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特許6979968環縮合チアゾリノ２−ピリドン類、その製造方法並びに結核の処置及び／又は予防におけるそれらの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6979968
(24)【登録日】2021年11月18日
(45)【発行日】2021年12月15日
(54)【発明の名称】環縮合チアゾリノ２−ピリドン類、その製造方法並びに結核の処置及び／又は予防におけるそれらの使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/437 20060101AFI20211202BHJP
A61K 31/133 20060101ALI20211202BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20211202BHJP
A61K 31/4406 20060101ALI20211202BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20211202BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20211202BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20211202BHJP
A61K 31/4965 20060101ALI20211202BHJP
A61K 31/5365 20060101ALI20211202BHJP
A61K 31/606 20060101ALI20211202BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20211202BHJP
A61P 31/06 20060101ALI20211202BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20211202BHJP
C07D 513/04 20060101ALI20211202BHJP
C07F 5/02 20060101ALI20211202BHJP
【ＦＩ】
A61K31/437
A61K31/133
A61K31/44
A61K31/4406
A61K31/444
A61K31/47
A61K31/496
A61K31/4965
A61K31/5365
A61K31/606
A61K31/69
A61P31/06
A61P43/00 121
C07D513/04 345
C07F5/02 DCSP
【請求項の数】15
【全頁数】69
(21)【出願番号】特願2018-552820(P2018-552820)
(86)(22)【出願日】2017年4月7日
(65)【公表番号】特表2019-519471(P2019-519471A)
(43)【公表日】2019年7月11日
(86)【国際出願番号】IB2017051999
(87)【国際公開番号】WO2017175182
(87)【国際公開日】20171012
【審査請求日】2020年3月26日
(31)【優先権主張番号】62/319,838
(32)【優先日】2016年4月8日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】517163308
【氏名又は名称】キュアテック バイオ アーベー
【氏名又は名称原語表記】ＱＵＲＥＴＥＣＨ ＢＩＯ ＡＢ
(73)【特許権者】
【識別番号】507334358
【氏名又は名称】ワシントン ユニバーシティ イン セント ルイス
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】クリスティーナ・エル・スターリングス
(72)【発明者】
【氏名】フレードリク・アルムクヴィスト
(72)【発明者】
【氏名】ケリー・フレンティー
(72)【発明者】
【氏名】ジェームズ・アーサー・ダドリー・グッド
(72)【発明者】
【氏名】フリーティオフ・ポーンテーン
【審査官】
梅田 隆志
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１７−５３３９３９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
CHORELL, E. et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2012年，Vol.20, No.9，pp.3128-3142.
【文献】
ABERG, V. et al.，Organic & Biomolecular Chemistry，2005年，Vol.3, No.15，pp.2817-2823.
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ３１／４３７
Ａ６１Ｋ ３１／１３３
Ａ６１Ｋ ３１／４４
Ａ６１Ｋ ３１／４４０６
Ａ６１Ｋ ３１／４４４
Ａ６１Ｋ ３１／４７
Ａ６１Ｋ ３１／４９６
Ａ６１Ｋ ３１／４９６５
Ａ６１Ｋ ３１／５３６５
Ａ６１Ｋ ３１／６０６
Ａ６１Ｋ ３１／６９
Ａ６１Ｐ ３１／０６
Ａ６１Ｐ ４３／００
Ｃ０７Ｄ ５１３／０４
Ｃ０７Ｆ ５／０２
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
結核の処置及び／又は予防のための組み合わせ医薬であって、
前記組み合わせ医薬は、
（ｉ） 以下：イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマニド、４−アミノサリチル酸、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトールの１つ又はそれ以上から選択される結核に対する薬物、
又はその薬学的に許容しうる塩；及び
（ｉｉ） 式ＩＩ
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩
を含み、式中
Ｒ1は：
ａ） Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ） テトラゾリル、
ｃ） ＣＨ2ＯＨ、
ｄ） Ｃ（Ｏ）ＮＲ6aＲ6b、
ｅ） Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ7、
ｆ） Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、
ｇ） ＮＨ2、
ｈ） Ｈ、
ｉ）
ｊ）
及び
ｋ）
からなる群より選択され、
Ｒ2は：
ａ） Ｈ、
ｂ） Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ） ＣＨ2ＯＨ、
ｄ） Ｃ1−Ｃ4アルキル、及び
ｅ） ＮＹ1Ｙ2
からなる群より選択され、
Ｒ3は：
ａ） メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される、０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される、０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル
ｃ） メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ） ２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ） ベンゾチオフェン−２−イル
ｆ） Ｈ又はＣ1−Ｃ4−アルキル、
ｉ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、及び
ｊ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル、
からなる群より選択され、
Ｒ4は：
ａ） ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ1−Ｃ4アルキル；
ｂ） Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
ｃ） ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、
ｄ） Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、
ｅ） ３員、４員、５員又は６員複素環、
ｆ） Ｎ−メチル ３−インドリル、及び
ｈ） ＮＲ9Ｒ10、
からなる群より選択され、
Ｒ5は：
ａ） Ｈ、
ｂ） ０、１、２又は３つのメチル基で置換されたフェニル、
ｃ） ベンジル、
ｄ） チエニル、
ｅ） Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、及び
ｆ） ３員、４員、５員又は６員複素環、
からなる群より選択され、
そして上記定義において：
Ｒ6aはＨ及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群より選択され、
Ｒ6bは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群より選択され；
Ｒ7はＣ1−Ｃ4アルキル又はフェニルであり、
Ｒ8は２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル）を表し、
Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキルを表し、
Ｒ10はＣ1−Ｃ4アルキルを表し、又は
Ｒ9及びＲ10は一緒にＣＨ2（ＣＨ2）mＣＨ2を形成し、
Ｙ1及びＹ2はそれぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2もしくはＣ（Ｏ）ＣＨ3を表し、又はＹ1及びＹ2は一緒にＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2もしくはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2を形成し、
ｍは１、２又は３であり、そして
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ2である、
上記組み合わせ医薬。
前記組み合わせ医薬は、
（ｉ） 以下：イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマニド、４−アミノサリチル酸、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトールの１つ又はそれ以上から選択される結核に対する薬物、
又はその薬学的に許容しうる塩；及び
（ｉｉ） 式ＩＩ
【化1】
を含み、式中
Ｒ1は：
ａ） Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ） テトラゾリル、
ｃ） ＣＨ2ＯＨ、
ｄ） Ｃ（Ｏ）ＮＲ6aＲ6b、
ｅ） Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ7、
ｆ） Ｃ（Ｏ）ＯＲ8、
ｇ） ＮＨ2、
ｈ） Ｈ、
ｉ）
【化2】
【化3】
ｋ）
【化4】
Ｒ2は：
ａ） Ｈ、
ｂ） Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ） ＣＨ2ＯＨ、
ｄ） Ｃ1−Ｃ4アルキル、及び
ｅ） ＮＹ1Ｙ2
からなる群より選択され、
Ｒ3は：
ａ） メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される、０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される、０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル
ｃ） メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ） ２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ） ベンゾチオフェン−２−イル
ｆ） Ｈ又はＣ1−Ｃ4−アルキル、
ｉ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、及び
ｊ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル、
からなる群より選択され、
Ｒ4は：
ａ） ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ1−Ｃ4アルキル；
ｂ） Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
ｃ） ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、
ｄ） Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、
ｅ） ３員、４員、５員又は６員複素環、
ｆ） Ｎ−メチル ３−インドリル、及び
ｈ） ＮＲ9Ｒ10、
からなる群より選択され、
Ｒ5は：
ａ） Ｈ、
ｂ） ０、１、２又は３つのメチル基で置換されたフェニル、
ｃ） ベンジル、
ｄ） チエニル、
ｅ） Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、及び
ｆ） ３員、４員、５員又は６員複素環、
からなる群より選択され、
そして上記定義において：
Ｒ6aはＨ及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群より選択され、
Ｒ6bは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群より選択され；
Ｒ7はＣ1−Ｃ4アルキル又はフェニルであり、
Ｒ8は２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル）を表し、
Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキルを表し、
Ｒ10はＣ1−Ｃ4アルキルを表し、又は
Ｒ9及びＲ10は一緒にＣＨ2（ＣＨ2）mＣＨ2を形成し、
Ｙ1及びＹ2はそれぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2もしくはＣ（Ｏ）ＣＨ3を表し、又はＹ1及びＹ2は一緒にＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2もしくはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2を形成し、
ｍは１、２又は３であり、そして
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ2である、
上記組み合わせ医薬。
【請求項2】
式ＩＩの化合物が式ＩＩａ又は式ＩＩｂの化合物：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸは、請求項１において定義されるとおりである］、
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【化5】
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の組み合わせ医薬。
