特許 6974766 安定結合構造の算出方法、及び算出装置、並びにプログラム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6974766

(24)【登録日】2021年11月9日

(45)【発行日】2021年12月1日

(54)【発明の名称】安定結合構造の算出方法、及び算出装置、並びにプログラム

(51)【国際特許分類】

   G16C 20/50 20190101AFI20211118BHJP

   G16C 20/64 20190101ALI20211118BHJP

【ＦＩ】

   G16C20/50

   G16C20/64

【請求項の数】8

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2019-561515(P2019-561515)

(86)(22)【出願日】2017年12月28日

(86)【国際出願番号】JP2017047161

(87)【国際公開番号】WO2019130529

(87)【国際公開日】20190704

【審査請求日】2020年6月26日

(73)【特許権者】

【識別番号】000005223

【氏名又は名称】富士通株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100107515

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 浩一

(72)【発明者】

【氏名】谷田 義明

【審査官】 藤原 拓也

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１６／０７２０２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 MCCARTY, Jamesほか，"A variational conformational dynamics approach to the selection of collective variables in metadynamics"，[online]，2017年12月08日，[２０２１年９月２８日検索], インターネット＜ＵＲＬ：https://arxiv.org/pdf/1703.08777＞

【文献】 谷田義明ほか，"古典ポテンシャル系のメタダイナミクスによる準安定構造探索"，Journal of Computer Chemistry, Japan, [online]，日本コンピュータ化学会，2016年10月19日，第15巻, 第3号，P.71-73，インターネット＜ＵＲＬ：https://www.jstage.jst.go.jp/article/jccj/15/3/15_2016-0033/_article/-char/ja＞

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ１６Ｃ １０／００−９９／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

コンピュータを用いた、標的分子及びヘテロ環を有する薬候補分子の安定結合構造の算出方法であって、
メタダイナミクスを用いて、前記標的分子と前記薬候補分子との安定結合構造を探索する際に、前記標的分子、及び前記標的分子の結合サイトに前記薬候補分子が配置された構造空間において、前記標的分子の結合サイトの表面のうちで前記ヘテロ環が存在しうる領域を用いて決定される点を点Ａ１とし、前記ヘテロ環を代表する点を点Ａ２とし、前記結合サイトを代表する点を点Ａ３とし、前記薬候補分子を代表する点を点Ａ４とし、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ３から形成される面Ｘと、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ４から形成される面Ｙとがなす二面角を集団変数として、前記標的分子と前記薬候補分子との前記安定結合構造の探索を行うことを特徴とする安定結合構造の算出方法。
ただし、前記点Ａ１と前記点Ａ３とは重複せず、前記点Ａ２と前記点Ａ４とは重複せず、かつベクトルＡ１Ａ２及びベクトルＡ２Ａ３と、ベクトルＡ２Ａ４とは一次独立である。

【請求項2】

前記領域が、前記結合サイト内のくぼみである請求項１に記載の安定結合構造の算出方法。

【請求項3】

前記点Ａ１が、前記領域の重心である請求項１から２のいずれかに記載の安定結合構造の算出方法。

【請求項4】

前記点Ａ２が、前記ヘテロ環の重心である請求項１から３のいずれかに記載の安定結合構造の算出方法。

【請求項5】

前記点Ａ３が、前記結合サイトの重心である請求項１から４のいずれかに記載の安定結合構造の算出方法。

【請求項6】

前記点Ａ４が、前記薬候補分子の任意の重原子の座標である請求項１から５のいずれかに記載の安定結合構造の算出方法。

【請求項7】

コンピュータに、
メタダイナミクスを用いて、標的分子とヘテロ環を有する薬候補分子との安定結合構造を探索する際に、前記標的分子、及び前記標的分子の結合サイトに前記薬候補分子が配置された構造空間において、前記標的分子の結合サイトの表面のうちで前記ヘテロ環が存在しうる領域を用いて決定される点を点Ａ１とし、前記ヘテロ環を代表する点を点Ａ２とし、前記結合サイトを代表する点を点Ａ３とし、前記薬候補分子を代表する点を点Ａ４とし、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ３から形成される面Ｘと、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ４から形成される面Ｙとがなす二面角を集団変数として、前記標的分子と前記薬候補分子との前記安定結合構造の探索を行うこと、を実行させることを特徴とするプログラム。
ただし、前記点Ａ１と前記点Ａ３とは重複せず、前記点Ａ２と前記点Ａ４とは重複せず、かつベクトルＡ１Ａ２及びベクトルＡ２Ａ３と、ベクトルＡ２Ａ４とは一次独立である。

