特許 6973761 治療的使用のための置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6973761

(24)【登録日】2021年11月8日

(45)【発行日】2021年12月1日

(54)【発明の名称】治療的使用のための置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシド

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/23 20060101AFI20211118BHJP

   A61K 31/7064 20060101ALI20211118BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211118BHJP

【ＦＩ】

   C07H19/23CSP

   A61K31/7064

   A61P35/00

【請求項の数】12

【全頁数】48

(21)【出願番号】特願2020-548736(P2020-548736)

(86)(22)【出願日】2019年3月4日

(65)【公表番号】特表2021-516687(P2021-516687A)

(43)【公表日】2021年7月8日

(86)【国際出願番号】CZ2019050008

(87)【国際公開番号】WO2019174657

(87)【国際公開日】20190919

【審査請求日】2020年10月28日

(31)【優先権主張番号】PV2018-121

(32)【優先日】2018年3月12日

(33)【優先権主張国】CZ

(73)【特許権者】

【識別番号】516213013

【氏名又は名称】ウスタフ オルガニッケ ヘミエ アー ビオヘミエ アカデミエ ヴェド ツェーエル，ヴェー．ヴェー．イー

(73)【特許権者】

【識別番号】519016066

【氏名又は名称】ウニヴェルジタ パラケーホ ヴ オロモウツ

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】ヴェセロフスカ，ルチア

(72)【発明者】

【氏名】ホツェク，ミハル

(72)【発明者】

【氏名】ハイドゥク，マリアン

(72)【発明者】

【氏名】ジュバク，ペトル

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０７５４９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０２５５１５（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２０１８／０２４２６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１８／００１３９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2013年，Vol. 23, No. 11，pp. 3385-3388

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，1980年，Vol. 23, No. 11，pp. 1158-66

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｈ １９／２３

Ａ６１Ｋ ３１／７０６４

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシド、当該置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドの薬学的に許容可能な塩、当該置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドの光学異性体、及び、ラセミ混合物を包含する、当該光学異性体の混合物：

【化1】

一般式Ｉ中、
−Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であるか；又は、
−Ｘは炭素原子であり、Ｙは窒素原子であり；
及び、
一般式Ｉ中、Ｒは、以下からなる群から選択される；
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基によって置換された、Ｃ１〜Ｃ５アルキル；
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基によって置換された、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１２アリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基によって置換された、Ｃ６〜Ｃ１２アリール；
（ｉｖ）Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むＣ４〜１２ヘテロアリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基によって置換された、Ｃ４〜１２ヘテロアリール；
（ｖ）アミノ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、
（ｖｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル。

【請求項2】

Ｒは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ナフチル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾフリル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基からなる群から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシド。

【請求項3】

Ｒは、アミノ、チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、メチルスルファニル、メトキシ、ジメチルアミノ、メチル又はクロロからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の一般式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシド。

【請求項4】

以下の化合物から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシド：
４−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（ベンゾフラン−２−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−メトキシ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（メチルスルファニル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。

【請求項5】

請求項１〜４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドを含む薬剤。

【請求項6】

細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性又は非腫瘍性又は癌性の疾患の治療に使用するための、請求項１〜４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドを含む薬剤。

【請求項7】

上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍及び神経外胚葉に由来する腫瘍からなる群から選択される腫瘍性又は癌性の疾患の治療方法において使用するための、請求項１〜４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドを含む薬剤。

【請求項8】

細胞の過剰増殖と関連している非腫瘍性の疾患の治療方法において使用するための、請求項１〜４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドを含む薬剤。

【請求項9】

腫瘍性又は癌性の疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドの使用。

【請求項10】

上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍、又は神経外胚葉に由来する腫瘍の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドの使用。

【請求項11】

治療有効量の、請求項１〜４の何れか一項に記載の一般式Ｉにて示される、少なくとも１つの化合物と、任意で、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含むことを特徴とする、薬学的組成物。

【請求項12】

腫瘍又は非腫瘍に由来する病的な細胞増殖の阻害に使用するための、及び／又は細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性又は非腫瘍性又は癌性の疾患の治療に使用するための、請求項１１に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

〔技術分野〕
本発明は、抗癌活性を有する新規な化合物、及びそれらの治療上の使用を提供する。

【0002】

〔背景技術〕
既に数十種類の抗増殖性薬剤が存在するが、多くの種類の白血病や腫瘍に対する治療は依然として成功率が低い。したがって、抗癌特性を有する新規な化合物の発展が望まれる。

【0003】

近年、我々のグループは、いくつかの新しい分類の細胞増殖抑制性化合物を発見し、特許を得て、公開した。当該化合物は、７−（ヘテロ）アリール−７−デアザアデノシン｛式Ａ、参考文献：Bourderioux, A.; Naus, P.; Hocek, M., US 61/171.656 (2009), PCT/CZ2010/000050, WO2010121576 A2; Bourderioux, A.; Naus, P.; Perlikova, P.; Pohl, R.; Pichova, I.; Votruba, I.; Dzubak, P.; Konecny, P.; Hajduch, M.; Stray, K. M.; Wang, T.; Ray, A. S.; Feng, J. Y.; Birkus, G.; Cihlar, T.; Hocek, M. Synthesis and significant cytostatic activity of 7-hetaryl-7-deazaadenosines. J. Med. Chem. 2011, 54, 5498-5507｝、又は７位に水素又はフッ素を有する６−ヘテロアリール−７−デアザプリンリボヌクレオシド｛式Ｂ、Hocek, M.; Naus, P., PCT/CZ2009/000004; Naus, P.; Pohl, R; Votruba, I.; Dzubak, P.; Hajduch, M; Ameral, R.; Birkus, G.; Wang, T.; Ray, A. S.; Mackman, R.; Cihlar, T.; Hocek, M. 6-(Het)aryl-7-Deazapurine Ribonucleosides as Novel Potent Cytostatic Agents. J. Med. Chem. 2010, 53, 460-470｝である。これらの化合物は、固形腫瘍及び白血病性腫瘍の広いスペクトルに対してナノモルの細胞毒性活性及び細胞増殖抑制活性を示した。

【0004】

我々のグループが調製したピリミドインドールリボヌクレオシドは、環状化されたデアザプリンヌクレオシドで唯一の公知の種類であるが、それらはわずかな細胞毒性しか示さなかったか、又は細胞毒性を示さなかった｛式Ｃ、参考文献：Tichy, M.; Pohl, R.; Xu, H. Y.; Chen, Y.-L.; Yokokawa, F.; Shi, P.-Y.; Hocek, M. Synthesis and antiviral activity of 4,6-disubstituted pyrimido[4,5-b]indole ribonucleosides. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 6123-6133; Tichy, M.; Pohl, R.; Tloustova, E.; Weber, J.; Bahador, G.; Lee, Y.-J.; Hocek, M. Synthesis and biological activity of benzo-fused 7-deazaadenosine analogues. 5- and 6-substituted 4-amino- or 4-alkylpyrimido [4,5-b]indole ribonucleosides. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 5362-5372｝。続いて調製した４−置換ヘテロシクロペンタジエン−ピロロピリミジンリボヌクレオシド、特にチエノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｛式Ｅ、参考文献：WO 2018001383; Tichy, M.; Smolen, S.; Tloustova, E.; Pohl, R.; Ozdian, T.; Hejtmankova, K.; Liskova, B.; Gurska, S.; Dzubak, P.; Hajduch, M.; Hocek, M. Synthesis and cytostatic and antiviral profiling of thieno-fused 7-deazapurine ribonucleosides J. Med. Chem. 2017, 60, 2411-2424｝、ピロロ及びフロ縮合７−デアザプリンリボヌクレオシド｛式Ｄ、参考文献：Tokarenko, A.; Liskova, B.; Smolen, S.; Taborska, N.; Tichy, M.; Gurska, S.; Perlikova, P.; Frydrych, I.; Tloustova, E.; Znojek, P.; Mertlikova-Kaiserova, H.; Postova Slavetinska, L.; Pohl, R.; Klepetarova, B.; Khalid, N.; Wenren, Y.; Laposa, R. R.; Dzubak, P.; Hajduch, M.; Hocek, M.: "Synthesis and cytotoxic and antiviral profiling of pyrrolo- and furo-fused 7-deazapurine ribonucleosides J. Med. Chem. 2018, 61, 9347-9359｝は、優先的に腫瘍由来の細胞株に対して、及び多様な組織（ｈｉｓｔｏｇｅｎｉｃ）由来の腫瘍を含む幅広い疾患に対して、強い細胞増殖抑制効果及び細胞毒性効果を示した。

【0005】

【化1】

【0006】

〔発明の概要〕
本発明は、５位又は７位にピリジン窒素を有し、優先的に腫瘍由来の細胞株に対して、及び多様な組織発生学（ｈｉｓｔｏｇｅｎｅｔｉｃ）由来の癌の広いスペクトルに対して、強い細胞増殖抑制効果及び細胞毒性効果を示す、新規な４−置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。

【0007】

デアザプリン骨格の７位及び８位に縮合６員ピリジン環が存在することにより、これらの化合物は、以前に合成された、一般式Ａ及びＢにて示される７−デアザプリン誘導体、式Ｃにて示されるピリミドインドールリボヌクレオシド、並びに一般式Ｄ及びＥにて示されるヘテロシクロペンタジエン−ピロロピリミジンリボヌクレオシドの全ての種類とは著しく異なる。

【0008】

ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドそのものが、新規で、以前には記載されていない化合物であり、自然界では知られていない。それらの生物学的活性は研究されていない。ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドは剛直な三環塩基を有する新規でユニークなタイプのヌクレオシドを表し、これは、生体系との新規なタイプの相互作用をもたらし、したがって、全ての他の７−置換７−デアザプリンヌクレオシドとは異なる作用機構をもたらす。予備的な結果は、２つの特定の環位置のうちの１つにおける窒素原子の存在が細胞増殖抑制効果及び細胞毒性効果に関してとても重要であることを示した。ピリジン環上の５位又は７位に窒素を有するピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドのみが有意なサブマイクロモルのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性活性を示したが、６位及び８位に窒素を有するピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドは全く活性がなかった。さらに、Ｒ＝ＮＨ_２を有する化合物は特に高い活性を有し、このことがこの種類の化合物を他のヘテロアリール縮合７−デアザプリンヌクレオシド類とは異なるものとしている。

【0009】

本発明は、一般式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシド、当該置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドの薬学的に許容可能な塩を提供する：

【0010】

【化2】

【0011】

一般式Ｉ中、
−Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であるか；又は、
−Ｘは炭素原子であり、Ｙは窒素原子であり；
及び、
一般式Ｉ中、Ｒは、以下を含む群から選択される；
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基によって置換された、Ｃ１〜Ｃ５アルキル；
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであって、任意で、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基によって置換された、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１２アリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基によって置換された、Ｃ６〜Ｃ１２アリール；
（ｉｖ）Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むＣ４〜１２ヘテロアリールであって、任意で、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５スルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される少なくとも１つの置換基によって置換された、Ｃ４〜１２ヘテロアリール；
（ｖ）アミノ、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、
（ｖｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル。

【0012】

式Ｉにて示される化合物が光学活性である場合、式Ｉは、個々の光学異性体、及びラセミ混合物を包含する、光学異性体の混合物を含むと理解されるべきである。

【0013】

好ましい一実施形態において、Ｒは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ナフチル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾフリル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシを含む群から選択される。

【0014】

より好ましくは、Ｒは、アミノ、チオフェン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、メチルスルファニル、メトキシ、ジメチルアミノ、メチル又はクロロを含む群から選択される。

【0015】

本明細書中に記載される場合、特に示さない限り、個々の置換基は、以下を意味する：
「アルキル」は、各使用箇所において示される数の炭素を有する、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖である；
「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を有し、各使用箇所において示される数の炭素を有する、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖を意味する；
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有し、各使用箇所において示される数の炭素を有する、炭化水素鎖である。アリールはまた、２つ以上の芳香環を有してもよく、また、これらの環は縮合していてもよく、又は縮合していなくてもよい；
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素基であり、炭素数及びヘテロ原子の数及び種類は、各使用箇所において示される。ヘテロアリールはまた、２つ以上の芳香環を有してもよく、また、これらの環は縮合していてもよく、又は縮合していなくてもよい；
「ヒドロキシ」は、−ＯＨを表す；
「スルファニル」は、−ＳＨを表す；
「アミノ」は、−ＮＨ_２を示す；
「アルキルアミノ」は、アミノ基の１つの水素原子を上記のアルキルで置換することによって形成される基である；
「ジアルキルアミノ」は、アミノ基の２つの水素原子を、同一又は異なる上記で定義した２つのアルキル基で置換することによって形成される基である；
「アルコキシ」は、−ＯＲ’基を意味し、ここでＲ’は「アルキル」の定義に対応する；
「アルキルスルファニル」は−ＳＲ’基を表し、ここでＲ’は「アルキル」の定義に対応する。

【0016】

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、生物学的に、又はその他において望ましくないわけではない、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を有する塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基又はそれに類似する基が存在することによって、酸及び／又は塩基塩を形成することができる。薬学的に許容可能な酸付加塩（ａｃｉｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔｓ）は、無機酸及び有機酸で形成することができる。塩を形成し得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩を形成し得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩（ｂａｓｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔｓ）は、無機塩基及び有機塩基で形成することができる。塩を形成し得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられ、特に好ましくはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。塩を形成し得る有機塩基としては、例えば、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等が挙げられ、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミン等が挙げられる。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的な方法によって、親化合物、塩基性構造又は酸性構造から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸の形態と、化学量論上の量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫの、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基の形態と、化学量論上の量の適切な酸とを反応させることによって、調製することができる。このような反応は、典型的には水中、有機溶媒中、又はこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性溶媒が、実施可能であれば、好ましい。さらなる適切な塩のリストが見出され得、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., （１９８５年）があり、当該文献は本明細書にて参考文献として援用される。

【0017】

好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉにて示される以下のピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する：
４−（フラン−３−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（フラン−２−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（チオフェン−３−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（ベンゾフラン−２−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（ジメチルアミノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−アミノ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−メトキシ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（メチルスルファニル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（フラン−３−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（フラン−２−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（チオフェン−３−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（ベンゾフラン−２−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（ジメチルアミノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−アミノ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−メトキシ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（メチルスルファニル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。

【0018】

さらに、本発明は、薬剤として使用するための、式Ｉにて示される化合物を提供する。

【0019】

本発明は、細胞の過剰増殖と関連している腫瘍性又は非腫瘍性又は癌性の疾患の病的細胞増殖を阻害するための、式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。