【請求項3】
式ＩＩの化合物が、式ＩＩａ５１：
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは請求項１において定義されるとおりである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１又は２に記載の組み合わせ医薬。
【化6】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは請求項１において定義されるとおりである］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１又は２に記載の組み合わせ医薬。
【請求項4】
ＸはＳ又はＳＯである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項5】
Ｒ1はＣ（Ｏ）ＯＨ、テトラゾリル又はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ7である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項6】
Ｒ2はＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項7】
Ｒ3は：
ａ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル及び１−ナフチルオキシ、ならびに
ｂ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
ａ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル及び１−ナフチルオキシ、ならびに
ｂ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項8】
Ｒ4がシクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項9】
Ｒ5がＨ、又は０、１、２又は３つのメチル基で置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項10】
（ｉ） 以下：イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマニド、４−アミノサリチル酸、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトールの１つ又はそれ以上から選択される結核に対する薬物、
又はその薬学的に許容しうる塩；及び
（ｉｉ） 以下：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−
チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、及び
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸からなる群より選択される化合物
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩を含む、組み合わせ医薬。
又はその薬学的に許容しうる塩；及び
（ｉｉ） 以下：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−
チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、及び
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸からなる群より選択される化合物
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩を含む、組み合わせ医薬。
【請求項11】
（ｉ） 以下：イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマニド、４−アミノサリチル酸、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトールの１つ又はそれ以上から選択される結核に対する薬物、
又はその薬学的に許容しうる塩；及び
（ｉｉ） 以下：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、及び
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸からなる群より選択される化合物
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩を含む、組み合わせ医薬。
又はその薬学的に許容しうる塩；及び
（ｉｉ） 以下：
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、及び
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸からなる群より選択される化合物
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩を含む、組み合わせ医薬。
【請求項12】
結核に対する薬物は、イソニコチニルヒドラジドである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項13】
以下：
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
から選択される、化合物、又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩。
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
から選択される、化合物、又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩。
【請求項14】
結核の処置及び／又は予防のための医薬組成物であって、有効量の請求項１〜１２のい
ずれか１項に記載の組み合わせ医薬又は請求項１３に定義される化合物を含む、医薬組成物。
ずれか１項に記載の組み合わせ医薬又は請求項１３に定義される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項15】
結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬又は請求項１〜１３のいずれか１項に定義される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
背景本開示は、環縮合チアゾリノ２−ピリドン類、このような化合物を製造するための方法、結核感染を処置及び／又は予防する際のそれらの使用、それらの治療上の使用のための方法、並びにいずれかのこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。詳細には、本開示は、結核に対する薬物と組み合わせた上記環縮合チアゾリノ２−ピリドン類、結核感染を処置及び／又は予防する際のこのような組み合わせの使用、その治療上の使用のための方法並びにいずれかの上記組み合わせを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
結核（ＴＢ）は世界の人口の少なくとも３０％に感染する。毎年、約９百万人の新たな患者が感染し、そして約１５０万人が死亡する。結核（ＴＢ）の処置における主要な障害は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ）の現在利用可能な抗生物質に対する不応性であり、常に結核菌を根絶させるわけではない長期にわたる処置レジメンを必要とする。
【0003】
ＴＢの主原因はマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｔｂ）である。しかし、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ． ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍ． ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・カネッティ（Ｍ． ｃａｎｅｔｔｉ）、及びネズミ型結核菌（Ｍ． ｍｉｃｒｏｔｉ）のような結核を引き起こす他のマイコバクテリアもある。
【0004】
結核に罹患している患者は、活動性結核又は潜在性結核を有し得る。活動性結核は、結核菌が体内で複製及び伝播し、組織損傷を引き起こしていることを意味する。活動性結核に感染した患者は気分が悪くなる。一般的な症状は治らない咳、喀血及び体重減少である。さらに、活動性結核に罹患している患者は感染性であり、すなわち、他の人々に結核を広め得る。結核は患者が、話すとき、咳、くしゃみをするときなどに空気を通して広まる。
【0005】
潜伏状態とも命名され得る潜在性結核は、慢性又は遷延性の結核であり、結核菌が体内で検出可能なレベルまで増殖しないことを意味する。一般に、潜在性結核に感染した人物は症状がなく、感染性ではない。潜伏期は、非常に長期間、感染した人物の全寿命の間にさえ持続し得る。しかし、結核感染は、活動性結核へと再活性化され得る。特に、これは免疫系欠損を有するか又は免疫抑制剤を投与されている患者において起こり得る。
【0006】
結核への曝露は、ツベルクリン皮膚試験又は血液検査により検出され得る。曝露されて感染を除去した患者と潜伏感染した人物とを区別することができる診断検査は現在のことろ無い。活動性肺結核は痰スメア又は痰の培養により検出される。
【0007】
薬物に感受性のある結核の現在の処置及び予防は、イソニアジド（イソニコチニルヒドラジド、ＩＮＨ）を含む組み合わせ療法に基づく。標準的な診療では、イソニアジドは、リファンピシン（ＲＩＦ）、エタンブトール（ＥＭＢ）及びピラジナミド（ＰＺＡ）と組み合わせて、薬物感受性の活動性Ｍｔｂ感染を処置するための６ヶ月レジメンで使用される。長期間の抗生物質治療は深刻な副作用を有し、そして結核菌の根絶はしばしば不完全である。さらに、この長期間抗生物質治療は、多剤耐性結核のような薬物耐性結核の発生を生じ、これは新しい結核症例の３．５％及び以前に処置された症例の２０％を構成する。さらに、潜在性Ｍｔｂに感染した人々は、菌の再賦活を防止するために９ヶ月のＩＮＨ又は１２週のＩＮＨ及びリファペンチンで予防的に処置される。
【0008】
Ｍｔｂに感染した患者は、いわゆる非生残菌（ｎｏｎｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ）及び生残菌（ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ）に分けられ得る。非生残菌は、一般に使用される結核抗生物質を用いて根絶され得るが、生残菌はこのような抗生物質に耐性である。Ｍｔｂ生残菌の治療に対する不応性は薬物耐性の増加をもたらした。
【0009】
したがって、完全な結核根絶が頻繁にできないこと、薬物耐性及び／又は長い処置期間は、現在の結核処置に伴う主要な課題である。
【0010】
特許文献１は、環縮合チアゾリノ２−ピリドン類、このような化合物を製造するための方法、クラミジアのような細菌感染を処置及び／又は予防する際のそれらの使用を開示する。環縮合チアゾリノ２−ピリドン類は、抗生物質のような治療剤と組み合わせて投与され得ると述べられる。バイオフィルム形成の阻害又は結核の処置のために環縮合チアゾリノ２−ピリドン類を使用することは記述されていない。
【0011】
特許文献２は、クラミジアの感染力を減少させることを示された環縮合２−ピリドン類を開示する。結核の処置は記述されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【特許文献1】ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７６５７８
【特許文献2】ＷＯ ２０１４／１８５８５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
結核の代替及び／又は改善された処置の必要性がある。特に、処置の期間を短縮し、薬物耐性の割合を減少させ、かつ／又は完全もしくはほとんど完全な結核根絶を可能にする結核の処置の必要性がある。
【0014】
結核の処置及び／又は予防において有用な化合物を提供することが本開示の目的である。さらに、イソニアジドのような現在の治療剤と組み合わせて使用されて結核の処置及び／又は予防を改善し得る化合物を提供することが本開示の目的である。
【課題を解決するための手段】
【0015】
要旨本開示は：
（ｉ） 結核に対する薬物、
又はその薬学的に許容しうる塩；及び
（ｉｉ） 式ＩＩ
【化1】
を含む組み合わせを提供し、
式中、
Ｒ１は：
ａ） Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ） テトラゾリル、
ｃ） ＣＨ２ＯＨ、
ｄ） Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ） Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ） Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ） ＮＨ２、
ｈ） Ｈ、
ｉ）
【化2】
【化3】
ｋ）
【化4】
【0016】
Ｒ２は：ａ） Ｈ、
ｂ） Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ） ＣＨ２ＯＨ、
ｄ） Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び
ｅ） ＮＹ１Ｙ２
からなる群より選択され、
Ｒ３は：
ａ） メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル、
ｃ） メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたアミノフェニル
ｄ） ２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ） ベンゾチオフェン−２−イル、
ｆ） Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキル、
ｇ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、
ｈ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル、
ｉ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ、及び
ｊ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル
からなる群より選択され、
Ｒ４は：
ａ） ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；
ｂ） Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ） ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ） Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ） ３員、４員、５員又は６員複素環、
