特許 6972274 ＭＤＭ２阻害剤及び１つ以上の追加の医薬活性剤を含む癌治療のための併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6972274

(24)【登録日】2021年11月5日

(45)【発行日】2021年11月24日

(54)【発明の名称】ＭＤＭ２阻害剤及び１つ以上の追加の医薬活性剤を含む癌治療のための併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/451 20060101AFI20211111BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20211111BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/4523 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/166 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/4412 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20211111BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20211111BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/451ZMD

   A61P35/02

   A61K31/706

   A61K31/7068

   A61P43/00 121

   A61K45/06

   A61P17/00

   A61P1/00

   A61P1/16

   A61P43/00 111

   A61K31/506

   A61K31/519

   A61K31/5025

   A61K31/4523

   A61K31/4184

   A61K31/166

   A61K31/4412

   A61K31/44

   A61K31/437

【請求項の数】6

【全頁数】149

(21)【出願番号】特願2020-172367(P2020-172367)

(22)【出願日】2020年10月13日

(62)【分割の表示】特願2019-78325(P2019-78325)の分割

【原出願日】2014年11月11日

(65)【公開番号】特開2021-4259(P2021-4259A)

(43)【公開日】2021年1月14日

【審査請求日】2020年11月2日

(31)【優先権主張番号】61/902,717

(32)【優先日】2013年11月11日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ショーン・カーンピール

(72)【発明者】

【氏名】ジュード・キャノン

(72)【発明者】

【氏名】ポール・ヒューズ

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン・ディー・オリナー

(72)【発明者】

【氏名】リチャード・ジェイ・リックルズ

(72)【発明者】

【氏名】アン・ワイ・サイキ

【審査官】 渡邉 潤也

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０３１９３７８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 Cancer Res.，2010年03月15日，70(6)，p.2424-2434

【文献】 RITCHIE, E. K. et al.，Decitabine in patients with newly diagnosed and relapsed acute myeloid leukemia，Leuk Lymphoma., 2013 Sep, 54(9),p.2003-2007(abstract), PubMed.gov[online](retreived on 2021 Sep 27)，2013年，retreved from the Internet<URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23270581/>

【文献】 N Engl J Med.，2011年，364(11)，p.1027-36

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

急性骨髄性白血病の治療方法において使用するための、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸を含有する医薬組成物であって、前記方法が、治療有効量の２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸及びデシタビンをその必要のある患者に投与することを含む、医薬組成物。

【請求項2】

急性骨髄性白血病の治療方法において使用するための、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸を含有する医薬組成物であって、前記方法が、治療有効量の２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸及びシタラビンをその必要のある患者に投与することを含む、医薬組成物。

【請求項3】

前記急性骨髄性白血病がＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を有する、急性骨髄性白血病の治療方法において使用するための２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸を含有する請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記骨髄性白血病がＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を有する、急性骨髄性白血病の治療方法において使用するための２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸を含有する請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項5】

急性骨髄性白血病の治療方法において使用するための医薬組成物のキットであって、前記キットが、別個の医薬組成物を含有し、一方の医薬組成物が２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸を含有し、且つ他方の医薬組成物がデシタビンを含有する、キット。

【請求項6】

急性骨髄性白血病の治療方法において使用するための医薬組成物のキットであって、前記キットが、別個の医薬組成物を含有し、一方の医薬組成物が２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸を含有し、且つ他方の医薬組成物がシタラビンを含有する、キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権
本願は、２０１３年１１月１１日出願の米国特許仮出願第６１／９０２，７１７号の利益を主張し、当該出願は、ここでその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

発明の分野
本発明は、ＭＤＭ２阻害剤及び１つ以上の追加の医薬活性剤を含む、特に癌治療のための併用療法を提供する。本発明は、また、ＭＤＭ２阻害剤及び１つ以上の追加の医薬活性剤を含む、癌治療のための医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化及びＤＮＡ修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化することによって、細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子及び転写因子である。数少ないｐ５３活性化の原因を有する正常細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素及びプロアポトーシス癌遺伝子の活性化などさまざまな傷害による定常の細胞ストレス下にある。したがって、腫瘍におけるｐ５３経路の不活性化に関しては強力な選択的利点があり、ｐ５３機能の消失が腫瘍生存のための必要条件となる可能性があることが提唱されている。この概念を裏付けるために、３つの研究者グループは、マウスモデルを用いて、ｐ５３機能の欠失が樹立腫瘍を保持する上での継続的必要条件であることを示した。研究者らが不活性化ｐ５３を用いて腫瘍に対するｐ５３機能を修復すると、腫瘍は退縮した。

【0004】

ｐ５３は、固形腫瘍の５０％及び液性腫瘍の１０％において、突然変異及び／または欠損により不活性化される。ｐ５３経路の他の主要要素も、癌において遺伝学的にまたは後成的に変化する。腫瘍性タンパク質であるＭＤＭ２は、ｐ５３の機能を阻害し、１０％ほどの高さと報告されている発現率で遺伝子の増幅により活性化される。次いで、ＭＤＭ２は、別の腫瘍抑制剤ｐ１４ＡＲＦによって阻害される。これにより、ｐ５３の下流の変化が、ｐ５３^ＷＴ腫瘍（ｐ５３野生型）内においてｐ５３経路を少なくとも部分的に不活性化する役割を担っている可能性もあることが示唆されている。この概念を裏付けて、いくつかのｐ５３^ＷＴ腫瘍により、アポトーシス能の低下が示されるが、細胞周期停止を受けるそれらの能力はそのまま維持されると考えられる。１つの癌治療戦略には、ＭＤＭ２と結合し、かつｐ５３との相互作用を中和する低分子を使用することが含まれる。ＭＤＭ２は、次の３つのメカニズムによりｐ５３の活性を阻害する：１）Ｅ３ユビキチンリガーゼとして作用し、ｐ５３の分解を促進する；２）ｐ５３転写活性化ドメインと結合し、ブロックする；及び３）ｐ５３を核から細胞質に輸送する。これらの３つのすべてのメカニズムが、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を中和することによってブロックされることとなる。具体的に、この治療戦略をｐ５３^ＷＴである腫瘍に適用することができ、低分子ＭＤＭ２阻害剤を用いた研究により、インビトロ及びインビボの双方において、有望な腫瘍成長の低下となった。更に、ｐ５３不活性化腫瘍を有する患者では、ＭＤＭ２阻害による正常組織内での野生型ｐ５３の安定化により、正常組織が細胞分裂毒から選択的に保護され得る。本明細書で使用するとき、ＭＤＭ２は、ヒトＭＤＭ２タンパク質を意味し、ｐ５３は、ヒトｐ５３プロテインを意味する。ヒトＭＤＭ２は、ＨＤＭ２またはｈＭＤＭ２とも称されることもある点に留意のこと。さまざまな癌治療に向けたヒト治験には、いくつかのＭＤＭ２阻害剤が存在する。

【0005】

本発明は、ＭＤＭ２阻害剤と１つ以上の追加の医薬活性剤との併用療法に関し、この特定の組み合わせにより、ある特定のがん型において、併用療法の個々の要素を単独で使用したときの予測を上回る改善された抗癌活性を示す。

【発明の概要】

【0006】

実施形態１では、本発明は黒色腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＲＡＦ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0007】

実施形態２では、本発明は、実施形態１の方法を提供し、ＭＤＭ２阻害剤は、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0008】

実施形態３では、本発明は、実施形態１の方法を提供し、ＭＤＭ２阻害剤は、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0009】

実施形態４では、本発明は、ＢＲＡＦ阻害剤がダブラフェニブである、実施形態１〜３のいずれか１つの方法を提供する。

【0010】

実施形態５では、本発明は、ＢＲＡＦ阻害剤がＡＭＧ２１１２８１９またはベムラフェニブである、実施形態１〜３のいずれか１つの方法を提供する。

【0011】

実施形態６では、本発明は黒色腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及び汎Ｒａｆ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0012】

実施形態７では、本発明は、実施形態６の方法を提供し、ＭＤＭ２阻害剤は、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0013】

実施形態８では、本発明は、実施形態６の方法を提供し、ＭＤＭ２阻害剤は、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0014】

実施形態９では、本発明は、汎ＲＡＦ阻害剤がＲＡＦ２６５またはＭＬＮ−２４８０である、実施形態６〜８のいずれか１つの方法を提供する。

【0015】

実施形態１０では、本発明は黒色腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0016】

実施形態１１では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１０の方法を提供する。

【0017】

実施形態１２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１０の方法を提供する。

【0018】

実施形態１３では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、実施形態１０〜１２のいずれか１つの方法を提供する。

【0019】

実施形態１４では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３またはＡＺＤ８３３０である、実施形態１０〜１２のいずれか１つの方法を提供する。

【0020】

実施形態１５では、本発明は、黒色腫がＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＶ６００Ｋ変異を有する、実施形態１〜１４のいずれか１つの方法を提供する。

【0021】

実施形態１６では、本発明は結腸癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＲＡＦ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0022】

実施形態１７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１６の方法を提供する。

【0023】

実施形態１８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１６の方法を提供する。

【0024】

実施形態１９では、本発明は、ＢＲＡＦ阻害剤がダブラフェニブである、実施形態１６〜１８のいずれか１つの方法を提供する。

【0025】

実施形態２０では、本発明は、ＢＲＡＦ阻害剤がＡＭＧ２１１２８１９またはベムラフェニブである、実施形態１６〜１８のいずれか１つの方法を提供する。

【0026】

実施形態２１では、本発明は結腸癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及び汎Ｒａｆ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0027】

実施形態２２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２１の方法を提供する。

【0028】

実施形態２３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２１の方法を提供する。

【0029】

実施形態２４では、本発明は、汎ＲＡＦ阻害剤がＲＡＦ２６５またはＭＬＮ−２４８０である、実施形態２１〜２３のいずれか１つの方法を提供する。

【0030】

実施形態２５では、本発明は結腸癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0031】

実施形態２６では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５の方法を提供する。

【0032】

実施形態２７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５の方法を提供する。

【0033】

実施形態２８では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、実施形態２５〜２７のいずれか１つの方法を提供する。

【0034】

実施形態２９では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３またはＡＺＤ８３３０である、実施形態２５〜２７のいずれか１つの方法を提供する。

【0035】

実施形態３０では、本発明は、結腸癌がＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＶ６００Ｋ変異を有する、実施形態１６〜２９のいずれか１つの方法を提供する。

【0036】

実施形態３１では、本発明は肝癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＲＡＦ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0037】

実施形態３２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３１の方法を提供する。

【0038】

実施形態３３では、ＭＤＭ２阻害剤は、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３１の方法を提供する。

【0039】

実施形態３４では、本発明は、ＢＲＡＦ阻害剤がダブラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３１〜３３のいずれか１つの方法を提供する。

【0040】

実施形態３５では、本発明は、ＢＲＡＦ阻害剤がＡＭＧ２１１２８１９またはベムラフェニブである、実施形態３１〜３３のいずれか１つの方法を提供する。

【0041】

実施形態３６では、本発明は肝癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及び汎Ｒａｆ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0042】

実施形態３７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３６の方法を提供する。

【0043】

実施形態３８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３６の方法を提供する。

【0044】

実施形態３９では、本発明は、汎ＲＡＦ阻害剤がＲＡＦ２６５またはＭＬＮ−２４８０である、実施形態３６〜３８のいずれか１つの方法を提供する。

【0045】

実施形態４０では、本発明は肝癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0046】

実施形態４１では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態４０の方法を提供する。

【0047】

実施形態４２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態４０の方法を提供する。

【0048】

実施形態４３では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、実施形態４０〜４２のいずれか１つの方法を提供する。

【0049】

実施形態４４では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３またはＡＺＤ８３３０である、実施形態４０〜４２のいずれか１つの方法を提供する。

【0050】

実施形態４５では、本発明は、肝癌がＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＶ６００Ｋ変異を有する、実施形態３１〜４４のいずれか１つの方法を提供する。

【0051】

実施形態４６では、本発明は膀胱癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0052】

実施形態４７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態４６の方法を提供する。

【0053】

実施形態４８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤は、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態４６の方法を提供する。

【0054】

実施形態４９では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、実施形態４６〜４８のいずれか１つの方法を提供する。

【0055】

実施形態５０では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３またはＡＺＤ８３３０である、実施形態４６〜４８のいずれか１つの方法を提供する。

【0056】

実施形態５１では、本発明はＡＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0057】

実施形態５２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態５１の方法を提供する。

【0058】

実施形態５３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態５１の方法を提供する。

【0059】

実施形態５４では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、実施形態５１〜５３のいずれか１つの方法を提供する。

【0060】

実施形態５５では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３またはＡＺＤ８３３０である、実施形態５１〜５３のいずれか１つの方法を提供する。

【0061】

実施形態５６では、本発明は、ＡＭＬがＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を有する、実施形態５１〜５５のいずれか１つの方法を提供する。

【0062】

実施形態５７では、本発明はＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及び汎Ｒａｆ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0063】

実施形態５８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態５７の方法を提供する。

【0064】

実施形態５９では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態５７の方法を提供する。

【0065】

実施形態６０では、本発明は、汎ＲＡＦ阻害剤がＲＡＦ２６５またはＭＬＮ−２４８０である、実施形態５７〜５９のいずれか１つの方法を提供する。

【0066】

実施形態６１では、本発明はＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0067】

実施形態６２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態６１の方法を提供する。

【0068】

実施形態６３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態６１の方法を提供する。

【0069】

実施形態６４では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、実施形態６１〜６３のいずれか１つの方法を提供する。

【0070】

実施形態６５では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３またはＡＺＤ８３３０である、実施形態６１〜６３のいずれか１つの方法を提供する。

【0071】

実施形態６６では、本発明は、ＮＳＣＬＣがＫＲＡＳ変異を有する、実施形態５７〜６５のいずれか１つの方法を提供する。

【0072】

実施形態６７では、本発明は腎癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0073】

実施形態６８では、本方法は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態６７の方法を提供する。

【0074】

実施形態６９では、本方法は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態６７の方法を提供する。

【0075】

実施形態７０では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、実施形態６７〜６９のいずれか１つの方法を提供する。

【0076】

実施形態７１では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３若しくはＡＺＤ８３３０、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態６７〜６９のいずれか１つの方法を提供する。

【0077】

実施形態７２では、本発明は胃癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0078】

実施形態７３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態７２の方法を提供する。

【0079】

実施形態７４では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態７２の方法を提供する。

【0080】

実施形態７５では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、実施形態７２〜７４のいずれか１つの方法を提供する。

【0081】

実施形態７６では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤がピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、ＭＥＫ１６２、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３またはＡＺＤ８３３０である、実施形態７２〜７４のいずれか１つの方法を提供する。

【0082】

実施形態７７では、本発明は、胃癌がＫＲＡＳ変異を有する、実施形態７２〜７６のいずれか１つの方法を提供する。

【0083】

実施形態７８では、本発明は前立腺癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＰＩ３Ｋ経路阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0084】

実施形態７９では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である、実施形態７８の方法を提供する。

【0085】

実施形態８０では、本発明は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤が、ＡＭＧ５１１、ＡＭＧ２５２０７６５またはＢＹＬ７１９である、実施形態７９の方法を提供する。

【0086】

実施形態８１では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態７８の方法を提供する。

【0087】

実施形態８２では、本発明は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＢＫＭ１２０またはＧＤＣ−０９４１である、実施形態８１の方法を提供する。

【0088】

実施形態８３では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＡＫＴ阻害剤である、実施形態７８の方法を提供する。

【0089】

実施形態８４では、本発明は、ＡＫＴ阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８またはＡＺＤ５３６３である、実施形態８３の方法を提供する。

【0090】

実施形態８５では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態７８の方法を提供する。

【0091】

実施形態８６では、本発明は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤が、ＧＤＣ−０９８０である、実施形態８５の方法を提供する。

【0092】

実施形態８７では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態７８の方法を提供する。

【0093】

実施形態８８では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＡＺＤ２０１４またはＭＬＮ０１２８である、実施形態８７の方法を提供する。

【0094】

実施形態８９では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態７８〜８８のいずれか１つの方法を提供する。

【0095】

実施形態９０では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態７８〜８８のいずれか１つの方法を提供する。

【0096】

実施形態９１では、本発明は乳癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＰＩ３Ｋ経路阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0097】

実施形態９２では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤がＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である、実施形態９１の方法を提供する。

【0098】

実施形態９３では、本発明は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤が、ＡＭＧ５１１、ＡＭＧ２５２０７６５またはＢＹＬ７１９である、実施形態９２の方法を提供する。

【0099】

実施形態９４では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である請求項９１の方法を提供する。

【0100】

実施形態９５では、本発明は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＢＫＭ１２０またはＧＤＣ−０９４１である、実施形態９４の方法を提供する。

【0101】

実施形態９６では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＡＫＴ阻害剤である、実施形態９１の方法を提供する。

【0102】

実施形態９７では、本発明は、ＡＫＴ阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８またはＡＺＤ５３６３である、実施形態９６の方法を提供する。

【0103】

実施形態９８では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態９１の方法を提供する。

【0104】

実施形態９９では、本発明は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤が、ＧＤＣ−０９８０である、実施形態９８の方法を提供する。

【0105】

実施形態１００では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態９１の方法を提供する。

【0106】

実施形態１０１では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＡＺＤ２０１４またはＭＬＮ０１２８である、実施形態１００の方法を提供する。

【0107】

実施形態１０２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態９１〜１０１のいずれか１つの方法を提供する。

【0108】

実施形態１０３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態９１〜１０１のいずれか１つの方法を提供する。

【0109】

実施形態１０４では、本発明は、乳癌がＰＩ３Ｋ変異を有する、実施形態９１〜１０３のいずれか１つの方法を提供する。

【0110】

実施形態１０５では、本発明は子宮体癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＰＩ３Ｋ経路阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0111】

実施形態１０６では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である、実施形態１０５の方法を提供する。

【0112】

実施形態１０７では、本発明は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤が、ＡＭＧ５１１、ＡＭＧ２５２０７６またはＢＹＬ７１９である、実施形態１０６の方法を提供する。

【0113】

実施形態１０８では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態１０５の方法を提供する。

【0114】

実施形態１０９では、本発明は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＢＫＭ１２０またはＧＤＣ−０９４１である、実施形態１０８の方法を提供する。

【0115】

実施形態１１０では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＡＫＴ阻害剤である、実施形態１０５の方法を提供する。

【0116】

実施形態１１１では、本発明は、ＡＫＴ阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８またはＡＺＤ５３６３である、実施形態１１０の方法を提供する。

