特許 6979967 ニューロモジュレーションの改良されたフィードバック制御

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6979967

(24)【登録日】2021年11月18日

(45)【発行日】2021年12月15日

(54)【発明の名称】ニューロモジュレーションの改良されたフィードバック制御

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/36 20060101AFI20211202BHJP

【ＦＩ】

   A61N1/36

【請求項の数】17

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2018-552138(P2018-552138)

(86)(22)【出願日】2017年4月5日

(65)【公表番号】特表2019-510576(P2019-510576A)

(43)【公表日】2019年4月18日

(86)【国際出願番号】AU2017050296

(87)【国際公開番号】WO2017173493

(87)【国際公開日】20171012

【審査請求日】2020年4月1日

(31)【優先権主張番号】2016901264

(32)【優先日】2016年4月5日

(33)【優先権主張国】AU

(73)【特許権者】

【識別番号】513144730

【氏名又は名称】サルーダ・メディカル・ピーティーワイ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ジェームズ・ハミルトン・レアード−ワ

【審査官】 宮下 浩次

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１４−５２３２６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１５／０３６００３１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１６／００８２２６５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５００７７９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｎ １／３６

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

神経刺激を制御する自動化方法であって、
制御装置によって、神経経路上に誘発活動電位反応を生じさせるために前記神経経路に前記神経刺激を印加するステップであって、前記刺激が少なくとも１つの刺激パラメータによって定義される、ステップと、
前記制御装置によって、前記刺激によって誘発される前記誘発活動電位反応を測定し、前記測定された前記誘発活動電位反応からフィードバック変数を導出するステップと、
前記制御装置によって、前記フィードバック変数を用いて前記少なくとも１つの刺激パラメータの値を制御することにより、フィードバックループを実施するステップと、
前記制御装置によって、前記フィードバック変数に補償伝達関数を適用することにより、前記神経経路に対する電極移動によってもたらされる前記フィードバックループのゲインの変化を適応的に補償するステップであって、前記補償伝達関数が、（ｉ）刺激の距離依存伝達関数および（ｉｉ）（ｉ）とは異なる測定の距離依存伝達関数の両方を補償するための関数である、ステップと、
を含む方法。

【請求項2】

刺激電流（Ｉ）と観察されるＥＣＡＰ電圧（Ｖ）との単一の測定値対を用いることにより、一定の動員がもたらされ、前記刺激電流（Ｉ）は前記刺激パラメータの値を示し、前記ＥＣＡＰ電圧（Ｖ）は前記誘発活動電位反応を示す、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記補償伝達関数が、動員パラメータｎおよび測定パラメータｍの両方を反映する単一のパラメータｋを含み、ｍ≠ｎである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

動員された線維の総数ＮがＮ∝Ｉｘ^−ｎ−Ｔ_０として変化し、前記測定されるＥＣＡＰ電圧の振幅Ｖが、∝Ｎｘ^−ｍとして近似され、ｋ＝ｍ／ｎである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

ｋが、使用時の刺激および記録構成に対して好適な値をとるように選択される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

三極刺激が、ＳＣＳリードの第１電極から第３電極を用いて送達され、同じリードの第６電極を用いて記録が取られ、ｋが０．１〜０．７の範囲にあるように選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

ｋが０．２２〜０．５３の範囲にあるように選択される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ｋが約０．３７であるように選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

ｋが、動員データを用いて臨床的に求められる、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記動員データが、患者の知覚閾値、不快閾値、ある部位または身体部分の適用範囲、患者の刺激の知覚の定性的特徴、患者の最適な快適さの知覚、電気生理学的基準、筋反応／痙攣の発現および神経活動の基準のうちの１つまたは複数を含む、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

患者が一続きの姿勢をとるステップと、
前記制御装置によって、各姿勢で、要求される動員データが達成されるまで前記刺激の強度を調整するステップと、
前記制御装置によって、異なる姿勢における一定の動員データからｋを推定するステップと
をさらに含む、請求項９または１０に記載の方法。

【請求項12】

ｋが、記録電極を用いて、複数の姿勢で末梢刺激に対する神経反応を測定して、各姿勢におけるＶｉデータを取得し、刺激電極を用いて、各姿勢においてそれぞれのＶｉをもたらす電流レベルＩｉに調整された刺激を送達し、一定の動員の（Ｉ_ｉ，Ｖ_ｉ）対の組を用いてｋを導出することにより、臨床的に求められる、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

ｋが、前記患者をある範囲の姿勢ｉに配置し、各姿勢において前記刺激強度をスイープし、成長曲線を記録して、各それぞれの姿勢に対する前記成長曲線を線形に当てはめて、それぞれの閾値Ｔ_ｉおよび成長の傾きＭ_ｉを求め、対数Ｔ_ｉＭ_ｉに対して対数Ｔ_ｉを比較してｋを導出することによって臨床的に求められる、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

入来するＥＣＡＰの測定値（Ｖ）に、そのＥＣＡＰを発生させるために使用された前記刺激電流（Ｉ）の累乗したもの（Ｉ^ｋ）が掛け合わされ、設定値に対して誤差信号が生成され、次の刺激強度を決定するコントローラに提供される、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

神経刺激を制御可能に印加する植込み型デバイスであって、
１つまたは複数の名目刺激電極と１つまたは複数の名目検知電極とを含む複数の電極と、
神経経路に誘発活動電位反応を生じさせるために、前記１つまたは複数の刺激電極から前記神経経路に送達されるように刺激を提供する刺激源と、
前記１つまたは複数の検知電極において検知される前記誘発活動電位反応の信号を記録する測定回路と、
制御装置であって、
少なくとも１つの刺激パラメータによって定義されるように神経刺激の印加を制御し、
前記測定回路を介して、前記刺激によって誘発される前記誘発活動電位反応を測定し、
前記測定された誘発活動電位反応からフィードバック変数を求め、
前記フィードバック変数を用いて前記少なくとも１つの刺激パラメータの値を制御することによりフィードバックループを実施し、
前記フィードバック変数に補償伝達関数を適用することにより、前記神経経路に対する電極移動によってもたらされる前記フィードバックループのゲインの変化を適応的に補償するように構成され、前記補償伝達関数が、（ｉ）刺激の距離依存伝達関数および（ｉｉ）（ｉ）とは異なる測定の距離依存伝達関数の両方を補償するための関数である、
制御装置と、
を含む植込み型デバイス。

【請求項16】

前記制御装置が、ＥＣＡＰの測定値（Ｖ）にそれぞれのＥＣＡＰを発生させるために使用された前記刺激電流（Ｉ）の累乗したもの（Ｉ^ｋ）を掛け合わせることにより適応的に補償するように構成され、設定値に対して誤差信号を生成し、前記誤差信号をその後の刺激強度を決定するコントローラに提供するようにさらに構成されており、前記刺激電流（Ｉ）は前記刺激パラメータの値を示し、前記ＥＣＡＰの測定値（Ｖ）は前記誘発活動電位反応を示す、請求項１５に記載の植込み型デバイス。

