特許 6978098 選択的ＪＡＫ阻害剤としての化合物、該化合物の塩類および治療への使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6978098

(24)【登録日】2021年11月15日

(45)【発行日】2021年12月8日

(54)【発明の名称】選択的ＪＡＫ阻害剤としての化合物、該化合物の塩類および治療への使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20211125BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20211125BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20211125BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211125BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 101

   A61P37/06

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P17/00

   A61P25/00

   A61P17/06

   A61P1/04

   A61P21/04

   A61K31/437

   C07D471/04CSP

   A61P43/00 111

【請求項の数】3

【全頁数】32

(21)【出願番号】特願2019-504825(P2019-504825)

(86)(22)【出願日】2017年7月25日

(65)【公表番号】特表2019-532914(P2019-532914A)

(43)【公表日】2019年11月14日

(86)【国際出願番号】CN2017094254

(87)【国際公開番号】WO2018019223

(87)【国際公開日】20180201

【審査請求日】2020年6月29日

(31)【優先権主張番号】201610590791.7

(32)【優先日】2016年7月26日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201710037675.7

(32)【優先日】2017年1月19日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】520211535

【氏名又は名称】スーヂョウ ロングバイオテック ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＵＺＨＯＵ ＬＯＮＧＢＩＯＴＥＣＨ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．，ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110002000

【氏名又は名称】特許業務法人栄光特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ウェンヤン

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５２９０３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５１２４０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２３８１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０１０１８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５３０７６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２８８８６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／５４１

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化合物群から選択された化合物、その異性体、その溶媒和物またはその薬学的に許容される塩。

【化1】

【請求項2】

請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項3】

請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物またはその薬学的に許容される塩の、ＪＡＫキナーゼ関連疾患を治療する薬物を調製するための使用であって、
前記疾患が、自己免疫疾患、関節リウマチ、皮膚疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、重症筋無力症または乾癬から選択される、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、選択的ＪＡＫ阻害剤としての化合物及びその異性体、溶媒和物、該化合物の塩類、該化合物またはその塩類を活性成分とする薬物、および免疫系疾患、関節リウマチ、腫瘍などのＪＡＫ関連標的疾患を治療する薬物を調製するための使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、近年発見されたサイトカインによって刺激されるシグナル伝達経路である。ＪＡＫがサイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たし、ＪＡＫキナーゼファミリーの下流の基質は、転写タンパク質のシグナル伝達及び転写活性化因子（ＳＴＡＴ）を含む。ＪＡＫタンパクはこの経路の重要なメンバーであり、その活性の異常な向上が疾患につながることが多い。自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経和神経変性疾患、癌、心臓血管性疾患、アレルギーと喘息、アルツハイマー病を含む多い疾病は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の異常な細胞応答に関連する。

【0003】

関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）は、主に関節腫脹、痛み、硬直、奇形および重度な機能障害などを特徴とする臨床でよく見られる慢性自己免疫疾患であり、罹患率が０．５％〜１．０％である。ＲＡの発症機構がまだ明確ではないため、その病理過程を制御しにくく、障害率が高く、患者の心身健康をひどく損ない、患者の生活の質を低下させる。従来、ＲＡの治療に使用されている薬物は、主に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、病状を改善する抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、および抗体系薬物である。長い間に、ＲＡ治療の第一線薬はＤＭＡＲＤｓである。１９８８年、最初のＤＭＡＲＤ薬物であるメトトレキサート（ＭＴＸ）がＲＡ治療に用いられることは、ＦＤＡによって承認され、ＭＴＸがＲＡ治療史上の重要なマイルストーンとなった。この薬は、有効性、耐性、安全性などの利点により広く応用されているが、吐き気、嘔吐、胃の不快感、肝毒性などの有害反応がある。それに対し、新たに開発された抗体系薬物は、中等度から重度のＲＡに対して良好な有効性および安全性の指標を有するが、その特定の標的サイトカインによって、受益者は大幅に制限されるとともに、治療費用と注射による投与もこのような薬物の普及を制限している。