【0020】

本発明は、例えば上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍及び神経外胚葉に由来する腫瘍を包含する腫瘍性、又は癌性の疾患の治療方法において使用するための、式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。

【0021】

本発明は、細胞の過剰増殖と関連している非腫瘍性の疾患の治療方法において使用するための、式Ｉにて示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。

【0022】

本発明は、例えば上皮に由来する腫瘍、間葉に由来する腫瘍及び神経外胚葉に由来する腫瘍を包含する腫瘍性、又は癌性の疾患の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉに示される置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドを提供する。

【0023】

好ましくは、当該腫瘍及び当該癌は、白血病のような造血器癌；肺腺癌ような肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、消化管癌、腎臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、脳癌から選択される。

【0024】

本発明は、治療有効量の式Ｉにて示される化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。

【0025】

本発明はまた、治療有効量の式Ｉにて示される化合物を被験体に投与することを含む、被験体における腫瘍性の疾患又は細胞増殖性の疾患の治療方法を提供する。

【0026】

本発明の化合物の用語「治療有効量」は、被験体の生物学的応答又は医学的応答を誘発するか、又は症状を改善するか、疾患の進行を遅らせるか若しくは遅延させるか、又は疾患等を予防することができる本発明の化合物の量を指す。好ましい実施形態において、「有効量」は、癌細胞の増殖を阻害若しくは減少させるか、又はｉｎ ｖｉｔｒｏ、若しくはｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍／癌の増殖を阻害若しくは減少させるか、又は哺乳類のような被験体における腫瘍性の疾患を阻害若しくは減少させる量を指す。別の好ましい実施形態において、「有効量」はまた、初期の腫瘍／癌の大きさを減少させ、末梢器官への癌細胞浸透を阻害し、腫瘍転移を遅延若しくは停止し、又は少なくともある程度は腫瘍若しくは癌等と関連している１つ以上の症状を軽減する量を指す。

【0027】

本明細書中で使用される場合、用語「被験体」は動物を指す。好ましくは、動物は哺乳動物である。用語「被験体」はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥等を指す。好ましい実施形態において、被験体はヒトである。

【0028】

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、当業者に公知であるような、任意の及び全ての溶剤、分散媒、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、分散剤、滑剤、甘味剤、風味剤、染料、そのような材料及びその組み合わせを包含する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329（本明細書にて参考文献として援用される）を参照）。任意の従来の賦形剤が活性成分と不適合である限りを除いて、治療組成物又は薬学的組成物において当該賦形剤を使用することが意図される。

【0029】

本発明は、薬理学的に許容可能な媒体の活性物質の形態における使用のための、式Ｉにて示される化合物を提供し、これは当技術分野で公知の一般的な手法によって製造することができ、例えば活性物質は、薬学的に許容可能な不活性な有機（又は無機）賦形剤に結合又は混合することができる。

【0030】

本発明はまた、公知の薬剤中で、他の活性物質と相乗効果を有する第２の活性物質として使用するための、式Ｉにて示される化合物、又はそのような薬剤と一緒に式Ｉにて示される化合物を投与することを提供する。

【0031】

一実施形態では、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物を放出する、プロドラッグ又は他の好適な形態としての、式Ｉにて示される化合物を提供する。

【0032】

〔発明の詳細な説明〕
〔化合物のナンバリング〕
以下に示す化合物のナンバリングを使用する。

【0033】

【化3】

【0034】

〔化合物の合成〕
異なる位置にピリジン窒素を有する主要な中間体であるベンゾイル化された４−クロロピリドピロロピリミジンリボヌクレオシドを、対応するクロロニトロピリジン３及び４から開始する５工程の手法によって合成した。この合成は、塩素原子のエチルシアノアセテートによる主要な求核置換を用いる（Finch, N.; Robinson, M. M.; Valerio, M. P. A Synthesis of 4-Azaoxindole J. Org. Chem. 1972, 37, 51-53）。次いで、このようにして調製した化合物を、亜鉛粉により還元し、続いてホルムアミドを用いて環化した（Reader, J. C.; Matthews, T. P.; Klair, S.; Cheung, K. M.; Scanlon, J.; Proisy, N.; Addison, G.; Ellard, J.; Piton, N.; Taylor, S.; Cherry, M.; Fisher, M.; Boxall, K.; Burns, S.; Walton, M. I.; Westwood, I. M.; Hayes, A.; Eve, P.; Valenti, M.; de Haven Brandon, A.; Box, G.; van Montfort, R. L.; Williams, D. H.; Aherne, G. W.; Raynaud, F. I.; Eccles, S. A.; Garrett, M. D.; Collins, I., Structure-guided evolution of potent and selective CHK1 inhibitors through scaffold morphing J. Med. Chem. 2011, 54, 8328-8342）。次に、我々のグループで以前に使用した手法（Naus, P.; Caletkova, O.; Konecny, P.; Dzubak, P.; Bogdanova, K.; Kolar, M.; Vrbkova, J.; Slavetinska, L.; Tloust'ova, E.; Perlikova, P.; Hajduch, M.; Hocek, M., Synthesis, cytostatic, antimicrobial, and anti-HCV activity of 6-substituted 7-(het)aryl-7-deazapurine ribonucleosides J. Med. Chem. 2014, 57, 1097-110）に従って、塩素化工程を行った。次いで、修飾した三環核塩基を、Vorbruggenの条件下で、ベンゾイル化された４−クロロピリドピロロピリミジンリボヌクレオシド１３又は１４に変換した（スキーム１）。

【0035】

【化4】

【0036】

所望の４−置換ピリドピロロピリミジンリボヌクレオシド（スキーム２及び３）を、Ｐｄ触媒クロスカップリング反応又は求核置換を用いて調製した。メチル誘導体は、４−ハロゲン化ヌクレオシドをトリメチルアルミニウムでパラジウム触媒アルキル化することによって合成し、ジメチルアミノ誘導体は、ジメチルアミンで求核置換することによって合成した。２−フリル基は、２−フリルトリブチルスタンナンを用いたＳｔｉｌｌｅカップリングにより、４位に導入し、３−フリル基、３−チオフェニル基及び２−ベンゾフリル基は、対応するボロン酸を用いたＳｕｚｕｋｉ反応により、４位に導入した。これらの反応は全て、ベンゾイル化誘導体を形成し、当該ベンゾイル化誘導体は、メタノール中でナトリウムメトキシドを用いるZemplenの条件下での脱保護により、ターゲットフリーヌクレオシドを生じさせた。メトキシ、アミノ及びメチルスルファニル基を求核置換により導入し、反応条件下で同時に脱ベンゾイル化が起こり、脱保護ヌクレオシドを与えた。

【0037】

【化5】

【0038】

【表1】

【0039】

【化6】

【0040】

【表2】

【0041】

ｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞毒性試験において、試験された化合物が活性を示した場合、当該活性は、多様な原組織由来（間葉又は上皮腫瘍）の幅広い癌細胞株に対して選択的であって、正常なヒト線維芽細胞（ＢＪ及びＭＲＣ−５細胞株）に対しては、極めて低い活性であった。フロピロロピリミジン、５−メチルピロロピロロピリミジン及びチエノピロロピリミジンリボヌクレオシドと比較して、非癌性細胞株に対するより良好な治療指数、低い毒性は、異なる作用機構と共に、新規な細胞毒性剤として本発明の化合物に有利である。活性な化合物は、有意なサブマイクロモルのｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞毒性活性を示した。

【0042】

〔実施例〕
〔略語のリスト〕
ａｑ．：水性の（aqueous）
ｂｄ：ブロードダブレット（broad doublet）
ｂｑ：ブロードカルテット（broad quartet）
ｂｓ：ブロードシングレット（broad singlet）
ｂｔ：ブロードトリプレット（broad triplet）
ｂｔｄ：ブロードトリプルダブレット（broad triplet of doublets）
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｃ−１８：固定相としてのＣ−１８逆相
ｃａｌｃｄ：算出した
ｄ：ダブレット（doublet）
ｄｄ：ダブルダブレット（doublet of doublets）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（doublet of doublet of doublets）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルフォキシド
ｄｔ：ダブルトリプレット（doublet of triplets）
ｅｑ．：相当量（equivalent）
ＥＳＩ：電気スプレイによるイオン化（electrospray ionization）
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＴ：フーリエ変換
ＨＰＦＣ：高速フラッシュクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＲ：高分解能
ｉＰｒ：イソプロピル
ＩＲ：赤外分光法
ｍ：マルチプレット（multiplet）
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＮａ：ナトリウムメトキシド
ＭｅＳＮａ：ナトリウムチオメトキシド
ｍ．ｐ．：融点
ＭＳ：質量分析
ＭＴＴ：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾ
リウムブロミド
ν：波数（wave number）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｈ：フェニル
ｑ：カルテット（quartet）
ｒ．ｔ．：室温
ｓ：シングレット（singlet）
ＳｉＯ２：固定相としてのシリカゲル
ｔ：トリプレット（triplet）
ｔｄ：トリプルダブレット（triplet of doublets）
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート
ＴＦＡ：トリフルオロアセテート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
〔一般的な実験パート〕
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ（４００ＭＨｚにおける^１Ｈ、１００．６ＭＨｚにおける^１３Ｃ）、５００ＭＨｚ（５００ＭＨｚにおける^１Ｈ、１２５．７ＭＨｚにおける^１３Ｃ）、又は６００ＭＨｚ（６００ＭＨｚにおける^１Ｈ、１５０．９ＭＨｚにおける^１３Ｃ）のスペクトロメーターにて記録した。融点は、Ｓｔｕａｒｔ ＳＭＰ４０にて計測され、補正していない。旋光度は、２５℃にて測定し、［α］_Ｄ^２０値は、１０^−１度ｃｍ^２ｇ^−１にて測定した。高分解の質量スペクトルは、ＥＳＩ、ＥＩ又はＡＰＣＩ技術を使用して、測定した。逆相の高速フラッシュクロマトグラフィー（ＨＰＦＣ）は、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆに取り付けた逆相（Ｃ１８）のＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆカラムを使用して行った。ＦＴ ＩＲ スペクトルは、ＡＴＲ技術を使用したブルカーアルファスペクトロメーター（Bruker Alpha spectrometer）を用いて計測した。全ての試験された化合物の純度は、ＨＰＬＣ解析により、＞９５％であることを確認した。

【0043】

【表3】

【0044】

【0045】

【0046】

〔一般的手法Ａ（Ｓｔｉｌｌｅカップリング）〕
保護されたヌクレオシド１３又は１４、トリブチルスタンナン（１．５ｅｑ．）及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．１ｅｑ．）を無水ＤＭＦに溶解して、そして１００℃にて４〜２４時間加熱した。揮発物は減圧して除去し、反応混合物はＨＰＦＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル中のエチルアセテート０〜６０％）によって精製した。

【0047】

〔実施例１〕
（Ｚ）−３−エトキシ−３−ヒドロキシ−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）アクリロニトリル（５Ａ）、及びエチル２−シアノ−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）アセテート（５Ｂ）
互変異性体５Ａ及び５Ｂの混合物を、改変された既知の条件によって調製した（Finch, N.; Robinson, M. M.; Valerio, M. P. A Synthesis of 4-Azaoxindole J. Org. Chem. 1972, 37, 51-53）。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチルシアノアセテート（４ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の熱い溶液を加え、混合物を１００℃にて６時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）によってｐＨを１に調整し、混合物をエチルアセテートで抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０から６０％）によって精製して、エチルアセテートから再結晶した後、赤色結晶として生成物５Ａ及び５Ｂ（３．８ｇ、８７％）を得た。

【0048】

Ｒ_ｆ＝０．５２（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３：１）、主要な５Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ_ｖｉｃ＝７．１、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；４．２０（ｑ、２Ｈ、Ｊ_ｖｉｃ＝７．１、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；７．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝７．８、Ｊ_５，６＝６．１、Ｈ−５）；８．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝６．１、Ｊ_６，４＝１．６，Ｈ−６）；８．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_４，５＝７．８、Ｊ_４，６＝１．６、Ｈ−４）；１４．４７（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１４．５６（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；６０．３４（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；６１．２０（Ｃ−ＣＮ）；１１２．４３（ＣＨ−５）；１１６．４８（ＣＮ）；１３８．９７（ＣＨ−４）；１４０．１９（Ｃ−３）；１４２．２４（ＣＨ−６）；１４６．４０（Ｃ−２）；１６８．４０（ＯＣＯＥｔ）。

【0049】

主要でない５Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１９（ｔ、３Ｈ、Ｊ_ｖｉｃ＝７．１、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；４．２３（ｑ、２Ｈ、Ｊ_ｖｉｃ＝７．１、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；６．３９（ｂｓ、１Ｈ、ＣＨＣＮ）；７．８６（ｂｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝７．９、Ｊ_５，６＝４．２、Ｈ−５）；８．６８（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝７．９、Ｈ−４）；８．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝４、２、Ｈ−６）；１４．４７（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１３．９２（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；４５．１５（ＣＨＣＮ）；６６．３４（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；１１４．７９（ＣＮ）；１２６．１０（ＣＨ−５）；１３４．７０（ＣＨ−４）；１４４．７９（Ｃ−２）；１５４．００（ＣＨ−６）；１６３．７８（ＯＣＯＥｔ）；ノイズによって隠されたＣ−３の信号。ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２３６．０６７２（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１０Ｏ_４Ｎ_３^＋について２３６．０６７１として算出）。

【0050】

〔実施例２〕
（Ｚ）−３−エトキシ−３−ヒドロキシ−２−（３−ニトロピリジン−４−イル）アクリロニトリル（６）
化合物６は、実施例１の誘導体５Ａ及び５Ｂについて上述したようにして、調製した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０から９０％）によって精製して、橙色泡状物として生成物６（７０５ｍｇ、９５％）を得た。

【0051】

Ｒ_ｆ＝０．２１（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１８（ｔ、３Ｈ、Ｊ_ｖｉｃ＝７．１、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；４．０５（ｑ、２Ｈ、Ｊ_ｖｉｃ＝７．１、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；７．６０（ｂｍ、１Ｈ、Ｈ−５）；７．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝７．１、Ｊ_６，２＝１．１、Ｈ−６）；８．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_２，６＝１．１、Ｈ−２）；１３．３１（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１４．６５（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；５９．６０（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；７０．３０（Ｃ−ＣＮ）；１１７．８９（ＣＨ−５）；１１９．４１（ＣＮ）；１３６．５７（ＣＨ−６）；１３７．０３（Ｃ−３）；１３８．６１（ＣＨ−２）；１４５．５８（Ｃ−４）；１６５．１４（ＯＣＯＥｔ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２３６．０６６４（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１０Ｏ_４Ｎ_３^＋について２３６．０６６５として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２５８．０４８４（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１０Ｈ_９Ｏ_４Ｎ_３Ｎａ^＋について２５８．０４８５として算出）。

