【図1】図１は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート ５１ａからの（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル ２−（２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミド）エチル（メチル）カルバメート ５１の合成を示す。

【図2】図２は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（クロロメチル）−５−（ジフェニルメチレンアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキレラート ５３ａからのＮ−（（Ｒ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｒ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド ５３の合成を示す。

【図3】図３は、（Ｓ）−５−（５−（ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸 ５７ｃからの１−（（Ｓ）−５−アミノ−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）ペンタン−１，５−ジオン ５３ｊの合成を示す。

【図4】図４は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート ５３ｋからの非天然エナンチオマー，１−（（Ｒ）−５−アミノ−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−（（Ｒ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）ペンタン−１，５−ジオン ５３ｐの合成を示す。

【図5】図５は、（Ｓ）−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン ５４ａからのＮ−（４−（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（６−（（Ｓ）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ヘキサノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルオキシ）メチル）フェニル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド ５４の合成を示す。

【図6】図６は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート ５１ａからのＮ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルオキシ）メチル）フェニルアミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド ５５の合成を示す。

【図7】図７は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ８−（６−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（４−ニトロベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−６−オキソヘキシルオキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート ５４ｇからの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ８−（６−（（Ｓ）−５−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−６−オキソヘキシルオキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート ５６ｄの合成を示す。

【図8】図８は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ８−（６−（（Ｓ）−５−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−６−オキソヘキシルオキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート ５６ｄからのＮ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（６−（（Ｓ）−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）ヘキサノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルオキシ）メチル）フェニルアミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド ５６の合成を示す。

【図9】図９は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート ５１ａからの（Ｓ）−５−（１−（クロロメチル）−５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸 ５７ｄの合成を示す。

【図10】図１０は、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸からの（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル ２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド）エチル（メチル）カルバメート ５７ｉの合成を示す。

【図11】図１１は、（Ｓ）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル ２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド）エチル（メチル）カルバメート ５７ｉからの（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル ２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド）エチル（メチル）カルバメート ５７の合成を示す。

【図12】図１２は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート ５１ａからの（Ｓ）−３−（５−（（Ｓ）−５−（４−アミノベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノイル）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート ５８ｅの合成を示す。

【図13】図１３は、（Ｓ）−３−（５−（（Ｓ）−５−（４−アミノベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノイル）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート ５８ｅからの（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート ５８の合成を示す。

【図14】図１４は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート ５５ｅからの（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル 二水素リン酸塩 ５９の合成を示す。

【図15】図１５は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート ６１ａからの２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルカルバメート ６１の合成を示す。

【図16】図１６は、５１ａからの２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）プロピル（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（５−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イルカルバメート ６２の合成を示す。

【図17】図１７は、（Ｓ）−２，２，２−トリクロロエチル ６−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ヘキサン酸 ５４ｃからの（Ｓ）−３−（６−（４−（（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノイル）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート ６５ｄの合成を示す。

【図18】図１８は、（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸 ６５ｅからのベンジルアルコールリジン６５ｇの合成を示す。

【図19】図１９は、（Ｓ）−３−（６−（４−（（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）ヘキサノイル）−１−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート ６５からの（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサンアミド）ベンジル ８−（６−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−６−オキソヘキシルオキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート ６５ｋの合成を示す。

【図20】図２０は、６５ｋからのビス−トリフルオロ酢酸塩としての（Ｓ）−４−（（Ｓ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）ヘキサンアミド）ベンジル ８−（６−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−６−オキソヘキシルオキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシレート ６５の合成を示す。

【図21】図２１は、５１ａから調製された（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ベンジルオキシ）−１−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキシレート ５７ａからの（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル １−（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル リン酸 ６６ｄの合成を示す。

【図22】図２２は、（２Ｅ，２’Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３，３’−（２−ニトロ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸 ６６ｅからのＮ−（３−（２，５−ビス（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ホスホノキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド ６６の合成を示す。

【図23】図２３は、（２Ｅ，２’Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３，３’−（２−（３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）プロパンアミド）−１，４−フェニレン）ジアクリル酸 ６６ｇからのＮ−（３−（２，５−ビス（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド ６７の合成を示す。

【図24】図２４は、６６ｄ、６７ｃ、６７ｄからの（Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）−２−（３−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）プロパンアミド）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル 二水素リン酸塩 ６８の合成を示す。

