特許 6978096 眼科及び／又はその他の応用のための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6978096

(24)【登録日】2021年11月15日

(45)【発行日】2021年12月8日

(54)【発明の名称】眼科及び／又はその他の応用のための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/569 20060101AFI20211125BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20211125BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20211125BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/569

   A61K9/10

   A61K47/34

   A61K47/10

   A61K47/02

   A61K47/18

   A61K47/12

   A61P27/02

【請求項の数】32

【全頁数】152

(21)【出願番号】特願2019-219516(P2019-219516)

(22)【出願日】2019年12月4日

(62)【分割の表示】特願2016-552253(P2016-552253)の分割

【原出願日】2014年10月31日

(65)【公開番号】特開2020-50663(P2020-50663A)

(43)【公開日】2020年4月2日

【審査請求日】2019年12月26日

(31)【優先権主張番号】14/070,506

(32)【優先日】2013年11月2日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515224511

【氏名又は名称】カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村 満

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田 圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵 英樹

(72)【発明者】

【氏名】ポポフ、アレクセイ

(72)【発明者】

【氏名】エンロウ、エリザベス エム

(72)【発明者】

【氏名】チェン、ホンミン

(72)【発明者】

【氏名】ブーラッサ、ジェイムズ

【審査官】 金子 亜希

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０６１７０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１０１１２９３８５（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５６９

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ９／１０

Ａ６１Ｋ ４７／０２

Ａ６１Ｋ ４７／１８

Ａ６１Ｋ ４７／１２

Ａ６１Ｋ ４７／３４

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）各被覆ナノ粒子が、
（ｉ）エタボン酸ロテプレドノールを含むコア粒子であって、前記エタボン酸ロテプレドノールは、前記コア粒子の少なくとも９０重量％を構成する、コア粒子と、
（ｉｉ）前記コア粒子に非共有結合的に吸着されたポロキサマー４０７を含む被覆剤と、を含む、
複数の粘液浸透性被覆ナノ粒子と、
（ｂ）１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤と、
を含む、医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、約０．２５％ｗ／ｖのエタボン酸ロテプレドノールを含み、
前記医薬組成物は、懸濁液であり、前記エタボン酸ロテプレドノールの総重量対前記懸濁液に含まれる前記ポロキサマー４０７の総重量の割合は、約１：１〜約３：１の範囲である、
ことを特徴とする医薬組成物。

【請求項2】

（ａ）各被覆ナノ粒子が、
（ｉ）エタボン酸ロテプレドノールを含むコア粒子であって、前記エタボン酸ロテプレドノールは、前記コア粒子の少なくとも９０重量％を構成する、コア粒子と、
（ｉｉ）前記コア粒子に非共有結合的に吸着され、前記コア粒子の表面を被覆し粘液浸透性被覆ナノ粒子を形成するポロキサマー４０７と、を含む、
複数の粘液浸透性被覆ナノ粒子と、
（ｂ）１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤と、
を含む、医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、約０．２５％ｗ／ｖのエタボン酸ロテプレドノールを含み、
前記医薬組成物は、懸濁液であり、前記エタボン酸ロテプレドノールの総重量対前記懸濁液に含まれる前記ポロキサマー４０７の総重量の割合は、約１：１〜約３：１の範囲である、
ことを特徴とする医薬組成物。

【請求項3】

前記医薬組成物は、約０．２５％ｗ／ｖのエタボン酸ロテプレドノール及び約０．１２５％ｗ／ｖのポロキサマー４０７を含む、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤、及び／又は希釈剤は、約０．５〜３重量％のグリセリン、約０．１〜１重量％の塩化ナトリウム、約０．００１〜０．１重量％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、及び約０．００１〜０．０５重量％の塩化ベンザルコニウムの１種以上を含む、
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

各被覆ナノ粒子が、
エタボン酸ロテプレドノールを含むコア粒子であって、前記エタボン酸ロテプレドノールは、前記コア粒子の少なくとも９０重量％を構成する、コア粒子と、
前記コア粒子に非共有結合的に吸着されたポロキサマー４０７を含む被覆剤と、を含む、
複数の粘液浸透性被覆ナノ粒子と、
約０．５重量％から約３重量％のグリセリンと、
約０．１重量％から約１重量％の塩化ナトリウムと、
約０．００１重量％から約０．１重量％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムと、
を含む、医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、約０．２５重量％の量のエタボン酸ロテプレドノールを含み、且つ、
前記エタボン酸ロテプレドノールの総重量対前記医薬組成物に含まれる前記ポロキサマー４０７の総重量の割合は、約２：１である、
ことを特徴とする医薬組成物。

【請求項6】

各被覆ナノ粒子が、
エタボン酸ロテプレドノールを含むコア粒子であって、前記エタボン酸ロテプレドノールは、前記コア粒子の少なくとも９０重量％を構成する、コア粒子と、
前記コア粒子に非共有結合的に吸着されたポロキサマー４０７を含む被覆剤と、を含む、
複数の粘液浸透性被覆ナノ粒子と、
約０．５重量％から約１重量％のグリセリンと、
約０．１重量％から約１重量％の塩化ナトリウムと、
約０．０１重量％から約０．１重量％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムと、
を含む、医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、約０．２５重量％の量のエタボン酸ロテプレドノールを含み、且つ、
前記エタボン酸ロテプレドノールの総重量対前記医薬組成物に含まれる前記ポロキサマー４０７の総重量の割合は、約２：１である、
ことを特徴とする医薬組成物。

【請求項7】

前記コア粒子はポリマー成分を実質的に含まない、
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記コア粒子は、エタボン酸ロテプレドノールのナノ粒子である、
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記コア粒子は、エタボン酸ロテプレドノールのナノ結晶である、
ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記被覆ナノ粒子は、少なくとも５ｎｍ以上７００ｎｍ以下の平均サイズを有し、
前記平均サイズは、動的光散乱法によるＺ−平均直径として測定される、
ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記複数の粘液浸透性被覆ナノ粒子は、約２００ｎｍから約５００ｎｍの平均最小断面寸法を有する、
ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記グリセリンは、約０．６重量％の量で存在する、
ことを特徴とする請求項４〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記被覆剤は、ポロキサマー４０７からなる、
ことを特徴とする請求項１、５、６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記複数の粘液浸透性被覆ナノ粒子は、少なくとも約０．０１分子／ｎｍ^２又は少なくとも約０．１分子／ｎｍ^２の平均密度で前記コア粒子に吸着された前記ポロキサマー４０７を有する、
ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

イオン性等張化剤を更に含む、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記イオン性等張化剤は塩化ナトリウムである、
ことを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

グリセリンを更に含む、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記医薬組成物は、約０．２５％ｗ／ｖのエタボン酸ロテプレドノール、約０．１２５％ｗ／ｖのポロキサマー４０７、及び約０．６％ｗ／ｖのグリセリンを含む、
ことを特徴とする請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記医薬組成物中の前記ナノ粒子の多分散指数は、約０．５以下又は約０．４以下である、
ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記複数の粘液浸透性被覆ナノ粒子は、ヒト頸膣部粘液中で０．５を超える相対速度を有する、
ことを特徴とする請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記エタボン酸ロテプレドノールの１つ以上の滅菌生成分解物を更に含み、各滅菌生成分解物の濃度は、前記エタボン酸ロテプレドノールの重量に対して、約３重量％以下、又は約１重量％以下である、
ことを特徴とする請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記滅菌生成分解物はガンマ線照射により生成された分解物である、
ことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記滅菌生成分解物は、前記エタボン酸ロテプレドノールの重量に対して約０．５重量％以下の量で１７α-［（エトキシカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７−カルボン酸クロロメチルエステル（テトラデカ）を含む、
ことを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記滅菌生成分解物は、ガンマ線照射４週間後の前記エタボン酸ロテプレドノールの重量に対して約０．５重量％以下の量で１７α-［（エトキシカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７−カルボン酸クロロメチルエステル（テトラデカ）を含む、
ことを特徴とする請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

約２００ｎｍから約５００ｎｍの範囲の大きさの被覆されたエタボン酸ロテプレドノールナノ粒子を含むナノ懸濁液を製造するために、粉砕媒体の存在下で、粗い又は微粉化した結晶の形態の約２〜２０重量％のエタボン酸ロテプレドノール、約０．２〜２０重量％のポロキサマー４０７、約０．５〜３重量％のグリセリン、約０．１〜１重量％の塩化ナトリウム、及び約０．００１〜０．１重量％のＥＤＴＡを含む粗い水性懸濁液を粉砕することと、
前記粉砕媒体から被覆されたエタボン酸ロテプレドノールナノ粒子の前記ナノ懸濁液を分離することと、
を含み、
前記大きさは、動的光散乱法によるＺ−平均直径として測定される、
ことを特徴とする請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物を製造する方法。

【請求項26】

被覆されたエタボン酸ロテプレドノールナノ粒子の前記ナノ懸濁液を、希釈された前記ナノ懸濁液におけるエタボン酸ロテプレドノールの濃度が全体の０．２５重量％となるように希釈剤と混合することを更に含み、
前記希釈剤は、約０．５〜３重量％のグリセリン、約０．１〜１重量％の塩化ナトリウム、並びに約０．００１〜０．１重量％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含み、任意に、約０．００１〜０．０５重量％の塩化ベンザルコニウムを更に含む、
ことを特徴とする請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

有効量の前記医薬組成物を患者の眼に投与することにより、患者の眼における、炎症、疼痛、黄斑変性、黄斑浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、嚢胞様黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、後部ブドウ膜炎、又は糖尿病性黄斑浮腫の治療において使用される、
ことを特徴とする請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記使用は患者の眼の炎症の治療用である、
ことを特徴とする請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記使用はドライアイの治療用である、
ことを特徴とする請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記眼への局所投与後に前記患者の眼の前部にある組織に達する、
ことを特徴とする請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項31】

エタボン酸ロテプレドノールを対象の眼の粘膜バリアを通して輸送するのに使用される、
ことを特徴とする請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項32】

患者の眼における、炎症、疼痛、黄斑変性、黄斑浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、嚢胞様黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、後部ブドウ膜炎、又は糖尿病性黄斑浮腫の治療のための薬剤の製造において使用される、
ことを特徴とする請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０１３年１１月２日に出願された米国出願第１４／０７０，５０６号、発明の名称「眼科及び／又はその他の応用のための組成物及び方法」の利益を主張する国際出願である。

【0002】

本発明は、一般的には粘液内での粒子の輸送を助ける粒子、組成物及び方法に関連する。この粒子、組成物及び方法は、眼科及び／又はその他の応用において用いられてもよい。

【背景技術】

【0003】

目、鼻、肺、消化管及び女性の生殖器系を含む身体の様々な入口に存在する粘液層は、本来的に粘着性であって、病原体、アレルゲン及び壊死組織片を効果的に捕らえ、粘液の代謝回転を通じて迅速に排除することによって、これらから身体を保護することに奉仕する。治療用、診断用ないし造影用の粒子を粘膜を経て効果的に供給するためには、粒子は、粘液への粘着と急速な排出を避け、粘液層を速やかに透過しなければならない。医薬品を構成する粒子（マイクロ粒子及びナノ粒子を含む）は、とりわけ、眼科的応用に有用である。しかし、投与された粒子が眼組織に効果的な量供給されることは、急速な排出及び／又はその他の理由により、しばしば困難である。したがって、眼への医薬品の投与（たとえば、局部的な塗布又は直接注入）のための新しい方法及び組成物が有益となる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明は、一般的には粘液内での粒子の輸送を助ける粒子、組成物及び方法に関し、特に、眼科及び／又はその他の応用におけるこの粒子、組成物及び方法に関する。

【課題を解決するための手段】

【0005】

後により詳述するように、ある実施形態において、組成物は、眼の疾患ないし状態を治療するためのエタボン酸ロテプレドノ−ル（ＬＥ）等の副腎皮質ステロイドを含む複数の粒子から構成される。この粒子は、粘液への粒子の粘着を低減し及び／又は生理的な粘膜を通じての粒子の浸透を促進する表面改変剤を含む。本明細書に記載の組成物は、眼の組織の粘膜層へ、より速やかに浸透することができ、粘液の粘着及び／又は粘液の急速な排出が避けられるので、このような組成物は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）又はＡｌｒｅｘ（登録商標）等の製剤に比べて有利である。それゆえ、この組成物はより効果的に供給されることができ、また、標的の組織により長期間留まることができる。結果として、本明細書に記載の組成物は、市販の製剤に比べて低用量及び／又は低頻度の投与で、同等又はより優れた暴露を達成することができる。さらに、本明細書に記載の組成物の投薬を比較的低用量及び／又は低頻度とする結果、副作用の回数又は程度の低減、より望ましい毒性プロファイル及び／又は服薬遵守の改善を得ることができる。

【0006】

ある実施の形態においては、本明細書に記載の組成物は、眼の疾患ないし状態を治療するためのソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セディラニブ及びアキシチニブ等の受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤を含む複数の粒子から構成されていてもよい。このような粒子を含んだ組成物もまた、眼に対して局部的に投与され得る組成物を含んだものとして供給される。本明細書に記載の理由により、このような組成物は、従来の製剤（たとえば、このような医薬品の水性懸濁液）に対して一定の優位性を有することができる。

【0007】

ある実施の形態においては、本明細書に記載の組成物は、ブロムフェナクの二価又は三価の金属塩（たとえば、ブロムフェナクカルシウム）、ジクロフェナク（たとえば、ジクロフェナク遊離酸又はその二価もしくは三価の金属塩）又はケトロラク（たとえば、ケトロラク遊離酸又はその二価もしくは三価の金属塩）等の、眼の疾患ないし状態を治療するための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む複数の粒子から構成されていてもよい。このような粒子を含んだ組成物もまた、眼に対して局部的に投与され得る組成物を含んだものとして供給される。本明細書に記載の理由により、このような組成物は、従来の製剤（たとえば、このような医薬品の水溶液）に対する優位性を有することができる。

【0008】

ある一連の実施形態においては、眼への投与に適した医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、エタボン酸ロテプレドノ−ルから構成されるコア粒子と、このコア粒子を囲む１以上の表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される複数の被覆粒子から構成され、このエタボン酸ロテプレドノ−ルは、少なくともこのコア粒子の約８０重量％を構成する。１以上の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造から構成されるトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックの分子量が少なくとも約２ｋＤａであり、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであって、１ｋＤａ以上１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、約３０％以上約９５％未満が加水分解しているポリマー、又はｃ）ポリソルベ−トのうち少なくとも１個より構成される。１以上の表面改変剤は、コア粒子の外表に少なくとも密度０．０１分子／ｎｍ^２で存在する。１以上の表面改変剤は、医薬組成物中に重量約０．００１％から約５％の量で存在する。複数の被覆粒子は、約１ミクロン未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物はまた、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤を含む。

【0009】

他の一連の実施形態においては、眼への局部的投与に適した医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、エタボン酸ロテプレドノ−ルから構成されるコア粒子と、１以上の表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される複数の被覆粒子から構成され、このエタボン酸ロテプレドノ−ルは、少なくともこのコア粒子の約８０重量％を構成し、１以上の表面改変剤は、ポロキサマ、ポリ（ビニルアルコ−ル）又はポリソルベ−トのうち１以上より構成される。１以上の表面改変剤は、コア粒子の外表に少なくとも密度０．０１分子／ｎｍ^２で存在する。１以上の表面改変剤は、医薬組成物中に重量約０．００１％から約５％の量で存在する。複数の被覆粒子は約１ミクロン未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物はまた、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤を含む。

【0010】

他の一連の実施形態においては、眼への投与に適した医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、エタボン酸ロテプレドノ−ルから構成されるコア粒子と、このコア粒子を囲む表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される複数の被覆粒子から構成され、表面改変剤は、（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））トリブロックコポリマーから構成され、疎水性ブロックは、約３６００Ｄａの分子量を有し、親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの約７０重量％を構成する。被覆粒子は、約２００ｎｍから約５００ｎｍ又は約２００ｎｍから約３００ｎｍの平均最小断面寸法を有していてもよい。医薬組成物は、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤から構成されていてもよい。エタボン酸ロテプレドノ−ルは約０．１重量％から約２重量％で医薬組成物中に存在する。１以上の表面改変剤は約０．０１重量％から約２重量％で医薬組成物中に存在する。様々な実施形態において、眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤は、約０．５−３％のグリセリン、約０．１−１％の塩化ナトリウム、約０．００１−０．１％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム及び約０．００１−０．０５％の塩化ベンザルコニウムから構成されていてもよい。さらに、組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸及び水からさらに構成されていてもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物中に存在するエタボン酸ロテプレドノ−ルの重量の表面改変剤の重量に対する比率は、約１：１以上約３：１以下である。表面改変剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７であってもよく、非共有結合的にコア粒子に吸着してもよい。

【0011】

他の一連の実施形態においては、眼への投与に適した医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、エタボン酸ロテプレドノ−ルから構成されるコア粒子と、このコア粒子を囲む表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される複数の被覆粒子から構成され、表面改変剤は、（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））トリブロックコポリマーから構成され、疎水性ブロックは、約３６００Ｄａの分子量を有し、親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの約７０重量％を構成し、約０．５から約１％のグリセリン、約０．１から約１％の塩化ナトリウム、約０．０１から約０．１％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム及び約０．０１−０．０３％の塩化ベンザルコニウムからなり、医薬組成物中のエタボン酸ロテプレドノ−ルは０．１重量％から１重量％の量で存在し、エタボン酸ロテプレドノ−ルの重量の、表面改変剤の重量に対する比率は約２：１である。医薬組成物はまた、クエン酸ナトリウム、クエン酸及び水を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物中のエタボン酸ロテプレドノ−ルは、０．２５重量％の量で存在している。他の実施形態において、医薬組成物中のエタボン酸ロテプレドノ−ルは約１重量％の量で存在している。いくつかの実施形態において、グリセリンは約０．６％の量で存在している。

【0012】

他の一連の実施形態においては、一連の方法が提供される。ある実施形態においては、炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、及び／又はその他患者の眼の疾患を治療するための方法が提供される。この方法は、複数の被覆粒子から構成される医薬組成物を、患者の眼へと投与することを包含している。この医薬組成物は、エタボン酸ロテプレドノ−ルから構成されるコア粒子と、このコア粒子を囲む１以上の表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される複数の被覆粒子から構成され、このエタボン酸ロテプレドノ−ルは少なくともこのコア粒子の約８０重量％を構成する。１以上の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造から構成されるトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックの分子量が少なくとも約２ｋＤａであり、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであって、１ｋＤａ以上１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、約３０％以上約９５％未満が加水分解しているポリマー、又はｃ）ポリソルベ−トのうち少なくとも１個より構成される。１以上の表面改変剤は、コア粒子の外表に少なくとも密度０．０１分子／ｎｍ^２で存在する。１以上の表面改変剤は、医薬組成物中に重量約０．００１％から約５％の量で存在する。複数の被覆粒子は約１ミクロン未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物はまた、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤を含む。

【0013】

他の一連の実施形態においては、炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、及び／又はその他患者の眼の疾患を治療するための方法が提供される。この方法は、エタボン酸ロテプレドノ−ルから構成されるコア粒子と、１以上の表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される複数の被覆粒子から構成される医薬組成物を、患者の眼へと投与することを包含しており、このエタボン酸ロテプレドノ−ルは少なくともこのコア粒子の約８０重量％を構成し、１以上の表面改変剤は、ポロキサマ、ポリ（ビニルアルコ−ル）又はポリソルベ−トのうち１以上より構成される。１以上の表面改変剤は、コア粒子の外表に少なくとも密度０．０１分子／ｎｍ^２で存在する。１以上の表面改変剤は、医薬組成物中に重量約０．００１％から約５％の量で存在する。複数の被覆粒子は約１ミクロン未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物はまた、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤を含む。

【0014】

他の一連の実施形態においては、炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、及び／又はその他患者の眼の疾患を治療するための方法が提供される。この方法は、複数の被覆粒子から構成される医薬組成物を、患者の眼へと投与することを包含している。複数の被覆粒子は、エタボン酸ロテプレドノ−ルから構成されるコア粒子と、このコア粒子を囲む表面改変剤から構成される被覆剤とから構成され、表面改変剤は、（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））トリブロックコポリマーから構成される。疎水性ブロックは、約３６００Ｄａの分子量を有し、親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの約７０重量％を構成する。被覆粒子は、約２００ｎｍから約５００ｎｍ又は約２００ｎｍから約３００ｎｍの平均最小断面寸法を有していてもよい。医薬組成物は、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤から構成されていてもよい。エタボン酸ロテプレドノ−ルは約０．１重量％から約２重量％で医薬組成物中に存在する。１以上の表面改変剤は約０．０１重量％から約２重量％で医薬組成物中に存在する。様々な実施形態において、眼科的に許容可能な担体、添加剤、及び／又は希釈剤は、約０．５−３％のグリセリン、約０．１−１％の塩化ナトリウム、約０．００１−０．１％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム及び約０．００１−０．０５％の塩化ベンザルコニウムから構成されていてもよい。さらに、組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸及び水から構成されていてもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物中に存在するエタボン酸ロテプレドノ−ルの重量の表面改変剤の重量に対する比率は、約１：１以上約３：１以下である。表面改変剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７であってもよく、非共有結合的にコア粒子に吸着してもよい。

【0015】

他の一連の実施形態においては、炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、及び／又はその他患者の眼の疾患を治療するための方法が提供される。この方法は、エタボン酸ロテプレドノ−ルから構成されるコア粒子と、このコア粒子を囲む表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される複数の被覆粒子から構成される医薬組成物を、患者の眼へと投与することを包含しており、表面改変剤は、（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））トリブロックコポリマーから構成され、疎水性ブロックは、約３６００Ｄａの分子量を有し、親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの約７０重量％を構成し、約０．５から約１％のグリセリン、約０．１から約１％の塩化ナトリウム、約０．０１から約０．１％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム及び約０．０１−０．０３％の塩化ベンザルコニウムからなり、医薬組成物中のエタボン酸ロテプレドノ−ルは０．１重量％から１重量％の量で存在し、エタボン酸ロテプレドノ−ルの重量の、表面改変剤の重量に対する比率が約２：１である。医薬組成物はまた、クエン酸ナトリウム、クエン酸及び水を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物中のエタボン酸ロテプレドノ−ルは、０．２５重量％の量で存在している。他の実施形態において、医薬組成物中のエタボン酸ロテプレドノ−ルは約１重量％の量で存在している。いくつかの実施形態において、グリセリンは約０．６％の量で存在している。

【0016】

他の一連の実施形態においては、エタボン酸ロテプレドノ−ルから構成されるコア粒子と、このコア粒子を囲む表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される複数の被覆粒子から構成される組成物の製造方法であって、表面改変剤は、（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））トリブロックコポリマーから構成され、疎水性ブロックは、約３６００Ｄａの分子量を有し、親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの約７０重量％を構成し、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤から構成され、エタボン酸ロテプレドノ−ルは約０．１重量％から約２重量％で医薬組成物中に存在し、複数の被覆粒子は、約０．２ミクロンから約０．３ミクロンの平均最小断面寸法を有している方法が提供される。この方法は、粗製もしくは微粒子化された結晶の形の約２−２０％のエタボン酸ロテプレドノ−ル、疎水性ブロックが約３６００Ｄａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの約７０重量％を構成する、約０．２−２０％の（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））トリブロックコポリマー、約０．５−３％のグリセリン、約０．１−１％の塩化ナトリウム及び約０．００１−０．１％のＥＤＴＡを含む粗製の水性懸濁液を混練媒体の存在下で混練して、約０．２ミクロンから約０．３ミクロンの寸法を有するエタボン酸ロテプレドノ−ル粒子のナノ懸濁液を製造し、エタボン酸ロテプレドノ−ル粒子のナノ懸濁液を混練媒体から分離し、エタボン酸ロテプレドノ−ル粒子のナノ懸濁液と希釈剤とを混合する方法である。

【0017】

他の一連の実施形態においては、眼への投与に適した医薬組成物が提供される。医薬組成物は、医薬品又はその塩から構成されるコア粒子より構成される複数の被覆粒子から構成される。医薬品又はその塩は、コア粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、かつ、医薬品又はその塩は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害物質から構成される。複数の被覆粒子はまた、コア粒子を囲む１以上の表面改変剤から構成される被覆剤から構成され、１以上の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造から構成されるトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックの分子量が少なくとも約２ｋＤａであり、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであって、１ｋＤａ以上１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、約３０％以上約９５％未満が加水分解しているポリマー、又はｃ）ポリソルベ−トのうち少なくとも１個より構成される。１以上の表面改変剤は、コア粒子の外表に少なくとも密度０．０１分子／ｎｍ^２で存在する。１以上の表面改変剤は、医薬組成物中に重量約０．００１％から約５％の量で存在する。複数の被覆粒子は約１ミクロン未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物はまた、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤を含む。

【0018】

他の一連の実施形態においては、黄斑変性、黄斑浮腫及び／又はその他患者の眼の疾患を治療するための方法が提供される。この方法は、医薬品又はその塩から構成されるコア粒子と、コア粒子を囲む１以上の表面改変剤から構成される被覆剤から構成される複数の被覆粒子から構成される医薬組成物を、患者の眼へと投与することを包含しており、医薬品又はその塩は、コア粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、かつ、医薬品又はその塩は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害物質から構成される。１以上の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造から構成されるトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックの分子量が少なくとも約２ｋＤａであり、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであって、１ｋＤａ以上１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、約３０％以上約９５％未満が加水分解しているポリマー、又はｃ）ポリソルベ−トのうち少なくとも１個より構成される。１以上の表面改変剤は、コア粒子の外表に少なくとも密度０．０１分子／ｎｍ^２で存在する。１以上の表面改変剤は、医薬組成物中に重量約０．００１％から約５％の量で存在する。複数の被覆粒子は約１ミクロン未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物はまた、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤を含む。

【0019】

他の一連の実施形態においては、眼への投与に適した医薬組成物が提供される。医薬組成物は、医薬品又はその塩から構成されるコア粒子より構成される複数の被覆粒子から構成され、医薬品又はその塩は、コア粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、かつ、医薬品又はその塩は、ブロムフェナクカルシウム、ジクロフェナク遊離酸もしくはケトロラク遊離酸と、コア粒子を囲む１以上の表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される。１以上の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造から構成されるトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックの分子量が少なくとも約２ｋＤａであり、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであって、１ｋＤａ以上１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、約３０％以上約９５％未満が加水分解しているポリマー、又はｃ）ポリソルベ−トのうち少なくとも１個より構成される。１以上の表面改変剤は、コア粒子の外表に少なくとも密度０．０１分子／ｎｍ^２で存在する。１以上の表面改変剤は、医薬組成物中に重量約０．００１％から約５％の量で存在する。複数の被覆粒子は約１ミクロン未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物はまた、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤を含む。

【0020】

他の一連の実施形態においては、炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、緑内障、及び／又はその他患者の眼の疾患を治療するための方法が提供される。この方法は、医薬品又はその塩から構成されるコア粒子より構成される複数の被覆粒子から構成される医薬組成物を、患者の眼へと投与することを包含しており、医薬品又はその塩は、コア粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、かつ、医薬品又はその塩は、ブロムフェナクカルシウム、ジクロフェナク遊離酸もしくはケトロラク遊離酸から構成される。複数の被覆粒子はまた、コア粒子を囲む１以上の表面改変剤から構成される被覆剤から構成され、１以上の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造から構成されるトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックの分子量が少なくとも約２ｋＤａであり、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであって、１ｋＤａ以上１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、約３０％以上約９５％未満が加水分解しているポリマー、又はｃ）ポリソルベ−トのうち少なくとも１個より構成される。１以上の表面改変剤は、コア粒子の外表に少なくとも密度０．０１分子／ｎｍ^２で存在する。１以上の表面改変剤は、医薬組成物中に重量約０．００１％から約５％の量で存在する。複数の被覆粒子は約１ミクロン未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物はまた、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤を含む。

【0021】

他の一連の実施形態においては、眼への投与に適した医薬組成物が提供される。医薬組成物は、副腎皮質ステロイド、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害物質、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害物質、血管新生阻害物質、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、ベータ遮断薬及び炭酸脱水酵素阻害物質からなる群より選択される医薬品又はその塩から構成されるコア粒子から構成される複数の被覆粒子から構成される。複数の被覆粒子はまた、コア粒子を囲む１以上の表面改変剤から構成される被覆剤を含み、１以上の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造から構成されるトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックの分子量が少なくとも約２ｋＤａであり、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの約１５重量％を構成し、疎水性ブロックはコア粒子の表面に対応付けられ、かつ、親水性ブロックが被覆粒子の表面に存在して被覆粒子を親水性としているトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであって、１ｋＤａ以上１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、約３０％以上約９５％未満が加水分解しているポリマー、又はｃ）ポリソルベ−トのうち少なくとも１個より構成される。１以上の表面改変剤は、コア粒子の外表に少なくとも密度０．０１分子／ｎｍ^２で存在する。１以上の表面改変剤は、医薬組成物中に重量約０．００１％から約５％の量で存在する。医薬組成物はまた、１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤及び／又は希釈剤を含む。

【0022】

他の一連の実施形態においては、患者の眼の状態を治療、診断、予防又は管理する方法が提供される。この方法は、組成物を患者の眼に投与することを包含しており、組成物は複数の被覆粒子から構成され、被覆粒子は、副腎皮質ステロイド、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害物質、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害物質、血管新生阻害物質、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、ベータ遮断薬及び炭酸脱水酵素阻害物質からなる群より選択される医薬品又はその塩から構成されるコア粒子と、コア粒子を囲む１以上の表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される。１以上の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造から構成されるトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックの分子量が少なくとも約２ｋＤａであり、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの約１５重量％を構成し、疎水性ブロックはコア粒子の表面に対応付けられ、かつ、親水性ブロックが被覆粒子の表面に存在して被覆粒子を親水性としているトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであって、１ｋＤａ以上１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、約３０％以上約９５％未満が加水分解しているポリマー、又はｃ）ポリソルベ−トのうち少なくとも１個より構成される。この方法は、医薬品を患者の眼の組織に供給することを包含している。

【0023】

他の一連の実施形態においては、患者の眼における医薬品の生物学的利用能を向上させる方法が提供される。この方法は、複数の被覆粒子から構成される組成物を患者の眼に投与することを包含している。被覆粒子は、副腎皮質ステロイド、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害物質、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害物質、血管新生阻害物質、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、ベータ遮断薬及び炭酸脱水酵素阻害物質からなる群より選択される医薬品又はその塩から構成されるコア粒子と、コア粒子を囲む表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される。コア粒子上の被覆剤は、この医薬品がこの組成物において投与されたときの眼における生物学的利用能を、被覆剤のないコア粒子として投与されたときのこの医薬品の眼における生物学的利用能に比べて向上させるのに十分な量存在する。

【0024】

他の一連の実施形態においては、患者の組織における医薬品の濃度を向上させる方法が提供される。この方法は、複数の被覆粒子から構成される組成物を患者の眼に投与することを包含している。被覆粒子は、エタボン酸ロテプレドノ−ルである医薬品又はその塩から構成されるコア粒子と、コア粒子を囲む表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される。組織は、網膜、網膜黄斑、強膜又は脈絡膜からなる群より選択される。コア粒子上の被覆剤は、この医薬品がこの組成物において投与されたときの組織における濃度を、被覆剤のないコア粒子として投与されたときのこの医薬品の組織における濃度に比べて少なくとも１０％増大させるのに十分な量存在する。

【0025】

他の一連の実施形態においては、医薬組成物を繰り返し投与することにより患者の眼の状態を治療する方法が提供される。この方法は、エタボン酸ロテプレドノ−ルから構成される医薬組成物を、２以上の投薬量、患者の眼に投与することを包含しており、連続的な投薬の周期は、約４時間以上、約６時間以上、約８時間以上、約１２時間以上、約３６時間以上又は約４８時間以上であって、眼の組織に供給されるエタボン酸ロテプレドノ−ルの量は、患者の眼の状態を治療するのに効果的な量である。

【0026】

他の一連の実施形態においては、医薬組成物を繰り返し投与することにより患者の眼の状態を治療する方法が提供される。この方法は、１以上の医薬品から構成される医薬組成物を、２以上の投薬量、患者の眼に投与することを包含しており、連続的な投薬の周期は、約４時間以上、約６時間以上、約８時間以上、約１２時間以上、約３６時間以上又は約４８時間以上である。１以上の医薬品は、エタボン酸ロテプレドノ−ル、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セディラニブ、アキシチニブ、ブロムフェナクカルシウム、ジクロフェナク遊離酸、ケトロラク遊離酸及びこれらの組み合わせからなる群より選択される。眼の組織に供給される医薬品の量は、患者の眼の状態を治療するのに効果的な量である。

【0027】

他の一連の実施形態においては、眼への投与による前眼部の疾患の治療に適した医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、副腎皮質ステロイド（たとえば、エタボン酸ロテプレドノ−ル）から構成されるコア粒子と、このコア粒子を囲む１以上の表面改変剤から構成される被覆剤と、から構成される複数の被覆粒子から構成される。１以上の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造から構成されるトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックの分子量が少なくとも約２ｋＤａであり、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであって、１ｋＤａ以上１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、約３０％以上約９５％未満が加水分解しているポリマー、又はｃ）ポリソルベ−トのうち少なくとも１個より構成される。複数の被覆粒子は約１ミクロン未満の平均最小断面寸法を有する。コア粒子上の被覆剤は、この副腎皮質ステロイド（たとえば、エタボン酸ロテプレドノ−ル）の、眼に投与された場合における投与３０分後の、角膜又は眼房水からなる群から選択された眼の前部における濃度を、被覆剤のないコア粒子として投与されたときの副腎皮質ステロイドの組織における濃度に比べて、少なくとも５０％増大させるのに十分な量存在する。

【0028】

他の一連の実施形態においては、眼への投与による前眼部の疾患の治療の方法が提供される。この方法は、複数の被覆粒子から構成される組成物を患者の眼に投与することを包含している。複数の被覆粒子は、副腎皮質ステロイド（たとえば、エタボン酸ロテプレドノ−ル）から構成されるコア粒子と、このコア粒子を囲む１以上の表面改変剤から構成される被覆剤とから構成される。１以上の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造から構成されるトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックの分子量が少なくとも約２ｋＤａであり、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであって、１ｋＤａ以上１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、約３０％以上約９５％未満が加水分解しているポリマー、又はｃ）ポリソルベ−トのうち少なくとも１個より構成される。この方法は、副腎皮質ステロイド（たとえば、エタボン酸ロテプレドノ−ル）を、眼瞼結膜、眼球結膜又は角膜からなる群から選択された前眼部の組織において、投与後少なくとも１２時間、眼科的に有効なレベルに持続させることを包含している。

【0029】

本発明のその他の利点及び新規な特徴は、後述する本発明の非限定的な実施形態の詳細な説明と添付の図面を合わせて検討することで明らかになる。本明細書と、参照のため援用した文献とが相反及び／又は矛盾する開示を含んでいる場合は、本明細書により規律されるものとする。参照のため援用した２個以上の文献とが相互に相反及び／又は矛盾する開示を含んでいる場合は、発効日が新しい方の文書により規律されるものとする。

【0030】

本発明の非限定的な実施形態を、添付の図面を参照し、例示として説明する。図面は模式的なものであり、正確な縮尺を示す趣旨のものではない。図面において一般的に、図示された同一ないしほぼ同一の構成部分は、単一の数字により示している。明瞭を期すため、すべての図ですべての構成要素にラベルを付すことはしておらず、また、当業者が本発明を理解するのに図面が必要でないところで示す本発明の各実施形態についても、すべての構成要素にラベルを付すことはしていない。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】図１は、一連の実施形態による被覆剤及びコアを有する、粘液浸透粒子の模式図である。

【図2A】図２Ａは、２００ｎｍカルボキシル化ポリスチレン粒子（陰性対照）、２００ｎｍペグ化ポリスチレン粒子（陽性対照）、及び混練して一連の実施形態による異なった表面改変剤で被覆することにより製造されたナノ結晶粒子（試料）の、ヒト頸膣部粘液（ＣＶＭ）内での集合平均速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞を示すプロットである。

【図2B】図２Ｂは、混練して一連の実施形態による異なった表面改変剤で被覆することにより製造されたナノ結晶粒子の、ＣＶＭ中での相対速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌを示すプロットである。

【図3A】図３Ａは、一連の実施形態による異なった表面改変剤で被覆されたナノ結晶粒子の集合内における、ＣＶＭ中での軌跡−平均速度Ｖ_ｍｅａｎの分布を示すヒストグラムである。

【図3B】図３Ｂは、一連の実施形態による異なった表面改変剤で被覆されたナノ結晶粒子の集合内における、ＣＶＭ中での軌跡−平均速度Ｖ_ｍｅａｎの分布を示すヒストグラムである。

【図3C】図３Ｃは、一連の実施形態による異なった表面改変剤で被覆されたナノ結晶粒子の集合内における、ＣＶＭ中での軌跡−平均速度Ｖ_ｍｅａｎの分布を示すヒストグラムである。

【図3D】図３Ｄは、一連の実施形態による異なった表面改変剤で被覆されたナノ結晶粒子の集合内における、ＣＶＭ中での軌跡−平均速度Ｖ_ｍｅａｎの分布を示すヒストグラムである。

【図4】図４は、一連の実施形態による異なるＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）トリブロックコポリマーで被覆されたナノ結晶粒子のＣＶＭ中での＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌを、ＰＰＯブロックの分子量及びＰＥＯの重量（％）に対してマッピングしたものを示すプロットである。

【図5】図５は、異なるコア材質を有しＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（ＭＰＰ、粘液浸透粒子）又はドデシル硫酸ナトリウム（ＣＰ、従来の粒子、陰性対照）のいずれかで被覆された一連の実施形態による固体粒子の、ＣＶＭを経由する物質輸送を示すプロットである。

【図6A】図６Ａは、市販の製剤のエタボン酸ロテプレドノ−ル、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で被覆された一連の実施形態によるエタボン酸ロテプレドノ−ルの粒子の投与後の、ニュージーランドホワイトの眼瞼結膜（図６Ａ）、眼球結膜（図６Ｂ）及び角膜（図６Ｃ）内でのエタボン酸ロテプレドノ−ルの薬物レベル量を示すプロットである。

【図6B】図６Ｂは、市販の製剤のエタボン酸ロテプレドノ−ル、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で被覆された一連の実施形態によるエタボン酸ロテプレドノ−ルの粒子の投与後の、ニュージーランドホワイトの眼瞼結膜（図６Ａ）、眼球結膜（図６Ｂ）及び角膜（図６Ｃ）内でのエタボン酸ロテプレドノ−ルの薬物レベル量を示すプロットである。

【図6C】図６Ｃは、市販の製剤のエタボン酸ロテプレドノ−ル、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で被覆された一連の実施形態によるエタボン酸ロテプレドノ−ルの粒子の投与後の、ニュージーランドホワイトの眼瞼結膜（図６Ａ）、眼球結膜（図６Ｂ）及び角膜（図６Ｃ）内でのエタボン酸ロテプレドノ−ルの薬物レベル量を示すプロットである。

【図7A】図７Ａは、様々なポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）により被覆された一連の実施形態によるＰＳＣＯＯ⁻粒子の、ヒト頸膣部粘液（ＣＶＭ）中における集合平均速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞を示すプロットである。

【図7B】図７Ｂは、様々なＰＶＡにより被覆された一連の実施形態によるＰＳＣＯＯ⁻粒子の、ＣＶＭ中における相対速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌを示すプロットである。

【図8】図８は、様々なＰＶＡによりインキュベートされた一連の実施形態によるＰＳＣＯＯ⁻粒子のＣＶＭ中における相対速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌを、ＰＶＡの分子量及び加水分解度に従ってマッピングしたものを示すプロットである。各データ点は、特定のＰＶＡによって安定化された粒子の＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌを表す。

【図9A】図９Ａは、様々なＰＶＡにより被覆された一連の実施形態によるＰＳＣＯＯナノ粒子の生体外におけるＣＶＭ中でのバルク輸送を示すプロットである。陰性対照は、被覆されていない２００ｎｍのＰＳＣＯＯ粒子であり、陽性対照は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７により被覆された２００ｎｍのＰＳＣＯＯ粒子である。図９Ａ−９Ｂは、２個の異なるＣＶＭ試料により得られたデータを表す。

【図9B】図９Ｂは、様々なＰＶＡにより被覆された一連の実施形態によるＰＳＣＯＯナノ粒子の生体外におけるＣＶＭ中でのバルク輸送を示すプロットである。陰性対照は、被覆されていない２００ｎｍのＰＳＣＯＯ粒子であり、陽性対照は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７により被覆された２００ｎｍのＰＳＣＯＯ粒子である。図９Ａ−９Ｂは、２個の異なるＣＶＭ試料により得られたデータを表す。

【図10A】図１０Ａは、様々なＰＶＡで乳化することにより調製された一連の実施形態によるポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ナノ粒子（試料）の、ＣＶＭ中において多粒子トラッキングにより計測された集合平均速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞（図１０Ａ）及び相対試料速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌ（図１０Ｂ）のプロットを示す。

【図10B】図１０Ｂは、様々なＰＶＡで乳化することにより調製された一連の実施形態によるポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ナノ粒子（試料）の、ＣＶＭ中において多粒子トラッキングにより計測された集合平均速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞（図１０Ａ）及び相対試料速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌ（図１０Ｂ）のプロットを示す。

【図11】図１１は、様々なＰＶＡで乳化することにより調製された一連の実施形態によるＰＬＡナノ粒子のＣＶＭ中における相対速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌを、ＰＶＡの分子量及び加水分解度に従ってマッピングしたものを示すプロットである。各データ点は、特定のＰＶＡによって安定化された粒子の＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌを表す。

【図12A】図１２Ａは、一連の実施形態によるピレンナノ粒子（試料）及び対照の、ＣＶＭ中において多粒子トラッキングにより計測された集合平均速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞（図１２Ａ）及び相対試料速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌ（図１２Ｂ）のプロットを示す。

【図12B】図１２Ｂは、一連の実施形態によるピレンナノ粒子（試料）及び対照の、ＣＶＭ中において多粒子トラッキングにより計測された集合平均速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞（図１２Ａ）及び相対試料速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌ（図１２Ｂ）のプロットを示す。

【図13A】図１３Ａは、一連の実施形態による、様々な表面改変剤により得られたピレン／ナノ結晶のＣＶＭ速度（Ｖ_ｍｅａｎ）の分布のヒストグラムを表す（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＣＯＯ）。

【図13B】図１３Ｂは、一連の実施形態による、様々な表面改変剤により得られたピレン／ナノ結晶のＣＶＭ速度（Ｖ_ｍｅａｎ）の分布のヒストグラムを表す（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＣＯＯ）。

【図13C】図１３Ｃは、一連の実施形態による、様々な表面改変剤により得られたピレン／ナノ結晶のＣＶＭ速度（Ｖ_ｍｅａｎ）の分布のヒストグラムを表す（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＣＯＯ）。

【図13D】図１３Ｄは、一連の実施形態による、様々な表面改変剤により得られたピレン／ナノ結晶のＣＶＭ速度（Ｖ_ｍｅａｎ）の分布のヒストグラムを表す（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＣＯＯ）。

【図13E】図１３Ｅは、一連の実施形態による、様々な表面改変剤により得られたピレン／ナノ結晶のＣＶＭ速度（Ｖ_ｍｅａｎ）の分布のヒストグラムを表す（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＣＯＯ）。

【図13F】図１３Ｆは、一連の実施形態による、様々な表面改変剤により得られたピレン／ナノ結晶のＣＶＭ速度（Ｖ_ｍｅａｎ）の分布のヒストグラムを表す（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍ ＰＳ−ＣＯＯ）。

【図14】図１４は、ＰＶＡにより被覆された一連の実施形態によるピレンナノ結晶のＣＶＭ中の相対速度＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌを、ＰＶＡの分子量及び加水分解度に従ってマッピングしたものを示すプロットである。

【図15A】図１５Ａは、一連の実施形態による、粘液層（図１５Ｂ）を含む、眼の構成部分（図１５Ａ）の模式図を示す。

【図15B】図１５Ｂは、一連の実施形態による、粘液層（図１５Ｂ）を含む、眼の構成部分（図１５Ａ）の模式図を示す。

【図15C】図１５Ｃは、局部的な滴下注入後の眼の粘液層中における、一連の実施形態によるＭＰＰ及びＣＰを示す模式図である。ＭＰＰは、外部粘液層を速やかに細胞外被の方へと浸透してもよく、一方でＣＰは、外部粘液層内に固定されてもよい。身体の自然の代謝機構による外部層の代謝はＣＰの除去を伴ってもよく、これに対してＭＰＰは、代謝がより遅い細胞外被中に保持され、眼の表面に長期間留まることにつながる。

【図16】図１６は、一連の実施形態による、局部的に投与された薬剤が眼の後部に輸送され得る３つの主要な経路を示す模式図である。

【図17A】図１７Ａは、一連の実施形態による、眼のＰＫの調査において、角膜中におけるＬＥ ＭＰＰ製剤投与後のエタボン酸ロテプレドノ−ル（ＬＥ）のレベルが、市販の製剤の投与後のＬＥのレベルに比べて高いことを示すプロットである。同量の薬剤を、ｔ＝０において、ニュージーランドホワイトに対し局部的に投与している。

【図17B】図１７Ｂは、一連の実施形態による、眼のＰＫの調査において、角膜中におけるＬＥ ＭＰＰ製剤投与後のエタボン酸ロテプレドノ−ル（ＬＥ）のレベルが、市販の製剤の投与後のＬＥのレベルに比べて高いことを示すプロットである。同量の薬剤を、ｔ＝０において、ニュージーランドホワイトに対し局部的に投与している。

【図18】図１８は、一連の実施形態による、ＭＰＰ（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）で被覆されたエタボン酸ロテプレドノ−ルナノ結晶の、点眼３０分後の生体内の眼の組織中での分布を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％エタボン酸ロテプレドノ−ルＭＰＰ製剤、又は市販の点眼薬であるＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）を投与した。網膜、脈絡膜、及び強膜は、ヒト網膜黄斑の位置にあたるところから採取している。エラーバーは、標本平均の標準誤差（ＳＥＭ、ｎ＝６）を示す。

【図19】図１９は、一連の実施形態による、プロピオン酸フルチカゾン及びエタボン酸ロテプレドノ−ルナノ結晶の表面上における、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の密度を示す棒グラフである。

【図20】図２０は、一連の実施形態による異なるＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）トリブロックコポリマーの存在下で混練することにより得られたエタボン酸ロテプレドノ−ルナノ粒子のＣＶＭ中の移動度スコアを、ＰＰＯブロックの分子量及びＰＥＯの重量（％）に対してマッピングしたものを示すプロットである。スコアの基準は以下のとおり：０−０.５ 不動的；０.５１−１.５ やや可動的；１.５１−２.５ 中程度に可動的；及び２.５１−３.０ 非常に可動的。安定なナノ懸濁液を生成しなかった試料には＊を付し、不動的（移動度スコア＜０．５）とみなしている。

【図21】図２１は、以下の製剤の、粘液への物質輸送のデータを示すプロットである：エタボン酸ロテプレドノ−ル及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７からなる粘液浸透粒子（ＬＥ Ｆ１２７）、エタボン酸ロテプレドノ−ル及び硫酸ドデシルナトリウムからなる粒子（ＬＥ ＳＤＳ）、及び市販の製剤のＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）。エタボン酸ロテプレドノ−ルのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７に対する重量％の比は１：１、一方でエタボン酸ロテプレドノ−ルのＳＤＳに対する重量％の比は５０：１。未処理の２００ｎｍカルボキシル化ポリスチレン球、及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で処理された２００ｎｍカルボキシル化ポリスチレン球を、それぞれ、陰性対照及び陽性対照として用いている。

【図22】図２２は、エタボン酸ロテプレドノ−ルの分解物の化学的構造を示す。

【図23A】図２３Ａは、生体内の眼の組織のＬＥの薬物動態（ＰＫ）を示すプロットである。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。図２３Ａ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％ＬＥ ＭＰＰ又はＬＥ ＳＤＳを投与した。図２３Ｂ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０．５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）又はＬＥ ＳＤＳを投与した。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）のデータは、同一の設備で同一の手法を用いて行われた先行の実験で得た。

【図23B】図２３Ｂは、生体内の眼の組織のＬＥの薬物動態（ＰＫ）を示すプロットである。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。図２３Ａ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％ＬＥ ＭＰＰ又はＬＥ ＳＤＳを投与した。図２３Ｂ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０．５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）又はＬＥ ＳＤＳを投与した。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）のデータは、同一の設備で同一の手法を用いて行われた先行の実験で得た。

【図24】図２４は、生体内の眼の組織のＬＥの薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又はＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）のデータは、同一の設備で同一の手法を用いて行われた先行の実験で得た。

【図25】図２５は、生体内の眼の組織のＬＥの薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26A】図２６Ａは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26B】図２６Ｂは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26C】図２６Ｃは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26D】図２６Ｄは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26E】図２６Ｅは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26F】図２６Ｆは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26G】図２６Ｇは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26H】図２６Ｈは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26I】図２６Ｉは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26J】図２６Ｊは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26K】図２６Ｋは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26L】図２６Ｌは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26M】図２６Ｍは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26N】図２６Ｎは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26O】図２６Ｏは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26P】図２６Ｐは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26Q】図２６Ｑは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図26R】図２６Ｒは、生体内の眼の組織（たとえば、結膜、角膜、眼房水、虹彩及び毛様体（ＩＣＢ）並びに中心網膜）並びに血漿のＬＥ並びにその主代謝物ＰＪ−９１及びＰＪ−９０の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図27】図２７は、フルチカゾンを積載した様々なペグ化ＭＰＰの生体内での放出特性を示すプロットである。放出条件：摂氏３７度、０．５％ツイーン８０を含むＰＢＳ。

【図28A】図２８Ａは、従来のナノ粒子（図２８Ａ）及び本明細書に記載のＭＰＰ（図２８Ｂ）の、ヒト頸膣部粘液中での典型的な１５秒間の軌跡を示す。ＭＰＰは捕捉を避け、粘液を通って拡散することができた。

【図28B】図２８Ｂは、従来のナノ粒子（図２８Ａ）及び本明細書に記載のＭＰＰ（図２８Ｂ）の、ヒト頸膣部粘液中での典型的な１５秒間の軌跡を示す。ＭＰＰは捕捉を避け、粘液を通って拡散することができた。

【図29A】図２９Ａは、ソラフェニブのＭＰＰ（たとえば、ＭＰＰ１及びＭＰＰ２）及び非ＭＰＰである比較対象（たとえば、ソラフェニブの水性懸濁液）の、１回の局部的滴下注入後のニュージーランドホワイトの角膜中（図２９Ａ）及び網膜中（図２９Ａ）でのソラフェニブのレベルを示すプロットである。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図29B】図２９Ｂは、ソラフェニブのＭＰＰ（たとえば、ＭＰＰ１及びＭＰＰ２）及び非ＭＰＰである比較対象（たとえば、ソラフェニブの水性懸濁液）の、１回の局部的滴下注入後のニュージーランドホワイトの角膜中（図２９Ａ）及び網膜中（図２９Ａ）でのソラフェニブのレベルを示すプロットである。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図30】図３０は、生体内の眼房水中におけるＬＥの薬物動態（ＰＫ）を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、３５μＬ量の０.５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲル又は０．４％ＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図31A】図３１Ａは、ニュージーランドホワイトの生体内の眼房水中におけるＬＥの薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の、異なる百分率のＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図31B】図３１Ｂは、ニュージーランドホワイトの生体内の眼房水中におけるＬＥのＡＵＣ_０−６を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の、異なる百分率のＬＥ ＭＰＰを投与した。

【図32】図３２は、塩化ナトリウムなどのイオン成分の存在下におけるＬＥ ＭＰＰの安定性を示すプロットである。三角形：０.４５％塩化ナトリウム。矩形：０.９％塩化ナトリウム。ＬＥ ＭＰＰは動的光散乱法（ＤＬＳ）によりモニターした。第−１週のサイズは、混練した直後でかつ第０週に最終的な濃度へとＬＥ ＭＰＰが希釈される前の、ＬＥ ＭＰＰの粒子のサイズを示す。図３２は、塩化ナトリウム存在下のＬＥ ＭＰＰが安定であることを示す。

【図33A】図３３Ａは、ＬＥ ＭＰＰの粒子の安定性を示すプロットである。ＬＥ ＭＰＰの２個の試料を動的光散乱法（ＤＬＳ）によりモニターしている。一方の試料は２５ｋＧｙのガンマ線を照射されており、他方の試料はガンマ線を照射されていない。

【図33B】図３３Ｂは、ニュージーランドホワイトの生体内の角膜のＬＥの薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、０．４％のＬＥ ＭＰＰを含む５０μＬ量のＬＥ ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図34】図３４は、ＭＰＰを含む製剤におけるブロムフェナクカルシウムＭＰＰの典型的な粒子のサイズの分布を示すプロットである。ブロムフェナクカルシウムを水、１２５ｍＭのＣａＣｌ_２又は５０ｍＭのＴｒｉｓバッファー中で混練した。粒子化は動的光散乱法により計測した。３個の製剤はすべて約２００ｎｍのＺ−平均直径を有し、多分散は０．２未満である。

【図35A】図３５Ａは、ブロムフェナクカルシウムを含むＭＰＰが、室温で保存したときさらに長期間に渡って安定であることを示すプロットである。図３５Ａ：ブロムフェナク−Ｃａ濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）濃度０.０９％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で２３日間貯蔵したブロムフェナクカルシウム（ブロムフェナク−Ｃａ）ＭＰＰの粒子のＺ−平均サイズ。図３５Ｂ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.０９％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で２３日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの多分散。図３５Ｃ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.５％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で７日又は１２日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの粒子のＺ−平均サイズ。図３５Ｄ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.５％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で７日又は１２日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの多分散。

【図35B】図３５Ｂは、ブロムフェナクカルシウムを含むＭＰＰが、室温で保存したときさらに長期間に渡って安定であることを示すプロットである。図３５Ａ：ブロムフェナク−Ｃａ濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）濃度０.０９％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で２３日間貯蔵したブロムフェナクカルシウム（ブロムフェナク−Ｃａ）ＭＰＰの粒子のＺ−平均サイズ。図３５Ｂ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.０９％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で２３日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの多分散。図３５Ｃ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.５％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で７日又は１２日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの粒子のＺ−平均サイズ。図３５Ｄ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.５％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で７日又は１２日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの多分散。

【図35C】図３５Ｃは、ブロムフェナクカルシウムを含むＭＰＰが、室温で保存したときさらに長期間に渡って安定であることを示すプロットである。図３５Ａ：ブロムフェナク−Ｃａ濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）濃度０.０９％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で２３日間貯蔵したブロムフェナクカルシウム（ブロムフェナク−Ｃａ）ＭＰＰの粒子のＺ−平均サイズ。図３５Ｂ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.０９％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で２３日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの多分散。図３５Ｃ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.５％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で７日又は１２日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの粒子のＺ−平均サイズ。図３５Ｄ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.５％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で７日又は１２日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの多分散。

【図35D】図３５Ｄは、ブロムフェナクカルシウムを含むＭＰＰが、室温で保存したときさらに長期間に渡って安定であることを示すプロットである。図３５Ａ：ブロムフェナク−Ｃａ濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）濃度０.０９％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で２３日間貯蔵したブロムフェナクカルシウム（ブロムフェナク−Ｃａ）ＭＰＰの粒子のＺ−平均サイズ。図３５Ｂ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.０９％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で２３日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの多分散。図３５Ｃ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.５％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で７日又は１２日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの粒子のＺ−平均サイズ。図３５Ｄ：ブロムフェナク−Ｃａの濃度０.０９％ｗ／ｖ及びＦ１２７の濃度０.５％ｗ／ｖとなるよう希釈して室温で７日又は１２日間貯蔵したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの多分散。

【図36A】図３６Ａは、ニュージーランドホワイトの生体内のセンターパンチ網膜におけるソラフェニブ及びリニファニブの薬物動態を示すプロットである。図３６Ａ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％ソラフェニブ−ＭＰＰ又は０．５％ソラフェニブ非ＭＰＰの対照を投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。図３６Ｂ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の２％リニファニブ−ＭＰＰ又は２％リニファニブ非ＭＰＰの対照を投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図36B】図３６Ｂは、ニュージーランドホワイトの生体内のセンターパンチ網膜におけるソラフェニブ及びリニファニブの薬物動態を示すプロットである。図３６Ａ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０.５％ソラフェニブ−ＭＰＰ又は０．５％ソラフェニブ非ＭＰＰの対照を投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。図３６Ｂ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の２％リニファニブ−ＭＰＰ又は２％リニファニブ非ＭＰＰの対照を投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。

【図37A】図３７Ａは、ニュージーランドホワイトの生体内のセンターパンチ網膜におけるパゾパニブ及びＭＧＣＤ−２６５の薬物動態を示すプロットである。図３７Ａ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０．５％パゾパニブ−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。図３７Ｂ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の２％ＭＧＣＤ−２６５−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。

【図37B】図３７Ｂは、ニュージーランドホワイトの生体内のセンターパンチ網膜におけるパゾパニブ及びＭＧＣＤ−２６５の薬物動態を示すプロットである。図３７Ａ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の０．５％パゾパニブ−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。図３７Ｂ：ウサギのそれぞれの眼に、５０μＬ量の２％ＭＧＣＤ−２６５−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。

【図38A】３８Ｂは、ＨＹ７９ｂ色素を付されたウサギの生体内の眼の組織中のセディラニブの薬物動態を示すプロットである。図３８Ａ：ウサギの脈絡膜に、５０μＬ量の２％セディラニブ−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。図３８Ｂ：ウサギの網膜に、５０μＬ量の２％セディラニブ−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。

【図38B】図３８Ｂは、ＨＹ７９ｂ色素を付されたウサギの生体内の眼の組織中のセディラニブの薬物動態を示すプロットである。図３８Ａ：ウサギの脈絡膜に、５０μＬ量の２％セディラニブ−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。図３８Ｂ：ウサギの網膜に、５０μＬ量の２％セディラニブ−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。

【図39A】図３９Ａは、ダッチベルテッド種のウサギの生体内の眼の組織中のアキシチニブの薬物動態を示すプロットである。図３９Ａ：ウサギの脈絡膜に、５０μＬ量の２％アキシチニブ−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。図３９Ｂ：ウサギの網膜に、５０μＬ量の２％アキシチニブ−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。

【図39B】図３９Ｂは、ダッチベルテッド種のウサギの生体内の眼の組織中のアキシチニブの薬物動態を示すプロットである。図３９Ａ：ウサギの脈絡膜に、５０μＬ量の２％アキシチニブ−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。図３９Ｂ：ウサギの網膜に、５０μＬ量の２％アキシチニブ−ＭＰＰを投与した。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）。参照のためセルラーＩＣ_５０も示す。

【図40A】図４０Ａは、ウサギＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子受容体）−チャレンジモデルにおけるアキシチニブ−ＭＰＰの効能を示す画像である。ダッチベルテッド種のウサギに対し、１−６日目に、５０μＬの５％アキシチニブ−ＭＰＰを４時間毎に投薬した。３日目にウサギは硝子体中にＶＥＧＦの注入を受けた。６日目にウサギは、漏出物についてフルオレセイン血管造影によるアクセスを受けた。溶媒（陰性対照）群のウサギは、１−６日目に、４時間毎に溶媒の投与を受けた。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（陽性対照）群のウサギは、１日目に、硝子体中にＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の注入を受けた。

【図40B】図４０Ｂは、ウサギＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子受容体）−チャレンジモデルにおけるアキシチニブ−ＭＰＰの効能を示す画像である。ダッチベルテッド種のウサギに対し、１−６日目に、５０μＬの５％アキシチニブ−ＭＰＰを４時間毎に投薬した。３日目にウサギは硝子体中にＶＥＧＦの注入を受けた。６日目にウサギは、漏出物についてフルオレセイン血管造影によるアクセスを受けた。溶媒（陰性対照）群のウサギは、１−６日目に、４時間毎に溶媒の投与を受けた。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（陽性対照）群のウサギは、１日目に、硝子体中にＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の注入を受けた。

【図40C】図４０Ｃは、ウサギＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子受容体）−チャレンジモデルにおけるアキシチニブ−ＭＰＰの効能を示す画像である。ダッチベルテッド種のウサギに対し、１−６日目に、５０μＬの５％アキシチニブ−ＭＰＰを４時間毎に投薬した。３日目にウサギは硝子体中にＶＥＧＦの注入を受けた。６日目にウサギは、漏出物についてフルオレセイン血管造影によるアクセスを受けた。溶媒（陰性対照）群のウサギは、１−６日目に、４時間毎に溶媒の投与を受けた。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（陽性対照）群のウサギは、１日目に、硝子体中にＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の注入を受けた。

【図41】図４１は、ジクロフェナクを含む粒子のヒト頸膣部粘液へのバルク輸送を示す棒グラフである。表面改変剤を含まないポリスチレン粒子（ＰＳ）を、陰性の非ＭＰＰ対照として用いた。ポリスチレンをコアに含み表面改変剤としてＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含む粒子（ＰＳ Ｆ１２７）を、陽性のＭＰＰ対照として用いた。ジクロフェナクＦ１２７は、ジクロフェナクをコアに含み表面改変剤としてＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含む粒子を表す。ジクロフェナクＳＤＳは、ジクロフェナクをコアに含み表面改変剤としてドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む粒子を表す。

【図42】図４２は、ニュージーランドホワイトの生体内の角膜中のエタボン酸ロテプレドノ−ル（ＬＥ）の薬物動態を示すプロットである。ウサギのそれぞれの眼に、３つのＬＥ−ＭＰＰ（すなわち、ＬＥ−Ｆ１２７、ＬＥ−ツイーン８０及びＬＥ−ＰＶＡ）のそれぞれ、又はＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）を投与した。ＰＶＡの分子量は約２ｋＤａであり、約７５％が加水分解されている。すべての事例において、ＬＥの投薬量は０.５％である。エラーバーは、標本平均の標準誤差を示す（ｎ＝６）.