【0052】

〔実施例３〕
エチル２−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（７）
化合物７は、改変された文献の手法にしたがって調製した（Reader, J. C.; Matthews, T. P.; Klair, S.; Cheung, K. M.; Scanlon, J.; Proisy, N.; Addison, G.; Ellard, J.; Piton, N.; Taylor, S.; Cherry, M.; Fisher, M.; Boxall, K.; Burns, S.; Walton, M. I.; Westwood, I. M.; Hayes, A.; Eve, P.; Valenti, M.; de Haven Brandon, A.; Box, G.; van Montfort, R. L.; Williams, D. H.; Aherne, G. W.; Raynaud, F. I.; Eccles, S. A.; Garrett, M. D.; Collins, I., Structure-guided evolution of potent and selective CHK1 inhibitors through scaffold morphing J. Med. Chem. 2011, 54, 8328-8342.）。ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の互変異性体５Ａ及び５Ｂの混合物（４．３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で９５℃に加熱した。亜鉛粉（５．９ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を９５℃にて７５分間加熱した。冷却後、不溶性物質をセライトのパッドを通して濾過し、新鮮なＡｃＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で処理し、淡褐色固体を得た。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、淡褐色固体として７（３．５ｇ、９４％）を得た。

【0053】

Ｒ_ｆ＝０．３２（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ_ｖｉｃ＝７．１、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；４．２３（ｑ、２Ｈ、Ｊ_ｖｉｃ＝７．１、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝７．８、Ｊ_６，５＝４．９、Ｈ−６）；７．０６（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ_２）；７．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，６＝７．８、Ｊ_７，５＝１．５、Ｈ−７）；８．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝４．９、Ｊ_５，７＝１．５、Ｈ−５）；１０．８０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１５．１３（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；５８．２７（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；８４．３２（Ｃ−３）；１１４．５４（ＣＨ−６）；１１５．４３（ＣＨ−７）；１２６．５７（Ｃ−７ａ）；１４１．６２（ＣＨ−５）；１４５．４９（Ｃ−３ａ）；１５５．７９（Ｃ−２）；１６５．６２（ＣＯＯＥｔ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２０６．０９２４（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１２Ｏ_２Ｎ_３^＋について２０６．０９２４として算出）。

【0054】

〔実施例４〕
エチル２−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（８）
化合物８は、化合物６（２．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）から、実施例３の誘導体７について上述したようにして、調製した。濾過後、褐色固体として化合物８（１．８ｇ、７３％）を得た。

【0055】

Ｒ_ｆ＝０．２６（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ_ｖｉｃ＝７．１、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；４．２３（ｑ、２Ｈ、Ｊ_ｖｉｃ＝７．１、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；７．０４（ｓ、２Ｈ、ＮＨ₂）；７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝５．２、Ｊ_４，７＝１．０、Ｈ−４）；８．０３（ｄ、１Ｈ、J_５，４＝５．２、Ｈ−５）；８．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ_４，７＝Ｊ_４，ＮＨ＝１．０、Ｈ−７）、１０．９２（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１４．８８（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；５８．６５（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）；８３．９１（Ｃ−３）；１１２．７１（ＣＨ−４）；１３０．４４（ＣＨ−７ａ）；１３０．９０（Ｃ−７）；１３２．７８（ＣＨ−３ａ）；１４０．６５（Ｃ−５）；１５５．０１（Ｃ−２）；１６５．６７（ＣＯＯＥｔ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２０６．０９２２（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１２Ｏ_２Ｎ_３^＋について２０６．０９２４として算出）。

【0056】

〔実施例５〕
３，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（９）
ホルムアミド（２５ｍＬ、６２４ｍｍｏｌ）中の７（３．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃にて１６時間加熱した。１Ｍ ＨＣｌを冷却した反応混合物に加え、得られた懸濁溶液を濾過して不溶物を除去した。次いで、ろ液をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を用いてｐＨ７に調整した。得られた析出物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、褐色固体として９（２．５ｇ、８６％）を得た。

【0057】

Ｒ_ｆ＝０．６７（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．２、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；７．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．２、Ｊ_８，６＝１．５、Ｈ−８）；８．１８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．５、Ｈ−６）；１２．２７、１２．３９（２×ｂｓ、２×１Ｈ、ＮＨ−３，９）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９９．９４（Ｃ−４ａ）；１１９．０７（ＣＨ−８）；１１９．３１（ＣＨ−７）；１２９．２６（Ｃ−８ａ）；１４１．１０（Ｃ−４ｂ）；１４４．１１（ＣＨ−６）；１４９．３７（ＣＨ−２）；１５５．３０（Ｃ−９ａ）；１５７．５８（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：１８７．０６１２（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_９Ｈ_７ＯＮ_４^＋について１８７．０６１４として算出）。

【0058】

〔実施例６〕
３，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１０）
化合物１０は、化合物８（２．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から、実施例５の誘導体９について上述したようにして、調製した。濾過後、褐色固体として化合物１０（１．５ｇ、７９％）を得た。

【0059】

Ｒ_ｆ＝０．６９（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．２、Ｈ−５）；８．２６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．２、Ｈ−６）；８．８３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−８）；１２．４４、１２．５８（２×ｓ、２×１Ｈ、ＮＨ−３，９）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９９．６２（Ｃ−４ａ）；１１５．０８（ＣＨ−５）；１２７．６４（Ｃ−４ｂ）；１３２．３５（Ｃ−８ａ）；１３４．３９（ＣＨ−８）；１４０．６６（ＣＨ−６）；１５０．１９（ＣＨ−２）；１５５．４１（Ｃ−９ａ）；１５８．５４（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：１８７．０６１３（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_９Ｈ_７ＯＮ_４^＋について１８７．０６１４として算出）。

【0060】

〔実施例７〕
４−クロロ−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１）
三環式修飾核塩基１１は、改変された文献の手法に従って調製した（Liu, J.; Janeba, Z.; Robins, M. J. SNAr Iodination of 6-Chloropurine Nucleosides: Aromatic Finkelstein Reactions at Temperatures Below -40℃ Org. Lett. 2004, 6, 2917-2919.）。ＰＯＣｌ_３（０．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の９（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６２μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、９０℃にて１時間、撹拌を続けた。揮発物を蒸発させ、冷水を加え、３５％ＮＨ_３水溶液によってｐＨを４〜５に調整した。混合物をエチルアセテートで抽出し、有機相を乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を蒸発させ、（残りのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを除去するために）残渣を石油エーテルと共に１６時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体として１１（５７ｍｇ、６５％）を得た。

【0061】

Ｒ_ｆ＝０．４２（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．３、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；８．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．３、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；８．８７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；１２．９７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１０．２９（Ｃ−４ａ）；１２０．０８（ＣＨ−８）；１２２．９７（ＣＨ−７）；１３２．８１（Ｃ−８ａ）；１３６．８８（Ｃ−４ｂ）；１４４．６６（ＣＨ−６）；１５２．１３（Ｃ−４）；１５５．４９（ＣＨ−２）；１５６．３０（Ｃ−９ａ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２０５．０２７５（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_９Ｈ_６Ｎ_４Ｃｌ^＋について２０５．０２７５として算出）。

【0062】

〔実施例８〕
４−クロロ−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２）
化合物１２は、化合物１０（５７２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）から、実施例７の誘導体１１について上述したようにして、調製した。ＮＨ_３（３５％）によってｐＨを４〜５に調整した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ０から１０％）によって精製して、黄色固体として生成物１２（３３０ｍｇ、５２％）を得た。

【0063】

Ｒ_ｆ＝０．１７（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．３、Ｊ_５，８＝１．２、Ｈ−５）；８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．３、Ｈ−６）；８．９２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．２、Ｈ−８）；１３．１５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１０．１７（Ｃ−４ａ）；１１６．３５（ＣＨ−５）；１２３．６２（Ｃ−４ｂ）；１３４．６０（ＣＨ−８）；１３５．４４（Ｃ−８ａ）；１４１．４９（ＣＨ−６）；１５３．９３（Ｃ−４）；１５６．４４（ＣＨ−２）；１５６．５４（Ｃ−９ａ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２０５．０２７４（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_９Ｈ_６Ｎ_４Ｃｌ^＋について２０５．０２７５として算出）。

【0064】

〔実施例９〕
４−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３）
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の三環式塩基１１（２３４ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＳＡ（２８１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃にて３０分間加熱し、次いでＴＭＳＯＴｆ（３９７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）及び１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃にて１６時間加熱した。その後、冷却した後、ＤＣＭで抽出した。有機画分をＮａＨＣＯ_３飽和溶液、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０から４５％）を用いて精製した。淡黄色泡状物として目的のヌクレオシド１３（５３５ｍｇ、７５％）を得た。

【0065】

Ｒ_ｆ＝０．３７（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３：２）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．４、Ｈ−５’ｂ）；４．８７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．９３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．６、Ｊ_{４’，５’}＝４．４、３．２、Ｈ−４’）；６．３７（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．５、Ｈ−３’）；６．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．５、Ｊ_{２’，１’}＝４．６、Ｈ−２’）；７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．６、Ｈ−１’）；７．４３、７．５１（２×ｍ、６Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．５、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；７．６２、７．６７、７．６８（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８３、７．９２、７．９９（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．５４（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５、Ｊ_８，６＝１．３、Ｈ−８）；８．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．３、Ｈ−６）；８．８７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６３．２２（ＣＨ_２−５’）；７０．２９（ＣＨ−３’）；７２．６３（ＣＨ−２’）；７９．０３（ＣＨ−４’）；８６．２６（ＣＨ−１’）；１１１．４５（Ｃ−４ａ）；１１９．９２（ＣＨ−８）；１２３．０８（ＣＨ−７）；１２８．６４、１２８．８１（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９４、１２８．９８、１２９．０１（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３６（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．３７、１２９．５４、１２９．６６（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３２．８５（Ｃ−８ａ）；１３３．８３、１３４．１５（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３６．９２（Ｃ−４ｂ）；１４５．７５（ＣＨ−６）；１５２．７１（Ｃ−４）；１５５．３１（ＣＨ−２）；１５５．５０（Ｃ−９ａ）；１６４．８１、１６５．００、１６５．５７（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６４９．１４８６（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３５Ｈ_２６Ｏ_７Ｎ_４Ｃｌ^＋について６４９．１４８４として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６７１．１３０６（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３５Ｈ_２５Ｏ_７Ｎ_４ＣｌＮａ^＋について６７１．１３０４として算出）。

【0066】

〔実施例１０〕
４−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４）
保護されたヌクレオシド１４は、三環式塩基１２（１００ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）から、実施例９の誘導体１３について上述したようにして、調製した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０から５０％）を用いて精製した。淡黄色泡状物として目的の保護されたヌクレオシド１４（１８５ｍｇ、５７％）を得た。

【0067】

Ｒ_ｆ＝０．６３（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．６、Ｈ−５’ｂ）；４．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．９４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．５、Ｊ_{４’，５’}＝４．６、３．２、Ｈ−４’）；６．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．５、Ｈ−３’）；６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．５、Ｊ_{２’，１’}＝４．６、Ｈ−２’）；７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．６、Ｈ−１’）；７．４０−７．４４、７．４６−７．５２（２×ｍ、６Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６２、７．６６、７．６８（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８３−７．８６、７．８９−７．９２、７．９９−８．０２（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．２、Ｊ_５，８＝０．９、Ｈ−５）；８．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．２、Ｈ−６）；８．９２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝０．９、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６３．２５（ＣＨ_２−５’）；７０．３３（ＣＨ−３’）；７２．６１（ＣＨ−２’）；７９．１７（ＣＨ−４’）；８６．４１（ＣＨ−１’）；１１１．３６（Ｃ−４ａ）；１１６．３４（ＣＨ−５）；１２４．０５（Ｃ−４ｂ）；１２８．６２、１２８．７９（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９０、１２８．９７（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．２８（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．３０、１２９．５１、１２９．６２（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．７５、１３４．１０（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３４．２５（Ｃ−８ａ）；１３５．１６（ＣＨ−８）；１４２．９１（ＣＨ−６）；１５４．４３（Ｃ−４）；１５５．５２（Ｃ−９ａ）；１５６．２４（ＣＨ−２）；１６４．７９、１６５．９６、１６５．５２（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６４９．１４８６（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３５Ｈ_２６Ｏ_７Ｎ_４Ｃｌ^＋について６４９．１４８４として算出）。

【0068】

〔実施例１１〕
４−メトキシ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ａ）
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）及びＤＭＦ（１４ｍＬ）の混合物中のヌクレオシド１３（１３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウムメトキシド（１９０μＬ、ＭｅＯＨ中２５重量％、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて１６時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを蒸発させ、粗生成物をＤＭＦ／アセトン混合物から結晶化させた。白色粉末としてヌクレオシド１ａ（４１ｍｇ、６２％）を得た。

【0069】

Ｒ_ｆ＝０．６２（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ５：１）；［α］_Ｄ^２０＝−２７．０（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．２０４）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；３．６８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．４、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．６、Ｈ−５’ａ）；３．７１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝５．１、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．３、Ｈ−５’ｂ）；３．９９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．６、３．３、Ｊ_{４’，３’}＝２．５、Ｈ−４’）；４．１９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３Ｏ）；４．２０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．４、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．７、Ｊ_{３’，４’}＝２．５、Ｈ−３’）；４．６９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．５、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．２、Ｊ_{２’，３’}＝５．４、Ｈ−２’）；５．２４（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．７、ＯＨ−３’）；５．２９（ｂｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．４、５．１、ＯＨ−５’）；５．３１（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．２、ＯＨ−２’）；６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．５、Ｈ−１’）；７．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．４、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；８．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；８．７４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：５４．３８（ＣＨ_３Ｏ）；６１．８０（ＣＨ_２−５’）；７０．３７（ＣＨ−３’）；７１．１８（ＣＨ−２’）；８５．８５（ＣＨ−４’）；８６．９８（ＣＨ−１’）；９８．６２（Ｃ−４ａ）；１２０．５２（ＣＨ−８）；１２０．８４（ＣＨ−７）；１３０．６１（Ｃ−８ａ）；１３８．３９（Ｃ−４ｂ）；１４４．５５（ＣＨ−６）；１５５．８０（ＣＨ−２）；１５７．１０（Ｃ−９ａ）；１６４．０１（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３３３．１１９４（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１７Ｏ_５Ｎ_４^＋について３３３．１１９３として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３５５．１０１３（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１６Ｏ_５Ｎ_４Ｎａ^＋について３５５．１０１２として算出）。