【0117】

実施形態１１２では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１０５の方法を提供する。

【0118】

実施形態１１３では、本発明は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤が、ＧＤＣ−０９８０である、実施形態１１２の方法を提供する。

【0119】

実施形態１１４では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１０５の方法を提供する。

【0120】

実施形態１１５では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＡＺＤ２０１４またはＭＬＮ０１２８である、実施形態１１４の方法を提供する。

【0121】

実施形態１１６では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１０５〜１１５のいずれか１つの方法を提供する。

【0122】

実施形態１１７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１０５〜１１５のいずれか１つの方法を提供する。

【0123】

実施形態１１８では、本発明はＮＳＣＬＣの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＰＩ３Ｋ経路阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0124】

実施形態１１９では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である、実施形態１１８の方法を提供する。

【0125】

実施形態１２０では、本発明は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤が、ＡＭＧ５１１、ＡＭＧ２５２０７６５またはＢＹＬ７１９である、実施形態１１９の方法を提供する。

【0126】

実施形態１２１では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態１１８の方法を提供する。

【0127】

実施形態１２２では、本発明は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＢＫＭ１２０またはＧＤＣ−０９４１である、実施形態１２１の方法を提供する。

【0128】

実施形態１２３では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＡＫＴ阻害剤である、実施形態１１８の方法を提供する。

【0129】

実施形態１２４では、本発明は、ＡＫＴ阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８またはＡＺＤ５３６３である、実施形態１２３の方法を提供する。

【0130】

実施形態１２５では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１１８の方法を提供する。

【0131】

実施形態１２６では、本発明は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤が、ＧＤＣ−０９８０である、実施形態１２５の方法を提供する。

【0132】

実施形態１２７では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１１８の方法を提供する。

【0133】

実施形態１２８では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＡＺＤ２０１４またはＭＬＮ０１２８である、実施形態１２７の方法を提供する。

【0134】

実施形態１２９では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１１８〜１２８のいずれか１つの方法を提供する。

【0135】

実施形態１３０では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１１８〜１２８のいずれか１つの方法を提供する。

【0136】

実施形態１３１では、本発明は頭頸部癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＰＩ３Ｋ経路阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0137】

実施形態１３２では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である、実施形態１３１の方法を提供する。

【0138】

実施形態１３３では、本発明は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤が、ＡＭＧ５１１、ＡＭＧ２５２０７６５またはＢＹＬ７１９である、実施形態１３２の方法を提供する。

【0139】

実施形態１３４では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態１３１の方法を提供する。

【0140】

実施形態１３５では、本発明は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＢＫＭ１２０またはＧＤＣ−０９４１である、実施形態１３４の方法を提供する。

【0141】

実施形態１３６では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＡＫＴ阻害剤である、実施形態１３１の方法を提供する。

【0142】

実施形態１３７では、本発明は、ＡＫＴ阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８またはＡＺＤ５３６３である、実施形態１３６の方法を提供する。

【0143】

実施形態１３８では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１３１の方法を提供する。

【0144】

実施形態１３９では、本発明は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤が、ＧＤＣ−０９８０である、実施形態１３８の方法を提供する。

【0145】

実施形態１４０では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１３１の方法を提供する。

【0146】

実施形態１４１では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＡＺＤ２０１４またはＭＬＮ０１２８である、実施形態１４０の方法を提供する。

【0147】

実施形態１４２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３１〜１４１のいずれか１つの方法を提供する。

【0148】

実施形態１４３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３１〜１４１のいずれか１つの方法を提供する。

【0149】

実施形態１４４では、本発明はＤＬＢＣＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＰＩ３Ｋ経路阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0150】

実施形態１４５では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である、実施形態１４４の方法を提供する。

【0151】

実施形態１４６では、本発明は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤が、ＡＭＧ５１１、ＡＭＧ２５２０７６５またはＢＹＬ７１９である、実施形態１４５の方法を提供する。

【0152】

実施形態１４７では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態１４４の方法を提供する。

【0153】

実施形態１４８では、本発明は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＢＫＭ１２０またはＧＤＣ−０９４１である、実施形態１４７の方法を提供する。

【0154】

実施形態１４９では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＡＫＴ阻害剤である、実施形態１４４の方法を提供する。

【0155】

実施形態１５０では、本発明は、ＡＫＴ阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８またはＡＺＤ５３６３である、実施形態１４９の方法を提供する。

【0156】

実施形態１５１では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１４４の方法を提供する。

【0157】

実施形態１５２では、本発明は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤が、ＧＤＣ−０９８０である、実施形態１５１の方法を提供する。

【0158】

実施形態１５３では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１４４の方法を提供する。

【0159】

実施形態１５４では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＡＺＤ２０１４またはＭＬＮ０１２８である、実施形態１５３の方法を提供する。

【0160】

実施形態１５５では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１４４〜１５４のいずれか１つの方法を提供する。

【0161】

実施形態１５６では、本発明はＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１４４〜１５４のいずれか１つの方法を提供する。

【0162】

実施形態１５７では、本発明はグリア芽細胞腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＰＩ３Ｋ経路阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0163】

実施形態１５８では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である、実施形態１５７の方法を提供する。

【0164】

実施形態１５９では、本発明は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤が、ＡＭＧ５１１、ＡＭＧ２５２０７６５またはＢＹＬ７１９である、実施形態１５８の方法を提供する。

【0165】

実施形態１６０では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態１５７の方法を提供する。

【0166】

実施形態１６１では、本発明は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＢＫＭ１２０またはＧＤＣ−０９４１である、実施形態１６０の方法を提供する。

【0167】

実施形態１６２では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＡＫＴ阻害剤である、実施形態１５７の方法を提供する。

【0168】

実施形態１６３では、本発明は、ＡＫＴ阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８またはＡＺＤ５３６３である、実施形態１６２の方法を提供する。

【0169】

実施形態１６４では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１５７の方法を提供する。

【0170】

実施形態１６５では、本発明は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤が、ＧＤＣ−０９８０である、実施形態１６４の方法を提供する。

【0171】

実施形態１６６では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１５７の方法を提供する。

【0172】

実施形態１６７では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＡＺＤ２０１４またはＭＬＮ０１２８である、実施形態１６６の方法を提供する。

【0173】

実施形態１６８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１５７〜１６７のいずれか１つの方法を提供する。

【0174】

実施形態１６９では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１５７〜１６７のいずれか１つの方法を提供する。

【0175】

実施形態１７０では、本発明は膀胱癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＰＩ３Ｋ経路阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0176】

実施形態１７１では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である、実施形態１７０の方法を提供する。

【0177】

実施形態１７２では、本発明は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤が、ＡＭＧ５１１、ＡＭＧ２５２０７６５またはＢＹＬ７１９である、実施形態１７１の方法を提供する。

【0178】

実施形態１７３では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態１７０の方法を提供する。

【0179】

実施形態１７４では、本発明は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＢＫＭ１２０またはＧＤＣ−０９４１である、実施形態１７３の方法を提供する。

【0180】

実施形態１７５では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＡＫＴ阻害剤である、実施形態１７０の方法を提供する。

【0181】

実施形態１７６では、本発明は、ＡＫＴ阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８またはＡＺＤ５３６３である、実施形態１７５の方法を提供する。

【0182】

実施形態１７７では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１７０の方法を提供する。

【0183】

実施形態１７８では、本発明は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤が、ＧＤＣ−０９８０である、実施形態１７７の方法を提供する。

【0184】

実施形態１７９では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１７０の方法を提供する。

【0185】

実施形態１８０では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＡＺＤ２０１４またはＭＬＮ０１２８である、実施形態１７９の方法を提供する。

【0186】

実施形態１８１では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１７０〜１８０のいずれか１つの方法を提供する。

【0187】

実施形態１８２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１７０〜１８０のいずれか１つの方法を提供する。

【0188】

実施形態１８３では、本発明はＡＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＰＩ３Ｋ経路阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0189】

実施形態１８４では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である、実施形態１８３の方法を提供する。

【0190】

実施形態１８５では、本発明は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤が、ＡＭＧ５１１、ＡＭＧ２５２０７６５またはＢＹＬ７１９である、実施形態１８４の方法を提供する。

【0191】

実施形態１８６では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態１８３の方法を提供する。

【0192】

実施形態１８７では、本発明は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤がＢＫＭ１２０またはＧＤＣ−０９４１である、実施形態１８６の方法を提供する。

【0193】

実施形態１８８では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ＡＫＴ阻害剤である、実施形態１８３の方法を提供する。

【0194】

実施形態１８９では、本発明は、ＡＫＴ阻害剤が、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８またはＡＺＤ５３６３である、実施形態１８８の方法を提供する。

【0195】

実施形態１９０では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１８３の方法を提供する。

【0196】

実施形態１９１では、本発明は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤が、ＧＤＣ−０９８０である、実施形態１９０の方法を提供する。

【0197】

実施形態１９２では、本発明は、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１８３の方法を提供する。

【0198】

実施形態１９３では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＡＺＤ２０１４またはＭＬＮ０１２８である、実施形態１９２の方法を提供する。

【0199】

実施形態１９４では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８３〜１９３のいずれか１つの方法を提供する。

【0200】

実施形態１９５では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８３〜１９３のいずれか１つの方法を提供する。

【0201】

実施形態１９６では、本発明は、ＡＭＬがＦＬＴ３ ＩＴＤ変異を有する、実施形態１８３〜１９５のいずれか１つの方法を提供する。

【0202】

実施形態１９７では、本発明は膀胱癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0203】

実施形態１９８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１９７の方法を提供する。

【0204】

実施形態１９９では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１９７の方法を提供する。

【0205】

実施形態２００では、本発明は、Ｂｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤がナビトクラックスである、実施形態１９７〜１９９のいずれか１つの方法を提供する。

【0206】

実施形態２０１では、本発明はグリア芽細胞腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0207】

実施形態２０２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２０１の方法を提供する。

【0208】

実施形態２０３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２０１の方法を提供する。

【0209】

実施形態２０４では、本発明は、Ｂｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤がナビトクラックスである、実施形態２０１〜２０３のいずれか１つの方法を提供する。

【0210】

実施形態２０５では、本発明は頭頸部癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0211】

実施形態２０６では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２０５の方法を提供する。

【0212】

実施形態２０７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２０５の方法を提供する。

【0213】

実施形態２０８では、本発明は、Ｂｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤がナビトクラックスである、実施形態２０５〜２０７のいずれか１つの方法を提供する。

【0214】

実施形態２０９では、本発明は腎癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0215】

実施形態２１０では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２０９の方法を提供する。

【0216】

実施形態２１１では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２０９の方法を提供する。

【0217】

実施形態２１２では、本発明は、Ｂｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤がナビトクラックスである、実施形態２０９〜２１１のいずれか１つの方法を提供する。

【0218】

実施形態２１３では、本発明は肝癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0219】

実施形態２１４では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２１３の方法を提供する。

【0220】

実施形態２１５では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２１３の方法を提供する。

【0221】

実施形態２１６では、本発明は、Ｂｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤がナビトクラックスである、実施形態２１３〜２１５のいずれか１つの方法を提供する。

【0222】

実施形態２１７では、本発明は肉腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0223】

実施形態２１８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２１７の方法を提供する。

【0224】

実施形態２１９では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２１７の方法を提供する。

【0225】

実施形態２２０では、本発明は、Ｂｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤がナビトクラックスである、実施形態２１７〜２１９のいずれか１つの方法を提供する。

【0226】

実施形態２２１では、本発明はＡＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0227】

実施形態２２２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２２１の方法を提供する。

【0228】

実施形態２２３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２２１の方法を提供する。

【0229】

実施形態２２４では、本発明は、Ｂｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤がナビトクラックスである、実施形態２２１〜２２３のいずれか１つの方法を提供する。

【0230】

実施形態２２５では、本発明は、ＡＭＬがＦＬＴ３ ＩＴＤ変異を有する、実施形態２２１〜２２４のいずれか１つの方法を提供する。

【0231】

実施形態２２６では、本発明はＣＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0232】

実施形態２２７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２２６の方法を提供する。

【0233】

実施形態２２８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２２６の方法を提供する。

【0234】

実施形態２２９では、本発明は、Ｂｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤がナビトクラックスである、実施形態２２６〜２２８のいずれか１つの方法を提供する。

【0235】

実施形態２３０では、本発明は、ＣＭＬがＢＣＲ−ＡＢＬ変異を有する、実施形態２２６〜２２９のいずれか１つの方法を提供する。

【0236】

実施形態２３１では、本発明はＤＬＢＣＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0237】

実施形態３２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２３１の方法を提供する。

【0238】

実施形態２３３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２３１の方法を提供する。

【0239】

実施形態２３４では、本発明は、Ｂｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤がナビトクラックスである、実施形態２３１〜２３３のいずれか１つの方法を提供する。

【0240】

実施形態２３５では、本発明は肉腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＣＬ２阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0241】

実施形態２３６では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２３５の方法を提供する。

【0242】

実施形態２３７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２３５の方法を提供する。

【0243】

実施形態２３８では、本発明は、ＢＣＬ２阻害剤がＡＢＴ−１９９である、実施形態２３５〜２３７のいずれか１つの方法を提供する。

【0244】

実施形態２３９では、本発明はＡＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＣＬ２阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0245】

実施形態２４０では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２３９の方法を提供する。

【0246】

実施形態２４１では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２３９の方法を提供する。

【0247】

実施形態２４２では、本発明は、ＢＣＬ２阻害剤がＡＢＴ−１９９である、実施形態２３９〜２４１のいずれか１つの方法を提供する。

【0248】

実施形態２４３では、本発明は、ＡＭＬがＦＬＴ３ ＩＴＤ変異を有する、実施形態２３９〜２４２のいずれか１つの方法を提供する。

【0249】

実施形態２４４では、本発明はＣＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＣＬ２阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0250】

実施形態２４５では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２４４の方法を提供する。

【0251】

実施形態２４６では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２４４の方法を提供する。

【0252】

実施形態２４７では、本発明は、ＢＣＬ２阻害剤がＡＢＴ−１９９である、実施形態２４４〜２４６のいずれか１つの方法を提供する。

【0253】

実施形態２４８では、本発明は、ＣＭＬがＢＣＲ−ＡＢＬ変異を有する、実施形態２４４〜２４７のいずれか１つの方法を提供する。

【0254】

実施形態２４９では、本発明はＤＬＢＣＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＣＬ２阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0255】

実施形態２５０では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２４９の方法を提供する。

【0256】

実施形態２５１では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２４９の方法を提供する。

【0257】

実施形態２５２では、本発明は、ＢＣＬ２阻害剤がＡＢＴ−１９９である、実施形態２４９〜２５１のいずれか１つの方法を提供する。

【0258】

実施形態２５３では、本発明は子宮体癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0259】

実施形態２５４では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５３の方法を提供する。

【0260】

実施形態２５５では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５３の方法を提供する。

【0261】

実施形態２５６では、本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤がダサチニブである、実施形態２５３〜２５５のいずれか１つの方法を提供する。

【0262】

実施形態２５７では、本発明はグリア芽細胞腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0263】

実施形態２５８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５７の方法を提供する。

【0264】

実施形態２５９では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２５７の方法を提供する。

【0265】

実施形態２６０では、本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤がダサチニブである、実施形態２５７〜２５９のいずれか１つの方法を提供する。

【0266】

実施形態２６１では、本発明はＣＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0267】

実施形態２６２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２６１の方法を提供する。

【0268】

実施形態２６３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２６１の方法を提供する。

【0269】

実施形態２６４では、本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤がダサチニブである、実施形態２６１〜２６３のいずれか１つの方法を提供する。

【0270】

実施形態２６５では、本発明は、ＣＭＬがＢＣＲ−ＡＢＬ変異を有する、実施形態２６１〜２６４のいずれか１つの方法を提供する。

【0271】

実施形態２６６では、本発明は子宮体癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0272】

実施形態２６７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２６６の方法を提供する。

【0273】

実施形態２６８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２６６の方法を提供する。

【0274】

実施形態２６９では、本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤がダサチニブである、実施形態２６６〜２６８のいずれか１つの方法を提供する。

【0275】

実施形態２７０では、本発明は膀胱癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0276】

実施形態２７１では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２７０の方法を提供する。

【0277】

実施形態２７２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２７０の方法を提供する。

【0278】

実施形態２７３では、本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤がダサチニブである、実施形態２７０〜２７２のいずれか１つの方法を提供する。

【0279】

実施形態２７４では、本発明は頭頸部癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0280】

実施形態２７５では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２７４の方法を提供する。

【0281】

実施形態２７６では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２７４の方法を提供する。

【0282】

実施形態２７７では、本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤がダサチニブである、実施形態２７４〜２７６のいずれか１つの方法を提供する。

【0283】

実施形態２７８では、本発明は腎癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＨＤＡＣ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0284】

実施形態２７９では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２７８の方法を提供する。

【0285】

実施形態２８０では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２７８の方法を提供する。

【0286】

実施形態２８１では、本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤がパノビノスタットである、実施形態２７８〜２８０のいずれか１つの方法を提供する。

【0287】

実施形態２８２では、本発明は肝癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＨＤＡＣ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0288】

実施形態２８３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２８２の方法を提供する。

【0289】

実施形態２８４では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２８２の方法を提供する。

【0290】

実施形態２８５では、本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤がパノビノスタットである、実施形態２８２〜２８４のいずれか１つの方法を提供する。

【0291】

実施形態２８６では、本発明は黒色腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びＨＤＡＣ阻害剤をその必要のある患者に投与することを含む。

【0292】

実施形態２８７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２８６の方法を提供する。

【0293】

実施形態２８８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２８６の方法を提供する。

【0294】

実施形態２８９では、本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤がパノビノスタットである、実施形態２８６〜２８８のいずれか１つの方法を提供する。

【0295】

実施形態２９０では、本発明はＡＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びデシタビンをその必要のある患者に投与することを含む。

【0296】

実施形態２９１では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２９０の方法を提供する。

【0297】

実施形態２９２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２９０の方法を提供する。

【0298】

実施形態２９３では、本発明は、ＡＭＬがＦＬＴ３ ＩＴＤ変異を有する、実施形態２９０〜２９２のいずれか１つの方法を提供する。

【0299】

実施形態２９４では、本発明はＡＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びシタラビンをその必要のある患者に投与することを含む。

