特許 6978097 ＪＡＫ阻害剤としての複素環化合物、該化合物の塩類および治療への使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6978097

(24)【登録日】2021年11月15日

(45)【発行日】2021年12月8日

(54)【発明の名称】ＪＡＫ阻害剤としての複素環化合物、該化合物の塩類および治療への使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20211125BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20211125BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20211125BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   A61K31/437

   A61K31/506

   A61K31/519

   A61P1/04

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61P19/02

   A61P21/04

   A61P25/00

   A61P29/00 101

   A61P37/06

   C07D471/04CSP

   C07D487/04 140

【請求項の数】4

【全頁数】57

(21)【出願番号】特願2019-504824(P2019-504824)

(86)(22)【出願日】2017年7月25日

(65)【公表番号】特表2019-532913(P2019-532913A)

(43)【公表日】2019年11月14日

(86)【国際出願番号】CN2017094253

(87)【国際公開番号】WO2018019222

(87)【国際公開日】20180201

【審査請求日】2020年6月29日

(31)【優先権主張番号】201610590791.7

(32)【優先日】2016年7月26日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201710037675.7

(32)【優先日】2017年1月19日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】520211535

【氏名又は名称】スーヂョウ ロングバイオテック ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＵＺＨＯＵ ＬＯＮＧＢＩＯＴＥＣＨ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．，ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110002000

【氏名又は名称】特許業務法人栄光特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ウェンヤン

【審査官】 阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５１９３４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３２４７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１７３５０６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２０１９−５０３３９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 REGISTRY（STN）[online]，2012年03月07日，[検索日2021.04.20]，CAS登録番号 1360287-34-8

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ２１／０４

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ １／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記から選択される化合物、及びその異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩。

【化1】

【請求項2】

請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項3】

ＪＡＫキナーゼ関連疾患を治療するために用いられる、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

前記疾患は、自己免疫疾患、関節リウマチ、皮膚疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、重症筋無力症および乾癬から選択される、請求項３に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＪＡＫ阻害剤としての複素環化合物、該化合物の塩類、該化合物及びその塩類を活性成分とする薬物、および免疫系疾患、関節リウマチ、腫瘍などのＪＡＫ関連標的疾患を治療する薬物を調製するための使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、近年発見されたサイトカインによって刺激されるシグナル伝達経路である。ＪＡＫがサイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たし、ＪＡＫキナーゼファミリーの下流の基質は、転写タンパク質のシグナル伝達及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）を含む。ＪＡＫタンパクはこの経路の重要なメンバーで、その活性の異常な向上が疾患につながることが多い。自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経と神経変性疾患、癌、心臓血管性疾患、アレルギーと喘息、アルツハイマー病を含む多い疾患は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の異常な細胞応答に関連する。

【0003】

関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）は、主に関節腫脹、痛み、硬直、奇形および重度な機能障害などを特徴とする臨床でよく見られる慢性自己免疫疾患であり、罹患率が０．５％〜１．０％である。ＲＡの発症機構がまだ明確ではないため、その病理過程を制御しにくく、障害率が高く、患者の心身健康をひどく損ない、患者の生活の質を低下させる。従来、ＲＡの治療に使用されている薬物は、主に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、病状を改善する抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、および抗体系薬物である。長い間に、ＲＡ治療の第一線薬はＤＭＡＲＤｓである。１９８８年、最初のＤＭＡＲＤ薬物であるメトトレキサート（ＭＴＸ）がＲＡ治療に用いることは、ＦＤＡによって承認され、ＭＴＸがＲＡ治療史上の重要なマイルストーンとなった。この薬は、有効性、耐性、安全性などの利点により広く応用されているが、吐き気、嘔吐、胃の不快感、肝毒性などを含む不良反応がある。これに対し、新たに開発された抗体系薬物は、中等度から重度のＲＡに対して良好な有効性および安全性の指標を有するが、その特定の標的サイトカインによって、受益者は大幅に制限されるとともに、治療費用と注射による投与もこのような薬物の普及を制限している。

【0004】

過去２０年間の開発過程において、ＲＡ治療はすでに大きな進歩を遂げており、患者の病状は既知の治療法によって効果的に制御することができる。それにもかかわらず、ＲＡの患者に対して、疾患の再発、治療効果の不十分、長期耐性の低下、およびいくつかの有害反応などの問題がまだ存在している。さらに重要なのは、関節などの器官機能を含めむＲＡ患者の生活の質は、現在の治療手段では実質的に改善されていないため、患者の正常な機能を回復させる観点から、該分野においてまだ大きな臨床ニーズが満たされていない。

【0005】

研究によると、ＲＡにおける肝要な治療作用を果たすのは、ＲＡ滑膜組織と細胞に浸潤した単核細胞／マクロファージ、リンパ球などが自己分泌によって大量のサイトカインを生成することであり、これらのサイトカインは相互作用して、異なる経路を介してＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ／Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）を活性化し、特異的にＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を阻害することで、前記したサイトカインのカスケード増幅作用を遮断し、ＲＡ患者の損傷した関節の症状を改善できるため、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路がＲＡ治療の潜在的な標的となる。２０１２年１１月、経口投与のＪＡＫ阻害剤であるＴｏｆｆａｃｉｔｉｎｉｂが関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、ＲＡ）の治療に用いることは、ＦＤＡによって承認され、該分野で初めて成功したキナーゼ阻害剤となった。