【請求項8】

メタダイナミクスを用いて、標的分子とヘテロ環を有する薬候補分子との安定結合構造を探索する際に、前記標的分子、及び前記標的分子の結合サイトに前記薬候補分子が配置された構造空間において、前記標的分子の結合サイトの表面のうちで前記ヘテロ環が存在しうる領域を用いて決定される点を点Ａ１とし、前記ヘテロ環を代表する点を点Ａ２とし、前記結合サイトを代表する点を点Ａ３とし、前記薬候補分子を代表する点を点Ａ４とし、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ３から形成される面Ｘと、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ４から形成される面Ｙとがなす二面角を集団変数として、前記標的分子と前記薬候補分子との前記安定結合構造の探索を行う探索部を備えることを特徴とする安定結合構造の算出装置。
ただし、前記点Ａ１と前記点Ａ３とは重複せず、前記点Ａ２と前記点Ａ４とは重複せず、かつベクトルＡ１Ａ２及びベクトルＡ２Ａ３と、ベクトルＡ２Ａ４とは一次独立である。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本件は、標的分子と薬候補分子との安定結合構造の算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムに関する。

【背景技術】

【0002】

近年、薬候補分子を実験的に探索するのに要する膨大な費用と労力とを削減するため、計算機による各種のシミュレーションが行われている。薬候補分子の計算とは、標的疾患（ターゲットとする疾患）に関与する標的分子に対して強く相互作用する分子（リガンド）を薬候補として計算することである。そこで、計算機による標的分子立体構造に基づく化合物のスクリーニングが活発に行われている。

【0003】

特に利用されている方法として、例えば、構造ベース薬剤設計方法（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）が挙げられる（例えば、非特許文献１参照）。この方法は、標的分子（例えば、タンパク質）の立体構造情報に基づいた分子設計法である。

【0004】

計算機を用いて、溶媒中での標的分子と薬候補分子との安定結合構造（複合体構造）を探索する場合、アルケミカルな熱力学サイクルを用いて計算する方法が最も精度の高いことが知られている。しかしながら、この方法の場合、計算精度がその構造の精度に依存する。また、溶媒中での標的分子及び薬候補分子の熱による構造揺らぎを考慮する必要があり、適切な方法が無かった。一般に、安定結合構造を予測する方法としてドッキングシミュレーションが用いられているが、この方法では標的分子、及び薬候補分子の構造揺らぎを無視するため、満足な結果を得ることができなかった。さらに、実験では、Ｘ線構造解析が用いられるが、その場合には、複合体を結晶化する必要があり、複数の複合体構造をとる場合の情報を得ることができなかった。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｔｈｅ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”， Ａ．Ｃ． Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １０， ７８７ （２００３）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、複数の安定な結合構造を効率的に算出できる安定結合構造の算出方法、及び算出装置、並びに前記算出方法を実行するプログラムを提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の安定結合構造の算出方法は、
コンピュータを用いた、標的分子及びヘテロ環を有する薬候補分子の安定結合構造の算出方法であって、
メタダイナミクスを用いて、前記標的分子と前記薬候補分子との安定結合構造を探索する際に、前記標的分子、及び前記標的分子の結合サイトに前記薬候補分子が配置された構造空間において、前記標的分子の結合サイトの表面のうちで前記ヘテロ環が存在しうる領域を用いて決定される点を点Ａ１とし、前記ヘテロ環を代表する点を点Ａ２とし、前記結合サイトを代表する点を点Ａ３とし、前記薬候補分子を代表する点を点Ａ４とし、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ３から形成される面Ｘと、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ４から形成される面Ｙとがなす二面角を集団変数として、前記標的分子と前記薬候補分子との前記安定結合構造の探索を行う。
ただし、前記点Ａ１と前記点Ａ３とは重複せず、前記点Ａ２と前記点Ａ４とは重複せず、かつベクトルＡ１Ａ２及びベクトルＡ２Ａ３と、ベクトルＡ２Ａ４とは一次独立である。