【請求項17】

神経刺激を制御可能に印加するための非一時的コンピュータ可読媒体であって、１つまたは複数のプロセッサによって実行される以下の命令、すなわち、
神経経路上に誘発活動電位反応を生じさせるために前記神経経路に前記神経刺激を印加するコンピュータプログラムコード手段であって、前記刺激が少なくとも１つの刺激パラメータによって定義されるように印加される、コンピュータプログラムコード手段と、
前記刺激によって誘発される前記誘発活動電位反応を測定し、前記測定された誘発活動電位反応からフィードバック変数を導出するコンピュータプログラムコード手段と、
前記フィードバック変数を用いて前記少なくとも１つの刺激パラメータの値を制御することにより、フィードバックループを実施するコンピュータプログラムコード手段と、
前記フィードバック変数に補償伝達関数を適用することにより、前記神経経路に対する電極移動によってもたらされる前記フィードバックループのゲインの変化を適応的に補償するコンピュータプログラムコード手段であって、前記補償伝達関数が、（ｉ）刺激の距離依存伝達関数および（ｉｉ）（ｉ）とは異なる測定の距離依存伝達関数の両方を補償するための関数である、コンピュータプログラムコード手段と、
を含む非一時的コンピュータ可読媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、刺激に対する神経反応を制御することに関し、特に、後に印加される刺激を制御するようにフィードバックを提供するために、神経経路に対して近位側に植え込まれた１つまたは複数の電極を用いることによる複合活動電位の測定に関する。

【背景技術】

【0002】

誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）を生じさせるために神経刺激を印加することが望ましいさまざまな状況がある。たとえば、慢性神経障害性疼痛、パーキンソン病および偏頭痛を含む種々の疾患を治療するために、ニューロモジュレーションが使用される。ニューロモジュレーションシステムは、治療効果を発生させるために神経組織に電気パルスを印加する。

【0003】

胴体および四肢に発する神経障害性疼痛を緩和するために使用される場合、電気パルスは、脊髄の後索（ＤＣ）に印加される（脊髄刺激療法（ＳＣＳ）と呼ばれる）。こうしたシステムは、通常、植え込まれる電気パルス発生器と、経皮誘導伝導により再充電可能であり得るバッテリ等の電源とを備える。パルス発生器に電極アレイが接続され、標的神経経路に隣接して配置される。電極によって神経経路に印加される電気パルスにより、ニューロンの脱分極がもたらされ、伝播する活動電位が発生する。このように刺激されている線維は、脊髄内のそのセグメントから脳に痛みが伝達するのを阻止する。痛み緩和効果を持続させるために、刺激は、たとえば３０Ｈｚ〜１００Ｈｚの範囲の周波数で実質的に連続して印加される。

【0004】

有効かつ快適な動作のために、刺激振幅または送達電荷を動員閾値上に維持する必要がある。動員閾値未満の刺激では、いかなる活動電位も動員することができない。快適閾値未満の刺激を印加することも必要であり、この快適閾値を超えると、Ａβ線維の動員の増大により、不快なまたは痛みの知覚がもたらされる。Ａβ線維は、動員が大きすぎる場合に不快な感覚をもたらし、高刺激レベルでは激痛、冷覚および圧覚に関連する感覚神経線維さえも動員する可能性がある。略すべてのニューロモジュレーション応用において、単一クラスの線維の反応が望ましいが、採用される刺激波形は、他のクラスの線維に対する活動電位を動員する可能性があり、それにより、望ましくない副作用がもたらされる。適切な神経動員を維持する作業は、電極の移動および／またはインプラント受容者の姿勢の変化によりさらに困難になり、これらはいずれも、刺激が電極の位置または使用者の姿勢の変化の前に加えられたかまたは後に加えられたかに応じて、所与の刺激から生じる神経動員を著しく変化させる可能性がある。硬膜外腔に電極アレイが移動する余地があり、こうしたアレイの移動により、電極−線維距離が変化し、したがって、所与の刺激の動員効力が変化する。さらに、脊髄自体が脳脊髄液（ＣＳＦ）内で硬膜に対して移動する可能性がある。姿勢が変化する間、ＣＳＦの量および脊髄と電極との間の距離は、著しく変化する可能性がある。この影響は、姿勢の変化のみにより以前は快適かつ有効であった刺激レジメンが、効果がなくなるかまたは痛みを伴うものとなる可能性があるほど大きい。

【0005】

すべてのタイプのニューロモジュレーションシステムが直面する別の制御問題は、治療効果に必要な十分なレベルの神経動員を、ただし最小限のエネルギー消費で達成することである。刺激パラダイムの電力消費は、バッテリ要件に直接の影響を及ぼし、それがさらに、デバイスの物理的なサイズおよび寿命に影響を与える。充電式システムの場合、電力消費の増大により充電がより頻繁になり、バッテリが限られた回数の充電サイクルしか可能でない場合、最終的に、これによりデバイスの植込み寿命が短縮される。

【0006】

本出願人による国際公開第２０１２１５５１８８号パンフレットに示される方法による等、フィードバックにより、こうした問題に対処する試みがなされてきた。フィードバックは、一定のＥＣＡＰ振幅を維持するように送達される刺激を制御することにより、神経および／または電極の移動を補償しようとする。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本明細書に含まれている文献、行為、材料、装置、物品等のいかなる考察も、単に本発明に対する背景を提供することを目的とするものである。これらの事項のいずれかまたはすべてが従来技術の基礎の一部を形成するか、または本出願の各請求項の優先日前に存在していたものとして本発明に関連する分野における共通の一般知識であったと認めるものとして解釈されるべきではない。

【0008】

本明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、述べられている要素、完全体もしくはステップ、または要素、完全体もしくはステップ群を包含することを意味し、他のあらゆる要素、完全体もしくはステップ、または要素、完全体もしくはステップ群を排除することを意味するものではないことが理解されるであろう。

【0009】

本明細書において、要素が選択肢のリストの「少なくとも１つ」であり得ると述べる場合、それは、その要素が列挙された選択肢のうちの任意の１つであり得るか、または列挙された選択肢のうちの２つ以上の任意の組合せであり得ると理解されるべきである。

【0010】

第１態様によれば、本発明は、神経刺激を制御する自動化方法であって、
神経経路上に誘発活動電位を生じさせるために神経経路に神経刺激を印加するステップであって、刺激が少なくとも１つの刺激パラメータによって定義される、ステップと、
刺激によって誘発される神経複合活動電位反応を測定し、測定された誘発反応からフィードバック変数を導出するステップと、
フィードバック変数を用いて少なくとも１つの刺激パラメータ値を制御することにより、フィードバックループを完成するステップと、
フィードバック変数に補償伝達関数を適用することにより、神経経路に対する電極移動によってもたらされるフィードバックループのゲインの変化を適応的に補償するステップであって、補償伝達関数が、（ｉ）刺激の距離依存伝達関数および（ｉｉ）（ｉ）とは異なる測定の距離依存伝達関数の両方を補償するように構成される、ステップとを含む方法を提供する。