【図25】図２５は、ＳＫ−ＢＲ−３の３日目のインビトロ細胞生存率対Ｔｈｉｏ ｈｕ 抗ＣＤ２２ ＨＣ Ａ１２１Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（ＣＢＩ二量体）１０１及びＴｈｉｏ ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ＨＣ Ａ１２１Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（ＣＢＩ二量体）１０２の濃度（μｇ／ｍｌ）のプロットにおける抗体−薬物コンジュゲートの有効性を示す。

【図26】図２６は、ＳＫ−ＢＲ−３の３日目のインビトロ細胞生存率対Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ４Ｄ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（ＣＢＩ−ＰＢＤ）１０３及びＴｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（ＣＢＩ−ＰＢＤ）１０４の濃度（μｇ／ｍｌ）のプロットにおける抗体−薬物コンジュゲートの有効性を示す。

【図27】図２７は、ＳＫ−ＢＲ−３の３日目のインビトロ細胞生存率対Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（ＣＢＩ二量体）１１６及びＴｈｉｏ Ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ４Ｄ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（ＣＢＩ二量体）１１７の濃度（μｇ／ｍｌ）のプロットにおける抗体−薬物コンジュゲートの有効性を示す。

【図28】図２８は、ＥＯＬ−１の３日目のインビトロ細胞生存率対Ｔｈｉｏ Ｈｕ抗ＣＤ３３ １５Ｇ１５．３３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＭＭＥＤ−（ＣＢＩ二量体ｐｈｏｓ）１２５の濃度（μｇ／ｍｌ）のプロットにおける抗体−薬物コンジュゲートの有効性を示す。

【図29】図２９は、ＥＯＬ−１の３日目のインビトロ細胞生存率対Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＭＵＣ１６ ３Ａ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＥＤ−（ＣＢＩ二量体ＤＶＢ ｄｉｐｈｏｓ）１２６及びＴｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ３３ １５Ｇ１５．３３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＥＤ−（ＣＢＩ二量体 ＤＶＢ ｄｉｐｈｏｓ）１２７の濃度（μｇ／ｍｌ）のプロットにおける抗体−薬物コンジュゲートの有効性を示す。

【図30】図３０は、ＥＯＬ−１の３日目のインビトロ細胞生存率対Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ３３ １５Ｇ１５．３３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＥＤ−（ＣＢＩ 二量体 ＤＶＢ ｄｉｐｈｏｓ）１２７， Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ３３ １５Ｇ１５．３３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＥＤ−（ＣＢＩ二量体 ＤＶＢ ｐｈｏｓ）１２９，及びＴｈｉｏ Ｈｕ 抗ＭＵＣ１６ ３Ａ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＥＤ−（ＣＢＩ 二量体 ＤＶＢ ｐｈｏｓ）１３０の濃度（μｇ／ｍｌ）のプロットにおける抗体−薬物コンジュゲートの有効性を示す。

【図31】図３１は、ＩＶで１回、（１）ビヒクル：ヒスチジン緩衝液＃８：２０ｍＭヒスチジン酢酸，ｐＨ５．５，２４０ｍＭスクロース，０．０２％ ＰＳ ２０，（２）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＭＭＥＤ−（ＣＢＩ 二量体 ｐｈｏｓ）１１０，（３）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（ＣＢＩ二量体 ＭｅＰｉｐ）１０８，（４）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（ＣＢＩ二量体 ｐｈｏｓ）１１１，（５）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ４Ｄ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＭＭＥＤ−（ＣＢＩ二量体 ｐｈｏｓ）１０９，（６）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ４Ｄ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（ＣＢＩ二量体 ＭｅＰｉｐ）１０７，（７）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ４Ｄ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（ＣＢＩ二量体 ｐｈｏｓ）１１２を投与された後の、ＣＲＬ ｎｕ／ｎｕマウスの乳房脂肪パッドに接種されたＭＭＴＶ−ＨＥＲ２ Ｆｏ５トランスジェニック乳腺腫瘍においてインビボでフィットされた経時的腫瘍体積変化のプロットにおける抗体−薬物コンジュゲートの有効性を示す。ＡＤＣは１０ｍｇ／ｋｇで投与された。