【発明を実施するための形態】

【0032】

粘液中の粒子の輸送を助ける粒子、組成物及び方法を提供する。この粒子、組成物及び方法は、いくつかの事例において、眼科的及び／又はその他の応用に用いることができる。いくつかの実施形態において、この組成物及び方法は、水溶性に乏しい医薬品の粒子などの粒子の表面の被覆を修飾することを伴っている。そのような組成物及び方法は、身体の粘膜障壁を通じた医薬品の粒子の効果的な輸送を、薬物の送達、造影及び診断への応用を含む幅広い応用において実現するために用いることができる。ある実施形態において、このような粒子を含む医薬組成物は、眼科的応用によく適しており、眼の前部、眼の中央部及び／又は眼の後部への医薬品の送達に用いられてもよい。

【0033】

粘膜障壁を通じて効果的に輸送する粒子を、ここでは粘液浸透粒子（ＭＰＰ）と呼び得る。このような粒子は、従来の粒子又は非ＭＰＰすなわち表面改変剤を含まない粒子に比べて、粒子の粘液への粘着を軽減し、又は、粘膜障壁を通じた粒子の輸送を増大させる、１以上の表面改変剤により修飾された表面を含んでいてもよい。

【0034】

いくつかの実施形態において、粒子は、眼の疾患ないし状態を治療するためのエタボン酸ロテプレドノ−ルなどの副腎皮質ステロイドから構成されている。副腎皮質ステロイドは、たとえば、粒子のコア内に存在していてもよい。粒子は、この粒子の表面を修飾して粒子の粘液への粘着を軽減し、及び／又はこの粒子の生理的な粘液を通じた浸透を促進する、表面改変剤を含む。このような粒子を含む組成物はまた、眼に局部的に投与され得る組成物を含むものでもある。本明細書に記載の組成物は、眼の組織の粘液層をより迅速に透過し、粘液への粘着及び／又は粘液の急速な排出を避けもしくは最小化するので、このような組成物は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）又はＡｌｒｅｘ（登録商標）のような市販の製剤に対する優位性を有する。それゆえ、この組成物はより効果的に送達されることができ、標的の組織により長期間留まることができる。結果として、本明細書に記載の組成物は、市販の製剤より低用量及び／又は低頻度の投与で同等又はより優れた暴露を実現することができる。さらに、組成物の投薬が比較的低用量及び／又は低頻度となる結果、副作用の回数又は程度の低減、より望ましい毒性プロファイル及び／又は服薬遵守の改善を得ることができる。その他の特長は以下に述べる。

【0035】

いくつかの実施形態において、この粒子は、眼の疾患ないし状態を治療するための、１以上のソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セディラニブ、アキシチニブ又はこれらの組み合わせなどの受容体型チロシンキナーゼ阻害物質（ＲＴＫｉ）から構成される。１以上のＲＴＫｉは、たとえば、粒子のコア内に存在していてもよい。このような粒子を含む組成物はまた、眼に局部的に投与され得る組成物を含むものでもある。本明細書に記載の理由により、このような組成物は、従来の製剤のうちあるもの（たとえば、各ＲＴＫｉの水性懸濁液）に対する優位性を有することができる。

【0036】

いくつかの実施形態において、この粒子は、ブロムフェナクの二価の金属塩（たとえば、ブロムフェナクカルシウムのような、ブロムフェナクの二価の金属塩）、ジクロフェナク（たとえば、ジクロフェナクのアルカリ土類金属塩のような、ジクロフェナク遊離酸又はその二価もしくは三価の金属塩）、又はケトロラク（たとえば、ケトロラクのアルカリ土類金属塩のような、ケトロラク遊離酸又はその二価もしくは三価の金属塩）などの、眼の疾患ないし状態を治療するための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から構成される。ＮＳＡＩＤは、たとえば、粒子のコア内に存在していてもよい。このような粒子を含む組成物はまた、眼に局部的に投与され得る組成物を含むものでもある。本明細書に記載の理由により、このような組成物は、従来の製剤のうちあるもの（たとえば、ブロムフェナクナトリウムの水溶液）に対する優位性を有することができる。

【0037】

以下詳述するように、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物及び／又は製剤は、網膜、網膜黄斑、脈絡膜、強膜及び／又はブドウ膜など眼の後部の疾患又は状態、及び／又は、角膜、結膜（眼瞼及び眼球を含む）、虹彩ならびに毛様体など眼の前部及び／又は中央の疾患及び状態の診断、予防、治療又は管理に用いられてよい。いくつかの実施形態において、粒子、組成物及び／又は製剤は、眼に局部的に投与するよう設計されている。他の実施形態において、粒子、組成物及び／又は製剤は、眼に直接注入して投与するよう設計されている。

【0038】

角膜及び強膜（滴下注入にさらされる組織）の浸透性が限定されていること、また、眼の自然な排出機構のため、薬物を眼に局部的に送達することは困難を伴う。従来の眼科的溶液のような薬物の溶液は、一般的には、排水及び流涙により眼の表面から極めて急速に洗い流される。そして、従来の眼科的懸濁液のような薬物の粒子もまた、一般的には、急速に排出される眼の粘液層に捕捉されるため、急速に排出される。それゆえ、眼の前部の状態を治療するために現在使用されている従来の眼科的溶液及び懸濁液は、効能を実現して持続させるため、一般的に高用量かつ高頻度で投与されている。このような頻度の高い高用量の投薬は、服薬遵守を低下させ、局所的副作用の危険を増大させる。眼の後部への薬物の局部的送達は、局部的な滴下注入での直接的暴露ができず、また眼のこの部分に伴う解剖学的及び生理学的な障壁があるため、より困難を伴う。従って、従来の局部的な眼科的溶液又は懸濁液として薬物を投与した場合、眼の後部に届く薬物は（もし存在したとしても）ほとんどない。それゆえ、眼の後部の状態に対しては現在、硝子体内又は眼窩周囲への注入のような、侵襲的な送達技法が用いられている。

【0039】

いくつかの例において、本明細書に記載の粘液浸透粒子、組成物及び／又は製剤は、粘液層への粘着を避けることができ、及び／又は眼の表面により均等に広がることができ、これにより眼の自然な排出機構を回避して眼の表面への滞留を長くすることができるので、眼の前部への送達に関する問題（たとえば、投薬の頻度）及び眼の後部への送達に関する問題（たとえば、十分な送達）に対処することができる。後に詳述するように、いくつかの実施形態において粒子は、生理的粘液に効果的に浸透して、その下方にある組織に対する直接の、薬剤の持続的な放出を促進してもよい。

【0040】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子は、コア−殻タイプの構成を有している。コアは、固形の医薬品又は比較的水溶性の低いその塩、高分子担体、脂質及び／又は蛋白質など、任意の適切な材質により構成されてもよい。コアはまた、いくつかの実施形態においてはゲルは又は液体から構成されていてもよい。コアは、粘液中の粒子の移動度を促進する表面改変剤により構成される被覆剤又は殻で被覆されていてもよい。後に詳述するように、いくつかの実施形態において、表面改変剤は、骨格にペンダント水酸基を有するポリマー（たとえば、合成又は天然のポリマー）から構成されていてもよい。ポリマーの分子量及び／又は加水分解度は、粘液中の輸送を増大するなど、粒子に一定の輸送特性を付与するように選択されていてもよい。ある実施形態において、表面改変剤は、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造から構成されるトリブロックコポリマーにより構成されていてもよい。ブロックの各々の分子量は、粘液中の輸送を増大するなど、粒子に一定の輸送特性を付与するように選択されていてもよい。

【0041】

粒子の非限定的な例を示す。図１の実施例に示すように、粒子１０は、コア１６（粒子の形を取っていてもよく、本明細書においてコア粒子と呼ぶ）及びコアを囲む被覆剤２０を含む。一連の実施形態において、コアの実質的部分は、有益な及び／又は治療上の効果を導く１以上の固形の医薬品により形成されている（たとえば、薬物、治療薬、診断用薬、造影用薬）。コアは、たとえば、医療物質のナノ結晶（すなわち、ナノ結晶粒子）であってもよい。他の実施形態において、コアは、コアに封入され又はその他の対応付けがなされた１以上の医薬品を選択的に伴った高分子担体を含んでいてもよい。さらに他の場合において、コアは、脂質、蛋白質、ゲル、液体及び／又は患者への送達に適した他の材質を含んでいてもよい。コアは、１以上の表面改変剤が結合し得る表面２４を含む。たとえば、いくつかの場合において、コア１６は被覆剤２０に囲まれており、被覆剤２０は内表２８及び外表３２を含む。被覆剤は、少なくとも部分的には、ポリマー（たとえば、ブロックコポリマー及び／又はペンダント水酸基を有するポリマー）などの１以上の表面改変剤３４により形成されていてもよく、これがコアの表面２４に対応付けられていてもよい。表面改変剤３４は、たとえば、コア粒子に共有結合し、コア粒子に非共有結合し、コアに吸着し、コアにイオン相互作用を介して結合し、疎水性及び／もしくは親水性の相互作用により、静電相互作用により、ファンデルワールス相互作用により、又はこれらの組み合わせにより、コア粒子に対応付けられていてもよい。一連の実施形態において、表面改変剤又はその一部は、粘膜障壁（たとえば、粘液又は粘膜）を通じた粒子の輸送を促進するように選択される。本明細書に記載のある実施形態において、１以上の表面改変剤３４は、粒子の被覆剤において特定の構造をとって配置されている。たとえば、表面改変剤が、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロック構造を有するトリブロックコポリマーのようなトリブロックコポリマーであるいくつかの実施形態において、疎水性ブロックはコアの表面の方向に向かって配置されていてもよく、親水性ブロックはのコアの表面から離れて（たとえば、粒子の外側の方向に向かって）配置されていてもよい。後述するように、親水性ブロックは、粘膜障壁を通じた粒子の輸送を促進する特性を有していてもよい。

【0042】

粒子１０は、選択的に、粒子に選択的に特異性を付与し得る標的部位、蛋白質、核酸及び生物活性剤のような１以上の成分４０を含んでいてもよい。たとえば、標的の薬剤又は分子（たとえば、蛋白質、核酸、核酸類似物、炭水化物又は小さな分子）は、もし存在するならば、患者の身体内の特定の位置へと粒子を導くのを助けてもよい。この位置は、たとえば、組織、特定の細胞の種類又は細胞内区画であってもよい。１以上の成分４０は、もし存在するならば、コア、被覆剤又はその両方に対応付けられていてもよく、たとえば、これらはコアの表面２４、被覆剤の内表２８、被覆剤の外表３２に対応付けられ、及び／又は被覆剤に埋め込まれていてもよい。１以上の成分４０は、共有結合、吸着によって対応付けられていてもよく、又はイオン相互作用、疎水性及び／もしくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用又はこれらの組み合わせにより付着してもよい。いくつかの実施形態において、成分は、当業者により知られた方法を用いて被覆された粒子の表面改変剤のうち１つ以上に、（たとえば、共有結合により）付着していてもよい。

【0043】

図１に示し又はここに説明したもの以外の成分及び構成も粒子及び組成物に適し得ること、並びに、いくつかの実施形態において必ずしも図１に示した成分のすべてが存在するわけではないことに留意されたい。

【0044】

一連の実施形態において、粒子１０は、患者に対し導入されたとき、粘液、細胞、組織、器官、粒子、流体（たとえば、血液）、これらの一部、及びこれらの組み合わせなどの、患者中の１以上の構成要素と相互作用をなしてもよい。いくつかの実施形態において、粒子１０の被覆剤は、望ましい相互作用（たとえば、輸送、結合、吸着）を起こし得る表面改変剤又は他の構成要素を含むように設計され得る。たとえば、被覆剤は、患者中の特定の相互作用を促進又は低減する一定の親水性、疎水性、表面改変、官能基、結合の特異性及び／もしくは濃度を有する表面改変剤又はその他の成分を含んでもよい。ひとつの具体的な例は、粘液中での粒子の移動度を高めるため、粒子と患者の粘液との間の物理的及び／又は化学的相互作用を低減する１以上の表面改変剤の親水性、疎水性、表面電荷、官能基、結合の特異性及び／もしくは濃度を選択することを含む。他の例は以下で詳述する。

【0045】

いくつかの実施形態において、いったん粒子が患者の粘膜障壁（たとえば、粘液又は粘膜）を横断して正常に輸送されると、患者内の粒子との間でさらに相互作用が起きてもよい。いくつかの例において、相互作用は、被覆剤及び／又はコアを通じて起きてもよく、また、たとえば、患者の１以上の構成部分から粒子１０への、及び／又は粒子１０から患者の１以上の構成部分への、物質（たとえば、医薬品、治療薬、蛋白質、ペプチド、ポリペプチド、核酸、栄養素など）の交換に関するものでもよい。たとえば、コアが医薬品により形成又は構成されているいくつかの実施形態において、粒子からの医薬品の崩壊、放出及び／又は輸送が、患者に対する有益な及び／又は治療上の効果を導き得る。このように、本明細書に記載の粒子は、疾患又は身体の状態の診断、予防、治療又は管理に用いることができる。

【0046】

本明細書に記載の粒子の用法の具体的な例を、患者の粘膜障壁（たとえば、粘液又は粘膜）への投与に適した文脈で以下に示す。ここに示す実施形態の多くはこの文脈、及び粘膜障壁を横断する物質輸送に関する疾患及び状態に有益な文脈で説明しているものの、当然ながら、本発明はそのようなものに限られず、ここに示す粒子、組成物、キット及び方法は、その他の疾患又は身体の状態の予防、治療又は管理に用いられてもよい。

【0047】

粘液は、目、鼻、肺、消化管及び女性の生殖器系を含む身体の様々な入口で、病原体、毒素及び壊死組織片に対して防御する、粘着性のある粘弾性のゲルである。多くの合成ナノ粒子は、強い粘膜粘着性を有し、急速に排出される周辺の粘液層に効果的に捕捉されることとなって、粘膜を通じた供給及びその下方にある組織への透過を、広範に制約する。これらの捕捉された粒子の滞留時間は、周辺の粘液層の代謝回転の速度により限定され、これは器官に依って数秒から数時間の幅を有する。医薬品（たとえば、治療用、診断用及び／又は造影用の薬剤）を含む粒子の、粘膜を経由した効果的な供給を確保するため、このような粒子は、粘液の粘着を避けながら速やかに粘膜障壁を通じて拡散できなければならない。後述するように、眼の粘液中の粒子の供給には特有の課題がある。

【0048】

高分子ナノ粒子の表面を粘液浸透性の被覆剤で修飾することにより、粘液への粘着が最小化され、そのため粘膜障壁を横断した粒子の迅速な透過が可能になることが近時示されている。これらの改善にもかかわらず、粘液への粒子の透過を促進することが示された表面被覆剤は、数えるほどしかない。このため、医薬品を送達するための粘液浸透粒子に関する組成物及び方法の改善が有益である。

【0049】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は、ポリマー担体のない、又はポリマー担体を最小限に使用した粘膜透過粒子を含む。ポリマー系の粘膜透過粒子は、いくつかの実施形態において、１つ以上の固有の限界を有することがある。特に、薬剤輸送の利用の観点から、これらの限界は、以下の１つ以上を含むことがある。Ａ）低い薬剤カプセル化効率と低い薬剤負荷：製造工程中に粒子中にカプセル化されるのは用いた薬剤の全量の一般に１０％未満であるので、ポリマー粒子内への薬剤のカプセル化は、しばしば非効率的である。加えて、５０％を超える薬剤負荷が滅多に達成されない。Ｂ）使用の利便性：薬剤が負荷されたポリマー粒子系の製剤は、一般に、典型的には早期の薬剤の放出を避けるため、乾燥粉末として保管される必要があり、それゆえ使用時点での再構成又は洗練された薬品注入装置のいずれかが必要である。Ｃ）生体適合性：反復投与後にゆっくりと分解するポリマー担体の蓄積と、長期間に渡るそれらの毒性とは、ポリマー担体への主要な懸念を示す。Ｄ）化学的及び物理的安定性：ポリマーの分解は、カプセル化された薬剤の安定性を損なうことがある。多くのカプセル化の工程において、薬剤は、薬剤は、溶液相から、新たに現れる固体相の物理的形状（つまり、アモルファス、対結晶、対結晶性多形）という点で十分コントロールされない固体相へと転位を経る。これは、物理的及び化学的な安定性と放出反応速度とを含む医薬組成物の性能の複数の観点にとって懸念である。Ｅ）製造の複雑性：薬剤負荷ポリマーＭＰＰの製造、特に拡張性は、複数のステップと相当な量の有毒な有機溶剤とを含む、非常に複雑な工程である。

【0050】

本明細書に記載のいくつかの実施形態において、粘膜バリアを通過する輸送性が向上された粒子を作成するための組成物及び方法を含む、粒子を形成する組成物及び方法は、上述した１つ、又はそれ以上、又は全て懸念に向けられる。特に、いくつかの実施形態において、組成物及び方法は、ポリマー担体へのカプセル化を含まない、又はポリマー担体の最小限の使用を含む。有利なことに、医薬品（例えば、薬剤、イメージング剤又は診断薬）のポリマー担体へカプセル化する必要性を避ける又は最小化させることにより、薬剤負荷、使用の利便性、生体適合性、安定性、及び／又は製造の複雑性に対するポリマーＭＭＰの特定の限界に対処することができる。本明細書に記載の方法及び組成物は、粘膜透過粒子技術の臨床的な発展を促進させることができる。

【0051】

しかしながら、他の実施形態において、医薬品はカプセル化又は他の方法によってポリマー担体と関連づけられることがある点が、理解されるべきである。このように、本明細書にある説明は、この点について限定されない。例えば、ポリマー担体を含む特定の粘膜透過粒子の上記の欠点に関わらず、ある実施形態では、そのような粒子が好適なことがある。例えば、調整された放出目的のため、及び／又は粒子を形成することが困難な特定の医薬品をカプセル化するためには、ポリマー担体を使用することが好適なことがある。このように、本明細書に記載のいくつかの実施形態において、ポリマー担体を含む粒子を説明する。

【0052】

以下により詳細に説明するように、いくつかの実施形態において、組成物及び方法は、粘液内の粒子の輸送を補助するＰＶＡの使用を含む。組成物及び方法は、例えば、特定のＰＶＡの存在下の乳化処理によって粘膜透過粒子（ＭＰＰ）を形成することを含み得る。ある実施形態において、組成物及び方法は、特定のＰＶＡで非共有結合的に被覆することによって、既成の粒子からＭＰＰを形成することを含む。他の実施形態において、組成物及び方法は、ポリマー担体を用いずに、又はポリマー担体を最小限使用して、特定のＰＶＡの存在下でＭＰＰを形成することを含む。しかし、当然のことながら、他の実施形態において、ポリマー担体を使用可能である。

【0053】

ＰＶＡは、水溶性非イオン合成ポリマーである。その界面活性特性により、ＰＶＡは、乳化液の安定剤として、また特に乳化技術により幅広い種類の化合物のカプセル化を可能とするため、食品及び製薬産業で幅広く使用されている。ＰＶＡは、食品薬剤局の「一般に安全と認められる」又は「ＧＲＡＳ」のステータスを有しており、耳内、筋肉内、眼内、硝子体内、イオン導入、眼、経口、局所及び経皮薬剤製品、及び／又は薬剤送達システムで使用されている。

【0054】

特定の従来の研究では、多くはＰＶＡを、粒子形成工程でＰＶＡを取りいれると、強い粘膜付着性の粒子につながることを示唆する粘膜付着性ポリマーと説明してきた。驚くべきことに、そしてＰＶＡが粘膜付着性ポリマーであるという確立された見解に反して、発明者は、特定のＰＶＡグレードを使用する組成物及び方法は、実際に粘液において粒子の輸送を補助し、本発明の特定の利用においては粘膜付着性ではない、ということを本発明の枠の中で発見した。特に、以前は知られていなかったＰＶＡの加水分解度及び／又は分子量を適合させることによって、粘膜透過粒子を作ることができる。この発見は、技術の蓄積とＭＰＰの製造に適用できる材料とを著しく拡げる。

【0055】

本明細書に記載のいくつかの実施形態において、粘膜バリアを通過する輸送特性が向上された粒子を形成するための特定の組成物及び方法を含む、粒子を形成する組成物及び方法は、上記の懸念の１つ、又は複数、又は全てに対処する。

【0056】

ここでの説明のいくつかは被覆剤にＰＶＡを使用することに関連するが、他の実施形態において、ＰＶＡは使用されない又は、他のポリマーとともに使用されることが理解されるべきである。例えば、いくつかの実施形態において、ＰＥＧ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、及び／又は他の界面活性剤（例えば、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標）））が、本明細書に記載の組成物及び方法に含まれてもよい（ＰＶＡに代えて、又は加えて）。他の実施形態では、本明細書により詳細に記載されているような他のポリマーを、本明細書に記載の被覆剤に使用してもよい。

【0057】

以下に詳細に説明するように、いくつかの実施形態において、組成物及び方法は、粘膜中で粒子の輸送を補助するポロキサマーの使用を含む。ポロキサマーは、一般的に、２つの親水性ブロック（例えば、ポリ（エチレン）ブロック）が両側に配置された中心疎水性ブロック（例えば、ポリ（）ブロック）を備える非イオントリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）という商品名を有し、以下にその例を示す。

【0058】

以下に詳細に説明するように、ある実施形態において、組成物及び方法は、粘膜中の粒子輸送を補うポリソルベートの使用を含む。ポリソルベートは、一般的には、脂肪酸でエステル化されたＰＥＧ化ソルビタン（ソルビトールの誘導体）から誘導される。ポリソルベートの一般的な商品名は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ａｌｋｅｓｔ（登録商標）、Ｃａｎａｒｃｅｌ（登録商標）を含む。ポリソルベートの例は、モノオキシエチレンソルビタンモノオレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ６０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ４０（登録商標））、及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０（登録商標））を含む。

【0059】

コア粒子
図１に関して上述したように、粒子１０は、コア１６を含んでよい。コアは、有機材料、無機材料、ポリマー、脂質、タンパク質、又はそれらの組み合わせのような、任意の好適な材料から形成されてよい。実施形態のある組み合わせにおいて、コアは、固体を含む。固体は、例えば、結晶質又はアモルファス体の医薬品（例えば、治療薬、診断薬及び／又はイメージング剤）のような、例えば結晶質又はアモルファス体、又はそれらの塩であってもよい。他の実施形態において、コアは、ゲル又は液体（例えば、水中油、又は油中水エマルション）を備えてもよい。いくつかの実施形態において、複数の医薬品がコア中に存在してもよい。医薬品の特定の例は、より詳細に以下に提供される。

【0060】

医薬品は、例えば、コアの少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、又は少なくとも約９９重量％の任意の好適な量で、コア中に存在してもよい。１つの実施形態では、コアは、１００重量％の医薬品から形成される。いくつかの場合では、医薬品は、約１００重量％以下、約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約２重量％以下、又は約１重量％以下でコア中に存在してもよい。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約８０重量％及び約１００重量％以下の量で存在する）。他の範囲も可能である。

【0061】

コア粒子が比較的高い量の医薬品を含む（例えば、コア粒子の少なくとも約５０重量％）実施形態において、コア粒子は、カプセル化剤によってポリマー担体中に形成された粒子と比較して、通常、医薬品負荷が増加される。より高い薬剤負荷は、ポリマー担体を含む粒子の使用と比較し、所望の効果を得るのに必要な粒子の数がより少ないことを意味するため、これは、薬剤輸送の適用にとって有利である。

【0062】

本明細書に記載のように、比較的高い量のポリマー又は他の材料がコアを形成する他の実施形態では、より少ない量の医薬品がコア中に存在し得る。

【0063】

コアは、様々な水溶解度（換言すれば、任意に１つ以上の緩衝剤を備える水への溶解度）及び／又は固体材料が表面改変剤で被覆されている様々な溶液への溶解度を備える固体材料から形成されてもよい。例えば、固体材料は、２５℃において、約５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．００１ｍｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０１μｇ／ｍＬ以下、約１ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下、又は約０．０１ｎｇ／ｍＬ以下の水溶解度（又は被覆剤溶液への溶解度）を備えてもよい。いくつかの実施形態において、固体材料は、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬの水溶解度（又は被覆剤溶液への溶解度）を備えてもよい。上記の範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ及び約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度又は被覆剤溶液への溶解度）が可能である。他の範囲も可能である。固体材料は、ｐＨ範囲（例えば、ｐＨ１からｐＨ１４）を通じた任意の点で、これらの又は他の範囲の溶解度を備えてもよい。

【0064】

いくつかの実施形態において、コアは、米国薬局方協会によって分類されている溶解度の範囲の１つに入る材料から形成されてもよい。例えば、非常によく溶ける：＞１，０００ｍｇ／ｍＬ、よく溶ける：１００−１，０００ｍｇ／ｍＬ、溶ける：ｍｇ／ｍＬ、わずかに溶ける：３３−１００ｍｇ／ｍＬ、ごくわずかに溶ける：１−１０ｍｇ／ｍＬ、非常にわずかに溶ける：０．１−１ｍｇ／ｍＬ、及びほとんど溶けない：＜０．１ｍｇ／ｍＬ。

【0065】

コアは疎水性又は親水性であるが、本明細書に記載の多くの実施形態において、コアは実質的に疎水性である。「疎水性」及び「親水性」は、当該技術における通常の意味を示し、当業者によって理解されるように、明細書中の多くの例において、相対的な用語である。材料の比較的疎水性及び親水性は、例えば、接触角ゴニオメーターのような器具とコア材料が充填された粉末とを用いて測定される、物質の平面上の水滴の接触角を測定することによって決定され得る。

【0066】

いくつかの実施形態において、材料（例えば、粒子コアを形成する材料）は、少なくとも約２０度、少なくとも約３０度、少なくとも約４０度、少なくとも約５０度、少なくとも約６０度、少なくとも約７０度、少なくとも約８０度、少なくとも約９０度、少なくとも約１００度、少なくとも約１１０度、少なくとも約１２０度、又は少なくとも約１３０度の接触角を有する。いくつかの実施形態において、材料は、約１６０度以下、約１５０度以下、約１４０度以下、約１３０度以下、約１２０度以下、約１１０度以下、約１００度以下、約９０度以下、約８０度以下、又は約７０度以下の接触角を有する。上記の範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約３０度及び約１２０度以下の接触角）も可能である。他の範囲も可能である。

【0067】

接触角の測定は、様々な技術を用いてなされることができ、ここでは、コアの形成に用いられる開始物質のペレットと一滴の水との間の静的接触角について言及する。コアの形成に用いる材料は、微粉末として入手した、又はそうでなければ乳鉢及び乳棒を用いて微粉末へと粉砕した。測定を行う表面を形成するため、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｌａｂｓ．の７ｍｍペレットダイを使用し、粉末を充填した。材料をダイへ入れ、手によって圧力をかけて粉末をペレットへと詰め、ペレットプレス機又は高圧は用いなかった。次に、ペレットの上面及び底面（水が加えられる面及びそれぞれ対向する平行な面として定義される）が何れの面とも接触しないように、ペレットを試験のため吊した。これは、ダイセットのカラーから完全にペレットを除去せずに行った。それゆえ、ペレットは側面でカラーに接触し、上面又は底面では接触しない。接触角の測定のため、３０秒以上の安定した接触角を有する水滴が得られるまで、水をペレットの表面に加えた。水滴の添加に使用されるピペット又はシリンジの先端を沈める又は接触させることにより、水は水滴へと加えられる。安定した水滴が得られたら、画像を撮影し、接触角を標準的な手法で測定した。

【0068】

無機材料を備えるコア（例えば、イメージング剤として使用される）の実施形態において、無機材料は、例えば、金属（例えば、銀、金、白金、鉄、クロム、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、及び他の遷移金属）、半導体（例えば、シリコン、シリコン化合物及び合金、セレン化カドミウム、硫化カドミウム、インジウム砒素、及びインジウムリン）、又は絶縁体（例えば、シリコン酸化物のようなセラミック）を含んでもよい。無機材料は、コア中に任意の好適な量、例えば、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９９重量％で存在してよい。１つの実施形態において、コアは、１００重量％の無機材料から形成される。いくつかの場合では、無機材料は、コア中に約１００重量％以下、約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約２重量％以下、又は約１重量％以下で存在してもよい。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約１重量％及び約２０重量％以下で存在する）。他の範囲も可能である。

【0069】

コアは、いくつかの場合、量子ドット、カーボンナノチューブ、カーボンナノワイヤ、又はカーボンナノロッドの形状であってもよい。いくつかの場合では、コアは、生物由来ではない材料から形成される又は、生物由来ではない材料を含む。

【0070】

いくつかの実施形態において、コアは、合成ポリマー及び／又は天然ポリマーのような１つ以上の有機材料を含む。合成ポリマーの例は、ポリメタクリレートのような非分解性ポリマーと、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらのコポリマーのような分解性ポリマーとを含む。天然ポリマーの例は、ヒアルロン酸、キトサン及びコラーゲンを含む。コア部分にとって好適なポリマーの他の例は、以下に説明するように、粒子上に被覆を形成するのに好適なそれらを含む。いくつかの場合において、コア中に存在する１つ以上のポリマーは、１つ以上の医薬品をカプセル化する、又は吸着するために使用されてもよい。

【0071】

ある実施形態において、コアは、脂質及び／又はタンパク質を備える医薬品を含んでもよい。他の材料も可能である。

【0072】

ポリマーがコア中に存在する場合、ポリマーは、コア中に任意の好適な量、例えば約１００重量％以下、約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約２重量％以下、又は約１重量％以下で存在してよい。いくつかの場合において、ポリマーは、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、又は少なくとも約９９重量％の量で存在してもよい。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約１重量％及び約２０重量％以下の量で存在する）。他の範囲も可能である。１組の実施形態において、形成されているコアは、実質的にポリマー成分を含まない。

【0073】

本明細書に記載の粒子のコアは、１つ以上のポリマーの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態において、コア又はコアの少なくとも一部は、第１のポリマー及び第２のポリマーの混合物を含む。ある実施形態において、第１のポリマーは、本明細書に記載のポリマーである。ある実施形態において、第１のポリマーは比較的疎水性のポリマー（例えば、第２のポリマーよりも高い疎水性のポリマー）である。ある実施形態において、第１のポリマーは、ポリアルキルエーテルではない。ある実施形態において、第１のポリマーは、ポリラクチド（ＰＬＡ）、例えば、１００ＤＬ７Ａ ＭＷ１０８Ｋである。ある実施形態において、第１のポリマーは、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、例えば、ＰＬＧＡ１Ａ ＭＷ４Ｋである。しかしながら、他の実施形態において、第１のポリマーは比較的親水性のポリマー（例えば、第２のポリマーよりも高い親水性のポリマー）であってもよい。

【0074】

ある実施形態において、第２のポリマーは、本明細書に記載のブロックコポリマー（例えば、ダイブロックコポリマー又はトリブロックコポリマー）である。ある実施形態において、第２のポリマーは、比較的親水性ブロック（例えば、ポリアルキルエーテルブロック）と比較的疎水性ブロック（例えば、非（ポリアルキルエーテル）ブロック）とを含むダイブロックコポリマーである。ある実施形態において、第２のポリマーのポリアルキルエーテルブロックは、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ２Ｋ又はＰＥＧ５Ｋ）である。ある実施形態において、第２のポリマーの非（ポリアルキルエーテル）ブロックは、ＰＬＡ（例えば、１００ＤＬ９Ｋ、１００ＤＬ３０、又は１００ＤＬ９５）である。ある実施形態において、第２のポリマーの非（ポリアルキルエーテル）ブロックは、ＰＬＧＡ（例えば、８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ、７５２５ＰＬＧＡ１５Ｋ又は５０５０ＰＬＧＡ１８Ｋ）である。ある実施形態において、第２のポリマーは、１００ＤＬ９Ｋ−コ−ＰＥＧ２Ｋである。ある実施形態において、第２のポリマーは、８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ−コ−ＰＥＧ２Ｋである。

【0075】

「第１」及び「第２」のポリマーを説明しているが、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子又はコアは、そのようなポリマーの１つのみを含んでもよいことが理解されるべきである。加えて、第１及び第２のポリマーの特定の例を提供しているが、ここで挙げられている他のポリマーを、第１又は第２のポリマーとして用いることができることが理解されるべきである。

【0076】

第１のポリマーと第２のポリマーの比較的疎水性ブロックとは、同じ又は異なるポリマーであってもよい。いくつかの場合において、第２のポリマーの比較的親水性ブロックは、第１及び第２のポリマーを含むコアの表面に又は表面上に、主に存在する。例えば、第２のポリマーの比較的親水性ブロックは、ここで説明するような表面改変剤として作用し得る。いくつかの場合において、第２のポリマーの比較的疎水性ブロック及び第１のポリマーは、第１の及び第２のポリマーを含むコアの表面の内側に、主に存在する。更なる詳細は、実施例１９に挙げられている。

【0077】

第２のポリマーの比較的親水性ブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック）は、任意の好適な分子量を有してもよい。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性ブロックの分子量は、少なくとも約０．１ｋＤａ、少なくとも約０．２ｋＤａ、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約１．５ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約２．５ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、又は少なくとも約３００ｋＤａである。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性ブロックの分子量は、約３００ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約８ｋＤａ以下、約６ｋＤａ以下、約５ｋＤａ以下、約４ｋＤａ以下、約３ｋＤａ以下、約２．５ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、約１．５ｋＤａ以下、約１ｋＤａ以下、約０．５ｋＤａ以下、約０．２ｋＤａ以下、又は約０．１ｋＤａ以下である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０．５ｋＤａ及び１０ｋＤａ以下）。他の範囲も可能である。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性ブロックの分子量は、約２ｋＤａである。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性ブロックの分子量は、約５ｋＤａである。

【0078】

第２のポリマーの比較的疎水性ブロック（例えば、ＰＬＧＡ又はＰＬＡのような、非（ポリアルキルエーテル）ブロック）は、任意の好適な分子量を有してもよい。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的疎水性ブロックは、比較的短い分子長及び／又は低い分子量である。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的疎水性ブロックの分子量は、約３００ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約８０ｋＤａ以下、約６０ｋＤａ以下、約５４ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約４０ｋＤａ以下、約３０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１５ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約５ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、又は約１ｋＤａ以下である。ある実施形態において、第２のポリマーのＰＬＧＡ又はＰＬＡブロックの分子量は、少なくとも約０．１ｋＤａ、少なくとも約０．３ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約７ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約９ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、又は少なくとも約１００ｋＤａである。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、約２０ｋＤａ以下及び少なくとも１ｋＤａ）。他の範囲も可能である。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的疎水性ブロックの分子量は、約９ｋＤａである。

【0079】

第２のポリマーの比較的親水性ブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック）は、本明細書に記載のコアの表面に又は表面上に、任意の好適な量又は密度で存在してもよい。ある実施形態において、第２のポリマーのＰＥＧブロックは、コアの表面積ｎｍ^２あたり、少なくとも約０．００１、少なくとも約０．００３、少なくとも約０．０３、少なくとも約０．１、少なくとも約０．１５、少なくとも約０．１８、少なくとも約０．２、少なくとも約０．３、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約３、少なくとも約３０、又は少なくとも約１００のＰＥＧ鎖で、コアの表面に又は表面上に存在する。ある実施形態において、第２のポリマーのＰＥＧブロックは、コアの表面積ｎｍ^２あたり、約１００以下、約３０以下、約１０以下、約３以下、約１以下、約０．５以下、約０．３以下、約０．２以下、約０．１８以下、約０．１５以下、約０．１以下、約０．０３以下、約０．０１以下、約０．００３以下、又は約０．００１以下のＰＥＧ鎖で、コアの表面に又は表面上に存在する。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、コアの表面積ｎｍ^２あたり少なくとも０．０３及び約１以下のＰＥＧ鎖）。他の範囲も可能である。ある実施形態において、第２のポリマーのＰＥＧブロックは、コアの表面積ｎｍ^２あたり少なくとも約０．１８のＰＥＧ鎖で、コアの表面に又は表面上に存在する。

【0080】

第２のポリマーの比較的親水性ブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック）は、本明細書に記載の粒子又はコア中に、任意の好適な量で存在してもよい。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性ブロックは、コア中に、粒子又はコアの約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１重量％以下、約、０．０５重量％以下、約０．０２重量％以下、又は約０．０１重量％以下で存在する。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性ブロックは、コア中に、粒子又はコアの少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．０２重量％、少なくとも約０．０５重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、又は少なくとも約９０重量％で存在する。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、粒子又はコアの約１０重量％以下及び少なくとも約０．５重量％）。他の範囲も可能である。ある実施形態において、第２のポリマーの比較的親水性ブロックは、粒子又はコアの約３重量％以下で存在する。

【0081】

第２のポリマーの比較的親水性ブロック（例えば、ＰＥＧブロックのようなポリアルキルエーテルブロック）及び比較的疎水性ブロック（例えば、ＰＬＧＡ又はＰＬＡブロックのような非（ポリアルキルエーテル）ブロック）は、コア中に任意の好適な比で存在してもよい。ある実施形態において、比較的親水性ブロックの第２のポリマーの比較的疎水性ブロックに対する比（比較的親水性ブロック：比較的疎水性ブロック）は、少なくとも約１：９９、少なくとも約１０：９０、少なくとも約２０：８０、少なくとも約３０：７０、少なくとも約４０：６０、少なくとも約５０：５０、少なくとも約６０：４０、少なくとも約７０：３０、少なくとも約８０：２０、少なくとも約９０：１０、又は少なくとも約９９：１（重量／重量）である。ある実施形態において、比較的親水性ブロックの第２のポリマーの比較的疎水性ブロックに対する比（比較的親水性ブロック：比較的疎水性ブロック）は、約９９：１以下、約９０：１０以下、約８０：２０以下、約７０：３０以下、約６０：４０以下、約５０：５０以下、約４０：６０以下、約３０：７０以下、約２０：８０以下、約１０：９０以下、又は約１：９９（重量／重量）以下である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、約７０：３０より多く、約９０：１０（重量／重量）以下）。他の範囲も可能である。ある実施形態において、比較的親水性ブロックの比較的疎水性ブロックに対する比は、約２０：８０（重量／重量）である。

【0082】

第１のポリマー（例えば、ＰＬＡ又はＰＬＧＡ）及び第２のポリマー（例えば、ＰＬＡ−コ−ＰＥＧ、又はＰＬＧＡ−コ−ＰＥＧ）は、粒子又はコア中に任意の好適な比で存在してもよい。ある実施形態において、粒子又はコア中における第１のポリマーの第２のポリマーに対する比（第１のポリマー：第２のポリマー）は、少なくとも約１：９９、少なくとも約１０：９０、少なくとも約２０：８０、少なくとも約３０：７０、少なくとも約４０：６０、少なくとも約５０：５０、少なくとも約６０：４０、少なくとも約６５：３５、少なくとも約７０：３０、少なくとも約７５：２５、少なくとも約８０：２０、少なくとも約８５：１５、少なくとも約９０：１０、少なくとも約９５：５、又は少なくとも約９９：１（重量／重量）である。ある実施形態において、粒子又はコア中における第１のポリマーの第２のポリマーに対する比（第１のポリマー：第２のポリマー）は、約９９：１以下、約９５：５以下、約９０：１０以下、約８５：１５以下、約８０：２０以下、約７５：２５以下、約７０：３０以下、約６５：３５以下、約６０：４０以下、約５０：５０以下、約４０：６０以下、約３０：７０以下、約２０：８０以下、約１０：９０以下、又は約１：９９（重量／重量）以下である。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、約７０：３０より多く、約９０：１０（重量／重量）以下）。他の範囲も可能である。ある実施形態において、粒子又はコア中において、第１のポリマーの第２のポリマーに対する比は、約７０：３０（重量／重量）である。ある実施形態において、粒子又はコア中において、第１のポリマー第２のポリマーに対するの比は、約８０：２０（重量／重量）である。

【0083】

本明細書に記載の第１のポリマーと第２のポリマーの混合物を含む粒子又はコアは、本明細書に記載の被覆剤を更に含んでもよい。被覆剤は、粒子の表面又は表面上（例えば、第１のポリマー及び／又は第２のポリマーの表面）に存在してもよい。いくつかの実施形態において、被覆剤は、親水性材料を含む。被覆剤は、ポリマー及び／又は界面活性剤（例えば、ＰＶＡ、ポロキサマー、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標）））のような、本明細書に記載の１つ以上の表面改変剤を含んでもよい。

【0084】

コアは、任意の好適な形状及び／又はサイズであってもよい。例えば、コアは実質的に球形、非球形、楕円形、ロッド形、ピラミッド、立方体状、ディスク形、ワイヤ状、又は非定型的な形状であってもよい。コアは、例えば、約１０μｍ以下、約５μｍ以下、約１μｍ以下、約８００ｎｍ以下、約７００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約７５ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約４０ｎｍ以下、約３５ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約２５ｎｍ以下、約２０ｎｍ以下、約１５ｎｍ以下、又は約５ｎｍ以下の最大又は最小の断面寸法を備えてもよい。いくつかの場合において、コアは、例えば、少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約２０ｎｍ、少なくとも約５０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約４００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、又は少なくとも約５μｍの最大又は最小の断面寸法を備えてもよい。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約５０ｎｍ及び５００ｎｍ以下の最大又は最小断面寸法）。他の範囲も可能である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の工程で形成されたコアのサイズは、ガウス型分布を有する。他が示されているのでない限り、ここでの粒子／コアのサイズの測定は、最小断面寸法を示す。

【0085】

粒子サイズ（例えば、最小又は最大断面寸法）を決定するための技術は、当業者によく知られている。好適な技術の例は、（ＤＬＳ）、透過型電子顕微鏡、走査型電子顕微鏡、電気抵抗カウント（electroresistance counting）法及びレーザー回折法を含む。他の好適な技術は、当業者に知られている。粒子のサイズを決定するための多くの方法が知られているが、本明細書に記載のサイズ（例えば、平均粒子サイズ、及び厚さ）は、動的光散乱法によって測定されたものを指す。

【0086】

コア粒子及び被覆粒子の形成方法
本明細書に記載のコア粒子は、任意の好適な方法で形成されてもよい。好適な方法は、例えば、いわゆるトップダウン技術、換言すれば、比較的大きな粒子をより小さい粒子へとサイズダウンさせる（例えば、粉砕又は均質化）ことに基づく技術、又はいわゆるボトムアップ技術、換言すれば、小さな粒子又は個々の分子から成長させる（例えば、沈殿又は液体への噴霧凍結）ことに基づく技術を含んでもよい。

【0087】

いくつかの実施形態において、コア粒子は被覆剤で被覆されてもよい。例えば、コア粒子は、第１のステップで提供又は形成され、そして被覆粒子を形成する第２のステップで、粒子が被覆されてもよい。他の実施形態では、コア粒子は、実質的に同時に（例えば、単一のステップで）形成及び被覆されてもよい。これらの例及び他の方法は、以下に挙げられている。

【0088】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の被覆粒子は、製剤工程、粉砕（milling）工程及び／又は希釈工程を含む方法によって形成される。ある実施形態において、粒子を形成する方法は、ミリング工程を含み、任意に製剤工程及び／又は希釈工程を伴う。コア材料と１つ以上の表面改変剤と、それぞれ本明細書に記載の溶剤、等張化剤、キレート剤、塩、抗菌剤及び／又は緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸緩衝液）のような他の成分と、を含む懸濁液又は溶液を形成するために、製剤工程を用いてもよい。製剤工程は、製剤容器を使用して実施されてもよい。コア材料及び他の成分は、同時に又は異時に、容器内へ加えられてもよい。コア材料及び／又は１つ以上の他の成分の混合物は、容器内で成分を懸濁化及び／又は溶解を促進させるため、混ぜられ及び／又は振り混ぜられ、又はそうでない場合は、撹拌されてもよい。コア材料、他の成分及び／又は混合物を含む流体の温度及び／又は圧力も、懸濁化及び／又は溶解工程を促進させるため、独立して増加又は減少させてもよい。いくつかの実施形態において、コア材料及び他の成分は、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）下で及び／又は遮光下で、本明細書に記載のように製剤容器内で処理される。製剤容器から得られた懸濁液又は溶液は、続いて、その後に希釈工程が続くことがある粉砕工程を受ける。

【0089】

固体材料を備えるコアを含むいくつかの実施形態において、粉砕工程は、マイクロメートルからナノメートルサイズの範囲の粒子を形成するため、固体材料のサイズの減少のために使用してもよい。粉砕工程は、ミル又は他の好適な装置を用いて行われてもよい。ジェットミル、凍結粉砕、ボールミル、媒体ミル、超音波処理及び均質化のような、乾式及び湿式粉砕工程が知られており、本明細書に記載の方法で使用することができる。一般的に、湿式粉砕工程では、コアとして使用される材料の懸濁液を、賦形剤と共に又は賦形剤なしで、撹拌して粒子のサイズを減少させる。乾式粉砕は、コアとして使用する材料を、賦形剤と共に又は賦形剤なしで粉砕媒体と混合させ、粒子のサイズを減少させる工程である。凍結粉砕工程では、コアとして使用される材料の懸濁液を、冷却温度下で、賦形剤と共に又は賦形剤なしで粉砕媒体と混合させる。

【0090】

粉砕工程又はコア材料のサイズを低減する他の好適な工程の後、希釈工程が懸濁液から被覆粒子を形成する及び／又は調整するため、希釈工程を用いてもよい。被覆粒子は、コア材料と、１つ以上の表面改質剤と、溶媒、等張化剤、キレート剤、塩、抗菌剤及び／又は緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸緩衝液）のような他の成分と、を備えてもよい。粉砕ステップを通して被覆された溶液又は懸濁液を、付加的な表面改質剤及び／又は他の成分を用いて又は用いずに、希釈させることで、目標投与濃度（target dosing）を達成するために、希釈工程を使用してもよい。ある実施形態において、希釈工程は、本明細書に記載のような粒子の表面から、第２の表面改質剤で第１の表面改変剤を変えるために使用してもよい。

【0091】

希釈工程は、製造容器又は任意の他の装置を用いて実施されてもよい。ある実施形態において、懸濁液は、製造容器内で希釈される、換言すれば混合される、そうでなければ希釈剤で処理される。希釈剤は、本明細書に記載のように、溶媒、表面改変剤、等張化剤、キレート剤、塩、又は抗菌剤、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。懸濁液及び希釈剤は、同時に又は異時に製造容器内に加えられてもよい。ある実施形態において、粉砕媒体を含む粉砕工程から懸濁液が得られる場合、懸濁液が製造容器中に加えられる前に、粉砕媒体を懸濁液から分離してもよい。本明細書に記載の被覆粒子を形成するため、懸濁液、希釈剤、又は懸濁液と希釈剤との混合物は、かき混ぜられ及び／又は振り混ぜられ、そうでなければ撹拌される。被覆粒子を形成するため、懸濁液、希釈剤、又は懸濁液と希釈剤との混合物の温度及び／又は圧力も、独立して増加又は減少させてもよい。いくつかの実施形態において、懸濁液及び希釈剤は、不活性雰囲気下で及び／又は遮光下で、製造容器内で処理される。

【0092】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載のコア粒子は、固体材料（例えば、医薬品）を、１つ以上の表面改変剤の存在下で粉砕することによって製造されてもよい。固体材料の小さな粒子は、液体溶液内で集合又は凝集しないよう粒子の懸濁を安定させるため、いくつかの実施形態において安定剤として機能することがある１つ以上の表面改変剤を必要とすることがある。いくつかのそのような実施形態では、安定剤は、表面改変剤として働くことがあり、粒子上の被覆を形成する。

【0093】

ここで説明するように、いくつかの実施形態において、コア粒子を形成する方法は、粉砕と粒子上へのコーティングの形成とに好適な表面改変剤を選択することと、粘膜透過性を付与することと、を含む。例えば、以下により詳細に説明するように、特定のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーの存在下でピレンを粉砕して製造されたモデル化合物のピレンの２００−５００ｎｍナノ粒子は、十分に確立されたＰＥＧ化ポリマーＭＰＰと同じ速さで生理粘液サンプルを透過可能な粒子という結果となることが実証されている。興味深いことに、以下により詳細に説明するように、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）のサブセットのみが、粒子に粘膜透過性を付与し、ミリングと粒子上へのコーティングの形成との両方に好適であるという基準に適合する、ということが観察された。