【0011】

第２態様によれば、本発明は、神経刺激を制御可能に印加する植込み型デバイスであって、
１つまたは複数の名目刺激電極と１つまたは複数の名目検知電極とを含む複数の電極と、
神経経路に誘発活動電位を生じさせるために、１つまたは複数の刺激電極から神経経路に送達されるように刺激を提供する刺激源と、
１つまたは複数の検知電極において検知される神経複合活動電位信号を記録する測定回路と、
制御装置であって、
少なくとも１つの刺激パラメータによって定義されるように神経刺激の印加を制御し、
測定回路を介して、刺激によって誘発される神経複合活動電位反応を測定し、
測定された誘発反応からフィードバック変数を求め、
フィードバック変数を用いて少なくとも１つの刺激パラメータ値を制御することによりフィードバックループを完成し、
フィードバック変数に補償伝達関数を適用することにより、神経経路に対する電極移動によってもたらされるフィードバックループのゲインの変化を適応的に補償するように構成され、補償伝達関数が、（ｉ）刺激の距離依存伝達関数および（ｉｉ）（ｉ）とは異なる測定の距離依存伝達関数の両方を補償するように構成されている、
制御装置と、
を含む植込み型デバイスを提供する。

【0012】

第３態様によれば、本発明は、神経刺激を制御可能に印加するための非一時的コンピュータ可読媒体であって、１つまたは複数のプロセッサによって実行される以下の命令、すなわち、
神経経路上に誘発活動電位を生じさせるために神経経路に神経刺激を印加するコンピュータプログラムコード手段であって、刺激が少なくとも１つの刺激パラメータによって定義されるように印加される、コンピュータプログラムコード手段と、
刺激によって誘発される神経複合活動電位反応を測定し、測定された誘発反応からフィードバック変数を導出するコンピュータプログラムコード手段と、
フィードバック変数を用いて少なくとも１つの刺激パラメータ値を制御することにより、フィードバックループを完成するコンピュータプログラムコード手段と、
フィードバック変数に補償伝達関数を適用することにより、神経経路に対する電極移動によってもたらされるフィードバックループのゲインの変化を適応的に補償するコンピュータプログラムコード手段であって、補償伝達関数が、（ｉ）刺激の距離依存伝達関数および（ｉｉ）（ｉ）とは異なる測定の距離依存伝達関数の両方を補償するように構成されている、コンピュータプログラムコード手段と、
を含む非一時的コンピュータ可読媒体を提供する。

【0013】

本発明は、（ｉ）所与の刺激による神経経路に対する誘発複合活動電位の動員は、神経経路からの刺激電極の距離に基づいて変化し、（ｉｉ）神経経路からの所与のＥＣＡＰの観察される波形は、神経経路からの検知電極の距離に基づいて変化すること、さらに、（ｉ）に対する伝達関数は（ｉｉ）に対する伝達関数とは異なり、それにより、患者の動き、姿勢の変化、心拍等によってもたらされる可能性のある電極移動が、刺激のフィードバック制御を用いるシステムの動員挙動に影響を与えることを認める。

【0014】

いくつかの実施形態は、刺激閾値または反応成長曲線を推定または測定しなければならないのではなく、単一のＩおよびＶの測定値（Ｉは刺激電流の基準であり、Ｖは観察されるＥＣＡＰ電圧の基準である）を用いることにより一定の動員をもたらす制御方法を提供することができる。こうした実施形態では、その伝達関数は、好ましくは、動員パラメータｎおよび測定パラメータｍの両方を反映する単一のパラメータｋを含み、刺激伝達関数は測定伝達関数とは異なるため、ｍおよびｎは等しくない。たとえば、動員される線維の総数Ｎは、∝Ｉｘ^−ｎ−Ｔ_０として距離ｘによって変化し、測定されるＥＣＡＰ電圧振幅Ｖは、Ｖ∝Ｎｘ^−ｍとして近似される場合、いくつかの実施形態では、ｋ＝ｍ／ｎである。重要なことには、本発明は、刺激伝達関数が測定伝達関数とは異なるため、フィードバックパラメータｋは１に等しくない、ということを認める。フィードバックパラメータｋは、好ましくは、刺激電極から記録電極までの距離によって決まり、かつ／または参照電極に対する刺激電極の構成によって決まり、かつ／または二極刺激であるか三極刺激であるか等の刺激構成によって決まる値のように、使用時の刺激および記録構成に対して好適な値をとるように選択される。たとえば、三極刺激がＳＣＳリードの第１電極〜第３電極を用いて送達され、記録が同じリードの第６電極を用いて取られる１つのこうした構成では、フィードバックパラメータｋは、好ましくは、０〜０．８、より好ましくは０．１〜０．７、より好ましくは０．１６〜０．６１、より好ましくは０．２２〜０．５３、より好ましくは０．３〜０．４３の範囲、最も好ましくは約０．３７であるように選択される。

【0015】

本発明のいくつかの実施形態では、ｋは、動員データを用いて臨床的に求められる。動員データは、患者の知覚閾値、不快閾値、ある部位または身体部分の適用範囲、最適な快適さ等の患者の刺激の知覚の定性的特徴、筋反応／痙攣の発現等、電気生理学的基準、または神経活動の基準のうちの１つまたは複数を含むことができる。こうした基準は、脊椎、末梢神経、脳または体内の他の場所に現れる可能性がある、刺激によって誘発される反応の振幅、潜時または他の特徴を使用することができる。こうした実施形態では、ｋの臨床的決定は、患者が一続きの姿勢をとることと、各姿勢で、要求される動員データが達成されるまで刺激の強度を調整することと、好適な当てはめまたは近似により異なる姿勢における一定の動員データからｋを推定するステップとをさらに含むことができる。

【0016】

本発明のいくつかの実施形態では、ｋは、記録電極を用いて、複数の姿勢で、一定のＴＥＮＳ刺激等の末梢刺激に対する神経反応を測定して、各姿勢におけるＶｉデータを取得することにより、臨床的に求められる。そして、末梢刺激を取り除くことができ、インプラントの刺激電極は、その後、各姿勢において、それぞれのＶｉをもたらし、したがって姿勢とは無関係に一定の動員を達成したことが分かっている電流レベルＩｉに調整された刺激を、送達することができる。そして、一定の動員の（Ｉ_ｉ，Ｖ_ｉ）対の組を当てはめるかまたは近似して、ｋをもたらすことができる。

【0017】

本発明のいくつかの実施形態では、特に、狭い範囲の線維直径を有する線維集団を含む応用の場合、ｋは、患者をある範囲の姿勢ｉに配置し、各姿勢において刺激強度をスイープし、成長曲線を記録することによって、臨床的に求めることができる。各それぞれの姿勢に対する成長曲線から、曲線の線形部分に線が当てはめられて、閾値Ｔ_ｉおよび成長傾きＭ_ｉが求められる。対数Ｔ_ｉＭ_ｉに対して対数Ｔ_ｉをプロットし、これらの点に線を当てはめることにより、傾き−ｍ／ｎ＝−ｋが得られる。

【0018】

いくつかの実施形態では、ｎおよびｍは、動作範囲を通してそれぞれの伝達関数に適用可能なべき乗則を近似する定数として扱われる。しかしながら、代替実施形態は、たとえば、ｎおよびｍが、より高い動員で、わずかに、かつ異なる程度低減する可能性があることを反映するように、変数ｎおよび／または変数ｍを提供することができる。ｎおよびｍのこうした適応性は、デバイスが低い動員のレジメンで動作しているか高い動員のレジメンで動作しているかによって決まるより正確な補償を提供するように実施することができる。