【0004】

過去２０年間の開発過程において、ＲＡ治療はすでに大きな進歩を遂げており、患者の病状を既知の治療法によって効果的に制御することができる。それにもかかわらず、ＲＡの患者に、疾患の再発、治療効果の不十分、長期耐性の低下、およびいくつかの有害反応などの問題がまだ存在している。さらに重要なのは、関節などの器官機能を含むＲＡ患者の生活の質は、現在の治療手段で実質的に改善されていないため、患者の正常な機能を回復させる観点から、該当分野において大きな臨床ニーズがまだ満たされていない。

【0005】

研究によると、ＲＡにおける肝要な治療作用を果たすのは、ＲＡ滑膜組織と細胞に浸潤した単核細胞／マクロファージ、リンパ球などが自己分泌によって大量のサイトカインを生成することであり、これらのサイトカインは相互作用して、異なる経路を介してＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ／Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）を活性化し、特異的にＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を阻害することで、前記したサイトカインのカスケード増幅作用を遮断し、ＲＡ患者の損傷した関節の症状を改善できるため、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路がＲＡ治療の潜在的な標的となる。２０１２年１１月、経口投与のＪＡＫ阻害剤Ｔｏｆｆａｃｉｔｉｎｉｂが関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、ＲＡ）の治療に用いることは、ＦＤＡによって承認され、この分野で初めて成功したキナーゼ阻害剤となった。

【0006】

ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路は近年発見され、サイトカインによって刺激されるシグナル伝達経路であり、ＪＡＫはサイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＪＡＫキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ、単に「ＪＡＫｓ」とも呼ばれ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の四つの既知のメンバーを含む）は細胞内に存在する非受容体チロシンプロテインキナーゼスーパーファミリーの中の一つのファミリーである。ＪＡＫ３は骨髄およびリンパ系に分布し、ＪＡＫ１、ＴＹＫ２、ＪＡＫ２は多種の組織細胞に広く分布している。ＪＡＫｓが細胞表面のサイトカイン受容体に結合すると、受容体結合ＪＡＫｓを活性化し、さらに受容体をリン酸化することにより、細胞質シグナル伝達及び転写活性化因子ＳＴＡＴタンパク質（Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ ＡｃｔｉｖａｔｏｒｓＯｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＳＴＡＴ１−４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂ、ＳＴＡＴ６）にリクルート反応部位を提供し、また、ＪＡＫｓはＳＴＡＴタンパク質をリン酸化し、後者が二量体化された後、細胞核内に転移して遺伝子発現を制御する。この経路はＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路である（非特許文献１）。

【0007】

ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は複数のサイトカインと成長因子受容体によって刺激されるシグナル伝達経路である。これらの因子は、インターロイキン類、インターフェロン類（ＩＦＮ-ａ、ＩＦＮ-β、ＩＦＮ-γ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球及び単球コロニー刺激因子（ＧＭ-ＣＳＦ）、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン（ＰＲＬ）、およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）などを含み、免疫細胞および造血幹細胞の増殖、免疫調節に関与する生物学的過程において重要な役割を果たしている（非特許文献２）。

【0008】

ＪＡＫ１は、ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２６、ＩＬ−２８、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−γ、ｇｐ１３０のファミリー中のＩＬ−６およびγｃを含む他の受容体などと結合できる（非特許文献３）。マウスモデルにおけるＪＡＫ１遺伝子ノックアウト実験は、この酵素が上記の複数のサイトカイン受容体の生物学的効果を調節する上で重要な役割を果たしていることを示した（非特許文献４）。ＪＡＫ１は免疫関連疾患、炎症および癌などの疾患の分野における新しい標的となる。ＪＡＫ１阻害剤は、白血病、リンパ腫、メラノーマ、関節炎、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、後天性免疫不全症候群（非特許文献５）などの自己免疫性疾患および炎症（非特許文献６）の治療／予防に用いることができる。

