8）に関し定義されるとおりである。

【0473】

特定の実施形態では、本明細書は、以下の構造を有する二機能性分子またはキメラ分子を提供する：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭであって、式中、ＰＴＭは、ＬによりＭＬＭに結合されたタンパク質標的結合部分であり、式中、Ｌは結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。特定の実施形態では、ＭＬＭは、Ａ−1−1、Ａ−1−2、Ａ−1−3、およびＡ−1−4からなる群から選択される構造を有する：

【0474】

【化176】

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【0475】

式中：
式A-1-1〜式A-1-4のR1’およびR2’は、F、Cl、Br、I、アセチレン、CN、CF₃、およびNO₂からなる群から独立して選択され；
R3’は、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂F、-OCH₂CH₂OCH₃、および-OCH(CH₃)₂からなる群から選択され；
式A-1-1〜式A-1-4のR4’は、H、ハロゲン、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-C(CH₃)₃、 -CH(CH₃)₂、-シクロプロピル、-CN、-C(CH₃)₂OH、-C(CH₃)₂OCH₂CH₃、-C(CH₃)₂CH₂OH、-C(CH₃)₂CH₂OCH₂CH₃、-C(CH₃)₂CH₂OCH₂CH₂OH、-C(CH₃)₂CH₂OCH₂CH₃、-C(CH₃)₂CN、-C(CH₃)₂C(O)CH₃、-C(CH₃)₂C(O)NHCH₃、-C(CH₃)₂C(O)N(CH₃)₂、-SCH₃、-SCH₂CH₃、-S(O)₂CH₃、-S(O₂)CH₂CH₃、-NHC(CH₃)₃、-N(CH₃)₂、ピロリジニル、および4-モルホリニルからなる群から選択され；
式A-1-1〜式A-1-4のR5’は、ハロゲン、-シクロプロピル、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₃、1-ピロリジニル、-NH₂、-N(CH₃)₂、および-NHC(CH₃)₃からなる群から選択され；および
式A-1-1〜式A-1-4のR6’は、以下に表される構造から選択され、式中、リンカー結合点は、「*」として示されている。
リンカー結合の点としてのR6’とは別に、R4’もリンカー結合点としての役割を果たし得る。R4’がリンカー結合点である場合、リンカーは上記に示されるようにR4’基の末端原子に結合されるであろう。

【0476】

特定の実施形態では、式A-1-1〜式A-1-4のリンカー結合点は、R4’またはR6’の内の少なくとも一つ、またはその両方である。

【0477】

特定の実施形態では、式A-1-1〜式A-1-4のR6’は独立して、H、

【0478】

【化177】

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【0479】

【化178】

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【0480】

からなる群から選択され、式中、「*」は当該リンカーの結合点を示す。
特定の実施形態では、式A-4-1〜式A-4-6のリンカーは、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’のうちの少なくとも一つ、またはその組み合わせに結合される。

【0481】

特定の実施形態では、本明細書は、以下の構造を有する二機能性分子またはキメラ分子を提供する：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭであって、式中、ＰＴＭは、ＬによりＭＬＭに結合されたタンパク質標的結合部分であり、式中、Ｌは結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。特定の実施形態では、MLMは、以下のA-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5、およびA-4-6からなる群から選択される構造を有する：

【0482】

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【0483】

式中：
A-4-1〜A-4-6（すなわち、A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5、およびA-4-6）のR7’は、ハロゲン、一置換および二置換または三置換ハロゲンからなる群から選択される1種である。
式A-4-1〜A-4-6のR8’は、H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO₂、エチルニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-OH、その他のC_1-6アルキル、その他のC_1-6アルケニルおよびC_1-6アルキニル、一置換、二
置換または三置換からなる群から選択され；
式A-4-1〜A-4-6のR9’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
式A-4-1〜A-4-6のZは、H、-OCH₃、-OCH₂CH₃、およびハロゲンからなる群から選択され；
式A-4-1〜式A-4-6のR10’およびR11’は各々独立して、H、(CH₂)_n-R'、(CH₂)_n-NR'R''、(CH₂)_n-NR'COR''、(CH₂)_n-NR'SO₂R''、(CH₂)_n-COOH、(CH₂)_n-COOR'、(CH)_n-CONR'R''、(CH₂)_n-OR'、(CH₂)_n-SR'、(CH₂)_n-SOR'、(CH₂)_n-CH(OH)-R'、(CH₂)_n-COR'、(CH₂)_n-SO₂R’、(CH₂)_n-SONR'R''、(CH₂)_n-SO₂NR'R''、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-R'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OR'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R''、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR''、(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-NR'SO₂R''、(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-COOH、(CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-COOR'、(CH₂CH₂O)
_m-(CH₂)_n-CONR'R''、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR'、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R''、(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R''、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_nR'、(CH₂)p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)n-OR'、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R''、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR''、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)m-(CH₂)_n-NR'SO₂R''、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOH、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOR'、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-CONR'R''、(CH₂)p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R'、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR'、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R''、(CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R''、アリール-(CH₂)_n-COOH、およびヘテロアリール-アルキル-CO-アルキル-NR'R''mからなる群から選択さ
れ、式中、アルキルは、OR’およびヘテロアリール-(CH₂)_n-複素環で置換されてもよく、式中、その複素環は任意で、アルキル、ヒドロキシル、COOR'およびCOR'で置換されても
よく；式中、R’およびR"は、H、アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル、NH₂
、NH(アルキル)、N(アルキル)₂、オキソ、カルボキシ、シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
m、n、およびpは独立して0〜6であり；
式A-4-1〜式A-4-6のR12’は、-O-(アルキル)、-O-(アルキル)-アルコキシ、-C(O)-(アル
キル)、-C(OH)-アルキル-アルコキシ、-C(O)-NH-(アルキル)、-C(O)-N-(アルキル)₂、-S(O)-(アルキル)、S(O)₂-(アルキル)、-C(O)-(環状アミン)、および-O-アリール-(アルキル)、-O-アリール-(アルコキシ)からなる群から選択され；
式A-4-1〜式A-4-6のR1”は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。

【0484】

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、アルキル、アルコキシまたはこれに類するものは、低級アルキルまたは低級アルコキシであってもよい。

【0485】

特定の実施形態では、式A-4-1〜式A-4-6のリンカー結合点は、Z、R8’、R9’、R10’、R11”、R12”、またはR1”の内の少なくとも一つである。

【0486】

A-1-1〜A-1-4、 A-4-1〜A-4-6に提示されるキメラ分子の設計に使用される方法は、式A-2、式A-3、式A-5、式A-6、式A-7および式A-8を用いてMLMに適用することができ、この場合においてMDMの溶媒暴露領域は、リンカー「L」に結合されてもよく、このリンカーは標的タンパク質リガンド「PTM」に結合され、PROTACを構築するであろう。

【0487】

MDM2結合部分の例としては限定されないが以下が挙げられる：
1. Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCEvol:303, pag:844-848 (2004)、およびSchneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908において、以下に記載される化合物のナトリン-3、ナトリン-2、およびナトリン-1（誘導体化）、ならびにそれらのすべての誘導体およびアナログを含む（または追加的に）、特定されるHDM2/MDM2阻害物質：

【0488】

【化180】

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【0489】

（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基で、またはヒドロキシル基として結合される）；

【0490】

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

【0491】

（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基またはヒドロキシル基で結合される）；

【0492】

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【0493】

（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基を介して、またはヒドロキシル基として結合される）；および
2. トランス-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン

【0494】

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

【0495】

（誘導体化され、リンカー基Ｌまたはリンカー基Lまたは-（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばヒドロキシ基を介して結合される）。

【0496】

例示的なＣＬＭ
ネオ-イミド化合物
一つの態様において、本明細書は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造からなる群から選択される：

【0497】

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

【0498】

式中：
式（a）〜式（f）のWは独立して、CH₂、CHR、C=O、SO₂、NHおよびN-アルキルの群から選
択され；
式（a）〜式（f）のXは独立して、O、SおよびH₂の群から選択され；
式（a）〜式（f）のYは独立して、CH₂、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタ
リール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択され；
式（a）〜式（f）のZは独立して、O、およびSまたはH₂の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともがH₂であってはならず；
式（a）〜式（f）のGおよびG’は独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝
鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH₂-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルの群から選択され；
式（a）〜式（f）のQ1〜Q4は、R、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で
置換される炭素Cを表し；
式（a）〜式（f）のAは独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、Cl、HおよびFの群から選択され；
式（a）〜式（f）のRは、限定されないが、以下を含み：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO₂R’、-SO₂NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)_nR”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF₃、-CN、 -NR’SO₂NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO₂)NR’R”、-SO₂NR’COR”、-NO₂、-CO₂R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF₅、および-OCF₃
式（a）〜式（f）のR’およびR”は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、複素環式、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、それらは
各々が任意で置換され；
式（a）〜式（f）のnは、1〜10（例えば、1〜4）の整数であり；

【0499】

【化185】

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【0500】

式（a）〜式（f）の は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
式（a）〜式（f）のR_nは、1〜4個の独立した官能基または原子を含む。

【0501】

例示的なＣＬＭ
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構
造を含む：

【0502】

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

【0503】

式中：
式（a）〜式（f）のWは独立して、CH₂、CHR、C=O、SO₂、NHおよびN-アルキルの群から選
択され；
式（a）〜式（f）のXは独立して、O、SおよびH2の群から選択され；
式（a）〜式（f）のYは独立して、CH₂、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタ
リール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択され；
式（a）〜式（f）のZは独立して、O、およびSまたはH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともがH2であってはならず；
式（a）〜式（f）のGおよびG’は独立して、H、アルキル（直鎖、分枝鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH₂-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルの群から選択され；
式（a）〜式（f）のQ1〜Q4は、R、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で
置換される炭素Cを表し；
式（a）〜式（f）のAは独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、Cl、HおよびFの群から選択され；
式（a）〜式（f）のRは、限定されないが、以下を含み：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO₂R’、-SO₂NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-アリール、-ヘタリール、-アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF₃、-CN、 -NR’SO₂NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、
-NR’C(=C-NO₂)NR’R”、-SO₂NR’COR”、-NO₂、-CO₂R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF₅、および-OCF₃
式（a）〜式（f）のR’およびR”は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、複素環式、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、それらは
各々が任意で置換され；
式（a）〜式（f）のnは、1〜10（例えば、1〜4）の整数であり；

【0504】

【化187】

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【0505】

式（a）〜式（f）の は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
式（a）〜式（f）のRnは、1〜4個の独立した官能基または原子を含み、そして任意でその内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそ
れらの組み合わせに共有結合される。

【0506】

本明細書に記載の特定の実施形態において、CLMまたはULMは、以下の群から選択される化学構造を含む：

【0507】

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

【0508】

式中：
式（g）のWは、CH₂、C=O、NHおよびN-アルキルの群から独立して選択され；
式（g）のRは独立して、H、メチル、アルキル（例えばC₁〜C₆アルキル（任意で置換され
る直鎖、分枝鎖））から選択され；

【0509】

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

【0510】

式（g）の は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を
表し；および
式（g）のRnは、1〜4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でそ
の内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）または
それらの組み合わせに共有結合される。

【0511】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（a）〜式（g）のＷ、Ｘ、Ｙ
、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1〜Ｑ4、ＡおよびＲｎは独立して、リンカー、および／または一つ以上のPTM、ULM、CLMまたはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。

【0512】

より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子に
おいて示される異なる特性の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙
げられる。

【0513】

【化190】

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【0514】

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

【0515】

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

【0516】

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

【0517】

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

【0518】

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

【0519】

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

【0520】

本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構
造を含む：

【0521】

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

【0522】

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

【0523】

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

【0524】

式中：
式（h）〜式（ad）のWは独立して、CH₂、CHR、C=O、SO₂、NHおよびN-アルキルから選択され；
式（h）〜式（ac）のQ₁、Q₂、Q₃、Q₄、Q₅は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立
して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（h）〜式（ad）のR¹は、H、CN、C₁〜C₃アルキルから選択され；
式（h）〜式（ad）のR²は、H、CN、C₁〜C₃アルキル、CHF₂、CF₃、CHOの群から選択され；式（h）〜式（ad）のR³は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
式（h）〜式（ad）のR⁴は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
式（h）〜式（ad）のR⁵は、Hまたは低級アルキルであり；
式（h）〜（ad）のXは、C、CHまたはNであり；
式（h）〜式（ad）のR’は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換
アルコキシから選択され；
式（h）〜（ad）のRは、H、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン化低
級アルコキシ、またはハロゲン化低級アルキルである。

【0525】

【化200】

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【0526】

式（h）から（ad）の は、一重結合または二重結合であり；および
前記CLMは、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組合せに共有結合される。

【0527】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはCLM’は、式（h
）〜式（ad）のR基（例えば、R、R¹、R²、R³、R⁴またはR’)、W、X、またはQ基（例えば
、Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、またはQ₅)を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合される。

【0528】

本明細書に記載される任意の実施形態のいずれかにおいて、CLMまたはCLM’は、式（h
）〜式（ad）のW、X、R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R’、Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、およびQ₅を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合され
る。

【0529】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（h）〜式（ad）のW、X、R¹、R²、R³、R⁴、R’、Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、およびQ₅は独立して、 リンカーに共有結合されても
よく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリ
ンカーに共有結合されてもよい。

【0530】

より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の化合物
の1つ以上の特性の組み合わせから生じる「ハイブリッド」な分子または化合物が挙げら
れる：

【0531】

【化201】

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【0532】

【化202】

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【0533】

式中：
式（ae）〜式（ap）のWは独立して、CH₂、CHR、C=O、SO₂、NHおよびN-アルキルの群から
選択され；
式（ae）〜式（ap）のR¹は、H、CN、C₁〜C₃アルキルの群から選択され；
式（ae）〜式（ap）のR³は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ
から選択され；
式（ae）〜式（ap）のRは、Hであり；

【0534】

【化203】

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【0535】

は、一重結合または二重結合であり；および
式（ae）〜式（ap）のRnは、官能基または原子を含む。

【0536】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ae）〜式（ap）のW、R¹、R²
、Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／
または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結
合されてもよい。

【0537】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ae）〜式（ap）のR¹、R²、Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／また
は一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合さ
れてもよい。

【0538】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ae）〜式（ap）のQ₁、Q₂、Q₃、Q₄、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以
上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよ
い。

【0539】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式（ae）〜式（ap）のR_nは改変されて、リンカー基（L）、PTM、ULM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合される。

【0540】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下から選択され
る：

【0541】

【化204】

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【0542】

【化205】

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【0543】

式中、R’はハロゲンであり、R¹は、式（h）〜式（ab）または式（ac）〜式（an）に関する上述のとおりである。

【0544】

特定の例において、CLMは、セレブロンE3リガーゼに結合するイミドであってもよい。
これらのイミドおよびリンカー結合点は、限定されないが、以下の構造であってもよい：

【0545】

【化206】

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【0546】

式中、R’はハロゲンである。
例示的なVLM
本明細書に記載の化合物の特定の実施形態において、ULMは、VLMであり、以下のULM-a
の群から選択される化学構造を含む：

【0547】

【化207】

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【0548】

、式中
破線は、少なくとも一つのPTM、別のULMもしくはVLMもしくはMLMもしくはILMもしくはCLM（すなわちULM’またはVLM’またはCLM’またはILM’またはMLM’）、または化学リンカ
ー部分の結合を示し、少なくとも一つのPTM、ULM’もしくはVLM’もしくはCLM’もしくはILM’もしくはMLM’をリンカーの他方の末端に結合させ；
式ULM-aのX¹、X²はそれぞれ独立して、結合、O、NR^Y3、CR^Y3R^Y4、C=O、C=S、SO、およびSO₂の群から選択され；
式ULM-aのR^Y3、R^Y4はそれぞれ独立してH、直鎖または分枝鎖のC_1〜6アルキルの群から選
択され、それらは任意で一つ以上のハロ、任意で置換されるC_1〜6アルコキシル（例えば
任意で0〜3個のR^P基により置換される）により置換され；
式ULM-aのR^Pは、0、1、2または3個の基であり、各々独立してH、ハロ、-OH、C_1-3アルキ
ル、C＝Oの群から選択され；
式ULM-aのW³は、任意で置換される-T-N(R^1aR^1b)X³、-T-N(R^1aR^1b)、-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR¹-T-
アリール、任意で置換される-NR¹-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR¹-T-複素環の群から選択され；
式ULM-aのＸ³は、C=O、R¹、R^1a、R^1bであり；
R¹、R^1a、R^1bのそれぞれは独立して、H、一つ以上のハロもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC₁-C₆アルキル基、R^Y3C=O、R^Y3C=S、R^Y3SO、R^Y3SO₂、N(R^Y3R^Y4)C=O、N(R^Y3R^Y4)C=S、N(R^Y3R^Y4)SO、およびN(R^Y3R^Y4)SO₂からなる群から選択され；
式ULM-aのTは、X¹に共有結合され；
式ULM-aのW⁴は、任意で置換される-NR¹-T-アリール、任意で置換される-NR¹-T-ヘテロア
リール基、または任意で置換される-NR¹-T-複素環であり、式中、-NR¹は、X²に共有結合
され、R¹はHまたはCH₃、好ましくはHである。

【0549】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Tは、任意で置換されるアルキル
、-(CH₂)_n-基の群から選択され、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、ハロゲン、メチル、一つ以上のハロゲンもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC₁-C₆アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される一つまたは二つの置換基で任意で置換され；およびnは0〜6であり、多くの場合0、1、2または3であり、好ましくは0または1である。

【0550】

特定の実施形態では、式ULM-aのW⁴は、

【0551】

【化208】

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【0552】

であり、式中、R_14a、R_14b、はそれぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択される。

【0553】

実施形態のいずれかにおいて、式ULM-aのW⁵は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、
式ULM-aのR₁₅は、H、ハロゲン、CN、OH、NO₂、N R_14aR_14b、OR_14a、CONR_14aR_14b、NR_14aCOR_14b、SO₂NR_14aR_14b、NR_14aSO₂R_14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハ
ロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルの群から選択され；
追加的実施形態では、本開示における使用のためのW⁴置換基はさらに、本明細書において開示された特定の化合物中に存在するW⁴置換基を具体的に含む（当該特定の開示化合物に限定はされない）。これらW⁴置換基の各々は、任意の数のW³置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。

【0554】

特定の追加的実施形態では、ULM-aは、ピロリジン部分において0〜3個のR^P基により任
意で置換される。各R^Pは独立して、H、ハロ、-OH、C_1-3アルキル、C＝Oである。

【0555】

本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式ULM-aのＷ³、W⁴は独立して、一つ以上のPTM基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つ
のPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示
す。

【0556】

特定の実施形態では、ULMはVHLであり、以下の構造によって表される：

【0557】

【化209】

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【0558】

式中：
式ULM-bのＷ³は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または

【0559】

【化210】

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【0560】

の群から選択され；
式ULM-bのR₉およびR₁₀は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはR₉、R₁₀、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
式ULM-bのR₁₁は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、

【0561】

【化211】

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【0562】

の群から選択され；
式ULM-bのR₁₂は、Hまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され；
式ULM-bのR₁₃は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル
、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され；
式ULM-bのR_14a、R_14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択され；
式ULM-bのW⁵は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、
式ULM-bのR₁₅は、H、ハロゲン、CN、OH、NO₂、N R_14aR_14b、OR_14a、CONR_14aR_14b、NR_14aCOR_14b、SO₂NR_14aR_14b、NR_14aSO₂R_14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハ
ロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル（それぞれ任意で置換される）の群から選択され；
式ULM-bのR₁₆は独立して、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から選択され；
式ULM-bのoは、0、1、2、3、または4であり；
式ULM-bのR₁₈は独立して、H、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換
されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から選択され；および
式ULM-bのpは、0、1、2、3、または4であり、および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULM
に結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。

【0563】

特定の実施形態では、式ULM-bのR₁₅は、

【0564】

【化212】

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【0565】

であり、式中、R₁₇は、H、ハロ、任意で置換されるC_3〜6シクロアルキル、任意で置換さ
れるC_1〜6アルキル、任意で置換されるC_1〜6アルケニル、およびC_1〜6ハロアルキルであ
り；およびXaは、SまたはOである。

【0566】

特定の実施形態では、式ULM-bのR₁₇は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される。

【0567】

特定の追加的実施形態では、式ULM-bのR₁₅は、以下からなる群から選択される：

【0568】

【化213】

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【0569】

特定の実施形態では、式ULM-bのR₁₁は、以下からなる群から選択される：

【0570】

【化214】

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【0571】

特定の実施形態では、ULMは、以下の群から選択される化学構造を有する：

【0572】

【化215】

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【0573】

式中：
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR₁は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任
意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR_14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR₁₅は、H、ハロゲン、CN、OH、NO_2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルからなる群から選択され；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのXは、CまたはC＝Oである。
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR₃は、存在しないか、または任意で置換される5員もしくは6員のヘテロアリールであり；および
式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。

【0574】

特定の実施形態では、ULMは、以下の化学構造に従う基を含む：

【0575】

【化216】

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【0576】

式中：
式ULM-fのR_14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
式ULM-fのR₉は、Hであり；
式ULM-fのR₁₀は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
式ULM-fのR₁₁は、

【0577】

【化217】

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【0578】

または任意で置換されるヘテロアリールであり；
式ULM-fのpは、0、1、2、3、または4であり；
式ULM-fの各R₁₈は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり；
式ULM-fのR₁₂は、H、C＝Oであり；
式ULM-fのR₁₃は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル
、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり、
式ULM-fのR₁₅は、H、ハロゲン、Cl、CN、OH、NO_2、任意で置換されるヘテロアリール、任
意で置換されるアリール、

【0579】

【化218】

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【0580】

およびからなる群から選択され、
式中、式ULM-fの破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を
示す。

【0581】

特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される：

【0582】

【化219】

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【0583】

式中、nは0または1である。
特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される：

【0584】

【化220】

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【0585】

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

【0586】

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

【0587】

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

【0588】

ここで、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1か
らULM-d9のフェニル環は、任意でフッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で置換され、ここで破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULM-aに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。

【0589】

一つの実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、
およびULM-d1からULM-d9のフェニル環はエステルとして官能基化され、それをプロドラッグの一部とすることができる。

【0590】

特定の実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、
およびULM-d1からULM-d9のピロリジン環上のヒドロキシル基はそれぞれエステル結合されたプロドラッグ部分を含む。

【0591】

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する
場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形
体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：

【0592】

【化224】

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【0593】

式中：
ULM-gのR^1’は、任意で置換されるC₁-C₆アルキル基、任意で置換される -(CH₂)_nOH、任意で置換される-(CH₂)_nSH、任意で置換される(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)アルキル基、エポキシド部
分WCOCWを含有する任意で置換される(CH₂)_n-WCOCW-(C₀-C₆)アルキル基であって、式中、
各Wは独立してHまたはC₁-C₃アルキル基であるもの、任意で置換される-(CH₂)_nCOOH、任意で置換される-(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆ アルキル)、任意で置換される-(CH₂)_nNHC(O)-R₁、任意で置換される-(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂、任意で置換される-(CH₂)_nOC(O)-NR₁R₂、-(CH₂O)_nH、任意で置換される-(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(CH₂)_nC(O)-O-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(CH₂O)_nCOOH、任意で置換される-(OCH₂)_nO-(C₁-C₆ アルキル)、任意で置換される-(CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(OCH₂)_nNHC(O)-R₁、任意で置換される-(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂、-(CH₂CH₂O)_nH、任意で置換される-(CH₂CH₂O)_nCOOH、任意で置換される-(OCH₂CH₂)_nO-(C₁-C₆ アルキル)、任意で置換される-(CH₂CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(OCH₂CH₂)_nNHC(O)-R₁、任意で置換される-(CH₂CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂、任意で置換される-SO₂R_S、任意で置換されるS(O)R_S, NO₂、CNま
たはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)であり;
ULM-gのR₁およびR₂はそれぞれ独立して、H、または一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基（好ましくはフッ素）で任意で置換され得るC₁-C₆アルキル
基であり；
ULM-gのR_Sは、C₁-C₆アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール基もしくは
複素環基、または-(CH₂)_mNR₁R₂基であり；
ULM-gのXおよびX’はそれぞれ独立して、C=O、C=S、-S(O)、S(O)₂であり（好ましくはXおよびX’は両方ともC=Oであり）；
ULM-gのR^2’は、任意で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wアルキル基、任意で置換
される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wNR_1NR_2N基、任意で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、任意
で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N、任意
で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-X^R2’-アルキル基；任意で置換される-X^R2’-アリール基；任意で置換される-X^R2’-ヘテロアリール基；任意で置換される-X^R2’-複素環基であり；
ULM-gのR^3’は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される-(CH₂)_n-(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N、任意で置換され
る-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-C(O)NR₁R₂、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換され
る-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置
換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w- NR_1NR_2N、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置換される-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N、任意で置換さ
れる-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール
、または任意で置換される-O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-複素環；-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-アルキル基、任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-アリール基、
任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-複素環^’基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-アルキル基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-アリール基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-複素環基、任意で置換される-X^R3’- アルキル基；任意で置換される-X^R3’- アリール基；任意で置換される-X^R3’- ヘテロアリール基；任意で置換される-X^R3’- 複素環基であり；任意で置換される；
ULM-gのR_1NとR_2Nはそれぞれ独立してH、一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大三つのハロゲン基で任意で置換されるC₁-C₆アルキル、または任意で置換される-(CH₂)_n-ア
リール、-(CH₂)_n-ヘテロアリール、もしくは-(CH₂)_n-複素環の基であり；
ULM-gのVは、O、SまたはNR₁であり；
ULM-gのR₁は、上記と同じであり；
ULM-gのR¹とR_1’はそれぞれ独立して、HまたはC₁-C₃アルキル基であり；
ULM-gのX^R2’とX^R3’はそれぞれ独立して、任意で置換される-CH₂)_n-、-CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)-(シスまたはトランス）、-CH₂)_n-CH≡CH-、-(CH₂CH₂O)_n-、またはC₃-C₆シクロアル
キル基であり、式中、X_vはH、ハロ、または任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であり；
ULM-gの各mは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各m’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各n’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各uは独立して、0または1であり；
ULM-gの各vは独立して、0または1であり；
ULM-gの各wは独立して、0または1であり；および
ULM-gのR^1’、R^2’、R^3’、XおよびX’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合はリンカー基を介してPTM基に共有結合され、PTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR^1’、R^2’、R^3’、XならびにX’のうちのいずれか一つ
以上が任意で改変されて、直接またはリンカー基を介して互いに共有結合される。

【0594】

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する
場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶
媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：

【0595】

【化225】

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【0596】

式中：
ULM-hのR^1’、R^2’、およびR^3’のそれぞれは上述と同じであり、Xは、C=O、C=S、-S(O)
基、またはS(O)₂基であり、より好ましくはC=O基であり、および
ULM-hのR^1’、R^2’、およびR^3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR^1’、R^2’、R^3’のうちのいずれか一つ以上
が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。

【0597】

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する
場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶
媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う：

【0598】

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

【0599】

式中：
ULM-IのR^1’、R^2’、およびR^3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR^1’、R^2’、R^3’のうちのいずれか一つ以上
が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。

【0600】

本開示のさらに好ましい態様では、ULM-g〜ULM-iのR^1’は、ヒドロキシル基、またはヒドロキシル基もしくはカルボン酸基に代謝され得る基であることが好ましく、それにより化合物は活性化合物のプロドラッグ型となる。好ましいR^1’基の例としては例えば、-(CH₂)_nOH、(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)アルキル基、-(CH₂)_nCOOH, -(CH₂O)_nH、任意で置換される-(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆アルキル)、または任意で置換される-(CH₂)_nC(O)-O-(C₁-C₆アルキル)が挙げられ、式中、nは0または1である。式中、R^1’は、カルボン酸基、ヒドロキシル基もし
くはアミン基であるか、またはそれを含有し、当該ヒドロキシル基、カルボン酸基またはアミン（それら各々が任意で置換され得る）はさらに化学改変されて、PTM基（ULM’基を含む）に結合されるリンカー基に対する共有結合を提供し得る；
ULM-gおよびULM-hのXおよびX’は、存在する場合、好ましくはC=O、C=S、-S(O)基また
はS(O)₂基であり、より好ましくはC=O基である；
ULM-g〜ULM-iのR^2’は、好ましくは任意で置換される-NR¹-T-アリール、任意で置換さ
れる -NR¹-T-ヘテロアリール基、または任意で置換される-NR¹-T-複素環であり、式中、R¹はHまたはCH₃、好ましくはHであり、Tは任意で置換される-(CH₂)_n-基であり、式中、メ
チレン基のそれぞれ一つは、好ましくはハロゲン、本明細書において別段に記載されるアミノ酸側鎖、またはC₁-C₃アルキル基から選択される一つまたは二つの置換基、好ましく
は任意で置換され得る一つまたは二つのメチル基で任意で置換されてもよく、そしてnは0〜6であり、多くの場合0、1、2または3であり、好ましくは0または1である。あるいは、Tは、-(CH₂O)_n-基、-(OCH₂)_n-基、-(CH₂CH₂O)_n-基、-(OCH₂CH₂)_n-基であってもよく、それら基のすべてが任意で置換される。

【0601】

ULM-g〜ULM-iのR^2’ に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニ
ルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、当該フェニル基またはナフチル基はPTM（ULM’基を含む）に、リンカー基を介して任意で結合され、および／またはハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン
（好ましくはジメチルアミン）、F、Cl、OH、COOH、C₁-C₆アルキル、好ましくはCH₃、CF₃、OMe、OCF₃、NO₂もしくはCN基（それら各々が、フェニル環のオルト-、メタ-、および／またはパラ-位、好ましくはパラ-位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身がリンカー基を介して任意でULM’基を含むPTM基に結合される）で任意で置換され、および／またはF、Cl、OH、COOH、CH₃、CF₃、OMe、OCF₃、NO₂、もしくはCN基（フェニル環のオルト-、メタ-、および／またはパラ-位、好ましくはパラ-位にある）の内の少なくとも一つで任意で置換され、任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたイソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合される）を含む任意で置換されるピリジン基、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンまたはアザイ
ンドリジン（2、3または4-アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、以下の化学構造に従う任意で置換される基である。

【0602】

【化227】

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【0603】

式中：
ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆ アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好
ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル（好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₁-C₆アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換されるフェニル基、任意で置換されるヘテロアリール基、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり；
ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくは
メチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、イン
ドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5または6（好ましくは0または1）であるか、または任意で置換される複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピぺリジン、ピペラジンまたはモルホリン（それら基の各々は、置換される場合、好ましくはメチルまたはハロ（F、Br、Cl）で置換され、それら基の各々は、リンカー基を
介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。