【0300】

実施形態２９５では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２９４の方法を提供する。

【0301】

実施形態２９６では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２９４の方法を提供する。

【0302】

実施形態２９７では、本発明は、ＡＭＬがＦＬＴ３ ＩＴＤ変異を有する、実施形態２９４〜２９６のいずれか１つの方法を提供する。

【0303】

実施形態２９８では、本発明はＡＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びドキソルビシンをその必要のある患者に投与することを含む。

【0304】

実施形態２９９では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２９８の方法を提供する。

【0305】

実施形態３００では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２９８の方法を提供する。

【0306】

実施形態３０１では、本発明は、ＡＭＬがＦＬＴ３ ＩＴＤ変異を有する、実施形態２９８〜３００のいずれか１つの方法を提供する。

【0307】

実施形態３０２では、本発明は肉腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びエトポシドをその必要のある患者に投与することを含む。

【0308】

実施形態３０３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３０２の方法を提供する。

【0309】

実施形態３０４では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３０２の方法を提供する。

【0310】

実施形態３０５では、本発明は乳癌の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びドキソルビシンをその必要のある患者に投与することを含む。

【0311】

実施形態３０６では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３０５の方法を提供する。

【0312】

実施形態３０７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３０５の方法を提供する。

【0313】

実施形態３０８では、本発明はＡＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びイマチニブをその必要のある患者に投与することを含む。

【0314】

実施形態３０９では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３０８の方法を提供する。

【0315】

実施形態３１０では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３０８の方法を提供する。

【0316】

実施形態３１１では、本発明は、ＡＭＬがＦＬＴ３ ＩＴＤ変異を有する、実施形態３０８〜３１０のいずれか１つの方法を提供する。

【0317】

実施形態３１２では、本発明はＡＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びポナチニブをその必要のある患者に投与することを含む。

【0318】

実施形態３１３では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３１２の方法を提供する。

【0319】

実施形態３１４では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３１２の方法を提供する。

【0320】

実施形態３１５では、本発明は、ＡＭＬがＦＬＴ３ ＩＴＤ変異を有する、実施形態３１２〜３１４のいずれか１つの方法を提供する。

【0321】

実施形態３１６では、本発明はＡＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びボスチニブをその必要のある患者に投与することを含む。

【0322】

実施形態３１７では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３１６の方法を提供する。

【0323】

実施形態３１８では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３１６の方法を提供する。

【0324】

実施形態３１９では、本発明は、ＡＭＬがＦＬＴ３ ＩＴＤ変異を有する、実施形態３１６〜３１８のいずれか１つの方法を提供する。

【0325】

実施形態３２０では、本発明はＡＭＬの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤及びニロチニブをその必要のある患者に投与することを含む。

【0326】

実施形態３２１では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３２０の方法を提供する。

【0327】

実施形態３２２では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤が、４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３２０の方法を提供する。

【0328】

実施形態３２３では、本発明は、ＡＭＬがＦＬＴ３ ＩＴＤ変異を有する、実施形態３２０〜３２２のいずれか１つの方法を提供する。

【0329】

実施形態３２４では、本発明は黒色腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、ダブラフェニブ及びトラメチニブをその必要のある患者に投与することを含む。

【0330】

実施形態３２５では、本発明は黒色腫の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、ダブラフェニブ及びトラメチニブをその必要のある患者に投与することを含む。

【0331】

実施形態３２６では、本発明は、黒色腫がＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異またはＶ６００Ｋ変異を有する、実施形態３２４〜３２５のいずれか１つの方法を提供する。

【0332】

実施形態３２７では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ダブラフェニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0333】

実施形態３２８では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ダブラフェニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0334】

実施形態３２９では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＭＧ２１１２８１９及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0335】

実施形態３３０では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＭＧ２１１２８１９及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0336】

実施形態３３１では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＲＡＦ２６５及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0337】

実施形態３３２では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＲＡＦ２６５及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0338】

実施形態３３３では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＭＬＮ−２４８０及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0339】

実施形態３３４では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＭＬＮ−２４８０及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0340】

実施形態３３５では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、トラメチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0341】

実施形態３３６では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、トラメチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0342】

実施形態３３７では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ニロチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0343】

実施形態３３８では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ニロチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0344】

実施形態３３９では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ｐｉｍａｓｅｒｔｉｎｉｂ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0345】

実施形態３４０では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ｐｉｍａｓｅｒｔｉｎｉｂ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0346】

実施形態３４１では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＰＤ０３２５９０１及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0347】

実施形態３４２では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＰＤ０３２５９０１及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0348】

実施形態３４３では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＭＥＫ１６２及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0349】

実施形態３４４では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＭＥＫ１６２及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0350】

実施形態３４５では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＴＡＫ−７３３及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0351】

実施形態３４６では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＴＡＫ−７３３及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0352】

実施形態３４７では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＧＤＣ−０９７３及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0353】

実施形態３４８では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＧＤＣ−０９７３及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0354】

実施形態３４９では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＺＤ８３３０及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0355】

実施形態３５０では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＺＤ８３３０及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0356】

実施形態３５１では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ベムラフェニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0357】

実施形態３５２では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ベムラフェニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0358】

実施形態３５３では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＭＧ５１１及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0359】

実施形態３５４では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＭＧ５１１及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0360】

実施形態３５５では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＭＧ２５２０７６５及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0361】

実施形態３５６では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＭＧ２５２０７６５及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0362】

実施形態３５７では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＢＹＬ７１９及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0363】

実施形態３５８では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＢＹＬ７１９及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0364】

実施形態３５９では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＢＫＭ１２０及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0365】

実施形態３６０では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＢＫＭ１２０及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0366】

実施形態３６１では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＧＤＣ−０９４１及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0367】

実施形態３６２では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＧＤＣ−０９４１及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0368】

実施形態３６３では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＭＫ−２２０６及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0369】

実施形態３６４では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＭＫ−２２０６及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0370】

実施形態３６５では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＺＤ５３６３及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0371】

実施形態３６６では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＺＤ５３６３及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0372】

実施形態３６７では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＧＤＣ−００６８及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0373】

実施形態３６８では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＧＤＣ−００６８及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0374】

実施形態３６９では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＧＤＣ−０９８０及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0375】

実施形態３７０では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＧＤＣ−０９８０及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0376】

実施形態３７１では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＺＤ２０１４及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0377】

実施形態３７２では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＺＤ２０１４及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0378】

実施形態３７３では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＭＬＮ０１２８及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0379】

実施形態３７４では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＭＬＮ０１２８及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0380】

実施形態３７５では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ナビトクラックス及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0381】

実施形態３７６では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ナビトクラックス及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0382】

実施形態３７７では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＢＴ−１９９及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0383】

実施形態３７８では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ＡＢＴ−１９９及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0384】

実施形態３７９では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ダサチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0385】

実施形態３８０では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ダサチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0386】

実施形態３８１では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、パノビノスタット及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0387】

実施形態３８２では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、パノビノスタット及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0388】

実施形態３８３では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、デシタビン及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0389】

実施形態３８４では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、デシタビン及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0390】

実施形態３８５では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、シタラビン及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0391】

実施形態３８６では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、シタラビン及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0392】

実施形態３８７では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ドキソルビシン及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0393】

実施形態３８８では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ドキソルビシン及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0394】

実施形態３８９では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エトポシド及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0395】

実施形態３９０では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、エトポシド及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0396】

実施形態３９１では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、イマチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0397】

実施形態３９２では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、イマチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0398】

実施形態３９３では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ポナチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0399】

実施形態３９４では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ポナチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0400】

実施形態３９５では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ボスチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0401】

実施形態３９６では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ボスチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0402】

実施形態３９７では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ダブラフェニブ、トラメチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0403】

実施形態３９８では、本発明は、次を含む医薬組成物を提供する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸、またはその薬学的に許容可能な塩、ダブラフェニブ、トラメチニブ及び薬学的に許容可能な賦形剤。

【0404】

実施形態３９９では、本発明は、治療有効量の２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸及びダブラフェニブをその必要のある患者に投与することを含む、黒色腫の治療方法を提供する。

【0405】

実施形態４００では、本発明は、固形腫瘍を治療するためのＭＤＭ２阻害薬剤とＭＥＫ阻害薬剤との組み合わせを提供する。

【0406】

実施形態４０１では、本発明は、ＡＭＬを治療するためのＭＤＭ２阻害薬剤とＭＥＫ阻害薬剤との組み合わせを提供する。

【0407】

実施形態４０２では、本発明は、固形腫瘍を治療するためのＭＤＭ２阻害薬剤とＢＲＡＦ阻害薬剤との組み合わせを提供する。

【0408】

実施形態４０３では、本発明は、ＡＭＬを治療するためのＭＤＭ２阻害薬剤とＢＲＡＦ阻害薬剤との組み合わせを提供する。

【0409】

実施形態４０４では、本発明は、対象において黒色腫、肝癌、ＡＭＬまたは結腸癌の管理または治療用の薬剤を作製するために、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせるＭＤＭ２阻害剤の使用を提供する。

【0410】

実施形態４０５では、本発明は、対象において黒色腫、肝癌、ＡＭＬまたは結腸癌の管理または治療用の薬剤を作製するために、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせるＭＤＭ２阻害剤の使用を提供する。

【0411】

本発明の更なる実施形態は、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に含む組み合わせの使用を含む。本発明の更なる実施形態は、癌治療用の組み合わせを使用することを含み、その組み合わせは、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に含む。本発明の更なる実施形態は、癌を治療するための、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に含む組み合わせの使用方法を含む。本発明の更なる実施形態は、癌治療用の組み合わせを使用することを含み、その組み合わせは、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に含み、その使用には、組み合わせの自己投与を含む。

【0412】

本発明の更なる実施形態は、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に更に含む組み合わせを処方することを含む癌治療方法を含む。本発明の更なる実施形態は、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に更に含む組み合わせをその必要のある対象に処方することを含む癌治療方法を含む。本発明の更なる実施形態は、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に含む組み合わせを処方することを含む癌治療方法を含む。

【0413】

本発明の更なる実施形態としては、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に含む組み合わせを用いる癌治療方法を含み、こうした方法は、処方書に該組み合わせを列挙すること及びこうした癌治療を必要とする患者に組み合わせを投与するように指示することを更に含む。本発明の更なる実施形態は、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に含む組み合わせを用いる癌治療方法を含み、こうした方法は、処方書に該組み合わせを列挙すること及びこうした癌治療を必要とする患者に該組み合わせを自己投与するように指示することを更に含む。

【0414】

本発明の更なる実施形態は、癌の治療のために、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に含む組み合わせを用いる方法を含み、こうした方法は、こうした癌治療を必要とする患者に自己投与するために該組み合わせを販売することを更に含む。

【0415】

本発明の更なる実施形態は、癌治療のために、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に含む組み合わせを用いる方法を含み、こうした方法は、こうした癌治療を必要とする患者が組み合わせを自己投与するために該組み合わせを購入することを更に含む。本発明の更なる実施形態は、癌治療のために、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に含む組み合わせを用いる癌治療方法を含み、こうした方法は、こうした癌治療を必要とする患者によって投与されるために該組み合わせを購入することを含む。

【0416】

本発明の更なる実施形態は、癌治療の方法を含み、そのような治療を必要とする対象に、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に更に含む組み合わせを投与するように指示することを含む。

【0417】

本発明の更なる実施形態は、次の癌治療手順を含む：
本明細書に記載の組み合わせを
Ａ］処方すること、
Ｂ］販売すること、または販売広告すること、
Ｃ］購入すること、
Ｄ］自己投与を指示すること、または
Ｅ］投与すること、
であり、この組み合わせは、癌治療を必要とする対象に対して、癌治療用に規制機関により承認されている。

【0418】

本発明の更なる実施形態は、癌を治療するために、ＭＤＭ２阻害剤をＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｐｉ３Ｋ選択的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤から選択される別の治療薬と共に含む組み合わせの供給方法を含み、該方法は、該組み合わせを販売するために医師、処方書、患者または保険会社に払い戻すことを含む。

【0419】

明瞭に示すために、「指示すること」という用語は、規制機関に承認されたラベル上の情報並びに一般に理解される定義を包含することを意味する。

【図面の簡単な説明】

【0420】

【図1】Ａ２０４細胞での化合物１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図1a】Ａ２０４細胞での化合物１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図2】Ａ３７５ｓｑ２細胞での化合物１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図2a】Ａ３７５ｓｑ２細胞での化合物１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図3】Ａ−４２７細胞での化合物２及び化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図3a】Ａ−４２７細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図4】Ｃ３２細胞での化合物１と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図4a】Ｃ３２細胞での化合物１と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図5】Ｃ３２細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図5a】Ｃ３２細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図6】Ｇ−３６１細胞での化合物１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図6a】Ｇ−３６１細胞での化合物１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図7】ＬＳ １７４Ｔ細胞での化合物１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図7a】ＬＳ １７４Ｔ細胞での化合物１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図8】ＭＣＦ７細胞での化合物１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図8a】ＭＣＦ７細胞での化合物１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図9】ＮＣＩ−Ｈ１６６６細胞での化合物１と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図9a】ＮＣＩ−Ｈ１６６６細胞での化合物１と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図10】ＮＣＩ−Ｈ１６６６細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図10a】ＮＣＩ−Ｈ１６６６細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図11】ＲＫＯ細胞での化合物１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図11a】ＲＫＯ細胞での化合物１及び化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図12】ＲＫＯ細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図12a】ＲＫＯ細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図13】ＲＴ４細胞での化合物１と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図13a】ＲＴ４細胞での化合物１と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図14】ＲＴ４細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図14a】ＲＴ４細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図15】ＳＨ−４細胞での化合物１と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図15a】ＳＨ−４細胞での化合物１と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図16】ＳＨ−４細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図16a】ＳＨ−４細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図17】ＳＫ−ＨＥＰ−１細胞での化合物１と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図17a】ＳＫ−ＨＥＰ−１細胞での化合物１と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図18】ＳＫ−ＨＥＰ−１細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図18a】ＳＫ−ＨＥＰ−１細胞での化合物２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図19】Ａ２０４細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図19a】Ａ２０４細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図20】Ａ３７５ｓｑ２細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図20a】Ａ３７５ｓｑ２細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図21】Ａ−４２７細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図21a】Ａ−４２７細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図22】Ａ−４２７細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図22a】Ａ−４２７細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図23】Ｃ３２細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図23a】Ｃ３２細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図24】Ｃ３２細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図24a】Ｃ３２細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図25】Ｇ−３６１細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図25a】Ｇ−３６１細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図26】ＬＳ １７４Ｔ細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図26a】ＬＳ １７４Ｔ細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図27】ＭＣＦ７細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図27a】ＭＣＦ７細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図28】ＮＣＩ−Ｈ１６６６細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図28a】ＮＣＩ−Ｈ１６６６細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図29】ＮＣＩ−Ｈ１６６６細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図29a】ＮＣＩ−Ｈ１６６６細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図30】ＲＫＯ細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図30a】ＲＫＯ細胞での化合物３と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図31】ＲＫＯ細胞での化合物４及び化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図31a】ＲＫＯ細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図32】ＲＴ４細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図32a】ＲＴ４細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図33】ＲＴ４細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図33a】ＲＴ４細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図34】ＳＨ−４細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図34a】ＳＨ−４細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図35】ＳＨ−４細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図35a】ＳＨ−４細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図36】ＳＫ−ＨＥＰ−１細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図36a】ＳＫ−ＨＥＰ−１細胞での化合物３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図37】ＳＫ−ＨＥＰ−１細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図37a】ＳＫ−ＨＥＰ−１細胞での化合物４と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図38】Ａ２０４細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図38a】Ａ２０４細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図39】Ａ３７５ｓｑ２細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図39a】Ａ３７５ｓｑ２細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図40】ＣＡＬ−５１細胞での化合物５と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図40a】ＣＡＬ−５１細胞での化合物５と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図41】Ｇ−３６１細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図41a】Ｇ−３６１細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図42】ＨＴ−１１９７細胞での化合物５と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図42a】ＨＴ−１１９７細胞での化合物５と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図43】ＬＳ １７４Ｔ細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図43a】ＬＳ １７４Ｔ細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図44】ＭＣＦ７細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図44a】ＭＣＦ７細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図45】ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞での化合物５と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図45a】ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞での化合物５と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図46】ＲＫＯ細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図46a】ＲＫＯ細胞での化合物５と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図47】Ａ２０４細胞での化合物６と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図47a】Ａ２０４細胞での化合物６と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図48】Ａ２７８０細胞での化合物６と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図48a】Ａ２７８０細胞での化合物６と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図49】Ｃ３２細胞での化合物６と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図49a】Ｃ３２細胞での化合物６と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図50】Ｇ−４０１細胞での化合物６と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図50a】Ｇ−４０１細胞での化合物６と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図51】ＳＫ−ＨＥＰ−１細胞での化合物６と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図51a】ＳＫ−ＨＥＰ−１細胞での化合物６と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図52】ＢＶ−１７３細胞での化合物８と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図52a】ＢＶ−１７３細胞での化合物８と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図53】ＣＭＬ−Ｔ１細胞での化合物８と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図53a】ＣＭＬ−Ｔ１細胞での化合物８と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図54】ＫＮＳ−８１−ＦＤ細胞での化合物９と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図54a】ＫＮＳ−８１−ＦＤ細胞での化合物９と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図55】ＳＷ４８細胞での化合物９と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図55a】ＳＷ４８細胞での化合物９と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図56】ＭＤＡ−ＭＢ−１７５ ＶＩＩ細胞で化合物１０と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図56a】ＭＤＡ−ＭＢ−１７５ ＶＩＩ細胞での化合物１０と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図57】ＵＡＣＣ−８１２細胞での化合物１０と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図57a】ＵＡＣＣ−８１２細胞での化合物１０と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図58】ＨＣＴ−１１６細胞での化合物１１と化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図58a】ＨＣＴ−１１６細胞での化合物１１及び化合物Ａとの組み合わせに関するデータを示す。

【図59】ＧＤＭ−１細胞での化合物１３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図59a】ＧＤＭ−１細胞での化合物１３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図60】ＭＬ−２細胞での化合物１３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図60a】ＭＬ−２細胞での化合物１３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図61】ＭＯＬＭ−１３細胞での化合物１３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図61a】ＭＯＬＭ−１３細胞での化合物１３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図62】ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞での化合物１３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図62a】ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞との化合物１３と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図63】ＧＤＭ−１細胞での化合物１２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図63a】ＧＤＭ−１細胞での化合物１２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図64】ＭＬ−２細胞での化合物１２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図64a】ＭＬ−２細胞での化合物１２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図65】ＭＯＬＭ−１３細胞での化合物１２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図65a】ＭＯＬＭ−１３細胞での化合物１２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図66】ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞での化合物１２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図66a】ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞での化合物１２と化合物Ｂとの組み合わせに関するデータを示す。