【0094】

湿式粉砕工程において、粉砕は、１つ以上の表面改変剤、研磨媒体、粉砕される固体（例えば、固体医薬品）及び溶剤を含む分散系（例えば、水分散系）において実施され得る。任意の好適な量の表面改変剤が、溶媒に含まれうる。いくつかの実施形態において、表面改変剤は、溶媒中に、溶媒の少なくとも約０．００１％（重量％又は体積に対する重量％（重量：体積））、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、又は少なくとも約８０％の量で存在する。いくつかの場合において、表面改変剤は、溶媒中に、約１００％の量で存在する（例えば、表面改変剤が溶媒であるという例において）。他の実施形態では、表面改変剤は溶媒中に、溶媒の約１００％以下、約８０％以下、約６０％以下、約４０％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１２％以下、約１０％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、又は約１％以下の量で存在してもよい。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、溶媒の約５％以下及び少なくとも約１％の量）。他の範囲も可能である。ある実施形態において、表面改変剤は、溶媒の約０．０１−２％の量で溶媒中に存在する。ある実施形態において、表面改変剤は、溶媒の約０．２−２０％の量で溶媒中に存在する。ある実施形態において、表面改変剤は、溶媒の約０．１％の量で溶媒中に存在する。ある実施形態において、表面改変剤は、溶媒の約０．４％の量で溶媒中に存在する。ある実施形態において、表面改変剤は、溶媒の約１％の量で溶媒中に存在する。ある実施形態において、表面改変剤は、溶媒の約２％の量で溶媒中に存在する。ある実施形態において、表面改変剤は、溶媒の約５％の量で溶媒中に存在する。ある実施形態において、表面改変剤は、溶媒の約１０％の量で溶媒中に存在する。

【0095】

選択された特定の範囲は、粘膜を透過する粒子の性能、例えば、粒子表面上の表面改変剤の被覆の安定性、粒子上の表面改変剤の被覆の平均厚み、粒子上の表面改変剤の指向性、粒子上の表面改変剤の密度、表面改変剤：薬剤比、薬剤濃度、形成された粒子のサイズと分散性と多分散性、及び形成された粒子の形態といった性能に作用する要素に影響を与えることがある。

【0096】

医薬品（又はその塩）は、溶剤中に任意の好適な量で存在してもよい。いくつかの実施形態において、医薬品（又はその塩）は、溶剤の少なくとも約０．００１％（重量％又は体積に対する重量％（重量：体積））、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、又は少なくとも約８０％の量で存在する。いくつかの場合において、医薬品（又はその塩）は、溶剤の約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約６０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１２％以下、約１０％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、又は約１％以下の量で溶剤中に存在してもよい。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、溶剤の約２０％以下及び少なくとも約１％の量）いくつかの実施形態において、医薬品は上述した範囲で存在するが、重量：体積である。

【0097】

溶剤中の表面改変剤の医薬品（又はその塩）に対する比も、変更可能である。いくつかの実施形態において、表面改変剤の医薬品（又はその塩）に対する比（表面改変剤：医薬品）は、少なくとも０．００１：１（重量比、モル比、又は重量：体積比）、少なくとも０．０１：１、少なくとも０．０１：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、又は少なくとも５００：１であってもよい。いくつかの場合において、表面改変剤の医薬品（又はその塩）に対する比（表面改変剤：医薬品）は、１０００：１（重量比又はモル比）以下、５００：１以下、１００：１以下、７５：１以下、５０：１以下、２５：１以下、１０：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下、又は０．１：１以下であってもよい。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも５：１及び５０：１以下の比）。他の範囲も可能である。

【0098】

被覆剤の使用に適し得る表面改変剤は、例えば、ポリマーと界面活性剤とを含む。表面改変剤として被覆剤への使用に好適なポリマーの非限定的な例は、以下により詳細を説明するように、ポリ（ビニルアルコール）及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を含む。表面改変剤として被覆剤としての使用に好適な界面活性剤の非限定的な例は、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ６０（登録商標）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ４０（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０（登録商標））、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシレンアルキルエーテル、オキシエチレン及びオキシプロピレンのブロックコポリマー、ポリオキシエチレンステレート、ポリオキシエチレンヒマシ油及びその誘導体、ビタミン−ＰＥＧ及びその誘導体、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレエート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、セチルピリジニウムクロライド、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、モノラウリン酸グリセリル、トウモロコシ油、綿実油、及びヒマワリ種子油を含む。上記の化合物の誘導体も可能である。上記の化合物と本明細書に記載の他の化合物との組み合わせも、本発明の粒子の表面改変剤として使用可能である。本明細書に記載のように、いくつかの実施形態において、表面改変剤は、安定剤、界面活性剤及び／又は乳化剤として働き得る。いくつかの実施形態において、表面改変剤は粘液中の粒子輸送を補助し得る。

【0099】

いくつかの実施形態において、粉砕に使用される安定剤は粒子表面上の被覆を形成し、被覆は粘膜透過性を粒子に付与するが、他の実施形態では、粒子を形成した後に、安定剤を１つ以上の表面改変剤と交換してもよい。例えば、方法の１つの組み合わせにおいて、第１の安定剤／表面改変剤は、粉砕工程に使用されてもよく、及び、コア粒子の表面を覆ってもよい、そして、第１の安定剤／表面改変剤の全部又は一部は、コア粒子の表面の全部又は一部を覆う第２の安定剤／表面改変剤と交換されてもよい。いくつかの場合において、第２の安定剤／表面改変剤は、第１の安定剤／表面改変剤よりも更に粘膜透過性を粒子に付与することができる。いくつかの実施形態において、複数の表面改変剤を含む被覆を有するコア粒子が形成され得る。

【0100】

任意の好適な粉砕媒体を粉砕に使用することができる。いくつかの実施形態において、セラミック及び／又はポリマー材料及び／又は金属を使用できる。好適な材料の例は、酸化ジルコニウム、シリコンカーバイド、酸化シリコン、窒化シリコン、ケイ酸ジルコニウム、酸化イットリウム、ガラス、アルミナ、アルファ−アルミナ、酸化アルミニウム、ポリスチレン、ポリ（メチルメタクリル酸）、チタン、鋼鉄を含む。粉砕媒体は、任意のサイズを有してもよい。例えば、粉砕媒体は、少なくとも約０．１ｍｍ、少なくとも約０．２ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、又は少なくとも約５ｍｍの平均直径を有してもよい。いくつかの場合において、粉砕媒体は、約５ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約０．８ｍｍ以下、約０．５ｍｍ以下、又は約０．２ｍｍ以下の平均直径を有してもよい。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、約０．５ミリメートル及び約１ｍｍ以下の平均直径）。他の範囲も可能である。

【0101】

任意の好適な溶媒を粉砕に使用してもよい。溶媒の選択は、他の要因の中でも特に、粉砕される固体材料（例えば、医薬品）、使用される安定剤／表面改変剤の特定の型（例えば、粒子に粘膜透過性を付与するもの）、使用される粉砕材料のような要因に依存してもよい。好適な溶媒は、実質的に固体材料又は粉砕材料を溶解しないが、安定剤／表面改変剤を好適な程度溶解するものであってよい。溶媒の非限定的な例は、水、緩衝溶液、他の水性溶液、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、ブタノール）及びそれらの混合物であって、医薬品添加剤、ポリマー、薬剤、塩、防腐剤、粘度調整剤、緩衝剤、張性調整剤、味マスキング剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、及び他の医薬品添加剤のような他の成分を任意に含み得るものを含んでもよい。他の実施形態において、有機溶剤を使用することができる。医薬品は、これらの又は他の溶剤中に、水溶解性又は被覆剤溶液への溶解性について上述した範囲の１つ又は複数の溶解性のような、任意の好適な溶解性を備える。

【0102】

１つの観点において、本発明は、界面活性剤、又は表面改変剤、等張化剤、塩、緩衝剤、キレート剤、保存剤、希釈剤及び／又は溶剤のような他の成分の存在下で医薬品を含むコアを用いた粘膜透過性粒子（ＭＰＰ）を形成する方法を提供する。

【0103】

他の実施形態において、本発明は、界面活性剤、又は表面改変剤、等張化剤、塩、緩衝剤、キレート剤、保存剤、希釈剤及び／又は溶剤のような粉砕媒体を含む他の成分の存在下にエタボン酸ロテプレドノールを含むコアを用いたＭＰＰを形成する方法を提供する。

【0104】

医薬品粘膜透過性粒子を形成する方法は、粉砕ステップを備え、任意に希釈ステップを備える。粉砕ステップにおいて、約２−３０％の医薬品を含む粗水懸濁液を、粉砕媒体の存在下で粉砕し、約２００−５００ｎｍの範囲の粒子サイズの医薬品のナノ懸濁液を製造する。他の観点において、粒子サイズの範囲は約２００−３００ｎｍである。続く希釈ステップにおいて、粉砕媒体から分離されて得られたナノ結晶懸濁液は、ミリングステップで使用されたものと同じ成分である、又は界面活性剤又は表面改変剤、等張化剤、塩、緩衝剤、キレート剤、保存剤、希釈剤、及び／又は溶剤のような他の成分の組み合わせであることができるミリング後希釈剤と、製造容器内で混合される。

【0105】

１つの実施形態において、方法は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ又はポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８）、グリセリン、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ_２ＥＤＴＡ）又はＥＤＴＡ）及び任意にクエン酸三ナトリウム、クエン酸及び／又は塩化ベンザルコニウムを含む粉砕媒体の存在下で、エタボン酸ロテプレドノールを粉砕することを含む。

【0106】

他の実施形態において、コア粒子は、乳化技術（乳化作用）によって形成されてもよい。一般に、乳化技術は、コアとして使用する材料を溶剤中に溶解させ、又は分散させることを含むことができ、次にこの溶液又は分散液を非混和性溶媒中で乳化し、それにより、材料を含む複数の粒子を形成する。好適な乳化技術は、例えば蒸発又は抽出によって、続いて溶媒除去を行う又は行わない、水中油エマルジョン、油中水エマルジョン、水油水エマルジョン、油水油エマルジョン、水中油中固体エマルジョン、及び油中水中固体エマルジョン等の形成を含んでもよい。乳化技術は、多目的であり、比較的高い水溶解性を有する医薬組成物と同様に比較的低い水溶解性を備える医薬品を含むコア粒子を製造するのに有用であり得る。

【0107】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載のコア粒子は、１つ以上の表面改変剤の存在下で乳化作用によって製造されてもよい。いくつかのそのような実施形態において、安定剤は、粒子上に被覆を形成する表面改変剤として働き得る（換言すれば、乳化及び被覆ステップが、実質的に同時に実施されてもよい）。

【0108】

いくつかの実施形態において、乳化作用によってコア粒子を形成する方法は、乳化作用にとって、及び粒子上にコーティングを形成し、粒子に粘膜透過性を付与するにとっての両方に好適な安定剤を選択することを含む。例えば、以下により詳細に説明するように、特定のＰＶＡポリマーの存在下で乳化作用によって製造されたモデルポリマーＰＬＡの２００−５００ｎｍナノ粒子は、十分に確立されたＰＥＧ化ポリマーＭＰＰと同じ速さで生理粘液サンプルを透過可能な粒子という結果であったことが実証されている。興味深いことに、より詳細に以下に説明するように、実験されたＰＶＡポリマーのサブセットのみが、乳化作用と粒子に粘膜透過性を付与する粒子上に被覆を形成することとの両方によって好適であるという基準に適することが観察された。

【0109】

他の実施形態において、粒子は、第１に乳化技術を使用して形成され、続いて粒子を表面改変剤で被覆する。

【0110】

任意の好適な溶媒及び溶媒の組み合わせを、乳化に使用することができる。油相として機能しうる溶媒のいくつかの例は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチルエーテル、石油エーテル（ヘキサン、ヘプタン）のような有機溶媒、及びピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油、大豆油、及びシリコーンオイルのようなオイルである。水相として機能しうる溶媒のいくつかの例は、水及び水性緩衝液である。他の溶媒も可能である。

【0111】

他の実施形態において、コア粒子は、沈殿技術によって形成されてもよい。沈殿技術（例えば、ミクロ沈殿技術、ナノ沈殿技術、結晶化技術、制御結晶化技術）は、コアとして使用される材料（例えば、医薬品）と溶媒とを含み、材料が溶媒中に実質的に溶解している第１溶液の形成を含んでもよい。溶液は、材料が実質的に溶解しない（換言するなら、非溶媒（anti-solvent））他の溶媒を備える第２の溶液へ加えられてもよく、それにより材料を含む複数の粒子を形成する。いくつかの場合において、１つ以上の表面改変剤、界面活性剤、材料及び／又は生物活性剤が、第１及び／又は第２の溶液中に存在してもよい。被覆は、コア（例えば、沈殿工程及び被覆工程は実質的に同時に実施されてもよい）を沈殿させる工程中に形成されてもよい。他の実施形態において、粒子は第１に沈殿技術を用いて形成されてもよく、続いて表面改変剤で粒子を被覆する。

【0112】

いくつかの実施形態において、医薬品を備える又は備えないポリマーコア粒子を形成するため沈殿技術を使用してもよい。一般的に、沈殿技術は、コアとして使用されるポリマーを溶媒（医薬品が存在する又は存在しない）に溶解させることを含み、そして溶液は、コア粒子を形成するため、混和性の非溶媒（賦形剤を備える又は備えない）へと添加される。いくつかの実施形態において、この技術は、例えば、水性溶液にごくわずかに溶解する（１−１０ｍｇ／Ｌ）、とてもわずかに溶解する（０．１−１ｍｇ／ｍＬ）、又はほとんど溶解しない（＜０．１ｍｇ／ｍＬ）医薬品（例えば、比較的低い水溶解性の薬剤）を含むポリマーコア粒子を製造するために有用である。

【0113】

任意の好適な溶媒を沈殿に使用することが出来る。いくつかの実施形態において、沈殿のために好適な溶剤は、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、テトラヒドロフランを含んでもよい。他の有機溶剤及び非有機溶剤も使用可能である。

【0114】

粉砕に使用されうる本明細書で記載の溶剤を含む、沈殿にとって任意の好適な非溶媒を使用することができる。実施形態のある組み合わせにおいて、水性溶媒が使用され（例えば、水、緩衝溶液、他の水性溶液、及びエタノール、メタノール、ブタノールのようなアルコール）、そして、それらの混合物は、任意に医薬賦形剤、ポリマー、及び医薬組成物のような他の成分を含んでもよい。

【0115】

乳化及び沈殿のための表面改変剤は、ポリマー又は界面活性剤であってもよく、粉砕に使用できる本明細書に記載の表面改変剤を含む。

【0116】

乳化又は沈殿によってコアの全体又は一部を好適に形成するのに好適なポリマーは、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリアリレート、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及び多糖類を含んでもよい。特定のポリマーの非限定的な例は、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレン及びポリプロピレンのようなポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）のようなポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（エチレンテレフタレート）のようなポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（酢酸ビニル）のようなポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）のようなポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロースのような誘導体化セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、（（メタ）アクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）、（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）（併せて本明細書では「ポリアクリル酸」と呼ぶ）、及びコポリマー及びこれらの混合物のようなアクリル酸ポリマー、ポリジオキサノン及びそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート）、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド - コ - カプロラクトン）、及びトリメチレンカーボネート、ポリビニルピロリドン、ウシ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン、コラーゲン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、カルボキシメチルセルロース、キトサン、デキストラン、を含む。

【0117】

コアの全部又は一部を形成するのに好適なポリマー及び／又は表面改変剤は、ポリ（エチレングリコール）−ビタミンＥ複合体（以下、「ＰＥＧ−ＶｉｔＥ複合体」）も含んでよい。ＰＥＧ−ＶｉｔＥ複合体を含む粒子、組成物及び／又は製剤、及びＰＥＧ−ＶｉｔＥ複合体を含む粒子、組成物及び／又は製剤の製造及び使用方法は、ＰＣＴ国際出願公開公報ＷＯ２０１２／０６１７０３号により詳細に提供されており、全ての目的のため、引用によってその全体を取り込むものとする。いくつかの場合において、ＰＥＧ−ＶｉｔＥ複合体のＰＥＧ部分の分子量は、約２ｋＤａより大きい。ＰＥＧ−ＶｉｔＥ複合体のＰＥＧ部分の分子量は、本明細書に記載のように、形成を補助する及び／又は粘膜バリアを通過するように選択されてもよい。いくつかの実施形態において、約２ｋＤａを超える分子量を有するＰＥＧ部分を備えるＰＥＧ−ＶｉｔＥ複合体は、約２ｋＤａより少ない分子量を有するＰＥＧ部分を備えるＰＥＧ−ＶｉｔＥ複合体と比較して、粘膜バリアを通じて粒子をより浸透させることができる。加えて、ある実施形態において、より大きな分子量のＰＥＧ部分は、薬剤のカプセル化を促進させることができる。界面活性剤としての働くため及び粘膜付着性を低減させるために組み合わせられた性能は、薬剤のカプセル化に使用される他の一般的な界面活性剤と比較して、重要な利益をもたらす。いくつかの場合において、ＰＥＧ−ＶｉｔＥ複合体のＰＥＧ部分の分子量は、約２ｋＤａから約８ｋＤａの間、又は約３ｋＤａから約７ｋＤａの間、又は約４ｋＤａから約６ｋＤａの間、又は約４．５ｋＤａから約６．５ｋＤａの間、又は約５ｋＤａである。

【0118】

いくつかの実施形態において、沈殿技術は、主に医薬品（例えば、ナノ結晶）から構成される粒子を形成するために使用してもよい。一般に、そのような沈殿法は、コアとして使用される医薬品を溶媒に溶解させることを含み、そして溶媒は、コア粒子を形成するため、賦形剤を備える又は備えない混和性の非溶媒へと添加される。いくつかの実施形態において、この技術は、例えば、水性溶液にごくわずかに溶解する（１−１０ｍｇ／Ｌ）、とてもわずかに溶解する（０．１−１ｍｇ／ｍＬ）、又はほとんど溶解しない（＜０．１ｍｇ／ｍＬ）医薬品（例えば、比較的低い水溶解性の薬剤）の粒子を製造するのに有用であり得る。

【0119】

いくつかの実施形態において、塩（又は錯体）形成による沈殿を、医薬組成物の塩の粒子（例えば、ナノ結晶）を形成するために使用してもよい。一般に、塩形成による沈殿は、コアとして使用する材料を賦形剤を備える又は備えない溶媒に溶解させることを含み、次いで、対イオン又は錯化剤を添加し、コア粒子を形成するため医薬品を備える非溶解性の塩又は錯体を形成する。この技術は、水性溶液に溶解する医薬品（例えば、比較的高い水溶解性を備える薬剤）の粒子を製造するのに有用であり得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の荷電又はイオン化可能な基を備える医薬品が、塩錯体を形成するために対イオン（例えば、カチオン又はアニオン）と相互作用することができる。

【0120】

金属を含む（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属及び遷移金属）様々な対イオンを塩錯体を形成するために使用できる。カチオン対イオンの非限定的な例は、亜鉛、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、バリウム及びマグネシウムを含む。アニオン対イオンの非限定的な例は、リン酸塩、炭酸塩及び脂肪酸を含む。対イオンは、例えば、一価、二価、又は三価であってもよい。他の対イオンは、当分野で知られており、本明細書に記載の実施形態で使用可能である。他のイオン性及び非イオン性錯化剤も可能である。

【0121】

様々な異なる酸を、沈殿工程で使用してもよい。いくつかの実施形態において、好適な酸は、デカン酸、ヘキサン酸、粘液酸、オクタン酸を含んでもよい。他の実施形態において、好適な酸は、酢酸、アジピン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、カプリン酸（デカン酸）、炭酸、クエン酸、フマル酸、ガラクタル酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、ＤＬ−乳酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、またはチオシアン酸を含んでもよい。他の実施形態において、好適な酸は、アルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、カプリル酸（オクタン酸）、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−、ゲンチシン酸、グルタル酸、２−オキソ−、イソ酪酸、ラクトビオン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パモ酸（エンボン酸）、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸を含んでもよい。更に他の実施形態では、適切な酸は、酢酸、２，２−ジクロロ安息香酸、４−アセトアミド−、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、カプロン酸（ヘキサン酸）、桂皮酸、ギ酸、臭化水素酸、ＤＬ−マンデル酸、硝酸、サリチル酸、サリチル酸、４−アミノ−、又はウンデシレン酸（ウンデカ−１０−エン酸）を含んでもよい。そのような酸の１つ以上の混合物も使用可能である。

【0122】

様々な異なる基剤を、沈殿工程で使用してもよい。いくつかの実施形態において、好適な基剤は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、水酸化カルシウム、コリン、グルタミン、Ｎ−メチル、リシン、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムを含む。他の実施形態において、好適な基剤は、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、デアノール、ジエチルアミン、エタノール、２−（ジエチルアミノ）−、ヒドラバミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−、又はトロメタミンを含んでもよい。他の実施形態において、好適な基剤は、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、エタノールアミン（２−アミノエタノール）、エチレンジアミン、１Ｈ−イミダゾール、ピペラジン、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタノール））、又は亜鉛水酸化物を含んでもよい。そのような１つ以上の基剤の混合物も使用することができる。

【0123】

粉砕に使用することができる本明細書に記載の溶剤を含む、任意の好適な溶剤を塩形成による沈殿に使用することができる。実施形態の１つの組み合わせにおいて、水性溶液（例えば、水、緩衝溶液、他の水性溶液、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、ブタノール））が用いられ、それらの混合物は、医薬賦形剤、ポリマー及び医薬品のような他の成分を任意に含んでもよい。

【0124】

沈殿工程において、塩は、非塩状の医薬組成物と比較して低い水溶解性（又は、塩を含む溶剤への溶解性）を備えてもよい。塩の水溶解性（又は、溶剤への溶解性）は、２５℃において、約５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０１μｇ／ｍＬ以下、約１ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下、又は約０．０１ｎｇ／ｍＬ以下であってもよい。いくつかの実施形態において、塩は、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬの水溶解性（又は、溶剤への溶解性）を備えてもよい。上述した範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｍＬ及び約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解性（又は、溶剤への溶解性））。他の範囲も可能である。塩は、ｐＨ範囲（例えば、ｐＨ１からｐＨ１４）を通じた任意の点において、これらの又は他の範囲の水溶解性を備えてもよい。

【0125】

いくつかの実施形態において、沈殿に使用される溶剤は、本明細書に記載の１つ以上の表面改変剤を含み、１つ以上の表面改変剤の被覆は、溶液から沈殿する時に、粒子の周囲に形成されてもよい。表面改変剤は、水性溶液中に少なくとも約０．００１％（重量／体積）、少なくとも約０．００５％（重量／体積）、少なくとも約０．０１％（重量／体積）、少なくとも約０．０５％（重量／体積）、少なくとも約０．１％（重量／体積）、少なくとも約０．５％（重量／体積）、少なくとも約１％（重量／体積）、又は少なくとも約５％（重量／体積）のように、任意の好適な濃度で溶液中に存在してもよい。いくつかの例において、表面改変剤は、約５％（重量／体積）以下、約１％（重量／体積）以下、約０．５％（重量／体積）以下、約０．１％（重量／体積）以下、約０．０５％（重量／体積）以下、約０．０１％（重量／体積）以下、又は約０．００５％（重量／体積）以下の濃度で溶剤中に存在する。上記の範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０．０１（重量／体積）及び約１％（重量／体積）以下の濃度）。他の範囲も可能である。

【0126】

コア粒子を形成する別の例示的な方法は、凍結乾燥技術を含む。この技術では、薬剤またはその塩は、必要に応じて、任意に表面改変剤を含む、水溶液に溶解され得る。対イオンを水溶液に添加してもよく、溶液を直ちに急速冷凍し凍結乾燥してもよい。乾燥粉末は、所望の濃度で、適切な溶媒（例えば、水といった水溶液）において再構成され得る。

【0127】

対イオンは、任意の適切な範囲において、凍結乾燥のための溶媒に添加され得る。いくつかの場合において、薬剤（例えば、塩）の対イオンの比率は、少なくとも０．１：１（重量比又はモル比）、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、または少なくとも１００：１であり得る。いくつかの場合において、薬剤（例えば、塩）の対イオンの比率は、１００：１（重量比又はモル比）以下、７５：１以下、５０：１以下、２５：１以下、１０：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下、または０．１：１以下であり得る。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも５：１および５０：１以下の比率）。他の範囲もまた可能である。

【0128】

表面改変剤が、凍結乾燥前に溶媒中に存在する場合、それは、水溶液中、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．００５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０１重量％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約１％（ｗ／ｖ）、または少なくとも約５％（ｗ／ｖ）といった任意の適切な濃度で存在し得る。いくつかの例において、表面改変剤は、約５％（ｗ／ｖ）以下、約１％（ｗ／ｖ）以下、約０．５％（ｗ／ｖ）以下、約０．１％（ｗ／ｖ）以下、約０．０５％（ｗ／ｖ）以下、約０．０１％（ｗ／ｖ）以下、または約０．００５％（ｗ／ｖ）以下の濃度で溶媒中に存在し得る。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約０．０１重量％（ｗ／ｖ）および約１％（ｗ／ｖ）以下の濃度）。他の範囲もまた可能である。

【0129】

溶媒中に存在する表面改変剤の濃度は、使用される特定の表面改変剤に応じて、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を超える濃度またはそれ未満であってもよい。他の実施形態では、安定した粒子は、薬剤を含有する溶液に、過剰の対イオンを添加することによって形成され得る。沈殿物は、遠心分離といった様々な方法によって洗浄され得る。得られたスラリーは、超音波処理され得る。１以上の表面改変剤を、得られた粒子を安定化させるために添加してもよい。

【0130】

コア粒子を形成する他の方法もまた可能である。コア粒子を形成するための技術は、例えば、コアセルベーション相分離、融解分散、界面堆積、ｉｎ ｓｉｔｕ重合、巨大分子の自己組織化（例えば、高分子電解質複合体または高分子電解質−界面活性剤複合体の形成）、噴霧乾燥および噴霧凝結、エレクトロスプレー、エアサスペンション被覆、パンおよびスプレー被覆、凍結乾燥、空気乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、沈殿（例えば、ナノ沈殿、微小沈殿）、臨界流体抽出、ならびにリソグラフィ法（例えば、ソフトリソグラフィー、ステップアンドフラッシュインプリントリソグラフィ、干渉リソグラフィ、フォトリソグラフィ）を含み得る。

【0131】

本明細書に記載の方法と他の方法との組合せもまた可能である。例えば、いくつかの実施形態では、薬剤のコアは、沈殿により最初に形成され、その後、コアの大きさは、粉砕処理によってさらに低減される。

【0132】

薬剤の粒子の形成に続いて、粒子は、粒子に関連し得、及び／又は被覆し得る（第二の）表面改変剤を含む溶液に任意にさらされ得る。薬剤がすでに第一の表面改変剤の被覆を含む実施形態では、第二の表面改変剤のすべて又は一部は、粒子表面のすべてまたは一部を被覆する第二の安定化剤／表面改変剤と置換され得る。いくつかの場合において、第二の表面改変剤は、第一の表面改変剤よりも粒子の粘液浸透性を高め得る。他の実施形態では、複数の表面改変剤を含む被覆を有する粒子が形成されてもよい（例えば、単層又は複数層）。他の実施形態では、複数の被覆（例えば、各被覆は任意に、異なる表面改変剤を含む）を有する粒子が形成され得る。いくつかの場合において、被覆は、表面改変剤の単層の形態である。他の構成もまた可能である。

【0133】

本明細書に記載される方法のいずれにおいても、粒子は、少なくとも約１分、少なくとも約２分、少なくとも約５分間、少なくとも約１０分、少なくとも約１５分、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分、少なくとも約６０分、またはそれ以上の時間、粒子を表面改変剤とともに溶液中でインキュベートすることによって、表面改変剤で被覆され得る。いくつかのケースでは、インキュベーションは、約１０時間以下、約５時間以下、または約６０分以下の時間で行われ得る。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、約６０分以下および少なくとも約２分のインキュベーション時間）。

【0134】

（粒子被覆）
図１に図示される実施形態において示されるように、コア１６は、１またはそれ以上の表面改変剤を含む被覆２０によって取り囲まれ得る。いくつかの実施形態では、被覆は、コアの表面上に配置された１以上の表面改変剤または他の分子で形成される。被覆の特定の化学構造および／または成分ならびに表面改変剤は、粘膜障壁を通過する輸送の増強といった、粒子に特定の機能を付与するように選択され得る。

【0135】

コアを取り囲む被覆は完全にコアを取り囲む必要がないということは、このような実施形態が可能であるが、理解されるべきである。例えば、被覆は、コアの表面積の少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９９％を取り囲み得る。いくつかの場合において、被覆は、実質的にコアを取り囲む。他の場合では、被覆は、完全にコアを取り囲む。他の実施形態では、被覆は、コアの表面積の約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下または約５０％以下を取り囲み得る。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、コアの表面積の８０％を超えて１００％未満を取り囲む）。

【0136】

被覆の成分は、いくつかの場合では、コアの表面全体に均一に分布され得、他の場合では、不均一に分布され得る。例えば、被覆は、場合によっては、材料が含まない部分（例えば、穴）を含み得る。所望の場合、被覆は、特定の分子および成分の被覆へのまたは被覆からの浸透及び／又は輸送を可能にするようにデザインされてもよいが、他の分子および成分の被覆へのまたは被覆からの浸透及び／又は輸送を防止してもよい。特定の分子の被覆を通過する浸透および／または輸送能力は、例えば、被覆を形成する表面改変剤の充填密度、ならびに被覆を形成する成分の物理的および化学的性質に依存し得る。本明細書で説明されるように、いくつかの実施形態において、被覆は、材料の一つの層（例えば、単層）、または多層を含み得る。単一の種類の表面改変剤または複数の種類の表面改変剤が存在し得る。

【0137】

粒子の被覆は、任意の適切な厚さを有し得る。例えば、被覆は、少なくとも約１ｎｍ、少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約５０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、又は少なくとも約５μｍの平均厚さを有していてもよい。いくつかの場合において、被覆の平均厚さは、約５μｍ以下、約１μｍ以下、約５００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約１０ｎｍ以下または約５ｎｍ以下である。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約１ｎｍおよび約１００ｎｍ以下の平均厚さ）他の範囲もまた、可能である。複数の被覆を有する粒子に対して、各被覆層は、上記の厚さのいずれかを有してもよい。

【0138】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載された組成物および方法は、コア表面への表面改変部分の共有結合を必要とせずに、親水性の表面改変部分による粒子の被覆を可能にし得る。いくつかのこのような実施形態では、疎水性表面を有するコアは、本明細書に記載のポリマーで被覆され得、それによって、実質的にコア自体の特性を変更することなく、コア表面上に存在する複数の表面改変部分を生じさせる。例えば、表面改変剤は、コア粒子の外表面に吸着され得る。しかしながら、他の実施形態において、表面改変剤は、コア粒子に共有結合されている。

【0139】

表面改変剤がコアの表面に吸着された特定の実施形態において、表面改変剤は、例えば、溶液中で表面改変剤の他の分子と、任意に他の成分（例えば、組成物／製剤）と平衡状態であってもよい。いくつかのケースでは、吸着された表面改変剤は、本明細書に記載の濃度で、コアの表面上に存在してもよい。表面改変剤が溶液中の他の成分と平衡状態にある場合、濃度は平均濃度であってもよい。

【0140】

本明細書に記載の粒子の被覆および／または表面改変剤は、疎水性材料、親水性材料、および／または両親媒性材料といった任意の適切な材料を含み得る。いくつかの実施形態では、被覆は、ポリマーを含む。特定の実施形態では、ポリマーは、合成ポリマー（天然には産生されないポリマー）である。他の実施形態では、ポリマーは、天然高分子（例えば、タンパク質、多糖類、ゴム）である。特定の実施形態では、ポリマーは、界面活性ポリマーである。特定の実施形態では、ポリマーは、非イオン性ポリマーである。特定の実施形態では、ポリマーは、直鎖状の、合成非イオン性ポリマーである。特定の実施形態では、ポリマーは、非イオン性ブロック共重合体である。いくつかの実施形態では、ポリマーは、共重合体であってもよく、この場合、例えば、１つの繰り返し単位が相対的疎水性であり、他の繰り返し単位が相対的親水性である。共重合体は、例えば、ジブロック、トリブロック、交互、またはランダム共重合体であってもよい。ポリマーは、荷電または非荷電であってもよい。

【0141】

いくつかの実施形態では、被覆は、ポリマーの主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含む。例えば、特定の実施形態において、ポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）、部分的に加水分解されたポリ（酢酸ビニル）又はビニルアルコールと酢酸ビニルとの共重合体を含み得る。特定の実施形態では、ポリマーの主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（酢酸ビニル）−ポリ（ビニルアルコール）共重合体、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（ビニルアルコール）共重合体、ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（ビニルアルコール）共重合体およびポリ（ビニルアルコール）−ポリ（アクリルアミド）共重合体を含み得る。特定の理論に束縛されることを望むものではないが、ポリマーの主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含む被覆を含む粒子は、粒子表面上の複数のヒドロキシル基の露呈に少なくとも部分的に起因して、コントロール粒子と比較して、低減された粘膜付着性を有し得る。低減された粘膜付着性に対する１つの可能なメカニズムは、ヒドロキシル基が、粒子／粘液環境において水および他の分子を要求することによって、粒子の微小環境を変化させることである。追加または代替の可能性のあるメカニズムは、ヒドロキシル基がムチン繊維の接着領域を保護し、それによって粒子の付着を低減させ、粒子輸送を高速化させることである。

【0142】

さらに、ポリマーの主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーで被覆された粒子の、粘液浸透能力はまた、少なくとも部分的には、ポリマーの加水分解の程度に依存し得る。いくつかの実施形態において、ポリマーの疎水性部分（例えば、加水分解されないポリマーの部分）は、ポリマーがコア表面に付着する（例えば、コア表面が疎水性の場合）ことを可能にすることができ、その結果、コアとポリマーとの間の強力な関連性を可能にし得る。驚くべきことに、表面改変剤ＰＶＡを含むいくつかの実施形態では、加水分解の程度が強すぎると、ＰＶＡとコアとの間で十分な接着がなされず（例えば、疎水性コアの場合）、その結果、このようなポリマーで被覆された粒子は一般的に、低減された粘膜接着性を十分に示さないことが見出されてきた。いくつかの実施形態では、加水分解の程度が低すぎると、粒子の微小環境を変化させる、および／またはムチン繊維の接着領域を保護するために利用可能な、より少ない量ヒドロキシル基におそらくは起因して、粘液中での粒子の輸送が増強されない。

【0143】

ポリマーの主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーは、加水分解の任意の適切な程度を有していてもよい（そして、その結果、ヒドロキシル基の量を変化させる）。加水分解の適切なレベルは、ポリマーの分子量、コアの組成、コアの疎水性等といった追加の因子に依存し得る。いくつかの実施形態において、合成ポリマー（例えば、ＰＶＡもしくは部分的に加水分解されたポリ（酢酸ビニル）またはビニルアルコールおよび酢酸ビニルの共重合体）は、少なくとも約３０％が加水分解され、少なくとも約３５％が加水分解され、少なくとも約４０％が加水分解され、少なくとも約４５％が加水分解され、少なくとも約５０％が加水分解され、少なくとも約５５％が加水分解され、少なくとも約６０％が加水分解され、少なくとも約６５％が加水分解され、少なくとも約７０％が加水分解され、少なくとも約７５％が加水分解され、少なくとも約８０％が加水分解され、少なくとも約８５％が加水分解され、少なくとも約８７％が加水分解され、少なくとも約９０％が加水分解され、少なくとも約９５％が加水分解され、または少なくとも約９８％が加水分解され得る。いくつかの実施形態において、合成ポリマーは、約１００％以下加水分解され、約９８％以下加水分解され、約９７％以下加水分解され、約９６％以下加水分解され、約９５％以下加水分解され、約９４％以下加水分解され、約９３％以下加水分解され、約９２％以下加水分解され、約９１％以下加水分解され、約９０％以下加水分解され、約８７％以下加水分解され、約８５％以下加水分解され、約８０％以下加水分解され、約７５％以下加水分解され、約７０％以下加水分解され、または約６０％以下加水分解され得る。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約８０％加水分解され、及び約９５％以下加水分解されたポリマー）。他の範囲もまた、可能である。

【0144】

本明細書に記載の合成ポリマー（ポリマーの主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有するもの）の分子量は、コアの粘膜付着を低減させ、コアとのポリマーの十分な関連性を確保するように選択され得る。特定の実施形態では、合成ポリマーの分子量は、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約９ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約２５ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約４０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約９０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１１０ｋＤａ、少なくとも約１２０ｋＤａ、少なくとも約１３０ｋＤａ、少なくとも約１４０ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、または少なくとも約１０００ｋＤａである。いくつかの実施形態では、合成ポリマーの分子量は、約１０００ｋＤａ以下、約５００ｋＤａ以下、約２００ｋＤａ以下、約１８０ｋＤａ以下、約１５０ｋＤａ以下、約１３０ｋＤａ以下、約１２０ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約８５ｋＤａ以下、約７０ｋＤａ以下、約６５ｋＤａ以下、約６０ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約４０Ｄａ以下、約３０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１５ｋＤａ以下、または約１０ｋＤａ以下である。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約１０ｋＤａおよび約３０ｋＤａ以下の分子量）。上記の分子量の範囲は、適切なポリマーを形成する上記の加水分解の範囲と組み合わせられ得る。

【0145】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の合成ポリマーは、ＰＶＡであるか、または、ＰＶＡを含む。ＰＶＡは、界面活性特性を有する非イオン性ポリマーである。それは、典型的には、ポリ（酢酸ビニル）の加水分解により生成された合成ポリマーである。部分的に加水分解されたＰＶＡは、２種類の繰り返し単位、ビニルアルコール単位および残留酢酸ビニル単位で構成されている。ビニルアルコール単位は、相対的親水性である。酢酸ビニル単位は、相対的疎水性である。いくつかの例では、ビニルアルコール単位と酢酸ビニル単位との配列分布は、ブロック状である。例えば、一連のビニルアルコール単位に続いて、一連の酢酸ビニル単位があってもよく、ブロック状に分布された単位を有する、混合ブロック共重合体型の構成を有するポリマーを形成するようにより多くのビニルアルコール単位があってもよい。特定の実施形態において、繰り返し単位は、共重合体、例えば、ジブロック、トリブロック、交互、またはランダム共重合体を形成する。ＰＶＡ以外のポリマーは、これらの構成の親水性単位及び疎水性単位を有してもよい。

【0146】

いくつかの態様において、本明細書に記載された合成ポリマーの親水性単位は、粒子の外表面に実質的に存在してもよい。例えば、親水性単位は、被覆の外表面の大部分を形成してもよいし、粒子を含有する水溶液中での粒子の安定化を助けてもよい。疎水性単位は、例えば、コアへの被覆の付着を促進するように、被覆の内部及び／又はコア粒子の表面に実質的に存在し得る。

【0147】

合成ポリマーの相対的親水性単位および相対的疎水性単位のモル分率は、それぞれ、コアの粘膜付着を低減させ、コアとのポリマーの十分な関連性を確保するように、選択されてもよい。本明細書に記載されるように、ポリマーの疎水性単位のモル分率は、コアとのポリマーの適切な会合が生じるように選択され得、それにより、ポリマーがコアに接着したままとする可能性を増加させることができる。合成ポリマーの相対的親水性単位の相対的疎水性単位に対するモル分率は、例えば、少なくとも０．５：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも７：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも３０：１、少なくとも４０：１、少なくとも５０：１、少なくとも７５：１、または少なくとも１００：１であり得る。いくつかの実施形態では、合成ポリマーの相対的親水性単位の相対的疎水性単位に対するモル分率は、例えば、１００：１以下、７５：１以下、５０：１以下、４０：１以下、３０：１以下、２５：１以下、２０：１以下、１５：１以下、１０：１以下、７：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、または１：１以下であり得る。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも１：１、及び５０：１以下の比率）。他の範囲もまた、可能である。

【0148】

ＰＶＡポリマーの分子量はまた、ポリマーの有効性を高めるように調製されて、粒子に粘液浸透性を与え得る。種々の分子量および加水分解の程度を有するＰＶＡポリマーの例は、表１に示される。

【0149】

表１：ＰＶＡのグレード。分子量（ＭＷ）および加水分解の程度の値が、製造により提供される。

【表1】

【0150】

特定の実施形態において、合成ポリマーは、式：

【化1】

により表され、ｎは包括的に、０〜２２７３０の整数であり、ｍは包括的に、０〜１１６３０の整数である。特定の実施形態では、ｎは包括的に、２５〜２０６００の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは包括的に、５〜１１００の整数である。特定の実施形態では、ｍは包括的に、０〜４００または１〜４００の整数である。ｎおよびｍは、ブロックの長さよりも、それぞれ、ポリマーにおけるビニルアルコール及び酢酸ビニルの繰り返し単位の総含有量を表すことに留意すべきである。

【0151】

ｎの値は、変わり得る。特定の実施形態では、ｎは、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも５００、少なくとも８００、少なくとも１０００、少なくとも１２００、少なくとも１５００、少なくとも１８００、少なくとも２０００、少なくとも２２００、少なくとも２４００、少なくとも２６００、少なくとも３０００、少なくとも５０００、少なくとも１００００、少なくとも１５０００、少なくとも２００００、または少なくとも２５０００である。いくつかの例では、ｎは、３００００以下、２５０００以下、２００００以下、２５０００以下、２００００以下、１５０００以下、１００００以下、５０００以下、３０００以下、２８００以下、２４００以下、２０００以下、１８００以下、１５００以下、１２００以下、１０００以下、８００以下、５００以下、３００以下、２００以下、１００以下、または５０以下である。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、ｎは、少なくとも５０および２０００以下）。他の範囲もまた、可能である。

【0152】

同様に、ｍの値も変わり得る。例えば、特定の実施形態において、ｍは、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも７０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも８００、少なくとも１０００、少なくとも１２００、少なくとも１５００、少なくとも１８００、少なくとも２０００、少なくとも２２００、少なくとも２４００、少なくとも２６００、少なくとも３０００、少なくとも５０００、少なくとも１００００、または少なくとも１５０００である。いくつかの例では、ｍは、１５０００以下、１００００以下、５０００以下、３０００以下、２８００以下、２４００以下、２０００以下、１８００以下、１５００以下、１２００以下、１０００以下、８００以下、５００以下、４００以下、３５０以下、３００以下、２５０以下、２００以下、１５０以下、１００以下、７０以下、５０以下、３０以下、２０以下、または１０以下である。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、ｍは、少なくとも５および２００以下）。他の範囲もまた、可能である。

【0153】

いくつかの態様において、本明細書に記載された粒子は、相対的親水性ブロックおよび相対的疎水性ブロックを有するブロック共重合体を含む被覆を含む。いくつかの場合において、親水性ブロックは、粒子の外表面に実質的に存在し得る。例えば、親水性ブロックは、被覆の外表面の大部分を形成し得、粒子を含有する水溶液中の粒子の安定化を助け得る。疎水性ブロックは、例えば、コアへの被覆の付着を促進するように、被覆の内部及び／又はコア粒子の表面で実質的に存在し得る。いくつかの例では、被覆は、トリブロック共重合体を含む表面改変剤を含み、それにおいて、トリブロック共重合体は、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの構成を含む。親水性ブロック−疎水性ブロックの構成を有するジブロック共重合体もまた可能である。被覆として使用するのに適した他のポリマーとのブロック共重合体の組み合わせもまた、可能である。非線形ブロック構成はまた、くし、ブラシ、又は星型共重合体といったものとすることも可能である。いくつかの実施形態では、相対的親水性ブロックは、ポリマーの主鎖上のペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー（例えば、ＰＶＡ）を含む。

【0154】

ブロック共重合体の親水性ブロックおよび疎水性ブロックの分子量は、それぞれ、コアの粘膜付着を減少させるように、およびコアとのブロック共重合体の十分な関連性を確保するように、選択されてもよい。ブロック共重合体の疎水性ブロックの分子量は、コアとのブロック共重合体の適切な関連性が生じるように選択され得、それによって、ブロック共重合体がコアに付着したままとなる可能性を増加させ得る。

【0155】

特定の実施形態では、相対的疎水性ブロックまたはブロック共重合体の繰り返し単位の（１または２以上の）合計分子量は、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約９０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１１０キロｋＤａ、少なくとも約１２０ｋＤａ、少なくとも約１３０ｋＤａ、少なくとも約１４０ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、または少なくとも約１０００ｋＤａである。いくつかの実施形態では、相対的疎水性ブロックまたはブロック共重合体の繰り返し単位の（１または２以上の）合計分子量は、約１０００ｋＤａ以下、約５００ｋＤａ以下、約２００ｋＤａ以下、約１５０ｋＤａ以下、約１４０ｋＤａ以下、約１３０ｋＤａ以下、約１２０ｋＤａ以下、約１１０ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約９０ｋＤａ以下、約８０ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１５ｋＤａ以下、約１３ｋＤａ以下、約１２ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約８ｋＤａ以下、または約６ｋＤａ以下である。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約３ｋＤａおよび約１５ｋＤａ以下）。他の範囲もまた、可能である。

【0156】

いくつかの実施形態では、組み合わされた（１または２以上の）相対的親水性ブロックまたはブロック共重合体の繰り返し単位は、ブロック共重合体の、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、または少なくとも約７０重量％を構成する。いくつかの実施形態では、組み合わされた（１または２以上の）相対的親水性ブロックまたはブロック共重合体の繰り返し単位は、ブロック共重合体の、約９０重量％以下、約８０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、または約約４０重量％以下を構成する。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約３０重量％および約８０重量％以下）。他の範囲もまた、可能である。

【0157】

いくつかの実施形態では、組み合わされた（１または２以上の）相対的親水性ブロックまたはブロック共重合体の繰り返し単位の合成分子量は、少なくとも約０．５ｋＤ、少なくとも約１ｋＤ、少なくとも約２ｋＤ、少なくとも約３ｋＤ、少なくとも約４ｋＤ、少なくとも約５ｋＤ、少なくとも約６ｋＤ、少なくとも約１０ｋＤ、少なくとも約１２ｋＤ、少なくとも約１５ｋＤ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤ、少なくとも約７０ｋＤ、少なくとも約８０ｋＤ、少なくとも約９０ｋＤ、少なくとも約１００ｋＤ、少なくとも約１１０ｋＤ、少なくとも約１２０ｋＤ、少なくとも約１３０ｋＤ、少なくとも約１４０ｋＤ、少なくとも約１５０ｋＤ、少なくとも約２００ｋＤ、少なくとも約５００ｋＤ、または少なくとも約１０００ｋＤであり得る。特定の実施形態では、組み合わされた（１または２以上の）相対的親水性ブロックまたはブロック共重合体の繰り返し単位の合成分子量は、約１０００ｋＤ以下、約５００ｋＤ以下、約２００ｋＤ以下、約１５０ｋＤ以下、約１４０ｋＤ以下、約１３０ｋＤ以下、約１２０ｋＤ以下、約１１０ｋＤ以下、約１００ｋＤ以下、約９０ｋＤ以下、約８０ｋＤ以下、約５０ｋＤ以下、約２０ｋＤａ以下、約１５ｋＤ以下、約１３ｋＤ以下、約１２ｋＤ以下、約１０ｋＤ以下、約８ｋＤ以下、約６ｋＤ以下、約５ｋＤ以下、約３ｋＤ以下、約２ｋＤ以下、または約１ｋＤ以下であり得る。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約０．５ｋＤおよび約３ｋＤ以下）。他の範囲もまた、可能である。２つの親水性ブロックが疎水性ブロックに隣接した実施形態では、２つの親水性ブロックの分子量は、実質的に同じであっても異なっていてもよい。

【0158】

特定の実施形態において、表面改変剤のポリマーは、ポリエーテル部分を含む。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテル部分を含む。特定の実施形態では、ポリマーは、ポリエチレングリコール尾部を含む。特定の実施形態では、ポリマーは、ポリプロピレングリコール中央部分を含む。特定の実施形態では、ポリマーは、中心部分としてポリブチレングリコールを含む。特定の実施形態では、ポリマーは、中心部分としてポリペンチレングリコールを含む。特定の実施形態では、ポリマーは、中心部分としてポリヘキシレングリコールを含む。特定の実施形態では、ポリマーは、本明細書に記載のポリマーの一つのジブロック共重合体である。特定の実施形態では、ポリマーは、本明細書に記載のポリマーの一つのトリブロック共重合体である。本明細書中に開示されるように、ＰＥＧの任意の列挙は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）で置換されてもよく、ＰＥＯの任意の列挙は、ＰＥＧで置換されてもよい。いくつかの実施形態では、ジブロックまたはトリブロック共重合体は、（本明細書に記載されるように、加水分解の程度を変化させ、分子量を変化させた）１つ以上のブロックとしてポリマー（例えば、ＰＶＡ）の骨格上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含む。合成ポリマーブロックは、ブロック共重合体の中央部分または端部を形成してもよい。

【0159】

特定の実施形態では、ポリマーは、ポリアルキルエーテル（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール）および別のポリマー（例えば、ポリマー（例えば、ＰＶＡ）の主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー）のトリブロック共重合体である。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテルおよび他のポリエーテルのトリブロック共重合体である。特定の実施形態では、ポリマーは、ポリエチレングリコール及び他のポリアルキルエーテルのトリブロック共重合体である。特定の実施形態では、ポリマーは、ポリプロピレングリコールおよび他のポリアルキルエーテルのトリブロック共重合体である。特定の実施形態では、ポリマーは、ポリアルキルエーテルの少なくとも１つの単位を有するトリブロック共重合体である。特定の実施形態では、ポリマーは、２つの異なるポリアルキルエーテルのトリブロック共重合体である。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール単位を含むトリブロック共重合体である。特定の実施形態では、ポリマーは、ポリプロピレングリコール単位を含むトリブロック共重合体である。特定の実施形態では、ポリマーは、より高い親水性の単位により隣接されたより高い疎水性の単位のトリブロック共重合体である。特定の実施形態では、親水性単位は、ポリマーと同じタイプである。いくつかの実施形態では、親水性単位は、ポリマー（例えば、ＰＶＡ）の主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含む。特定の実施形態では、ポリマーは、２つ以上の親水性単位により隣接されたポリプロピレングリコール単位を含む。特定の実施形態において、ポリマーは、より高い疎水性の単位に隣接する２つのポリエチレングリコール単位を含む。特定の実施形態では、ポリマーは、２つのポリエチレングリコール単位によって隣接されたポリプロピレングリコール単位を有するトリブロック共重合体である。中央ブロックに隣接する２つのブロックの分子量は、実質的に同じであっても異なっていてもよい。

【0160】

特定の実施形態では、ポリマーは、以下の式である。

【化2】

ｎは包括的に、２〜１１４０の整数であり、ｍは包括的に、２〜１７３０の整数である。特定の実施形態では、ｎは包括的に、１０〜１７０の整数である。特定の実施形態では、ｍは包括的に、５〜７０の整数である。特定の実施形態において、ｎは、少なくとも２倍のｍ、３倍のｍ、または４倍のｍである。

【0161】

特定の実施態様において、被覆は、単独で、またはポリマー（例えば、ＰＶＡ）の主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーといった他のポリマーとの組み合わせで被覆において存在する、（ポリ（エチレングリコール））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレングリコール））トリブロック共重合体（以下、「ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロック共重合体」と称する）を含む表面改変剤を含む。本明細書に記載されるように、ＰＥＧブロックは、いくつかの実施形態において、ＰＥＯブロックと交換され得る。ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロック共重合体のＰＥＧ（またはＰＥＯ）及びＰＰＯセグメントの分子量は、本明細書に記載されるように、粒子の粘膜付着を低減するように選択され得る。特定の理論に束縛されるものではないが、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロック共重合体を含む被覆を有する粒子は、コントロール粒子と比較して、粘膜付着を減少させ得、それは、少なくとも部分的には、粒子表面上における複数のＰＥＧ（またはＰＥＯ）セグメントの露出に起因する。ＰＰＯセグメントは、コア表面に接着され得（例えば、コア表面が疎水性の場合）、その結果、コアとトリブロック共重合体との間の強い関連性を可能にする。いくつかの場合において、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロック共重合体は、非共有結合性の相互作用を介してコアに関連付けられている。比較の目的で、コントロール粒子は、例えば、当該被覆された粒子と同様の大きさの、カルボキシレート修飾ポリスチレン粒子であり得る。

【0162】

特定の実施形態では、表面改変剤は、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃを有する、ポロキサマーを含むポリマーを含む。本明細書に記載された実施形態において有用であり得るＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）ポリマーは、これらに限定されないが、Ｆ１２７、Ｆ３８、Ｆ１０８、Ｆ６８、Ｆ７７、Ｆ８７、Ｆ８８、Ｆ９８、Ｌ１０１、Ｌ１２１、Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４３、Ｌ４４、Ｌ６１、 Ｌ６２、Ｌ６４、Ｌ８１、Ｌ９２、Ｎ３、Ｐ１０３、Ｐ１０４、Ｐ１０５、Ｐ１２３、Ｐ６５、Ｐ８４、およびＰ８５を含む。

【0163】

特定のＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）の分子量の例を、表２に示す。

【0164】

表２：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）分子の分子量

【表2】

【0165】

本明細書に記載の特定の実施形態において、他の範囲が可能であり、有用であり得るが、いくつかの実施形態では、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロック共重合体の疎水性ブロックは上述の分子量の一つを有し（例えば、少なくとも約３ｋＤａまたは約１５ｋＤａ以下）、組み合わされた親水性ブロックは、少なくとも上述した範囲の一つに対する重量の比率を有する（例えば、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約５０重量％もしくは少なくとも約７０％未満、または約８０重量％以下）。これらの基準内に入る特定のＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）ポリマーは、例えば、Ｆ１２７、Ｆ１０８、Ｐ１０５およびＰ１０３を含む。驚くべきことに、実施例においてより詳細に記載されるように、これらの特定のＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）ポリマーは、試験された、この基準の範囲内になかった他の他のＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）ポリマーよりも、特定の粒子に、粘液浸透性をもたらしたことが見出された。さらに、（いくつかの特定の粒子コアに対して）粒子に粘液浸透性をもたらさなかった他の薬剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ／コリドン）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト−共重合体（コリコートＩＲ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル）といった特定のポリマー；ソルトールＨＳ１５、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、チロキサポール、クレモフォールＲＨ４０；Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ８０、オクチルグルコシド、セチトリメチルアンモニウムブロマイド（ＣＴＡＢ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）といった小分子を含んでいた。

【0166】

粒子またはコアに粘液浸透性を与える表面改変剤の能力は、少なくとも部分的には、特定のコア／表面改変剤の組み合わせに依存し、それは、コアに接着する表面改変剤の能力および／またはコア／粒子表面上の表面改変剤の濃度を含むことが理解されるべきである。このように、いくつかの実施形態では、特定の表面改変剤は、粒子またはコアのいずれかのタイプの移動度を高め得るが、他のタイプの粒子またはコアの移動性を増強しなくてもよい。

【0167】

本明細書中に記載の多くは、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの構成（例えば、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロック共重合体）を含む被覆またはペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含む被覆を含むことができるが、被覆はこれらの構成および材料に限定されず、他の構成および材料が可能であると理解されるべきである。

【0168】

さらに、本明細書に記載の実施形態の多くは、単一の被覆を含むが、他の実施形態において、粒子は、複数の被覆（例えば、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の被覆）を含み得、それぞれの被覆は、粘液浸透性材料で形成される必要はなく、それを含む必要はない。いくつかのケースでは、中間被覆（すなわち、コア表面と外側被覆との間の被覆）は、コア表面への外側被覆の付着を促進するポリマーを含むことができる。多くの実施形態では、粒子の外側被覆は、粘液を通る粒子の輸送を促進する材料を含有するポリマーを含む。

【0169】

例えば、被覆（例えば、内側被覆、中間被覆、および／または外側被覆）は、任意の適切なポリマーを含み得る。いくつかの場合において、ポリマーは、生体適合性および／または生分解性であり得る。いくつかの場合において、ポリマー材料は、複数のタイプのポリマー（例えば、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上のポリマー）を含んでいてもよい。いくつかの場合において、ポリマーは、本明細書に記載されるような、ランダム共重合体またはブロック共重合体（例えば、ジブロック共重合体、トリブロック共重合体）であり得る。

