特許 6976242 ハナバチ摂取組成物、ハチミツの製造におけるその使用方法、およびそれにより製造されたハチミツ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6976242

(24)【登録日】2021年11月11日

(45)【発行日】2021年12月8日

(54)【発明の名称】ハナバチ摂取組成物、ハチミツの製造におけるその使用方法、およびそれにより製造されたハチミツ

(51)【国際特許分類】

   A23K 50/90 20160101AFI20211125BHJP

   A61K 35/644 20150101ALI20211125BHJP

   A61K 31/352 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 36/185 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 35/64 20150101ALI20211125BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20211125BHJP

   A23K 10/30 20160101ALI20211125BHJP

【ＦＩ】

   A23K50/90

   A61K35/644

   A61K31/352

   A61K36/185

   A61K35/64

   A61K31/7048

   A61P35/00

   A61P1/08

   A61P25/04

   A61P19/02

   A61P29/00

   A61P29/00 101

   A61P27/06

   A61P25/06

   A61P25/28

   A61P25/08

   A61P25/32

   A61P25/36

   A61P25/18

   A61P25/24

   A61P11/06

   A61P21/00

   A61P31/18

   A23K10/30

【請求項の数】6

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2018-522896(P2018-522896)

(86)(22)【出願日】2016年7月21日

(65)【公表番号】特表2018-522590(P2018-522590A)

(43)【公表日】2018年8月16日

(86)【国際出願番号】IL2016050801

(87)【国際公開番号】WO2017013661

(87)【国際公開日】20170126

【審査請求日】2019年7月17日

(31)【優先権主張番号】62/195,311

(32)【優先日】2015年7月22日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】518021779

【氏名又は名称】フィトファーマ インターナショナル リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＨＹＴＯＰＨＡＲＭＡ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110002952

【氏名又は名称】特許業務法人鷲田国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アヴィドヴ アミト ドヴ

(72)【発明者】

【氏名】ベン シモン イラン

【審査官】 小島 洋志

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００８−２０８０３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１１−１６９０９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−３３３６１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５２９８９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−２６５０５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１１−０９８９６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１４／０３０２０８６（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ２３Ｋ ５０／９０

Ａ６１Ｋ ３５／６４４

Ａ６１Ｋ ３１／３５２

Ａ６１Ｋ ３６／１８５

Ａ６１Ｋ ３５／６４

Ａ６１Ｋ ３１／７０４８

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ １／０８

Ａ６１Ｐ ２５／０４

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ２７／０６

Ａ６１Ｐ ２５／０６

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ２５／０８

Ａ６１Ｐ ２５／３２

Ａ６１Ｐ ２５／３６

Ａ６１Ｐ ２５／１８

Ａ６１Ｐ ２５／２４

Ａ６１Ｐ １１／０６

Ａ６１Ｐ ２１／００

Ａ６１Ｐ ３１／１８

Ａ２３Ｋ １０／３０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

５０〜９９．９％のハナバチ用飼料ベースと、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）および／またはカンナビノール（ＣＢＤ）とを含むハナバチ摂取組成物であって、
前記ハナバチ用飼料ベースが、ハチミツ、花粉、花蜜、炭水化物溶液、コムギ、ダイズ粉、酵母、コーンシロップ、テンサイ糖シロップ、異性化コーンシロップおよびタイプ５０シュガーシロップからなる群から選択されるものであり、
０．１〜５％のカンナビス油を含み、前記カンナビス油が最少で１％のＣＢＤおよび／またはＴＨＣを含む、ハナバチ摂取組成物。

【請求項2】

前記ハナバチ用飼料ベースがハチミツである、請求項１に記載のハナバチ摂取組成物。

【請求項3】

乳化剤をさらに含む、請求項１または２に記載のハナバチ摂取組成物。

【請求項4】

前記乳化剤がレシチンを含む、請求項３に記載のハナバチ摂取組成物。

【請求項5】

レシチン、ハチミツ、水、ビーツジュース、カンナビス油および着色剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のハナバチ摂取組成物。

【請求項6】

（ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載のハナバチ摂取組成物をハナバチに給餌すること、および
（ｂ）前記ハナバチにより製造されたハチミツを収集すること
を含む、ハチミツの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、そのいくつかの実施形態では、ハナバチ摂取組成物、ハチミツの製造におけるその使用方法、およびそれにより製造されたハチミツに関する。

【背景技術】

【0002】

カンナビスは、より一般的には大麻として知られる顕花植物の属であり、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカ、およびカンナビス・ルデラリスという、植物表現型および二次代謝産物プロファイルにより決定される少なくとも３つの種を含む。

【0003】

社会的および医学的目的でのカンナビスの使用は、人類の有史のほぼすべてで知られてきた。カンナビスは、最も一般的には、吸入または大麻を浸出させた食品および飲料の摂取を介して投与される。

【0004】

テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびカンナビクロメン（ＣＢＣ）を含むカンナビスの有効成分について、いくつかの医薬用途が見出されてきた。カンナビスの医薬用途には、癌および化学療法に伴う吐き気および痛み、ＡＩＤＳに伴う吐き気、痛みおよび消耗、関節炎およびリウマチ、緑内障、片頭痛、多発性硬化症および麻痺に伴う筋痙直、アルコールおよび麻薬離脱、ストレスおよびうつ、喘息、ならびにてんかん発作の治療が含まれる。

【0005】

カンナビスについては、証明または推測される利点が多いにもかかわらず、法的および社会的障壁が、その広範な使用を妨げている。

【0006】

現在、様々な医療用途のために、より有効且つ安全なカンナビス抽出物の提供に対する需要がある。

【0007】

ハチミツは、自然療法および治療補助として古代から使用されてきた。ハチミツの抗菌特性は、長い間、通俗的な知識および科学的知識の両方の一部をなしてきた。近年、花蜜からハチミツを製造するプロセスが、花蜜中に存在する有効成分の効果を自然に強め、それらの成分をより効果的且つ身体に吸収されやすいものとすることが示唆された。この科学的知見に基づく製品には、世界で最も高価なハチミツであり、国際公開第２００６／０８００１９号にも開示されているＬｉｆｅＭｅｌ Ｈｏｎｅｙが含まれる。

【0008】

さらなる背景技術には、以下のものが含まれる。

【0009】

米国特許第８，４４５，０３４号は、カンナビス植物材料を調製し、カンナビス植物材料を酸性、中性、または類似体へと分類し、カンナビス植物材料の蒸発および濃縮を介した還流プロセスまたは超音波を用いたカンナビス植物材料の超音波抽出プロセスのいずれかによりカンナビス植物材料からカンナビノイドを抽出し、グリセリンまたはハチミツを用いてカンナビノイドを浸出して、カンナビス植物から医薬品を製造する、医薬品を製造するためのシステムおよび方法を教示する。
ｗｗｗ（ドット）ｔｈｃｔａｌｋ（ドット）ｃｏｍ／ｃａｎｎａｂｉｓ−ｆｏｒｕｍ／ａｒｃｈｉｖｅ／ｉｎｄｅｘ（ドット）ｐｈｐ／ｔ−８２６４６（ドット）ｈｔｍｌ。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ハナバチ用飼料ベースと、ＴＨＣおよび／またはＣＢＤとを含むハナバチ摂取組成物が提供される。

【0011】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物は、カンナビス油を含む。

【0012】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物は、組成物の流動性を高めるための油類をさらに含む。

【0013】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記油類は、オリーブ油を含む。

【0014】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ハナバチ用飼料ベースは、固体形態である。

【0015】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ハナバチ用飼料ベースは、液体形態である。

【0016】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ハナバチ用飼料ベースは、半固体形態である。

【0017】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物は、ペースト状である。

【0018】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ハナバチ用飼料ベースは、ハナバチ用天然飼料を含む。