【図67】ＡＭＧ２３２とさまざまなＭＡＰキナーゼ経路阻害剤の組み合わせに関するデータを示す。

【図68】ＡＭ−７２０９とさまざまなＭＡＰキナーゼ経路阻害剤との組み合わせに関するデータを示す。

【図69】ＲＧ７１１２とさまざまなＭＡＰキナーゼ経路阻害剤との組み合わせに関するデータを示す。

【図70】ＡＭＧ２３２とさまざまなＰＩ３キナーゼ経路阻害剤との組み合わせに関するデータを示す。

【図71】ＡＭ−７２０９とさまざまなＰＩ３キナーゼ経路阻害剤との組み合わせに関するデータを示す。

【図72】ＲＧ７１１２とさまざまなＰＩ３キナーゼ経路阻害剤との組み合わせに関するデータを示す。

【図73】ＡＭＧ２３２と内因性アポトーシス経路において活性であるさまざまな化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図74】ＡＭ−７２０９と内因性アポトーシス経路において活性であるさまざまな化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図75】ＲＧ７１１２と内因性アポトーシス経路において活性であるさまざまな化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図76】ＡＭＧ２３２とさまざまな化学療法化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図77】ＡＭ−７２０９とさまざまな化学療法化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図78】ＲＧ７１１２とさまざまな化学療法化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図79】ＡＭＧ２３２とさまざまな化学療法化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図80】ＡＭ−７２０９とさまざまな化学療法化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図81】ＲＧ７１１２とさまざまな化学療法化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図82】造血細胞株におけるＡＭＧ２３２とさまざまな化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図83】造血細胞株におけるＡＭ−７２０９とさまざまな化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図84】造血細胞株におけるＲＧ７１１２とさまざまな化合物との組み合わせに関するデータを示す。

【図85】Ｈ４６０腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とシスプラチンとの組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図86】ＨＣＴ１１６腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とシスプラチンとの組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図87】ＨＣＴ１１６腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とＣＰＴ−１１（イリノテカン）との組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図88】ＳＪＳＡ−１腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とドキソルビシンとの組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図89】ＲＫＯ腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とＢＲＡＦ阻害剤ＡＭＧ２１１２８１９またはＭＥＫ阻害剤１００９０８９との組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図90】Ｕ８７腫瘍中におけるＲＧ７１１２とＰＩ３Ｋ阻害剤ＡＭＧ２５２０７６５との組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図91】Ａ３７５腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とＭＥＫ阻害剤ＡＭＧ１００９０８９との組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図92】Ａ３７５ｓｑ２腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とＢＲＡＦ阻害剤ＡＭＧ２１１２８１９との組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図93】ＲＫＯ腫瘍中におけるＡＭＧ２３２、ＢＲＡＦ阻害剤ＡＭＧ２１１２８１９とＰＩ３Ｋ阻害剤２５３９９６５との組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図94】ＲＫＯ腫瘍中におけるＡＭＧ２３２、ＢＲＡＦ阻害剤ＡＭＧ２１１２８１９とＰＩ３Ｋ阻害剤ＡＭＧ２５３９９６５とのさまざまな組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図95】ＭＯＬＭ１３腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とドキソルビシンとの組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図96】ＭＯＬＭ１３腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とＭＥＫ阻害剤ＡＭＧ１００９０８９との組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図97】ＭＯＬＭ１３腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とシタラビンとの組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図98】ＭＯＬＭ１３腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とデシタビンとの組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【図99】ＭＯＬＭ１３腫瘍中におけるＡＭＧ２３２とソラフェニブとの組み合わせに関する腫瘍異種移植データを示す。

【発明を実施するための形態】

【0421】

本発明は、特に癌治療用のＭＤＭ２阻害剤及び１つ以上の追加の医薬活性剤を含む併用療法を提供する。本発明は、また、癌治療用のＭＤＭ２阻害剤及び１つ以上の追加の医薬活性剤を含む医薬組成物に関する。

【0422】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、提示された構成要素を含むが、他の構成要素を除外するものではない非限定（ｏｐｅｎ ｅｎｄｅｄ）を意味する。

【0423】

「治療的有効量の」という用語は、特定の疾患または病態の１つ以上の症状を寛解させる、減衰させる若しくは消失させる、または、特定の疾患若しくは病態の１つ以上の症状の発症を阻止するか、若しくは遅延させる化合物若しくは化合物を組み合わせたものの量を意味する。

【0424】

「患者」及び「対象」という用語は、同義的に使用されてもよく、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ及びヒトなどの動物を意味する。特定の患者は、哺乳類である。「患者」という用語は、雄性及び雌性を含む。

【0425】

「薬学的に許容可能な」という用語は、化合物、またはその化合物の塩などの参照物質、またはその化合物を含有する製剤、または特定の賦形剤が、患者の投与に好適であることを意味する。

【0426】

用語「治療すること」、「治療する」または「治療」などの用語は、予防処置（例えば、予防的）及び緩和治療を含む。本発明によれば、「治療すること」という用語などは、患者において癌細胞を減少させるまたは消失させることを意味する。

【0427】

「賦形剤」という用語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の、典型的には、製剤及び／または患者への投与用として含まれる、薬学的に許容可能な添加剤、担体、希釈剤、アジュバントまたは他の成分を意味する。

【0428】

「本発明の化合物（複数可）」という表現は、使用という文脈において、ＭＤＭ２阻害剤及び／または１つ以上の追加の医薬活性剤を含む。

【0429】

「ＭＤＭ２阻害剤」は、インビトロ試験または他の手段によって示すとおり、ＭＤＭ２に結合する分子量が約１０００未満である化合物として定義される。

【0430】

本発明の化合物は、治療的有効量で患者に投与される。化合物を、単独で、または薬学的に許容可能な組成物若しくは製剤の一部として投与され得る。加えて、化合物（複数可）は、例えば、ボーラス注入によって、すべてを１回で、また、一連の錠剤によるなど複数回投与してもよく、または例えば経皮送達を使用して、ある期間に実質的に均一に送達させてもよい。化合物の投与量は、時間の経過とともに変化し得る点に留意のこと。

【0431】

患者が複数の医薬活性化合物を受容する予定にあるまたは受容している場合、本化合物は、同時にまたは順次投与され得る。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、１つの錠剤または別個の錠剤内で認められ、すぐにまたは任意の順序で順次投与され得る。加えて、本組成物が異なる形態であってよいことが認識されるべきである。例えば、１つ以上の化合物は、錠剤を介して送達されてもよく、あるいは、注射を介してまたはシロップ剤として経口により投与する。あらゆる組み合わせ、送達方法及び投与順序が考えられる。

【0432】

「癌」という用語は、調節されない細胞成長を特徴とする哺乳類における生理状態を意味する。一般的な癌の分類としては、癌腫、リンパ腫、肉腫及び芽腫が挙げられる。

【0433】

本発明の方法を使用して、癌の治療が可能である。癌の治療方法は、治療的有効量の１つ以上の化合物または本化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩をその必要のある患者に投与することを含む。

【0434】

本発明の化合物を使用して、腫瘍の治療が可能である。癌の治療方法は、治療的有効量の本発明の１つ以上の化合物または本化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩をその必要のある患者に投与することを含む。

【0435】

また、本発明は、癌などの病態の治療用薬剤の製造における本化合物の使用に関する。

【0436】

本発明の化合物によって治療され得る癌としては、限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び皮膚癌（扁平上皮細胞癌など）の癌腫；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫）；骨髄細胞系の造血器腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病）；間葉起原の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫並びに軟部組織及び骨などの他の肉腫）；中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーム及び神経鞘腫など）；及び他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）甲状腺濾胞性癌及びカポジ肉腫）が挙げられる。本発明の化合物により治療可能な他の癌としては、子宮体癌、頭頸部癌、グリア芽細胞腫、悪性腹水及び造血性癌が挙げられる。

【0437】

本発明の化合物により治療可能な特定の癌としては、軟組織肉腫、骨肉腫などの骨癌、乳癌、膀胱癌、リ・フラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が挙げられる。

【0438】

癌治療に関連する本発明の特定の実施形態では、癌は、ｐ５３野生型（ｐ５３^ＷＴ）として特定される。別の特定の実施形態では、癌は、ｐ５３^ＷＴ及びＣＤＫＮ２Ａ変異体として特定される。別の態様では、本発明は、どの患者が本発明の化合物を投与されるべきかを判定するための診断を提供する。例えば、患者の癌細胞の試料を採取し、解析して、ｐ５３及び／またはＣＤＫＮ２Ａに対する癌細胞の状態を判定してもよい。一態様では、ｐ５３に関して変異した癌を有する患者よりも、ｐ５３^ＷＴを有する癌患者が治療のために選択される。別の態様では、ｐ５３^ＷＴを有し、突然変異ＣＤＮＫ２Ａタンパク質も有する癌患者が、それらの特徴を有さない患者よりも選択される。更に別の態様では、患者は、ｐ５３^ＷＴである癌を有し、ＭＤＭ２の増幅を示す。分析用の癌細胞の採取は、当業者に知られている。「ｐ５３^ＷＴ」という用語は、ゲノムＤＮＡ配列番号ＮＣ＿００００１７ ｖｅｒｓｉｏｎ ９（７５１２４４５．．７５３１６４２）（ＧｅｎＢａｎｋ）によってコードされたタンパク質、ｃＤＮＡ配列番号ＮＭ＿０００５４６（ＧｅｎＢａｎｋ）によってコードされたタンパク質またはＧｅｎＢａｎｋ配列番号ＮＰ＿０００５３７．３を有するタンパク質を意味する。「ＣＤＮＫ２Ａ変異」という用語は、野生型ではないＣＤＮＫ２Ａタンパク質を意味する。「ＣＤＫＮ２Ａ野生型」という用語は、ゲノムＤＮＡ配列番号９：２１９５７７５１−２１９８４４９０（Ｅｎｓｅｍｂｌ ＩＤ）によってコードされたタンパク質、ＮＭ＿００００７７（ＧｅｎＢａｎｋ）またはＮＭ＿０５８１９５ ９ＧｅｎＢａｎｋ）によってコードされたタンパク質またはＧｅｎＢａｎｋ配列番号ＮＰ＿００００６８またはＮＰ＿４７８１０２を有するタンパク質を意味する。

【0439】

また、本発明の化合物を、甲状腺過形成（特にグレーブス病）及び嚢胞（卵巣間質の血管過多、多嚢胞卵巣症候群の特徴（スタイン−レベンタール症候群）など）などの過剰増殖性疾患の治療に使用することもできる。

【0440】

本発明の化合物は、明細書及び図において次のとおり示され得る。

【0441】

【表1】

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＊ＡＭＧ１００９０８９（また、本明細書では１００９０８９または化合物３と称する）はＰＤ０３２５９０１である。

【0442】

本発明のＭＤＭ２阻害剤としては、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１１／１５３，５０９に開示されているものが挙げられる。本出願に開示されている特定の化合物は、以下に示す構造及び名称を有するＡＭＧ２３２（実施例３６２）である。

【0443】

２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸。

【0444】

【化1】

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【0445】

ＡＭＧ２３２の特定の合成については、２０１３年６月１０日出願の米国仮特許出願番号第６１／８３３，１９６号に記述されている。

【0446】

特定の中間体及び出発原料の作製手順

【0447】

【化2】

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の作製方法
ステップＡ。２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン

【0448】

【化3】

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ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロ中１Ｍ、１１７ｍＬ）を−７８℃の２−（３−クロロフェニル）酢酸（１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５８ｍＬ）中溶液に１時間かけてゆっくりと添加した。−７８℃で４０分間撹拌後、１０分間かけてメチル４−クロロベンゾアート（１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を−７８℃で３時間攪拌し、その後、２５℃まで温めた。２５℃で２時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、大部分のテトラヒドロフランを減圧下にて除去した。残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そのろ液を濃縮させた。生成物をエーテル／ペンタンから再結晶させて、白色固体として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ＝ ２６５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0449】

ステップＢ：メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート

【0450】

【化4】

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メチルメタクリラート（１２．６５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン（３０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８３ｍＬ）中溶液に添加した。次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２日間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、３００ｍＬ 酢酸エチルに置き換えた。有機相は、ブライン（５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、約１：１のジアステレオマーの混合物として、メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．１４ （一連のｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６０ （ｓ， １．５ Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．４， ５．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．０， ４．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．５ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ＝ ３８７．０ ［Ｍ ＋ ２３］ ^＋。

【0451】

ステップＣ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン。

【0452】

【化5】

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メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート（４０ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）を無水トルエン２００ｍＬ中で溶解させ、減圧濃縮した。使用前の２時間、残渣を高真空下に置いた。化合物を２×２０ｇバッチに分割して、以下のように処理した：無水２−プロパノール（１０４ｍＬ）中のメチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート（２０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬガラス水素化容器内にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）で処理した。３．８ｍＬトルエン中のＲｕＣｌ_２（Ｓ−ｘｙｌｂｉｎａｐ）（Ｓ−ＤＡＩＰＥＮ）（０．１９１ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ，Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）を添加した。１．５時間後、容器を５０ｐｓｉ（３４４．７ ｋＰａ）まで加圧し、水素で５回パージし、室温にて撹拌した。必要に応じて追加の水素を再度充填した。３日後、反応物を混ぜ合わせて、５０％飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。

【0453】

粗生成物（（４Ｒ，５Ｒ）−イソプロピル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルぺンタノアートが大部分）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）及びメタノール（（１５０ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（１．４Ｍ、１４９ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温にて２４時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再度溶解させた。水層のｐＨが約１となるまで撹拌しながら水性１Ｎ塩酸を添加した。この層を分離させ、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。その物質を２００ｍＬ無水トルエンに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ、０．７８４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理した。セコ酸が消費されるまで（約２時間）、反応物をディーン・スターク条件下で加熱還流させた。反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。その粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーシリカゲルで精製した（１２０ｇカラム、１００％ジクロロメタンで溶出）。表題化合物を、エナンチオマー比率約９４：６及び７：３メチルジアステレオマー混合物にて白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：７．２２−６．９８ （一連のｍ， ５Ｈ）， ６．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ０．３ Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ３．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．６， ４．３ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ３．５５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， ０．７ Ｈ）， ２．９６ （四重項のｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．７ Ｈｚ， ０．７ Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ０．３ Ｈ）， ２．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ８．０ Ｈｚ， ０．７ Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６９， ７．０ Ｈｚ， ０．３ Ｈ）， ２．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ８．４， ４．１， ０．３ Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １２．５， ７．４， ０．７ Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ０．９ Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２．１Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ＝ ３５７．０ ［Ｍ ＋ ２３］ ^＋． ［α］_Ｄ （２２ ℃， ｃ ＝ １．０， ＣＨ_２Ｃｌ_２） ＝ −３１．９°； 融点９８〜９９℃。

【0454】

ステップＤ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン

【0455】

【化6】

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−３５℃（アセトニトリル／ドライアイス浴）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン及び（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びアリルブロミド（３．４８ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、１７．４５ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間かけて反応物を−５℃まで温め、その後５０％飽和塩化アンモニウムでクエンチした。反応物を、１００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、層を分離した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮し、真空下で静置して白色固体として表題化合物を得た。キラルＳＦＣ（９２％ＣＯ_２、８％メタノール（２０ｍＭアンモニア）、５ｍＬ／分Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−２カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、１００バール（１０，０００ ｋＰａ）、４０℃、５分法）を使用して、本化合物がエナンチオマー比率９６：４であると判定した。（主要エナンチオマー：表題化合物、保持時間＝２．４５分、９６％、微量のエナンチオマー（構造体は図示せず、保持時間＝２．１２分、４％）。表題化合物を還流状態にてヘプタン（４．７ｇ、４０ｍＬ中でスラリー化）に添加することによって再結晶し、１．５ｍＬのトルエンを滴加して溶化した。本溶液を０℃まで冷却した。白色固体をろ過し、２０ｍＬ冷ヘプタンですすぎ、白色粉末を得た。キラルＳＦＣ（９２％ＣＯ_２、８％メタノール、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−２カラム、上記と同一の方法）は、エナンチオマー比率９９．２：０．８を示した（主要エナンチオマー、２．４５分、９９．２％、微量のエナンチオマー、２．１２分、０．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：７．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．１５ （一連のｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．６， １０．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１−５．１３ （一連のｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ＡＢＸ Ｊ_ＡＢ ＝ １３．７ Ｈｚ， Ｊ_ＡＸ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ＡＢＸ， Ｊ_ＡＢ ＝ １３．９ Ｈｚ， Ｊ_ＢＸ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。１．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ， δ ｐｐｍ）：１７５．９， １４０．２， １３４．５， １３４．３， １３４．０， １３２．２， １２９．８， １２８．６， １２８．０， １２７．９， １２７．８， １２６．４， １１９．９， ８３．９， ４４．５， ４２．４， ４０．７， ３１．８， ２６．１。ＭＳ （ＥＳＩ） ＝ ３７５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。ＩＲ ＝ １７３０ ｃｍ^−１． ［α］_Ｄ （２４ ℃， ｃ ＝ １．０， ＣＨ_２Ｃｌ_２） ＝ −１９１°． 融点１１１〜１１４ ℃。

【0456】

ステップＥ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド

【0457】

【化7】

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（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１１３ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（９３ｇ、９００．０ｍｍｏｌ）と混合して、懸濁液を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、水、ブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮して白色固体として表題化合物を得、更なる精製を行わずに次のステップで使用した。

【0458】

ステップＦ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム トリフルオロメタンスルホナート

【0459】

【化8】

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トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５７ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して、−５０℃で６０分かけてジクロロメタン（７００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド（７３．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（７８ｍＬ、６７８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を−５０℃で更に１時間撹拌し、真空下で濃縮して赤みがかった固体として表題化合物を得、更なる精製を行わずに次のステップで使用した。

【0460】

ステップＧ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルチオ）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン

【0461】

【化9】

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（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム トリフルオロメタンスルホナート（７３６ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）を秤量して、オーブンで乾燥した５０ｍＬナスフラスコに入れ、２０ｍＬ乾燥トルエンに溶解した。真空下でトルエンを除去し、固体中の微量の水を除去した。本プロセスを２回繰り返し、得られた残渣を高真空下で乾燥させた。