【0604】

特定の好ましい態様において、ULM-g〜ULM-iの

【0605】

【化228】

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【0606】

は、

【0607】

【化229】

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【0608】

であり、
式中、ULM-g〜ULM-iのR^PROは、上記と同じである。

【0609】

ULM-g〜ULM-iのR^2’に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに結合されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン、任意で置換されるベンゾフランを含む任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるチアゾール、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるピリジン（2-、3-または4-ピリジン）、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるピロール、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるオキシイミダゾール、または以下の化学構造に従う基が挙げられる：

【0610】

【化230】

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【0611】

式中：
ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆ アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、ULM-g〜ULM-iのR_aはHまたはC₁-C₆
アルキル基（好ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル（好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₁-C₆アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁-C₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換され
るO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中
、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基であり
、各基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。

【0612】

ULM-g〜ULM-iののR^2’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい：

【0613】

【化231】

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【0614】

式中：
ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁-C₆アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（多くの場合、0または1）であり、各基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。

【0615】

ULM-g〜ULM-iの好ましいR^2'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明
細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるR^2'置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらR^2'置換基の各々は、任意の数のR^3’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。

【0616】

ULM-g〜ULM-iのR^3’は、好ましくは任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR¹-T-アリール、任意で置換される-NR¹-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR¹-T-複素環であり、ここでR¹は、HまたはC₁-C₃アルキル基、好ましくはHまたはCH₃であり、Tは任意で置換さ
れる-(CH₂)_n-基であり、式中、メチレン基のうちの各一個は、好ましくはハロゲン、C₁-C₃アルキル基、または本明細書において別段に記載されるアミノ酸の側鎖から選択される
一つまたは二つの置換基、好ましくは任意で置換され得るメチルで任意で置換されてもよく；およびnは0〜6、多くの場合、0、1、2、または3、好ましくは0または1である。ある
いは、Tは、-(CH₂O)_n-基、-(OCH₂)_n-基、-(CH₂CH₂O)_n-基、-(OCH₂CH₂)_n-基であってもよ
く、それら基のそれぞれが任意で置換される。

【0617】

ULM-g〜ULM-iのR^3’に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、この場合において当該フェニル基またはナフチル基は、リンカー基および／もしくは任意で置換されるハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン（好ましく
はジメチルアミン）、アミド基（好ましくは-(CH₂)_m-NR₁C(O)R₂であり、式中、m、R₁およびR₂は上記と同じである）、ハロ（多くの場合、FまたはCl）、OH、CH₃、CF₃、OMe、OCF₃、NO₂、CNまたはS(O)₂R_S基(R_Sは、C₁-C₆アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基、または(CH₂)_mNR₁R₂基である）であって、それら各々はフ
ェニル環のオルト、メタ、および／またはパラ位（好ましくはパラ位）で置換され得るも
の、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール、または複素環を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合される。好ましい前記置換基のフェニル基は、任意で置換されるフェニル基（すなわち、置換基のフェニル基それ自身が好ましくは、F、Cl、OH、SH、COOH、CH₃、CF₃、OMe、OCF₃、NO₂、CN、またはリンカー基の内の少なくとも一つ
で置換され、それら基がPTM基（ULM’基を含む）に結合され、この場合において置換は、フェニル環のオルト、メタ、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で発生する）、上述を含む任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール（好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ（好ましくはF）もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素でフェニル基に結合されている）を含むピリジン基、または任意で置換される複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサン、またはチアン）である。アリール、ヘテロアリールまたは複素環の各基は、リンカー基でＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。

【0618】

ULM-g〜ULM-iのR^3’に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに結合されるか、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH₂)_m-O-C₁-C₆アルキル基、または任意で置換される(CH₂)_m-C(O)-O-C₁-C₆アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基が挙げられる：

【0619】

【化232】

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【0620】

式中：
ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆ アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好
ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル（好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₁-C₆アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁-C₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換され
るO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中
、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基である
。前記ヘテロアリール基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。

【0621】

ULM-g〜ULM-iのR^3’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい：

【0622】

【化233】

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【0623】

式中：
ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それらの基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、
ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくは
メチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、イン
ドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、前記複素環基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。

【0624】

ULM-g〜ULM-iの好ましいR^3'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明
細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるR^3'置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらR^3’置換基の各々は、任意の数のR^2’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細
書に開示されている。

【0625】

特定の別の好ましい実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR^2’は、任意で置換される-NR₁-X^R2’-アルキル基、-NR₁-X^R2’-アリール基；任意で置換される-NR₁- X^R2’-HET、任意で置
換される-NR₁-X^R2’-アリール-HET、または任意で置換される-NR₁- X^R2’-HET-アリール
であり、
式中：
ULM-g〜ULM-iのR₁は、HまたはC₁-C₃アルキル基（好ましくはH）であり；
ULM-g〜ULM-iのX^R2’は、任意で置換される-(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)-(シスまたはトランス）、-(CH₂)_n-CH≡CH-、-(CH₂CH₂O)_n-、またはC₃-C₆シクロアルキル基であり；および
ULM-g〜ULM-iのX_vは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または
最大で三つのハロゲン基で置換されるC₁-C₃アルキル基であり；
ULM-g〜ULM-iのアルキルは、任意で置換されるC1-C₁₀アルキル（好ましくはC₁-C₆アルキ
ル）基であり（特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている）；
ULM-g〜ULM-iのアリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）；および
ULM-g〜ULM-iのHETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、
イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下の構造に従う基である：

【0626】

【化234】

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【0627】

ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆ アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好
ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル（好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₁-C₆アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁-C₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換され
るO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中
、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基であり
；
ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それらの基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくは
メチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、イン
ドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）である。

【0628】

前記基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。

【0629】

本開示の特定の別の好ましい実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR^3’は、任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-R^S3’基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-R^S3’基、任意で置換される-X^R3’-アルキル基、任意で置換される-X^R3’-アリール基；任意で置換される-X^R3’-HET基、任意で置換される-X^R3’-アリール-HET基、または
任意で置換される-X^R3’-HET-アリール基であり、
式中：
R^S3’は、任意で置換されるアルキル基（C₁-C₁₀、好ましくはC₁-C₆アルキル）、任意で置換されるアリール基またはHET基であり；
R_1’は、HまたはC₁-C₃アルキル基（好ましくはH）であり；
VはO、SまたはNR_1’であり；
X^R3’は、-(CH₂)_n-、-(CH₂CH₂O)_n-、-(CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (シスまたはトランス）、-(CH₂)_n-CH≡CH-、またはC₃-C₆シクロアルキル基であり、それらすべて任意で置換され；
X_vは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハ
ロゲン基で置換されるC₁-C₃アルキル基であり；
アルキルは、任意で置換されるC₁-C₁₀アルキル（好ましくはC₁-C₆アルキル）基であり（
特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている）；
アリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）；および
HETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール
、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、
好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下
の構造に従う基である：

【0630】

【化235】

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【0631】

ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆ アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好
ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル（好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₀-C₆アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁-C₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換され
るO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中
、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基であり
；
ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それらの基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくは
メチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、イン
ドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり；
ULM-g〜ULM-iの各m’は、0または1であり；および
ULM-g〜ULM-iの各n’は、0または1であり；
式中、好ましくはアルキル基、アリール基またはHet基の前記化合物のそれぞれは任意で
、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に結合される。

【0632】

別の実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR³’は、-(CH₂)_n-アリール、-(CH₂CH₂O)_n-アリール、-(CH₂)_n-HETまたは-(CH₂CH₂O)_n-HETであり、
式中：
ULM-g〜ULM-iの前記アリールは、一つまたは二つの置換基で任意で置換されるフェニルであり、この場合において当該置換基は、好ましくは-(CH₂)_nOH、それ自身がCN、ハロ（最
大で三つのハロ基）、OH、-(CH₂)_nO(C₁-C₆)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C₁-C₆ア
ルキル）アミンでさらに任意で置換されるC₁-C₆アルキルから選択され、この場合におい
てアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基で任意で置換され、または
ULM-g〜ULM-iの前記アリール基は、-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)アルキル、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-(C₁-C₆)アルキル、-(CH₂)_n-C(O)(C₀-C₆) アルキル、-(CH₂)_n-C(O)O(C₀-C₆)アルキル、-(CH₂)_n-OC(O)(C₀-C₆)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C₁-C₆ アルキル)で置換され、この場合においてアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基、CN、NO₂、任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_m’-CH₂)_n-(V)_m’-(C₁-C₆)アルキル基、-(V)_m’-(CH₂CH₂O)_n-R^PEG基で任意で置換され、式中、VはO、SまたはNR_1’であり、R_1’はHまたはC₁-C₃アルキル基（好ましくはH）であり、そ
してR^PEGはHまたは任意で置換されるC₁-C₆アルキル基（カルボキシル基で任意で置換されるものを含む）であり、または
ULM-g〜ULM-iの前記アリール基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン（置換される場合、各々好ましくはC₁-C₃アル
キル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ま
たは以下の構造に従う基からなる群から選択されるヘテロアリールを含む複素環で任意で置換される：

【0633】

【化236】

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【0634】

ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆ アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好
ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル（好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₀-C₆アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁-C₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換され
るO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中
、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基であり
；
ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくは
メチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、イン
ドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iのHETは、好ましくは、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソ
チアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC₁-C₃アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の構造に従う基である：

【0635】

【化237】

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【0636】

ULM-g〜ULM-iのS^cは、 CHR^SS、NR^UREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのR^HETは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆ アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハ
ロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換されるO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好
ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのR^SSは、H、CN、NO₂、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC₁−Ｃ₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ
基で置換される）、任意で置換されるO-(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個
のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのR^UREは、H、C₁-C₆アルキル（好ましくはHまたはC₁-C₃アルキル)、または-C(O)(C₀-C₆アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのY^Cは、Nまたは C-R^YCであり、式中、R^YCは、H、OH、CN、NO₂、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC₁-C₆アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF₃）で置換される）、任意で置換され
るO(C₁-C₆アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-R_a であって、式中
、R_aはHまたはC₁-C₆アルキル基（好ましくはC₁-C₃アルキル）であるアセチレン基であり
；
ULM-g〜ULM-iのR^PROは、H、任意で置換されるC₁-C₆アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ULM-g〜ULM-iのR^PRO1およびR^PRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iの各m’は独立して、0または1であり；および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、
式中、好ましくは前記アリール基またはHET基の前記化合物のそれぞれは任意で、リンカ
ー基でPTM基（ULM’基を含む）に結合される。

【0637】

さらに追加的実施形態では、好ましい化合物としては以下の化学構造に従うもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体が挙げられる：

【0638】

【化238】

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【0639】

式中：
ULM-iのR^1’は、OH、または患者もしくは対象においてOHへと代謝される基であり；
ULM-iのR^2’は、-NH-CH₂-アリール-HET-（好ましくはメチル置換されたチアゾールに直接結合されたフェニル）であり；
ULM-iのR^3’は、-CHR^CR3’-NH-C(O)-R^3P1基または-CHR^CR3’-R^3P2基であり；
ULM-iのR^CR3’は、C₁-C₄アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはtert-ブ
チルであり；
ULM-iのR^3P1は、C₁-C₃アルキル（好ましくはメチル）、任意で置換されるオキセタン基（好ましくはメチル置換された-(CH₂)_nOCH₃基で、式中、nは1または2（好ましくは2）のもの）、または

【0640】

【化239】

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【0641】

基（エチルエーテル基は、好ましくはフェニル部分でメタ置換されている）、モルホリノ基（2位または3位でカルボニルに結合される）であり；
ULM-iのR^3P2は、

【0642】

【化240】

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【0643】

基であり；
ULM-iのアリールは、フェニルであり；
ULM-iのHETは、任意で置換されるチアゾール、またはイソチアゾールであり；および
ULM-iのR^HETは、Hまたはハロ基（好ましくはH）であり；
この場合において前記化合物はそれぞれリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合される。

【0644】

特定の態様において、ユビキチンE3リガーゼ結合部分（ULM）を含む二官能性化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体であって、当該ULMは、以下の化学構造に従う基である：

【0645】

【化241】

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【0646】

式中：
ULM-jの各R₅およびR₆は独立して、OH、SH、または任意で置換されるアルキルであるか、
またはR₅、R₆およびそれらが結合する炭素原子でカルボニルを形成し；
ULM-jのR₇は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；
ULM-jのEは、結合、C=O、またはC=Sであり；
ULM-jのGは、結合、任意で置換されるアルキル、-COOH、またはC=Jであり；
ULM-jのJは、OまたはN-R₈であり；
ULM-jのR₈は、H、CN、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアルコキシであり；
ULM-jのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環式、または

【0647】

【化242】

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【0648】

であり；
ULM-jのR₉およびR₁₀は独立して、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシク
ロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、ジスルフィド結合したULM、任意で置換されるヘテロアリールまたはハロアルキルであるか
、またはR₉、R₁₀、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
ULM-jのR₁₁は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、または

【0649】

【化243】

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【0650】

であり；
ULM-jのR₁₂は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；
ULM-jのR₁₃は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、
任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩であり、
ULM-jの各R₁₄は独立して、H、ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で
置換されるアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；
ULM-jのR₁₅は、H、任意で置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、任意で置換される
アリール、任意で置換されるアルコキシ、または任意で置換されるヘテロシクリルであり；
ULM-jの各R₁₆は独立して、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、CN、または任意で置換されるハロアルコキシであり；
ULM-jの各R₂₅は独立して、Hまたは任意で置換されるアルキルであるか、または両方のR₂₅基が一緒になってオキソまたは任意で置換されるシクロアルキル基を形成してもよく；
ULM-jのR₂₃は、HまたはOHであり；
ULM-jのZ₁、Z₂、Z₃およびZ₄は独立してCまたはNであり；および
ULM-jのoは、0、1、2、3もしくは4である。

【0651】

特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R₇はHであり、各R₁₄はHであり、そしてoは0である。

【0652】

特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R₇はHであり、各R₁₄はHであり、R₁₅は任意で置換されるヘテロアリールであり、そしてoは0である。他の例では、EはC=Oであり、Mは

【0653】

【化244】

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【0654】

である。
特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、R₁₁は任意で置換される複素環式または

【0655】

【化245】

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【0656】

であり、Mは

【0657】

【化246】

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【0658】

である。
特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、Mは

【0659】

【化247】

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【0660】

であり、そしてR₁₁は

【0661】

【化248】

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【0662】

または

【0663】

【化249】

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【0664】

であり、各R₁₈は独立してハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換され
るアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、そしてpは0、1、2、3または4である。

【0665】

特定の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：

【0666】

【化250】

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【0667】

式中：
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり；
ULM-kのR₇はHであり；
ULM-kの各R₁₄はHであり；
ULM-kのoは0であり；
ULM-kのR₁₅は

【0668】

【化251】

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【0669】

であり；および
ULM-kのR₁₇は、H、ハロ、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル
、任意で置換されるアルケニル、およびハロアルキルである。

【0670】

他の例では、ULM-kのR₁₇はアルキル（たとえばメチル）またはシクロアルキル（たとえばシクロプロピル）である。

【0671】

他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：

【0672】

【化252】

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【0673】

式中：
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり；
ULM-kのR₇はHであり；
ULM-kの各R₁₄はHであり；
ULM-kのoは0であり；および
ULM-kのR₁₅は、以下からなる群から選択される：

【0674】

【化253】

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【0675】

であって、式中、ULM-kのR₃₀はHまたは任意で置換されるアルキルである。
他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：

【0676】

【化254】

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【0677】

式中：
ULM-kのEは、C=Oであり；
ULM-kのMは、

【0678】

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

【0679】

であり；および
ULM-kのR₁₁は、以下からなる群から選択される：

【0680】

【化256】

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【0681】

さらに他の実施形態では、以下の化学構造の化合物、

【0682】

【化257】

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【0683】

式中、ULM-kのEは、C=Oであり；
ULM-kのR₁₁は

【0684】

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

【0685】

であり；および
ULM-kのMは、

【0686】

【化259】

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【0687】

であり；
ULM-kのqは、1または2であり；
ULM-kのR₂₀は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意
で置換されるアリール、または

【0688】

【化260】

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【0689】

であり；
ULM-kのR₂₁は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ULM-kのR₂₂は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、またはハ
ロアルキルである。

【0690】

本明細書に記載される任意の実施形態において、ULM-jまたはULM-kのR₁₁は、以下から
なる群から選択される：

【0691】

【化261】

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【0692】

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

【0693】

特定の実施形態では、ULM-jまたはULM-kのR₁₁は、以下からなる群から選択される：

【0694】

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

【0695】

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

【0696】

特定の実施形態では、ULM（または存在する場合にはULM’）は、以下の化学構造に従う基である：

【0697】

【化265】

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【0698】

式中：
ULM-ｌのXは、OまたはSであり；
ULM-lのYは、H、メチルまたはエチルであり；
ULM-ｌのR₁₇は、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり；ULM-lのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または

【0699】

【化266】

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【0700】

であり；
ULM-lのR₉は、Hであり；
ULM-ｌのR₁₀は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、またはシクロアルキルであり；
ULM-lのR₁₁は、任意で置換されるヘテロ芳香族、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアリール、または

【0701】

【化267】

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【0702】

であり；
ULM-lのR₁₂は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ULM-lのR₁₃は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、
任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩である。

【0703】

一部の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：

【0704】

【化268】

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【0705】

式中：
ULM-mのYは、H、メチオール（methyol）またはエチルである
ULM-mのR₉は、Hであり；
R₁₀は、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
ULM-mのR₁₁は、任意で置換されるアミド、任意で置換されるイソインドリノン、任意で置換されるイソオキサゾール、任意で置換される複素環である。

【0706】

本開示の他の好ましい実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：

【0707】

【化269】

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【0708】

式中：
ULM-nのR₁₇は、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり；および
ULM-nのR₉、R₁₀、およびR₁₁は、上記に定義されるとおりである。他の例では、R₉は、Hであり；および
ULM-nのR₁₀は、H、アルキル、またはシクロアルキル（好ましくはイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。

【0709】

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、その薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形体であってもよい。さらに、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、結合を介して直接、または化学リンカーにより、ＰＴＭに結合されてもよい。

【0710】

本開示の特定の態様において、ULM部分は、以下からなる群から選択される：

【0711】

【化270】

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【0712】

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

【0713】

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

【0714】

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

【0715】

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

【0716】

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

【0717】

【化276】

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【0718】

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

【0719】

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

【0720】

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

【0721】

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

【0722】

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

【0723】

【化282】

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【0724】

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

【0725】

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

【0726】

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

【0727】

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

【0728】

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

【0729】

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

【0730】

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

【0731】

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

【0732】

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

【0733】

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

【0734】

であって、この場合において、例えばアリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、例えばアミン、エステル、エーテル、アルキル、またはアルコキシなどのいずれか適切な官能基を任意で介して、本明細書に記載されるようにリンカーを介してVLMがPTMに結合されてもよい。
例示的リンカー
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して一つ以上のULM（例えばCLM、VLM、MLM、ILMのうちの少なくとも一つ、またはその組み合わせ）
に化学的に連結される、または結合される一つ以上のPTMを含む。特定の実施形態では、
リンカー基Lは、一つ以上の共有結合された構造単位を含む基であり（例えば、-A^L_1…(A^L)_q-または-(A^L)_q-)、この場合においてA₁は、PTMに結合された基であり、A_qは、ULMに結
合された基である。

【0735】

特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、-(A^L)_q-であり：
(A^L)_qは、ULM（例えばCLM、VLM、ILM、MLM、CLM’、VLM’、ILM’および／またはMLM’）の内の少なくとも一つ、PTM部分、またはそれらの組み合わせに結合される基であり；お
よび
リンカーのqは1以上の整数であり；
各A^Lは独立して、結合、CR^L1R^L2、O、S、SO、SO₂、NR^L3、SO₂NR^L3、SONR^L3、CONR^L3、NR^L3CONR^L4、NR^L3SO₂NR^L4、CO、CR^L1=CR^L2、C≡C、SiR^L1R^L2、P(O)R^L1、P(O)OR^L1、NR^L3C(=NCN)NR^L4、NR^L3C(=NCN)、NR^L3C(=CNO₂)NR^L4、任意で0〜6個のR^L1および／またはR^L2基で置換されるC_3-11シクロアルキル、任意で0〜9個のR^L1および／またはR^L2基で置換されるC_5-13 スピロシクロアルキル、任意で0〜6個のR^L1および／またはR^L2基で置換されるC_3-11ヘテロシクリル、任意で0〜8個のR^L1および／またはR^L2基と置換されるC_5-13 スピロヘテロシクロアルキル、任意で0〜6個のR^L1 および／またはR^L2基と置換されるアリール、任意
で0〜6個のR^L1および／またはR^L2基で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR^L1またはR^L2は各々独立して他の基に任意で結合され、任意で0〜4個のR^L5基で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し；および
R^L1、R^L2、R^L3、R^L4およびR^L5は各々独立して、H、ハロ、C_1-8アルキル、OC_1-8アルキル
、SC_1-8アルキル、NHC_1-8アルキル、N(C_1-8アルキル)₂、C_3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-11ヘテロシクリル、OC_1-8シクロアルキル、SC_1-8シクロアルキル
、NHC_1-8シクロアルキル、N(C_1-8シクロアルキル)₂、N(C_1-8シクロアルキル)(C_1-8アルキル)、OH、NH₂、SH、SO₂C_1-8アルキル、P(O)(OC_1-8アルキル)(C_1-8アルキル)、P(O)(OC_1-8アルキル)₂、CC-C_1-8アルキル、CCH、CH=CH(C_1-8アルキル)、C(C_1-8アルキル)=CH(C_1-8アルキル)、C(C_1-8アルキル)=C(C_1-8アルキル)₂、Si(OH)₃、Si(C_1-8アルキル)₃、Si(OH)(C_1-8アルキル)₂、COC_1-8アルキル、CO₂H、ハロゲン、CN、CF₃、CHF₂、CH₂F、NO₂、SF₅、SO₂NHC_1-8アルキル、SO₂N(C_1-8アルキル)₂、SONHC_1-8アルキル、SON(C_1-8アルキル)₂、CONHC_1-8アルキル、CON(C_1-8アルキル)₂、N(C_1-8アルキル)CONH(C_1-8アルキル)、N(C_1-8アルキル)CON(C_1-8アルキル)₂、NHCONH(C_1-8アルキル)、NHCON(C_1-8アルキル)₂、NHCONH₂、 N(C_1-8アルキル)SO₂NH(C_1-8アルキル)、N(C_1-8アルキル) SO₂N(C_1-8アルキル)₂、NH SO₂NH(C_1-8アルキル)、NH SO₂N(C_1-8アルキル)₂、NH SO₂NH₂である。

【0736】

特定の実施形態では、リンカーのqは0以上の整数である。特定の実施形態では、qは1以上の整数である。

【0737】

特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが2より大きい場合、(A^L)_qは、ULMに結合される基であり、A₁および(A^L)_qは、リンカー（Ｌ）の構造単位を介して結合される。

【0738】

特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが2である場合、(A^L)_qは、A^L₁とULMに結合
される基である。

【0739】

特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが1である場合、リンカー基Ｌの構造は-A^L₁であり、およびA^L₁は、ＵＬＭ部分とＡＢＭ部分に結合される基である。

【0740】

特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-NR(CH₂)_n-(低級アルキル)-、-NR(CH₂)_n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH₂)_n-(低級アルコ
キシル)-OCH₂-、-NR(CH₂)_n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH₂-、-NR(CH₂)_n-(シ
クロアルキル)-(低級アルキル)-OCH₂-、-NR(CH₂)_n-(ヘテロシクロアルキル)-、-NR(CH₂CH₂O)_n-(低級アルキル)-O-CH₂-、-NR(CH₂CH₂O)_n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH₂-、-NR(CH₂CH₂O)_n-アリール-O-CH₂-、-NR(CH₂CH₂O)_n-(ヘテロアリール)-O-CH₂-、-NR(CH₂CH₂O)_n-(シクロ アルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH₂-、-NR(CH₂CH₂O)_n-(シクロ アルキル)-O-アリール-O-CH₂-、-NR(CH₂CH₂O)_n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH₂-、-NR(CH₂CH₂O)_n-(低
級アルキル)-O-アリール-CH₂、-NR(CH₂CH₂O)_n-シクロアルキル-O-アリール-、NR(CH₂CH₂O)_n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH₂CH₂)_n-(シクロアルキル)-O-(複素環)-CH_2, -NR(CH₂CH₂)_n-(複素環)-(複素環)-CH₂、-N(R1R2)-(複素環)-CH₂；ここで
リンカーのnは、0〜10であってもよく；
リンカーのRは、H、低アルキルであってもよく；
リンカーのR1およびR2は、結合Nを有する環を形成してもよい。

【0741】

特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-N(R)-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-OCH₂-、
-O-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-OCH₂-、
-O-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O-；
-N(R)-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O-；
-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O-；
-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-OCH₂-；

【0742】

【化293】

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【0743】

【化294】

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【0744】

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

【0745】

；式中、
リンカーのm、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
数がゼロの場合、N-OまたはO-O結合は存在しない。
リンカーのRは、H、メチルおよびエチルであり；
リンカーのXは、HおよびFであり、

【0746】

【化296】

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【0747】

ここで、リンカーのmは、2、3、4、5であってもよく、

【0748】

【化297】

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【0749】

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

【0750】

【化299】

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【0751】

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

【0752】

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

【0753】

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

【0754】

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

【0755】

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

【0756】

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

【0757】

ここで、リンカーのmおよびnのそれぞれは独立して、0、1、2、3、4、5、6であってもよ
く；
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：

【0758】

【化306】

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【0759】

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

【0760】

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

【0761】

【化309】

[この文献は図面を表示できません]

【0762】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：

【0763】

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

【0764】

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

【0765】

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

【0766】

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

【0767】

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

【0768】

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

【0769】

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

【0770】

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

【0771】

【化318】

[この文献は図面を表示できません]

【0772】

【化319】

[この文献は図面を表示できません]

【0773】

【化320】

[この文献は図面を表示できません]

【0774】

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

【0775】

【化322】

[この文献は図面を表示できません]

【0776】

【化323】

[この文献は図面を表示できません]

【0777】

【化324】

[この文献は図面を表示できません]

【0778】

【化325】

[この文献は図面を表示できません]

【0779】

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

【0780】

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

【0781】

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

【0782】

【化329】

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【0783】

【化330】

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【0784】

【化331】

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【0785】

【化332】

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【0786】

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

【0787】

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

【0788】

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

【0789】

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

【0790】

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

【0791】

【化338】

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【0792】

式中、m、n、oおよびpのそれぞれは独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Lは、以下からなる群から
選択される：

【0793】

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

【0794】

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

【0795】

【化341】

[この文献は図面を表示できません]

【0796】

【化342】

[この文献は図面を表示できません]

【0797】

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

【0798】

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

【0799】

【化345】

[この文献は図面を表示できません]

【0800】

【化346】

[この文献は図面を表示できません]

【0801】

【化347】

[この文献は図面を表示できません]

【0802】

【化348】

[この文献は図面を表示できません]

【0803】

【化349】

[この文献は図面を表示できません]

【0804】

追加的実施形態において、リンカー（L)は、限定されないが以下に示される構造を含み、ここで破線はPTM部分またはULM部分への結合点を示す。

【0805】

【化350】

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【0806】

式中：
W^L1およびW^L2はそれぞれ独立して、R^Qで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を伴う4
〜8員の環であり、各R^Qは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF₃、NH₂、カルボキシル、C₁-C₆
アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C₁-C₆アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であるか、または2個のR^Q基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘ
テロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
Y^L1はそれぞれ独立して、結合、C₁-C₆アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、またはC₁-C₆アルコキシ（任意で置換される直鎖
、分枝鎖）で置換され；
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。

【0807】

追加的実施形態において、リンカー（L)は、限定されないが以下に示される構造を含
み、ここで破線はPTM部分またはULM部分への結合点を示す。

【0808】

【化351】

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【0809】

式中：
W^L1およびW^L2 はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、C_1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C₁-C₆アルコキシ（任意で置換される直鎖
、分枝鎖）、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でR^Qで置換され、各R^Qは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF₃、NH₂、カルボキシル、
ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C₁−C₆アルキル（
任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C₁−Ｃ₆アルコキシ（任意で置換される直鎖、分岐鎖
）、OC_1〜3アルキル（一つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH₂、NR^Ｙ1R^Y2、CN
であるか、または2個のR^Q基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を
含有する4〜8員の環系を形成し；
Y^L1はそれぞれ独立して、結合、NR^YL1、O、S、NR^YL2、CR^YL1R^YL2、C=O、C=S、SO、SO₂、C₁-C₆アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子
が、O、C₁-C₆アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
Q^Lは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式もしくは芳香族の環、または二複素環式もしくは二環式であり、任意で架橋され、任意で0〜6個のR^Qで置換され、各R^Qは独立してH、C_1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C_1〜6アルコキシルで置換
される）であるか、または2個のR^Q基はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原
子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
R^YL1、R^YL2はそれぞれ独立して、H、OH、C_1-6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以
上のハロ、C_1-6アルコキシルで置換される）であるか、またはR¹、R²はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。

【0810】

追加的実施形態では、リンカー基は、約1〜約100個のエチレングリコール単位、約1〜
約50個のエチレングリコール単位、約1〜約25個のエチレングリコール単位、約1〜10個のエチレングリコール単位、1〜約8個のエチレングリコール単位、および1〜6個のエチレングリコール単位、約2〜4個のエチレングリコール単位を有する任意で置換される（ポリ）エチレングリコールであるか、または任意で置換されるO、N、S、PまたはSi原子が散在する任意で置換されるアルキル基である。特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環の基で置換される。特定の実施形態では、リンカーは非対称または対称であってもよい。

【0811】

本明細書に記載の化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は、本明細書に記載される任意の適切な部分であってもよい。一つの実施形態では、リンカーは、約1〜約12エチレングリコール単位、1〜約10エチレングリコール単位、約2〜6エチレングリコール単位、約2〜5エチレングリコール単位、約2〜4エチレングリコール単位のサイズ範囲の置換または非置換のポリエチレングリコール基である。

【0812】

別の実施形態では、本開示は、上述のPTM基を含む化合物を提示するものであり、当該
基は標的タンパク質（例えばER）またはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによりユビキチン化され、そして直接ULM基に化学結合されるか、またはリンカー部分Lを介して化学結合される。またはPTMは代替的にULM’基であり、ULM’基もまたE3ユビキチンリ
ガーゼ結合部分であり、上述のULM基と同じであっても異なっていてもよく、リンカー部
分を介して、または直接ULM基に結合される。そしてLは上述のリンカー部分であり、存在しても、存在しなくてもよく、ULMとPTM、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多型体を化学的に（共有結合的に）結合させる。

【0813】

特定の実施形態では、リンカー基Lは、以下からなる群から独立して選択される一つ以
上の共有結合された構造単位を含む基である：

【0814】

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

【0815】

Xは、O、N、S、S(O)およびSO₂からなる群から選択され；nは1〜5の整数であり；R^L1は、
水素またはアルキルであり、

【0816】

【化353】

[この文献は図面を表示できません]