【0019】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ハナバチ用飼料ベースは、ハナバチ用非天然飼料を含む。

【0020】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ハナバチ用飼料ベースは、ハチミツ、花粉、花蜜、炭水化物溶液およびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0021】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ハナバチ用飼料ベースは、コムギ、ダイズ粉、酵母、コーンシロップ、テンサイ糖シロップ、異性化コーンシロップおよびタイプ５０シュガーシロップからなる群から選択される。

【0022】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ハナバチ用飼料ベースは、ハチミツである。

【0023】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記カンナビス油は、前記ＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含む。

【0024】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物は、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗酸化剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、アポトーシス誘導剤および下痢止め剤からなる群から選択される医薬をさらに含む。

【0025】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記医薬は、植物由来の医薬である。

【0026】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記医薬は、カンナビスの毛状突起またはカンナビス油中に天然では存在しない。

【0027】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記医薬は、フラバノイド、ヘテロシド、ポリフェノールおよびテルペノイドからなる群から選択される。

【0028】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記フラバノイドは、ナリンギンである。

【0029】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ハナバチ摂取組成物中に存在する前記ハナバチ用飼料ベースの量が、少なくとも５０％である。

【0030】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ハナバチ摂取組成物中に存在する、前記カンナビス油中の前記ＣＢＤおよび／またはＴＨＣの量が、１％を超えない量である。

【0031】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物は、
５０〜９９．９％のハナバチ用飼料ベース、
０．１〜５％のカンナビス油、および任意選択で、
０．１〜１％の医薬
を含む。

【0032】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、
（ａ）ハナバチ摂取組成物をハナバチに給餌すること、および
（ｂ）前記ハナバチにより製造されたハチミツを収集すること
を含む、ハチミツを製造する方法が提供される。

【0033】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、本明細書に記載の方法により得られるハチミツが提供される。

【0034】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハチミツは、植物材料を実質的に含まない。

【0035】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＴＨＣおよび／またはＣＢＤと、カンナビス中に天然では存在しない医薬とを含むハチミツが提供される。

【0036】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記医薬は、植物由来の医薬を含む。

【0037】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ハチミツ中に含まれるＴＨＣおよび／またはＣＢＤの量が、前記ハナバチ摂取組成物の調製に使用した前記カンナビス油のＴＨＣおよび／またはＣＢＤの濃度の約１／１，０００以下（たとえば、約１／１０，０００）であり、さらに任意選択で、ハナバチ摂取組成物自体のＴＨＣおよび／またはＣＢＤの濃度の約１／４以下である。

【0038】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、５ｐｐｍ〜５００ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含むハチミツが提供される。

【0039】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、５ｐｐｍ〜４００ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含むハチミツが提供される。

【0040】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、５ｐｐｍ〜３００ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含むハチミツが提供される。

【0041】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、１０ｐｐｍ〜２００ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含むハチミツが提供される。

【0042】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハチミツは、５０ｐｐｍ〜１００ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含む。

【0043】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハチミツは、５０ｐｐｍ〜８０ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含む。

【0044】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハチミツは、医薬をさらに含む。

【0045】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハチミツは、半固体形態である。

【0046】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハチミツは、固体形態である。

【0047】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハチミツは、液体形態である。

【0048】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、本明細書に記載のハチミツを含む加工製品が提供される。

【0049】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、カンナビスにより緩和される病態を治療する方法であって、カンナビスにより緩和される病態の治療を必要とする対象に治療有効量のハチミツまたはその加工製品を投与し、前記カンナビスにより緩和される病態を治療することを含む、方法が提供される。

【0050】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記病態は、癌および化学療法に伴う吐き気および痛み、ＡＩＤＳに伴う吐き気、痛みおよび消耗、関節炎およびリウマチ、緑内障、片頭痛、多発性硬化症および麻痺に伴う筋痙直、アルコールおよび麻薬離脱、ストレス、うつ、喘息、てんかん発作、認知症、線維筋痛、ならびに心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）からなる群から選択される。

【0051】

別段定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的および／または科学的用語が、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を、本発明の実施形態の実施または試験において使用できるが、例示的方法および／または材料を後述する。矛盾が生じた場合、定義を含め、本特許明細書を優先する。加えて、材料、方法、および実施例は例示でしかなく、必ずしも限定を意図しない。

【0052】

次に、添付の図面に参照しながら、あくまで例として、本発明のいくつかの実施形態を説明する。詳細に特定の図面に参照して示す詳細は例示であり、且つ本発明の実施形態の詳細な検討を目的として示されることを強調する。この点に関して、図面とともに解釈される記載は、本発明の実施形態をどのようにして実施できるかを当業者に明らかにする。

【図面の簡単な説明】

【0053】

【図1】様々な給餌プロトコルに対するミツバチの誘引を示す写真である。誘引レベル１および９が例示される。

【図2】線維筋痛患者における、２４時間中の最も強い痛みの変化を示すグラフである。ｔ検定は、カンナビスハチミツ群における統計的傾向を示す。オレンジ色のバー：質問票＃Ｉの平均値および質問票＃ＩＩＩの平均値。灰色のバー：質問票＃ＩＩの平均値および質問票＃ＩＶの平均値。

【図3】線維筋痛患者における、２４時間中の平均的な痛みの変化を示すグラフである。ｔ検定は、カンナビスハチミツ群における統計的傾向を示す。オレンジ色のバー：質問票＃Ｉの平均値および質問票＃ＩＩＩの平均値。灰色のバー：質問票＃ＩＩの平均値および質問票＃ＩＶの平均値。

【図4】線維筋痛患者における、２４時間中の膝の局所的痛みの変化を示すグラフである。ｔ検定は、カンナビスハチミツ群における統計的に有意な改善を示す。オレンジ色のバー：質問票＃Ｉの平均値および質問票＃ＩＩＩの平均値。灰色のバー：質問票＃ＩＩの平均値および質問票＃ＩＶの平均値。

【図5】線維筋痛患者における、２４時間中の一般的活動に対する制限の変化を示すグラフである。ｔ検定は、カンナビスハチミツ群における統計的に有意な改善を示す。オレンジ色のバー：質問票＃Ｉの平均値および質問票＃ＩＩＩの平均値。灰色のバー：質問票＃ＩＩの平均値および質問票＃ＩＶの平均値。

【図6】線維筋痛患者における、２４時間中の歩行制限の変化を示すグラフである。ｔ検定は、カンナビスハチミツ群における統計的傾向を示す。オレンジ色のバー：質問票＃Ｉの平均および質問票＃ＩＩＩの平均値。灰色のバー：質問票＃ＩＩの平均値および質問票＃ＩＶの平均値。

【図7】線維筋痛患者における、２４時間中の不眠の変化を示すグラフである。ｔ検定は、カンナビスハチミツ群における統計的傾向を示す。オレンジ色のバー：質問票＃Ｉの平均値および質問票＃ＩＩＩの平均値。灰色のバー：質問票＃ＩＩの平均値および質問票＃ＩＶの平均値。

【図8】ＰＴＳＤ患者における、２４時間中の平均的な痛みの変化を示すグラフである。ｔ検定は、カンナビスハチミツ群における統計的に有意な変化を示す。

【図9】ＰＴＳＤ患者における２４時間中の気分に対する効果の変化を示すグラフである。ｔ検定は、カンナビスハチミツ群における統計的に有意な変化を示す。オレンジ色のバー：質問票＃Ｉの平均値および質問票＃ＩＩＩの平均値。灰色のバー：質問票＃ＩＩの平均値および質問票＃ＩＶの平均値。