【0462】

カリウム ２−メチルプロパン−２−オラート（３．０ｍＬ、３．００ ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を、窒素下で調製され、０℃に冷却させた８ｍＬのジメチルホルムアミド中のプロパン−２−チオール（３３１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）溶液に添加することによって、硫化イソプロピルナトリウム溶液を調製した。硫化物溶液は、５分間室温で攪拌し、０℃に冷却した。乾燥（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム トリフルオロメタンスルホナート（７３６ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（総量８ｍＬ）に溶解させ、注射器を介して５分の内に硫化溶液に移した（全３回）。５分後、氷浴を取り除いて、淡色オレンジ溶液を室温まで温めた。

【0463】

一晩撹拌後、混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配した。水相を塩化ナトリウム内で飽和させて、３回逆抽出した。混合有機物質を飽和重炭酸ナトリウムで２回、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した残渣を得た（８０ｇカラム、ヘキサン中０から５０％酢酸エチルの勾配溶出）。

【0464】

【化10】

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の作製方法
ステップＡ
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン

【0465】

【化11】

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水酸化リチウム水和物（６４．６ｇ、１５４０ｍｍｏｌ）を、５分間かけて少しずつ、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）に溶解した（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウムトリフルオロメタンスルホナート（上記ステップＦ）に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中で溶解し（約１．３Ｌ）、その層を単離させた。有機層を１Ｎ塩酸（氷冷、十分な塩酸により、プロトン化し、残留しているあらゆる２，６−ジメチルピリジン（３００ｍＬ×２）を除去）、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した残渣を得た（１５００ｇカラム、ヘキサン中０から５０％酢酸エチルの勾配溶出）。生成物をシクロヘキサンから結晶化もした。

【0466】

ステップＢ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホナート

【0467】

【化12】

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（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（４９．７７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１９．２７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及び撹拌棒の入った１０００ｍＬフラスコに移した。反応物をトルエン（２３０ｍＬ）中に懸濁させた。フラスコをディーン・スターク・トラップ及び還流冷却器に取り付け、予熱した浴で攪拌した混合物を還流状態にて加熱した。１時間後、溶媒を真空下で慎重に除去し、得られた残渣を更に高真空下で乾燥させた。表題化合物を、精製せずに次のステップに移した。

【0468】

ステップＣ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン

【0469】

【化13】

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（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホナート、乾燥粉末炭酸カリウム（２６．９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−チオール（１４ｍ、１５０ｍｍｏｌ）を、新たにスパージングした２００ｍＬジメチルホルムアミドと共に添加した。混合物をアルゴン下、５０℃で加熱した。約２１時間後、メタ−クロロ過安息香酸（６８．２ｇ、７７重量％純粋、１００ｍＬジメチルホルムアミド中）溶液を滴下漏斗に移し、かつ迅速に攪拌した反応混合物に添加し、フラスコを氷浴に浸漬させた。５分後、得られた黄色の溶液を室温まで温めた。１０分後、追加のメタ−クロロ過安息香酸（１２ｇ、７７重量％）を固体として添加し、その混合物を室温で攪拌した。完了時、この混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、氷に入れた１Ｍ水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄した。水相を３回逆抽出して、及び追加の１ＭＮａＯＨ（５００ｍＬ、これも氷に入れた）で洗浄した。水層を酢酸エチルで１回洗浄し、有機物質を混合した。チオ硫酸ナトリウム（水中１Ｍ、２５０ｍＬ）を大きい三角フラスコ内の有機物質に添加し、その混合物を２０分間攪拌した。有機相を再びチオ硫酸ナトリウム（水中１Ｍ、２５０ｍＬ）で洗浄し、その混合物を週末にかけて静置させた。有機物質を約５００ｍＬに濃縮し、次に、引き続いて１０％クエン酸水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させて、粗生成物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ ｋｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から５０％酢酸エチルの勾配溶出）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。

【0470】

化合物ＡＭＧ２３２の合成（代替法１）
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

【0471】

【化14】

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塩化ルテニウム（ＩＩＩ）三水和物（２２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．１２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）、四塩化炭素（４．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルチオ）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（３９０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた暗褐色の混合物を周囲温度にて激しく一晩攪拌した。混合物を、珪藻土パッドを介してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を２ＭのＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回逆抽出し、混合有機物質をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮して残渣とし、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から１５％イソプロパノールの勾配溶出）。所望の生成物を含有する画分を混ぜ合わせて、溶媒を除去し、最少のＡＣＮ／水に再度溶解し、凍結乾燥して白色粉末を得た。

【0472】

その後、アセトニトリル（４ｍＬ）、四塩化炭素（４．００ｍＬ）と水（４．００ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルチオ）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（３８８ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）三水和物（１９．５６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．１５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度にて激しく攪拌した。４時間後、混合物を、珪藻土パッドを介してろ過し、そのろ液を酢酸エチルと２ＭのＨＣｌとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回逆抽出し、混合有機物質をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮し、残渣とした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から１５％イソプロパノールの勾配溶出）によって精製した。本生成物を含む画分を濃縮し、先行実験で得られた固体と混合した。混合材料を最少のアセトニトリル／水に溶解させ、一晩凍結乾燥し、白色固体を得た。

【0473】

化合物ＡＭＧ２３２の合成（代替法２）
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

【0474】

【化15】

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過ヨウ素酸ナトリウム（２．８５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）三水和物（０．０４９ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１８ｍＬ）、四塩化炭素（１８ｍＬ）及び水（２７ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１．７３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を室温で２５時間激しく攪拌した。この混合物を、２ＭのＨＣｌで希釈し、珪藻土パッドを介してろ過し、酢酸エチルですすぎ洗いした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮した。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、ヘキサン中０から２０％イソプロパノールの勾配溶出；１２０ｇカラム、ヘキサン０から１５％イソプロパノールの勾配溶出）によって２回精製した。最も純粋な画分を濃縮して、取っておき、混合した画分を貯留して、クロマトグラフィーに再度かける方法を使用して、これをフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル、ヘキサン０％から２０％イソプロパノールの勾配溶出、４５分）によりもう一度精製した。

【0475】

その後、アセトニトリル（４０ｍＬ）、四塩化炭素（４０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（４．１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）三水和物（０．１２０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（６．７３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度にて２３時間激しく攪拌した。２ＭのＨＣｌ水溶液を添加して反応物を希釈し、珪藻土パッドを介してろ過し、大量の酢酸エチルで洗浄した。有機物質の大部分を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチルに抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣とし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から２０％イソプロパノールの勾配溶出；３３０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から２０％イソプロパノールの勾配溶出）で２回精製してオフホワイトの発泡体を得た。最も純粋な画分を濃縮して、取っておき、混合した画分を貯留して、クロマトグラフィーに再度かける方法を使用して、この物質をフラッシュクロマトグラフィーにより更に３回精製した（２２０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン０％から２０％イソプロパノールの勾配溶出、４５分）。

【0476】

双方の実験から得た混合を混ぜ合わせ、更に２回フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（２２０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン０％から２０％イソプロパノールの勾配溶出、４５分）、再度純粋画分を取り置いた。

【0477】

すべての純粋な画分を混ぜ合わせて、真空下で濃縮し、最少のアセトニトリル／水中に溶解させ、凍結乾燥させた。

【0478】

化合物ＡＭＧ２３２の合成（代替法３）
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

【0479】

【化16】

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（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−（イソプロピルスルホニル）−３−メチルブタン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（５．０５ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を秤量し、大きい撹拌棒を備え、２．０４ｇ過ヨウ素酸ナトリウム（２．０４ｇ）の入った５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。混合物を、四塩化炭素（５２ｍＬ）、アセトニトリル（５２ｍＬ）及び水（７８ｍＬ）で希釈した。フラスコを室温水浴に浸漬し、デジタル熱電対により内部温度を監視した。

【0480】

塩化ルテニウム水和物（約５０ｍｇ）を一度に添加した。内部温度を２２℃まで上昇させ、その後氷を浴に添加し、この混合物を冷却させた。３分後、追加の塩化ルテニウム水和物（２５ｍｇ）を添加した。合計３０分間撹拌した後、３つの過ヨウ素酸ナトリウム部分（２．０８ｇ、２．０７ｇ及び２．０８ｇ）を１５分間隔でゆっくりと添加した。温度は１９℃未満に維持し、内部温度が上昇し始めた場合には氷を素早く浴に添加した。混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。混合物を、珪藻土パッドを介してろ過し、ろ過ケーキを大量の酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。

【0481】

フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲル、その後、２２０ｇシリカゲル、ヘキサン中０％から２０％イソプロパノールの勾配溶出）を２回行い、表題化合物を得た。この材料の一部をアセトニトリル及び水から凍結乾燥した。より少ない純粋画分をフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇその後、３３０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％から２０％イソプロパノールの勾配溶出）を更に２回行うことにより再精製した。両者の実行により得られた最も純粋な画分を混ぜ合わせて、真空下で濃縮し、アセトニトリル及び水から凍結乾燥して、表題化合物を得た。

【0482】

別の特定のＭＤＭ２阻害剤はＡＭ−７２０９（本明細書の化合物Ｃ）であり、これは、２０１３年２月２８日出願の米国仮特許出願番号第６１／７７０，９０１号に開示されている（その文献の実施例５及び以下を参照されたい）。ＡＭ−７２０９は、次の化学名及び構造を有する：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸

【0483】

【化17】

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【実施例】

【0484】

実施例１
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（２０１１年１２月８日公開のＷＯ２０１１／１５３５０９の実施例３５１（（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．）。

【0485】

【化18】

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ステップＡ
２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン

【0486】

【化19】

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ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロ中１Ｍ、１１７ｍＬ）を、−７８℃の、テトラヒドロフラン（５８ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）酢酸（１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）溶液に１時間かけてゆっくりと添加した。−７８℃で４０分間撹拌後、１０分間かけてテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中のメチル４−クロロベンゾアート（１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を−７８℃で３時間攪拌し、その後、２５℃まで温めた。２５℃で２時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、大部分のテトラヒドロフランを減圧下にて除去した。残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そのろ液を濃縮させた。生成物をエーテル／ペンタンから再結晶させて、白色固体として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ） ：８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ＝ ２６５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0487】

ステップＢ：メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート

【0488】

【化20】

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メチルメタクリラート（１２．６５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８３ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン（３０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＡ）溶液に添加した。次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２日間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、３００ｍＬ 酢酸エチルに置き換えた。有機相を、ブライン（５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、ジアステレオマーの約１：１混合物として、メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．１４ （一連のｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６０ （ｓ， １．５ Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．４， ５．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．０， ４．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．５ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ＝ ３８７．０ ［Ｍ ＋ ２３］ ^＋。

【0489】

ステップＣ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン。

【0490】

【化21】

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メチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート（４０ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＢ）を無水トルエン２００ｍＬ中で溶解させ、真空下で濃縮した。使用前の２時間、残渣を高真空下に置いた。化合物を２×２０ｇバッチに分割して、以下のように加工した：無水２−プロパノール（１０４ｍＬ）中のメチル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート（２０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬガラス水素化容器内にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）で処理した。３．８ｍＬトルエン中のＲｕＣｌ_２（Ｓ−ｘｙｌｂｉｎａｐ）（Ｓ−ＤＡＩＰＥＮ）（０．１９１ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ，Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）を添加した。１．５時間後、容器を５０ｐｓｉ（３４４．７ ｋＰａ）まで加圧し、水素で５回パージし、室温にて撹拌した。必要に応じて追加の水素を反応物に再度充填した。３日後、反応物を混ぜ合わせて、５０％飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。

【0491】

粗生成物（大部分が、（４Ｒ，５Ｒ）−イソプロピル４−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−メチルぺンタノアート）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）及びメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（１．４Ｍ、１４９ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温にて２４時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再度溶解させた。水層のｐＨが約１となるまで撹拌しながら水性１Ｎ塩酸を添加した。層を分離させ、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。その物質を２００ｍＬの無水トルエンに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ、０．７８４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理した。セコ酸が消費されるまで（約２時間）、反応物をディーン・スターク条件下で加熱還流させた。反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。その粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィーシリカゲルで精製した（１２０ｇカラム、１００％ジクロロメタンで溶出）。表題化合物を、エナンチオマー比率約９４：６及び７：３メチルジアステレオマー混合物の白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：７．２２−６．９８ （一連のｍ， ５Ｈ）， ６．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．２ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ０．３ Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ３．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．６， ４．３ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ３．５５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， ０．７ Ｈ）， ２．９６ （四重項のｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．７ Ｈｚ， ０．７ Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ０．３ Ｈ）， ２．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ８．０ Ｈｚ， ０．７ Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６９， ７．０ Ｈｚ， ０．３ Ｈ）， ２．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ８．４， ４．１， ０．３ Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １２．５， ７．４， ０．７ Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ０．９ Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２．１Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ＝ ３５７．０ ［Ｍ ＋ ２３］ ^＋． ［α］_Ｄ （２２ ℃， ｃ ＝ １．０， ＣＨ_２Ｃｌ_２） ＝ −３１．９°； 融点９８〜９９℃。

【0492】

ステップＤ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン

【0493】

【化22】

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−３５℃（アセトニトリル／ドライアイス浴）でのテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン及び（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＣ）及びアリルブロミド（３．４８ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１７．４５ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）溶液で処理した。１時間かけて反応物を−５℃まで温め、その後５０％飽和塩化アンモニウムでクエンチした。反応物を、１００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で縮し、真空下に静置して白色固体として表題化合物を得た。キラルＳＦＣ（９２％ＣＯ_２、８％メタノール（２０ｍｍアンモニア）、５ｍＬ／分、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−２カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）、１００バール（１０，０００ ｋＰａ）、４０℃、５分法）を使用して、本化合物がエナンチオマー比率９６：４を有すると判定した（主要エナンチオマー：表題化合物、保持時間＝２．４５分、９６％、微量のエナンチオマー（構造体は図示せず、保持時間＝２．１２分、４％）。表題化合物を還流状態にてヘプタン（４．７ｇ、４０ｍＬ中でスラリー化）に添加することによって再結晶し、１．５ｍＬ トルエンを滴加して可溶化した。本溶液を０℃まで冷却した。白色固体をろ過し、２０ｍＬ冷ヘプタンですすぎ、白色粉末を得た。キラルＳＦＣ（９２％ＣＯ_２、８％メタノール、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−２カラム、上記と同一の方法）は、エナンチオマー比率９９．２：０．８を示した（主要エナンチオマー、２．４５分、９９．２％、微量のエナンチオマー、２．１２分、０．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：７．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．１５ （一連のｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．６， １０．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１−５．１３ （一連のｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ＡＢＸ Ｊ_ＡＢ ＝ １３．７ Ｈｚ， Ｊ_ＡＸ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ＡＢＸ， Ｊ_ＡＢ ＝ １３．９ Ｈｚ， Ｊ_ＢＸ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。１．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １００ ＭＨｚ， δ ｐｐｍ）：１７５．９， １４０．２， １３４．５， １３４．３， １３４．０， １３２．２， １２９．８， １２８．６， １２８．０， １２７．９， １２７．８， １２６．４， １１９．９， ８３．９， ４４．５， ４２．４， ４０．７， ３１．８， ２６．１。ＭＳ （ＥＳＩ） ＝ ３７５．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。ＩＲ ＝ １７３０ ｃｍ^−１． ［α］_Ｄ （２４ ℃， ｃ ＝ １．０， ＣＨ_２Ｃｌ_２） ＝ −１９１°． 融点１１１〜１１４ ℃。

【0494】

ステップＥ：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド

【0495】

【化23】

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（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１２５．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＤ）を（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール（１０１ｇ、９９９ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１１０℃、アルゴン下で、２５時間加熱した。反応混合物をイソプロピルアセタートで希釈して、室温まで冷却し、３Ｍの塩酸（４００ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温で２０分間攪拌し、層を分離した。この有機層を１Ｍの塩酸（２００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮し、褐色の油（１５９ｇ）として所望の生成物を得た。

【0496】

ステップＦ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ジン−４−イウム４−メチルベンゼンスルホナート

【0497】

【化24】

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電磁攪拌棒、添加漏斗、セプタ及び内部温度センサーを備えた２Ｌ４つ首丸底フラスコにｐ−トルエンスルホン酸無水物（２４０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（６００ｍＬ）を充填した。内部温度を１４℃に調節して、この混合物を１０分間攪拌した。無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド（１５９．０ｇ、３３４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＥ）溶液を、反応混合物に添加した。温度は、１４℃に戻る前に１７℃まで上昇した。反応混合物を７℃まで冷却し、２，６−ルチジン（１６０ｍＬ、１３７２ｍｍｏｌ）（活性化４Å分子ふるいで乾燥させた）を、添加漏斗を介して反応混合物に滴加した。添加は、１時間後に完了した。反応混合物を水浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、１６時間加熱還流した。ＬＣＭＳは、いくらの中間体が残存していることを示した。追加のｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．２５当量）及びルチジン（０．５当量）を添加し、反応混合物を８時間還流加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。反応混合物を室温まで冷却し、添加漏斗を介して１Ｍ硫酸水溶液（７６４ｍＬ、７６４ｍｍｏｌ）に撹拌しながら添加した。この添加には３０分かかり、その後、その溶液を室温で３０分間攪拌した。層を分離させて、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮し、褐色のシロップを得た。シロップからあらゆるジクロロメタンを除去するために、酢酸エチルに入れ、２回真空下で濃縮して、濃褐色のシロップを得た。酢酸エチル（２Ｌ）を添加して、シロップが溶解するまで（約４５分）６０℃にて混合物を加熱した。室温まで冷却させている間、溶液を攪拌した。２時間後、結晶が形状され、真空濾過により固体を収集する前に混合物を１時間１０℃まで冷却し、冷（１０℃）酢酸エチルで洗浄した。これにより、オフホワイト結晶性固体として所望の生成物７０ｇを得た。ろ液を１．５Ｌに真空下で濃縮し、この混合物を１０℃で１．５時間攪拌した。混合物を減圧下にてろ過し、薄茶色の結晶性固体を得、ＮＭＲによりルチジニウムトシラートであることが示された。ろ液を真空下で濃縮して、褐色のシロップを得た（１６１ｇ）。ヘプタンをシロップに添加し、混合物を加熱した。物質が溶解するまで、最少量の酢酸エチルを添加した。この溶液を室温まで冷却して、その後、冷凍庫に入れた。得られた固体を、真空ろ過により収集し、冷（０℃）酢酸エチルで洗浄し、オフホワイトの結晶性固体（３４ｇ）として所望の生成物を得た。ろ液を濃縮して、暗褐色の油を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１．５ｋｇＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中の２０％から１００％アセトンの勾配溶出）によって精製し、薄茶色のシロップとして所望の生成物（７３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）： −０．３ から−０．２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０６−０．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．３１−０．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８−０．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７及び１３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３及び１３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６及び１３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．７及び１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４−５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２８−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ））。ＭＳ （ＥＳＩ） ４４０．１ ［Ｍ＋ Ｈ］^＋。