【0006】

ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路は近年発見されたサイトカインによって刺激されるシグナル伝達経路であり、ＪＡＫはサイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＪＡＫキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ、単に「ＪＡＫｓ」とも呼ばれ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の四つの既知のメンバーを含む）は細胞内に存在する非受容体チロシンプロテインキナーゼのスーパーファミリーの中の一つのファミリーである。ＪＡＫ３は骨髄およびリンパ系に分布し、ＪＡＫ１、ＴＹＫ２、ＪＡＫ２は多種の組織細胞に広く分布している。ＪＡＫｓが細胞表面のサイトカイン受容体に結合すると、受容体結合ＪＡＫｓを活性化し、さらに受容体をリン酸化することにより、細胞質シグナル伝達及び転写活性化因子ＳＴＡＴタンパク質（Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ Ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴ１−４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂ、ＳＴＡＴ６）にリクルート反応部位を提供し、また、ＪＡＫｓはＳＴＡＴタンパク質をリン酸化し、後者が二量体化された後、細胞核内に転移して遺伝子発現を制御する。この経路はＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路である（非特許文献１）。

【0007】

ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は複数のサイトカインと成長因子受容体によって刺激されるシグナル伝達経路である。これらの因子は、インターロイキン類、インターフェロン類（ＩＦＮ−а、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球及び単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン（ＰＲＬ）、およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）などを含み、免疫細胞および造血幹細胞の増殖、免疫調節に関与する生物学的過程において重要な役割を果たしている（非特許文献２）。

【0008】

ＪＡＫ１は、ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２６、ＩＬ−２８、ＩＦＮ−а、ＩＦＮ−γ、ｇｐ１３０のファミリー中のＩＬ−６およびγｃを含む他の受容体などと結合できる（非特許文献３）。マウスモデルにおけるＪＡＫ１遺伝子ノックアウト実験は、この酵素が上記の複数のサイトカイン受容体の生物学的効果を調節する上で重要な役割を果たしていることを示した（非特許文献４）。ＪＡＫ１は免疫関連疾患、炎症および癌などの疾患の分野における新しい標的となる。ＪＡＫ１阻害剤は、白血病、リンパ腫、メラノーマ、関節炎、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、後天性免疫不全症候群（非特許文献５）などの自己免疫性疾患および炎症（非特許文献６）の治療／予防に用いることができる。

【0009】

ＪＡＫ２はＩＬ−３、ＩＦＮ−γ、ＥＰＯ、ＧＨなどを含む複数の受容体シグナルの調節過程において重要な役割を果たしている（非特許文献７）。マウスモデルにおいて、ＪＡＫ２のノックアウトは貧血動物の死亡に繋がれる（非特許文献８）。ヒトのＪＡＫ２遺伝子における一つの塩基変異であるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、骨髄増殖性疾患における真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）などの発生と密接に関連している（非特許文献９）。ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１などのサイトカイン受容体複合体中のガンマ共鎖（γｃ）に結合することによって、細胞シグナル伝達を調節する。ＪＡＫ３またはγｃ変異はいずれも重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）を引き起すことができる（非特許文献１０）。ＪＡＫ３の活性異常は、Ｔ細胞とＮＫ細胞が大幅に減少し、Ｂ細胞の機能が失われ、免疫系などの正常な生物学的機能に大きく影響を及ぼすことを特徴とする。ＪＡＫ３は、その機能の特徴および特別な組織分布に基づいて、免疫系関連疾患に対する注目的な薬物標的となり、その阻害剤は、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、白血病、リンパ腫、臓器移植および他の疾患の治療／予防において重要な臨床応用価値を有する（非特許文献１１）。

【0010】

ＴＹＫ２は、ＪＡＫファミリーの最初のメンバーで、インターフェロン（ＩＦＮｓ）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７などの複数の受容体によって活性化される。マウスでは、ＴＹＫ２機能の喪失は、複数のサイトカイン受容体のシグナル伝達経路に欠陥を引き起こし、ウイルス感染、抗菌免疫機能の低下および肺感染の可能性の増加をもたらす（非特許文献１２）。さらに、ＬａｒｎｅｒＡ．Ｃチームの研究は、ＴＹＫ２が乳癌の増殖および転移を阻害するのに役立つことを示唆している（非特許文献１３）。

【0011】

ＪＡＫキナーゼは体内の様々な重要な生理過程に関与しているため、異なるサブタイプに対する広範な阻害は有害反応を起こす可能性がある。Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂは、ＭＴＸに応答不足や不耐性の中等度から重度のＲＡ患者に用いられるが、臨床試験では感染、結核、腫瘍、貧血、肝障害およびコレステロールの増加などの有害反応を伴うことがみられた。Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３サブタイプに対して有意な阻害活性を有する。ＪＡＫ２活性は赤血球分化および脂質代謝に関連するので、上記の有害反応の一部はこの薬物の非選択的阻害の特性に関連すると考えられる。したがって、選択的ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３阻害剤を見出すことは、ＲＡ薬物研究の新たな方向になる。

【0012】

現在、ＪＡＫ阻害剤は、血液系疾患、腫瘍、関節リウマチおよび乾癬などの治療薬に用いられることが実証されている。ＪＡＫ阻害剤は、様々な関連疾患の薬物に用いられる重要な医療用途を有するため、このような化合物の研究および発見は極めて有益である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】０’Ｓｈｅａ Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１３，３６８：１６１−１７０

【非特許文献2】Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２００９，２２８：２７３−２８７

【非特許文献3】Ｒｏｄｉｇ Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，１９９８，９３：３７３−３８３

【非特許文献4】Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，２００２，２８５：１−２４

【非特許文献5】Ｈｏｕ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，２０１３，１３２：１０４９−１０５８