【0009】

ＪＡＫ２はＩＬ-３、ＩＦＮ-γ、ＥＰＯ、ＧＨなどを含む複数の受容体シグナルの調節過程において重要な役割を果たしている（非特許文献７）。マウスモデルにおいて、ＪＡＫ２のノックアウトは貧血動物の死亡に繋がれる（非特許文献８）。ヒトのＪＡＫ２遺伝子における一つの塩基変異であるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、骨髄増殖性疾患における真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）などの発生と密接に関連している（非特許文献９）。

【0010】

ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１などのサイトカイン受容体複合体中のガンマ共鎖（γｃ）に結合することによって、細胞シグナル伝達を調節する。ＪＡＫ３またはγｃ変異はいずれも重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）を引き起すことができる（非特許文献１０）。ＪＡＫ３の活性異常は、Ｔ細胞とＮＫ細胞が大幅に減少し、Ｂ細胞の機能が失われ、免疫系などの正常な生物学的機能に大きく影響を及ぼすことを特徴とする。ＪＡＫ３は、その機能の特徴および特別な組織分布に基づいて、免疫系関連疾患に対する注目の薬物標的となり、その阻害剤は、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、白血病、リンパ腫、臓器移植および他の疾患の治療／予防において重要な臨床応用価値を有する（非特許文献１１）。

【0011】

ＴＹＫ２は、ＪＡＫファミリーの最初のメンバーで、インターフェロン（ＩＦＮｓ）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７などの複数の受容体によって活性化される。マウスでは、ＴＹＫ２機能の喪失は、複数のサイトカイン受容体のシグナル伝達経路に欠陥を引き起こし、ウイルス感染、抗菌免疫機能の低下および肺感染の可能性の増加をもたらす（非特許文献１２）。さらに、ＬａｒｎｅｒＡ．Ｃチームの研究は、ＴＹＫ２が乳癌の増殖および転移を阻害するのに役立つことを示唆している（非特許文献１３）。

【0012】

ＪＡＫキナーゼは体内の様々な重要な生理過程に関与しているため、異なるサブタイプに対する広範な阻害は有害反応を起こす可能性がある。Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂは、ＭＴＸ応答不足や不耐性の中等度から重度のＲＡ患者に用いられるが、臨床試験では感染、結核、腫瘍、貧血、肝障害およびコレステロールの増加などの有害反応を伴うことがみられた。Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３サブタイプに対して有意な阻害活性を有する。ＪＡＫ２活性は赤血球分化および脂質代謝に関連するので、上記の有害反応の一部はこの薬物の非選択的阻害の特性に関連すると考えられる。したがって、選択的ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ３阻害剤を見出すことは、ＲＡ薬物研究の新たな方向になる。
現在、ＪＡＫ阻害剤は、血液系疾患、腫瘍、関節リウマチおよび乾癬などの治療薬に用いられることが実証されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】０’Ｓｈｅａ Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１３，３６８：１６１−１７０

【非特許文献2】Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２００９，２２８：２７３−２８７

【非特許文献3】Ｒｏｄｉｇ Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，１９９８，９３：３７３−３８３

【非特許文献4】Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，２００２，２８５：１−２４

【非特許文献5】Ｈｏｕ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，２０１３，１３２：１０４９−１０５８

【非特許文献6】Ｈｏｒｎａｋｏｖａ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５：３２８７−３２９５

【非特許文献7】Ｌｅｖｙ Ｄ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，３：６５１−６６２；

【非特許文献8】Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，２８２：２００５９−２００６３

【非特許文献9】Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２００９，２２８：２７３−２８７

【非特許文献10】Ｖｉｌｌａ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８８：８１７−８２３

【非特許文献11】Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ Ａ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００４，２５：５５８−５６２

【非特許文献12】Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｇｅｎｅ，２８５：１−２４

【非特許文献13】Ｚｈａｎｇ Ｑ．，ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．，３１：６７１−６７７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