【図32】図３２は、ＩＶで１回、（１）ビヒクル：ヒスチジン緩衝液＃８：２０ｍＭヒスチジン酢酸，ｐＨ５．５，２４０ｍＭスクロース，０．０２％ ＰＳ ２０，（２）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＤＳＥ−（ＣＢＩ二量体 ｐｈｏｓ）１２０，１０ｍｇ／ｋｇ，（３）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＤＳＥ−（ＣＢＩ二量体 ｐｈｏｓ）１２２，１０ｍｇ／ｋｇ，（４）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ２２ １０Ｆ４ｖ３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（Ｎ１０，ＰＢＤ−ＣＢＩ ＭｅＰｉｐ）１２４，１０ｍｇ／ｋｇ，（５）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ４Ｄ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＤＳＥ−（ＣＢＩ二量体 ｐｈｏｓ）１１９，３ｍｇ／ｋｇ，（６）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ４Ｄ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＤＳＥ−（ＣＢＩ二量体 ｐｈｏｓ）１１９，１０ｍｇ／ｋｇ，（７）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ４Ｄ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＤＳＰ−（ＣＢＩ二量体 ｐｈｏｓ）１２１，３ｍｇ／ｋｇ，（８）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ４Ｄ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＤＳＰ−（ＣＢＩ二量体 ｐｈｏｓ）１２１，１０ｍｇ／ｋｇ，（９）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ４Ｄ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（Ｎ１０，ＰＢＤ−ＣＢＩ ＭｅＰｉｐ）１２３，３ｍｇ／ｋｇ，（１０）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗Ｈｅｒ２ ４Ｄ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ−（Ｎ１０，ＰＢＤ−ＣＢＩ ＭｅＰｉｐ）１２３、１０ｍｇ／ｋｇを投与された後の、ＣＲＬ ｎｕ／ｎｕマウスの乳房脂肪パッドに接種されたＭＭＴＶ−ＨＥＲ２ Ｆｏ５トランスジェニック乳腺腫瘍においてインビボでのフィットされた経時的腫瘍体積変化のプロットにおける抗体−薬物コンジュゲートの有効性を示す。

【図33】図３３は、ＩＶで１回、（１）ビヒクル：ヒスチジン緩衝液＃８：２０ｍＭヒスチジン酢酸，ｐＨ５．５，２４０ｍＭスクロース，０．０２％ ＰＳ ２０，（２）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ３３ １５Ｇ１５．３３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＥＤ−（ＣＢＩ二量体ＤＶＢ ｄｉｐｈｏｓ）１２７，３ｍｇ／ｋｇ，（３）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＭＵＣ１６ ３Ａ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＥＤ−（ＣＢＩ二量体 ＤＶＢｄｉｐｈｏｓ）１２６，３ｍｇ／ｋｇ，（４）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＭＵＣ１６ ３Ａ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＥＤ−（ＣＢＩ二量体 ＤＶＢ ｄｉｐｈｏｓ）１２６，１ｍｇ／ｋｇを投与された後の、Ｃ．Ｂ−１７ ＳＣＩＤマウスに接種されたＯＶＣＡＲ３Ｘ２．１ヒト卵巣腫瘍においてインビボでのフィットされた経時的腫瘍体積変化のプロットにおける抗体−薬物コンジュゲートの有効性を示す。

【図34】図３４は、ＩＶで１回、２０μｇ／ｍ２で、（１）ビヒクル：ヒスチジン緩衝液＃８：２０ｍＭヒスチジン酢酸，ｐＨ５．５，２４０ｍＭスクロース，０．０２％ ＰＳ ２０，（２）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ３３ １５Ｇ１５．３３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＭＭＥＤ−（ＣＢＩ二量体 ｐｈｏｓ）１２５，（３）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＣＤ３３ １５Ｇ１５．３３ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＥＤ−（ＣＢＩ二量体 ＤＶＢ ｄｉｐｈｏｓ）１２７，（４）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＭＵＣ１６ ３Ａ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＭＭＥＤ−（ＣＢＩ二量体 ｐｈｏｓ）１２８，（５）Ｔｈｉｏ Ｈｕ 抗ＭＵＣ１６ ３Ａ５ ＨＣ Ａ１１８Ｃ−ＭＣ−ＥＤ−（ＣＢＩ二量体 ＤＶＢ ｄｉｐｈｏｓ）１２６を投与された後の、Ｃ．Ｂ−１７ ＳＣＩＤマウスに接種されたＨＬ−６０ヒト急性骨髄性白血病においてインビボでのフィットされた経時的腫瘍体積変化のプロットにおける抗体−薬物コンジュゲートの有効性を示す。