【非特許文献6】Ｈｏｒｎａｋｏｖａ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５：３２８７−３２９５

【非特許文献7】Ｌｅｖｙ Ｄ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，３：６５１−６６２；

【非特許文献8】Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：２００５９−２００６３

【非特許文献9】Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２００９，２２８：２７３−２８７

【非特許文献10】Ｖｉｌｌａ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８８：８１７−８２３

【非特許文献11】Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ Ａ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００４，２５：５５８−５６２

【非特許文献12】Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｇｅｎｅ，２８５：１−２４

【非特許文献13】Ｚｈａｎｇ Ｑ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．，３１：６７１−６７７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

本発明の第１の目的は、ＪＡＫ阻害剤複素環誘導体を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0015】

具体的には、本発明は、式（Ｉ）

【0016】

【化1】

【0017】

（式中、Ｂは

【0018】

【化2】

【0019】

から選択され、
Ｒは

【0020】

【化3】

【0021】

から選択され、
Ｘは−ＣＯＮＨ−Ｒ^４であると、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基を表し、該Ｒ^４はハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ａは

【0022】

【化4】

【0023】

からなる群より選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基から独立に選択され、該Ｒ^１、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、Ｒ^１、Ｒ^２がそれらに結合する炭素原子とともに４〜１０員複素環を形成する場合、その環の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ_２−で置換されていてもよく、その環はＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイル基で置換されていてもよく、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７アルカノイル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルカノイル基を表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５から選択され、
Ｘ_１は、Ｎ、−ＣＲ^５を表し、
Ｒ^５は、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲン原子を表し、
Ｘは−ＣＮであると、
Ａは

【0024】

【化5】

【0025】

からなる群より選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を表し、該Ｒ^１、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、該Ｒ^１、Ｒ^２がそれらに結合する炭素原子とともに４〜１０員環を形成する場合、その環はＣ−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基、またはＣ_１−Ｃ_６アルカノイル基で置換されていてもよく、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基、またはＣ_１−Ｃ_６アルカノイル基はハロゲンで置換されていてもよく、
Ａは

【0026】

【化6】

【0027】

から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２がそれらに結合する炭素原子とともに５〜８員環を形成し、その環の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、または−ＳＯ_２−で置換されていてもよく、その環はＣ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基でさらに置換されていてもよく、
Ｂは

【0028】

【化7】

【0029】

から選択されると、
Ｘ_２は、Ｎ、ＣＲ^６を表し、
Ｘ_３は、Ｎ、ＣＲ^７を表し、
Ｒ^６、Ｒ^７は、水素、−ＣＮ、またはハロゲン原子から独立に選択され、
Ａは

【0030】

【化8】

【0031】

からなる群より選択され、
Ｘ_１は、Ｎ、または−ＣＲ^５を表し、
Ｒ^５は、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲン原子を表し、
Ｒは

【0032】

【化9】

【0033】

から選択され、
Ｘは−ＣＯＮＨ−Ｒ^４であると、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基を表し、該Ｒ^４はハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ^１、Ｒ^２がそれらに結合する炭素原子とともに４〜１０員環を形成し、その環の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、または−ＳＯ_２−で置換されていてもよく、その環はＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基、またはＣ_１−Ｃ_６アルカノイル基で置換されていてもよく、
Ｘは−ＣＮであると、
Ｒ^１、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基から独立に選択され、該Ｒ^１、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基、アリール基、ヘテロアリール基で置換されていてもよく、該Ｒ^１、Ｒ^２がそれらに結合する炭素原子とともに４〜１０員環を形成してもよく、その環の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、または−ＳＯ_２−で置換されていてもよく、その環はアルキルスルホニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイル基で置換されていてもよく、Ｒ^１とＲ^２の一方はＲ^８とともに４〜６員環を形成してもよく、
Ｒ^８は、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し、
ｍは、０、１、２、３、４、５から選択される。）
で示される構造を有するＪＡＫ阻害剤複素環誘導体、及びその異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0034】

具体的に、本発明の前記化合物は、式（ＩＩ）

【0035】

【化10】

【0036】

（式中、
Ｘは−ＣＯＮＨ−Ｒ^４であると、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基を表し、該Ｒ^４はハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ａは

【0037】

【化11】

【0038】

からなる群より選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基から独立に選択され、該Ｒ^１、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、Ｒ^１、Ｒ^２がそれらに結合する炭素原子とともに４〜１０員複素環を形成してもよく、その環の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、または−ＳＯ_２−で置換されていてもよく、その環はＣ−Ｃ_６アルキルスルホニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_１−Ｃ_６アルカノイル基で置換されていてもよく、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７アルカノイル基、またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルカノイル基を表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５から選択され、
Ｘ_１は、Ｎ、または−ＣＲ^５を表し、
Ｒ^５は、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲン原子を表し、
Ｘは−ＣＮであると、
Ａは

【0039】

【化12】

【0040】

からなる群より選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を表し、該Ｒ^１、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、Ｒ^１、Ｒ^２がそれらに結合する炭素原子とともに４〜１０員環を形成する場合、その環はＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイル基で置換されていてもよく、これらのＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ａは

【0041】

【化13】

【0042】

から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２がそれらに結合する炭素原子とともに５〜８員環を形成し、その環の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、または−ＳＯ_２−で置換されていてもよく、その環はＣ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基でさらに置換されていてもよい。）
で示される構造を有する化合物、及びその異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩である。