本発明の第１の目的は、選択的ＪＡＫ阻害剤化合物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0015】

具体的には、本発明は、式（Ｉ）

【0016】

【化1】

【0017】

（式中、Ａは

【0018】

【化2】

【0019】

からなる群より選択され、
Ｒは

【0020】

【化3】

【0021】

から選択され、
Ｃ’は、炭素原子がＯ、Ｓまたは−ＳＯ_２−で置換されていてもよい４−１０員の窒素含有複素環を表し、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ^２は、水素、またはＣ_１−Ｃ_３アルキル基を表し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基を表し、
ｎは、０、１、２から選択され、
また、
Ａは

【0022】

【化4】

【0023】

からなる群より選択され、
Ｃ’は、

【0024】

【化5】

【0025】

から選択され、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはハロゲン原子を表し、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７アルカノイル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルカノイル基、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基を表し、該Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基、またはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基からなる群より選択され、該Ｒ^５はハロゲン原子で置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２から選択される）
で示される構造を有する選択的ＪＡＫ阻害剤化合物、及びその異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0026】

より好ましくは、本発明の式（Ｉ）で示される構造を有する好ましい化合物は、
Ｎ−（５−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（５−（３−フルオロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］イソブチルアミド、
Ｎ−（５−（４−（（３−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］イソブチルアミド、
Ｎ−（５−（４−（（３−（エチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］イソブチルアミド、
Ｎ−（５−（４−（（３−（エチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
５−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミノ、
Ｎ−（８−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（８−（４−（（３−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（８−（４−（（３−（エチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（８−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（８−（４−（（３−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］イソブチルアミド、
Ｎ−（８−（４−（（３−（エチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］イソブチルアミド、
Ｎ−（８−（３−フルオロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（８−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
８−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン、
８−（４−（（３−（エチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン、
４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、
４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）モルホリン、
４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペリジン−４−オン、
４−（４−（ピロール−１−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、
４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、
４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル）モルホリン、
３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペリジン−４−オン、または
３−（４−（ピロール−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
およびその異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩である。

【0027】

また、本発明は、上記の化合物、異性体、溶媒和物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、ＪＡＫキナーゼ関連疾患を治療する薬物を調製するための上記化合物の使用を提供する。
好ましくは、この使用は、自己免疫疾患、関節リウマチ、皮膚疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、重症筋無力症、乾癬を治療する薬物を調製するための使用である。

【発明を実施するための形態】

【0028】

専門用語
「アルキル」という用語は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、アルキルの例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、および当業者や本文による教示により上記の例のいずれかに相当すると考えられるものなどが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合している上記のように定義されたアルキル基を意味する。アルコキシ基は、酸素原子を介して母体構造に結合している。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ_２基、またはモノ或いはジアルキルアミノ基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、環に当たり３〜１２個の炭素原子を有する、飽和および部分飽和の、単環式、縮合多環式、架橋多環式、またはスピロ多環の炭素環を意味する。シクロアルキルの例示的な例としては、

【0029】

【化6】

【0030】

を適切に結合したものが挙げられる。

【0031】

「アリール」という用語は、ベンゼンなどの５〜６員の芳香族炭素環；ナフタレン、インデンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリンなどの少なくとも１つの環が芳香族炭素環である二環式化合物；ならびに、フルオレンなどの少なくとも１つの環が芳香族炭素環である三環式化合物を意味する。

【0032】

例えば、５〜６員の芳香族炭素環と５〜７員のヘテロ環を含むアリール基において、このヘテロ環には窒素、酸素、硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を有し、且つ結合部位が芳香族炭素環にある。置換ベンゼンの誘導体および環原子が自由原子価状態を持つことにより二価のラジカルが形成され、それが置換フェニレン基ラジカルと命名される。命名が「基」で終わる１価の多環炭化水素ラジカルは、自由原子価状態の水素原子を１つ減らすことで２価のラジカルに誘導される。その２価のラジカルの命名は、対応する１価のラジカルの後ろに「ｅｎｅ」を付加することであり、例えば、２つの連結点を持つナフチル基はナフチレン基と呼ばれる。ただし、アリール基は、以下にそれぞれ定義されるヘテロアリール基を含有しておらず、何らかの方式でそれと重なることもない。したがって、ここでは、１つ以上の芳香族炭素環が芳香族複素環と並置される場合、得られる環系はアリール基ではなく、芳香族複素環基であると定義する。