【0019】

したがって、本発明のいくつかの実施形態は、以下のようにフィードバックループを実施することができる。すなわち、入来するＥＣＡＰの測定値（Ｖ）に、それらを発生させるために使用された刺激電流（Ｉ）の累乗したもの（Ｉ^−ｋ）が掛け合わされる。設定値に対して誤差信号が生成され、次の刺激強度を決定するコントローラＧに提供される。したがって、Ｉ−Ｖ制御は、フィードバックループとして実施され、選択された設定値

【数1】

から導出された誤差信号

【数2】

を用いて形式Ｆ＝Ｉ^ｋＶの項を制御することができる。

【0020】

フィードバック変数は、いくつかの実施形態では、全誘発複合活動電位、たとえば刺激後０〜２ｍｓの測定窓における高速神経反応、たとえば刺激後２〜６ｍｓの測定窓における低速神経反応、または反応のフィルタリングされたもののうちの任意のものの振幅、エネルギー、パワー、積分、信号強度または微分のうちの任意の１つであり得る。フィードバック変数は、いくつかの実施形態では、複数の刺激／測定サイクルにわたって求められる任意のこうした変数の平均であり得る。フィードバック変数は、いくつかの実施形態では、変化する刺激電流に対するＥＣＡＰ振幅の反応の線形部分のゼロ切片または傾きであり得る。いくつかの実施形態では、フィードバック変数は、上述した基準のうちの２つ以上から導出することができる。

【0021】

制御変数または刺激パラメータは、いくつかの実施形態では、総刺激電荷、刺激電流、パルス振幅、位相持続時間、相間ギャップ持続時間もしくはパルス形状のうちの１つもしくは複数、またはこれらの組合せであり得る。

【0022】

したがって、本発明は、一定のＥＣＡＰを維持するためのフィードバックループの使用は、患者の姿勢の変化により信号入力が生成されるとともに、（ｉ）刺激電極から神経の伝達関数と（ｉｉ）神経から検知電極の伝達関数との両方のループ特徴を変化させるため、困難な課題である、ということを認める。

【0023】

フィードバックループの設定値は、ＥＣＡＰ振幅の一定値を求めるように構成することができ、または、たとえば、参照により本明細書に援用される、本出願人による国際公開第２０１２１５５１８８号パンフレットに記載されているような治療マップによって定義されるように、経時的に変化する標的ＥＣＡＰ振幅を求めるように構成することができる。

【0024】

ここで、添付図面を参照して本発明の例について説明する。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】植込み型脊髄刺激器を概略的に示す。

【図2】植込み型神経刺激器のブロック図である。

【図3】植込み型刺激器の神経との相互作用を示す概略図である。

【図4】電気的誘発複合活動電位の典型的な形態を示す。

【図5】観察されたＥＣＡＰのピークツーピーク振幅のプロットである。

【図6】電流の関数としての動員のプロットである。

【図7】記録振幅の関数としての動員を示す。

【図8】各距離ｘに対する対応する刺激電流を示す。

【図9】ＥＣＡＰモデルから計算された電圧−距離曲線を示す。

【図10】Ｉ^ｋＶ値と動員との関係を示す。

【図11a】以前の定電流手法、以前の定ＥＣＡＰ電圧手法およびＩ−Ｖ手法の性能を示す。

【図11b】以前の定電流手法、以前の定ＥＣＡＰ電圧手法およびＩ−Ｖ手法の性能を示す。

【図12】所望の動員値の範囲にわたるＩ−Ｖ手法の性能を示す。

【図13】ｋの各値に対する全誤差を示す。

【図14】電極の間のｋの変動を示す。

【図15】二相刺激による、異なる電極における、Ｉ−Ｖ技法の性能に対するｋの異なる値の影響を示す。

【図16】二相刺激によるＩ制御、Ｖ制御およびＩ−Ｖ制御の性能を示す。

【図17】Ｉ−Ｖ制御を用いる、一定の動員を維持するためのフィードバックループを示す。

【発明を実施するための形態】

【0026】

図１は、植込み型脊髄刺激器１００を概略的に示す。刺激器１００は、患者の下腹部部位または上後臀部領域の好適な位置に植え込まれた電子機器モジュール１１０と、硬膜外腔内に植え込まれ、好適なリードによってモジュール１１０に接続された電極アセンブリ１５０とを含む。植込み型神経デバイス１００の動作の多くの態様は、外部制御装置１９２によって再構成可能である。さらに、植込み型神経デバイス１００は、データ収集の役割を果たし、収集されたデータは外部装置１９２に通信される。

【0027】

図２は、植込み型神経刺激器１００のブロック図である。モジュール１１０は、バッテリ１１２およびテレメトリモジュール１１４を含む。本発明の実施形態では、テレメトリモジュール１１４は、赤外線（ＩＲ）、電磁、容量性および誘導伝達等、任意の好適なタイプの経皮通信１９０を使用して、外部装置１９２と電子機器モジュール１１０との間で電力および／またはデータを伝送することができる。

【0028】

モジュールコントローラ１１６は、患者設定１２０、制御プログラム１２２等を格納する関連付けられたメモリ１１８を有する。コントローラ１１６は、患者設定１２０および制御プログラム１２２に従って、電流パルスの形態で刺激を発生させるようにパルス発生器１２４を制御する。電極選択モジュール１２６は、生成されたパルスを電極アレイ１５０の適切な電極に切り替えて、選択された電極の周囲の組織に電流パルスが送達されるようにする。測定回路１２８は、電極選択モジュール１２６によって選択される電極アレイの検知電極において検知される神経反応の測定値を捕捉するように構成されている。

【0029】

図３は、植込み型刺激器１００の神経１８０との相互作用を示す概略図であり、この場合、神経は脊髄であるが、代替実施形態は、末梢神経、内臓神経、副交感神経または脳構造を含む任意の所望の神経組織に隣接して位置決めすることができる。電極選択モジュール１２６は、神経１８０を含む周囲の組織に電流パルスを送達するために電極アレイ１５０の刺激電極２を選択し、ゼロの正味電荷移動を維持するように刺激電流回復のためのアレイ１５０の戻り電極４も選択する。

【0030】

神経１８０に適切な刺激を送達することにより神経反応が誘発され、この神経反応は、慢性疼痛のための脊髄刺激器の場合、所望の位置で錯感覚をもたらすことであり得る治療目的で、図示するように神経１８０に沿って伝播する複合活動電位を含む。このために、刺激電極は、３０Ｈｚで刺激を送達するように使用される。デバイスを適合させるために、臨床医は、使用者が錯感覚として感じる感覚をもたらす刺激を印加する。錯感覚が、痛みによって影響を受ける使用者の身体の部位と一致する位置にありかつそうしたサイズである場合、臨床医は、継続して使用するためにその構成を指定する。

【0031】

デバイス１００は、神経１８０に沿って伝播する複合活動電位（ＣＡＰ）の存在および強度を、こうしたＣＰＡが電極２および４からの刺激によって誘発されるかまたは他の方法で誘発されるかに関わらず、検知するようにさらに構成されている。このために、電極選択モジュール１２６は、測定電極６および測定参照電極８としての役割を果たす、アレイ１５０の任意の電極を選択することができる。測定電極６および８によって検知される信号は測定回路１２８に渡され、測定回路１２８は、たとえば、参照により内容が本明細書に援用される、本出願人による国際公開第２０１２１５５１８３号パンフレットの教示に従って動作することができる。