ｆ） Ｎ−メチル３−インドリル、及び
ｈ） ＮＲ９Ｒ１０、
からなる群より選択され、
Ｒ５は：
ａ） Ｈ、
ｂ） ０、１、２又は３つのメチル基で置換されたフェニル、
ｃ） ベンジル、
ｄ） チエニル、
ｅ） Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ） ３員、４員、５員又は６員複素環
からなる群より選択される。
【0017】
治療における薬剤としての使用のための本明細書に記載される組み合わせも提供される。
【0018】
さらに、結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される組み合わせが提供される。
【0019】
さらに、結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される組み合わせの使用が提供される。
【0020】
有効量の本明細書に記載される組み合わせを、それを必要とするヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法もまた提供される。
【0021】
本開示はまた、結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される式ＩＩの化合物を提供する。
【0022】
結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用もまた提供される。
【0023】
有効量の本明細書に記載される式ＩＩの化合物を、それを必要とするヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法もまた提供される。
【0024】
さらに、式ＩＩＩａ及び／又はＩＩＩｂ：【化5】
ＣＯＯ−、
【化6】
Ｃ（Ｏ）Ｎ−ＳＯ２Ｒ７から選択され、そして
ここで
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は式ＩＩについて記載されたとおりであり得る］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【0025】
治療における薬剤としての使用のための、式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物の化合物もまた提供される。
【0026】
本開示はまた、式ＩＶ：【化7】
【図面の簡単な説明】
【0027】
【図5】図５ａは、０．０５％ＤＭＳＯを含有し、そして１．９５９ ｘ １０８ＣＦＵのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート、及び播種の時点でプレート上に置いた水５μｌをスポットしたディスクを示す。写真は３７℃、５％ＣＯ２で４週間インキュベートした後に撮影された。図５ｂは、０．０５％ＤＭＳＯを含有し、そして１．９５９ ｘ １０８ ＣＦＵのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート及び播種の時点でプレート上に置いた０．５ｍｇ／ｍｌ ＩＮＨ ５μｌをスポットしたディスクを示す。写真は３７℃、５％ＣＯ２で４週間インキュベートした後に撮影された。図５ｃは、２５μＭ （３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸のＤＭＳＯ溶液を含有し、そして１．９５９ ｘ １０８ ＣＦＵのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート及び、及び播種の時点でプレート上に置いた水５μｌをスポットしたディスクを示す。写真は３７℃、５％ＣＯ２で４週間インキュベートした後に撮影された。図５ｄは、２５μＭ （３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸のＤＭＳＯ溶液を含有し、そして１．９５９ ｘ １０８ＣＦＵのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート、及び播種の時点でプレート上に置いた０．５ｍｇ／ｍｌ ＩＮＨ ５μｌをスポットしたディスクを示す。写真は３７℃、５％ＣＯ２で４週間インキュベートした後に撮影された。
【図6】図６は、それぞれイソニアジド、イソニアジドと本明細書に記載される実施例１の化合物との組み合わせ、及びイソニアジドと本明細書に記載される実施例１９の化合物との組み合わせを加えた際の処置／未処置結核菌のコロニー形成単位の比を示す。
【図8】図８ａはプランクトン通気培養におけるＷＴ Ｍｔｂ増殖を示す。図８ｂは生存Ｍｔｂを測定するためのＣＦＵについてプレーティングしたＷＴ Ｍｔｂを示す。図８ｃは、ＩＮＨ及び実施例１の化合物が存在しない場合の寒天プレート上のプレーティングされたＷＴ Ｍｔｂの増殖の写真を示す。図８ｄは、ＩＮＨについての寒天プレート上のプレーティングされたＷＴ Ｍｔｂの増殖の写真を示す。図８ｅは、実施例１の化合物についての寒天プレート上のプレーティングされたＷＴ Ｍｔｂの増殖の写真を示す。図８ｆは、ＩＮＨ及び実施例１の化合物の組み合わせについて寒天プレート上のプレーティングされたＷＴ Ｍｔｂの増殖の写真を示す。
【図9】図９ａはプランクトン通気培養におけるｋａｔＧＦＡＳＡＡ６ Ｍｔｂ増殖を示す。図９ｂは生存Ｍｔｂを決定するためのＣＦＵについてプレーティングされたｋａｔＧＦＡＳＡＡ６ Ｍｔｂを示す。図９ｃはＩＮＨ及び実施例１の化合物が存在しない場合の寒天プレート上にプレーティングされたｋａｔＧＦＡＳＡＡ６ Ｍｔｂの増殖を示す写真である。図９ｄは、ＩＮＨについて寒天上にプレーティングされたｋａｔＧＦＡＳＡＡ６ Ｍｔｂの増殖の写真を示す。図９ｅは、実施例１の化合物について寒天プレート上にプレーティングされたｋａｔＧＦＡＳＡＡ６ Ｍｔｂの増殖の写真を示す。図９ｆはＩＮＨ及び実施例１の化合物の組み合わせについて寒天プレート上にプレーティングされたｋａｔＧＦＡＳＡＡ６ Ｍｔｂの増殖の写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【0028】
詳細な説明本開示は：
（ｉ） 結核に対する薬物、
又はその薬学的に許容しうる塩；及び
（ｉｉ） 式ＩＩ
【化8】
を含む組み合わせを提供し、
式中、
Ｒ１は：
ａ） Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ） テトラゾリル、
ｃ） ＣＨ２ＯＨ、
ｄ） Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ） Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ） Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ） ＮＨ２、
ｈ） Ｈ、
ｉ）
【化9】
【化10】
ｋ）
【化11】
【0029】
Ｒ２は：ａ） Ｈ、
ｂ） Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、
ｃ） ＣＨ２ＯＨ、
ｄ） Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び
ｅ） ＮＹ１Ｙ２
からなる群より選択され、
Ｒ３は：
ａ） メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル、
ｃ） メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたアミノフェニル、
ｄ） ２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ） ベンゾチオフェン−２−イル、
ｆ） Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキル、
ｉ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、及び
ｊ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル
からなる群より選択され、
Ｒ４は：
ａ） ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
ｂ） Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ） ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ） Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ） ３員、４員、５員又は６員複素環、
ｆ） Ｎ−メチル３−インドリル、及び
ｈ） ＮＲ９Ｒ１０
からなる群より選択され、
Ｒ５は：
ａ） Ｈ、
ｂ） ０、１、２又は３つのメチル基で置換されたフェニル、
ｃ） ベンジル、
ｄ） チエニル、
ｅ） Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ） ３員、４員、５員又は６員複素環
からなる群より選択される。
【0030】
以下の定義は、特に示されていなければこの文書全体を通して適用されるものとする。
【0031】
Ｒ６ａはＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【0032】
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びイソニコチノイルアミノからなる群より選択される。
【0033】
Ｒ７はＳＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＳＯ２フェニルである。
【0034】
Ｒ８は２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル）を表す。
【0035】
Ｒ９ａはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、Ｒ９ｂはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、又は
Ｒ９及びＲ１０は一緒にＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＨ２を形成する。
【0036】
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して、水素、メチル、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、又はＹ１及びＹ２は一緒にＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を形成する。
【0037】
ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２である。
【0038】
ｍは１、２又は３である。
【0039】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝、飽和又は不飽和のアルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ビニル、アリル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【0040】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、酸素原子に連結された本明細書に記載されるＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ及びブトキシが挙げられる。
【0041】
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３、４、５又は６個の炭素原子から構成された飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を示す。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【0042】
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ」は、酸素原子に連結された、３、４、５又は６個の炭素原子から構成される飽和又は不飽和の非芳香族単環式環を示す。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ」の例としては、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロプロポキシメチレン、シクロブチルオキシ、シクロブチルオキシメチレン、シクロペンチルオキシ、シクロペンチルオキシメチレン、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘキシルオキシメチレンが挙げられる。
【0043】
用語「３員複素環」は３員の飽和又は不飽和の複素環を示す。３員飽和複素環の例としては、限定されないが、アジリジン、オキシラン及びチイランが挙げられる。３員不飽和複素環の例としては、限定されないが、アジリン、オキシレン及びチイレンが挙げられる。
【0044】
用語「４員複素環」は４員の飽和又は不飽和複素環を示す。４員複素環の例としては、限定されないが、アゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。
【0045】
用語「５員複素環」は５員の飽和又は不飽和複素環を示す。５員複素環の例としては、限定されないが、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、及びイソチアゾールが挙げられる。
【0046】
用語「６員複素環」は６員の飽和又は不飽和複素環を示す。６員複素環の例としては、限定されないが、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられる。
【0047】
結核に対する薬物は、結核菌に対抗する薬物として理解されるべきである。結核に対する薬物は、結核菌を減少させ得るか、実質的に排除し得るか、又は根絶し得る。結核に対する薬物はまた、抗結核薬又は結核を処置するための薬物と命名され得る。
【0048】
本明細書に記載される式ＩＩの化合物と組み合わせて使用され得る結核に対する薬物の例としては、第一選択抗結核薬、第二選択抗結核薬及び／又は第三選択抗結核薬が挙げられる。
【0049】
第一選択抗結核薬は、以下の少なくとも１つであり得る：イソニアジド、エタンブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｈｏｌ）、ピラジナミド、リファンピシン、ストレプトマイシン。例えば、結核に対する薬物は、以下の少なくとも１つであり得る：イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、リファンピシン。一例において、結核に対する薬物は、場合によりエタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンの少なくとも１つと組み合わせたイソニアジドであり得る。
【0050】
第二選択抗結核薬は、以下の少なくとも１つであり得る：アミノグリコシド類、例えばアミカシン又はカナマイシン、
ポリペプチド類、例えばカプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、