【0043】

好ましくは、本発明の前記した式（ＩＩ）で示される構造を有する化合物は、
２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトニトリル、
２−（４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトニトリル、
２−（４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトニトリル、
２−（４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトニトリル、
２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）-Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）-Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド、
２−（４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド、
２−（４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド、
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド、
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド、
およびその異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択されるが、これらに限定されない。

【0044】

具体的に、本発明の前記化合物は、式（ＩＩＩ）

【0045】

【化14】

【0046】

（式中、
Ｘ_２は、Ｎ、またはＣＲ^６を表し、
Ｘ_３は、Ｎ、またはＣＲ^７を表し、
Ｒ^６、Ｒ^７は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン原子から独立に選択され、
Ａは

【0047】

【化15】

【0048】

からなる群より選択され、
Ｘ_１は、Ｎ、−ＣＲ^５を表し、
Ｒ^５は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン原子を表し、
Ｘは−ＣＯＮＨ−Ｒ^４であると、
Ｒ^１、Ｒ^２がそれらに結合する炭素原子とともに４〜１０員環を形成し、その環の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ_２−で置換されていてもよく、その環はＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイル基で置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基を表し、該Ｒ^４はハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｘは−ＣＮであると、
Ｒ^１、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基から独立に選択され、該Ｒ^１、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基、アリール基、ヘテロアリール基で置換されていてもよく、Ｒ^１、Ｒ^２がそれらに結合する炭素原子とともに４〜１０員環を形成してもよく、その環の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、または−ＳＯ_２−で置換されていてもよく、その環はアルキルスルホニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイル基で置換されていてもよく、Ｒ^１とＲ^２の一方はＲ^８とともに４〜６員環を形成してもよく、
Ｒ^８は、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し、
ｍは、０、１、２、３、４、５から選択される。）
で示される構造を有する。

【0049】

好ましくは、本発明の前記した式（ＩＩＩ）で示される構造を有する化合物は、
３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（シクロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
３−（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
３−（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
３−（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（シクロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（シクロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
４−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
４−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
４−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（シクロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈチオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド、
４−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈチオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド、
３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
３−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
３−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル１，１−ジオキシド、
４−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル１，１−ジオキシド、
４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル１，１−ジオキシド、
１−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−３−カルボニトリル、
１−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−３−カルボニトリル、
１−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル、
１−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル、
１−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル、
１−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル、
（Ｒ）−２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ２−メチルブチロニトリル、
（Ｒ）−２−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ−２−メチルブチロニトリル、
（Ｒ）−２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ−２−メチルブチロニトリル、
およびその異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩からなる群より選択されるが、これらに限定されない。

【発明を実施するための形態】

【0050】

専門用語
「アルキル」という用語は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、アルキルの例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、および当業者や本文による教示により上記の例のいずれかに相当すると考えられるものなどが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合している上記のように定義されたアルキル基を意味する。アルコキシ基は、酸素原子を介して母体構造に結合している。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ_２基、またはモノ或いはジアルキルアミノ基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、環に当たり３〜１２個の炭素原子を有する、飽和および部分飽和の、単環式、縮合多環式、架橋多環式、またはスピロ多環の炭素環を意味する。シクロアルキルの例示的な例としては、

【0051】

【化16】

【0052】

を適切に結合したものが挙げられる。
「アリール」という用語は、ベンゼンなどの５〜６員の芳香族炭素環；ナフタレン、インデンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリンなどの少なくとも１つの環が芳香族炭素環である二環式化合物；ならびに、フルオレンなどの少なくとも１つの環が芳香族炭素環である三環式化合物を意味する。

【0053】

例えば、５〜６員の芳香族炭素環と５〜７員のヘテロ環を含むアリール基におて、このヘテロ環には窒素、酸素、硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を有し、且つ結合部位が芳香族炭素環にある。置換ベンゼンの誘導体および環原子が自由原子価状態を持つことにより二価のラジカルが形成され、それが置換フェニレン基ラジカルと命名される。命名が「基」で終わる１価の多環炭化水素ラジカルは、自由原子価状態の水素原子を１つ減らすことで２価のラジカルに誘導される。その２価のラジカルの命名は、対応する１価のラジカルの後ろに「ｅｎｅ」を付加することであり、例えば、２つの連結点を持つナフチル基はナフチレン基と呼ばれる。ただし、アリール基は、以下にそれぞれ定義されるヘテロアリール基を含有しておらず、何らかの方式でそれと重なることもない。したがって、ここでは、１つ以上の芳香族炭素環が芳香族複素環と並置される場合、得られる環系はアリール基ではなく、芳香族複素環基であると定義する。

【0054】

「ヘテロアリール基」という用語とは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上、例えば１〜４個のヘテロ原子を含み、一部の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含み、且つ環上の他の原子は炭素原子である５〜８員の単環式芳香族炭化水素、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上、例えば１〜４個のヘテロ原子を含み、一部の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含み、且つ環上の他の原子は炭素原子で、そのうちの少なくとも１つの環は芳香環である８〜１２員の二環式芳香族炭化水素、および

【0055】

【化17】

【0056】

を指す。

【0057】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素置換基を意味する。該ヘテロシクロアルキルは３〜２０個の環原子を含み、そのうち、１つ以上の環原子が窒素、酸素、またはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。好ましくは、３〜１２個の環原子を含み、そのうち、１〜４個のヘテロ原子を含み、より好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、３〜１０個の環原子を含み、更に好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、５〜６個の環原子を含む。単環式のヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフラニル基などを含むが、これらに限定されない。多環式ヘテロシクロアルキルには、スピロ環、縮合環、架橋環のヘテロシクロアルキルが含まれる。ヘテロ環は置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、水酸基、アミノ基、オキソ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、又はカルボン酸エステル基からなる群から独立に選択される１つ以上の基であることが好ましい。