【0032】

本発明は、フィードバック制御ループを実施しようとして、ＥＣＡＰ記録に含まれる２つの距離依存伝達関数があることを認める。第１伝達関数は刺激に関し、すなわち、距離ｘが大きいほど、同じ神経線維を刺激するためにより高い電流が必要である。第２伝達関数は、記録に関し、距離ｘが大きいほど、所与の細胞動員によってより小さいＥＣＡＰが観察されることになる。一定の観察されたＥＣＡＰ電圧振幅を求めるフィードバックは、記録伝達関数を考慮せず、その結果、脊髄の距離が増大するに従い、動員が実際に増大することになる。さらに、第１伝達関数および第２伝達関数は同じでなく、別個の補償を必要とする。

【0033】

本発明は、両方の距離依存伝達関数を、それらの伝達関数の差に応答する方法で考慮し、それにより、フィードバック制御の性能を向上させる手法を提供する。

【0034】

こうした方法は、細胞内パッチクランプ記録等によりヒトの神経動員を直接測定することが不可能であるかまたは少なくとも実現不可能であることによって必然的に制限され、実際のフィードバックシステムでは、フィードバックパラメータをこうした測定値なしに患者に適合させることが可能でなければならない。

【0035】

図４は、健康な被験者の電気的誘発複合活動電位の典型的な形態を示す。図４に示す複合活動電位の形状は予測可能であり、なぜなら、それは、刺激に反応して活動電位を発生させる軸索の集合によって生成されるイオン電流の結果であるためである。多数の線維の間で発生する活動電位は、足し合わさって複合活動電位（ＣＡＰ）を形成する。ＣＡＰは、多数の単一線維の活動電位からの反応の総和である。記録されたＣＡＰは、多数の異なる線維が脱分極した結果である。伝播速度は、主に線維の直径によって決まる。同様の線維群の発火から発生するＣＡＰは、正のピーク電位Ｐ_１、その後、負のピークＮ_１、続いて第２の正のピークＰ_２として測定される。これは、活動電位が個々の線維に沿って伝播する際に活性化領域が記録電極を通過することによってもたらされる。観察されるＣＡＰ信号は、典型的には、マイクロボルトの範囲の最大振幅を有する。

【0036】

ＣＡＰプロファイルは、典型的な形態をとり、図４にいくつかを示す任意の好適なパラメータによって特徴付けることができる。記録の極性に応じて、通常の記録されたプロファイルは、図４に示すものに対して逆の形態をとる、すなわち、２つの負のピークＮ_１およびＮ_２と１つの正のピークＰ_１とを有する場合がある。

【0037】

例示の目的で、ＥＣＡＰ刺激は、ＳＣＳモデルにより、１０の異なる脊髄位置の各々に対して、脊髄−電極距離を１．７ｍｍ〜５．２ｍｍ（１．７ｍｍ、２．１ｍｍ、２．５ｍｍ、２．９ｍｍ、３．３ｍｍ、３．６ｍｍ、４．０ｍｍ、４．４ｍｍ、４．８ｍｍ、５．２ｍｍ）で変化させて行った。第２カソード効果による測定値の混乱を回避するために、単相刺激を用いた。ＳＣＳにおいて一般に使用されるように、８電極線形アレイがモデル化される。刺激は電極２で送達され、電流は電極１および３で戻る。図５は、０〜３０ｍＡの範囲の刺激電流に反応して、これらの脊髄−電極距離における電極６において観察されたＥＣＡＰのピークツーピーク振幅のプロットである。図示するように、脊髄が電極アレイにより近づくように移動すると、動員閾値は低下し、成長の傾きおよび飽和振幅は増大する。

【0038】

刺激方法を比較するために、５０００の線維の標的動員が選択され、これは、治療刺激において一般に観察されるように、線形動員領域内にある。図６は、従来技術の手法による固定の刺激振幅（垂直線６１０）の使用を示す、電流の関数としての動員のプロットである。内側索位置において５０００の線維を動員するために、固定の電流振幅（約４．８ｍＡ）が選択される。定刺激電流を用いて動員される線維の数は、検査される脊髄位置にわたってゼロの線維から約３５０００の線維の範囲である。これにより、従来のＳＣＳが脊髄位置に影響されやすい程度が強調される。

【0039】

図７は、一定のＮ１−Ｐ２記録振幅（垂直線７１０）を求めるフィードバック制御を使用する場合の記録振幅関数としての動員を示す。内側索位置において５０００の線維を動員するために、設定振幅（約４７μＶ）が選択される。図６の定刺激振幅手法と比較して、図７の電極−神経離隔距離の変化からもたらされる動員変動は低減し、ここでは、動員は、検査される距離にわたって約３０００から６５００の線維で変動する。図７の変動は、図６の定電流刺激手法と比較すると逆転しており、すなわち、図７では、動員は脊髄距離が大きいほど増大することに留意されたい。それにも関わらず、図７の一定観察電圧手法は、電極−神経離隔距離の変化に応じて著しい程度の望ましくない動員変動を受け続け、動員は、電極−神経離隔距離が１．７ｍｍであるとき、望ましい動員より略４０％小さく、電極−神経離隔距離が５．２ｍｍであるとき、望ましい動員より略６０％大きい。

【0040】

したがって、本発明は、電極−神経離隔距離が変化しやすい場合、図６の一定刺激手法および図７の一定観察電圧手法はともに、所望の治療効果のある数の神経線維を確実に動員しない、ということを認める。

【0041】

代わりに本発明は、（ｉ）電極−神経離隔距離ｘに対する刺激伝達関数と、（ｉｉ）電極−神経離隔距離ｘに対する記録伝達関数との両方を補償する方法で、刺激振幅のフィードバック制御を提供し、（ｉ）と（ｉｉ）との差を考慮する方法でそれを行う。

【0042】

刺激伝達関数および記録伝達関数の両方が、第１要素（それぞれ、刺激電極または神経）が容積導体において電界を放射し、この電界の一部が、第２要素（それぞれ、神経または検知電極）によって検知される、物理的プロセスを記述する。放射プロセスの結合は、通常、距離の何乗かで低減し、こうしたべき乗項を含む式によってモデル化することができる。しかしながら、重要なことには、刺激伝達関数は、測定伝達関数と同じではなく（逆数でもなく）、それは、少なくとも、発生波形が異なることにより（パルス刺激対典型的に３ローブＥＣＡＰ波形）、一方の手において刺激を送達し他方の手において神経測定値を取得するように不変に採用される電極構成が異なることにより、かつ少なくとも、刺激部位から離れる方向に移動する際のＥＣＡＰ波形のばらつきが増大することによる。

【0043】

等しくない伝達関数に適切に対処するために、本発明者らは、最初に、刺激強度Ｉと動員線維の数Ｎとの関係に対する式、すなわち刺激伝達関数を導出する。この関数は、標的組織と刺激電極との間の距離ｘによって決まる。Ｎは、刺激強度より低い閾値で線維の数に等しくなり、これらの閾値Ｔ_ｉもまた以下のように距離によって変化する。