【0070】

〔実施例１２〕
４−メトキシ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ａ）
ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中のヌクレオシド１４（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウムメトキシド（２９６μＬ、ＭｅＯＨ中２５重量％、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃にて１６時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを蒸発させ、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、水／ＭｅＯＨ ０から１００％）を使用して精製した。白色粉末としてヌクレオシド２ａ（４２ｍｇ、４２％）を得た。

【0071】

Ｒ_ｆ＝０．５７（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ５：１）；［α］_Ｄ^２０＝−５４．９（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．１２２）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．７０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．２、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．４、Ｈ−５’ｂ）；３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝５．０、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．０２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．４、３．２、Ｊ_{４’，３’}＝２．６、Ｈ−４’）；４．２３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３Ｏ）；４．２３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．７、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．６、Ｊ_{３’，４’}＝２．６、Ｈ−３’）；４．７３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．７、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．５、Ｊ_{２’，３’}＝５．７、Ｈ−２’）；５．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．６、ＯＨ−３’）；５．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．２、５．０、ＯＨ−５’）；５．３３（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．６、ＯＨ−２’）；６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．６、Ｈ−１’）；７．９９（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ_５，６＝５．２、Ｊ_５，８＝１．１、Ｈ−５）；８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．２、Ｈ−６）；８．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．１、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：５４．７３（ＣＨ_３Ｏ）；６１．７３（ＣＨ_２−５’）；７０．２９（ＣＨ−３’）；７１．４９（ＣＨ−２’）；８５．９６（ＣＨ−４’）；８６．９９（ＣＨ−１’）；９８．０６（Ｃ−４ａ）；１１６．２６（ＣＨ−５）；１２４．９１（Ｃ−４ｂ）；１３２．８７（Ｃ−８ａ）；１３５．９５（ＣＨ−８）；１４１．７１（ＣＨ−６）；１５６．８８（ＣＨ−２）；１５７．０７（Ｃ−９ａ）；１６５．０２（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３３３．１１９４（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１７Ｏ_５Ｎ_４^＋について３３３．１１９３として算出）。

【0072】

〔実施例１３〕
４−（メチルスルファニル）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｂ）
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のヌクレオシド１３（３５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、チオメトキシドナトリウム（１１３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃にて１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０から８０％）を使用して精製した。白色粉末として保護されたヌクレオシド１５ｂ（１８６ｍｇ、５２％）を得た。

【0073】

Ｒ_ｆ＝０．７７（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．７１（ｓ、３Ｈ、ＳＣＨ_３）；４．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．３、Ｈ−５’ｂ）；４．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．８９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．５、Ｊ_{４’，５’}＝４．３、３．２、Ｈ−４’）；６．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．５、Ｈ−３’）；６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．５、Ｊ_{２’，１’}＝４．７、Ｈ−２’）；７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．７、Ｈ−１’）；７．４１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．４、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；７．４８−７．５２（ｍ、４Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６１、７．６７、７．６８（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８３、７．９３、８．００（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；８．８３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．７９（ＳＣＨ_３）；６３．２７（ＣＨ_２−５’）；７０．３８（ＣＨ−３’）；７２．４７（ＣＨ−２’）；７８．８６（ＣＨ−４’）；８６．０６（ＣＨ−１’）；１０９．７９（Ｃ−４ａ）；１１９．１２（ＣＨ−８）；１２１．４７（ＣＨ−７）；１２８．６０、１２８．８２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．８９、１２８．９３、１２８．９６（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３５（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１２９．３８（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．４８、１２９．６１（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３１．６０（Ｃ−８ａ）；１３３．７６、１３４．０９（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３８．５４（Ｃ−４ｂ）；１４５．０４（ＣＨ−６）；１５３．１８（Ｃ−９ａ）；１５４．８９（ＣＨ−２）；１６４．２０（Ｃ−４）；１６４．７６、１６４．９８、１６５．５６（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６６１．１７５３（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３６Ｈ_２９Ｏ_７Ｎ_４Ｓ^＋について６６１．１７５１として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６８３．１５７１（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３６Ｈ_２８Ｏ_７Ｎ_４ＮａＳ^＋について６８３．１５７０として算出）。

【0074】

〔実施例１４〕
４−（メチルスルファニル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｂ）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物中に保護されたヌクレオシド１５ｂ（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を溶解し、ナトリウムメトキシド（１４μＬ、ＭｅＯＨ中２５重量％、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をＭｅＯＨから結晶化させた。白色粉末としてヌクレオシド１ｂ（７９ｍｇ、７６％）を得た。

【0075】

Ｒ_ｆ＝０．６２（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ５：１）；［α］_Ｄ^２０＝−２６．７（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．１３５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；２．７２（ｓ、３Ｈ、ＳＣＨ_３）；３．６９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．５、Ｈ−５’ｂ）；３．７３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝５．１、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．３、Ｈ−５’ａ）；４．００（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．５、３．３、Ｊ_{４’，３’}＝２．７、Ｈ−４’）；４．２２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．６、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．６、Ｊ_{３’，４’}＝２．７、Ｈ−３’）；４．７０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．５、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．３、Ｊ_{２’，３’}＝５．６、Ｈ−２’）；５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．６、ＯＨ−３’）；５．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．３、５．１、ＯＨ−５’）；５．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．３、ＯＨ−２’）；６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．５、Ｈ−１’）；７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．４、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；８．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４，Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；８．９１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．７５（ＳＣＨ_３）；６１．７４（ＣＨ_２−５’）；７０．３１（ＣＨ−３’）；７１．１８（ＣＨ−２’）；８５．８５（ＣＨ−４’）；８６．８７（ＣＨ−１’）；１０９．２９（Ｃ−４ａ）；１２０．５６（ＣＨ−８）；１２１．２６（ＣＨ−７）；１３１．１２（Ｃ−８ａ）；１３８．７８（Ｃ−４ｂ）；１４４．５６（ＣＨ−６）；１５３．７５（Ｃ−９ａ）；１５４．８８（ＣＨ−２）；１６３．７６（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３４９．０９６５（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１７Ｏ_４Ｎ_４Ｓ^＋について３４９．０９６５として算出）。

【0076】

〔実施例１５〕
４−（メチルスルファニル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｂ）
ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中のヌクレオシド１４（２２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、チオメトキシドナトリウム（３６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃にて１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ０から１００％）によって精製した。白色粉末としてヌクレオシド２ｂ（５６ｍｇ、４７％）を得た。

【0077】

Ｒ_ｆ＝０．５７（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ５：１）；［α］_Ｄ^２０＝−６４．７（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．２２１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．８２（ｓ、３Ｈ、ＳＣＨ_３）；３．７１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．２、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．５、Ｈ−５’ｂ）；３．７４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝５．２、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．０３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．５、３．２、Ｊ_{４’，３’}＝２．７、Ｈ−４’）；４．２４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．７、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．６、Ｊ_{３’，４’}＝２．７、Ｈ−３’）；４．７２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．６、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．４、Ｊ_{２’，３’}＝５．７、Ｈ−２’）；５．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．６、ＯＨ−３’）；５．２６（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．２、ＯＨ−５’）；５．２９（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．４、ＯＨ−２’）；６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．６、Ｈ−１’）；８．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．２、Ｊ_５，８＝１．１、Ｈ−５）；８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．２、Ｈ−６）；８．９６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．１、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．８９（ＳＣＨ_３）；６１．６５（ＣＨ_２−５’）；７０．２１（ＣＨ−３’）；７１．４２（ＣＨ−２’）；８５．９８（ＣＨ−４’）；８６．８５（ＣＨ−１’）；１０８．８４（Ｃ−４ａ）；１１６．３１（ＣＨ−５）；１２４．９２（Ｃ−４ｂ）；１３２．９３（Ｃ−８ａ）；１３６．０８（ＣＨ−８）；１４１．８６（ＣＨ−６）；１５３．８５（Ｃ−９ａ）；１５５．７２（ＣＨ−２）；１６４．９７（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３４９．０９６５（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１７Ｏ_４Ｎ_４Ｓ^＋について３４９．０９６５として算出）。

【0078】

〔実施例１６〕
４−アミノ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｃ）
乾燥１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）中のヌクレオシド１３（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％アンモニア水溶液（６．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を圧力管中で１２０℃にて２４時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ０から１００％）によって精製した。白色粉末としてヌクレオシド１ｃ（７７ｍｇ、５３％）を得た。

【0079】

Ｒ_ｆ＝０．１３（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ １０：１）；［α］_Ｄ^２０＝−２０．７（ＭｅＯＨ中ではｃ＝０．１４０）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．６５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝６．４、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．５、Ｈ−５’ｂ）；３．７０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝４．８、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．０２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．５、３．２、Ｊ_{４’，３’}＝２．９、Ｈ−４’）；４．１９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．２、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．５、Ｊ_{３’，４’}＝２．９、Ｈ−３’）;４．７２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．５、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．６、Ｊ_{２’，３’}＝５．２、Ｈ−２’）；５．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．５、ＯＨ−３’）；５．２８（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．６、ＯＨ−２’）；５．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝６．４、４．８、ＯＨ−５’）；６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．５、Ｈ−１’）；６．８４（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ_ａＨ_ｂ）；７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．３、Ｊ_７，６＝４．８、Ｈ−７）；７．９８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ_ａＨ_ｂ）；８．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．３、Ｊ_８，６＝１．３、Ｈ−８）；８．３８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．８、Ｊ_６，８＝１．３、Ｈ−６）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６２．００（ＣＨ_２−５’）；７０．５８（ＣＨ−３’）；７１．２９（ＣＨ−２’）；８５．８６（ＣＨ−４’）；８６．９３（ＣＨ−１’）；９４．９９（Ｃ−４ａ）；１１９．５０（ＣＨ−８）；１１９．５５（ＣＨ−７）；１３０．０９（Ｃ−８ａ）；１４０．３８（Ｃ−４ｂ）；１４３．５２（ＣＨ−６）；１５５．８１（Ｃ−９ａ）；１５６．６４（ＣＨ−２）；１５８．２６（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３１８．１１９７（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１６Ｏ_４Ｎ_５^＋について３１８．１１９６として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３４０．１０１６（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１５Ｏ_４Ｎ_５Ｎａ^＋について３４０．１０１６として算出）。

【0080】

〔実施例１７〕
４−アミノ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｃ）
化合物２ｃは、保護されたヌクレオシド１４（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、実施例１６の誘導体１ｃについて上述したようにして、調製した。溶媒を蒸発させた後、生成物をＭｅＯＨから結晶化させた。白色粉末としてヌクレオシド２ｃ（７５ｍｇ、５１％）を得た。

【0081】

Ｒ_ｆ＝０．３５（Ｃ−１８；ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ １：１）；［α］_Ｄ^２０＝−５８．８（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．２６５）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．６７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．９、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．５、Ｈ−５’ｂ）；３．７２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝４．８、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．１、Ｈ−５’ａ）；３．９８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．５、３．１、Ｊ_{４’，３’}＝２．７、Ｈ−４’)；４．２０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．８、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．６、Ｊ_{３’，４’}＝２．７、Ｈ−３’）；４．７２（ｄｄｄ，１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．５、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．８、Ｊ_{２’，３’}＝５．７、Ｈ−２’）；５．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．６、ＯＨ−３’）；５．２２（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．８、ＯＨ−２’）；５．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．９、４．８、ＯＨ−５’）；６．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．５、Ｈ−１’）；７．６４（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ_２）；８．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．３、Ｊ_５，８＝１．１、Ｈ−５）；８．３８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．３、Ｈ−６）；９．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．１、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６１．８５（ＣＨ_２−５’）；７０．３３（ＣＨ−３’）；７１．２５（ＣＨ−２’）；８５．７６（ＣＨ−４’）；８６．８５（ＣＨ−１’）；９４．５４（Ｃ−４ａ）；１１５．４０（ＣＨ−５）；１２６．１０（Ｃ−４ｂ）；１３２．２８（Ｃ−８ａ）；１３４．５４（ＣＨ−８）；１４０．９１（ＣＨ−６）；１５６．１７（Ｃ−９ａ）；１５６．９１（ＣＨ−２）；１５８．８１（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３１８．１１９７（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１６Ｏ_４Ｎ_５^＋について３１８．１１９６として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３４０．１０１６（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１５Ｏ_４Ｎ_５Ｎａ^＋について３４０．１０１６として算出）。

【0082】

〔実施例１８〕
４−メチル−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｄ）
（Ｍｅ）_３Ａｌ（１．２５ｍｌ、トルエン中で２Ｍ）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とを、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のヌクレオシド１３（５４２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ０から１００％）によって精製した。淡黄色泡状物として保護されたヌクレオシド１５ｄ（３６２ｍｇ、６９％）を得た。

【0083】

Ｒ_ｆ＝０．５８（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．０６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；４．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．３、Ｈ−５’ｂ）；４．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．９０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．６、Ｊ_{４’，５’}＝４．３、３．２、Ｈ−４’）；６．３７（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．６、Ｈ−３’）；６．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．６、Ｊ_{２’，１’}＝４．６、Ｈ−２’）；７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．６、Ｈ−１’）；７．４１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．４７−７．５２（ｍ、５Ｈ、Ｈ−７、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６１、７．６７、７．６８（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８３、７．９３、８．００（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．４５（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ_８，７＝８．５、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；８．８７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２２．１５（ＣＨ_３）；６３．２４（ＣＨ_２−５’）；７０．３７（ＣＨ−３’）；７２．４４（ＣＨ−２’）；７８．８０（ＣＨ−４’）；８５．９８（ＣＨ−１’）；１１１．７８（Ｃ−４ａ）；１１９．３１（ＣＨ−８）；１２１．９５（ＣＨ−７）；１２８．６３、１２８．８４（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９４、１２８．９７、１２９．０１（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．４０、１２９．５２、１２９．６６（Ｃ−ｉ−Ｂｚ、ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３２．２９（Ｃ−８ａ）；１３３．８０、１３４．１４（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３９．１７（Ｃ−４ｂ）；１４４．９５（ＣＨ−６）；１５４．７０（Ｃ−９ａ）；１５５．３３（ＣＨ−２）；１６２．３４（Ｃ−４）；１６４．８１、１６５．０３、１６５．５９（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６２９．２０３２（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３６Ｈ_２９Ｏ_７Ｎ_４^＋について６２９．２０３０として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６５１．１８５１（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３６Ｈ_２８Ｏ_７Ｎ_４Ｎａ^＋について６５１．１８５０として算出）。

【0084】

〔実施例１９〕
４−メチル−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６ｄ）
ヌクレオシド１６は、塩素化された中間体１４（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、実施例１８の誘導体１５ｄについて上述したようにして、調製した。反応混合物を７０℃にて１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０から１００％）によって精製した。黄色粉末として保護されたヌクレオシド１６ｄ（２１５ｍｇ、５５％）を得た。