【0498】

ステップＧ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン

【0499】

【化25】

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２−メチル−２−プロパンチオール（０．１９５ｍＬ、１．７９６ｍｍｏｌ、活性化４Å分子ふるいにて乾燥）を、室温で無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中溶液（１．０Ｍ、１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を６０℃で加熱した。６０℃にて１５分後、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム ４−メチルベンゼンスルホナート（１．００ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＦ）を固体として添加した。反応混合物は、６０℃で１２時間加熱し、その後、室温まで冷却し、水で希釈した。その溶液を酢酸エチルで３回抽出し、その有機物を貯留し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、デカントし、真空下で濃縮し、褐色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中１０％から６０％酢酸エチルの勾配溶出）によって精製し、無色シロップとして所望の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）： −０．８８から−０．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．１６から−０．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．２２−０．２７ （ｍ， １Ｈ）， ０．３９−０．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６６−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２及び１３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １３．７ ， １Ｈ）， ２．２１−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４及び１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝３．２及び１０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６−５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３−５．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３−７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ５３０．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0500】

ステップＨ：２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

【0501】

【化26】

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塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（３０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を１８℃で酢酸エチル（１２ｍＬ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（３．２５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＨ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．３３ｇ）の溶液に添加した。添加時に温度が２５℃まで上昇した。温度２２℃未満を維持しつつ、追加の過ヨウ素酸ナトリウムを５つの１．３３ｇポーションで、３０分かけて添加した。１．５時間後のＬＣＭＳは、反応が不完全であることを示し、過ヨウ素酸ナトリウム（１等量）を添加した。１．５時間後、反応混合物を、真空ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、その有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮し、緑色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中０％から２０％イソプロパノールの勾配溶出）による精製により、白色固体として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）： −１．１５から−１．０５ （ｍ， １Ｈ）， −０．３５から−０．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．１８−０．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３−０．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７及び１３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７−１．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．９， １Ｈ）， ２．７２−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．７及び１２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６−６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０８−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−７．３５ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ５８０．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0502】

実施例２
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド

【0503】

【化27】

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塩化オキサリル（０．０３３ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）を室温で無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（０．２００ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＨ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、真空下で濃縮して、白色発泡体（２０６ｍｇ）として酸塩化物を得た。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．５１６ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を室温にて添加した。反応混合物を、室温で５．５時間撹拌し、その後、１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を貯留し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、黄色の発泡体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ_２カラム、３５％から１００％酢酸エチルの勾配溶出）によって精製し、オフホワイト発泡体として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）： −１．１０〜 −１．００ （ｍ， １Ｈ）， −０．３８〜 −０．３２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．１７−０．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．３０−０．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．８５−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７及び１３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １３．７， １Ｈ）， ２．６５−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．９及び１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９０−６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ５７９．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0504】

実施例３
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド

【0505】

【化28】

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Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、０．１１７ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）０℃で２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（０．１１８ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＨ）及びアニリン（０．０２０ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加完了後、反応混合物を氷浴から取り出し、室温で１９時間撹拌した。反応混合物氷冷１Ｍ塩酸で希釈し、ｐＨを１に調整し、その溶液をエーテルで２回抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、デカントし、真空下で濃縮し、オレンジ色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中１５％から１００％酢酸エチルの勾配溶出）によって精製し、白色発泡体として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）： −１．３２〜 −１．２０ （ｍ， １Ｈ）， −０．４０〜−０．２８ （ｍ， １Ｈ）， −０．２８から−０．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３０−０．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７及び１３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １３．７， １Ｈ）， ２．６７−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．７及び１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６−６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２−７．０９ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ６５５．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0506】

実施例４
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

【0507】

【化29】

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ステップＡ
メチル−４−クロロ−３−フルオロベンゾアート

【0508】

【化30】

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メタノール（４．５Ｌ）中の４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（４５０．０ｇ、２．５８６ｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ， Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ，ＵＫ）溶液を０℃まで冷却し、塩化チオニル（４５０．０ｍＬ）を３０分かけて添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応は、ＴＬＣによって監視した。完了時、減圧下にて溶媒を除去し、残渣を１．０Ｍ重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（２×５．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮し、薄茶色固体として表題化合物を得た。粗生成物は、更に精製することなく、次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：７．８２−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．

【0509】

ステップＢ。１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−クロロフェニル）エタノン

【0510】

【化31】

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【0511】

ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４Ｌ、４０００ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素下にて、１時間かけて無水テトラヒドロフラン（１．７５Ｌ）中の３−クロロフェニル酢酸（２５０．０ｇ、１４６５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のメチル−４−クロロ−３−フルオロベンゾアート（２２１．０ｇ、１１７５ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＡ）溶液を−７８℃で１時間かけて添加し、得られた反応混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによって監視した。完了時、反応混合物を２Ｎ塩酸（２．５Ｌ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮し、粗物質を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製（シリカゲルｌ：１００から２００メッシュ、ヘキサン中２％酢酸エチルで溶出された産物）し、白色固体として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：７．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ８．９， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ２８２．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0512】

ステップＣ。メチル５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート

【0513】

【化32】

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メチルメタクリラート（１２５．０ｇ、１０９７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１１５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を順次、０℃で無水テトラヒドロフラン（２．６１Ｌ）中の１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−クロロフェニル）エタノン（３２７．０ｇ、１１６０ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＢ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、周囲温度まで温め、１２時間撹拌した。完了時、反応を水（１．０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗物質を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって（シリカゲル、６０から１２０メッシュ、ヘキサン中４％酢酸エチルで溶出した生成物）精製し、淡黄色液体として表題化合物（ジアステレオマー混合物）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：７．７４−７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１６−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ９．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ３８３．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0514】

ステップＤ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン

【0515】

【化33】

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メチル５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキソペンタノアート（１３８．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＣ）（グローブバッグに移す前に１０分間氷冷した）を充填した２０００ｍＬ反応容器に、封止グローブバッグ内のアルゴン下で、無水２−プロパノール（５００ｍＬ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．１６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を順次添加した。この混合物を３０分間攪拌した。３０．０ｍＬトルエン中のＲｕＣｌ_２（Ｓ−ｘｙｌｂｉｎａｐ）（Ｓ−ＤＡＩＰＥＮ）（１．７５９ｇ、１．４４０ｍｍｏｌ，Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、グローブバッグ内で秤量）を添加した。反応物を、室温で２時間激しく撹拌した。容器を水素化装置上に設置し、水素で３回パージし、５０ｐｓｉ（３４４．７ｋＰａ）まで加圧した。反応物を室温で一晩撹拌した。完了時、反応を水（１．５Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２．５Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗物質を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって（シリカゲル、６０から１２０メッシュ、ヘキサン中１２％酢酸エチルで溶出した生成物）精製し、ジアステレオマー混合物として暗色液体を得た。

【0516】

生成物を（２４０．０ｇ、５８１ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（１．９Ｌ）及びメタノール（４８０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２．５Ｍ水溶液、４８０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。完了時、減圧下にて溶媒を除去し、残渣を２Ｎ塩酸で酸性化し、ｐＨを５から６の間にした。水相を酢酸エチルで抽出した（２×１．０Ｌ）。合わせた有機層をブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して暗色液体を得、更に精製することなく使用した。

【0517】

粗中間体の一部（２５．４ｇ、大部分がセコ酸）を、ディーン・スターク装置を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに添加した。ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．５１６ｇ、２．０５３ｍｍｏｌ）及びトルエン（２７４ｍＬ）を添加して、その後、混合物を１時間還流させた（油浴温度約１５０℃）。反応物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３つの部分に分割、それぞれ３３０ｇＳｉＯ_２、ヘキサン中０％から３０％アセトンの勾配溶出、３５分）による精製により、淡黄色固体及びＣ２において１：１．６のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ３５３．０５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0518】

ステップＥ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン

【0519】

【化34】

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（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１８ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＤ）をオーブンで乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコに添加した。固体を無水トルエンに溶解させ、濃縮して、外来性の水を除去した。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３−ブロモプロパ−１−エン（１１．０２ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ、添加前に塩基性アルミナを介してニートを通した）を添加し、反応容器を排気して、アルゴンを３回充填した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、５６．１ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加し（ドライアイス／アセトニトリル浴）、及びアルゴン下で攪拌した。反応物を−１０℃まで徐々に加温して−１０℃で３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、粗生成物を水（１５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテルでさらに２回洗浄した（一回につき２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２×３３０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中の０から３０％アセトンの勾配溶出）によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。あるいは、最少のジクロロメタン中のヘキサンから生成物を結晶化することができる。キラルＳＦＣによって鏡像体過剰率は、８７％であると判定した（９０％ＣＯ_２、１０％メタノール（２０ｍＭアンモニア）、５．０ｍＬ／分、１００バール（１０，０００ｋＰａ）、４０℃、５分法、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−２（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ， Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）（１００ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍカラム）、保持時間：１．６２分（微量）及び２．１７分（多量））。ヘキサン及びジクロロメタン中の再結晶を介して純度を９８％超に向上させ得る。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：７．２４−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０−５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０−５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ３９３．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0520】

ステップＦ：（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド

【0521】

【化35】

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ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、６０．７ｍ、２６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１７７ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（３６．５ｇ、２６５ｍｍｏｌ、ＮｅｔＣｈｅｍ Ｉｎｃ．， Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）溶液に０℃で添加した。添加中に沈殿物が形成された。添加完了後、反応混合物を氷浴から取り出し、室温に加温した。反応混合物を真空下でろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して、混濁した褐色の油を得た。油をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に入れ、減圧下でろ過し、固相をジクロロメタンで洗浄し、透明なオレンジ溶液としてろ液を得た。その溶液を真空下で濃縮して、薄茶液体として（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノールを得た。

【0522】

（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３２ｇ、８１ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＥ）を（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール（２６．７ｇ、２６５ｍｍｏｌ）と混合し、懸濁液を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、水、ブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：０．２３−０．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４５−０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２−２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．５， ６．３， ６．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５−５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ４９４ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0523】

ステップＧ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン

【0524】

【化36】

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ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルペンタ−４−エンアミド（４０．２ｇ、８１ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＦ）溶液をジクロロメタン（２２０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（６６．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、その反応混合物を同じ温度で１０分間攪拌した。２，６−ルチジン（４３．６ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、添加漏斗を介して０℃にて滴加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、その後、還流状態にて攪拌した。２４時間後、水（６００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（６８．３ｇ、８１４ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（３００ ｍＬ）を順次添加した。反応混合物を１時間還流状態にて加熱し、室温まで冷却した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸、水及びブラインで洗浄し、次に減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（１．５ｋｇＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中１０から５０％酢酸エチルの勾配溶出）し、白色固体として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）：０．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５７−０．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ９．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６−５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７，１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ４７６ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0525】

ステップＨ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム ４−メチルベンゼンスルホナート

【0526】

【化37】

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ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をトルエン（３８６ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−２−オン（７３．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を、ディーン・スターク装置を用いて、加熱還流した。４時間後、反応物を冷却して、減圧濃縮し、淡黄色のシロップとして表題化合物を得た。粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）： −０．２５から−０．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０８−０．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３−０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７及び１３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３及び１３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６及び１３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７−４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１及び１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５−５．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２５−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ４５８ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0527】

ステップＩ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン

【0528】

【化38】

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２−メチル−２−プロパンチオール（１５．２５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ、活性化４Å分子ふるいで乾燥）を、アルゴン下、室温で５００ｍＬ丸底フラスコ中でテトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０Ｍ、１３５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で加熱した。３０分後、カニューレを介して無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−８−アリル−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−８−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−４−イウム ４−メチルベンゼンスルホナート（７８ｇ、１２３ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＨ）溶液を添加した。反応混合物を、６０℃で３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を貯留し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮し、黄色の発泡体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（１．５ｋｇＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中５から３０％酢酸エチルで勾配溶出）し、オフホワイト発泡体として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）： −０．８９〜 −０．８０ （ｍ， １Ｈ）， −０．１５〜−０．０９ （ｍ， １Ｈ）， ０．２７−０．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１−０．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．７０−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１及び１３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １３．７， １Ｈ）， ２．１７−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．１及び１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９−５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２−５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．２６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ５４８．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0529】

ステップＪ
２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸

【0530】

【化39】

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塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．５６２ｍｇ、２．４９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２１６ｍＬ）、アセトニトリル（２１６ｍＬ）及び水（３２４ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチルピペリジン−２−オン（６２．１７ｇ、１１３ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＩ）と過ヨウ素酸ナトリウム（２４．６７ｇ）の混合物に２０℃で添加した。温度は急速に２９℃まで上昇した。反応混合物を２０℃に冷却し、残存する当量の過ヨウ素酸ナトリウムを、５つの２４．６７ｇポーションで２時間かけて添加し、注意深く内部反応温度を２５℃未満に維持した。反応が不完全であったため、追加の過ヨウ素酸ナトリウム（１３ｇ）を添加した。温度は２２℃から２５℃に上昇した。更に１．５時間撹拌後、反応混合物を真空下でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。この層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を貯留し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、ろ過し、真空下で濃縮し、濃緑色の発泡体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（１．５ｋｇＳｉＯ_２カラム、ヘキサン中０から２０％イソプロパノールで勾配溶出）し、オフホワイト発泡体を得た。ヘプタン中の１５％酢酸エチル（９７０ｍＬ）を発泡体に添加し、発泡体が溶解するまでその混合物を８０℃で加熱した。その後、溶液をゆっくりと冷却し、６０℃で、それまでに得た結晶性物質で溶液に播種した。この混合物を室温に冷却し、その後、真空ろ過で固体を収集する前に、室温で２時間静置し、ごく薄いピンクの色相を有する白色固体（５７．１ｇ）を得た。母液を真空下で濃縮して、ピンク色の発泡体（８．７ｇ）を得た。ヘプタン中の１５％酢酸エチル（１３０ｍＬ）を発泡体に添加し、８０℃で加熱し、その物質を完全に溶解させた。溶液を冷却して、５０℃で、結晶性物質で播種した。室温に冷却後、真空ろ過で固体を収集し、ごく薄いピンクの色相を有する白色結晶性固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）： −１．１０から−１．００ （ｍ， １Ｈ）， −０．３０から−０．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．２７−０．３７ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８−０．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７及び１３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １３．７， １Ｈ）， ２．６９−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０及び１３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．７及び１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５−６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０２−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２５ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ５９８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0531】

実施例５
４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸

【0532】

【化40】

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【0533】

ステップＡ
メチル４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシベンゾアート

【0534】

【化41】

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Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、７６ｇ、３９８ｍｍｏｌ）をピリジン（３３２ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）酢酸（７９．４ｇ、１３３ｍｍｏｌ、実施例４、ステップＪ）及びメチル４−アミノ−２−メトキシベンゾアート（２６．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の混合物に３℃で添加した。この混合物を室温に加温し、１６時間室温で攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ塩酸（１Ｌ）の氷冷溶液に添加した。エーテル（１Ｌ）を添加し、その層を撹拌し、その後分離した。有機層を１Ｍ塩酸（６×５００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、オフホワイトの発泡体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， δ ｐｐｍ）： −１．２０〜 −１．１２ （ｍ， １Ｈ）， −０．３５から−０．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．０５−０．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３２−０．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６−１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７及び１３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．７， １Ｈ）， ２．６４−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．５及び１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５−６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０６−７．１８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ７６１．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0535】

ステップＢ：４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシ安息香酸

【0536】

【化42】

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水酸化リチウム一水和物（１８．２ｇ、４３３ｍｍｏｌ）水溶液（２９５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５９１ｍＬ）及びメタノール（１９７ｍＬ）中のメチル ４−（２−（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド）−２−メトキシベンゾアート（１６４．９ｇ、２１７ｍｍｏｌ、実施例５、ステップＡ）溶液に室温で添加した。室温で１５時間撹拌後、微量のエステルが残存していたので、反応混合物を、５０℃で１時間加熱した。反応が完了したとき、混合物を真空下で濃縮し、テトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。濃縮混合物を水（１Ｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１Ｌ）を添加した。得られた白色固体を、ブフナー漏斗により真空ろ過で収集した。真空を除去し、水（１Ｌ）をろ過ケーキに添加した。物質を、スパチュラで攪拌し、水中に均等に懸濁した。その後、液体を真空ろ過によって除去した。この洗浄サイクルをさらに３回繰り返し、白色固体を得た。この固体を４５℃で３日間真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） ・ ｐｐｍ −１．３０〜−１．１２ （ｍ， １Ｈ）， −０．３０〜−０．１３ （ｍ， １Ｈ）， ０．１４−０．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．２５−０．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．７５−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７， １Ｈ）， ３．０２−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０−６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ） １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １２．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ７４７．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。

【0537】

別の具体的なＭＤＭ２阻害剤は化合物Ｂ（ＡＭＧ２６５３１４９または２６５３１４９としても公知）であり、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１１／１５３，５０９の実施例２５６である。本発明の組み合わせにおいて使用可能な他のＭＤＭ２阻害剤としては、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１３／０４９２５０、米国仮特許出願番号第６１／７６６，６３５号及び米国仮特許出願番号第６１／７８４，２３０号に開示されているものが挙げられる。本発明の組み合わせにおいて使用可能な更に他のＭＤＭ２阻害剤としては、ＲＧ７１１２（ＲＯ５０４３３７としても公知）、ＲＧ７３８８（ｉｄａｓａｎｕｔｉｎ及びＲＯ５５０３７８１としても公知）、ＳＡＲ４０５８３８（ＭＩ−７７３としても公知）、ＳＡＲ２９９１５５、ＭＫ−８２４２（ＳＣＨ９００２４２としても公知）、ＣＧＭ０９７及びＤＳ３０３２。ＲＧ７１１２及びＳＡＲ２９９１５５並びに本発明で使用可能な他のＭＤＭ２阻害剤の構造は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３（２０１３）２４８０〜２４８５に示され、ここでは、ＭＤＭ２阻害剤の臨床への経路について概要が述べられている。本発明の組み合わせにおいて使用可能な更に別のＭＤＭ２阻害剤としては、ＲＧ７７７５及びノバルティスＣＧＭ０９７が挙げられる。

【0538】

本発明のＭＤＭ２阻害剤は、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１１／０３１８４２に見出されるものなどの、オーロラキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用可能である。具体的な化合物はＡＭＧ９００（実施例１）である。