フルオロキノロン類、例えばシプロフロキサシン（ＣＩＰ）、レボフロキサシン、モキシフロキサシン（ＭＸＦ）；
チオアミド類、例えばエチオナミド、プロチオナミド、
サイクロセリン、
テリジドン。
【0051】
第三選択抗結核薬は、以下の少なくとも１つであり得る：リファブチン、
マクロライド類、例えばクラリトロマイシン（ｃｈｌａｒｉｔｒｏｍｙｃｉｎ）（ＣＬＬＲ）、
リネゾリド （ＬＺＤ）、
チオリダジン；
アルギニン、
ビタミンＤ、
ベダキリン、
プレトマニド、
デラマニド。
【0052】
本明細書に記載される式ＩＩの化合物と組み合わせて使用され得る結核に対する薬物の例としては、イソニアジド、ピラジナミド、プレトマニド、デラマニド、ベダキリン、ストレプトマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン及びオフロキサシン、サイクロセリン、テリジドン、チオナミド、プロチオナミド及び−４−アミノサリチル酸が挙げられる。例えば、結核に対する薬物は、イソニアジド及び／又は４−アミノサリチル酸であり得る。さらなる例において、結核に対する薬物は、エタンブトール、ピラジナミド、リファンピシンの少なくとも１つと場合により組み合わせた、イソニアジド及び／又はベダキリンであり得る。
【0053】
本明細書に記載される式ＩＩの化合物に加えて、又は代わりとして、ＷＯ ２０１４／１８５８５３及び／又はＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７６５７８に記載される化合物が提供され、これらは参照により加入される。これらの化合物は、本明細書に記載される結核に対する薬物と組み合わせて、並びに／又は結核の処置及び／若しくは予防において使用され得る。
【0054】
この書面において、イソニコチニルヒドラジドは以下に示される化学構造を有する。イソニコチニルヒドラジドはイソニアジド（ＩＮＨ）とも呼ばれる。この書面において、用語イソニコチニルヒドラジド、イソニアジド及びＩＮＨは交換可能に使用される。【化12】
【0055】
この書面において、薬物リファンピシン（ＲＩＦ）、ピラジナミド（ＰＺＡ）及び／又はエタンブトール（ＥＭＢ）は、図１に示される化学構造を有すると理解される。さらに、ベダキリン、エチオナミド、デラマニド及びプレトマニドは、図２に示される化学構造を有すると理解される。
【0056】
驚くべきことに、本開示の発明者らは、本明細書に記載される式ＩＩの化合物が、結核の処置及び／又は予防において有用であるということを見出した。
【0057】
式ＩＩの化合物は、ＩＮＨのような結核に対する薬物と別々に使用されても組み合わせて使用されてもよい。
【0058】
例において、結核に対する薬物がイソニアジドである本明細書に記載される組み合わせが提供される。
【0059】
さらなる例において：（ｉ） 式Ｉ
【化13】
又はその薬学的に許容しうる塩、及び
（ｉｉ） 式ＩＩ
【化14】
を含む組み合わせが提供され、
式中、
Ｒ１は：
ａ） Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ） テトラゾリル、
ｃ） ＣＨ２ＯＨ、
ｄ） Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、
ｅ） Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、
ｆ） Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
ｇ） ＮＨ２、
ｈ） Ｈ、
ｉ）
【化15】
【化16】
ｋ）
【化17】
【0060】
Ｒ２は：ａ） Ｈ、
ｂ） Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、及び
ｃ） ＣＨ２ＯＨ、
からなる群より選択され、
Ｒ３は：
ａ） メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、
ｂ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたフェニル、
ｃ） メチル、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で置換されたアミノフェニル、
ｄ） ２−（３−メチル）フェニルメチレン、
ｅ） ベンゾチオフェン−２−イル、
ｆ） Ｈ又はＣ１−Ｃ４−アルキル、
ｉ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ、及び
ｊ） ２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル
からなる群より選択され
Ｒ４は：
ａ） ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；
ｂ） Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｃ） ０、１、２、３又は４つのフルオロで置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、
ｄ） Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、
ｅ） ２−チエニル、
ｆ） Ｎ−メチル３−インドリル、及び
ｈ） ＮＲ９Ｒ１０
からなる群より選択され、
Ｒ５は：
ａ） Ｈ、
ｂ） ０、１、２又は３つのメチル基で置換されたフェニル、
ｃ） ベンジル、
ｄ） チエニル、
ｅ） Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及び
ｆ） １−トリアゾリル
からなる群より選択され
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びＸのさらなる値は以下に続く。当然のことながら、これらの値は本開示の式ＩＩのいずれの化合物にも適用され得る。
【0061】
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨでもテトラゾリルでもよい。例えば、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨであり得る。
【0062】
Ｒ２はＨであり得る。
【0063】
Ｒ３は：ａ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ独立して置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ、並びに
ｂ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される０、１、２又は３つの置換基で独立して置換されたフェニル
からなる群より選択され得る。
【0064】
さらに、Ｒ３は：１−ナフチル、２−ナフチル、４−メチル−１−ナフチル、４−フルオロ−１−ナフチル、４−ブロモ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、１−ナフチルオキシ、３−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−（３−メチル）フェニルメチレン；２，３−キシリルアミン、３−トリフルオロメチルフェニル及びベンゾチオフェン−２−イル
からなる群より選択され得る。
【0065】
なおさらなる例において、Ｒ３は：ａ） メチル、フルオロ、クロロ、シアノ及びメトキシからなる群より選択される０、１、２又は３つの置換基でそれぞれ置換された、１−ナフチル、２−ナフチル又は１−ナフチルオキシ
からなる群より選択され得る。例えば、Ｒ３は１−ナフチルであり得る。
【0066】
Ｒ４はＣ２−Ｃ６シクロアルキルであり得る。例えば、Ｒ４はシクロプロピルであり得る。
【0067】
Ｒ５はＨであり得る。
【0068】
ＸはＳでもＳＯでもよい。例えば、ＸはＳであり得る。さらなる例において、ＸはＳＯであり得る。なおさらなる例において、ＸはＳＯ２であり得る。
【0069】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ又は式ＩＩｂとして存在し得、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは本明細書に記載される値を有し得る。
【0070】
【化18】
【0071】
さらに、式ＩＩａの化合物は、シス立体異性体式ＩＩａ１及び式ＩＩａ２として、又は式ＩＩａ３もしくは式ＩＩａ４のトランス立体異性体として存在し得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは本明細書で記載される値を有し得る。
【0072】
【化19】
【0073】
Ｒ５が水素である場合、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩａ５、式ＩＩａ５１又は式ＩＩａ５２の化合物として示され得る。式ＩＩａ５の化合物は、式ＩＩａ５１又は式ＩＩａ５２の化合物を含むラセミ化合物であり得る。これらの化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは本明細書に記載される値を有し得る。
【0074】
【化20】
【0075】
本明細書に記載されるＸは、本開示の化合物についてＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり得る。したがって、ＸがＳである場合、二環式環構造はスルフィドを含有する。ＸがＳＯである場合、二環式環構造はスルホキシドを含有する。ＸがＳＯ２である場合、二環式環構造はスルホンを含有する。
【0076】
例として、式ＩＩａ５１の化合物は、式ＩＩａ５１１、式ＩＩａ５１２又は式ＩＩａ５１３の化合物として存在し得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載される値を有し得る。当然のことながら、式ＩＩａ５１１の化合物においてＸはＳであり、式ＩＩａ５１２の化合物においてＸはＳＯであり、そして式ＩＩａ５１３の化合物においてＸはＳＯ２である。さらに、式ＩＩａ５１２の化合物におけるようにスルホキシドは一般的に硫黄原子と酸素原子との間に二重結合を用いて示されるにもかかわらず、スルホキシドの硫黄原子はキラル中心であり、そして結果としてスルホキシドキラル中心においてＲ又はＳ立体化学が存在し得るということが理解される。
【0077】
【化21】
【0078】
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）ＯＨのような酸性基ＡＨ、テトラゾール又はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７である場合、式ＩＩは、イソニアジドのような抗結核薬と塩を形成し得、それにより式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの塩を生じ得る。これらの化合物について、Ａ−、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＸは、本明細書に記載される値を有し得る。当然のことながら、式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂのイソニアジドは、ベダキリンのような別の結核に対する薬物と置き換えられ得る。
【0079】
【化22】
【0080】
本開示は、式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの塩を提供する。さらに、当然のことながら、式ＩＩＩｂの塩は立体異性体として存在し得、そして本開示はすべてのこのような立体異性体を提供する。式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの塩は、イソニアジド又はベダキリンのような結核に対する薬物と組み合わせて使用され得る。あるいは、それ自体で、場合により医薬賦形剤、希釈剤及び／又は担体と一緒に使用され得る。例えば、式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの塩は、結核の予防において使用され得る。この書面において、式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの塩は、式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物とも呼ばれる。
【0081】
さらに、本開示は、式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供し得る。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは本明細書に記載される値を有し得る。式ＩＶの化合物は、イソニアジドを本開示の式ＩＩ［式中、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＨ）である］の化合物と反応させることにより得られ得る。この反応において、Ｒ１は、式ＩＶの化合物との反応の前にＣ（Ｏ）ＯＨからＣ（Ｏ）Ｃｌに変換され得る。式ＩＶの化合物は、イソニアジドと組み合わせて提供され得る。あるいは、それ自体で、場合により医薬賦形剤、希釈剤及び／又は担体と組み合わせて使用され得る。
【0082】
【化23】
【0083】
式ＩＶの化合物は、式ＩＶａの化合物として又は式ＩＶｂの化合物として存在し得る。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、本明細書に記載される値を有し得る。例えば、Ｒ５は水素であり得、そしてＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり得る。
【0084】
【化24】
【0085】
式ＩＶａの化合物は、シス及びトランス立体異性体として存在し得る。本開示は、式ＩＶａ１、ＩＶａ２、ＩＶａ３及びＩＶａ４の化合物と命名されるこれらの化合物すべてを包含し、それらの化学構造は図５に示される。
【0086】
式ＩＶａの化合物の例として、本開示は、｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒドを提供する。
【0087】
さらに、当然のことながら、式ＩＶのイソニアジド部分の代わりに、別の結核に対する薬物が使用され得る。
【0088】
本開示は：（ｉ） イソニコチニルヒドラジドもしくはベダキリンのような結核に対する薬物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物、及び
（ｉｉ） 本明細書に記載される式ＩＩの化合物、その薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物
を含む組み合わせをさらに提供する。
【0089】
さらに、本明細書に記載される組み合わせは、キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ）として提供され得る。したがって：（ｉ） イソニコチニルヒドラジドもしくはベダキリンのような結核に対する薬物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物、及び
（ｉｉ） 本明細書に記載される式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物
を含むキットオブパーツが提供され得る。
【0090】