【0058】

「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を意味する。「ハロゲン化」という用語は、塩素化、フッ素化、臭素化、またはヨウ素化を意味する。「ハロアルキル基」という用語は、上記で定義されたアルキル基を意味し、１つ以上のハロゲン原子で置換されている。「ハロゲン化アルキル基」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換された上記のように定義されたアルキル基を意味する。
「ハロゲン化アルコキシ基」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換された上記のように定義されたアルコキシ基を意味する。

【0059】

「アシル基」という用語は、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状或いは環状の立体配置、またはそれらの組み合わせの基であるＲ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、このアシル基はカルボニル官能基を介して母体構造に結合する。このような基は飽和であってもよく、不飽和であってもよく、且つエステル式であってもよく、芳香族であってもよい。

【0060】

本発明が提供する実施形態では、本発明の化合物は塩基性基を含む場合、酸で塩になることができ、当業者に周知の方法でピリミジン類誘導体の塩を調製することができる。
一般的な塩には、有機酸塩、無機酸塩などがある。通常、より一般的に使われる有機酸塩としては、クエン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、スルホン酸塩（例えば、樟脳スルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など）など；無機酸塩としては、ハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などが挙げられる。

【0061】

例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの低級アルキルスルホン酸で、メタンスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を形成することができる；ベンゼンスルホン酸やｐ‐トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸で、ｐ‐トルエンスルホン酸塩やベンゼンスルホン酸塩を形成することができる；酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸またはクエン酸などの有機カルボン酸で、対応する塩を形成することができる；グルタミン酸やアスパラギン酸などのアミノ酸で、グルタミン酸塩やアスパラギン酸塩を形成することができる。ハロゲン化水素酸（フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩素酸）、硝酸、炭酸、硫酸またはリン酸などの無機酸でも、対応する塩を形成することができる。

【0062】

本発明により提供される実施形態において、本発明の化合物は、酸性基を含む場合、塩基で塩を形成することができる。本発明の化合物の塩、例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウムなどのアルカリ金属で形成される塩、カルシウムやバリウムなどのアルカリ土類金属で形成される塩、マグネシウム、アルミニウムなどの他の金属で形成される塩、ジシクロヘキシルアミン、グアニジン、またはトリエチルアミンなどの有機塩基で形成される塩は、当業者に周知の方法で調製することができる。

【0063】

本発明の第二の局面において、本発明は、本発明の式（Ｉ）のＪＡＫ阻害剤化合物、異性体、またはその薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物を活性成分として利用する薬物を提供する。上記薬物には、１種以上の薬学的に許容される担体がさらに含まれてもよく、この担体には、薬学分野における通常の希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤などを含み、必要に応じて着香剤、甘味料などを添加してもよい。本発明の薬物は、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル、経口液及び注射剤などの様々な形態にすることができ、上記各剤形の薬物は薬学分野における常法に従って調製することができる。

【0064】

本発明の第三の局面において、本発明が提供する式（Ｉ）のＪＡＫ阻害剤複素環化合物、異性体およびその薬学的に許容できる塩は、人や動物の自己免疫疾患、関節リウマチ、皮膚疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、重症筋無力症、乾癬を治療する薬物、特にＪＡＫキナーゼ関連疾患を治療する薬物に応用することができる。

【0065】

本発明者らは実験により、本発明で開示される化合物の一部がＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ１に対する良好な阻害作用を持ち、且つＪＡＫ２、ＪＡＫ３に対する阻害活性が低いことを実証し、本発明は選択的ＪＡＫ阻害剤であり、式（Ｉ）の化合物やその薬学的に許容できる塩を用いて自己免疫疾患、関節リウマチ、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、重症筋無力症、乾癬を治療する薬物において、より低い毒性を有することを示唆する。

【実施例】

【0066】

以下、実施例によって本発明の実施形態を説明するが、当業者は、従来技術の教示に基づいて対応する技術的特徴を変更または置換しても、本発明の特許請求の範囲に属することを理解すべきである。

【0067】

実施例１ ２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

【0068】

【化18】

【0069】

工程１：３−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

【0070】

【化19】

【0071】

２１ｍｌのｎ−ブタノールと７ｍｌの水に、３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ２．７ｇ、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール ３．２ｇ、炭酸カリウム ３ｇ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ９０ｍｇを溶解し、１００℃に加熱し２０時間反応させ、反応を終了させた後、濃縮して乾燥させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで油状物１．２ｇを得た。

【0072】

工程２：３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

【0073】

【化20】

【0074】

工程１の生成物１．２ｇをテトラヒドロフラン ９ｍｌ、Ｈ_２Ｏ ２２．５ｍｌに加え、１０％の希塩酸３ｍｌを添加し、室温で撹拌して反応させ、１時間後に反応を完了させた後、３０％の水酸化ナトリウムを加えてＰｈを７に調整し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮して油状物１．０ｇを得た。

【0075】

工程３：２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−アゼチジン−３−イル）アセトニトリル

【0076】

【化21】

【0077】

工程２で生成した生成物０．５ｇ、２−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン）アセトニトリル０．２ｇをアセトニトリル２０ｍｌに加え、室温でＤＢＵ １０ｍｇを加え、５時間反応させ、反応を完了させた後、酢酸エチルで抽出し、水洗し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで目的物０．６ｇを得た。