【0008】

開示のプログラムは、コンピュータに、
メタダイナミクスを用いて、標的分子とヘテロ環を有する薬候補分子との安定結合構造を探索する際に、前記標的分子、及び前記標的分子の結合サイトに前記薬候補分子が配置された構造空間において、前記標的分子の結合サイトの表面のうちで前記ヘテロ環が存在しうる領域を用いて決定される点を点Ａ１とし、前記ヘテロ環を代表する点を点Ａ２とし、前記結合サイトを代表する点を点Ａ３とし、前記薬候補分子を代表する点を点Ａ４とし、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ３から形成される面Ｘと、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ４から形成される面Ｙとがなす二面角を集団変数として、前記標的分子と前記薬候補分子との前記安定結合構造の探索を行うこと、
を実行させる。

【0009】

開示の安定結合構造の算出装置は、
メタダイナミクスを用いて、標的分子とヘテロ環を有する薬候補分子との安定結合構造を探索する際に、前記標的分子、及び前記標的分子の結合サイトに前記薬候補分子が配置された構造空間において、前記標的分子の結合サイトの表面のうちで前記ヘテロ環が存在しうる領域を用いて決定される点を点Ａ１とし、前記ヘテロ環を代表する点を点Ａ２とし、前記結合サイトを代表する点を点Ａ３とし、前記薬候補分子を代表する点を点Ａ４とし、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ３から形成される面Ｘと、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ４から形成される面Ｙとがなす二面角を集団変数として、前記標的分子と前記薬候補分子との前記安定結合構造の探索を行う探索部を備えることを特徴とする安定結合構造の算出装置。

【発明の効果】

【0010】

開示の安定結合構造の算出方法によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、複数の安定な結合構造を効率的に算出できる。
開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、複数の安定な結合構造を効率的に算出できる。
開示の安定結合構造の算出装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、複数の安定な結合構造を効率的に算出できる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1A】図１Ａは、メタダイナミクスを用いた構造空間の探索の概念図である（その１）。

【図1B】図１Ｂは、メタダイナミクスを用いた構造空間の探索の概念図である（その２）。

【図1C】図１Ｃは、メタダイナミクスを用いた構造空間の探索の概念図である（その３）。

【図2A】図２Ａは、標的分子の結合サイトの上面模式図である。

【図2B】図２Ｂは、標的分子の結合サイトの側面模式図である。

【図3】図３は、開示の安定結合構造の算出方法の一例のフローチャートである。

【図4】図４は、開示の安定結合構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。

【図5】図５は、開示の安定結合構造の算出装置の構成例である。

【図6】図６は、開示の安定結合構造の算出装置の他の構成例である。

【図7】図７は、開示の安定結合構造の算出装置の他の構成例である。

【図8】図８は、実施例で用いた二面角の模式図である。

【図9】図９は、実施例で得られた自由エネルギー面を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

（安定結合構造の算出方法）
開示の安定結合構造の算出方法は、コンピュータを用いた、標的分子及び薬候補分子の安定結合構造の算出方法である。

【0013】

本発明者は、メタダイナミクスを用いた安定結合構造の探索を検討した。前記メタダイナミクスは、図１Ａ〜図１Ｃに示すように、ポテンシャルの谷をペナルティ関数Ｐ（ｆ）で埋めていくことで、結合構造Ｓが探索可能な構造空間の範囲を広げようとするものである。そのため、前記メタダイナミクスでは、シミュレーション温度を高く設定して室温のシミュレーションでは探索できない構造空間まで探索範囲を広げるシミュレーテッドアニーリングのような標的分子の変性が起こらず、かつ水分子のネットワークを壊すこともない。
前記メタダイナミクスでは、探索する構造空間が広いために複数の安定結合構造を探索することができる。

【0014】

ここで、前記メタダイナミクスとは、タブーサーチの１手法であり、座標軸に、存在確率に比例したポテンシャルを置く（ペナルティ関数を与える）ことで、一度訪れた領域への存在確率を抑制して座標上に平滑な確率分布を実現する手法である。なお、前記ペナルティ関数には、ガウス分布が用いられることが多い。
言い換えれば、前記メタダイナミクスとは、系の自由エネルギー曲面（極小）に、ペナルティ関数により微小ポテンシャルを次々と足していき、自由エネルギー表面を平滑化する手法である。