【0170】

適切なポリマーの非限定的な例は、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、及びポリアリーレートを含み得る。具体的なポリマーの非限定的な例は、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリアルキレングリコール（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（酢酸ビニル）などのポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）、ポリビニルハロゲン化物、ポリアルキレンテレフタレート（ＰＶＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸ポリマー、例えばポリ（メチルとして誘導体化セルロース（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）（あわせて本明細書において「ポリアクリル酸」と称される）、それらの共重合体および混合物、ポリジオキサノンおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）ならびにトリメチレンカーボネート、ポリビニルピロリドンを含む。

【0171】

ポリマーの分子量は、変わり得る。いくつかの実施形態では、分子量は、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約４０ｋＤａまたは少なくとも約５０ｋＤａであり得る。いくつかの実施形態において、分子量は、約５０ｋＤａ以下、約４０ｋＤａ以下、約３０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１２ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約８ｋＤａ以下、約６ｋＤａ以下、約５ｋＤａ以下、または約４ｋＤａ以下であり得る。上記に参照される範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約２ｋＤaおよび約１５ｋＤa以下）。他の範囲もまた、可能である。分子量は、光散乱およびゲル浸透クロマトグラフィーといった任意の公知の技術を用いて決定され得る。他の方法は当技術分野で知られている。

【0172】

特定の実施形態において、ポリマーは、生体適合性であり、すなわち、ポリマーは、生体内に挿入または注射された場合、典型的には有害反応を誘導しない。例えば、それは、Ｔ細胞媒介応答を介した、免疫系による有意な炎症および／またはポリマーの急性拒絶反応を含まない。「生体適合性」が相対的な用語であり、ある程度の免疫応答が生体組織と高度に適合性を有するポリマーに対してさえ予想されるということがもちろん認識されるだろう。しかし、本明細書で使用されるように、「生体適合性」は、免疫系の少なくとも一部による材料の急性拒絶反応を指し、すなわち、対象に移植された非生体適合性材料は、免疫系による材料の拒絶が適切に制御され得ないほど重篤な対象における免疫応答を引き起こし、しばしば材料が対象から除去されなければならないような程度のものである。生体適合性を決定するための一つの簡単な試験は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞にポリマーをさらすことである。生体適合性ポリマーは、典型的には、中程度の濃度において、例えば、約５０マイクログラム／１０^６細胞の濃度において、有意な細胞死を引き起こさないポリマーである。例えば、生体適合性ポリマーは、線維芽細胞または上皮細胞といった細胞に暴露されたとき、貪食され又は他のそのような細胞によって取り込まれても、約２０％未満の細胞死を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞の添加が２０％以下の細胞死をもたらし、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与が望ましくない炎症または他のこのような副作用を誘発しない場合、物質は、「生体適合性」である。

【0173】

特定の態様では、生体適合性ポリマーは、体内又は細胞に導入された場合といった生理的な環境の中で、生分解性であってもよく、すなわち、ポリマーは、化学的および／または生物学的に（例えば、細胞機構によって、または加水分解により）分解され得る。例えば、ポリマーは、（例えば、対象内で）水への暴露時に自然に加水分解されるものであってもよく、および／またはポリマーは、（例えば、約３７℃の温度の）熱への暴露時に分解し得る。ポリマーの分解は、使用されるポリマーまたはコポリマーに依存して、変化する速度で発生し得る。例えば、ポリマーの半減期（ポリマーの５０％が、モノマーおよび／またはその他の非ポリマー成分に分解される時間）は、ポリマーに応じて、数日、数週間、数ヵ月、または数年のオーダーであってもよい。ポリマーは、例えば、（例えば、比較的低いｐＨを有する）リゾチームへの暴露を通じて、いくつかの場合において、例えば、酵素活性または細胞機構によって、生物学的に分解され得る。いくつかの例では、ポリマーは、細胞への顕著な毒性効果なし（すなわち、成分がｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞に添加される場合、約２０％よりも少ない細胞が殺される）で細胞が再利用または処分することのできる、モノマーおよび／または他の非ポリマー成分に分解され得る。例えば、ポリラクチドは、乳酸を形成するために加水分解されてもよく、ポリグリコリドは、グリコール酸等を形成するために加水分解されてもよい。

【0174】

生分解性ポリマーの例は、これらに限定されることなく、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）トリブロック共重合体、ポリ（ラクチド）（又はポリ（乳酸））、ポリ（グリコリド）（またはポリ（グリコール酸））、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、ポリリジン、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（無水物）、ポリ（エステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（βアミノエステル）など、およびこれらおよび／または他のポリマーのコポリマーまたは誘導体、例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む。

【0175】

特定の実施形態では、ポリマーは、所望の用途で許容される期間内に生分解され得る。このようなｉｎ ｖｉｖｏでの治療といった特定の実施形態では、このような分解は、２５〜３７℃の温度を有するｐＨ６とｐＨ８との間の生理学的溶液への曝露において、通常、約５年、１年、６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、１５日、５日、３日、あるいは１日またはそれ未満（例えば、１−４時間、４−８時間、４−２４時間、１−２４時間）より少ない期間内に発生し得る。他の実施形態では、ポリマーは、所望の用途に応じて、約１時間と数週間との間の期間で分解する。

【0176】

本明細書に記載された被覆及び粒子はポリマーを含むことができるが、いくつかの実施形態において、本明細書に記載された粒子は、ポリマーではなく（例えば、非ポリマー）、医薬品ではない疎水性材料を含む。例えば、粒子の全てまたは一部は、いくつかの実施形態では不動態化層で被覆され得る。非ポリマー材料の非限定的な例は、ある種の金属、ワックスおよび有機材料（例えば、有機シラン、ペルフルオロ化またはフッ素化有機材料）を含むことができる。

【0177】

低減された粘膜付着性を有する粒子
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態において、方法は、粘膜付着性が低減されることが所望される粒子といった物質を同定することを含む。粘液を介した増加した拡散性を必要とする材料は、例えば、疎水性であり得、多くの水素結合ドナーまたはアクセプターを有し得、および／または高度に荷電されてもよい。いくつかの場合において、材料は、結晶性または非晶質性の固体材料を含むことができる。コアとして機能し得る材料は、本明細書に記載の適切なポリマーで被覆され得、それによって表面上の複数の表面改変部分を有する粒子を形成し、低減された粘膜付着性がもたらされる。低減された粘膜付着性を有する本明細書に記載された粒子は代替的に、粘液において可動の、または粘液浸透性を有する（すなわち、粘液浸透粒子）である、粘液を介した増加した輸送性を有することを特徴とされ得、それは、粒子は（ネガティブ）コントロール粒子より速く粘液を通って輸送されることを意味する。（ネガティブ）コントロール粒子は、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子といった、粘膜付着性であることが知られている粒子、例えば、本明細書に記載の被覆で被覆されていない未修飾粒子またはコアであってもよい。

【0178】

特定の実施形態において、本明細書の方法は、例えば、対象の粘液または粘膜表面への送達（例えば、局所送達）に適合された製剤で、修飾された物質の医薬組成物または製剤を調製することを含む。表面改変部分を有する薬学的組成物は、対象の粘膜表面に送達され得、対象における粘膜関門を通過し得、ならびに／または、例えば、低減された粘膜付着性に起因して、粘膜表面における粒子の延長された保持および／もしくは増大された均一な分布がもたらされ得る。本技術分野における当業者に知られているように、粘液は、多くの異物を捕捉する粘弾性かつ接着性の物質である。捕捉された粒子は、下層の上皮に到達することができず、および／または粘液クリアランス機構によって迅速に除去される。下層の上皮に到達する粒子に対して、および／または粘膜組織において延長された保持性を有する粒子に対して、粒子は、粘液分泌をただちに浸透し、および／または粘液クリアランス機構を回避しなければならない。粒子が粘液に実質的に付着していない場合は、粒子は、ムチン繊維間の間質液中に拡散し、下層の上皮に到達し、および／または粘液クリアランス機構によって除去され得ない。したがって、粒子の粘膜付着性を低減する材料での粘膜付着性材料（例えば、疎水性である医薬物質）の修飾は、下層の上皮への粒子の効率的な送達および／または粘膜表面での延長された保持を可能にし得る

【0179】

さらに、いくつかの実施形態では、低減された粘膜付着性を有する本明細書に記載された粒子は、組織表面での粒子の良好な分散を促進し、および／またはより粘膜付着性である粒子に比べて、組織表面に長時間存在する。例えば、いくつかの場合において、胃腸管などの管腔空間は、粘液で被覆された表面によって囲まれている。このような空間に送達された粘膜付着性粒子は、典型的には、身体の自然なクリアランス機構によって管腔空間からおよび粘液で被覆された表面から除去される。低減された粘膜付着性を有する本明細書に記載された粒子は、粘膜接着性粒子に比べて比較的長い期間、管腔空間に残り得る。この長時間の存在は、粒子のクリアランスを予防または減少させ得、および／または組織表面上の粒子のより良好な分布を可能にし得る。長時間の存在はまた、管腔空間を介して粒子輸送に影響を与え得、例えば、粒子は、粘液層に分布し得、下層の上皮に到達し得る。

【0180】

特定の実施形態では、本明細書に記載のポリマーで被覆された材料（例えば、コア）は、対象における粘液または粘膜関門を通過し、および／または長期間の保持を示し、および／または粘膜表面での粒子の均一な分布を増大させ得、例えば、このような物質は、（ネガティブ）コントロール粒子と比較して、対象の身体からよりゆっくりと（例えば、少なくとも２倍、５倍、１０倍、又は少なくとも２０倍、よりゆっくりと）除去される。（ネガティブ）コントロール粒子は、粘膜付着性であることが知られている粒子、例えば、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子といった、本明細書に記載の被覆で被覆されていない未修飾粒子またはコアであってもよい。

【0181】

特定の態様では、本明細書に記載の粒子は、以下に定義される、特定の相対速度、＜Ｖ_ｍｅａｎ＞を有する。

【数1】

【0182】

ここで、＜Ｖ_ｍｅａｎ＞は、集合平均軌道−平均速度であり、Ｖ_ｍｅａｎは、その軌道にわたって平均化された個々の粒子の速度であり、サンプルは、目的の粒子であり、ネガティブコントロールは、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子であり、ポジティブコントロールは、２ｋＤａ−５ｋＤａのＰＥＧで密にＰＥＧ化された２００ｎｍのポリスチレン粒子である。

【0183】

相対速度は、複数の粒子追跡法によって測定され得る。例えば、ＣＣＤカメラを備えた蛍光顕微鏡は、各タイプの粒子：サンプル、ネガティブコントロールおよびポジティブコントロールに対する各サンプル内の複数の領域からの１００倍の倍率下での６６．７ｍｓ（１５フレーム／秒）の時間分解能での１５秒の動画をキャプチャするために使用され得る。サンプル、ネガティブコントロールおよびポジティブコントロールは、追跡を観察するための蛍光粒子であってもよい。代替的な非蛍光粒子は、蛍光分子、蛍光的にタグ付けされた表面剤または蛍光的にタグ付けされたポリマーで被覆され得る。高度な画像処理ソフトウェア（例えば、Ｉｍａｇｅ ＰｒｏまたはＭｅｔａＭｏｒｐｈ）は、少なくとも３．３３５秒（５０フレーム）の時間スケールにわたる複数の粒子の個々の軌道を測定するために使用され得る。

【0184】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子は、粘液において、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、約１．０以上、約１．１以上、約１．２以上、約１．３以上、約１．４以上、約１．５以上、約１．６以上、約１．７以上、約１．８以上、約１．９以上または約２．０以上の相対速度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子は、粘液において、約１０．０以下、約８．０以下、約６．０以下、約４．０以下、約３．０以下、約２．０以下、約１．９以下、約１．８以下、約１．７以下、約１．６以下、約１．５以下、約１．４以下、約１．３以下、約１．２以下、約１．１以下、約１．０以下、約０．９以下、約０．８以下、または約０．７以下の相対速度を有する。上記範囲の組合せ（例えば、約０．５以上かつ約６．０以下の相対速度）が可能である。他の範囲もまた可能である。粘液は、例えば、ヒトの頸膣粘液であってもよい。

【0185】

特定の実施形態では、本明細書に記載の粒子は、コントロール粒子または対応する粒子（例えば、修飾されていないおよび／または本明細書中に記載の被覆で被覆されていない対応する粒子）よりも大きな速度または拡散率で粘液または粘膜障壁を通って拡散し得る。いくつかの場合において、本明細書に記載の粒子は、コントロール粒子または対応する粒子よりも、少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍またはそれ以上高い拡散の速度で粘液または粘膜関門を通過し得る。いくつかの場合において、本明細書に記載の粒子は、コントロール粒子または対応する粒子よりも、１００００倍以下高い、約５０００倍以下高い、約２０００以下高い、約１０００倍以下高い、約５００倍以下高い、約２００以下高い、約１００倍以下高い、約５０以下高い、約３０倍以下高い、約２０倍以下高いまたは約１０倍以下高い拡散の速度で粘液または粘膜障壁を通って拡散し得る。上記範囲の組合せ（例えば、コントロール粒子または対応する粒子よりも、少なくとも約１０倍または約１００倍以上高い）が可能である。他の範囲もまた可能である。

【0186】

本明細書中に記載された比較の目的で、対応する粒子は、試験粒子とほぼ同じ大きさ、形状、および／または密度であるが、試験粒子を粘液において可動にする被覆を欠いていてもよい。いくつかのケースでは、測定は、約１秒、または約０．５秒、または約２秒、または約５秒、または約１０秒の時間スケールに基づく。本技術分野における当業者は、幾何平均二乗変位及び拡散の速度を決定する方法を知っているであろう。

【0187】

また、本明細書に記載の粒子は、対応する粒子またはコントロール粒子よりも、少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、１００００倍またはそれ以上高い、幾何平均二乗変位を有する粘液または粘膜障壁を通過し得る。いくつかの場合において、本明細書に記載の粒子は、約１００００倍以下高い、約５０００倍以下高い、約２０００倍以下高い、約１０００倍以下高い、約５００倍以下高い、約２００倍以下高い、約１００倍以下高い、約５０倍以下高い、約３０倍以下高い、約２０倍以下高いまたは約１０倍以下高い幾何平均二乗変位を有する粘液または粘膜障壁を通過し得る。上記範囲の組合せ（例えば、コントロール粒子または対応する粒子よりも、少なくとも約１０倍かつ約１０００倍以下高い）が可能である。他の範囲もまた可能である。

【0188】

いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の粒子は、粒子が水を介して拡散することができる速度または拡散率に近接する速度で粘膜障壁を通って拡散する。いくつかの場合において、本明細書に記載の粒子は、粒子が同一条件下で水を介して拡散する拡散率の約１／１００以下、約１／２００以下、約１／３００以下、約１／４００以下、約１／５００以下、約１／６００以下、約１／７００以下、約１／８００以下、約１／９００以下、約１／１０００以下、約１／２０００以下、約１／５０００以下、約１／１０，０００以下である速度または拡散率で粘膜関門を通過し得る。いくつかの場合において、本明細書に記載の粒子は、粒子が同一条件下で水を介して拡散する拡散率の約１／１０，０００以上、約１／５０００以上、約１／２０００以上、約１／１０００以上、約１／９００以上、約１／８００以上、約１／７００以上、約１／６００以上、約１／５００以上、約１／４００以上、約１／３００以上、約１／２００以上または約１／１００以上である速度または拡散率で粘膜関門を通過し得る。上記範囲の組合せ（例えば、粒子が同一条件下で水を介して拡散する拡散率の約１／５０００以上かつ１／５００未満）が可能である。他の範囲もまた可能である。測定値は、約１秒、または約０．５秒、または約２秒、または約５秒、または約１０秒の時間スケールに基づき得る。

【0189】

特定の実施形態では、本明細書に記載の粒子は、粒子が水を介して拡散する拡散率の約１／５００未満である拡散率でヒト頸膣粘液を通って拡散し得る。いくつかのケースでは、測定値は、約１秒、または約０．５秒、または約２秒、または約５秒、または約１０秒の時間スケールに基づく。

【0190】

特定の実施形態において、本発明は、特定の絶対拡散率で、ヒト頸膣粘液といった粘液を通って移動する粒子を提供する。例えば、本明細書に記載の粒子は、少なくとも約１×１０^−４μｍ／秒、約２×１０^−４μｍ／秒、約５×１０^−４μｍ／秒、約１×１０^−３μｍ／秒、約２×１０^−３μｍ／秒、約５×１０^−３μｍ／秒、約１×１０^−２μｍ／秒、約２×１０^−２μｍ／秒、約４×１０^−２μｍ／秒、約５×１０^−２μｍ／秒、約６×１０^−２μｍ／秒、約８×１０^−２μｍ／秒、約１×１０^−１μｍ／秒、約２×１０^−１μｍ／秒、約５×１０^−１μｍ／秒、１μｍ／秒または２μｍ／秒の拡散率で移動し得る。いくつかのケースでは、粒子は、２μｍ／秒以下、１μｍ／秒以下、約５×１０^−１μｍ／秒以下、２×１０^−１μｍ／秒以下、１×１０^−１μｍ／秒以下、８×１０^−２μｍ／秒以下、６×１０^−２μｍ／秒以下、５×１０^−２μｍ／秒以下、４×１０^−２μｍ／秒以下、２×１０^−２μｍ／秒以下、１×１０^−２μｍ／秒以下、５×１０^−３μｍ／秒以下、２×１０^−３μｍ／秒以下、１×１０^−３μｍ／秒以下、５×１０^−４μｍ／秒以下、２×１０^−４μｍ／秒以下または１×１０^−４μｍ／秒以下の拡散率で移動し得る。上記範囲の組合せ（例えば、２×１０^−４μｍ／秒以上かつ１×１０^−１μｍ／秒以下）が可能である。他の範囲もまた可能である。いくつかのケースでは、測定値は、約１秒、または約０．５秒、または約２秒、または約５秒、または約１０秒の時間スケールに基づく。

【0191】

移動度（例えば、相対速度、拡散率）の多くは、ヒト頸膣粘液で測定され得るが、それらは同様に、他のタイプの粘液で測定され得ることが理解されるべきである。

【0192】

特定の実施形態において、本明細書中に記載の粒子は、所定の密度で表面改変部分を含む。表面改変部分は、例えば、粒子を含有する溶媒に曝露される表面改変剤の一部であってもよい。例として、加水分解されたＰＶＡの単位／ブロックは、表面改変剤ＰＶＡの表面改変部分であってもよい。別の例では、ＰＥＧセグメントは、表面改変剤ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧの表面改変部分であってもよい。いくつかの場合において、表面改変部分および／または表面改変剤は、ｎｍ^２当たり少なくとも約０．００１単位または分子、少なくとも約０．００２、少なくとも約０．００５、少なくとも約０．０１、少なくとも約０．０２、少なくとも約０．０５、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約５０、ｎｍ^２当たり少なくとも約１００単位または分子の密度で存在する。いくつかの場合において、表面改変部分および／または表面改変剤は、ｎｍ^２当たり少なくとも約１００以下の単位または分子、約５０以下、約２０以下、約１０以下、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０２以下またはｎｍ^２当たり少なくとも約０．０１以下の単位または分子の密度で存在する。上記範囲の組合せ（例えば、ｎｍ^２当たり少なくとも約０．０１または約１以下の単位または分子）が可能である。他の範囲もまた可能である。いくつかの実施形態では、上述した密度の値は、表面改変剤が溶液中の他の成分と平衡状態にあるように、平均密度であってもよい。

【0193】

本技術分野における当業者は、表面改変部分の平均密度を推定する方法を知っているであろう（例えば、Ｓ．Ｊ．Ｂｕｄｉｊｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ａ：Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ａｓｐｅｃｔｓ ３６０（２０１０）１０５−１１０およびＪｏｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １０４（１９７９）１５３−１６０を参照、参照により本明細書に取り込まれる）。例えば、本明細書に記載されるように、表面改変部分の平均濃度は、ＨＰＬＣ定量及びＤＬＳ分析を用いて決定され得る。面密度の決定が興味深い粒子の懸濁液はまず、ＤＬＳを用いて測定され、小体積は、適当な濃度（例えば〜約１００μｇ／ｍＬ）に希釈され、およびｚ平均直径は、粒子サイズの代表的な測定値として採用される。残りの懸濁液はその後、２つのアリコートに分割される。ＨＰＬＣを使用して、第一のアリコートは、コア材料の合計濃度のためにおよび表面改変部分の総濃度のためにアッセイされる。再度ＨＰＬＣを使用して、第二のアリコートは、遊離または非結合表面改変部分の濃度のためにアッセイされる。第二のアリコートから遊離または非結合表面改変部分のみを得るために、粒子および任意の結合表面改変部分は、超遠心分離によって除去される。表面改変部分の総濃度から非結合表面改変部分の濃度を差し引くことによって、結合表面改変部分の濃度が決定され得る。コア材料の総濃度はまた、第一のアリコートから決定されたため、コア材料と表面改変部分との間の質量比が決定され得る。表面改変部分の分子量を使用して、コア材料の質量に対する表面改変部分の数が算出され得る。この数を表面密度測定値とするために、コア材料の質量当たりの表面積を計算する必要がある。粒子の容積は、コア材料の質量当たりの表面積の計算を可能にするＤＬＳから得られた直径を有する球のものと近似される。このように、表面積あたりの表面改変部分の数が決定され得る。

【0194】

特定の実施形態では、本明細書に記載された粒子は、粒子のゼータ電位に影響を与える表面改変部分および／または医薬品を含む。被覆された粒子のゼータ電位は、例えば、少なくとも約−１００ｍＶ、少なくとも約−７５ｍＶ、少なくとも約−５０ｍＶ、少なくとも約−４０ｍＶ、少なくとも約−３０ｍＶ、少なくとも約−２０ｍＶ、少なくとも−１０ｍＶ、少なくとも約−５ｍＶ、少なくとも約５ｍＶ、少なくとも約１０ｍＶ、少なくとも約２０ｍＶ、少なくとも約３０ｍＶ、少なくとも約４０ｍＶ、少なくとも約５０ｍＶ、少なくとも約７５ｍＶまたは少なくとも約１００ｍＶであり得る。上記参照範囲の組み合わせが可能である（例えば、少なくとも約−５０ｍＶかつ約５０ｍＶ以下のゼータ電位、）。他の範囲もまた可能である。

【0195】

本明細書に記載の被覆された粒子は、任意の適切な形状および／またはサイズを有し得る。いくつかの実施形態では、被覆された粒子は、コアの形状と実質的に同様の形状を有する。いくつかの場合において、本明細書に記載の被覆された粒子はナノ粒子であってもよく、すなわち、粒子は、約１マイクロメートル未満の特徴的な寸法を有し、粒子の特徴的な寸法は、粒子と同じ体積を有する完全な球の直径である。他の実施形態では、より大きいサイズが可能である（例えば、約１−１０ミクロン）。複数の粒子はまた、いくつかの実施形態では、平均サイズ（例えば、平均最大断面寸法、または複数の粒子の平均最小断面寸法）によって特徴付けられ得る。複数の粒子は、例えば、約１０μｍ以下、約５μｍ以下、約１μｍ以下、約８００ｎｍ以下、約７００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、約４００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約７５ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約４０ｎｍ以下、約３５ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約２５ｎｍ以下、約２０ｎｍ以下、約１５ｎｍ以下または約５ｎｍ以下の平均サイズを有し得る。いくつかの場合において、複数の粒子は、少なくとも約５μｍ、少なくとも約２０μｍ、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約１００μｍ、少なくとも約２００μｍ、少なくとも約３００μｍ、少なくとも約４００μｍ、少なくとも約５００μｍ、少なくとも約１μｍ、少なくとも約５μｍの平均サイズを有し得る。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約５０ｎｍかつ約５００ｎｍ以下の平均サイズ）。一実施形態では、複数の粒子は、約１００ｎｍと５００ｎｍとの間、２００ｎｍと５００ｎｍとの間、２００ｎｍと４００ｎｍとの間、または２００ｎｍと３００ｎｍとの間の平均サイズを有する。他の範囲もまた可能である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法により形成されたコアのサイズは、ガウス型分布を有する。

【0196】

医薬品
いくつかの実施形態において、被覆された粒子は、少なくとも１つの医薬品を含む。医薬品は、本発明のコアにおいて存在し得、および／または粒子の被覆において存在し得る（例えば、コアおよび／または被覆全体に分散される）。いくつかの場合において、医薬品は、粒子の表面上（例えば、被覆の外表面上、被覆の内側面、コアの表面上）に配置され得る。医薬品は、一般的に知られている技術（例えば、被覆、吸着、共有結合、カプセル化、または他のプロセスによって）を使用して、粒子内に含まれ、および／または粒子の一部に配置され得る。いくつかの場合において、医薬品は、粒子の被覆前または被覆中、粒子のコア中に存在してもよい。いくつかの場合において、医薬品は、本明細書に記載されるように、粒子のコアの形成中に存在する。

【0197】

医薬品の非限定的な例は、造影剤、診断薬、治療薬、検出可能な標識を有する医薬品、核酸、核酸アナログ、低分子、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、脂質、ワクチン、ウイルスベクター、ウイルスおよび界面活性剤を含む。

【0198】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の粒子中に含まれる医薬品は、標的とされる粘膜組織において治療、診断またはイメージング効果を有する。粘膜組織の非限定的な例は、経口（例えば、口腔および食道膜および扁桃表面を含む）、眼、胃腸管（例えば、胃、小腸、大腸、結腸、直腸を含む）、鼻、呼吸器（例えば、鼻腔、咽頭、気管、気管支膜を含む）および生殖器（例えば、膣、子宮頸部および尿道膜）組織を含む。

【0199】

任意の適切な数の医薬品は、本明細書に記載の粒子において存在し得る。例えば、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又はそれ以上が、しかし一般に１０未満の医薬品が、本明細書に記載の粒子において存在し得る。

【0200】

粘膜付着性である複数の薬剤が当該技術分野で知られており、本明細書に記載の粒子における医薬品として使用され得る（例えば、Ｋｈａｎｖｉｌｋａｒ Ｋ，Ｄｏｎｏｖａｎ ＭＤ，Ｆｌａｎａｇａｎ ＤＲ， Ｄｒｕｇ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｕｃｕｓ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４８（２００１）１７３−１９３；Ｂｈａｔ ＰＧ，Ｆｌａｎａｇａｎ ＤＲ，Ｄｏｎｏｖａｎ ＭＤ． Ｄｒｕｇ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｍｕｃｕｓ：ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ，ｒｈｅｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，１９９６ Ｊｕｎ；８５（６）：６２４−３０を参照）。医薬品のさらなる非限定的な例は、イメージングおよび診断薬（放射線不透過性物質、標識抗体、標識された核酸プローブ、着色または蛍光色素といった色素など）ならびにアジュバント（放射線増感剤、トランスフェクション促進剤、走化性物質および化学誘引物質、細胞接着及び／又は細胞移動を調節するペプチド、細胞透過化剤、ワクチン増強剤、多剤耐性および／または排出ポンプの阻害剤など）を含む。

【0201】

追加できる医薬品の非限定的例として、パゾパニブ、ソラフェニブ、ラパティニブ、フルオシノロンアセトニド、セマキサニブ、アキシチニブ、チボザニブ、セジラニブ、リニファニブ、レゴラフェニブ、テラチニブ、バタラニブ、ＭＧＣＤ−２６５、ＯＳＩ−９３０、ＫＲＮ−６３３、ビマトプロスト、ラタノプロスト、イラボプロスト、アロキシピリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリラート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、フロセミド、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、エタボン酸ロテプレドノール、ブロムフェナクベリリウム、ブロムフェナクマグネシウム、ブロムフェナクカルシウム、ブロムフェナクストロンチウム、ブロムフェナクバリウム、ブロムフェナク亜鉛、ブロムフェナク銅（ＩＩ）、ジクロフェナク遊離酸、ジクロフェナクベリリウム、ジクロフェナクマグネシウム、ジクロフェナクカルシウム、ジクロフェナクストロンチウム、ジクロフェナクバリウム、ジクロフェナク亜鉛、ジクロフェナク銅（ＩＩ）、ケトロラク遊離酸、ケトロラクベリリウム、ケトロラクマグネシウム、ケトロラクカルシウム、ケトロラクストロンチウム、ケトロラクバリウム、ケトロラク亜鉛、ケトロラク銅（ＩＩ）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、オキサンテルエンボネート、プラジカンテル、ピランテルエンボネート、チアベンダゾール、アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジンがある。抗菌剤：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム、ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン、アモキサピン、マプロチリンＨＣｌ、ミアンセリンＨＣＬ、ノルトリプチリンＨＣｌ、トラゾドンＨＣＬ、トリミプラミンマレート、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド、ベクラミド、カルバマゼピン、クロマゼパム、エトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オキスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアメ、バルプロン酸、アンホテリシン、ブトコナゾールニトラート、クロトリマゾール、エコナゾールニトラート、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、スルコナゾールニトラート、テルビナフィンＨＣｌ、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジルチアゼムＨＣｌ、ジアゾキシド、フェロジピン、グアナベンズ酢酸塩、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジビンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣＬ、レセルピン、テラゾシンＨＣＬ、アモジアキン、クロロキン、クロルプログアニルＨＣｌ、ハロファントリンＨＣｌ、メフロキンＨＣｌ、ログアニルＨＣｌ、ピリメタミン、硫酸キニーネ、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルギド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタン、アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチアミン、臭化メペンゾラート、オキシフェンサイクリミンＨＣｌ、トロピカミド、アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、プロカルバジンＨＣｌ、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン、ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロエート、ジニトルミド、フラゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール、カルビマゾール、プロピルチオウラシル、アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、イルナニソン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、フルペンチキソールデカノエート、フルフェナジンデカノエート、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、フェノチアジンピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン、ベクロメタゾン、ベタメサゾン、ブデソニド、酢酸コーチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコーチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、フルチカゾンプロピオネート、ハイドロコーチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、アセタゾラミド、アミロライド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、ブロモクリプチンメシラート、リスライドマレート、ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートＨＣ１、ドンペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、オンダンセトロンＨＣＬ、ラニチジンＨＣ１、スルファサラジン、アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、サイクリジン、シプロヘプタジンＨＣ１、ジメンヒドリナート、フルナリジンＨＣ１、ロラタジン、メクロジンＨＣ１、オキサトミド、テルフェナジン、ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、プロブコール、アミルニトラート、グリセリルトリニトラート、イソソルビドジニトラート、イソソルビドモノニトラート、ペンタエリスリトールテトラニトラート、ベータカロテン、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、コデイン、デキストロプロピオキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン、クロミフェンシトラート、ダナゾール、エチニルエストラジオール、メドロキシプロゲステロンアセタート、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、結合型エストロジェン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチルベストロール、テストステロン、チボロン、アンフェタミン、デキサアンフェタミン、デキサフェンフルラミン、フェンフルラミン、およびマジンドール。

【0202】

用途および医薬組成物
本明細書記載の粒子は、任意の適切な用途で使用することができる。ある場合に、この粒子は医薬組成物の一部であり（例えば、本明細書に記載されるように）、例えば粘液や粘膜面へまたはこれらを介して医薬品（例えば、薬剤、治療薬、診断用薬、造影剤）を送達するために使用される。医薬組成物は、少なくとも本明細書記載の粒子および１以上の薬学的に許容可能な添加物または担体を含むことができる。この組成物は、治療、予防、及び／又は被験者の診断に使用でき、その方法は被験者に当該医薬組成物を投与することを含む。本明細書記載の物および方法で治療される患者または被験者は、霊長類、哺乳類、脊椎動物などの、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味する。

【0203】

被験者を治療する方法は、病気、疾患、またはこの病気や疾患に掛ったかもしれず、及び／又はまだそうであると診断されていない被験者に生じる体調を予防すること；この病気、疾患または体調を抑制し、例えばその進行を遅延させること；およびこの病気、疾患または体調を軽減し、例えばこの病気、疾患、及び／又は体調を退行させることを含む。病気や体調の治療には、特定の病気または体調の少なくとも１の症状の改善があり、根本的な病態生理に影響を与えない場合でもあってもよい（例えば、疼痛の原因を治療しない鎮痛薬の投与による被験者の疼痛の治療）。

【0204】

いくつかの実施態様において、本明細書記載の医薬組成物は、被験者の粘膜面に送達されおよび被験者の粘膜関門（例えば、粘液）を通過し、及び／又は保持時間の延長及び／又は、例えば粘膜接着の低減によって粘膜面への粒子の均一分布の増加を示す。粘膜組織の非限定的例として、口（例えば、口腔および食道膜および扁桃表面を含む）、眼、胃腸（例えば、胃、小腸、大腸、結腸、直腸を含む）、鼻、呼吸器（例えば、鼻、咽頭、気管および気管支膜を含む）、生殖器（例えば、膣、頸部および尿道膜を含む）がある。

【0205】

本明細書記載の医薬組成物およびこの製品と本明細書記載の方法の使用は、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含むことができる。薬学的に許容可能な賦形剤または薬学的に許容可能な担体には、無毒性、不活固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料、または適切な製剤補助剤がある。薬学的に許容可能な担体として使用できるものには、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類；コーンスターチ、馬鈴薯デンプンなどのスターチ類；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロース誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤；ピーナツ油、綿実油などのオイル類；サフラワーオイル；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；Ｔｗｅｅｎ８０などの界面活性剤；水酸化マグネシウムや水酸化マグネシウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどの非毒性の互換可能な滑沢剤があり、並びに着色剤、離形剤、塗工剤、甘味剤、矯味、調香剤、保存剤および抗酸化剤は、製剤者の判断に従って本組成物に存在してもよい。当業者によって理解されるように、賦形剤は以下に記載される投与ルート、送達される医薬品、医薬送達の時間的経過等に基づいて選択される。

【0206】

本明細書記載の粒子を含む医薬組成物は、被験者に当該分野で公知のいかなるルートで投与されてもよい。これらには、これに限定されるものでないが、経口、舌下、経鼻、皮内、皮下、筋肉内、直腸内、膣内、静脈内、動脈内、嚢内、腹腔内、硝子体内、眼周囲、局所（散剤、クリーム、軟膏、または点眼薬）、口腔および吸入投与がある。いくつかの実施態様において、本明細書記載の組成物は、非経口的に、注射（静注、筋中、または皮下注）、点眼製剤または坐剤として投与されてもよい。当業者によって理解されるように、投与経路および生物学的効果が得られる効果的な投与量は、投与された薬剤、標的臓器、投与製剤、投与の時間的経過、疾患、使用の目的等によって定められる。

【0207】

例として、この粒子は経鼻スプレーとして調製された医薬組成物に含まれ、この医薬組成物は鼻粘膜層を経て送達される。別の例として、この粒子は吸入剤として調製された医薬組成物に含まれ、この医薬組成物は肺粘膜層を経て送達される。別の例として、組成物が経口投与される場合、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、シロップ剤に調製されてもよい。同様に、この粒子は、目、胃腸、経鼻、吸入、直腸、尿道及び／又は膣組織を経て送達される医薬組成物に含まれるものであってもよい。

【0208】

眼の粘膜組織経由の用途として、主題の組成物は点眼液または眼軟膏剤として調製される。これらの製剤は通常の方法で調製され、所望される場合、当該組成物は、緩衝またはｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、粘度改良剤、懸濁安定剤、保存剤、および他の薬学的賦形剤等の公知の添加剤と混合されてもよい。加えて、ある実施態様において、本明細書記載の主題の組成物は、透析され、またはスプレードライなどの別の適切な乾燥技術を受けてもよい。

【0209】

いくつかの実施態様において、吸入またはエアゾール製剤で投与される本明細書記載の粒子は、補助剤、診断薬、造影剤などの１以上の医薬品、または吸入療法で有用な治療剤を含む。この粒子薬剤の粒子サイズは、エアゾール製剤の投与によって肺に実質的に全薬剤が吸入されるものでなければならず、例えば２０ミクロン未満であり、約１から約１０ミクロンの範囲、例えば約１から約５ミクロンであり、他の範囲も可能である。この薬剤の粒子サイズは、製粉やマイクロ化などの従来の方法で減じることができる。別法として、この粒子薬剤は、懸濁液の噴霧を介して肺へ投与することができる。最終エアゾール製剤は、製剤の総重量に対して薬剤を、例えば、０．００５−９０％ｗ／ｗ、０．００５−５０％、０．００５−１０％、０．００５−５％ｗ／ｗ、または０．０１−１．０％ｗ／ｗの間で含むことができる。他の範囲であってもよい。

【0210】

好ましくは、決して要求されるものでないが、本明細書記載の製剤は、成層圏のオゾン分解を引き起こす成分を含まない。特に、いくつかの実施態様において、噴射剤はＣＣｌ_３Ｆ、ＣＣｌ_２Ｆ_２、およびＣＦ_３ＣＣｌ_３などのクロロフルオロカーボン類を含まない。

【0211】

エアゾールは、噴射剤を含むことができる。この噴射剤は、噴射剤より高沸点及び／又は高極性の補助剤を追加的に含んでもよい。使用される極性補助剤には、エタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコールなどの脂肪族アルコール類やポリオール類（例えば、炭素数２〜６）があり、好ましくはエタノールである。一般に、少量の極性補助剤（例えば、０．０５−３．０％ｗ／ｗ）は、分散液の安定性改良に要求され、５％ｗ／ｗを超える量の使用は医薬を溶解する傾向がある。本明細書記載の実施態様の製剤は、１％ｗ／ｗ未満、例えば０．１％ｗ／ｗの極性補助剤を含んでもよい。しかしながら、本明細書記載の製剤は、実質的に極性補助剤、特にエタノールを含まなくてもよい。適切な揮発性補助剤は、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタンなどの飽和炭化水素、およびジメチルエーテルなどのアルキルエーテルである。一般に、噴射剤の５０％ｗ／ｗまで揮発性補助剤を含むことができ、例えば、揮発性の炭素数１〜６の飽和炭化水素を３０％ｗ／ｗ含んでもよい。更に、本発明のエアゾール製剤は、１以上の界面活性剤を含んでいてもよい。この界面活性剤は、吸入投与において生理学的に許容可能なものである。この分野の界面活性剤には、Ｌ−α−ホフファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロック共重合体、合成レシチン、ジオレイン酸ジエチレングリコール、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、モノリシノール酸グリセロール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、プロピレングリコール４００、セチル塩化ピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、モノラルリン酸グリセロール、コーン油、綿実油、およびヒマワリ油がある。

【0212】

本明細書記載の製剤は、例えば超音波処理により、好適な容器に入れた噴射剤及び／又は補助噴射剤にこの粒子を分散させて調製することができる。この粒子は補助噴射剤中で懸濁され、および適切な容器に充填される。容器のバルブを所定の位置に密封し、噴射剤を加圧充填によってバルブを介して通常の方法で導入する。この粒子は液化した噴射剤中に懸濁または分散され、計量弁付きの容器内に密封され、および作動装置に装着される。このような定量吸入器は公知である。計量弁は、１０から５００μＬ、好ましくは２５から１５０μＬを定量するものである。ある実施態様において、散布は、粒子（乾燥粉末のまま）用の吸入具（例えば、スピンヘラー）を用いて行うことができる。他の実施態様において、ナノスフェアーは水性流体中に懸濁され、および、肺にエアゾール投与される微細液滴内に霧状化されてもよい。

【0213】

超音波噴霧器は、粒子を分解する薬剤のせん断が最小であるために使用される。通常、水性エアゾールは、粒子の水性溶液または懸濁液と通常の薬学的に許容可能な担体および安定剤との形成によって調製される。担体および安定剤はその組成物に応じて異なり、一般には非イオン界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ類、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、またはポリエチレングリコール）、アルブミンなどの無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩類、糖類または糖アルコール類である。エアゾールは、一般に等張液で調製される。

【0214】

経口投与用の液剤形態は、薬学的に許容可能な乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル類を含む。液剤形態は、活性成分（いわゆる、マイクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、ミセル、ポリヌクレオチド／脂肪複合体）に加えて、当該分野で一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび大豆油の脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などの溶解剤や乳化剤を含むことができる。不活性な希釈剤に加えて、経口用組成物は、湿性剤、乳化および懸濁剤、甘味料、矯味および矯臭剤などの補助剤を含むことができる。

【0215】

注射用製剤、例えば水性または油性懸濁の滅菌注射剤は、適切な分散または湿性剤、および懸濁剤を用いて公知の方法で調製することができる。滅菌注射用製剤は、無毒かつ非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤による滅菌注射用溶液、懸濁液または乳液であり、例えば１，３−ブタンジオールの溶液である。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張塩化ナトリウム液がある。加えて、滅菌、不揮発性油は、通常、溶媒、懸濁媒体として使用される。この目的のため任意の無刺激の不揮発性油は、合成モノまたはジグリセリド類を含み、使用される。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。ある実施態様において、粒子は、１％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロースナトリウムと０．１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を含む担体流体中で懸濁される。

【0216】

注射用製剤は、例えば微生物保持フィルターでろ過し、または使用前に滅菌水や他の滅菌注射用媒体に溶解または分散される滅菌固形組成物の形態に滅菌剤を取り込むことで滅菌される。

【0217】

直腸または膣投与用組成物は、粒子を、ココアバター、プロピレングリコールまたは、大気温度で固形であるが体温で液体となり直腸や膣で溶解しこの粒子を放出する坐剤用ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤や担体と混合して調製される坐剤類であってもよい。

【0218】

経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤である。このような固形剤形において、粒子は少なくとも不活性な薬学的に許容可能な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなど、及び／又はａ）充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゲラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物など、ｇ）湿性剤、例えば、セチルアルコールやモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンやベントナイトなど、およびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などと混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、製剤は緩衝剤を含んでいてもよい。

【0219】

類似のタイプの固形組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、軟及び硬質充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用されてもよい。

【0220】

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングやシェラック加工、および製剤の分野で公知の他のコーティングで調製することができる。これらの組成物は任意に不透明化剤（乳白剤）を含んでもよいし、また活性成分（単数又は複数）を単に又は優先的に胃腸管の特定部分に、任意に遅延型様式で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物として、ポリマー物質やワックスがある。

【0221】

類似のタイプの固形組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、軟及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用されてもよい。

【0222】

本発明の医薬組成物の局所または経皮投与用の剤形として、軟膏剤、ペースト、クリーム、ゲル、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤および貼付剤がある。この粒子は、薬学的に許容可能な担体および必要とされる保存剤または緩衝剤と無菌条件下に、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲である。

【0223】

軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本明細書記載の粒子に加え、動物脂、植物油、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、亜鉛酸化物、またはそれらの混合物などの賦形剤を含んでもよい。

【0224】

散剤およびスプレー剤は、本明細書記載の粒子に加え、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケート、ポリアミド粉末、またはこれら物質の混合物などの賦形剤を含んでもよい。スプレー剤はさらに、クロロフルオロヒドロキシカーボンなどの通常の噴射剤を含むことができる。

【0225】

経皮パッチ剤は、身体へ化合物を制御的に送達するというさらなる利点を有する。このような剤形は、適切な媒体にこのマイクロ粒子またはナノ粒子を溶解または分散して製造することができる。吸収増強剤は、皮膚を横切る化合物の流動を増大させるために使用することができる。このような流動速度は、速度制御膜を備えるか又はポリマーマトリクスもしくはゲル中にこの粒子を分散するかのいずれかによって制御できる。

【0226】

医薬品を含む本明細書記載の粒子は、診断、予防、または治療的処置の一部として、取り込まれた医薬品の治療的有効量を被験者に送達するために十分な量で送達されるべき被験者に投与される。一般的に、医薬品または成分の有効量は、所望の生物学的応答を誘発する必要量である。粒子中の医薬品の所望の濃度は、多くの要素に依存し、これに限定されるものではないが、吸収、不活性化、および薬剤の排泄速度、並びに対象組成物からの化合物の送達速度、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、標的組織等がある。投与量は、緩和すべき状態の重症度によって変化することに留意すべきである。さらに、任意の特定の被験者に関し、特別な投与計画は、個々の必要性および投薬人または組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきである。一般に、投与は、当業者に公知の技術を用いて決定される。

【0227】

被験者に投与される医薬品の濃度及び／又は量は、当業者が容易に決定することができる。既知の方法は、局所組織濃度、粒子からの拡散速度および治療製剤の投与前後の局所血流の分析に利用できる。

【0228】

本明細書記載の組成物及び／又は製剤は、任意の適切な浸透圧を有してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書記載の組成物及び／又は製剤は、少なくとも約０ミリオスモル毎リットル、少なくとも約５ミリオスモル毎リットル、少なくとも約２５ミリオスモル毎リットル、少なくとも約５０ミリオスモル毎リットル、少なくとも約７５ミリオスモル毎リットル、少なくとも約１００ミリオスモル毎リットル、少なくとも約１５０ミリオスモル毎リットル、少なくとも約２００ミリオスモル毎リットル、少なくとも約２５０ミリオスモル毎リットル、または少なくとも約３１０ミリオスモル毎リットルの浸透圧を有してもよい。ある実施形態において、本明細書記載の組成物及び／又は製剤は、少なくとも約３１０ミリオスモル毎リットル以下、約２５０ミリオスモル毎リットル以下、約２００ミリオスモル毎リットル以下、約１５０ミリオスモル毎リットル以下、約１００ミリオスモル毎リットル以下、約７５ミリオスモル以下／Ｌ、約５０ミリオスモル以下／Ｌ、以下、約２５ミリオスモル毎リットル、または約５ミリオスモル毎リットル以下の浸透圧を有してもよい。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、少なくとも約０ミリオスモル毎リットルの浸透圧、および約５０ミリオスモル毎リットル以下）。他の範囲であってもよい。組成物及び／又は製剤の浸透圧は、例えば、組成物及び／又は製剤の溶媒中に存在する塩の濃度を変えることで変化させることができる。

【0229】

１組の実施形態において、組成物及び／又は製剤はコア材料を含み、エタボン酸ロテプレドノール、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、アキシチニブ、ブロムフェナクカルシウム、ジクロフェナク（例えば、ジクロフェナク遊離酸、またはそれらの二価または三価金属塩）、ケトロラク（例えば、ケトロラク遊離酸、またはそれらの二価または三価金属塩）などの薬剤、または本明細書記載の他の適切な薬剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物及び／又は製剤中に存在する１以上の表面改変剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）の重量に対する薬剤の重量比は、約１：１００以上であり、約１：３０以上、約１：１０以上、約１：３以上、約１：１以上、約３：１以上、約１０：１以上、約３０：１以上、約１００：１以上である。いくつかの実施形態では、組成物中及び／又は製剤中に存在する１以上の表面改変剤の重量に対する薬剤の重量比は、約１００：１以下、約３０：１以下、約１０：１以下、約３：１以下、約１：１以下、約１：３以下、約１：１０以下、約１：３０以下、約１：１００以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約１：１以上および約１０：１以下）。他の範囲であってもよい。ある実施形態では、比率は約１：１である。ある実施形態においては、比率は約２：１である。ある実施形態では、比率は約１０：１である。

【0230】

いくつかの実施形態では、組成物及び／又は製剤は、本明細書記載の製剤工程及び／又は希釈工程の間、上記した１以上の表面改変剤の重量に対する薬物の重量比の範囲を含むことができる。ある実施形態では、組成物及び／又は製剤は、最終生成物に、前記１以上の表面改変剤の重量に対する薬物の重量比の範囲を含むことができる。

【0231】

医薬品は、任意の適切な量で組成物及び／又は製剤中に存在してもよく、例えば、組成物及び／又は製剤の少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％である。いくつかの場合に、医薬品は組成物及び／又は製剤中に、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下で含まれてもよい。上記参照範囲の組合せも可能である（例えば、少なくとも約０．１重量％および約１０重量％以下の量で存在）。他の範囲であってもよい。ある実施形態では、医薬品は組成物及び／又は製剤の約０．１−２重量％である。ある実施形態では、医薬品は組成物及び／又は製剤の約２−２０重量％である。ある実施形態では、医薬品は組成物及び／又は製剤の約０．２重量％である。ある実施形態では、医薬品は組成物及び／又は製剤の約０．４重量％である。ある実施形態では、医薬品は組成物及び／又は製剤の約１重量％である。ある実施形態では、医薬品は組成物及び／又は製剤の約２重量％である。ある実施形態では、医薬品は組成物及び／又は製剤の約５重量％である。ある実施形態では、医薬品は組成物及び／又は製剤の約１０重量％である。

【0232】

１組の実施形態において、組成物及び／又は製剤は、１以上のキレート剤を含む。本明細書で使用されるキレート剤は、金属イオンと反応し、１以上の結合を介して複合体を形成しうる化合物を意味する。１以上の結合は、典型的にはイオンまたは配位結合である。キレート剤は、無機または有機の化合物であってもよい。ある化学反応（例えば、酸化反応）を触媒しうる金属イオンは、キレート化合物に結合して複合体を形成する際に、触媒活性を消失する場合がある。それゆえキレート剤は、金属イオンと結合するときに保存特性を示すことができる。保存特性を有する適切なキレート剤として、ホスホン酸類、アミノカルボン酸類、ヒドロキシカルボン酸類、ポリアミン類、アミノアルコール類、および高分子キレート剤を使用することができる。キレート剤の具体例として、これに限定されるものではないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、テトラホウ酸塩、トリエチルアミンジアミン、これらの塩および誘導体がある。ある実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡである。ある実施形態において、キレート剤は、ＥＤＴＡの塩である。ある実施形態において、キレート剤は、ＥＤＴＡ二ナトリウムである。

【0233】

キレート剤は、本明細書記載のコーティングされた粒子を含む組成物及び／又は製剤に適切な濃度で存在する。ある実施形態では、キレート剤の濃度は約０．０００３重量％以上、約０．００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．０５重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上である。ある実施態様では、キレート剤の濃度は約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０５重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、約０．００１重量％以下、約０．０００３重量％以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．０１重量％以上および約０．３重量％以下の濃度）。他の範囲であってもよい。ある実施形態では、キレート剤の濃度は約０．００１−０．１重量％である。ある実施形態では、キレート剤の濃度は約０．００５重量％である。ある実施形態では、キレート剤の濃度は約０．０１重量％である。ある実施形態では、キレート剤の濃度は約０．０５重量％である。ある実施形態では、キレート剤の濃度は約０．１重量％である。

【0234】

いくつかの実施形態において、キレート剤は本明細書記載の製剤工程及び／又は希釈工程の間、上記範囲の１以上で組成物及び／又は製剤に存在してもよい。ある実施形態において、キレート剤は最終生成物中に上記範囲の１以上で組成物及び／又は製剤中に存在してもよい。

【0235】

いくつかの実施形態において、抗菌剤は本明細書記載のコーティングされた粒子を含む組成物及び／又は製剤に含まれてもよい。本明細書で使用される抗菌剤は、細菌、微生物(microbes)、真菌、ウイルス、胞子、酵母、カビ、及び一般に感染症に関連するその他の微生物(microorganisms)を阻害し、予防し、またはこれら微生物に対する保護に効果的な生物活性剤を意味する。抗菌剤の例としてセファロスポリン類、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、カルバペネム類、ミノサイクリン類、リファンピン、ペニシリン類、モノバクタム類、キノロン類、テトラサイクリン、マクロライド類、サルファ抗生物質類、トリメトプリン、フシジン酸、アミノグリコシド類、アンホテリシンＢ、アゾール類、フルシトシン、シロフンギン、殺菌性ニトロフラン化合物、金属銀または約２．５重量％の銅を含む銀合金のナノ粒子、クエン酸銀、酢酸銀、安息香酸銀、ビスマスピリチオン、亜鉛ピリチオン、亜鉛過炭酸塩類、亜鉛過ホウ酸塩類、ビスマス塩類、パラベン類（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、およびオクチル−安息香酸エステル）、クエン酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＧ）、リファマイシン、及び過炭酸ナトリウムがある。

【0236】

抗菌剤は、本明細書記載のコーティングされた粒子を含む組成物及び／又は製剤の中に適当な濃度で存在することができる。ある実施形態では、抗菌剤の濃度は約０．０００３重量％以上、約０．００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上である。ある実施形態では、抗菌剤の濃度は約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、約０．００１重量％以下、または約０．０００３重量％以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．００１重量％以上、および約０．１重量％以下の濃度）。他の範囲であってもよい。ある実施形態では、抗菌剤の濃度は約０．００１−０．０５重量％である。ある実施形態では、抗菌剤の濃度は約０．００２重量％である。ある実施形態では、抗菌剤の濃度は約０．００５重量％である。ある実施形態では、抗菌剤の濃度は約０．０１重量％である。ある実施形態では、抗菌剤の濃度は約０．０２重量％である。ある実施形態では、抗菌剤の濃度は約０．０５重量％である。

【0237】

いくつかの実施形態において、抗菌剤は本明細書記載の製剤工程及び／又は希釈工程の間、上記範囲の１以上の範囲で組成物及び／又は製剤中に存在してもよい。ある実施形態において抗菌剤は、最終生成物中に上記範囲の１以上で組成物及び／又は製剤に存在してもよい。

【0238】

いくつかの実施形態において、等張化剤は本明細書記載のコーティングされた粒子を含む組成物及び／又は製剤に含まれてもよい。本明細書で使用される等張化剤とは、所望の浸透圧の範囲に製剤の組成を調整するために使用される化合物または物質を意味する。ある実施形態では、所望の浸透圧範囲は血液と等張である。ある実施形態では、所望の浸透圧値は低張性である。ある実施形態では、所望の浸透圧範囲は高張性である。等張化剤の例として、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、クエン酸緩衝液（ＳＳＣ）などがある。ある実施形態では、１以上の等張化剤の組み合わせを使用することができる。ある実施形態では、等張化剤はグリセリンである。ある実施形態では、等張化剤は塩化ナトリウムである。

【0239】

等張化剤（本明細書に記載の）は、本明細書記載のコーティングされた粒子を含む組成物及び／又は製剤に適切な濃度で存在してもよい。ある実施形態では、等張化剤の濃度は約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上、約１０重量％以上、約２０重量％以上、または約３０重量％以上である。ある実施形態では、等張化剤の濃度は約３０重量％以下、約１０重量％以下、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、または約０．００３重量％以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．１重量％以上、および約１０重量％以下の濃度）。他の範囲であってもよい。ある実施形態では、等張化剤の濃度は約０．１−１重量％である。ある実施形態では、等張化剤の濃度は約０．５−３重量％である。ある実施形態では、等張化剤の濃度は約０．２５重量％である。ある実施形態では、等張化剤の濃度は約０．４５重量％である。ある実施形態では、等張化剤の濃度は約０．９重量％である。ある実施形態では、等張化剤の濃度は約１．２重量％である。ある実施形態では、等張化剤の濃度は約２．４重量％である。ある実施形態では、等張化剤の濃度は約５重量％である。ある実施形態では、等張化剤は約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、または約１．０重量％のグリセリンを含む。

【0240】

いくつかの実施形態では、等張化剤は本明細書記載の製剤工程及び／又は希釈工程で上記範囲の１以上で組成物及び／又は製剤中に存在してもよい。ある実施形態では、等張化剤は最終製品中に上記範囲の１以上の範囲で組成物及び／又は製剤中に存在してもよい。