【0085】

Ｒ_ｆ＝０．１８（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．９７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．５、Ｈ−５’ｂ）；４．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．９２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．５、Ｊ_{４’，５’}＝４．５、３．２、Ｈ−４’）；６．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．５、Ｈ−３’）；６．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．５、Ｊ_{２’，１’}＝４．７、Ｈ−２’）；７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．７、Ｈ−１’）；７．４１、７．４８、７．５０（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６１、７．６６、７．６８（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８３、７．９２、８．０１（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．２、Ｊ_５，８＝０．９、Ｈ−５）；８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．２、Ｈ−６）；８．９０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝０．９、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２２．９９（ＣＨ_３）；６３．２９（ＣＨ_２−５’）；７０．４０（ＣＨ−３’）；７２．４２（ＣＨ−２’）；７８．８９（ＣＨ−４’）；８６．１２（ＣＨ−１’）；１１１．５４（Ｃ−４ａ）；１１７．１５（ＣＨ−５）；１２５．６２（Ｃ−４ｂ）；１２８．６２、１２８．８３（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９０、１２８．９１、１２８．９９（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３４（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．３６、１２９．５０、１２９．６４（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．７４（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３４．０４（Ｃ−８ａ）；１３４．１１（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３４．５２（ＣＨ−８）；１４２．３２（ＣＨ−６）；１５４．６５（Ｃ−９ａ）；１５６．１０（ＣＨ−２）；１６３．４０（Ｃ−４）；１６４．８０、１６５．０３、１６５．５８（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６２９．２０３２（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３６Ｈ_２９Ｏ_７Ｎ_４^＋について６２９．２０３０として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６５１．１８５０（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３６Ｈ_２８Ｏ_７Ｎ_４Ｎａ^＋について６５１．１８５０として算出）。

【0086】

〔実施例２０〕
４−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｄ）
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物中のヌクレオシド１５ｄ（３４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウムメトキシド（３７μＬ、メタノール中２５重量％、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３混合物から結晶化させた。白色粉末としてヌクレオシド１ｄ（１４９ｍｇ、８７％）を得た。

【0087】

Ｒ_ｆ＝０．６０（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ５：１）；［α］_Ｄ^２０＝−３３．３（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．１１７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．０８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；３．６９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．５、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．５、Ｈ−５’ｂ）；３．７３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝５．２、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．０１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．５、３．２、Ｊ_{４’，３’}＝２．７、Ｈ−４’）；４．２２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．７、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．５、Ｊ_{３’，４’}＝２．７、Ｈ−３’）；４．７２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．５、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．３、Ｊ_{２’，３’}＝５．７、Ｈ−２’）；５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．５、ＯＨ−３’）；５．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．５、５．２、ＯＨ−５’）；５．２８（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．３、ＯＨ−２’）；６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．５、Ｈ−１’）；７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．４、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；８．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；８．９４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２２．０６（ＣＨ_３）、６１．７５（ＣＨ_２−５’）；７０．３２（ＣＨ−３’）；７１．０５（ＣＨ−２’）；８５．８２（ＣＨ−４’）；８６．７２（ＣＨ−１’）；１１１．２５（Ｃ−４ａ）；１２０．７１（ＣＨ−８）；１２１．６９（ＣＨ−７）；１３１．７７（Ｃ−８ａ）；１３９．４１（Ｃ−４ｂ）；１４４．４３（ＣＨ−６）；１５５．２６（Ｃ−９ａ）；１５５．２７（ＣＨ−２）；１６１．９１（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３１７．１２４４（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１７Ｏ_４Ｎ_４^＋について３１７．１２４４として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３３９．１０６４（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１６Ｏ_４Ｎ_４Ｎａ^＋について３３９．１０６３として算出）。

【0088】

〔実施例２１〕
４−メチル−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｄ）
ＭｅＯＨ（７．７ｍＬ）中のヌクレオシド１６ｄ（２１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウムメトキシド（２４μＬ、メタノール中２５重量％、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃にて１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、水／ＭｅＯＨ ０から１００％）を使用して精製した。白色粉末としてヌクレオシド２ｄ（６９ｍｇ、６３％）を得た。

【0089】

Ｒ_ｆ＝０．２０（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ １０：１）；［α］_Ｄ^２０＝−４９．５（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．１９６）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．９９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）；３．７１、３．７４（２×ｄｄｄ、２×１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’，ＯＨ}＝５．１、Ｊ_{５’，４’}＝３．４、Ｈ−５’）；４．０２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．４、Ｊ_{４’，３’}＝２．７、Ｈ−４’）；４．２４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．８、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．２、Ｊ_{３’，４’}＝２．７、Ｈ−３’）；４．７３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．５、Ｊ_{２’，３’}＝Ｊ_{２’，ＯＨ}＝５．８、Ｈ−２’）；５．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．２、ＯＨ−３’）；５．２６（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．１、ＯＨ−５’）；５．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝５．８、ＯＨ−２’）；６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．５、Ｈ−１’）；８．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．３、Ｊ_５，８＝１．１、Ｈ−５）；８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．３、Ｈ−６）；８．９８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．１、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２２．９３（ＣＨ_３）；６１．６７（ＣＨ_２−５’）；７０．２０（ＣＨ−３’）；７１．２５（ＣＨ−２’）；８５．９０（ＣＨ−４’）；８６．７０（ＣＨ−１’）；１１０．９４（Ｃ−４ａ）；１１６．９５（ＣＨ−５）；１２５．７５（Ｃ−４ｂ）；１３３．５２（Ｃ−８ａ）；１３６．０４（ＣＨ−８）；１４１．６５（ＣＨ−６）；１５５．２７（Ｃ−９ａ）；１５６．１１（ＣＨ−２）；１６２．９２（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３１７．１２４６（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１７Ｏ_４Ｎ_４^＋について３１７．１２４４として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３３９．１０６３（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１６Ｏ_４Ｎ_４Ｎａ^＋について１０６３として算出）。

【0090】

〔実施例２２〕
４−（ジメチルアミノ）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｅ）
イソプロパノール（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（７ｍＬ）の混合物中のヌクレオシド１３（５９３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（１．３６ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、２．７３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を２２℃にて１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０から５０％）によって精製した。白色粉末として保護されたヌクレオシド１５ｅ（４９５ｍｇ、８２％）を得た。

【0091】

Ｒ_ｆ＝０．６８（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３：２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．６０（ｂｓ、６Ｈ、（ＣＨ_３）_２Ｎ）；４．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．４、Ｈ−５’ｂ）；４．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ｂ）；４．８７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．６、Ｊ_{４’，５’}＝４．４、３．２、Ｈ−４’）；６．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．６、Ｈ−３’）；６．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．６、Ｊ_{２’，１’}＝４．７、Ｈ−２’）；６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．７、Ｈ−１’）；７．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．３、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；７．４２、７．４９、７．５１（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６２、７．６８、７．６９（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８４、７．９７、７．９９（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．３９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４０．１２（（ＣＨ_３）_２Ｎ）；６３．４０（ＣＨ_２−５’）；７０．４６（ＣＨ−３’）；７２．３７（ＣＨ−２’）；７８．６２（ＣＨ−４’）；８５．９１（ＣＨ−１’）；９６．３９（Ｃ−４ａ）；１１８．１６（ＣＨ−８）；１１９．２６（ＣＨ−７）；１２８．６６、１２８．８５（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９０、１２８．９７（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．４３（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．４３、１２９．４９、１２９．６０（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３０．０８（Ｃ−８ａ）；１３３．７７、１３４．０８（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３９．４０（Ｃ−４ｂ）；１４３．２４（ＣＨ−６）；１５４．８７（ＣＨ−２）；１５６．７９（Ｃ−９ａ）；１５８．７６（Ｃ−４）；１６４．８０、１６５．０２、１６５．６２（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６５８．２３００（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３７Ｈ_３２Ｏ_７Ｎ_５^＋について６５８．２２９６として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６８０．２１１８（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３７Ｈ_３１Ｏ_７Ｎ_５Ｎａ^＋について６８０．２１１５として算出）。

【0092】

〔実施例２３〕
４−（ジメチルアミノ）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６ｅ）
保護されたヌクレオシド１６ｅは、塩素化された中間体１４（５００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から、実施例２２の誘導体１５ｅについて上述したようにして、調製した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０から８０％）によって精製した。白色粉末として保護されたヌクレオシド１６ｅ（３３９ｍｇ、６７％）を得た。

【0093】

Ｒ_ｆ＝０．１６（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．３３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３Ｎ、Ｈ_２Ｏの信号と重複）；４．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．７、Ｈ−５’ｂ）；４．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．８８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．６、Ｊ_{４’，５’}＝４．７、３．２、Ｈ−４’）；６．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．６、Ｈ−３’）；６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．６、Ｊ_{２’，１’}＝４．７、Ｈ−２’）；７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．７、Ｈ−１’）；７．４１、７．４８、７．４９（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６１、７．６６、７．６７（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；７．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．５、Ｊ_５，８＝１．０、Ｈ−５）；７．９５、７．９９（２×ｍ、２×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．４３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．５、Ｈ−６）；９．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．０、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４０．０４（ＣＨ_３Ｎ）；６３．４４（ＣＨ_２−５’）；７０．４６（ＣＨ−３’）；７２．４１（ＣＨ−２’）；７８．６９（ＣＨ−４’）；８６．０３（ＣＨ−１’）；９６．２６（Ｃ−４ａ）；１１７．０８（ＣＨ−５）；１２６．１５（Ｃ−４ｂ）；１２８．６７、１２８．８３（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．８８、１２８．９１、１２８．９５（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３６（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．３９、１２９．４９、１２９．５９（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３２．７５（Ｃ−８ａ）；１３３．６７（ＣＨ−８）；１３３．７０、１３４．０５（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１４１．５９（ＣＨ−６）；１５５．４１（ＣＨ−２）；１５６．７１（Ｃ−９ａ）；１６０．１６（Ｃ−４）；１６４．７９、１６４．９９、１６５．６０（ＣＯ−Ｂｚ）；）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６５８．２２９８（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３７Ｈ_３２Ｏ_７Ｎ_５^＋について６５８．２２９６として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６８０．２１１７（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３７Ｈ_３１Ｏ_７Ｎ_５Ｎａ^＋について６８０．２１１５として算出）。

【0094】

〔実施例２４〕
４−（ジメチルアミノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｅ）
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のヌクレオシド１５ｅ（３２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウムメトキシド（３４μＬ、メタノール中２５重量％、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃にて１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、水／ＭｅＯＨ ０から１００％）を使用して精製した。白色粉末としてヌクレオシド１ｅ（１３６ｍｇ、８１％）を得た。

【0095】

Ｒ_ｆ＝０．７２（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ５：１）；［α］_Ｄ^２０＝＋１０．８（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．２５９）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．６２（ｂｓ、６Ｈ、（ＣＨ_３）_２Ｎ）；３．６５−３．７４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５’）；３．９８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．３、Ｊ_{４’，３’}＝２．８、Ｈ−４’）；４．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．８、Ｊ_{３’，４’}＝２．８、Ｈ−３’）；４．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．５、Ｊ_{２’，３’}＝５．８、Ｈ−２’）；５．２２（ｂｓ、２Ｈ、ＯＨ−２’、３’）；５．３６（ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ−５’）；６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．５、Ｈ−１’）；７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．３、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；８．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．３、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．４１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；８．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４０．１３（（ＣＨ_３）_２Ｎ）；６１．８６（ＣＨ_２−５’）；７０．３４（ＣＨ−３’）；７０．９４（ＣＨ−２’）；８５．６６（ＣＨ−４’）；８６．８６（ＣＨ−１’）；９６．０６（Ｃ−４ａ）；１１９．１１（ＣＨ−７）；１１９．４３（ＣＨ−８）；１２９．８２（Ｃ−８ａ）；１３９．４４（Ｃ−４ｂ）；１４２．７２（ＣＨ−６）；１５４．６６（ＣＨ−２）；１５７．１７（Ｃ−９ａ）；１５８．８６（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３４６．１５１０（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１６Ｈ_２０Ｏ_４Ｎ_５^＋について３４６．１５０９として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６８．１３２９（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１６Ｈ_１９Ｏ_４Ｎ_５Ｎａ^＋について３６８．１３２９として算出）。

【0096】

〔実施例２５〕
４−（ジメチルアミノ）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｅ）
ヌクレオシド２ｅは、保護されたヌクレオシド１６ｅ（２９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、実施例２４の誘導体１ｅについて上述したようにして、調製した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、水／ＭｅＯＨ ０から１００％）を使用して精製した。白色粉末としてヌクレオシド２ｅ（１４０ｍｇ、９１％）を得た。

【0097】

Ｒ_ｆ＝０．１４（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ １０：１）；［α］_Ｄ^２０＝−１３．８（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．２４６）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）；３．３３（ｓ、６Ｈ、ＣＨ_３Ｎ、Ｈ_２Ｏの信号と重複）；３、６８、３．７２（２×ｂｄｄｄ、２×１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’，ＯＨ}＝５．１、Ｊ_{５’，４’}＝３．４、Ｈ−５’）；３．９９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．４、Ｊ_{４’，３’}＝２．８、Ｈ−４’）；４．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．８、Ｊ_{３’，４’}＝２．８、Ｈ−３’）；４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．６、Ｊ_{２’，３’}＝５．８、Ｈ−２’）；５．２１、５．２４（２×ｂｓ、２×１Ｈ、ＯＨ−２’、３’）；５．３２（ｂｔ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．１、ＯＨ−５’）；６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．６、Ｈ−１’）；７．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．５、Ｊ_５，８＝１．０、Ｈ−５）；８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．５、Ｈ−６）；８．４７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．０、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３９．９６（ＣＨ_３Ｎ）；６１．７８（ＣＨ_２−５’）；７０．２１（ＣＨ−３’）；７１．２０（ＣＨ−２’）；８５．７４（ＣＨ−４’）；８６．８８（ＣＨ−１’）；９５．９２（Ｃ−４ａ）；１１６．９２（ＣＨ−５）；１２６．１１（Ｃ−４ｂ）；１３２．４０（Ｃ−８ａ）；１３５．０５（ＣＨ−８）；１４０．９３（ＣＨ−６）；１５５．３３（ＣＨ−２）；１５７．１９（Ｃ−９ａ）；１６０．３２（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３４６．１５１０（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１６Ｈ_２０Ｏ_４Ｎ_５^＋について３４６．１５０９として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６８．１３２９（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１６Ｈ_１９Ｏ_４Ｎ_５Ｎａ^＋について３６８．１３２９として算出）。