【0015】

しかし、メタダイナミクスを標的分子と薬候補分子との安定結合構造の探索に用いようとすると、探索する構造空間が広いために、標的分子と薬候補分子との安定結合構造の探索に用いる通常の２つの集団変数〔距離（例えば、標的分子の重心と薬候補分子の重心との距離）、標的分子の重心と薬候補分子の重心とを繋ぐ線と、薬候補分子の重心と薬候補分子の構成原子の１個とを繋ぐ線との成す角度〕を用いると、計算時間が非常に長くなってしまうという問題がある。
ここで、集団変数とは、探索する空間を構成する変数のことをいう。

【0016】

本発明者はそのような問題を解決するために、次のような実験事実を利用し、開示の技術を見出した。
（ｉ）一般的に、リガンド分子（薬候補分子）は１個以上のヘテロ環を持つ。
（ｉｉ）安定結合構造では、標的分子の結合サイト内の形状とリガンド分子のヘテロ環とが合致する。

【0017】

そして、本発明者は、集団変数を特定の１つにすることにより、効率的に複数の安定結合構造が探索できることを見出し、開示の技術の完成に至った。

【0018】

開示の安定結合構造の算出方法は、コンピュータを用いた、標的分子及びヘテロ環を有する薬候補分子の安定結合構造の算出方法である。
前記安定結合構造の算出方法においては、メタダイナミクスを用いて、前記標的分子と前記薬候補分子との安定結合構造を探索する際に、前記標的分子、及び前記標的分子の結合サイトに前記薬候補分子が配置された構造空間において、二面角を集団変数として、前記標的分子と前記薬候補分子との前記安定結合構造の探索を行う。
前記二面角は、下記点Ａ１、下記点Ａ２、及び下記点Ａ３から形成される面Ｘと、下記点Ａ１、下記点Ａ２、及び下記点Ａ４から形成される面Ｙとがなす二面角である。
点Ａ１は、前記標的分子の結合サイトの表面のうちで前記ヘテロ環が存在しうる領域を用いて決定される点である。前記領域が複数ある場合、前記点Ａ１は、複数の前記領域を代表する点である。
点Ａ２は、前記ヘテロ環を代表する点である。
点Ａ３は、前記結合サイトを代表する点である。
点Ａ４は、前記薬候補分子を代表する点である。
ただし、前記点Ａ１と前記点Ａ３とは重複せず、前記点Ａ２と前記点Ａ４とは重複せず、かつベクトルＡ１Ａ２及びベクトルＡ２Ａ３と、ベクトルＡ２Ａ４とは一次独立である。

【0019】

前記標的分子、及び前記標的分子の結合サイトに前記薬候補分子が配置された構造空間の作成方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記標的分子及び前記薬候補分子の分子動力学シミュレーションなどが挙げられる。前記構造空間は、例えば、３次元座標空間である。また、前記標的分子の結合サイトに、前記薬候補分子を、水素結合、ファンデルワールス力等を考慮して手動で配置してもよい。なお、前記標的分子、及び前記標的分子の結合サイトに前記薬候補分子が配置された状態は、エネルギーの極小値である安定結合構造であることが好ましい。ただし、必ずしも安定結合構造である必要はない。

【0020】

前記分子動力学シミュレーションは、分子動力学計算プログラムを用いて行うことができる。前記分子動力学計算プログラムとしては、例えば、ＡＭＢＥＲ、ＣＨＡＲＭｍ、ＧＲＯＭＡＣＳ、ＧＲＯＭＯＳ、ＮＡＭＤ、ｍｙＰｒｅｓｔｏなどが挙げられる。