【数3】

【0044】

ｘによるＴ_ｉの変化は、単純な分析モデルによって近似することができる。距離ｘにある点電流源に露出されかつ絞輪間長Ｌである単一の有髄神経線維を考慮する場合、第ｑランヴィエ絞輪における電圧は以下の形式であり、

【数4】

式中、

【数5】

であり、第０絞輪が電極に最も近い線維の点であると想定する。

【0045】

所与の刺激によって活性化される線維の特性は、活性化関数として既知の関数によって近似される。これは、線維における各ランヴィエ絞輪に印加されている正味の脱分極電流を表し、閾値挙動を有し、すなわち、任意の絞輪において脱分極が十分である場合、線維は発火する。有髄線維の場合、活性化関数は、線維に沿った電界の第２差によって与えられる。これは、電極に最も近い絞輪において最大値を有し、以下の値を有する。

【数6】

したがって、閾値は、

【数7】

として、距離によって変化することになる。

【0046】

これは、特に扱いやすい式ではない。後索における絞輪間間隔は、概して、脊髄−電極距離より小さく、領域Ｌ＜ｘでは、Ｔ_ｉの４次以上の微分は極めて小さく、挙動は以下を近似する。
Ｔ_ｉ∝ｘ^ｎ
単極点電源刺激の場合、ｎ∈［１，３］である。電極、周囲の組織および神経の他の構成では、ｎの値はこの範囲外である場合もある。

【0047】

集合的な挙動にこれを適用すると、所与の刺激によって動員される線維の総数は、線維閾値Ｔ_ｉによって決まる。動員成長の線形領域では、ＮはＩによって線形に増大し、そのため、Ｔ_ｉは均一に分散されていると想定することができ、動員される数は、
Ｎ∝Ｉｘ^−ｎ−Ｔ_０
として変化し、式中、Ｔ_０は、ｘ＝１における最も感受性の高い線維の閾値に対応する正規化閾値である。

【0048】

この導出から、べき乗ｎ（刺激伝達関数パラメータとも呼ぶ）が、刺激電極と刺激される組織との電気的かつ幾何学的関係によって決まることが分かる。たとえば、治療ＳＣＳにおいて一般に見られるような多極刺激電極構成を使用して、近傍界活性化関数は、電界における変動の増大により増大する可能性があり、遠方界は、双極子の打ち消しのためにより迅速に減衰し得る。これらの効果はまた、刺激される神経線維の幾何学的形状により、かつ介在する組織および包囲する組織の電気的特性によっても決まり、たとえば、後索の白質の長手方向の異方性伝導性は、電界形状に影響を与える。本明細書に記載した実施形態における刺激強度Ｉは刺激電流であるが、代替的な刺激強度パラメータ（電圧、パルス幅等）を同等に使用することができる。

【0049】

この関係は、ＥＣＡＰモデル結果を用いて検査される。所与の動員値Ｎに対して、各距離Ｘに対する対応する刺激電流が計算される。これは、図８において、動員曲線の線形部分内において、最大Ｎ＝２０，０００の動員値に対して示す。図８の線は、正確に直線ではなく、それは、より大きい距離で同じ数の線維を動員するためには、不相応に高い電流が必要であることを示し、べき乗則のシフトを示す。ｎを定数として扱うことにより、曲線の傾きをｎに対する推定値として使用することができ、すなわち、対数−対数軸にわたる線形回帰により、低い動員（Ｎ＝１，０００）でｎ≒１．６４となり、より高い動員レベル（Ｎ＝２０，０００）ではｎ≒１．５５まで低下する。

【0050】

上記に示したように、刺激伝達関数に対処することが必要なだけでなく、記録伝達関数に対処することも必要である。したがって、本発明者らは、記録伝達関数に対する式、すなわち、動員された線維の数Ｎと観察されたＮ_１−Ｐ_２ＥＣＡＰ振幅Ｖとの関係を導出するが、ＥＣＡＰ強度の他の基準を同等に使用することができる。記録された信号Ｖは、神経動員により距離に応じて変化する。活動電位は、ランヴィエ絞輪の間を有効に伝播する脱分極の領域からもたらされ、これはまた、脱分極の前方および後方の両方で膜電流をもたらし、二重の双極子または三極子電源に見合った電界を有効に生成する。有髄線維に沿った活動電位の伝播は、有意義な分析処理には複雑過ぎ、代わりに、点記録電極を用いる有髄神経線維の集合体のシミュレーションを行うことができ、それに対して、距離ｘにおける単一の線維の単一線維活動電位（ＳＦＡＰ）振幅Ｓ_ｉが、法則
Ｓ_ｉ∝ｘ^−ｍ
に従うということが分かり、式中、ｍ＝１は線維に近く、ｍ＝３は遠方界にある。前者は、ｘ＜＜Ｌである場合に予期され、最も近い絞輪の活動電位が記録を支配し、後者は、伝わる活動電位のおよそ三極の性質からもたらされる。

【0051】

ＥＣＡＰ電圧Ｖは、多くの単一線維活動電位（ＳＦＡＰ）の総和からもたらされ、したがって、動員された線維の空間的かつ直径の分布によって決まる。直径の異なる線維は、異なるＳＦＡＰ振幅を有するが、本発明の本実施形態は、それらの比が成長曲線の線形部分にわたって完全に一定であることに留意する。本発明の本実施形態は、動員される線維の空間的分布がｘより小さく変化するとさらに想定し、それにより、
Ｖ∝Ｎｘ^−ｍ （２）
としてＥＣＡＰ振幅を近似することができ、式中、ｍは記録伝達関数パラメータである。

【0052】

実際には、記録電極は、点ではなく、神経および／または神経−電極距離と比較して著しい寸法の物理的構造体である。差分記録が使用されることが多く、そこでは、ＥＣＡＰは、標的組織に近接する２つの電極の間の電位の差として測定される。ＥＣＡＰはまた、ばらつき、線維終末等により開始点から離れて伝播するに従い波形が変化する。周囲の電気的環境もまた、記録伝達に影響を与える。神経線維の膜特性もまた、脱分極挙動に、したがって、誘導外部電流に影響を与える。これらの要因および他の要因が、ｍに対してさらなる影響をもたらす。

【0053】

これらの導出から、ｎが、駆動電極および戻り電極の構成を含む刺激電極構成、電極の寸法および配置、周囲の組織の伝導特性ならびに神経組織の幾何学的形状を含む要因によって決まることが分かる。一方、ｍは、記録電極（および使用される場合は参照電極）、個々の神経線維の膜特性および幾何学的形状、刺激される全神経集団ならびに周囲の組織を含む要因によって決まる。したがって、ｍおよびｎは、異なる値をとり、現脊髄−電極距離によってさらに変化する可能性があると予期される。