【0817】

は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリールであり；

【0818】

【化354】

[この文献は図面を表示できません]

【0819】

は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；そしてフェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびシアノからなる群から選択される1個、2個、または3個の置換基で任意で置換され得る。ある実施形態では、リンカー基Lは、上述のとおり最
大で10個の共有結合された構造単位を含む。

【0820】

ULM基とPTM基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介してリンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立してULM基とPTM基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバミン酸塩（ウレタン）、炭素またはエーテルを介して共有結合され、それら各基は、ULM基とPTM基上のいずれかに挿入され、ユビキチンリガーゼに対するULM基の最大結合と、分解さ
れる標的タンパク質に対するPTM基の最大結合を提供し得る。（PTM基がULM基である特定
の態様では、分解される標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼそれ自体でもあり得ることに留意されたい）。特定の好ましい態様では、リンカーは、ULM基および／またはPTM基上の任意で置換されるアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよい。
例示的なPTM
本開示の好ましい態様において、PTM基は、標的タンパク質に結合する基である。PTM基の標的は多種であり、その配列の少なくとも一部が細胞内に存在し、PTM基に結合し得る
ような細胞内で発現されるタンパク質から標的が選択される。「タンパク質」という用語は、本開示に従いPTM基に結合することができる充分な長さのオリゴヌクレオチド配列お
よびポリペプチド配列を含む。本明細書において別段に記載されるように、真核細胞系、またはウイルス、細菌もしくは真菌を含む微生物系の任意のタンパク質が、本開示化合物により調節されるユビキチン化の標的である。標的タンパク質は真核細胞のタンパク質であることが好ましい。

【0821】

本開示に従うPTM基は、例えば、タンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質に結
合する）任意の部分を含み、および以下の低分子標的タンパク質部分の非限定的な例を含む：Ｈｓｐ90阻害物質、キナーゼ阻害物質、ＨＤＭ2＆ＭＤＭ2阻害物質、 ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、 ＨＤＡＣ阻害物質、ヒトリシンメチルト
ランスフェラーゼ阻害物質、血管新生阻害物質、核ホルモン受容体化合物、免疫抑制性化合物、および特にアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物。以下に記載される組成物は、一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、好ましくはリンカーを介してユビキチンリガーゼ結合部分に結合され、ユビキチンリガーゼに近接して、ユビキチン化および分解を行うために標的タンパク質（そこにタンパク質標的部分が結合される）を提示する。

【0822】

タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合することができ、ユビキチンリガーゼによって作用されるか、またはユビキチンリガーゼによって分解され得る任意のタンパク質が、本開示に従う標的タンパク質である。概して、標的タンパク質としては例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質が挙げられ、ならびに触媒活性、アロマターゼ活性、モーター活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス（同化作用と異化作用）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、酸化還元活性、トランスフェラーゼ活性、加水分解活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御活性、シグナル伝達活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞伝達、生物プロセスの制御、発生、細胞分化、刺激応答、行動性タンパク質、細胞付着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質輸送活性、核輸送、鉄輸送活性、チャンネル輸送活性、キャリア活性、透過活性、分泌活性、電子伝達活性を含む）、貪食、シャペロン制御活性、核酸結合活性、転写制御活性、細胞外統合および生合成活性、翻訳制御活性に関与するタンパク質を含む、細胞統合的機能に関与するタンパク質が挙げられる。対象タンパク質としては、薬剤治療の標的としてのヒト、他の動物を含む真核生物と原核生物に由来
するタンパク質が挙げられ、動物としては、家畜動物、抗生物質および他の抗微生物剤の標的の決定に対する微生物、ならびに植物、さらには特にウイルスなどが挙げられる。

【0823】

本開示を使用して、多くの病態および／または状態を治療してもよく、当該病態および／または状態は、タンパク質が脱制御状態であり、患者がタンパク質の分解および／または阻害から利益を得るであろう任意の病態および／または状態を含む。

【0824】

追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。特定の追加的実施形態では、疾患は乳ガンである。特定の追加的実施形態では、疾患は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮内膜症、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つである。

【0825】

別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより、その必要のある対象の病態を治療する方法または疾患もしくは状態の症状を改善する方法に関するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して病態または状態は調節されており、当該方法は、前記患者または対象に、上述の少なくとも一つの化合物の有効量、例えば治療有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤と併用して投与することを含み、ここで当該組成物は、当該対象の疾患もしくは障害もしくはその症状の治療または改善に有効である。本開示方法を使用して、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物の有効量を投与することにより、癌を含む多くの症状または状態が治療され得る。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。

【0826】

別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。

【0827】

「標的タンパク質」という用語は、以下の本明細書において、本開示化合物が結合し、ユビキチンリガーゼにより分解される標的であるタンパク質またはポリペプチドを記述するために使用される。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、少なくとも一つのリンカー基Ｌを介して少なくとも一つのＵＬＭ基（例えば、VLM、CLM、ILM、および／またはMLM）に結合される。

【0828】

タンパク質標的部分に結合され得る、およびユビキチンリガーゼ結合部分が結合して、リガーゼにより分解され得る標的タンパク質には、任意のタンパク質またはペプチドが含まれ、その断片、そのアナログ、および／またはそのホモログが含まれる。標的タンパク質としては、構造的、制御的、ホルモン性、酵素的、遺伝的、免疫的、収縮的、保存的、輸送、およびシグナル伝達を含む任意の生物機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが挙げられる。より具体的には、ヒト治療に対する薬剤標的の多くがタンパク質標的となり、そのタンパク質標的に対して、タンパク質標的部分が結合し、本開示に従う化合物内に取り込まれ得る。これらタンパク質としては、多くの多遺伝子病において機能回復に使用され得るタンパク質が挙げられ、例えば、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADP
Hオキシダーゼ、アポトーシス経路のBclIBaxおよび他のパートナー因子、C5a受容体、HMG-CoA還元酵素、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアランシクラーゼ阻害物質、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)シンターゼ、シクロ-オキシゲナーゼ1、シクロ-オキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパミン受
容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプター
ゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマル、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体
、JAW STAT、RXRおよび類似物、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエ
ンザノイラミニダーゼ、B型肝炎ウイルス逆転写酵素、ナトリウムチャンネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質 P-糖たんぱく質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロ
シンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャ
ンネル、VCAM、VLA-4 インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、イ
ンターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカー
ゼ、グリシナミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1 (HSV-I)、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内
皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害物質、胆汁酸輸送阻害物質、5α還元酵素阻害物質、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリ
ン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、エストロ
ゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデ
アミナーゼ、プリン作動性受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、TrkA NGFの受容体、ベータ−
アミロイド、チロシンキナーゼ Flk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質型ホスホリパーゼA2、およびEGF受容体チロシンキナーゼが挙げられる。追加のタンパク質標的としては、例えば、エクジソン20-モノ
オキシゲナーゼ、GABA作動性塩素チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素チャネルが挙げられる。さらなる標的タンパク質としては、アセチルCoaカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが挙げられる。

【0829】

これら様々なタンパク質標的は、当該タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、そして本開示化合物内に当該部分を組み込むことによって、治療の最終結果に対して当該タンパク質の活性レベルを変えることができる。

【0830】

「タンパク質標的部分」または「PTM」という用語は、標的タンパク質または対象の他
のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによる当該タンパク質またはポリペプチドの分解が生じうるように、当該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する低分子を記載するために使用される。低分子標的タンパク質結合部分の非限定的な例としては、Ｈｓｐ90阻害物質、キナーゼ阻害物質、ＭＤＭ2阻害物質、 ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、 ＨＤＡＣ阻害物質、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害物質、血管新生阻害物質、免疫抑制性化合物、および特にアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。以下に記載される組成物は、一連の低分子標的タンパク質のいくつかを例示する。

【0831】

本開示に従うタンパク質標的部分の例としては、Ｈｓｐ90阻害物質、キナーゼ阻害物質、ＭＤＭ2阻害物質、 ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、 ＨＤＡＣ阻害物質、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害物質、血管新生阻害物質、免疫抑制性化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられ
る。

【0832】

本明細書に記載される組成は、これらのタイプの一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。以下で本明細書に引用される参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0833】

別の態様において、本開示は以下の式(I_PTM)の化合物またはPTMを提供する：

【0834】

【化355】

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【0835】

式中：
各X_ＰＴＭは独立して、CH、Nであり；

【0836】

【化356】

[この文献は図面を表示できません]

【0837】

は、少なくとも一つのリンカー、ＶＬＭ、ＶＬＭ’、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ILM、ILM’、VLM、PTM、PTM’、またはそれらの組み合わせの結合部位を示し；
各R_ＰＴＭ1は独立して、OH、ハロゲン、O(CO)R_PTMであり、ここでR_PTMは、1〜6個の炭素
を有するアルキル基もしくはシクロアルキル基、またはアリール基であり、置換は、一置換、二置換、または三置換であり得；
各R_PTM2は独立して、H、ハロゲン、CN、CF₃、アルコキシであり、置換は一置換または二
置換であり得；および
各R_PTM3は独立して、H、ハロゲンであり、置換は一置換または二置換であり得る。

【0838】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下の式（II_PTM）により表される：

【0839】

【化357】

[この文献は図面を表示できません]

【0840】

式中：
X_PTMは、CH、Nであり；

【0841】

【化358】

[この文献は図面を表示できません]

【0842】

は、少なくとも一つのリンカー、ＶＬＭ、ＶＬＭ’、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ILM、ILM’、VLM、PTM、PTM’、またはそれらの組み合わせの結合部位を示し；
各R_PTM1は独立して、OH、ハロゲン（例えばF）であり；
各R_PTM2は独立して、H、ハロゲン（例えばF）、CF₃であり、置換は一置換または二置換であり得；および
各R_PTM3は独立して、ハロゲン（例えばF）であり、置換は一置換または二置換であり得る。

【0843】

特定の実施形態では、少なくとも一つのL
式（II_PTM）のX_PTMは、CHであり；
式（II_PTM）のR_PTM1は、OHであり；
式（II_PTM）のR_PTM2は、Hであり；
式（II_PTM）の各R_PTM3は独立して、HまたはFであり；または
それらの組み合わせである。
例示的ER PROTAC
本開示は、エストロゲン受容体を分解する化合物をはじめとする、エストロゲン受容体機能を阻害することができる化合物を特定するものである。

【0844】

上述のように、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本開示は、テトラヒドロナフタレン基、テトラヒドロイソキノリン基、またはそれらの組み合わせ；リンカー；およびVHL結合リガンド、セレブロン結合リガンド、またはそれらの組み
合わせの少なくとも一つを含む二官能性ＰＲＯＴＡＣ化合物を提供する。

【0845】

本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、化合物は、化合物1〜547（表1および表2に示される）ならびにその塩および多形体からなる群から選択される。治療用組成物
本明細書に記載される少なくとも一つの二官能性化合物の有効量、および本明細書において別途記載されている化合物のうちの一つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。

【0846】

本開示には、該当する場合、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩または塩基付加塩を含む組成物が含まれる。本態様に従い有用な上述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば特に多くの他の酸のなかでも塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸)］を形成する
酸である。

【0847】

薬学的に許容可能な塩基付加塩は、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容可能な塩形態を生成するためにも使用され得る。性質的に酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性の塩基塩としては限定されないが、特に例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛及びマグネシウム）などの薬学的に許容可能なカチオンから誘導された塩基塩、アンモニウム又は水に可溶性のアミン添加塩、例えばN-メチルグルカミン-（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム、ならびに他
の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられる。

【0848】

本明細書に記載の化合物は、本開示に従い、経口、非経口または局所経路により、単回用量で、または分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的（静脈内滴下）から一日当たり数回の経口投与（例えばQ.I.D.）の範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含みうる）、口腔内、舌下、および坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤型は、選択された特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者の疾患の重症度に依存するであろう。本開示に従う化合物の鼻内投与、気管内投与もしくは肺投与用のスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての投与が使用されてもよい。したがって本開示はさらに、本明細書に記載の化合物の有効量と、薬剤的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤を任意で併用して含む医薬組成物も目的とする。本開示に従う化合物は、即時放出型、中間放出型、または徐放型もしくは制御放出型で投与されてもよい。徐放型または制御放出型は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム型での筋肉内注射を使用して、注射部位での化合物の放出を制御または維持してもよい。

【0849】

本明細書に記載の組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的な方法で製剤化されてもよく、および制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛
脂が挙げられる。

【0850】

本明細書に記載の組成物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、局所的に、直腸内に、鼻内に、口腔内に、膣内に、または移植容器を介して投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与されることが好ましい。

【0851】

本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技術より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば1,3-ブタンジオール溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒での滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンゲル溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容可能な油があるように、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばPh. Helvまたは類似アルコールなどを含んでもよい。

【0852】

本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液をはじめとする任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。

【0853】

あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、ゆえに直腸で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0854】

また本明細書に記載の医薬組成物は、局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸剤で効き目をもたらすことができる。局所的に許容可能な経皮パッチを使用してもよい。

【0855】

局所適用に関し、医薬組成物は、一つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示化合物の局所投与用の担体としては限定されないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。本開示の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされてもよく、それにより患者内のステントで閉塞が発生する可能性が抑制または低減される。

【0856】

あるいは医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化されてもよい。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セ
チルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。

【0857】

眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性でｐＨ調整された滅菌生理食塩水の溶液として、製剤化されてもよく、いずれも例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無は問わない。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。

【0858】

本明細書に記載の医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野に公知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を向上させるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／またはその他の慣用的な可溶化剤または分散剤を採用して調製されてもよい。

【0859】

担体材料と組み合わせて一つの剤型を生成することができる本明細書に記載の医薬組成物中の化合物の量は、治療される受給者および疾患、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、組成物は、単独で、または本開示に従う少なくとも1種の他の化合
物と併用して、約0.05ミリグラム〜約750ミリグラム以上、より好ましくは約1ミリグラム〜約600ミリグラム、さらにより好ましくは約10ミリグラム〜約500ミリグラムの活性成分を含んで製剤化されるべきである。

【0860】

任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う医師の判断、および治療を受ける特定の疾患または状態の重症度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されたい。

【0861】

本明細書に記載の方法に従う化合物を使用した治療を必要とする患者または対象は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体を含む本開示に従う化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体または希釈剤中で単独で、または本明細書に別途特定される他の公知の治療剤と併用して、患者（対象）に投与することにより治療されることができる。

【0862】

これらの化合物は、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所などの任意の適切な経路により投与されることができ、例えば液体、クリーム、ゲル、または固体形態で経皮的に、またはエアロゾル形態により投与されることができる。

【0863】

所望される適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であり、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に活性化合物が含有される。本明細書において言及される状態のすべてに対する活性化合物の好ましい用量は、約10ng/kg〜300mg/kgの範囲であり、好ましくは一日当たり0.1〜100mg/kgの範囲、より一般的にはレシピエント／患者の体重kg当たり、一日当たり0.5〜約25mgの
範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、0.01〜5％wt/wtの範囲でありえる。

【0864】

化合物は、単位剤形当たり1mg未満、1mg〜3000mg、好ましくは5〜500mgの活性成分を含有する任意の適切な単位剤形で簡便に投与されるが、これに限定されない。約25〜250mg
の経口投与量が多くの場合、便利である。

【0865】

活性成分は、約0.00001〜30mM、好ましくは約0.1〜30μMの活性化合物のピーク血漿濃
度を実現するよう投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または製
剤を、任意で生理食塩水溶液中、または水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、または活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与は、活性薬剤の有効血漿濃度を生じさせるためにも適している。

【0866】

薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当分野の当業者に公知の他の因子に依存するであろう。投薬量の値は、軽減される状態の重大度によっても変化するであろうことに留意されたい。さらには、任意の特定の対象に対して、個人の要求、および当該組成物の投与を行い、または投与を管理する人物の専門的な判断に従い特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、または多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。

【0867】

経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセルで封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。

【0868】

錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似した性質の化合物のいずれかを含有してもよい：例えば微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；例えばデンプンまたはラクトースなどの賦形剤、例えばアルギン酸、Primogelまたはコーンスターチなどの分散剤；例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotesなどの潤滑剤；例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；例えばスクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；または例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味剤。投薬単位剤型がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。さらに、投薬単位剤型は、例えば、糖コーティング、セラック、または腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形状を改変する様々な他の物質を含有することができる。

【0869】

活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料および着色剤、ならびに香味料を含んでもよい。

【0870】

さらに活性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、所望される作用を損なわない他の活性物質とともに、または特に例えば抗癌剤などの望ましい作用を補完する物質とともに、混合することができる。本開示の特定の好ましい態様において、本開示に従う一つ以上の化合物は、本明細書に別段に記載される例えば抗癌剤、または抗生物質を含む創傷治癒剤などの別の生物活性薬剤とともに共投与される。

【0871】

非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の構成要素が含まれてもよい：例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；例えばエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整用の剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数投与用バイアルに封入され
てもよい。

【0872】

静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS
）である。

【0873】

一つの実施形態では、活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。

【0874】

リポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第 第4,522,811号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものなど、当分野の当業者に公知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（arachadoyl）ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次いで容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、リポソーム懸濁液を形成させる。
治療方法
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。

【0875】

本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、患者に利益をもたらす何らかの作用を指し、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の病態または状態の治療を含む、その利益のために本化合物が投与され得る。本開示に従う化合物を使用して治療されうる、癌および／または子宮内膜症を含む病態または状態は、本明細書において上記に記載されている。

【0876】

本明細書は、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせるための、本明細書に記載の治療用組成物を提供する。特定の追加的実施形態では、疾患は乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮内膜症、神経変性疾患、炎症性疾患（例えば、エリテマトーデス）、自己免疫性疾患（例えば、エリテマトーデス）、またはそれらの組み合わせである。したがって別の態様において本明細書は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において本方法は、好ましくはリンカー部分を介して結合される例えばULMとPTMを含む、本明細書に記載の二官能性化合物を投与することを含み、この場合においてULMはPTMに結合されており、ULMは
ユビキチン経路タンパク質（例えばユビキチンリガーゼ、例えばセレブロン、VHL、IAP、および／またはMDM2を含むE3ユビキチンリガーゼ）を認識し、そしてPTMは標的タンパク
質を認識することにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときにその標的タンパク質の分解が生じ、それに伴い標的タンパク質の作用の低下／阻害が生じ、タンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは例えば患者細胞などの細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合
わせを含み、投与することを含む。

【0877】

追加的実施態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。

【0878】

別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。

【0879】

別の実施形態では、本開示は、タンパク質を介して調節される病態または状態に関して必要のあるヒト患者を治療する方法を目的としており、ここで当該タンパク質の分解は当該患者において治療効果を生じさせるものであり、当該方法は、本開示化合物の有効量を、任意で別の生物活性剤と併用して必要のある患者に投与することを含む。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態を生じさせるタンパク質（例えばER）の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。

【0880】

「病態または状態」という用語は、タンパク質の調節異常（すなわち患者で発現されているERの量が増加している）が発生し、患者中の一つ以上のタンパク質の分解が、その必要のある患者に有益な治療または症状の軽減をもたらす任意の病態または状態を記載するために使用される。特定の例では、病態または状態は治療され得る。

【0881】

本開示に従う化合物を使用して治療され得る病態または状態としては、喘息、例えば多発性硬化症などの自己免疫性疾患、様々な癌、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性大腸炎、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン症、セリアック病、シャルコーマリートゥース病、嚢胞性線維症、デュシャンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（PKD1）または4（PDK2）プラダ−ウィリ症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。

【0882】

「新生物」または「癌」という用語は本明細書全体を通して、癌性または悪性の新生物、すなわち、多くの場合正常よりもずっと早く細胞が増殖することにより成長し、開始されたその新たな成長を止める刺激の後にも成長し続ける異常な組織の形成および成長をもたらす病的プロセスを指すために使用される。悪性新生物は、構造的組織化の部分的または完全な欠落、および正常組織との機能的協調の欠落を示し、また大部分が周辺組織へ侵入し、いくつかの部位へと転移し、除去が試みられた後にも再発し、適切に治療されない限り患者が死亡する確率が高い。本明細書において使用される場合、新生物という用語は、すべての癌性病態を記載するために使用され、悪性造血細胞、腹水および固形腫瘍と関連する病的プロセスを包含する。本化合物単独で、または少なくとも一種の追加的抗癌剤と併用して本化合物により治療され得る癌の例としては、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌および腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、大腸癌、食道癌、頭部癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸部癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および胃癌；白血病；良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性のメラノーマ；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経腫、滑膜肉腫、グリオーマ、星膠細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫
瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫を含む肉腫；大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、大腸癌、メラノーマ；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍および奇形癌が挙げられる。本開示に従う化合物を使用して治療され得るさらなるガンとしては例えば、T細胞系急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）、T細胞系リンパ芽球性リンパ腫（T-LL）、末
梢T細胞リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞性ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およ
びフィラデルフィア染色体陽性CMLが挙げられる。

【0883】

「生物活性剤」という用語は、本開示に従う化合物以外の剤を記載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および／または防除／予防の効果を補助するために、生物活性を有する剤として本化合物と併用して使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性薬剤は、本化合物が使用され、または投与される活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗癌剤、抗ウイルス剤、特に抗HIV剤および抗HCV剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。

【0884】

「追加的抗癌剤」という用語は、癌を治療するために本開示に従う化合物と併用され得る抗癌剤を記述するために使用される。これらの剤としては例えばエベロリムス（everolimus）、トラベクテジン（trabectedin）、アブラキサン（abraxane）、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ（pazopanib）、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン（enzastaurin
）、バンデタニブ（vandetanib）、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラ（aurora）キナーゼ阻害剤、PIK-1阻害剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害
剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、焦点接着キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド（pemetrexed）、エ
ルロチニブ（erlotinib）、ダサチニブ（dasatanib）、ニロチニブ（nilotinib）、デカ
タニブ（decatanib）、パニツムマブ（panitumumab）、アムルビシン（amrubicin）、オ
レゴボマブ（oregovomab）、Lep-etu、ノラトレキセド（nolatrexed）、azd2171、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ（ofatumumab）、ザノリムマブ（zanolimumab）、エドテカリン（edotecarin）、テトランドリン（tetrandrine）、ルビテカン（rubitecan）、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン（oblimersen）、チシリムマブ（ticilimumab）、イピリムマブ（ipilimumab）、ゴシポール（gossypol）、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンジタイド（cilengitide）、ギマテカン（gimatecan）、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR₁ KRX-0402、ルカントン（lucanthone）、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta 744、Sdx 102、タラムパネル（talampanel）、アトラセンタン（atrasentan）、Xr 311、ロミデプシン（romidepsin）、ADS-100380、スニチニブ（sunitinib）、5-フルオロウラシル（fluorouracil
）、ボリノスタット（vorinostat）、エトポシド（etoposide）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ドキソルビシン（doxorubicin）、リポソームドキソルビシン（liposomal doxorubicin）、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン（vincristine）、テモゾ
ロミド（temozolomide）、ZK-304709、セリシクリブ（seliciclib）、PD0325901、AZD-6244、カペシタビン（capecitabine）、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン（camptothecin）、PEG-標識イリノテカン（irinotecan）、タモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェンクエン酸塩（toremifene citrate）、アナストラゾール（anastrazole）、エキセメスタン（exemestane）、レトロゾール（letrozole）、DES(ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）)、エストラジオール（estradiol）、エストロゲン（estrogen）、複合体化エストロゲン、ベバシズマブ（bevaci
zumab）、IMC-1C11、CHIR-258); 3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ（vatalanib）、AG-013736、AVE-0005、ゴセレリン（goserelin）酢酸塩、ロイプロリド（leuprolide）酢酸塩、トリプトレリン（triptorelin）パモ酸塩、メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone）酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロ
ンカプリル酸塩、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、ラロキシフェン（raloxifene）
、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide
）、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ（erlotinib）、ラパチニブ（lapatanib）、カネルチニブ（canertinib）、ABX-EGF抗体
、アービタックス（erbitux）、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ（tipifarnib）、アミフォスチン（amifostine）、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ（sorafenib）、KRN951 、アミノグルテチミド（aminoglutethimide）、アルンサクリン（arnsacrine）、アナグレリド（anagrelide）、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（BCG）ワクチン、アドリアマイシン（adriamycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ブセレリン（buserelin）、ブスルファン（busulfan）、カルボプラチン（carboplatin）、カルムスチン（carmustine）、クロラムブシル（chlorambucil）、シスプラチン（cisplatin）、クラドリビン（cladribine）、クロドロネート（clodronate）、シプロテロン（cyproterone）、シタラビン（cytarabine）、ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）、エピルビシン（epirubicin）、フルダラビン（fludarabine）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、フルオキシメステロン（fluoxymesterone）、フルタミド（flutamide）、グリベック（gleevec）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）、イダルビシン（idarubicin）、イホスファミド（ifosfamide）、イマ
チニブ（imatinib）、ロイプロリド（leuprolide）、レバミゾール（levamisole）、ロムスチン（lomustine）、メクロレタミン（mechlorethamine）、メルファラン（melphalan
）、6-メルカプトプリン（6-mercaptopurine）、メスナ（mesna）、メトトレキサート（methotrexate）、マイトマイシン（mitomycin）、ミトタン（mitotane）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ニルタミド（nilutamide）、オクトレオチド（octreotide）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パミドロネート（pamidronate）、ペントスタチン（pentostatin）、プリカマイシン（plicamycin）、ポルフィマー（porfimer）、プロカルバジ
ン（procarbazine）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、リツキシマブ（rituximab）、ストレプトゾシン（streptozocin）、テニポシド（teniposide）、テストステロン（testosterone）、サリドマイド（thalidomide）、チオグアニン（thioguanine）、チオテパ（thiotepa）、トレチノイン（tretinoin）、ビンデシン（vindesine）、13-シス-レチノイン酸（13-cis-retinoic acid）、フェニルアラニンマスタード（phenylalanine mustard）、ウラシルマスタード（uracil mustard）、エストラムスチン（estramustine）、アルトレタミン（altretamine）、フロクスウリジン（floxuridine）、5-デオキシウリジン（5-deooxyuridine）、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン（deoxycoformycin）、カルシトリオール（calcitriol）、バルルビシン（valrubicin）、ミトラマイシン（mithramycin）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビノレルビン（vinorelbine）、トポテカン（topotecan）、ラゾキシン（razoxin）
、マリマスタット（marimastat）、COL-3、ネオバスタット（neovastat）、BMS-275291、スクアラミン（squalamine）、エンドスタチン（endostatin）、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン（angiostatin）、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン（droloxifene）、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノ
ラクトン（spironolactone）、フィナステリド（finasteride）、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ（trastuzumab）、デニロイキンジフチトクス（denileukin diftitox）、ゲフィチニブ（gefitinib）、ボルテジミブ（bortezimib）、パクリタキセル（paclitaxel）、クレモホルを含まないパクリタキセル（cremophor-free paclitaxel）、ドセ
タキセル（docetaxel）、エポチロンB（epithilone B）、BMS- 247550、 BMS-310705、ドロロキシフェン（droloxifene）、4-ヒドロキシタモキシフェン（4-hydroxytamoxifen）
、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ERA-923、アルゾキシフェン（arzoxifene）、フルベストラント（fulvestrant）、アコルビフェン（acolbifene）、ラソフォキシフェ
ン（lasofoxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン（topotecan）、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン（rapamycin）、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス（temsirolimu）、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646
、ウォルトマニン（wortmannin）、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム（filgrastim）、ダルベポエチン（darbepoetin）、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（zolendronate）、プレドニゾン（prednisone）、セツキシマブ（cetuximab）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン（histrelin）、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン（azacitidine）、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド（lenalidomide）、ゲムツズマブ（gemtuzumab）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、インターロイキン-11、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、オールトランスレチノイン酸（all-transretinoic acid）、ケトコナゾール（ketoconazole）、インターロイキン-2、メゲストロール（megestrol）、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、イブリツモマブチウキセタン（ibritgumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン（decitabine）、ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）、ベキサロテン（bexarotene）、トシツモマブ（tositumomab）、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（editronate）、ミトタン（mitotane）、シクロスポリン（cyclosporine）、リポソームダウノルビシン（liposomal daunorubicin）、エドウィナ-アスパラギナーゼ（Edwina-asparaginase）、ストロンチウム89、カソピタント（casopitant）、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロン（palonosetron）、アプレピタント（aprepitant）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、ロラゼパム（lorazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、ハロペリドール（haloperidol）、ドロペリド
ール（droperidol）、ドロナビノール（dronabinol）、デキサメタゾン（dexamethasone
）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、グラニセトロン（granisetron）、オンダンセトロン（ondansetron）、ドラセトロン（dolasetron）、トロピセトロン（tropisetron）、ペグフィルグラスチム（pegfilgrastim）、エリスロポエチン（erythropoietin）、エポエチンアルファ（epoetin alfa）、ダルベポエチンアルファ（darbepoetin alfa）、およびそれらの混合物が挙げられる。

【0885】

「抗HIV剤」または「追加的抗HIV剤」という用語は、例えば特にヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（NRTI）、他の非ヌクレオシド逆転写阻害剤（すなわち、本開示の代表的なものではない剤）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、それらの例示的な化合物としては例えば、3TC（ラミブジン（Lamivudine））、AZT (ジドブジン（Zidovudine）)、(-)-FTC、ddI (ジダノシン（Didanosine）)、ddC(ザルシタビン（zalcitabine）)、アバカビル（abacavir）(ABC)、テノホビル（tenofovir）(PMPA)、D-D4FC(レベルセット（Reverset
）)、D4T (スタブジン（Stavudine）)、ラシビル（Racivir）、L-FddC、L-FD4C、NVP (ネビラピン（Nevirapine）)、DLV (デラビルジン（Delavirdine）)、EFV(えエファビレンツ（Efavirenz）)、SQVM (サキナビルメシル酸塩（Saquinavir mesylate）)、RTV (リトナ
ビル（Ritonavir）)、IDV (インジナビル（Indinavir）)、SQV (サキナビル（Saquinavir）)、NFV (ネルフィナビル（Nelfinavir）)、APV (アムプレナビル（Amprenavir）)、LPV(ロピナビル（Lopinavir）)が挙げられる。