【図10】ＰＴＳＤ患者における、２４時間中の気分に対する効果の変化を示すグラフである。ｔ検定は、カンナビスハチミツ群における統計的に有意な変化を示す。オレンジ色のバー：質問票＃Ｉの平均値および質問票＃ＩＩＩの平均値。灰色のバー：質問票＃ＩＩの平均値および質問票＃ＩＶの平均値。

【発明を実施するための形態】

【0054】

本発明は、そのいくつかの実施形態では、ハナバチ摂取組成物、ハチミツを製造するためにそれを使用する方法、およびそれにより製造されたハチミツに関する。

【0055】

本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明はその用途において、以下の記載に示されるかまたは実施例により例示される詳細に、必ずしも限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態または様々な仕方での実施もしくは実行が可能である。

【0056】

大麻、またはその他の数多くの名前によっても知られているカンナビスは、向精神薬または医薬品としての使用を意図したカンナビス植物の製剤である。カンナビスの主たる向精神性成分は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）であり、この植物に含まれる４８３種の既知の化合物のうちの１つである。当該既知の化合物には、少なくとも８４種の他のカンナビノイド、たとえばカンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）が含まれる。

【0057】

カンナビスは、化学療法中の吐き気および嘔吐の低減、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する人の食欲の改善、慢性の痛みおよび筋痙攣の緩和のみならず、たとえば本明細書において後述する他の病態にも処方されてきた。

【0058】

２０世紀の初め以降、ほとんどの国が、カンナビスの栽培、所有または移動を取り締まる法律を制定してきた。現在、様々な医療用途のためのより有効で安全なカンナビス製剤を提供する必要性がある。

【0059】

本発明を実施化するなかで、本発明者は、カンナビス油抽出物をミツバチに給餌することができた。ミツバチはカンナビスを授粉しないことが養蜂業界ではよく知られていることから、この発見は、特に驚くべきことである。実際に、カンナビスは風により自然授粉されるため、この植物は、炭水化物およびタンパク質源としてハナバチにとってきわめて重要な花蜜を産生しない。

【0060】

しかしながら、本教示によれば、カンナビス油を含むハナバチ摂取組成物をハナバチに給餌すると、その結果として、カンナビス油中の有効成分、たとえばカンナビノイドを含むハチミツが製造される。こうして製造されたハチミツは、対照ハチミツ、すなわち、対応する濃度の有効成分と単純混合されたハチミツ、よりも有効成分が低濃度であるにもかかわらず、医薬活性を発揮する。したがって、本発見は、様々な医療用途にとって有効で安全なハチミツおよびハチミツベースの製品の製造への道を開く。

【0061】

したがって、本発明の一態様によれば、ハナバチ用飼料ベースと、ＣＢＤおよび／またはＴＨＣとを含むハナバチ摂取組成物が提供される。

【0062】

本明細書において使用する「ハナバチ」という用語は、翅を有し、毛で覆われた体を有し、通常は有刺である、単独行動種および社会性種の両方を含むハチ目ミツバチ上科の昆虫のうちのいずれかを指し、花蜜を集めるとともに花粉を収集するための、吸ったり咬んだりする口器を特徴とする。例示的なハナバチ種には、ミツバチ属、マルハナバチ属、ハリナシミツバチ属、ツツハナバチ属が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、ハナバチには、マルハナバチ（ボンブス・テレストリス）およびミツバチ（アピス・メリフェラ）が含まれるが、これらに限定されない。本教示は、前述のハナバチ種に当てはまると考えられる。しかしながら、商業的関心から、ミツバチについてより強調されてきた。本明細書において使用する用語は、任意の発生段階のハナバチ、たとえば卵、幼虫および蛹、成虫、たとえば女王蜂、働き蜂、およびオス蜂を指す。特定の一実施形態によれば、ハナバチは、成虫のハナバチである。

【0063】

特定の一実施形態によれば、「ミツバチ（ｈｏｎｅｙｂｅｅ）」または「ミツバチ（ｈｏｎｅｙ ｂｅｅ）」という用語は、ハナバチの種である西洋ミツバチまたはヨーロッパミツバチ（アピス・メリフェラ）を指す。

【0064】

本明細書において使用する「ハナバチ摂取組成物」という用語は、本明細書において「組成物」とも称され、花蜜嚢（ハチミツ産生のため）および任意選択で胃へと移される、天然または非天然のハナバチ用飼料を指す。

【0065】

特定の一実施形態によれば、組成物は固体形態であり、たとえば花粉ケークである。

【0066】

特定の一実施形態によれば、組成物は、半固体形態である。

【0067】

特定の一実施形態によれば、組成物は、液体形態である。

【0068】

特定の一実施形態によれば、液体は、ショ糖溶液である。

【0069】

特定の一実施形態によれば、液体は、コーンシロップ溶液である。

【0070】

特定の一実施形態によれば、組成物は、ペースト状である。

【0071】

特定の一実施形態によれば、液体は、炭水化物または糖サプリメントをさらに含む。

【0072】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物のハナバチ用飼料ベースは、ハナバチ用天然飼料を含む。

【0073】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物のハナバチ用飼料ベースは、ハナバチ用非天然飼料を含む。

【0074】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ用飼料ベースは、ハチミツ、花粉、花蜜、炭水化物溶液およびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0075】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ用飼料ベースは、コムギ、ダイズ粉、酵母、コーンシロップ、テンサイ糖シロップ、異性化コーンシロップおよびタイプ５０シュガーシロップからなる群から選択される。

【0076】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースは、ハチミツである。

【0077】

特定の一実施形態によれば、本明細書に記載のハナバチ摂取組成物は、組成物の流動性を高めるための油を含む。

【0078】

特定の一実施形態によれば、油は、コムギ胚芽、カメリナ、ホホバ、マクロロバ（ｍａｃｒｏｌｏｂａ）、パッションフルーツ、オオミテングヤシ、カルパ（Ｃａｒｐａ）、ブラジルナッツ、アストロカリウム・アクレトゥム、トゲバンレイシ、オランダセンニチ、アサイー、ゴマ、米糠、アマニ、ハシバミ、ブドウ種子、トウモロコシ、ココナッツ、パーム核、綿実、ピーナッツ、キャノーラ、高オレイン酸ヒマワリ種子、高リノール酸ヒマワリ種子、ナタネ、ダイズおよびヤシに由来する。

【0079】

特定の一実施形態によれば、油は、オリーブ油である。

【0080】

本明細書において使用する「カンナビジオール」または「ＣＢＤ」という用語は、ほとんどのカンナビス製剤、たとえばハシシおよびマリファナ中の主要な非向精神性カンナビノイドを指す。したがって、本明細書において使用するカンナビジオールは、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロへキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールのみならず、２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロへキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、代謝産物（たとえば、皮膚代謝産物）、および代謝前駆体を指すことが意図されている。２−［３−メチル−６−（１−メチルエテニル）−２−シクロへキセン−１−イル］−５−ペンチル−１，３−ベンゼンジオールの合成は、たとえば、Petilka et al., Helv. Chim. Acta, 52:1102 (1969)およびMechoulam et al., J. Am. Chem. Soc., 87:3273 (1965)に記載されており、これらの文献は参照によりここに組み込まれる。

【0081】

ＣＢＤという用語は、天然物質またはその合成物を指す。この用語はまた、カンナビジオール誘導体および代謝産物、たとえば米国特許第７，７５９，５２６号、米国特許第８，１１９，６９７号、および米国特許第８，４３５，５５６号に教示のものを指し、これらの文献のそれぞれは、ここにその全体が参照により組み込まれる。

【0082】

本明細書において使用する「ＴＨＣ」または「テトラヒドロカンナビノール」、またはより正確にはその主要な異性体である（−）−トランス−Δ^９−テトラヒドロカンナビノール（（６ａＲ，１０ａＲ）−デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール）という用語は、カンナビスの主たる向精神性成分（またはカンナビノイド）である。この用語は、天然物質またはその合成物を指す。