【0241】

いくつかの実施形態では、本明細書記載の組成物及び／又は製剤は少なくとも約０ミリオスモル毎リットル、少なくとも約５ミリオスモル毎リットル、少なくとも約２５ミリオスモル毎リットル、少なくとも約５０ミリオスモル毎リットル、少なくとも約７５ミリオスモル毎リットル、少なくとも約１００ミリオスモル毎リットル、少なくとも約１５０ミリオスモル毎リットル、少なくとも約２００ミリオスモル毎リットル、少なくとも約２５０ミリオスモル毎リットル、少なくとも、少なくとも約３１０ミリオスモル毎リットル、または約４５０ミリオスモル毎リットルの浸透圧を有していてもよい。ある実施形態では、本明細書記載の組成物及び／又は製剤は約４５０ミリオスモル毎リットル以下、約３１０ミリオスモル毎リットル以下、約２５０ミリオスモル毎リットル以下、約２００ミリオスモル毎リットル以下、約１５０ミリオスモル毎リットル以下、約１００ミリオスモル毎リットル以下、約７５ミリオスモル毎リットル以下、約５０ミリオスモル毎リットル以下、約２５ミリオスモル毎リットル以下、約５ミリオスモル毎リットル以下の浸透圧を有していてもよい。上記参照範囲の組み合わせも可能である（例えば、浸透圧、少なくとも約０ミリオスモル毎リットルおよび約５０ミリオスモル毎リットル以下）。他の範囲であってもよい。

【0242】

粒子を含む製剤のイオン強度が粒子の多分散性に影響を与えることは当技術分野で知られている。多分散性は製剤に含まれる粒子のサイズの不均一性の尺度である。粒子サイズの不均一性は個々の粒子サイズの相違及び／又は製剤中の凝集の存在に起因する。粒子を含む製剤は粒子が同じ大きさ、形状、及び／又は質量を有する場合、実質的に均質または「単分散」と考えられる。大きさ、形状、及び／又は質量が異なる粒子を含む製剤は不均一または「多分散」とみなされる。

【0243】

粒子を含む製剤のイオン強度は粒子のコロイド安定性に影響を及ぼす。例えば、比較的高いイオン強度は製剤粒子が凝集する原因となり、それゆえ製剤を不安定にする場合がある。いくつかの実施形態では、粒子を含む製剤は反発粒子間力により安定化される。例えば、粒子は、電気的または静電的に帯電されてもよい。二つの荷電粒子は相互に反発し、衝突および凝集を防止する。反発粒子間力が弱まり、または引き付けあうようになると、粒子は凝集を開始する。例えば、製剤のイオン強度があるレベルに増加されると、粒子の電荷（例えば、負電荷）が製剤中に存在する反対に荷電したイオン（例えば溶液中のＮａ＋イオン）によって中和される。その結果、粒子は衝突しおよび相互に結合してより大きなサイズの凝集体（例えば、クラスタまたはフロック）を形成する。形成された粒子の凝集体は大きさが異なり、これにより製剤の多分散性が増す。例えば、類似するサイズの粒子を含む製剤は、製剤のイオン強度があるレベルを超えて増加すると様々なサイズ（例えば、凝集による）の粒子を含む組成物となる場合がある。凝集の過程で、凝集体はサイズが大きくなり、最終的に容器の底に沈殿し、製剤はコロイド的に不安定と考えられる。一度製剤中で粒子が凝集すると、この凝集体を個々の粒子に破壊することは通常困難である。

【0244】

本明細書記載のある製剤は、とりわけ、ある濃度で製剤中に含まれる１以上のイオン等張化剤（例えば、ＮａＣｌなどの塩）の存在が、実際に製剤中に存在するこの粒子の凝集の程度を低減しまたは維持し、及び／又は有意に凝集を増加させないという予想外の特性を示す。例えば、実施例１４を参照されたい。ある実施形態では、製剤の多分散性の低下は比較的一定であって、製剤へ１以上のイオン性等張化剤をかなりの量で添加しても変化しない。

【0245】

例えば、いくつかの実施形態では、組成物及び／又は製剤の多分散性は、追加されたイオン強度の存在によって、及び／又は組成物及び／又は製剤の追加されたイオン強度が比較的一定に維持されまたは増加した場合（例えば、製剤工程及び／又は希釈工程の間）には、比較的一定に維持される。ある実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％増加すると、多分散性が約２００％以下、約１５０％以下、約１００％以下、約７５％以下、約５０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下、約３％以下、約１％以下まで増加する。ある実施形態では、イオン強度が少なくとも５０％まで増加すると、多分散性は、約１％以上、約１０％以上、約３０％以上、約１００％以上まで増加する。上記範囲の組合せが可能である（例えば、多分散性の増加が５０％以下、および１％以上）。他の範囲であってもよい。

【0246】

本明細書記載の製剤のイオン強度は、１以上のイオン性等張化剤（例えば、ＮａＣｌなどの塩）を添加するなどの種々の方法により調整（例えば、増加）することができる。ある実施形態において、本明細書記載の製剤のイオン強度は、約０．０００５Ｍ以上、約０．００１Ｍ以上、約０．００３Ｍ以上、約０．０１Ｍ以上、約０．０３Ｍ以上、約０．１Ｍ以上、約０．３Ｍ以上、約１Ｍ以上、約３Ｍ以上、約１０Ｍ以上である。ある実施形態において、本明細書記載の製剤のイオン強度は、約１０Ｍ以下、約３Ｍ以下、約１Ｍ以下、約０．３Ｍ以下、約０．１Ｍ以下、約０．０３Ｍ以下、約０．０１Ｍ以下、約０．００３Ｍ以下、約０．００１Ｍ以下、約０．０００５Ｍ以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、約０．０１Ｍ以上および約１Ｍ以下の強度）。他の範囲であってもよい。ある実施形態において、本明細書記載の製剤のイオン強度は、約０．１Ｍである。ある実施形態において、本明細書記載の製剤のイオン強度は約０．１５Ｍである。ある実施形態において、本明細書記載の製剤のイオン強度は、約０．３Ｍである。

【0247】

ある実施形態では、製剤の多分散性は、製剤への１以上のイオン性等張化剤の添加によって変化しない。ある実施形態では、多分散性は、製剤への１以上のイオン性等張化剤の添加により有意に増加しない。ある実施形態では、多分散性は、製剤への１以上のイオン性等張化剤の添加で、ここに記載の水準まで増加する。

【0248】

本明細書記載の製剤の多分散性は、多分散指数（ＰＤＩ）によって測定されてもよい。ＰＤＩは、粒度サイズの分布の幅を説明するために使用され、しばしば自己相関関数強度を測定した動的光散乱法（ＤＬＳ）のキュムラント解析によって算出される。これらのパラメータの算出は、規格ＩＳＯ１３３２１：１９９６ＥおよびＩＳＯ２２４１２：２００８に定義されている。ＰＤＩは無次元であり、ＤＬＳによって測定した場合、０．０５よりも小さいと高次単分散サンプルであり、一方、値が０．７以上では、非常に広いサイズ分布を示す。ある実施形態において、本明細書記載の製剤及び／又は組成物のＰＤＩは、約１以下、約０．９以下、約０．８以下、約０．７以下、約０．６以下、約０．５以下、約０．４以下、約０．３以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１以下、約０．０５以、約０．０１以下、または約０．００５以下である。ある実施形態において、本明細書記載の製剤及び／又は組成物のＰＤＩは、約０．００５以上、約０．０１以上、約０．０５以上、約０．１以上、約０．１５以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１以上である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、ＰＤＩが、約０．１以上および約０．５以下）。他の範囲であってもよい。ある実施形態では、製剤のＰＤＩは約０．１である。ある実施形態では、製剤のＰＤＩは約０．１５である。ある実施形態では製剤のＰＤＩは約０．２である。

【0249】

ある実施形態において、本明細書記載の組成物及び／又は製剤は、高分散性で、凝集体を形成する傾向がない。この粒子が凝集体を形成する場合でも、凝集体は組成物及び／又は製剤をしっかり撹拌することなく、容易に個々の粒子に分解される。

【0250】

一般に、製剤は、被験者への投与前または投与時に、無菌であることが要求される。無菌製剤は、本質的に、細菌、微生物、真菌、ウイルス、胞子、酵母、カビ、などの病原性微生物、及び一般に感染症に関連する他のものを含まない。いくつかの実施形態では、本明細書記載のコーティングされた粒子を含む組成物及び／又は製剤は、無菌処理及び／又は他の滅菌処理を施されてもよい。無菌処理は、一般には、熱、ガンマ線放射、エチレンオキシドまたは濾過による製剤成分、最終製剤、及び／又は薬剤製品の容器の滅菌と、無菌環境との組み合わせを含む。ある場合には、無菌処理が好ましい。他の実施態様では、最終滅菌が好ましい。

【0251】

他の滅菌方法としては、放射滅菌（例えば、ガンマ線、電子、またはＸ線放射）、加熱滅菌、滅菌濾過、およびエチレンオキシド滅菌がある。本明細書において、「放射」および「照射」の用語は、交換可能に使用される。他の滅菌方法と異なり、温度、圧力、真空または湿度を制御する必要がなく、放射滅菌は高い貫通性と即効性があり有利である。ある実施形態では、本明細書記載のコーティングされた粒子を滅菌するために使用される放射線はガンマ線である。ガンマ線は、コーティングされた粒子内外の微生物の大半または実質的に全てを死滅させるのに十分な量で放射される。本明細書記載のコーティングされた粒子の温度と放射率とは、ガンマ放射期間中、比較的に一定である。ガンマ線照射は、任意の適切な温度で行うことができる（例えば、周囲温度約４０℃、約３０から約５０℃の間）。他に記載のない限り、本明細書記載のガンマ線照射の測定は、約４０℃で実施したものとする。

【0252】

滅菌処理が使用される実施形態において、この工程は、（１）本明細書記載のコーティングされた粒子の粒径が著しく変化しない、（２）本明細書記載の活性成分（薬剤など）の品位が著しく変化しない、および、（３）工程中または次工程で許容できない濃度の不純物を発生しないことが望まれる。ある実施形態で、この工程中または次工程で生成した不純物は、本明細書記載のコーティングされた粒子の活性成分の分解物である。例えば、活性成分がエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）である場合、ＬＥの分解物には、図２２に示すように１１β，１７α−ジヒドロキシ−３−オクソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（ＰＪ−９０）、１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−３−オクソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（ＰＪ−９１）、１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−３−オクソアンドロスタ−４−エン−１７−カルボン酸クロロメチルエステル（テトラデカ）、及び／又は１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−３，１１−ジオクソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸クロロメチルエステル（１１−ケト）がある。

【0253】

ある実施形態において、本明細書記載の製剤及び／又は組成物の滅菌に使用される工程は、製剤中に少なくとも約１０重量％以下（分解されていない薬物の重量に対して）、約３重量％以下、約２重量％以下、約１．５重量％以下、約１重量％以下、約０．９重量％以下、約０．８重量％以下、約０．７重量％以下、約０．６重量％以下、約０．５重量％以下、約０．４重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、約０．００１重量％以下の、１以上の分解物の存在をもたらす。いくつかの実施形態では、滅菌工程により、製剤中の分解物は、約０．００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上、約１０重量％以上となる。上記範囲の組み合わせも可能である（例えば、約１重量％以下、および約０．０１重量％以上）。他の範囲であってもよい。

【0254】

いくつかの実施形態では、ガンマ線照射を受けた組成物及び／又は製剤は、上記範囲の１以上の濃度の分解物を含む。１組の実施形態において、薬物はエタボン酸ロテプレドノールであり、分解はＰＪ−９０、ＰＪ−９１、テトラデカ、及び／又は１１−ケトである。ある実施形態では、１以上又はそれぞれの分解物は、組成物及び／又は製剤中に上記範囲の１以上で存在する（例えば、約１重量％以下、約０．９重量％以下、約０．８重量％以下、約０．７重量％以下、約０．６重量％以下、約０．５重量％以下、約０．４重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１重量％以下）。他の範囲であってもよい。

【0255】

いくつかの実施形態において、１以上の添加剤が組成物及び／又は製剤中に含まれ、１以上の分解物の量を相対的に低減するのを助ける。例えば、実施例１３に記載したように、エタボン酸ロテプレドノール製剤におけるグリセリンの存在は、製剤をガンマ線照射で滅菌した後に、グリセリンを含まない場合と比較してテトラデカ分解物量を相対的に低減させた。

【0256】

滅菌処理でガンマ線照射が使用される場合、使用されるガンマ放射の累積量は変化してもよい。ある実施形態では、ガンマ放射の累積量は約０．１ｋＧｙ以上、約０．３ｋＧｙ以上、約１ｋＧｙ以上、約３ｋＧｙ以上、約１０ｋＧｙ以上、約３０ｋＧｙ以上、約１００ｋＧｙ以上、約３００ｋＧｙ以上である。ある実施形態では、ガンマ放射の累積量は、約０．１ｋＧｙ以下、約０．３ｋＧｙ以下、約１ｋＧｙ以下、約３ｋＧｙ以下、約１０ｋＧｙ以下、約３０ｋＧｙ以下、約１００ｋＧｙ以下、約３００ｋＧｙ以下である。上記範囲の組合せであってもよい（例えば、約１ｋＧｙ以上で、約３０ｋＧｙ以下）。他の範囲であってもよい。ある実施形態では、所望の累積放射量とするために複数回の放射線投与を行ってもよい。本明細書記載の組成物及び／又は製剤は、任意の適切なｐＨ値を有することができる。特に断らない限り、「ｐＨ」は、周囲温度（例えば、約２０℃、約２３℃、または約２５℃）で測定したｐＨを意味する。この組成物及び／又は製剤は、例えば、酸性ｐＨ、中性ｐＨまたは塩基性ｐＨを有し、例えば、この組成物及び／又は製剤が送達される生体内の場所に依存する。ある実施形態では、この組成物及び／又は製剤は、生理学的ｐＨを有する。ある実施形態では、この組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約６．２、少なくとも約６．４、少なくとも約６．６、少なくとも約６．８、少なくとも約７、少なくとも約７．２、少なくとも約７．４、少なくとも約７．６、少なくとも約７．８、少なくとも約８、少なくとも約８．２、少なくとも約８．４、少なくとも約８．６、少なくとも約８．８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、または少なくとも約１２である。ある実施形態では、この組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、約１２以下、約１１以下、約１０以下、約９以下、約８．８以下、約８．６以下、約８．４以下、約８．２以下、約８以下、約７．８以下、約７．６以下、約７．４以下、約７．２以下、約７以下、約６．８以下、約６．６以下、約６．４以下、約６．２以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、約１以下である。上記範囲の組合せが可能である（例えば、ｐＨが少なくとも約５および約８．２以下）。他の範囲であってもよい。ある実施形態において、本明細書記載の組成物及び／又は製剤のｐＨ値は、少なくとも約５および約８以下である。

【0257】

方法、眼症状の治療用の組成物および製剤
哺乳動物の眼は、強膜（眼の外側の強靭な白い部分）を含む外側カバーと角膜（瞳孔および虹彩を覆う透明な外側部分）とを含む複合臓器である。図１５Ａに、眼の典型的な概略図を示す。前方から後方への断面である図１５Ａに示すように、眼１００は、これに限定されないが、角膜１０５、虹彩１１０（外周光に反応して開閉できるカーテン用機構）、結膜１１５（希な層状円柱上皮で構成され、強膜をカバーし、および瞼の内側を裏打ちする）、涙液層１２０（油層、水層および粘液層を含む（粘液層（単数および複数）は涙液膜のアンカーとして機能し、目への付着を助ける等の機能を有する））、角膜上皮１２５（角膜を保護するバリアとして機能し、涙液からの流体の自由な流れに抵抗し、および微生物の侵入を防止する、角膜の前面を被覆する細胞の複数層）、前房１３０（水や房水１３５と称される透明な液体で満たされ、角膜正面と虹彩によって区切られた中空機構）、レンズ１４０（透明で両凸構造であり、角膜と共に、屈折光を網膜に集中させる）、毛様体１４５（毛様体筋と毛様体突起で構成される周組織）、毛様体小帯１４６（レンズと毛様体を接続する線維性糸状体環）、後眼房１４８（虹彩正面、毛様体小帯、および毛様体背面によって囲まれた狭い空間であり、房水を含む）、網膜１５０、黄斑１５５、強膜１６０、視神経１６５（脳神経としても知られ、網膜から脳への視覚情報を送信している）、脈絡膜１７０、および硝子体腔１７５（硝子体液１８０と称される粘性流体で満たされている）を有する。硝子体腔は、眼の内容積の約２／３を占め、前房及び後眼房は、眼の内部容量の約１／３を占める。

【0258】

図１５Ｂに示すように、眼には、眼球結膜１１６（眼球を被覆し強膜の上部にあり、強膜下層としっかりと結合し、および眼球運動で動く）、眼瞼結膜１１７（まぶたの内側を覆う）、円蓋結膜１１８（眼球結膜と眼瞼結膜との間の接合部を形成する緩んで柔軟な組織であり、瞼と眼球の自由な動きを可能とする）、および角膜に存在する多くの粘液層がある。これらの粘液層は、局所的に投薬された医薬が接触する完全な表面を形成する。したがって、局所投与された薬物は、一般に、様々の眼組織の下に到達するためにこれらの粘液層を貫通しなければならない。

【0259】

図１５Ａに示すように、括弧１９０で示される眼の正面、前方または前部は、一般的に、水晶体嚢１４４（透明で、弾性があり一定の張力でレンズを保持する膜状構造）の後壁１４２または毛様体筋の前方に配置された組織や流体を含む。眼の前部は、例えば、結膜、角膜、虹彩、涙液膜、前房、後房、レンズ及び水晶体嚢、並びに血管、リンパ管および血管新生、維持または前眼領域または部位を刺激する神経を含む。

【0260】

図１５Ａに示すように、括弧１９５によって示される眼の背面、後方また後部は、一般的に、レンズカプセルまたは毛様体筋の後壁の後方に配置された組織や流体を含む。眼の奥には、例えば、脈絡膜、強膜（水晶体嚢の後壁を経た平面の後方に位置する）、硝子体液、硝子体腔、網膜、黄斑、視神経、および血管、および血管新生または後眼領域または部位を神経支配する神経を含む。

【0261】

以下に、より詳細に記載されるように、実施形態において、本明細書記載の粒子、組成物及び／又は製剤は、診断、予防、治療または、例えば網膜、黄斑、脈絡膜、強膜及び／又はブドウ膜などの眼の後部の疾患または状態を管理するために使用することができる。

【0262】

網膜は、１０層の、眼の繊細な神経組織であり、外部オブジェクトの画像を受信し、および脳に視神経を介して視覚的刺激を伝達する視神経と連続する。網膜は、柔らかく半透明でロドプシンを含む。これは外側の着色層と９層の網膜本体とからなる。この９層は最内層から開始し、内境界膜、視神経線維層、神経節細胞層、内網状層、内顆粒層、外網状層、外核層、外境界膜および杆錐状体層である。網膜の外表面は、脈絡膜に接触し；内表面は硝子体に接触している。網膜は、毛様体までの近傍に広がる前方の薄い部分と、焦点が最良な後面の外部中心の小さいスポットを除く、厚い後方部位とを有する。光受容体は、毛様体のギザギザの鋸状縁の前方で終わるが、網膜の膜は毛様体突起と虹彩の背面まで延びている。直射日光にさらされると、網膜は白濁し不透明になる。

【0263】

黄斑または黄色黄斑は、ヒトの眼の網膜の中心部近傍にある卵型の高度に黄色に着色されたスポットである。直径約５ｍｍで、しばしば組織学的に神経節細胞の２以上の層を有するものと定義される。その中心付近に中心窩、眼の錐体細胞の最大濃度を含み、中央の高解像度ビジョンに関与する小穴がある。黄斑は、また傍中心窩と周中心窩とを含む。黄斑は黄色であり、眼に侵入する過剰な青と紫外光とを吸収し、網膜のこの領域の天然の日焼け防止（サングラスに類似）として機能する。黄色は、食事由来の、黄色キサントフィルカロテノイドである、ルテインとゼアキサンチンによってもたらされる。ゼアキサンチンは黄斑で優位を占め、ルテインは網膜の他の場所で優位を占める。カロテノイド類が、黄斑変性症のあるタイプから着色領域を保護するという証拠がある。黄斑内の構造体は、高い視力用に特化されている。黄斑には、錐体（高視力の光受容体）を高密度に含む中心窩および小窩がある。

【0264】

脈絡膜（choroidea）または脈絡膜（choroid coat）として知られている脈絡膜（choroid）は眼の血管層であり、結合組織を含み、網膜と強膜の間にある。ヒト脈絡膜は、眼の最後端部で最も厚く（０．２ｍｍ）、離れた部分では０．１ミリメートルである。脈絡膜は、網膜の外層に酸素や栄養を供給する。脈絡膜は、毛様体、虹彩と共にブドウ膜を形成する。

【0265】

強膜は、眼球の後部６分の５を被覆する強靭な非弾性で不透明な膜を意味する。これは眼球の大きさと形を保持し、眼球を動かす筋肉に付着している。後方に視神経が貫通し、透明な角膜と共に、最外側の３つの眼球膜を構成する。

【0266】

ブドウ膜は、強膜の下の線維膜を意味し、虹彩、毛様体および脈絡膜を含む。

【0267】

眼科治療は、点眼剤などの組成物を、眼の外面に局所的に投与して実施することができる。点眼剤投与は、その利便性、非侵襲性、局所作用および相対的な被験者の快適性のために、眼への薬物送達の最も望ましい経路である。しかしながら、眼に局所投与された溶液（例えば、点眼液）は、排水および流涙によって眼表面から速やかに消失する。眼に局所投与された粒子（例えば、眼科用懸濁液）は、眼の粘液層や涙液膜に一般に捕捉される。眼の自然なクリアランス機構は、層に捕捉されたこれらを除去し、したがって、この層に捕捉された薬もまた急速に消失される。結果として、眼を所望の薬剤レベルに達成することは、特に眼の後部位、例えば後部強膜、ブドウ膜（眼の血管中間層にあり、虹彩、毛様体および脈絡膜を構成する）、硝子体、脈絡膜、網膜、および視神経乳頭（ＯＮＨ）において、または角膜の内側部分でさえ、局所投与経路によってはしばしば困難である。

【0268】

例えば、角膜や結膜は、３−４０μｍの粘液層で被覆されている。図１５Ｃに示すように、外層は、分泌された粘液３１０（粘液の代謝回転と瞬きにより急速に消失される）を含み、主な役割は、眼の水層３０５からアレルゲン、病原体および破片（薬物粒子を含む）を捕捉しおよび除去することにある。内側層（厚さ最大５００ｎｍ）は、上皮３１５に係留する粘液（細胞外高分子物質）で形成され、研磨ストレスから下部組織を保護し、急速に除去されない。理論に束縛されるものではないが、従来の粒子（ＣＰ、例えば非ＭＰＰ）は、外側粘液層に捕捉され、眼表面から容易に除去されると考えられる。このように従来の粒子は、粒子中の薬剤が眼の他の部分に搬送される前に消失される（例えば、拡散または他の機構によって）。これに対し、本明細書記載の粒子（例えば、ＭＰＰ）は、分泌された粘液への接着を回避し、周辺の粘液層を貫通し、ゆっくり代謝する細胞外高分子物質に到達し、これにより粒子の保持を長引かせ薬物放出を維持する（図１５Ｃ）。これは、本明細書記載の粒子は、外側粘液に捕捉されたＣＰより効率的に、薬物を組織の下部（角膜、結膜等）に送達しうることを示唆する。さらに、本明細書記載の製剤は、本明細書記載のコーティングがない従来の製剤が粘液における固定化によって均等に分散しないところでも、眼の全表面に亘り粒子及び／又は医薬品の均一な被覆層を形成することができる。したがって、本明細書記載の製剤はより均一な被覆により有効性を高めることができる。これは、濃度の高い順に、粘液の貫通を増強する。

【0269】

更に、局所投与用の本明細書記載の粒子の使用は、注入方法、局所ゲルや挿入物の使用などの眼への送達の様式に関連するいくつかの課題を示す。注入方法は、眼の後方部分に薬物を送達するために有効であるが、侵襲的であり望ましくない。他の送達方法、例えば、眼への薬物の送達を助ける局所用ゲル及び／又は種々の挿入物などは、患者の快適性の観点から望ましくない。

【0270】

眼への局所投与に関連する他の課題がある。眼内への医薬品の吸収は、目の適切な機能を確保する保護機構によって、および、他の付随する要因、例えば、点滴液の排水；流涙および涙液の代謝回転；代謝；涙液の蒸発；非生産的吸収／吸着；限界角膜領域および貧角膜透過性；および涙腺タンパク質による結合によって、厳格に制限される。したがって、眼表面に高濃度の医薬品を投与でき長期間に亘り高濃度を維持できる点眼剤が望まれる。

【0271】

眼内の流体容量が７から１０マイクロリットルの正常な涙液量を超えた場合、例えば、投与された薬剤は鼻涙システムを介して鼻咽頭および胃腸管へ排水される。故に、点眼薬（１から２滴、５０−１００マイクロリットルに相当）の一部であって瞼裂からこぼれて除去されない分は迅速に排出され、薬剤と吸収表面（角膜と強膜）との接触時間は、例えば、最大２分に低減する。

【0272】

流涙および生理的涙の代謝回転（例えば、通常の条件下のヒトで、毎分１６％）は、穏やかな刺激溶液の点眼によってさえ刺激および増加される。最終的な正味は、適用される薬の希釈化および医薬品損失の加速度にある

【0273】

局所投与された薬物装荷マイクロ及びナノ粒子は、ゲル、軟膏および挿入物などの他の徐放製剤に関連する不快感を引き起こすことなく、眼内保持を延長し薬剤の局所的な生物学的利用能を増加させる可能性を有する。しかし、このような粒子の大きな障壁は、眼表面の粘液層である（例えば、眼瞼結膜、眼球結膜、および角膜；図１５Ｂ）。粘液の本来の役割は破片やアレルゲンを消失することであり、薬物装荷ナノ粒子を含む事実上全ての異物を効果的に捕捉し、眼表面から迅速に除去する。眼表面での薬物の保持を延長し、下部組織近傍に薬物を送達するために、薬剤担体／粒子は、迅速浄化粘液への付着を回避することが必要である。したがって、粘液への接着を回避しまたは低減された薬剤担体／粒子が望まれる。

【0274】

有効量の医薬品を眼に送達するために、服用量及び／又は服用頻度を多くしてもよい。しかし、医薬品の服用量を多くすると、局所的及び全身的な副作用のリスクが高まる。さらに、頻繁な投与は、患者にとって不便であり、コンプライアンス不良になりがちなので、望ましくない。そこで、服用量及び／又は服用頻度を多くする必要なく眼内での医薬品の有効濃度を達成できるため、本明細書に記載のもの等の適切な製剤を使用することで医薬品の粘液浸透性を改善することが有利となる。

【0275】

さらに、理論に拘束されることを望むわけではないものの、局所投与医薬品は、以下の３つの主要経路の１つ以上を介して、眼底に輸送され得る。１）経角膜経硝子体拡散後、硝子体へと進入し、続いて、眼組織へと移行する経路（図１６、経路２０５）、２）ブドウ膜強膜流出路（即ち、経角膜拡散後、前房を浸透し、そして、房水を介してブドウ膜強膜組織へ後部組織を向けて排水される経路）（図１６、経路２１０）、３）眼周囲経路（即ち、結膜を透過し、テノンの眼周囲液にアクセスし、強膜周囲に拡散し、続いて、強膜、脈絡膜、及び網膜に渡って拡散する経路）（図１６、経路２１５）（Ｕｄａｙ Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａ及びＨｅｎｒｙ Ｆ．Ｅｄｅｌｈａｕｓｅｒ著、『Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｂａｃｋ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｙｅ』、第１版、シュプリンガー、２０１１年刊）。解剖学的膜障壁（即ち、角膜、結膜、及び強膜）及び涙液排液のため、局所薬剤投与後に眼の後部で治療薬剤濃度を得ることは極めて困難であり得る。眼の後部に付随する解剖学的及び生理学的障壁のため、眼の後部への到達はなおさら困難である。こうした障壁を非侵襲的方法で改変することはできないため、眼での生体利用可能性を増加させ、眼への局所投与の他の課題を解決する眼科用組成物及び製剤の改善が有効であった。

【0276】

こうした製剤の開発が急務であることは、視力障害や失明の主要原因が後眼部関連疾患であるという事実からも窺い知ることができる。こうした疾患としては、これらに制限されるものではないが、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）などの加齢性眼変性疾患、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜眼疾患、網膜損傷、黄斑浮腫（例えば、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）又は糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ））、及び眼内炎を挙げることができる。房水の流れ（そして眼圧（ＩＯＰ））に影響する前房の疾患であると考えられることの多い緑内障も、また、後部要素を含んでいる。実際、ある種の緑内障は、高ＩＯＰを伴わず、主に網膜変性のみを伴う。

【0277】

ある実施形態では、上述の疾患及び他の疾患は、本明細書に記載の粘液浸透性粒子、組成物、及び製剤を用いて、治療、診断、予防、又は管理され得る。例えば、抗ＡＭＤ薬を眼底に効率的に送達し、硝子体内注射などの侵襲的手術を患者に施すことなくＡＭＤを治療するために、粘液浸透性粒子を含有した点眼薬を局所投与することができる。また、例えば、服用頻度を減らして眼の炎症を治療するため、抗炎症薬（例えば、副腎皮質ステロイド又はＮＳＩＡＤ）を載せた粘液浸透性粒子を含有する点眼薬を局所投与することもできる。

【0278】

本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法は、少なくとも部分的には、該粒子の粘液浸透特性によって、前眼部及び／又は後部への医薬品の送達に付随する本明細書に記載の課題を解決し得る。理論に拘束されることを望むわけではないものの、粘液通貨特性を有する本明細書に記載の粒子は、眼を覆う粘液への接着を回避し、効率的に該粘液を浸透することができると考えられる。眼組織（例えば、眼瞼結膜、眼球結膜、角膜、又は涙液層）の粘液層を粒子が浸透する際、粒子は身体の天然のクリアランス機構による急速なクリアランスを回避し、前眼部に長期間留まる。そして、粒子及び／又は医薬品が、例えば、図１６に記載の機序の１つにより、眼底に向けて輸送される際に、粒子は、溶解し得、及び／又は、医薬品を放出し得る。一方、粘液浸透性でない粒子や薬剤は、粘液に付着し得、投与後短時間で前眼部での粒子又は薬剤の残存量が不十分になってしまうほど急速に、身体の天然のクリアランス機構によりクリアランスされかねない。そのため、眼底へ（例えば、拡散や他の機構により）輸送することのできる粒子や薬剤の量は比較的少なくなり得る。例えば、実施例３及び８で詳細に記載するように、粘液を効率的に浸透しない医薬品であるエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）の粒子を含む市販の眼科用懸濁液剤Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）をＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の被膜を有するＬＥ粒子と比較した。この薬剤は、一般的に、前眼部の組織の炎症を治療するために使用される。驚くべきことに、医薬品ＬＥの粒子をＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の被膜で被覆すると、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）又はある種のＰＶＡにより粘液浸透性が付与され、実施例３及び３４に記載したように、前眼部の眼表面（例えば、角膜、虹彩／毛様体、房水）への送達が顕著に増幅されるのみならず、実施例８に記載したように、眼の中央部及び眼底（例えば、網膜、脈絡膜、及び強膜）への輸送も増幅される。こうした結果は、特に、従来、点眼薬として局所的に投与した場合に眼底までＬＥが浸透するとは明らかにされてこなかったため、予想外であった。さらに、これまでの多くの報告で、ナノサイズ薬剤粒子は、それらを含有する溶液での溶解性が高く、徐放が不可能な従来の溶液と同様の振る舞いを示すと考えられており、従来の知見では、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で覆ったＬＥ粒子は流涙により眼表面からすぐに洗い流されるものと示唆されていた。本明細書の記載の多くは、眼の後部又は眼底の組織の治療、診断、予防、又は管理について言及しているが、本明細書に記載の方法、組成物、及び製剤は、これに限定されるものではなく、眼の他の部分にも有効であり得ることを理解されたい。

【0279】

一態様では、本発明は、エタボン酸ロテプレドノールを含む粒子核と、該粒子核を囲むポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７）を含む被膜と、グリセリン、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、クエン酸、及び塩化ベンザルコニウムを含む医薬的に許容可能な賦形剤とを含む複数の被覆粒子を含む、対象の眼に投与するための製剤又は医薬組成物を提供する。本製剤又は医薬組成物は、さらに、クエン酸三ナトリウム、クエン酸、又はこれらの組み合わせである緩衝剤を１種以上含んでもよい。

【0280】

一態様では、本発明は、エタボン酸ロテプレドノールを０．２５％（ｗ／ｖ）、ポロキサマー４０７を０．１２５％（ｗ／ｖ）、及びグリセリンを０．６％（ｗ／ｖ）含む、エタボン酸ロテプレドノール製剤又は医薬組成物を提供する。また、本製剤は、塩化ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物、エデト酸二ナトリウム二水和物、クエン酸、及び塩化ベンザルコニウムを含んでもよい。本製剤又は医薬組成物は、さらに、精製水を含んでもよい。一実施形態では、本製剤又は医薬組成物は懸濁液剤である。

【0281】

別態様では、本発明は、エタボン酸ロテプレドノールを１．０％（ｗ／ｖ）、ポロキサマー４０７を０．５％（ｗ／ｖ）、及びグリセリンを０．６％（ｗ／ｖ）含む、エタボン酸ロテプレドノール製剤又は医薬組成物を提供する。また、本製剤は、塩化ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物、エデト酸二ナトリウム二水和物、クエン酸、及び塩化ベンザルコニウムを含んでもよい。本製剤又は医薬組成物は、さらに、精製水を含んでもよい。一実施形態では、本製剤又は医薬組成物は懸濁液剤である。

【0282】

さらに、実施例２１及び２９−３３には、ＲＴＫ阻害薬（例えば、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、及びアキシチニブ）を含む粒子及び組成物が記載されており、これらは眼底でのＲＴＫ阻害薬暴露量の増幅を示した。

【0283】

本明細書に記載の方法、組成物、及び製剤により標的とされ得る又は治療され得る眼の部分について詳細に説明する。

【0284】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象の結膜を標的とし及び／又は治療するために使用され得る。結膜は、瞼の内面及び強膜の前部を覆う粘膜を指す。眼瞼結膜は、瞼の内面の内面を覆うものであり、厚く、不透明で、血管が多い。眼球結膜は、緩く結合され、薄く、透明で、強膜又は眼の前部三分の一を覆う。

【0285】

ある実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象の角膜の全部又は一部を標的とし及び／又は治療するために使用され得る。角膜は、凸状で透明な眼の前部を指し、眼球の最外部の被膜の六分の一を占める。角膜は、光がそれを通過しレンズに届くことを許容する。角膜は、結膜上皮に続く角膜上皮、外境界膜（ボーマン膜）、固有質、内境界膜（デスメ膜）、及び（角化）前房上皮の五層からなる繊維構造である。角膜は、緻密で、厚さ方向に均一であり、血管がなく、眼の最外部の被膜の残りの六分の五を形成する強膜を越えてドームの様に突き出している。角膜曲率の程度は、個人毎に異なり、また、同じ人でも年齢によって異なるが、高齢よりも若年の方が曲率がはっきりしている。

【0286】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象の、網膜、脈絡膜、及び／又は強膜などの眼の後部又は眼底内の部分を標的とし及び／又は治療するために使用され得る。眼底には、眼の内側から始めて裏側に向けて、神経を含む網膜、血液供給を担う脈絡膜、及び白目を構成する強膜の３つの主要層がある。

【0287】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、眼疾患、即ち、若しくは眼の部分若しくは領域の１つ以上に影響する若しくは関連する疾病、病気、又は疾患を治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。広く言えば、眼は、眼球と、眼球を構成する組織及び体液と、眼周囲筋（斜筋や直筋など）と、眼球内の又は隣接する視神経の一部とを含む。

【0288】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象の前眼部の眼疾患を治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。本明細書では、通常、前眼部（又は眼の前部又は眼前部）の眼疾患は、前眼部の組織若しくは体液に影響又は関連する疾病、病気、又は疾患のことである。前眼部の眼疾患としては、例えば、術後炎症、ブドウ膜炎、感染症、無水晶体、偽水晶体、乱視、眼瞼痙攣、眼瞼炎、白内障、結膜疾患、結膜炎、角膜疾患、角膜潰瘍、ドライアイシンドローム、眼瞼疾患、涙器疾患、涙道閉塞症、近視、老視、瞳孔障害、角膜血管新生、屈折障害、及び斜視などの、疾病、病気、又は疾患が挙げられる。緑内障治療の臨床目標は眼の前房での房水の過剰な圧力を減らすこと（即ち、眼圧を下げること）であり得るので、緑内障は、いくつかの実施形態では、前眼部の眼疾患であると考えることができる。

【0289】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象の眼底の眼疾患を治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。本明細書では、通常、眼底又は後部の眼疾患は、眼底の組織若しくは体液に主に影響又は関連する疾病、病気、又は疾患のことである。眼底の眼疾患としては、眼球内黒色腫、急性黄斑神経網膜症、ベーチェット病、脈絡膜血管新生、ブドウ膜炎、糖尿病ブドウ膜炎、ヒストプラスマ症、感染症（真菌性又はウィルス性感染症など）、黄斑変性症（急性黄斑変性症、非滲出型加齢性黄斑変性症、及び滲出型加齢性黄斑変性症など）、浮腫（例えば、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）及び糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）といった黄斑浮腫など）、多巣性脈絡膜炎、眼の後部に影響を与える眼外傷、眼腫瘍、網膜障害（中央網膜静脈閉塞、（増殖性糖尿病網膜症をはじめとする）糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜疾患など）、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）症候群、ブドウ膜浸出、眼レーザー治療により惹起された又は影響を受けた眼後部疾患、光線力学療法により惹起された又は影響を受けた眼後部疾患、放射線網膜症、網膜前膜症、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症型糖尿病網膜機能障害、網膜色素変性症、網膜芽腫、及び緑内障などの、疾病、病気、又は疾患を挙げることができる。網膜細胞又は視神経細胞への損傷又はその喪失による視覚喪失の予防又は視覚喪失の発生の減少が治療目標であるため、緑内障は、いくつかの実施形態では、眼底の眼疾患であると考えることができる。

【0290】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象のドライアイを治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。一実施形態では、エタボン酸ロテプレドノールを含む本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤が、対象のドライアイを治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。ドライアイは、眼の潤滑及び栄養のための涙が不十分となる疾患である。涙は、眼の前面の健康状態を維持し、視覚を澄んだものにするために必要である。ドライアイの人々は、十分な量の涙を生産できないか、あるいは、涙の質が悪い。ドライアイは、特に高齢者では、よくみられる、しばしば、慢性的な問題である。瞬きをするたびに、網膜と呼ばれる眼の表面に涙は広がる。涙は、潤滑をもたらし、眼の感染症のリスクを減らし、眼の異物を洗い流し、そして、眼の表面を滑らかできれいに維持する。眼の過剰な涙は瞼の内側の隅にある小さな排液管に流れ込む。この排液管は鼻の後部に流れ出ている。涙は、瞼の中又は周囲のいくつかの腺（例えば、涙腺）によりつくられる。涙の産生は、加齢やさまざまな医学的条件又は薬の副作用により減少する傾向にある。また、風や乾燥気候などの環境条件も、涙の蒸発を増やすため、涙の量に影響を与え得る。涙の普段の産生量が減ったり、眼からの涙の蒸発が早過ぎたりすると、ドライアイの症状が発現し得る。

【0291】

ドライアイの最も一般的な形態は、涙の水層の量が不十分であることによるものである。乾性角結膜炎（ＫＣＳ）と呼ばれるこの疾患は、ドライアイシンドロームとしても知られている。

【0292】

ドライアイの治療は、乾燥やそれに関連する不快感を減らし、眼の健康を保つため、普段の眼の涙の量を回復又は維持することを目標とする。この目標は、涙腺での涙の産生の増加、結膜のムチンの産生の調節、眼の組織の炎症の抑制などの異なる経路を介して達成することができる。例えば、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（０．０５％シクロスポリン）は、結膜と涙腺のＴ細胞の活性を下げる免疫抑制剤である。ドライアイの新規治療法の開発には、基礎疾患や原因の同定、結果を見るまでの時間の長さ（３−６ヶ月）、また、ドライアイ人口の１０−１５％にしか治療が効かない可能性があるという事実など、さまざまな課題がある。また、薬剤送達も課題となり得る。ドライアイの治療の標的である眼の組織は前眼部であるものの、局所的に投与された医薬品の一部は結膜、涙液層、及び角膜の粘液により動けなくなる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、製剤、及び組成物は、こうした課題を、医薬品の適切な組織への効率的送達の促進、眼表面でのより均一及び／若しくは広範な粒子の被覆の促進、並びに／又は、粒子／医薬品のクリアランスの回避及び／若しくは抑制により解決できる。

【0293】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象の眼の炎症を治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。炎症は種々の眼の障害と関連している。また、炎症は、白内障の手術をはじめとする眼の外科的な手術の多くにより生じ得る。抗炎症剤として副腎皮質ステロイドがしばしば用いられるが、しかし、治療のために頻繁な服用が必要となる。

【0294】

術後炎症の予防のため、ステロイド又はＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）が予防的に与えられることもある。現在の術後炎症治療としては、ステロイド（例えば、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）（０．５％エタボン酸ロテプレドノール）、Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標）（０．０５％ジフルプレドナート）、Ｐｒｅｄ Ｍｉｌｄ（登録商標）（０．１２％酢酸プレドニゾロン）、Ｏｍｎｉｐｒｅｄ（登録商標）（１％酢酸プレドニゾロン））、ＮＳＡＩＤ（例えば、Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標）（０．０９％ブロムフェナク）、 Ｎｅｖａｎａｃ（登録商標）（０．１％ネパフェナク）、 Ａｃｕｌａｒ ＬＳ（登録商標）（０．４％ケトロラックトロメタミン）、 Ａｃｕｖａｉｌ（登録商標）（０．４５％ケトロラックトロメタミン））、 Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）（ケトロラックトロメタミン）、 Ｓｐｒｉｘ（登録商標）（ケトロラックトロメタミン）、 Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）（０．１％ジクロフェナク）、 Ａｃｌｏｎａｃ（登録商標）（ジクロフェナク）、及びＣａｔａｆｌａｍ（登録商標）（ジクロフェナク）が挙げられる。点眼薬が眼の表面から急速にクリアランスされ、現在市販されているステロイド又はＮＳＡＩＤ点眼薬の多くが治療効果をあげそれを維持するために１日に複数回投与せねばならないため、術後炎症の治療にあたり最大の課題の一つはコンプライアンスである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、これらステロイド医薬品の１種以上を含んでもよい。例えば、実施例でより詳細に記載するように、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）の成分であるエタボン酸ロテプレドノールを本明細書に記載のポリマー被膜を含むものとした粒子は、ニュージーランドシロウサギのさまざまな眼の組織で、適切なポリマー被覆を含まない等価量の市販製剤と比べて、著しく高い薬物レベルを示した。このデータは、被覆粒子を市販製剤と比べて少ない回数投与しても、治療効果をあげそれを維持することができることを示唆している。

【0295】

局所ＮＳＡＩＤ製剤（例えば、Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標）（０．０９％ブロムフェナク））が数多く市販されている。表１７は、こうした製剤、その対応するトレードネーム、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、服用濃度、及び服用頻度のリストである。これらの製剤の大部分（即ち、Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標）、Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）、及びＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））は、有効成分が完全に溶け込んでいる溶液として提供されている。

【0296】

ブロムフェナクは、ラクタム形成を経て、溶液中で、特に、中性ｐＨ未満で、分解を受けやすいことが判明した。表１８のデータは、ブロムフェナクナトリウムを含有する水溶液のｐＨを（例えば、ｐＨ７．８から５．８に）下げると、より多くのブロムフェナクの分解物が観察されたことを示す。

【0297】

ブロムフェナクの局所送達を促進し、これにより、安全性を高めるため服用量を少なくできるように、又は、眼の中央部及び眼底の疾患の治療を促進できるようにするためには、ブロムフェナクを、ブロムフェナク核を含むＭＰＰの懸濁液剤として製剤化することが望ましいかもしれない。さらに、ブロムフェナクをＭＰＰの懸濁液剤として製剤化することにより、分解物の濃度を（例えば、ブロムフェナクの水溶液と比較して）実質的に増やすことなく、製剤中のブロムフェナクの濃度を増やすことができる。しかし、相対的に水溶性が高いため、ブロムフェナクナトリウムを固体又は結晶の粒子として製剤化することは難しい。いくつかの実施形態では（例えば、水性Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の存在下ではブロムフェナクＦＡが著しく分解するため）、ブロムフェナク遊離酸（ブロムフェナクＦＡ）から常温保存可能なＭＰＰ懸濁液製剤を開発することも難しい可能性がある。

【表3】

【表4】

【0298】

【表5】

【0299】

本明細書に記載したように、眼への局所投与に適したｐＨで安定なＮＳＡＩＤ（例えば、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、又はこれらの塩）を含む組成物の開発が望まれる。いくつかの実施形態では、こうした組成物は、粘液を効率的に浸透するブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、又はこれらの塩の固体又は結晶の粒子を含む。粒子は、粒子の粘膜接着性を減らすことのできる本明細書に記載の１種以上の表面改変剤（例えば、ポロキサマー、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）、ＰＶＡ）を含んでもよい。

【0300】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、ブロムフェナクの二価金属塩などのブロムフェナクの二価金属塩を含む。例えば、ブロムフェナクの二価金属塩は、比較的水不溶性であってもよく、例えば、ブロムフェナクベリリウム、ブロムフェナクマグネシウム、ブロムフェナクカルシウム、ブロムフェナクストロンチウム、ブロムフェナクバリウム、ブロムフェナク亜鉛、又はブロムフェナク銅（ＩＩ）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ブロムフェナク二価金属塩を含む粒子は、本明細書に記載の範囲の水溶解度（例えば、約０．００１ｍｇ／ｍＬ以上で約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度）を有し得る。

【0301】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、ジクロフェナクＦＡを含む。ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、ジクロフェナクのアルカリ土類金属塩などのジクロフェナクの金属塩を含む。ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、ケトロラクＦＡを含む。ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、ケトロラクのアルカリ土類金属塩などのケトロラクの金属塩を含む。また、こうした化合物の三価金属塩も可能である。

【0302】

本明細書に記載のブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウム）は、ブロムフェナクナトリウム及び／又は他のブロムフェナクの一価塩よりも、水溶性が低く、疎水性が高い。例えば、２５℃でのブロムフェナクカルシウムの水溶解度は約０．１５ｍｇ／ｍＬである。水溶性と親水性がより高いブロムフェナクナトリウムと比較すると、ブロムフェナクの二価金属塩は本明細書に記載の方法（例えば、ミル加工及び／又は沈殿）を用いたＭＰＰへの加工により適している可能性がある。ブロムフェナクの二価金属塩は、ＭＰＰ中に主に固体（例えば、結晶）形態で存在しているため、より分解し辛い傾向があり、より化学的に安定である可能性がある。さらに、ブロムフェナク二価金属塩のＭＰＰを含む組成物及び／又は製剤中で比較的高濃度のブロムフェナク二価金属塩が、ブロムフェナクの二価金属塩の水溶解度及び／又はその分解物の形成による制限を受けない。そのため、ブロムフェナクの二価金属塩を含む本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、水溶液に溶ける遊離酸の形態と比較して、組成物又は製剤中でブロムフェナクをより高濃度にすることを可能し得る。いくつかの実施形態では、こうした粒子、組成物、及び／又は製剤は、眼への投与後の眼組織でのブロムフェナクを高濃度にすることを可能にする。

【0303】

ブロムフェナクカルシウムと遊離酸形態のブロムフェナクに関するここでの議論と同様の理由で、より水溶性で親水性のジクロフェナクＦＡ及びその金属塩（例えば、二価又は三価金属塩）は、ジクロフェナクナトリウム及び／又は他のジクロフェナクの一価塩と比較して、粘液浸透性の粒子、組成物、及び／又は製剤への加工により適している可能性がある。同様に、ケトロラクトロメタミン及び／又は他のケトロラクの一価塩より水溶性及び親水性が低いケトロラクＦＡ及びその金属塩（例えば、二価又は三価金属塩）は、粘液浸透性の粒子、組成物、及び／又は製剤へと加工できる。さらに、ジクロフェナクＦＡ若しくはケトロラクＦＡ又はこれらの二価若しくは三価金属塩はその水溶解度に制限されるわけではないので、これらの化合物は、それぞれ、ジクロフェナクナトリウム又はケトロラクトロメタミンの水性製剤と比較して、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤中により高濃度で存在し得る。

【0304】

ある実施形態では、本明細書に記載の医薬品（例えば、ＮＳＡＩＤ（ブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウム）、ジクロフェナクＦＡ、ジクロフェナク金属塩（例えば、二価又は三価金属塩）、ケトロラクＦＡ、又はケトロラク金属塩（例えば、二価又は三価金属塩）など）、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬（ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、及びアキシチニブなど）、副腎皮質ステロイド（ＬＥなど））は、本明細書に記載の組成物及び／又は製剤中に、少なくとも約０．００１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．００３％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０２％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．０５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．２％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．３％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．４％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．６％（ｗ／ｖ）、少なくとも約０．８％（ｗ／ｖ）、少なくとも約１％（ｗ／ｖ）、少なくとも約１．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約２％（ｗ／ｖ）、少なくとも約３％（ｗ／ｖ）、少なくとも約４（ｗ／ｖ）％、少なくとも約５％（ｗ／ｖ）、少なくとも約６％（ｗ／ｖ）、少なくとも約８％（ｗ／ｖ）、少なくとも約１０％（ｗ／ｖ）、少なくとも約２０％（ｗ／ｖ）、少なくとも約３０％（ｗ／ｖ）、少なくとも約４０％（ｗ／ｖ）、又は少なくとも約５０％（ｗ／ｖ）存在する。ある実施形態では、医薬品は、本明細書に記載の組成物及び／又は製剤中に、約５０％（ｗ／ｖ）以下、約４０％（ｗ／ｖ）以下、約３０％（ｗ／ｖ）以下、約２０％（ｗ／ｖ）以下、約１０％（ｗ／ｖ）以下、約８％（ｗ／ｖ）以下、約６％（ｗ／ｖ）以下、約５％（ｗ／ｖ）以下、約４％（ｗ／ｖ）以下、約３％（ｗ／ｖ）以下、約２％（ｗ／ｖ）以下、約１．５％（ｗ／ｖ）以下、約１％（ｗ／ｖ）以下、約０．８％（ｗ／ｖ）以下、約０．６％（ｗ／ｖ）以下、約０．５％（ｗ／ｖ）以下、約０．４％（ｗ／ｖ）以下、約０．３％（ｗ／ｖ）以下、約０．２％（ｗ／ｖ）以下、約０．１％（ｗ／ｖ）以下、約０．０５％（ｗ／ｖ）以下、約０．０２％（ｗ／ｖ）以下、約０．０１％（ｗ／ｖ）以下、約０．００３％（ｗ／ｖ）以下、又は約０．００１％（ｗ／ｖ）以下で存在する。上記の範囲を組み合わせることも可能である（例えば、０．５％（ｗ／ｖ）以上で５％（ｗ／ｖ）以下など）。他の範囲も可能である。

【0305】

ある実施形態では、ブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウム）は、本明細書に記載の組成物及び／又は製剤中に、約０．０９％（ｗ／ｖ）以上で存在する。ある実施形態では、ブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウム）は、本明細書に記載の組成物及び／又は製剤中に、約０．５％（ｗ／ｖ）以上で存在する。ある実施形態では、ジクロフェナクＦＡ、ケトロラクＦＡ、又はこれらの金属塩（例えば、二価又は三価金属塩）は、本明細書に記載の組成物及び／又は製剤中に、約０．０９％（ｗ／ｖ）以上で存在する。

【0306】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のブロムフェナクの二価金属塩又は他の医薬品のＭＰＰを含む組成物及び／又は製剤は、眼に刺激を与えないｐＨ（やや塩基性のｐＨ（例えば、ｐＨ８）、生理学的ｐＨ（即ち、約ｐＨ７．４）、実質的に中性のｐＨ（例えば、約ｐＨ７）、やや酸性のｐＨ（例えば、約ｐＨ５−６）、又はこれらからなる範囲（例えば、約ｐＨ５−７又は６−７）など）を有してもよい。こうしたｐＨで、ＭＰＰ、組成物、及び／又は製剤は、化学的及びコロイド的に安定であり得、また、いくつかの市販製剤と比較して眼の組織で長時間にわたり治療及び／又は予防に有効な薬剤レベルを実現し得る。さらに、本明細書に記載の利益は、いくつかの市販製剤と比較して、安全性を高めるため本治療の必要服用量を少なくし、及び／又は、眼の中央部及び眼底の疾患の治療のための局所送達を促進することに繋がり得る。

【0307】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象の眼瞼炎を治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。眼瞼炎は、全年齢に影響を与えるよくみられる眼の障害で、瞼の炎症であり、瞼が、赤く、痒みを持ち、ヒリヒリするようになり、睫毛上にふけのような鱗屑がみられるようになる。この障害は細菌や皮膚疾患（例えば、ふけ又は酒渣）により引き起こされ得る。眼瞼炎の症状としては、ドライアイ、眼のゴロゴロした感覚又は焼けるような感覚、痒み、腫れて赤くなった瞼、過剰な涙、及び固くなった瞼などが挙げられる。より重篤な場合、眼瞼炎は、視界不良や他の眼組織（特に、角膜）の炎症を引き起こしかねない。

【0308】

一実施形態では、エタボン酸ロテプレドノールを含む本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤が、対象の眼瞼炎を治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。

【0309】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象の緑内障を治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。緑内障は、視神経が特徴的なパターンで損傷を受ける眼病である。これは、影響を受けた眼の視覚に恒久的な損傷を与え、治療しない場合、失明に繋がるおそれがある。緑内障は、通常、眼内（房水）の体液圧力の増加と関連している。『高眼圧症』という用語は、付随する視神経損傷がなく、ＩＯＰが常に高い人に用いる。一方、『正常眼圧緑内障』又は『低眼圧緑内障』という用語は、視神経損傷と付随する視野欠損があり、ＩＯＰが正常又は低い人に用いる。

【0310】

この神経損傷は、特徴的なパターンでの網膜神経節細胞の喪失を伴う。緑内障には数多くの異なるサブタイプが存在するが、これらは全て視神経症の１タイプと考えることができる。眼圧上昇（例えば、２１ｍｍＨｇ又は２．８ｋＰａ超）は、緑内障で最も重要且つ修正可能な危険因子である。しかし、長年眼圧が高くても損傷があらわれずにすむものもいる一方、比較的低い眼圧でも神経損傷があらわれてしまうものもいる。緑内障を治療しないでいると、視神経の恒久的損傷やその結果としての視野欠損に繋がりかねず、時間が経つと、失明に発展しかねない。

【0311】

現在の緑内障の治療としては、房水排出を増加させるプロスタグランジン類似体（例えば、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）（０．００５％ラタノプロスト）、Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標）（０．０３％及び０．０１％ビマトプロスト）、Ｔｒａｖａｔａｎ Ｚ（登録商標）（０００４％トラボプロスト））、房水産生を減少させるベータブロッカー（例えば、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）（０．５％及び０．２５％チモロール））、房水産生を減少させ且つ房水排出を増加させるアルファアゴニスト（例えば、Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標）（０．１％及び０．１５％酒石酸ブリモニジン））、房水産生を減少させる炭酸脱水素酵素阻害薬（例えば、Ｔｒｕｓｏｐｔ（登録商標）（２％ドルゾラミド））、及び房水排出を増加させるコリン作動薬（縮瞳薬）（例えば、Ｉｓｏｐｔｏ（登録商標）（１％、２％、及び４％ピロカルピン）の使用を挙げることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、製剤、及び組成物は、上述の課題を、薬剤の適切な組織への効率的送達の促進、及び、医薬品のクリアランスの回避及び／若しくは抑制により解決できる。例えば、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、上述の又は他の、プロスタグランジン類似体、ベータブロッカー、アルファアゴニスト、炭酸脱水素酵素阻害薬、コリン作動薬の１種以上を含んでもよく、また、粘液の浸透を促進する本明細書に記載の被膜を含み、医薬品の効率的送達を可能とするものであってもよい。