本明細書に記載される組み合わせは、（ｉ） イソニコチニルヒドラジド又はベダキリンのような結核に対する薬物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び
（ｉｉ） 本明細書に記載される式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
を含む単一の組成物として提供され得る。
【0091】
例えば、単一組成物は錠剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）又はシロップとして提供され得る。
【0092】
本明細書に記載されるキット・オブ・パーツのような組成物は、使用のための指示書を更に含み得る。例えば、使用のための指示書は、（ｉ）イソニコチニルヒドラジドのような結核に対する薬物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物、及び（ｉｉ）本明細書に記載される式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むか又はそれからなる組成物の、別々、連続又は同時の使用についての指示書であり得る。
【0093】
本明細書に記載される結核に対する薬物は、以下：イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール、プレトマニド、デラマニド、ベダキリン、ストレプトマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン及びオフロキサシン、サイクロセリン、テリジドン、チオナミド、プロチオナミド、クロファジミン及び−４−アミノサリチル酸の少なくとも１つから選択され得る。例えば、本明細書に記載される結核に対する薬物は、以下：イソニコチニルヒドラジド、ベダキリン、エチオナミド、プレトマニド、４−アミノサリチル酸の少なくとも１つから選択され得る。例において、結核に対する薬物は、場合によりエタンブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｈｏｌ）、ピラジナミド、リファンピシンの少なくとも１つと組み合わせた、イソニコチニルヒドラジド及び／又はベダキリンであり得る。さらなる例において、結核に対する薬物は本書面の他所に記載される通りであり得る。本開示の組み合わせは、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール及び４−アミノサリチル酸からなる群より選択される薬物を更に含み得る。特に、本開示の組み合わせは、リファンピシン、ピラジナミド及びエタンブトールからなる群より選択される薬物を更に含み得る。
【0094】
例において、本明細書に記載される結核に対する薬物は、イソニコチニルヒドラジド、リファンピシン、ピラジナミド及びエタンブトールを含むか又はこれらからなるものであり得る。
【0095】
さらに、例において、本明細書に記載される結核に対する薬物は、リファンピシン、ピラジナミド又はエタンブトールだけからなるものではない。従って、リファンピシン、ピラジナミド又はエタンブトールが使用される場合、それらは別の結核に対する薬物と組み合わせて使用され得るか又は別の結核に対する薬物と組み合わせて使用されるべきである。
【0096】
本明細書に記載される組み合わせは、以下の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る：（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩。
【0097】
さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは、以下の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る：（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩。
【0098】
なおさらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは：５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【0099】
さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは：（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【0100】
さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは：（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（Ｎ−メチルメトキシアミノ）｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−３−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（２−チエニル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
８−ベンジル−５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（フェニルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−イソプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−メチル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（ｐ−クロロフェニル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
｛（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（メチルスルホニルアミノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソプロピル−４−オキソ−６−［２−（ｍ−トリル）エチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（４−ブロモ−１−ナフチル）メチル］−７−シクロプロピル−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−３−アミノ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−４−インダノン
（２Ｒ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２−フェニル−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−７−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【0101】
さらなる例において、本開示は、本明細書に記載される組み合わせの一部であり得、かつ／又は該組み合わせにおいて使用され得る式ＩＩの化合物を提供し、該化合物は、化合物は：７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−５−ブロモ−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１，１−ジオキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリジノ）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−エトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−イソブトキシ−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（シクロプロピルメトキシ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−５−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（２−メチル−１−アザ−２−ボラ−１Ｈ−ナフタ−８−イルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される。本段落に記載される式ＩＩの化合物それ自体もまた提供される。
【0102】
さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは：（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【0103】
さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは：（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（４−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｓ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（ｍ−トリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸２−｛２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］エチルアミノ｝ブチル
｛７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダニル｝（２−イソニコチノイルヒドラジノ）ホルムアルデヒド
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−６−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（３−チエニル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチルオキシ）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−［（２，３−キシリル）メチル］−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−メチル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸５−シクロプロピル−４−［（１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−８−（ｍ−トリル）−７−チア−１−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，５，８−トリエン−９−カルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボキサミド
７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−１−オキソ−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【0104】
本明細書に記載される組み合わせは：（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸
７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸（ｉｎｄａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）
又は上記化合物のいずれかの薬学的に許容しうる塩
の少なくとも１つから選択される式ＩＩの化合物を含み得る。
【0105】
例において、本明細書に記載される組み合わせは、化合物（３Ｒ）−７−シクロプロピル−６−［（１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸又はその薬学的に許容しうる塩を含み得る。さらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは、化合物７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸又はその薬学的に許容しうる塩を含み得る。なおさらなる例において、本明細書に記載される組み合わせは、化合物（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛（７−チアビシクロ［４．３．０］ノナ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル）メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸又はその薬学的に許容しうる塩を含み得る。
【0106】
薬剤としての使用のための本明細書に記載される組み合わせも提供される。
【0107】
さらに、結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される組み合わせが提供される。
【0108】
結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される組み合わせの使用も提供される。
【0109】
有効量の本明細書に記載される組み合わせを、それを必要とするヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法も提供される。本書面において、哺乳動物はヒト及び／又は動物であり得る。
【0110】
本書面において記載される結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｔｂ）に関連するものである。さらに、又はあるいは、結核は、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ． ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍ． ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・カネッティ（Ｍ． ｃａｎｅｔｔｉ）及び／又はネズミ型結核菌（Ｍ． ｍｉｃｒｏｔｉ）からなる群より選択される１つ又はそれ以上の結核を引き起こす菌に関連し得る。結核は、活動性、潜在性及び／又は薬物耐性の結核であり得る。さらに、結核は、肺結核、粟粒結核、喉頭結核、肺外結核、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、骨性結核（ｏｓｔｅａｌ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、腎結核、副腎結核及び結核性髄膜炎からなる群より選択される１つ又はそれ以上であり得る。
【0111】
本開示の組み合わせを使用する処置のような本明細書に記載される処置は、結核根絶又は実質的な結核根絶含む根治治療であり得る。この書面において、用語根絶は、結核菌の完全な除去又は菌がもはや検出不可能であり、かつ患者がもはや症状を有していない臨床治療を意図する。根絶又は臨床治療のこれらの基準は、痰サンプリング及び痰スメア及び培養により決定され得る。
【0112】