【0083】

本明細書において使用する「（−）−トランス−Δ^９−テトラヒドロカンナビノール」はまた、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、代謝産物、および代謝前駆体を指す。Δ^９−テトラヒドロカンナビノールは、「ドロナビノール」という一般名で市販されている。

【0084】

すでに述べたとおり、ＴＨＣおよび／またはＣＢＤは、その精製形態（たとえば、それぞれ９０％超の純度の、たとえば合成形態）またはカンナビス油（たとえば、毛状突起抽出物）として組成物に提供することができる。カンナビス油は、上述の油と混同されるべきではない。

【0085】

この油は、単一の遺伝的背景を有するカンナビス植物（すなわち同系統）、または複数の遺伝的背景のカンナビス植物から抽出できる。

【0086】

本明細書において使用する「カンナビス」という用語は、カンナビス・サティバ、カンナビス・インディカおよびカンナビス・ルデラリスという３つの異なる種を含む顕花植物の属を指す。

【0087】

特定の一実施形態によれば、カンナビスは、向精神作用を実質的に欠くカンナビス・ルデラリス種からのものである。

【0088】

カンナビス油をＣＢＤ／ＴＨＣの原料として使用するとき、組成物はまた、カンナビス油中に抽出された他の代謝産物および有効成分を含む。例には、他のカンナビノイドのみならず、テルペン、フラビノイド等も含まれるが、これらに限定されない。かかる化合物は、ガスクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣを使用して容易に同定される（詳細は、Romano et al. Cannabinoids 2013; 1(1):1-11を参照のこと）。

【0089】

カンナビス油を使用するとき、カンナビスの遺伝的背景は、意図される用途、すなわちＣＢＤ／ＴＨＣレベルの高／低に従い選択される。

【0090】

たとえば、Good, Alastair (26 October 2010). "Growing marijuana that won't get you high". The Daily Telegraph (London)に報告されているとおり、育種家は現在、よりＣＢＤに富んだ系統を開発している。他のＣＢＤに富んだ系統は、カンナビジオールのみを有効成分として有し、検出可能なレベルのＴＨＣを有さない植物の系統を開発したＴｉｋｕｎ Ｏｌａｍから入手可能であり、このような植物は、向精神性効果なしに、カンナビスのいくつかの薬効を提供する。１５．８％のＣＢＤおよび１％未満のＴＨＣを含有するカンナビスの系統であるＡｖｉｄｅｋｅｌもまた、本教示に従い使用できる。代わりに、ＣＢＤのレベルよりも高いレベルのＴＨＣを含有する（またはＣＢＤを含有しない）カンナビスの系統は、ある種の病態、たとえば、慢性の痛みを引き起こす状態の治療において、望ましい場合もある。

【0091】

特定の一実施形態によれば、ＣＢＤおよび／またはＴＨＣが最少で１％となる限り、カンナビスおよび／またはヘンプの任意の品種を使用できる。

【0092】

油をカンナビス植物から抽出する数多くの方法が、当該技術分野において知られており、当業者は、意図される用途によってどの方法を選択するかを知っているであろう。ＣＢＤ／ＴＨＣ抽出方法の例には、ＣＯ_２抽出、アルコール（たとえばエタノール）抽出、および油抽出（たとえばオリーブ油抽出）が含まれるが、これらに限定されない。油抽出では、植物油、堅果油、バター等の様々な油が使用可能である。具体例には、アーモンド油、アボカド油、バター、キャノーラ油、ヤシ油、ブドウ種子油、麻実油、オリーブ油、ペカン油、ゴマ油、およびクルミ油が含まれるが、これらに限定されない。

【0093】

したがって、油抽出を伴わない方法を使用して油が抽出されるとしても、油を組成物に添加して、その流動性を高め、且つカンナビス油中のカンナビノイドの組成および意図される用途に応じて、有効成分を、たとえば１０〜２００倍（たとえば１００倍）に希釈することができる。

【0094】

代替的実施形態または追加実施形態によれば、糖ベースがハチミツ由来ではないとき、レシチンを組成物に乳化剤として添加する。

【0095】

本教示は、医薬活性を付与されたハナバチ製品の製造に関するため、当該組成物は、他の医薬をさらに含んでもよい。かかる医薬は、精製形態（たとえば合成品）、またはハーブ抽出物の一部として提供される植物化学物質でありうる。

【0096】

特定の一実施形態によれば、医薬は、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗酸化剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、鎮痛剤、抗癌剤、アポトーシス誘導剤および下痢止め剤からなる群から選択される。

【0097】

特定の一実施形態によれば、医薬は、鎮痛剤ではない。

【0098】

特定の一実施形態によれば、抽出物は、極性もしくは無極性および／または疎水性もしくは親水性の抽出物である。好適な植物抽出物の非限定的な例は、エキナセア属、カギカズラ属、ウコギ属、イラクサ属、キンセンカ属、ジャジクソウ属、セイヨウヤマハッカ属、モムズ属、スグリ属、タンポポ属、キクニガナ属、スノキ属、カラスムギ属、オグルマ属、シナガワハギ属、イチジク属、およびフダンソウ属からのものである。

【0099】

かかる植物化学物質の例には、テルペノイド、フラボノイド、タンニン、フェノール、サポニン、ポリフェノール、ヘテロシドおよびアルカロイドが含まれるが、これらに限定されない。

【0100】

有効成分を抽出可能な薬用植物の例には、オニサルビア、ムラサキバレンギク、柑橘類からの抽出物が含まれるが、これらに限定されない。有効成分の例には、アントラキノン、強心配糖体、シアン化物生成物質（ｃｙａｎｏｇｅｎｉｃｓ）等のヘテロシド類、クマリン類、フラボニド類、フェノール類、ラヌンクロイデス類（ｒａｎｕｎｃｕｌｏｓｉｄｅｓ）、サポノシド類、硫化物（ｓｕｌｐｈｕｒｉｄｅｓ）、フェノール酸類、クマリン類、フラボノイド類、リグナン類、タンニン類、キニーネ類等のポリフェノール、精油、イリドイド類、ラクトン類、ジテルペン類、サポニン類等のテルペノイド、およびアルカロイドが含まれるが、これらに限定されない。

【0101】

特定の一実施形態によれば、フラバノイドは、ナリンギンである。ナリンギンは、フラバノンであるナリンゲニンと二糖であるネオヘスペリドースとで形成されるフラバノン−７−Ｏ−グリコシドである。ナリンギンとヘスペリジンとのアグリコンを形成する、フラボノイドであるナリンゲニンおよびヘスペレチンは、柑橘系の果実、とりわけグレープフルーツに天然で生じ、ナリンギンは当該果実の苦味成分である。ナリンギンは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）放出の阻害剤として処方される。ナリンギンは、糖尿病誘発性神経疾患を低減する。ナリンギンは、ミトコンドリア機能不全を軽減することを通じて、アルツハイマー病における記憶障害を寛解させる。ナリンギンは、認知機能不全および酸化障害に対する保護効果を示した。

【0102】

特定の一実施形態によれば、医薬は、本明細書において植物化学物質とも称する、植物由来の医薬であってもよい。

【0103】

特定の一実施形態によれば、医薬は、カンナビスの毛状突起またはカンナビス油中に天然では存在しない（すなわち、内因性ではない）。

【0104】

他の成分をハナバチ摂取組成物に添加可能であることを理解されたい。かかる成分には、着色剤、乳化剤、医療用途の植物抽出物、香味料、およびタンパク質が含まれてもよいが、これらに限定されない。