【0886】

本開示に従う化合物との共投与に使用され得る他の抗ＨＩＶ剤としては、例えば他のNN
RTI（すなわち本開示に従うNNRTI以外）が挙げられ、特にネビラピン（nevirapine）(BI-R6-587)、ダラビルジン（delavirdine）（U-90152S/T)、エファビレンツ（efavirenz）（DMP-266)、UC-781（N-[4-クロロ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニル]-2メチル3-フランカルボチアミド)、エトラビリン（etravirine）（TMC125)、トロビルジン（Trovirdine）（Ly300046.HCl)、MKC-442（エミビリン（emivirine）、コアクチノン（coactinon）)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、リルピビリン（rilpivirine）（TMC-278)、MSC-127、HBY 097、DMP266、バイカリン（Baicalin）（TJN-151) ADAM-II（3’,3’-ジクロロ-4’,4”-ジメトキシ-5’,5”-ビス(メトキシカルボニル)-6,6-ジフェニルヘキサン酸メチル)、3-ブロモ-5-(1-5-ブロモ-4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)ヘプタ-1-
エニル)-2-メトキシ安息香酸メチル（アルケニルジアリールメタンアナログ、アダム（Adam）アナログ)、(5-クロロ-3-(フェニルスルフィニル)-2’-インドールカルボキサミド)
、AAP-BHAP（U-104489またはPNU-104489)、カプラビリン（Capravirine）（AG-1549、S-1153)、アテビルジン（atevirdine）（U-87201E)、オーリントリカルボン酸（aurin tricarboxylic acid)（SD-095345)、1-[(6-シアノ-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[5-[[N-(メチル)メチルスルホニルアミノ]-2-インドリルカルボニル-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[3-(エチルアミノ)-2-[ピリジニル]-4-[(5-ヒドロキシ-2-インドリル)カルボニル]ピペラジン、1-[(6-ホルミル-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]
ピペラジン、1-[[5-(メチルスルホニルオキシ)-2-インドイリ)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、U88204E、ビス(2-ニトロフェニル)スルホン（NSC 633001)、カラノリドA（Calanolide A）（NSC675451)、カラノリドB（Calanolide B）、6-ベンジル-5-メチル-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン-4-オン（DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、フォスカルネット（Foscarnet）（フォスカ
ビル（Foscavir）)、HEPT（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン)、HEPT-M（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(3-メチルフェニル)チオ)チミン)、HEPT-S（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)-2-チオチミン)、イノフィラムP（Inophyllum P）、L-737,126、ミケラミンA（Michellamine A）（NSC650898)、ミ
ケラミン B（Michellamine B）（NSC649324)、ミケラミン F（Michellamine F）、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-5-イソプロピルウラシル、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-(エトキシメチル)-5-イソプロピルウラシル、NPPS、E-BPTU（NSC 648400)、オルチプラツ（Oltipraz）（4-メチル-5-(ピラジニル)-3H-1,2-ジチオール-3-チオン)、N-{2-(2-クロロ-6-フルオロフェネチル]-N’-(2-チアゾリル)チオウレア（PETT Cl、F誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア {PETT誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-メチルピリジル)]チオウレア {PETT ピリジル誘導体)、N-[2-(3-フルオロフラニル)エチル]-N’-[2-(5-ク
ロロピリジル)]チオウレア、N-[2-(2-フルオロ-6-エトキシフェネチル)]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア、N-(2-フェネチル)-N'-(2-チアゾリル)チオウレア（LY-73497)
、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-ジフルオロベンゾキサゾール-2-イル)
エチル}-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン（2-ピリジノン誘導体)、3-[[(2-メ
トキシ-5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]アミン]-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-
チオン、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439（ロビリド（Loviride）)、R90385、S-2720、スラミンナトリウム（Suramin Sodium）、TBZ（チアゾロベンズイミダゾール、NSC 625487)、チアゾロイソインドール-5-オン、(+)(R)-9b-(3,5-ジメチルフェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[2,3-a]イソインドール-5(9bH)-オン、チビラピン（Tivirapine）（R86183)、UC-38およびUC-84からなる群から選択されてもよい。

【0887】

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して適切な場合に本明細書に記載の化合物のうちの一つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩形態は、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示し、当該化合物の溶解および生体利用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には薬学的に許容可能な
無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基のなかで、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。

【0888】

「薬剤的に許容される誘導体」という語は、本明細書全体を通じて任意の薬剤的に許容されるプロドラッグ形態（例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ群等）を記述するために使用され、それらは患者に投与すると本化合物を直接または間接的に生じさせ、または本化合物の活性代謝物を生じさせる。
一般的な合成方法
本明細書に記載される二官能性分子の合成の実現および最適化は、段階的またはモジュール形式で取り組んでもよい。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、またはミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含んでもよい。適切なインビトロの薬理アッセイおよび／またはADMETアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガン
ドに対し、反復設計およびサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において上記に参照されたリンカー化学物質を結合させる適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることである。結晶学的またはNMR構造データが利用可能である場合、これらを使用して、
かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。

【0889】

非常に類似した方法において、Ｅ3リガーゼのリガンド、すなわち、ＵＬＭ／ILM／VLM
／CＬＭ／ILMを特定および最適化することができる。

【0890】

当業者であれば手元にあるＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ILM、VLM、CLM、および／ま
たはILM）を用いることで、リンカー部分の有無にかかわらず、その組み合わせに対する
公知の合成方法を使用することができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に連続して結合され得るように、リンカー部分をある範囲の組成、長さ、および柔軟性で合成し、官能基化することができる。したがって、インビトロおよびインビボの薬理学的試験、およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験において、二官能性分子のライブラリーを実現化し、プロファイリングすることができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基と同様に、最終的な二機能性分子に反復設計を施し、最適化のサイクルを行って、所望の特性を有する分子を特定することができる。

【0891】

一部の例では、保護基戦略および／または官能基相互変換（FGI）が、所望材料の調製
を促進するために必要とされる場合がある。そのような化学的プロセスは合成有機化学者に公知であり、これら化学的プロセスの多くが、例えば“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley), and “Organic Synthesis: The Disconnection Approach” Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley)などの書籍に見出され得る。
タンパク質レベルの制御
本明細書はさらに、細胞を用いたタンパク質レベルの制御方法を提供する。この方法は、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本明細書に記載される化合物の使用に基づいており、それにより標的タンパク質のインビボ分解が、好ましくは特定の治療利益に対して、生物系中のタンパク質量の制御をもたらす。

【0892】

以下の実施例は、本開示の解説を補完するために使用されるが、本開示を限定するものとしては決してみなされない。
本開示の具体的な実施形態
本開示は、以下の具体的な実施形態を包含する。以下のこれら実施形態は、以下に続く実施形態において列挙される特性のすべてを規定されるように含み得る。適切である場合、以下の実施形態はさらに、以下に続く実施形態において列挙される特性を包括的に、または選択的に含み得る（例え第八の実施形態は、第一の実施形態において列挙される特性を列挙されるように含み得、および／または第二から第七の実施形態のいずれかの特性を含み得る。

【0893】

特定の実施形態では、本明細書は、以下の例示的なＥＲ ＰＲＯＴＡＣ分子（例えば、
表1および2の化合物、例えば化合物1〜547）を提供するものであり、その塩、プロドラッグ、多形体、アナログ、誘導体、および重水素形態を含む。

【0894】

本開示のある態様は、以下の化学構造を有する二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを提供する：
ULM−L−PTM、
式中：
前記ULMは、Ｅ3ユビキチンリガーゼに結合する低分子Ｅ3ユビキチンリガーゼ結合部分で
あり；
前記Lは、ULMとPTMを繋げる結合または化学結合部分であり；および
PTMは、以下の化学構造により表されるエストロゲン受容体タンパク質標的化部分であり
：

【0895】

【化359】

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【0896】

式中：
各X_ＰＴＭは独立してCH、Nであり；

【0897】

【化360】

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【0898】

は、リンカー、ULM、ULM’、PTM’、またはそれらの組み合わせの内の少なくとも一つの
結合部位を示し；
各R_PTM1は独立して、OH、ハロゲン、アルコキシ、メトキシ、エトキシ、O(CO)R_ＰＴＭで
あり、式中、置換は、一置換、二置換または三置換であってもよく、そしてR_PTMは、1〜6個の炭素を伴うアルキルもしくはシクロアルキル基またはアリール基であり；
各R_PTM2は独立して、H、ハロゲン、CN、CF₃、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば直鎖
または分枝鎖のC1-C4アルキル）、アルコキシ、メトキシ、エトキシであり、式中、置換
は、一置換または二置換であってもよく；
各R_PTM3は独立して、H、ハロゲンであり、式中、置換は一置換または二置換であってもよく；および
R_PTM4は、H、アルキル、メチル、エチルである。

【0899】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、E3ユビキチンリガーゼ結合部分は、フォン・ヒッペル-リンドウ（VLM）、セレブロン（CLM）、mouse double-minute
homolog2 (MLM)、およびIAP（ILM）からなる群から選択されるE3ユビキチンリガーゼを
標的とする。

【0900】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ULMは、以下表される化学
構造を伴うフォンヒッペル−リンドウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（VLM）である：

【0901】

【化361】

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【0902】

式中：
X¹、X²はそれぞれ独立して、結合、O、NR^Y3、CR^Y3R^Y4、C=O、C=S、SO、およびSO₂の群か
ら選択され；
R^Y3、R^Y4はそれぞれ独立してH、直鎖または分枝鎖のC_1〜6アルキルの群から選択され、それらは任意で一つ以上のハロ、任意で置換されるC_1〜6アルコキシル（例えば任意で0〜3
個のR^P基により置換される）により置換され；
R^Pは、0、1、2または3個の基であり、各々独立してH、ハロ、-OH、C_1-3アルキル、C＝Oの群から選択され；
W³は、任意で置換される-T-N(R^1aR^1b)X³、-T-N(R^1aR^1b)、-T-アリール、任意で置換され
る-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR¹-T-アリール
、任意で置換される-NR¹-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR¹-T-複素環の群から選択され；
X³は、C=O、R¹、R^1a、R^1bであり；
R¹、R^1a、R^1bはそれぞれ独立して、H、一つ以上のハロもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC₁-C₆アルキル基、R^Y3C=O、R^Y3C=S、R^Y3SO、R^Y3SO₂、N(R^Y3R^Y4)C=O、N(R^Y3R^Y4)C=S、N(R^Y3R^Y4)SO、およびN(R^Y3R^Y4)SO₂からなる群から選択され；
Tは、任意で置換されるアルキル、-(CH₂)_n-基の群から選択され、式中、メチレン基のそ
れぞれ一つは、ハロゲン、メチル、一つ以上のハロゲンもしくは-OH基により任意で置換
される直鎖または分枝鎖のC₁-C₆アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群
から選択される一つまたは二つの置換基で任意で置換され；および
nは0〜6であり、
W⁴は、

【0903】

【化362】

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【0904】

であり、
R_14a、R_14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキル
の群から選択され；
W⁵は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、
R₁₅は、H、ハロゲン、CN、OH、NO₂、N R_14aR_14b、OR_14a、CONR_14aR_14b、NR_14aCOR_14b、SO₂NR_14aR_14b、NR_14aSO₂R_14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルの群から選択され；
および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つ
のPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示
す。

【0905】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ULMは、以下表される化学
構造を伴うフォンヒッペル−リンドウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（VLM）である：

【0906】

【化363】

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【0907】

式中：
Ｗ³は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または

【0908】

【化364】

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【0909】

の群から選択され；
R₉およびR₁₀は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロア
ルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはR₉、R₁₀、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
R₁₁は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘ
テロアリール、任意で置換されるアリール、

【0910】

【化365】

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【0911】

の群から選択され；
R₁₂は、Hまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され；
R₁₃は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され；
R_14a、R_14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキル
の群から選択され；
W⁵は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、
R₁₅は、H、ハロゲン、CN、OH、NO₂、N R_14aR_14b、OR_14a、CONR_14aR_14b、NR_14aCOR_14b、SO₂NR_14aR_14b、NR_14aSO₂R_14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルの群から選択され、それら各々任意で置換され；
R₁₆は独立して、H、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から選択され；
oは、0、1、2、3、または4であり；
R₁₈は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキ
ル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から選択され；および
pは、0、1、2、3、または4であり、および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。

【0912】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ULMは、以下からなる群か
ら選択される化学構造を有する：

【0913】

【化366】

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【0914】

式中：
R₁は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
R_14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒド
ロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
R₁₅は、H、ハロゲン、CN、OH、NO_2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換され
るアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルからなる群から選択され；
Xは、C、CH₂、またはC=Oであり、
R₃は、存在しないか、または任意で置換される5員もしくは6員のヘテロアリールであり；および
式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。

【0915】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ULMは、以下の化学構造に
従う基を含む：

【0916】

【化367】

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【0917】

式中：
ULM-gのR^1’は、任意で置換されるC₁-C₆アルキル基、任意で置換される-(CH₂)_nOH、任意
で置換される-(CH₂)_nSH、任意で置換される(CH₂)_n-O-(C₁-C₆)アルキル基、エポキシド部
分WCOCWを含有する任意で置換される(CH₂)_n-WCOCW-(C₀-C₆)アルキル基であって、式中、
各Wは独立してHまたはC₁-C₃アルキル基であるもの、任意で置換される-(CH₂)_nCOOH、任意で置換される-(CH₂)_nC(O)-(C₁-C₆ アルキル)、任意で置換される-(CH₂)_nNHC(O)-R₁、任意で置換される-(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂、任意で置換される-(CH₂)_nOC(O)-NR₁R₂、-(CH₂O)_nH、任意で置換される-(CH₂)_nOC(O)-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(CH₂)_nC(O)-O-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(CH₂O)_nCOOH、任意で置換される-(OCH₂)_nO-(C₁-C₆ アルキル)、任意で置換される-(CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(OCH₂)_nNHC(O)-R₁、任意で置換される-(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂、-(CH₂CH₂O)_nH、任意で置換される-(CH₂CH₂O)_nCOOH、任意で置換される-(OCH₂CH₂)_nO-(C₁-C₆ アルキル)、任意で置換される-(CH₂CH₂O)_nC(O)-(C₁-C₆アルキル)、任意で置換される-(OCH₂CH₂)_nNHC(O)-R₁、任意で置換される-(CH₂CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂、任意で置換される-SO₂R_S、任意で置換されるS(O)R_S、NO₂、CNま
たはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)であり;
ULM-gのR₁およびR₂はそれぞれ独立して、H、または一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基（好ましくはフッ素）で任意で置換され得るC₁-C₆アルキル
基であり；
ULM-gのR_Sは、C₁-C₆アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール基もしくは複素環基、または-(CH₂)_mNR₁R₂基であり；
ULM-gのXおよびX’はそれぞれ独立して、C=O、C=S、-S(O)、S(O)₂であり（好ましくはXおよびX’は両方ともC=Oであり）；
ULM-gのR^2’は、任意で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wアルキル基、任意で置換
される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wNR_1NR_2N基、任意で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、任意
で置換される-(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N、任意
で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-X^R2’-アルキル基；任意で置換される-X^R2’-アリール基；任意で置換される-X^R2’-ヘテロアリール基；任意で置換される-X^R2’-複素環基であり；
ULM-gのR^3’は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される-(CH₂)_n-(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N、任意で置換され
る-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-C(O)NR₁R₂、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換され
る-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、任意で置換される-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置換
される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w- NR_1NR_2N、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、任意で置換される-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-複素環、任意で置換される-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アルキル、任意で置換される-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N、任意で置換され
る-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N、任意で置換される-O-(CH₂)n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-アリール、任意で置換される-O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ヘテロアリール、
または任意で置換される-O-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-複素環；-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-アルキル基、任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-アリール基、任
意で置換される-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-複素環^’基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-アルキル基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-アリール基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-複素環基、任意で置換される-X^R3’- アルキル基；任意で置換される-X^R3’- アリール基；任意で置換される-X^R3’- ヘテロアリール基；任意で置換される-X^R3’- 複素環基であり；任意で置換される；
ULM-gのR_1NとR_2Nはそれぞれ独立してH、一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大三つのハロゲン基で任意で置換されるC₁-C₆アルキル、または任意で置換される-(CH₂)_n-ア
リール、-(CH₂)_n-ヘテロアリール、もしくは-(CH₂)_n-複素環の基であり；
ULM-gのVは、O、SまたはNR₁であり；
ULM-gのR₁は、上記と同じであり；
ULM-gのR¹とR_1’はそれぞれ独立して、HまたはC₁-C₃アルキル基であり；
ULM-gのX^R2’とX^R3’はそれぞれ独立して、任意で置換される-(CH₂)_n-、-(CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)-(シスまたはトランス）、-(CH₂)_n-CH≡CH-、-(CH₂CH₂O)_n-、またはC₃-C₆シクロアル
キル基であり、式中、X_vはH、ハロ、または任意で置換されるC₁-C₃アルキル基であり；
ULM-gの各mは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各m’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各n’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各uは独立して、0または1であり；
ULM-gの各vは独立して、0または1であり；
ULM-gの各wは独立して、0または1であり；および
ULM-gのR^1’、R^2’、R^3’、XおよびX’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合はリンカー基を介してPTM基に共有結合され、PTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR^1’、R^2’、R^3’、XならびにX’のうちのいずれか一つ
以上が任意で改変されて、直接またはリンカー基を介して互いに共有結合される。

【0918】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ULMは、サリドマイド、レ
ナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体からなる群から選択されるセレブロンE3リガーゼ結合部分（CLM）である。

【0919】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下により表され
る化学構造を有する：

【0920】

【化368】

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【0921】

式中：
Wは、CH₂、CHR、C=O、SO₂、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
各Xは、O、SおよびH₂からなる群から独立して選択され；
Yは、CH₂、−C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル
、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択され；
Zは、O、SおよびH₂からなる群から選択され；
GおよびG’は独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、OH、R’OCOOR
、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH₂-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換さ
れるベンジルからなる群から選択される；
Q₁、Q₂、Q₃、およびQ₄は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
Aは独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、Cl
およびFの群から選択され；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO₂R’、-SO₂NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)_nR”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF₃、-CN、 -NR’SO₂NR’R”、-NR’CONR
’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO₂)NR’R”、-SO₂NR’COR”、-NO₂、-CO₂R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF₅、および-OCF₃を含み；
R’およびR’’は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリー
ル、複素環式、-C(＝O)R、ヘテロシクリルからなる群から選択され、それら各々が任意で置換され；

【0922】

【化369】

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【0923】

は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；およびR_nは、官能基または原子を含み、
式中、nは、1〜10の整数であり、およびここで
nが1の場合、R_nは、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、および
nが2、3、または4の場合、1個のR_nが、リンカー基（L）に共有結合されるように改変され、そして任意のその他のR_nは任意で、PTM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合され
るよう改変される。

【0924】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下により表され
る化学構造を有する：

【0925】

【化370】

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【0926】

【化371】

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【0927】

式中：
式（h）〜式（ab）のWは独立して、CH₂、CHR、C=O、SO₂、NHおよびN-アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のQ₁、Q₂、Q₃、Q₄、Q₅は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立
して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（h）〜式（ab）のR¹は、H、CN、C₁〜C₃アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のR²は、H、CN、C₁〜C₃アルキル、CHF₂、CF₃、CHOの群から選択され；式（h）〜式（ab）のR³は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
式（h）〜式（ab）のR⁴は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のR⁵は、Hまたは低級アルキルであり；
式（h）〜（ab）のXは、C、CHまたはNであり；
式（h）〜式（ab）のR’は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換
アルコキシから選択され；
式（h）〜（ab）のRは、H、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン化低
級アルコキシ、またはハロゲン化低級アルキルである。

【0928】

式（h）から（ab）の

【化372】

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【0929】

は、一重結合または二重結合であり；および
前記CLMは、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組合せに共有結合される。

【0930】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ULMは、置換イミダゾリン
、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンからなる群から選択される化学部分を伴う（MDM2）結合部分（MLM）である。

【0931】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、アミノ酸のアラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、プロリン（Ｐ）、およびイソロイシン（Ｉ）またはそれらの非天然型模倣体を含むIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ILM）である。

【0932】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭは、AVPIテトラペプチド断片またはその誘導体を含むIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ILM）である。

【0933】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下の式により表される化学構造単位を含む：
-(A^L)_q-、
式中：
(A^L)_qは、ULM、PTM、またはその両方のうちの少なくとも一つに結合される基であり；お
よび
qは1以上の整数であり、
各A^Lは独立して、結合、CR^L1R^L2、O、S、SO、SO₂、NR^L3、SO₂NR^L3、SONR^L3、CONR^L3、NR^L3CONR^L4、NR^L3SO₂NR^L4、CO、CR^L1=CR^L2、C≡C、SiR^L1R^L2、P(O)R^L1、P(O)OR^L1、NR^L3C(=NCN)NR^L4、NR^L3C(=NCN)、NR^L3C(=CNO₂)NR^L4、0〜6個のR_L1基および／またはR^L2基で任意で置換されるC_3-11シクロアルキル、0〜6個のR_L1基および／またはR^L2基で任意で置換され
るC_3-11ヘテロシクリル、0〜6個のR^L1 基および／またはR^L2基で任意で置換されるアリール、0〜6個のR^L1基および／またはR^L2基で任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、式中、 R^L1またはR^L2はそれぞれ独立して互いに任意で結合され、0〜4個のR^L5基で任意で置換されるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し；
R^L1、R^L2、R^L3、R^L4およびR^L5は各々独立して、H、ハロ、C_1-8アルキル、OC_1-8アルキル
、SC_1-8アルキル、NHC_1-8アルキル、N(C_1-8アルキル)₂、C_3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_3-11ヘテロシクリル、OC_1-8シクロアルキル、SC_1-8シクロアルキル
、NHC_1-8シクロアルキル、N(C_1-8シクロアルキル)₂、N(C_1-8シクロアルキル)(C_1-8アルキル)、OH、NH₂、SH、SO₂C_1-8アルキル、P(O)(OC_1-8アルキル)(C_1-8アルキル)、P(O)(OC_1-8アルキル)₂、CC-C_1-8アルキル、CCH、CH=CH(C_1-8アルキル)、C(C_1-8アルキル)=CH(C_1-8アルキル)、C(C_1-8アルキル)=C(C_1-8アルキル)₂、Si(OH)₃、Si(C_1-8アルキル)₃、Si(OH)(C_1-8アルキル)₂、COC_1-8アルキル、CO₂H、ハロゲン、CN、CF₃、CHF₂、CH₂F、NO₂、SF₅、SO₂NHC_1-8アルキル、SO₂N(C_1-8アルキル)₂、SONHC_1-8アルキル、SON(C_1-8アルキル)₂、CONHC_1-8アルキル、CON(C_1-8アルキル)₂、N(C_1-8アルキル)CONH(C_1-8アルキル)、N(C_1-8アルキル)CON(C_1-8アルキル)₂、NHCONH(C_1-8アルキル)、NHCON(C_1-8アルキル)₂、NHCONH₂、 N(C_1-8アルキル)SO₂NH(C_1-8アルキル)、N(C_1-8アルキル) SO₂N(C_1-8アルキル)₂、NHSO₂NH(C_1-8アルキル)、NHSO₂N(C_1-8アルキル)₂、NHSO₂NH₂である。

【0934】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-N(R)-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-OCH₂-、
-O-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-OCH₂-、
-O-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O-；
-N(R)-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O-；
-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-O-；
-(CH₂)_m-O(CH₂)_n-O(CH₂)_o-O(CH₂)_p-O(CH₂)_q-O(CH₂)_r-OCH₂-;

【0935】

【化373】

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【0936】

【化374】

[この文献は図面を表示できません]

【0937】

【化375】

[この文献は図面を表示できません]

【0938】

式中、m、n、o、p、q、およびrは独立して0、1、2、3、4、5、6であるが、ただし、その
数がゼロであり、N-O結合またはO-O結合がない場合、RはH、メチルおよびエチルの群から選択され、XはHおよびFの群から選択され；

【0939】

【化376】

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【0940】

【化377】

[この文献は図面を表示できません]

【0941】

【化378】

[この文献は図面を表示できません]

【0942】

【化379】

[この文献は図面を表示できません]

【0943】

【化380】

[この文献は図面を表示できません]

【0944】

【化381】

[この文献は図面を表示できません]

【0945】

【化382】

[この文献は図面を表示できません]

【0946】

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

【0947】

【化384】

[この文献は図面を表示できません]

【0948】

ここでリンカーのmおよびnのそれぞれは独立して、0、1、2、3、4、5、6であってもよく
；
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：

【0949】

【化385】

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【0950】

【化386】

[この文献は図面を表示できません]

【0951】

【化387】

[この文献は図面を表示できません]

【0952】

【化388】

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【0953】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：

【0954】

【化389】

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【0955】

【化390】

[この文献は図面を表示できません]

【0956】

【化391】

[この文献は図面を表示できません]

【0957】

【化392】

[この文献は図面を表示できません]

【0958】

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

【0959】

【化394】

[この文献は図面を表示できません]

【0960】

【化395】

[この文献は図面を表示できません]

【0961】

【化396】

[この文献は図面を表示できません]

【0962】

【化397】

[この文献は図面を表示できません]

【0963】

【化398】

[この文献は図面を表示できません]

【0964】

【化399】

[この文献は図面を表示できません]

【0965】

【化400】

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【0966】

【化401】

[この文献は図面を表示できません]

【0967】

【化402】

[この文献は図面を表示できません]

【0968】

【化403】

[この文献は図面を表示できません]

【0969】

【化404】

[この文献は図面を表示できません]

【0970】

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

【0971】

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

【0972】

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

【0973】

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

【0974】

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

【0975】

【化410】

[この文献は図面を表示できません]

【0976】

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

【0977】

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

【0978】

【化413】

[この文献は図面を表示できません]

【0979】

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

【0980】

【化415】

[この文献は図面を表示できません]

【0981】

【化416】

[この文献は図面を表示できません]

【0982】

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

【0983】

式中、m、n、oおよびpは独立して、0、1、2、3、4、5、6、または7である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Lは、以下からなる群から
選択される：

【0984】

【化418】

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【0985】

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

【0986】

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

【0987】

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

【0988】

【化422】

[この文献は図面を表示できません]

【0989】

【化423】

[この文献は図面を表示できません]

【0990】

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

【0991】

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

【0992】

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

【0993】

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

【0994】

【化428】

[この文献は図面を表示できません]

【0995】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、1〜10個のエチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレンオキシ基である。

【0996】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下の
化学構造を含む：

【0997】

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

【0998】

式中：
W^L1およびW^L2はそれぞれ独立して、RQで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を伴う4
〜8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF₃、NH₂、カルボキシル、C₁-C₆
アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C₁-C₆アルコキシ（任意で置換される直鎖
、分枝鎖）であるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘ
テロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
Y^L1はそれぞれ独立して、結合、C₁-C₆アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、またはC₁-C₆アルコキシ（任意で置換される直鎖
、分枝鎖）で置換され；
nは、0〜10の整数であり；および

【0999】

【化430】

[この文献は図面を表示できません]

【1000】

は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下の
化学構造を含む：

【1001】

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

【1002】

式中：
W^L1およびW^L2 はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、C_1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C₁-C₆アルコキシ（任意で置換される直鎖
、分枝鎖）、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でR^Qで置換され、各R^Qは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF₃、NH₂、カルボキシル、
ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C₁−C₆アルキル（
任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C₁−Ｃ₆アルコキシ（任意で置換される直鎖、分岐鎖
）、OC_1〜3アルキル（一つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH₂、NR^Ｙ1R^Y2、CN
であるか、または2個のR^Q基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を
含有する4〜8員の環系を形成し；
Y^L1はそれぞれ独立して、結合、NR^YL1、O、S、NR^YL2、CR^YL1R^YL2、C=O、C=S、SO、SO₂、C₁-C₆アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子
が、O、C₁-C₆アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
Q^Lは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式もしくは芳香族の環、または二複素環式もしくは二環式であり、任意で架橋され、任意で0〜6個のR^Qで置換され、各R^Qは独立してH、C_1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C_1〜6アルコキシルで置換
される）であるか、または2個のR^Q基はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原
子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
R^YL1、R^YL2はそれぞれ独立して、H、OH、C_1-6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以
上のハロ、C_1-6アルコキシルで置換される）であるか、またはR¹、R²はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
nは、0〜10の整数であり；および

【1003】

【化432】

[この文献は図面を表示できません]

【1004】

は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、複数のULM、複
数のPTM、複数のリンカー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【1005】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：化合物1〜547（すなわち、表1または表2から選択される化合物）。

【1006】

本開示の別の態様は、本開示の二官能性化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。

【1007】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、組成物は、追加的生物活性剤の内の少なくとも一つ、または請求項1〜23のいずれか1項に記載の別の二官能性化合物をさらに含む。

【1008】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、追加的生物活性剤は抗癌剤である。

【1009】

本開示のさらなる態様は、対象において疾患または障害を治療するために、薬学的に許容可能な担体と、本開示の少なくとも一つの化合物の有効量を含む組成物を提供するものであり、当該方法は、その必要のある対象に当該組成物を投与することを含み、ここで当該化合物は、当該疾患または障害の少なくとも一つの症状の治療または改善に有効である。

【1010】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は、エストロゲン受容体の蓄積および凝集と関連する。

【1011】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は、エストロゲン受容体の蓄積および凝集と関連する癌または新生物である。

【1012】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は乳癌または子宮癌である。

【1013】

本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は、子宮内膜症である。
一般的な合成方法
本明細書に記載される二官能性分子の合成の実現および最適化は、段階的またはモジュール形式で取り組んでもよい。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、またはミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含んでもよい。適切なインビトロの薬理アッセイおよび／またはADMETアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガンドに対し、反復設計およびサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において上記に参照されたリンカー化学物質を結合させる適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることである。結晶学的またはNMR構造データが利用可能である場合、これらを使用して、
かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。

【1014】

非常に類似した方法において、Ｅ3リガーゼのリガンド、すなわち、ＵＬＭ／VLM／CＬ
Ｍを特定および最適化することができる。

【1015】

当業者であれば手元にあるＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、VLMおよび／またはCLM）を用いることで、リンカー部分の有無にかかわらず、その組み合わせに対する公知の合成方法を使用することができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に連続して結合され得るように、リンカー部分をある範囲の組成、長さ、および柔軟性で合成し、官能基化することができる。したがって、インビトロおよびインビボの薬理学的試験、およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験において、二官能性分子のライブラリーを実現化させ、プロファイリングすることができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子に反復設計を施し、最適化のサイクルを行って、所望の特性を有する分子を特定することができる。

【1016】

本開示の化合物［例えば一般式（I）、(I_PTM)および(II_PTM)、ならびにそれらを含む二官能性化合物］は、本明細書に記載される具体的な例示的化合物において解説されるように、有機合成分野において公知の方法により調製され得る。その方法のすべてにおいて、感受性または反応性の基に対する保護基を、化学分野の一般的減速に従って必要に応じて採用することができる。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. Green and P. G. M.
Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons)に従い扱われる。これらの基は、当業者にとって容易で明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。プロセスの選択、ならびにその実施の反応条件と順序は、式（I）、(I_PTM)および(II_PTM)の化合物、ならびにそれらを含む二官能性化合物を含む、本開示化合物の調製と合致するものとする。以下に記載されるスキームは、式（I）、(I_PTM)および(II_PTM)として特徴付けられた構造を有する化合物の一般的調製方法を解説するものである。

【1017】

本開示の化合物は、スキーム1-1〜スキーム1-40に従い調製されたER結合断片と、スキ
ーム2-1〜スキーム2-47に従い調製されたセレブロン結合断片を繋げることにより合成さ
れ得る。本開示の代表的化合物の合成の詳細は、スキーム3-1〜スキーム3-88にさらに解
説される。