【0033】

「ヘテロアリール基」という用語とは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上、例えば１〜４個のヘテロ原子を含み、一部の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含み、且つ環上の他の原子は炭素原子である５〜８員の単環式芳香族炭化水素、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上、例えば１〜４個のヘテロ原子を含み、一部の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含み、且つ環上の他の原子は炭素原子であり、そのうちの少なくとも１つの環は芳香環である８〜１２員の二環式芳香族炭化水素、および

【0034】

【化7】

【0035】

を指す。

【0036】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素置換基を意味する。該ヘテロシクロアルキルは３〜２０個の環原子を含み、そのうち、１つ以上の環原子が窒素、酸素、またはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。好ましくは、３〜１２個の環原子を含み、そのうち、１〜４個のヘテロ原子を含み、より好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、３〜１０個の環原子を含み、更に好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、５〜６個の環原子を含む。単環式のヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフラニル基などを含むが、これらに限定されない。多環式ヘテロシクロアルキルには、スピロ環、縮合環、架橋環のヘテロシクロアルキルが含まれる。ヘテロ環は置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、水酸基、アミノ基、オキソ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、又はカルボン酸エステル基からなる群から独立に選択される１つ以上の基であることが好ましい。

【0037】

「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を意味する。「ハロゲン化」という用語は、塩素化、フッ素化、臭素化、またはヨウ素化を意味する。「ハロアルキル基」という用語は、上記で定義されたアルキル基を意味し、１つ以上のハロゲン原子で置換されている。

【0038】

「ハロゲン化アルキル基」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換された上記のように定義されたアルキル基を意味する。

【0039】

「ハロゲン化アルコキシ基」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換された上記のように定義されたアルコキシ基を意味する。

【0040】

「アシル基」という用語は、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状或いは環状の立体配置、またはそれらの組み合わせの基であるＲ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、このアシル基はカルボニル官能基を介して母体構造に結合する。このような基は飽和であってもよく、不飽和であってもよく、且つエステル式であってもよく、芳香族であってもよい。

【0041】

本発明が提供する実施形態では、本発明の化合物は塩基性基を含む場合、酸で塩になることができ、当業者に周知の方法でピリミジン類誘導体の塩を調製することができる。

【0042】

一般的な塩には、有機酸塩、無機酸塩などがある。通常、より一般的に使われる有機酸塩としては、クエン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、スルホン酸塩（例えば、樟脳スルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など）など；無機酸塩としては、ハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などが挙げられる。

【0043】

例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの低級アルキルスルホン酸で、メタンスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を形成することができる；ベンゼンスルホン酸やｐ‐トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸で、ｐ‐トルエンスルホン酸塩やベンゼンスルホン酸塩を形成することができる；酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸またはクエン酸などの有機カルボン酸で、対応する塩を形成することができる；グルタミン酸やアスパラギン酸などのアミノ酸で、グルタミン酸塩やアスパラギン酸塩を形成することができる。ハロゲン化水素酸（フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩素酸）、硝酸、炭酸、硫酸またはリン酸などの無機酸でも、対応する塩を形成することができる。

【0044】

本発明の第二の局面において、本発明は、本発明の式（Ｉ）のＪＡＫ阻害剤化合物、異性体、またはその薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物を活性成分として利用する薬物を提供する。上記薬物には、１種以上の薬学的に許容される担体がさらに含まれてもよく、この担体には、薬学分野における通常の希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤などを含み、必要に応じて着香剤、甘味料などを添加してもよい。本発明の薬物は、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプセル、経口液及び注射剤などの様々な形態にすることができ、上記各剤形の薬物は薬学分野における常法に従って調製することができる。