【0105】

ハナバチ摂取組成物中のＣＢＤおよび／またはＴＨＣの用量は、意図される用途により変化してもよい。

【0106】

たとえば、ＣＢＤは、その神経保護活性および抗酸化活性ゆえに、炎症だけでなく神経学的用途（たとえば神経変性疾患、たとえばアルツハイマー病およびパーキンソン病）においても用途が見出される。ＣＢＤは、抗精神病効果を有し、潜伏統合失調症および他の気分障害、たとえば双極性気分障害、不安症等を有する個人における、ＴＨＣの潜在的な精神異常作用に対抗する。この化合物は、安全で忍容性良好な統合失調症の代替療法となることが示されてきた。カンナビジオールはまた、社会不安障害における不安症を低減することが示されてきた。ラットにおけるカンナビジオールの慢性投与は、不安惹起様の作用をもたらすことが見出され、これは、カンナビジオールを用いた長期治療が、不安惹起作用を誘発することを示す。カンナビジオールはまた、てんかん、たとえばドラベ症候群の治療に用途が見出される。ＣＢＤはまた、炎症の治療における使用に適応され、疾患、たとえば関節リウマチ、大腸炎、肝炎、心疾患および糖尿病を治療するために使用できる。

【0107】

ＴＨＣは、多発性硬化症の症状に用途が見出される。

【0108】

痙縮。高度の治験の結果によると、患者の痙縮についての主観的体験を改善において、経口用カンナビス抽出物は有効であり、ＴＨＣは、有効である蓋然性が高いと評価された。経口用カンナビス抽出物およびＴＨＣは両方とも、痙縮についての客観的尺度を改善するのに有効である可能性があると評価された（Koppel BS, Brust JC, Fife T, Bronstein J, Youssof S, Gronseth G, Gloss D (April 2014). "Systematic review: Efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology". Neurology 82 (17): 1556-63）。

【0109】

中枢介在性の痛みおよび痛みを伴う攣縮。硬度の治験の結果によると、中枢痛および痛みを伴う攣縮の治療において、経口用カンナビス抽出物は有効であり、ＴＨＣは、有効である蓋然性が高いと評価された（Koppel、上に記載）。

【0110】

カンナビスおよびＴＨＣが近年処方される神経変性疾患には、ハンチントン病、パーキンソン病（たとえば、パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネジアを寛解すること）、アルツハイマー病、ならびに、トゥレット症候群、頸部ジストニアおよびてんかんを含むが、これらに限定されない他の神経障害が含まれる。

【0111】

ＴＨＣは、食欲を増加させ、吐き気を減少させることにより、ＡＩＤＳ患者および化学療法を受けている癌患者の両方が苦しむ症状を緩和するのに役立つ。それはまた、眼内の圧力を低減することにより、一部の緑内障患者を補助することが示されており、神経障害性の痛みおよび痙縮の緩和において使用される。

【0112】

本発明の組成物の例示的な実施形態を以下に列挙する。

【0113】

特定の一実施形態によれば、組成物は、５０〜９９．９％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0114】

特定の一実施形態によれば、組成物は、６０〜９９．９％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0115】

特定の一実施形態によれば、組成物は、７０〜９９．９％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0116】

特定の一実施形態によれば、組成物は、８０〜９９．９％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0117】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９０〜９９．９％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0118】

特定の一実施形態によれば、組成物は、５０〜９０％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0119】

特定の一実施形態によれば、組成物は、６０〜８０％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0120】

特定の一実施形態によれば、組成物は、６５〜７０％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0121】

特定の一実施形態によれば、組成物は、６０〜７０％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0122】

特定の一実施形態によれば、組成物は、６０〜９５％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0123】

特定の一実施形態によれば、組成物は、７０〜９５％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0124】

特定の一実施形態によれば、組成物は、８０〜９５％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0125】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９０〜９５％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0126】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９５〜９９．９％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0127】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９６〜９９．９％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0128】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９７〜９９．９％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0129】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９５〜９９％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0130】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９７〜９９％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0131】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９８〜９９％のハナバチ用飼料ベース（たとえばハチミツ）を含む。

【0132】

特定の一実施形態によれば、組成物は、５０〜９９．９％のハチミツを含む。

【0133】

特定の一実施形態によれば、組成物は、６０〜９９．９％のハチミツを含む。

【0134】

特定の一実施形態によれば、組成物は、６５〜９９．９％のハチミツを含む。

【0135】

特定の一実施形態によれば、組成物は、７０〜９９．９％のハチミツを含む。

【0136】

特定の一実施形態によれば、組成物は、８０〜９９．９％のハチミツを含む。

【0137】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９０〜９９．９％のハチミツを含む。

【0138】

特定の一実施形態によれば、組成物は、５０〜９０％のハチミツを含む。

【0139】

特定の一実施形態によれば、組成物は、６０〜８０％のハチミツを含む。

【0140】

特定の一実施形態によれば、組成物は、６５〜７０％のハチミツを含む。

【0141】

特定の一実施形態によれば、組成物は、６０〜７０％のハチミツを含む。

【0142】

特定の一実施形態によれば、組成物は、６０〜９５％のハチミツを含む。

【0143】

特定の一実施形態によれば、組成物は、７０〜９５％のハチミツを含む。

【0144】

特定の一実施形態によれば、組成物は、８０〜９５％のハチミツを含む。

【0145】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９０〜９５％のハチミツを含む。

【0146】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９５〜９９．９％のハチミツを含む。

【0147】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９６〜９９．９％のハチミツを含む。

【0148】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９７〜９９．９％のハチミツを含む。

【0149】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９５〜９９％のハチミツを含む。

【0150】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９７〜９９％のハチミツを含む。

【0151】

特定の一実施形態によれば、組成物は、９８〜９９％のハチミツを含む。

【0152】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜５％のカンナビス油を含む。

【0153】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜４％のカンナビス油を含む。

【0154】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜３％のカンナビス油を含む。

【0155】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜２％のカンナビス油を含む。

【0156】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜１％のカンナビス油を含む。

【0157】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．９％のカンナビス油を含む。

【0158】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．８％のカンナビス油を含む。

【0159】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．７％のカンナビス油を含む。

【0160】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．６％のカンナビス油を含む。

【0161】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．５％のカンナビス油を含む。

【0162】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．３％のカンナビス油を含む。

【0163】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．２％のカンナビス油を含む。

【0164】

特定の一実施形態によれば、組成物は、１０〜６００ｍｇ／ｇのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含む。

【0165】

特定の一実施形態によれば、組成物は、１０〜２００ｍｇ／ｇｒのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含む。

【0166】

特定の一実施形態によれば、組成物は、１０〜１００ｍｇ／ｇｒのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含む。

【0167】

特定の一実施形態によれば、組成物は、５０〜１００ｍｇ／ｇｒのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含む。

【0168】

述べたとおり、任意選択で、組成物は、少なくとも１種の医薬（たとえば、カンナビス油中に天然では存在しないもの）を含む。

【0169】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜１％の医薬を含む。

【0170】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．９％の医薬を含む。

【0171】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．８％の医薬を含む。

【0172】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．７％の医薬を含む。

【0173】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．６％の医薬を含む。

【0174】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．５％の医薬を含む。

【0175】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．３％の医薬を含む。

【0176】

特定の一実施形態によれば、組成物は、０．１〜０．２％の医薬を含む。

【0177】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも５０％である。

【0178】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも６０％である。

【0179】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも６５％である。

【0180】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも７０％である。

【0181】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも８０％である。

【0182】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９０％である。

【0183】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９５％である。

【0184】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９６％である。

【0185】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９７％である。

【0186】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９８％である。

【0187】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９９％である。

【0188】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９９．１％である。

【0189】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９９．２％である。

【0190】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９９．３％である。

【0191】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９９．４％である。

【0192】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９９．５％である。

【0193】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９９．６％である。

【0194】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９９．７％である。

【0195】

特定の一実施形態によれば、組成物中のハナバチ用飼料ベースの量は、少なくとも９９．８％である。

【0196】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物中のカンナビス油の量は、１％を超えない。

【0197】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物中のカンナビス油の量は、０．９％を超えない。