【0021】

前記標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）などが挙げられる。

【0022】

前記薬候補分子としては、ヘテロ環を有する限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記薬候補分子は、前記ヘテロ環を１つ有していてもよいし、２つ以上有していてもよい。ここで、前記薬候補分子において前記ヘテロ環の数を数える際、２個以上の環が２個又はそれ以上の原子を共有して結合している場合、１つと数える。２個以上の環が軸回転不可能な二重結合を介して結合している場合も、１つと数える。一方、例えば、２個の環が、軸回転可能な単結合を介して結合している場合は、２つと数える。例えば、テオフィリン、プリンにおける前記ヘテロ環の数は１つである。
前記ヘテロ環としては、例えば、脂肪族ヘテロ環、５員環芳香族ヘテロ環、６員環芳香族ヘテロ環、多環芳香族ヘテロ環など挙げられる。
前記脂肪族ヘテロ環としては、例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、キヌクリジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、オキセタン環、アゼチジン−２−オン環、アジリジン環、トロパン環などが挙げられる。
前記５員環芳香族ヘテロ環としては、例えば、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環などが挙げられる。
前記６員環芳香族ヘテロ環としては、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、１，２，３−トリアジン環などが挙げられる。
前記多環芳香族ヘテロ環としては、例えば、キノリン環、イソキノリン環、キナゾリン環、フタラジン環、プテリジン環、クマリン環、クロモン環、１，４−ベンゾジアゼピン環、インドール環、ベンズイミダゾール環、ベンゾフラン環、プリン環、アクリジン環、フェノキサジン環、フェノチアジン環などが挙げられる。

【0023】

前記安定結合構造の探索は、溶媒中で行うことが好ましく、水中で行うことがより好ましい。そうすることにより、生体内における結合構造により近い安定結合構造を得ることができる。

【0024】

コンピュータを用いた、標的分子及び薬候補分子の安定結合構造の算出に、前記メタダイナミクスを用いる際の、前記メタダイナミクスの具体的手法については、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、文献（Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ Ｌｕｉｇｉ Ｇｅｒｖａｓｉｏ， Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ Ｌａｉｏ， ａｎｄ Ｍｉｃｈｅｌｅ Ｐａｒｒｉｎｅｌｌｏ， Ｊ． ＡＭ． ＣＨＥＭ． ＳＯＣ． ２００５，１２７， ２６００−２６０７）を参照して行うことができる。

【0025】

前記メタダイナミクスを用いた前記安定結合構造の探索は、例えば、前記標的分子及び前記薬候補分子の分子動力学シミュレーションにおいて、スナップショットにおける結合構造のポテンシャルエネルギーに対して、ペナルティ関数（ペナルティポテンシャル）を付与することにより行うことができる。この際に、集団変数として、前記二面角が用いられる。
前記ペナルティ関数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、通常、ガウス分布型の関数である。
前記ペナルティ関数のパラメータにおける幅、高さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ペナルティ関数は、通常、複数回付与される。前記ペナルティ関数を付与する頻度（時間間隔）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。即ち、前記分子動力学シミュレーションにおける時間刻み（ｔｉｍｅ ｓｔｅｐ）毎に前記ペナルティ関数を付与してもよいし、数個の時間刻みを一単位として、その一単位毎に前記ペナルティ関数を付与してもよい。その際、使用される前記ペナルティ関数のパラメータは固定されていることが好ましい。

【0026】

前記標的分子の結合サイトの決定方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、標的分子の結合サイトが既知の場合は、その結合サイトを利用してもよい。結合サイトが未知の標的分子を用いる場合は、標的分子の立体構造からその表面を観察して適宜決定してもよい。例えば、標的分子の立体構造の表面において、くぼみが多い箇所をその標的分子の結合サイトとしてもよい。

【0027】

前記標的分子の結合サイトの表面のうちで前記ヘテロ環が存在しうる領域は、例えば、前記結合サイト内のくぼみである。ここで、前記くぼみとは、一般的にファンデルワールス半径で各原子を記述したときの表面が描く形状を意味する。前記くぼみには、前記ヘテロ環が相互作用しやすく、前記ヘテロ環が存在しやすい。
前記領域は、前記結合サイト内に、１つであってもよいし、２つ以上であってもよい。

【0028】

前記点Ａ１は、前記領域を用いて決定される点である。前記点Ａ１は、例えば、前記領域の重心である。前記領域が、前記結合サイト内に複数ある場合、前記点Ａ１は、例えば、複数の前記領域の全重原子の重心として求められる。
前記領域の重心は、例えば、前記領域の表面に存在する重原子を用いて求められる。
開示の技術において、重心は、水素原子以外の原子である重原子の質量と、位置ベクトルとから決定される。

【0029】

前記点Ａ２は、前記ヘテロ環を代表する点である。前記点Ａ２は、例えば、前記ヘテロ環の重心である。

【0030】

前記点Ａ３は、前記結合サイトを代表する点である。前記点Ａ３は、例えば、前記結合サイトの重心である。ここで、前記結合サイトは、一般的にファンデルワールス半径で各原子を記述して探索することができる。そして、前記結合サイトの重心は、例えば、前記結合子の表面に存在する重原子を用いて求められる。