【1018】

略語：
ACN：アセトニトリル
ADDP：1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
BAST：N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド
BPO：過酸化ベンゾイル
Cbz：カルボニルベジルオキシ
DAST：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DBE: 1,2-ジブロモエタン
DCE: 1,2-ジクロロエタン
DCM：ジクロロメタン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD:アゾジプロピル酸ジイソプロピル
DIBAL:水素化ジシオブチルアルミニウム
DIEAまたはDIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMP: デス-マーチンペルヨージナン
EA：酢酸エチル
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HBTU: N,N,N'N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HMDS:ビス（トリメチルシリル）アミン
HMPA:ヘキサメチルホスホラミド
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA:メタ-クロロ過安息香酸
MsCl:塩化メタンスルホニル
M.W:マイクロ波
NBS: Ｎ−ブロモスクシンイミド
NMP: N-メチルピロリドン
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム
Pd-118またはPd(dtpf)Cl₂: 1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンジクロ
ロパラジウム
Pd(dppf)Cl₂: 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム
Pd(dba)₂:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd₂(dba)₃: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
PPTS:p-トルンスルホン酸ピリジウム
PTSA:p-トルエンスルホン酸
RuPhos-Pd-G3: [(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフ
ェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホン酸塩
RuPhos-Pd-G2: クロロ[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)
SFC:超臨界液体クロマトグラフィー
t-BuXPhos-Pd-G3: [(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-
ビフェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩
TEA:トリメチルアミン
TFA：トリフルオロ酢酸
TLC：薄層クロマトグラフィー
TMP: 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン
TEMPO：2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシド
TosClまたはTsCl: p-トルエンスルホニルクロリド
TsOH：p-トルエンスルホン酸
XantPhos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Xphos：2-ジクロヘキシルホスフィノ-2'4’6'-トリイソプロピルビフェニル
XPhos-Pd-G3: [(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビ
フェニル)-2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホン酸塩
12354-85-7: ビス(ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム二塩化物)

一般的合成スキーム1-1〜1-40は、例示的ERリガンドと、それらに繋がれた部分的リン
カー部分を伴う例示的ERを調製するために使用された経路を記載する。

【1019】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-1。

【1020】

【化433】

[この文献は図面を表示できません]

【1021】

ここで数値のnは、0〜4であり得る。Yは、CH、Nであり得る； R₁、R₂ およびR₃は、H、F
、CF₃であり得る。BBｒ₃を使用してベンジル基脱保護が行われる場合、アセタール官能基も、望ましいアルデヒド中間体がもたらされるよう脱保護される。

【1022】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-2。

【1023】

【化434】

[この文献は図面を表示できません]

【1024】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-3。

【1025】

【化435】

[この文献は図面を表示できません]

【1026】

式中、n＝0、1、2、3、4であり、Y＝CH、Nであり、R＝H、CF、CF₃である。
中間体を調製するための一般的合成スキーム1-4。

【1027】

【化436】

[この文献は図面を表示できません]

【1028】

式中、Y＝CH、Nであり、R＝H、F、CF₃である。
中間体を調製するための一般的合成スキーム1-5。

【1029】

【化437】

[この文献は図面を表示できません]

【1030】

式中、Y＝CH、Nであり、R＝H、F、CF₃である。
中間体を調製するための一般的合成スキーム1-6。

【1031】

【化438】

[この文献は図面を表示できません]

【1032】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-7。

【1033】

【化439】

[この文献は図面を表示できません]

【1034】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-8。

【1035】

【化440】

[この文献は図面を表示できません]

【1036】

式中、Y＝CH、Nであり、R＝H、F、CF₃である。
中間体を調製するための一般的合成スキーム1-9。

【1037】

【化441】

[この文献は図面を表示できません]

【1038】

式中、Y＝CH、Nであり、R＝H、F、CF₃である。
中間体を調製するための一般的合成スキーム1-10。

【1039】

【化442】

[この文献は図面を表示できません]

【1040】

式中、Y＝CH、Nであり、R＝H、F、CF₃である。
中間体を調製するための一般的合成スキーム1-11。

【1041】

【化443】

[この文献は図面を表示できません]

【1042】

式中、n＝0、1、2、3であり、Y＝CH、Nであり、R＝H、CF、CF₃である。
中間体を調製するための一般的合成スキーム1-12。

【1043】

【化444】

[この文献は図面を表示できません]

【1044】

式中、n＝0、1、2、3であり、R₁、R₂およびR₃＝H、CF、CF₃である。
中間体を調製するための一般的合成スキーム1-13。

【1045】

【化445】

[この文献は図面を表示できません]

【1046】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-14。

【1047】

【化446】

[この文献は図面を表示できません]

【1048】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-15。

【1049】

【化447】

[この文献は図面を表示できません]

【1050】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-16。

【1051】

【化448】

[この文献は図面を表示できません]

【1052】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-17。

【1053】

【化449】

[この文献は図面を表示できません]

【1054】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-18。

【1055】

【化450】

[この文献は図面を表示できません]

【1056】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-19。

【1057】

【化451】

[この文献は図面を表示できません]

【1058】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-20。

【1059】

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

【1060】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-21。

【1061】

【化453】

[この文献は図面を表示できません]

【1062】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-22。

【1063】

【化454】

[この文献は図面を表示できません]

【1064】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-23。

【1065】

【化455】

[この文献は図面を表示できません]

【1066】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-24。

【1067】

【化456】

[この文献は図面を表示できません]

【1068】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-25。

【1069】

【化457】

[この文献は図面を表示できません]

【1070】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-26aおよび1-26b。
スキーム1-26a

【1071】

【化458】

[この文献は図面を表示できません]

【1072】

スキーム1-26b

【1073】

【化459】

[この文献は図面を表示できません]

【1074】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-27。

【1075】

【化460】

[この文献は図面を表示できません]

【1076】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-28。

【1077】

【化461】

[この文献は図面を表示できません]

【1078】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-29。

【1079】

【化462】

[この文献は図面を表示できません]

【1080】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-30。

【1081】

【化463】

[この文献は図面を表示できません]

【1082】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-31。

【1083】

【化464】

[この文献は図面を表示できません]

【1084】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-32。

【1085】

【化465】

[この文献は図面を表示できません]

【1086】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-33。

【1087】

【化466】

[この文献は図面を表示できません]

【1088】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-34。

【1089】

【化467】

[この文献は図面を表示できません]

【1090】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-35。

【1091】

【化468】

[この文献は図面を表示できません]

【1092】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-36。

【1093】

【化469】

[この文献は図面を表示できません]

【1094】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-37aおよび1-37b。
スキーム1-37a

【1095】

【化470】

[この文献は図面を表示できません]

【1096】

スキーム1-37b

【1097】

【化471】

[この文献は図面を表示できません]

【1098】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-38。

【1099】

【化472】

[この文献は図面を表示できません]

【1100】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-39。

【1101】

【化473】

[この文献は図面を表示できません]

【1102】

中間体を調製するための一般的合成スキーム1-40。

【1103】

【化474】

[この文献は図面を表示できません]

【1104】

一般的合成スキーム2-1〜2-47は、代表的なセレブロン結合部分、およびそれらに繋が
れる部分的リンカー部分を伴うセレブロン結合部分を調製するために使用される経路を記載する。

【1105】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-1a〜2-1d。
スキーム2-1a

【1106】

【化475】

[この文献は図面を表示できません]

【1107】

スキーム2-1b

【1108】

【化476】

[この文献は図面を表示できません]

【1109】

スキーム2-1c

【1110】

【化477】

[この文献は図面を表示できません]

【1111】

スキーム2-1d

【1112】

【化478】

[この文献は図面を表示できません]

【1113】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-2。

【1114】

【化479】

[この文献は図面を表示できません]

【1115】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-3。

【1116】

【化480】

[この文献は図面を表示できません]

【1117】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-4。

【1118】

【化481】

[この文献は図面を表示できません]

【1119】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-5。

【1120】

【化482】

[この文献は図面を表示できません]

【1121】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-6。

【1122】

【化483】

[この文献は図面を表示できません]

【1123】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-7。

【1124】

【化484】

[この文献は図面を表示できません]

【1125】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-8aおよび2-8b。
スキーム2-8a

【1126】

【化485】

[この文献は図面を表示できません]

【1127】

スキーム2-8b

【1128】

【化486】

[この文献は図面を表示できません]

【1129】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-9。

【1130】

【化487】

[この文献は図面を表示できません]

【1131】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-10。

【1132】

【化488】

[この文献は図面を表示できません]

【1133】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-11aおよび2-11b。
スキーム2-11a

【1134】

【化489】

[この文献は図面を表示できません]

【1135】

スキーム2-11b

【1136】

【化490】

[この文献は図面を表示できません]

【1137】

スキーム2-11c

【1138】

【化491】

[この文献は図面を表示できません]

【1139】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-12。

【1140】

【化492】

[この文献は図面を表示できません]

【1141】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-13。

【1142】

【化493】

[この文献は図面を表示できません]

【1143】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-14。

【1144】

【化494】

[この文献は図面を表示できません]

【1145】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-15。

【1146】

【化495】

[この文献は図面を表示できません]

【1147】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-16。

【1148】

【化496】

[この文献は図面を表示できません]

【1149】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-17。

【1150】

【化497】

[この文献は図面を表示できません]

【1151】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-18aおよび2-18b。
スキーム2-18a

【1152】

【化498】

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【1153】

スキーム2-18b

【1154】

【化499】

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【1155】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-19。

【1156】

【化500】

[この文献は図面を表示できません]

【1157】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-20aおよび2-20b。
スキーム2-20a

【1158】

【化501】

[この文献は図面を表示できません]

【1159】

スキーム2〜20b

【1160】

【化502】

[この文献は図面を表示できません]

【1161】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-21。

【1162】

【化503】

[この文献は図面を表示できません]

【1163】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-22。

【1164】

【化504】

[この文献は図面を表示できません]

【1165】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-23。

【1166】

【化505】

[この文献は図面を表示できません]

【1167】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-24。

【1168】

【化506】

[この文献は図面を表示できません]

【1169】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-25。

【1170】

【化507】

[この文献は図面を表示できません]

【1171】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-26。

【1172】

【化508】

[この文献は図面を表示できません]

【1173】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-27。

【1174】

【化509】

[この文献は図面を表示できません]

【1175】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-28。

【1176】

【化510】

[この文献は図面を表示できません]

【1177】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-29。

【1178】

【化511】

[この文献は図面を表示できません]

【1179】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-30。

【1180】

【化512】

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【1181】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-31。

【1182】

【化513】

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【1183】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-32。

【1184】

【化514】

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【1185】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-33。

【1186】

【化515】

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【1187】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-34。

【1188】

【化516】

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【1189】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-35。

【1190】

【化517】

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【1191】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-36。

【1192】

【化518】

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【1193】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-37。

【1194】

【化519】

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【1195】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-38。

【1196】

【化520】

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【1197】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-39。

【1198】

【化521】

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【1199】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-40。

【1200】

【化522】

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【1201】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-41aおよび2-41b。
スキーム2-41a

【1202】

【化523】

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【1203】

スキーム2-41b

【1204】

【化524】

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【1205】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-42。

【1206】

【化525】

[この文献は図面を表示できません]

【1207】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-43。

【1208】

【化526】

[この文献は図面を表示できません]

【1209】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-44。

【1210】

【化527】

[この文献は図面を表示できません]

【1211】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-45aおよび2-45c。
スキーム2-45a

【1212】

【化528】

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【1213】

スキーム2-45b

【1214】

【化529】

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【1215】

スキーム2-45c

【1216】

【化530】

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【1217】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-46。

【1218】

【化531】

[この文献は図面を表示できません]

【1219】

中間体を調製するための一般的合成スキーム2-47。

【1220】

【化532】

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【1221】

一般的合成スキーム3-1〜3〜88は、本開示の代表的キメラ化合物を調製するために使用された経路について記載した。

【1222】

一般的合成スキーム3-1。

【1223】

【化533】

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【1224】

【化534】

[この文献は図面を表示できません]

【1225】

あるいは、化合物1と化合物2は、合成スキーム3-2を使用して調製することもできる。
一般的合成スキーム3-2。

【1226】

【化535】

[この文献は図面を表示できません]

【1227】

一般的合成スキーム3-3。

【1228】

【化536】

[この文献は図面を表示できません]

【1229】

スキーム3-3のXがH、F、C₁-C₆アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、OCH₃、CF₃である場合、アリール環は、Xで一置換または二置換されることができる。

【1230】

一般的合成スキーム3-4。

【1231】

【化537】

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【1232】

一般的合成スキーム3-5。

【1233】

【化538】

[この文献は図面を表示できません]

【1234】

【化539】

[この文献は図面を表示できません]

【1235】

一般的合成スキーム3-6。

【1236】

【化540】

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【1237】

一般的合成スキーム3-7。

【1238】

【化541】

[この文献は図面を表示できません]

【1239】

一般的合成スキーム3-8。

【1240】

【化542】

[この文献は図面を表示できません]

【1241】

一般的合成スキーム3-9。

【1242】

【化543】

[この文献は図面を表示できません]

【1243】

一般的合成スキーム3-10。

【1244】

【化544】

[この文献は図面を表示できません]

【1245】

一般的合成スキーム3-11。

【1246】

【化545】

[この文献は図面を表示できません]

【1247】

一般的合成スキーム3-12。

【1248】

【化546】

[この文献は図面を表示できません]

【1249】

一般的合成スキーム3-13。

【1250】

【化547】

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【1251】

一般的合成スキーム3-14。

【1252】

【化548】

[この文献は図面を表示できません]

【1253】

一般的合成スキーム3-15。

【1254】

【化549】

[この文献は図面を表示できません]

【1255】

一般的合成スキーム3-16。

【1256】

【化550】

[この文献は図面を表示できません]

【1257】

【化551】

[この文献は図面を表示できません]

【1258】

一般的合成スキーム3-17。

【1259】

【化552】

[この文献は図面を表示できません]

【1260】

一般的合成スキーム3-18。

【1261】

【化553】

[この文献は図面を表示できません]

【1262】

一般的合成スキーム3-19。

【1263】

【化554】

[この文献は図面を表示できません]

【1264】

一般的合成スキーム3-20。

【1265】

【化555】

[この文献は図面を表示できません]

【1266】

一般的合成スキーム3-21。

【1267】

【化556】

[この文献は図面を表示できません]

【1268】

一般的合成スキーム3-22。

【1269】

【化557】

[この文献は図面を表示できません]

【1270】

一般的合成スキーム3-23。

【1271】

【化558】

[この文献は図面を表示できません]

【1272】

請求される化合物を調製するための一般的合成スキーム3-24

【1273】

【化559】

[この文献は図面を表示できません]

【1274】

一般的合成スキーム3-25。

【1275】

【化560】

[この文献は図面を表示できません]

【1276】

一般的合成スキーム3-26。

【1277】

【化561】

[この文献は図面を表示できません]

【1278】

一般的合成スキーム3-27。

【1279】

【化562】

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【1280】

一般的合成スキーム3-28。

【1281】

【化563】

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【1282】

一般的合成スキーム3-29。

【1283】

【化564】

[この文献は図面を表示できません]

【1284】

一般的合成スキーム3-30。

【1285】

【化565】

[この文献は図面を表示できません]

【1286】

一般的合成スキーム3-31。

【1287】

【化566】

[この文献は図面を表示できません]

【1288】

一般的合成スキーム3-32。

【1289】

【化567】

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【1290】

一般的合成スキーム3-33。

【1291】

【化568】

[この文献は図面を表示できません]

【1292】

一般的合成スキーム3-34。

【1293】

【化569】

[この文献は図面を表示できません]

【1294】

一般的合成スキーム3-35。

【1295】

【化570】

[この文献は図面を表示できません]

【1296】

【化571】

[この文献は図面を表示できません]

【1297】

一般的合成スキーム3-36。

【1298】

【化572】

[この文献は図面を表示できません]

【1299】

一般的合成スキーム3-37。

【1300】

【化573】

[この文献は図面を表示できません]

【1301】

【化574】

[この文献は図面を表示できません]

【1302】

一般的合成スキーム3-38。

【1303】

【化575】

[この文献は図面を表示できません]

【1304】

一般的合成スキーム3-39。

【1305】

【化576】

[この文献は図面を表示できません]

【1306】

一般的合成スキーム3-40。

【1307】

【化577】

[この文献は図面を表示できません]

【1308】

一般的合成スキーム3-41。

【1309】

【化578】

[この文献は図面を表示できません]

【1310】

一般的合成スキーム3-42。

【1311】

【化579】

[この文献は図面を表示できません]

【1312】

一般的合成スキーム3-43。

【1313】

【化580】

[この文献は図面を表示できません]

【1314】

請求される化合物を調製するための一般的合成スキーム3-44

【1315】

【化581】

[この文献は図面を表示できません]

【1316】

請求される化合物を調製するための一般的合成スキーム3-45

【1317】

【化582】

[この文献は図面を表示できません]

【1318】

請求される化合物を調製するための一般的合成スキーム3-46

【1319】

【化583】

[この文献は図面を表示できません]

【1320】

一般的合成スキーム3-47。

【1321】

【化584】

[この文献は図面を表示できません]

【1322】

一般的合成スキーム3-48。

【1323】

【化585】

[この文献は図面を表示できません]

【1324】

請求される化合物を調製するための一般的合成スキーム3-49

【1325】

【化586】

[この文献は図面を表示できません]

【1326】

一般的合成スキーム3-50。

【1327】

【化587】

[この文献は図面を表示できません]

【1328】

一般的合成スキーム3-51。

【1329】

【化588】

[この文献は図面を表示できません]

【1330】

一般的合成スキーム3-52。

【1331】

【化589】

[この文献は図面を表示できません]

【1332】

一般的合成スキーム3-53。

【1333】

【化590】

[この文献は図面を表示できません]

【1334】

一般的合成スキーム3-54。

【1335】

【化591】

[この文献は図面を表示できません]

【1336】

一般的合成スキーム3-55。

【1337】

【化592】

[この文献は図面を表示できません]

【1338】

一般的合成スキーム3-57。

【1339】

【化593】

[この文献は図面を表示できません]

【1340】

一般的合成スキーム3-58。

【1341】

【化594】

[この文献は図面を表示できません]

【1342】

一般的合成スキーム3-59。

【1343】

【化595】

[この文献は図面を表示できません]

【1344】

一般的合成スキーム3-60。

【1345】

【化596】

[この文献は図面を表示できません]

【1346】

一般的合成スキーム3-61。

【1347】

【化597】

[この文献は図面を表示できません]

【1348】

一般的合成スキーム3-62。

【1349】

【化598】

[この文献は図面を表示できません]

【1350】

一般的合成スキーム3-63。

【1351】

【化599】

[この文献は図面を表示できません]

【1352】

一般的合成スキーム3-64。

【1353】

【化600】

[この文献は図面を表示できません]

【1354】

一般的合成スキーム3-65。

【1355】

【化601】

[この文献は図面を表示できません]

【1356】

一般的合成スキーム3-66。

【1357】

【化602】

[この文献は図面を表示できません]

【1358】

一般的合成スキーム3-67。

【1359】

【化603】

[この文献は図面を表示できません]

【1360】

一般的合成スキーム3-68。

【1361】

【化604】

[この文献は図面を表示できません]

【1362】

一般的合成スキーム3-69。

【1363】

【化605】

[この文献は図面を表示できません]

【1364】

一般的合成スキーム3-70。

【1365】

【化606】

[この文献は図面を表示できません]

【1366】

一般的合成スキーム3-71。

【1367】

【化607】

[この文献は図面を表示できません]

【1368】

一般的合成スキーム3-73。

【1369】

【化608】

[この文献は図面を表示できません]

【1370】

一般的合成スキーム3-74。

【1371】

【化609】

[この文献は図面を表示できません]

【1372】

一般的合成スキーム3-75。

【1373】

【化610】

[この文献は図面を表示できません]

【1374】

一般的合成スキーム3-76。

【1375】

【化611】

[この文献は図面を表示できません]

【1376】

一般的合成スキーム3-77。

【1377】

【化612】

[この文献は図面を表示できません]

【1378】

一般的合成スキーム3-78。

【1379】

【化613】

[この文献は図面を表示できません]

【1380】

一般的合成スキーム3-80。

【1381】

【化614】

[この文献は図面を表示できません]

【1382】

一般的合成スキーム3-81。

【1383】

【化615】

[この文献は図面を表示できません]

【1384】

一般的合成スキーム3-82。

【1385】

【化616】

[この文献は図面を表示できません]

【1386】

【化617】

[この文献は図面を表示できません]

【1387】

一般的合成スキーム3-83。

【1388】

【化618】

[この文献は図面を表示できません]

【1389】

【化619】

[この文献は図面を表示できません]

【1390】

一般的合成スキーム3-84。

【1391】

【化620】

[この文献は図面を表示できません]

【1392】

一般的合成スキーム3-85。

【1393】

【化621】

[この文献は図面を表示できません]

【1394】

一般的合成スキーム3-86。

【1395】

【化622】

[この文献は図面を表示できません]

【1396】

一般的合成スキーム3-87。

【1397】

【化623】

[この文献は図面を表示できません]

【1398】

一般的合成スキーム3-88。

【1399】

【化624】

[この文献は図面を表示できません]

【実施例】

【1400】

合成された化合物はすべて、 ¹H-NMRにより特徴解析され、純度は214nmおよび254nMの
波長で、UV検出を用いてLC/MSにより分析された。表1および表2の各化合物の純度は90％
を超えた。LC/MSで観察された分子量を、表1（図5参照）と表2（図6参照）に、[M+H]⁺と
して列記した。個々の化合物の調製に使用される合成方法を表1および表2に列記する。表1および表2の一部の分子は、塩酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、またはトリフラートなどの塩形態として取得された。各化合物の中性形態の構造のみを列記した。代表的化合物の¹H-NMRを、表3に列記する（図7参照）。表3に列記された化学物質名は例示的な化合物の中性形態に対するものであるが、対応する¹H-NMRデータは、中性形態と塩形態の両方を含む。

【1401】

ERE ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイの市販キットを使用して、T47D細胞における標的会合に関し、合成されたキメラ分子すべてを評価した。アッセイにおいて、10％FBSが含まれ、エストロゲンレベルは10pMと測定された。標的会合は、エストロゲン誘導
兆候の抑制においてIC₅₀として表され、結果を表1および表2に列記した。

【1402】

本開示の例示的化合物を、MCF7細胞におけるER_α分解に関して、In-Cell Western^TMア
ッセイ（LI-COR（登録商標）；リンカーン、ネブラスカ州）を使用して評価した。分解活性はDC₅₀とD_maxとして表3に列記する。表中、DC₅₀は、ACAS用量応答モジュール(McNeil &
Co Inc.)を使用した曲線の当てはめに基づき算出された。D_maxは、等式の[ (ER_α最大値−ER_α最低値) / (ER_α最大値)]に基づき算出された。

【1403】

表3に示すように、分解活性を示した例示的化合物を、標準的なウェスタンブロット法
を使用して、MCF7細胞におけるERα分解についてさらに検証した。図2および図3は、ウェスタンブロットアッセイの代表的な例示化合物を示す。

【1404】

本方法で調製された化合物はさらに、MCF7細胞とT47D細胞におけるERα分解能力に関しても分析された。図4は、選択された例示的化合物の分解結果を示す。

【1405】

例示的化合物の標的会合を評価するためのERE ルシフェラーゼアッセイ。T47D-KBluc細胞（ATCC #CRL_2865、エストロゲン応答因子／プロモーター／ルシフェラーゼレポーター遺伝子を用いて安定的に形質移入されたT47Dヒト乳ガン細胞）を、10％ウシ胎児血清を補充したRPMI増殖培地中、96ウェルの白色不透明プレートに播種し、37℃の加湿インキュベーター中で一晩付着させた。翌日、12点濃度曲線（本アッセイにおいて最も高い最終濃度は300nMであり、次いで濃度を3倍希釈して、最も低い濃度は2pMとした）において、PROTACで細胞を処理した。各PROTACは96ウェルプレート上、二回の実験で独立して試験された。24時間後、培地を除去し、溶解緩衝液をウェルに添加した。溶解後、Bright-Glo^TMルシフェラーゼアッセイ気質(Promega社、マジソン、ウィスコンシン州）を加え、ルシフェラーゼ活性をCytation 3プレートリーダー（BioTek^TM社、ウィヌースキー、バーモント州）を使用して計測した。各化合物は二重でアッセイされ、活性は、GraphPad Prismソフトウェア（サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用してIC₅₀として算出された。

【1406】

MCF-7細胞における、ウェスタンブロット法を使用したエストロゲン受容体-アルファ（ERα）分解アッセイ。例示的な新規ERα分解物質を、MCF-7細胞でのERαの分解活性に関し、ウェスタンブロットを介して評価した。アッセイは、10％のメスウシ血清（FBS）の
存在下、または高い割合のヒトもしくはマウスの血清の存在下で実施された。

【1407】

本開示の例示的化合物に対して実施されたウエスタンブロットアッセイは、以下の二つのアッセイのうちの一つにより行われ、それら二つのアッセイは同等の結果を提供するものである。

【1408】

MCF7細胞を10%胎児ウシ血清を含むDMEM/F12中で増殖させ、100μl中、1ウェル当たり24,000個の細胞で、96ウェルの透明な組織培養プレートに播種した。翌日、細胞を7点濃度
曲線でPROTACを用いて処理した。当該7点濃度曲線は、最高濃度が100nMで、これから他の濃度を作製した（30nM、10nM、3nM、1nM、および0.3nM）。すべての濃度で、0.01％のDMSOが、ウェルの最終濃度である。翌日、プレートを吸引し、50μlの冷却PBSで洗浄する。50μl/ウェルの4℃の細胞溶解緩衝液（カタログ番号9803；Cell Signaling Technology社
、ダンバー、マサチューセッツ州）（20mM Tris-HCL（pH7.5）、150mM NaCl、1mM Na₂EDTA、1mM EGTA、1%Triton、2.5mMピロリン酸ナトリウム、1mM B-グリセロリン酸塩、1mM バナジン酸ナトリウム、1ug/ml ロイペプチン)で細胞を溶解させた。溶解物を、16,000xgで10分間遠心し、2μgのタンパク質をSDS-PAGE分析にかけ、その後、標準的なプロトコルに従ってイムノブロッティングを行った。使用された抗体は、ERa（Cell Signaling Technologies社、カタログ #8644)、およびTubulin (Sigma社、カタログ #T9026；セントルイス、ミズーリ州）であった。検出試薬は、Clarity Western ECL基質(Bio-Rad社、カタログ#
170-5060；ハーキュリーズ、カリフォルニア州）であった。

【1409】

あるいはMCF7細胞を10%胎児ウシ血清を含むDMEM/F12中で増殖させ、500μl中、1ウェル当たり24,000個の細胞で、24ウェルの透明な組織培養プレートに播種した。翌日、細胞を、0.01％DMSOの存在下、5点濃度曲線（100nM、33nM、11nM、3.7nM、および1.2nM）でPROTACを用いて処理した。72時間後、ウェルを吸引し、500μlのPBSで洗浄した。100μl/ウェルの4℃細胞溶解緩衝液（カタログ番号9803；Cell Signaling Technology社、ダンバー、マサチューセッツ州）（20mM Tris-HCL（pH7.5）、150mM NaCl、1mM Na₂EDTA、1mM EGTA、1%Triton、2.5mMピロリン酸ナトリウム、1mM B-グリセロリン酸塩、1mM バナジン酸ナ
トリウム、1ug/ml ロイペプチン)で細胞を溶解させた。溶解物を、16,000xgで10分間遠心し、2μgのタンパク質をSDS-PAGE分析にかけ、その後、標準的なプロトコルに従ってイムノブロッティングを行った。使用された抗体は、ERa（Cell Signaling Technologies社、カタログ #8644)、およびTubulin (Sigma社、カタログ #T9026；セントルイス、ミズーリ州）であった。検出試薬は、Clarity Western ECL基質(Bio-Rad社、カタログ#170-5060；ハーキュリーズ、カリフォルニア州）であった。

【1410】

T47D細胞における、ウェスタンブロット法を使用したエストロゲン受容体-アルファ（ERα）分解アッセイ。MCF7細胞の代わりにT47D細胞が利用されたことを除き、MCF7細胞を
用いて上述されたプロトコルと同一のプロトコルを利用した。

【1411】

In-Cell Western^TMアッセイを使用したエストロゲン受容体-アルファ（ERα）分解アッセイ。請求される化合物によるERaの分解は、In-Cell Western(商標）アッセイを使用し
てMCF7細胞中で決定された。簡潔に述べると、MCF7細胞を96ウェルプレート（100μl培地中、1ウェル当たり2000個の細胞）に播種し、加湿インキュベーター中、5％ CO₂の雰囲気下で一晩37℃でインキュベートした。被験化合物（2x濃度）を含有する100μlの培地を適切なウェルに加え、11個の連続漸減濃度（最高最終濃度は1μM、それから3倍希釈して10
個の濃度）を作製した。ビヒクル対照（DMSO）も各化合物に対して加えた。各実験に対し、全ての化合物が二重のプレートでアッセイされた。次いで、上述の環境で5日間細胞を
インキュベートした。培地を除去し、氷冷PBSで単回洗浄し、50μlのパラホルムアルデヒド（PFA：4％PBS溶液）を加えることによりアッセイを終了させた。PFA中、室温で15分後、Tween（0.1％）を含み、TritonX-100（0.5％）を補充したトリス-リン酸緩衝生理食塩
水（TBST）中で細胞を15分間透過処理した。次いで、細胞をBSA（BSAを含むTBST、3％）
中でで1時間ブロッキングした。ERaを検出するための一次抗体（ウサギモノクローナル、1：1000、Cell Signaling Technology社、カタログ#8644)とチューブリンを検出するための一次抗体(マウスモノクローナル、1：5000、Sigma社、カタログ#T6074）のBSA（3%）を含むTBST溶液を加えた。細胞を4℃で一晩インキュベートした。次いで室温で細胞をTBST
を用いて三回洗浄し、その後、LI-CORブロッキング緩衝液(カタログ #927-50000)中、抗
ウサギ蛍光標識二次抗体と、抗マウス蛍光標識二次抗体(IRDye（登録商標）；LI-COR；リンカーン、ネブラスカ州)と共に、室温で1時間インキュベートした。TBSTで3回洗浄した
後、緩衝液を除去し、プレートを、Odyssey（登録商標）赤外線撮像システム（LI-COR（
登録商標）；リンカーン、ネブラスカ州）にて700nmと800nmで読み取った。市販のソフトウェア (ImageStudio^TM；LI-COR、リンカーン、ネブラスカ州）を使用して、各ウェルに
おけるERaとチューブリンの染色強度を定量し、分析用にエクスポートした。各データポ
イントに対し、ERaの強度をチューブリン強度に対し標準化した。各化合物に対し、標準
化された強度値はすべてビヒクル対照に対して標準化された。DC₅₀とD_maxの値は、ACAS用量応答モジュール（McNeil & Co Inc.）を使用した4-パラメータIC₅₀の曲線の当てはめに従い決定した。