【0312】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象のブドウ膜炎を治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。ブドウ膜炎は、網膜と白眼（強膜）の間に挟まれた眼の血管板、ブドウ膜の炎症である。ブドウ膜は、前眼部に向けて延び、虹彩、脈絡膜層、及び毛様体から構成される。最もよくみられるタイプのブドウ膜炎は、虹彩炎（前部ブドウ膜炎）と呼ばれる虹彩の炎症である。また、ブドウ膜炎は後眼部（例えば、脈絡膜）でも生じ得る。ブドウ膜の炎症は、再発する可能性があり、治療をしない場合、失明などの深刻な問題を引き起こしかねない（全世界では失明の原因の１０％にのぼる）。ブドウ膜炎の合併症を予防するためには早期の診断と治療が重要である。

【0313】

現在のブドウ膜炎の治療としては、点眼薬（例えば、ＴｏｂｒａＤｅｘ（登録商標）（０．１％デキサメタゾン／０．３％トブラマイシン）及びＺｙｌｅｔ（登録商標）（０．５％エタボン酸ロテプレドノール／０．３％トブラマイシン））、ヒアルロン酸ナトリウム中の『ゲル懸濁液剤』の硝子体内注射（例えば、Ｔｒｉｖａｒｉｓ（登録商標）（８％トリアムシノロンアセトニド））、カルボキシメチルセルロース及びＴｗｅｅｎ８０中の『水性懸濁液剤』の硝子体内注射（例えば、Ｔｒｉｅｓｅｎｃｅ（登録商標）（４％トリアムシノロンアセトニド））、及びインプラント（例えば、Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標）（０．５９ｍｇフルオシノロンアセトニド）及びＯｚｕｒｄｅｘ（登録商標）（０．７ｍｇデキサメタゾン））が挙げられる。また、経口ステロイド及びＮＳＡＩＤも用いられる。ブドウ膜炎の新規治療法の開発には、後部ブドウ膜への非侵襲的送達、ブドウ膜の高度な脈管化によるクリアランス、長期のステロイド使用の副作用（ＩＯＰ上昇や白内障など）など、さまざまな課題がある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象に局所的に投与され得るこれらの薬剤の１種以上を含んでもよい。

【0314】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象の加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。ＡＭＤは、普通高齢者でみられ、網膜の損傷により視野中央（黄斑）の視界欠損に繋がる病状である。ＡＭＤには『乾燥型』及び『湿潤型』がある。ＡＭＤは高齢者（５０歳超）での失明と視力障害の主な原因である。黄斑変性は、表情を読んだり認識したりすることを困難又は不可能にしかねないが、他の活動が可能な程度には十分な周辺視野が維持される。黄斑は、網膜の中心部であり、最も精細な中心視野をもたらす。乾燥型（非滲出型）では、ドルーゼンと呼ばれる細胞残屑が網膜と脈絡膜の間に蓄積し、網膜が剥離してしまう可能性がある。より重篤な湿潤型（滲出型）では、網膜の裏側で脈絡膜から血管が成長し、やはり、網膜が剥離してしまう可能性がある。ＡＭＤは、レーザー光凝固や、血管成長を止め、また、時として逆転させる薬により治療できる。若者にみられる黄斑変性も時として『黄斑変性症』と呼ばれるが、この用語は通常加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ又はＡＲＭＤ）のことを指す。

【0315】

加齢性黄斑変性症は、網膜色素上皮とその下の脈絡膜との間にある黄斑内の特徴的な黄色の沈着物（ドルーゼン）とともに始まる。（加齢性黄斑症とも呼ばれる）こうした早期の変化を有する人々の多くの視力は良好である。ドルーゼンを有する人々には、次に、進行性ＡＭＤがあらわれる可能性がある。このリスクは、ドルーゼンが大きく数が多いほど顕著に高まり、黄斑の下の色素細胞層の障害と関連している。最近の研究では、大きく柔らかいドルーゼンが、コレステロール沈着の亢進と関連しており、コレステロール降下剤に応答するかもしれないことが示唆されている。

【0316】

ＡＭＤの治療法の候補としては、ベルテポルフィン（例えば、Ｃｈｌｏｒｉｎ（登録商標）、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標））、サリドマイド（例えば、Ａｍｂｉｏｄｒｙ（登録商標）、Ｓｙｎｏｖｉｒ（登録商標）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、タラポルフィンナトリウム（例えば、Ａｐｔｏｃｉｎｅ（登録商標）、Ｌａｓｅｒｐｈｙｒｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔｘ（登録商標））、ラニビズマブ（例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ペガプタニブ八ナトリウム（例えば、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）、Ｍａｃｕｖｅｒｓｅ（登録商標））、イソプロピルウノプロストン（例えば、Ｏｃｕｓｅｖａ（登録商標）、Ｒｅｓｃｕｌａ（登録商標））、インターフェロンベータ（例えば、Ｆｅｒｏｎ（登録商標））、フルオシノロンアセトニド（例えば、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＴＤ（登録商標）、Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、エベロリムス（例えば、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標）、Ｖｏｔｕｂｉａ（登録商標）、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ（登録商標））、エクリズマブ（例えば、Ｓｏｌａｒｉｓ（登録商標）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））、デキサメタゾン（例えば、Ｏｓｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｏｚｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｐｏｓｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｓｕｒｏｄｅｘ（登録商標））、カナキヌマブ（例えば、Ｉｌａｒｉｓ （登録商標））、ｂｒｏｍｆｅｎａｃ（Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標））、オフサルミック（例えば、Ｂｒｏｎａｃ（登録商標）、Ｂｒｏｎｕｃｋ（登録商標）、Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）、Ｙｅｌｌｏｘ（登録商標））、ブリモニジン（例えば、Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標）、Ｂｒｏｍｏｘｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｅｎｉｄｉｎ（登録商標））、酢酸アネコルタブ（例えば、Ｒｅｔａａｎｅ（登録商標）、Ｅｄｅｘ（登録商標）、Ｐｒｏｓｔａｖａｓｉｎ（登録商標）、Ｒｉｇｉｄｕｒ（登録商標）、Ｖａｓｏｐｒｏｓｔ（登録商標）、Ｖｉｒｉｄａｌ（登録商標））、アフリベルセプト眼科用液剤（例えば、Ｅｙｅｌｅａ（登録商標）、Ｅｙｌｅａ（登録商標）、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ（登録商標））、オクリプラスミン（例えば、Ｉｌｕｖｉｅｎ（登録商標）、Ｍｅｄｉｄｕｒ（登録商標）、Ｍｅｄｉｄｕｒ ＦＡ（登録商標））、シロリムス（例えば、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（登録商標））、ＮＴ−５０１、ＫＨ−９０２、フォスブレタブリントロメタミン（例えば、Ｚｙｂｒｅｓｔａｔ（登録商標））、ＡＬ−８３０９、ａｇａｎｉｒｓｅｎ（例えば、Ｎｏｒｖｅｓｓ（登録商標））、ボロシキシマブ（例えば、Ｏｐｔｈｏｔｅｃ（登録商標））、トリアムシノロン（例えば、Ｉｃｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＴＲＣ−１０５、Ｂｕｒｉｘａｆｏｒ（例えば、ＴＧ−００５４）、ＴＢ−４０３（例えば、Ｒ−７３３４）、スクアラミン（例えば、Ｅｖｉｚｏｎ（登録商標））、ＳＢ−６２３、Ｓ−６４６２４０、ＲＴＰ−８０１ｉ−１４（例えば、ＰＦ−４５２３６５５）、ＲＧ−７４１７（例えば、ＦＣＦＤ−４５１４Ｓ）、ＡＬ−７８８９８Ａ（例えば、ＰＯＴ−４）、ＰＧ−１１０４７（例えば、ＣＧＣ−１１０４７）、パゾパニブ塩酸塩、ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ（例えば、Ａｓｏｎｅｐ（登録商標）、Ｓｐｈｉｎｇｏｍａｂ（登録商標））、パデリポルフィン（例えば、Ｓｔａｋｅｌ（登録商標））、ＯＴ−５５１、オンテシズマブ、ＮＯＸ−Ａ１２、ｈＣＮＳ−ＳＣ、Ｎｅｕ−２０００、ＮＡＦＢ００１、ＭＡ０９−ｈＲＰＥ、ＬＦＧ−３１６、ｉＣｏ−００７（例えば、ＩＳＩＳ−１３６５０）、ｈＩ−ｃｏｎ１、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ、ＧＳ−６６２４（例えば、ＡＢ−００２４）、ＥＳＢＡ−１００８、エピタロン、Ｅ−１００３０（例えば、ＡＲＣ−１２７）、ダランテルセプト、ＭＰ−０１１２、ＣＮＴＯ−２４７６、ＣＥＲＥ−１２０、ＡＡＶ−ＮＴＮ、ＣＣＸ−１６８、ブリモニジン−ＤＤＳ、ベバシラニブナトリウム（例えば、Ｃａｎｄ５）、ベルチリムマブ、ＡＶＡ−１０１、ＡＬＧ−１００１、ＡＬ−３９３２４、ＡＧＮ−１５０９９８、ＡＣＵ−４４２９、Ａ６（例えば、Ｐａｒａｌｉｔ（登録商標））、ＴＴ−３０、ｓＦＬＴ−０１遺伝子治療、ＲｅｔｉｎｏＳｔａｔ（登録商標）、ＰＲＳ−０５０（例えば、Ａｎｇｉｏｃａｌ（登録商標））、ＰＦ−４３８２９２３、Ｐａｌｏｍｉｄ−５２９、ＭＣ−１１０１、ＧＷ−８２４５７５、Ｄｚ１３（例えば、ＴＲＣ−０９３）、Ｄ９３、ＣＤＸ−１１３５（例えば、ＴＰ１０）、ＡＴＬ−１１０３、ＡＲＣ−１９０５、ＸＶ−６１５、湿潤型ＡＭ抗体（例えば、ｐＳｉｖｉｄａ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ、ＶＡＲ−１０２００、ＶＡＬ−５６６−６２０−ＭＵＬＴＩ、ＴＫＩ、ＴＫ−００１、ＳＴＰ−６０１、乾燥型ＡＭＤ幹細胞治療（例えば、ＥｙｅＣｙｔｅ）、ＯｐＲｅｇｅｎ、ＳＭＴ−Ｄ００４、ＳＡＲ−３９７７６９、ＲＴＵ−００７、ＲＳＴ−００１、ＲＧＮＸ−００４、ＲＦＥ−００７−ＣＡＩ、網膜変性プログラム（例えば、Ｏｒｐｈａｇｅｎ）、網膜細胞（例えば、ＩＳＣＯ）、ＲｅＮ００３、ＰＲＭ−１６７、ＰｒｏＤｅｘ、光スイッチ（例えば、Ｐｈｏｔｏｓｗｉｔｃｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、パーキンソン症治療、ＯＭＳ−７２１、ＯＣ−１０Ｘ、ＮＶＡＴ．０８、ＮＴ−５０３、ＮＡＦＢ００２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害薬（例えば、Ａｌｉｍｅｒａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＭＣ−２００２、クコ抗血管新生プロテオグリカン、ＩＸＳＶＥＧＦ、インテグリン阻害薬、ＧＷ−７７１８０６、ＧＢＳ−００７、Ｅｏｓ−０１３、ＥＣ−４００、乾燥型ＡＭＤ治療（例えば、Ｎｅｕｒｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＣＧＥＮ−２５０１７、ＣＥＲＥ−１４０、ＡＰ−２０２、ＡＭＤ治療（例えば、Ｖａｌｅｎｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭＤ治療（例えば、Ａｍａｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭＤのＲＮＡｉ治療（例えば、ＲＸｉ）、ＡＬＫ−００１、ＡＭＤ治療（例えば、Ａｃｉｏｎｔ）、ＡＣ−３０１、４−ＩＰＰ、亜鉛−モノシステイン錯体（例えば、Ａｄｅｏｎａ）、バタラニブ、ＴＧ−１００−３４４、プリノマスタット、ＰＭＸ−５３、ネオバスタット、メカミラミン、ＪＳＭ−６４２７、ＪＰＥ−１３７５、ＣｅｒｅＣＲＩＢ、ＢＡ−２８５、ＡＴＸ−Ｓ１０、ＡＧ−１３９５８、ベルテポルフィン／αｖβ３複合体、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ、ＶＥＧＦ−サポリン、ＶＥＧＦ−Ｒ２アンタゴニスト（例えば、Ａｌｌｏｓｔｅｒａ）、ＶＥＧＦ阻害薬（例えば、Ｓａｎｔｅｎ）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、Ａｒｋ）、Ｖａｎｇｉｏｌｕｘ（登録商標）、トリフェニルメタン（例えば、Ａｌｉｍｅｒａ）、ＴＧ−１００−８０１、ＴＧ−１００−５７２、ＴＡ−１０６、Ｔ２−ＴｒｐＲＳ、ＳＵ−０８７９、幹細胞治療（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ及びＵＣＬ）、ＳＯＤ模倣薬（例えば、Ｉｎｏｔｅｋ）、ＳＨＥＦ−１、ロスタポルフィン（例えば、Ｐｈｏｔｒｅｘ（登録商標）、Ｐｕｒｌｙｔｉｎ（登録商標）、ＳｎＥＴ２）、ＲＮＡ干渉（例えば、Ｉｄｅｒａ及びＭｅｒｃｋ）、ｒｈＣＦＨｐ（例えば、Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）、ｒｅｔｉｎｏ−ＮＰＹ、網膜色素変性症治療（例えば、Ｍｉｍｅｔｏｇｅｎ）、ＡＭＤ遺伝子治療（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、網膜遺伝子治療（例えば、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ＡＭＤ遺伝子治療（例えば、Ｃｏｐｅｒｎｉｃｕｓ）、網膜ジストロフィー治療（例えば、Ｆｏｖｅａ及びＧｅｎｚｙｍｅ）、Ｒａｍｏｔ ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．Ｋ−７３４Ｂ、ＰＲＳ−０５５、ブタＲＰＥ細胞（例えば、ＧｅｎＶｅｃ）、ＰＭＩ−００２、ＰＬＧ−１０１（例えば、ＢｉＣｅｎｔｉｓ（登録商標））、ＰＪ−３４、ＰＩ３Ｋ複合体（例えば、Ｓｅｍａｆｏｒｅ）、ＰｈｏｔｏＰｏｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ． ６５２６、ペガプタニブナトリウム（例えば、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ（登録商標））、ＰＥＤＦ ＺＦＰ ＴＦ、ＰＥＤＦ遺伝子治療（例えば、ＧｅｎＶｅｃ）、ＰＤＳ−１．０、ＰＡＮ−９０８０６、Ｏｐｔ−２１、ＯＰＫ−ＨＶＢ−０１０、ＯＰＫ−ＨＶＢ−００４、眼科用薬（例えば、Ｃｅｌｌ ＮｅｔｗｏＲｘ）、眼科用化合物（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｃａ及びＡｌｃｏｎ）、ＯｃｕＸａｎ、ＮＴＣ−２００、ＮＴ−５０２、ＮＯＶＡ−２１０１２、Ｎｅｕｒｏｓｏｌｖｅ（登録商標）、神経保護薬（例えば、ＢＤＳＩ）、ＭＥＤＩ−５４８、ＭＣＴ−３５５、ＭｃＥｙｅ（登録商標）、ＬｅｎｔｉＶｕｅ（登録商標）、ＬＹＮ−００２、ＬＸ−２１３、ルテチウムテキサフィリン（例えば、Ａｎｔｒｉｎ（登録商標））、ＬＧ−３３９阻害薬（例えば、Ｌｅｘｉｃｏｎ）、ＫＤＲキナーゼ阻害薬（例えば、Ｍｅｒｃｋ）、ＩＳＶ−６１６、ＩＮＤＵＳ−８１５Ｃ、ＩＣＡＭ−１アプタマー（例えば、Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ヘッジホッグアンタゴニスト（例えば、Ｏｐｔｈａｌｍｏ）、ＧＴｘ−８２２、ＧＳ−１０２、グランザイムＢ／ＶＥＧＦ（登録商標）、遺伝子治療（例えば、ＥｙｅＧａｔｅ）、ＧＣＳ−１００類似体プログラム、ＦＯＶ−ＲＤ−２７、線維芽細胞増殖因子（例えば、Ｒａｍｏｔ）、フェンレチニド、Ｆ−２００（例えば、Ｅｏｓ−２００−Ｆ）、Ｐａｎｚｅｍ ＳＲ（登録商標）、ＥＴＸ−６９９１、ＥＴＸ−６２０１、ＥＧ−３３０６、Ｄｚ−１３、ジスルフィラム（例えば、ＯＲＡ−１０２）、ジクロフェナク（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｈａｒｍａ）、ＡＣＵ−０２、ＣＬＴ−０１０、ＣＬＴ−００９、ＣＬＴ−００８、ＣＬＴ−００７、ＣＬＴ−００６、ＣＬＴ−００５、ＣＬＴ−００４、ＣＬＴ−００３（例えば、Ｃｈｉｒｏｖｉｓ（登録商標））、ＣＬＴ−００１、Ｃｅｔｈｒｉｎ（登録商標）（例えば、ＢＡ−２１０）、セレコクシブ、ＣＤ９１アンタゴニスト（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｈａｒ）、ＣＢ−４２、ＢＮＣ−４、ベストロフィン、バチマスタット、ＢＡ−１０４９、ＡＶＴ−２、ＡＶＴ−１、ａｔｕ０１２、Ａｐｅ１プログラム（例えば、ＡｐｅＸ−２）、抗ＶＥＧＦ（例えば、Ｇｒｙｐｈｏｎ）、ＡＭＤ ＺＦＰｓ（例えば、ＴｏｏｌＧｅｎ）、ＡＭＤ治療（例えば、Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）、ＡＭＤ治療（例えば、ＩｔｈｅｒＸ）、乾燥型ＡＭＤ治療（例えば、Ｏｐｋｏ）、ＡＭＤ治療（例えば、ＣＳＬ）、ＡＭＤ治療（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ及びＡｌｌｅｒｇａｎ）、ＡＭＤ治療タンパク質（例えば、ＩｔｈｅｒＸ）、ＡＭＤのＲＮＡｉ治療（例えば、ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭ−１１０１、ＡＬＮ−ＶＥＧ０１、ＡＫ−１００３、ＡＧＮ−２１１７４５、ＡＣＵ−ＸＳＰ−００１（例えば、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ（登録商標））、ＡＣＵ−ＨＴＲ−０２８、ＡＣＵ−ＨＨＹ−０１１、ＡＣＴ−ＭＤ（例えば、ＮｅｗＮｅｕｒａｌ）、ＡＢＣＡ４モジュレータ（例えば、Ａｃｔｉｖｅ Ｐａｓｓ）、Ａ３６（例えば、Ａｎｇｓｔｒｏｍ）、２６７２６８（例えば、ＳＢ−２６７２６８）、ベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アフリベルセプト（例えば、Ｅｙｌｅａ（登録商標））、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、バンテタニブ（例えば、Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、Ｚｉｃｔｉｆａ（登録商標））、スニチニブリンゴ酸塩（例えば、Ｓｕｔｅｎｅ（登録商標）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、パゾパニブ（例えば、Ａｒｍａｌａ（登録商標）、Ｐａｔｏｒｍａ（登録商標）、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、アキシチニブ（例えば、Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、チボザニブ、ＸＬ−６４７、
ＲＡＦ−２６５、ペグジネタニブ（例えば、Ａｎｇｉｏｃｅｐｔ（登録商標））、パゾパニブ、ＭＧＣＤ−２６５、イクルクマブ、ホレチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＢＭＳ−６９０５１４、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、プリチデプシン（例えば、Ａｐｌｉｄｉｎ（登録商標））、オランチニブ、ニンテダニブ（例えば、Ｖａｒｇａｔｅｆ（登録商標））、モテサニブ、ミドスタウリン、リニファニブ、テラチニブ、レンバチニブ、エルパモチド、ドビチニブ、セジラニブ（例えば、Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））、ＪＩ−１０１、カボザンチニブ、ブリバニブ、アパチニブ、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（登録商標）、Ｘ−８２、ＳＳＲ−１０６４６２、レバスチニブ、ＰＦ−３３７２１０、ＩＭＣ−３Ｃ５、ＣＹＣ１１６、ＡＬ−３８１８、ＶＥＧＦＲ２阻害薬（例えば、ＡＢ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ（例えば、Ｃｌａｙｔｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＴＬＫ−６０５９６、ＴＬＫ−６０４０４、Ｒ８４抗体（例えば、Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）、ＭＧ−５１６、ＦＬＴ４キナーゼ阻害薬（例えば、Ｓａｒｅｕｍ）、ｆｌｔ−４キナーゼ阻害薬、Ｓａｒｅｕｍ、ＤＣＣ−２６１８、ＣＨ−３３０３３１、ＸＬ−９９９、ＸＬ−８２０、ｖａｔａｌａｎｉｂ、ＳＵ−１４８１３、ｓｅｍａｘａｎｉｂ、ＫＲＮ−６３３、ＣＥＰ−７０５５、ＣＥＰ−５２１４、ＺＫ−ＣＤＫ、ＺＫ−２６１９９１、ＹＭ−３５９４４５、ＹＭ−２３１１４６、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害薬（例えば、Ｔａｋｅｄａ）、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ阻害薬（例えば、Ｈａｎｍｉ）、ＶＥＧＦＲ−２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（例えば、Ａｆｆｙｍａｘ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ（例えば、Ｔａｒｇａ）、ＶＥＧＦ−ＴＫ阻害薬（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、Ａｂｂｏｔｔ）、チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔｉｅ−２キナーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ）、ＳＵ−０８７９、ＳＰ−５．２、ソラフェニブビーズ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標） ｂｅａｄ）、ＳＡＲ−１３１６７５、Ｒｏ−４３８３５９６、Ｒ−１５３０、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ．６０５９、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、ＯＳＩ−６３２、ＭＥＤ−Ａ３００、Ｌ−００００２１６４９、ＫＭ−２５５０、キナーゼ阻害薬（例えば、ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、キナーゼ阻害薬（例えば、Ａｍｇｅｎ）、Ｋｉ−８７５１、ＫＤＲキナーゼ阻害薬（例えば、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＫＤＲキナーゼ阻害薬（例えば、Ｍｅｒｃｋ）、ＫＤＲキナーゼ阻害薬（例えば、Ａｍｇｅｎ）、ＫＤＲ阻害薬（例えば、Ａｂｂｏｔｔ）、ＫＤＲ阻害薬（例えば、ＬＧＬＳ）、ＪＮＪ−１７０２９２５９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｆｌｔ ３／４抗癌剤（例えば、Ｓｅｎｔｉｎｅｌ）、ＥＧ−３３０６、ＤＰ−２５１４、ＤＣＣ−２１５７、ＣＤＰ−７９１、ＣＢ−１７３、ｃ−ｋｉｔ阻害薬（例えば、Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、ＢＩＷ−８５５６、抗癌剤（例えば、Ｂｒａｃｃｏ及びＤｙａｘ）、ａｎｔｉ−Ｆｌｔ−１ ＭＡｂｓ（例えば、ＩｍＣｌｏｎｅ）、ＡＧＮ−２１１７４５、ＡＥＥ−７８８、及びＡＢ−４３４などの医薬品が挙げられる。

【0317】

また、レーザー治療が湿潤型ＡＭＤに利用可能である。小分子抗ＶＥＧＦ治療は、調査中ではあるが、現在承認されているものはない。ＡＭＤの新規治療法の開発には、治療法の識別、黄斑への送達、副作用、及び硝子体内注射の患者コンプライアンスなど、さまざまな課題がある。

【0318】

本明細書に記載の他の身体的疾患に加えて、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象の黄斑浮腫（例えば、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）又は糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ））を治療、診断、予防、又は管理するために使用され得る。ＣＭＥは、眼の中央網膜又は黄斑に影響する障害である。この疾患がある場合、多数の嚢胞様の（類嚢胞）流動領域が黄斑にあらわあれ、網膜の膨潤又は浮腫が引き起こされる。ＣＭＥは、網膜静脈閉塞症、ブドウ膜炎、及び／又は糖尿病などのさまざまな病気を伴うこともある。ＣＭＥは、一般的に、白内障手術の後に生じる。

【0319】

現在のところ、ＣＭＥの治療としては、ＮＳＡＩＤ（例えば、）の投与が挙げられる。ＮＳＡＩＤは、副腎皮質ステロイドと局所的又は硝子体内に共投与され得る。重篤で難治性のＣＭＥの症例は、通常、副腎皮質ステロイドの硝子体内注射により治療されるが、これは侵襲的且つ高価格な手術である。

【0320】

ＤＭＥは、糖尿病患者の網膜内の血管が、精細な中央視野に関与する眼の部分である黄斑に漏れ始めたときに生じる。こうした漏出により、黄斑は厚く膨潤し、徐々に鋭敏であった視覚が歪められてゆく。膨潤は失明にまでは繋がらないかもしれないが、その結果として中央視野の重度の喪失が引き起こされるおそれがある。

【0321】

現在のところ、ＤＭＥの治療としては、不便で侵襲的なＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）の注射が挙げられる。別のＤＭＥ治療としては、レーザー光凝固術がある。レーザー光凝固術は、レーザーを用いて、漏れている血管を焼灼し、又は、浮腫を減らすためパターン上の焼き付けを施す網膜手術である。この手術は、周辺視野や暗視能力の部分的喪失をはじめとする望ましくない副作用を有する。

【0322】

上述の欠点のため、黄斑浮腫（例えば、ＣＭＥ又はＤＭＥ）の治療及び／又は予防のための改良された製剤が必要とされている。ＮＳＡＩＤ（例えば、ブロムフェナクカルシウム）を含む本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、眼への局所投与に適したｐＨで安定であり、黄斑浮腫の現在の治療法に関する上述の課題を解決することができる（例えば、実施例２７−２８を参照）。同様に、他の医薬品（例えば、エタボン酸ロテプレドノール）を含む本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤も、黄斑浮腫（例えば、ＣＭＥ又はＤＭＥ）の治療、予防、及び／又は管理に有効であり得る。

【0323】

本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、様々な経路で眼に送達できる。こうした経路としては、これらに限定されるものではないが、任意の許容可能な形態での経口投与（例えば、錠剤、液剤、カプセル、粉末など）、任意の許容可能な形態での局所投与（例えば、パッチ、点眼薬、クリーム、ジェル、噴霧、涙点プラグ、薬剤溶出コンタクト、イオントフォレシス、及び軟膏など）、任意の許容可能な形態での注射（例えば、静脈、腹腔、筋肉、皮下、非経口、及び硬膜外注射）、インプラント又はリザーバーの使用（例えば、皮下ポンプ、髄腔内ポンプ、座薬、生分解性送達システム、非生分解性送達システム、及びその他の徐放（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｏｒ ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）装置又は製剤）などが挙げられる。

【0324】

注射による眼への粒子、組成物、及び／又は製剤の投与は、侵襲的な（患者に不快感を与え、治療目標の病気よりも深刻な合併症を招きかねない）ものであり、また、経口服用は、眼への粒子、組成物、及び／又は製剤の分布が少なくなりがちであることを理由の一つとして、いくつかの実施形態では、局所送達が好まれ得る。局所送達の主要な利点としては、非侵襲的特性、全身暴露の少ない局所的作用、比較的に患者に優しい、そして、投与が簡易といった点が挙げられる。

【0325】

コンプライアンスは、患者が点眼剤の摂取を忘れやすいことから、点眼剤の投与が身体的に困難であったり、不快な副作用があることまで、広範な要因に起因する問題である。他の問題としては、薬剤の急速なクリアランスと全身暴露が挙げられる。

【0326】

本明細書に記載の通り、いくつかの実施形態では、粒子、組成物、及び／又は製剤は、対象の眼に局所的に投与されてもよく、医薬品は、眼後部（例えば、網膜、脈絡膜、硝子体、及び視神経）に送達され得る。粒子、組成物、及び／又は製剤は、加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、黄斑浮腫、術後炎症、ブドウ膜炎、網膜炎、増殖性硝子体網膜症、及び緑内障などの障害の治療、診断、予防、又は管理に用いることができる。

【0327】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法は、眼のイメージングに役立つ。ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法は、眼疾患の診断に役立つ。

【0328】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬品の眼への送達としては、眼表面への送達、涙腺又は導涙系への送達、瞼への送達、前眼部への送達、後眼部への送達、及び／又は、眼周囲空間への送達が挙げられる。ある実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、角膜、虹彩／毛様体、房水、硝子体液、網膜、脈絡膜、及び／又は強膜に送達することができる。本明細書に記載の医薬組成物を送達することによる治療効果は、粘液浸透性として本明細書で識別されていない粒子を送達することによる効果と比較して、改善され得る。

【0329】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は方法により眼に送達される医薬品は、副腎皮質ステロイドであってもよい。ある実施形態では、医薬品はエタボン酸ロテプレドノールである。ある実施形態では、医薬品として、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ベータメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、アクロメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン、クロベタゾール、フルプレドニデン、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、アルドステロン、デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、デソキシメタゾン、フルチカゾン、フルランドレノリド、アルクロメタゾン、ジフルコルトロン、フルニソリド、及びベクロメタゾンの１種以上が挙げられる。

【0330】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法は、眼の炎症の治療のために上述のものなどの副腎皮質ステロイドを眼に送達することに役立つ。ある実施形態では、粒子、組成物、及び方法は、黄斑変性、黄斑浮腫、他の網膜障害、又は本明細書に記載の他の疾患の治療のために副腎皮質ステロイドを眼に送達することに役立つ。

【0331】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法により眼に送達される医薬品は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。ある実施形態では、医薬品はブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウム）である。ある実施形態では、医薬品はジクロフェナク（例えば、ジクロフェナク遊離酸又はその二価若しくは三価金属塩）である。ある実施形態では、医薬品はケトロラク（例えば、ケトロラク遊離酸又はその二価若しくは三価金属塩）である。ある実施形態では、医薬品はサリチレート（例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルサニル、又はサルサレート）である。ある実施形態では、医薬品はプロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びロキソプロフェン）である。ある実施形態では、医薬品は酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、及びナブメトン）である。ある実施形態では、医薬品はエノール酸（オキシカム）誘導体（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソオキシカム）である。ある実施形態では、医薬品はフェナム酸誘導体（フェナメート）（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、及びトルフェナム酸）である。ある実施形態では、医薬品はシクロオキシゲナーゼ（ｃｏｘ）阻害薬（例えば、ブロムフェナクカルシウム）である。ある実施形態では、医薬品は選択的ｃｏｘ−２阻害薬（ｃｏｘｉｂ）（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、及びフィロコキシブ）である。ある実施形態では、医薬品はスルホンアニリド（例えば、ニメスリド）である。ある実施形態では、医薬品はリコフェロンである。

【0332】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法は、眼の炎症や本明細書に記載の他の疾患の治療のために上述のものなどのＮＳＡＩＤを眼に送達することに役立つ。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法により眼に送達される医薬品は、血管新生阻害薬であってもよい。ある実施形態では、医薬品は内因性血管新生阻害薬（例えば、ＶＥＧＦＲ−１（例えば、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、セマキシニブ）、ＨＥＲ２（ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｔｙｖｅｒｂ（登録商標））、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）、ＭＧＣＤ−２６５、及びＫＲＮ−６３３）、ＶＥＧＦＲ−２（例えば、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、ＭＧＣＤ−２６５、ＯＳＩ−９３０、及びＫＲＮ−６３３）、ＮＲＰ−１、アンジオポエチン２、ＴＳＰ−１、ＴＳＰ−２、アンギオスタチン、エンドスタチン、バソスタチン、カルレチクリン、血小板第４因子、ＴＩＭＰ、ＣＤＡＩ、Ｍｅｔｈ−１、Ｍｅｔｈ−２、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、プロトロンビン（クリングルドメイン２）、アンチトロンビンＩＩＩ断片、プロラクチン、ＶＥＧＩ、ＳＰＡＲＣ、オステオポンチン、マスピン、カンスタチン、プロリフェリン関連タンパク質、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）））、及びレスチン）である。ある実施形態では、医薬品は外因性血管新生阻害薬（例えば、ベバシズマブ、イトラコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、ＣＭ１０１、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、血小板第４因子、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、血管新生抑制ステロイド＋ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、プロラクチン、αＶβ３阻害薬、リノミド、及びタスキニモド）である。

【0333】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法は、黄斑変性や本明細書に記載の他の疾患の治療のために上述のものなどの血管新生阻害薬を眼に送達することに役立つ。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法により眼に送達される医薬品は、プロスタグランジン類似体であってもよい。ある実施形態では、医薬品は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、又はビマトプロストである。

【0334】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤中の医薬品はＲＴＫ阻害薬である。ある実施形態では、医薬品はソラフェニブである。例えば、実施例２１、２５、及び２９で詳細に記載するように、本明細書に記載の表面改変剤を含むソラフェニブの粒子の投与は、ウサギのさまざまな眼の組織（例えば、眼底の組織）で、適切な表面改変剤を含まない等価量のソラフェニブの粒子と比較して、著しく高いソラフェニブレベルを示した。

【0335】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び又は製剤中の医薬品はリニファニブである。例えば、実施例２９で詳細に記載するように、リニファニブを含有するＭＰＰの投与はウサギの眼底でのリニファニブの暴露を増進する。

【0336】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び又は製剤中の医薬品はＭＧＣＤ−２６５である。例えば、実施例３０で詳細に記載するように、ＭＧＣＤ−２６５を含有するＭＰＰの投与はウサギの眼底で治療に関連する程度のＭＧＣＤ−２６５のレベルを示した。

【0337】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び又は製剤中の医薬品はパゾパニブである。例えば、実施例３０で詳細に記載するように、パゾパニブを含有するＭＰＰの投与はウサギの眼底で治療に関連する程度のパゾパニブのレベルを示した。

【0338】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び又は製剤中の医薬品はセジラニブである。例えば、実施例３１で詳細に記載するように、セジラニブＭＰＰの単回局所投与は２４時間の間ウサギの眼底で治療に関与する程度のセジラニブのレベルを示した。

【0339】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び又は製剤中の医薬品はアキシチニブである。例えば、実施例３２及び３３で詳細に記載するように、アキシチニブＭＰＰの単回局所投与は２４時間の間うさ具の眼底で治療に関与する程度のアキシチニブのレベルを示し、また、アキシチニブＭＰＰはウサギＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子受容体）刺激モデルでの血管漏出を減少させた。

【0340】

上述した結果及び本明細書に記載の結果は、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤を局所投与することで、眼への注射が必須のものなどの市販の製剤と比較して、ＡＭＤ、他の網膜障害、又は本明細書に記載の他の疾患の治療における治療効果をあげ、それを維持することができるということを示唆している。

【0341】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法は、緑内障や本明細書に記載の他の疾患の治療のために上述のものなどのプロスタグランジン類似体を眼に送達することに役立つ。

【0342】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法により眼に送達される医薬品は、ベータブロッカーであってもよい。ある実施形態では、医薬品は非選択的ベータブロッカー（例えば、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、及び杜仲樹皮）である。ある実施形態では、医薬品はβ１選択的ブロッカー（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、及び）である。ある実施形態では、医薬品はβ２選択的ブロッカー（例えば、ブタキサミン及びＩＣＩ−１１８５５１）である。ある実施形態では、医薬品はβ３選択的ブロッカー（例えば、ＳＲ５９２３０Ａ）である。

【0343】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法は、緑内障や本明細書に記載の他の疾患の治療のために上述のものなどのベータブロッカーを眼に送達することに役立つ。

【0344】

ある実施形態では、本発明に係る粒子、組成物、及び方法により眼に送達される医薬品は、炭酸脱水素酵素阻害薬であってもよい。ある実施形態では、医薬品はアセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、及びチモロール又はメタゾラミドである。

【0345】

ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び方法は、緑内障や本明細書に記載の他の疾患の治療のために上述のものなどの炭酸脱水素酵素阻害薬を眼に送達することに役立つ。本明細書に記載のように、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、既存の粒子、組成物、及び／又は製剤と比較して、対象の眼に局所投与される医薬品の投与後の時間に対する注目する眼組織内の薬剤濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）で定めた眼での生体利用効率を改善し又は増加させることができる。いくつかの実施形態では、少なくとも部分的には、粒子に粘液浸透性を付与する、医薬品を含む核粒子上の被膜のおかげで、医薬品の眼での生体利用効率は、問題の被覆粒子と同程度の大きさだが被膜を含まない医薬品の粒子と比較して、増加し得る。

【0346】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、医薬品の眼での生体利用効率を、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約５倍以上、約１０倍以上、約２０倍以上、約５０倍以上、約１００倍以上、約５００倍以上、又は約１０００倍以上だけ増加させる。ある実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、医薬品の眼での生体利用効率を、約１０００倍以下、約５００倍以下、約１００倍以下、約５０倍以下、約２０倍以下、約１０倍以下、約５倍以下、約２００％以下、約１５０％以下、約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、又は約１０％以下だけ増加させる。上記の範囲を組み合わせることも可能である（例えば、約１０％以上で１０倍以下の増加など）。他の範囲も可能である。いくつかの場合、医薬品のＡＵＣは前眼部の組織及び／又は体液で増加する。別の場合、医薬品のＡＵＣは眼底の組織及び／又は体液で増加する。

【0347】

一般的に、眼での生体利用効率の増加は、注目する眼組織で計測したＡＵＣの差を試験組成物と対照組成物との間で取り、対象組成物の生体利用効率で割ることで計算することができる。試験組成物は医薬品を含む粒子を含んでもよく、この粒子は粘液浸透性（例えば、粘液中で約０．５超の相対速度又は本明細書に記載のその他の相対速度を有すること）を特徴とするものであってもよい。対照組成物は試験組成物に存在するのと同じ医薬品を含み、試験組成物のものと実質的に同じ大きさだが粘液浸透性ではない（例えば、粘液中で約０．５以下の相対速度又は本明細書に記載のその他の相対速度を有する）粒子を含んでもよい。

【0348】

医薬品の眼での生体利用効率は適切な動物モデル（例えば、ニュージーランドシロウサギモデル）で計測できる。適切な眼の組織又は体液での医薬品の濃度、及び、適切であれば、その代謝産物の濃度は、投与後の時間に対する関数として計測される。

【0349】

医薬品の眼での生体利用効率を計測は別の方法でも可能である。

【0350】

本明細書に記載の通り、いくつかの実施形態では、眼の組織及び／又は体液での医薬品の濃度は、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤を用いて医薬品を（例えば、眼への局所投与により）送達する場合に、同じ医薬品を含む既存の粒子、組成物、及び／又は製剤を用いてい薬剤を送達する場合よりも（又は、問題の被覆粒子と同じだが被覆を含まない医薬品（例えば、同サイズのもの）を送達する場合よりも）増加し得る。ある実施形態では、一服の粒子、組成物、及び／又は製剤を投与し、その後、眼の組織及び／又は体液での医薬品の濃度を計測する。比較のため、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤の投与量に含まれる医薬品の量は、既存の粒子、組成物、及び／又は製剤の投与量に含まれるい薬剤の量と同程度又は実質的に等しいものであってもよい。ある実施形態では、眼の組織及び／又は体液での医薬品の濃度は、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤又は既存の粒子、組成物、及び／又は製剤の投与後一定の時間（『投与後時間』）を置いて計測される。ある実施形態では、濃度を計測する時間は、投与後、約１分、約１０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、又は約４８時間である。

【0351】

いくつかの実施形態では、少なくとも部分的には、粒子に粘液浸透性を付与する、医薬品を含む核粒子上の被膜のおかげで、組織及び／又は体液での医薬品の濃度は、問題の被覆粒子と同じだが被膜を含まない医薬品（例えば、同サイズのもの）の粒子と比較して、増加し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、組織及び／又は体液での医薬品の濃度を、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約１００％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、約５００％以上、約１０倍以上、約２０倍以上、約５０倍以上、約１００倍以上、約１０００倍以上、約１０^４倍以上、約１０^５倍以上、又は約１０^６倍以上だけ増加させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子、組成物、及び／又は製剤は、組織及び／又は体液での医薬品の濃度を、約１０^６倍以上、約１０^５倍以上、約１０^４倍以上、１０００倍、約１００倍以上、約１０倍以上、約５００％以上、約４００％以上、約３００％以上、約２００％以上、約１００％以上、約９０％以上、約８０％以上、約７０％以上、約６０％以上、約５０％以上、約４０％以上、約３０％以上、約２０％以上、又は約１０％以上だけ増加させる。上記の範囲を組み合わせることも可能である（例えば、約１０％以上で９０％以下の増加など）。他の範囲も可能である。いくつかの場合、医薬品の濃度は前眼部の組織及び／又は体液で増加する。別の場合、医薬品の濃度は眼底の組織及び／又は体液で増加する。

【0352】

医薬品の目（必要なら、その代謝物で、ふさわしくは目の体液や組織）における濃度は、適切な動物モデルを使って、体内での時間における作用として測定される場合がある。医薬品の目における濃度を決定する一つの方法は、関心事（例えば、患者と同等の動物）の組織を単離するための目の解剖を含む。そして、関心事の組織における医薬品の濃度は、ＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳ分析によって決定される。

【0353】

特定の実施形態において、ここで述べた粒子の投与と濃度又はＡＵＣの測定の為のサンプルを得ることとの間の期間は、約１時間未満であり、約２時間未満又は等しく、約３時間未満又は等しく、約４時間未満又は等しく、約６時間未満又は等しく、約１２時間未満又は等しく、約３６時間未満又は等しく、又は約４８時間未満又は等しい。特定の実施形態において、その期間は、少なくとも約１時間であり、少なくとも約２時間であり、少なくとも約３時間であり、少なくとも約４時間であり、少なくとも約６時間であり、少なくとも約８時間であり、少なくとも約１２時間であり、少なくとも約３６時間であり、又は少なくとも約４８時間である。また、上記で言及した範囲での組み合わせは可能である（例えば、約３時間より多いか等しい連続的な投与と、約１２時間未満か同等の連続的な投与の間の期間）。また、他の範囲は可能である。

【0354】

また、患者又は動物モデルの目における医薬品の濃度を測定する他の方法が可能である。いくつかの実施形態では、その医薬品の濃度は、直接的に又は間接的に（例えば、患者の目から硝子体液のような体液のサンプルを取ること）患者の目で測定される場合がある。

【0355】

一般に、目の位置における医薬品の濃度の増加は、それらの検査組成物とコントロール組成物の間で測定された濃度の差異をとり、その差異をコントロール組成物の濃度で割ることで計算される場合がある。検査組成物は、医薬品を構成する粒子を含む場合があり、そして、その粒子は、粘液浸透性（例えば、約０．５より大きい相対速度を持っており、又はここで述べた他の相対速度を持っている）として特徴づけられる場合がある。コントロール組成物は、検査組成物に存在する同じ医薬品を含む粒子であって、検査組成物のそれらと実質上似た大きさを持った粒子であるが、粘液浸透性（例えば、約０．５未満の相対速度を持っており、又はここで述べた他の相対速度を持っている）でない粒子を含む場合がある。

【0356】

ここで述べたように、いくらかの実施形態において、ここで述べた粒子、組成物、及び製剤、又はその成分を含まない目の組織に投与される医薬品と比較して、ここで述べた粒子、組成物、及び／又は製剤、又はその成分は、目の組織において医薬品の生物学的利用能、及び／又は濃度を増加させるのに十分な量が含まれている。

【0357】

その目の組織は、前部の目の組織（例えば、眼瞼結膜、眼球結膜、又は角膜）のようなここで述べた目の組織である場合がある。その医薬品は、コルチコステロイド（例えば、ロテプレドノールエタボネート）、ＲＴＫ阻害物質（例えば、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パソパニブ、セジラニブ、そしてアキシチニブ）、ＮＳＡＩＤ（例えば、ブロムフェナクカルシウム）、又はｃｏｘ阻害薬（例えば、ブロムフェナクカルシウム）のような、ここで述べたような適切な薬品である場合がある。特定の実施形態において、医薬品を構成する製剤のコア粒子は、目の組織において、その医薬品の生物学的利用能、及び／又は濃度を増加させるのに十分な量が存在する。特定の実施形態において、医薬品を構成する製剤の被覆のコア粒子は、目の組織において、その医薬品の生物学的利用能、及び／又は濃度を増加させるのに十分な量が存在する。特定の実施形態において、医薬品を構成する製剤の被覆のコア粒子は、目の組織に製剤を投与した後、少なくとも１０分後、少なくとも２０分後、少なくとも３０分後、少なくとも１時間後、少なくとも２時間後、少なくとも３時間後、少なくとも４時間後、少なくとも６時間後、少なくとも９時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１８時間後、又は少なくとも２４時間後に、目の組織において、その医薬品の濃度を増加させるのに十分な量が存在する。特定の実施形態において、医薬品を構成する製剤の被覆のコア粒子は、目の組織に製剤を投与した後、２４時間未満又は同等後、１８時間未満又は同等後、１２時間未満又は同等後、９時間未満又は同等後、６時間未満又は同等後、４時間未満又は同等後、３時間未満又は同等後、２時間未満又は同等後、１時間未満又は同等後、３０分未満又は同等後、２０分未満又は同等後、又は１０分未満又は同等後、目の組織において、その医薬品の濃度を増加させるのに十分な量が存在している。また、上記で言及した範囲での組み合わせが可能である（例えば、その医薬品の濃度は、少なくとも１０分後であって、２時間未満又は同等後に増加する）。また、他の範囲が可能である。特定の実施形態において、医薬品を構成する製剤の被覆のコア粒子は、目の組織に製剤を投与した後、約３０分後に、目の組織において医薬品の濃度を増加させるのに十分な量が存在する。

【0358】

ここで述べたように、いくらかの実施形態において、ここで述べた粒子、組成物、及び／又は製剤は、いろいろな形の服用で患者の目に局所的に投与される場合がある。例えば、ここで述べた粒子、組成物、及び／又は製剤は、一回の服用で投与される場合があり、又は一回の服用を複数回繰り返して投与される場合がある。単位服用は、医薬品のあらかじめ決められた量を構成するここで述べた粒子、組成物、及び／又は製剤の個別的な量である。いくらかの実施形態において、より少しの回数の服用（例えば、１／２、１／３、又は１／４の回数の服用）は、非被覆の粒子の使用の場合と比較して、被覆性の粘液浸透性を持つここで述べた粒子の使用の場合に必要とされる。

【0359】

治療上又は予防上の効果を達成する為に必要なここで述べた粒子、組成物、及び／又は製剤の正確な総量は、例えば、生物種、年齢、そして患者の全身状態、副作用又は障害のひどさ、特定の化合物の同一性、投与の方法など、患者次第で変化する。ここで述べた粒子、組成物、及び／又は製剤は、連続的な服用期間で、繰り返しの投与により送達される場合がある。繰り返しの投与は、治療され、予防され、又は扱われる目の為に十分に長い間、医薬品の総量を治療上又は予防上効果的に目に晒すので有利な場合がある。特定の実施形態において、連続的な服用期間は、約１時間未満又は同等であり、約２時間未満又は同等であり、約３時間未満又は同等であり、約４時間未満又は同等であり、約６時間未満又は同等であり、約１２時間未満又は同等であり、約３６時間未満又は同等であり、又は約４８時間未満又は同等である。特定の実施形態において、連続的な服用期間は、少なくとも約１時間であり、少なくとも約２時間であり、少なくとも約３時間であり、少なくとも約４時間であり、少なくとも約６時間であり、少なくとも約１２時間であり、少なくとも約３６時間であり、又は 少なくとも約４８時間である。また、上記で言及した範囲での組み合わせは可能である（例えば、約３時間より多く又は同等であり、そして約１２時間未満又は同等である連続的な服用期間）。また、他の範囲は可能である。

【0360】

目の組織へのここで述べた粒子、組成物、及び／又は製剤の配送は、投与（例えば、局部的な投与又は直接噴射による投与）後の拡大期間において、目の組織において、目に有効な薬剤のレベルを生じさせる場合がある。目に有効な薬剤のレベルは、目の組織の望ましい生物学的反応を引き出す、即ち、目の病気の治療のために十分な総量に関する。当業者による評価として、目に有効な薬剤のレベルは、望ましい生物学的終了点、その薬剤の薬物動態、治療される目の病気、投与の方法、その患者の年齢そして健康状態のような要因によって変化する場合がある。特定の実施形態において、目に有効な薬剤のレベルは、単独で，又は目の状態を治療する治療利益を供給する他の療法と組み合わせた薬剤の総量である。目に有効な薬剤のレベルは、全体的な治療の改良、目の状態の症状又は原因の軽減又は回避、又は他の治療薬の治療効果を高めるレベルを含む場合がある。

【0361】

いくらかの実施形態において、目に有効な薬剤のレベルは、少なくとも一部分における、投与後の目の組織での医薬品の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）によって判断される場合がある。場合によっては、目の組織へのここで述べた医薬品を構成する粒子、組成物、及び／又は製剤の送達は、市販の粒子、組成物、そして製剤の同程度の服用と比較して、投与後における目の組織での医薬品のより高いＣ_ｍａｘに帰着する場合がある。特定の実施形態において、ここで述べた粒子、組成物、及び／又は製剤の投与から得たＣ_ｍａｘは、市販の粒子、組成物、及び／又は製剤の投与で得られるＣ_ｍａｘより高く、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約１０００％、又は少なくとも約３０００％である。特定の実施形態において、ここで述べた粒子、組成物、及び／又は製剤の投与から得たＣ_ｍａｘは、市販の粒子、組成物、及び／又は製剤の投与で得られるＣ_ｍａｘより高く、約３０００％未満又は同等であり、約１０００％未満又は同等であり、約５００％未満又は同等であり、約４００％未満又は同等であり、約３００％未満又は同等であり、約２００％未満又は同等であり、約１００％未満又は同等であり、約３０％未満又は同等であり、約１０％未満又は同等であり、又は約３％未満又は同等である。また、上記で言及した範囲での組み合わせは可能である（例えば、少なくとも約３０％であって、約５００％未満又は同等のＣ_ｍａｘの増加）。また、他の範囲は可能である。

【0362】

いくらかの実施形態において、目に有効な薬剤のレベルは、少なくとも一部で、その薬剤の最小限有効な濃度、例えばその技術で知られるＩＣ_５０又はＩＣ_９０で判断される。

【0363】

特定の実施形態で、目に有効な薬剤のレベル（又はＣ_ｍａｘ、ＩＣ_５０、又はＩＣ_９０）は、数時間から数日であってもよい投与後の拡大期間、目の組織に含まれてる。特定の実施形態において、投与後の拡大期間は、少なくとも１時間であり、少なくとも２時間であり、少なくとも４時間であり、少なくとも６時間であり、少なくとも９時間であり、少なくとも１２時間であり、少なくとも１日であり、少なくとも２日であり、少なくとも３日であり、少なくとも４日であり、少なくとも５日であり、少なくとも６日であり、又は少なくとも１週間である。特定の実施形態において、投与後の拡大期間は、１週間未満又は同等であり、６日未満又は同等であり、５日未満又は同等であり、４日未満又は同等であり、３日未満又は同等であり、２日未満又は同等であり、１日未満又は同等であり、１２時間未満又は同等であり、９時間未満又は同等であり、６時間未満又は同等であり、４時間未満又は同等であり、２時間未満又は同等であり、１時間未満又は同等である。また、上記で言及した範囲での組み合わせは可能である（例えば、少なくとも４時間であって、約１週間未満又は同等の期間）。また、他の範囲は可能である。

【0364】

特定の実施形態において、ここで述べた粒子、組成物、及び／又は製剤は、望まれる治療効果又は予防効果を得るために、患者の目に医薬品の効果的な総量を届けるのに十分な投薬量である場合がある。特定の実施形態において、適当な目の組織に送達される医薬品の効果的な総量は、組織の重さの少なくとも約１０^−３ｎｇ／ｇであり、少なくとも約１０^−２ｎｇ／ｇであり、少なくとも約１０^−１ｎｇ／ｇであり、少なくとも約１ｎｇ／ｇであり、少なくとも約１０^１ｎｇ／ｇであり、少なくとも約１０^２ｎｇ／ｇであり、少なくとも約１０^３ｎｇ／ｇであり、少なくとも約１０^４ｎｇ／ｇであり、少なくとも約１０^５ｎｇ／ｇであり、又は少なくとも約１０^６ｎｇ／ｇである。特定の実施形態において、その目に送達される医薬品の効果的な総量は、組織の重さの約１０^６ｎｇ／ｇ未満又は同等であり、約１０^５ｎｇ／ｇ未満又は同等であり、約１０^４ｎｇ／ｇ未満又は同等であり、約１０^３ｎｇ／ｇ未満又は同等であり、約１０^２ｎｇ／ｇ未満又は同等であり、約１０^１ｎｇ／ｇ未満又は同等であり、約１ｎｇ／ｇ未満又は同等であり、約１０^−１ｎｇ／ｇ未満又は同等であり、約１０^−２ｎｇ／ｇ未満又は同等であり、又は 約１０^−３ｎｇ／ｇ未満又は同等である。また、上記で言及した範囲での組み合わせは可能である（例えば、組織の重さの少なくとも約１０^−２ｎｇ／ｇであって、約１０^３ｎｇ／ｇ未満又は同等である）。また、他の範囲は可能である。特定の実施形態において、ここで述べた粒子、組成物、及び／又は製剤は、望まれる治療効果又は予防効果を得るために、患者の目の後部に医薬品の効果的な総量を送達するのに十分な投薬量の場合がある。

【0365】

ここで述べた服用量の範囲は、大人への粒子、組成物、及び／又は製剤の投与の案内を供給するものと認識される。例えば、投与される量は、子供又は若者の場合は医師や当業者によって決定される場合があり、大人への投薬量と同じ又は少ない場合がある。

【0366】

ここで述べた粒子、化合物、及び／又は製剤は、いくらかの方法、例えば、点滴薬、粉末、軟膏又はクリームにより、局所的に投与される場合がある。また、他の近似した又は種類の投与は可能である。

【0367】

特定の実施形態において、ここで述べた組成物、及び／又は製剤は、安定した懸濁液として使用されるように包装されている。点眼製剤は、慣例上、（標準的な適量の液体が分配された）点滴ボトル、又は（局所的で保存力のある自由量の点滴薬、すなわち１度使用されて、処分される）個々の点滴器に包装される場合がある液体製剤（溶液又は懸濁液）である。これらの製剤は、使用の準備が整えられており、その人自身で投与できる。いくらかの場合、そのボトルは、製剤の均質性を確保するために使用の前に振られるべきだが、他の準備は必要でない場合がある。これは、目に送達するのに最も単純で便利な方法である場合がある。ここで述べた組成物、及び／又は製剤は、慣習上の点眼製剤として同じ方法で包装される場合がある。それらは、懸濁液に保存される場合があり、そして、その粒子が粘液に付着するのを避ける特質を保持する場合がある。