【0539】

本発明のＭＤＭ２阻害剤は、ＭＡＰキナーゼ経路阻害剤と組み合わせて使用可能である。阻害され得るＭＡＰキナーゼ経路内のタンパク質及びＭＤＭ２阻害剤と組み合わせて使用されるこうしたタンパク質の阻害剤の例は、ＢＲＡＦ阻害剤、汎ＲＡＦ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤である。３つの腫瘍ＲＡＦイソ型、すなわちＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦが存在する。汎ＲＡＦ阻害剤は、１つより多いＲＡＦイソ型への阻害活性を示す。その一方で、ＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦに対して他のＲＡＦタンパク質よりも高い阻害剤活性（または選択性）を示す。

【0540】

本発明のＭＤＭ２阻害剤は、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００２／００６２１３に見出されるものなど、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用可能である。具体的な化合物は、ＡＭＧ１００９０８９または１００９０８９（実施例３９）として公知のＮ−（（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミドである。

【0541】

本発明のＭＤＭ２阻害剤は、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００８／１５３，９４７に見出されるものなど、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて使用可能である。具体的な化合物は、ＡＭＧ２１１２８１９（２１１２８１９としても公知）（実施例５６）である。本発明の組み合わせにおいて使用可能な別の具体的なＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブである。本発明の組み合わせにおいて使用可能な別のＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。

【0542】

本発明の組み合わせにおいて、汎ＲＡＦ阻害剤もＭＤＭ２阻害剤と共に使用することができる。具体的な汎Ｒａｆ阻害剤としては、ＲＡＦ２６５及びＭＬＮ−２４８０が挙げられる。

【0543】

本発明のＭＤＭ２阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用可能である。本発明の組み合わせにおいて使用可能な具体的なＭＥＫ阻害剤としては、ＰＤ０３２５９０１、トラメチニブ、ピマセルチブ、ＭＥＫ１６２［ビニメチニブとしても公知］、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０９７３及びＡＺＤ８３３０が挙げられる。本発明の組み合わせにおいて、ＭＤＭ２阻害剤と共に使用可能な具体的なＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＡＭＧ２７１２８４９または２７１２８４９とも称される）である。別の特定のＭＥＫ阻害剤は、ＡＭＧ１００９０８９、１００９０８９またはＰＤ０３２５９０１としても公知のＮ−（（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ）−３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミドである。本発明の組み合わせにおいて使用可能な別の特定のＭＥＫ阻害剤としては、コビメチニブが挙げられる。

【0544】

別の態様では、本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路においてタンパク質の阻害剤である１つ以上の医薬品と組み合わせる本発明の化合物の使用に関する。ＰＩ３Ｋ経路におけるタンパク質の例としては、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ及びＰＫＢ（ＡｋｔまたはＡＫＴとしても公知）が挙げられる。ＰＩ３Ｋタンパク質は、α、β、σまたはγなど、いくつかのイソ型に存在する。本発明において使用可能なＰＩ３Ｋ阻害剤は、１つ以上のイソ型に対して選択的であり得る。選択的とは、化合物が１つ以上のイソ型を他のイソ型より多く阻害することを意味する。選択性は、当業者に公知の概念であり、既知のインビトロまたは細胞系活性の分析により測定することができる。好ましい選択性は、他のイソ型と比較して、１つ以上のイソ型に対して、２倍超、好ましくは１０倍の選択性、または更に好ましくは１００倍超の選択性を含む。一態様では、本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である。別の態様では、本化合物は、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤である。更に別の態様では、本化合物は、ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤である。

【0545】

本発明の１つ以上の化合物との組み合わせに使用可能なＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、次に開示されるものが挙げられる：公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／１５１７９１；公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／１５１７３７；公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／１５１７３５；公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０１５１７４０；公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００８／１１８４５５；公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００８／１１８４５４；公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００８／１１８４６８；米国公開明細書第２０１００３３１２９３号；米国公開明細書第２０１００３３１３０６号；米国公開明細書第２００９００２３７６１号；米国公開明細書第２００９００３０００２号；米国公開明細書第２００９０１３７５８１；米国公開明細書第ＵＳ２００９／００５４４０５号；米国公開明細書第２００９／０１６３４８９号；米国公開明細書第２０１０／０２７３７６４号；米国公開明細書第２０１１／００９２５０４号；または公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／１０８０７４。

【0546】

本発明の化合物との組み合わせに使用するため好ましいＰＩ３Ｋ阻害剤としては、

【0547】

【化43】

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またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。

【0548】

以下の式ＩＩａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が好ましく、

【0549】

【化44】

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式中、Ｘ^１はフッ素または水素であり；Ｙ^１は水素またはメチルであり、Ｚ^１は水素またはメチルである。本発明の組み合わせにおいて使用可能な具体的なＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＡＭＧ５１１であり（ＡＭＧ２５３９９６５または２５３９９６５としても公知である）、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／１２６８９５の実施例１４８である。

【0550】

本発明の組み合わせにおいて、ＭＤＭ２阻害剤と組み合わせて使用可能な他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ＢＫＭ１２０及びＧＤＣ−０９４１などの汎ＰＩ３Ｋ阻害剤；ＡＭＧ５１１及びＢＹＬ７１９などのＰＩ３Ｋα選択的阻害剤；及びＧＳＫ−２６３６７７１などのＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤が挙げられる。

【0551】

ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ（二重阻害剤）をいずれも阻害する化合物は公知である。さらに別の態様では、本発明は、ＭＤＭ２阻害剤との組み合わせに使用するために、二重ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ阻害剤の使用を提供する。具体的な二重阻害剤の例は、ＧＤＣ−０９８０である。

【0552】

ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋ経路におけるタンパク質である。ＭＤＭ２阻害剤と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤を使用するための本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用可能なｍＴＯＲ阻害剤としては、次の文献に開示されるものが挙げられる：ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／１３２５９８及びＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／０９６３１４。本発明の組み合わせにおいて、ＭＤＭ２阻害剤と組み合わせて使用可能なｍＴＯＲ阻害剤としては、ＡＺＤ２０１４及びＭＬＮ０１２８が挙げられる。

【0553】

ＰＫＢ（ＡＫＴ）も、ＰＩ３Ｋ経路におけるタンパク質である。これは、ＭＤＭ２阻害剤と組み合わせてＡＫＴ阻害剤を使用するための本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＡＫＴ阻害剤としては、次の文献に開示されるものが挙げられる：米国特許明細書第７，３５４，９４４号、米国特許明細書第７，７００，６３６号、米国特許明細書第７，９１９，５１４号、米国特許明細書第７，５１４，５６６号、米国特許出願公開第２００９／０２７０４４５ Ａ１号、米国特許明細書第７，９１９，５０４号、米国特許明細書第７，８９７，６１９号または公開ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１０／０８３２４６ Ａ１号。本発明の組み合わせにおいて、ＭＤＭ２阻害剤と組み合わせて使用可能な具体的なＡＫＴ阻害剤としては、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８及びＡＺＤ５３６３が挙げられる。

【0554】

また、ＭＤＭ２阻害剤は、本発明においてＣＤＫ４及び／または６阻害剤と組み合わせて使用可能であり、本発明の組み合わせにおいて使用可能な本発明のＣＤＫ４及び／または６阻害剤としては、次の文献に開示されているものが挙げられる。公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００９／０８５１８５号または米国特許公開出願ＵＳ２０１１／００９７３０５号。

【0555】

本発明の組み合わせにおいて、ＭＤＭ２阻害剤と組み合わせて使用可能な他の化合物としては、固有のアポトーシス経路の一部であるタンパク質を阻害する化合物が挙げられる。このような化合物の例としては、ナビトクラックスなどのＢｃｌ２／ＢｃｌｘＬ阻害剤及びＡＢＴ−１９９などのＢｃｌ２阻害剤が挙げられる。

【0556】

本発明の組み合わせにおいて、ＭＤＭ２阻害剤と組み合わせて使用可能な他の化合物としては、ダサチニブなどのＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤及びパノビノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤が挙げられる。

【0557】

本発明の組み合わせにおいて、ＭＤＭ２阻害剤と組み合わせて使用可能な他の化合物としては、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンなどのプラチナ；ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ｍｙｏｃｅｔ及びエトポシドなど典型的なアントラサイクリン分類のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；イリノテカン（ＣＰＴ−１１）などのトポイソメラーゼＩ阻害剤；テモゾロマイドなどのＤＮＡアルキル化剤；並びにシタラビン及びデシタビンヌクレオシド類似体が挙げられる。

【0558】

本発明の組み合わせにおいて、ＭＤＭ２阻害剤と組み合わせて使用可能な他の化合物としては、チロシンキナーゼ阻害剤などの受容体及び非受容体キナーゼ阻害剤が挙げられる。こうした化合物の例としては、イマチニブ，ダサチニブ、ポナチニブ、ボスチニブ、ニロチニニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｎｂ）、キザルチニブ、ミドオスタウリン、エルロチニブ及びラパチニブが挙げられる。

【0559】

本発明の化合物は、悪心を治療する医薬活性剤と組み合わせて使用可能である。悪心の治療に使用可能な薬剤の例としては、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。

【0560】

また、本発明の化合物は、放射線治療、ホルモン治療、手術及び免疫療法と組み合わせて使用することもでき、これらの療法は、当業者に既知である。

【0561】

本発明の一態様は、別途に投与してもよい医薬活性化合物の組み合わせを用いる疾患／病態の治療を意図するので、本発明は、更に、キット形態で別個の医薬組成物を組み合わせることに関する。本キットは、２つの別個の医薬組成物、すなわち本発明の化合物及び第２の医薬品を含む。キットは、分包ボトルまたは分包ホイルパケットなどの別個の組成物を含有するための容器を含む。容器の追加の例としては、注射器、箱及び袋が挙げられる。典型的には、キットは、別個の構成成分を使用するための説明書を含む。キット形態は、別個の構成成分が、異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で投与されることが好ましいとき、異なる投与間隔で投与される、または医師若しくは獣医によって処方されることによって、この組み合わせの個々の構成成分の滴定が所望されるとき、特に有利である。

【0562】

そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬学的単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装として広く使用されている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で被われた比較的硬い材料のシートで構成される。包装工程中、プラスチック箔においてくぼみ部が形成される。くぼみ部は、梱包される錠剤またはカプセル剤の寸法及び形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤をくぼみ部に置いて、比較的硬い材料のシートは、くぼみ部が形成された方向の反対側にある箔の表面のプラスチック箔に対して封止される。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシートとの間のくぼみ部内で封止される。好ましくはシートの強度は、くぼみ部に手で圧力を印加し、くぼみ部位置でのシートに開口部が形成されることによって、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるようになるものである。その後、この開口部から錠剤またはカプセル剤を取り出す。

【0563】

例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に数字の形態でキットに記憶補助を設けることが望ましい場合もあり、それにより、この数字は、錠剤またはカプセル剤が規定されたように摂取されるべき投与計画日数に対応している。こうした記憶補助の別の例は、カードに印刷されたカレンダーである。例えば、「第１週、月曜日、火曜日など、第２週、月曜日、火曜日」などである。記憶補助の他の変形は、容易に明らかになるであろう。「１日量」は、所与の日に摂取される予定の単一の錠剤若しくはカプセル剤またはいくつかの丸剤若しくはカプセル剤であってもよい。また、本発明の化合物の１日量は、１つの錠剤若しくはカプセル剤で構成されてもよく、一方で第２の化合物の１日量は、いくつかの錠剤若しくはカプセル剤で構成されてもよく、逆もまた同様である。記憶補助はこの１日量を示す必要があり、薬学的活性剤の正確な投与に有用である。

【0564】

本発明の別の特定の実施形態では、１日量を１回ずつ分与するために設計されたディスペンサーがそれらの使用目的の順に提供される。投与計画への遵守が更に容易となるように、ディスペンサーには記憶補助を備えることが好ましい。このような記憶補助の一例としては、分与される１日量の数字を示す機械的計数器が挙げられる。このような記憶補助の別の例は、例えば、次の投与が記録されるとき、その前の１日量が１回分記録されているか、または思い起こさせる日付を読み取る、液晶読取り部または可聴リマインダーシグナルに連結されている電池式マイクロチップメモリである。

【0565】

所望であれば、本発明の化合物及び他の医薬活性化合物は、経口、経直腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下）、嚢内、腟内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、散剤、軟膏またはドロップ剤）、または舌下若しくは経鼻スプレーのいずれかにより患者に投与され得る。薬学的活性剤を投与するために当業者によって使用されるすべての方法が企図される。

【0566】

好適な注射剤用組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水溶液若しくは非水溶液、分散剤、懸濁液またはエマルション、及び滅菌注射用溶液若しくは分散剤に再構成するための注射用滅菌粉末を含んでもよい。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用、分散剤である場合には必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。

【0567】

また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含んでもよい。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのさまざまな抗菌及び抗カビ剤を添加することにより、微生物の混入を阻止することもできる。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましいこともある。注射用医薬組成物の持続性吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらされ得る。

【0568】

経口投与用の固形投与形態としては、カプセル剤、錠剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。こうした固体投与形態では、活性化合物を、少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（担体）、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、または（ａ）例えばデンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、マニトール及びケイ酸などの充填剤、増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどの結合剤、（ｃ）例えばグリセロールなどの保湿剤、（ｄ）例えば、寒天，炭酸カルシウム，バレイショデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の錯体ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ａ）例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物などの滑沢剤、と混合する。カプセル剤及び錠剤の場合、投与形態は緩衝剤を更に含んでもよい。

【0569】

類似した型の固形組成物は、更に、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤中での充填剤としても使用することができる。

【0570】

錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤などの固形投与形態は、腸溶コーティング及び当業者において周知の他のものなど、コーティング剤及びシェルと共に調製することができる。これらは、不透明化剤を含んでもよく、遅延させる方法で、ある特定の腸管部分において活性化合物（複数可）を放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー性物質及びワックスである。また、活性化合物は、適切な場合、１つ以上の上記の賦形剤を有するマイクロカプセル形態であってもよい。

【0571】

経口投与用の液体投与形態としては、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投与形態は、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤など、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチル炭酸塩、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びごま油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。

【0572】

こうした不活性希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤及び沈殿防止剤、甘味料、香料添加剤、並びに芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天及びトラガカントまたはこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含有してもよい。

【0573】

直腸投与用組成物は、座剤が好ましく、これらは、本発明の化合物とカカオバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体とを混合することによって調製することができ、これらは、通常の室温で固体であるが、体温では液体であり、このため、直腸または膣腔で融解し、有効成分を放出する。

【0574】

本発明の化合物の局所投与用の投与形態としては、軟膏、散剤、スプレー剤及び吸入薬が挙げられる。滅菌条件下で活性化合物（複数可）を生理学的に許容可能な担体、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、噴射剤と混合する。眼科用製剤、眼軟膏、散剤及び溶液も本発明の範囲内であることが企図される。

【0575】

本発明の化合物は、約０．１から約３，０００ｍｇ／日の範囲内の用量レベルで、患者に投与することができる。体重約７０ｋｇの健常な成人ヒトに関しては、約０．０１から約１００ｍｇ／日／ｋｇ体重の範囲内の用量が通常、十分である。使用可能な特定の用量及び用量範囲は、患者の条件、治療する状態または疾患の重症度及び投与される化合物の薬理活性など、いくつかの要因に依存する。本発明の化合物の特定の用量は、化合物が承認されている場合、ＦＤＡ認可用量である。

【0576】

本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与可能である。「塩」という用語とは、本発明の化合物の無機塩及び有機塩を意味する。塩は、インサイチュで、化合物の最終的な分離及び精製中に調製することまたはその遊離塩基形態若しくは酸の形態で精製化合物を好適な有機若しくは無機の塩若しくは酸と別途反応させて、そのようにして形成された塩を単離することによって調製することが可能である。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属をベースとしたカチオン、並びに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及び限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどのアミンカチオンが挙げられる。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６６：１〜１９（１９７７）を参照されたい。

【0577】

本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例としては、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルエステルが挙げられる。許容可能なエステルとしては、更にＣ_５〜Ｃ_７のシクロアルキルエステル、並びにベンジルなどのアリールアルキルエステルも挙げられる。Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキルエステルが一般に使用される。本発明の化合物のエステルは、当該技術分野において公知の方法によって調製することができる。

【0578】

本発明の化合物の薬学的に許容可能な例としては、アンモニア、第一級Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアミン及び第２級Ｃ_１〜Ｃ_８ジアルキルアミンから誘導されるアミドが挙げられる。第２級アミンの場合、本アミンは、更に、少なくとも１つの窒素原子を含む５員または６員ヘテロシクロアルキル基の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ_１〜Ｃ_３第一級アルキルアミン及びＣ_１〜Ｃ_２ジアルキル第２級アミンから誘導されるアミドが一般に使用される。本発明の化合物のアミドは、当該技術分野において公知の方法によって調製することができる。

【0579】

「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換され、本発明の化合物を産生する化合物を意味する。変換は、血液中の加水分解を介するなど、さまざまな機構によって発生し得る。プロドラッグの使用の考察が、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。

【0580】

説明することを目的として、本発明の化合物は、カルボン酸官能基を含むので、プロドラッグは、以下の基よる酸基の水素原子の置換によって形成されたエステルを含むことができる：（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜_３）アルキルなど。

【0581】

本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有してもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。化合物のあらゆる立体異性体形態及びそれらの混合物（ラセミ混合物など）が本発明の一部を形成することが企図される。加えて、本発明は、すべての幾何異性体及び位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含む場合は、シス及びトランス形態がいずれも（それぞれＺ及びＥとして示される）並びに混合物が企図される。

【0582】

ジアステレオマー混合物などの立体異性体混合物は、それらの物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／または分留結晶化などの既知の方法により、それらの個々の立体化学的成分に分離することができる。また、適切な光学的活性化合物（例えば、アルコール）と反応させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことでエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって、エナンチオマーも分離することができる。また、いくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよい。

【0583】

本発明の化合物は、非溶媒和形態並びに水（水和物）、エタノールなど、薬学的に許容可能な溶媒をとの溶媒和形態で存在してもよい。本発明は、溶媒形態及び非溶媒和形態のいずれをも企図し、かつ包含する。

【0584】

本発明の化合物は、異なる互変異性形態で存在することも可能である。本発明の化合物のあらゆる互変異性体が企図される。例えば、テトラゾール部分のすべての互変異性形態が本発明に含まれる。また、例えば化合物のケト−エノールまたはイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。

【0585】

当業者は、本明細書に含まれる化合物の名称及び構造は、化合物の特定の互変異性体に基づくものであり得ることを理解するであろう。特定の互変異性体のみの名称または構造を使用され得るが、他に記載がない限り、いずれの互変異性体も発明によって包含されることが意図される。

【0586】

本発明は、合成化学者に既知のものなどの実験技術を用いてインビトロで合成された化合物、または代謝、発酵、消化などを介するインビボ技術を用いて合成された化合物を包含することも意図される。また、本発明の化合物は、インビトロ技術とインビボ技術とを組み合わせて用いて合成してもよいことが企図される。