【0078】

工程４：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
工程３の生成物０．５ｇにトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で３ｈ反応させ、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：２）を行い、反応を完了させた後、乾燥まで濃縮し、エチレンジアミン １ｍｌを加え、２ｈ反応させ、乾燥まで濃縮し、濾過、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで目的物０．３ｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．１４（Ｍ＋１）

【0079】

実施例２ ２−（４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトニトリル

【0080】

【化22】

【0081】

実施例１の方法を参照して合成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｄ，４Ｈ），３．１３−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．１１（Ｍ＋１）

【0082】

実施例３ ２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトニトリル

【0083】

【化23】

【0084】

実施例１の方法を参照して合成するか、または以下の工程で合成する。
工程１：２−（１，１−ジオキソ−４−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトニトリル

【0085】

【化24】

【0086】

２５０ｍｌの丸底フラスコに、室温で４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン １５ｇ、アセトニトリル １００ｍｌを加え、窒素保護下、氷浴で０℃に冷却した後、ＤＢＵ ０．７２ｇ、２−（１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセトニトリル ９．０ｇを添加し、更に０℃で５時間反応させ、その後、室温２０℃で一晩反応させ、原料がほぼ完全に反応するまで、薄層クロマトグラフィーでモニタリングを行った。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を乾燥まで濃縮させ、酢酸エチルで固体を析出し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、固体を得た。固体を合わせて乾燥させ、生成物８ｇを得た。

【0087】

工程２：２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトニトリル
工程１の産物５ｇに、トリフルオロ酢酸３０ｍｌを加え、室温で３ｈ反応させ、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：２）を行い、反応を完了させ、乾燥まで濃縮し、エチレンジアミン１ｍｌを加え、２ｈ反応させ、乾燥まで濃縮し、濾過、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで目的物２．６ｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．１１（Ｍ＋１）

【0088】

実施例４ ２−（４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトニトリル

【0089】

【化25】

【0090】

実施例１の方法を参照して合成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．１１（Ｍ＋１）

【0091】

実施例５ ２−（４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトニトリル

【0092】

【化26】

【0093】

実施例１の方法を参照して合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．１４（Ｍ＋１）

【0094】

実施例６ ２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド

【0095】

【化27】

【0096】

実施例（１）の生成物０．３ｇに、メタノール１０ｍｌ、１Ｍの水酸化ナトリウム２ｍｌを加え、５０℃で２時間反応させ、塩酸でＰＨを７に調整し、メタノールを除去し濾過して、目的物を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３-８．２３（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１４（Ｍ＋１）

【0097】

実施例７ ２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0098】

【化28】

【0099】

工程１：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）酢酸

【0100】

【化29】

【0101】

実施例（１）の生成物０．６ｇに、１Ｍの水酸化ナトリウム４ｍｌ、メタノール２０ｍｌを加え、１０時間還流して反応させ、塩酸でＰＨ６に調整し、メタノールを除去し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥、濃縮、濾過して目的物０．４ｇを得た。

【0102】

工程２：２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
工程１の生成物０．４ｇを乾燥ＤＭＦ ５ｍｌに溶解し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）０．１８ｇを加え、１時間撹拌した後、トリフルオロエチルアミン０．１ｇを加え、２時間で反応を完了させた後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濃縮してカラムクロマトグラフィーで目的物０．３ｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２８（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．１４（Ｍ＋１）

【0103】

実施例８ ２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0104】

【化30】

【0105】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．１３（Ｍ＋１）

【0106】

実施例９ ２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0107】

【化31】

【0108】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１．１４（Ｍ＋１）

【0109】

実施例１０ ２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）-Ｎ−メチルアセトアミド

【0110】

【化32】

【0111】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．１５（Ｍ＋１）

【0112】

実施例１１ ２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド

【0113】

【化33】

【0114】

実施例６の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１４（Ｍ＋１）

【0115】

実施例１２ ２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0116】

【化34】

【0117】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．１２（Ｍ＋１）

【0118】

実施例１３ ２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド

【0119】

【化35】

【0120】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．１３（Ｍ＋１）

【0121】

実施例１４ ２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド

【0122】

【化36】

【0123】

実施例６の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６．１１（Ｍ＋１）

【0124】

実施例１５ ２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0125】

【化37】

【0126】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７．１２（Ｍ＋１）

【0127】

実施例１６ ２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）-Ｎ−メチルアセトアミド

【0128】

【化38】

【0129】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１４（Ｍ＋１）

【0130】

実施例１７ ２−（３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド

【0131】

【化39】

【0132】

実施例６の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．１２（Ｍ＋１）

【0133】

実施例１８ ２−（４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アセトアミド

【0134】

【化40】

【0135】

実施例６の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）．３．０８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４．１２（Ｍ＋１）

【0136】

実施例１９ ２−（４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0137】

【化41】

【0138】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），２．６５−３．３４（ｍ，８Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．１３（Ｍ＋１）