【0031】

前記点Ａ４は、前記薬候補分子を代表する点である。前記点Ａ４は、例えば、前記薬候補分子の任意の重原子の座標である。また、例えば、前記点Ａ４は、前記薬候補分子の重心であってもよい。

【0032】

前記集団変数である前記二面角の決定方法の一例を、図２Ａ、及び図２Ｂを用いて説明する。
図２Ａは、標的分子の結合サイトの上面模式図である。
図２Ｂは、標的分子の結合サイトの側面模式図である。
この例では、図２Ａに示すように、標的分子の結合サイトＰ内に、ヘテロ環が存在しうる３つの領域Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３が存在している。領域Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３は、例えば、結合サイトＰ内のくぼみである。これら３つのくぼみ（領域Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３）を利用して薬候補分子Ｌが標的分子と結合する。この３つのくぼみ（領域Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３）の重原子の重心を点Ａ１とする。

【0033】

次に、領域Ｓ１に薬候補分子Ｌのヘテロ環が納まる場合を考える。そして、薬候補分子Ｌのヘテロ環の重心を点Ａ２とし、結合サイトＰの重心を点Ａ３とする。更に、ベクトルＡ１Ａ２、ベクトルＡ２Ａ３と一次独立なベクトルの向きにある薬候補分子Ｌの構成原子をＡ４とする。そして、Ａ１−Ａ２−Ａ３平面ＸとＡ１−Ａ２−Ａ４平面Ｙとのなす二面角Ψを、安定結合構造を探索する際の集団変数とする。このように集団変数を求めることによって、この集団変数の張る構造空間の探索範囲内で、領域Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３を探索できることになる。また、どのような安定結合構造であっても、ここに詳述した方法で各代表点Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４を決定することで、ただ一つの集団変数による探索が可能となる。
なお、上記のように集団変数を二面角Ψのみにしても、薬候補分子Ｌ自体は構造空間を動くことができるため、薬候補分子Ｌは、領域Ｓ１から領域Ｓ２へ移動することもできるし、又は領域Ｓ２から領域Ｓ３へ移動することもできる。また、薬候補分子は、Ａ１Ａ２線を回転軸として回転可能（言い換えれば、Ａ２の決定に関与したヘテロ環を略中心として回転可能）なため、回転も加味して各領域へのフィッティング状態を探索することもできる。

【0034】

前記安定結合構造の算出方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。

【0035】

ここで、開示の安定結合構造の算出方法の一例をフローチャートを用いて説明する。
図３は、開示の安定結合構造の算出方法の一例のフローチャートである。

【0036】

まず、標的分子の結合サイトに薬候補分子を配置する。
配置は、例えば、座標空間において、標的分子の結合サイトに薬候補分子を配置することで行うことができる。配置の方法としては、例えば、標的分子の立体構造データ、及び薬候補分子の立体構造データを用いて、３次元座標空間に、標的分子の立体構造、及び薬候補分子の立体構造を構築することなどが挙げられる。更に、溶媒分子中でメタダイナミクスを行う際には、溶媒分子の立体構造データを用いて、溶媒分子の立体構造を前記３次元座標空間に構築する。
立体構造データは、例えば、原子情報データ、座標情報データ及び結合情報データを有する。
これらのデータの形式は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テキストデータであってもよいし、ＳＤＦ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄａｔａ Ｆｉｌｅ）形式であってもよいし、ＭＯＬファイル形式であってもよい。

【0037】

続いて、二面角を決定する。二面角は、点Ａ１、点Ａ２、及び点Ａ３から形成される面Ｘと、点Ａ１、点Ａ２、及び点Ａ４から形成される面Ｙとがなす二面角として決定される。
ここで、点Ａ１、点Ａ２、点Ａ３、及び点Ａ４は、以下のとおりである。
点Ａ１は、標的分子の結合サイトの表面のうちでヘテロ環が存在しうる領域を用いて決定される点である。
点Ａ２は、ヘテロ環を代表する点である。
点Ａ３は、結合サイトを代表する点である。
点Ａ４は、薬候補分子を代表する点である。
ただし、点Ａ１と点Ａ３とは重複せず、点Ａ２と点Ａ４とは重複せず、ベクトルＡ１Ａ２及びベクトルＡ２Ａ３と、ベクトルＡ２Ａ４とは一次独立である。