【0045】

本発明の第三の局面において、本発明が提供する式（Ｉ）のＪＡＫ阻害剤化合物およびその薬学的に許容できる塩は、人や動物の自己免疫疾患、関節リウマチ、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、重症筋無力症、乾癬を治療する薬物、特にＪＡＫキナーゼ関連疾患を治療する薬物に応用することができる。

【0046】

本発明者らは実験により、本発明がＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ１やＪＡＫ３に対する良好な阻害作用を持ち、且つＪＡＫ２に対する阻害活性が低いことを実証し、本発明は選択的ＪＡＫ阻害剤であり、式（Ｉ）の化合物、異性体やその薬学的に許容できる塩を用いて自己免疫疾患、関節リウマチ、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、重症筋無力症、乾癬を治療する薬物において、より低い毒性を有することを示唆する。

【実施例】

【0047】

以下、実施例によって本発明の実施形態を説明するが、当業者は、従来技術の教示に基づいて対応する技術的特徴を変更または置換しても、本発明の特許請求の範囲に属することを理解すべきである。

【0048】

実施例１ Ｎ−（５−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド

【0049】

【化8】

【0050】

工程１：１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−エトキシカルボニル−チオ尿素
ジクロロメタン１００ｍｌを加えて、１０ｇの２−アミノ−６−ブロモピリジンを溶解し、氷浴で５℃に冷却し、エトキシカルボニルイソチオシアナート６．８ｍｌを加えて、室温２０℃まで徐々に昇温し、１０時間撹拌した。ろ過した後に、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて固体１２ｇを得た。

【0051】

工程２：５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン−２−イルアミン

【0052】

【化9】

【0053】

ヒドロキシルアミン塩酸塩１０．０ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌し反応させた後、工程１の生成物９ｇを加えて、混合物を加熱還流し、３時間後、冷却し固体を析出させた。濾過し、洗浄し、乾燥させて目的物６ｇを得た。

【0054】

工程３：Ｎ−（５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド

【0055】

【化10】

【0056】

工程２の生成物５ｇに、ジクロロメタン１００ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン９ｇを加え、氷浴を０℃に冷却し、６．１ｇのシクロプロパンカルボニルクロリドを滴下し、１時間後、反応液が清澄になり、引き続き４時間反応した後、反応系を乾燥まで濃縮して、油状の固体を得た。その後、氷塩浴（ｉｃｅ−ｓａｌｔ ｂａｔｈ）で冷却しながら、アンモニア水７ｍｌとメタノール４３ｍｌとの混合溶液を加え、約３時間攪拌した後、反応系が茶色の混濁液になり、吸引濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて目的物４ｇを得た。

【0057】

工程４：Ｎ−（５−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ジオキサン／水（５：１）３０ｍｌに、Ｎ−（５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１ｇ、３−（メチルスルホニル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン１．２５ｇ、炭酸カリウム１．０ｇ、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ０．１４ｇを加え、１００℃に加熱し２時間反応させた。濾過して、濾液を回転乾燥させ、ジオキサンを除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより目的物０．８６ｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．１６（Ｍ＋１）

【0058】

実施例２ Ｎ−（５−（３−フルオロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド

【0059】

【化11】

【0060】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．１５（Ｍ＋１）

【0061】

実施例３ Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド

【0062】

【化12】

【0063】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２．１４（Ｍ＋１）

【0064】

実施例４ Ｎ−（５−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］イソブチルアミド

【0065】

【化13】

【0066】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．１７（Ｍ＋１）

【0067】

実施例５ Ｎ−（５−（４−（（３−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］イソブチルアミド

【0068】

【化14】

【0069】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４．１８（Ｍ＋１）

【0070】

実施例６ Ｎ−（５−（４−（（３−（エチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］イソブチルアミド