【1412】

分解データを以下のとおりカテゴライズした：分解DC₅₀範囲：DC₅₀＜5nM （A）；5nM
＜DC₅₀＜50nM （B）；DC₅₀＞50nM （C）；および分解D_max範囲：D_max＞75％ （A）；5
0％＜D_max＜75％ （B）；D_max＜50％ （C）。例示的化合物の分解活性を表3に列記する。

【1413】

ER PROTAC合成の実験手順
(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐1‐[(2S)‐2‐(2‐{2‐[4‐(2‐{4‐[(1R,2S)‐6‐ヒドロキシ‐2‐フェニル‐1,2,3,4‐テトラヒドロナフタレン‐1‐イル]フェノキシ}エチル)ピペラジン‐1-イル]エトキシ}アセトアミド)‐3,3‐ジメチルブタノイル]‐N‐{[4‐(4‐メ
チル‐1,3‐チアゾール‐5- イル)フェニル]メチル}ピロリジン‐2‐カルボキサミド（例示的化合物1）の合成
工程1：4-(2-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ）エチル）ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製

【1414】

【化625】

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【1415】

ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.50g、8.05mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホ
ルムアミド（30mL）溶液に、炭酸セシウム（2.89g、8.86mmol、1.10当量）、ヨウ化カリ
ウム（134mg、0.8mmol、0.10当量）、および2-(2-クロロエトキシ)酢酸エチル(1.68g、10.06mmol、1.25当量）を25℃で加えた。得られた混合液を110℃で16時間攪拌した。LC/MS
は、開始材料の消失を示し、所望の化合物が形成された。この混合液を飽和ブライン（100mL）に注ぎ、次いで酢酸エチル（50mLx5）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝15：1〜5：1）により精製し、無
色油状物として4-(2-(2-エトキシ-2-オキソ-エトキシ）エチル）ピペラジン-1-カルボン
酸tert-ブチル（2.40g、2.91mmol、収率36％、純度38％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 317.1 [M+1] ⁺。

【1416】

工程2：2-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸の調製

【1417】

【化626】

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【1418】

4-[2-(2-エトキシ-2-オキソ-エトキシ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(750mg、2.37mmol、1.00当量）のメタノール（5mL）と水（5mL）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（497mg、11.85mmol、5.00当量）を25℃で加えた。得られた混合液を25℃で16時間攪拌した。LCMSは、開始材料が消失し、所望の化合物が存在したことを示した。次いで反応混合液を塩酸（2M、0.5mL）によりpH＝（5〜6）に調節し、減圧下で濃縮して、メタ
ノールを除去した。この残留物を酢酸エチル（3mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機
層を飽和ブライン（3mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空
中で濃縮した。2-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)エトキシ]酢酸(350mg、1.21mmol、収率51%)を無色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 6.50 (br, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.62 (m, 4H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
工程3：4‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐
チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐カルボ
ン酸tert-ブチルの調製

【1419】

【化627】

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【1420】

2-[2-(4-tert-ブトキシカルジン-1-イル)エトキシ]酢酸(170mg、0.59mmol、1.00当量）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (226mg、1.18mmol、2.00当量）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(119mg、0.88mmol、1.50当量）、ジイソプロピルエチルアミン(228mg、1.77mmol、3.00当
量）、および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(275mg、0.59mmol、1.00当量）を25℃で加えた。得られた混合液を25℃で16時間攪拌した。LC/MSは、開始材料の消失を示し、所望の化合物が見出された。この混合液を飽和ブライン（30mL）に注ぎ、次いで酢酸エチル（15mLx5）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取TLC（SiO₂、ジクロロメタン：メタノール＝10：1）によりさらに精製して、4‐[2‐({[(2S)‐1
‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニ
ル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐カルボン酸tert-ブチル(320mg、0.45mmol、収率77％、純度99％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 701.2 [M+1]
⁺; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ:8.84 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 5H), 4.54 - 4.51 (m,
4H), 4.34 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.00 (s, 9H).
工程4：(2S,4R)‐1‐[(2S)‐3,3‐ジメチル‐2‐{2‐[2‐(ピペラジン‐1‐イル)エト
キシ]アセトアミド}ブタノイル]‐4‐ヒドロキシ‐N‐{[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾー
ル‐5‐イル)フェニル]メチル}ピロリジン‐2‐カルボキサミドの調製

【1421】

【化628】

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【1422】

4‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1
‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐カルボン酸tert-ブチル(110mg、0.16mmol、1.00当量）の酢酸エチル(3mL)溶液に、塩酸／酢酸エチル(4.0M、3mL)を25℃で加えた。得られた混合液を25℃で0.5時間攪拌した。LC/MSは、開始材
料の消失を示し、所望の化合物が見出された。混合液を減圧下で濃縮した。(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[[2-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)アセチル]アミノ]ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カル
ボキサミド塩酸塩（100mg、0.12mmol、収率77％、純度77％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 601.2 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ:7.56 - 7.50 (m, 5H), 4.63 - 4.51 (m, 5H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 4H),
3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).
工程5：7-ベンジルオキシ-4-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-1,2-ジヒドロナ
フタレンの調製

【1423】

【化629】

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【1424】

例示的化合物62に対して記載された工程1〜3の手順に従い調製された4-(6-ベンジルオ
キシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール(22g、66.99mmol、1.00当量）のN,N-ジメチルホルムアミド（200mL）溶液に、炭酸セシウム（43.65g、133.98mmol、2.00当量）
と、2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン（26.4g、133.98mmol、20mL、2.00当量）を加えた
。反応混合液を100℃で2時間攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）は、開始材料の大部分が消費されたことを示した。酢酸エチル（600mL）と水（300mL）を混合液に加えた。有機層を分離させた。一つにまとめた有機層をブライン（300mLx3）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル＝1：0〜25：1）により精製して、7-ベンジル
オキシ-4-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-1,2-ジヒドロナフタレン（21mg、47.24mmol、収率70％）を黄色油状物として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.46 - 7.31 (m, 5H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 3H), 6.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.92 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.88 (t, J=5.2 Hz,
1H), 4.05 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.83 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.82 (t,
J=8.0 Hz, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 1.28 (t, J=6.8 Hz, 6H).
工程6：7-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4-（4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル）-1,2-ジヒドロナフタレンの調製

【1425】

【化630】

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【1426】

7-ベンジルオキシ-4-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-1,2-ジヒドロナフタレン(20g、44.99mmol、1.00当量）のアセトニトリル（480mL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド(8.41g、47.24mmol、1.05当量）を加えた。反応混合液を20℃で3時間攪拌した。TLC（
石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）およびLC/MSは、所望の生成物が形成されたことを示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（500mL）をこの混合液に加え、得られた混合液を酢酸
エチル（400mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（80mL）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル＝1：0〜30：1）により精製して、7-ベンジルオキ
シ-3-ブロモ-4-（4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル）-1,2-ジヒドロナフタレン（12.4mg、23.69mmol、収率53％）を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 545.2, 547.2 [M+23, M+25] ⁺; ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.44 - 7.31 (m, 5H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.89 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J=5.2 Hz,
2H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.02 - 2.93(m, 4H), 1.28 (t, J=6.8 Hz, 6H).
工程7：7-ベンジルオキシ-4-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-3-フェニル-1,2-ジヒドロナフタレンの調製

【1427】

【化631】

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【1428】

7-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-1,2-ジヒドロ
ナフタレン(12.4g、23.69mmol、1.00当量）、フェニルボロン酸（2.89g、23.69mmol、1.00当量）のジオキサン（100mL）と水（20mL）の溶液に、炭酸カリウム(6.55g、47.38mmol
、2.00当量）と(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリ
ド(1.73g、2.37mmol、0.10当量）を、窒素下で加えた。反応混合液を100℃で3時間攪拌した。LC/MSは、開始材料の大部分が消費されたことを示した。水（300mL）を混合液に加え、得られた混合液を酢酸エチル（150mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライ
ン（200mLx2）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させた。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル＝1：0〜30：1）によ
り精製して、7-ベンジルオキシ-4-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-3-フェニル-1,2-ジヒドロナフタレン（10.4mg、19.97mmol、収率84％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 521.3 [M+1] ⁺;¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.32 (m, 5H), 7.14 -
6.95 (m, 7H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.83 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 2.97 - 2.93(m, 2H),
2.81 - 2.77(m, 2H), 1.26 (t, J=6.8 Hz, 6H).
工程8：5,6-シス-5-(4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル)-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールの調製

【1429】

【化632】

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【1430】

7-ベンジルオキシ-4-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-3-フェニル-1,2-ジヒド
ロナフタレン(4g、7.68mmol、1.00当量）のエチルアルコール（150mL）とテトラヒドロフラン（30mL）の溶液に、窒素下でパラジウム／炭素（400mg、10% Pd）を加えた。反応混
合液を水素下（50 psi）で24時間、20℃で攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）とLC/MSは、開始材料の大部分が消費されたことを検出した。混合物を濾過し、ろ過液を真空中で濃縮して5,6-シス-5-(4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル)-6-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(3.3g、7.09mmol、収率92％、純度93％)を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 455.3 [M +23]⁺; ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.83 - 6.79 (m, 3H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59- 6.53 (m, 3H), 6.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.81 - 4.77 (m, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H),3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 6H).
工程9：(1R,2S)-1-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オールの調製

【1431】

【化633】

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【1432】

1,2-シス-1-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(6.6g、15.26mmol、1.00当量）を、キラルカラムを（カラム：AD、250mmx30mm、10um；移動相：メタノール中、0.1％水酸化アンモニウム；ｂ％：25％〜25％、3.5分）を使用してSFCにより精製した。(1S,2R)-1-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(2.5g、5.18mmol、収率68％)は、第一の画分として得られ、(1R,2S)-1-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(2.5g、5.18mmol、収率68％)は、第二の画分として得られた。両画分は明黄色油状物であった。

【1433】

工程10：2-[4-[(1R、2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]アセトアルデヒドの調製

【1434】

【化634】

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【1435】

(1R,2S)-1-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(1.5g、3.47mmol、1.00当量）のテトラヒドロフラン（70mL）溶液に、硫酸溶液（2 M、70
mL、40.00当量）を加えた。反応混合液を2時間、70℃で攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）は、開始材料の大部分が消費されたことを示した。水（100mL）を混
合液に加え、得られた混合液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。有機層を一つにまと
め、ブライン（100mLx2）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃
縮して、2-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]アセ
トアルデヒド（1.17g、3.26mmol、収率94%）を明黄色固形物として得た。

【1436】

工程11：(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐1‐[(2S)‐2‐(2‐{2‐[4‐(2‐{4‐[(1R,2S)‐6‐ヒドロキシ‐2‐フェニル‐1,2,3,4‐テトラヒドロナフタレン‐1‐イル]フェノキシ}エ
チル)ピペラジン‐1‐イル]エトキシ}アセトアミド)‐3,3‐ジメチルブタノイル]‐N‐{[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}ピロリジン‐2‐カルボキ
サミド (例示的化合物1)の調製

【1437】

【化635】

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【1438】

(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[[2-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)アセチル]アミ
ノ]ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピ
ロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(45mg、0.07mmol、1.00当量）のジクロロメタン（3mL
）およびメタノール（1.5mL）の溶液に、酢酸ナトリウム（12mg、0.14mmol、2.00当量）
を25℃で加えた。混合液を半時間攪拌し、次いで2-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニ
ル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]アセトアルデヒド（28mg、0.08mmol、1.10当量）を加え、次いでシアノボロヒドリドナトリウム(9mg、141 umol、2.00当量）を加えた。得られた混合液を16時間、25℃で攪拌した。LC/MSは、開始材料のほぼ完全な消失を示し、所望
の化合物が見出された。混合液を真空中で濃縮した。残留物を飽和ブライン（10mL）に加え、次いでジクロロメタン（10mLx5）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取TLC（SiO₂）、
ジクロロメタン：メタノール＝10：1）によりさらに精製し、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2S)-2-[[2-[2-[4-[2-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノ
キシ]エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]アセチル］アミノ］-3,3-ジメチル-ブタノイ
ル］-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル）フェニル］メチル］ピロリジン-2-カルボキサミド(8mg、0.009mmol、収率12％、純度98％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z:943.1 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.36 - 9.10 (br, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz,
2H), 6.64 - 6.61 (m, 2H), 6.51 - 6.34 (m, 3H), 6.26 - 6.24 (m, 2H), 5.25 - 5.10
(m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 3H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 8H), 3.05 - 2.84 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 9H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H),
0.93 (s, 9H).
(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐1‐[(2S)‐2‐{2‐[2‐(4‐{2‐[4‐(6‐ヒドロキシ‐2‐フェニル‐1,2,3,4‐テトラヒドロイソキノリン‐1‐イル)フェノキシ]エチル}ピぺラジン
‐1‐イル)エトキシ]アセトアミド}‐3,3‐ジメチルブタノイル]‐N‐[(1S)‐1‐[4‐(4
‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]エチル］ピロリジン‐2‐カルボキサミ
ド（例示的化合物6）の合成
工程1：2-(3-ベンジルオキシフェニル)酢酸の調製

【1439】

【化636】

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【1440】

2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸(20g、131.45mmol、1.00当量）のエタノール（300mL）
溶液に、水酸化カリウム（18.44g、328.62mmol、2.50当量）、ヨウ化ナトリウム (492mg
、3.29mmol、0.03当量）、およびブロモメチルベンゼン（23.61g、138.02mmol、1.05当量）を加えた。得られた混合液を16時間90℃で攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合液を濃縮して溶媒を除去した。残留物を水（100mL）で希釈し、濃塩酸でpH＝3に中和し、次いでろ過して固形物を収集した。所望の生成物である2-(3-ベンジルオ
キシフェニル)酢酸（16g、66.04mmol、収率50％）を白色固形物として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ7.47 - 7.35 (m, 5H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.54 9S, 2H).
工程2：4-アリルオキシ安息香酸の調製

【1441】

【化637】

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【1442】

4-ヒドロキシ安息香酸（14g、101.36mmol、1.00当量）をエタノール（200mL）に溶解させ、次いで水酸化カリウム（14.22g、253.40mmol、2.50当量）とヨウ化ナトリウム（456mg、3.04mmol、0.03当量）を含有する水溶液（50mL）を20℃で加え、混合液を20℃で2時間攪拌した。次に3-ブロモプロパ-1-エン（12.88g、106.43mmol、1.05当量）を滴下して加
えた。得られた混合液を16時間90℃で攪拌した。所望の生成物がLC/MSにより検出された
。反応混合液を濃縮してエタノールを除去し、残留物を濃塩酸で約pH3まで中和し、その
後、酢酸エチル（300mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、ブライン（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝1：0〜30：1）により精製した。所望の生成物で
ある4-アリルオキシ安息香酸（6g、33.67mmol、収率33%）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 179.0 [M+1] ⁺;¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 12.65 (br, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.10 - 6.00 (m, 1H), 5.43 (d, J=17.2, 1.2
Hz, 1H), 5.28 (dd, J=10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J=5.2 Hz, 2H).
工程3：2-[3-（ベンジルオキシ）フェニル]-N-フェニルアセトアミドの調製

【1443】

【化638】

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【1444】

2-(3-ベンジルオキシフェニル)酢酸(16g、66.04mmol、1.00当量）のテトラヒドロフラ
ン（200mL）溶液に、アニリン（6.77g、72.64mmol、6.64mL、1.10当量）、HATU（30.13g
、79.25mmol、1.20当量）、およびトリエチルアミン（13.37g、132.08mmol、18mL、2.00
当量）を加えた。得られた混合液を1時間、20℃で攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）は、反応が完了したことを示した。反応混合液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（500mL）に溶解させ、1Nの塩酸（100mL）、ブライン（200mL）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝3：1（200mL）で粉
末化し、次いでろ過した。所望の生成物である2-(3-ベンジルオキシフェニル)-N-フェニ
ル-アセトアミド(19.50g、59.47mmol、収率90%、純度97%)が白色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 318.0 [M+1] ⁺.
工程4：N-[2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチル]アニリンの調製

【1445】

【化639】

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【1446】

2-(3-ベンジルオキシフェニル)-N-フェニル-アセトアミド（12g、37.81mmol、1.00当量）のテトラヒドロフラン（200mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（2.15g、56.72mmol、1.50当量）を0℃で滴下して加えた。得られた混合液をさらに2時間、0℃で攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）は、反応が完了したことを示した。次いで2mLの水と2mLの15％水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合液を
さらに30分間攪拌して、その後ろ過し、ろ過ケーキをさらに酢酸エチル（500mL）で洗浄
した。ろ過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル＝20：1〜10：1）により精製した。所望の生成物であるN-[2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチル]アニリン（6g、19.78mmol、収率52％）を黄色油状物として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.48 - 7.34 (m, 5H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 6.90 - 6.88 (m, 3H), 6.74 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.4, 0.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.43 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.2 Hz, 2H).
工程5：4-(アリルオキシ)-N-(3-(ベンジルオキシ)フェネチル)-N- フェニルベンズアミドの調製

【1447】

【化640】

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【1448】

4-アリルオキシ安息香酸（4.58g、25.71mmol、1.30当量のジクロロメタン（200mL）溶
液に、二塩化オキサリル（5.02g、39.56mmol、3.46mL、2.00当量）を加えた。得られた混合液を、20℃で2時間攪拌した。その後、混合液を濃縮して溶媒を除去した。残留物を、
トルエン（100mL）およびN-[2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチル]アニリン(6g、19.78mmol、1.00当量)に溶解させ、炭酸ナトリウム（6.29g、59.34mmol、3.00当量）を加えた。得られた混合液を2時間、100℃で攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）は
、反応が完了したことを示した。反応混合液をろ過し、無機塩基を取り除き、ろ過液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝30：1〜10：1）により精製した。所望の生成物である4-(アリルオキシ)-N-(3-(ベンジル
オキシ)フェネチル)-N-フェニルベンズアミド（8.00g、収率:87%）を、黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 464.1 [M+1] ⁺; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.34 (m,
5H), 7.28 - 7.15 (m, 6H), 6.92 - 6.83 (m, 5H), 6.71 - 6.67 (m, 2H), 6.04 - 5.97
(m, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 5.28 (dq, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.48
(dt, J=5.2, 1.6 Hz, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 2H).
工程6：1-(4-アリルキシフェニル)-6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリンの調製

【1449】

【化641】

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【1450】

4-アリルオキシ-N-[2-(3-ベンジルオキシフェニル)エチル]-N-フェニル-ベンズアミド
（8g、17.26mmol、1.00当量）のトルエン（80mL）溶液に、オキシ塩化リン（52.93g、345.20mmol、32.08mL、20.00当量）を加えた。この溶液を16時間、120℃に加熱した。LC/MS
は、開始材料が消費されたことを示した。水素化ホウ素ナトリウム(1.31g、34.52mmol、2.00当量）を20℃でこの溶液に加えた。溶液を2時間、20℃で攪拌した。LC/MSは反応が完
了したことを示した。溶媒を除去し、水（30mL）で反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、1-(4-アリルオキシフェニル)-6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-
イソキノリン(5.5g、12.29mmol、収率71％)を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 448.1 [M+1] ⁺.
工程7：4-(6-(ベンジルオキシ)-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキシイソキノリン-1-イル)フェノールの調製

【1451】

【化642】

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【1452】

1-(4-アリルキシフェニル)-6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノ
リン(5.5g、12.29mmol、1.00当量）のテトラヒドロフラン（100mL）溶液に、トリフェニ
ルホスフィン(4.84g、18.43mmol、1.50当量）、モルホリン（1.28g、14.75mmol、1.30 mL, 1.20当量）、酢酸パラジウム(276mg、1.23mmol、0.10当量）を加えた。得られた混合物を、20℃で16時間攪拌した。LC/MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセラ
イトパッドを通して濾過し、ケーキを100mLの酢酸エチルで洗浄した。ろ過液を濃縮し、
溶媒を除去した。残留物を半分取的逆相HPLC（カラム：Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm、10um；移動相：0.1％TFA／アセトニトリルを含む水；B%：アセトニトリル10％
〜65％）により精製した。集めた画分を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られた混合液を酢酸エチル（250mLx3）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン
（400mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。所望の
生成物である4-(6-(ベンジルオキシ)-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキシイソキノリ
ン-1-イル)フェノール（3.9g、収率78%）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 408.0 [M+1] ⁺; ¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H),
7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 5H), 6.87 - 6.83 (m, 3H), 6.66 - 6.63 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.72 - 3.50 (m, 2H), 3.02 (br, 2H).
工程8：4-[2-[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-イ
ル)フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製

【1453】

【化643】

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【1454】

4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-イル)フェノール(2.30g、5.64mmol、1.00当量）、4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ル(1.68g、6.77mmol、1.20当量）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、炭酸セシウム(2.76g、8.46mmol、1.50当量）と、ヨウ化カリウム（94mg、0.56mmol、0.10 mmol当
量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を90℃で16時間攪拌した。LC/MSは、開始材料
の大部分が消費されたことを示した。水（150mL）を混合液に加え、得られた混合液を酢
酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル＝20/1〜1/1)により精製して、4-[2-[4-(6-ベ
ンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-イル)フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.5g、3.97mmol、収率70％、純度98％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 620.3 [M+1] ⁺; ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.44 -
7.37 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 4H), 6.87 - 6.80 (m, 6H), 6.64 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 4H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.65 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J=4.8 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H).
工程9：6-(ベンジルオキシ)-2-フェニル-1-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェ
ニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの調製

【1455】

【化644】

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【1456】

tert-ブチル-4-[2-[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-イル)フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩（1.00g、1.61mmol、1.00当量）
のジクロロメタン（40mL）溶液に、25℃でトリフルオロ酢酸（10.00mL）を加えた。混合
液を25℃で16時間攪拌した。TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）は、開始材料が完全に消費されたことを示した。反応混合液を水（100mL）に注ぎ、次いで重炭酸ナトリ
ウムで中和した。得られた混合液を酢酸エチル（150mLx3）で抽出した。一つにまとめた
有機層をブライン（250mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真
空中で濃縮して、黄色油状物として6-ベンジルオキシ-2-フェニル-1-[4-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン(0.80g、1.54mmol、収率95％)
を得た。LC/MS (ESI) m/z: 520.3 [M+1] ⁺.
工程10：2-(2-(4-(2-(4-(6-(ベンジルオキシ)-2-フェニル-1,2,3,4 -テトラヒドロイソキノリン-1-イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン-1-イル）エトキシ酢酸エチルの調製

【1457】

【化645】

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【1458】

2-(2-クロロエトキシ)酢酸エチル(0.24g、1.44mmol、1.00当量）と、6-ベンジルオキシ-2-フェニル-1-[4-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン(0.75g、1.44mmol、1.0当量）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、ヨウ化
ナトリウム(0.22g、1.44mmol、1.00当量）と炭酸セシウム(0.94g、2.88mmol、2.00当量)
を25℃で加えた。この混合液を100℃に加熱し、100℃で16時間攪拌した。LC/MSは、反応
が完了し、所望の生成物が形成されたことを示した。混合液を水（50mL）に注ぎ、水層を酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝50：1）で精製して、2-[2-[4-[2-[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-イル)フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸エチル(0.58g、0.90mmol、収率62％)を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 650.3 [M+1] ⁺.
工程11：2-(2-(4-(2-(4-(6-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸の調製

【1459】

【化646】

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【1460】

2-[2-[4-[2-[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-イル)フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸エチル(0.40g、0.62mmol、1.00当量）のジオキサン（6mL）溶液に、濃塩酸（11.8 M、8mL）を加えた。混合液を100℃で1時間攪拌した。LC/MSは開始材料が消費されたこと、および所望の生成物の形成を示した。
混合液を25℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてpHを5に調整した。水層を
、酢酸エチル（50mLx5）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して2-[2-[4-[2-[4-(6-ヒドロキシ-2-フェニル-3,4-ジヒド
ロ-1H-イソキノリン-1-イル)フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸（0.32g、0.42mmol、収率68％、純度69％）を黄色油状物として得た。この粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。LC/MS (ESI) m/z: 532.3 [M+1] ⁺.
工程12：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6- ヒドロキシ-2-フェニ
ル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)
エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル）-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（例示的化合物6）の調製

【1461】

【化647】

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【1462】

2-[2-[4-[2-[4-(6-ヒドロキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-イル)フ
ェノキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸(0.16g、0.30mmol、1.00当量）、1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.05g、0.36mmol、1.20当量）、および1-(3-ジメチルア
ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.09g、0.45mmol、1.50当量）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.19g、1.50mmol、0.26 mL、 5.00当量）を加えた。混合液を25℃で半時間攪拌し、その後、（2S,4R）-1-[(2S）-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S）-1-[4-(4-メチルチアゾ
ール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(0.14g、0.30mmol、1.00当
量、HCｌ塩）を加えた。得られた混合液を25℃で16時間攪拌した。LC/MSは、反応が完了
したことを示した。この混合液を100mLの飽和ブラインに注ぎ、次いで酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、
そして真空中で濃縮した。残留物を半分取的逆相HPLC（カラム：Phenomenex Synergi C18
150mm x 25mm、10um；移動相：水0.05％水酸化アンモニウムを含む水／アセトニトリル
；B%：28％〜48％、7.8分間）により精製した。集めた画分を濃縮して、大部分のアセト
ニトリルを除去し、凍結乾燥させて、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S)-2-(2-(2-(4-(2-(4-(6- ヒドロキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセチル］アミノ］-3,3-ジメチル-ブタノイル）-N-［(1S)-1-［4-（4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(25.8mg、0.03mmol、収率9％、純度98％）を灰色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 958.5 [M+1] ⁺;¹H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 4H), 7.16 (t,
J=8.0 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 3H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.72 - 6.63 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 3.86 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m,
3H ), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 4H), 2.76 - 2.51 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.2, 3H), 1.05 (s, 9H).
3‐{5‐[4‐(5‐{4‐[(1R,2S)‐6‐ヒドロキシ‐2‐フェニル‐1,2,3,4‐テトラヒドロナフタレン‐1‐イル]フェノキシ}ペンチル)ピペラジン‐1‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐2‐イル}ピぺリジン‐2,6‐ジオン（例示的化合物62）の
合成
工程1：6-ベンジルオキシテトラリン-1-オンの調製

【1463】

【化648】

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【1464】

6-ヒドロキシテトラリン-1-オン（100g、616.56mmol、1.00当量）のアセトニトリル(10
00mL）溶液に、炭酸カリウム(170.43g、1.23 mol、2.00当量）および臭化ベンジル(126.54g、739.87mmol、88mL、1.20当量）を加えた。反応混合液を50℃で2時間攪拌した。TLC(
石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）は、開始材料の大部分が消費されたことを示した。水（1000mL）を混合液に加え、得られた混合液を酢酸エチル（600mLx3）で抽出した。一つ
にまとめた有機層をブライン（800mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、
真空中で濃縮させた。残留物を石油エーテルと酢酸エチル（303mL、石油エーテル：酢酸
エチル＝100：1、V：V）を用いて破砕した。混合液をろ過し、ろ過ケーキを石油エーテル（50mLx2）で洗浄し、真空中で乾燥させ、6-ベンジルオキシテトラリン-1-オン（146g、578.65mmol、収率94％）を褐色固形物として得た。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 5H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.4
Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.93 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 2H).
工程2：（6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル）トリフルオロメタンス
ルホン酸塩の調製

【1465】

【化649】

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【1466】

6-ベンジルオキシテトラリン-1-オン（80g、317.07mmol、1.00当量）のテトラヒドロフラン（1000mL）溶液に、ジイソプロピルアミドリチウム（2M、237.8mL、1.50当量）を-70℃で加えた。混合物を、-70℃で1時間攪拌し、その後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド（124.6g、348.78mmol、1.10当量）のテトラヒドロフラン（300mL）溶液を、混合物に滴下して加えた。反応混合物を20℃で1時間攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）は、開始材料の大部分が
消費されたことを示した。飽和塩化アンモニウム（600mL）を混合液に加え、有機層を分
離させた。酢酸エチル（600mL）を混合液に加え、得られた混合液をブライン（600mLx2）で洗浄した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1
：0〜50：1）により精製して、（6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル）トリフルオロメタンスルホン酸塩（88g、228.95mmol、収率72％）を明黄色固形物として得
た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 5.88 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 2H).
工程3：4-(6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノールの調製

【1467】

【化650】

[この文献は図面を表示できません]

【1468】

（6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル）トリフルオロメタンスルホン酸塩（80g、208.13mmol、1.00当量）、（4-ヒドロキシフェニル）ボロン酸(34.45g、249.76mmol、1.20当量）のジオキサン（700mL）と水（120mL）の溶液に、炭酸カリウム(57.53g
、416.26mmol、2.00当量）と（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジ
ウム（II）ジクロリド（15.23g、20.81mmol、0.10当量）を窒素下で加えた。 反応混合物を100℃で3時間攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）は、開始材料の大部
分が消費されたことを示した。水（600mL）を混合液に加え、得られた混合液を酢酸エチ
ル（600mLx3）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（800mLx2）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝50：1〜5：1）により精製して、4-(6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール（60g、182.70mmol、収率88％）を赤色固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.47 - 7.36 (m, 6H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.97 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.24 (m, 3H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.93 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.83 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 2H).
工程4：[4-(6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル]酢酸塩の調
製

【1469】

【化651】

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【1470】

4-(6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール(60g、182.70mmol、1.00当量）、トリエチルアミン（46.22g、456.76mmol、63.3mL、2.50当量）のジクロロメタン（400mL）溶液に、塩化アセチル(21.51g、274.06mmol、19.6mL、1.50当量）を0℃で
滴下して加えた。 反応混合液を20℃で1時間攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル
＝5：1）は、開始材料の大部分が消費されたことを示した。水（300mL）を混合液に加え
、有機層を分離させた。有機層をブライン（200mLx2）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、ろ過し、真空中で濃縮して、[4-(6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル]酢酸塩（66g、粗）を黄色固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.32 (m, 7H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.97 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H),
2.83 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
工程5：[4-(6-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル]酢酸塩の調製

【1471】

【化652】

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【1472】

[4-(6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル]酢酸塩(44g、118.78mmol、1.00当量）のアセトニトリル（880mL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（22.20g
、124.72mmol、1.05当量）を三回に分けて加えた。 反応混合液を20℃で2時間攪拌した。LC/MSは開始材料の大部分が消費されたことを示した。飽和重炭酸ナトリウム（500mL）を混合液に加え、得られた混合液を酢酸エチル（500mLx3）で抽出した。 一つにまとめた有機層をブライン（800mLx2）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、真空中
で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル＝100：1
〜40：1)により精製して、[4-(6-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-
イル)フェニル]酢酸塩（33g、73.44mmol、収率61.83％）を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 449.0, 451.0 [M, M+2] ⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.33 - 7.23 (m, 5H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.93- 2.83 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
工程6：[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル]酢酸塩の調製