本明細書に記載される式ＩＩの化合物を使用する予防のような本明細書に記載される予防は、結核菌の増加及び／又は増殖を防止することを含み得る。予防は、（特に、限定されないが、環境変化に応じた）脂質合成を阻害すること、及び菌の酸化還元状態を変更することにより生じると考えられる。
【0113】
本明細書で使用される薬物耐性結核は、結核の処置における抗生物質のような薬物の有効性の減少を意味することを意図される。次いで結核菌は、薬物により影響を受けずかつ／もしくは死滅せず、又は非常に限定された程度の影響を受ける。薬物耐性結核は、以下の少なくとも１つであり得る：イソニアジド耐性結核、多剤耐性結核、広範囲耐性結核、完全耐性結核。イソニアジド耐性結核は、イソニアジドを用いた処置に対して耐性である結核菌に関連するものである。多剤耐性結核は、少なくとも２つの、イソニアジド及びリファンピシンのような第一選択抗結核薬を用いた処置に対して耐性である結核菌に関連するものである。広範囲耐性結核は、少なくともリファンピシン及びイソニアジドに対して、キノロン広域抗生物質のいずれかのメンバー、並びに／又はカナマイシン、カプレオミュシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｕｃｉｎ）、アミカシンのような第二選択抗結核薬に対して耐性である結核菌に関連するものである。
【0114】
特定の理論に拘束されることを望まないが、本開示の式ＩＩの化合物は、脂質合成を阻害し（特に、限定されないが環境変化に応じて）、そして菌の酸化還元状態を変更することにより結核菌に影響を及ぼすと考えられる。これらの直接的な効果は、ＩＮＨのような結核に対する薬物に耐え、低ｐＨに耐え、反応性窒素及び酸素種に耐え、そしてバイオフィルムを形成する細菌の能力の阻害をもたらす。式ＩＩの化合物はまた、いくつかの標準的な培地条件における増殖を阻害し、ｋａｔＧ変異に起因するＩＮＨ耐性変異体の選択を阻害し、従ってＩＮＧ耐性の割合を減少させ、かつ／又は阻害する。さらに、本開示の式ＩＩの化合物は、ＩＮＨのような本明細書に記載される結核に対する薬物を用いた処置に対して耐性の結核菌を感作させるようである。
【0115】
従って、結核菌耐性阻害剤としての使用のための本明細書に記載される式ＩＩの化合物が提供される。また、結核菌耐性阻害のための薬剤の製造のための式ＩＩの化合物の使用も提供される。また、有効量の本明細書に記載される式ＩＩの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核菌耐性阻害のための方法も提供される。また、結核菌耐性阻害剤としての本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。結核は本明細書に記載される通りであり得る。
【0116】
従って、結核に対する薬物を用いた処置に対して結核菌を感作させる際の使用のための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物が提供される。また、結核に対する薬物を用いた処置に対して結核菌を感作させる際の使用のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。有効量の本明細書に記載される式ＩＩの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核に対する薬物を用いた処置に対して結核菌を感作させるための方法も提供される。また、結核に対する薬物を用いた処置に対して結核菌を感作させるための本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。結核及び／又は結核に対する薬物は本明細書に記載される通りであり得る。
【0117】
従って、結核に対する薬物の有効性を改善するための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物が提供される。また、結核に対する薬物の有効性を改善するための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。結核に対する薬物の有効性を改善するための有効量の本明細書に記載される式ＩＩの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核に対する薬物を用いた処置に対して結核菌を感作させるための方法も提供される。結核に対する薬物の有効性を改善するための、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。結核及び／又は結核に対する薬物は本明細書に記載されるとおりであり得る。
【0118】
本明細書に記載される式ＩＩの化合物は、約２５マイクロモル濃度から約１００マイクロモル濃度の範囲内のモル濃度、例えば約２５マイクロモル濃度、５０マイクロモル濃度又は１００マイクロモル濃度で使用される場合に、少なくとも２５％、例えば５０％、７５％又は１００％の程度までバイオフィルムの形成に影響を及ぼす場合にバイオフィルム阻害活性を有するとみなされる。さらに又はあるいは、化合物式ＩＩは、それらが本明細書の表２に示される完全バイオフィルム阻害を示す場合にバイオフィルム阻害活性を有するとみなされる。
【0119】
本開示は、結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される式ＩＩの化合物を提供する。結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための本明細書に記載される式ＩＩの化合物の使用も提供される。さらに、有効量の本明細書に記載される式ＩＩの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法が提供される。
【0120】
治療における薬剤としての使用のための、本明細書に記載される式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物も提供される。
【0121】
治療における薬剤としての使用のための、本明細書に記載される式ＩＶの化合物も提供される。式ＩＶの化合物は、本明細書に記載される式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶａ１、ＩＶａ２、ＩＶａ３又はＩＶａ４の化合物であり得る。
【0122】
本開示は、結核の処置及び／又は予防における使用のための、本明細書に記載される式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物を提供する。結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物の使用も提供される。さらに、有効量の本明細書に記載される式ＩＩＩａ及び／又は式ＩＩＩｂの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法が提供される。
【0123】
本開示は、結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される式ＩＶの化合物を提供する。結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための本明細書に記載される式ＩＶの化合物の使用も提供される。さらに、有効量の本明細書に記載される式ＩＶの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法が提供される。
【0124】
塩本開示の化合物は、薬学的に許容しうる塩として提供され得る。本開示の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分酸性である本開示の化合物の塩基付加塩、例えば、金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛又はアルミニウム、アンモニウム塩、生理的に許容しうるカチオンを提供する有機塩基との塩であり得、これらとしては、水酸化第四級アンモニウム、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、ｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ヒドロキシエチル ジエチルアミン、（ＩＲ、２Ｓ）−２−ヒドロキシインデン−ｌ−アミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ｔｒｉｓ−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｌ−アルギニン、Ｎ−メチル Ｄ−グルカミン、リジン又はアルギニンが挙げられる。例において、本開示の化合物のイミダゾール塩が提供される。
【0125】
溶媒和物又は水和物本開示の特定の化合物は、溶媒和物又は水和物として存在し得る。当然のことながら、本開示は全てのこのような溶媒和物又は水和物を包含する。
本開示の化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１つ又はそれ以上において非天然の比率の原子異性体を含有し得る。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射標識され得る。本開示の化合物の全ての同位体変異体は、放射活性でも放射活性でなくても、本開示の範囲内に包含されることを意図される。
【0126】
共結晶塩において、プロトン移動は、活性医薬成分と塩の対イオンとの間で起こり得る。しかし、いくつかの場合において、プロトン移動はないかまたは部分的なプロトン移動しかなく、従って固体は真の塩ではない。プロトン移動は実際には連続体であり、そして温度によって変化し得、従って塩が「共結晶」とよりよく記載される点は主観的であるかもしれないということが受け入れられている。本明細書で使用される用語「共結晶」は、ホスト分子（活性医薬成分）及びゲスト（又は共結晶形成剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ））分子が存在する多成分系を指す。ゲスト又は共結晶形成剤分子は、溶媒和物と共結晶を区別するために室温で固体として存在すると定義される。しかし、共結晶自体は溶媒和物を形成し得る。共結晶において、一般に水素結合のような非イオン性力による相互作用について優位性が存在する。
【0127】
多形本開示の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲に及ぶ固体状態の連続体で存在し得る。従って、当然のことながら、全ての多形、例えば異なる多形の混合物が、特許請求される化合物の範囲内に含まれる。
【0128】
プロドラッグさらに、本開示の化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、それ自体でほとんど又は全く薬理活性を有していなくてもよいが、そのような化合物が患者の体内又は身体上に投与された場合、式ＩＩの化合物に変換される化合物である。
【0129】
製造方法本開示の化合物はＷＯ ２０１４／１８５８３３に記載されるように製造され得る。化合物はまた、構造的に関連する化合物について記載されるように製造され得る。反応は標準的手順で、又は本書面の実験項に記載されるように行われ得る。式ＩＩの化合物のスルフィドは、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いてそれぞれスルホキシド及びスルホンに酸化され得る。さらに又はあるいは、化合物は以下に示されるスキーム１〜１０に示されるように製造され得る。
【0130】
【化25】
【0131】
【化26】
【0132】
【化27】
【0133】
【化28】
【0134】
【化29】
【0135】
【化30】
【0136】
【化31】
【0137】
【化32】
【0138】
【化33】
【0139】
【化34】
【0140】
【化35】
【0141】
【化36】
【0142】
中間体本開示は、本明細書に記載される式ＩＩの化合物の合成における中間体として使用され得る化合物を提供する。例えば、中間体は以下の化合物の少なくとも１つであり得る：
（４Ｒ）−２−（シクロプロピルメチル）Δ２−１，３−チアゾリン−４−カルボン酸ベンジル、
５−｛１−ヒドロキシ−２−［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸ベンジル、
（３Ｒ）−７−シクロプロピル−４−オキソ−６−｛［ｍ−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−チア−３ａ−アザ−３−インダンカルボン酸メチル。これらの中間体は、Ｒ３がメタ−トリフルオロメチルである式ＩＩの化合物、すなわち、以下の化学構造を有する化合物の合成において使用され得る：
【化37】
【0143】
４−アミノサリチル酸の誘導体一般的にＰＡＳとして知られる４−アミノサリチル酸は、結核を処置するために使用される抗生物質である。本開示は：
（ｉ） ４−アミノサリチル酸、すなわち
【化38】
（ｉｉ） 本明細書に記載される式ＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは本書面に記載される値を有し得る］の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩
を含む組み合わせを提供する。
【0144】
４−アミノサリチル酸は、本明細書に開示される式ＩＩの化合物のＲ１基と共有結合を形成して、式Ｖ：【化39】
Ｒ１１は：
ａ）
【化40】
【化41】
【化42】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、本書面において記載される値を有し得る］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を生じ得る。
【0145】
式Ｖの化合物は、それぞれ式Ｖａ及び式Ｖｂ：【化43】
【0146】
式Ｖａの化合物は、シス及びトランス立体異性体として存在し得る。本開示は、式Ｖａ１、Ｖａ２、Ｖａ３及びＶａ４の化合物と命名される全てのこれらの化合物を包含し、それらの化学構造は図８に示される。
【0147】
さらに、治療における薬剤としての使用のための本明細書に記載される式Ｖの化合物が提供される。
【0148】
結核の処置及び／又は予防における使用のための本明細書に記載される式Ｖの化合物も提供される。結核の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、本明細書に記載される式Ｖの化合物の使用も提供される。有効量の本明細書に記載される式Ｖの化合物を、ヒト又は動物のような哺乳動物に投与することを含む、結核の処置及び／又は予防のための方法も提供される。結核は本書面において記載されるとおりであり得る。
【0149】
参考文献1. Org. Biomol. Chem.、2005、3、3886-3892、Aeberg、Veronica et al.
2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2008)、18(12)、3536-3540、Aberg、Veronica et al.
3. Journal of Medicinal Chemistry (2010)、53(15)、5690-5695、Chorell、Erik et al4. Tetrahedron Letters (2007)、48(26)、4543-4546、Pemberton、Nils et al