【0368】

その医薬品は、ここで述べたこれらの医薬品の一つである場合がある。特定の実施形態において、その医薬品は、非ステロイド性抗炎症薬、ＲＴＫ抑制剤、ｃｏｘ阻害剤、コルチコステロイド、血管新生阻害剤、プロスタグランジン類、β遮断薬、又は炭酸脱水酵素阻害薬である。特定の実施形態において、その医薬品は、ロテプレドノールエタボネートである。特定の実施形態において、その医薬品は、ソラフェニブである。特定の実施形態において、その医薬品は、リニファニブである。特定の実施形態において、その医薬品は、ＭＧＣＤ−２６５である。特定の実施形態において、その医薬品は、パゾパニブである。特定の実施形態において、その医薬品は、セジラニブである。特定の実施形態において、その医薬品は、アキシチニブである。特定の実施形態において、その医薬品は、ブロムフェナク（例えば、ブロムフェナクカルシウム）の２価の金属塩である。特定の実施形態において、その医薬品は、ブロムフェナクベリリウム、ブロムフェナクマグネシウム、ブロムフェナクストロンチウム、又はブロムフェナクバリウム、ブロムフェナク亜鉛、又はブロムフェナク銅（ＩＩ）である。また、他の医薬品は、可能である。

【0369】

本願発明のこれらの及び他の性質は、特定の実施形態を説明する次の実施例により、さらに認識されるが、本願発明を限定するものではない。

【実施例】

【0370】

（実施例１）
以下に、粘液浸透性の粒子中に非重合固体粒子を形成する方法について述べるが、この方法に限定されるものではない。疎水性の天然の蛍光性化合物であるピレンは、コア粒子として使用され、様々な表面改変剤の存在下での製粉工程により調剤された。その表面活性剤は、そのコア粒子の周りに被覆を形成した。種々の表面改変剤は、浸透する粘液中の被覆粒子の有効性を測定するのに評価された。

【0371】

ピレンは、特定の表面改変剤が１）数百ナノメーターに粒子サイズを減少させるのを促進できるかどうか、２）粘液成分で粒子の相互作用を最小にし、粘液の付着を妨げる粘液不活性な被覆で発生したナノ粒子の表面を物理的に（非共有結合で） 覆うことができるかどうかを決定する為に、様々な表面改変剤の存在下で、水性分散体中で製粉された。これらの実験で、その表面改変剤は、そのコア粒子の周りを被覆して、その生成された粒子は、粘液中での移動性を分析され、他の実施形態ではあるが、その表面改変剤は、粘液中で、その粒子の移動性を増加させる他の表面改変剤に変換される場合がある。その分析された表面改変剤は、（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））ブロック共重合体（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（メチルセルロース）等のような薬剤的に関連した賦形剤を含む表２に載っている様々なポリマー、オリゴマー、及び低分子を含んだ。

【0372】

表２．典型的な化合物としてピレンとともに検査された表面改変剤

【表6-1】

【表6-2】

【0373】

上述のピレンを含む水性分散体とその表面改変剤の一つは、粒子サイズが５００ｎｍ未満に減らされるまで製粉媒体で製粉された。表３は、その様々な表面改変剤の存在下で粉砕することで得られたピレン粒子の粒子サイズの特徴を載せている。粒子の大きさは、動的光散乱法によって測定された。Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｌ１０１、Ｌ８１、Ｌ４４、Ｌ３１、スパン２０、スパン８０、又はオクチルグルコシドが表面改変剤として使用された時、安定性のナノ懸濁液は得られなかった。それゆえ、これらの表面改変剤は、効果的に粒子サイズを減少させないので、さらに進んだ研究がされない。

【0374】

表３．様々な表面活性剤とのピレンの粉砕で得たナノ懸濁液中のＤＬＳにより測定された粒子サイズ

【表7】

※Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｌ１０１、Ｌ８１、Ｌ４４、Ｌ３１、スパン２０、スパン８０、オクチルグルコシドでの製粉では、ピレン粒子サイズを効果的に減らして安定性のナノ懸濁液を得られなかった。

【0375】

人間の頸腟部の粘液（ＣＶＭ）における、生産されたナノ懸濁液からのピレンナノ粒子の流動性と分布は、蛍光顕微鏡と多粒子追跡ソフトウェアを使用して明らかにされた。典型的な実験で、０．５ｕＬ以下のナノ懸濁液（必要ならば、〜１％の表面改変剤の濃度に薄められる）は、コントロールとともに、２０μｌの新鮮なＣＶＭに加えられた。通常のナノ粒子（インビトロゲンからの２００ｎｍの黄緑色蛍光のカルボン酸塩（エステル）変性ポリスチレンマイクロスフェア）は、ＣＶＭサンプルの遮断性を確認するためのネガティブコントロールとして使用された。共有結合的にＰＥＧ５ｋＤａで被覆された赤色蛍光のポリスチレンナノ粒子は、安定したＭＰＰ反応でポジティブコントロールとして使用された。ＣＣＤカメラを装備した蛍光顕微鏡を使って、１５秒の動画が、各々の粒子のサンプル、すなわちサンプル（ピレン）、ネガティブコントロール、そしてポジティブコントロール（ピレンの自然の青蛍光で、コントロールと別にピレンナノ粒子の観測がされた）内のいくつかの場所から１００×倍率の下で６６．７ｍｓ（１５枚／秒）の時間分解能で取り込まれた。次に、高度な画像処理ソフトウェアを使用して、多数の粒子の各々の軌道が、少なくとも３．３３５秒（５０枚）の時間の尺度を超えて測定された。輸送データの結果は、軌道平均速度V_mean、すなわち各々の粒子の速度がその軌道に関して平均をとり、及び全体の平均の速さ＜ V_mean＞、すなわちV_meanは粒子全体に関して平均をとる形式で、ここに提供される。種々のサンプル間での簡単な比較を可能にし、ＣＶＭサンプルの浸透性の自然可変性を重視した速度データである相対的なサンプル速度＜ V_mean＞_rel の正常化のために、式１で示された公式により決められる。

【0376】

生産されたピレンナノ粒子の移動性の数量化に先立って、粘液サンプル中のそれらの空間分布が、低い倍率（１０×、４０×） で顕微鏡検査で評価された。ピレン／メチルセルロース懸濁液は、ＣＶＭ中で均一の分布をせず、その粘液のメッシュサイズ（データで示さず）より大変大きな領域に強く集まった。そのような集合は、粘膜付着性のふるまいを示して粘液の浸透を有効に妨げる。それゆえ、粒子の移動性のさらなる量的な分析は、不要だと思われた。同様にポジティブコントロールでは、全ての他の試験されたピレン／安定剤システムは、ＣＶＭでかなり均一の分布を成し遂げた。多数の粒子のトラッキングは、全ての試験されたサンプルにおいて、そのネガティブコントロールは高く抑制される一方、そのポジティブコントロールは、ネガティブコントロールの ＜V_mean＞よりかなり大きいポジティブコントロールの＜V_mean＞により説明されるように（表４）、高い移動性があると確認された。

【0377】

表４．ＣＶＭ中のピレン／安定剤ナノ粒子（サンプル）とコントロールの為の全体の平均速度＜V_mean＞（ｕｍ／ｓ）と相対的なサンプル速度＜ V_mean＞_rel

【表8】

※安定したナノ懸濁液を生産しなかった、それ故、浸透性粘液でない（ＣＶＭ中の速度は測定されない）
※※ＣＶＭ中の集合により、浸透性粘液でない（ＣＶＭ中の速度は測定されない）

【0378】

特定の（しかし、重大なことに全てではない）表面改変剤の存在下で得られたナノ粒子は、そのポジティブコントロールと同じ割合又はほとんど同じ速度でＣＶＭを通して移動することが発見された。特に、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ１２７、Ｆ１０８、Ｐ１２３、及びＰ１０３で安定するピレンナノ粒子は、表４及び図２Ａで示すように、ネガティブコントロールの約１０倍を超え、及びポジティブコントロールと実験誤差で区別がつかない＜V_mean＞を表す。これらの例では、図２Ｂに示されるように、＜ V_mean＞_rel の値は０．５を超えた。

【0379】

他方で、他の表面改変剤で得られたピレンナノ粒子は、主に又は完全に、０．４以下のそれぞれの＜ V_mean＞_rel の値で示されて固定され、そして、殆どの表面改変剤で０．１以下である（表４及び図２Ｂ）。さらに、図３Ａ−３Ｄは、粒子全体のV_meanの分布を示すヒストグラムである。これらのヒストグラムは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）８７及びコリドン２５で安定化した粘液粘着性にふるまう粒子（典型的な粘液粘着性のサンプルとして選ばれた）と対比して、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ１２７とＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ１０８で安定化した粘液拡散性にふるまう粒子（類似したヒストグラムは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｐ１２３、Ｐ１０５とＰ１０３で安定化したサンプルで得られたが、ここに示していない）を示す。

【0380】

ピレンナノ結晶を粘液浸透性にするＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）の特徴を確認するために、ピレン／Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）ナノ結晶の＜ V_mean＞_rel が、図４で使われるＰＰＯブロックの分子量と、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）のＰＥＯの重量含有量（％）に関して描かれた。少なくとも３ｋＤａのＰＰＯブロックと少なくとも約３０ｗｔ％のＰＥＯを持つ少なくともこれらのＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）は、ナノ結晶を粘液浸透性にすることが決定された。いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、もしもそのブロックの分子量が十分であるならば（例えば、いくつかの実施形態では、少なくとも約３ｋＤａ）、その疎水性のＰＰＯブロックは、その核粒子の表面と有効な関連を供給する場合がある。一方では、もしもそのＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）のＰＥＯが十分であるならば（例えば、いくらかの実施形態では、少なくとも３０ｗｔ％）、その疎水性のＰＥＯブロックは、その被覆粒子の表面に存在し、ムチン繊維で付着相互作用から被覆粒子を保護する場合がある。ここで述べたように、いくらかの実施形態では、１０ｗｔ％のＰＥＯの一部はその粒子を粘膜付着性にするので、その表面改変剤のＰＥＯは、約１０ｗｔ％より大きいか等しく（例えば、少なくとも約１５ｗｔ％、又は少なくとも約２０ｗｔ％）なるように選ばれる場合がある。

【0381】

（実施例２）
この例は、様々な非重合固体粒子を使用する粘液浸透性の粒子の構成を述べる。

【0382】

実施例１で述べた技術は、その方法の多様性を示す為に、他の非重合固体粒子に適用された。Ｆ１２７は、コア粒子として使用される様々な有効医薬を被覆するために、その表面改変剤として使用された。ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）は、各々の薬剤が同じ化合物のよく似た大きさのナノ粒子と比較されるので、ネガティブコントロールとして選ばれた。その医薬品とＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ１２７又はＳＤＳを含む水分散液は、粒子サイズが３００ｎｍ以下に減少するまで製粉媒体で製粉された。表５は、この方法を使用して製粉された薬剤の代表して選択された粒子サイズを載せている。

【0383】

表５．ＳＤＳとＦ１２７の存在下で製粉された薬剤の代表して選択された粒子サイズ

【表9】

【0384】

粘液に浸透する薬剤のナノ粒子の能力を測定するために、粘液サンプル中の多数のナノ粒子の輸送を測定する新しい測定法が開発された。殆どの薬剤は、自然な発光性がなく、それゆえ粒子を追跡する顕微鏡技術で測定することは難しい。新しく開発されたバルク輸送測定法は、蛍光性又は染料で標識された粒子を必要としない。この方法では、２０μＬのＣＶＭが毛細管に集められ、一端は粘土で塞がれている。そして、毛細管の開口端は、０．５％ｗ／ｖの薬剤の水性懸濁液２０μＬに沈没させる。望ましい時間後、一般的には１８時間後、その毛細管を、その懸濁液から移動させて、その外面を綺麗に拭く。その粘液のサンプルを含む毛細管は、超遠心分離機のチューブに位置する。抽出媒体は、そのチューブに加えられ、そして、毛細管から粘液を取り除き、その粘液から薬剤を取り出す調合の間に、１時間の間保温される。そして、そのサンプルは、ムチンと他の非溶解性成分を取り除く為に回転される。そして、抽出したサンプル中の薬剤の量は、ＨＰＬＣを使用して量られる。これらの実験の結果は、浸透性粘液の粒子と通常の粒子の間の輸送において、明確な区分を示す顕微鏡検査方法によるものと良く一致する。代表して選択された薬剤の輸送の結果は、図５に示される。これらの結果は、ピレンについて顕微鏡による検査／粒子追跡発見法を実証し、一般の活性医薬品化合物への拡張を説明する。すなわち、Ｆ１２７の非重合固体の被覆ナノ粒子は、粘液の浸透性を高める。

【0385】

実施例１−２，４−６及び１０で、頸膣部の粘液（ＣＶＭ）のサンプルは、１８才又はそれ以上の年齢の女性のボランティアから得られた。ＣＶＭは、３０秒から２分の間、製品カタログに記載のように、膣路に月経の収集カップであるＳｏｆｔｃｕｐ（登録商標）を差し込むことで集められた。そして、取り外した後、そのＣＭＶは、５０ｍＬの遠心管の中に、〜３０ｘＧから〜１２０ｘＧの緩やかな遠心分離により、Ｓｏｆｔｃｕｐ（登録商標）から集められた。実施例１では、ＣＶＭは、薄めずに新鮮なもの（冷蔵された状態の下で、長くても７日の間蓄えられた）が使用された。実施例１で使用された全てのＣＶＭサンプルの障害と輸送は、ネガティブコントロール（２００ｎｍのカルボキシル化されたポリスチレン粒子）とポジティブコントロール（ＰＥＧ５Ｋで改変された２００ｎｍのポリスチレン粒子）で確かめられた。実施例２で、ＣＶＭは、凍結乾燥されて再構成された。実施例２で、粘液は、−５０℃で凍らされて凍結乾燥された。そして、サンプルは、−５０℃で蓄えられた。使用の前に、その粘液は、原体積に等しいか、原体積の２倍の体積の水と、乳鉢と乳棒を使用してその固体を微粉末に砕くことで再構成される。それから、その再構成された粘液は、１２時間の間、４℃で保温され、実施例２で述べたように使用される。実施例２で使用された全てのＣＶＭサンプルの障害と輸送は、ネガティブコントロール（２００ｎｍのカルボキシル化されたポリスチレン粒子）とポジティブコントロール（２００ｎｍのポリスチレン粒子で被覆されたＦ１２７）で確かめられた。

【0386】

（実施例３）
この実施例は、その薬剤のロテプレドノールエタボネート（ＬＥ）を含む核を使用する粘液浸透性の粒子の構成を述べる。

【0387】

非重合固体の配送において、粘液の浸透性を高める価値を説明するために、ロテプレドノールエタボネートのＭＰＰの構成（ＬＥ ＭＰＰ、すなわち、実施例２で述べた方法で作られたＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で被覆されたＬＥ粒子）は、一般に市場に出された製剤であるＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較された。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）は、表面の眼炎症の治療の為に認可されたステロイドの点眼剤である。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）のような、ありふれた粒子は、目の抹しょうの明瞭な粘液層によって迅速に広く補捉され、これゆえに、また、迅速に明瞭となる。ＬＥ ＭＰＰｓは、効果的な浸透性を通して、持続性薬物が基礎膜に直接遊離するのを促進する粘液に付着するのを避けることが出来る。標的部位で増強剤にさらすことは、全体的な服用を減らし、患者の適応性と安全性を増加させる。生体内で、ニュージーランドの白ウサギへのＬＥ ＭＰＰの単独の局所の点眼は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）の当量線量（図６Ａ−６Ｃ）と比較して、眼瞼結膜、眼球結膜、及び角膜にかなり高い薬のレベルをもたらした。２時間で、ＭＰＰからのＬＥのレベルは、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）（各々、眼瞼の、眼球の及び角膜）の場合よりも６、３、及び８倍高い。特に、ＭＰＰからのＬＥのレベルは、２時間でのＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）のレベルよりも、３０分で２倍高い。これらの結果は、市販製剤にまさって、ＭＰＰ技術で達成できることを証明している。

【0388】

（実施例４）
以下は、いくらかのポリ（ビニルアルコール）ポリマー（ＰＶＡ）の物理吸着によって、前もって作られた高分子粒子から粘液浸透性の粒子を形成する方法を実施例として述べるが、この方法に限定されるものではない。カルボキシル化されたポリスチレンのナノ粒子（ＰｓＣＯＯ）は、確立した強い粘膜付着性の振る舞いで、前もって作られた粒子／核粒子として使用された。ＰＶＡは、その核粒子の周りの被覆を形成する表面改変剤として振る舞う。様々な分子量（ＭＶ）と加水分解度のＰＶＡは、粘液浸透性の被覆粒子の有効性を決定するのに評価される。

【0389】

ＰＳＣＯＯ粒子は、いくらかのＰＶＡが、粘液の成分で粒子相互作用を最小にし、粘液への粒子の浸透を早める粘液不活性の被覆で、物理的に（非共有結合で）核粒子を被覆できるかどうか決定するために、様々なＰＶＡポリマーの存在下で水性液剤中に保温された。これらの実験で、そのＰＶＡは、その核粒子の周りを被覆し、その結果として生じた粒子は、粘液中での移動性を検査された。他の実施形態ではあるが、ＰＶＡは、粘液中でその粒子の移動性を増加させる他の表面改変剤に交換される場合がある。そのＰＶＡは、平均分子量が２ｋＤａから１３０ｋＤａまでの範囲と、平均加水分解度７５％から９９＋％までの範囲で検査された。検査されたＰＶＡは、上に示すように、表１に載せている。

【0390】

その粒子の改質方法は、次の通りであった。すなわち、２００ｎｍのカルボン酸塩（エステル）変性の赤色蛍光のポリスチレンナノ粒子（ＰＳＣＯＯ）は、インビトロゲンから得られた。そのＰＳＣＯＯ粒子（０．４−０．５ｗｔ％）は、室温で、少なくとも１時間の間、水性ＰＶＡ液剤（０．４−０．５ｗｔ％）で保温された。

【0391】

人間の頸膣部の粘液（ＣＶＭ）中で、その変更されたナノ粒子の移動性と分布は、蛍光顕微鏡と多粒子追跡ソフトウェアを使用して明らかにされる。典型的な実験で、０．５μＬ以下の保温したナノ懸濁液（対応するＰＶＡの０．５ｗｔ％の水性液剤で、〜１０×に薄めた）は、制御のもとで新鮮な２０μｌのＣＶＭに加えられた。従来のナノ粒子（インビトロゲンからの２００ｎｍの青色蛍光のカルボン酸塩（エステル）変性ポリスチレン微粒子）は、ＣＶＭサンプルの障害特性を確認するためのネガティブコントロールとして使用された。２ｋＤのＰＥＧで共有結合的に被覆された黄緑色の蛍光のポリスチレンナノ粒子は、確立したＭＰＰの振る舞いでポジティブコントロールとして使用された。ＣＣＤカメラを装備した蛍光顕微鏡を使って、１５秒の動画が、各々のサンプルの型の粒子、すなわちサンプル（テキサス赤色フィルタをセットして観察される）、ネガティブコントロール（ＤＡＰＩフィルタをセットして観察される）、そしてポジティブコントロール（ＦＩＴＣフィルタをセットして観察される）内のいくつかの場所から１００×倍率の下で６６．７ｍｓ（１５枚／秒）の時間分解能で取り込まれた。次に、高度な画像処理ソフトウェアを使用して、多数の粒子の各々の軌道が、少なくとも３．３３５秒（５０枚）の時間の尺度を超えて測定された。輸送データの結果は、軌道修正速度 V_mean、すなわち各々の粒子の速度がその軌道に関して平均をとり、及び全体の平均の速さ＜ V_mean＞、すなわちV_meanは粒子全体に関して平均をとる形式で、ここに提供される。種々のサンプル間での簡単な比較を可能にし、ＣＶＭサンプルの浸透性の自然可変性を重視した速度データの正常化のために、全体の平均（完全な）速度は、式１で示された公式による相対的なサンプル速度＜ V_mean＞_rel に変えられる。多粒子追跡は、全ての検査されたＣＶＭサンプルでネガティブコントロールが抑制されることを確認した。一方で、ポジティブコントロールは、ポジティブコントロールとネガティブコントロールの＜V_mean＞の違いにより（表６）証明されたように移動性があった。

【0392】

表６．様々なＰＶＡ（サンプル）で保温されたナノ粒子の輸送とＣＶＭの制御、すなわち、全体の平均速度＜V_mean＞（μｍ／ｓ）と相対的なサンプル速度＜ V_mean＞_rel

【表10】

【0393】

あるＰＶＡの存在下（しかし、興味深いことに全てではない）で保温されたナノ粒子は、ポジティブコントロールと同じ速度又は同じに近い速度で、ＣＶＭを通して輸送することが発見された。特に、ＰＶＡ２Ｋ７５、ＰＶＡ９Ｋ８０、ＰＶＡ１３Ｋ８７、ＰＶＡ８５Ｋ８７、ＰＶＡ１０５Ｋ８０、及びＰＶＡ１３０Ｋ８７で安定化したその粒子は、ネガティブコントロールのものを著しく超え、ポジティブコントロールのものとは実験誤差であり区別がつかない＜V_mean＞を示す。その結果は、表６と図７Ａに示される。これらのサンプルで、＜ V_mean＞_rel の値は図７Ｂに示すように０．５を超えた。

【0394】

他方では、ＰＶＡ９５Ｋ９５、ＰＶＡ１３Ｋ９８、ＰＶＡ３１Ｋ９８、及びＰＶＡ８５Ｋ９９と保温されたナノ粒子は、それぞれの＜ V_mean＞_relの値が０．１以下（表６と図７Ｂ）として説明されるように、主に又は完全に、不動化した。

【0395】

粒子を粘液浸透性にするＰＶＡの特質を確認するために、様々なＰＶＡとの保温により調合されたナノ粒子の＜ V_mean＞_rel は、（図８）で使用されたＰＶＡのＭＷと加水分解度を重視して位置づけられた。少なくとも９５％未満の加水分解度をもつＰＶＡは、ナノ結晶を粘液浸透性にするという結論が下された。いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、ＰＶＡの非加水分解性（酢酸ビニル）基は、もしそのＰＶＡのこれらの部分の含有量が十分（例えば、いくらかの実施形態では、５％より大きい）ならば、その核粒子の表面で有効な疎水性会合を供給する場合がある。一方で、そのＰＶＡの疎水性（ビニルアルコール）基は、それらを疎水性にする被覆粒子の表面に存在し、その被覆粒子を粘液の付着相互作用から保護する場合がある。

【0396】

物理吸着によって粘膜付着性粒子を粘液浸透性粒子に変える特定のＰＶＡの能力をさらに確認するために、ＰＳＣＯＯのナノ粒子は、そのバルク輸送検定を使って検査された様々なＰＶＡと保温した。この方法では、２０μＬのＣＶＭが毛細管に集められた。そして、その一端は粘土で閉じられる。そして、毛細管の開口端は、０．５ｗ／ｖの薬剤である２０μＬの粒子の水性懸濁液に沈められる。望ましい時間後、一般的には１８時間後、その毛細管は、その懸濁液から移動させて、その外面を綺麗に拭く。その粘液のサンプルを含む毛細管は、超遠心分離機のチューブに位置する。抽出媒体は、そのチューブに加えられ、そして、毛細管から粘液を取り除き、その粘液から薬剤を取り出す間、１時間の間保温される。そして、そのサンプルは、ムチンと他の非溶解性成分を取り除く為に回転される。そして、抽出したサンプル中の薬剤の量は、ＨＰＬＣを使用して量られる。これらの実験の結果は、ポジティブコントロール（粘液浸透性の粒子）と負制御（通常の粒子）の間の輸送において、明確な区分を示す顕微鏡検査方法によるものと良く一致する。様々なＰＶＡで保温したＰＳＣＯＯのバルク輸送の結果は、図９で示される。これらの結果は、様々なＰＶＡと保温されたＰＳＣＯＯのナノ粒子の顕微鏡検査／粒子追跡結果を確証し、部分的に加水分解されたＰＶＡと保温しているナノ粒子が粘液の浸透性を高めることを証明する。

【0397】

（実施例５）
次に、あるポリ（ビニルアルコール）ポリマー（ＰＶＡ）の存在下で、乳化方法によって粘液浸透性の粒子を形成する方法を述べるが、この方法に限定されるものではない。生分解性の薬剤的に関連したポリマーであるポリラクチド（ＰＬＡ）は、水中油の乳化方法によって核粒子を形成する原料として使用された。そのＰＶＡは、乳状液の表面改変剤と、その生産された核粒子の周りを被覆する表面改変剤として行動した。様々な分子量（ＭＷ）と加水分解度のＰＶＡは、浸透性の粘液中でその形成された粒子の有効性を決定する為に評価された。

【0398】

ジクロロメタンのＰＬＡ溶液は、あるＰＶＡが、粘液中における粒子の早い浸透に導く被覆を含んで発生したナノ粒子の表面を、物理的に（非共有結合で）被覆するか否かを決定するために、様々なＰＶＡの存在中での水溶液中で乳状にされた。これらの実験で、ＰＶＡは、凝固に際し、その核粒子を形成する乳化有機層の小滴の周りに安定した被覆を形成する界面改変剤として行動する。結果として生じた粒子は、粘液中でそれらの移動性の検査がされ、他の実施形態であるが、ＰＶＡは粘液中でその粒子の移動性を増加させることができる他の表面改変剤に交換される場合がある。ＰＶＡは、平均分子量が２ｋＤａから１３０ｋＤａの範囲であって、平均加水分解度が７５％から９９％の範囲で検査された。その検査されたＰＶＡは、上記に示すように、表１に示される。

【0399】

乳化溶媒の蒸発工程は、次の通りであった。すなわち、ジクロロメタン中で２０−４０ｍｇ／ｍｌのＰＬＡ（サーモディックスから購入した、ポリエクチド等級１００ＤＬ７Ａ）溶液の約０．５ｍＬが、その対象物の数平均の粒子径が５００ｎｍ未満で安定なエマルジョンを得るための超音波処理によって、約４ｍＬの水性のＰＶＡ溶液（０．５−２ｗｔ％）中で乳状にされた。得られたエマルジョンは、有機溶媒を取り除くために、直ちに、室温で、減圧下で、徹底的な回転式の蒸発乾燥に従属させた。得られた懸濁液は、いくらかの凝集体を取り除くために１ミクロンのガラス繊維フィルタを通して濾過された。表７は、様々なＰＶＡとの乳化手順によって得られたナノ懸濁液の粒子サイズの特徴を載せている。いずれの場合も、蛍光有機染料であるナイルレッドが、蛍光性を結果として生じた粒子に付けるために、乳化有機層に加えられた。

【0400】

表７．様々なＰＶＡとの乳化方法によって得られたナノ懸濁液中におけるＤＬＳによって測定された粒子サイズ

【表11】

【0401】

人間の頸膣部の粘液（ＣＶＭ）中で、その生産されたナノ粒子の移動性と分布は、蛍光顕微鏡と多粒子追跡ソフトウェアを使用して明らかにされる。典型的な実験で、０．５μＬ以下のナノ懸濁液（もし、〜０．５％のＰＶＡの濃度が必要ならば薄める）は、コントロールのもとで新鮮な２０μｌのＣＶＭに加えられた。従来のナノ粒子（インビトロゲンからの２００ｎｍの青色蛍光のカルボン酸塩（エステル）変性ポリスチレン微粒子）は、ＣＶＭサンプルの遮断性を確認するためのネガティブコントロールとして使用された。２ｋＤのＰＥＧで共有結合的に被覆された黄緑色の蛍光のポリスチレンナノ粒子は、確立したＭＰＰの振る舞いでポジティブコントロールとして使用された。ＣＣＤカメラを装備した蛍光顕微鏡を使って、１５秒の動画が、各々のサンプルの型の粒子、すなわちサンプル（カプセル化されたナイルレッドによるテキサス赤色フィルタをセットして観察される）、ネガティブコントロール（ＤＡＰＩフィルタをセットして観察される）、そしてポジティブコントロール（ＦＩＴＣフィルタをセットして観察される）内のいくつかの場所から１００×倍率の下で６６．７ｍｓ（１５枚／秒）の時間分解能で取り込まれた。次に、高度な画像処理ソフトウェアを使用して、多数の粒子の各々の軌道が、少なくとも３．３３５秒（５０枚）の時間の尺度を超えて測定された。輸送データの結果は、軌道修正速度 V_mean、すなわち各々の粒子の速度がその軌道に関して平均をとり、及び全体の平均の速さ＜ V_mean＞、すなわちV_meanは粒子全体に関して平均をとる形式で、ここに提供される。種々のサンプル間での簡単な比較を可能にし、ＣＶＭサンプルの浸透性の自然可変性を重視した速度データの正常化のために、全体の平均（完全な）速度は、式１で示された公式による相対的なサンプル速度＜ V_mean＞_rel に変えられる。多粒子追跡は、全ての検査されたＣＶＭサンプルでネガティブコントロールが抑制されることを確認した。一方で、ポジティブコントロールは、ポジティブコントロールとネガティブコントロールの＜V_mean＞の違いにより証明されたように移動性があった（表８）。

【0402】

表８．様々なＰＶＡ（サンプル）との乳化方法によって得られたＰＬＡナノ粒子の輸送とＣＶＭのコントロール、すなわち、全体の平均速度＜V_mean＞（μｍ／ｓ）と相対的なサンプル速度＜ V_mean＞_rel

【表12】

【0403】

あるＰＶＡの存在下（しかし、興味深いことに全てではない）で調剤されたナノ粒子は、ポジティブコントロールと同じ速度又は同じに近い速度で、ＣＶＭを通して輸送することが発見された。特に、ＰＶＡ２Ｋ７５、ＰＶＡ９Ｋ８０、ＰＶＡ１３Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ８７、ＰＶＡ８５Ｋ８７、ＰＶＡ１０５Ｋ８０、及びＰＶＡ１３０Ｋ８７で安定化したその粒子は、表８と図１０Ａに示すように、ネガティブコントロールのものを著しく超え、ポジティブコントロールのものとは実験誤差であり区別がつかない＜V_mean＞を示す。これらのサンプルで、＜ V_mean＞_rel の値は図１０Ｂに示すように０．５を超えた。

【0404】

他方では、ＰＶＡ９５Ｋ９５、ＰＶＡ１３Ｋ９８、ＰＶＡ３１Ｋ９８、及びＰＶＡ８５Ｋ９９で得られたピレンナノ粒子は、それぞれの＜ V_mean＞_relの値が０．４以下（表８と図１０Ｂ）として説明されるように、主に又は完全に、不動化した。粒子を粘液浸透性にするＰＶＡの特質を確認するために、様々なＰＶＡと調剤されたナノ粒子の＜ V_mean＞_rel は、表６と図７Ａで使用されたＰＶＡのＭＷと加水分解度を重視して位置づけられた。少なくとも９５％未満の加水分解度をもつＰＶＡは、ナノ結晶を粘液浸透性にするという結論が下された。いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、ＰＶＡの非加水分解性（酢酸ビニル）基は、もしそのＰＶＡのこれらの部分の含有量が十分（例えば、いくらかの実施形態では、５％より大きい）ならば、その核粒子の表面で有効な疎水性会合供給できる。一方で、そのＰＶＡの疎水性（ビニルアルコール）基は、それらを疎水性にする被覆粒子の表面に存在し、その被覆粒子を粘液の付着相互作用から保護できる。

【0405】

（実施例６）
次に、あるポリ（ビニルアルコール）ポリマー（ＰＶＡ）の存在下で、製粉によって粘液浸透性の非重合固体粒子を形成する方法を述べるが、この方法に限定されるものではない。典型的な疎水性化合物であるピレンは、製粉によって処理された核粒子として使用された。そのＰＶＡは、核粒子の粒子サイズの縮小を促進する製粉の一助、そして、核粒子の周りに被覆を形成する表面改変剤として行動する。様々な分子量（ＭＶ）と加水分解度のＰＶＡは、浸透性の粘液中における製粉した粒子の有効性を決定するのに評価される。

【0406】

ピレンは、特定のＭＶと加水分解度のＰＶＡが、１）数百ナノメーターに粒子サイズを減少させるのを促進できるかどうか、２）粘液成分で粒子の相互作用を最小にし、粘液の付着を妨げる粘液不活性な被覆で発生したナノ粒子の表面を物理的に（非共有結合で） 覆うことができるかどうかを決定する為の様々なＰＶＡの存在下で、水性分散体に製粉された。これらの実験で、そのＰＶＡは、その核粒子の周りを被覆して、その生成された粒子は、粘液中での移動性を分析された。そのＰＶＡは、平均分子量が２ｋＤａから１３０ＫＤａの範囲で、そして、平均加水分解度が７５％から９９＋％の範囲で検査された。検査されたＰＶＡは、上記に示すように、表１に載せられる。ポリビニルピロリドン（コリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ツイーン、スパン等のような薬学的に関連のある賦形剤を含む、表に載せた種々の他のポリマー、オリゴマー、そして低分子は、類似した方法で検査された。

【0407】

表９．典型的な化合物としてピレンで検査された他の表面改変剤

【表13】

【0408】

上記のピレンを含む水分散液と表面改変剤の一つは、粒子のサイズが５００ｎｍ以下（動的光拡散法で測定される）に減らされるまで、製粉媒体とかき混ぜられた。表１０は、様々な表面改変剤の存在下での製粉によって得られたピレン粒子の粒子サイズの特徴を載せている。スパン２０、スパン８０、又はオクチルグルコシドが表面改変剤として使用された時、安定したナノ懸濁液は得られなかった。それゆえ、これらの表面改変剤は、粒子サイズを減少させるのを効果的に助ける能力がない為に、継続の調査から除外された。

【0409】

表１０．様々な表面改変剤とのピレンの製粉によって得られたナノ懸濁液中のＤＬＳによって測定された粒子サイズ

【表14】

※スパン２０、スパン８０、オクチルグルコシドの製粉では、効果的にピレン粒子のサイズを減らし、そして、安定したナノ懸濁液を生産するのに失敗した。

【0410】

人間の頸膣部の粘液（ＣＶＭ）中において、生産されたピレンナノ粒子の移動性と分布は、蛍光顕微鏡と多粒子追跡ソフトウェアを使用して明らかにされる。典型的な実験で、０．５μＬ以下のナノ懸濁液（必要ならば、〜１％の界面改変剤の濃度に薄めた）は、制御のもとで新鮮な２０μｌのＣＶＭに加えられた。従来のナノ粒子（インビトロゲンからの２００ｎｍの黄緑色蛍光のカルボン酸塩（エステル）変性ポリスチレン微粒子）は、ＣＶＭサンプルの障害特性を確認するためのネガティブコントロールとして使用された。５ｋＤのＰＥＧで共有結合的に被覆された赤色の蛍光のポリスチレンナノ粒子は、確立したＭＰＰの振る舞いでポジティブコントロールとして使用された。ＣＣＤカメラを装備した蛍光顕微鏡を使って、１５秒の動画が、各々のサンプルの型の粒子、すなわちサンプル（ピレン）、ネガティブコントロール、そしてポジティブコントロール（その制御とは単独にピレンのナノ粒子の観測が許されたピレンの自然の青色蛍光）内のいくつかの場所から１００×倍率の下で６６．７ｍｓ（１５枚／秒）の時間分解能で取り込まれた。次に、高度な画像処理ソフトウェアを使用して、多数の粒子の各々の軌道が、少なくとも３．３３５秒（５０枚）の時間の尺度を超えて測定された。輸送データの結果は、軌道修正速度 V_mean、すなわち各々の粒子の速度がその軌道に関して平均をとり、及び全体の平均の速さ＜ V_mean＞、すなわちV_meanは粒子全体に関して平均をとる形式で、ここに提供される。種々のサンプル間での簡単な比較を可能にし、ＣＶＭサンプルの浸透性の自然可変性を重視した速度データの正常化のために、全体の平均（完全な）速度は、式１で示された公式による相対的なサンプル速度＜ V_mean＞_rel に変えられる。

【0411】

ピレン粒子の移動性を定量化する前に、粘液サンプル中のそれらの空間分布が視覚的に評価された。ピレン／メチルセルロースナノ懸濁液は、ＣＶＭ中において適合した分布を達成せず、その粘液の網目のサイズ（図示せず）より非常に大きな領域に強く凝集した。そのような凝集は、粘膜付着性の振る舞いをし、効果的に粘液浸透性を起こらないようにする。それゆえ、粒子の流動性のさらなる定量分析は、不必要であると考える。ポジティブコントロールと同じく、全ての他の検査されたピレン／安定剤システムは、ＣＶＭ中において、かなり適合した分布を達成した。多粒子追跡は、全ての検査されたＣＶＭサンプルにおいて、そのネガティブコントロールが抑制され、一方でポジティブコントロールは、ポジティブコントロールとネガティブコントロールの間の＜ V_mean＞の違いによって証明されたように移動性があることを確認した（表）。

【0412】

表１１．様々な表面活性剤で得られたピレンナノ粒子（サンプル）の輸送とＣＶＭのコントロール、すなわち、全体の平均速度＜V_mean＞（μｍ／ｓ）と相対的なサンプル速度＜ V_mean＞_rel

【表15】

※ＣＶＭ中に凝集するので、浸透性の粘液でない（ＣＶＭ中の速さは計測されていない）

【0413】

ある種のＰＶＡ（しかし興味深いことにそれらの全てではなく）の存在下で得られたナノ粒子は、ＣＶＭ中をポジティブコントロールと同じ速度又は同じに近い速度で移送されることが発見された。特に、ＰＶＡ２Ｋ７５、ＰＶＡ９Ｋ８０、ＰＶＡ１３Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ８７、ＰＶＡ８５Ｋ８７、及びＰＶＡ１３０Ｋ８７により安定化されたピレンナノ粒子は、ネガティブコントロールされたものに対して著しく大きい＜Ｖ_ｍｅａｎ＞を示し、表１１及び図１２Ａに示されるように、実験誤差範囲内で、ポジティブコントロールされたものと区別がつかない。これらの試料についての＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌレベルは、図１２Ｂに示されるように、０．５を超える。

【0414】

これに対して、ＰＶＡ９５Ｋ９５、ＰＶＡ１３Ｋ９８、ＰＶＡ３１Ｋ９８、及びＰＶＡ８５Ｋ９９を含む、他の表面改変剤とともに得られるピレンナノ粒子は、圧倒的に又は完全に固定され、それぞれの＜Ｖ_ｍｅａｎ＞レベルは０．５以下を示し、ほとんどの表面改変剤について０．４以下であった（表１１及び図１２Ｂ）。加えて、図１３Ａ−１３Ｆは、粒子の全体におけるＶ_ｍｅａｎレベルの分布を示すヒストグラムである。これらのヒストグラムは、ＰＶＡ２Ｋ７５及びＰＶＡ９Ｋ８０により安定化された試料の粘液拡散性挙動を示しており（ＰＶＡ１３Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ８７、ＰＶＡ８５Ｋ８７、及びＰＶＡ１３０Ｋ８７により安定化された試料についても同様のヒストグラムが得られたが、ここには示されていない）、ＰＶＡ３１Ｋ９８、ＰＶＡ８５Ｋ９９、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５、及びＫｏｌｌｉｃｏａｔＩＲにより安定化された試料（代表的な粘液付着性の試料として選ばれた）の粘液付着性挙動とは対照的である。

【0415】

ピレンナノ粒子に粘液浸透性を与えるＰＶＡの特性を同定するために、特定の実施形態において、種々のＰＶＡにより安定化されたピレンナノ結晶の＜Ｖ_ｍｅａｎ＞_ｒｅｌレベルが、用いられたＰＶＡのＭＷ及び加水分解度との関係についてマッピングされた。少なくとも、９５％未満の加水分解度を有するＰＶＡは、ナノ結晶に粘液浸透性を与えることが結論づけられた。いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、加水分解されていない（酢酸ビニル）ＰＶＡのセグメントは、もしＰＶＡ中におけるこれらのセグメント含有量が十分であれば（例えば、いくつかの実施形態では５％を超える）、コア粒子の表面に効果的な疎水性会合を付与することができ、一方、コア粒子の表面に存在する親水性（ビニルアルコール）のＰＶＡのセグメントは、それらに親水性を付与して、粘液との付着性相互作用からコア粒子を保護することができる。

【0416】

［実施例７］
この実施例は、医薬品をカプセル化したポリマーコアからなる粘液浸透性粒子、及びポリマー担体のない薬剤コアからなる粘液浸透性粒子からの、医薬品の眼への送達の促進を示す。

【0417】

医薬品の眼への送達における促進された粘液浸透の価値を実証するために、ニュージーランドシロウサギの網膜におけるエタボン酸ロテプレドノールの濃度が、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）（市販のエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）の眼科用懸濁液であり、網膜炎症の治療のための温和なステロイドとして知られる）、ＭＰＰ１（カプセル化されたＬＥのポリマーコアからなる粘液浸透性粒子）、及びＭＰＰ２（ＬＥコアからなる粘液浸透性粒子）の単位等量の投与の後に測定された。ＭＰＰ１粒子は、エタボン酸ロテプレドノールの、ポリ（ラクチド）（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓの１００ＤＬ２Ａ）との、アセトン溶液から水溶液へのナノ沈殿により作製された。ＭＰＰ２粒子は、実施例２に記載された方法により作製された。ＭＰＰ１及びＭＰＰ２粒子の両方が、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７によって被覆された。図１７Ａ及び図１７Ｂに示されるように、ＭＰＰ１及びＭＰＰ２製剤（の形成）は、網膜において、ＭＰＰ製剤としての同じ粒子濃度を有する市販の目薬と比べて、より高い薬剤レベルをもたらした。いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）におけるような既存の粒子は、眼の中の周辺迅速除去粘液層に広範囲にわたって捕獲され、それゆえに、迅速に除去されるものと信じられる；その間にＭＰＰ粒子は粘液への付着を防止することができ、それゆえに、眼の表面における長期の滞留を達成して、薬剤の皮下組織に対する直接放出を容易にする。

【0418】

［実施例８］
この実施例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で被覆された粘液浸透性粒子からの医薬品の、網膜、脈絡膜及び強膜を含む眼の後部への、既存の粒子では見られない送達の改善を示す。角膜及び虹彩への送達もまた、既存の粒子と比較して、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で被覆された粒子により改善された。

【0419】

非高分子固体粒子の送達における促進された粘液浸透の価値を実証するために、エタボン酸ロテプレドノールのＭＰＰ製剤（ＬＥ ＭＰＰ；実施例２に記載された方法で作製された、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で被覆されたＬＥ粒子）は、市場に流通している製剤である、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較された。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）は、眼の炎症の治療に推奨されるステロイド点眼薬である。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）中に存在するような既存の粒子は、眼の中の周辺迅速除去粘液層に広範囲にわたって捕獲され、それゆえに、迅速に除去される。ＬＥ ＭＰＰは、粘液への付着を防止して、効率よく浸透させ、薬剤の直接の皮下組織に対する放出を容易にすることができる。実施例３に記載されたような、眼の表面への送達の促進だけでなく、眼の中間及び後部への送達もまた促進する。生体内での（Ｉｎ ｖｉｖｏ）、単一の（１回の）ＬＥ ＭＰＰのニュージーランドシロウサギへの局所滴下は、同じ投与量のＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比べて、角膜、虹彩／毛様体、眼球水様液、網膜、脈絡膜、及び強膜における顕著な高い薬剤レベルを作り出す（図１８）。市場に流通している点眼薬は、眼の障害の治療に用いられるが、薬剤が眼の後部まで届かないため、眼後部障害の治療には効果的でない。ここで、網膜、脈絡膜、及び強膜が、ヒトの黄斑が存在する箇所での８ｍｍパンチを用いて試料として採取された。眼の後部におけるＬＥ値はＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）の測定限界未満であり、一方、ＬＥ ＭＰＰは網膜、脈絡膜、及び強膜へ検出可能な値のＬＥを送達する。これらの結果は、既存のアプローチを超える、非高分子固体ＭＰＰアプローチの有用性を実証している。

【0420】

［実施例９］
この実施例では、医薬品のナノ結晶コアからなる粒子表面の、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の密度の測定について述べる。

【0421】

医薬品及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含む水性懸濁液が、粒子径が３００ｎｍを下回るまで粉砕媒体により粉砕された。粉砕された懸濁液の小部分が、適切な濃度（例えば、〜１００μｇ／ｍＬ）まで希釈され、ｚ−平均直径が粒子径の代表的な測定値として採用された。そして、残りの懸濁液は、２つの分割量に分離された。ＨＰＬＣを用いて、第１の分割量は、薬剤（ここでは、エタボン酸ロテプレドノール又はプロピオン酸フルチカゾン）の合計濃度及び表面改変部分（ここでは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）の合計濃度についての評価がされた。再びＨＰＬＣを用いて第２の分割量は、自由な又は未結合の表面改変部分についての評価がされた。第２の分割分から自由な又は未結合の表面改変部分のみを採取するために、粒子、及びそれゆえに全ての結合した表面改変部分が超遠心分離法により除去された。未結合の表面改変部分の濃度を合計の表面改変部分の濃度から引くことによって、結合の表面改変部分の濃度が算出された。薬剤の合計濃度もまた第１の分割量から算出されたため、コア材料と表面改変部分の間の質量比を算出することができる。表面改変部分の分子量を用いて、コア材料の質量に対する表面改変部分の数値を計算することができる。この数値を表面密度の測定値に変換するためには、コア材料の質量当たり表面積を計算する必要がある。コア材料の質量当たり表面積の計算を可能にするため、粒子の体積はＤＬＳから得られた直径による球の体積で近似した。この方法により表面積当たりの表面改変部分の数が決定された。図１９は、エタボン酸ロテプレドノール及びプロピオン酸フルチカゾンについての表面部分密度の算出結果を示している。

【0422】

［実施例１０］
以下では、薬剤エタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）を含むコアを用いた、種々のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）表面改変剤の存在下における粉砕による、粘液透過粒子の形成方法の限定されない実施例について述べる。

【0423】

ＬＥは粉砕媒体とともに、そして安定剤の存在下で、水性懸濁液として粉砕された。種々の等級のＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（表１２に一覧が掲載）について、あるＰｌｕｒｏｎｉｃの等級が表面改変剤として、１）ＬＥの粒子径のサブミクロン範囲までの補助的縮小、２）発生したＬＥナノ粒子の表面を、粘液成分との粒子の相互作用を最小限にして粘液付着を防止する粘液不活性の被膜で、物理的（非共有結合的）被覆、ができるかを判定するために試験された。これらの実験において、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓはコア粒子の周囲の被膜として働き、得られた粒子は粘液中での移動性について試験され、他の実施形態においては、表面改変剤は粘液中での粒子の移動性を促進することができる他の表面改変剤に交換され得る。

【0424】

粉砕工程は、ＬＥ粒子が小さく多分散性が低く（すなわち、ｚ−平均粒子直径が５００μｍ未満、動的光散乱法で測定された多分散係数が＜０.２０に）なるまで実施された。表１２に、種々のＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）の存在下での粉砕により得られたＬＥ粒子の粒子径特性を一覧として示す。粒子径は動的光散乱法で測定された。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４４、又はＬ８１の存在下でのＬＥの粉砕によっては、安定したナノ懸濁液が製造されなかった。したがって、これらのＰｌｕｒｏｎｉｃｓは粒子径の縮小を効果的に補助できないことから、さらなる調査から除外された。

【0425】

製造されたナノ懸濁液からの新鮮な無希釈のヒト頸膣部粘液（ＣＶＭ）中のＬＥナノ粒子の移動性は、蛍光性及び非蛍光性のナノサイズの物体を可視化できるＣｙｔｏＶｉｖａ（登録商標）高解像度照明システムを用いた暗視野顕微鏡検査により特性づけられた。典型的な実験では、顕微鏡のスライドグラス上の２０μＬの穴に予め注入された２０μＬの無希釈ＣＶＭに、０．５μＬのナノ懸濁液が加えられた。ＣＣＤカメラを用いて、各試料から幾つかのランダムに選択された範囲から、×１００の倍率、６６．７ミリ秒の時間分解度（１５画像／秒）で、１５秒の動画が取り込まれた。動画中の粒子の移動性は、別個の観測者による単一ブラインド実験において、移動性が増す順に０から３までの等級で採点された。採点基準は以下のとおりである。０−０．５：移動性なし、０．５１−１．５：僅かな移動性、１．５１−２．５：中度の移動性、２．５１−３．０：高度の移動性。

【0426】

それぞれのＬＥ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ試料についての平均移動性スコアは、ＰＰＯコンポーネントの分子量（ＭＷ ＰＰＯ）と、ＰｌｕｒｏｎｉｃポリマーのＰＥＯコンポーネントの質量％（％ＰＥＯ）の関数として、図２０にプロットされている。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７、Ｆ１０８、及びＦ１２７の存在下で粉砕されたＬＥは、ＣＶＭ中で高度の移動性を有する（移動性スコア＞２．５１）粒子となることが見出された。これは、ＭＷ ＰＰＯ≧２．３ｋＤａ及び％ＰＥＯ≧７０％の物理特性に対応する。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１０３、Ｐ１０５、及びＰ１２３の中で粉砕されたＬＥナノ結晶は、中度の移動性を有する（移動性スコア１．５１−２．５０）。このＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の等級に対応する物理特性は、ＭＷＰＰＯ≧３．３ｋＤａ及び３０％≦％ＰＥＯ≦７０％である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ１２１、Ｐ６５、Ｆ３８、及びＦ６８で製造されたものは、移動性を有しない（移動性スコア＜０．５０）。このＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーの群は、ＭＷ ＰＰＯ≦１．９ｋＤａ及び％ＰＥＯ≦１０％のもので構成される。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４４、又はＬ８１も、前述のＭＷ ＰＰＯ及び％ＰＥＯの範囲に入り、小さく単分散の粒子となり、解析においては移動性を有しない（移動性スコア＜０．５０）と思われる。

【0427】

いかなる理論に拘束されることも望むものではないが、もしブロックの分子量が十分であれば（例えば、いくつかの実施形態において少なくとも約２．３ｋＤａ）、疎水性ＰＰＯブロックはＬＥ粒子の表面に効果的な連結を提供できるものと信じられる。一方、親水性ＰＰＯブロックは被覆ＬＥ粒子の表面に存在し、もしＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）のＰＥＯ含有量が十分であれば（例えば、いくつかの実施形態において少なくとも３０重量％）、被覆ＬＥ粒子をムチン繊維との付着性相互作用から防護することができる。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態において表面改変剤のＰＥＯ含有量は、約１０重量％以上（例えば、少なくとも約１５重量％、又は少なくとも約２０重量％）となるように、粒子粘液付着性を提供する１０重量％のＰＥＯ部分として、選択され得る。

【0428】

興味深いことに、ＬＥがコアとして用いられる時には高度の移動性（移動性スコア＞２．５１）を付与するのに必要なＰＰＯブロックの分子量は少なくとも約２．３ｋＤａであるのに対して、ピレンがコアとして用いられる時には３ｋＤａである。このデータは、表面改変剤（例えば、ＰＰＯブロックの分子量）は、被覆されるコアによって、粒子の移動性を適合させるために変化し得ることを示唆している。

【0429】

【表16】

【0430】

［実施例１１］
以下では、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、グリセリン、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ_２ＥＤＴＡ）、及び塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）のような、他の成分の存在下における薬剤エタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）を含むコアを用いた粘液透過粒子（ＭＰＰ）の製造方法の限定されない実施例について述べる。

【0431】

エタボン酸ロテプレドノール粘液透過粒子（ＬＥ ＭＰＰ）の形成方法は、２つの連続した工程：粉砕と希釈を含む。粉砕工程では、約２−２０％のエタボン酸ロテプレドノール粘液透過粒子（粗い又はミクロ化された結晶）、約０．２−２０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、約０．５−３％のグリセリン、約０．１−１％の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、及び約０．００１〜０．１％のＥＤＴＡを含む粗な水性懸濁液が、粉砕媒体の存在下で粉砕されて、２００−３００ｎｍの範囲の大きさを有するエタボン酸ロテプレドノール粒子のナノ懸濁液が製造された。

【0432】

続く希釈工程では、粉砕媒体から分離されて得られたナノ結晶懸濁液が、製造容器中で、約０．５−３％のグリセリン、約０．１−１％の塩化ナトリウム、約０．００１−０．１％のＥＤＴＡ、及び約０．００１−０．０５％のＢＡＤを含有する粉砕後希釈物と混合された。この方法により、約０．１−２％のエタボン酸ロテプレドノール、約０．０１−２％のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、約０．５−３％のグリセリン、約０．１−１％の塩化ナトリウム、約０．００１−０．１％のＥＤＴＡ、及び約０．００１−０．０５％のＢＡＤを含有する組成物が製造された。

【0433】

［実施例１２］
以下では、製剤の粘液透過特性におけるＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の効果の限定されない実施例について述べる。

【0434】

製剤は、実施例１０に記載された方法と同様の方法を用いて形成された。図２１は、以下の製剤の粘液への質量移送データを示す：エタボン酸ロテプレドノール及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含む粒子（ＬＥ Ｆ１２７）、エタボン酸ロテプレドノール及びドデシル硫酸ナトリウムを含むがＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含まない粒子（ＬＥ ＳＤＳ）、及び市販の製剤Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）。エタボン酸ロテプレドノールのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７に対する比率は１：１質量％であり、エタボン酸ロテプレドノールのＳＤＳに対する比率は５０：１質量％である。質量移送は、実施例２に記載された手順にしたがって測定された。図２１に示される結果は、ＬＥ Ｆ１２７の粘液浸透特性はＬＥ ＳＤＳと比較して２０倍近く大きく、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較して４０倍近く大きいことを示している。エタボン酸ロテプレドノールのコアとＦ１２７の被膜を含む薬剤の眼科用製剤は、薬剤の眼における露出を促進し得るものと思われる。

【0435】

［実施例１３］
この限定されない実施例は、エタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）ＭＰＰが最終殺菌のためにＬＥ ＭＰＰの粒子安定性、化学的安定性、及び薬学キネティックに悪影響を与えることなくガンマ線照射され得ること、及びグリセリンがＬＥ ＭＰＰにガンマ線照射に対する化学的な保護を付与することを示す。

【0436】

製剤のガンマ線照射は、化学的崩壊及びフリーラジカルの発生を起こし得るものであり、特に水性製剤において重要である。ＬＥは、加水分解的又は酵素的な２つのエステル結合の分断を介して代謝されてＰＪ−９１及びＰＪ−９０となる穏やかなステロイドである。ＬＥがガンマ線照射に曝されたときには、１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７−カルボン酸クロロメチルエステル（テトラデカ）及び１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−３，１１−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸クロロメチルエステル（１１−ケト）が形成される。ＬＥがガンマ線照射されたとき、１１−ケトは少量発生するのみで、これに対してテトラデカの量は速やかに１％を超えるまでに促進する。

【0437】

ＬＥ及び異なる濃度のグリセリンを含む製剤が、実施例１０−１１に記載された方法と同様の方法を用いて作製された。ＬＥの濃縮物及び特定のＬＥ分解物が、２．５ｋＧｙのガンマ線放射に曝された。ＬＥ分解物の濃度は、ガンマ線照射に曝された後直ちに（ガンマ線照射直後）及びガンマ線照射に曝されてから４週間後に（ガンマ線照射４週間後）、コバルト６０ガンマ照射源を２５ｋＧｙの照射量で用いて測定された。グリセリンを有しないＬＥ ＭＰＰでは、テトラデカの量はＬＥ ＭＰＰのガンマ線照射後に１８倍に促進した。これに対して、１．２％又は２．４％のグリセリンを含むＬＥ ＭＰＰでは、ＬＥ ＭＰＰのガンマ線照射後にテトラデカは殆ど形成されなかった。驚くべきことに、全ての場合にＰＪ−９１及びＰＪ−９０レベルは減少した。１１−ケトはガンマ線照射後に観測されたが、１１−ケトレベルは０．２％を超えなかった。この結果は、製剤中にグリセリンが存在するとき、ガンマ線照射によるテトラデカの製造量は大きく減少することを示している。異なる濃度のグリセリンが用いられ（例えば、１．２％及び２．４％）、ガンマ放射に曝された後には似たような値のテトラデカを生じた製剤が得られた。これらの結果は予期されなかったもので、等張化剤として一般的に用いられるグリセリンが、ガンマ放射の間、製剤に化学的防御を付与したであろうことを示唆している。