【1473】

【化653】

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【1474】

[4-(6-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル]酢酸塩(48g、106.82mmol、1.00当量）、フェニルボロン酸（13.68g、112.16mmol、1.05当量）のジ
オキサン（400mL）と水（60mL）の溶液に、炭酸カリウム(29.53g、213.64mmol、2.00当量）と、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(7.82g、10.68mmol、0.10当量）を窒素下で加えた。 反応混合液を100℃で3時間攪拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）とLC/MSは、開始材料の大部分が消費されたことを示
した。水（400mL）を混合液に加え、得られた混合液を酢酸エチル（300mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（500mLx2）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をメタノール（200mL）で破砕することにより精製し
た。ろ過ケーキをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝100：1〜5：1）により精製して、[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-
イル)フェニル]酢酸塩（43g、96.30mmol、収率90％）を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 447.2 [M+1] ⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.15 - 7.04 (m, 5H), 7.03 - 6.96 (m, 4H), 6.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.99- 2.95 (m, 2H), 2.83- 2.79 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
工程7：[4-[(1,2-シス)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]酢酸
塩の調製

【1475】

【化654】

[この文献は図面を表示できません]

【1476】

[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル]酢酸塩(17g、38.07mmol、1.00当量）のメタノール（350mL）とテトラヒドロフラン（70mL）の溶
液に、パラジウム／炭素（2g、10％）を窒素下で加えた。 反応混合液を水素下（50psi）で24時間、20℃で攪拌した。TLC(石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）とLC/MSは、開始材
料の大部分が消費されたことを示した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン＝10：1〜0：1）により精製し、[4-[(1,2-シス)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]酢酸塩（9.5g、26.50mmol、収率70％）を白色固
形物として得て、さらに余分に4.5gの粗生成物も得た。LC/MS (ESI) m/z: 381.0 [M +23]⁺; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.20 - 7.15 (m, 3H), 6.83 - 6.80 (m, 3H), 6.74 - 6.70 (m, 3H), 6.58 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.40 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H).
工程8：[4-[(1,2-シス)-6-ベンジルオキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]
酢酸塩の調製

【1477】

【化655】

[この文献は図面を表示できません]

【1478】

[4-[(1,2-シス)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]酢酸塩(9.5g
、26.50mmol、1.00当量）のアセトニトリル（100mL）溶液に、炭酸カリウム(7.33g、53.01mmol、2.00当量）と臭化ベンジル(6.8g、39.76mmol、4.7mL、1.50当量）を加えた。 反
応混合液を50℃で16時間攪拌した。TLC(石油エーテル：ジクロロメタン＝2：1）は、開始材料の大部分が消費されたことを示した。水（200mL）を混合液に加え、得られた混合液
を酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。 一つにまとめた有機層をブライン（200mL）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル：ジクロロメタン＝50：1〜2：1)により精製して、[4-[(1,2-シス)-6-ベンジルオキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]酢酸塩（11g、24.52mmol、収率92％）を白色固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ:7.48 - 7.32 (m, 5H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 3H), 6.73 - 6.69 (m, 2H), 6.42 - 6.40 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 1H).
工程9：4-[(1,2)-シス-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)]フェノー
ルの調製

【1479】

【化656】

[この文献は図面を表示できません]

【1480】

[4-(1,2)-シス-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)フェニル]酢酸塩(11g、24.52mmol、1.00当量）を含むテトラヒドロフラン（30mL）、水（15mL）およびメタ
ノール（15mL）の溶液に、水酸化リチウム（5.15g、122.62mmol、5.00当量）を加えた。 反応混合液を20℃で1時間攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）は、開始
材料の大部分が消費されたことを示した。塩酸（2M、80mL）と水（50mL）を混合液に加え、pHを約7に調整し、得られた混合液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（150mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で
濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル：ジクロロメタン＝10
：1〜0：1）により精製し、4-[(1,2)-シス-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)]フェノール(9.2g、22.63mmol、収率92％）を白色固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.90 - 6.76 (m, 5H), 6.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.42 - 6.40 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.30 (d, J=5.2 Hz, 1H),3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 1H).
工程10：(1,2)-シス-6-(ベンジルオキシ)-1-(4-((5-ブロモペンチル)オキシ)フェニル)-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの調製

【1481】

【化657】

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【1482】

4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)フェノール(600mg、1.48mmol、1.00当量）のアセトン（10mL）溶液に、炭酸カリウム（612mg、4.43mmol、3.00当量）と、1,5-ジブロモペンタン（1g、4.43mmol、0.6mL、3.00当量）を加えた。混合液を70℃で12時間攪拌した。LC/MSは、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示した。反応
混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0〜20：1）により精製して、(1,2)-シス-6-(ベンジルオキシ)-1-［4-(5-ブロモペントキシ)フ
ェニル］-2-フェニル-テトラリン（620mg、1.12mmol、収率75％）を無色油状物として得
た。LC/MS (ESI) m/z: 555.2 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.82 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 2H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 2H),
6.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 1.92 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H)
工程11：(1R,2S)-6-ヒドロキシ-1-(4-((5-ブロモペンチル)オキシ)フェニル)-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの調製

【1483】

【化658】

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【1484】

(1,2)-シス-6-ベンジルオキシ-1-[4-(5-ブロモペントキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン(620mg、1.12mmol、1.00当量）のジクロロメタン（15mL）溶液に、三臭化ホウ素（1.7ｇ、6.72mmol、0.65 mL、6.00当量）を-70℃で加えた。混合液を1時間、-70℃で攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）は、開始材料の大部分が消費され、新た
なスポットが形成されたことを示した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（5mL）
によって-70℃でクエンチさせ、次いで水（8mL）で希釈し、ジクロロメタン（5mLx2）抽
出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（5mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取的TLC（石油エーテル：酢酸エ
チル= 3：1）により精製して、白色固形物として所望の化合物（240mg、収率46%、純度90%）を得て、これをキラルSFC（カラム：OJ 250mmx30mm、10um；移動相：メタノール中、0.1％水酸化アンモニウム；B％：40％〜40％、2.4分）によりさらに分離させ、第一の画分の(1S,2R)-1-[4-(5-ブロモペントキシ）フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(100mg、0.21mmol、収率38％）を白色固形物として得て、その後の画分の(1R,2S)-6-(ベンジルオキシ)-1-(4-((5-ブロモペンチル)オキシ)フェニル)-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(100mg、0.21mmol、収率38％）を白色固形物として得た。

【1485】

工程12：4-(1-オキソ-3H-イソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルの調製

【1486】

【化659】

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【1487】

5-ブロモ-3H-イソベンゾフラン-1-オン（45g、211.24mmol、1.00当量）およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(39.34g、211.24mmol、1.00当量）のジオキサン（500mL）の溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19.34g、21.12mmol、0.10当
量）、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（12.22g、21.12mmol、0.10当量）およびリン酸カリウム（89.68g、422.48mmol、2.00当量）を加えた。混合液をを窒素保護下、100℃まで16時間加熱した。TLC（酢酸エチル：石油エーテル＝1：2）は、反応の完了を示した。この混合液をセライト床を通してろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル（500mL、v/v＝1：2）中で破砕して、4-(1-オキソ-3H-イソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50g、122.5mmol、収率58%、純度78%)が黄色固形物として得られた。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
工程13：4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)安
息香酸の調製

【1488】

【化660】

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【1489】

4-(1-オキソ-3H-イソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(47.8g、150.14mmol、1.00当量）のテトラヒドロフラン（150mL）、メタノール（150mL）およ
び水（150mL）の混合液に、水酸化ナトリウム（24g、600mmol、4.00当量）を加えた。混
合液を25℃で1時間攪拌した。TLC（酢酸エチル：石油エーテル＝1：2）は、反応の完了を示した。溶液を塩酸溶液（1M）でpH＝4〜5に調節し、酢酸エチル（100mLx5）で抽出した
。有機層を、真空下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル：石油エーテル（450mL、v/v＝1：2）中で破砕して、4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸(40g、118.91mmol、収率79％）を黄色固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J
=8.8, 1 Hz), 5.10 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.47-3.44 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
工程14：4-［3-（ヒドロキシメチル）-4-メトキシカルボニル-フェニル］ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製

【1490】

【化661】

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【1491】

4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸(20g、59.46mmol、1.00当量）のメタノール（100mL）および酢酸エチル（100mL）の溶液に、イミノ（トリメチルシリルメチレン）アンモニウム（2M、89mL、3.00当量）を-10℃で加
えた。溶液を-10℃で0.25時間攪拌した。TLC（酢酸エチル：石油エーテル＝1：2）は、反応の完了を示した。溶液を水（300mL）でクエンチさせ、酢酸エチル（150mLx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ろ過液を濃縮して、4-［3-（ヒドロキシメチル）-4-メトキシカルボニル-フェニル］ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（20.84g、粗）を褐色油状物として得た。

【1492】

工程15：4-［3-（ブロモメチル）-4-メトキシカルボニル-フェニル］ピペラジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルの調製

【1493】

【化662】

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【1494】

4-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシカルボニル-フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20.84g、59.47mmol、1.00当量）のテトラヒドロフラン（200mL）の溶液に、
トリフェニルホスフィン（23.4g、89.21mmol、1.50当量）とペルブロモメタン（29.58g、89.21mmol、1.50当量）を加えた。溶液を25℃で1時間攪拌した。TLC（酢酸エチル：石油
エーテル＝1：3）は、反応の完了を示した。溶液を水（200mL）でクエンチさせ、酢酸エ
チル（100mLx2）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ろ過液
を真空内で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝1：50〜1：8）により精製し、4-［3-（ブロモメチル）-4-メトキシカルボニル-フ
ェニル］ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（12g、29.03mmol、収率49％）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.93 (s, J=9.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4
Hz, 1H), 6.78 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
工程16：4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製

【1495】

【化663】

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【1496】

4-[3-(ブロモメチル)-4-メトキシカルボニル-フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(12g、29.03mmol、1.00当量）のアセトニトリル（300mL）の溶液に、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン；塩酸塩(7.17g、43.55mmol、1.50当量）およびN-エチル-N-イソプロ
ピルプロパン-2-アミン（11.26g、87.09mmol、15mL、3.00当量）を加えた。溶液を80℃で16時間攪拌した。LC/MSは、反応が完了したことを示した。反応混合液を20℃に冷却し、
ろ過した。固形物をアセトニトリル（30mL）で洗浄して、4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリ
ジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(6g、14mmol、収率48％）を白色固形物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 5.03 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.27-3.26 (m, 4H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
工程17：3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル) ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の調製

【1497】

【化664】

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【1498】

4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-
カルボン酸tert-ブチル(6g、14mmol、1.00当量）のジオキサン（70mL）の混合溶液に、塩酸塩／ジオキサン（4M、100mL、28.57当量）を加えた。混合液を25℃で2時間攪拌した。LC/MSは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（400mL）に注ぎ、30分間攪
拌した。懸濁液をろ過し、固形物を集めて、3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(5g、13.71mmol、収率98%）を白色固形物として得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.95 (s, 1H), 9.49 (s, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 5.05 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 4H), 3.20 - 3.19 (m, 4H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 1H).
工程18：3‐{5‐[4‐(5‐{4‐[(1R,2S)‐6‐ヒドロキシ‐2‐フェニル‐1,2,3,4‐テトラヒドロナフタレン-1‐イル]フェノキシ}ペンチル)ピペラジン‐1‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐2‐イル}ピぺリジン‐2,6‐ジオン（例示的化合物62）の調製

【1499】

【化665】

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【1500】

(1R,2S)-1-[4-(5-ブロモペントキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(50mg、0.11mmol、1.00当量）、3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(47mg、0.13mmol、1.20当量）およびジイソプロピルエチルアミン（70mg、0.53mmol、0.1mL、5.00当量）を、N-メチル-2-ピロリジノン（3mL）が入った
マイクロ波チューブに入れた。密閉したチューブを、マイクロ波で2時間、140℃で加熱した。LC/MSは、反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合液を水
（15mL）で希釈し、酢酸エチル（5mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブラ
イン（5mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた
。残留物を、分取的TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製して、3‐{5
‐[4‐(5‐{4‐[(1R,2S)‐6‐ヒドロキシ‐2‐フェニル‐1,2,3,4‐テトラヒドロナフタレン-1‐イル]フェノキシ}ペンチル)ピペラジン‐1‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐2‐イル}ピぺリジン‐2,6‐ジオン（16.9mg、0.02mmol、収率22％、
純度99.9%）を白色固形物として得た。この固形物を塩酸塩に変換した。LC/MS (ESI) m/z: 713.3 [M+1] ⁺; ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 10.96 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 5H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 6.57 - 6.45 (m, 3H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.06 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.99 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 4H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 5H), 1.46 - 1.35 (m, 2H).
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(5-(4-((1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（例示的化合物69）の合成

【1501】

【化666】

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【1502】

工程11、例示的化合物62で調製された(1R,2S)-1-[4-(5-ブロモペントキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(50mg、0.11mmol、1.00当量）、工程3、例示的化合物393
で調製された2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-1,3-ジオン(49mg、0.13mmol、1.20当量）、塩酸塩、およびジイソプロピルエチルアミン(70mg、0.53mmol、0.1 mL、5.00当量）を、1-メチル-2-ピロリジノン（3mL）の入ったマイクロ波チューブに入れた。密閉したチューブを、マイクロ波で2時間、140℃で加熱した。LC/MSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を水
（15mL）で希釈し、酢酸エチル（5mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブラ
イン（5mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた
。反応混合液をろ過し、prep-HPLC（カラム：Phenomenex Synergi C18 150 x 25mm、10ミクロン；移動相：[水（0.225%ギ酸）-ACN]；B%：20%〜50%、10分間）により精製した。集めた画分を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、塩酸（1M、2mL）を加えた。溶
液を凍結乾燥させて、塩酸塩の黄色固形物として、2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-[4- [5-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル］フェノキシ］ペンチル］ピペラジン-1-イル］イソインドリン-1,3-ジオン(18.10mg、0.02mmol、収率22%、純度98、塩酸塩）を得た。LC-MS (ESI) m/z: 727.3 [M+1]⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 11.10 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.83 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.48 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.09 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 3H), 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 4H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 5H), 1.48 - 1.35 (m, 2H).
3-[5-[4-[[1-[4-[(1R、2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物341）の合成
工程1：6-tert-ブトキシテトラリン-1-オンの調製

【1503】

【化667】

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【1504】

6-ヒドロキシテトラリン-1-オン（50g、308.29mmol、1当量）の0℃の無水ジクロロメタン(2000mL)の攪拌溶液に、2,2,2-トリクロロエタンイミド酸tert-ブチル(67.36g、308.29mmol、55mL、1当量)と、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（7.75g、30.83mmol、0.1当量）を加えた。反応混合液を10℃で3時間攪拌した。2,2,2-トリクロロエタンイミド酸tert-ブチル(67.36g、308.29mmol、55mL、1当量）と、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（7.75g、30.83mmol、0.1当量）を追加で加え、反応混合液を10℃で15時間攪拌し
た。このプロセスを三回繰り返した。薄層クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1、R_ｆ ＝0.8）は反応物質の大部分がまだ残っていることを示し、反応混合液を10
℃で72時間攪拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム溶液（1500mL）を15℃で加えることによってクエンチさせ、次いでジクロロメタン（300mL×3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（300mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、
減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝100/1〜50/1）により精製して、6-tert-ブトキシテトラリン-1-オン（21g、96.20mmol
、収率31％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.93-3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63-2.60 (m, t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
工程2：（6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル）
トリフルオロメタンスルホン酸塩の調製

【1505】

【化668】

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【1506】

6-tert-ブトキシテトラリン-1-オン（40g、183.24mmol、1当量）のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に、ジイソプロピルアミドリチウム(2M、137mL、1.5当量)を-70℃で加えた。混合液を-70℃で1時間攪拌し、次いで1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオ
ロメチルスルホニル) メタンスルホンアミド（72.01g、201.56mmol、1.1当量）のテトラ
ヒドロフラン（200mL）溶液を混合液に滴下して加えた。反応混合物を20℃で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）は、反応が完了したことを示した。飽和塩化アンモニウム（300mL）を混合液に加え、有機層を分離させた。酢
酸エチル（500mLx3）を混合液に加え、得られた混合液をブライン（1000mLx2）で洗浄し
た。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0〜50：1）により精製して、（6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル）トリフルオロメタンスルホン酸塩（52g、144.64mmol、収率78％、純度97％）を黄色油状物として得た
。LC-MS (ESI) m/z: 294.9 [M+1-56]⁺. ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.93 - 2.78 (m,
2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
工程3：4-(6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノールの調製

【1507】

【化669】

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【1508】

（6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル）トリフルオロメタンスルホン酸
塩（52g、148.42mmol、1.00当量）、（4-ヒドロキシフェニル）ボロン酸(24.57g、178.11mmol、1.2当量）のジオキサン（800mL）と水（150mL）の溶液に、炭酸カリウム(41.03g、296.84mmol、2当量）と（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロリド（10.86g、14.84mmol、0.1当量）を窒素下で加えた。反応混合液を100℃で10時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）は、反応が完了したことを示した。残留物を水（500mL）で希釈し、酢酸エチル（500mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（1000mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝50：1〜20：1）により精製して、4-（6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル）フェノール（43g、131.46mmol、収率88％、純度90％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+1-56] ⁺; ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 3H), 6.73
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
工程4： 4-(2-ブロモ-6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノー
ルの調製

【1509】

【化670】

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【1510】

4-(6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール(1g、3.06mmol、1当
量）のアセトニトリル（20mL）の溶液に、N-ブロモスクシンイミド（489mg、2.75mmol、0.9当量）を三回に分けて加えた。 反応混合物を20℃で1.5時間攪拌した。LC-MSは、反応
が完了したことを示した。残留物を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0〜20：1）により精製して、4-(2-ブロモ-6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール（1g, 2.46mmol、収率80％、純度91％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 316.9 [M+1-56] ⁺; ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 2.96 (s, 4H), 1.35 (s, 9H).
工程5：4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール
の調製

【1511】

【化671】

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【1512】

4-(2-ブロモ-6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール(1g、2.46mmol、1当量）、フェニルボロン酸（314mg、2.58mmol、1.05当量）のジオキサン（10mL）
と水（2mL）の溶液に、炭酸カリウム（678mg、4.91mmol、2当量）と(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(179mg、0.24mmol、0.1当量）を、
窒素下で加えた。反応混合物を100℃で12時間攪拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。残留物を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1
：0〜10：1）により精製して、4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール（930mg、2.35mmol、収率95％、純度93％）を橙色油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 314.1 [M+1-56]⁺; ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m,
4H), 4.70 (s, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)
工程6：4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)フェノールの調製

【1513】

【化672】

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【1514】

4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール(930mg、2.35mmol、1当量）のテトラヒドロフラン（20mL）とエタノール（4mL）の溶液に、パラジウム活性炭素触媒（100mg、純度10％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水
素で三回パージした。混合液を30℃で36時間、水素下（50psi）で攪拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合液をろ過し、溶液を濃縮した。得られた材料は、さらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用され、シス-4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)フェノール（870mg、2.14mmol、収率91%、純度91%）を白色固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 317.0 [M+1-56] ⁺; ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.89 - 6.78 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
工程7：WX-ARV-HD-012-E1、4-[(1S,2R)-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノールの調製

【1515】

【化673】

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【1516】

4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)フェノール(870mg、2.13mmol、1
当量）にキラル分離用の超臨界液体クロマトグラフィー（カラム：AD、250mm×30mm、5um；移動相：0.1％水酸化アンモニウムのメタノール溶液、20%〜20%、各ランに対して4.2分）を行い、4-[(1S, 2R)-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノール（420mg、1.04mmol、収率97%、純度92%）を第一の画分として、および4-[(1R,2S）-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノール（420mg、1.04mmol、収率97%、純度92%）を第二の画分として得た。画分1：[α]_D = +336.9 (C = 0.50 g/100 mL 酢酸エチル中、25℃), LC-MS (ESI) m/z: 395.1 [M+23]⁺; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 3H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.29 (s, 9H). 画分2：[α]_D = -334.1 (C = 0.50 g/100 mL 酢酸エチル中、25℃), LC-MS (ESI) m/z: 395.2 [M+23]⁺; ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 9.02 (s, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
工程8：4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル]1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸塩の調製

【1517】

【化674】

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【1518】

4-[(1R,2S）-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノール(1g、2.68mmol、1当量)および1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニルフルオリド(811mg、2.68mmol、1当量)のテトラヒドロフラン（5mL）とアセトニトリル（5mL）の溶液に、炭酸カリウム（557mg、4.03mmol、1.5当量）を加えた。反応混合液を25℃で16時間攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0〜50：1）により精製し
た。所望の生成物である[4-[(1R、2S）-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸塩（1.6g、2.44mmol、
収率91％）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.21 - 7.11 (m, 3H),
6.94 - 6.86 (m, 3H), 6.84 - 6.73 (m, 4H), 6.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.91 -
1.79 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)
工程9：1-[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニ
ル]-4-（ジメトキシメチル）ピぺリジンの調製

【1519】

【化675】

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【1520】

[4-[(1R,2S)-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸塩(1.6g、2.44mmol、1当量)、4-(ジメトキシメ
チル)ピペリジン(584mg、3.67mmol、1.5当量)、ナトリウムtert-ブトキシド(705mg、7.33mmol、3当量）、酢酸パラジウム（82mg、0.37mmol、0.15当量）、およびジシクロヘキシ
ルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（233mg、0.49mmol、0.2当量）のトルエン（30mL）の混合液を脱気し、窒素を用いて三回パージして、次いで混合液を窒素雰囲気下で16時間、90℃で攪拌した。LC-MSは、所望のMSを有する一つのメインピークを検
出した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合液を冷却し、酢酸エチル（50mL）で希釈し、セライトプラグ上でろ過して、フィルターケーキを酢酸エチル（30mL）で洗浄した。ろ過液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝100：1〜10：1）により精製した。所望の生成物である1-[4-[(1R,2S)-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)フェニル]-4-（ジメトキシメチル）ピぺリジン(1.1g、2.14mmol、収率87%)を白色固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 514.3 [M+1] ⁺; ¹H
NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 4H), 6.73 (dd, J=2.
4, 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 7H), 3.13 -
2.96 (m, 2H), 2.54 (d, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.49 - 1.31 (m, 11H).
工程10：1-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]ピぺ
リジン-4-カルボアルデヒドの調製

【1521】

【化676】

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【1522】

1-[4-[(1R,2S)-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(1.1g、2.14mmol、1当量)のテトラヒドロフラン（45mL）の溶液に、硫酸(2M、43mL、40当量)を加えた。反応混合物を70℃で1時間攪拌した。LC（石油エー
テル：酢酸エチル＝3：1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによりpH＝約7〜8にクエンチして、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。所望の生成物である1-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]ピペリジン-4-カルボアルデヒド（900mg、2.14mmol、収率99％、純度97％）を、明黄色固形物として得た。LCMS MS (ESI) m/z: 412.1 [M+1]⁺
工程11：3-[5-[4-[[1-[4-[(1R、2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フ
ェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物341）の調製

【1523】

【化677】

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【1524】

3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩
酸塩(319mg、0.87mmol、例示的化合物62に対して記載された工程17で調製された）のメタノール（4mL）とジクロロメタン（4mL）の溶液に、酢酸ナトリウム（120mg、1.46mmol、2当量）を加えた。混合液を20℃で0.5時間攪拌し、その後、その混合液に、1-[4-[(1R,2S）-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]ピペリジン-4-カルボアルデ
ヒド（300mg、0.73mmol、1当量）およびシアノボロヒドリドナトリウム（137mg、2.19mmol、3当量）を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費
され、所望のMWを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、prep-HPLC（Phenomenex luna C18カラム、250 x 50mm、10um；移動相：[水（0.05％HCｌ）-アセトニトリル]；B%：アセトニトリル10%〜40%、30分間
）により精製した。所望の生成物である3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェ
ニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(288.4mg、0.37mmol、収率51％）を、塩酸塩の白色固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 724.4 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.97 (s, 1H), 10.83 (s, 0.9H, HCl), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (br s,
2H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 6.83 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 6.58 - 6.47 (m, 3H), 5.07 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m,
1H), 4.00 (d, J=12.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 6H), 3.16 (br s, 4H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.76 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (br s, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 2.02 - 1.69 (m, 5H).
3-[5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]エチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物343）の合成
工程1：4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの調製

【1525】

【化678】

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【1526】

2-(4-ピペリジル)エタノール（5g、38.70mmol、1当量）のジクロロメタン（100mL）の
溶液に、炭酸ナトリウム（18.5g、174.2mmol、4.5当量）の水溶液（100mL）を0℃で加え
、そしてクロロギ酸ベンジル(7.3g、42.6mmol、6mL、1.1当量)を滴下して加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。反応混合液を水（100ml）で希釈し、ジクロロメタン（100mlx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10：1〜2：1）により精製した。4-（2-ヒドロキシエチル）
ピぺリジン-1-カルボン酸ベンジル（9.9g、37.40mmol、収率48％）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.30 - 4.14 (m,
2H), 3.73 (t, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 1.17 (d, 2H).
工程2：4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸塩の調製

【1527】

【化679】

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【1528】

4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(9g、34.20mmol、1.0当量)
のジクロロメタン (150mL)の溶液に、デス-マーチン試薬(15.9g、37.6mmol、11.6mL、1.1当量）を0℃で加えた。混合液を20℃で3時間攪拌した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム（50mL）を15℃で加えることによりクエンチし、ろ過して不溶性残留物を除去し、次いでジクロロメタン100mLで希釈した。一つにまとめた有機層をブライン60mL（20mLx3）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝1/0〜5：1）により精製して、4-(2-
オキソエチル）ピぺリジン-1-カルボン酸ベンジル（7.3g、28.1mmol、収率82％）を黄色
油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 10.12 - 9.46 (m, 1H), 7.60 - 7.07 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.36 - 3.89 (m, 2H), 2.74 ( s, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 1H), 1.63 ( d, J=12.2 Hz, 2H), 1.30 - 1.09 (m, 2H).
工程3：4-(2,2-ジメトキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの調製

【1529】

【化680】

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【1530】

4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(8g、30.60mmol、1当量）のメチルアルコール（80mL）の溶液に、トリメトキシメタン（16.2g、153.1mmol、16.8 mL、5当量）および4-メチルベンゼンスルホン酸（291mg、1.5mmol、0.05当量）を加えた。混合液を15℃で1時間攪拌した。反応混合液を、水（50mL）を15℃で加えることによってクエン
チさせ、次いでジクロロメタン100mLで希釈した。有機層をブライン(20mLx3)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、4-(2,2-ジメトキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(9.3g、30.1mmol、収率98%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.11 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.39 (t, J=5.6 Hz, 1H),
4.07 (s, 2H), 3.31 - 3.12 (m, 6H), 2.70 ( s, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 3H), 1.19 - 0.99 (m, 2H).
工程4：4-(2,2-ジメトキシエチル)ピペリジンの調製

【1531】

【化681】

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【1532】

4-(2,2-ジメトキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（9.3g、30.10mmol、1当
量）およびパラジウム活性炭素触媒（1g、3mmol、純度10％、0.1当量）のメチルアルコール（130mL）の混合液を脱気し、水素で3回パージした。混合液を15℃で15時間、15psiの
水素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、4-(2,2-ジメトキシ
エチル)ピペリジン(5g、28.9mmol、収率96%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.48 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 6H), 3.05 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.60 (dt, J=2.5, 12.2 Hz, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.69 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 3H), 1.27 - 1.00 (m, 2H).
工程5：1,1-[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェ
ニル]-4-（2,2-ジメトキシエチル）ピぺリジンの調製

【1533】

【化682】

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【1534】

例示的化合物341に関し記載された方法と同じ方法を使用して調製された[4-(6-ベンジ
ルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル]1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノ
ナフルオロブタン-1-スルホン酸塩(3g、4.37mmol、1当量）、4-(2,2-ジメトキシエチル)
ピぺリジン(1.14g、6.6mmol、1.5当量）、酢酸パラジウム（147.15mg、0.66mmol、0.15当量）、tert-ブトキシドナトリウム（1.3g、13.1mmol、3当量）およびジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'- トリイソプロピルビフェニル(624.9mg、1.3mmol、0.3当量)のトルエン（50mL）の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。混合液を、窒素雰囲気下、90℃で16時間攪拌した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマ
トグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/0〜15：1）により精製して、1-[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル）フェニル］-4-（2,2-ジメトキシエチル）ピぺリジン（2.2g、3.93mmol、収率90％）を白色固形物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 7.47 - 7.30 (m, 5H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 3H),
6.67 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.53 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.64 ( d, J=12.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.67 ( t,
J=11.3 Hz, 2H), 1.83 ( d, J=12.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 2H).
工程6：1-[4-[4-(2,2-ジメトキシエチル) -1-ピペリジル]フェニル]-2-フェニル-テト
ラリン-6-オールの調製
例示的化合物341に記載された手順と同じ手順を使用した工程5からのベンジルエーテルの水素化により、所望のフェノールが得られた。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.19 - 7.12 (m, 3H), 6.85 - 6.77 (m, 3H), 6.70 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.51 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.33 (s, 6H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.58 (dt, J=2.3, 12.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
工程7：(1S,2R） -1-[4-[4-(2,2 -ジメトキシエチル)-1-ピペリジル]フェニル]-2-フ
ェニル-テトラリン-6-オール、および（1R,2S）-1-[4-[4-(2,2-ジメトキシエチル)-1-ピペリジル]フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オールの調製

【1535】

【化683】

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【1536】

工程6の1-[4-[4-(2,2-ジメトキシエチル) -1-ピペリジル]フェニル]-2-フェニル-テトラ
リン-6-オール(0.5g、1.1mmol、1当量）に、キラルカラム （カラム：AD、250mm x 30mm
、10um；移動相：(0.1% 水酸化アンモニウム メチルアルコール、 40%〜40%、各ランに対し4.7分）を使用したSFC分離を行い、第一の画分の(1S,2R）-1-[4-[4-(2,2-ジメトキシ
エチル)-1-ピペリジル]フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(0.23g、0.49mmol、
収率92％、純度100％)を無色油状物として、および第二の画分の（1R,2S）-1-[4-[4-(2,2-ジメトキシエチル)-1-ピペリジル]フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(0.23g
、0.49mmol、収率92％、純度100％）を無色油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 472.4 [M+1] ⁺.
工程8：2-[1-[4-[(1R,2S）-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]アセトアルデヒドの調製
このアルデヒドは、例示的化合物341に関し記載された方法と同じ方法を使用して調製
された。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 9.95 - 9.73 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 6.71 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.58 ( dd, J=2.6, 8.2 Hz, 3H), 6.30 (
d, J=8.3 Hz, 2H), 4.80 - 4.52 (m, 1H), 4.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.53 ( s, 2H), 3.42 - 3.27 (m, 1H), 3.05 ( d, J=4.5 Hz, 1H), 2.64 ( s, 2H),
2.41 ( d, J=5.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.80 ( d, J=12.9 Hz, 2H), 1.01 - 0.66 (m, 1H).
工程9：3-[5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S）-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]
フェニル]-4-ピペリジル]エチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物343）の調製