5. Bioorganic & Medicinal Chemistry(2012)、20(9)、3128-3142、Chorell、Erik et al.
6. Organic & Biomolecular Chemistry(2005)、3(15)、2817-2823、Aaberg、Veronica et
al
7. WO2014/185853 A1.
8. Journal of Organic Chemistry (2007)、72(13)、4917-4924、Chorell、Erik et al.
9. Comb. Chem. 2002、4、630-639、Emtenaes、Hans et al.
10. J. Med. Chem. 2016、59、2094-2108、James A. D. Good et al.
11. Cell Chemical Biology 23、404-414、James A.D. Good et al.
12. PCT/EP2015/076578
【0150】
本開示は以下の非限定的実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【0151】
本書面において、特に示されていなければ、化学化合物及びラジカルの命名及び描画はプログラムChem Doodleバージョン7.0.1又はバージョン7.0.2を使用して行われた。名称と描画が一致しない場合、化学構造が正しいとみなされるものとする。
【0152】
略号ANOVA 分散分析
aq 水性
BOC tert-ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
CFU コロニー形成単位
CPME シクロペンチルメチルエーテル
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DCM ジクロロメタン
EMB エタンブトール
FAB 高速原子衝撃法
HRMS 高分解能質量分析
INH イソニアジド又はイソニコチニルヒドラジド
IUPAC 国際純正・応用化学連合
OADC Middlebrookオレイン酸-アルブミン-デキストロース-カタラーゼ増殖サプリメント（Oleic Albumin Dextrose Catalase Growth Supplement）
KatG カタラーゼ-ペルオキシダーゼ
MeCN アセトニトリル
MIC 最小阻害濃度
MicroM マイクロモル濃度
μM マイクロモル濃度
Mtb マイコバクテリウム・ツベルクローシス
MW マイクロ波加熱
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
ND 不検出
nm ナノメートル
OD 光学密度
λ 波長
ODλ６００ 600nmでの光学密度
PBS リン酸緩衝化食塩水緩衝液
PZA ピラジナミド
RIF リファンピシン又はリファンピン
RT 室温
rt 室温
sat 飽和
TB 結核
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TWEEN 80 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート
WT 野生型
【0153】
化学全般
1H NMRスペクトルを400又は600 MHz分光計で298Kにて記録し、そして内部標準として溶媒の残留ピークを使用することにより較正した(CDCl3：δH＝7.26 ppm；δC＝77.16 ppm；DMSO-d6：δH＝2.50 ppm；δC＝39.52 ppm)。全ての最終化合物の純度はLC-MSにより≧95%であった。
【0154】
実施例1〜54実施例1〜54の化合物を、本明細書に記載される参考文献1〜11に従って、もしくは同様に、又は本書面に記載されるように製造した。1H NMRデータは新規化合物36〜50について提供される。さらに、NMRデータを実施例1、15及び27について示す。表1は実施例1〜54についてのデータを示す。
【0155】
例として、実施例1の化合物を以下のように製造した。
【0156】
実施例1(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸
シクロプロピルアセトニトリルをエタノール及び塩化アセチルと反応させて、2-シクロプロピル-1-エトキシ-1-エタンイミンを生成し、これを(R)-システイン メチルエステル塩酸塩及びEt3NとCH2Cl2中で反応させて、後処理無しに2-(シクロプロピルメチル)Δ2-1,3-チアゾリン-4-カルボン酸メチルを形成した。DCC及びDMAPで活性化された(1-ナフチル)酢酸を、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンとDCM中で反応させて5-[1-ヒドロキシ-2-(1-ナフチル)エチリデン]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンを得た。
これらの２つのビルディングブロックを高温でTFAと反応させて(3R)-7-シクロプロピル-4-オキソ-6-{[m-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸ベンジルを得た。THF中LiOH又は含水(2%)アセトニトリル中のLiBr及びEt3Nを用いた加水分解により(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸 (スキーム1)を得た。NMR及びMSデータを表１に示す。
【0157】
【表1】
【0158】
【表2】
【0159】
【表3】
【0160】
【表4】
【0161】
【表5】
【0162】
【表6】
【0163】
【表7】
【0164】
【表8】
【0165】
【表9】
【0166】
中間体(4R)-2-(シクロプロピルメチル)Δ2-1,3-チアゾリン-4-カルボン酸ベンジル
【化44】
aq、10ｍL)を加え、そして相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして真空濃縮して587ｍｇ淡黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(Biotage 50ｇ、ヘプタン中10-30% EtOAc)により精製して生成物324ｍｇ (58%)を淡黄色油状物として得た。 1H NMR (600 MHz、CHCl3)：δ 7.35 (m、5H)、5.24 (dd、J=12.6、22.8 Hz、2H)、5.10 (m、1H)、3.53 (m、2H)、2.46 (m、2H)、0.98 (m、1H)、0.57 (m、2H)、0.22 (m、2H)。
【0167】
5-{1-ヒドロキシ-2-[m-(トリフルオロメチル)フェニル]エチリデン}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン【化45】
1H NMR (400 MHz、CHCl3)：δ 15.37 (br s、1H)、7.67-7.62 (m、1H)、7.61-7.53 (m、2H)、7.48-7.42 (m、1H)、4.48 (s、2H)、1.73 (s、6H)
【0168】
(3R)-7-シクロプロピル-4-オキソ-6-{[m-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸ベンジル【化46】
【0169】
(3R)-7-シクロプロピル-4-オキソ-6-{[m-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸メチル【化47】
【0170】
生物学マイコバクテリウム・ツベルクローシスのバイオフィルム阻害
実施例1〜50の化合物をDMSOに溶解し、そしてマイコバクテリウム・ツベルクローシスのバイオフィルム阻害について、以下に記載されるように10 microM、25 microM、50 microM及び／又は100 microMで試験した。バイオフィルム阻害の測定は、試験された結核菌の視診により行われた。各濃度について、３回又はそれ以上の測定を行い、次いで平均値を計算した。各測定について、バイオフィルム阻害は、完全、部分的又は起こっていないとみなされた。完全又は十分な日青フィルム阻害は、試験された結核菌がどれもバイオフィルムを示さない、すなわち阻害が１００％であることを意味する。部分的バイオフィルム阻害は、結核菌が破壊されたかつ／又は限定されたバイオフィルムを示すことを意味する。計算の簡潔さのために、部分的バイオフィルム阻害が観察された場合に50%の阻害値を設定した。バイオフィルム阻害は、全ての試験された結核菌がバイオフィルムを示した場合、すなわちバイオフィルム阻害が０％であった場合に起こっていないとみなされた。
【0171】
実施例1〜54の化合物のいくつかは、十分なバイオフィルム阻害が起こる濃度を見つけるためにも試験された。結果を以下の表２に示し、そしてこの方法で試験された全ての化合物は、表２において「μMでの十分なバイオフィルム阻害」の欄に示されるように満足なバイオフィルム阻害を有することが見出された。
【0172】
マイコバクテリウム・ツベルクローシスのバイオフィルム阻害の測定は以下のように行った。細菌バイオフィルムを、マイコバクテリウム・ツベルクローシス・エルトマン（Mycobacterium tuberculosis Erdman）の定常期プランクトン培養をソートン培地(HiMedia laboratoriesから入手可能)に1:100希釈で播種し、３７℃で5% CO2にてインキュベーションした。培養容器を３週間酸素を制限するために固く締めて、次いで通気した。実施例1〜50の化合物が含まれ、これは播種の時点でバイオフィルム培養に加えられた。実施例1〜50の化合物を用いて行われた全てのアッセイにおいて、対照サンプルをDMSOビヒクルで処理した。使用された濃度で、バイオフィルム形成又はMtb生理学に対してDMSO自体の効果は無かったということが確認された。
【0173】
クリスタルバイオレット染色。バイオフィルムを直前に記載したように96ウェルプレートで実施例1〜50の存在下及び存在しない場合に培養し、培地を吸引し、そしてプレートを水で３回穏やかに洗浄した。プレートを0.5%クリスタルバイオレットで１５分間染色し、水で３回洗浄し、そして風乾した。染色を定量するために、45%酢酸を使用して各ウェルを脱染し、ホルマリンで1:10希釈し、そしてODλ600で読み出しした。
【0174】
バイオフィルム条件でのストレス及び耐性アッセイ。Mtbをバイオフィルム形成条件でソートン培地中で実施例１〜５０の存在下及び存在しない場合に増殖させた。３週間後、容器を開封し、そして抗生物質又はH2O2の濃縮溶液を培養液の表面下にピペットで移した。示されたストレスに２週間曝露した後、細菌を各ウェルから採取し、遠心分離してペレットにし、そしてリン酸緩衝化食塩水(PBS)中1% Tween 80に再懸濁させた。ガラスビーズを各チューブに加え、そしてチューブを終夜室温で振盪して細菌を解離させた。連続希釈をCFUを数え上げるためにプレーティングした。
【0175】
通気プランクトン条件でのストレス及び耐性アッセイ。通気増殖曲線のために、Mtbを、0.05% Tween 20を含有するソートン培地中に光学密度0.08で播種した。DMSO(対照)、実施例１の化合物25μM、又は0.25μg/ml INHを示されたように加えた。ODλ６００の変化をモニタリングした。１０日のプランクトン増殖の後、培養物を7H11寒天プレートにプレーティングして細菌CFUを数えた。7H11寒天プレート(SigmaAldrichから入手可能)。pH及びニトロソ化ストレスアッセイのために、Mtbを、0.05% Tween 80を含有するソートン培地でMTIの存在下及び存在しない場合に、そして示されたpH及びNaNO濃度で37℃にて増殖させた。示された時点に、培養物をピペットで混合し、そして少量サンプルを取り出してCFUのためにプレーティングした。