【0071】

【化15】

【0072】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．１８（Ｍ＋１）

【0073】

実施例７ Ｎ−（５−（４−（（３−（エチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド

【0074】

【化16】

【0075】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．１７（Ｍ＋１）

【0076】

実施例８ ５−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン

【0077】

【化17】

【0078】

ジオキサン／水（５：１）３０ｍｌに、５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン−２−イルアミン１ｇ、３−（メチルスルホニル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アゼチジン１．５ｇ、炭酸カリウム１．０ｇ、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ０．２ｇを加え、１００℃に加熱し２時間反応させた。濾過して、濾液を回転乾燥させ、ジオキサンを除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより目的物０．８６ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．１３（Ｍ＋１）

【0079】

実施例９ Ｎ−（８−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド

【0080】

【化18】

【0081】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．１６（Ｍ＋１）

【0082】

実施例１０ Ｎ−（８−（４−（（３−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド

【0083】

【化19】

【0084】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．１７（Ｍ＋１）

【0085】

実施例１１ Ｎ−（８−（４−（（３−（エチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド

【0086】

【化20】

【0087】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．１７（Ｍ＋１）

【0088】

実施例１２
Ｎ−（８−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］イソブチルアミド

【0089】

【化21】

【0090】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．１７（Ｍ＋１）

【0091】

実施例１３ Ｎ−（８−（４−（（３−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］イソブチルアミド

【0092】

【化22】

【0093】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４．１８（Ｍ＋１）

【0094】

実施例１４ Ｎ−（８−（４−（（３−（エチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］イソブチルアミド

【0095】

【化23】

【0096】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．１８（Ｍ＋１）

【0097】

実施例１５ Ｎ−（８−（３−フルオロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド

【0098】

【化24】

【0099】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．１５（Ｍ＋１）

【0100】

実施例１６ Ｎ−（８−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド

【0101】

【化25】

【0102】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２．１４（Ｍ＋１）

【0103】

実施例１７、８−（４−（（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン

【0104】

【化26】

【0105】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．１３（Ｍ＋１）

【0106】

実施例１８ ８−（４−（（３−（エチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン

【0107】

【化27】

【0108】

実施例１の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．１４（Ｍ＋１）

【0109】

実施例１９ ４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド

【0110】

【化28】

【0111】

工程１：４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド

【0112】

【化29】

【0113】

１００ｍｌの３つ口丸底ガラス瓶に、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５ｇを加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌで溶解した後、炭酸カリウム５．８ｇ、塩酸チオモルホリン１，１−ジオキシド４ｇを加え、窒素保護下、室温で２時間反応させ、薄層クロマトグラフィーにより反応の終了をモニタリングした。反応混合物に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出し（２５ｍｌ×３）、有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮して目的物６ｇを得た。

【0114】

工程２：４−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド

【0115】

【化30】

【0116】

ジオキサン／水（５：１）３０ｍｌに、４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２ｇ、工程１の生成物２．７ｇ、炭酸カリウム１．０ｇ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ０．３ｇを加え、１００℃に加熱し２時間反応させた。濾過して、濾液を回転乾燥させ、ジオキサンを除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより目的物１．８ｇを得た。

【0117】

工程３：４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド
ジクロロメタン１５ｍｌで工程２の生成物３ｇを溶解し、氷浴で０^ｏＣに冷却し、トリフルオロ酢酸５ｍｌを反応混合物に加えた後、氷浴を撤去し、室温に戻して反応を行い、５時間後、薄層クロマトグラフィーにより反応の終了をモニタリングした。溶媒を減圧濃縮し、ジクロロメタンを加え、回転蒸発によって残留トリフルオロ酢酸を除去し、黄色油状物を得た。メタノール１５ｍｌを加えて溶解し、氷塩浴で０^ｏＣに冷却し、反応混合物に無水エチレンジアミン３ｍｌを滴下した後、氷浴を撤去し、室温で一晩反応させ、翌日、反応を完了させた。固体を析出し、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物１．６ｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７５５（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．１２（Ｍ＋１）