【0098】

〔実施例２６〕
４−（フラン−２−イル）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｆ）
保護されたヌクレオシド１５ｆは、一般的手法Ａに従って調製された。塩素化された中間体１３（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）フラン（２９２μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用した。ピンク色固体として目的のヌクレオシド１５ｆ（３７８ｍｇ、９０％）を得た。

【0099】

Ｒ_ｆ＝０．３２（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．４、Ｈ−５’ｂ）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ｂ）；４．９２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．６、Ｊ_{４’，５’}＝４．４、３．２、Ｈ−４’）；６．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．６、Ｈ−３’）；６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．６、Ｊ_{２’，１’}＝４．６、Ｈ−２’）；６．９１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ_４，３＝３．６、Ｊ_４，５＝１．７、Ｈ−４−フリル）；７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．６、Ｈ−１’）；７．４１、７．４９、７．５０（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．４、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；７．６２、７．６６、７．６９（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８３、７．９５、８．００（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝１．７、Ｊ_５，３＝０．８、Ｈ−５−フリル）；８．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；９．００（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_３，４＝３．６、Ｊ_３，５＝０．８、Ｈ−３−フリル）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６３．２５（ＣＨ_２−５’）；７０．３３（ＣＨ−３’）；７２．５１（ＣＨ−２’）；７８．８０（ＣＨ−４’）；８６．０３（ＣＨ−１’）；１０６．９５（Ｃ−４ａ）；１１３．１４（ＣＨ−４−フリル）；１１９．３６（ＣＨ−８）；１２０．５９（ＣＨ−３−フリル）；１２２．２３（ＣＨ−７）；１２８．６３、１２８．８３（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．８８、１２８．９４、１２８．９７（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３７（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１２９．３９（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．４８、１２９．６１（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３２．４４（Ｃ−８ａ）；１３３．７５、１３４．０８（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３７．６８（Ｃ−４ｂ）；１４４．４５（ＣＨ−６）；１４７．０６（ＣＨ−５−フリル）；１４８．９１（Ｃ−４）；１５０．３８（Ｃ−２−フリル）；１５５．３１（ＣＨ−２）；１５５．９２（Ｃ−９ａ）；１６４．８０、１６５．００、１６５．５８（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６８１．１９８２（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_２９Ｏ_８Ｎ_４^＋について６８１．１９７９として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７０３．１８００（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_２８Ｏ_８Ｎ_４Ｎａ^＋について７０３．１７９９として算出）。

【0100】

〔実施例２７〕
４−（フラン−２−イル）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６ｆ）
保護されたヌクレオシド１５ｆは、一般的方法Ａに従って調製された。保護されたヌクレオシド１４（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）フラン（２９２μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用した。ピンク色固体として目的のヌクレオシド１６ｆ（２７４ｍｇ、６６％）を得た。

【0101】

Ｒ_ｆ＝０．４１（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．７、Ｈ−５’ｂ）；４．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．９３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．６、Ｊ_{４’，５’}＝４．７、３．２、Ｈ−４’）；６．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．６、Ｈ−３’）；６．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．６、Ｊ_{２’，１’}＝４．６、Ｈ−２’）；６．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，３＝３．５、Ｊ_４，５＝１．７、Ｈ−４−フリル）；７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．６、Ｈ−１’）；７．４１、７．４７、７．５１（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６２、７．６３（２×ｍ、２×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_３，４＝３．５、Ｊ_３，５＝０．９、Ｈ−３−フリル）；７．６９（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８４、７．９３、８．０１（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝１．７、Ｊ_５，３＝０．９、Ｈ−５−フリル）；８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．４、Ｈ−６）；８．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．４、Ｊ_５，８＝１．０、Ｈ−５）；９．００（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．０、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６３．３４（ＣＨ_２−５’）；７０．３７（ＣＨ−３’）；７２．４５（ＣＨ−２’）；７８．８９（ＣＨ−４’）；８６．１１（ＣＨ−１’）；１０６．７５（Ｃ−４ａ）；１１３．４１（ＣＨ−４−フリル）；１１６．２８（ＣＨ−３−フリル）；１１８．４３（ＣＨ−５）；１２５．０５（Ｃ−４ｂ）；１２８．６５、１２８．８２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．８７、１２８．８８、１２８．９６（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．３４、１２９．４９ １２９．６１（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．６９、１３４．０７（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３４．４４（Ｃ−８ａ）；１３４．６１（ＣＨ−８）；１４２．６０（ＣＨ−６）；１４７．７０（ＣＨ−５−フリル）；１４９．８２（Ｃ−４）；１５１．８９（Ｃ−２−フリル）；１５５．９５（ＣＨ−２）；１５６．３１（Ｃ−９ａ）；１６４．８１、１６４．９９、１６５．５７（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６８１．１９８２（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_２９Ｏ_８Ｎ_４^＋について６８１．１９７９として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７０３．１８００（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_２８Ｏ_８Ｎ_４Ｎａ^＋について７０３．１７９９として算出）。

【0102】

〔実施例２８〕
４−（フラン−２−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｆ）
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中のヌクレオシド１５ｆ（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウムメトキシド（３０μＬ、メタノール中２５重量％、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、水／ＭｅＯＨ ０から１００％）を使用して精製した。白色固体としてヌクレオシド１ｆ（１２２ｍｇ、７５％）を得た。

【0103】

Ｒ_ｆ＝０．３９（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ １０：１）；［α］_Ｄ^２０＝−２７．８（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．２１２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３，７２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．５、Ｈ−５’ｂ）；３．７５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝５．０、Ｊ_{５’ａ，４’}=３．１、Ｈ−５’ｂ）；４．０３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．５、３．１ Ｊ_{４’，３’}＝２．７、Ｈ−４’）；４．２４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．６、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．５、Ｊ_{３’，４’}＝２．７、Ｈ−３’）；４．７２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．５、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．３、Ｊ_{２’，３’}＝５．６、Ｈ−２’）；５．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．６、ＯＨ−３’）；５．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝５．３、５．０、ＯＨ−５’）；５．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．３、ＯＨ−２’）；６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．５、Ｈ−１’）；６．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，３＝３．５、Ｊ_４，５＝１．７、Ｈ−４−フリル）；７．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．４、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；８．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝１．７、Ｊ_５，３＝０．８、Ｈ−５−フリル）；８．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；９．０７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_３，４＝３、５、Ｊ_３，５＝０．８、Ｈ−３−フリル）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６１．７１（ＣＨ_２−５’）；７０．２６（ＣＨ−３’）；７１．０２（ＣＨ−２’）；８５．８７（ＣＨ−４’）；８６．７４（ＣＨ−１’）；１０６．４８（Ｃ−４ａ）；１１３．０７（ＣＨ−４−フリル）；１２０．３３（ＣＨ−３−フリル）；１２０．９０（ＣＨ−８）；１２２．０２（ＣＨ−７）；１３１．９５（Ｃ−８ａ）；１３７．８８（Ｃ−４ｂ）；１４３．９８（ＣＨ−６）；１４６．８６（ＣＨ−５−フリル）；１４８．７１（Ｃ−４）；１５０．５４（Ｃ−２−フリル）；１５５．３１（ＣＨ−２）；１５６．５１（Ｃ−９ａ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６９．１１９４（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１８Ｈ_１７Ｏ_５Ｎ_４^＋について３６９．１１９３として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３９１．１０１４（１００、［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ_１８Ｈ_１６Ｏ_５Ｎ_４Ｎａ^＋について３９１．１０１２として算出）。

【0104】

〔実施例２９〕
４−（フラン−２−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｆ）
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＤＭＦ（４．５ｍＬ）の混合物中のヌクレオシド１６ｆ（２３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウムメトキシド（２２μＬ、メタノール中２５重量％、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃にて１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ０から１０％）を使用して精製した。ピンク色固体としてヌクレオシド２ｆ（８８ｍｇ、７１％）を得た。

【0105】

Ｒ_ｆ＝０．１９（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ １０：１）；［α］_Ｄ^２０＝−４３．３（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．２４７）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．７３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．１、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．５、Ｈ−５’ｂ）；３．７６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝５．１、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．０４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．５、３．２、Ｊ_{４’，３’}＝２．８、Ｈ−４’）；４．２６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．８、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．６、Ｊ_{３’，４’}＝２．８、Ｈ−３’）；４．７５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．６、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．３、Ｊ_{２’，３’}＝５．８、Ｈ−２’）；５．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．６、ＯＨ−３’）；５．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．１、ＯＨ−５’）；５．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．３、ＯＨ−２’）；６．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．６，Ｈ−１’）；６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，３＝３．５、Ｊ_４，５＝１．８、Ｈ−４−フリル）；７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_３，４＝３．５、Ｊ_３，５＝０．９、Ｈ−３−フリル）；８．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝１．８、Ｊ_５，３＝０．９、Ｈ−５−フリル）；８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．４、Ｈ−６）；８．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．４、Ｊ_５，８＝１．１、Ｈ−５）；９．０７（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．１、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６１．６２（ＣＨ_２−５’）；７０．１２（ＣＨ−３’）；７１．１２（ＣＨ−２’）；８５．９２（ＣＨ−４’）；８６．７３（ＣＨ−１’）；１０６．２５（Ｃ−４ａ）；１１３．３５（ＣＨ−４−フリル）；１１６．０１（ＣＨ−３−フリル）；１１８．２７（ＣＨ−５）；１２５．１６（Ｃ−４ｂ）；１３３．９６（Ｃ−８ａ）；１３６．２１（ＣＨ−８）；１４１．９６（ＣＨ−６）；１４７．４９（ＣＨ−５−フリル）；１４９．６０（Ｃ−４）；１５２．０６（Ｃ−２−フリル）；１５６．０３（ＣＨ−２）；１５６．９５（Ｃ−９ａ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６９．１１９４（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１８Ｈ_１７Ｏ_５Ｎ_４^＋について３６９．１１９３として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３９１．１０１３（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１８Ｈ_１６Ｏ_５Ｎ_４Ｎａ^＋について３９１．１０１２として算出）。

【0106】

〔実施例３０〕
４−（フラン−３−イル）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｇ）
保護されたヌクレオシド１３（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（１０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（１３．５ｍｌ）に溶解し、１００℃にて２４時間加熱した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０から１００％）によって精製した。白色固体として保護されたヌクレオシド１５ｇ（３０８ｍｇ、７３％）を得た。

【0107】

Ｒ_ｆ＝０．７４（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．４、Ｈ−５’ｂ）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ｂ）；４．９２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．６、Ｊ_{４’，５’}＝４．４、３．２、Ｈ−４’）；６．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．６、Ｈ−３’）；６．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．６、Ｊ_{２’，１’}＝４．７、Ｈ−２’）；７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．７、Ｈ−１’）；７．４１、７．４９、７．５０（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．４、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；７．６１、７．６６（２×ｍ、２×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝２．３、Ｊ_４，２＝０．８、Ｈ−４−フリル）；７．６８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−−Ｂｚ）；７．８３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；７．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝２．３、Ｊ_５，２＝１．５、Ｈ−５−フリル）；７．９５、８．００（２×ｍ、２×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；９．０１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；１０．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_２，５＝１．５、Ｊ_２，４＝０．８、Ｈ−２−フリル）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６３．３０（ＣＨ_２−５’）；７０．３８（ＣＨ−３’）；７２．４６（ＣＨ−２’）；７８．８２（ＣＨ−４’）；８６．０５（ＣＨ−１’）；１０８．９７（Ｃ−４ａ）；１１０．４３（ＣＨ−４−フリル）；１１９．４３（ＣＨ−８）；１２２．１１（ＣＨ−７）；１２５．３０（Ｃ−３−フリル）；１２８．６３、１２８．８３（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．８９、１２８．９４、１２８．９７（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３７（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１２９．３９（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．４８、１２９．６２（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３２．３８（Ｃ−８ａ）；１３３．７６、１３４．０９（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３８．０７（Ｃ−４ｂ）；１４４．２９（ＣＨ−５−フリル）；１４４．４５（ＣＨ−６）；１４９．５２（ＣＨ−２−フリル）；１５２．８３（Ｃ−４）；１５５．４５（ＣＨ−２）；１５５．８８（Ｃ−９ａ）；１６４．８１、１６５．０１、１６５．５９（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７０３．１８０２（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_２８Ｏ_８Ｎ_４Ｎａ^＋について７０３．１７９９として算出）。

【0108】

〔実施例３１〕
４−（フラン−３−イル）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６ｇ）
保護されたヌクレオシド１４（５００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（２５９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（１７ｍｌ）に溶解し、１００℃にて４時間加熱した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０から１００％）によって精製した。白色固体として保護されたヌクレオシド１６ｇ（４４３ｍｇ、８４％）を得た。

【0109】

Ｒ_ｆ＝０．４８（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．６、Ｈ−５’ｂ）；４．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．９４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．５、Ｊ_{４’，５’}＝４．５、３．２、Ｈ−４’）；６．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．５、Ｈ−３’）；６．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．５、Ｊ_{２’，１’}＝４．７、Ｈ−２’）；７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．７、Ｈ−１’）；７．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝１．９、Ｊ_４，２＝０．９、Ｈ−４−フリル）；７．４２、７．４８、７．５１（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６２、７．６５、７．６９（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８５、７．９４、８．０１（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝１．９、Ｊ_５，２＝１．５、Ｈ−５−フリル）；８．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．４、Ｊ_５，８＝１．０、Ｈ−５）；８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．４、Ｈ−６）；８．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_２，５＝１．５、Ｊ_２，４＝０．９、Ｈ−２−フリル）；９．０３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．０、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６３．３２（ＣＨ_２−５’）；７０．４０（ＣＨ−３’）；７２．４３（ＣＨ−２’）；７８．９１（ＣＨ−４’）；８６．１５（ＣＨ−１’）；１０９．８４（Ｃ−４ａ）；１１０．６７（ＣＨ−４−フリル）；１１６．４７（ＣＨ−５）；１２４．２３（Ｃ−３−フリル）；１２４．９８（Ｃ−４ｂ）；１２８．６３、１２８．８２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．８９、１２８．９１、１２８．９７（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３４（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．３６、１２９．５０、１２９．６３（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３３．７３、１３４．０９（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３４．１６（Ｃ−８ａ）；１３４．７６（ＣＨ−８）；１４２．３７（ＣＨ−６）；１４５．０１（ＣＨ−５−フリル）；１４５．３４（ＣＨ−２−フリル）；１５５．１６（Ｃ−４）；１５５．６９（Ｃ−９ａ）；１５６．１６（ＣＨ−２）；１６４．８２、１６５．０２、１６５．５８（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６８１．１９８１（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_２９Ｏ_８Ｎ_４^＋について６８１．１９７９として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７０３．１８００（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_２８Ｏ_８Ｎ_４Ｎａ^＋について７０３．１７９９として算出）。