【0139】

実施例２０ ２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0140】

【化42】

【0141】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７．１２（Ｍ＋１）

【0142】

実施例２１ ２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0143】

【化43】

【0144】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．１２（Ｍ＋１）

【0145】

実施例２２ ２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0146】

【化44】

【0147】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．１５（Ｍ＋１）

【0148】

実施例２３ ２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0149】

【化45】

【0150】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．１５（Ｍ＋１）

【0151】

実施例２４ ２−（４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0152】

【化46】

【0153】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．１５（Ｍ＋１）

【0154】

実施例２５ ２−（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0155】

【化47】

【0156】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．１５（Ｍ＋１）

【0157】

実施例２６ ２−（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0158】

【化48】

【0159】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．１５（Ｍ＋１）

【0160】

実施例２７ ２−（１−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド

【0161】

【化49】

【0162】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．１７（Ｍ＋１）

【0163】

実施例２８ ３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド

【0164】

【化50】

【0165】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．１５（Ｍ＋１）

【0166】

実施例２９ ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド

【0167】

【化51】

【0168】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．１４（Ｍ＋１）

【0169】

実施例３０ ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド

【0170】

【化52】

【0171】

実施例７の工程２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．１４（Ｍ＋１）

【0172】

実施例３１ ３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド

【0173】

【化53】

【0174】

工程１：３−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−ギ酸メチル

【0175】

【化54】

【0176】

２，４−ジクロロピリミジン３．３ｇ、３−アミノ−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−ギ酸メチル５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、５ｍｌのＤＩＰＥＡを加え、４０℃で３時間反応させ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、ろ過、濃縮してカラムクロマトグラフィーで目的物６ｇを得た。

【0177】

工程２：３−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−ギ酸

【0178】

【化55】

【0179】

工程１の生成物２ｇを１０ｍｌに溶解し、２Ｍの水酸化カリウム４ｍｌを加え、室温で２時間撹拌して反応させ、溶媒を除去し、塩酸でＰＨを６に調整し、ろ過して乾燥させ、目的物１．６ｇを得た。

【0180】

工程３：１−（メチルスルホニル）−３−（（２−（１−ｐ−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−３−ギ酸

【0181】

【化56】

【0182】

ジオキサン／水（５：１）２４ｍｌに、工程２の生成物２ｇ、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソラン−２−イル）−１−ｐ−トルエンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１．２６ｇ、炭酸カリウム１．０ｇ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ０．１ｇを加え、９０℃まで加熱し三時間反応させ、塩酸でＰＨを６に調整し、ろ過し、減圧下でろ液からジオキサンを除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出を行い、乾燥させ、濃縮してカラムクロマトグラフィーで目的物１．８ｇを得た。

【0183】

工程４：３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−ギ酸

【0184】

【化57】

【0185】

工程３の生成物０．８ｇに、２Ｍの水酸化カリウム３ｍｌ、メタノール１０ｍｌを加え、２時間還流し、溶媒を除去し、塩酸でＰＨを６に調整し、ろ過して目的物０．５ｇを得た。

【0186】

工程５：３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド
工程４の生成物０．３ｇを乾燥ＤＭＦ ５ｍｌに溶解し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）０．１６ｇを加え、２時間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルアミン０．０９８ｇを加え、１時間で反応を完了させた後、水で希釈し、ジクロロメタン抽出し、乾燥させ、濃縮してカラムクロマトグラフィーで目的物０．２ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．１２（Ｍ＋１）

【0187】

実施例３２ ３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド

【0188】

【化58】

【0189】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．１３（Ｍ＋１）

【0190】

実施例３３ ３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（シクロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド

【0191】

【化59】

【0192】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．１３（Ｍ＋１）

【0193】

実施例３４ ３−（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド

【0194】

【化60】

【0195】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．１０（Ｍ＋１）

【0196】

実施例３５ ３−（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド

【0197】

【化61】

【0198】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２．１２（Ｍ＋１）

【0199】

実施例３６ ３−（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（シクロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−カルボキサミド

【0200】

【化62】

【0201】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．１２（Ｍ＋１）

【0202】

実施例３７ ４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド

【0203】

【化63】

【0204】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．１５（Ｍ＋１）

【0205】

実施例３８ ４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド

【0206】

【化64】

【0207】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．１６（Ｍ＋１）

【0208】

実施例３９ ４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（シクロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド

【0209】

【化65】

【0210】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２４．１６（Ｍ＋１）

【0211】

実施例４０ ４−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド

【0212】

【化66】

【0213】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．１６（Ｍ＋１）

【0214】

実施例４１ ４−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド

【0215】

【化67】

【0216】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０．１６（Ｍ＋１）

【0217】

実施例４２ ４−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（シクロプロパンスルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボキサミド

【0218】

【化68】

【0219】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２．１６（Ｍ＋１）

【0220】

実施例４３ ４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈチオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド

【0221】

【化69】

【0222】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．１２（Ｍ＋１）

【0223】

実施例４４ ４−（（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）テトラヒドロ−２Ｈチオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド

【0224】

【化70】

【0225】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．１１（Ｍ＋１）

【0226】

実施例４５ ３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル

【0227】

【化71】

【0228】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．１２（Ｍ＋１）

【0229】

実施例４６ ３−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル

【0230】

【化72】

【0231】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．１２（Ｍ＋１）

【0232】

実施例４７ ３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル

【0233】

【化73】

【0234】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．１２（Ｍ＋１）

【0235】

実施例４８ ３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル

【0236】

【化74】

【0237】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．１（Ｍ＋１）

【0238】

実施例４９ ３−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル

【0239】

【化75】

【0240】

実施例３２の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．１（Ｍ＋１）

【0241】

実施例５０ ３−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニトリル

【0242】

【化76】

【0243】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．１（Ｍ＋１）

【0244】

実施例５１ ４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル１，１−ジオキシド

【0245】

【化77】

【0246】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．１（Ｍ＋１）

【0247】

実施例５２ ４−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル１，１−ジオキシド

【0248】

【化78】

【0249】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．１（Ｍ＋１）

【0250】

実施例５３ ４−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル１，１−ジオキシド

【0251】

【化79】

【0252】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．１（Ｍ＋１）

【0253】

実施例５４ １−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−３−カルボニトリル

【0254】

【化80】

【0255】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．１３（Ｍ＋１）

【0256】

実施例５５ １−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−３−カルボニトリル

【0257】

【化81】

【0258】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．１３（Ｍ＋１）

【0259】

実施例５６ １−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル

【0260】

【化82】

【0261】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．１３（Ｍ＋１）

【0262】

実施例５７ １−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル

【0263】

【化83】

【0264】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１５（Ｍ＋１）

【0265】

実施例５８ １−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル

【0266】

【化84】

【0267】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６．１４（Ｍ＋１）

【0268】

実施例５９ １−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル

【0269】

【化85】

【0270】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１４（Ｍ＋１）

【0271】

実施例６０ （Ｒ）−２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ２−メチルブチロニトリル

【0272】

【化86】

【0273】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．１４（Ｍ＋１）

【0274】

実施例６１ （Ｒ）−２−（（２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ−２−メチルブチロニトリル

【0275】

【化87】

【0276】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９４．１５（Ｍ＋１）

【0277】

実施例６２ （Ｒ）−２−（（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ−２−メチルブチロニトリル

【0278】

【化88】

【0279】

実施例３１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．１５（Ｍ＋１）

【0280】

実施例６３ ＪＡＫに対する阻害作用
化合物が精製された組換えＪＡＫ活性に及ぼす影響を研究するのは、酵素レベルでＪＡＫに対する化合物の阻害活性を研究することである。その実験の原理は、ＪＡＫと基質であるＰｏｌｙ（４：１Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）ペプチドとの反応によって生成されるＡＤＰ含有量を検出するための発光法キナーゼアッセイを使用することである。ＡＤＰがＡＴＰに変換されると、ＡＴＰはＵｌｔｒａ−ＧＬＯルシフェラーゼ触媒反応の基質として発光シグナルを発生する。発光シグナルはＡＤＰの量およびキナーゼの活性と正の相関がある。したがって、化合物がＪＡＫと基質との反応で発生する発光シグナルを観察することで、組換えＪＡＫに対する化合物の阻害効果を判定し、ＩＣ_５０で表した。
実験方法：１０種類の異なる濃度の化合物を３７℃でＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３とそれぞれ６０分間インキュベートした後、基質とＡＴＰを加えて混合し、３７℃で５０分間反応させた後、２５μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭを加えて２分間混合し、室温で５０分間反応させた。さらに、５０μｌの検出試薬を加えて２分間混合し、室温で５０分間インキュベートし、化学発光器で測定した。結果を表１〜３に示す。

【0281】

【表1】

【0282】

【表2】

【0283】

【表3】

【0284】

（注）１．（ａ）２０ｎＭ以下；
２．（ｂ）＞２０ｎＭ、５０ｎＭ以下；
３．（ｃ）＞５０ｎＭ

【0285】

その中で、実施例３を例として、同じ実験条件下での従来のＪＡＫ阻害剤の実験結果と比較し、その結果を表４に示す。

【0286】

【表4】

【0287】

（注）Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ^＊、Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ^＊の実験結果は、ＦＤＡの新薬申請資料から得られたものである。

【0288】

その結果、実施例３の化合物は、ＪＡＫ１に対する阻害活性が高く、ＪＡＫ２に対する阻害活性が低く、該化合物のＪＡＫ１に対する選択性はＢａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ及びＲｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ（ＣＮ１０１４４８８２６Ａに開示された化合物）より高く、後者の２つの陽性薬物はＪＡＫ１、ＪＡＫ２に選択性がないことが示された。

【0289】

実施例６４ 本発明の化合物の繰り返し投与がラットにおける血液学的指標に及ぼす影響
雌雄半々の健康なＷｉｓｔａｒラットを４８匹用意した。体重によりランダムで下記の組に分ける：コントロール組（Ｖｅｈ）、実施例３の化合物を１．５ｍｇ・ｋｇ^−１・ｄ^−１及び４．５ｍｇ・ｋｇ^−１・ｄ^−１の用量で胃内投与する組、Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂを４．５ｍｇ・ｋｇ^−１・ｄ^−１の用量で胃内投与する組。各組は１２匹で、雌雄半々である。毎日１回胃内投与し、４週間連続投与し、最後の投与の１ｄおよび２ｄ後に、血液学的指標を調べた。結果として、投与終了の時に、実施例３の化合物を１．５ｍｇ・ｋｇ^−１・ｄ^−１で胃内投与した投与組および４．５ｍｇ・ｋｇ^−１・ｄ^−１で胃内投与した投与組は、コントロール組（Ｖｅｈ）に比べて、動物血液学的指標であるＷＢＣ値が明らかに低下しなかった（Ｐ＜０．０５）；Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ（ＣＮ１０１４４８８２６Ａに開示された化合物）を４．５ｍｇ・ｋｇ^−１・ｄ^−１で胃内投与した投与組は、コントロール組（Ｖｅｈ）に比べて、動物血液学指標であるＷＢＣ値が明らかに低下した（Ｐ＜０．０５）。これらの結果は、本発明の化合物が関節リウマチを治療する際の副作用が少ないことを示唆した。
その結果から、実施例３の化合物はＪＡＫ１に対する阻害活性が高く、ＪＡＫ２に対する阻害活性が低く、該化合物のＪＡＫ１に対する選択性はＢａｒｉｃｉｔｉｎｉｂとＲｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ（ＣＮ１０１４４８８２６Ａに開示された化合物）より高く、後者の２つの陽性薬物はＪＡＫ１、ＪＡＫ２に選択性がないことが示唆された。