【0198】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物中のカンナビス油の量は、０．８％を超えない。

【0199】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物中のカンナビス油の量は、０．７％を超えない。

【0200】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物中のカンナビス油の量は、０．６％を超えない。

【0201】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物中のカンナビス油の量は、０．５％を超えない。

【0202】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物中のカンナビス油の量は、０．４％を超えない。

【0203】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物中のカンナビス油の量は、０．３％を超えない。

【0204】

特定の一実施形態によれば、ハナバチ摂取組成物中のカンナビス油の量は、０．２％を超えない。

【0205】

なお、有効成分を希釈するため、水を組成物に添加することができる。

【0206】

特定の一実施形態によれば、水分量は、５０％を超えない。

【0207】

特定の一実施形態によれば、水分量は、４５％を超えない。

【0208】

特定の一実施形態によれば、水分量は、４０％を超えない。

【0209】

特定の一実施形態によれば、水分量は、３５％を超えない。

【0210】

特定の一実施形態によれば、水分量は、２５％を超えない。

【0211】

特定の一実施形態によれば、水分量は、１５％を超えない。

【0212】

特定の一実施形態によれば、組成物は、
５０〜９９．９％のハナバチ用飼料ベース、
０．１〜１％のカンナビス油、および任意選択で、
０．１〜１％の医薬
を含む。

【0213】

組成物は、典型的には、油（たとえばオリーブ油）または乳化剤中で任意選択で希釈されたＴＨＣ／ＣＢＤ（たとえばカンナビス油）を、（存在する場合には）医薬と混合することにより調製される。別の混合物として、ハチミツと水を合計１００％となるように組み合わせ、他の成分、たとえば本明細書において上記のものを添加してもよい。

【0214】

なお、本明細書において示すすべてのパーセンテージは、ｗ／ｗ、ｖ／ｖ、ｖ／ｗまたはｗ／ｖを指す。

【0215】

非限定的なプロトコルについては、上記記載および後述する実施例１によって提供される。ハチミツ［またはグルコース、テンサイ糖、ハチミツ代用品、または糖蜜（廃糖蜜）］および水（たとえば２部のハチミツおよび１部の水）を含有する液体混合物を調製する。組成物を振盪により混合する。

【0216】

ハチミツと水との混合物を調製したら、カンナビス油および／またはケーク状または粉末状のカンナビスヘンプ花（ｃａｎｎａｂｉｓ ｈｅｍｐ ｆｌｏｗｅｒｓ）を添加する。最後に、他の成分、たとえば天然着色料を添加する。

【0217】

均質な組成物となるまで成分を混合する。特定の一実施形態によれば、混合は、（たとえば７５℃まで）加熱しながらなされる。

【0218】

調製後、混合物を室温まで冷却し、ハナバチ給餌ステーション中に、給餌ステーションの容量に応じて注ぐ。給餌サイクルは、給餌ステーションの容量およびハナバチの巣箱のサイズによる。

【0219】

ハナバチ摂取組成物を、多様な仕方でハナバチに送達することができる。本明細書において詳述するとおり、ハナバチへの給餌は、栄養成分および他の成分、たとえば栄養補助成分、の両方を提供するために、養蜂家の間では一般的な行為である。ハナバチは、典型的には、ハチミツおよび花粉を餌とするが、非天然の餌も同様に摂取することが知られてきた。ハナバチは様々な食料を餌にでき、たとえば、これらに限定されないが、コムギ（カッテージチーズ上で生育した乳酵母（ｄａｉｒｙ ｙｅａｓｔ））、ダイズ粉、酵母（たとえばビール酵母、トルラ酵母）および酵母製品を単独でまたは組み合わせて餌とすることができる。また、巣箱内部の乾燥ミックスもしくは湿性ケーク、または巣箱外部の開放フィーダー内の乾燥ミックスとしたダイズ粉も餌とする。また有用なのは、糖、またはシュガーシロップである。ハナバチに給餌される栄養補助製品に１０から１２パーセントの花粉を添加すると、嗜好性が改善する。２５から３０パーセントの花粉を添加すると、ハナバチが生命活動のために必要とする必須栄養素の質および量が改善する。

【0220】

砂糖またはテンサイ糖、異性化コーンシロップ、およびタイプ５０シュガーシロップは、ミツバチの自然な食餌におけるハチミツの代替物として十分である。異性化コーンシロップおよびタイプ５０シュガーシロップは、ハナバチに液体としてしか供給できない。

【0221】

液状の餌は、たとえば以下の方法のうちのいずれかにより巣箱の内部でハナバチに供給することができる。フリクショントップのバケツ、育房内のコーム、分割板フィーダー、ボードマンフィーダー（ｂｏａｒｄｍａｎ ｆｅｅｄｅｒ）等である。逆さにした内側カバー上に１、２ポンドの乾燥した糖を置くことにより、給餌できる。水の供給は、常時ハナバチに利用可能でなければならない。一実施形態では、浮動支持体、たとえば木材チップ、コルク、またはプラスチックスポンジが中に存在するパンまたはトレイが想定される。ハナバチのための栄養補助用餌の詳細な説明は、たとえば、ＵＳＤＡの刊行物であるStandifer, et al 1977, 表題："Supplemental Feeding of Honey Bee Colonies" (USDA, Agriculture Information Bulletin No. 413)に見出すことができる。

【0222】

ハチミツはハナバチに給餌される有効成分を含むので、ハチミツを製造する方法も本明細書において提供される。この方法は、
（ａ）ハナバチに本明細書に記載のハナバチ摂取組成物を給餌すること、および／または同時に
（ｂ）ハナバチにより製造されたハチミツを収集すること
を含む。

【0223】

ハチミツの抽出は、養蜂業者によく知られた方法を使用して、ハナバチ摂取組成物の給餌後に、またはそれと同時になされる。ハチミツ製造の時点でハナバチに組成物を給餌するよう手段を講じる一方で、ハナバチが野外の花蜜／花粉を摂取する可能性を制限する。

【0224】

養蜂業者は、抽出の時間を決定する術を知っているであろう。

【0225】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハチミツの中に経口投与組成物が（初期に投与された濃度の１／１０００よりもはるかに低いとはいえ）存在していることは明らかであるので、本教示により得られるハチミツを含む加工製品も本教示の範囲内である。

【0226】

したがって、本発明の一態様によれば、本明細書に記載の方法により得られるハチミツが提供される。

【0227】

ハチミツは、任意のカンナビス油代謝産物、たとえばカンナビノイド、たとえばＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含んでもよい。

【0228】

特定の一実施形態によれば、ハチミツは、植物材料、たとえばセルロースを含まない。

【0229】

さらなる一態様によれば、ＴＨＣおよび／またはＣＢＤならびに任意選択で本明細書に記載のカンナビス中に天然では存在しない医薬を含むハチミツが提供される。

【0230】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ハチミツは、前記ハナバチ摂取組成物を調製するために使用されるカンナビス油中に存在する濃度の約１／１，０００以下（たとえば、約１／１０，０００）のＴＨＣおよび／またはＣＢＤ、ハナバチ摂取組成物自体の約１／４以下の濃度のＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含む。当該技術分野においてよく知られている方法、たとえば液体クロマトグラフィーを使用して、測定することができる。