【0110】

〔実施例３２〕
４−（フラン−３−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ）
ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中のヌクレオシド１５ｇ（２８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウムメトキシド（３０μＬ、メタノール中２５重量％、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨから結晶化させた。白色固体としてヌクレオシド１ｇ（１２０ｍｇ、７８％）を得た。

【0111】

Ｒ_ｆ＝０．２５（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）；［α］_Ｄ^２０＝−１８．１（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．１８２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．６８−３．７８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５’）；４．０３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．５、Ｊ_{４’，３’}＝２．５、Ｈ−４’）；４．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．６、Ｊ_{３’，４’}＝２．５、Ｈ−３’）；４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．５、Ｊ_{２’，３’}＝５．６、Ｈ−２’）；５．２０−５．３４（ｂｍ、３Ｈ、ＯＨ−２’、３’、５’）；６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．５、Ｈ−１’）；７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．４、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝１．９、Ｊ_４，２＝０．８、Ｈ−４−フリル）；７．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝１．９、Ｊ_５，２＝１．６、Ｈ−５−フリル）；８．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；９．０８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；１０．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_２，５＝１．６、Ｊ_２，４＝０．８、Ｈ−２−フリル）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６１．７２（ＣＨ_２−５’）；７０．２８（ＣＨ−３’）；７１．０２（ＣＨ−２’）；８５．８６（ＣＨ−４’）；８６．７９（ＣＨ−１’）；１０８．４９（Ｃ−４ａ）；１１０．４９（ＣＨ−４−フリル）；１２０．９５（ＣＨ−８）；１２１．９１（ＣＨ−７）；１２５．４２（Ｃ−３−フリル）；１３１．９１（Ｃ−８ａ）；１３８．２８（Ｃ−４ｂ）；１４３．９８（ＣＨ−６）；１４４．２１（ＣＨ−５−フリル）；１４９．４０（ＣＨ−２−フリル）；１５２．５２（Ｃ−４）；１５５．４７（ＣＨ−２）；１５６．４８（Ｃ−９ａ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３９１．１０１３（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１８Ｈ_１６Ｏ_５Ｎ_４Ｎａ^＋について３９１．１０１２として算出）。

【0112】

〔実施例３３〕
４−（フラン−３−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ）
化合物２ｇは、保護されたヌクレオシド１６ｇ（３９６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、化合物１ｇについて記載したようにして、調製した。反応混合物を２２℃にて１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、水／ＭｅＯＨ ０から６０％）を使用して精製した。白色固体としてヌクレオシド２ｇ（１９２ｍｇ、９０％）を得た。

【0113】

Ｒ_ｆ＝０．２０（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ １０：１）；［α］_Ｄ^２０＝−３１．９（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．２５４）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．７３、３．７６（２×ｄｄｄ、２×１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’，ＯＨ}＝５．１、Ｊ_{５’，４’}＝３．３、Ｈ−５’）；４．０４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．３、Ｊ_{４’，３’}＝２．７、Ｈ−４’）；４．２６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．８、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．６、Ｊ_{３’，４’}＝２．７、Ｈ−３’）；４．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．７、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．４、Ｊ_{２’，３’}＝５．８、Ｈ−２’）；５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．６、ＯＨ−３’）；５．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．１、ＯＨ−５’）；５．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．４、ＯＨ−２’）；６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．７、Ｈ−１’）；７．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝１．９、Ｊ_４，２＝０．９、Ｈ−４−フリル）；８．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝１．９、Ｊ_５，２＝１．５、Ｈ−５−フリル）；８．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．４、Ｊ_５，８＝１．１、Ｈ−５）；８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．４、Ｈ−６）；８．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_２，５＝１．５、Ｊ_２，４＝０．９、Ｈ−２−フリル）；９．１１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．０、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６１．６４（ＣＨ_２−５’）；７０．１８（ＣＨ−３’）；７１．２５（ＣＨ−２’）；８５．９７（ＣＨ−４’）；８６．７４（ＣＨ−１’）；１０９．３０（Ｃ−４ａ）；１１０．７２（ＣＨ−４−フリル）；１１６．３１（ＣＨ−５）；１２４．３４（Ｃ−３−フリル）；１２５．１２（Ｃ−４ｂ）；１３３．６５（Ｃ−８ａ）；１３６．４１（ＣＨ−８）；１４１．７４（ＣＨ−６）；１４４．９７（ＣＨ−５−フリル）；１４５．１６（ＣＨ−２−フリル）；１５４．８４（Ｃ−４）；１５６．２５（ＣＨ−２）；１５６．３５（Ｃ−９ａ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６９．１１９４（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１８Ｈ_１７Ｏ_５Ｎ_４^＋について３６９．１１９３として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３９１．１０１３（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１８Ｈ_１６Ｏ_５Ｎ_４Ｎａ^＋について３９１．１０１２として算出）。

【0114】

〔実施例３４〕
４−（チオフェン−３−イル）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｈ）
保護されたヌクレオシド１３（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、１００℃にて２２時間加熱した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０から１００％）によって精製した。白色固体として保護されたヌクレオシド１５ｈ（１１２ｍｇ、７０％）を得た。

【0115】

Ｒ_ｆ＝０．５４（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．４、Ｈ−５’ｂ）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ｂ）；４．９２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．６、Ｊ_{４’，５’}＝４．４、３．２、Ｈ−４’）；６．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．６、Ｈ−３’）；６．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．６、Ｊ_{２’，１’}＝４．７、Ｈ−２’）；７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．７、Ｈ−１’）；７．４１、７．４９、７．５０（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．４、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；７．６１、７．６５、７．６８（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝５．１、Ｊ_５，２＝３．０、Ｈ−５−チエニル）；７．８３、７．９５、８．００（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝５．１、Ｊ_４，２＝１．３、Ｈ−４−チエニル）；８．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；９．０２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；１０．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_２，５＝３．０、Ｊ_２，４＝１．３、Ｈ−２−チエニル）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６３．３２（ＣＨ_２−５’）；７０．４０（ＣＨ−３’）；７２．５１（ＣＨ−２’）；７８．８５（ＣＨ−４’）；８６．１０（ＣＨ−１’）；１０９．０６（Ｃ−４ａ）；１１９．４８（ＣＨ−８）；１２２．４０（ＣＨ−７）；１２２．４０（ＣＨ−５−チエニル）；１２８．６６、１２８．８６（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９４、１２８．９９、１２９．０２（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．１１（ＣＨ−４−チエニル）；１２９．４２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．４２、１２９．５３、１２９．６６（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３２．３９（Ｃ−８ａ）；１３３．６６（ＣＨ−２−チエニル）；１３３．８２、１３４．１５（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３８．１０（Ｃ−４ｂ）；１３９．７６（Ｃ−３−チエニル）；１４４．２５（ＣＨ−６）；１５４．９１（Ｃ−４）；１５５．３０（ＣＨ−２）；１５６．３０（Ｃ−９ａ）；１６４．８７、１６５．０７、１６５．６５（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６９７．１７５２（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_２９Ｏ_７Ｎ_４Ｓ^＋について６９７．１７５１として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７１９．１５７２（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_２８Ｏ_７Ｎ_４ＮａＳ^＋について７１９．１５７０として算出）。

【0116】

〔実施例３５〕
４−（チオフェン−３−イル）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６ｈ）
保護されたヌクレオシド１４（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（４１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に溶解し、１００℃にて２４時間加熱した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ０から１００％）によって精製した。白色固体として保護されたヌクレオシド１６ｈ（７３ｍｇ、５７％）を得た。

【0117】

Ｒ_ｆ＝０．５１（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：２）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．６、Ｈ−５’ｂ）；４．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．９４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．５、Ｊ_{４’，５’}＝４．６、３．２、Ｈ−４’）；６．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．５、Ｈ−３’）；６．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．５、Ｊ_{２’，１’}＝４．７、Ｈ−２’）；７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．７、Ｈ−１’）；７．４２、７．４８、７．５１（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．６２、７．６５、７．６９（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝５．０、Ｊ_４，２＝１．３、Ｈ−４−チエニル）；７．８５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝５．０、Ｊ_５，２＝２．９、Ｈ−５−チエニル）；７．９５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．００−８．０３（ｍ、３Ｈ、Ｈ−５、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_２，５＝２．９、Ｊ_２，４＝１．３、Ｈ−２−チエニル）；８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．３、Ｈ−６）；９．０５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．１、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６３．３３（ＣＨ_２−５’）；７０．３９（ＣＨ−３’）；７２．４５（ＣＨ−２’）；７８．９１（ＣＨ−４’）；８６．１５（ＣＨ−１’）；１０９．８７（Ｃ−４ａ）；１１６．２８（ＣＨ−５）；１２５．１１（Ｃ−４ｂ）；１２７．９８（ＣＨ−５−チエニル）；１２８．１７（ＣＨ−４−チエニル）；１２８．６４、１２８．８２（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．８９、１２８．９２、１２８．９７（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３４（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．３７、１２９．５０、１２９．６３（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１２９．６９（ＣＨ−２−チエニル）；１３３．７４、１３４．１０（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３４．２６（Ｃ−８ａ）；１３４．８１（ＣＨ−８）；１３８．８４（Ｃ−３−チエニル）；１４２．２７（ＣＨ−６）；１５５．８３（Ｃ−９ａ）；１５６．１８（ＣＨ−２）；１５７．４２（Ｃ−４）；１６４．８３、１６５．０２、１６５．５８（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６９７．１７５３（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_３９Ｈ_２９Ｏ_７Ｎ_４Ｓ^＋について６９７．１７５１として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７１９．１５７３（１００、［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ_３９Ｈ_２８Ｏ_７Ｎ_４ＮａＳ^＋について７１９．１５７０として算出）。

【0118】

〔実施例３６〕
４−（チオフェン−３−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｈ）
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のヌクレオシド１５ｈ（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウムメトキシド（１６μＬ、ＭｅＯＨ中２５重量％、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃にて１６時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ０から１０％）を使用して精製した。白色固体としてヌクレオシド１ｈ（６２ｍｇ、７０％）を得た。

【0119】

Ｒ_ｆ＝０．４４（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ）；［α］_Ｄ^２０＝−１７．６（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．１９９）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．７２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．２、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．３、Ｈ−５’ｂ）；３．７５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．０、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝５．２、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．３、Ｈ−５’ｂ）；４．０３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．３、Ｊ_{４’，３’}＝２．９、Ｈ−４’）；４．２５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝６．２、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．２、Ｊ_{３’，４’}＝２．９、Ｈ−３’）；４．７３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．５、Ｊ_{２’，３’}＝Ｊ_{２’，ＯＨ}＝５．４、Ｈ−２’）；５．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．２、ＯＨ−３’）；５．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．２、ＯＨ−５’）；５．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝５．４、ＯＨ−２’）；６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．５、Ｈ−１’）；７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．４、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；７．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝５．１、Ｊ_５，２＝３．０、Ｈ−５−チエニル）；８．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝５．１、Ｊ_４，２＝１．２、Ｈ−４−チエニル）；８．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；９．１０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；１０．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_２，５＝３．０、Ｊ_２，４＝１．２、Ｈ−２−チエニル）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６１．７１（ＣＨ_２−５’）；７０．２６（ＣＨ−３’）；７０．９８（ＣＨ−２’）；８５．８５（ＣＨ−４’）；８６．７７（ＣＨ−１’）；１０８．５２（Ｃ−４ａ）；１２１．００（ＣＨ−８）；１２２．１４（ＣＨ−７）；１２６．１３（ＣＨ−５−チエニル）；１２９．１３（ＣＨ−４−チエニル）；１３１．８８（Ｃ−８ａ）；１３３．３９（ＣＨ−２−チエニル）；１３８．２６（Ｃ−４ｂ）；１３９．９３（Ｃ−３−チエニル）；１４３．７１（ＣＨ−６）；１５４．６１（Ｃ−４）；１５５．２７（ＣＨ−２）；１５６．８７（Ｃ−９ａ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８５．０９６６（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１８Ｈ_１７Ｏ_４Ｎ_４Ｓ^＋について３８５．０９６５として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４０７．０７８６（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１８Ｈ_１６Ｏ_４Ｎ_４ＮａＳ^＋について４０７．０７８４として算出）。

【0120】

〔実施例３７〕
４−（チオフェン−３−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｈ）
ヌクレオシド２ｈは、保護ヌクレオシド１６ｈ（２６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、化合物１ｈについて記載したようにして、調製した。反応混合物を６０℃にて１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ０から１０％）を使用して精製した。白色固体としてヌクレオシド２ｈ（１０６ｍｇ、７２％）を得た。

【0121】

Ｒ_ｆ＝０．２０（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ １０：１）；［α］_Ｄ^２０＝−３２．５（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．２８３）；３．７３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．１、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．５、Ｈ−５’ｂ）；３．７６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝５．１、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．０５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．５、３．２、Ｊ_{４’，３’}＝２．７、Ｈ−４’）；４．２６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．８、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．６、Ｊ_{３’，４’}＝２．７、Ｈ−３’）；４．７６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．６、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．４、Ｊ_{２’，３’}＝５．８、Ｈ−２’）；５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．６、ＯＨ−３’）；５．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．１、ＯＨ−５’）；５．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．４、ＯＨ−２’）；６．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．６、Ｈ−１’）；７．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝５．０、Ｊ_４，２＝１．３、Ｈ−４−チエニル）；７．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝５．０、Ｊ_５，２＝２．９、Ｈ−５−チエニル）；８．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．３、Ｊ_５，８＝１．１、Ｈ−５）；８．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_２，５＝２．９、Ｊ_２，４＝１．３、Ｈ−２−チエニル）；８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．３、Ｈ−６）；９．１３（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．１、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６１．６４（ＣＨ_２−５’）；７０．１８（ＣＨ−３’）；７１．２５（ＣＨ−２’）；８５．９７（ＣＨ−４’）；８６．７６（ＣＨ−１’）；１０９．３０（Ｃ−４ａ）；１１６．１１（ＣＨ−５）；１２５．２４（Ｃ−４ｂ）；１２７．９３（ＣＨ−５−チエニル）；１２８．１９（ＣＨ−４−チエニル）；１２９．４０（ＣＨ−２−チエニル）；１３３．７４（Ｃ−８ａ）；１３６．４５（ＣＨ−８）；１３９．０２（Ｃ−３−チエニル）；１４１．６２（ＣＨ−６）；１５６．２４（ＣＨ−２）；１５６．４７（Ｃ−９ａ）；１５７．１５（Ｃ−４）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８５．０９６５（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１８Ｈ_１７Ｏ_４Ｎ_４Ｓ^＋について３８５．０９６５として算出）。