【1537】

【化684】

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【1538】

例示的化合物62に関し記載されたように調製された3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イ
ル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(85mg、0.24mmol、1当量のジクロロメタン(1mL)とメチルアルコール（5mL）の溶液に、酢酸ナトリウム（77mg、0.94mmol、4当量）を25℃で一度に加えた。混合液を25℃で1時間攪拌し、2-[1-[4-[(1R,2S）-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]アセトアルデヒド（100mg、0.24mmol、1当量）および酢酸（525mg、8.74mmol、37.2当量）を加えた。混合
液を1時間、25℃で攪拌した。次いで、シアノホウ化水素ナトリウム（29mg、0.47mmol、2当量）を一度に加え、混合液を1時間、25℃で攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した
。残留物を、分取的HPLC（カラム：Phenomenex Synergi C18 150 x 25mm、10um；移動相
：［水（0.05%塩酸）-アセトニトリル]；B%：15%〜35%、7.8分）により精製して、3-[5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S）-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]エチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-
ジオン（117.7mg、収率64%、純度99%）を塩酸塩のオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 738.3 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 10.95 (s,
1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 ( d, J=6.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 5H), 6.83
( d, J=6.9 Hz, 2H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 6.53 ( d, J=7.3 Hz, 3H), 5.06 ( dd, J=4.6, 13.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 3H), 4.00 ( d, J=12.8 Hz, 2H), 3.58 ( d, J=10.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.27 (m, 6H), 3.23 - 3.03 (m, 4H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.71 - 2.52 (m, 1H), 2.39 ( d, J=13.7 Hz, 2H), 2.10 - 1.71 (m, 10H).
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル）ピペラジン-1-イル）イソインドリン-1,3-ジオン（例示的化合物393）の合成
工程1：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオンの調製

【1539】

【化685】

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【1540】

5-フルオロイソベンゾフラン-1,3-ジオン（15g、90.30mmol、1.00当量）の酢酸（200mL）の溶液に、酢酸ナトリウム（14.8g、180.60mmol、2.00当量）と、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(14.9g、90.30mmol、1.00当量）を加えた。混合液を120℃で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、大部分の酢酸を除去した。残留物を水（200mL）
に注ぎ、10分間攪拌した。混合液をろ過した。濾過されたケーキを水（30mLx2）で洗浄し、乾燥させて、2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-フルオロ-イソインドリン-1,3-ジオン（24g、86.89mmol、収率96%）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 277.1 [M+1] ⁺; ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 8.00 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 5.16 (dd, J=5.2, 12.8
Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H).
工程2：4-（2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製

【1541】

【化686】

[この文献は図面を表示できません]

【1542】

2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-フルオロ-イソインドリン-1,3-ジオン(1g、3.62mmol、1.00当量）、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(742mg、3.98mmol、1.10当量）、
およびジイソプロピルエチルアミン（1.4g、10.86mmol、1.9mL、3.00当量）を、1-メチル-2-ピロリジノン（15mL）が入ったマイクロ波チューブに入れた。密閉したチューブを、
マイクロ波条件下（並行して4バッチ）で2時間、140℃で加熱した。反応混合液を水（120mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1〜1：1）により精製し、4-［2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4g、9.04mmol、収率62％)を黄色固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 343.0 [M-100] ⁺; ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.23 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
工程3：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製

【1543】

【化687】

[この文献は図面を表示できません]

【1544】

4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4g、9.04mmol、1.00当量）のジクロロメタン（20mL）の溶液に、塩酸／ジオキサン（4M、22mL、10.00当量）を加えた。混合液を30℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタン、ジオキサンおよび塩酸を除去し、2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-1,3-ジオン(3.2g、8.45mmol、収率93%、塩酸塩)を黄色固形物として得た。LCMS (ESI) m/z: 343.0 [M+1] ⁺;
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 9.56 (s, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.25 - 3.15 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H).
工程4：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-
フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル）ピペラジン-1-イル）イソインドリン-1,3-ジオン（例示的化合物393）の調製

【1545】

【化688】

[この文献は図面を表示できません]

【1546】

2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-1,3-ジオン塩
酸塩(46mg、0.12mmol、1当量)および酢酸ナトリウム(15mg、0.18mmol、1.5当量)のジクロロメタン（2mL）とメタノール（2mL）の混合液に、酢酸(0.4mL)を25℃、窒素下で加えた
。この混合液を25℃で15分間攪拌し、次いで1-(4-((1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）フェニル）ピペリジン-4-カルボアルデヒド（50mg、0.12mmol、1当量、例示的化合物341に記載されるように調製された）を加え、混合液を0.5時間攪拌した。得られた混合物を0℃まで冷却し、シアノホウ化水素ナトリウム（38mg、0.61mmol、5当量）を加え、混合液を25℃で1時間さらに撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を分取滴HPLCにより精製して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-((1-(4-((1R,2S）-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（59.9mg、0.08mmol、収率63％）を黄色のギ酸塩として得た。LC-MS (ESI) m/z: 738.4 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.83 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 12H), 2.99 - 2.84 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 2H),
2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.23 - 1.05 (m, 2H).
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(1-(4-((1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)エチル）ピペラジン-1-イル）イソインドリン-1,3-ジオン（例示的化合物395）の合成

【1547】

【化689】

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【1548】

例示的化合物393に記載されるように調製された2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-ピペ
ラジン-1-イル-イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(107mg、0.3mmol、1.2当量）のジクロ
ロメタン（3mL）とメタノール（1mL）の溶液に、酢酸ナトリウム（38mg、0.5mmol、2当量）を25℃で加えた。添加後、この温度で混合液を30分間攪拌し、次いで2-[1-[4-[(1R,2S）-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]アセトアルデヒド（100mg、0.3mmol、1当量、例示的化合物343に記載されるように調製された）を25℃で加えた。得られた混合液を25℃で30分間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（29mg、0.5mmol、2当量）を加えた。得られた混合液を1時間、25℃で攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を、分取的HPLC（カラム：Phenomenex
Synergi C18 150 x 25mm、10um；移動相：［水（0.225%ギ酸）およびアセトニトリル]；B%：16%〜40%、8分）により精製して、2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-[4-[2-[1-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル］フェニル］-4-ピペリジル)エチ
ル）ピペラジン-1-イル）イソインドリン-1,3-ジオン(114.8mg、0.2mmol、収率65％）を
黄色固形物のギ酸塩として得た。LC-MS (ESI) m/z: 752.3 [M+1] ⁺; ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 ( s, 1H), 9.10 ( s, 1H), 8.15 ( s, 1H) 7.68-7.66 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.82 (d, 2H), 6.65 - 6.58 (m, 2H), 6.52 - 6.40 (m, 3H), 6.19 (d, 2H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 4.12 - 4.11 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m 12H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.71 ( m, 3H), 1.40( m, 3H), 1.17 (m, 2H).
(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物411）の合成
工程1：(4S)-5-アミノ-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルの調製

【1549】

【化690】

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【1550】

(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-tert-ブトキシ-5-オキソ-ペンタン酸(20g
、59.28mmol、1.00当量）、ジカルボン酸ジ-tert‐ブチル（94.85mmol、21.79mL、1.60当量）およびピリジン(9.38g、118.57mmol、9.57mL、2.00当量）の1,4-ジオキサン（200mL
）の混合液を0℃で脱気し、窒素で3回パージした後、混合液を0℃で0.5時間、窒素雰囲気下で攪拌した。重炭酸アンモニウム (14.06g、177.85mmol、14.65mL、3.00当量)を0℃で
加えた。混合液を25℃で16時間攪拌した。LC-MSは、望ましい質量を示した。揮発成分を
減圧下で除去した。残留物を水（300mL）で希釈し、酢酸エチル（300mLx1）で抽出した。一つにまとめた有機層を、塩酸水溶液（0.5M、200mLx2）、飽和重炭酸ナトリウム（300mLx3）およびブライン（500mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および
真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を破砕し（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1、300mL）、(4S)-5-アミノ-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチル(19g、56.08mmol、収率94%、純度99%)を白色固形物として得た。LC-MS
(ESI) m/z: 359.0 [M+23] ⁺. ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 5.74 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
工程2：(4S)-4,5-ジアミノ-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチルの調製

【1551】

【化691】

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【1552】

(4S)-5-アミノ-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチ
ル(19g、56.48mmol、1.00当量）のメタノール（200mL）溶液に、雰囲気下でパラジウム炭
素（2g、10％）を加えた。懸濁液を脱気し、水素で3回パージした。混合液を、H₂（50psi）下、25℃で16時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1
：2）は、反応が完了したことを示した。反応混合液をろ過し、ろ過物を濃縮した。化合
物の(4S)-4,5-ジアミノ-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチル（11g、54.39mmol、収率96%）
を明緑色の油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.03 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.11 (dd, J=6.0, 12.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
工程3：4-[2-[(1S)-4-tert-ブトキシ-1-カルバモイル-4-オキソ-ブチル]-1-オキソ-イ
ソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製

【1553】

【化692】

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【1554】

4-[3-(ブロモメチル)-4-メトキシカルボニル-フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、3.63mmol、1当量、工程15、例示的化合物62において調製された）のアセトニトリル（30mL）の溶液に、(4S)-4,5-ジアミノ-5-オキソ-ペンタン酸tert-ブチル(1.10g、5.44mmol、1.5当量）とジイソプロピルエチルアミン（1.41g、10.89mmol、1.90mL、3当量）を加えた。混合液を80℃で12時間攪拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。
混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ過物を真空中で濃縮した。残留物を、分取的逆相HPLC（カラム：Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50mm、10ミクロン；移動相：［水（0.225％ギ酸）-アセトニトリル］；B％：アセトニト
リル40％〜アセトニトリル70％、30分）により精製して、4-[2-[(1S)-4-tert-ブトキシ-1-カルバモイル-4-オキソ-ブチル]-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カル
ボン酸tert-ブチル（1.6g、2.94mmol、収率81.05％、純度92％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 503.2 [M+1] ⁺.
工程4：(3S)-3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル) ピペリジン-2,6-ジオンの調製

【1555】

【化693】

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【1556】

4-[2-[(1S)-4-tert-ブトキシ-1-カルバモイル-4-オキソ-ブチル]-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(700mg、1.39mmol、1当量）のアセトニ
トリル（15mL）の溶液に、ベンゼンスルホン酸（440mg、2.79mmol、2当量）を加えた。混合液を85℃で12時間攪拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合液を真空中
で濃縮させた。残留物を酢酸エチル（30mLx3）で破砕させ、(3S)-3-(1-オキソ-5-ピペラ
ジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(630mg、粗) を灰色固形物
として得た。LC-MS (ESI) m/z: 329.1 [M+1] ⁺；キラルSFC分析より、100％ ee。

【1557】

工程5：(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物411）の調製

【1558】

【化694】

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【1559】

(3S)-3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1.30g、3.47mmol、1当量、ベンゼンスルホン酸）のジクロロメタン（8mL）とメタノール（32mL）の混合液に、酢酸ナトリウム（854mg、10.41mmol、3当量）を20℃で一回で加えた。混合液を10分間、20℃で攪拌した。次いで、1-[4-[(1R, 2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]ピぺリジン-4-カルボアルデヒド(1g、2.43mmol、0.7当量、例示的化合物341に記載されるように調製された）を加えた。この混合液を20℃で10分間攪拌した。その後、酢酸（0.2mL）およびシアノホウ化水素ナトリウム（436mg、6.94mmol、2当量）を一度に
加えた。この混合液を20℃で40分間攪拌した。混合液を真空中で濃縮し、50mLのテトラヒドロフランと20mLの水を加えた。この混合液を20分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、pHを8〜9に調節した。水層を、酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン（ｖ：ｖ＝2：1、60mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（60mLx1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取的逆相HPLC（カラム：Phenomenex luna C18 250 x 50mm、10ミクロン；移動相：[水（0.225%ギ酸）-アセトニトリル]；B%：20%〜50%、30分間）により精製した。生成物である(3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(964mg、1.23mmol、収率35％、純度98％、ギ酸塩）を、凍結乾燥後にギ酸塩の白色固形物として得た。キラル純度は、chiral SFC（Chiralcel OJ-3 50×4.6 mm、3ミクロン；移動相：0.05％CO₂中、50%エタノール（0.05％DEA）；流速：3mL／分、波長：220nm）により
分析し、t_p＝2.89分、95％を越えるdeで観察した。[α□_D = -267.5 (DMF中、c＝0.2、25℃）。LC-MS (ESI) m/z: 724.2 [M+1] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.94 (s, 1H), 8.16 (s, 1H、ギ酸塩), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 - 6.98 (m, 5H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.56 - 6.44 (m, 3H), 6.20 (d, J=8.8 Hz, 2H),
5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.2 Hz,
1H), 4.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.51 (br d, J=10.0 Hz, 4H), 3.27 (br s, 8H), 3.03 - 2.82 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.19 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.51 (m, 4H), 1.28 - 1.04 (m,
2H).
遊離非塩型 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.93 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.51 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.48 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J=9.6
Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 5H), 3.03 - 2.83 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.52 (s,
3H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.19 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 4H), 1.22 - 1.06 (m, 2H).
(3R)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物413）の合成

【1560】

【化695】

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【1561】

この化合物（ギ酸塩）は、(2R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-tert-ブトキシ-5-オキソ-ペンタン酸を、(3R)-3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製において使用した点を除き、化合物411の調製に記載された手順と同じ手順を使用して作製された。単離されたギ酸塩のキラル純度を、化合物411に記載された条件と同じ条件下でのキラルSFCにより分析し、t_p = 2.12分、100％のdeを観察した。[α]_D= -224.1 (DMF中、c＝0.1、25℃）。LC-MS (ESI) m/z: 724.3 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.95 (s, 1H), 9.11 (s, 1H、フェノール), 8.15 (s, 0.9H、ギ酸塩)、7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 6.57 - 6.45 (m, 3H), 6.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.05 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.52 (br d, 4H), 3.40 -3.25 (br, 8H), 3.05 - 2.83 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.23 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 4H), 1.25 - 1.11 (m, 2H).
遊離非塩型¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.93 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H),
6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.48 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J=17 Hz, 1H), 4.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.51 (br d, J=10.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 5H), 3.03 - 2.83 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 4H),
2.52 (br s, 3H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.19 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 4H), 1.22 - 1.06 (m, 2H).
3-[5-[4-[[1-[2-フルオロ-4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]
フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物419）の合成

【1562】

【化696】

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【1563】

例示的化合物341に関して記載された条件と同じ条件（3-F-4-ヒドロキシフェニルボロ
ン酸を、4-ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに使用した点を除く）の元、上述の合成経路を使用して、3-[5-[4-[[1-[2-フルオロ-4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テト
ラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（76.0mg、0.09mmol、最終工程で収率50％）をギ
酸塩の白色固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 742.3[M+1]⁺; ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ10.95 (s, 1H), 8.18 (s, 0.9H、ギ酸塩)、 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 7.04 (m, 2H), 6.86 (d, J=6.5 Hz, 2H), 6.67 - 6.61 (m, 3H), 6.49 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.34 - 3.11 (m, 13H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.20 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.25 - 1.15 (m, 2H).
(3S)-3-[5-[4-[[1-[2-フルオロ-4-[(1R, 2S)6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-
イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物524）の合成

【1564】

【化697】

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【1565】

(3S)-3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1.24g、3.33mmol、1当量、ベンゼンスルホン酸塩）のジクロロメタン（8mL）とメタノール（32mL）の混合液に、酢酸ナトリウム（818mg、9.98mmol、3当量）を20℃で一回で加えた。混合液を10分間、20℃で攪拌した。1-[2-フルオロ-4-[(1R, 2S)-6-ヒドロキシ-2-フ
ェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]ピぺリジン-4-カルボアルデヒド(1g、2.33mmol、0.7当量）を加えた。混合液を20℃で10分間攪拌した。次いで酢酸（0.2mL）とシアノホウ化水素ナトリウム（418mg、6.65mmol、2当量）を一度に加えた。混合液を20℃で40分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。次いで50mLのテトラヒドロフランと20mLの水を加え、混合液を20分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、pHを8〜9に調整した。水層を、酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン（ｖ：ｖ＝2：1、60mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（60mLx1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取的逆相HPLC（カラム：Phenomenex luna C18 250 x 50mm、10ミクロン；移動相：[水（0.225%ギ酸）-アセトニトリル]；B%：26%〜56%、30分間）により精製した。生成物である(3S)-3-[5-[4-[[1-[2-フルオロ-4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(909mg、1.12mmol、収
率33％、純度96％、ギ酸塩）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。キラル純度は、chiral SFC（Chiralcel OJ-3 50×4.6 mm、3um；移動相：0.05％CO₂中、50%エタノール（0.05％DEA）；流速：3mL／分、波長：220nm）により分析し、t_p＝2.89分、95％を越えるジアステレオマー純度（de）で観察した。[α]_D = -256.8 (DMF中、c＝0.2、25℃）。

【1566】

LC-MS (ESI) m/z: 742.2 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.94 (s, 1H), 8.15 (s, 0.7H、ギ酸塩)、 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.72 - 6.57 (m, 3H), 6.50 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H),
4.32 (d, J=17 Hz, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 9H), 3.19 (d, J=8.4
Hz, 3H), 3.09 - 2.78 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.20 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.52 (m, 4H), 1.32 - 1.10 (m, 2H).
遊離非塩型 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.94 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.51 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.72 - 6.56 (m, 3H), 6.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 5H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.06 - 2.81 (m,
3H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.20 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.68
- 1.54 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H).
(3R)-3-[5-[4-[[1-[2-フルオロ-4-[(1R, 2S)6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-
イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-
イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物525）の合成

【1567】

【化698】

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【1568】

この化合物を、(3R)-3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリ
ジン-2,6-ジオンを使用した点を除いて、例示的化合物524に記載された手順と同じ手順を使用して調製した。精製されたギ酸塩を、化合物524と同じ条件のキラルSFCにより分析した。t_p＝1.76分、100％のde。[α]_D = -231.6 (DMF中、＝0.1、25℃）。LC-MS (ESI) m/z: 742.3 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.94 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.13
(s, 0.35H、ギ酸塩)、7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.86 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 3H), 6.50 (m, 1H), 6.09 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J=14.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 6H), 3.20 (br d, J=8.4 Hz, 3H),
3.01 - 2.81 (m, 4H), 2.76 - 2.51 (m, 4H), 2.42 - 2.25 (m, 3H), 2.15 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.51 (m, 4H), 1.30 - 1.15 (m, 2H).
遊離非塩型 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.86 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.50 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 5H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 3.06 - 2.81 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.42
- 2.34 (m, 1H), 2.20 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 2H)。

【1569】

3-[5-[4-[[1-[3-フルオロ-4-[(1S, 2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物496）の合成
工程1：[1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-4-ピペリジル]メタノールの調製

【1570】

【化699】

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【1571】

1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼン（25g、83.09mmol、1当量）、4-ピペリジルメタ
ノール（10.53g、91.39mmol、1.1当量）、L-プロリン(3.83g、33.23mmol、0.4当量）、ヨウ化銅（I）（3.16g、16.62mmol、0.2当量）、および炭酸カリウム （22.97g、166.17mmo
l、2当量）のDMSO（400mL）溶液を脱気し、次いで窒素下で10時間、90℃に加熱した。混
合液を酢酸エチル（500mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ過液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10／1〜2／1）により精製して、黄色
固形物として[1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-4-ピペリジル]メタノール(5.02g、17.42mmol、収率21%）を得た。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ 7.26 - 7.41 (m, 1 H), 6.63 - 6.83 (m, 2 H), 3.68 - 3.81 (m, 2 H), 3.45 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 3.33 (s, 1 H), 2.73 (br t, J=12.23 Hz, 2 H), 1.84 (br d, J=12.92 Hz, 2 H), 1.64 (br d, J=3.26 Hz, 1 H), 1.33 (q, J=12.30 Hz, 2 H).
工程2：1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)ピペリジン-4-カルボアルデヒドの調製

【1572】

【化700】

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【1573】

二塩化オキサリル（6.61g、52.06mmol、4.6mL、3当量）のジクロロメタン(50mL)の混合液に、DMSO（5.42g、69.41mmol、5.4mL、4当量）のジクロロメタン（50mL）溶液を-68℃で
滴下して加えた。添加終了時、混合液を30分間、-68℃で攪拌した。次いで[1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-4-ピペリジル]メタノール(5g、17.35mmol、1当量）のジクロロメ
タン（50mL）溶液を反応混合液に滴下して加えた。添加終了時に、混合液を-68℃で1時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（14.05g、138.81mmol、19.3mL、8当量）を-68℃で滴下して加えた。混合液を25℃で16時間攪拌した。反応液をTLCに従って清浄化した。飽
和重炭酸ナトリウム溶液（80mL）を加えた。有機層をブライン（300mL）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100／1〜10／1）により精製して、黄色油状物
として1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)ピペリジン-4-カルボアルデヒド(4.98g、粗）
を得た。

【1574】

工程3：1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-4-(ジメトキシメチル)ピペリジンの調製

【1575】

【化701】

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【1576】

1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)ピペリジン-4-カルボアルデヒド(4.9g、17.12mmol、1当量）のトリメトキシメタン（38.72g、364.87mmol、40mL、21.31当量）の溶液に、パラ-トルエンスルホン酸（147mg、0.85mmol、0.05当量）を加えた。混合液を25℃で16時間攪
拌した。反応混合液を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル200 mLで抽出した。一つにまとめた有機層をブライン200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテ
ル／酢酸エチル＝1：0〜30：1）により精製して、黄色油状物として1-(4-ブロモ-3-フル
オロ-フェニル)-4-（ジメトキシメチル）ピぺリジン(4.6g、13.85mmol、収率81%）を得た。LC-MS (ESI) m/z: 331.9 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.17 - 7.29 (m, 1 H), 6.45 - 6.68 (m, 2 H), 3.99 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 3.59 (br d, J=12.42 Hz, 2 H), 3.30 (s, 6 H), 2.62 (td, J=12.39, 2.45 Hz, 2 H), 1.62 - 1.84 (m, 3 H), 1.27 - 1.42 (m, 2 H).
工程4：4-(ジメトキシメチル)-1-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジンの調製

【1577】

【化702】

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【1578】

1-(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-4-（ジメトキシメチル）ピぺリジン（1g、3.01mmol
、1当量）、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.22g、4.82mmol、1.6当量）、酢酸カリウム（590mg、6.02mmol、2当量）、および2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェ
ニル（287mg、0.60mmol、0.2当量）のジオキサン（10mL）溶液に、を酢酸パラジウム（II）（81mg、0.36mmol、0.12当量）を窒素下で加えた。混合液を、窒素下、100℃で3時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1：0〜30：1）により精製して、灰色固形物として4-(ジメトキシメチル)-1-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン（800mg、2.11mmol、収率70％）を得た。

【1579】

工程5：1-[4-(6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-4-(ジメトキシメチル)ピペリジンの調製

【1580】

【化703】

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【1581】

4-(ジメトキシメチル)-1-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)フェニル]ピペリジン(700mg、1.85mmol、1当量）および(6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)トリフルオロメタンスルホン酸塩(709mg、1.85mmol、1当量)のジオキサン（12mL）および水（2mL）の溶液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(135mg、0.18mmol、0.1当量)および炭酸カリウム（7
65mg、5.54mmol、3当量）を窒素下で加えた。混合液を90℃で3時間攪拌した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/0〜30：1）により精製して、1-[4-(6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナ
フタレン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(850mg、1.74mmol、収率94％）を黄色固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 488.1 [M+1] ⁺_; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 - 7.45 (m, 5 H), 7.11 (t, J=8.60 Hz, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 2 H), 6.69 (ddd, J=8.60, 6.46, 2.51 Hz, 2 H), 6.63 (dd, J=13.36, 2.45 Hz, 1 H), 5.93 (t, J=4.52 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.05 - 4.15 (m, 1 H), 3.74 (br d, J=12.55 Hz, 2 H), 3.36 - 3.40 (m, 6 H), 2.83 (t, J=7.97 Hz, 2 H), 2.72 (td, J=12.33, 2.45 Hz, 2 H), 2.39 (td, J=7.91, 4.77 Hz, 2 H), 1.71 - 1.89 (m, 3 H), 1.40 - 1.51 (m, 2 H).
工程6：1-[4-(6-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-4-(ジメトキシメチル)ピペリジンの調製

【1582】

【化704】

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【1583】

1-[4-(6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(870mg、1.78mmol、1当量）とトリエチルエチルアミン（270mg、2.68mmol、0.3mL、1.5当量）のジクロロメタン（20mL）溶液に、ピリジニウムトリブ
ロミド（570mg、1.78mmol、1当量）を0℃で加えた。混合液を25℃で0.5時間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液（40mL）で洗浄し、ジクロロメタン（120mL）で抽出した
。一つにまとめた有機層をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/0〜20：1）により精製して、1-[4-(6-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(680mg、1.20mmol、収率67％）を黄色固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 568.0 [M+1] ⁺。

【1584】

工程7：1-[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-4-(ジメトキシメチル)ピペリジンの調製

【1585】

【化705】

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【1586】

1-[4-(6-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-3-フルオロ-フェニ
ル]-4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(680mg、1.20mmol、1当量）およびフェニルボロン
酸（146mg、1.20mmol、1当量)のジオキサン（18mL）および水（3mL）の溶液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(87mg、0.12mmol、0.1当
量)および炭酸カリウム（331mg、2.40mmol、2当量）を加えた。混合液を100℃で3時間攪
拌した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/0〜10：1）により精製して、1-[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-4-(ジメトキシメチル)-ピペリジン(600mg、1.06mmol、収率88％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 564.2 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.48 (m, 5 H), 7.04 - 7.19 (m, 5 H), 6.78 - 6.91 (m, 2 H), 6.65 - 6.76 (m, 2 H), 6.49 - 6.60 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.08 - 4.12 (m, 1 H), 3.69 (br d, J=12.42 Hz, 2 H), 3.34 - 3.45 (m, 6 H), 2.88 - 3.08 (m, 2 H), 2.73 - 2.88 (m, 2 H), 2.68 (td, J=12.33, 2.32 Hz, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.36 - 1.52 (m, 2 H).
工程8：1-[4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-フルオロ-フェニル]-2-フェニ
ル-テトラリン-6-オールの調製

【1587】

【化706】

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【1588】

1-[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-4-(ジメトキシメチル)-ピペリジン(680mg、1.21mmol、1当量）のメタノール（10mL）とテトラヒドロフラン（10mL）の溶液に、10％パラジウム活性炭素触媒を窒素下で加えた。混合液を25℃で16時間、水素下（15psi）で攪拌した。残留物を、prep-HPLC（カラム：Phenomenex Synergi C18 150 x 25mm、10ミクロン；移動相：[水（0.225%ギ酸）-ACN]；B%：35%〜65%、10分間）により精製した。化合物のシス-1-[4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-フルオロ-フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(450mg、0.94mmol、収率78％)を黄色固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 476.1 [M+1] ⁺。

【1589】

工程9：(1S, 2S)-1-[4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-フルオロ-フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オールの調製

【1590】

【化707】

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【1591】

1-[4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-フルオロ-フェニル]-2-フェニル-テトラ
リン-6-オール(450mg、0.94mmol、1当量）を、SFC（カラム：AD、250mm x 30mm、10ミク
ロン）；移動相：[MeOH中、0.1％水酸化アンモニウム]；B%：各ランに対して50％〜50％
、3.7分、総計で180分）により精製した。化合物の(1S, 2S)-1-[4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-フルオロ-フェニル]-2-フェニル-テトラリン-6-オール(170mg、0.35mmol、収率37％)を黄色油状物として得た。

【1592】

工程10および11：3-[5-[4-[[1-[3-フルオロ-4-[(1S,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン（例示的化合物496）の調製

【1593】

【化708】

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【1594】

例示的化合物341に対する工程10と工程11に記載される手順と同じ手順を使用して、化合
物の3-[5-[4-[[1-[3-フルオロ-4-[(1S, 2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イ
ル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンをギ酸塩の白色固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 742.2 [M+1] ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMS0-d₆) δ 10.94 (s, 1H, imide), 9.14 (br s, 1H, フェ
ノール), 8.20 (s, 0.45H、ギ酸塩)、7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 5 H), 6.83 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.58 - 6.42 (m, 3H), 6.26 (br d, J=13.68 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J=13.36, 5.08 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=5.02 Hz, 1H), 4.33 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 9H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.60 (br, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.19 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.20 - 1.07 (m, 2H).

【図1A】

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【図1B】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5-1】

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【図5-2】

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【図5-3】

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【図5-4】

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【図5-5】

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【図5-6】

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【図5-7】

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【図5-8】

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【図5-9】

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【図5-10】

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【図5-11】

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【図5-12】

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【図5-13】

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【図5-14】

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【図5-15】

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【図5-16】

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【図5-17】

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【図5-18】

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【図5-19】

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【図5-20】

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【図5-21】

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【図5-22】

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【図5-23】

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【図5-24】

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【図5-25】

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【図5-26】

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【図5-27】

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【図5-28】

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【図5-29】

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【図5-30】

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【図5-31】

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【図5-32】

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【図5-33】

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【図5-34】

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【図5-35】

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【図5-36】

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【図5-37】

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【図5-38】

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【図5-39】

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【図5-40】

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【図5-41】

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【図5-42】

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【図5-43】

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【図5-44】

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【図5-45】

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【図5-46】

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【図5-47】

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【図5-48】

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【図5-49】

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【図5-50】

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【図5-51】

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【図5-52】

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【図5-53】

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【図5-54】

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【図5-55】

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【図5-56】

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【図5-57】

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【図5-58】

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【図5-59】

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【図5-60】

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【図5-61】

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【図5-62】

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【図5-63】

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【図5-64】

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【図5-65】

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【図5-66】

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【図5-67】

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【図5-68】

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【図5-98】

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【図5-100】

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【図5-101】

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【図5-102】

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【図5-103】

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【図5-104】

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【図6-1】

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【図6-2】

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【図6-3】

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【図6-4】

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【図6-5】

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【図6-6】

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【図6-7】

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【図6-8】

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【図6-9】

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【図6-10】

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【図6-11】

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【図6-12】

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【図7-38】

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