【0038】

続いて、決定された二面角のみを集団変数としてメタダイナミクス法による安定結合構造の探索を行う。

【0039】

以上により、安定結合構造が求められる。

【0040】

図４は、開示の安定結合構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。
図４のフローチャートによる方法は、薬候補分子が２以上のヘテロ環を有する場合に有効な方法である。

【0041】

まず、標的分子の結合サイトに薬候補分子を配置する。
これは、例えば、座標空間において、標的分子の結合サイトに薬候補分子を配置することで行うことができる。配置の方法としては、例えば、標的分子の立体構造データ、及び薬候補分子の立体構造データを用いて、３次元座標空間に、標的分子の立体構造、及び薬候補分子の立体構造を構築することなどが挙げられる。更に、溶媒分子中でメタダイナミクスを行う際には、溶媒分子の立体構造データを用いて、溶媒分子の立体構造を前記３次元座標空間に構築する。
立体構造データは、例えば、原子情報データ、座標情報データ及び結合情報データを有する。
これらのデータの形式は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テキストデータであってもよいし、ＳＤＦ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄａｔａ Ｆｉｌｅ）形式であってもよいし、ＭＯＬファイル形式であってもよい。

【0042】

続いて、点Ａ１を決定する。点Ａ１は、標的分子の結合サイトの表面のうちでヘテロ環が存在しうる領域を用いて決定される。

【0043】

続いて、薬候補分子のヘテロ環の数をｎ個として設定する。探索回数値ｉの初期値は０である。

【0044】

続いて、点Ａ２を決定する。点Ａ２は、ヘテロ環を代表する点である。

【0045】

続いて、探索回数値は０のため、点３Ａ及び点Ａ４を決定する。そうすると、点Ａ１、点Ａ２、及び点Ａ３から形成される面Ｘと、点Ａ１、点Ａ２、及び点Ａ４から形成される面Ｙとがなす二面角も決定される。
ただし、点Ａ１と点Ａ３とは重複せず、点Ａ２と点Ａ４とは重複せず、かつベクトルＡ１Ａ２及びベクトルＡ２Ａ３と、ベクトルＡ２Ａ４とは一次独立であるように各点が決定される。

【0046】

続いて、決定された二面角のみを集団変数としてメタダイナミクス法による安定結合構造の探索を行う。

【0047】

続いて、探索回数値ｉに１を加算する。
そして、ｉ≦ｎの場合には、薬候補分子の異なるヘテロ環に対して点Ａ２を決定する。

【0048】

続いて、探索回数値ｉが１以上の場合には、ベクトルＡ１Ａ２及びベクトルＡ２Ａ３と、ベクトルＡ２Ａ４とが一次独立であるかどうかを判定する。
一次独立である場合には、点Ａ４を変更せず、決定された二面角のみを集団変数としてメタダイナミクス法による安定結合構造の探索を行う。
一方、一次独立ではない場合には、点Ａ４を再設定する。そうすることで二面角も再設定される。そして、再設定された二面角のみを集団変数としてメタダイナミクス法による安定結合構造の探索を行う。

【0049】

続いて、探索回数値ｉに１を加算する。

【0050】

そして、ｉ≦ｎの場合には、薬候補分子の異なるヘテロ環に対して点Ａ２を決定する。
一方、ｉ＞ｎの場合には、得られたデータの解析を実施し、安定結合構造を求める。

【0051】

（プログラム）
開示のプログラムは、コンピュータに、開示の前記安定結合構造の算出方法を実行させるプログラムである。
前記安定結合構造の算出方法の実行における好適な態様は、前記安定結合構造の算出方法における好適な態様と同じである。

【0052】

前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。

【0053】

前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ） ｆｌａｓｈ ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
前記プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。

【0054】

（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
前記記録媒体は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。前記記録媒体は、可逆的であってもよいし、不可逆的であってもよい。