【0122】

〔実施例３８〕
４−（ベンゾフラン−２−イル）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｉ）
保護されたヌクレオシド１３（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３３μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に溶解し、１００℃にて２４時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １：１：０から１：１：２）によって精製した。淡黄色固体として保護されたヌクレオシド１５ｉ（６３ｍｇ、５６％）を得た。

【0123】

Ｒ_ｆ＝０．５２（ＳｉＯ_２；石油エーテル／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ４：１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．４、Ｈ−５’ｂ）；４．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ｂ）；４．９３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．７、Ｊ_{４’，５’}＝４．４、３．２、Ｈ−４’）；６．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．７、Ｈ−３’）；６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．７、Ｊ_{２’，１’}＝４．６、Ｈ−２’）；７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．６、Ｈ−１’）；７．３９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝８．０、Ｊ_５，６＝７．２、Ｊ_５，７＝１．０、Ｈ−５−ベンゾフリル）；７．４２、７．５０、７．５１（３×ｍ、３×２Ｈ、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝８．４、Ｊ_６，５＝７．２、Ｊ_６，４＝１．３、Ｈ−６−ベンゾフリル）；７．６０−７．７１（ｍ、４Ｈ、Ｈ−７、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８０（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ_７，６＝８．４、Ｊ_７，３＝Ｊ_７，４＝Ｊ_７，５＝１．０、Ｈ−７−ベンゾフリル）；７．８３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；７．９５−７．９８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４−ベンゾフリル、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．５、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；９．１１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_３，７＝１．０、Ｈ−３−ベンゾフリル）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６３．２３（ＣＨ_２−５’）；７０．３３（ＣＨ−３’）；７２．６２（ＣＨ−２’）；７８．８５（ＣＨ−４’）；８６．１２（ＣＨ−１’）；１０８．５７（Ｃ−４ａ）；１１１．９９（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１１５．９６（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１１９．５８（ＣＨ−８）；１２２．６４（ＣＨ−７）；１２３．２２（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２３．９０（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２７．６２（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２８．２４（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１２８．６６、１２８．８３（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．８９、１２８．９５、１２８．９７（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３８（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１２９．３９（ＣＨ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．５０、１２９．６２（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３２．７９（Ｃ−８ａ）；１３３．７６、１３４．１０（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３７．４３（Ｃ−４ｂ）；１４４．６５（ＣＨ−６）；１４９．２１（Ｃ−４）；１５１．９３（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５５．１２（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）；１５５．２４（ＣＨ−２）；１５５．８９（Ｃ−９ａ）；１６４．８４、１６５．０２、１６５．５８（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７３１．２１３９（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４３Ｈ_３１Ｏ_８Ｎ_４^＋について７３１．２１３６として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７５３．１９５８（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_４３Ｈ_３０Ｏ_８Ｎ_４Ｎａ^＋について７５３．１９５５として算出）。

【0124】

〔実施例３９〕
４−（ベンゾフラン−２−イル）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６ｉ）
保護されたヌクレオシド１４（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（３０１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（１６ｍｌ）に溶解し、１００℃にて１８時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０から１００％）によって精製した。白色固体として保護されたヌクレオシド１６ｉ（２８８ｍｇ、６４％）を得た。

【0125】

Ｒ_ｆ＝０．５０（ＳｉＯ_２；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝４．７、Ｈ−５’ｂ）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１２．３、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．９５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，３’}＝６．６、Ｊ_{４’，５’}＝４．７、３．２、Ｈ−４’）；６．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝Ｊ_{３’，４’}＝６．６、Ｈ−３’）；６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，３’}＝６．６、Ｊ_{２’，１’}＝４．６、Ｈ−２’）；７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝４．６、Ｈ−１’）；７．４０−７．５３（ｍ、７Ｈ、Ｈ−５−ベンゾフリル、Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝８．４、Ｊ_６，５＝７．２、Ｊ_６，４＝１．３、Ｈ−６−ベンゾフリル）；７．６２、７．６３、７．６９（３×ｍ、３×１Ｈ、Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．８５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；７．９０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝７．８、Ｊ_４，６＝１．３、Ｊ_４，７＝１．０、Ｈ−４−ベンゾフリル）；７．９４、８．０２（２×ｍ、２×２Ｈ、Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．０７（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ_７，６＝８．４、Ｊ_７，３＝Ｊ_７，４＝Ｊ_７，５＝１．０、Ｈ−７−ベンゾフリル）；８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_３，７＝１．０、Ｈ−３−ベンゾフリル）；８．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．４、Ｈ−６）；８．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．４、Ｊ_５，８＝１．０、Ｈ−５）；９．０９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．０、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６３．３６（ＣＨ_２−５’）；７０．４０（ＣＨ−３’）；７２．５０（ＣＨ−２’）；７８．９５（ＣＨ−４’）；８６．１８（ＣＨ−１’）；１０８．２２（Ｃ−４ａ）；１１１．８０（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１１２．３６（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１１８．８５（ＣＨ−５）；１２３．０７（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２４．４８（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２４．９１（Ｃ−４ｂ）；１２７．４８（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２７．５５（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１２８．６７、１２８．８４（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２８．９１、１２８．９２、１２８．９９（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２９．３４（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．３７、１２９．５２、１２９．６５（ＣＨ−ｏ−Ｐｈ）；１３３．７３、１３４．１１、１３４．１２（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１３４．６７（Ｃ−８ａ）；１３４．７６（ＣＨ−８）；１４２．９８（ＣＨ−６）；１５０．０７（Ｃ−４）；１５３．３２（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５５．７９（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）；１５５．９４（ＣＨ−２）；１５６．４３（Ｃ−９ａ）；１６４．８５、１６５．０３、１６５．６０（ＣＯ−Ｂｚ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７３１．２１３９（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_４３Ｈ_３１Ｏ_８Ｎ_４^＋について７３１．２１３６として算出）。

【0126】

〔実施例４０〕
４−（ベンゾフラン−２−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｉ）
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のヌクレオシド１５ｉ（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウムメトキシド（１７μＬ、ＭｅＯＨ中２５重量％、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃にて１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨから結晶化させた。淡黄色固体としてヌクレオシド１ｉ（７１ｍｇ、６９％）を得た。

【0127】

Ｒ_ｆ＝０．４８（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ １０：１）；［α］_Ｄ^２０＝−２７．７（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．２７１）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．７２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．２、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．６、Ｈ−５’ｂ）；３．７７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝５．２、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ｂ）；４．０５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．６、３．２ Ｊ_{４’，３’}＝２．７、Ｈ−４’）；４．２６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．６、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．５、Ｊ_{３’，４’}＝２．７、Ｈ−３’）；４．７４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．５、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．２、Ｊ_{２’，３’}＝５．６、Ｈ−２’）；５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．５、ＯＨ−３’）；５．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝５．２、５．０、ＯＨ−５’）；５．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．２、ＯＨ−２’）；６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．５、Ｈ−１’）；７．３９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝８．０、Ｊ_５，６＝７．２、Ｊ_５，７＝１．０、Ｈ−５−ベンゾフリル）；７．５３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝８．４、Ｊ_６，５＝７．２、Ｊ_６，４＝１．３、Ｈ−６−ベンゾフリル）；７．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_７，８＝８．４、Ｊ_７，６＝４．７、Ｈ−７）；７．８０（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ_７，６＝８．４，Ｊ_７，３＝Ｊ_７，４＝Ｊ_７，５＝１．０、Ｈ−７−ベンゾフリル）；７．９６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝８．０、Ｊ_４，６＝１．３、Ｊ_４，７＝１．０、Ｈ−４−ベンゾフリル）；８．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_８，７＝８．４、Ｊ_８，６＝１．４、Ｈ−８）；８．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝４．７、Ｊ_６，８＝１．４、Ｈ−６）；９．１９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ_３，７＝１．０、Ｈ−３−ベンゾフリル）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６１．７１（ＣＨ_２−５’）；７０．２９（ＣＨ−３’）；７１．１０（ＣＨ−２’）；８５．９５（ＣＨ−４’）；８６．８２（ＣＨ−１’）；１０８．５７（Ｃ−４ａ）；１１１．９８（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１１５．７３（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１２１．２０（ＣＨ−８）；１２２．４４（ＣＨ−７）；１２３．１８（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２３．８９（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２７．５３（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２８．２９（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１３２．２７（Ｃ−８ａ）；１３７．６５（Ｃ−４ｂ）；１４４．２０（ＣＨ−６）；１４８．９７（Ｃ−４）；１５２．１２（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５５．０９（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）；１５５．２９（ＣＨ−２）；１５６．５４（Ｃ−９ａ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４１９．１３５０（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２２Ｈ_１９Ｏ_５Ｎ_４^＋について４１９．１３５０として算出）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４４１．１１７０（１００、［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_２２Ｈ_１８Ｏ_５Ｎ_４Ｎａ^＋について４４１．１１６９として算出）。

【0128】

〔実施例４１〕
４−（ベンゾフラン−２−イル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｉ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のヌクレオシド１６ｉ（２４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ナトリウムメトキシド（２３μＬ、ＭｅＯＨ中２５重量％、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ０から１０％）を使用して精製した。淡黄色固体としてヌクレオシド２ｉ（１１２ｍｇ、７９％）を得た。

【0129】

Ｒ_ｆ＝０．２６（ＳｉＯ_２；ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ １０：１）；［α］_Ｄ^２０＝−５０．５（ＤＭＳＯ中ではｃ＝０．２６３）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．７５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ｂ，ＯＨ}＝５．０、Ｊ_{５’ｂ，４’}＝３．５、Ｈ−５'ｂ）；３．７８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_ｇｅｍ＝１１．９、Ｊ_{５’ａ，ＯＨ}＝５．０、Ｊ_{５’ａ，４’}＝３．２、Ｈ−５’ａ）；４．０６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{４’，５’}＝３．５、３．２、Ｊ_{４’，３’}＝２．８、Ｈ−４’）；４．２８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{３’，２’}＝５．７、Ｊ_{３’，ＯＨ}＝４．７、Ｊ_{３’，４’}＝２．８、Ｈ−３’）；４．７７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_{２’，１’}＝７．６、Ｊ_{２’，ＯＨ}＝６．３、Ｊ_{２’，３’}＝５．７、Ｈ−２’）；５．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，３’}＝４．６、ＯＨ−３’）；５．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，５’}＝５．０、ＯＨ−５’）；５．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{ＯＨ，２’}＝６．３、ＯＨ−２’）；６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ_{１’，２’}＝７．６、Ｈ−１’）；７．４４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，４＝７．８、Ｊ_５，６＝７．２、Ｊ_５，７＝１．０、Ｈ−５−ベンゾフリル）；７．５８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_６，７＝８．４、Ｊ_６，５＝７．２、Ｊ_６，４＝１．３、Ｈ−６−ベンゾフリル）；７．９０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ_４，５＝７．８、Ｊ_４，６＝１．３、Ｊ_４，７＝１．０、Ｈ−４−ベンゾフリル）；８．０５（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ_７，６＝８．４、Ｊ_７，３＝Ｊ_７，４＝Ｊ_７，５＝１．０、Ｈ−７−ベンゾフリル）；８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ_３，７＝１．０、Ｈ−３−ベンゾフリル）；８．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ_６，５＝５．４、Ｈ−６）；８．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ_５，６＝５．４、Ｊ_５，８＝１．１、Ｈ−５）；９．１６（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）；９．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ_８，５＝１．１、Ｈ−８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６１．６１（ＣＨ_２−５’）；７０．１２（ＣＨ−３’）；７１．１７（ＣＨ−２’）；８５．９７（ＣＨ−４’）；８６．８０（ＣＨ−１’）；１０７．７０（Ｃ−４ａ）；１１１．５１（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１１２．３０（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１１８．６４（ＣＨ−５）；１２３．００（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２４．４３（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２５．００（Ｃ−４ｂ）；１２７．３４（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２７．５７（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１３４．１６（Ｃ−８ａ）；１３６．３８（ＣＨ−８）；１４２．３１（ＣＨ−６）；１４９．７９（Ｃ−４）；１５３．４９（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５５．７１（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）；１５６．０２（ＣＨ−２）；１５７．０７（Ｃ−９ａ）；ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４１９．１３５０（１００、［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２２Ｈ_１９Ｏ_５Ｎ_４^＋について４１９．１３５０として算出）。

【0130】

〔Ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性〕
新たに調製した化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ条件に対する抗腫瘍活性を評価するために、本発明者らは正常組織又は腫瘍に由来する細胞株に対して細胞毒性ＭＴＳ試験（Noskova V. et al., Neoplasma 2002, 49, 418-425）を用いた。具体的には、細胞株Ｋ５６２（ヒト急性骨髄性白血病）、Ｋ５６２−Ｔａｘ（ヒト急性骨髄性白血病、パクリタキセル耐性であるサブライン）、ＣＥＭ（Ｔリンパ性白血病）、ＣＥＭ−ＤＮＲ−バルク（Ｔリンパ性白血病、ドキソルビシン耐性）、Ａ５４９（ヒト肺腺癌）、ＨＣＴ１１６ｐ５３ｗｔ（ヒト結腸直腸癌、野生株）、ＨＣＴ１１６ｐ５３−／−（ヒト結腸直腸癌、ｐ５３変異）Ｕ２ＯＳ（ヒト骨肉腫）を使用した。古典的な抗腫瘍薬の発現特性、感受性プロフィール、及び細胞毒性ＭＴＳ試験の方法論は繰り返し発表されている（Denizot, F.; Lang, R., J. Immunol. Meth. 1986, 89, 271-277; Noskova, V., 上記参照; Sarek J. et al., J, Med. Chem., 2003, 46, 5402-5415）。

【0131】

【表4】

【0132】

試験化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性試験（表４）で活性を示した場合、正常ヒト線維芽細胞（ＭＲＣ−５細胞株）に対して有意に低い活性を有する様々な組織遺伝学的起源（間葉系又は上皮系腫瘍）の癌細胞株の広いスペクトルに対して選択的であり、したがってそれらは有望なｉｎ ｖｉｔｒｏ治療指数（１５〜２５００）を示した。癌細胞に対する細胞毒性活性はｐ５３遺伝子状態に依存せず、ＨＣＴ１１６（ｐ５３野生型）及び欠失遺伝子を有する突然変異体株ＨＣＴ１１６（ｐ５３−／−）に対しても同じ活性が認められた。

【0133】

〔産業上の利用可能性〕
本特許における化合物は、癌及び白血病に対して効果的な医薬品又は薬品の成分として有益である。