【0118】

実施例２０ ４−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）モルホリン

【0119】

【化31】

【0120】

実施例１９の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７５３（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．１２（Ｍ＋１）

【0121】

実施例２１ ４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

【0122】

【化32】

【0123】

実施例１９の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７５３（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．

【0124】

実施例２２ １−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンジル）ピペリジン−４−オン

【0125】

【化33】

【0126】

実施例１９の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７５８（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｔ，４Ｈ），２．４０（ｔ，４Ｈ）．

【0127】

実施例２３ ４−（４−（ピロール−１−イルメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

【0128】

【化34】

【0129】

実施例１９の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７５３（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，４Ｈ）．

【0130】

実施例２４ ４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド

【0131】

【化35】

【0132】

実施例１９の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．１２（Ｍ＋１）

【0133】

実施例２５ ４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド

【0134】

【化36】

【0135】

実施例１９の方法を参照して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．１２（Ｍ＋１）

【0136】

実施例２６ ４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル）モルホリン

【0137】

【化37】

【0138】

実施例１９の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ）．

【0139】

実施例２７ ３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

【0140】

【化38】

【0141】

実施例１９の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｂｒｓ，８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．

【0142】

実施例２８ ４−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペリジン−４−オン

【0143】

【化39】

【0144】

実施例１９の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，４Ｈ），２．４７（ｔ，４Ｈ）．

【0145】

実施例２９ ３−（４−（ピロール−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

【0146】

【化40】

【0147】

実施例１９の方法を参照して調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｄｄ，４Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ）．

【0148】

実施例３０ ＪＡＫに対する阻害作用
化合物が精製された組換えＪＡＫ活性に及ぼす影響を研究するのは、酵素レベルでＪＡＫに対する化合物の阻害活性を研究することである。その実験の原理は、ＪＡＫと基質であるＰｏｌｙ（４：１Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）ペプチドとの反応によって生成されるＡＤＰ含有量を検出するための発光法キナーゼアッセイを使用することである。ＡＤＰがＡＴＰに変換されると、ＡＴＰはＵｌｔｒａ−ＧＬＯルシフェラーゼ触媒反応の基質として発光シグナルを発生する。発光シグナルはＡＤＰの量およびキナーゼの活性と正の相関がある。したがって、化合物がＪＡＫと基質との反応で発生する発光シグナルを観察することで、組換えＪＡＫに対する化合物の阻害効果を判定し、ＩＣ_５０で表した。
実験方法：１０種類の異なる濃度の化合物を３７℃でＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３とそれぞれ６０分間インキュベートした後、基質とＡＴＰを加えて混合し、３７℃で５０分間反応させた後、２５μｌＡＤＰ-Ｇｌｏ^ＴＭを加えて２分間混合し、室温で５０分間反応させた。さらに、５０μｌの検出試薬を加えて２分間混合し、室温で５０分間インキュベートし、化学発光器で測定した。結果を表１に示す。

【0149】

【表1】

【0150】

（注）１．（ａ）２０ｎＭ以下；
２．（ｂ）＞２０ｎＭ、５０ｎＭ以下；
３．（ｃ）＞５０ｎＭ

【0151】

その中で、実施例１を例として、同じ実験条件下での従来のＪＡＫ阻害剤の実験結果と比較し、その結果を表２に示す。

【0152】

【表2】

【0153】

その結果、実施例１の化合物のＪＡＫ１に対する阻害活性は、ＪＡＫ２に対する阻害活性の１０倍であることに対して、本実験では、ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ（ＣＮ１０４２６２３３７に開示された化合物）のＪＡＫ１及びＪＡＫ２に対する阻害活性は同等であり、本発明に開示された化合物の方が、ＪＡＫ１に対してより優れた選択性を有し、したがってより低い毒性を有することが示唆された。