【0438】

【表17】

【0439】

粒子製剤の化学的安定性に加えて、製剤の物理的安定性もまた非常に重要である。図３３Ａに示されるように、塩化ナトリウムとグリセリンを含有するＬＥ ＭＰＰ製剤は、２５ｋＧｙのガンマ線照射に曝された後、１ヶ月以上にわたって粒子径の変化がみられなかった。

【0440】

ＬＥ ＭＰＰの薬物動態（ＰＫ）における効果もまた、ＬＥ ＭＰＰの性能がガンマ線照射に影響を受けなかったかどうか調査するために研究された。生体内で、２５ｋＧｙでガンマ線照射されたＬＥＭＰＰ（製剤１ＧＡＭＭＡ、製剤２ＧＡＭＭＡ）の、ニュージーランドシロウサギへの１回の局所点眼は、ウサギの網膜においてガンマ線照射に曝されなかったＬＥＭＰＰによる場合と同じＬＥ値をもたらした（製剤１、製剤２；図３３Ｂ）。図３３Ｂにおいて、製剤１（及び製剤１ＧＡＭＭＡ）は、製剤２（及び製剤２ＧＡＭＭＡ）よりも高い値のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含有している。これらの結果は、ＬＥＭＰＰがガンマ線照射によってＬＥＭＰＰの粒子安定性、ＡＰＩ（活性医薬成分）の化学的安定性、又はＰＫに悪影響を及ぼすことなく、最終殺菌され得ることを実証している。

【0441】

［実施例１４］
この限定されない実施例は、ＮａＣｌが本明細書に記載されたＬＥ ＭＰＰ製剤について、水による製剤の希釈中における安定性に有益であることを示す。

【0442】

ＬＥ及び１以上の等張化剤（例えば、ＮａＣｌ、チロキサポール、グリセリン、及びＳＳＣ（クエン酸ナトリウム及び約１％のＮａＣｌの水溶液））を含む製剤が、実施例１０−１１に記載された方法と同様の方法を用いて作製された。エントリー１、４、及び５において、製剤はＮａＣｌを含有していないが、粒子径（直径で測定された）は水による製剤の希釈によって２−３倍に促進しており、粒子の凝集による可能性が最も考えられる。エントリー４、及び５においては、ＰＤＩもまた２−３倍に促進している。対照的に、エントリー２、３、６、及び７においては、製剤はＮａＣｌを含有しており、粒子径は水による製剤の希釈においても比較的一定に保たれている。エントリー２、３、及び７では、また、ＰＤＩの促進もない。製剤はＮａＣｌを含有しており、粒子径は水による製剤の希釈においても比較的一定に保たれている。これらの結果は、ＮａＣｌ（等張化剤）の粒子製剤への添加は製剤のイオン強度を促進させて粒子の凝集を起こすことにより粒子製剤を不安定化させることが一般的に知られているので、予期されなかったものである。逆の効果がここでは観測された。

【0443】

【表18】

【0444】

［実施例１５］
この限定されない実施例は、ＬＥ ＭＰＰが眼に局所投与されたとき、同様な粒子径を有する非−ＭＰＰに比較して、露出が増加することを示す。

【0445】

ＬＥ ＭＰＰは、同様な粒子径を有する非−ＭＰＰの、ＬＥ ＳＤＳ粒子と比較された（表１５）。ＬＥ ＳＤＳ粒子は、粒子がドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）で被覆されることを除けば、実施例１０−１１に記載された方法と同様の方法を用いて製造される。ＳＤＳで被覆された粒子のような既存の粒子は、眼の中の周辺急速除去粘液層で広範囲に捕捉されて、速やかに除去される。ＬＥ ＭＰＰは、皮下組織への直接の継続的薬剤放出を容易にするために、粘液への付着を防止し、そして効率的に透過することを可能にする。生体内において、ニュージーランドシロウサギへのＬＥ ＭＰＰの１回の局所点眼は、等しい投与量のＬＥ ＳＤＳと比較して、両者が同様の大きさを有するナノ粒子であるにも関わらず、角膜におけるＬＥ濃度のＡＵＣの４．４倍の促進をもたらす（図２３Ａ）。加えて、市場で購入できるミクロ粒子であるＬＥ ＳＤＳ及びＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）は異なる粒子径であるにも関わらず、ＬＥ ＳＤＳを投与されたウサギから得られるＬＥの濃度は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）を投与されたウサギから得られるＬＥの濃度と統計学的に等価である（図２３Ｂ）。これらの結果は、眼における、ＭＰＰとともに作製された薬剤の露出を促進するＭＰＰの特性は、単にＭＰＰの小さい粒子径のみによるものではないことを実証している。

【0446】

【表19】

【0447】

［実施例１６］
この限定されない実施例は、ＬＥ ＭＰＰが眼に局所投与されたときに、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）で被覆されたＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）に比較して、露出が増加することを示す。

【0448】

ＬＥ ＭＰＰは、Ｆ１２７（０．５％）がＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）に添加された製剤の、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７と比較された。生体内において、ニュージーランドシロウサギへのＬＥ ＭＰＰの１回の局所点眼は、等しい投与量のＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）又はＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７と比較して、角膜におけるＬＥの際立って高い露出を生じた（図２４）。ＬＥ ＭＰＰは、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）及びＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７と比べて、角膜におけるＬＥ濃度のＡＵＣのそれぞれ４．４倍及び２．３倍の強化をもたらす。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）単独に比べて角膜におけるＬＥ濃度のＡＵＣの２倍の増加をもたらすことから、これらの結果は、眼における、ＭＰＰとともに作製された薬剤の露出を強化するＭＰＰの特性は、単にＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の存在のみによるものではないことを実証している。

【0449】

［実施例１７］
この限定されない実施例は、ＬＥ ＭＰＰを含有する製剤が、眼の前房におけるＬＥの露出をＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）に比べて強化することを示す。

【0450】

ＬＥ ＭＰＰからのＬＥの促進された露出が、眼の表面だけでなく、眼球中にも浸透することを実証するために、ＬＥ ＭＰＰ及びＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）から得られた眼房水中のＬＥ値が比較された。生体内において、ニュージーランドシロウサギへのＬＥ ＭＰＰの１回の局所点眼は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）の投与と比較して、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）の投与量が２０％多いという事実にもかかわらず、眼房水中の際立って高いＬＥ値を生じた（図２４）。ＬＥ ＭＰＰ（ＬＥを０．４％含有）は、ＡＵＣ０−３ｈｒにおいてＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）（ＬＥを０．５％含有）の３倍を超える促進をもたらした。これらの結果は、ＭＰＰ技術により達成される露出の促進は、眼の表面に限られるものではなく眼の前房中にも拡張されることを実証している。加えて、ＬＥ ＭＰＰ製剤のＬＥ服用量をＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）に比べて２０％低くしても露出の促進を達成することができる。

【0451】

［実施例１８］
この限定されない実施例は、２０％低いＬＥ含有量のＬＥ ＭＰＰを含有する製剤が、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）に比べてウサギの眼及び血漿中における露出の促進を示すことを実証する。

【0452】

ＬＥ ＭＰＰからの促進された露出が、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）のように市場で流通している製剤よりも低い服用量で維持されることを実証するために、ＬＥ ＭＰＰがＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）に比較して２０％低い投与量で与えられた。ＬＥ ＭＰＰ及びＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）からのＬＥ、及びその主な代謝物である、ＰＪ−９１及びＰＪ−９０レベルが決定された。生体内において、ニュージーランドシロウサギへの０．４％のＬＥを含有するＬＥ ＭＰＰの１回の局所点眼は、０．５％のＬＥを含有するＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）の投与と比較して、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）の服用量がＬＥ ＭＰＰの服用量よりも２０％多いという事実にもかかわらず、試験された全ての組織／流体（例えば、結膜、角膜、眼球水様液、虹彩及び毛様体（ＩＣＥ）、中心網膜、及び血漿）において際立って高いＬＥ値を生じた（図２６Ａ−２６Ｒ）。薬学熱力学係数が表１６に一覧として示される。これらの結果は、ＬＥ服用量はＬＥ ＭＰＰ製剤について２０％低くすることができ、それでもなおＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）を超える露出の促進を達成できることを実証している。

【0453】

【表20】

【0454】

［実施例１９］
この限定されない実施例は、ＰＥＧグリル化コポリマー及び非−ＰＥＧグリル化コア形成ポリマーを含有する、フルチカゾン−負荷ＭＰＰのフルチカゾン放出プロファイルを実証する。

【0455】

フルチカゾン−負荷ＭＰＰは、本明細書に記載されたいずれか（例えば、実施例１２に記載された方法）と同様な方法にしたがって、フルチカゾンを主なポリマーとしてのＰＬＡ７Ａ（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ１００ＤＬＡ７Ａ、ＭＷ＝１０８ＫＤａ）及び二次ポリマーとしてのＰＥＧグリル化コポリマー（例えば、１００ＤＬ９Ｋ−ＰＥＧ２Ｋ、又は、８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ−ＰＥＧ２Ｋ）との共沈殿によって作製された。試験されたポリマー成分の比は、１０／９０、２０／８０、３０／７０（いずれの場合もＰＬＡ７Ａを主成分として）であった。種々のＰＥＧグリル化コポリマーが、得られる粒子の特性におけるブロック組成物の影響（すなわち、ＰＥＧブロックのＭＷ対疎水性ブロックのＭＷ）を調査するために試験された。特に、得られる粒子の粘液浸透、薬剤放出制御、及び製剤工程を通してのコロイド安定性を維持する特性が評価された。

【0456】

多くの組成物が満足すべき薬剤放出及び粘液浸透を得ているにも関わらず、これらの大部分で良質なコロイド安定性を達成することができないことが見出された（図２７参照）。コロイド安定性は、既存の製剤工程が遠心分離及び再懸濁によるＭＰＰの分離及び精製工程を含んでいることから、特に重要である。多くの組成物の乏しいコロイド安定性は、部分的には、遠心分離工程の後に得られる生成物を再懸濁することができないことで明らかになる。ＭＰＰにおいて得られる、良好なコロイド安定性と、同じくらい良好な薬剤放出（例えば、この実施例のように、生体内で２４時間にわたる連続的な放出）についての制御性を有する組成物は、粒子中の比較的低い合計ＰＥＧ含有率（例えば、総ポリマー含有量の約３質量％未満）において、粒子上の比較的高いＰＥＧの表面被覆率（例えば、少なくともｎｍ^２当たり約０．１８ＰＥＧ鎖）を有することが明らかになった。別の言葉で言えば、ＰＬＡ７Ａの、比較的短い疎水性ブロック（例えば、１００ＤＬ９Ｋ−ＰＥＧ２Ｋ）を有するＰＥＧコポリマーとの組合せは、比較的長い疎水性ブロック（例えば、８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ−ＰＥＧ２Ｋ）を有するＰＥＧコポリマーとの同様な組合せよりも、コロイド的により安定なＭＰＰが得られる（図２７参照）。

【0457】

［実施例２０］
この限定されない実施例は、ソラフェニブを含むＭＰＰが、ヒト頸膣部粘液での捕捉を回避し、粘液を通して拡散することができることを実証する。

【0458】

ソラフェニブを含むＭＰＰは、本明細書に記載された方法（例えば、実施例２１及び２９に記載された方法）にしたがって調製される。既存のナノ粒子及び本明細書に記載されたＭＰＰのヒト頸膣部粘液中の移動性は、それぞれ実施例２及び１０に記載された、バルク輸送測定法及び／又は顕微鏡検査によって特性づけられる。結果を図２８Ａ−２８Ｂに示す。既存のナノ粒子はヒト頸膣部粘液で捕捉され、それに対して本明細書に記載されたＭＰＰは、ヒト頸膣部粘液での捕捉を回避して、粘液を通して拡散することができた。

【0459】

［実施例２１］
この限定されない実施例は、ＭＰＰとして形成されるソラフェニブ（小分子の受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬）の局所的送達が、眼の網膜及び脈絡膜におけるソラフェニブレベルを大いに促進することを実証する。この実施例は、また、眼の前部の組織におけるソラフェニブ値がＭＰＰ放出速度に依存しており、眼の後部でのソラフェニブレベルに著しい影響を与えることなく、低減できることをも示す。

【0460】

比較的速い薬剤放出を伴うソラフェニブ負荷ＭＰＰ（ＭＰＰ１）は、粉砕手法によって調製された。すなわち、薬剤及びＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｆ１２７）を含む水性分散液が、粉砕媒体としての酸化ジルコニウムビーズとともに、動的光散乱法により測定される粒子径が３００μｍ未満に縮小されるまで撹拌された。この方法は、眼科用製品で使用することをＦＤＡにより承認された賦形剤を使っており、ＭＰＰの安定した水性ナノ懸濁液を製造する。

【0461】

比較的遅い薬剤放出動力学を伴うソラフェニブ負荷ＭＰＰ（ＭＰＰ２）は、ソラフェニブを、本明細書に記載された被膜により装飾された生物分解性ポリマーのナノ粒子中にカプセル化することにより調製された。例えば、テトラヒドロフラン中にソラフェニブのない基質（ＬＣＬａｂｓ）、ＰＬＡ（ポリラクチド、１００ＤＬ７Ａ、Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）、及びＰＬＡ−ＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）−コ−ポリラクチド、１００ＤＬ−ｍＰＥＧ２Ｋ、Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）を含有する溶液が、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の水性溶液の過剰量に対して制御された速度で、撹拌しながら添加された。製造された粒子は、揮発物質を蒸発させ、カプセル化されなかったソラフェニブを晶出させるために、室温で撹拌された。カプセル化されなかったソラフェニブの結晶は、適切な大きさのガラスファイバーフィルターを通して濾過することにより除去された。ナノ粒子は遠心分離法によって濾過液から分離され、水性Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７により１回洗浄された。ナノ粒子の最終製品はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７中に再懸濁された。

【0462】

ＭＰＰ製剤中のソラフェニブの濃度は、ＨＰＬＣによって確認された。ＭＰＰの粒子径は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ９０（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、動的光散乱法によって測定された。生体内の薬剤放出は、３７℃で５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中において、十分に飽和可溶性以下にある実験状態のように、沈殿状態を確実にするために、０．５％のＴｗｅｅｎ８０の存在下で評価された。

【0463】

ＭＰＰ又は非ＭＰＰコンパレータの１回の局所投与に続くソラフェニブの薬物動態は、開発業務受託機関において、ニュージーランドシロウサギ（ＮＺＷ）で評価された。ソラフェニブの水性懸濁液が非ＭＰＰコンパレータとして用いられた。それぞれの動物は５ｍｇ／ｍＬのソラフェニブを含有する５０μＬの局所点眼を両眼に受けた（ｎ＝６）。眼の組織は、角膜及び眼の後部から採取された脈絡膜及び網膜の８ｍｍ打ち抜き片を含有し、様々な時点において採取された。打ち抜き片は、眼の後部においてＡＭＤ治療のための標的であるヒトの斑点が存在するとされる範囲の標的として用いられた。ソラフェニブレベルはＬＣ／ＭＳによって決定された。

【0464】

上述のように形成されたＭＰＰ１及びＭＰＰ２は、それぞれ１８７ｎｍ（ＰＤＩ＝０．１７２）及び２２２ｎｍ（ＰＤＩ＝０．０５８）のＺ−平均直径を有する安定なナノ懸濁液として調製される。ＭＰＰ１は本質的に純粋な薬剤ソラフェニブの懸濁液であるため、薬剤放出は薬物溶解により大きく制御され、比較的速い。ＭＰＰ２の場合は、薬剤ソラフェニブがＰＬＡポリマー中にカプセル化されており、薬剤負荷は２０％であった。ＭＰＰ２のポリマー組成物は、ＰＬＡの分子量を含み、ＰＬＡ−ＰＥＧに対するＰＬＡの比率、及びＰＬＡ−ＰＥＧの組成物は、ＭＰＰ１と十分に区別される放出速度を達成するために、組織的に変化した。ＭＰＰ２製剤は、生体内での約２４時間にわたる連続的薬剤放出を実証した。

【0465】

角膜において、迅速放出ＭＰＰ１製剤の１回の服用は、コンパレータからのより１８倍以上も高いソラフェニブレベルを生み出し、コンパレータの少なくとも７倍の強化を、少なくとも６時間にわたって継続した。対照的に、低速放出ＭＰＰ２製剤は、コンパレータの３倍程度の強化を６時間にわたって生み出したに過ぎなかった。しかしながら、後方部分組織（例えば、網膜及び脈絡膜）では、ＭＰＰ１及びＭＰＰ２の両方が、同様な高いソラフェニブレベルを生み出し、コンパレータをかなり上回っていた（図２９Ａ−２９Ｂ）。事実、ＭＰＰ製剤で生み出されたソラフェニブの網膜でレベルは、報告されたソラフェニブについてのＶＥＧＦＲ−２（３７ｎｇ／ｇ）及びＰＤＧＦＲ−（１４ｎｇ／ｇ）に対する細胞ＩＣ５０値に近接し又は超えており、比較的低い有効性の、第１出現ＲＴＫ阻害薬である。さらにまた、両方のＭＰＰ製剤とも、Ｄｒａｉｚｅ ｓｃｏｒｉｎｇで評価されるように、十分に通用した。

【0466】

これらの結果は、本明細書に記載されたＭＰＰ及びそれらの組成物が医薬品の局所投与により眼の後部への医薬品の送達を大きく強化できることを、実証実験してみせたのみならず、ＭＰＰとして形成される小分子ＲＴＫ阻害薬の局所投与が、幅広い範囲の、ＡＭＤのような眼疾患の治療効能を有することをも示唆している。

【0467】

［実施例２２］
この限定されない実施例は、ＬＥ ＭＰＰを含む製剤が、ウサギの眼の眼房水におけるＬＥの曝露をＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲルと比べて改善することを実証する。

【0468】

ＬＥ ＭＰＰからのＬＥの強化された曝露が、市販の懸濁液製剤のみならず、市販のゲル製剤と比較してもまた低い服用量を維持できることを実証するために、ＬＥ ＭＰＰ（０．４％のＬＥ服用量で）及びＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲル（０．５％のＬＥ服用量で）が用いられたときのＬＥレベルが決定された。ゲル及び軟膏製剤は、粘性複合物中のＬＥ送達により眼での露出を増やす試みにおいて一般に使用される。ゲル及び軟膏製剤は、しばしば視野をぼやけさせ、液体点眼薬ほど快適ではなく着けるのが難しい。

【0469】

ＬＥ ＭＰＰを生成させるために、粉砕工程が本明細書に記載された方法にしたがって実行された。例えば、ＬＥ及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）を含む水性分散液が粉砕媒体とともに、動的光散乱法により測定される粒子径が約３００μｍ未満に縮小されるまで粉砕された。粘液移動性は、ヒト頸膣部粘液において既に記載した特定方法に基づいて特性化された。

【0470】

生体内での、ＬＥ ＭＰＰ（ＫＰＩ−１２１）のニュージーランドシロウサギへの１回の局所投与は、眼房水中で、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲルの服用量が２０％高いという事実にも関わらず、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲルよりも高いＬＥレベルを生じさせた（図３０）。ＬＥ ＭＰＰのＡＵＣ_０−３は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲルのそれよりも２０％高かった。ＬＥ ＭＰＰのＣ_ｍａｘは、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲルのそれよりも２．５倍高かった。これらの結果は、本明細書に記載されたＭＰＰがＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲルで使用された粘性複合物よりも性能が優れており、ＬＥの服用量がＬＥ ＭＰＰ製剤によって２０％低減され、それでもなおＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲルと比べて同等の、又はより強化された曝露を達成するであろうことを示している。

【0471】

［実施例２３］
この限定されない実施例は、ＬＥ ＭＰＰがニュージーランドシロウサギの眼房水において服用量依存の曝露を示すことを実証する。

【0472】

ＬＥ ＭＰＰ製剤からのＬＥの曝露が服用量依存であることを示すため、服用量範囲の研究が実施された。ＬＥ ＭＰＰを生成させるために、本明細書に記載された方法にしたがった粉砕工程が実行された。例えば、薬剤及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）を含む水性分散液が粉砕媒体とともに、動的光散乱法により測定される粒子径が約３００μｍ未満に縮小されるまで粉砕された。粘液移動性は、ヒト頸膣部粘液において既に記載した特定方法に基づいて特性化された。希釈工程が実施されて、０．４％、０．５％、０．６％、又は１％のＬＥを含むＬＥ ＭＰＰ懸濁液が作製された。生体内での、ＬＥ ＭＰＰのニュージーランドシロウサギへの１回の局所投与は、ウサギの眼房水中で、与えられた服用量に依存するＬＥレベルを生じさせた（図３１Ａ−３１Ｂ）。これらの結果は、ＬＥ ＭＰＰ製剤が服用量依存性の薬物動態を表わすことを実証している。

【0473】

［実施例２４］
この限定されない実施例は、ＬＥ ＭＰＰが複数の、塩化ナトリウムのようなイオン性化合物の存在下で、安定に形成され得ることを実証する。

【0474】

ＬＥ ＭＰＰが、イオン性の塩のようなイオン性化合物とともに形成され得ること、及びそのような製剤において物理的に安定に残ることを実証するために、塩化ナトリウムが、よく知られたヒトに安全な性質を有する等張剤として、ＬＥ ＭＰＰ中に導入された。本分野において、イオン化合物は粒子懸濁液を不安定化する傾向があるためイオン化合物を粒子懸濁液に加えるべきでないことは、普通に知られている。驚くべきことに、ＬＥ ＭＰＰの場合には、そうではない。

【0475】

製剤で約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を達成するためには、製剤中の塩化ナトリウムの濃度は、典型的には約０．９％であることが知られている。１．２％のグリセリンと０．４５％の塩化ナトリウムの混合によっても通常は等張溶液が得られ、塩化ナトリウムの異なる値を比較するために検査された。

【0476】

ナノ粒子を生成させるために、本明細書に記載された方法にしたがった粉砕工程が実行された。例えば、ＬＥ及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）を含む水性分散液が粉砕媒体とともに、動的光散乱法により測定される粒子径が約３００μｍ未満に縮小されるまで粉砕された。得られた等張製剤の物理的安定性は、動的光散乱法（ＤＬＳ）を使用した製剤中の粒子径のモニタリングによって検査された。２つの異なる濃度の塩化ナトリウムを含む製剤中の粒子は、図３２に示されるように、粒子径が非常に安定していることが発見された。図３２において三角形のマークで示されるデータは、円形のマークで示されるデータよりも、製剤中の塩化ナトリウムの濃度が高いパーセンテージを有していた。これらの結果は、ＬＥ ＭＰＰが、塩化ナトリウムのようなイオン性化合物の存在下で、安定な組成物として製剤となることを実証している。

【0477】

［実施例２５］
この限定されない実施例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、及びジクロフェナク又はケトロラクを含む粒子が粘液透過性となり得ることを実証する。

【0478】

ＮＳＡＩＤを含むコアと、表面改変剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）とを含有する粒子が粘液透過性となり得ることを実証するために、２つのＮＳＡＩＤ、すなわちジクロフェナク及びケトロラクが研究された。

【0479】

ジクロフェナク又はケトロラクを含む粒子を生成させるために、本明細書に記載された方法にしたがった粉砕工程が実行された。１セットの実験においては、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７及び、ケトロラクのない酸及びジクロフェナクのない酸のうちの１つを含む水性分散液が、粉砕媒体とともに、動的光散乱法により測定される粒子径が約３００μｍ未満に縮小されるまで粉砕された。同様な粒子径の非−ＭＰＰコンパレータを生成させるために、表面改変剤としてＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の代わりにＳＤＳを使用した以外は同様の粉砕工程が実行された。粘液移動性は、ヒト頸膣部粘液において既に記載した顕微鏡法に基づいて特定された。ジクロフェナクの場合には、粘液移動性は既に記載したバルク変換法によりさらに特定された。結果が図４１に示される。このデータは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７とケトロラク及びジクロフェナクのうちの１つとを含む粒子は粘液浸透性であり、これに対してＳＤＳとケトロラク及びジクロフェナクのうちの１つとを含む粒子は粘液浸透性ではないことを実証している。

【0480】

［実施例２６］
この限定されない実施例は、ブロムフェナクカルシウムを含むＭＰＰ、及びその組成物及び／又は製剤の形成方法を説明する。

【0481】

コアとしてブロムフェナクカルシウムを含み粘液不活性表面改変剤としてＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｆ１２７）を含むＭＰＰ、及びこれらのＭＰＰを含む組成物及び／又は製剤は、実施例２に記載された方法と同様の方法を用いて調製された。１セットの実験では、ブロムフェナクカルシウム及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含む水性分散液中で、ブロムフェナクカルシウムが粉砕媒体として酸化ジルコニウムを用いて、動的光散乱法により測定される粒子径が約３００μｍ未満に縮小されるまでナノ粉砕された。得られたナノ粉砕懸濁液は、必要であれば、より低濃度に希釈され得る。いくつかの実験では、ブロムフェナクカルシウムは１２５ｍＭのＣａＣｌ_２、又は５０ｍＭのトリス緩衝剤の水溶液中で粉砕され、３つの製剤を与える。３つの製剤中で得られたＭＰＰの粒子径は、動的光散乱法により測定され、結果が図３４に示される。全ての３つの製剤は約２００ｎｍのＺ−平均粒子径を有し、多分散性指数は＜０．２であった。これらのデータは、ブロムフェナクカルシウムＭＰＰは小さく均一な粒子径を有し、そのため眼科応用に適していることを実証している。

【0482】

［実施例２７］
この限定されない実施例は、ブロムフェナクカルシウムを含有するＭＰＰ、及びその組成物及び／又は製剤が、室温で貯蔵された場合に安定であることを実証する。

【0483】

ブロムフェナクカルシウムを含有するＭＰＰ、及びその組成物及び／又は製剤は、実施例２６に記載された方法にしたがって調製される。ＭＰＰ、組成物、及び／又は製剤は、室温で何日か貯蔵され、ＭＰＰのＺ−平均粒子径及び多分散性係数は動的光散乱法により測定された。結果は図３５Ａ−３５Ｄに示される。これらのデータは、ブロムフェナクカルシウムＭＰＰが室温で保存されたとき、長期間にわたって良好な粒子安定性を維持することを実証している。

【0484】

ヒト頸膣部粘液におけるブロムフェナクカルシウムＭＰＰの促進された粘液移動性が、蛍光顕微鏡法及び高解像度暗視野顕微鏡法により確認された（データ表示せず）。

【0485】

［実施例２８］
この限定されない実施例は、ブロムフェナクカルシウムＭＰＰを含有する組成物及び／又は製剤中の賦形剤が、ブロムフェナクカルシウムＭＰＰの化学的安定性を改善することを実証する。

【0486】

ＭＰＰ中のブロムフェナクカルシウムの化学的安定性を改善するために、異なる賦形剤組成物が、（１）ブロムフェナクの溶解性を低下させるか、それとも（２）ブロムフェナクが最も安定なｐＨ範囲を維持するか、が粉砕工程及び最終製剤について調査された。図２５は、２つの緩衝液（１２５ｍＭ ＣａＣｌ_２及び５０ｍＭ トリス）及び、比較のため非緩衝水、におけるブロムフェナクカルシウムＭＰＰのｐＨ及び安定性を示す。薬剤安定性が低減された１２５ｍＭ ＣａＣｌ_２における、及び溶液のｐＨが約８に維持された５０ｍＭ トリスにおけるブロムフェナクカルシウムＭＰＰの化学的安定性は、水におけるそれに比べて著しく強化された。

【0487】

【表21】

【0488】

［実施例２９］
この限定されない実施例は、ソラフェニブ又はリニファニブを含有するＭＰＰが、ウサギの眼の後部でのソラフェニブ又はリニファニブの曝露を促進したことを実証する。

【0489】

促進された粘液浸透が眼の前部でのみならず、同様に眼の後部での曝露の促進にも有効であることを実証するために、ソラフェニブ及びリニファニブの、２つのチロキシンキナーゼ受容体阻害薬が、ＭＰＰとして形成された。血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）において働く小さい分子のＲＴＫ阻害薬は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療法としての可能性を有する。もし、ＲＴＫ阻害薬の局所的送達が、眼の後部でのＲＴＫ阻害薬の十分な値を与えるのであれば、既存の治療法で用いられている繰り返しの硝子体内点眼が避けられ得る。眼の後部へのＲＴＫ阻害薬の送達は、後部の組織に影響する他の多数の病変に対してもまた、有益であり得る。

【0490】

ＲＴＫ阻害薬（例えば、ソラフェニブ及びリニファニブ）を含有するＭＰＰを生成するために、エタボン酸ロテプレドノールに用いられたのと同様の粉砕工程が実行された。すなわち、ＲＴＫ阻害薬とＦ１２７またはドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する水性分散液が、粉砕媒体とともに、動的光散乱法により測定される粒子径が約３００μｍ未満に縮小されるまで粉砕された。ヒト頸膣部粘液における粘液移動性が、既に記載した特定方法に基づいて特定された。ソラフェニブ及びリニファニブは、Ｆ１２７とともに粉砕されたときはＭＰＰとなり、ＳＤＳとともに粉砕されたときは非−ＭＰＰとなった。

【0491】

生体内で、０．５％ソラフェニブ−ＭＰＰの５０μＬのニュージーランドシロウサギへの局所点眼は、ウサギの網膜において、２時間の非ＭＰＰ制御によるソラフェニブ値よりも４５倍高く、細胞ＩＣ_５０上における９６倍のソラフェニブ値を生じた（図３６Ａ）。ＡＭＤ治療の標的とされ得る眼の後部でのソラフェニブ値を測定するため、直径８ｍｍの中央孔が、ヒト黄斑が存在し得る網膜から採取された。ソラフェニブ−ＭＰＰは、統計学的に有意な量において、ソラフェニブ非−ＭＰＰよりも優れた性能を有する。

【0492】

生体内で、２％リニファニブ−ＭＰＰの５０μＬのニュージーランドシロウサギへの局所点眼は、中央孔網膜において、合計４時間の非−ＭＰＰ制御によるリニファニブ値よりも２倍高く、細胞ＩＣ_５０上における７７７倍のリニファニブ値を生じた（図３６Ｂ）。ここでも再び、ＭＰＰと非−ＭＰＰの差は、統計学的に有意な大きさであった。

【0493】

これらの結果は、促進された粘液浸透が眼の後部における高い薬剤の曝露を可能にすることを実証している。この技術の応用は、眼の表面又は眼の後部のいかなる眼組織での薬剤曝露をも向上させるために用いることができる。

【0494】

［実施例３０］
この限定されない実施例は、ＭＧＣＤ−２６５又はパゾパニブを含有するＭＰＰが、治療に適切なＭＧＣＤ−２６５又はパゾパニブレベルをウサギの眼の後部で生成したことを実証する。

【0495】

治療に適切な（例えば、治療に有効な）値での小分子ＲＴＫ阻害薬の眼の後部への送達についての、ＭＰＰ技術の広範な応用性を実証するため、２つの添加化合物、すなわちＭＧＣＤ−２６５及びパゾパニブが研究された。

【0496】

ＭＰＰを生成するために、エタボン酸ロテプレドノールに用いられたのと同様の粉砕工程が実行された。すなわち、ＭＧＣＤ−２６５又はパゾパニブとＦ１２７を含む水性分散液が、粉砕媒体とともに、動的光散乱法により測定される粒子径が約３００μｍ未満に縮小されるまで粉砕された。ヒト頸膣部粘液における粘液移動性が、既に記載した特定方法に基づいて特定された。ＭＧＣＤ−２６５又はパゾパニブのいずれも、Ｆ１２７とともに粉砕されたときはＭＰＰとなった。

【0497】

生体内で、０．５％パゾパニブ−ＭＰＰの５０μＬのニュージーランドシロウサギへの１回の局所点眼は、中央孔網膜において、４時間の細胞ＩＣ_５０より９倍高いパゾパニブレベルを生じた（図３７Ａ）。

【0498】

生体内で、２％ＭＧＣＤ−２６５−ＭＰＰの５０μＬのニュージーランドシロウサギへの１回の局所点眼は、中央孔網膜において、３０分間の細胞ＩＣ_５０より３７倍高く４時間の細胞ＩＣ_５０より１１６倍高いＭＧＣＤ−２６５レベルを生じた（図３７Ｂ）。

【0499】

これらの結果は、実施例２９とともに、種々のＲＴＫ阻害薬をＭＰＰとして形成することができ、局所投与によって眼の後部で達成されるＲＴＫ阻害薬のレベルがＲＴＫ阻害薬の活性濃度（細胞ＩＣ_５０）に適切であることを実証している。

【0500】

［実施例３１］
この限定されない実施例は、セディラニブ−ＭＰＰの１回の局所投与が、治療に適切な薬剤レベルをウサギの眼の後部で２４時間にわたって生成したことを実証する。

【0501】

薬剤を含むＭＰＰが治療に適切な薬剤レベルをウサギの眼の後部で２４時間にわたって維持する可能性を実証するため、ＲＴＫ阻害薬、セディラニブが、ＭＰＰとして製剤された。仮に、薬剤の局所送達が眼の後部で治療に適切な薬剤レベルを提供できるのであれば、従来のＡＭＤ治療で用いられている繰り返しの硝子体内注射を回避することができる。理想的には、この局所治療は眼の後部で薬剤レベルを維持することにより、より少ない服用頻度を提供し得る。

【0502】

ＭＰＰを生成するために、エタボン酸ロテプレドノールに用いられたのと同様の粉砕工程が実行された：セディラニブとＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７とを含む水性分散液が粉砕媒体とともに、動的光散乱法により測定される粒子径が約３００μｍ未満に縮小されるまで粉砕された。粘液移動性は、ヒト頸膣部粘液において既に記載した特定方法に基づいて特定された。セディラニブは、Ｆ１２７とともに粉砕されたときはＭＰＰとなった。

【0503】

生体内での、５０μＬの２％セディラニブ−ＭＰＰのＨＹ斑点ウサギへの１回の局所点眼は、ウサギの脈絡膜において２４時間の細胞ＩＣ_５０の４，８００倍のセディラニブレベルを生成し（図３８Ａ）、そしてウサギの網膜において２４時間の細胞ＩＣ_５０の１，０００倍のセディラニブレベルを生成した（図３８Ｂ）。これらの結果は、ＭＰＰ技術により眼の後部で達成され得る曝露を治療に適切な範囲とすることができ、かつ適切な薬剤曝露を長期間にわたって維持できることを実証している。

【0504】

［実施例３２］
この限定されない実施例は、アキシチニブ−ＭＰＰの１回の局所投与が、治療に適切なアキシチニブレベルをオランダオビウサギの眼の後部で２４時間にわたって生成したことを実証する。

【0505】

治療に適切な薬剤レベルをウサギの眼の後部で２４時間にわたって維持するＭＰＰの可能性を実証するため、ＲＴＫ阻害薬、アキシチニブが、ＭＰＰとして製剤された。仮に、薬剤の局所送達が眼の後部で治療に適切な薬剤レベルを提供できるのであれば、従来のＡＭＤ治療で用いられている繰り返しの硝子体内注射を、回避することができる。理想的には、この局所治療は眼の後部で薬剤レベルを維持することにより、より少ない服用頻度を提供し得る。

【0506】

ナノ粒子を生成するために、エタボン酸ロテプレドノールに用いられたのと同様の粉砕工程が実行された：アキシチニブとＦ１２７とを含む水性分散液が、粉砕媒体とともに、動的光散乱法により測定される粒子径が約３００μｍ未満に縮小されるまで粉砕された。粘液移動性は、ヒト頸膣部粘液において既に記載した特定方法に基づいて特定された。アキシチニブは、Ｆ１２７とともに粉砕されたときはＭＰＰとなった。

【0507】

生体内での、５０μＬの２％アキシチニブ−ＭＰＰのオランダオビウサギへの１回の局所点眼は、ウサギの脈絡膜において２４時間の細胞ＩＣ_５０の１，１００倍の治療に適切な薬剤レベルを生成し（図３９Ａ）、そしてウサギの網膜において２４時間の細胞ＩＣ_５０の３７倍のレベルを生成した（図３９Ｂ）。これらの結果は、ＭＰＰ技術により眼の後部で達成され得る曝露を治療に適切な範囲とすることができ、かつ適切な薬剤曝露を長期間にわたって（例えば、少なくとも２４時間）維持できることを実証している。

【0508】

［実施例３３］
この限定されない実施例は、アキシチニブ−ＭＰＰがウサギＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子受容体）−挑戦モデルにおける血管漏出を低減することを実証する。

【0509】

眼の後部の眼疾病の治療におけるＭＰＰ技術の可能性を実証するため、先鋭なＶＥＧＦ−挑戦モデルが研究された。このモデルにおいては、脈管成長を刺激するために、「オランダベルトウサギ」にＶＥＧＦの硝子体内注射がされた。ウサギの異常な血管及び漏出の程度を特定するために蛍光後部造影が用いられた。媒体、アキシチニブ−ＭＰＰ、又はＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）による治療後の蛍光後部造影からの代表的な像が、図４０Ａ−４０Ｃに示される。媒体を服用したウサギは、大量の血管成長、ねじれ、及び漏出を示した。ヒトのＡＭＤ治療で一般的に用いられアキシチニブとは異なる活性の機構による、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）で治療されたウサギは、網膜血管での変化を示さなかった。アキシチニブ−ＭＰＰで治療されたウサギはいくらかの血管成長を見せたが漏出を媒体群よりも著しく減少させた。これらの結果は、ＭＰＰ技術により眼の後部で達成され得る曝露は先鋭な挑戦モデルにおいて漏出を著しく減少させるのに十分でアあり、ＡＭＤ及び他の眼の後部の疾病の効果的な治療の可能性を有することを実証している。

【0510】

［実施例３４］
この限定されない実施例は、表面改変剤としてＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）、又はＰＶＡを含有するＬＥ ＭＰＰが、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較してウサギにおけるＬＥの曝露を向上させることを実証する。

【0511】

ＬＥ ＭＰＰのＬＥ曝露を強化する能力が、ＬＥ ＭＰＰにおける表面改変剤としてのＦ１２７を含むことに限定されないことを実証するために、２つの追加表面改変剤：Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が研究された。Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）はＦＤＡの推奨する表面改変剤であり、ＰＥＧ化されたソルビタン形成物の頭部とアルキル後部からなる。Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）は他の表面改変剤（例えば、Ｆ１２７及びＰＶＡ）の範囲とは異なり、他のものの中ではオリゴマー的であり、それゆえに分子量が著しく低い。ＰＶＡは、ＦＤＡの推奨する表面改変剤であり、例えば、部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルで、酢酸ポリビニルのランダムなコポリマー及びポリビニルアルコールを生成する。ＰＶＡは他の表面改変剤（例えば、Ｆ１２７及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標））の範囲とは、他のものの中で異なり、ＰＥＧを含有していない。実施例４−６には、幾つかのＰＶＡが粘液透過性であるのに対して、他のＰＶＡはそうでないことが示される。この異なった粘液透過の挙動は、ＰＶＡの分子量及び加水分解度により制御され得る。これらの実施例の結果に基づいて、約２ｋＤａの分子量を有し約７５％加水分解されたＰＶＡがＬＥ ＭＰＰの粘液透過特性の研究のために選ばれた。

【0512】

ＬＥ ＭＰＰを形成するために、本明細書に記載された粉砕工程が実行された。１セットの実験において、ＬＥと、Ｆ１２７及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）から選ばれた表面改変剤と、ＰＶＡとを含む水性分散液が、粉砕媒体とともに、動的光散乱法により測定される粒子径が約３００μｍ未満に縮小されるまで粉砕された。粘液移動性は、ヒト頸膣部粘液において既に記載した特定方法に基づいて特定された。全ての３つのＬＥ ＭＰＰ（すなわち、ＬＥ−Ｆ１２７、ＬＥ−Ｔｗｅｅｎ８０、及びＬＥ−ＰＶＡ）が粘液浸透性を示した（図４２）。

【0513】

生体内での、３つのＬＥ ＭＰＰのそれぞれのニュージーランドシロウサギへの１回の局所点眼は、ウサギの脈絡膜において、同様の服用量のＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）からのＬＥレベルと比較して著しく高いＬＥレベルを生成した（図４２）。これらの結果は、薬剤曝露を強化する薬剤を含むＭＰＰ、組成物、及び／又は製剤は、粒子の粘液透過性に基づいていることを実証している。

【0514】

［その他の実施形態］
本明細書においては本発明の幾つかの実施形態が記載され例証されたが、本技術分野における通常の知識を有する者は、本明細書に記載された機能を実行するための及び／又は結果及び／又は１以上の長所を得るための他の様々な手段及び／又は構造をたやすく思い描くことができ、そのような変形及び／又は変更は本発明の範囲内におけるものと見做される。より一般的には、本技術分野における通常の知識を有する者は、本明細書に記載された全てのパラメータ、次元、材料、及び形状は典型的なものであることが意味され、実際のパラメータ、次元、材料、及び／又は形状が本発明の教示について用いられた特定の応用に依存することをたやすく認識するであろう。本技術分野における通常の知識を有する者は、通常行われる以上の実験を用いることなく、本明細書に記載されたこの発明の特定の実施形態との多くの等価物を認めることができ確かめることができる。したがって、以上の実施形態は実施例の方法としてのみ提示され、添付された請求の範囲及びその等価物の範囲内において、本発明は特に説明され、また請求の範囲とされたように実施され得るものと理解されるべきである。本発明は、本明細書に記載された個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法に向けられたものである。加えて、このような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法の２以上のいかなる組合せも、もしこのような特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が互いに矛盾していなければ、本発明の範囲に包含される。

【0515】

本明細書及び請求の範囲で用いられる不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、明示されない限り、「少なくとも１つ」と理解されるべきである。

【0516】

本明細書及び請求の範囲で用いられる語句「及び／又は」は、結合される要素の「いずれか又は両方」、すなわち、要素はある場合には共同で存在し他の場合には分離して存在すると理解されるべきである。「及び／又は」の文節で特に示された要素以外の他の要素も、特に示された要素と関連するかしないかに関わらず、それとは反対の明示がされない限り任意に存在し得る。よって、限定されない実施例として、「Ａ及び／又はＢ」の言及が「含有する」のような制限のない言葉との結合において用いられたときには、１つの実施形態ではＢを伴わないＡ（任意にＢ以外の要素を含む）を示し、他の実施形態ではＡを伴わないＢ（任意にＡ以外の要素を含む）を示し、さらに他の実施形態ではＡ及びＢ（任意に他の要素を含む）を示す、等となる。

【0517】

本明細書及び請求の範囲で用いられるように、「又は」は、上記で定義された「及び／又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、一覧で項目が分かれているときには、「又は」又は「及び／又は」、すなわち、要素の数又は一覧の少なくとも１つを含み、しかし１以上もまた含み、そして、追加の表示されない項目をも任意に含むものと解釈される。「〜の１つのみ」又は「〜の正確に１つ」のような、用語が反対の明示をし、又は、請求の範囲で「〜からなる」が使われたときにだけ、要素の数又は一覧の正確に１つの要素のみが含まれることを示す。一般に、本明細書で用いられる用語「又は」は、「どちらか」、「〜の１つ」、「〜の１つだけ」又は「〜の正確に１つ」のような、排他的な用語の後に置かれたときには、独占的な選択肢（すなわち、「１つ又はその他しかし両方ではない」）のみを示すと解釈されるべきである。「実質的に〜からなる」は、請求の範囲で用いられたときは、特許法の分野で用いられる普通の意味を有する。

【0518】

本明細書及び請求の範囲で用いられる熟語「少なくとも１つ」は、１以上の要素の一覧を参照して、要素の一覧中の全ての要素から選択された少なくとも１つの要素を意味し、しかし要素の一覧中に特に挙げられたそれぞれの及び全ての要素を含む必要はなく、そして要素の一覧中の要素のいかなる組合せをも排除しないことを意味すると理解されるべきである。この定義は、要素の一覧中で特に規定された要素以外の他の要素が、熟語「少なくとも１つ」で示される要素の一覧中で特に規定された要素と関連するかしないかに関わらず、任意に存在することをも許容する。よって、限定しない例として、「少なくともＡ及びＢのうち１つ」（又は同義に、「少なくともＡ又はＢのうち１つ」又は同義に、「少なくともＡ及び／又はＢのうち１つ」）は、１つの実施形態では、少なくとも１つ、任意に１以上を含む、Ｂの存在を伴わないＡ（そして任意にＢ以外の要素を含む）を示し、他の実施形態では、少なくとも１つ、任意に１以上を含む、Ａの存在を伴わないＢ（任意にＡ以外の要素を含む）を示し、さらに他の実施形態では、少なくとも１つ、任意に１以上を含むＡ、そして少なくとも１つ、任意に１以上を含むＢ（任意に他の要素を含む）を示す、等となる。

【0519】

請求の範囲においては、上述した明細書においてと同様に、「含有する」、「含む」、「運ぶ」、「持つ」、「含有する」、「包含する」、「保持する」及びそのような移行的表現は、制限されない、すなわち含有するが限定されないことを意味する、と理解されるべきである。移行的表現「〜からなる」及び「実質的に〜からなる」のみが、米国特許庁特許審査実務基準、セクション２１１１．０３で規定されるように、それぞれ、限定され又は準限定された移行的表現である。

【0520】

（付記）
（付記１）
眼に投与するための医薬組成物であって、
エタボン酸ロテプレドノールを含むコア粒子と、
前記コア粒子を囲む表面改変剤を含む被覆剤であって、前記表面改変剤は、（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））トリブロックコポリマーを含み、疎水性ブロックは、約３６００Ｄａの分子量を有し、親水性ブロックは、前記トリブロックコポリマーの約７０ｗｔ％を構成する、被覆剤と、を含む、
複数の被覆粒子と、
１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤、及び／又は希釈剤と、を含み、
前記エタボン酸ロテプレドノールは、約０．１重量％から約２重量％のエタボン酸ロテプレドノールの量で当該医薬組成物に存在し、且つ、
前記１以上の表面改変剤は、約０．０１重量％から約２重量％の量で当該医薬組成物に存在する、
ことを特徴とする医薬組成物。

【0521】

（付記２）
医薬組成物を患者の眼に投与することを含む、患者の眼における、炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ブドウ膜炎、ドライアイ、眼瞼炎、嚢胞様黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、後部ブドウ膜炎、糖尿病性黄斑浮腫、及び／又は他の障害を治療する方法であって、
前記医薬組成物は、
エタボン酸ロテプレドノールを含むコア粒子と、
前記コア粒子を囲む表面改変剤を含む被覆剤であって、前記表面改変剤は、（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））トリブロックコポリマーを含み、疎水性ブロックは、約３６００Ｄａの分子量を有し、親水性ブロックは、前記トリブロックコポリマーの約７０ｗｔ％を構成する、被覆剤と、を含む、
複数の被覆粒子と、
１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤、及び／又は希釈剤と、を含み、
前記エタボン酸ロテプレドノールは、約０．１重量％から約２重量％のエタボン酸ロテプレドノールの量で前記医薬組成物に存在し、且つ、
前記１以上の表面改変剤は、約０．０１重量％から約２重量％の量で前記医薬組成物に存在する、
ことを特徴とする方法。

【0522】

（付記３）
エタボン酸ロテプレドノールを含むコア粒子と、
前記コア粒子を囲む表面改変剤を含む被覆剤であって、前記表面改変剤は、（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））トリブロックコポリマーを含み、疎水性ブロックは、約３６００Ｄａの分子量を有し、親水性ブロックは、前記トリブロックコポリマーの約７０ｗｔ％を構成する、被覆剤と、を含む、
複数の被覆粒子と、
１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤、及び／又は希釈剤と、を含む、
医薬組成物を製造する方法であって、
前記エタボン酸ロテプレドノールは、約０．１重量％から約２重量％のエタボン酸ロテプレドノールの量で前記医薬組成物に存在し、
前記１以上の表面改変剤は、約０．０１重量％から約２重量％の量で前記医薬組成物に存在し、
前記複数の被覆粒子は、約０．２ミクロンから約０．３ミクロンの平均最小断面寸法を有し、
当該方法は、
約２００ｎｍから約３００ｎｍの範囲の大きさのエタボン酸ロテプレドノール粒子のナノ懸濁液を製造するために、粉砕媒体の存在下で、粗い又は微粉化した結晶の形態の約２〜２０％のエタボン酸ロテプレドノール、約０．２〜２０％の（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））トリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックが、約３６００Ｄａの分子量を有し、親水性ブロックが、当該トリブロックコポリマーの約７０ｗｔ％を構成する、トリブロックコポリマー、約０．５〜３％のグリセリン、約０．１〜１％の塩化ナトリウム、及び約０．００１〜０．１％のＥＤＴＡを含む粗い水性懸濁液を粉砕することと、
前記粉砕媒体からエタボン酸ロテプレドノール粒子の前記ナノ懸濁液を分離することと、
エタボン酸ロテプレドノール粒子の前記ナノ懸濁液を希釈剤と混合することと、を含む、
ことを特徴とする方法。

【0523】

（付記４）
前記１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤、及び／又は希釈剤は、約０．５〜３％のグリセリン、約０．１〜１％の塩化ナトリウム、約０．００１〜０．１％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、及び約０．００１〜０．０５％の塩化ベンザルコニウムを含む、
ことを特徴とする付記１に記載の医薬組成物。

【0524】

（付記５）
前記１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤、及び／又は希釈剤は、約０．５〜３％のグリセリン、約０．１〜１％の塩化ナトリウム、約０．００１〜０．１％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、及び約０．００１〜０．０５％の塩化ベンザルコニウムを含む、
ことを特徴とする付記２に記載の方法。

【0525】

（付記６）
前記１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤、及び／又は希釈剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、及び水をさらに含む、
ことを特徴とする付記４に記載の医薬組成物。

【0526】

（付記７）
前記１以上の眼科的に許容可能な担体、添加剤、及び／又は希釈剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、及び水をさらに含む、
ことを特徴とする付記５に記載の方法。

【0527】

（付記８）
前記医薬組成物に存在する前記表面改変剤の重量に対する前記エタボン酸ロテプレドノールの重量の割合（エタボン酸ロテプレドノール：表面改変剤）は、約１：１以上約３：１以下である、
ことを特徴とする付記１に記載の医薬組成物。

【0528】

（付記９）
前記医薬組成物に存在する前記表面改変剤の重量に対する前記エタボン酸ロテプレドノールの重量の割合（エタボン酸ロテプレドノール：表面改変剤）は、約１：１以上約３：１以下である、
ことを特徴とする付記２に記載の方法。

【0529】

（付記１０）
対象の眼の前部にある組織に薬剤を送達することを含む、付記２に記載の方法。

【0530】

（付記１１）
対象の眼の後部にある組織に薬剤を送達することを含む、付記２に記載の方法。

【0531】

（付記１２）
前記表面改変剤は、前記コア粒子に非共有結合的に吸着される、
ことを特徴とする付記１に記載の医薬組成物。

【0532】

（付記１３）
前記表面改変剤は、前記コア粒子に非共有結合的に吸着される、
ことを特徴とする付記２に記載の方法。

【0533】

（付記１４）
前記表面改変剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７である、
ことを特徴とする付記１に記載の医薬組成物。

【0534】

（付記１５）
前記表面改変剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７である、
ことを特徴とする付記２に記載の方法。

【0535】

（付記１６）
前記複数の被覆粒子は、約２００ｎｍから約５００ｎｍの平均最小断面寸法を有する、
ことを特徴とする付記１に記載の医薬組成物。

【0536】

（付記１７）
前記複数の被覆粒子は、約２００ｎｍから約３００ｎｍの平均最小断面寸法を有する、
ことを特徴とする付記１に記載の医薬組成物。

【0537】

（付記１８）
前記複数の被覆粒子は、約２００ｎｍから約５００ｎｍの平均最小断面寸法を有する、
ことを特徴とする付記２に記載の方法。

【0538】

（付記１９）
前記複数の被覆粒子は、約２００ｎｍから約３００ｎｍの平均最小断面寸法を有する、
ことを特徴とする付記２に記載の方法。

【0539】

（付記２０）
エタボン酸ロテプレドノールを含むコア粒子と、
前記コア粒子を囲む表面改変剤を含む被覆剤であって、前記表面改変剤は、（ポリ（エチレンオキシド））−（ポリ（プロピレンオキシド））−（ポリ（エチレンオキシド））トリブロックコポリマーを含み、疎水性ブロックは、約３６００Ｄａの分子量を有し、親水性ブロックは、前記トリブロックコポリマーの約７０ｗｔ％を構成する、被覆剤と、を含む、
複数の被覆粒子と、
約０．５％から約１％のグリセリンと、
約０．１％から約１％の塩化ナトリウムと、
約０．０１％から約０．１％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムと、
約０．０１％から約０．０３％の塩化ベンザルコニウムと、を含む眼に投与するための医薬組成物であって、
前記エタボン酸ロテプレドノールは、約０．１重量％から約１重量％のエタボン酸ロテプレドノールの量で前記医薬組成物に存在し、且つ、
前記表面改変剤の重量に対する前記エタボン酸ロテプレドノールの重量の割合（エタボン酸ロテプレドノール：表面改変剤）は、約２：１である、
ことを特徴とする医薬組成物。

【0540】

（付記２１）
クエン酸ナトリウム、クエン酸、及び水をさらに含む、付記２０に記載の医薬組成物。

【0541】

（付記２２）
前記エタボン酸ロテプレドノールは、約０．２５重量％のエタボン酸ロテプレドノールの量で前記医薬組成物に存在する、
ことを特徴とする付記２１に記載の医薬組成物。

【0542】

（付記２３）
前記エタボン酸ロテプレドノールは、約１重量％のエタボン酸ロテプレドノールの量で前記医薬組成物に存在する、
ことを特徴とする付記２２に記載の医薬組成物。

【0543】

（付記２４）
前記グリセリンは、約０．６％の量で存在する、
ことを特徴とする付記２２に記載の医薬組成物。

【0544】

（付記２５）
前記グリセリンは、約０．６％の量で存在する、
ことを特徴とする付記２３に記載の医薬組成物。

【0545】

（付記２６）
前記希釈剤は、約０．５〜３％のグリセリン、約０．１〜１％の塩化ナトリウム、約０．００１〜０．１％のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、及び約０．００１〜０．０５％の塩化ベンザルコニウムを含む、
ことを特徴とする付記３に記載の方法。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7A】

【図7B】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図13D】

【図13E】

【図13F】

【図14】

【図15A】

【図15B】

【図15C】

【図16】

【図17A】

【図17B】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23A】

【図23B】

【図24】

【図25】

【図26A】

【図26B】

【図26C】

【図26D】

【図26E】

【図26F】

【図26G】

【図26H】

【図26I】

【図26J】

【図26K】

【図26L】

【図26M】

【図26N】

【図26O】

【図26P】

【図26Q】

【図26R】

【図27】

【図28A】

【図28B】

【図29A】

【図29B】

【図30】

【図31A】

【図31B】

【図32】

【図33A】

【図33B】

【図34】

【図35A】

【図35B】

【図35C】

【図35D】

【図36A】

【図36B】

【図37A】

【図37B】

【図38A】

【図38B】

【図39A】

【図39B】

【図40A】

【図40B】

【図40C】

【図41】

【図42】