【0054】

ＥＣＡＰモデルにおける記録伝達関数は、一定の動員での電圧距離曲線を用いて検査される。図９は、ＥＣＡＰモデル結果から計算された電圧−距離曲線を示す。各線は、対数−対数軸において、１０００の段階でＮ＝１０００（最下部曲線）からＮ＝２０，０００（最上部曲線）までの範囲である固定動員に対する、ＥＣＡＰ振幅と距離との関係を示す。各線の傾きは、値−ｍの推定値である。これらの曲線は、動員の開始（小さいＮ）において約０．７５のｍに対する値を示し、ｍは、線形領域にわたり約０．６〜０．６５まで低下する。理論によって限定されるように意図することなく、低減するｍの値は、動員された線維の直径の範囲が広がることに対応し、それにより、有髄線維の直径依存伝導速度により、活動電位斉射の分散がもたらされ、これにより、膜電流を介してＥＣＡＰに寄与している神経幹の領域が長くなる。そして、各線維によって放射される三相電界は幾分か相殺し、電界は距離によってより迅速に減衰することになる。

【0055】

刺激伝達関数パラメータｎおよび記録伝達関数パラメータｍは、電極の幾何学的形状および構成に関連し、治療中に著しく変化するように予期されないため、求めることができる。距離ｘは既知ではないが、刺激伝達関数および記録伝達関数を組み合わせて、ｘの変化を補償し、一定の動員を確保することができる。各刺激に対し、刺激電流Ｉを知ることができ、ＥＣＡＰ電圧Ｖを測定することができる。式（２）を式（１）に代入すると、

【数8】

が得られ、式中、Ａは式２の比例定数である。

【0056】

フィードバック制御に望まれるように定数Ｎを維持するために、Ｉ^ｍ／ｎＶは一定でなければならないということになる。動員制御の目的で、これは、
ｙ＝Ｉ^ｋＶ （４）
として最も容易に表され、式中、ｋ＝ｍ／ｎであり、ｋ＞０である。

【0057】

したがって、本発明のこの実施形態は、ｍおよびｎから導出されて、刺激伝達関数および記録伝達関数の両方を反映し、重要なことには、上記で考察したように、これらの伝達関数は同じではないことを反映する単一パラメータｋにおいて、伝達関数挙動を取り込み、両方の一意の伝達関数を補償するように構成される。

【0058】

そして、ＩとＶとの関係を維持するように、（さらに後に考察する図１７に示すような）任意の好適なフィードバックアルゴリズムを用いて、刺激電流Ｉを調整することができ、ｙの所望の値は選択された設定値にされる。ｙの値が高いほど、動員が高くなる。

【0059】

このフィードバック方法の性能は、さまざまな距離に対して設定値−動員曲線を測定することによって検査される。この比較のために、ｍおよびｎは、それぞれ０．６および１．６であると推定され、ｋ＝０．３７の値を示した。図１０に、Ｉ^ｋＶ値と動員との関係を示す。

【0060】

図に示す設定値は、範囲の中間において、３．２ｍｍの脊髄−電極距離でＮ＝５，０００の線維動員に対して選択される。１．７ｍｍから５．２ｍｍの範囲の脊髄位置の全範囲にわたり、動員は狭い範囲内にとどまり、本発明のこの実施形態の利益を論証し、ｎおよびｍが一定であるという想定が十分に機能することを示す。図１１ａは、本実施形態１１０６と比較した、以前の定電流手法１１０２、以前の定ＥＣＡＰ電圧１１０４の性能を示す。図１１ａの全体図に、定電流刺激１１０２の極めて不十分な性能が見え、図１１ｂの詳細図は、定振幅制御１１０４と比較した本実施形態のＩ−Ｖ制御１１０６の性能の向上を示す。定振幅制御１１０４により、設定値からの変動が−３０／＋５０％より大きくなるが、Ｉ−Ｖ制御１１０６は一定の動員を±５％よりよく維持する。

【0061】

さらに、図１２に示すように、Ｉ−Ｖ制御１２０６は、所望の動員値の範囲にわたって一貫して良好に機能する。各所望の動員に対し、この場合もまた３．２ｍｍの脊髄距離を用いて、各アルゴリズムに対して好適な設定値が求められた。動員は、その設定値を用いて各脊髄位置に対して計算され、平均からのＲＭＳ偏差が記録された。Ｉ−Ｖ制御１２０６により、広範囲の設定値にわたる動員の変動が、以前の定ＥＣＡＰ手法１２０４（通常、＞２５％）と比較して、小さくなる（典型的には、＜５％）。

【0062】

本実施形態のＩ−Ｖ制御方法は、ｋに対する好適な値が選択されることが必要である。ｋを０〜１で変化させて、感度分析が行われた。各値に対し、図１２に示すタイプのＲＭＳ偏差測定が行われた。ｋの各値に対する誤差全体が、図１３に示す考慮されるすべての動員レベルに対してＲＭＳ偏差を平均することによって推定された。ｋ＝０では、フィードバック式から電流項（Ｉ）が除去され、Ｉ−Ｖ制御が、２５％を超える比較的不十分な平均偏差（ＲＭＳ）での定振幅制御と等価となる。図１３は、Ｉ−Ｖ制御が、０〜０．８の任意のｋの値に対して定振幅制御より優れていることを示す。

【0063】

こうしたシミュレーションでは、所与の性能を達成するために好適なｋの範囲は、図１３から読み取ることができ、たとえば、２０％未満の平均偏差を達成するために、ｋは０．１〜０．７に設定されるべきであり、１５％未満の平均偏差ではｋは０．１６〜０．６１となり、１０％未満の平均偏差ではｋは０．２２〜０．５３となり、５％未満の平均偏差ではｋは０．３〜０．４３となり、最小平均偏差ではｋは約０．３７となる。しかしながら、実際には、後にさらに考察するように、図１３のプロットは利用可能ではなく、インプラントを受容者に適合させるために、ｋを求めるために、間接的な措置が必要である。

【0064】

式（２）の記録伝達関数は、使用時の記録電極によって決まる。幾何学的因子は電極間で異なる可能性があり、活動電位斉射の分散は、刺激部位から離れる方向に移動するに従い増大する。分散が増大することによりｍが低減し、そのため、ｋの正確な値は、刺激からの距離が増大すると低くなると予期することができる。これを図１４に示す。刺激に最も近い電極４で記録している場合、最適なｋは約０．４５であるが、０〜１の任意の値が定振幅フィードバックより優れている。電極８の場合、最適値は約０．２７であり、０〜０．５５の値が定振幅より優れている。

【0065】

図５〜図１４の結果は、第２カソードの影響およびその結果としての複雑化を考慮することなく原理を明確に論証するために、単相刺激を用いて準備された。しかしながら、記載する技法は、図１５および図１６に示すように、二相刺激が使用される場合にも等しく適用可能である。特に、図１５は、二相刺激による異なる電極における、動員制御の本技法の性能に対するｋの異なる値の影響を示す。二相刺激の場合に取得される最良の結果は、単相の場合の最良の結果と同様であるが、ｋに対する最適値は幾分か低い。二相の場合のＩ−Ｖ制御は、０〜０．６５のｋの値に対して定振幅制御より優れている。図１６は、二相刺激の場合のＩ制御、Ｖ制御およびＩ−Ｖ制御の性能を示す。Ｉ−Ｖ制御に対して、０．３５のｋ値が使用された。電圧モード（Ｖ）制御により、検査された距離の範囲にわたって−３０／＋５０％より大きい変動がもたらされ、Ｉ−Ｖ制御により、動員は初期設定値の＋１０／−０％未満で維持される。