【0231】

特定の一実施形態によれば、ハチミツは、ハナバチ摂取組成物中に存在する濃度の１／４〜１／１０のＴＨＣおよび／またはＣＢＤ（および／または医薬）を含む。

【0232】

特定の一実施形態によれば、ハチミツは、ハナバチ摂取組成物中に存在する濃度の１／４〜１／８のＴＨＣおよび／またはＣＢＤ（および／または医薬）を含む。

【0233】

特定の一実施形態によれば、ハチミツは、ハナバチ摂取組成物中に存在する濃度の１／４〜１／６のＴＨＣおよび／またはＣＢＤ（および／または医薬）を含む。

【0234】

特定の一実施形態によれば、ハチミツは、ハナバチ摂取組成物中に存在する濃度の１／３〜１／６のＴＨＣおよび／またはＣＢＤ（および／または医薬）を含む。

【0235】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、５ｐｐｍ〜５００ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含むハチミツが提供される。

【0236】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、５ｐｐｍ〜４００ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含むハチミツが提供される。

【0237】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、５ｐｐｍ〜３００ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含むハチミツが提供される。

【0238】

さらなる一態様によれば、１０ｐｐｍ〜２００ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含むハチミツが提供される。

【0239】

特定の一実施形態によれば、ハチミツは、５０ｐｐｍ〜１００ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含む。

【0240】

特定の一実施形態によれば、ハチミツは、５０ｐｐｍ〜８０ｐｐｍのＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含む。

【0241】

特定の一実施形態によれば、ハチミツは、医薬を含む。

【0242】

一実施形態によれば、ハチミツは、半固体形態である。

【0243】

一実施形態によれば、ハチミツは、固体形態である。

【0244】

一実施形態によれば、ハチミツは、液体形態である。

【0245】

本明細書を通じて、ハチミツという用語は、ハナバチの巣箱由来のハチミツ様の任意の製品を含むよう使用され、そこには、いくつかの食品規制機関により定義されるハチミツの栄養学的な定義を満たさないものも含まれる。米国蜂蜜協会（ｗｗｗ（ドット）ｎｈｂ（ドット）ｏｒｇ）により定義される天然ハチミツは、「純粋ハチミツ」または「通常ハチミツ」と称することとする。

【0246】

しかしながら、ハナバチ用飼料ベースとして役立つハチミツは、純粋ハチミツである。

【0247】

ミツバチ製品を含む加工製品、たとえばケーキ、クッキー、バー、キャンディ、顆粒、チュアブルなハチミツ（たとえば米国特許第８，６４２，１０３号）もまた、本明細書に含まれる。

【0248】

本発明のさらなる一態様によれば、カンナビスにより緩和される病態を治療する方法であって、カンナビスにより緩和される病態の治療を必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載のハチミツまたはその加工製品を投与し、そのことにより、カンナビスにより緩和される病態を治療することを含む、方法が提供される。

【0249】

特定の一実施形態によれば、病態は、癌および化学療法に伴う吐き気および痛み、ＡＩＤＳに伴う吐き気、痛みおよび消耗、関節炎およびリウマチ、緑内障、片頭痛、多発性硬化症および麻痺に伴う筋痙直、アルコールおよび麻薬離脱、ストレス、うつ、喘息、てんかん発作、認知症、糖尿病、神経障害性の痛みまたはその関連疾患、ならびに本明細書全体を通じて記載される他の病態からなる群から選択される。

【0250】

さらなる例には、線維筋痛ならびに心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）およびそれに関連する痛みが含まれるが、これらに限定されない。

【0251】

特定の一実施形態によれば、組成物を用いて治療される対象はヒトであるが、獣医学的適応症もまた本発明に含まれる。

【0252】

対象は、疾患を発症したものでも、疾患を発症するリスクを有するものでもよい。対象は、任意の性別または年齢であってよい。特定の一実施形態によれば、対象は、７５歳以上である。

【0253】

本明細書において使用する「約」という用語は、±１０％を指す。

【0254】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語およびこれらの活用形は、「含むが、これらに限定されない」を意味する。

【0255】

用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、「含み、これらに限定される」を意味する。

【0256】

「実質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、組成物、方法または構造が、追加の成分、ステップ、および／または部分を含んでいてもよいが、当該追加の成分、ステップ、および／または部分が、特許請求の範囲に記載された組成物、方法、または構造の基本的および新規な特徴を物質的に変化させない場合に限られることを意味する。

【0257】

本明細書において使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明示されない限り、複数の指示対象を含む。たとえば、「化合物」または「少なくとも１種の化合物」という用語には、混合物も含めて、複数の化合物が含まれてもよい。

【0258】

本出願の全体を通して、本発明の様々な実施形態を範囲の形で提示することができる。範囲の形の記載は、単なる便宜上および簡潔さのためであり、本発明の範囲の変更不可能な限定と解釈すべきではないことを理解されたい。したがって、ある範囲の記述は、その範囲に含まれうる全ての部分範囲のみならず、範囲内の個々の数値をも具体的に開示するものと見なすべきである。例えば、１から６などの範囲の記述は、１から３、１から４、１から５、２から４、２から６、３から６などの部分範囲のみならず、その範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５、および６を具体的に開示するものと見なすべきである。これは、範囲の幅とは無関係に適用される。

【0259】

本明細書に数値範囲が記載されている場合、当該数値範囲内の任意の引用された数字（分数または整数）を全て含むものとする。第１指示数から第２指示数との「間の範囲」という表現、および第１指示数「から」第２指示数「までの範囲／の範囲」は、本明細書において同義的に使用され、第１および第２の指示数と、それらの間のすべての分数および整数を含むものとする。

【0260】

本明細書において、「方法」という用語は、所与の課題を実現するための手法、手段、技法、および手順を意味し、化学、薬理学、生物学、生化学、および医学の分野の当業者に公知の手法、手段、技法、および手順、または当該当業者が公知の手法、手段、技法、および手順から容易に開発可能な手法、手段、技法、および手順を含むが、これらに限定されるものではない。

【0261】

本明細書において使用する「治療する」という用語は、病態の進行を抑止する、実質的に阻害する、減速させる、または逆転させることであって、病態に伴う臨床症状または審美的症状の実質的な改善、または病態に伴う臨床症状または審美的症状の出現の実質的な防止を含む。

【0262】

本発明の特徴であって、明確にするために個別の実施形態のとして記載したものは、組み合わせて１つの実施形態としても提供可能であることを理解されたい。逆に、簡潔にするために１つの実施形態として記載した本発明の様々な特徴を、個別に、または任意の適切な部分組合せで、または本発明で記載した他の実施形態との適切な組み合わせとして提供することもできる。様々な実施形態に関連して記載された特徴は、その特徴なしでは実施形態が動作不能でない限り、それらの実施形態の必須要件とは見なさない。