【0587】

本発明は、１つ以上の原子が通常、本来発見される原子質量または原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有するある原子により置換されるという事実を別にすれば、明細書で引用されたものと同一である同位体標識化合物も更に含む。本発明の化合物に導入することができる同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。一態様では、本発明は、１つ以上の水素原子が重水素（^２Ｈ）原子によって置換されている化合物に関する。

【0588】

上述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は本発明の範囲内である。例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が導入されるものなど、本発明のある特定の同位体標識化合物は、薬物及び／または基質組織の分布分析に有用である。調製及び検出が容易なことから、トリチウム標識（すなわち、^３Ｈ）同位体及び炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体が特に好ましい。更に、重水素（すなわち、^２Ｈ）など、より重い同位体との置換により、代謝安定性の上昇、例えば、インビボ半減期の増大または用量必要条件の低減に起因する特定の治療的利点が得られ、このため、いくつかの状況では、好ましいものとなり得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に代用することにより調製できる。

【0589】

本発明の化合物は、結晶状態及び非晶質状態など、さまざまな固体状態で存在することも可能である。本発明の化合物の多形体とも称される異なる結晶状態及び非晶質状態が、本発明の一部として企図される。

【0590】

本発明の化合物を合成するにあたって、ある特定の脱離基の使用が望ましい場合がある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、概ね、求核剤によって置換される基を指す。こうした脱離基は、当技術分野において既知である。脱離基の例としては、限定されないが、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホナート（例えば、メシラート、トシラート）、スルフィド（例えば、ＳＣＨ_３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられる。求核剤の例としては、限定されないが、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）などが挙げられる。

【0591】

本明細書で引用する全ての特許明細書、特許出願及び他の文献は、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。

【0592】

次に示す実施例では、本発明の特定の実施形態を示す。これらの例は、代表的なものであることを意味し、如何様にも特許請求項の範囲を制限することを意図するものではない。

【0593】

次の省略形が、本明細書において使用され得る：

【0594】

【表2】

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【0595】

【表3】

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【0596】

(実施例)
インビトロ細胞に基づく組み合わせ試験
細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ （ＤＳＭＺ）及びＪａｐａｎｅｓｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（ＪＣＲＢ）から購入した。推奨される増殖培地で各株を培養した。細胞株Ａ３７５ｓｑ２は、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２００９，５２，６１８９〜６１９２，脚注１３に記述されている手順に従って作製した。

【0597】

実施例１から７１では、７２時間の処理期間が終了するまでに、接着細胞がサブコンフルエント密度で保持されるように、例えば、細胞は容積３０μＬ中、細胞株の増殖速度に依存して、３００から７５００細胞／ウェルの範囲の初期密度で３８４ウェル細胞培養プレートに播種した。その後の組み合わせ実験の試験を行うための適切な濃度範囲を決定するために、１９点の１０μＬの、高最終濃度２０μＭにて開始する化合物、ならびに０．２５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）対照の２重連続滴定を、播種１６時間後、細胞に添加した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）を使用して、代謝的活性細胞指標であるＡＴＰの存在量の定量に基づいて生細胞数を決定した。各細胞に関して、化合物の添加前のゼロ時点（Ｖ_０）並びに化合物処理７２時間（Ｔ_７２）後に、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いて発光を測定した。次の式によって成長阻害（ＧＩ）を算出した（式中、Ｖ_７２は、７２時間の時点でのＤＭＳＯ対照の発光であり、Ｔ_７２は、化合物処理済み試料の発光であった。

【0598】

【数1】

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である場合、ＧＩ＝１００×（１−（（Ｔ_７２−Ｖ_０）／（Ｖ_７２−Ｖ_０）））であり、Ｔ_７２＜Ｖ_０である場合、ＧＩ＝１００×（１−（（Ｔ_７２−Ｖ_０）／Ｖ_０））である。この式は、米国国立がん研究所ＮＣＩ−６０ハイスループットスクリーニングにて使用される成長阻害計算から求められる。０から２００パーセント成長阻害の尺度では、値「０」は、非阻害成長（すなわち、ＤＭＳＯ対照）、１００は、典型的には静止状態を示し（ゼロ読取り時に等しいシグナル）及び２００が完全な細胞死を示す。４つのパラメータロジスティックモデルを用いて、Ｓ字用量反応曲線をプロットした。任意の所与の細胞株で試験を行ったすべての組み合わせに関して、各化合物の開始高濃度及び希釈係数を選択して、９つの投与範囲にわたる最大曲線、最小曲線及び勾配を明確に定義した。

【0599】

以下の点を除外して、基本的には上記のとおり２つの組み合わせ実験を実施した。各ウェルに対して、９点連続滴定の第１の化合物５μＬ（前述のように決定された高最終濃度及び希釈係数から開始）をＤＭＳＯ対照と共に３８４ウェルプレートの１０個の同一の行（ｘ軸）の細胞に添加した。次に、第２の化合物の９点連続滴定の５μＬ（前述のように決定された高最終濃度及び希釈係数から開始）をＤＭＳＯ対照と共に１０個の同一の行（ｙ軸）の細胞に添加した。各ウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２５％とした。各３８４ウェルプレートで複製１００−ウェル（１０×１０）マトリックスを測定した。前述のとおり、マトリックスの各ウェルの成長阻害を算出し、Ｌｏｅｗｅ Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌ（Ｌｅｈａｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ． （２００９）に基づいて相乗スコアを生成するＣｈａｌｉｃｅ（商標） Ａｎａｌｙｚｅｒ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｚａｌｉｃｕｓ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を用いて相乗作用に関してデータを解析した。「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｔｅｎｄ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ」Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ ２７（７）：６５９〜６６６）及びＲｉｃｋｌｅｓ，ｅｔ ａｌ （２０１２）「Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ ａｎｄ Ｂｅｔａ−２ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｎｏｖｅｌ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １１（７）：１４３２。

【0600】

Ｌｏｅｗｅ ＡＤＤ（相加）モデルは、組み合わせ効果を定量化する。最初に、Ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ Ｅｘｃｅｓｓ Ｖｏｌｕｍｅにより組み合わせをランク付けし、ＡＤＤ Ｖｏｌｕｍｅ＝ΣＣ_Ｘ、Ｃ_Ｙ（Ｉ_ｄａｔａ−Ｉ_{Ｌｏｅｗｅ}）として定義させる（式中、Ｉ_{Ｌｏｅｗｅ}（Ｃ_Ｘ、Ｃ_Ｙ）は、（Ｃ_Ｘ／ＥＣ_Ｘ）＋（Ｃ_Ｙ／ＥＣ_Ｙ）＝１を満足させる阻害であり、ＥＣ_Ｘ、_Ｙは単剤曲線に対して、Ｉ_{Ｌｏｅｗｅ}での有効濃度である。「相乗スコア」も使用され、相乗スコアＳ＝ｌｏｇ ｆ_Ｘ ｌｏｇ ｆ_Ｙ Σ Ｉ_ｄａｔａ（Ｉ_ｄａｔａ−Ｉ_{Ｌｏｅｗｅ}）は、すべての非単剤濃度の対の和であり、ｌｏｇ ｆ_Ｘ，Ｙは各単剤に使用される希釈因子の自然対数である。これにより、測定値とＬｏｅｗｅ相加応答表面との間の容積が効率良く計算され、高阻害に対して重み付けが行われ、かつ変化する希釈因子を補正する。各相乗スコアに対して、Ｉ_ｄａｔａ値及び標準誤り伝播に関して測定された誤差に基づいて不確定σ_Ｓを計算した。

【0601】

提示された実施例では、成長阻害（％）マトリックスは、上述の式を用いて発光データから算出されるコンセンサス成長阻害値を含み、ＡＤＤモデル成長阻害（％）マトリックスは、Ｌｏｅｗｅ相加モデルに基づいて予期された成長阻害値を含み、これは、モデル化された単剤成長阻害曲線から求め、ＡＤＤ過剰成長阻害（％）マトリックスは、相加モデルを超える成長阻害の値を含む。相加モデルは「帰無仮説」として機能し、かつ２つの剤の間の相乗作用はないと仮定される。成長阻害用量反応マトリックスからＡＤＤモデルを引いた（＝ＡＤＤ過剰成長阻害）後に観察されるいかなる活性も相乗作用を示す。

【0602】

実施例７２から８９では、上記と同様の方法だが、ハイスループットスクリーニングフォーマットを用いて、２つの組み合わせ実験を実施した。液体窒素保存状態から細胞を融解した。細胞が拡大され、予測される倍加時間で分割された後、スクリーニングを開始した。以下の表に列挙するような細胞密度で、黒１５３６ウェルまたは３８４ウェル組織培養処理済みプレートのいずれかの成長培地に細胞を播種した。

【0603】

【表4】

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【0604】

処理前に、遠心分離によりアッセイプレートで細胞を平衡化させ、投薬モジュールに連結しているインキユベーターに３７℃で２４時間入れた。処理時に、一連の未処置アッセイプレートを収集して、ＡＴＰＬｉｔｅ１ステップ生物発光アッセイ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を添加してＡＴＰ値を測定した。これらのＴｚｅｒｏ（Ｔ_０）プレートは、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の超高感度の生物発光を用いて読み取った。処理されたアッセイプレートを化合物と共に７２時間インキュベートし、エンドポイントでの生存細胞数分析をした。いずれのデータポイントも自動プロセスを介して収集され、質が管理され、Ｌｏｅｗｅ相加モデル（Ｌｅｈａｒ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ）に基づいて相乗スコアを生成するＣｈａｌｉｃｅ（商標） Ａｎａｌｙｚｅｒ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｚａｌｉｃｕｓ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を用いて解析した。次の品質管理標準を通過した場合、アッセイプレートが承認された：全実験を通じて相対的ルシフェラーゼ値が均一であり、Ｚ係数スコアは０．６超であり、未処理／ビヒクル対照は、プレート上で一貫して挙動した。統計的有意性について各実験の組み合わせの相乗的相互作用を評価した。異種の組み合わせ（Ａ×Ｂ）の個々の繰り返しについて計算された相乗スコアは、不等分散の２標本スチューデントｔ検定を用いて、要素自己交差（Ａ×Ａ及びＢ×Ｂ）の個々の繰り返しの相乗スコアと比較した。Ａ×Ａ及びＢ×Ｂの両者を比較したとき、Ａ×Ｂの相乗スコアが統計的に有意である（ｐ値＜０．０５）組み合わせのみ、相乗的であると考えた。

【0605】

以下の点を除き、基本的には上記の通り、３要素組み合わせ実験を実施した。各化合物の３×最終濃度である３．３μＬを添加した点を除き、従来のとおり、１０個の同一の３８４ウェルプレート（それぞれ、複製１００ウェルの２つ組み合わせを含む）を準備した。次に、第３の化合物の単一の固定濃度３．３μＬを所定のプレートのマトリックスの全ウエルに添加した。このため、１０のプレートには、（ｚ軸、前述のように決定された高最終濃度及び希釈係数から開始）をＤＭＳＯ対照プレートと共に第３の化合物の９点連続滴定から構成した（すなわち化合物３の添加なし）。マトリクスの各ウェルの成長阻害は前述のとおり算出した。上記の実験に使用される細胞株の例は、以下の表に記述する。表の組織タテ列は、細胞を得た組織の型を示し、変異欄は、ある特定の細胞株で特定された特定の変異を示す。

【0606】

【表5】

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【0607】

インビトロ細胞系組み合わせ試験の結果を、図１から図８４に示す。

【0608】

図１から図６６では、成長阻害（％）マトリックスは、上記の式によって算出された所定の組み合わせに関して、複数の実験の繰返しによるコンセンサス成長阻害値を示す。例えば、図１において、２．５μＭの化合物Ａと３μＭの化合物１を混ぜ合わせたときに得られた成長阻害は１１４％であった。ＡＤＤモデル成長阻害（％）マトリックスは、Ｌｏｅｗｅ相加モデルを用いて２つの化合物間での相加相互作用に関して予期された成長阻害値を示し、各単剤の実験的成長阻害活性から求めた。ＡＤＤ過剰成長阻害（％）マトリックスは、相加モデルを超える成長阻害値を示す。例えば、図１ａでは、２．５μＭの化合物Ａを３μＭの化合物１と混ぜ合わせたとき、相加モデルを超える成長阻害は２６％（実験的成長阻害１１４％−モデル８８％＝２６％）であった。マトリックスの灰色部分は、成長阻害の程度に対応し、より濃い灰色部分／成長阻害値が陽性である部分は、より高い有効性を表し、成長阻害値が陰性の場合は相乗スコアの計算から除外した。相乗スコアは、所定の組み合わせに関する過剰成長阻害値と、試験対象の成分剤の濃度範囲の正規化計数と高効果レベルで発生する相乗的相互作用に対して付与される付加重量との和に基づいて算出した（Ｌｅｈａｒ ｅｔ ａｌ．，前述）。例えば、図１ａでは、化合物Ａと化合物との組み合わせの相乗スコアは０．５３２であり、化合物Ａ×化合物Ａとの自己架橋組み合わせの相乗スコアは０．６２１であり、化合物１×化合物１との自己交差組み合わせの相乗スコアは０．４３２であった。

【0609】

図６７から図８４では、Ｙ軸の第一の標識は、特定のＭＤＭ２阻害剤と組み合わせて試験を行った化合物の標的を示す。例えば、図６７では、第１の標的はＢＲＡＦ（試験対象化合物はベムラフェニブ）であり、最後の標的はＭＥＫ（試験対象化合物はＡＺＤ８３３０）である。Ｙ軸の次のセクションには、正確な組み合わせを示す。例えば、図６７では、ＡＭＧ２３２×ベムラフェニブは、試験対象の組み合わせがＡＭＧ２３２とベムラフェニブであることを示す。表のＸ軸の最上部には、試験対象の癌細胞株が示される。癌細胞株の上には、変異状態を示す。例えば、図６７では、ＫＲＡＳ及びＢＲＡＦは、示されるとおり（文献または ｔｈｅ Ｓａｎｇｅｒ（Ｃｏｓｍｉｃ）またはＢｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ）ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ｄａｔａｂａｓｅｓから得た変異データ）、これらの表記以下の特定の細胞株がＫＲＡＳまたはＢＲＡＦ変異を含むことを示す。これらの実験にて使用される細胞株は当業者に公知であり、これらの細胞と関連したさまざまな変異が、当業者によって容易に決定し得るという点に留意すべきである。また、図６７では、ＴＰ５３は、指定された細胞株がＴＰ５３中に変異を含むことを示す。上述のように、ＭＤＭ２阻害剤は、野生型ＴＰ５３を有する癌中での活性を示す。表中の各枠内の灰色部分は、認識される相乗レベルを示し、更に濃い灰色部分はさらに高い相乗レベルを示す。枠内の数値は相乗スコアを示し、下線付きの数字は、実験が統計的有意性を示していることを示す。

【0610】

インビボでの腫瘍異種移植片組み合わせ試験：
インビボ腫瘍異種移植片試験を、次の一般的手法により行った：
腫瘍細胞（表１）を培養し、採取し、雌性無胸腺ヌードマウスの右側腹部に皮下移植した。腫瘍が約２００ｍｍ^３に到達したとき、マウスを処置群に無作為に割り付け（ｎ＝１０匹／群）、処置を開始した（グラフ上に示される日に）。化合物名、投与回数、及び投与経路を、表２に示す。腫瘍径及び体重を２から３回／週測定した。腫瘍体積は、デジタルキャリパーによって測定し、Ｌ×Ｗ×Ｈとして算出し、ｍｍ^３で示した。対照群と処置群とを比較して、成長曲線間で観察された相違の統計的有意性を、Ｄｕｎｎｅｔｔ調整多重比較を伴う、形質転換腫瘍体積データログの繰り返し共分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により評価した。組み合わせ試験については、各単剤治療群を１対１で比較して、組み合わせ群によりＲＭＡＮＯＶＡを行った。

【0611】

ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標） Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｍａｔｒｉｘは、Ｅｎｇｅｌｂｒｅｔｈ−Ｈｏｌｍ−Ｓｗａｒｍ（ＥＨＳ）マウス肉腫（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）から抽出された可溶化基底膜調製物である。

【0612】

いずれの試験も盲検方法で行った。

【0613】

【表6】

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【0614】

【表7】

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【0615】

省略語の定義ＰＯ：経口栄養法、ＩＰ：腹腔内、ＩＶ：静脈内、ＱＤ：１回／日、Ｗｋ：週

【0616】

実施したインビボ組み合わせ試験：
１．ＡＭＧ２３２＋ＭＥＫ（ＲＫＯ）、
２．ＡＭＧ２３２＋ＢＲＡＦ（ＲＫＯ）、
３．ＡＭＧ２３２＋シスプラチン（Ｈ４６０）、
４．ＡＭＧ２３２＋シスプラチン（ＨＣＴ−１１６）、
５．ＡＭＧ２３２＋ドキソルビシン（ＳＪＳＡ−１）、
６．ＡＭＧ２３２＋イリノテカン（ＨＣＴ１１６）、
７．ＡＭＧ２３２＋ＭＥＫ（Ａ３７５ｓｑ２）、
８．ＡＭＧ２３２＋ＢＲＡＦ（Ａ３７５ｓｑ２）、
９．ＡＭＧ２３２＋ＢＲＡＦ＋ＰＩ３Ｋ（ＲＫＯ、３つの組み合わせ）
１０．ＡＭＧ２３２＋ドキソルビシン（Ｍｏｌｍ−１３）、
１１．ＡＭＧ２３２＋ＭＥＫ（Ｍｏｌｍ−１３）、
１２．ＡＭＧ２３２＋シタラビン（Ｍｏｌｍ−１３）、
１３．ＡＭＧ２３２＋デシタビン（Ｍｏｌｍ−１３）、
１４．ＡＭＧ２３２＋ソラフェニブ（Ｍｏｌｍ−１３）

【0617】

インビボ腫瘍異種移植片組み合わせ試験の結果を、図８５から図９９に示す。

【0618】

以下の表Ａは、特定の癌型向けのＭＤＭ２阻害剤と１つ以上の追加の医薬活性剤との特定の組み合わせを示す。得られたデータ及び図にまとめたデータは、表Ａに示す組み合わせにより、併用療法の個々の要素を単独で使用したときの予測を上回る抗癌活性の改善を示すことが示唆される。認められる治療的相乗作用の規模は、治療される癌型及び使用される剤に依存して変化し得る点に留意する。

【0619】

【表8】

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【図99】

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