【0176】
バイオフィルム阻害測定の結果を表２に示す。
【0177】
【表10】
【0178】
【表11】
【0179】
化合物(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸、すなわち実施例１の化合物の存在しない場合又は存在下でのマイコバクテリウム・ツベルクローシス菌のイソニアジドを用いた処置図5aは、0.05% DMSOを含有し、そして1.959 x 108 CFUのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート、及び播種の時点でプレート上に置いた水5μlをスポットしたディスクを示す。写真は37℃、5%CO2で４週間インキュベートした後に撮影された。
【0180】
図5bは、0.05%DMSOを含有し、そして1.959 x 108 CFUのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート及び播種の時点でプレート上に置いた0.5ｍｇ/ml INH 5μlをスポットしたディスクを示す。写真は37℃、5%CO2で４週間インキュベートした後に撮影された。
【0181】
図5cは、25μM (3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸のDMSO溶液を含有し、そして1.959 x 108 CFUのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート及び、及び播種の時点でプレート上に置いた水5μlをスポットしたディスクを示す。写真は37℃、5%CO2で４週間インキュベートした後に撮影された。
【0182】
図5dは、25μM (3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸のDMSO溶液を含有し、そして1.959 x 108CFUのマイコバクテリウム・ツベルクローシスを播種された寒天プレート、及び播種の時点でプレート上に置いた0.5ｍｇ/ml INH 5μlをスポットしたディスクを示す。写真は37℃、5%CO2で４週間インキュベートした後に撮影された。
【0183】
図６について、それぞれ25μMの実施例１の化合物及び実施例１９の化合物の存在下で、並びにそれぞれ実施例１の化合物及び実施例１９の化合物の存在しない場合に、Mtbをソートン培地に播種し、そして酸素を制限するために密封した。３週間後、容器を開封し、そして示された濃度のINHを培養物の表面下にピペットで移した。INHに２週間曝露した後、各ウェルから細菌を採取し、遠心分離してペレットにし、そしてリン酸緩衝化食塩水(PBS)中1% Tween 80に再懸濁させた。ガラスビーズを各チューブに加え、そしてチューブを終夜室温で振盪して細菌を解離させた。段階希釈をプレーティングしてコロニー形成単位を数えた。
【0184】
図６は、それぞれ加えられたイソニアジド、加えられたイソニアジドと実施例１の化合物との組み合わせ、及び加えられたイソニアジドと実施例１９の化合物との組み合わせの濃度の関数としての処置及び未処置の結核菌のコロニー形成単位の比を示す。グラフにおいて、「対照」は、イソニアジドのみ及びDMSOが加えられたことを意味し、「実施例1」はイソニアジドと実施例１の化合物との組み合わせが加えられたことを意味し、そして「実施例１９」は、イソニアジドと実施例１９の化合物との組み合わせが加えられたことを意味する。グラフにおいて、濃度はイソニアジドの濃度を指す。それぞれ実施例１及び実施例１９の化合物の濃度は、それぞれ50 microM及び25 microMであった。処置がイソニアジドのみを用いて行われた場合(対照)、結核菌が残っているということを見ることができる。しかし、実施例１の化合物と組み合わせて、又は実施例１９の化合物と組み合わせてイソニアジドが使用された場合、結核菌を検出することはできなかった。この書面において、NDは不検出、すなわち結核菌が検出できなかったことを表す。
【0185】
以下の結論を上記実験より導くことができる。
【0186】
イソニアジドのみ、すなわち、(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸及び実施例１９の化合物の存在しない場合は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスは根絶されなかった。
【0187】
(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸のみ、すなわちイソニアジドの存在しない場合は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスは根絶されなかった。
【0188】
イソニアジドと実施例１の化合物(すなわち、(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸)との組み合わせは、マイコバクテリウム・ツベルクローシスを根絶した。
【0189】
イソニアジドと実施例１９の化合物(すなわち、8-ベンジル-5-シクロプロピル-4-[(1-ナフチル)メチル]-2-オキソ-7-チア-1-アザビシクロ[4.3.0]ノナ-3,5,8-トリエン-9-カルボン酸)との組み合わせは、マイコバクテリウム・ツベルクローシスを根絶した。
【0190】
野生型マイコバクテリウム・ツベルクローシス菌の処置の、カタラーゼkatGにおける変異を特徴とするマイコバクテリウム・ツベルクローシス菌の処置との比較エルトマン野生型マイコバクテリウム・ツベルクローシス菌の処置
(3R)-7-シクロプロピル-6-[(1-ナフチル)メチル]-4-オキソ-1-チア-3a-アザ-3-インダンカルボン酸(実施例1)のINH感受性に対する効果は、25μM 実施例１及び／又は0.25μg/ml INH、（これはINH (0.02-0.06μg/ml)のMICの約１０倍）を含有するクランクトン通気Mtb培養をインキュベートし、そしてODλ600の変化として増殖を経時的にモニタリングすることにより実証された。実施例１の化合物もINHも含まない対照と比較を行った。
【0191】
図8aは、これらの条件下で、実施例１のみがMtbの増殖を遅くし、29時間から52時間に倍加時間を増加させたということを示し、実施例１がMtb増殖に対して比較的少量ではあるが有意な影響を有しているということを実証した。INH又はINH+実施例1の組み合わせを用いた処置は、ODλ600により測定してMtb増殖を完全に阻害した。
【0192】
図8bは、Mtb生存能に対する効果の決定を示す。サンプルを播種の２４０時間後に各増殖曲線培養物から採取し、そしてコロニー形成単位（CFU)を数えるためにプレーティングした。実施例１での処置は、対照と比較して培養において7.6倍少ないMtbを生じ、この化合物単独がいくらかの阻害特性を有するということを支持した。INHのみ又は組み合わせINH+実施例1を用いた処置はODλ600により測定して増殖を阻害したが、INH+実施例1の組み合わせのみが培養可能細菌の全てを排除した。対照的に、INHのみを用いて10日間処置された培養物において数千CFU/mlが生存可能なままであり、これはこの抗生物質の静菌性質を反映する。
【0193】
図8c〜8fは、寒天上にプレーティングされたWT株の菌叢を示す。図8cは対照として行われた実験を示し、すなわち、実施例１の化合物もINHも存在しなかった。図8dはINHの存在下で行われた実験を示す。図8eは、実施例１の存在下で行われた実験を示す。図8fは、実施例１及びINHの組み合わせの存在下で行われた実験を示す。実施例1の化合物とINHとの組み合わせのみがWT Mtbを根絶したということが観察された。
【0194】
図8a及び8bに示される結果は、INH+実施例1が互いに相乗作用して殺菌作用結果を生じたということを実証する。結論は、この組み合わせが処置期間を短縮し得るということである。
【0195】
カタラーゼkatGにおいて変異を有するマイコバクテリウム・ツベルクローシス INH耐性菌の処置この実験を、カタラーゼkatGにおける変異を有するMtbをWT Mtbの代わりに使用した事以外は、WT Mtbを使用した上の実験と同様にして行った。INH耐性株は、イソニアジドを含有するプレート上にエルトマンWT株を行い、そして細菌の耐性コロニーを選択することにより誘導された。使用前に、katG遺伝子を配列決定して変異を決定した。
【0196】
INHに対するMtb耐性は、一般的にはカタラーゼkatGにおける変異により発生する。katGのアミノ酸６においてフレームシフトを有するMtb分離株(katGFSAA6)を、プランクトン培養で実施例１の化合物25μM、INH 0.25μg/ml、又はINHと実施例１の化合物との組み合わせの存在下又は存在しない場合に増殖した場合。実施例１の化合物もINHも含んでいない対照との比較を行った。
【0197】
図9aは、実施例１の化合物が単独でkatGFSAA6株の倍加時間を23から48まで減少させたということを示す。これは、WT Mtbにおいて観察されたものと同様である(図8a)。katGFSAA6株は、INH単独に対して有意により耐性であり、そしてINHの存在下で55時間の倍加時間で増殖することができたが、WT Mtb増殖はINHの存在下でのプランクトン培養において検出不能であった(図8a)。
【0198】
しかし、図9bは、組み合わせINH+実施例1の存在下で、katGFSAA6株がODλ600に基づいて複製することができないということを示し、そして我々が１０日後にこれらのプランクトン培養から細菌をプレーティングした場合、培養可能なCFUは残っていなかった。
【0199】
図9c〜9fは寒天上にプレーティングされたkatGFSAA6株の菌叢を示す。図9cは、対照として行った実験を示し、すなわち、実施例１の化合物もINHも存在していなかった。図9dはINHの存在下で行った実験を示す。図9eは実施例１の化合物の存在下で行った実験を示す。図9fは実施例１の化合物とINHとの組み合わせの存在下で行った実験を示す。実施例1又はINHのみを含む実験について、変異体は増殖することができるということが観察された(図9d及び9e)。対照的に、図9fに示されるように、katGFSAA6株は、INH+実施例1の存在下で寒天上で増殖せず、これらの細菌がこの組み合わせに対して感受性であることを実証した。INH+実施例1を含有するプレートでコロニーを単離できないことは、この組み合わせが、INHの存在下で通常は増殖する全てのkatG変異体について毒性であるということを示す。
【0200】
全体でこれらのデータは、INH+実施例1の組み合わせがINH耐性katG変異体の増殖及び生存を遮断し、それによりINH処置に対するkatG変異体の感受性を回復するということを示す。
【0201】
それぞれ図８及び図９において示される結果に関するさらなるコメント。それぞれ0.25μg/ml INH、25μM実施例１又は組み合わせの存在下でのプランクトン条件での増殖された、図8a〜8bはWT Mtb、そして図9a〜9bはkatGFSAA6 Mtbについての結果を示す。培養物吸光度を経時的に測定しそしてCFUを播種の１０日後にプレーティングした。誤差バーは２つのサンプルの範囲を表す。差異の有意性を、ANOVAによりP値を計算することにより決定した。* P < 0.05。** P < 0.01。*** P < 0.001。**** P < 0.0001。(B、E) ND=不検出；検出限界＝1 CFU/ml。(c) WT又は(f) katGFSAA6 Mtb株を、INH、実施例1、又はINH+実施例1の組み合わせを含有するソートン寒天プレート上にプレーティングした。INHと実施例１の化合物との組み合わせはWT Mtbを根絶し、そしてまたkatGFSAA6に変異を有するMtbも根絶したと結論付けられた。