【0263】

上記で詳細に説明し、下記の請求の範囲内で請求する発明の様々な実施形態および態様について、以下の実施例で実験的裏付けを示す。

【0264】

実施例
次に、以下の実施例に参照するが、これらは上記説明と共に本発明の実施形態の一部を詳細に示すものであるが、本発明を限定するものではない。

【0265】

本明細書において使用する専門用語および本発明において利用する実験手順としては、通常、分子的技術、生化学的技術、微生物学的技術および組み換えＤＮＡ技術が挙げられる。かかる技法は文献において詳細に説明されている。たとえば、"Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989)、"Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994)、Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989)、Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988)、Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books, New York、Birren et al. (eds) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", Vols. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998)、米国特許第４，６６６，８２８号、第４，６８３，２０２号、第４，８０１，５３１号、第５，１９２，６５９号および第５，２７２，０５７号に記載の方法、"Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volumes I-III Cellis, J. E., ed. (1994)、"Culture of Animal Cells - A Manual of Basic Technique" by Freshney, Wiley-Liss, N. Y. (1994), Third Edition、"Current Protocols in Immunology" Volumes I-III Coligan J. E., ed. (1994)、Stites et al. (eds), "Basic and Clinical Immunology" (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994)、Mishell and Shiigi (eds), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., New York (1980)を参照。利用可能な免疫アッセイは、特許および科学文献に広く記載されており、たとえば米国特許第３，７９１，９３２号、第３，８３９，１５３号、第３，８５０，７５２号、第３，８５０，５７８号、第３，８５３，９８７号、第３，８６７，５１７号、第３，８７９，２６２号、第３，９０１，６５４号、第３，９３５，０７４号、第３，９８４，５３３号、第３，９９６，３４５号、第４，０３４，０７４号、第４，０９８，８７６号、第４，８７９，２１９号、第５，０１１，７７１号および第５，２８１，５２１号、"Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., ed. (1984)、"Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., and Higgins S. J., eds. (1985)、"Transcription and Translation" Hames, B. D., and Higgins S. J., eds. (1984)、"Animal Cell Culture" Freshney, R. I., ed. (1986)、"Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986)、"A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) and "Methods in Enzymology" Vol. 1-317, Academic Press、"PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990)、Marshak et al., "Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996)を参照。これらの文献のすべてが、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、参照により組み込まれる。他の一般的な参考文献は、本書面を通じて提供される。これらの文献に記載の手順は、当該技術分野においてよく知られていると考えられるが、読者の便宜のために記載する。これらの文献に含まれるすべての情報が、参照により本明細書に組み込まれる。

【実施例1】

【0266】

給餌プロトコル
ミツバチによる摂取に好適なカンナビス油、ナリンギン、ハチミツおよび水の濃度の範囲を見出すことを目的として、給餌プロトコルを開発した（Ａ）。

【0267】

ミツバチによる摂取に最適なハチミツ、水、天然着色料、およびカンナビス油の濃度の範囲を見出すことを目的とした、類似の給餌プロトコル（Ｂ）。

【0268】

一般に、指示された量のハチミツを水とともに振盪することにより混合した。ハチミツと水の混合物を調製したら、カンナビス油を添加した。ＩＭＣ Ａｇｒｏ Ｌｔｄ製のあらかじめ製造されたカンナビス油を使用した。最後に、いくつかの他の成分、たとえばレシチン（乳化剤）、ならびに様々な着色料、たとえばビーツジュースおよびビーツ抽出物、パプリカおよびトマトの果皮抽出物、ならびにハナバチ用飼料成分であるロイヤルゼリーを混合物に添加した。

【0269】

均質な混合物が得られるまで成分を混合した。混合しながら、混合物を７５℃まで加熱した。

【0270】

調製後、混合物を室温まで冷却し、ハナバチ給餌ステーションの中に、給餌ステーションの容量に応じた量を注いだ。給餌サイクルは、給餌ステーションの容量およびハナバチの巣箱のサイズによる。

【0271】

小さい缶または給餌トラフにおいてミツバチに処理物を提供し、誘引データを収集した（プロトコルＡについて図１および下記の表１Ａ、プロトコルＢについて下記の表１Ｂを参照のこと）。

【0272】

プロトコルＡ：
以下のパラメータを適用した。
１．水で希釈した純度９８％のナリンギン。
２．プロトコルに応じたカンナビス油％。
３．カンナビス抽出物の完全なプロファイル内の異なる比のＣＢＤおよびＴＨＣ。
４．ハチミツおよび水の総量に対する部分としての、プロトコルにおけるハチミツの％。
５．ハチミツおよび水の総量に対する部分としての、プロトコルにおける水の％。

【0273】

【表1A】

【0274】

プロトコルＢ：
以下のパラメータを適用した。
１．ハチミツおよび水の総量に対する部分としての、プロトコルにおけるハチミツの％。
２．ハチミツおよび水の総量に対する部分としての、プロトコルにおける水の％。
３．着色料の％。
４．カンナビス抽出物の完全なプロファイル内の異なる比のＣＢＤおよびＴＨＣ。

【0275】

【表1B】

【0276】

上記表１Ａ〜表１Ｂにおけるデータは、以下のことを示唆する。すなわち、本発明の特定の一実施形態によれば、
ハチミツ％は、６５％超とすべきである（たとえば７０％以上）。
水％は、３５％未満とすべきである。
４〜５が良好な誘引パラメータである。

【0277】

本発明の別の特定の一実施形態によれば、
ハチミツ％は、５０％超とすべきである（たとえば７０％以上）。
水％は、５０％未満とすべきである。

【実施例2】

【0278】

カンナビスハチミツの製造
給餌プロトコルを使用して、カンナビスハチミツおよびナリンギン入りのカンナビスハチミツを製造した。

【0279】

【表2A】

【0280】

すべての製剤において、カンナビノールの濃度は１０ｐｐｍ未満であった。
ｐｐｍ＝ｍｇ／ｋｇ

【0281】

ナリンギンなしまたはナリンギン入りのカンナビス油ハチミツを製造するために、例示的給餌プロトコルを使用した。

【0282】

ハチミツ中のＣＢＤ、ＴＨＣおよびナリンギンの含有量を検出するためにガスクロマトグラフィーを使用した。

【0283】

データは、ｍｇ／ｋｇ＝ｐｐｍで表した。

【0284】

給餌プロトコルの調製およびミツバチによってなされた総希釈は１／１００，０００であり、よってハチミツ中のこれらの濃度は予測通りだった。

【0285】

給餌プロトコルを使用して、天然着色料を含むカンナビスハチミツを製造した。

【0286】

【表2B】

【0287】

ハチミツを含むカンナビス油を製造するために、例示的給餌プロトコルを使用した。

【0288】

ハチミツ中のＣＢＤおよびＴＨＣの含有量を検出するために、液体クロマトグラフィーを使用した。

【実施例3】

【0289】

慢性の痛みに苦しむ対象に対する影響の評価
プロトコルの概要を下記表３に示す。

【0290】

【表3】

【0291】

具体的には、各患者は、カンナビスの喫煙を用いた治療の直前に簡易疼痛調査（ＢＰＩ）質問票（質問票＃１）を記入し、その２４時間後には患者はＢＰＩ質問票＃２を与えられ、３日後には患者は質問票＃３を与えられ、カンナビスハチミツを用いた治療の直後、および２４時間後には患者はＢＰＩ質問票＃４を与えられた。全部で７人の患者が研究に参加した。４人の患者が線維筋痛と診断され、３人が心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）と診断された。質問票が回収され、データを各投与（カンナビスおよびカンナビスハチミツ）についてｔ検定により解析した。

【0292】

用量：
カンナビスタバコ中の有効用量−ＴＨＣが１６〜２４％ＰＰＭおよびＣＢＤが２％（各患者は、０．８〜１ｇｒのタバコを喫煙した）。
カンナビスハチミツ中の有効用量−ＴＨＣが４５ＰＰＭおよびＣＢＤが４ＰＰＭ（各患者は、ティースプーン１杯：７ｇｒのハチミツを用いて治療された）。

【0293】

カンナビスハチミツの投与の解析によって、線維筋痛およびＰＴＳＤという２つの適応症における、正の傾向および統計的に有意な変化が得られた。結果を図２〜図１０に示す。

【0294】

本発明をその特定の実施形態とともに記載したが、多数の代替法、改変および変法も当業者に明らかとなる。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨および広い範囲内に入るすべてのこのような代替法、改変および変法も包含するものとする。

【0295】

本明細書で述べた全ての刊行物、特許および特許出願は、当該刊行物、特許または特許出願について具体的かつ個別に記載した場合と同様に、参照によりそれらが完全に本明細書に組み込まれるものとする。さらに、本願におけるいかなる参考文献の引用または記載も、そのような参考文献が本願に対する従来技術として存在することの自認と解釈すべきではない。項目名の使用についても、それらを必ずしも限定として解釈すべきではない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】