【0055】

（安定結合構造の算出装置）
開示の安定結合構造の算出装置は、探索部を少なくとも備え、更に必要に応じて、その他の部を備える。
前記探索部では、メタダイナミクスを用いて、前記標的分子と前記薬候補分子との安定結合構造を探索する際に、前記標的分子、及び前記標的分子の結合サイトに前記薬候補分子が配置された構造空間において、二面角を集団変数として、前記標的分子と前記薬候補分子との前記安定結合構造の探索を行う。
前記二面角は、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ３から形成される面Ｘと、前記点Ａ１、前記点Ａ２、及び前記点Ａ４から形成される面Ｙとがなす二面角である。
前記点Ａ１は、前記標的分子の結合サイトの表面のうちで前記ヘテロ環が存在しうる領域を用いて決定される点である。前記領域が複数ある場合、前記点Ａ１は、複数の前記領域を代表する点である。
前記点Ａ２は、前記ヘテロ環を代表する点である。
前記点Ａ３は、前記結合サイトを代表する点である。
前記点Ａ４は、前記薬候補分子を代表する点である。
ただし、前記点Ａ１と前記点Ａ３とは重複せず、前記点Ａ２と前記点Ａ４とは重複せず、ベクトルＡ１Ａ２及びベクトルＡ２Ａ３と、ベクトルＡ２Ａ４とは一次独立である。

【0056】

前記算出装置は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体をそれぞれに備える複数の算出装置であってもよい。

【0057】

図５に、開示の安定結合構造の探索装置の構成例を示す。
安定結合構造の探索装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。

【0058】

ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。

【0059】

メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。

【0060】

記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。

【0061】

表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。

【0062】

図６に、開示の安定結合構造の探索装置の他の構成例を示す。
図６の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウエアである。

【0063】

図７に、開示の安定結合構造の探索装置の他の構成例を示す。
図７の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。

【0064】

表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。

【実施例】

【0065】

以下、開示の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。

【0066】

（実施例１）
標的分子としてＲＮＡ、及び薬候補分子としてテオフィリンを用いた。これらの結合構造（複合体）の結合自由エネルギーの実験値は、−８．９ｋｃａｌ／ｍｏｌである〔プロテインデータバンク（ＰＤＢ）のＰＤＢ ＩＤ：１Ｏ１５参照〕。テオフィリンにおけるヘテロ環はヘテロ縮合環１つである。
図３に示すフローにしたがって、開示の安定結合構造の探索方法を実施した。ＲＮＡの結合サイトの表面にテオフィリンを配置した後、二面角Ψ１は、図８に示すように設定した。ここで、図８に示す点Ａ１〜点Ａ４は以下のとおりである。ｄは、点Ａ２と点Ａ３の距離である。
点Ａ１は、ＲＮＡのアミノ酸残基Ａ７、Ｃ８、及びＧ２６の重原子の重心である。
点Ａ２は、テオフィリンのヘテロ環の重原子の重心である。
点Ａ３は、ＲＮＡのアミノ酸残基Ｃ２２、及びＵ２４の重原子の重心である。
点Ａ４は、テオフィリンの環の構成原子の一つが位置する座標である。

【0067】

上記で設定した集団変数としての二面角Ψ１を用いて、標的分子としてのＲＮＡ、及び薬候補分子としてのテオフィリンの安定結合構造を、メタダイナミクス法を用いた分子動力学シミュレーションにより求めた。
計算には、８０コアのＣＰＵ〔Ｅ５−２６９７Ａ Ｖ４ （２．６ＧＨｚ）〕を搭載したコンピュータを用いた。その結果、５日間で計算が終了した。ここで、探索空間を薬候補分子が自由に動き回れるようになった時点を終了と判断した。
なお、従来技術として、同コンピュータを用い、集団変数を距離と角度の２つとした場合には、計算に約３ヶ月要する。
計算によって得られた自由エネルギー面を図９に示す。図９には、安定結合構造に関する４箇所（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４）の極小値が観察された。これらの結合自由エネルギーを求めた。結果を表１に示した。表１の結果から求められる結合自由エネルギーの計算結果は−９．１ｋｃａｌ／ｍｏｌ（０．４１：統計誤差）であり、実験値−８．９ｋｃａｌ／ｍｏｌとよく一致していた。即ち、短時間で精度の良い計算結果が得られた。

【0068】

【表1】

【0069】

表１中の数値の単位は、ｋｃａｌ／ｍｏｌである。カッコ内はブートストラップ法による統計誤差である。

【符号の説明】

【0070】

１０ 安定結合構造の探索装置
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記憶部
１４ 表示部
１５ 入力部
１６ 出力部
１７ Ｉ／Ｏインターフェース部
１８ システムバス

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】