【0066】

したがって、Ｉ−Ｖ制御方法は、患者の脊椎の幾何学的形状とともに刺激および記録構成によって決まる単一のパラメータｋが必要である。本発明のいくつかの実施形態では、事前計算された表またはアルマナックからｋを求めることができ、そこでは、刺激パラメータおよび記録パラメータのうちの１つまたは複数に基づいて、固定値が選択される。たとえば、刺激電極と記録電極との間の距離、刺激パルス幅、および測定参照電極の位置を用いて、ｋの最適な値を求めることができる。

【0067】

本発明のいくつかの実施形態では、動員データを用いて、ｋを臨床的に求めることができる。動員データを基準点として用いて、刺激強度を調整し、異なる姿勢で同じレベルの神経動員を達成することができる。好適なデータとしては、患者の知覚閾値、不快閾値、ある部位または身体部分の適用範囲、または最適な快適さ等、患者の刺激の知覚の任意の定性的特徴を挙げることができる。筋反応／痙攣の発現または神経活動の何らかの基準等、電気生理学的基準も使用することができる。こうした基準は、脊椎、末梢神経、脳または体内の他の場所に現れる可能性がある、刺激によって誘発される反応の振幅、潜時または他の特徴を使用することができる。

【0068】

この実施形態では、患者は、一続きの姿勢をとるように指示され、各々、異なるが未知の脊髄−電極距離ｘ_ｉを達成する。各姿勢において、動員データが達成されるまで、刺激強度が調整される。各姿勢ｉに対して、結果としての電流Ｉ_ｉおよびＥＣＡＰ基準Ｖ_ｉが記録される。動員データの使用は、Ｎがこれらの測定値にわたって一定であることを意味するため、これは
Ｉ_ｉ∝ｘ_ｉ^ｎ
Ｖ_ｉ∝ｘ_ｉ^−ｍ
であることを意味する。したがって、ｋを推定する１つの単純な方法は、対数Ｖ_ｉに対して対数Ｉ_ｉをプロットし、これらのデータ点に線を当てはめることであり、それにより、この線は、−ｎ／ｍ＝−ｋの傾きを有する。こうした式に対する解を近似する他の方法も使用することができる。

【0069】

この作業に対して、神経線維の一定の部分集団を動員する他の方法もまた使用することができる。たとえば、経皮的末梢神経電気刺激（ＴＥＮＳ）を用いる末梢神経刺激は、患者の姿勢が変化する際でも末梢神経の一定の動員を提供することができ、これらの末梢神経の幾分かの一部が記録電極の付近で脊椎内に延在する場合、各姿勢ｉにおいて誘発される信号Ｖ_ｉを記録することができる。各姿勢においてＶ_ｉを記録した後、末梢刺激は取り除かれ、治療刺激が導入され、その強度は、Ｖ_ｉに等しい振幅の誘発反応を再現するように調整され、この強度Ｉ_ｉが記録される。この手順により、一定の動員の一組の（Ｉ_ｉ，Ｖ_ｉ）対が生成され、これを、他の動員基準データと同様にｋに対して当てはめることができる。

【0070】

しかしながら、代替実施形態は、患者の知覚に関係なく、ＥＣＡＰ記録からｋを直接求めようとすることができる。動員、距離およびＥＣＡＰ振幅の間の記録伝達関数は、特に、動員された線維集団の分散特徴によって決まるため複雑である。振幅測定値のみでは、動員の変化から分散の変化を常に識別することができるとは限らない。しかしながら、ここでは、非常に狭い範囲の直径を有する線維集団に対して好適な当てはめ技法が提示される。これは、脊柱の場合は当てはまらないが、以下の技法は、単一の記録電極を使用する場合、体内の他の場所で有用であり得る。場合により、特に、線維集団が非常に同質である場合、成長曲線の閾値および傾き測定値からｋを求めることができる。

【0071】

典型的な成長曲線では、測定された変数が刺激強度により線形に成長する線形領域がある。治療ＳＣＳは、線形領域で動作する。図５に示す成長曲線は、こうした線形領域を示し、たとえば、１．７ｍｍの脊髄−電極距離では、この領域は１．５ｍＡ〜３ｍＡに広がり、５．２ｍｍでは、これは、約９ｍＡ〜１８ｍＡに広がる。こうした線形領域は、それに線を当てはめることにより特徴付けることができ、それは、その線の傾きＭおよびｘ切片（閾値）Ｔによって記述される。この線形領域におけるＥＣＡＰ測定値Ｖは、以下のように刺激強度Ｉの関数としてモデル化することができる。
Ｖ＝Ｍ（Ｉ−Ｔ）

【0072】

そして、刺激のべき乗則モデルおよび記録伝達関数を考慮すると、
Ｔ∝ｘ^ｎ
Ｍ∝ｘ^{−（ｍ＋ｎ）}
であることが明らかである。

【0073】

したがって、ｋを推定する方法は、患者をある範囲の姿勢ｉに配置し、各姿勢において、刺激強度をスイープし成長曲線を記録するというものである。各成長曲線から、線が当てはめられて閾値Ｔ_ｉおよび成長傾きＭ_ｉが求められる。対数Ｔ_ｉＭ_ｉに対して対数Ｔ_ｉの値をプロットすることができ、それにより、これらの点に当てはめられた線は傾き−ｍ／ｎ＝−ｋを有する。別法として、これらの式に対する解を見つける他の方法を使用することができる。

【0074】

図１７は、本実施形態によるＩ−Ｖ制御を用いて一定の動員を維持するフィードバックループを示す。入来するＥＣＡＰ（Ｖ）の測定値に、それらを発生させるために使用された刺激電流（Ｉ）の累乗したもの（Ｉ^ｋ）が掛け合わされる。設定値に対して誤差信号が生成され、次の刺激強度を決定するコントローラＧに提供される。したがって、Ｉ−Ｖ制御を、図示する方法でフィードバックループとして実施することができる。設定値は、患者の所望の刺激レベルによって求められる単位なしの値である。誤差信号に基づいて刺激電流を制御するために、離散時間コントローラＧ（ｚ）が使用され、これは、単純なゲインシステム、またはＰＩＤコントローラ等、より複雑なシステムの形態をとることができる。

【0075】

この特定の方式には、より優れた制御精度を提供することに加えてループ反応速度を向上させる可能性がある。定振幅フィードバックでは、（刺激からＥＣＡＰ振幅への）患者の伝達関数は、姿勢によって変化し、これが、ループを安定して維持しながら適用することができる最大コントローラゲインを制限し、そうする際に、あり得る帯域幅を制限する。Ｇ（ｚ）への入力においてＥＣＡＰ振幅をスケーリングすることによりＩ−Ｖ制御が実施される場合、ループが正確に追跡しているとき、スケーリングは患者の変化する伝達関数を補償する。これは、安定性を損なうことなくＧ（ｚ）のゲインを最大限にし、ループが反応することができる速度を上昇させることができることを意味する。

【0076】

当業者であれば、具体的な実施形態に示したような本発明に対して、後半に記載した本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、多くの変形および／または変更を行うことができることが理解されよう。したがって、本実施形態は、すべての点で限定または制限するものではなく例示するものとしてみなされるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11a】

【図11b】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】