【図35a】図３５ａは、ＨＬ−６０ヒト急性骨髄性白血病の腫瘍を有するＳＣＩＤマウスにおけるＡＤＣ１３８の有効性を示す。ＡＤＣ１３８は、ビヒクル群と比較して腫瘍増殖の用量依存的阻害を実証した。非標的性対照のＡＤＣ１３５は、腫瘍増殖には影響を与えなかった。

【図35b】図３５ｂは、ＨＬ−６０ヒト急性骨髄性白血病の腫瘍を有するＳＣＩＤマウスにおけるＡＤＣ１３９の有効性を示す。ＡＤＣ１３９は、ビヒクル群と比較して腫瘍増殖の用量依存的阻害を実証した。非標的性対照のＡＤＣ１３６は１ｍｇ／ｋｇで腫瘍増殖に対して適度な効果を有したが、しかし、一致する用量でのＡＤＣ１３９は、完全な腫瘍寛解が得られ、実質的により効果的であった。

【図36】図３６は、Ｉｇｒｏｖ−１卵巣腫瘍を有するＳＣＩＤマウスにおけるＡＤＣ１３４の有効性を示す。ＡＤＣ１３４は、ビヒクル群と比較して腫瘍増殖の用量依存的阻害を実証した。非標的性対照のＡＤＣ１３７は、腫瘍増殖には影響を与えなかった。

【図37】図３７は、Ｎ−（３−（２，５−ビス（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（化合物番号６９、表４）の合成を示す。

【図38】図３８は、２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）プロピル ２，５−ビス（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−（ホスホノオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニルカルバメート（表４、化合物番号７２、図３８）の合成を示す。

【図39】図３９は、［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（Ｅ）−３−［４−［（Ｅ）−３−［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ホスホノオキシ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］−３−オキソ−プロパ−１−エニル］−２−［２−［２−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ］フェニル］プロパ−２−エノイル］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｅ］インドール−５−イル］二水素リン酸塩（化合物番号７８、表４、図３９）の合成を示す。

【図40】図４０は、［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−［（Ｅ）−３−［４−［（Ｅ）−３−［（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ホスホノオキシ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］−３−オキソ−プロパ−１−エニル］−２−［２−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパ−２−エノイル］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｅ］インドール−５−イル］二水素リン酸塩（化合物番号７９、表４、図４０）の合成を示す。

【図41】図４１は、２−（２−ピリジルジスルファニル）プロピル Ｎ−［１−（クロロメチル）−３−［５−［１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］−５−オキソ−ペンタノイル］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｅ］インドール−５−イル］カルバメート（化合物番号８０、表４、図４１）の合成を示す。

【図42-43】図４２〜４３は、２−（２−ピリジルジスルファニル）プロピル ３−［６−［１−（クロロメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］−６−オキソ−ヘキソキシ］−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−１１−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−カルボキシレート，及び２−（２−ピリジルジスルファニル）プロピル ３−［６−［１−（クロロメチル）−５−ホスホノオキシ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］−６−オキソ−ヘキソキシ］−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−１１−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−カルボキシレート及び２−（２−ピリジルジスルファニル）プロピル ３−［６−［１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｅ］インドール−３−イル］−６−オキソ−ヘキソキシ］−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−１１−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−カルボキシレート（化合物番号８１〜８３、表４、図４２〜４３）の合成を示す。

【図44】図４４は、（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−３−（（２Ｅ）−３−｛４−（（１Ｅ）−３−｛（１Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−［（６−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）オキシ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−イル｝−３−オキソ−１−プロペニル）−２−［（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝−２−プロペノイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−５−イル メチル β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（化合物番号８４、表４、図４４）の合成を示す。

【図45】図４５は、（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）メタノン）（化合物番号１５、表１、図４５）の合成を示す。

【図46】図４６は、Ｎ−（２，５−ビス（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）アセトアミド（化合物番号１６、表１、図４６）の合成を示す。

【図47】図４７は、（Ｓ，２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（２−メトキシ−１，４−フェニレン）ビス（１−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン）（化合物番号１７、表１、図４７）の合成を示す。

【図48】図４８は、（Ｓ，２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（１−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン）（化合物番号１８、表１、図４８）の合成を示す。

【図49】図４９は、（Ｓ）−３，３’−（２−メトキシ−１，４−フェニレン）ビス（１−（（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３（２Ｈ）−イル）プロパ−２−イン−１−オン）（化合物番号１９、表１、図４９）の合成を示す。